Corelatia Intre Fumat Si Anticorpii Anti Peptid Ciclic Citrulinat la Pacientii cu Poliartrita Reumatoida

Corelația ȋntre fumat și anticorpii anti-peptid ciclic citrulinat la pacienții cu poliartrită reumatoidă

Cuprins:

I. Partea generala:

Cap.1 Anticorpii anti-peptid ciclic citrulinat

Istoric

Citrulinarea

1.3 Substraturile specifice

1.4 Anticorpii anti-CCP și fumatul ȋn PR

1.5 Anticorpii anti-CCP și fumatul ȋn alte boli autoimune

1.6 Anticorpii anti-CCP ȋn diagnosticarea PR

Cap.2 Poliartrita reumatoidă

2.1 Istoric

2.2 Definiție

2.3 Epidemiologie

2.4 Etiopatogenie

2.5 Diagnosticarea PR

2.6 Tratamentul PR

I. Parte generala

Cap. 1. Anticorpii anti-peptid ciclic citrulinat

Istoric

PR este cea mai comună boală inflamatorie a articulațiilor. Diagnosticul acestei boli era bazat ȋn mare parte pe semnele și simptomele clinice, ȋn conformitate cu recomandările din 1987. Printre cele 7 criterii de diagnostic, detectarea factorului reumatoid-Ig M ȋn ser, este singurul marker de laborator recomandat. FR este cel mai des testat marker de laborator, dar specificitatea sa pentru diagnosticul PR este limitată. Nivele foarte mici de FR sunt prezente ȋn serul majorității oamenilor, iar concentrații mari de FR nu sunt prezente numai ȋn PR, ci și ȋn alte afecțiuni ce stimulează expansiunea policlonală a limfocitelor B. Prin urmare, nevoia de a găsi un marker de laborator cu o specificitate și sensibilitate mai mari, a fost evidentă.[1]

Un anticorp foarte specific pentru PR a fost prima dată descris de Neinhuis și Mandema ȋn 1964, care se numește factor antiperinuclear (AFP) ca și anticorpii care se leagă de granulele de keratohialină ce sunt localizate ȋn apropierea nucleului celulelor din mucoasa bucală, la adulți.[1] Neinhuis și Mandema, folosind tehnica imunofluorescenței indirecte și avȃnd ca substrat celule din mucoasa bucală, au observat ȋn citoplasma celulelor, un model de fluorescență-particule strălucitoare aranjate circular ȋn jurul nucleului-ce nu mai fusese descris pȃnă la acea dată ȋn niciun alt studiu. Acest model a fost numit fluorescență perinucleară, iar factorul care duce la apariția sa a fost numit factor antiperinuclear (AFP). Acesta este un anticorp ȋmpotriva granulelor de keratohialină prezente ȋn celulele epiteliale din mucoasa bucală. Mai exact, este o gamaglobulina de tip 7S care a putut fi decelată ȋn majoritatea serurilor provenite de la pacienții cu PR și care are o incidență foarte mică la cei sănătoși. Descoperirea a fost făcută cu ocazia studierii apariției de factori antinucleari ȋn serul unor pacienți cu PR, LES, SA și alte boli cu componentă autoimună. [2]. AFP avea o sensibilitate acceptabilă și comparative cu FR, o specificitate mult mai mare. Cu toate acestea, testul nu a fost niciodată folosit pentru testarea de rutină pentru că era inconvenabil din punct de vedere practic. Testul necesita cellule din mucoasa bucală atent selecționate, care erau diferențiate suficient pentru a conține factorul perinuclear. Era nevoie de tehnicieni de laborator cu experienă pentru a reliza testul bazaar pe imunofluorescență indirectă și recunoașterea diferitelor modele de imunofluorescență.[1]

In 1979, a fost descris un alt grup de anticorpi specifici pentru PR, numiți anticorpii anti keratină (AKA), anticorpi ȋndreptați ȋmpotriva țesutului keratinizat din esofagul animalelor[3]. AKA se leagă de structurile keratin-like din straturile cornoase. Acești autoanticorpi ar putea fi detectați ușor prin imunofluorescență indirectă pe secțiuni de esofag la șobolani. [1]. Young și colab. au realizat un studiu ȋn care AKA a fost prezent la 75 din cei 129 de pacienți diagnosticați cu PR, și ȋn serul niciunui pacient din cei 105 sănătoși. Cu acest studiu au demonstrat că AKA-acești anticorpi de tip Ig G, sunt entități distincte față de factorul reumatoid, fiind mai specifici pentru PR, dar mai puțin sensibili[3]. Specificitatea pentru PR era comparabilă cu cea a AFP (Hoet and van Venrooij 1992) și s-ar putea demonstra că AKA precede de asemnea debutul PR (Kurki et al. 1992)[1].

AKA au fost observați și ȋn alte boli reumatice cum ar fi lupus eritematos sistemic și spondilită anklozantă[4], dar și la pacienți cu sindrom Sjogren, sclerodermie sau noduli reumatoizi . Titrul lor este ȋn strȃnsă legătură cu indexul articular, nivelul VSH-ului și al proteinei C reactive, dar și cu titrul anticorpilor anti-ADN monocatenar, a amiloidului A și a factorului reumatoid[5].

S-a descoperit că AFP și AKA au drept țintă același antigen(Sebbag et al. 1995) identificat ca fiind filagrina proteică epitelială, care este implicată ȋn organizarea structurilor citoscheletale. Mai multe subunități de filagrină rezultă din clivajul proteolitic al profilagrinei ȋn timpul diferențierii celulelor epiteliale. Profilagrina, prin modificări post-translaționale, iși modifică conținutul de arginină, aceasta fiind convertită la reziduuri citrulinice de către enzima peptidilarginin deiminaza. A fost documentat faptul că modificarea conținutului profilagrinei la un conținut cu proteine citrulinate este esențial pentru autoantigenitatea filagrinei (Schellekens et al. 1998) și filagrina citrulinată este ținta antigenică pentru AFP și AKA. [1]. Filagrina nu este singurul antigen de acet fel, ȋn alte studii (van Boekel et al.) fiind citate și vimentina sau fibrina[6].

Citrulinarea

Autoanticorpii ȋmpotriva proteinelor citrulinate reprezintă o familie alcătuită din: factorul antiperinuclear, anticorpii antikeratină, anticorpii antifilagrină, anticorpii antivimentină și anticorpii anti-peptide ciclice citrulinate (anti-CCP). Acești autoanticorpi recunosc doar epitopii ce au ȋn componența lor aminoacidul neesențial-citrulina; numele anticorpilor fiind determinat de metoda folosită pentru a-i detecta. Cu cea mai sensibilă metodă (CCP2), anticorpii anti-proteine ciclice citrulinate pot fi detectați la aproximativ 80% dintre pacienții cu PR, cu o specificitate de 98%. In afara faptului că sunt foarte specifici, anticorpii anti-CCP sunt detectați foarte devreme ȋn cadrul bolii și pot prezice rezultatul clinic al bolii[7].

