CORELAȚII ANATOMO-CLINICE ÎN CARCINOMUL BAZOCELULAR [302290]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE „CAROL DAVILA” [anonimizat]: [anonimizat]:

Șef lucrări Dr. Alice BRÂNZEA

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC:

Prof. univ. dr. Daniela Adriana ION

2017

CUPRINS

INTRODUCERE………………………………………………………………………………………………………..4

I. PARTE GENERALĂ……………………………………………………………………………………………….5

Capitolul 1. Generalități despre piele……………………………………………………………………….5

Capitolul 2. Fotoîmbătrânirea și carcinogeneza………………………………………………………..9

Capitolul 3. Carcinomul bazocelular………………………………………………………………………18

3.1. Definiție…………………………………………………………………………………………………..18

3.2. Epidemiologie…………………………………………………………………………………………..19

3.3. Factori de risc……………………………………………………………………………………………20

Capitolul 4. Forme clinice și histopatologice……………………………………………………………22

4.1. Particularități tipul nodular și diagnostic diferențial………………………………………26

4.2. Particularități tipul superficial și diagnostic diferențial…………………………………..27

4.3. Particularități tipul morfeiform/infiltrativ și diagnostic diferențial…………………..28

4.4. Alte tipuri de carcinom bazocelular……………………………………………………………..29

Capitolul 5. Evoluție și prognostic…………………………………………………………………………31

Capitolul 6. Tratament și monitorizare……………………………………………………………………33

Capitolul 7. Utilitatea dermatoscopiei în managementul carcinomului bazocelular…….37

II. PARTE SPECIALĂ……………………………………………………………………………………………….40

Obiectivele studiului…………………………………………………………………………………………..40

Material și metodă………………………………………………………………………………………………41

Rezultate………………………………………………………………………………………………………….44

Discuții……………………………………………………………………………………………………………68

CONCLUZII……………………………………………………………………………………………………………73

BIBLIOGRAFIE………………………………………………………………………………………………………74

LISTA DE ABREVIERI

APC (Antigen Presenting Cells) – [anonimizat]- [anonimizat]- ultraviolete de tip A

UVB- ultraviolete de tip B

UVC- ultraviolete de tip C

MMP- [anonimizat] ([anonimizat])

TIMP- tissular inhibitors of matrix metalloproteinases (inhibitorii tisulari ai matrix metaloproteinazelor)

TNF- tumor necrosis factor (factorul de necroză tumorală)

FasR- receptorul Fas

Introducere

Tema acestei lucrări este numită „Corelații anatomo-clinice ale carcinomului bazocelular“ și are ca scop obiectivarea unor legături de asociere între aspecte dermatoscopice specifice carcinomului bazocelular și subtipurile histopatologice ale acestuia.

Pielea are un impact social și emoțional puternic asupra individului și sunt afecțiuni, precum neoplasme invalidante, psoriazis, care impiedică integrarea în societate și determină scăderea încrederii în sine și depresie.

Carcinomul bazocelular (CBC) reprezintă cel mai frecvent cancer de piele la nivel mondial, cu posibilități curative multiple și cu prognostic bun dacă intervenția terapeutică se realizează într-un timp scurt de la apariția acestuia. Este un tip de neoplasm care metastazează rar și determină recidive în rare cazuri după tratatament convențional. Principalul factor implicat în patogeneza carcinomului bazocelular îl reprezintă expunerea excesivă la radiațiile ultraviolete (UV), în special la cele de tip B (UVB). Modul de expunere la radiațiile UVB reprezintă, de asemenea, un factor de risc, astfel, arsurile solare repetate, mai ales din prima parte a copilăriei, la persoanele cu piele și păr de culoare deschisă sunt considerate un risc pentru dezvoltarea CBC. Alți factori implicați în carcinogeneză sunt expunerea la radiații ionizante, arsenic, imunosupresia și leziunile preneoplazice, caracterizate de infiltrat inflamator cronic cu potențial carcinogen.

Dermatologia s-a dezvoltat impresionant în ultimul secol și a realizat metode de prevenție a patologiilor cu evoluție anterioară nefastă. Alături de examinarea propriu-zisă a unei leziuni tegumentare în lumina naturală, se pot folosi și alte metode de investigare: examinarea cu lampa Wood, diascopie, dermoscopie, examen histopatologic din biopsie. Diagnosticul clinic al unei leziuni poate fi sugerat de aspectele morfologice descoperite cu ajutorul dermatoscopului. Confirmarea diagnosticului se realizează întotdeauna prin examenul histopatologic. Dermatoscopul poate detecta modificări nevizibile ochiului liber și descoperirea lor, în perioada inițială de dezvoltare, ajută la instituirea unei intervenții limitate, precoce și la îmbunătățirea prognosticului pacientului.

Parte generală

Capitolul 1. Generalități despre piele

Structura pielii

Pielea este cel mai mare organ al corpului, și protejează restul organelor și suprafețele interne de factori fizici, biologici și chimici aflați în mediul înconjurător. Ea cântărește aproximativ 5 kg și are suprafața de aproximativ 2 m². Are o bogată vascularizație și o rețea complexă de receptori senzoriali care ajută corpul să se adapteze la schimbările din mediul extern și să perceapă situații primejdioase. Ea are un ritm fiziologic de regenerare, astfel, la copii straturile pielii se înnoiesc după 2-3 săptămâni iar la bătrâni acest proces devine mai lent.

Pielea este împărțită în trei straturi anatomice dinspre suprafață spre profunzime: epiderm, derm și hipoderm sau țesutul conjunctiv subcutanat. Cea mai groasă structură este epidermul, urmând dermul, hipodermul și toate variază în funcție de zonele anatomice fiind subțiri la nivelul feței iar extrema de grosime se află la nivelul palmelor și plantelor.

Epidermul, cu origine embriologică din ectoderm, este alcătuit în proporție majoră din keratinocite și are o grosime de 0.05-0.1 mm. Structural este împărțit în straturile: bazal, spinos, granulos, lucid și cornos, în această ordine din profunzime spre suprafață.

In epiderm majoritatea celulelor sunt keratinocite. Keratinocitele din stratul bazal generează alte celule în sens ascendent, care devin mai turtite și mai acidofile. Straturile sunt diferite din punct de vedere histologic. În stratul cornos nu mai există nuclei și nici organite citoplasmatice. Acest ciclu de formare de noi keratinocite durează aproximativ 30 de zile iar în mod patologic poate fi accelerat în unele boli precum psoriazis (Tony Burns, Stephen Breathnach, Neil Cox, 2010). Keratinocitele sunt înconjurate de un ansamblu de celule specializate cu alte funcții: melanocite, celule Langerhans și celule Merkel.

Melanocitele sunt celule dendritice cu origine în creasta neurală și au rolul de a produce melanina, un pigment care absoarbe energia radiantă a soarelui și protejează pielea de efectele dăunătoare ale radiațiilor UV formând o interfața la suprafața tegumentului. Melanina este încorporată în organite specifice numite melanozomi, localizați în dendritele melanocitului, apoi este transferată către keratinocitele din apropierea acestuia printr-un proces de fagocitoză. Între diferitele rase cantitatea de melanină nu diferă, însă diferă numărul melanozomilor și dispoziția acestora (Wenczl et al., 1998).

Melanocitele se află în stratul bazal al epidermului, în foliculii piloși, retină, tractul uveal, leptomeninge. Din acest motiv toate aceste localizări pot reprezenta originea melanomului, tumoră epitelială cu incidență mai mică decât carcinomul bazocelular, dar cu agresivitate ridicată din punct de vedere al expansiunii și al evoluției.

Celulele Langerhans sunt celule dendritice de origine mezenchimală cu rol de „celulă prezentatoare de antigen”( Antigen Presenting Cells= APC). APC detectează și procesează antigenele cu care intră în contact la nivelul pielii apoi le transportă până la ganglionii limfatici și astfel intervine răspunsul imun adaptativ și se realizează apărarea imunologică. Celulele Langerhans reprezintă o parte a sistemului imun periferic (Tony Burns, Stephen Breathnach, Neil Cox, 2010).

Celulele Merkel sunt cunoscute ca mecanoreceptori specializați pentru atingere ce ajută la diferențierea obiectelor cu textură și formă diverse. Aceste celule au densitate crescută în zone cu simț tactil mai crescut, ca degetele și fața (buzele). Sunt considerate a fi celule neuroendocrine, fără a cunoaște hormonii produși de acestea, iar rolurile lor sunt încă necunoscute pe deplin. În jurul acestor celule sunt structuri anexe: glande sudoripare și foliculi pilosebacei.

Din punct de vedere histologic, epidermul are o structură de tip stratificat si pavimentos, fără vascularizație, care se hrănește prin difuziunea limfei interstițiale din derm și prezintă terminații nervoase libere. Epidermul este susținut de derm prin intermediul joncțiunii dermo-epidermice, care este o rețea de proteine si glicoproteine ce unește keratinocitele bazale ale epidermului cu dermul papilar, superficial. Pentru ca cele două structuri să adere bine una de cealaltă există filamente de ancorare pe toată suprafața lor ce alcătuiesc membrana bazală (Breitkreutz, Koxholt, Thiemann, & Nischt, 2013) .

Membrana bazală este o structură histologică organizată în straturi: lamina lucida și lamina densa secretate de epiderm și lamina reticularis secretată de derm. Cu o grosime mai mică de 200 µm, membrana bazală cuprinde colagen, integrine, laminina și alte macromolecule sub forma de filamente .

Dermul este o matrice de suport alcătuită din fibre de colagen și țesut elastic și are o grosime variabilă între 0.5 mm și 5 mm. El este alcătuit din două straturi cu proprietăți diferite: stratul papilar, mai superficial, prezintă papile dermice și are o vascularizație și inervație mai bogată, și stratul reticular, sau corionul, care este în proporție majoră constituit din fibre de colagen, elastice si de reticulină, ceea ce îi conferă o rezistență mai mare . Principala celulă din derm este fibroblastul, care este responsabil de secreția fibrelor elastice și procolagenului, din care rezultă colagenul în urma clivării enzimatice. Dermul este alcatuit în proporție majoră din matrice extracelulară și nu domină componenta celulară.

Colagenul, proteină a matricei extracelulare, reprezintă 80-85% din greutatea uscată a dermului și au fost identificate 12 tipuri de colagen în piele, dintre care tipul I și tipul III sunt majoritare. Colagenul aduce proprietatea de rezistență la forța mecanică și durabilitate, iar fibrele elastice care constituie mai puțin de 1% din greutatea dermului asigură rezistență față de forțele deformante și elasticitatea pielii. În rețeaua formată de fibrele elastice și de colagen se întrepătrunde o masă de glicozaminoglicani ce menține starea de hidratare normală prin capacitatea crescută a acidului hialuronic de a lega molecule de apă (Tony Burns, Stephen Breathnach, Neil Cox, 2010).

Dermul are o vascularizație bogată formată dintr-un plex profund și unul superficial, care nu trece joncțiunea dermo-epidermică. Inervația motorie este autonomă, are o componentă colinergică îndreptată către glandele sudoripare exocrine și componentă adrenergică ce inervează glandele exocrine și apocrine, mușchiul erector al firului de păr și vasele.

Hipodermul este stratul cel mai gros din structura pielii, se invaginează în derm și se atașează la el prin fibrele elastice și de colagen. Celulele hipodermului sunt specializate în acumularea și depozitarea grăsimilor, dar reprezintă și o sursă de energie în cazul unui efort susținut îndelungat. Aceste celule sunt denumite adipocite și sunt grupate în lobuli, separați de țesutul conjunctiv. Hipodermul are o dispoziție caracteristică fiecărui sex, astfel femeile au exces de hipoderm în zona coapselor și șoldurilor, iar bărbații pe abdomen.

Rolurile pielii

Barieră de protecție. În primul rând pielea funcționează ca o barieră de protecție împotriva mediului extern. Celulele prezentatoare de antigen, celulele Langerhans, produc un răspuns imun împotriva agenților bacterieni descoperiți, melanocitele luptă împotriva degenerării ADN-ului produsă de radiațiile UV, iar derivați ai keratinocitelor, defensinele, declanșează un răspuns imun înnăscut orientat asupra bacteriilor, fungilor și virusurilor.

Termoreglare. O funcție importantă în care este implicată pielea este termoreglarea. Termoreglarea se menține prin împiedicarea pierderilor de apă cu ajutorul stratului cornos, vasodilatației și vasoconstricției vaselor din plexul superficial și profund ale dermului și prin secreția glandelor sudoripare. Glandele sebacee sunt responsabile pentru impermeabilitatea pielii.

Rezervă energetică. Grăsimea subcutanată este deosebit de importantă în termoizolare, dar alte funcții sunt de amortizare a traumatismelor, remodelare tisulară, fagocitoză, rezervă de calorii și funcție endocrină, producând hormonul numit leptină care reglează foamea și metabolismul energetic (Tony Burns, Stephen Breathnach, Neil Cox, 2010).

Sinteza vitaminei D. Vitamina D3 (colecalciferol) este o vitamină liposolubilă a cărei sursă principală este formarea în piele în urma expunerii la radiațiile UVB și într-o proporție mai mică din alimente precum lapte, pește și ouă. Ea se formează din precursorul 7-dehidrocolesterol din piele și este transportată în sânge către ficat unde este convertită la 25-hidroxi vitamina D și ajungând in rinichi devine activă sub forma de 1,25-dihidroxi vitamina D (Holick, Chen, Lu, & Sauter, 2007).

Capitolul 2. Fotoîmbătrânirea și carcinogeneza

Fotoîmbătrânirea

Îmbãtrânirea pielii este rezultatul a douã procese diferite: îmbãtrânirea intrinsecã și cea

extrinsecã. ,

Îmbãtrânirea cutanatã intrinsecã se referã la modificãri ale pielii similare celor care afecteazã organele interne pe măsură ce se înaintează în vârstã și este influențatã de contractarea mușchilor mimicii, de gravitație, de factori genetici și hormonali . Aceasta va duce la atrofia și pierderea elasticitãții cutanate, cauzate de scãderea numãrului de fibre elastice și de colagen din derm și de pierderea capacității de reparare.

Îmbãtrânirea cutanatã extrinsecã este denumitã fotoîmbãtrânire întrucât este rezultatul expunerii prelungite la radiațiile UV. Aceste radiații determină modificãri ireversibile la nivelul integritãții structurale a matricei dermice extracelulare, prin mecanisme care implicã stresul oxidativ și distrugeri mitocondriale . Principala consecințã este degradarea colagenului, stimulatã de acțiunea metaloproteinazelor și scãderea sintezei de colagen. Din punct de vedere histopatologic, aceste modificări în derm și epiderm, în care fibrele elastice sunt neregulate și mai puțin dense sunt descrise sub termenul de elastozã solarã. În plus, se pot observa atrofie epidermicã, aplatizarea joncțiunii dermo-epidermice, fibre de colagen și elastice degradate, cât și un material bazofilic în dermul papilar, a cãrui aranjare depinde de severitatea elastozei. În patogeneza fotoîmbãtrânirii cutanate sunt implicate atât radiațiile ultraviolete de tip UVA cât și UVB. Contribuția UVA la fotoîmbătrânire este mai mare, deoarece acest tip de UV pătrunde până în dermul profund. În plus, peste 95% din radiațiile terestre sunt de tip UVA, .