Nivelele relative ale anticorpilor anti-proteine ciclice citrulinate din lichidul sinovial și din extractele de țesut sinovial la pacienții cu PR este de 1.4 respectiv 7.5 ori mai mare, comparativ cu nivele din serul acelorași pacienți. Mai mult, celule secretoare de anticorp anti-proteine ciclice citrulinate sunt localizate ȋn sinoviala inflamată a pacienților cu PR. Aceste date sugerează că prezența proteinelor citrulinate ȋn sinoviala pacienților cu PR determină un antigen, conducȃnd la maturarea celulelor B-specifice CCP la locul inflamației. Intr-adevăr, prezența proteinelor citrulinate ȋn sinoviala pacienților cu PR (de exemplu fibrina), a fost deja semnalată.[7]

Citrulina este un aminoacid neesențial, motiv pentru care nu este ȋncorporat ȋn proteine ȋn timpul translației. El poate fi generat prin modificări post-translaționale (citrulinare) din arginină (prin deiminare) cu ajutorul enzimei peptidil arginil deiminaza (PAD). Pentru că proteinele citrulinate au fost detectate ȋn sinoviala pacienților cu PR, enzimele PAD trebuie, de asemenea, să fie prezente la acest nivel. Există cel puțin 5 izotipuri ale PAD la mamifere:PAD 1-4 și 6; două dintre aceste izotipuri (PAD2 și PAD4) sunt cunoscute ca fiind exprimate ȋn celulele hematopoietice și sunt exprimate și ȋn sinoviala pacienților cu PR[8]. PAD1 și PAD3 se găsesc ȋn principal ȋn epiderm și foliculii piloși. PAD2 apare ȋntr-o varietate de țesuturi, inclusiv mușchi, creier și celule hematopoietice, ȋn timp ce PAD4 apare ȋn primul rȃnd ȋn celulele hematopoietice. PAD4 a fost cunoscută inițial cu numele de PAD5, deoarece izoforma umană reacționa diferit din punct de vedere cinetic, cu substraturi artificiale, comparativ cu PAD4 de la rozătoare[7].

Membrana sinovială la pacienții cu PR conține un număr mare de macrofage activate, celule care au fost descrise ca exprimȃnd enzime PAD și, ȋn anumite condiții, conțin proteine citrulinate. Acestea le fac niște buni candidați pentru generarea de antigene sinoviale citrulinate.[7]

Există 3 etape importante implicate ȋn procesul de citrulinare realizat de PAD: transcripția, translația și activarea calciului.

ARNm al PAD2 și PAD4 poate fi detectat ȋn celulele mononucleare din sȃngele periferic. Marea majoritate sunt exprimate ȋn monocite (CD14+, CD3-, CD19-, CD56-). Diferențierea monocitelor ȋn macrofage are consecințe asupra expresiei enzimelor PAD. Expresia ARNm al PAD4 s-a pierdut pe parcursul diferențierii. Cu toate acestea, nivelurile de proteină PAD4 rămȃn neschimbate, indicȃnd faptul că enzima este stabilă și nu se degradează. In contrast, nivelurile de ARNm al PAD2 rămȃn neschimbate, ȋn timp ce nivelurile de proteină PAD2 cresc semnificativ pe parcursul diferențierii. Se pare că translația ARNm al PAD2 este blocată ȋn monocite. Enzimele PAD prezente ȋn monocite (PAD4) și ȋn macrofage (PAD2 și PAD4) sunt inactive ȋn condiții fiziologice; concentrața calciului intracelular este prea mică pentru activitatea PAD.

In timpul inflamației, monocitele sunt recrutate ȋn sinoviala inflamată prin factori chemoatractanți. După infiltrarea sinovialei, monocitele se transformă ȋn macrofage, fapt ce cauzează up-regulation al proteinelor PAD2 și down-regulation al ARNm al PAD4. Macrofagele, prezente din abundență ȋn țesutul sinovial al pacienților cu PR, artă semne de activare. Macrofagele activate pe termen scurt sunt protejat, ȋn timp ce macrofagele activate pe termen lung (>24 ore) sunt predispuse la moarte. Influxul de calciu ȋn macrofagele aflate pe moarte, declanșează activarea PAD și citrulinarea ulterioară a vimentinei. Mai mult decȃt atȃt, enzime PAD se pot scurge din celule moarte, permițȃnd citrulinarea proteinelor extracelulare, ca fibrina.[7]

Corelația ȋntre PR și anumite antigene leucocitare umane (ex: HLA-DR4[HLA-DRB1*0401 și HLA-DRB1*0404]) este cunoscută de mai bine de 25 de ani. Informații recente de modele moleculare arată că peptide ce conțin citrulină, dar nu și varianta corepondentă de arginină, pot fi legate eficient de complexul major de histocompatibilitate HLA-DRB1*0401. Această interacțiune citrulin-specifică poate fi baza raspunsului imun citrulin-specific. Testarea proliferării celuleor T cu HLA-DRB1*0401 la șoarecii transgenici arată că stimularea cu peptide citrulinate, dar nu și cu arginina corespondentă, determină proliferarea și activarea limfocitelot T. Există o corelație strȃnsă ȋntre statusul HLA-DR4 și prezența anticorpilor anti-CCP la pacienții cu PR.[8]

Atunci cȃnd celulele moarte nu sunt ȋnlăturate eficient (ex: apotoză masivă sau deficit de clearance celular),proteinele citrulinate sunt expuse sistemului imun. Proteinele citrulinate nu vor fi recunoscute ca “self”din cauza modificărilor posttranslaționale, care au consecințe asupra structurii și a ȋncărcăturii electrice. [8]

Anticorpii ȋmpotriva proteinelor citrulinate au o specificitate aproape de 100% la pacienții cu PR și a fost sugerată o implicare a acestora ȋn patogenia bolii. Epitopii țintă sunt generați de modificări post-translaționale catalizate de enzima peptidil arginin deiminaza-dependentă de calciu, care convertește arginina cu sarcină pozitivă la citrulină, o moleculă polară, dar fără sarcină electrică. Acest studiu iși propune să exploreze efectele citrulinării asupra imunogenității autoantigenelor, precum și potențialul artrogenetic. Studiile au fost realizate pe albumină serica citrulinată și nemodificată la șoareci (studierea raspunsului imun), și pe colagen de tip II citrulinat și nemodificat, tot la șoareci(dezvoltarea artritei). In plus, pentru a corela prezența proteinelor citrulinate și enzima PAD4 cu diferite stadii de artrită, țesuturile sinoviale obținute au fost analizate imunohistochimic la diferite intervale de timp. Rezultatele acestui studiu au demonstrat că citrulinarea duce la ruperea toleranței imune și creșterea potențialului artritogenetic. De asemenea, s-a demonstrat că proteinele citrulinate și enzima PAD4 nu sunt detectabile ȋn articulațiile sănătoase, ș prezența proteinelor citrulinate și enzima PAD4 cu diferite stadii de artrită, țesuturile sinoviale obținute au fost analizate imunohistochimic la diferite intervale de timp. Rezultatele acestui studiu au demonstrat că citrulinarea duce la ruperea toleranței imune și creșterea potențialului artritogenetic. De asemenea, s-a demonstrat că proteinele citrulinate și enzima PAD4 nu sunt detectabile ȋn articulațiile sănătoase, și că nivelul lor se corelează cu gradul de inflamație ȋn articulațiile artritice la animalele de laborator.[9]

Un studiu realizat pe 19 pacienți cu PR și 10 sănătoși, și 5 pacienți cu polimiozită și 7 sănătoși pentru control, 10 pacienți cu boală inflamatorie intestinală și 4 pacienți cu inflamație cronică a amigdalelor, iși propune ca obiectiv studierea prezenței proteinelor citrulinate ȋn condiții de inflamație și la grupul de control ceafectat clinic. Se prelevează țesut sinovial prin biopsie sinovială atȃt de la pacieții cu PR cȃt și de la grupul de control, și apoi este studiat prin imunohistochimie. In plus, este studiat țesut muscular de la pacienții cu polimiozită și de la grupul de control, țesut intestinal din zonele afectate și neafectate macroscopic și țesut amigdalian. Proteinele citrulinate sunt prezente ȋn toate biopsiile sinoviale de la pacienții cu PR, ȋn timp ce numai ȋn 3 din 10 biopsii sinoviale ale grupului de control s-a descoperit citrulinarea. Citrulinarea a fost de asemenea prezentă la toți pacienții cu miozită, comparativ cu țesutul muscular de la grupul de control unde erea absentă. Toate biopsiile amigdaline au fost pozitive pentru citrulinare. In cazul bolii inflamatorii intestinale citrulinarea a fost mai frecventă ȋn zonele afectate macroscopic, dar fără o diferență semnificativă. In concluzie, citrulinarea este prezentă ȋntr-o gamă largă de țesuturi inflamatorii și se poate afirma că citrulinarea este dependentă de procesul inflamator mai degrabă, decȃt de boală. [10].

Intr-un alt studiu realizat pe 373 de pacienți cărora li s-a determinat shared epitop, PAD4, FR, ac anti-CCP și ac antinucleari(ANA), se studiază corelația dintre acești parametrii și severitatea bolii. Severitatea bolii a fost caracterizată prin intensitatea terapiei cumulate(ITC) și prin scorul Steinbrocker. Rezultatele studiului sunt următoarele: ITC a fost semnificativ asociată cu durata bolii, caracterul eroziv, scorul de activitate al bolii DAS28 și cu ac anti-CCP. Asocierea dintre anti-CCP și ITC a fost considerabil influențată de prezența PAD4. Purtătorii de PAD4 au prezentat o tendință semnificativă spre scoruri Sterinbrocker mai mari . De asemenea a fost observată o asociere ȋntre PAD4 și ANA, cu diferențe notabile ȋn funcție de statusul pe purtător sau nu de shared epitope.[11]

Un alt studiu iși propune să studieze corelația dintre ancticorpii anti-CCP și severitatea bolii. Obiectivul acestui studiu este de a determina valoarea diagnostică a FR, anticorpii anti-proteine citrulinate și shared epitope, și asocierea acestora cu profresia radiologică și cu manifestările extra-articulare. O comparație validă ȋntre anticorpii asociați PR, arată o sensibilitate mai mare a anticorpilor anti-CCP comparativ cu FR. Prezența PR asociată cu anticorpi și cu shared epitope sunt indicatori săraci pentru rezultate radiologice, iar prezența manifestărilor extra-articulare este asociată cu FR dar nu și cu anticorpii anti-CCP.[12]

Substraturile specifice

Cele mai cunoscute antigene care duc la apariția anticorpilor anti-proteine citrulinate sunt reprezentate de filagrina citrulinată, colagenul de tip II, α-enolaza, fibrinogenul (fibrina) și vimentina. Van Steendam et.al a comparat ȋn studiul său contribuția acestor antigene la apariția anticorpilor anti-proteine citrulinate.

In funcție de localizarea acestor antigene se va observa o primă diferență ȋntre filagrină și celelalte proteine. Filagrina nu se găsește ȋn articulațiile pacienților cu PR, ȋn timp ce CII, α-enolaza, fibrina și vimentina, au fost detectate ȋn concentrații mari la acest nivel. Din moment ce autoanticorpii ȋmpotriva structurilor citrulinate sunt sintetizați de celulele plamatice din panușul articular, triggerul trebuie să fie un antigen localizat ȋn articulația inflamată. Astfel, putem presupune că filagrina nu este un antigen care conduce la formarea de anticorpi și că CII, α-enolaza, fibrina și vimentina sunt mult mai relevante ca și triggeri pentru producția de anticorpi. Deși filagrina nu este prezentă ȋn articulații, anticorpii anti-filagrină se pot lega de unele proteine din articulații, cum ar fi lanțurile citrulinate de α- și β-fibrină, care se găsesc la nivel sinovial la pacienții cu PR.

Prezența intraarticulară a proteinelor citrulinate este specifică pentru țesutul sinovial al bolnavilor cu PR, și se corelează cu titruri crescute de anticorpi. Faptul că α-enolaza și vimentina sunt proteine intracelulare care pot fi găsite ȋn sinovială, iar filagrina nu este prezentă ȋn sinovială și fibrina și CII sunt proteine extracelulare, subliniază importanța vimentinei și a α-enolazei ȋn producția de anticorpi.

Acest studiu a mai demonstrat o asociere semnificativă ȋntre shared epitope (considerat factor de risc ȋn apariția PR) și prezența anticorpilor ȋmpotriva vimentinei citrulinate, dar nici o asociere cu prezența anticorpilor anti-fibrinogen citrulinat, la pacienții cu debut precoce al PR. Deși este cunoscut faptul că shared epitope este asociat cu anticorpii anti-proteine citrulinate, nu s-au constatat efecte notabile ale shared epitope asupra nivelului de anticorpi anti-CII citrulinat. De asemenea, trebuie menționat faptul că reactivitatea CII la pacienții cu PR nu este condiționată de citrulinare, comparativ cu fibrinogenul, α-enolaza și vimentina. Acest lucru arată că citrulinarea CII nu ȋndeplinește un rol esențial ȋn inducerea anticorpilor ȋn PR.

Pentru a elucida identitatea antigenelor citrulinate ce sunt implicate ȋn producția de anticorpi anti-proteine citrulinate, trebuie studiat și efectul artritogenic și răspunsul lifocitelor T la interacția cu proteinele citrulinate. Hill et al. a studiat la șoareci potebțialul artritogenetic al proteinelor citrulinate. El a observat implicarea fibrinogenului citrulinat și a vimentinei citrulinate ȋn procesul de reactivitate imună, fiind capabile să inducă artrita la șoareci. Alt aspect important este răspunsul proliferativ al celuleor mononucleare din sȃngele periferic la filagrina citrulinată și necitrulinată. Nu s-a observat nici o diferență semnificativă ȋntre pacienții cu PR și grupul de control sănătos. A fost de asemenea detectat un răspuns proliferativ al limfocitelor T și la CII nativ la pacienții cu PR. Răspunsul limfocitelor T la α-enolază nu este elucidat, iar răspunsul la fibrina citrulinată și nativă apare la pacienții cu PR, dar nu și la grupul de control. In cazul vimentinei s-a observat că doar forma citrulinată este capabilă să producă proliferarea linfocitelor T, vimentina nativă nefiind capabilă să producă un răspuns imun. [13]

Un alt studiu ce analizează proteinele citrulinate, iși propune să demonstreze importanța fibrinogenului citrulinat. Aproape două treimi dintre pacieții cu PR cu anticorpi anti-proteine citrulinate au complexe imune ce conțin fibrinogen citrulinat, aceste complexe imune pot exacerba boala ȋn modelele murine de PR. Acest studiu investighează un mecanism nou prin care anticorpii anti-porteine citrulinate ce au ca țintă fibrinogenul citrulinat, stimulează ȋn mod direct producția de TNF de către macrofage. S-a demonstrat că fibrinogenul citrulinat stimulează mai mult producția de TNF comparativ cu fibrinogenul nativ. Incorporarea fibrinogenului citrulinat ȋn complexele imune potențează capacitatea acestuia de a stimula produția de TNF de către macrofage. Stimularea prin fibrinogen citrulinat este dependentă de TLR4 (toll-like receptor 4), ȋn timp ce stimularea prin complexe imune este dependentă și de TLR4 și de FcyR. Astfel, se poate afirma următorul mecanism: inflamația locală din sinoviala pacienților cu PR induce citrulinarea fibrinogenului, rezultȃnd apoi anticorpi anti-fibrinogen ce se vor ȋncorpora ȋn complexe imune, care , la rȃndul lor vor amplifica inflamația locală, ce va duce la citrulinarea ȋn continuare a fibirnogenului. Această buclă care se auto-potențează fac posibilă propagarea inflamației sinoviale caracteristică PR.[14]

Anticorpii anti-CCP și fumatul ȋn PR

Etiopatogenia PR nu este pe deplin cunoscută, dar au fost identificate numeroase posibile cauze. Dintre acestea enumerăm factorii hormonali, factorii genetici, factorii infecțioși, factorii de mediu contribuie in maniere diverse. Dintre factorii de mediu există evidențe pentru factorii infecțioși, factorii ocupaționali și fumatul, care este de departe cel mai studiat factor de mediu.