Clinic, fotoîmbătrânirea se caracterizează prin riduri, pigmentare neregulată, lentigine solare, comedoane deschise, pierderea translucidității și a elasticității cutanate, telangiectazii, keratoze actinice și piele xeroticã, de aspect gãlbui și poikilodermie , . Fotoîmbãtrânirea se produce diferit la indivizi cu fenotipuri cutanate diferite. Astfel, atrofia cutanatã, ridurile fine și keratozele actinice apar mai frecvent la cei cu fototip cutanat I/II, în timp ce indivizii cu fototip III/IV dezvoltã riduri profunde, piele asprã și nodularitate .

La cei din categoria V/VI, fotoîmbãtrânirea cutanatã apare mai tardiv decât în cazul celor cu piele deschisă la culoare . Dintre manifestãrile cutanate apãrute în contextul fotoîmbãtrânirii sau în asociere cu aceasta, amintim elastoza solarã, sindromul Favre-Racouchot, lentigo solar/lentigine solare, purpura actinicã, poikilodermia Civatte și porokeratoza .

Radiațiile UV sunt o formă invizibilă de radiație care pot penetra și schimba structura celulară a pielii. Radiațiile sunt alcătuite din 3 componente cu lungimi de undă diferite: UVA, UVB și UVC. Deși radiația UV reprezintă doar 5 % din radiația solară care atinge suprafața Pământului, aceasta are un rol important din punct de vedere biologic deoarece are cea mai mare energie din spectrul optic. UVC sunt absorbite în atmosferă și ajung într-o proporție mică pe Pământ, majoritatea sunt UVA, dar cele care aduc un risc important de a dezvolta cancer de piele sunt UVB (Katiyar, 2007).

Radiația UV are suficientă energie pentru a produce modificări fotochimice care pot iniția efecte biologice cu efecte potențial negativ, numite uneori “efecte actinice”. Radiația solară este puternic atenuată de stratul de ozon al Pământului, limitând radiația UV terestră la lungimi de undă mai mari de 290 nm.

În funcție de efectele biologice pe care le determină, spectrul UV este împărțit astfel:

Radiația UV A cu lungime de undă de 315 – 400 nm, ajunge în totalitate la suprafața Pământului. Are rol de bronzare dar poate duce la scăderea imunității, determină efecte biologice prin acțiune asupra ADN-ului prin mecanisme indirecte, efecte asupra tegumentelor și ochilor și favorizează îmbătrânirea prematură a pielii.

Radiatia UV B cu lungime de undă de 280 – 315 nm, este parțial reținută de stratul de ozon. Au efecte notabile mai ales în lunile de vară, în miezul zilei (orele10 -16); la altitudine crește cu 10 % cu fiecare 1000 m. Efectul ei este amplificat prin reflexie pe zapadă, nisip, apă. Are rol in activarea provitaminei D în vitamina D, dar poate duce la degradarea pielii – arsuri, mutații genetice și carcinogeneză.

Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului (International Agency for Research on Cancer – IARC) a clasificat radiațiile UV, indiferent de sursa acestora (solară sau artificială), în grupa I de risc, ceea ce înseamnă că sunt carcinogene pentru oameni.

Efectele radiației UV asupra organismului uman depind de mai multi factori, printre care:

1. condițiile geografice ale locului în care se află o persoană

2. tipul de piele al persoanei (fenotipuri de piele)

3. intensitatea radiației UV la nivelul Pământului (indicele de UV)

4. interacțiunea radiației UV cu diverse medicamente și produse cosmetice

Diferitele tipuri de piele au fost clasificate în fenotipuri cutanate Fitzpatrick, astfel:

Tipul I: piele deschisă, sensibilă, cu pistrui, ochi deschiși, păr blond, nu se bronzează ci se arde

Tipul II: aproape similar cu cel anterior, bronzare lentă cu arsuri dacă stă neprotejat mai mult de 20 minute la soare

Tipul III: piele de culoare medie, ochi de culoare închisă sau deschisă, păr șaten, bronzare rapidă și simplă, adesea cu arsuri. Va trebui să evite expunerea în timpul prânzului (orele 12-16), să poarte pălărie și ochelari de soare, să-și protejeze nasul, gâtul, buzele cu creme fotoprotectoare

Tipul IV: piele maronie puțin sensibilă, cu ochi de culoare închisă, păr de culoare închisă sau șaten. Se bronzează rapid, durabil, cu arsuri ocazionale

Tipul V: piele închisă la culoare, prea puțin sensibilă, ochi și par închise la culoare. Se bronzează uniform (pot sta neprotejați și timp de 60 minute în soare)

Tipul VI: piele neagră prea puțin sensibilă, au ochii închiși la culoare, păr negru. Se ard foarte rar, pot sta neprotejați și 90 de minute in radiatii UV.

Riscul de îmbolnăvire din cauza expunerii la radiațiile UV crește spre tipul 1 de piele.

Radiația are un efect inflamator asupra pielii, la nivelul cromoforilor cutanați produce modificãri fotochimice la nivelul acestora, cu apariția eritemului și inflamației. Inflamația este variabilă deoarece cromoforii absorb radiația în funcție de lungimea de undã, efectul fiind variabil. Astfel, radiațiile cu lungime de undã scurtã induc efecte asupra acizilor nucleici, aminoacizilor, acidului urocianic și melaninei, în timp ce cele cu lungime de undã lungã își exercitã efectul doar asupra melaninei . Un alt efect important este cel imunosupresor, prin deteriorarea ADN-ului se eliberează citokine cu efect asupra celulelor prezentatoare de antigen și a celulelor T imunosupresoare, care conduc la diminuarea controlului imun și proliferarea celulelor tumorale .

Expunerea excesivă la radiații UV poate produce arsuri, deteriorări ale țesutului conjunctiv, imunosupresie și modificări ale ADN-ului. Expunerea pe o perioadă îndelungată de timp la radiații poate determina fotoîmbătrânire și carcinogeneza, implicând diferite tipuri de cancer de piele (Vicentini et al., 2011). Efectul produs de radiații este de creștere a expresiei matrix metaloproteinazelor (MMP) care degradează proteinele din matricea extracelulară: colagen, elastină, fibronectină și proteoglicani si de scădere a inhibitorilor lor (tissular inhibitors of matrix metalloproteinases= TIMP). MMPs sunt endopeptidaze secretate de keratinocite și fibroblaști ca răspuns la diverși stimuli, ca de exemplu stressul oxidativ, citokine și radiații UV (Quan et al., 2009).

Un alt efect al radiațiilor UV este scăderea sintezei colagenului prin inhibarea formării procolagenului. Radiațiile UV afectează și fibrele elastice care, care cu cât sunt mai superficiale, cu atât sunt mai vulnerabile. În urma acțiunii razelor UV rezultă fibre elastice neregulate, mai puțin dense, care împreună cu diminuarea colagenului poartă denumirea histopatologică de “elastoză solară“ (Fligiel et al., 2003).

Din punct de vedere histologic, prin colorația hemalaun-eozină elastoza din joncțiunea dermo-epidermică este caracterizată de prezența fibrelor de colagen hialinizate cu aspect dezorganizat. În dermul papilar are un aspect de material bazofilic difuz dispersat (elastoză ușoară) sau aspect nodular sau benzi de material amorf (stadiu avansat de elastoză). Pentru a evidenția fibrele de colagen hialinizate se utilizează colorația specifică cu roșu Sirius iar pentru fibrele elastice se folosește orceina pentru a demonstra diminuarea plexului superficial și pierderea morfologiei fibrelor mature.

Efectele radiațiilor UV nu se reflectă doar pe fibrele de colagen și elastice, ci și pe proteoglicanii din structura matricei extracelulare. Cei mai cunoscuți proteoglicani sunt acidul hialuronic, condroitin sulfat, heparan sulfat, keratan sulfat și dermatan sulfat, iar scopul lor este de a menține hidratarea și de a susține țesutul conjunctiv și elementele sale celulare. În 2011 un experiment a putut demonstra efectul inhibitor al fragmentelor de colagen derivate din clivajul MMP asupra producției acidului hialuronic de către fibroblaști (Rock K, 2011 ).

Acidul hialuronic este important în proliferarea și migrarea celulară, astfel prin alterarea lui rezultă incapacitatea de regenerare a pielii, din același motiv pentru care sunt modificate și fibrele de colagen și elastice, adică o supraexpunere repetată la radiațiile solare. Manifestãrile clinice apãrute în contextul fotoîmbãtrânirii cutanate sunt polimorfe și inestetice. Având în vedere cã, de cele mai multe ori, opțiunile terapeutice disponibile determinã doar ameliorãri incomplete ale leziunilor, cel mai important lucru este prevenirea fotoîmbãtrânirii, prin limitarea expunerii la soare și prin folosirea metodelor de protecție solarã.

Carcinogeneza

Cel mai recunoscut factor extern în inducerea carcinogenezei îl reprezintă radiațiile UV, la care se expun frecvent oamenii fie prin activitatea profesională în mediul exterior, prin obiceiuri vestimentare nepotrivite, în lipsa protecției solare, fie prin expunerea prelungită la soare cu scopul de a obține un bronz intens. Din cauză că în ultimul timp oamenii se expun la soare mult mai mult decât o fãceau în trecut, și au mai mult interes pentru activitãți recreaționale în aer liber, în lumina directã a soarelui și cãlãtoresc mai mult spre destinații însorite în orice moment al anului, sunt mai expuși acestui factor de risc.. Desigur, un aspect important este faptul că o piele bronzatã este apreciatã în societate. Efectele radiațiilor UV asupra pielii sunt ireversibile, fiind descris chiar efectul cumulativ al expunerii la radiații UV, deși unele dintre ele pot fi ameliorate prin limitarea expunerilor la soare. Efectele adverse ale expunerii la UV pot fi de ordin cosmetic, precum îngroșarea pielii, ridare excesivã, eritem difuz, telangiectazii, pigmentare cafenie sau, de ordin medical, cu implicații mai mult sau mai puțin severe, precum cancerul de piele melanocitar (melanomul) și non melanocitar (carcinomul spinocelular și CBC) și multe altele (keratoze actinice, keratoze seboreice și leziunile cu un potențial notabil de transformare malignã precum lentigo maligna, porokeratozele etc).

Cancerul de piele este în topul celor mai diagnosticate cancere la nivel global . Atât pentru melanom cât și pentru cancerele de piele nonmelanocitare, expunerea cumulativã la razele UV este cel mai incriminat factor de risc , , având un rol critic în dezvoltarea tumoralã din cauza implicãrii acestora în procesul de apoptozã.

Apoptoza reprezintã procesul morții celulare programate, care apare în organismele multicelulare și care limiteazã proliferarea clonelor anormale. Apoptoza este un fenomen obișnuit și totodatã esențial la nivelul epidermului încã din etapa morfogenezei pielii umane. În pielea fetalã reprezintã un fenomen normal în aproape toate straturile epidermului, în perioada neonatalã cuprinde celulele diferențiate din stratul granular, iar în pielea adultã se observã la nivelul keratinocitelor diferențiate și ocazional la nivelul celulelor din stratul spinos ,. Alterarea apoptozei conduce la alterarea arhitecturii și/sau funcției tisulare și acest lucru reprezintã un marker al neoplaziei. Apoptoza apare dupã expunerea excesivã la radiații UV, din cauza distrugerii ireversibile, pe care acestea le au asupra ADN-ului .

Radiația UVB este consideratã un factor carcinogen potent prin acțiunea directă asupra ADN-ului, rezultând dimeri precum: ciclobutan pirimidinã și pirimidin-pirimidin-dionã, , care conduc la reducerea funcționãrii proteinelor supresoare tumorale (în principal p53) și la expansiunea clonalã fie a keratinocitelor, cu formarea keratozei actinice, un precursor al carcinomului spinocelular, fie a celulelor din stratul bazal, cu dezvoltarea CBC. Cele mai frecvente aberații genetice identificate în cancerele de piele umanã sunt identificate la nivelul genei p53 care codificã o fosfoproteinã implicatã în controlul ciclului celular și menținerea stabilitãții cromozomiale, .

Aceasta apare la 2 ore dupã iradierea UV, atingând nivelul maxim la 24 de ore, apoi devine nedetectabilã la 36 de ore dupã iradiere. Ca rãspuns la stressul celular, activarea proteinei p53 se realizează prin fosforilare . Urmarea alterării ADN-ului poate fi oprirea creșterii celulare, atunci când nivelul de p53 este scãzut, permițând repararea ADN-ului, sau senescențã/apoptozã, când nivelul de p53 celular este crescut.

Prin alterarea cãii proteinei p53 se produce dezvoltarea CSC sau a CBC . Absorbția radiației UVA de cãtre cromoforii cutanați duce la generarea speciilor reactive de oxigen având ca rezultat produși oxidativi mutagenici. Alterarea oxidativã duce la distrugerea cãilor de transducție a semnalelor moleculare și la interacțiuni între celule, cu producerea în final de proliferãri anormale .

Unele studii sugereazã cã expunerea intensã la soare la vârste tinere reprezintã un factor de risc relevant pentru CBC la vârsta adultă , în mod special numãrul de arsuri solare de gradul II. Factori ce țin de pacient, precum culoarea deschisă a pãrului și ochilor, tendința cãtre arsuri solare, capacitate scãzutã de bronzare, sexul masculin, vârsta înaintatã, prin prisma expunerii cumulative la soare, precum și antecedentele heredocolaterale de cancer cutanat, toate se asociazã cu un risc mai mare de CBC decât în populația generalã. Studiile au demonstrat o corelație negativã între expresia bcl-2 și dezvoltarea CBC. Deși mutațiile genei p53 au fost identificate în mai mult de 50% din toate CBC-urile, acestea sunt considerate a fi evenimente secundare care apar dupã inițierea tumoralã. Se pare cã activarea p53 nu apare în absența alterãrii genetice, iar mitozele aberante, consecința amplificãrii centrozomice, nu a fost niciodatã descrisã în CBC.

Un studiu care comparã un lot de pacienți care au folosit loțiuni cu factor de protecție solarã vs. altul în care pacienții nu au folosit aceastã metodã de protecție, a demonstrat cã în cazul celor care s-au protejat de razele UV expresia mutațiilor p53 a fost semnificativ mai scãzutã la nivelul leziunilor lor de CBC comparativ cu cei care nu au folosit protecție solarã. Din nou, acest aspect sugereazã cã mutațiile p53 sunt evenimente secundare în CBC și cã acestea nu joacã un rol atât de important în carcinogenezã.

S-a descris o corelație negativã semnificativã între expresia p53 și dezvoltarea CBC. Mutația genei p53 sau supraexpresia bcl-2 sunt suficiente pentru a genera și susține proliferarea celularã în CBC prin suprimarea apoptozei. Tranziția din faza G1 în faza S a ciclului celular este reglatã prin interacțiunea câtorva grupuri de proteine precum ciclina-D1. UVA determinã supraexpresia ciclinei-D1 având drept consecințe progresia ciclului celular și proliferarea celularã. Proliferarea celularã accelerată determinã formarea tumoralã și contribuie la instabilitatea și mutația genomicã care pot susține progresia tumoralã.