Pe lȃngă ateroscleroză și cancer pulmonar, fumatul joacă un rol imortant și ȋn patogeneza bolilor autoimune (PR, LES, scleroză sistemică, scleroză multiplă și boala Crohn). Este de mult cunoscut faptul că există o legătură ȋintre fumat și prezența factorului reumatoid ȋn PR. Recent, s-a descoperit o conexiune ȋntre prezența alelelor epitopului comun-HLA DRB1 (factor genetic) și fumat (factor de mediu), această interacțiune ducȃnd la apariția de anticorpi anti-proteine citrulinate.

Numeroase date arată că tutunul are un rol modulator al sistemului imun contribuind la transformarea limfocitelor T helper 1 ȋn limfocite T helper 2; infecțiile pulmonare sunt crescute, reacțiile imune ȋmpotriva invaziei de microorganisme sunt scăzute, iar formarea tumorala (pulmonară) este potențată. Expunerea la fumul de țigară determină scăderea activității fagocitelor și a funcției antibacteriene a macrofagelor alveolare. Există date ce sugerează că nicotina are un efect imunosupresor, inhibȃnd diferite funcții ale aproape tuturor tipurilor de celule imune.

Fumatul cronic este un trigger repetitiv ce cauzează un stres oxidativ marcat asupra corpului, care este responsabil de procesul inflamator constant. Radicalii liberi oxidativi conduc la apoptoză celulară. Acești radicali liberi și apoptoza celulară pot influența expresia PAD ȋn tractul respirator, astfel PAD este mai crescută ȋn lavajul bronhoalveolar al fumătorilor comparativ cu nefumătorii. [15]

a) Fumatul, shared epitope (epitopul comun) și anticorpii anti-CCP

Această legătură a fost intens dezbătută ȋn numeroase studii. Identificarea proteinelor citrulinate ȋn celulele din lavajul bronhoalveolar al fumătorilor a condus la ipoteza că inducerea citrulinării de către fumat ar putea fi primul pas din lanțul patogeniei PR. Proteinele citrulinate din lavajul bronhoalveolar al fumătorilor sănătoși se găsesc ȋn cantitate mai mare, comparativ cu nefumătorii sănătoși. Acest lucru a fost asociat cu o expresie mai mare a enzimei PAD2. In testele realizate din biopsia de mucoasă bronșică nivelul proteinelor citrulinate a fost același atȃt la dumătorii sănătoși, cȃt și la nefumătorii sănătoși, ȋn ciuda expresiei mai mare a enzimei PAD2 la fumători. Acest studiu oferă dovezi că fumatul crește expresia enzimei PAD2 la nivelul mucoasei broșice și ȋn compartimentul alveolar, cu generarea ulterioară de proteine citrulinate. Fumatul este un factor de mediu ce poate conduce la un autoimunitate la subiecții cu predispoziție genetică.[16]

Un studiu din Suedia (Epidemiological Investigation of Rheumatoid Arthritis), a arătat o legătură strȃnsă ȋntre fumat și shared epitope, legătură ce contribuie la apariția pozitivității pentru anticorpii anti-peptid ciclic citrulinat (anti-CCP) ȋn PR. Cu această ocazie s-a demonstrat și asocierea dintre fumat și prezența antigenelor citrulinate ȋn lavajul bronholaveolar al fumătorilor.[17]

Un alt studiu realizat pe 100 de pacienți brazilieni cu PR iși propune să descopere dacă asocierea dintre producția de anticorpi anti-CCP și fumat este influențată de prezența epitopului comun. S-a descoperit că dintre fumători, 25 erau purtători al epitopului comun, 22 fiind anti-CCP+ și 3 anti-CCP-, și 17 nu aveau epitopul comun, dintre care 9 anti-CCP+ și 8 anti-CCP- (OR6.5, 95% Cl 1.40 -30.20). Aceste rezultate sugerează că fumatul contribuie la creșterea valorii anti-CCP la indivizii purtători ai genei HLA-DRB1 (shared epitope).[18]

Intre valoarea anticorpilor anti-CCP și fumat există o relație dependentă de doză. Acest lucru a fost demonstrat de Klareskog et al. ȋn studiul său: istoricul de fumatul se coreleză dependent de doză cu apariția anticorpilor anti citruline la pacienții cu PR. Tot ȋn acest studiu s-a observat că o legătură majoră ȋntre fumat și prezența alelelor epitopului comun- haplotipul HLA-DRB1, este evidentă doar la pacienții cu PR anti-CCP+, nu și pentru cei anti-CCP-. De asemenea, s-a observat că asocierea istoricului de fumat cu copii duble ale epitopului comun, crește de PR de 21 de ori, comparativ cu nefumătorii ce nu sunt purtători ai epitopului comun. O altă descoperire importantă este prezența proteinelor citrulinate ȋn lavajul bronhoalveolar, acest lucru furnizȃbd un indiciu asupra mecanismelor moleculare implicate ȋn dezvoltarea bolii. Se pare că expunerea de lungă durată la fumul de țigară induce mecanisme care accelerează deiminarea argininei la citrulină rezultȃnd autoantigene localizate la nivelul plămȃnilor, accelerare determinată de fenomene de up-regulation ale PAD ȋn macrofagele activate sau ȋn curs de apoptoză. [19]

Verpoort et al. au avut ca scop ȋn studiul lor, determinarea influenței fumatului asupra izotipurilor de anticorpi anti-CCP la pacienții cu PR, și daca această influeță are legătură cu prezența sau absența alelelor epitopului comun. Astfel, la pacienții fumători sau foști fumători cu PR anti-CCP+, au fost identificate mai multe izotipuri anti-CCP, ȋn special izotipurile IgA și IgM, comparativ cu pacienții cu PR anti-CCP+ care nu au fumat niciodată. In plus, toate titrurile izotipurilor anti-CCP, exceptănd IgG3, sunt semnificativ mai mari la nefumători, indiferent dacă sunt purtători sau nu ai epitopului comun.[20]

Un studiu realizat pe populația coreană ȋși propune să demostreze dacă prezența epitopului comun-HLA-DRB1, fumatul sau combinația dintre acești factori contribuie la dezvoltarea PR, dependent de prezența sau absența markerilor serologici (FR și anticorpii anti-CCP). Astfel, alelele epitopului comun au un efect semnificativ asupra formării de anticorpi anti-CCP și de FR. S-a demonstrat că această combinație epitop comun-fumat determină o susceptibilitate pentru PR, indiferent de prezența sau absența anti-CCP și a FR; totuși asocierea arată legături mult mai strȃnse pentru pacienții cu PR anti-CCP+ și FR+, comparativ cu pacienții cu PR anti-CCP- și FR-.[21]

Tot ȋn rȃndul populației coreene s-a mai realizat un studiu care și-a propus să analizeze acceași asociere factor genetic-factor de mediu. Este studiată apariția subgrupurilor de anticorpi anti-α enolază, anti-vimetinină, anti-fibrină și anti-peptid ciclic citrulinat. S-a observat o asociere particulară a fumatului cu titrurile de anticorp anti-α enolază. Cu toate acestea, o legătură genă-mediu a fost asociată cu toate subgrupurile de anticorpi anti-proteine citrulinate pozitive, deși cea mai importantă legătură a fost observată la subseturile anti-CCP+/anti-vimentină+.[22]

Există studii care atestă prezența anticorpilor anti-proteine citrulinate la pacienții cu PR anti-CCP-. Descoperirile arată că un subset de pacienți anti-CCP- prezintă de fapt anticorpi anti-proteine citrulinate, și de aici nevoia apariției unei analize mai performante (CCP2). In plus, istoricul de fumat și posesia shared epitope-HLA-DRB1 sunt associate cu prezența anticorpilor anti-proteine citrulinate la anumiți pacienți cu PR anti-CCP-, sugerȃnd că fumatul și HLA-DRB1 pot contribui la formarea de anticorpi atȃt la pacienții cu PR anti-CCP+, cȃt și anti-CCP-.[23]

Un alt studiu și-a propus trei obiective: 1) dacă subtipurile de epitop comun contribuie diferit la prezența anticorpilor anti-CCP; 2) dacă toate subtipurile de epitop comun interacționează cu expunerea la fumat pentru dezvoltarea anticorpilor anti-CCP; 3) efectul expunerii la fumat ȋn relație cu epitopul comun și cu anticorpii anti-CCP contribuie asupra riscului de progresie a artritei nediferențiate la PR. Alelele HLA-DRB1*0401, *0404, *0405, *0408 determină cel mai mare risc de formare a anticorpilor anti-CCP, comparativ cu HLA-DRB1*0101, *0102, *1001. Legătura epitop comun-fumat a fost cea mai strȃnsă ȋn cazul HLA-DRB1*0101 sau *0102 și HLA-DRB1*1001. Expunerea la fumat a pacienților anti-CCP+, purtători ai epitopului comun se corelează cu titrurile mari ale anticorpilor anti-CCP și cu progresia artritei nediferențiate spre PR. [24]

Interacția genă-factor de mediu dintre fumat și epitopul comun ce conduce la aparția de autoanticorpi este specifică pentru PR, și nu este observată și la artritele nediferențiate.[25]

Un studiu caz-control realizat ȋn Suedia a analizat asocierea dintre expunerea la siliciu, separat sau ȋn combinație cu fumatul, și riscul de a dezvolta PR cu sau fără prezența anticorpilor anti-CCP. Subiecții expuși la siliciu au un risc moderat crescut de a dezvolta PR ACPA+, dar nu și PR ACPA-, comparatuv cu subiecții neexpuși la siliciu. In plus, s-a observat că riscul de a dezvolta boala cu prezența ACPA este mai mare la cei expuși la siliciu, ce sunt și fumători, risc ce depășește riscul așteptat de la expunerile separate la siliciu, respectiv fumat, indicȃnd o interacțiune ȋntre cele două expuneri. [26]

b) Fumatul și factorul reumatoid (FR)

S-a demonstrat o relație strȃnsă ȋntre fumat și prezența FR. De asemnea, s-a arătat că și FR este influențat de prezența epitopului comun.[17]

Intr-un alt studiu s-a putut observa o corelație pozitivă ȋntre fumat și valoarea titrului FR. Fumatul reprezintă factor de risc numai pentru PR seropozitivă, ceea ce sugerează că cele două entități ale bolii au mecanisme patogenice diferite. Alte studii au sugerat că există o asociere ȋntre fumat și PR numai la bărbți, nu și la femei-totuși multe alte studii au contrazis această sugestie. Un studiu caz-control din Suedia a descoperit că fumătorii de ambele sexe au un risc de a dezvolta PR seropozitivă, nu și pe cea seronegativă.[15]

c) Intensitatea fumatului și PR

Multe studii au fost realizate pentru a clarifica cum istoricul de fumat (durata ȋn ani sau intensitatea fumatului pe zi) influențează dezvoltarea PR.

Un studiu caz-control realizat pe o populație din Statele Unite, arată că femeile ce pufează 20 de pachete-an, sau mai mult, au un risc relativ de a face PR, comparativ cu nefumătorii. Simular, un alt studiu realizat pe femei sănătoase ce fumează peste 25 de țigări pe zi de mai mult de 20 de ani (>20 pachete-an) au un risc mai mare de a face boala. O legătură foarte strȃnsă a fost descoperită ȋntrePR și marii fumători (41-50 pachete-an), dar nu cu fumatul ȋn sine. Intensitatea fumatului (numărul de țigări/zi), a fost asociat cu PR, doar după ce s-a ajustat și durata fumatului, lucru ce sugerează că durata fumatului și nu intensitatea determină riscul de PR. Un alt studiu, prospectiv, a observat ȋnsă că atȃt intensitatea cȃt și durata fumatului sunt legate de riscul de PR.

S-a mai observat că riscul de a dezvolta PR persista și după renunțarea la fumat. Studiile atestă că riscul persistă aproximativ 10 ani. [15]

Un alt studiu care și-a propus să analizeze interacția dintre fumat, epitopopul comun și anticorpii anti-CCP a ajuns și la concluzia că atȃt durata cȃt și intensitatea fumatului sunt legate de un risc crescut de PR, cu un risc prelungit chiar și după renunțarea la fumat.[17]

In concluzie, se pare că durata și intensitatea fumatului se asociază cu dezvoltarea PR; durata ar putea fi decisivă (peste 20 ani), și cel puțin 10 ani de renunțare la fumat sunt necesari pentru a reduce riscul de PR.

PR este caracterizată prin prezența anticorpilor FR și anti-CCP. O durată mare a fumatului cu o intensitate adecvată poate determina ulterior, o producție de anticorpi.[15]

Profilul genetic al pacientului (purtător/nepurtător al epitopului comun) este un alt element important imlicat ȋn incidența PR. Interacția epitop comun-fumat este mult mai strȃnsă dacă stratificăm populația după numărul de pachete-an, decȃt după fumător-nefumător. O legătură puternică a fost identificată la marii fumători (>10 pachete-an).[27]

Intr-un alt studiu, observațional, s-a ajuns la concluzia că fumatul este factor de risc pentru PR, mai ales pentru PR seropozitivă la bărbații mari fumători.[28]

d) Fumatul și severitatea PR

O evaluare clinică realizată de Universitatea din Iowa, a descoperit că fumatul influențează ȋn mod negativ severitatea PR ȋntr-un mod dependet de doză. Consumul de țigări mai mare de >25 pachete-an se corelează semnificativ pozitivitatea FRm eroziunile radiologice și nodulii, comparativ cu nefumătorii.[29]

In alte studii s-au găsit corelații ȋntre marii fumători (>20 pachete-an) și nodulii reumatoizi, un scor HAQ mai mare, o forță de prindere mai mică și o afectare articulară mai mare vizibilă radiologic, sugerȃnd efectele adverse ale fumatului asupra progresiei, calității vieții și funcționalității articulare la pacienții cu PR. Unele rapoarte suțin ipoteza că fumatul crește prezența manifestărilor articulare (noduli reumatoizi, boală pulmonară interstițială, vasculită reumatoidă). Westhoff et al. a arătat ȋn studiul său că fumatul nu influențează scorul de activitate al bolii (DAS) sau scorul radiologic, insă fumătorii au nevoie de doze mai mari ale DMARD’s, lucru ce indică fie reducerea potenței medicametelor de către fumat, fie o activitate mai mare a bolii care poate fi controlată numai prin doze mai mari ale medicației.[15]