Sunt încã neclare mecanismele intime prin care razele UVA grãbesc progresia ciclului celular și induc tumorigeneza și rolul ciclinei-D1 în aceste mecanisme, . O altã moleculã care mediazã apoptoza este proteina transmembranarã Fas. Ligandul Fas (Fas L), o proteinã care aparține familiei “tumor necrosis factor” (TNF), induce apoptoza prin legarea de receptorul său (Fas R). Interacțiunile Fas L/Fas R joacã un rol esențial în reglarea sistemului imun și în progresia cancerului. Fas este exprimatã în domeniul citoplasmatic al membranei celulelor din stratul bazal, iar dupã expunerea la radiații UV, expresia Fas este descrisã în întreg epidermul și apare din nou subexprimat dupã expunere prelungitã la radiații UV. Acesta este motivul pentru care leziunile de CBC se coloreazã negativ pentru Fas. Totuși, CBC exprimã difuz FasL și aceasta poate fi o dovadã a scãpãrii de sub supravegherea imunã prin inducerea apoptozei la nivelul limfocitelor periferice , .

CBC apare cu predilecție pe zonele fotoexpuse, iar fața este cea mai intens fotoexpusã zonă a corpului, la nivelul trunchiului leziunile de CBC sunt multiple și se dezvoltã cu o vitezã mai mare decât leziunile situate în orice altã parte a corpului. CBC de pe zonele puțin fotoexpuse sugerează faptul cã existã și alți factori responsabili de apariția leziunilor în afarã de expunerea la radiațiile UV , . În carcinogeneză mai sunt implicate imunosupresia, datã de corticoterapia pe termen lung sau de terapia antiretrovirală, expunerea la arsenic, metal toxic larg rãspândit în mediu.

Au fost descrise unele boli genetice rare, care cresc riscul de CBC, precum sindromul nevilor bazocelulari (sindromul Gorlin-Goltz care determinã apariția CBC multiple), xeroderma pigmentosum (care prin sensibilitatea crescutã la lumina soarelui are riscul de a dezvolta CBC de peste 10.000 ori mai mare, deoarece cei cu aceastã patologie nu au capacitatea de a repara modificãrile ADN induse de razele UV).

Alte structuri implicate în susceptibilitatea de a dezvolta un CBC sunt proteinele implicate în procesul de detoxifiere, precum familia de enzime glutation S-transferaza (GST). Ele sunt implicate în mecanismul de apãrare celularã fațã de produșii chimici nocivi produși, fie endogen, fie având sursã exogenã, și pe care îi eliminã. Polimorfisme ale GST sunt asociate cu alterarea capacitãții de detoxifiere, influențând astfel riscul de apariție a CBC prin alterarea apãrãrii împotriva stresului oxidativ indus de UV .

Gena CYP2D6 care codificã citocromul P450, implicatã în detoxifierea agenților fotosensibilizanți , prin O-demetilare metabolizeazã și eliminã aproximativ 25% din substanțele medicamentoase. Polimorfismul acesteia se coreleazã cu creșterea numãrului de CBC prin creșterea fotosensibilitãții .

Capitolul 3. Carcinomul bazocelular

3.1 Definiție

Carcinomul bazocelular (CBC) este o tumoră epitelială non-melanocitară diagnosticată cu o frecvență mare ( 75% din tumorile epiteliale). Reprezintă cel mai frecvent cancer cutanat și cel mai frecvent din întreaga oncologie. Are punct de plecare la nivelul celulelor bazale ale epidermului. A fost descris pentru prima dată în anul 1827 de către chirurgul Arthur Jacob ca „un ulcer cu caracter neobișnuit care atacă pleoapele și celelalte părti ale feței” descoperind că este o formațiune cu evoluție lentă, incurabilă fără extirpare și care nu se extinde la stațiile ganglionare învecinate (Crouch, 1983).

În ciuda numelui, nu are caractere agresive de malignitate și este cel mai puțin agresiv cancer cutanat spre deosebire de melanom, un cancer cu predispoziție crescută de metastazare și rată mare de recidivă postoperatorie, cel mai agresiv dintre cancerele cutanate. Uzual se folosește denumirea de epiteliom bazocelular (EBC) tocmai pentru a sublinia gradul scăzut de agresivitate al CBC. CBC diferă ca formă de prezentare: aspect nodular, nodulo-chistic, infiltrativ sau sclerodermiform, superficial, ulcerat, pigmentat, nevoid, terebrant. În 6.7% până la 8.5% din cazuri se prezintă ca o leziune pigmentată .

Prezența oricărei leziuni friabile, care nu se vindecă la timp trebuie să ridice suspiciunea unei formațiuni canceroase. Această formă de cancer epitelial este diagnosticată frecvent la pacienți care relatează că au avut o cicatrice care sângera, care în timp s-a vindecat dar a reapărut.

Criteriile diagnostice pentru un CBC sunt: telangiectazii, papule rozate, margini perlate și istoricul unor sângerări cu formare de cruste (Zaidi Z, 2010). În forma precoce de boală, tumorile pot avea dimensiuni mici, aspect traslucid sau perlat, cu un strat subțire al epidermului în care sunt cuprinse mici telangiectazii sau pot fi mai indurate, aspect eritematos lichenoid cu un strat gros al epidermului, pe care se poate dezvolta o ulcerație . Subtipul histologic este cel mai important determinant al prognosticului CBC, dar nu este singurul, deoarece alți factori care intervin în expresia morfologică sunt sexul, vârsta, fenotipul cutanat Fitzpatrick. Rata de recidivă a leziunilor de CBC este crescută la 3 ani de la apariția primei leziuni, iar frecvența este mai mare la tineri decât la bătrâni. Metastazarea acestui tip de cancer este foarte rară (aproape 0,1% din cazuri) în plămâni, ficat, oase și ganglioni limfatici. Evoluția CBC este lent progresivă și cu invazie doar în țesuturile învecinate.

3.2 Epidemiologie

Acest tip de cancer epitelial are o prevalență crescută la nivel global. În 2006 Societatea Americană de Cancer a estimat că au fost tratate peste 2 milioane de cazuri de NMSC din care mare parte erau carcinom bazocelular. Un studiu recent al unei companii de asigurări medicale din Statele Unite relatează că CBC are o incidență de 226 de cazuri noi la 100.000 de persoane .

Incidența carcinoamelor epiteliale este în creștere în ultimele două decade cu aproximativ 8% pe an, probabil din cauza expunerii excesive la radiațiile UV în urma tendințelor societății contemporane dar și prin distrugerea stratului protector de ozon.

Din punct de vedere geografic cea mai expusă populație este cea caucaziană din Australia, care prin poziția învecinată ecuatorului sunt mai expuși o perioadă lungă pe an la radiațiile solare și până la vârsta de 70 de ani aproximativ 50% din populație dezvoltă acest tip de cancer.

Distribuția pe categorii de vârstă vizează o incidență mai mare a CBC după vârsta de 70-80 de ani și mult mai mică până la 30 de ani, chiar la persoane cu risc ridicat de a dezvolta carcinomul . Este cunoscut faptul că EBC are o incidență mai mare la bărbați comparativ cu numărul de cazuri descoperite la femei (un raport mediu de 3:1), ce se poate explica prin expunerea mai frecventă și pe suprafețe mai mari de piele în rândul bărbaților la activități în aer liber și expunerea cronică cumulativă la radiațiile UV .

Localizarea anatomică cea mai frecventă a CBC este capul, respectiv fața (pleoape, buze, nas, urechi) și gât, scalp și torace. Conform unui studiu tip cohortă s-a descoperit că CBC de pe trunchi sunt asociate preponderent cu arsuri și lentiginoză solară (multiple macule pigmentate, bine circumscrise care apar pe pielea fotoexpusă în mod cronic și reprezintă proliferări melanocitare sau creșterea cantității de melanină la nivel local), spre deosebire de CBC de pe față și gât, care se dezvoltă din cauza sensibilității pielii la radiațiile UV. (Neale, Davis, Pandeya, Whiteman, & Green, 2007). Ipoteza sugerată de acest studiu este că prezența pe trunchi a CBC scade susceptibilitatea de carcinogeneză pe față.

3.3. Factori de risc

Principalul factor de risc implicat în dezvoltarea CBC este expunerea la radiații UV, iar rolul lor în patogeneza carcinomului bazocelular este dezvoltat în capitolul 2 (Fotoîmbătrânirea și carcinogeneza). Persoanele cele mai predispuse CBC sunt cele cu ten deschis la culoare, care trec prin multe episoade de arsuri solare de-a lungul vieții, persoanele care se expun în mod agresiv intermitent la acest factor de risc. (Marzuka & Book, 2015) Pentru a preveni dezvoltarea CBC este important să se folosească cremă de protecție solară și să se evite expunerle directe la vârstă fragedă și în adolescență, iar ca regula generală să se evite expunerea la soare în perioada verii între orele 10 AM și 4 PM. (Corona et al., 2001)

Medicamentele fotosensiblilizante, antiinflamatoarele nesteroidiene, tetraciclinele, diureticele tiazide și retinoizii, utilizați în afecțiuni dermatologice, produc reacții alergice sau toxice după ce persoanele se expun la radiațiile solare și cresc vulnerabilitatea pielii la efectele radiațiilor UVB.

Leziunile precanceroase ale pielii, cicatrici post vaccinale, lentigo (pistrui), keratoza actinică (KA) și alte leziuni solare prezintă un risc crescut de malignizare în CBC. (Corona et al., 2001) Keratoza actinică este cea mai frecventă leziuni precanceroasă cu evoluție spre CBC, este localizată pe zonele cel mai frecvent expuse razelor solare ( față, gât, scalp, urechi) , la bătrânii peste 70 de ani cu fototip Fitzpatrick I, II sau care au avut expunere profesională la radiațiile solare.

Fotochemoterapia (PUVA, Psoralen and ultraviolet A) și terapia cu UVB sunt tratamente folosite cu succes în domeniul dermatologiei dar, ca și expunerea la radiațiile solare, predispun la leziuni premaligne și carcinogeneză. (Tony Burns, Stephen Breathnach, Neil Cox, 2010)

Arsenicul, un metal care se găsește în apele contaminate din toată lumea, crește riscul de formare a cancerului de piele, dar dovezile arată că acesta este doar un cocarcinogen și în asociere cu expunerea la radiațille UV determină carcinogeneza. Cel mai frecvent induce CSC.(Yang Sun, Chikara Kojima, Colin Chignell, Ronald Mason, 2012)

Imunosupresia post-transplant este un factor de risc pentru cancerele nonmelanocitare. Un studiu descriptiv efectuat într-un centru de tranplant, care a inclus pacienți cu transplant renal, a demonstrat incidența crescută a NMSC in rândul acestor pacienți, predominând CSC, cu un raport 2:1 față de CBC. Această constatare relevă faptul că este nevoie de un sistem imun competent pentru a limita cancerul nonmelanocitar.

S-a constat că starea de imunodeficiență din HIV crește riscul incidenței cancerului de piele deși motivul nu este scăderea numărului de limfocite CD4.

Există sindroame genetice cu afectare cutantă , ca de exemplu, Sindromul nevoid bazocelular, o afecțiune autozomal dominantă, care prin modificările genice determină predispoziție crescută a pacientului de a dezvolta multiple CBC la vârste tinere. (Tony Burns, Stephen Breathnach, Neil Cox, 2010)

Capitolul 4. Forme clinice și histopatologice

În dermatologie, examenul clinic obiectiv este îmbogățit de informațiile obținute prin dermatoscopie, numită și microscopia de suprafață. Este o metodă non-invazivă de diagnostic care îmbunătățește diagnosticul clinic al CBC pigmentat și non-pigmentat permițând diagnosticarea acestora în stadiile incipiente în care clinic nu ar fi decelabile. Dermatoscopia reprezintă evaluarea in vivo a structurilor epidermului, joncțiunii epidermale și dermului papilar care nu sunt vizibile cu ochiul liber. Dermatoscopul face legatura între dermatologia clinică, macroscopică, și dermatopatologie, însă examenul histopatologic este “gold-standard-ul” de diagnostic al leziunilor maligne (Russo, Piccolo, Lallas, & Argenziano, 2016).

În unele cazuri, diagnosticul clinic de CBC poate fi ușor, dar câteodată reprezintă o adevărată provocare, în care dermatoscopia s-a dovedit a fi un instrument util. Dermatoscopia și aspectele histopatologice ale CBC sunt în prezent bine cunoscute. Descrierea dermatoscopică a CBC s-a facut încă din primii ani de utilizare a dermatoscopiei și, permanent, s-au notat noi aspecte care au îmbunătățit cunoașterea asupra acestui subiect. La momentul de față, dermatoscopia îmbunătățește diagnosticul CBC, aspect demonstrat în nenumărate studii care au făcut corelații între aspectele dermatoscopice și cele histologice în CBC.

Primele caracteristici dermatoscopice ale CBC s-au descris cu mai bine de 10 ani în urmă, iar de atunci lista de criterii dermatoscopice a CBC s-a înnoit și s-a îmbogățit continuu. Astăzi, dermatoscopia este considerată un element cheie de diagnostic având în vedere că permite diagnosticul precoce și diferențierea CBC de alte tumori cutanate pigmentate și nepigmentate. În plus, studii recente au evidențiat faptul că dermatoscopia este utilă și în managementul CBC deoarece oferă informații despre subtipul tumorii, prezența pigmentului sau a ulcerațiilor și răspunsul la tratamentele nonablative.(Lallas et al., 2013) Astfel, în afară de diagnostic, o utilitate a dermatoscopiei în CBC este și monitorizarea răspunsului la tratamentul topic. Deși excizia chirurgicală, incluzând chirurgia Mohs, este tratamentul cel mai indicat, multe terapii topice sunt disponibile în acest moment pentru CBC.

Criterii dermatoscopice precum pigmentarea, prezența ulcerației, vase arborizate se pare că sugerează prezența tumorii reziduale (Apalla, Lallas, Sotiriou, & Ioannides, 2013). Dermatoscopia îmbunătățește diagnosticul clinic al CBC permițând diagnosticarea acestuia în stadiile incipiente în care clinic nu ar fi decelabil. Recent au fost propuse unele scheme logice și algoritmi, precum și corelații între aspectul dermatoscopic și cel histopatologic pentru cele mai frecvente subtipuri de CBC. La o revizuire atentă a literaturii de specialitate se găsesc descrise cele mai sugestive aspecte dermatoscopice pentru fiecare subtip de CBC.

Tabel 1. Descrierea analitică a criteriilor dermatoscopice de CBC și corelații cu aspectele histopatologice

S-a conturat ideea că există o variabilitate a acestor semne dermatoscopice prin substratul histopatologic pe care îl deține fiecare tip de CBC, însă ele sunt influențate și de sexul pacientului, vârstă și fototipul pigmentar. Hiperpigmentația este prezentă la mai mult de 50% din tumorile care apar pe pielea de culoare închisă, iar pe pielea de culoare deschisă apare in mai puțin de 10% din cazuri.