Intr-un alt studiu realizat pe pacienți coreeni cu PR s-a analizat legătura dintre manifestările extraarticulare și mai mulți factori de risc pentru acestea (fumatul, consumul de alcool, anticorpii anti-CCP, durata bolii). Cea mai comună manifestare extraarticulară este reprezentată de nodulii reumatoizi. S-a demonstrat o strȃnsă legătură ȋntre anticorpii anti-CCP+, fumat, consumul de alcool și durata bolii, și dezvoltarea de manifestări extraarticulare.[30] Un alt studiu care a analizat legătura dintre anticorpii anti-CCP și fumat, și implicarea lor ȋn severitatea bolii a ajuns la concluzia că efectul fumatului asupra afectării articulare este mediat de anticorpii anti-peptide citrulinate și că fumatul nu este un factor de risc independent pentru progresia radiologică a PR.[31]

e) Fumatul și progresia PR

Fumatul este unul dintre factorii de mediu care predispun la PR. Citrulinarea proteinelor cauzată de fumat este considerată de unii autori principalul factor care agravează bolile autoimune. Un studiu ce compară nefumători, foști fumători, fumători moderați și mari fumători a a observat că procentul cel mai mare de bolă avansată a fost printre mari fumători, fată de toate celelalte grupuri. O altă asociere semnificativă a fost descoperită ȋntre intensitatea fumatului și stadiul bolii la pacienții fumători. Acest lucru ȋnseamnă că fumatul poate ȋnrăutății progresia PR, cel mai probail prin proteinele citrulinate formate ȋn țesuturi (fumatul crește citrulinarea proteinelor care poate spori autoimunitatea). [32]

Exită și studii care contrazic aceste descoperiri. Acestea afirmă că progresia radiologică a deteriorării articulare este similară la fumători și la nefumători. Mai mult decȃt atȃt, se observă o tendință semnificativă de reducere a progresiei radiologice și scoruri funcționale, ȋn general ami bune, la marii fumători, sugerȃnd că fumatul nu accelerează progresia bolii.[33]

f) Fumatul-factor ce poate fi prevenit

Fumatul este factorul major de risc pentru PRce poate fi prevenit. S-a estimat că fumatul este responsabil de formarea a 35% dintre anticorpii anti-proteine citrulinate. Pentru genotipul HLA-DRB1, fumatul este asociat dependent de doză cu creșterea riscului de a dezvolta PR ACPA+. La purtătorii de două copii de HLA-DRB1 , 55% dintre PR ACPA+ sunt atribuite fumatului.[34]

In țările europene, aproximativ o treime din cazurile noi de PR ACPA+ ar putea fi evitate dacă toate persoanele cu predisoziție genetică (cu epitop comun) s-ar lăsa de fumat. Pentru unii autori, fumatul ar trebui descurajat la persoanele care au o rudă de gradul ȋntȃi cu PR cu anti-CCP+. Au fost observate rezultate discrepante ȋntre diferitele populații (Afro-Americani vs. Caucazieni, America de nord vs. Europeni), din cauza altor factori de risc implcați ȋn patogeneza PR, care sunt mai frecvenți ȋn anumite grupuri etnice/rasiale. Din cauza legăturii ȋntre epitopul comun, fumat și producția de anticorpii anti-CCP, ce a fost demonstrată ȋn numeroase studii, ar trebui promovat un program de ȋncurajare a renunțării la fumat ȋn rȃndul populației.[35]

Anticorpii anti-CCP și fumatul ȋn alte boli autoimune

Anticorpii anti-CCP au o specificitate ȋnaltă pentru PR, dar sunt găsiți și la 5-13% dintre pacienții cu artrită psoriazică și de asemenea, o minoritate de pacienți cu sindrom Sjögren au un titru crescut de anticorpi anti-CCP, care este legat de prezența sinovitei. Fumatul este asociat cu multe boli autoimune cum ar fi lupusul eritemetos sistemic ciroza biliară primitivă sau scleroza multiplă, unde pot exista interacțiuni similare PR ȋntre gene și mediu. De exemplu, Mascarello et al. au propus ipoteza că proteinele bazice mielinice citrulinate pot avea un rol important ȋn patogeneza scelrozei multiple: la fel ca și ȋn PR, datorită citrulinării proteina bazică mielinică poate deveni mai susceptibilă la degradarea de către mieloperoxidaze. In ciroza biliară primitivă, boala celiacă și lupus eritematos sistemic, există anticorpii ȋmpotriva enzimelor proprii, implicate ȋn modificarea proteinei (deiminare, carboxilare, glicozilare), similari cu anticorpii anti-PAD din PR.[15]

Anticorpii anti-CCP ȋn diagnosticarea PR

Serul pacienților cu PR conține o varietate de anticorpi direcționați ȋmpotriva auto-antigenelor. Cel mai cunoscut dintre acești autoanticorpi este FR-anticorpi ȋmpotriva domeniului constant al moleculelor de IgM. Insa FR poate fi detectat doar la 75% dintre pacienții cu PR, dar și ȋn serul pacienților cu alte boli reumatice sau inflamatorii, și chiar la un procent din oamenii sănătoși. Prin urmare, prezența sa nu este foarte specifică pentru PR.[8]

Autoanticorpii ȋmpotriva proteinelor citrulinate au o specificitate mult mai mare pentru pacienții cu PR. Anticorpii anti-CCP pot fi detectați ȋn serul a aproximativ 80% din pacienții cu PR, cu o specificitate de 98%. Pe lȃngă faptul că sunt foarte specifici, anticorpii pot fi detectați foarte devreme ȋn evoluția bolii. [8]

Criteriile de clasificare ACR (American College of Rheumatology) din 1987 au fost intens criticate din cauza lipsei de sensibilitate ȋn diagnosticarea precoce a bolii. Acest lucru, ȋmpreună cu descoperirea anticorpilor anti-proteine citrulinate, a dus la revizuirea acestor criterii și elaborarea ȋn 2010 a criteriilor ACR/EULAR (European League Against Rheumatism), criterii ȋn care a fost incluși și anticorpii anti-CCP-recunoscȃnd, astfel, impotanța lor ȋn diagnosticarea precoce a PR[36]:

Criterii de clasificare ACR/EULAR 2010

Articulatii mici: MCF, IFP, MTF 2-5, IF POLICE, INCHEIETURA MAINII

NU: IFD, prima MCC, prima MTF

Articulatii mari: umar, cot, sold, genunchi, glezna

>10 articulatii: -cel putin o articulatie mica

-mai pot fi afectate si alte articulatii precum:

temporomandibulara

sternoclaviculara

acromioclaviculara

si altele ( de asteptat in PR)

Serologie: negativ: <valoare normala

slab pozitiv: >valarea normala dar <= 3 x valoarea normala

inalt pozitiv: >3 x valoarea normala

Durata simptomelor: Se refera la aprecierile pacientilor fata de durata maximaa a semnelor si simptomelor ale oricarei articulatii ce este implicata clinic in momentul evaluarii[37].