Studiile raportează o acuratețe de diagnostic dermatoscopic a CBC de 95% – 99%, depinzând de subtipul inclus în lotul control. În acest fel dermatoscopia este utilă pentru discriminarea clinică între tipul de CBC nepigmentat și CSC, melanomul nepigmentat și alte tipuri de tumori nepigmentate, dar și diferențierea între tipurile pigmentate CBC și melanom, nevi. În contrast cu utilitatea dermatoscopiei în diferențierea CBC de cancerul cutanat cu origine keratinocitară, se pare că nu este suficientă pentru a diferenția între CBC și tumorile adnexiale. Tumorile adnexiale cuprind neoplasme cu origine sebacee, foliculară, eecrină și apocrină, unele dintre acestea fiind cunoscute ca mimând, din punct de vedere dermatoscopic, CBC. Tricoblastomul, ticoepiteliomul, pilomatrixomul și cilindromul sunt numai câteva dintre entitățile care din punct de vedere dermatoscopic exprima vase arborizate lineare și globuli de culoare albastru-gri, similar cu acelea descrise în CBC. În acest context, s-a sugerat faptul că dignosticul diferențial ar putea fi facilitat prin observarea faptului că vasele tumorilor adnexiale sunt uzual mai slab vizibile și mai ales prin faptul că se pot observa structuri albicioase/gălbui asociate tumorilor foliculare respectiv sebacee. Oricum, din acest punct de vedere nu sunt elucidate încă toate aspectele dermatoscopice care să permită o diferențiere absolută.

Într-adevăr, multe entități constituie diagnostic diferențial pentru CBC. Clasic, CBC nodular nepigmentat trebuie diferențiat de CSC, melanomul amelanotic și alte tumori cutanate nepigmentate în timp ce CBC intens pigmentat trebuie diferențiat în mod special de melanom și nevi pigmentari. Diagnosticul diferențial al CBC superficial include tumori cutanate (keratoza actinică, boala Bowen) și boli inflamatorii cutanate precum psoriasis și dermatite. Acuratețea diagnostică a dermatoscopiei a fost testată pentru CBC pigmentat și a fost validată prin metoda Menzies, având o specificitate de 92-93% în ceea ce privește diferențierea CBC de melanom și nevi.

Când diagnosticul clinic nu este posibil, se biopsiază leziunea pentru a se diagnostica din punct de vedere histopatologic. CBC poate fi clasificat în două mari categorii în funcție de caracteristicile histopatologice: CBC cu creștere lentă, forma indolentă și CBC cu comportament agresiv, invaziv. . Subtipul de CBC cu creștere lentă include CBC nodular și superficial, forme care au corespondent clinic forma nodulară și respectiv superficială. Subtipurile agresive de CBC, care au o rată de recurență mai mare și care au tendința de a provoca distrucții locale extinse includ CBC morfeiform, infiltrativ, micronodular și bazoscuamos. O combinație a acestor aspecte histopatologice poate fi întâlnită într-un specimen care este denumit “tumoră cu histologie mixtă” . Acest tip de tumoră reprezintă aproximativ 40% din CBC primare.

Toate subtipurile de CBC au în comun prezența agregatelor de keratinocite bazaloide înconjurate de țesut stromal și care tipic prezintă o legătură cu epidermul. Celulele bazaloide seamănă cu keratiocitele bazale ale epidermului normal și sunt caracterizate de o colorație intens bazofilă (colorație albastră), sunt mari, cu nuclei relativ uniformi și cu puțină citoplasmă. În multe dintre cazuri, retracția artefactală a stromei din jurul insulelor tumorale creează despicături vizibile microscopic. Agregatele tumorale prezintă o dispunere în palisadă a nucleilor în periferie .

4.1. CBC Nodular

Clinic este o formă particulară de papulă sau nodul, cu aspect perlat, strălucitor, cu telangiectazii mici, vizibile macroscopic. Se poate extinde iar după ce apare o mică depresiune în zona centrală formează o crustă, sau poate căpăta un aspect ulceros cu margini bine definite, caracteristic tipului noduloulcerativ. Nodulul apare de cele mai multe ori pe față, in jumătatea superioară: frunte, pleoape, obraji. Este cea mai frecventă formă clinică a carcinomului bazocelular.

Aspecte dermatoscopice. Din punct de vedere dermatoscopic, vasele arborizate reprezintă marca CBC nodular dar și ulcerația este un aspect des întâlnit. CBC nodular pigmentat este caracterizat din punct de vedere dermatoscopic prin aglomerări de structuri ovoidale de culoare albastru-gri, globuli și vase arborizate. Structuri care corespund pigmentului prezent la nivel dermo-epidermic, incluzând zonele cu aspect de frunză de arțar, zonele cu aspect de spițe de roată și structurile concentrice sunt destul de rar observate în tumorile nodulare, fiind eventual descrise în periferia tumorii, în zone în care leziunea este superficială.

Aspecte histopatologice. Această formă de CBC este caracterizată de cuiburi de celule bazaloide de dimensiuni mari prezente în dermul papilar sau reticular. Aceste cuiburi celulare sunt acompaniate de retracție peritumorală a stromei și de aspect de palisadă în periferie. Ulcerațiile pot fi prezente. În interiorul insulelor tumorale mari se pot forma spatii chistice secundar necrozei. Dacă sunt vizibile bazine cu mucus, tumora poate fi considerată nodulo-chistică.

Diagnostic diferențial. Diagnosticul diferențial al acestui tip de CBC se face cu melanomul amelanocitar,carcinomul cu celule Merkel, tricoepiteliomul, hiperplazia sebacee, papula fibroasa, etc , iar pentru forma ulcerată se face cu dificultate diferența față de CSC și keratoacantom.(Marzuka & Book, 2015)

4.2. CBC Superficial

Clinic este al doilea cel mai frecvent întâlnit și se prezintă ca o maculă roșiatică circumscrisă, cu limite definite de papule mici translucide. Se pot suprapune arii de regresie spontană ce lasă în urmă zone hipopigmentate și atrofice. Acest tip de epiteliom apare mai frecvent la persoanele mai tinere, pe trunchi și pe extremități.

Aspecte dermatoscopice. Nu prezintă vasele arborizate tipice ci, în mod tipic, prezintă telangiectazii superficiale cu ramificații rare. Mici eroziuni și zone nestructurate lucioase, de culoare alb/roșu reprezintă un criteriu dermatoscopic pentru CBC superficial nepigmentat. Când pigmentul este prezent în tumorile superficiale este prezent la nivelul joncțiunii dermo-epidermice, fiind decelabil dermatoscopic ca structuri concentrice translucide de culoare maro deschis, chiar gri, zonele cu aspect de spițe de roată sau zone cu aspect de frunză de arțar. Detectarea cuiburilor ovoidale de culoare albastru-gri semnifică prezența pigmentului la nivel dermic ceea ce sugerează că tumora este profunda.

Aspecte histopatologice În CBC superficial, celulele bazaloide proliferează de-a lungul unui ax paralel cu suprafața epidermului și nu mai adânc de dermul papilar. Pot fi observate retracții ale celulelor bazale palisadate față de stromă. Aceste tumori pot fi descrise ca multifocale dacă sunt prezenți multipli foci. Acesti foci par conectați într-o manieră de tip rețea astfel încât cele mai multe dintre CBC superficiale nu sunt în mod real multifocale. (Raymond L. Barnhill, Cynthia Magro, 2010)

Figura… Aspecte histopatologie CBC (Hematoxilin-eozina X200)

Se vizualizează noduli tumorali și palisadarea celulelor în periferia nodulilor

(din cazuistica secției de Anatomie patologică a Spitalului Clinic Colentina din București)

Diagnosticul diferențial se face cu dermatoze inflamatorii precum psoriazisul, cu KA și cu keratoza lichenoidă .

Există un studiu care atestă că tipul nodular de CBC este mai frecvent pe zonele expuse cronic la soare, iar tipul superficial apare predominant pe suprafete expuse intermitent, cel mai frecvent pe trunchi (Bastiaens et al., 1998).

4.3. CBC Morfeiform/Scleros

Clinic descrie o placă subțire produsă de fibroza densă a stromei, fără margini evidente de delimitare. Este o formă agresivă a CBC. Leziunile CBC scleros au un aspect alb-gălbui, ce seamănă cu o cicatrice sau cu manifestarea localizată a sclerodermiei (morfea) (Fitzpatrik, 2008).

Aspecte dermatoscopice Particularitățile acestui tip de CBC sunt ulcerația, blue-gray ovoid nests (cuiburi ovoide de culoare gri-albastrui) , multiple puncte în nunațe de albastru-gri, în focus dots. La periferia leziunii se observă spițe de roată sau aspectul frunzei de arțar, alături de structuri concentrice. Are o suprafață netedă, supra- sau sub-denivelată de culoare roz-gălbuie ce seamană cu o cicatrice (Tony Burns, Stephen Breathnach, Neil Cox, 2010).

Aspecte histopatologice Tipic, modul de creștere a CBC morfeiform este în toroane de celule bazaloide, de grosimea uneia până la cinci celule, care se întind printre fibrele dense de colagen. Tumora este slab demarcată și poate prezenta invazie extinsă a dermului reticular și chiar penetrare în grăsimea subcutanată. Artefacte de retracție sunt mai putin comune iar palisadarea în periferie este absentă (Raymond L. Barnhill, Cynthia Magro, 2010).

Diagnostic diferențial Acest CBC trebuie diferențiat de morfee, forma localizată a sclerodermiei, de cicatrice secundară unui traumatism sau unei intervenții chirurgicale, dermato-fibrosarcomul protuberant, carcinomul cu celule Merkel și altele. (Marzuka & Book, 2015)

Tipul clinic morfeiform este mai agresiv decât celelalte două tipuri din cauza evoluției sale nedetectabile clinic în stadiile incipiente și a evoluției extensive local .

4.4. ALTE FORME DE CBC

CBC infiltrativ. La fel ca și tipul morfeiform din punct de vedere dermatoscopic, însă histologic se poate diferenția. CBC infiltrativ prezintă o fibroză stromală intensă cu fibre dense de colagen și cu creștere mai puțin circumscrisă și poate invada țesutul subcutanat. Celulele tumorale formeaza însă noduli mari cu contur neregulat în plus față de fire și cordoane.

CBC micronodular. Ca și CBC nodular dermatoscopic, dar histologic se remarcă cuiburi de celule tumorale rotund-ovalare. Aceste cuiburi sunt însă mai mici și larg dispersate, extinzându-se mai adânc în derm. În unele cazuri aceste cuiburi tumorale pot penetra țesutul subcutanat. Asociază de cele mai multe ori proliferare stromală (Raymond L. Barnhill, Cynthia Magro, 2010).

Carcinomul bazoscuamos. Este cunoscut ca și CBC metatipic. Prezintă cordoane infiltrative de celule tumorale, unele cu palisadare incompletă în periferie. Prezintă arii cu morfologie clară bazaloida dar și arii cu punți intercelulare și keratinizare citoplasmatică ( caracteristice CSC) (Raymond L. Barnhill, Cynthia Magro, 2010).

Fibroepiteliomul Pinkus este o formă mai puțin frecventă de CBC, ce se situează preferențial în porțiunea lombo-sacrată. Are aspectul unui nodul roz cu bază mică greu de diferențiat de acrocordon, și skin-tags. Este caracterizat din punct de vedere dermatoscopic de un fond alb-roz cu vase arborizate fine în centru și vase punctiforme în periferie. Histologic se prezintă ca un CBC superficial cu trăsături de KS reticulată (Fitzpatrik, 2008).

CBC nevoid la pacienții cu sindrom Gorlin-Golz prezintă, din punct de vedere dermatoscopic, pigment brun similar cu nevii. Tipic mai prezintă puncte de culoare albastru-gri, gobule sau cuiburi de globule în asociere cu vase arborizate (Rapini, 2012).

CBC pigmentat are aspect histologic de CBC nodular care are în plus melanină. Deși în procent de 75% sunt melanocite, doar 25% conțin cantități mai mari de melanină, însă sunt numeroși melanofagi care populează stroma din jurul tumorii (Fitzpatrik, 2008).

Frecvența prezenței pigmentului în CBC variază semnificativ în functie de rasă. CBC pigmentat reprezintă mai putin de 10% din cazurile diagnosticate la caucazieni. Notabil, studiile histopatologice au descoperit cantități notabile de pigment la un procent considerabil de CBC nepigmentate clinic. Acest aspect este explicat de faptul că sunt prezenți doar rari foci de pigment, insuficient pentru a determina o pigmentare evidentă clinic. Prezența pigmentului nu este raportat de rutină în buletinele histopatologice deoarece, în trecut, nu se considera ca ar influența managementul și prognosticul tumorii dar studii actuale arată că pigmentul influențează răspunsul tumoral la unele tratamente precum terapia fotodinamică .

Lipsa pigmentării la evaluarea clinică reprezintă o capcană pentru clinicieni și îi poate determina să aplice un tratament ineficient la un subset de CBC. Aceasta problemă este rezolvată, cel puțin parțial, prin utilizarea dermatoscopiei care s-a demonstrat că poate evidenția pigmentul în aprox 30% din cazurile de CBC macroscopic nepigmentat .

Conform ultimului model de diagnostic, CBC pigmentat se bazează pe absența rețelei pigmentare și pe prezența a cel puțin unul dintre următoarele șase criterii: vase arborizante, ulceratie, structuri cu aspect de spițe de roată sau globuli/puncte de culoare gri-albastru.(Menzies et al., 2000)

Vasele arborizate, zone cu aspect de frunză de arțar și aglomerări de pigment de culoare gri-albastruie reprezintă cele mai robuste criterii specifie de CBC. Deși acuratețea diagnostică a dermatoscopiei pentru CBC nonpigmentat nu a fost evaluată până la acest moment, unele studii sugerează că prezența vaselor arborizate este înalt predictivă pentru diagnosticul CBC, permițând diferențierea de SCC și de alte tumori cutanate nepigmentate. Un alt criteriu important este prezența ulcerațiilor și eroziunilor. (Altamura et al., 2010)

Capitolul 5. Evoluție și prognostic

Evoluția acestei tumori epiteliale este îndelungată, crește foarte încet și se observă mai bine după cîteva luni de evoluție. Inițial se dezvoltă ca o leziune pe epiteliul cutanat care nu are tendință de vindecare și se dublează în dimensiuni la câteva luni. Este un neoplasm cu particularități de tumoră benignă, ce rezidă în evoluția sa indolentă, de lungă durată, care nu metastazează decât rareori, și recidivele apar rar (la 1 din 10 cazuri de CBC) , în condițiile unei excizii incomplete, cu margini pozitive.

Dezvoltarea sa este predominant locală, iar în funcție de localizarea topografică morbiditatea acestora poate crește semnificativ dacă afectează zonele periocular, perinazal și perioral. Invazia pe verticală, în profunzime, este de asemenea un factor de prognostic prost, dacă formațiunea tumorală are o dezvoltare intracraniană, perineural.

Există o teorie conform căreia tumorile localizate cefalic, la nivelul nasului și urechilor, au o predispoziție mai mare de a determina recidive. Salasche descrie posibilitatea ca insule de tumoră să fie ascunse în foliculii sebacei dispersați în stroma fibroasă.