Testele care măsoară titrul anticorpilor anti-CCP sunt foarte variate și au evoluat, existȃnd ȋn prezent mai multe generații de teste. Inițial au fost utilizate antigene liniare pentru a detecta anticorpii din serul pacienților. Ulterior, recunoașterea anticorpilor a fost ȋmbunătățită prin dezvoltarea de peptide ciclice ce erau mult mai accesibile pentru anticorpii serici. Aceste teste poartă numele de teste anti-CCP și pȃnă ȋn prezent au apărut trei generații: anti-CCP1, anti-CCP2 și anti-CCP3. A doua și a treia generație de teste anti-CCP folosesc combinații de peptide ciclice citrulinate sintetice selectate astfel ȋncȃt să aibă o sensibilitate crescută comparativ cu anti-CCP1, ȋn timp ce specificitatea rămȃne la fel de crescută. Sensibilitatea testelor anti-CCP2 este egală, sau chiar mai mare decȃt a testelor anti-CCP3.[38]

Un alt studiu realizat pe aceeași temă are ca obiectiv compararea performanței diagnostice și valoarea prognostică a testelor anti-CCP1 și anti-CCP2. Cu o specificitate similară testul anti-CCP2 are o mai mare sensibilitate decȃt testul anti-CCP1. Ambele teste au puterea de a identifica pacienții cu PR cu o rată crescută de progresie a diatrugerii articulare, ȋnsă testul anti-CCP2 are o abilitate prognostică mai mare, comparativ cu testul anti-CCP1.[39].

Cap. 2 Poliartrita reumatoidă

2.1 Istoric

Artrita si bolile articulatiilor au reprezentat o preocupare a omenirii din vremuri stravechi. Prima referinta a poliartritei reumatoide este, probabil cea din jurul anilor 1500 i.c., cand Ebers Papyrus a descris o conditie care este similara poliartritei reumatoide.

G. Elliot a descoperit in studiile sale ca PR a fost o boala prevalenta printre egipteni. In acest sens exista cateva studii care atesta prezenta poliartritei reumatoide la mumiile egiptene.

In literatura indiana, Charak Samhita (scrisa in jurul anilor 300-200 ic) a descris de asemenea o afectiune caracterizata prin durere, articulatii tumefiate si pierderea mobilitatii si funtionalitatii articulare.

Hippocrates a descris termenul de artrita intr-o maniera generala fara a descrie tipuri specifice de artrita, in anul 400 ic. Galen, intre 129-216 d.c. a introdus termenul de reumatism.

Paracelsus (1493-1511) a sugerat cum ca substantele care nu pot fi eliminate prin urina se acumuleaza in corp, in special in articulatii, si acest lucru cauzeaza artrita.

Thomas Sydenham a descris prima data o artrita cronica invalidanta, ce a fost descrisa mai tarziu de Beauvais in 1880. Brodie a mers mai departe pentru a arata natura progresiva a cestei boli si a descoperit ca artrita reumatoida afecteaza tendoanele si sinoviala articulatiilor determinand inflamatia sinovialei si distrugeri ale cartilajelor[40]. La mijlocul secolului al XIX-lea, Garrod a fost primul care a diferentiat PR de guta si febra reumatica. Dupa 4 decenii de declin, intre anii 1955-1994, incidenta PR se pare ca a inceput sa creasca in ultimii ani (1995-2007)[41].

Poliartrita reumatoida a fost surprinsa in pictura flamanda primitiva. Pofesorul J. Dequecker a numărat cel putin  6 tablouri ale pictorilor primitivi flamanzi, care păreau a descrie anomalii sugestive pentru poliartrita reumatoidă. Reprezentantul de frunte al acestei perioade, Peter Paul Rubens, pare sa reprezinte defecte fizice in tabloul sau “Cele trei gratii” . Atentia ne este atrasa de mana dreapta a unuia dintre personaje: degetele sunt in semiflexie din articulatiile interfalangiene proximale si in usoara extensie din cele metacarpofalangiene-deformare clasica intalnita in PR. Mai exista si alte exemple de artrita deformanta a mainilor in picturi de Sandro Boticelli si in tablurile unor impresionisti francezi[42].

2.2 Definiție

Poliartrita reumatoida este o boala inflamatorie cronica, cu etiologie necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata printr-o artropatie cu evolutie deformanta si distructiva, asociata cu manifestari sistemice multiple[43].

2.3 Epidemiologie

Poliartrita reumatoida este un sindrom multifactorial, cronic, mediat imun si inflamator, cu o prevalenta de 0,5-1,5% in randul populatiei din tarile industrializate si cu o incidenta de aproximativ 1,5 barbati si 3,6 femei la 10.000 de persoane pe an. In general numarul cazurilor de poliartrita reumatoida este de 2-4 ori mai mare la femei decat la barbati.

Recent a fost descoperit ca varful incidentei pentru ambele sexe este aproximativ in jurul varstei de 70 de ani, dar persoane de toate varstele pot dezvolta boala.[43]

2.4 Etiopatogenie

Cauza PR nu este cunoscută, dar au fost identificate numeroase posibile cauze. Dintre acestea enumerăm factorii hormonali, factorii genetici, factorii infecțioși, factorii de mediu, existȃnd și alte variabile ce contribuie, de asemenea, ȋn maniere diverse. Numeroși factori interacționează diferit la gazdele cu susceptibilitate genetică inițiind sinovita poliarticulară. O data ȋnceput, procesul devine auto-transmis.

A.FACTORII HORMONALI

Femeile au o susceptibilitate mai mare de a dezvolta PR decȃt barbații, probabil din cauza efectelor de stimulare ale estrogenului asupra sistemului imun. Estrogenul inhiba functia celulelor T-supresoare si amplifica functia celulelor T-helper. In plus, receptorii pentru estrogeni sunt prezenti la nivelul celulele sinoviale si al celulelor T cu memorie, si un polimorfism al receptorilor a fost asociat cu boala.

Diferiti factori ce tin de reproducere pot contribui la aparitia PR:

-riscul de aparitie a PR este crescut de nuliparitate

-sacrina este adesea asociata cu remisiunea bolii in ultimul trimestru, dar postpartum episoadele acute de boala sunt comune

-riscul de PR poate fi redus prin alaptatul la san pentru un an sau mai mult.

Barbatii cu PR au frecvent nivele mai joase decat normal de testosteron. Acest lucru a fost aratat intr-un studiu despre biodisponibilitatea testosteronului la 104 barbati cu PR si 99 de control; nivelele hipogonadale de testosteron erau prezente la o proportie semnificativ mai mare dintre pacentii cu PR (32 vs 7 %). Nivele scazute ale hormonului androgen dehidroepiandrosteron (DHEA) si concentratii mari de estradiol au fost de asemenea descoperite la barbatii cu PR, un efect ce nu are legatura cu terapia glucocorticoida. Nu este sigur daca aceste modificari hormonale sunt rezultatul inflamatiei cronice sau daca barbatii cu nivele anormale de testosteron si estrogen au un risc mai mare de a dezvolta PR.

Sexul masculin de asemenea pare sa afecteze fenotipul bolii. Comparativ cu femeile cu PR, barbatii au debut semnificativ intarziat, au mai frecvent FR pozitiv, si titruri mai mari de anticorpi anti-CCP. Pacientii barbati au de asemenea mai frecvent istoric de fumat si poseda copii ale shared epitope.

B.FACTORI GENETICI

Gemenii monozigoti au o concordanta mai mare fata de cei dizigoti de a dezvolta PR. In doua studii pe gemeni, concordanta pentru gemenii monozigoti a fost de 12-15 % versus 3.5 % pentru gemenii dizigoti.

Alte date au aratat ca ratele de concordanta la copiii nascuti din aceeasi parinti sunt considerabil mai mari cand acestia au mai multe boli, sugerand astfel ca PR se poate dezvolta atunci cand mai multi factori genetici si factori de mediu sunt prezenti la acelasi individ. Din acestea si din alte date similare s-a estimat ca factorii genetici au o contributie de 53-65 % la riscul de a dezvolta PR.