Cu cât marginile tumorii sunt mai slab definite, cu atât riscul de recidivă este mai mare, din cauza marginilor pozitive rămase peri-excizional, din acest motiv cele mai invazive tumori sunt cele care produc mai des recidive locale. Subtipul histopatologic este cel mai important factor care influențează atitudinea terapeutică în CBC deoarece rata de răspus a diferitelor subtipuri variază semnificativ. Tipul morfeiform este amprentat de recăderi în 26.5% din cazuri, iar tipul nodular și superficial în 6.4%, respectiv 3.6% din cazuri. CBC superficial, în ciuda evoluției indolente, a fost clasificat în tipul cu risc crescut de recurență după excizie. Acest aspect poate fi explicat prin tendința naturală a tumorii de a se extinde pe orizontală mai departe de marginile clinice, ceea ce conduce la o excizie incompletă și, desigur, la recurență. În ultimul timp s-a observant că CBC superficial răspunde perfect la tratamentul nonablativ precum imiquimod sau terapie fotodinamică, ceea ce face ca această recomandare să fie în topul preferințelor clinicienilor pentru acest subtip de CBC.

În contrast, CBC nodular se asociază cu o rată înaltăde răspuns la excizie ( până la 98%), în timp ce terapiile nonablative sunt mult mai putin eficiente. Managementul CBC infiltrativ sau sclerodermiform este mult mai problematic și este caracterizat de rate de recuurenta considerabile postexcizie. (până la 40%) și în aceasi timp prezintă un raspuns slab la terapia nonchirurgicală, chirurgia Mohs’ fiind opțiunea de tratament recomandată pentru aceste din urma forme. ,

Formele de CBC care au risc crescut de recidivă sunt cele care prezintă următoarele caracteristici:

– tumorile voluminoase, cu dimensiuni mai mari de 2 centimetri;

– localizarea tumorii, zonele care nu sunt accesibile auto-examinării,extremitatea cefalică, în zone adiacente ochilor, nasului, gurii și urechii;

– tipul morfeiform/infiltrativ ;

– tratamentul inadecvat tipului de epiteliom ;

– margini nedifinite ale tumorii;

– semne histopatologice de agresiune perivasculară sau perineurală;

– imunosupresia de altă cauză ( post-transplant, secundar infecției cu HIV).

Metastazele se produc rar, după o evoluție de lungă durată, mai frecvent la sexul masculin, și rezultă prin diseminarea prin una din cele 3 căi de diseminare:

-diseminarea limfatică, prin care apar adenopatiile regionale,este cea mai frecventă cale;

-diseminarea hematogenă, cu invazia ficatului, sistemului osos și renal;

-diseminarea pe cale aeriană, se produce în plămân, când tumora are originea în căile aeriene și prin aspirare ajunge în plămân.

În prezența metastazelor, prognosticul bolii se înrăutățește, iar supraviețuirea are o durată mai scurtă, cu potențial curativ minim. În absența diseminărilor secundare, în cazul unei formațiuni bine delimitate, de dimensiuni mici, în funcție de tipul histologic, se poate realiza un tratament specific cu șanse de eradicare foarte ridicate, iar prognosticul este foarte bun,fără să influențeze durata supraviețuirii pacientului.

Capitolul 6. Tratament și monitorizare

Sunt mai multe moduri de a trata CBC. Alegerea metodei optime depide de dimensiunea leziunii, localizare și de subtipul tumoral. Nu în ultimul rând, depinde de experiența proprie a fiecărui clinician dar și de preferințele pacientului.

Excizia chirurgicală. Leziunile de CBC se excizeaza, cu excizie elipsoidala, cu margine de siguranta de intre 3 si 10 mm si in profunzime pana in hipodermul profund. Controlul microscopic a marginilor de excizie este foarte important desi poate reprezenta o adevarata provocare pentru dermatopatolog deoarece extensia tumorii poate fi digitiforma. Marginile de excizie pozitive reprezintă cel mai potent predictor al recurenței CBC. Excizia chirurgicală incompletă de obicei vizează tumorile localizate la nivelul feței și acele tumori care se extind mai departe de limita detectabilă clinic. Cea mai buna metodă de prevenire a acestor situații este chirurgia Mohs’, care este considerată tratamentul optim pentru subtiipurile agresive de CBC (subtipul morfeiform, de exemplu) și pentru CBC situate la nivelul feței. Dacă se utilizeaza tratamentul chirurgical clasic, o margine de siguranță de 3 mm este recomandată în mod convențional. Ratele de recurență sunt raportate ca fiind aprox 17% în această situație, .

Dermatoscopia, prin faptul că permite o evaluare de o mai mare acuratețe a adevăratei extensii tumorale, permite o mai bună apreciere a extensiei tumorale și o estimare mai precisă a marginilor de siguranță, ajutând astfel la minimizarea ratelor de recurență.

Chirurgia micrografică Mohs – metoda descrisă pentru prima dată de Mohs (Mohs, 1941) permite evaluarea marginilor leziunii intraoperator și poate fi realizată pentru CBC sub anestezie locală. Procedura presupune ca locul intervenției să fie pregătit în mod obișnuit. Leziunea este delimitată cu o magine de siguranță de 3mm și apoi este excizată după acest contur. Un fragment de 1mm de țesut va folosi ca și țesut de control în timpul examinării secțiunilor înghețate din marginea leziunii. Restul de țesut este secționat continuu, obținându-se primul strat Mohs. Fiecare incizie periferică ar trebui făcută la 45 grade. Marginea este tăiată paralel cu suprafața pielii.

Fâșii de 2-3 mm sunt excizate din jurul leziunii , și trebuie avut grijă să se păstreze orientarea țesutului. Țesutul este înghețat, secționat și colorat standard (+/- coloratii imunohistochimice). Straturi aditionale sunt excizate până când marginile sunt fără modificări. Defectele postchirurgicale pot fi de dimensiuni mari și poate necesita prezența unei echipe interdisciplinare (chirurg plastician pentru cap și gât, oftalmolog). Deși intervenția poate dura și câteva ore, procedura are avantajul că se poate efectua în aceeași zi excizia și închiderea plăgii. Evaluarea secțiunilor continue ar trebui obținută într-o secțiune pentru a confirma marginea negativă. . Această metodă este extrem de utilă la pacienții cu CBC scleros cu leziuni mai mari de 5mm în diametru în zonele în care excizia cu margini de siguranță reprezintă o problemă (nas, urechi, regiune periorbitală), pentru leziunile cu diametru mai mare de 20mm prezente la nivelul feței precum și pentru tumorile recurente. În total, ratele de vindecare sunt de până la 99 % pentru tumorile primare și până la 95% în cazul leziunilor recurente.

Electroterapie/Laseterapie, această metodă este potrivită pentru leziuni mici, superficiale însă are dezavantajul că nu se poate evalua dacă tumora a fost îndepartată în totalitate. Necesită reevaluare periodică pentru identificarea eventualelor recurențe.

Crioterapia este folosită frecvent pentru tratamentul inițial al CBC superficiale, mai ales a leziunilor cu alte localizări decât fața și la vârstnici. De obicei sunt aplicate două cicluri de înghețare care pătrund mai profund decât tumora. După tratament, leziunea inițial ulcerează și sângereaza frecvent. Rezultatul final poate să nu fie satisfacator din punct de vedere cosmetic ceea ce reprezintă o problemă îngrijoratoare pentru pacienții tineri. Controlul histologic al eficienței terapeutice nu se poate face și rata de recurență este de aproximativ 15%.

Radioterapia reprezintă o metodă eficientă de tratare a diverselor tipuri de CBC. Se administrează doze fracționate de 2-5 Gy de 4-5 ori/săptămână până la atingerea unei doze totale de 50-70Gy, în funcție de grosimea tumorală. Această metodă este potrivită mai ales pentru tratarea tumorilor periorbitale și periorificiale. Tumorile excizate incomplet, fie macroscopic sau microscopic, pot fi radiotratate. Radioterapia nu este indicată pe zonele supuse traumei cornice deoarece tumorile reapar după terapie. Efectele secundare sunt: atrofie cutanată, telangiectazii, tumori secundare și de aceea nu se recomandă pacienților tineri ci celor peste 60 ani. Este contraindicată pacienților cu sindromul nevilor bazocelulari deoarece acestia au hipersensibilitate la radiația ionizantă.

Terapia fotodinamică. Este foarte potrivită pentru managementul CBC superficiale, inclusiv a acelora de dimensiuni mari și numeroase. Rezultatul cosmetic este excelent. Nu este portivit însă pentru tumorile nodulare sau infiltrative deoarece penetrarea fotosensibilizantului este limitată.

Imunoterapia. CBC mici nodulare și cele superficiale răspund la interferonul intralezional dar traamentul cu acești agenți este acompaniat de efecte adverse sistemice. Imiquimod-ul ( crema 5%) este disponibil pentru imunoterapie topică, cu puține efecte adverse sistemice dar care determină inflamație locală. El stimulează imunitatea via Toll like teceptors și induce expresia și eliberarea citokinelor care determină un răspuns imun împotriva tumorii. Imiquimod-ul poate induce direct apoptoza tumorală.

Retinoizii orali precum isotretinoin sau acitretin pot preveni sau întarzia dezvoltarea CBC. Se utilizează la pacienții cu sindromul nevilor bazocelulari și la cei cu tumori multiple recurente. Cei tratați fac mai puține leziuni decât cei netratați dar dozele eficiente sunt mari ceea ce obligă la monitorizare regulată. Terapia de face pe toată viața și puțini pacienți tolerează un astfel de regim terapeutic.

Chimioterapie.5-fluorouracil topic poate fi folosit pentru tratamentul leziunilor superficiale dar nu poate eradica tumorile invazive. Acest tratament are riscul că tratează superficial, mimând vindecarea, în timp ce în profunzime celulele maligne continuă să prolifereze. Chimioterapia sistemică cu derivați de platină se administrează atunci când terapia locală este neadecvată sau atunci când apare boala metastatică.

Monitorizarea CBC. Terapia non-ablativă este din ce în ce mai utilizată în practica pentru tratamentul CBC superficial. O problemă importantă însă în acest context o reprezintă evaluarea post tratament deoarece, de obicei, la finalul unui ciclu de tratament, aspectele clinice ale leziunii nu permit o estimare a prezenței bolii reziduale. Acest lucru se poate solda cu o tratare inadecvată a unei tumori persistente sau cu supratratarea unei leziuni vindecate. S-a demonstrat că dermatoscopia a îmbunătățit evaluarea post tratament non-ablativ a CBC. Dermatoscopia facilitează evaluarea cu acuratețe a prezenței sau absenței bolii reziduale și minimizează riscurile de supra sau subtratare a leziunii.

Mai specific, s-a demonstrat că dispariția criteriilor dermatoscopice de CBC după tratament prezic cu acuratețe dispariția leziunii si din punct de vedere histopatologic, în timp ce persistența sau apariția unor alte criterii de CBC se corelează cu persistența și respectiv reapariția leziunii. Conform ultimelor studii, prezența vaselor arborizate, ulcerația sau structurile pigmentate (e.g., blue-gray ovoid nests and maple leaf-like areas) prezic cu acuratețe boala reziduală și trebuie să determine clinicianul să continue tratamentul. Zonele nestructurate de culoare alb-roșu precum și telangiectaziile pot fi considerate aspecte echivoce deoarece nu întotdeauna corespund prezenței bolii reziduale. Detecția globulilor de culoare albastru-gri se pare că este valoroasă în diagnosticarea precoce a bolii recurente.

Monitorizarea după excizie este indicată tuturor pacienților, indiferent de tipul de carcinom bazocelular, de dimensiunile sale înainte de momentul îndepărtării, și se realizează la fiecare 2,6,12 luni, apoi în fiecare an, timp de 5 ani. Dacă se descoperă modificări suspecte de recidivă se intervine din nou în cel mai scurt timp. Urmărirea nu se adresează doar locului de origine a tumorii extrase, ci a oricăror formațiuni noi, cu potențial carcinogen, și a tumorilor cu aspect sugestiv de melanom.

Capitolul 7. Utilitatea dermatoscopiei în managementul EBC

Dermatoscopia furnizează informații valoroase pentru clasificarea preoperatorie a CBC întrucât fiecare subtip histopatologic prezintă unele caracteristici.

În afară de valoarea documentată a dermatoscopiei pentru diagnosticul CBC, aceasta capată un rol din ce în ce mai important în managementul tumorii. Arsenalul terapeutic disponibil în acest moment include câteva tehnici chirurgicale precum și metode nonchirurgicale. Alegerea metodei optime de tratament depinde de câțiva factori precum: subtipul histologic, prezența pigmentării sau a ulcerației, adâncimea tumorii, localizarea anatomică precum și de boala reziduală sau de recurență. Dermatoscopia oferă informații valoroase despre acești parametrii.

Orientarea spre un subtip histopatologic. Un studiu recent a demonstrat acuratețea criteriilor dermatoscopice pentru diferențierea CBC superficial de alte tipuri de CBC. Acest aspect este relevant în practica clinică deoarece o confuzie între CBC nodular sau infiltrativ ar putea conduce la o opțiune terapeutică nonchirurgicală greșită a acestora din urmă. Subtipul histopatologic este factorul cel mai important care influențează atitudinea terapeutică a CBC. De exemplu, subtipul superficial este recunoscut pentru rata mare a recurențelor după tratamentul excizional, în ciuda evoluției sale indolente. Acest pattern este explicat prin prezența extensiei periferice, în afara marginilor evidente clinic și excizia chirurgicală incompletă cu margini R1 (margini pozitive microscopic). Tratamentul electiv pentru subtipul nodular s-a dovedit a fi imunoterapia cu Imiquimod și terapia fotodinamică, procedee ce în trecut nu reprezentau prima linie de terapie.În subtipul nodular modalitatea de tratament este diferită, întrucât răspunsul la excizia chirurgicală este foarte satisfăcător ( 98% sunt reușite) iar tratamentul cu agenți imunoterapici nu influențează în mod eficient acest tip de CBC. Forma infiltrativă și sclerodermiformă însă, sunt problematice din punct de vedere al răspunsului la orice formă de tratament,fiind caracterizate de o rată crescută de recurență (40%) în urma exciziei chirurgicale și prin răspunsul slab la Imiquimod.

Dermatoscopia a demonstrat prezența unor informații utile pentru clasificarea CBC, din moment ce s-a evidențiat că diferite criterii observabile dermatoscopic coincid cu anumite subtipuri histopatologice.

Cea mai comună formă de prezentare a CBC, nodular, se descoperă prin prezența aspectului translucid-perlat al tumorii, de regulă cu vase arborizate, și ulcerații. Dacă este o tumoră pigmentată, dermatoscopia relevă o serie de caractere specifice CBC nodular pigmentat: cuiburi ovoide de culoare albastru-gri ( blue-grey ovoid nests ) sau globuli multipli de culoare albastru-gri ( blue-grey globules ) asociați cu vase arborizate. Mai puțin întâlnite pentru acest tip sunt zonele cu aspect de frunză de arțar ( maple leaf-like areas ), aspect de spițe de roată ( spoke wheel areas ) limitate la linia dermo-epidermică. O altă formă frecventă a CBC, superficial, se deosebește de forma menționată mai sus prin lipsa vaselor arborizate tipice CBC, dar se recunoaște prin telagiectaziile superficiale cu ramificații rare, multiple eroziuni și zone fără structură albe/roșii. Când este o formă pigmentată, atunci caracterele comune sunt: zone de spițe de roată, frunză de arțar, structuri concentrice maronii-gri, sugerând originea dermo-epidermică. În tipul infiltrativ și sclerodermiform aspectul tipic de tumoră translucidă perlată lipsește, și se reprezintă prin zone concentrice fără structură roșii sau albe, respectiv prin zone albicioase de fibroză. O formă particulară de CBC este tipul nevoid asociat frecvent cu sindromul Gorlin-Goltz. Acesta impune o problemă de diagnostic diferențial cu nevii, iar dermatoscopia poate clasifica diferitele leziuni prin aspectele lor specifice: pigmentare brună, blue-grey dots, globuli sau cuiburi ovoide și vase arborizate.

Conform rezultatelor ultimelor studii, prezența telangiectaziilor fine , multiplelor eroziuni de dimensiuni mici și structurilor care corespund prezenței pigmentului la nivel dermo-epidermic prezic subtipul superficial. În contrast, prezența cuiburilor ovoide ar trebui să determine clinicianul să excludă diagnosticul de CBC superficial, în timp ce vasele arborizate și ulcerațiile de dimensiuni mari sunt sugestive pentru tumorile nodulare, infiltrative, sclerodermiforme. Sensibilitatea și specificitatea acestui algoritm de diagnostic al CBC a fost de 81.9% și, respectiv, de 81.8%.

Evidențierea prezenței pigmentării. Frecvența pigmentării în CBC variază în funcție de rasă, încât toate leziunile apărute la persoanele de culoare, la hispanici și asiatici sunt pigmentate, și 10% din leziunile apărute la caucazieni sunt pigmentate.

Există posibilitatea diagnosticării greșit clinice a unei formațiuni ne-pigmentate, care prin examenul histopatologic relevă urme de pigment în componența ei. Prezența pigmentării nu reprezenta în trecut un factor important pentru evoluție sau tratament, însă noile descoperiri de tratament prin terapie fotodinamică au pus în evidență importanța acestui detaliu. În studii serii de cazuri s-a demonstrat răspunsul slab la această terapie a formelor pigmentate de CBC în comparație cu răspunsul celor pigmentate la terapia fotodinamică.

Explicația acestui fapt rezidă în mecanismul competitiv al melaninei pentru a absorbi lumina, scăzând rata răspunsului la formațiunile pigmentate tratate prin fototerapie. Ultimele instrucțiuni de folosire a terapiei fotodinamice sugerează că aceasta nu este recomandată pentru tumorile pigmentate. S-a observat o diferență notabilă de 30% între leziunile vizibile macroscopic și leziunile descoperite prin dermatoscopie care se încadrau în grupul tumorilor CBC pigmentate. Utilitatea dermatoscopiei a crescut în aceste condiții, favorizând orientarea tratatamentului fotodinamic doar către leziunile vizibil nepigmentate și fără a aplica un ineficient tratamentul unui grup de formațiuni neresponsive la acest tratatament.

Evaluarea marginilor de excizie. Recurența CBC este rară, în cazurile in care excizia chirurgicală este incompletă și rămân margini pozitive , sau când tipul CBC este mai agresiv și are tendință de extindere dincolo de marginile vizibile clinic. Excizia clasică chirurgicală a tumorilor cutanate este înlocuită de câțiva ani de o metodă microscopică de tratament, chirurgia Mohs. Ea este utilă în cazul CBC deoarece prezervă țesut sănătos pentru a produce un aspect optim funcțional și cosmetic, mai ales pentru formațiunile care apar la nivelul feței,gâtului și pentru precizia microscopică pentru a îndepărta și rădăcinile vizibile doar microscopic.

Dermatoscopia permite evaluarea marginilor de excizie, dar există teorii diferite legate de structura lor pentru a delimita excizia cu probabilitate mică de recurență a tumorii, de o excizie extinsă inutilă în țesut sănătos. În privința structurilor pigmentate (cuiburi ovoide de culoare albastru-gri, globuli de culoare albastru-gri sau aspectul de frunză de arțar) nu sunt dubii că reprezintă altceva decât urme de tumoră bazocelulară, dar arborizațiile vaselor sunt structuri la limita de susceptibilitate. Există teorii care afirmă că aceste vase și telangiectaziile superficiale nu reprezintă direct celule ale CBC ,dar sunt structuri care vascularizează tumora și se pot întinde și în țesutul perilezional. Acest lucru nu este confirmat încă și există cercetări în desfășurare în această privință.

Parte specială

Obiectivul studiului

Dermatoscopia (microscopie cutanată de suprafață) este o tehnică de diagnostic in vivo, noninvazivă care permite mărirea imaginilor componentelor epidermei și a dermului superficial. Reprezintă un instrument valoros de evaluare a leziunilor pigmentare și s-a demonstrat că îmbunătățește diagnosticul clinic pentru aproape toate tumorile pigmentare și nepigmentare. Există studii care au descris câteva aspecte dermatoscopice ale CBC pigmentat. Prin utilizarea dermatoscopiei s-a demonstrat că leziunile de CBC pigmentat sunt întotdeauna cu un pattern asimetric și sunt leziuni relativ hipomelanotice. Două treimi au 50% din arie pigmentată și numai 7% au 75% din arie pigmentată. Din cauza neregularității lor, diagnosticul diferențial al CBC pigmentat include melanomul si leziunile pigmentate benigne.

Luând aceste aspecte în considerare, s-a descris un model dermatoscopic prin care CBC pigmentat se poate diferenția de astfel de leziuni. Dermatoscopia poate fi deasemenea folositoare in evaluarea și diagnosticarea tumorilor cutanate nonpigmentare pentru care diagnosticul clinic este incert sau care implica o multitudine de diagnostic diferențial. In acest context, aspecte dermatoscopice precum morfologie vasculară și recunoașterea structurilor vasculare specifice poate fi de importanță primară. La acest moment doar în câteva studii s-au examinat aspectele dermatoscopice CBC pigmentat și nepigmentat.

Obiectivul studiului de față este identificarea aspectelor dermatoscopice pentru CBC pigmentat și nepigmentat, nodular sau superficial și evaluarea lor din punct de vedere a semnificației statistice.

Material și metodă

Studiul realizat este de tip prospectiv observațional. S-au evaluat 63 leziuni de CBC obținute de la 59 pacienți (28 bărbați si 31 femei) care s-au prezentat în intervalul de timp octombrie 2016- martie 2017 pe secția Dermatologie I a Spitalului Clinic Colentina din București, la doi medici primari din această clinică.

Criteriile de includere ale pacienților în studiu au fost diagnosticul de CBC confirmat histopatologic, acordul pacienților de a participa la un studiu, vârsta mai mare de 18 ani. Criterii de excludere sunt lipsa diagnosticului histopatologic de CBC, chiar dacă clinic erau considerate leziuni CBC, și pacienții care au avut alt diagnostic de trimitere din punct de vedere clinic, dar care s-a confirmat histopatologic prezența CBC.

La momentul prezentării, diagnosticul de CBC a fost pus inițial din punct de vedere clinic și dermatoscopic și a fost confirmat din punct de vedere histopatologic în secția de Anatomie patologică a spitalui, de către un dermatopatolog cu experiență.

Am selecționat din buletinele histopatologice următorii parametri generali: dimensiuni, localizare, fenotipul cutanat Fitzpatrick, tipul histopatologic de CBC și caracterele dermatoscopice ( aspectul de frunză de arțar, și de spițe de roată, globuli de culoare gri-albăstrui, cuiburi de culoare gri-albăstrui, telangiectazii,vase atipice, eroziuni, suprafețe albe, hipopigmentate).

Toate leziunile au fost divizate în două grupuri distincte, CBC superficiale (pigmentate și nepigmentate) și nodulare. Diferențierea leziunilor cu privire la pigmentare s-a bazat pe criterii dermatoscopice, iar încadrarea leziunilor de CBC în categoria nepimentate s-a bazat pe absența pigmentului de culoare maro, negru, albastru sau gri la evaluarea dermatoscopică.

Evaluarea dermatoscopică s-a realizat cu un dermatoscop DermLight pro HR.

Toate leziunile au fost fotografiate atât macroscopic cât și dermatoscopic. Trei obsevatori au descris din punct de vedere dermatoscopic leziunile (un medic primar dermatovenerolog și doi medici rezidenți în specialitatea dermatovenerologie). S-au notat aspectele dermatoscopice care au fost descrise de cel puțin doi dintre observatori.

Pentru a evita deficitele/artefactele/omisiunile în ceea ce privește vizualizarea și respectiv notarea aspectelor/modificărilor vasculare din punct de vedere dermatoscopic prin contact direct, s-a aplicat cât mai puțină presiune pe dermatoscop.

Pentru fiecare leziune s-a notat termenul care descrie cel mai bine paternul vascular precum și celelalte criterii dermatologice ( Figura 1)

Diferențele de fundal de la nivelul leziunilor cuprinse în intervalul de culoare alb-roșu au fost definite la modul general ca și “arii astructurale de culoare alb-roșu”. Zonele atipice si cele hipopigmentate au fost definite drept arii care nu întrunesc niciunul dintre criteriile dermatoscopice și arii hipopigmentate cu leziuni pigmentare omogene respective.

Toate criteriile dermatoscopice au fost apoi analizate pentru prezența sau absența nodularității si pigmentării. (Tabel 1,Tabel 2).

Datele obținute s-au prelucrat statistic și s-au analizat statistic cu programul Microsoft Office Excel 97-2003. Microsoft Office Excel permite transformarea datelor în informații cu ajutorul unor instrumente performante, pentru a analiza, comunica și partaja datele obținute.

Cu ajutorul programului Excel 2003 prelucrează date în orice schemă definită cu posibilitatea de a analiza folosind diagrame, tabele sau grafice. S-au utilizat mărimi ca frecvența și procentul simplu, numărându-se atât valorile valide cât și cele lipsă. Reprezentările grafice au fost realizate cu ajutorul programelor TABLEAU 8.2 și Microsoft Excel 2003. Rezultatele au fost exprimate ca frecvențe pentru variabilele categoriale și ca medii pentru variabilele numerice.

Pentru a examina dacă există diferențe cu semnificație statistică între categoriile de CBC nodular–superficial și pigmentat- nepigmentat, s-a aplicat Fisher’s exact test. Pragul de semnificație statistică ales a fost pentru o valoare p<0,05.

A fost obținut acordul de etică al Comisiei de Etică a Spitalului Clinic Colentina din București. Au fost selectați pacienții la care există acordul general pentru cercetare (obligatoriu conform HG 451_2004)

Rezultate

În acest studiu au fost evaluate 63 de leziuni de carcinom bazocelular provenite de la 59 pacienți, 4 (6,77 %) dintre pacienți au prezentat două leziuni concomitente (2 bărbați și 2 femei). Doi dintre acești pacienți, cu mai mult de o leziune, prezintă una dintre leziuni la nivelul feței. Una dintre pacientele care a prezentat două leziuni a fost în vârstă de 47 ani.

Din punct de vedere al distribuției pacienților pe sexe, 31 (53%) au fost femei și 28 (47%) au fost bărbați. ( Figura 2)

Figura 2. Distribuția pe sexe a pacienților

Din punct de vedere al aspectelor demografice ale acestei patologii, avem următoarele date: vârsta medie a pacienților incluși în studiu a fost 64,66 ani, iar vârsta medie la femei a fost 64,03 ani și la bărbați 65,35 ani.

Distribuția pe categorii de vârstă a pacienților incluși în studiu a fost astfel : 1 ( 1,69%) pacient în intervalul de vârstă 20-29 ani, 1 ( 1,69%) pacient în intervalul de vârstă 30-39 ani, 7 (11,86%) pacienți în intervalul de vârstă 40-49 ani, 8 (13,55%) pacienți în intervalul de vârstă 50-59 ani, 21 (35,59%) pacienți în intervalul de vârstă 60-69 ani și 15 ( 25,43%) pacienți în intervalul de vârstă 70-79 ani si 6 (10,16%) pacienți în intervalul de vârstă 80-89 ani. ( Figura 3)

Figura. 3 Distribuția pacienților pe decade de vârstă

În ceea ce privește distribuția pacienților pe decade de vârstă și pe sexe se observă că numărul femeilor diagnosticate pe fiecare decadă de vârstă îl depășește pe acela al bărbaților, cu excepția decadelor 20-29 ani și 70-79 ani. ( Figura 4)

În grupa de vârstă 60-80 de ani, când s-a demonstrat statistic că este cea mai ridicată frecvență de apariție a carcinomului bazocelular, se constată că 19 (52%) pacienți sunt bărbați și 17 (47%) pacienți sunt femei.

Figura. 4 Distribuția pacienților pe decade de vârstă și pe sexe

Distribuția pacienților pe fenotipuri cutanate Fitzpatrick a fost următoarea: 0 pacienți tip I, 5 (8%) din pacienți tip II, 40 ( 68%) din pacienți tip III, 14( 24%) din pacienți tip IV, 0 pacienți tip V și VI. ( Figura 5)

Figura 5. Distribuția pacienților pe fenotipuri cutanate Fitzpatrick

Leziunile evaluate în cursul studiului au fost repartizate din punct de vedere al regiunilor anatomice astfel: 28 ( 45%) leziuni la nivelul capului, 28 ( 45%) leziuni la nivelul trunchiului și 6 (10%) leziuni la nivelul membrelor superioare și inferioare. ( Figura 6)

Figura 6. Localizarea topgrafică a leziunilor CBC

Dintre leziunile situate la nivelul capului, cele mai multe, 10, care reprezintă 36% din cazuri au fost situate la nivelul nasului, urmate de 7 (25%) din leziuni la nivelul obrazului, 2 leziuni (7%) la nivelul gâtului și câte un caz (respectiv 3%) pentru localizările perioral și retroauricular. ( Figura 7 )

Figura 7. Localizarea leziunilor de CBC la nivelul capului

Dintre leziunile situate la nivelul trunchiului (28 leziuni), doar 7 leziuni care reprezintă 25 % dintre acestea au fost situate la nivelul toracelui anterior, restul de 21 ( 75%) au fost situate la nivelul toracelui posterior.

În ceea ce privește localizarea efectivă a leziunilor de la nivelul trunchiului, se observă că cele mai multe leziuni au fost descrise la nivel scapular (10 cazuri care reprezintă 35,71% din leziunile de la nivelul trunchiului). (Figura 8)

Tot la nivel scapular se află și singura leziune considerată a fi recidivă tumorală, apărută la polul inferior a unei cicatricii rămase în urma electrocauterizarii unui EBC cu aproximativ un an înaintea prezentării. Leziunea a avut aceleași caracteristici histopatologice cu tumora primară.

Figura 8. Localizarea leziunilor de CBC la nivelul trunchiului

Diferențe de distribuție a leziunilor între sexul feminin și masculin sunt notabile în regiunea cefalică și toracică anterioară, în rest procentele sunt egale pentru ambele sexe. Leziunile situate la nivelul membrelor au dominat la nivelul membrelor superioare, 5 din 7 cazuri, iar leziunile au apărut pe zone care sunt evident fotoexpuse mai intens precum zona deltoidiană, antebraț și umăr. ( Figura 9)

Figura 9. Distributia leziunilor pe sexe si pe zone anatomice

Din punct de vedere al dimensiunii leziunilor incluse în studiu, sub 0,5 cm diametru au fost doar 4 leziuni ( 6,34%), restul leziunilor fiind peste această limită, cazurile fiind distribuite astfel: diametrul maxim în intervalul 0,5-0,9 cm, 18 cazuri ( 28, 5%), în intervalul 1-1,4 cm 22 cazuri (34,92%), în intervalul 1,5-1,9 cm 8 cazuri (12,69%), în intervalul 2-2,4 cm 9 cazuri ( 14, 28) . O singură leziune, situată la nivel paravertebral drept a avut diametrul mare peste 2,5 cm, respectiv 2,6 cm. ( Figura 10 )

Figura 10. Distribuția leziunilor pe intervale de dimensiune

Următoarea figură ( Figura 11) ilustreză faptul că cea mai frecventă formă de prezentare clinică a acestor leziuni este tipul nodular (63%, din care 8 pacienți asociază și aspecte de ulcerație ce definesc tipul nodular ulcerat) și tipul superficial de CBC (20 pacienți, 32% din leziuni). În acest lot de pacienți s-au prezentat, în număr restrâns,diagnosticul clinic a fost de molluscum pendulum și KA, însă diagnosticul de CBC a fost stabilit histopatologic. Aceste 2 formațiuni nu aveau caracteristici patognomonice la dermatoscopie de CBC.

Figura 11. Diagnostice clinice

Evoluția leziunilor presupune perioada de la momentul apariției lor până la prezentarea la medicul specialist. Figura 12 prezintă secvențial aceste intervale astfel: între 1-5 luni s-au raportat 7 cazuri (11%), cele mai multe cazuri între 6-11 luni (29 cazuri, însemnând 46%) , apoi 20 de cazuri (31%) între 12-17 luni, între 18-23 luni au fost 6 cazuri și peste 24 de luni a fost un singur caz.

Figura 12. Evoluția la momentul prezentării

Figura 13 ilustrează evoluția în timp a a leziunilor până la confirmarea diagnosticului cert pentru pacienții de sex feminin și masculin. Se observă că bărbații au avut o prezentare mai tardivă pentru diagnosticarea leziunii, începând de la 4 luni până la 24 de luni, cele mai multe cazuri sunt la 6 luni (7 leziuni), 12 luni (7 leziuni) și 18 luni (6 leziuni). Femeile au cercetat leziunile apărute de la 2 luni până la 12 luni, cele mai multe cazuri au fost la 6 luni (10 leziuni) și la 10 luni (12 leziuni).

Figura 13. Evoluția în timp a leziunilor, pe sexe

Figura 14 .A. EBC nodular; B. EBC superficial (Spitalul Clinic Colentina- Secția Dermatologie I- colecția Conf Cătălin Popescu)

Prezența pigmentării în leziunile CBC necesită diagnostic diferențial cu melanomul, tumora malignă derivată din melanocite, care are o evoluție mai agresivă și un prognostic nefavorabil. În studiul realizat, 21 de leziuni prezentau pigmentație locală, dintre care 17 (81%) erau tipul nodular de EBC, iar restul erau tipul superficial. (Figura 15)

Figura 15. Prezența pigmentării în CBC

Prezența ulcerației ( Figura 16) a fost identificată în 25 din leziuni (39%), dar 17 din ele nu prezentau ulcerație la examenul clinic. Doar 8 ( 12,69%) leziuni au prezentat ulcerații din punct de vedere clinic.

Figura 16. Prezența ulcerației

Figura 17. Exemple de CBC nodulare ulcerate (colecția Dr Gabriela Turcu)

Cele mai multe leziuni ulcerate sunt la nivelul capului (9 leziuni, 42%) și la nivelul toracelui posterior ( 5 formațiuni, 23%) , altele fiind localizate la nivel lombar, torace anterior și pe gât. ( Figura 18)

Figura 18. Leziuni ulcerate distribuite pe regiuni anatomice

Figura 19. EBC ulcerat

(Spitalul Clinic Colentina- Secția Dermatologie I)

Conturul perlat (Figura 20) a lipsit din tabloul clinic pentru doar 8 ( 12,69%) dintre leziuni. Pentru 3 dintre aceste leziuni, a reprezentat una dintre cazurile în care din punct de vedere clinic diagnosticul nu a fost unul de certitudine si leziunile s-au pretat la diagnostic diferențial cu keratoza actinică (2 dintre cazuri) și chiar cu molluscum pendulum ( 1 caz). În restul de cazuri (55, 87,3% din cazuri), conturul perlat a fost mai mult decat evident, fiind unul dintre aspectele caracteristice clinice ale CBC.

Figura 20. Conturul perlat al CBC (Spitalul Clinic Colentina- Secția Dermatologie I)

Conturul perlat caracteristic majorității leziunilor de CBC ( A. CBC nodular și pigmentat; B. CBC nodular)

Din punct de vedere al aspectului lucios, translucid, foarte sugestiv din punct de vedere clinic pentru leziunile de CBC, doar 5 dintre leziuni nu au prezentat acest aspect. Pentru două dintre leziunile pentru care nu a fost certitudinea clinica de CBC, lipsa aspectului lucios/translucid s-a asociat cu lipsa conturului perlat (pentru o keratoză actinică de la nivelul nasului și un molluscum pendulum). ( Figura 21)

Figura 21. Aspectul translucid tipic al leziunilor de CBC ( A. CBC superficial; B. CBC nodular ) (Spitalul Clinic Colentina- Secția Dermatologie I)

Unul dintre aspectele clinice sugestive pentru CBC sunt telangiectaziile. Acest aspect a fost descris din punct de vedere clinic pentru 45 (71,42%) dintre leziuni. (Figura 22)

Figura 22. Telangiectazii vizibile la examenul clinic al unei leziuni de CBC nodular, pigmentar și ulcerat (telangiectaziile sunt marcate cu sageată)

(Spitalul Clinic Colentina- Secția Dermatologie I)

Prezența crustelor (Figura 23) a fost identificată în 27 (42,85%) din cazuri, restul de cazuri neprezentând astfel de elemente la suprafață.

Figura 23. Crusta hematică prezentă la nivelul unei leziuni de CBC nodular

(Spitalul Clinic Colentina- Secția Dermatologie I)

21 ( 33,33% dintre leziuni au fost hiperpigmentate din punct de vedere clinic. Exemple de leziuni hiperpigmentate se regăsesc în figura 24.

Figura 24. Leziuni de EBC hiperpigmentate clinic

(Spitalul Clinic Colentina- Secția Dermatologie I)

Leziuni cu zone hiperpigmentate cu aspect caracteristic de “frunză de arțar” ( “maple leaf like areas”) s-au descris la 15 ( 23,8%) dintre leziuni. (Figura 25)

Figura 25. EBC care prezintă dermatoscopic dispunerea pigmentului sub formă de “frunze de arțar”/ “maple leaf like areas”

(Colectia Dr Gabriela Turcu și Dr Roxana Nedelcu)

În 44 dintre cazuri (69,84%) dintre cazuri s-au identificat aspecte dermatoscopice în care pigmentul este dispus sub forma de globuli de culoare albastru-gri. (Figura 26, marcaj de culoare roșie)

În 28 (44,44%) de leziuni s-au evidențiat zone de culoare albă, lăptoasă “white areas”. (Figura 26, marcaj de culoare albastră)

Dispunerea pigmentului sub formă de cuiburi ovoidale s-a identificat la 57 din leziuni (90%). (Figura 26, săgeata de culoare verde)

Figura 26. EBC care prezintă dermatoscopic dispunerea pigmentului sub formă de globule de culoare albastru-gri ( săgeata roșie) și zone de culoare albă “white areas” ( săgeata de culoare albastra) și aglomerări de structuri ovaloide pigmentare/ “ovoid nests” ( săgeata de culoare verde) (Spitalul Clinic Colentina- Secția Dermatologie I)

Eroziuni și ulcerații, respectiv cruste, au prezentat 25 dintre leziuni ( 39,68%). ( Figura 27)

Figura 27. EBC cu cruste hematice (săgeata roșie) si serosangvinolente (săgeata albastră)

(colectia Dr Gabriela Turcu și Dr Roxana Nedelcu)

49 ( 77, 77%) din leziuni au prezentat, din punct de vedere dermatoscopic, un fond de culoare roz lăptos “milky pink background” ( Figura 28)

Figura 28. Zone de culoare roz laptos “milky pink background” (săgetă de culoare galbenă)

(colectia Dr Gabriela Turcu si Dr Roxana Nedelcu)

53 (84,12%) leziuni au prezentat translucență la evaluarea dermatoscopică.

27 (42,85%) dintre leziuni au prezentat aspect dermatoscopice tip “spițe de roată”/ “spoke wheel like-areas” . (Figura 28)

Figura 28. EBC care prezinta aspect dermatoscopic de tip “spițe de roată”/ “spoke wheel like-areas” (săgeată de culoare galbenă)

(colectia Dr Gabriela Turcu si Dr Roxana Nedelcu)

Atipii vasculare de tip telangiectazii, vase arborizate, microvase arborizate au fost descrise in 60 (95,23% ) de cazuri. ( Figura 29)

Figura 29. Atipii vasculare in EBC- imagini de dermatoscopie

(Spitalul Clinic Colentina- Secția Dermatologie I)

În tabelul 2 am evaluat prezența criteriilor umătoare de dermatoscopie: vase atipice, ulcerații sau eroziuni, zone hipopigmentate, aspectul translucid, formațiunile ovoidale și globulii de culoare albastru-gri. Vase atipice apar în 92% din CBC nodulare și 100% din CBC superficiale, ulcerațiile sunt in procent de 45% în tipul nodular și 20% la tipul superficial, zonele hipopigmentate în 50% din CBC nodular și 25% din CBC superficial, aspectul translucid apare în 85% din CBC nodulare și 80% din CBC superficiale, globulii albastru-gri apar în 60% din CBC nodulare și 90% din CBC superficiale, iar cuiburile ovoide apar în procent de 40% la CBC nodular și 25% la CBC superficial. Semnifcație statistică privind diferența de expresie a unor caractere dermatoscopice între CBC nodular și cel superficial, cu p<0,05 au fost următoarele: prezența ulcerațiilor și eroziunilor, globuli/puncte de culoare gri-albastru, cuiburi ovoidale de culoare albastru-gri și fond de culoare roz-lăptos.

Tabel 2. Criterii dermatoscopice pentru diagnosticul diferențial al CBC nodular și CBC superficial

Tabelul 3 ilustrează elementele dermatoscopice specifice pigmentării în formele de CBC pigmentate și nepigmentate la evaluarea clinică a leziunilor. Telangiectaziile sunt prezente la 47% din CBC pigmentate și 84% din CBC nepigmentate, vasele arborizare sunt la 95% din CBC pigmentate și 97% din CBC nepigmentate, zone cu aspect de frunză de arțar sunt prezente la 52% din CBC pigmentate și 9% din CBC nepigmentate, aspectul de spițe de roată este prezent în 52% din CBC pigmentate și 38% din CBC nepigmentate, globuli roșii în 85% din CBC pigmentate și 66% din CBC nepigmentate, zone albe apar în 61% din CBC pigmentate și 33% din CBC nepigmentate, globuli gri-albastru sunt în 85% din CBC pigmentate și 66% din CBC nepigmentate, iar cuiburi ovoidale gri-albastru apar la 81% din formele pigmentate și 10% din formele nepigmentate. Semnificație statistică privind diferența de expresie a unor caractere dermatoscopice între CBC pigmentat și cel nepigmentat, cu p<0,05 au fost urmatoarele: telangiectaziile, pigmentul dispus sub forma frunzelor de arțar, formațiuni cu aspect de spițe de roată, globulii de culoare roșie, arii/zone albe și globulii de culoare gri-albastru. Cu înaltă semnificație statistică a fost diferența de expresie a cuiburilor ovoidale de culoare gri-albastru care au fost net superior exprimate în CBC pigmentat.

Tabel 3 Caractere dermatoscopice de diferențiere între CBC pigmentat și CBC nepigmentat

Discuții

Această lucrare de licență își propune să analizeze și să compare caractere clinice de dermatoscopie și caractere histopatologice de carcinom bazocelular. Diagnosticul acestui tip de tumoră epitelială se suspicionează clinic, dar se confirmă prin examenul histopatologic. Pacienții incluși în acest studiu aveau obligatoriu confirmarea histopatologică de carcinom bazocelular, iar prin acest studiu observațional am relatat care erau criteriile lor dermatoscopice la evaluarea clinică. Din cei 59 de pacienți (care au prezentat 63 de leziuni) incluși în studiu, raportul pe sexe susține un procent favorabil de partea sexului feminin (53%), față de sexul masculin (47%). Această concluzie nu reflectă raportul dintre sexe în concordanță cu studiile epidemiologice, deoarece, în studiul acesta dezvoltat pe o perioadă scurtă de timp, de 6 luni, am introdus un lot mic de pacienți, având drept criteriu de includere diagnosticul pozitiv de CBC. În capitolul de epidemiologie am menționat distribuția predominant la sexul masculin (bărbați:femei= 3:1, în cele mai multe dintre studii) a acestui tip de cancer cutanat non-melanocitar, conform rezultatelor din studiul lui A.G Marzuka . Probabil o explicație pentru structura lotului studiat din punct de vedere al repartiției pe sexe, atipică față de ceea ce este raportat uzual in literatura de specialitate, este faptul că leziunile de ECB apărând la nivelul feței în cele mai multe dintre cazuri, au impact estetic major, mai ales in randul pacienților de sex feminin, crescând adresabilitatea acestora către un medic specialist dermatolog.

Este o tendință în creștere de apariție a CBC la femeile tinere, la mai puțin de 40 de ani, explicabilă prin prisma comportamentului contemporan de expunere excesivă la radiațiile solare, sau la radiațiile artificiale din solare organice, pentru efectul de bronzare. Deși există campanii de informare în masă a oamenilor, despre efectele radiațiilor UV și posibilitatea de protejare în momentul expunerii prin loțiuni cu factor de protecție, oamenii neglijează acest aspect, fiind interesați de efectul estetic.

Vârsta medie a pacienților incluși în acest studiu este 63,75 de ani, iar configurația grafică a vârstelor la care s-a confirmat diagnosticul se menține ridicată in jurul categoriei de vârstă 60-69 de ani (35%), urmată de categoria 70-79 de ani (25%). Această premisă este confirmată de marile studii observaționale și de literatura de specialitate, care afirmă predispoziția CBC preponderent la pacienții cu vârsta mai mare de 70 de ani, și incidența mai mică la pacienți cu vârsta mai mică de 30 de ani, în urma expunerii cumulative la factorii de risc, în mod special la radiațiile UV. Expunerea la aceste radiații din perioada copilăriei și adolescenței este critică pentru creșterea riscului de a dezvolta la adult CBC. Apariția CBC la vârste fragede indică suspiciunea de imunosupresie de altă cauză. Nu există date în acest studiu care să reflecte comportamentul din acest punct de vedere, al patternului de expunere la radiații UV, pe termen scurt sau lung a celor incluși, deși ar fi fost extrem de valoroase în stabilirea factorilor de risc și declanșatori ai leziunilor de EBC.

În privința distribuției pe categorii de vârstă și sex, există un raport 1:1 între sexe pe majoritatea grupelor de vârstă, iar în grupa 60-80 de ani procentul masculin (52%) îl depășește pe cel feminin (47%).

Cel mai frecvent fenotip cutanat Fitzpatrick afectat de această patologie tumorală este tipul III în acest studiu, reprezentat de persoanele cu piele de culoare medie care se bronzează ușor și fac arsuri solare des. Alte fenotipuri evidențiate au fost tipul II și IV, însă în procente mai mici, de altfel conform distribuției fenotipurilor cutanate din Romania în care predomină fenotipul cutanat III și IV. Studiile arată că această tumoră apare mai frecvent la persoanele care se ard des prin expunerea la radiațiile solare, față de cei care se bronzează fără astfel de arsuri, iar fenotipul cutanat cel mai predispus este cel de culoare deschisă, albă. Practic, rezultatele obtinute în acest studiu se corelează cu cele descrise de literatura de specialitate atât din punct de vedere al incidenței EBC pe tipuri de fenotipuri cutanate cât și al celui referitor la distribuția fenotipurilor cutanate din România. Există variații geografice ale incidenței CBC, cele mai multe cazuri sunt în zona ecuatorului, în populația din Australia, conform studiului incidenței globale a CBC.

Din punct de vedere al predispoziției anatomice, am observat că leziunile apar predominant în regiunea cefalică și pe torace și doar 10% din leziuni apar la nivelul membrelor superioare și inferioare. Explicația acestei constatări este expunerea repetată la radiațiile UV, în orice perioadă a anului, a capului și gâtului, iar despre radiațiile UV cunoaștem efectele carcinogene importante pe care le produc în CBC. Atunci când ne raportăm doar la nivelul feței, nasul este cea mai sever afectată regiune, aspect la care ne și asteptam, în condițiile în care nasul reprezintă cea mai fotoexpusă zonă, indiferent de comportamentul vestimentar. La nivelul trunchiului, cele mai multe leziuni se aflau pe toracele posterior, preponderent scapular, o zonă greu de analizat la o auto-examinare în oglindă. Diferențe între sexul feminin și masculin de localizare anatomică a formațiunilor tumorale există la nivelul capului (femeile prezintă de două ori mai multe leziuni decât bărbații), și la nivelul toracelui anterior (bărbații au mai multe leziuni decât femeile) și se explică prin adresabilitatea crescută a femeilor când apar leziuni ce modifică aspectul feței, și prin comportamentul vestimentar diferit dintre cele două sexe.

La momentul prezentării, majoritatea pacienților aveau leziuni cu diametru intre 0,5-1,4 cm. Formațiuni de dimensiuni crescute, între 0,2-2,5 cm diametru, se aflau pe zone greu vizibile la auto-examinare și respectiv la monitorizarea leziunii, ceea ce a condus la o prezentare întaziată la medic. Probabil leziunile situate la nivelul feței au fost mai devreme diagnosticate, în special la femei, din cauza aceluiași aspect estetic.

În privința timpului scurs de la momentul apariției leziunilor de CBC până la prezentarea la primul consult de specialitate în secția de dermatologie, se observă că majoritatea pacienților au așteptat mai mult de 6 luni, cei mai mulți (46% din pacienți) s-au îngrijorat de existența leziunilor în următoarele 6-11 luni de la apariție și alți 31% din pacienți până la 17 luni.

Bărbații s-au adresat mult mai târziu decât femeile unui dermatolog, începând de la 4 luni până la 24 de luni de la apariția simptomelor, față de femei care s-au prezentat pentru un consult în primele 12 luni, începând de la 2 luni. Acest fapt se explică prin îngrijorarea mai crescută față de aspectul fizic al grupului de sex feminin și adresarea mai rapidă către un dermatolog a acestuia.

Cel mai frecvent diagnostic clinic de CBC este tipul nodular (63%), care se caracterizează printr-o papulă perlată, sau placă, cu telangiectazii superficiale, vase arborizate și rareori ulcerații, a doua formațiune ca frecvență este tipul superficial (32%), pe care îl observăm ca o maculă fără relief, placă eritematoasă, delimitată de margini perlate, cu eroziuni focale. La examinarea clinicianului, două dintre formațiuni aveau diagnosticul clinic de molluscum pendulum și keratoză actinică, iar histopatologic s-a confirmat diagnosticul de CBC. Nu există descrisă în literatură o legatură între factorii de risc, precum vârstă, sex, expunere la radiații UV și tipul de CBC. Cele mai multe studii afirmă o preponderență a tipului nodular probabil si pentru că tipul nodular este cel mai ingrijorător pentru pacient și îl determină să caute ajutor specializat. Tipul superficial de CBC poate să nu reprezinte un motiv de îngrijorare pentru mult timp, de obicei până în momentul în care devine ulcerat. Desigur, ar fi important de comparat rezultatele obținute în studii retrospective, precum acesta, cu rezultatele obținute în campaniile de screening, pe același tip de populație din punct de vedere a zonei geografice.

Conform datelor obținute, tipul nodular s-a deosebit de tipul superficial prin predominanța următoarelor caractere: translucență, eroziuni, cruste, telangiectazii, cuiburi ovoide de culoare albastru-gri (blue-grey ovoid nests), zone albe și aspectul de “frunză de arțar” (maple leaf-like) a pigmentului. Spre deosebire de acesta, tipul superficial se definește prin vasele atipice, globuli de culoare albastru-gri (blue-grey globules), aspectul de spițe de roată (spoke-wheel) și fond alb-lăptos și roșu (milky-pink to red background). Ulcerația nu a fost vizibilă în toate leziunile, doar 8 din cele 25 de leziuni ulcerate au fost evidente la examinarea dermatoscopică, iar aspectul de eroziuni a fost prezent în 45% din CBC nodulare și în 20% din CBC superficiale,

Cel mai frecvent fenotip dermatoscopic din studiu este cel vascular, prezent în 60 ( 95%) din formațiunile studiate, reprezentat prin vasele arborizate și telangiectaziile, prezente în 46 de formațiuni. Acest lucru coincide cu studiul lui Micantonio et. al care a demonstrat prezența a cel puțin un caracter vascular în 91% din cele 504 cazuri incluse în studiu. . Toate aceste vase atipice au avut predominanță în CBC superficial ( 100%) și în tipul nodular s-au găsit în proporție de 92%.

Printre cele mai întâlnite aspecte ale acestor formațiuni la examenul cu dermatoscopul este conturul perlat al acestora, care a fost prezent în 55 ( 87%) din leziuni, reprezentând 90% din CBC nodulare și 90% din CBC superficiale, iar acest rezultat se interpretează ca un aspect obligatoriu pentru diagnosticul carcinomului bazocelular, indiferent de subtipul lui histologic.

Următorul aspect întâlnit ca frecvență este translucența, 50 (73%) din leziuni au fost reprezentate prin acest caracter, iar tipul în care a predominat este CBC nodular ( 85%), față de CBC superficial din care 80% prezentau translucență.

Fondul de culoare alb-lăptos și roșu (milky pink to red background) reprezintă aspect caracteristic CBC superficial în 90% din formațiuni și în 72% din CBC nodulare, și apare în 47 (74%) din leziuni. Prezența acestui aspect predominant în CBC superficial se corelează cu rezultatele lui Emiroglu N. et al în studiul său despre relațiile dintre dermatoscopie și histopatologie în carcinomul bazocelular.. Un alt element întâlnit frecvent în acest studiu este aspectul de globuli de culoare albastru-gri ( blue-grey globules), în 42 (66%) din leziuni, reprezentând 90% din CBC superficiale și 60% din CBC nodulare.

Din grupul de studiu, 21 de leziuni erau hiperpigmentate, iar cele mai multe erau de tip nodular, pretând la diagnostic diferențial cu melanomul, altă formațiune tumorală epitelială. Un interes crescut s-a acordat și diferențierii formelor pigmentate de cele nepigmentate, din punct de vedere dermatoscopic. Conform criteriilor lui Menzies et al., putem să afirmăm prezența pigmentării prin următoarele: cuiburi ovoide de culoare albastru-gri, globuli gri-albastru și roșii, zone albe, spițe de roată, frunză de arțar și vase arborizate. Un alt criteriu obligatoriu este absența rețelelor pigmentare. O diferență netă de procente, în favoarea formelor pigmentate, s-a observat la cuiburile ovoidale de culoare gri-albastru care erau prezente în 81% din CBC pigmentate, și doar în 10% din CBC nepigmentate, zonele cu aspect de frunză de arțar (52% din CBC pigmentate și 9% din CBC nepigmentate), aspectul de spițe de roată (52% din CBC pigmentate și 38% din CBC nepigmentate), globuli roșii (85% în CBC pigmentat și 66% în CBC nepigmentat) ,zone albe (61% din CBC pigmentat și 33% din CBC nepigmentat). Prezența pigmentării poate fi obiectivată și prin prezența telangiectaziilor și vaselor arborizate (95% din CBC pigmentate) și a globulilor gri-albastru prezenți în 85% din CBC pigmentate.

Conform lui Altamura et.al, dar contrar altor studii putem sublinia ideea că vasele atipice sunt mai frecvent întâlnite în tipul nepigmentat față de cel pigmentat. Această discrepanță între diferitele studii poate fi explicată prin subîmpărțirea în mai multe grupuri în funcție de gradul pigmentării leziunilor.

Într-un consens din anul 2000 al specialiștilor în dermatoscopie, s-a considerat că prezența ulcerațiilor, a pigmentului dispus sub formă de “frunze de arțar”, a cuiburilor de ovoide de culoare gri-albastră, a globulilor multipli de culoare gri-albastră, a structurilor cu formă de spițe de roată și a telangiectaziilor arborizate sunt aspecte dermatoscopice semnificative pentru diagnosticul de CBC pigmentat . Și în studiul de față a avut semnificație statistică diferența de expresie a pigmentului dispus sub formă de “frunze de arțar”, a cuiburilor de ovoide de culoare gri-albastră, a globulilor de culoare gri-albastră a structurilor cu formă de spițe de roată în favoarea CBC pigmentat. Vasele arborizate n-au reprezentat un criteriu care să prezinte semnificație statistică din punct de vedere al diferențelor de expresie între CBC pigmentat și cel nepigmentat. Mai mult decât atât, telangiectaziile au fost mult mai bine exprimate, cu semnificatie statistică, la nivelul CBC nepigmentate în studiul de față. Desigur, diferențele por veni și din modul mai complex sau mai putin complex de evaluare a aspectelor vasculare. Specialiștii în dermatoscopie sesizează detalii de mare finețe și descriu foarte amanunțit aspectele vasculare, punând preț pe fiecare modificare, precum: vase arborizate, vase atipice, vase în formă de virgulă, vase în formă de tirbușon, telangiectazii etc. Astfel, este greu să ne raportam la literatura de specialitate din acest punct de vedere. Cu semnificație statistică, mult mai bine exprimat în CBC pigmentat în studiul de față a fost însă prezența zonelor de culoare albă și a globulilor de culoare roșie. Aceste aspecte au fost descrise și în alte studii ca fiind prezente în CBC fiind însă cu semnificația statistică din punct de vedere al asocierii lor cu tipul nepigmentat de CBC.

Cercetătorii raportează în studii următoarele aspecte dermatoscopice ca fiind caracteristice pentru CBC superficial: vase în forma de virgulă, hemoragii, ulcerații de dimensiuni mici, zone hipopigmentate, telangiectazii și cuiburi de ovoide de culoare albastru gri precum și zone astructurale de culoare alb-roșie. Rezultatele studiului de fața sunt în concordanța cu rezultatele studiilor publicate în literatură referitor la zonele astructurale/fondul de culoare alb-rosie și globulii de culoare albastru-gri. Aspecte care sunt descrise în ambele tipuri de CBC, superficial și nodular, sunt: vasele atipce, conturul perlat și translucența.

CONCLUZII

Au fost incluși în studiu 59 pacienți care au prezentat 63 leziuni.

Repartiția pe sexe a pacienților a fost: 31 femei și 28 bărbați.

Vârsta medie a pacienților incluși în studiu a fost: 64,66.

Varful de incidență a CBC a fost decada 60-69 ani ( 21/59 pacienți).

68% (40/59 pacienți) au prezentat fenotip cutanat Fitzparick III.

Cele mai multe leziuni au fost situate la nivelul capului și trunchiului, în procente egale, 45%.

La nivelul capului cele mai multe leziuni au fost la nivelul nasului (10 leziuni, 36% din leziunile de la nivelul capului). La nivelul trunchiului, cele mai multe leziuni au fost situate la nivel scapular ( 10 leziuni care reprezintă 36% din leziunile de la nivelul trunchiului).

Cele mai multe leziuni ( 22 care reprezintă 34,92%) au avut la momentul diagnosticului dimensiuni cuprinse între 1-1,4 cm.

Cele mai multe leziuni au prezentat o evoluție de 6-11 luni.

Cele mai multe leziuni (51%) au avut diagnosticul clinic de CBC nodular.

Vasele atipice sunt cea mai comună caracteristică din spectrul dermatoscopic al CBC, fenotipul vascular nu a lipsit în niciun caz studiat și a fost identificat fie prin vase arborizate, fie prin telangiectazii.

Conturul perlat și aspectul translucid reprezintă o marcă aproape exclusivă a acestui carcinom.

Prin examinarea clinică putem observa diferențe între tipul nodular și superficial, ulcerațiile și crustele sunt mai specifice tipului nodular decât tipului superficial, forma nodulară se prezintă ca o papule reliefată, translucidă, cu conturul perlat și margini bine-definite, iar forma superficială este asemeni unei macule circumscrise de culoare roșiatică cu papule în periferie.

Acest studiu prezintă pe larg aspectele dermatoscopice ale carcinomului bazocelular, cu ajutorul cărora putem diferenția tipurile histopatologice principale Se pot trage următoarele concluzii, pe rezultatele obținute: Leziunile au fost împărțite în pigmentate și nepigmentate și nodulare și superficiale. Analiza statistică prezintă următoarele aspecte.

Caracterele dermatoscopice cu semnificație statistică în favoarea CBC nodular au fost: ulcertiile/eroziunile si cuiburile de ovoide de culoare albastru-gri.

Caracterele dermatoscopice cu semnificație statistică în favoarea CBC superficial au fost: fondul de culoare alb-roz laptos și globulele de culoare albastru-gri.

Caracterele dermatoscopice cu semnificație statistică în favoarea CBC pigmentat au fost: pigment dispus sub forma frunzelor de arțar, formațiuni cu aspect de spițe de roată, globuli de culoare roșie, arii/zone de culoare albă, globuli de culoare gri- albastru și cuiburi de ovoide de culoare gri-albastru.

Caracterele dermatoscopice cu semnificație statistică în favoarea CBC nepigmentat au fost telangiectaziile.

Stabilirea criteriilor dermatoscopice specifice este esențială pentru un diagnostic precoce și de acuratețe a diferitelor tipuri de CBC. Sunt necesare însă studii suplimentare care să evalueze specificitatea și senzitivitatea acestor aspecte dermatoscopice.

BIBLIOGRAFIE