Susceptibilitatea genelor HLA si non-HLA

Responsabila pentru aproximativ 30% din efectul genetic total este gena localizata in complexul HLA clasa II, situat pe cromozomul 6q21.3. Mai multe alele HLA-DRB1 au fost asociate cu dezvoltarea PR: HLA-DRB1*0101, *0102, *0401, *0404, *0405, *0408, *0410, *1001, *1402. Aceste alele au in regiunea hipervariabila a latului DRβ1, o secventa similara de aminoacizi intre pozitia 70-74 (R/Q K/R R A A), denumita shared epitope (epitop comun) (HLA-SE). Acest genotip asociat cu fumatul predispune la aparitia PR seropozitive. Un risc mai mare il au persoanele care au atat alele HLA-DRB1*0401 (QKRAA) cat si HLA-DRB1*0404 (QRRAA). HLA-SE faciliteaza prezentarea peptidelor citrulinate limfocitului T si sunt asociate cu titruri mari de Ac antiCCP. Prezenta SE a fost asociat in numeroase studii cu severitatea distructiei osoase la nivelul articulatiilor dar si la nivelul periodontal la pacientii cu PR.

S-a observat si prezenta unor alele HLA care au un efect protector impotriva bolii (HLA-DRB1*0103, *0402, *1102, *1103, *1301, *1302, *1304), in acest caz pozitiile 70-74 fiind ocupate de DERAA. Persoanele purtatoare ale alelelor HLA-DRB1 cu aceasta secventa de aminoacizi, prezinta o susceptibilitate mai redusa pentru PR si dezvolta forme cu severitate mai redusa, efectul protector fiind atribuit, se pare, acidului aspartic (D) din pozitia 70, care este mult mai rar la pacientii cu PR, comparativ cu populatia generala. S-a formulat o ipoteza, ca RAA din pozitiile 72-74 ar influenta susceptibilitatea pentru boala, iar aminoacizii din pozitiile 70 si 71 moduleaza efectul.

S-a demonstrat prezenta la pacientii cu PR si a unor alele nonHLA: PTPN22, TRAF1/C5, STAT4, IL2RB, KIF5A, KLF12, CD226, IRF5, FCRL3, FCGR3A PAD4 (peptidylarginine deiminasea 4) ce catalizeaza transformarea posttranslationala a argininei la citrulina, generand peptide citrulinate, tinte esentiale pentru Ac anti-CCP, predispunand pentru o boala inalt eroziva. Intr-un alt studiu, susceptibilitatea inalta pentru boala a genotipului PAD4, pare sa fie asociata cu sexul masculin si prezenta fumatului. Markerii genetici din regiunea 6q23 si TRF1-C5 (TNF receptor associated facor 1-complement c5) de pe cromozomul 9 se asociaza cu PR seropozitiva (Ac anti-CCP, FR) si cu o rata inalta a distructiilor articulare.

C) FACTORII DE MEDIU

Printre factorii de mediu se numără factorii infecțioși, factorii ocupaționali și fumatul care este de departe cel mai important și mai studiat factor implicat ȋn etiopatogenia PR.

Factorii infecțioși

Printre bacteriile care au fost suspectate de a fis implicate ȋn etiopatogenia PR se numara Proteus mirabilis, Mycoplasma, si Porphyromonas gingivalis. In ciuda studiilor intense pe aceste si pe alte microorganisme, nu este inca nici o dovada ca infectiile bacteriene contribuie la aparitia PR. Infectiile virale raman și ele o arie activa de studiu.

Pentru Porphyromonas gingivalis s-au elaborat numeroase studii,bolile periodontale fiind asociate cu PR in cateva studii. Porphyromonas gingivalis este agentul etiologic major asociat cu patogeneza paradontozei. Acest agent etiologic contine enzima peptidilarginin deiminaza, care permite bacteriei sa genereze peptide citrulinate in vivo, conducand spre ipoteza ca, in prezenta unei susceptibilitati genetice (purtatori ai shared epitope), prezenta acestor peptide poate contribui la scaderea tolerantei la antigenele endogene citrulinate, putand rezulta Ac anti-CCP si contribuid la aparitia PR[19].[44]

Intr-un alt studiu ce analizează implicarea bacteriei Porphyromonas gingivalis a descoperit că pacienții cu periodontită netratată au titruri mai mari de anticorpi anti-CCP decȃt subiecții de control sănătoși. Pacienții cu periodontită fumători au titruri de anticorpi anti-CCP similare cu pacienții cu periodontită nefumători. După 6 luni de tratament a periodontitei s-au ȋnregistrat reduceri semnificative ale anticorpilor anti-CCP.[45]

Factori ocupationali

Expunerea ocupationala la praf si fibre poate creste riscul de PR.

Siliciu-expunerea la siliciu creste riscul de aparitie a PR la barbatii din Suedia, independent de fumat.

Alte ocupatii sunt asociate cu crsterea riscului de a face PR, cum ar fi munca in electricitate, munca cu lemnul, si altele care includ expunerea la azbest.[44]

D)Alti factori de risc

Consumul de alcool poate reduce riscul de a face PR.Intr-un studiu prospectiv de tip cohorta pe un numar de peste 34.00 de femei din Suedia, consumul moderat de alcool (cel putin 4 pahare de alcool saptamanal) a dus la scaderea cu mai mult de o treime a riscului de a dezvolta PR, comparativ cu cei care nu au baut niciodata alcool.

Greutatea crescuta la nastere este asociata cu o crestere a riscului de a face PR, in timp ce alaptatul la san si statusul socioeconomic sunt invers asociate cu riscul PR.

Obezitatea joaca de asemenea un rol in dezvoltarea PR.

Consumul crescut de carne rosie nu cresc riscul de boala, iar rolul vitaminei D si al contraceptivelor orale ramane nesigur.[44]

“In patogenia PR este greu de identificat o succesiune riguroasă a evenimentelor deoarece celulele și sistemele biologice implicate acționează complex, simultan, iar procesele se desfășoară atȃt ȋn structura sinovialei cȃt și ȋn cavitatea articulară. Procesele patogenice desfășurate la nivel sinovial vor determina apariția unei sinovite infiltrativ proliferativă responsabilă ulterior de distrucțiile cartilaginoase și osoase.”[46] “De la debut și pȃnă ȋn stadiile finale, boala parcurge următoarele etape mediate prin mecanisme diferite:

-Etapa inițială de inducere a bolii este secundară activării sistemului imun la o gazdă genetic determinată. Expresia sinovială a acestei faze este reprezentată de leziunile microvasculare și proliferări ale celulelor sinoviale;

-Etapa intermediară de inducere a inflamației este produsă prin activarea celulelor T (CD4+) autoreactive și intervenția citokinelor proinflamatoare, la care se adaugă producția de FR;

-Etapa finală de distrucție osteo-cartilaginoasă este mediată de formarea panușului, activarea locală a osteoclastelor și formarea eroziunilor cartilaginoase și osoase.”[46]

2.5 Diagnosticarea PR

PR este o boala cronica, sistemica, inflamatorie de etiologie necunoscuta care implica in primul rand articulatiile. Artrita este simetrica si se poate remite, dar, daca este necontrolata, poate duce la distrugerea articulatiilor din cauza eroziunii cartilajului si a osului care duce la deformare. De obicei boala progreseaza din spre periferie spre articulatiile proximale si, la pacientii care nu raspund complet la tratament, apare un handicap locomotor semnificativ in 10-20 de ani.[47]

Diagnosticul PR este ȋn principal pus pe baza simptomelor clinice, așadar este greu să diagnostichezi PR ȋn stadiile precoce ale bolii.

Modalități de debut

Debut insidios-cel mai frecvent(65% dintre PR debutează ȋn acest mod), ce se ȋntinde de-a lungul a săptămȃni sau chiar luni. Simptomele inițiale pot fi sistemice sau articulare. La unii pacienți primele simptome sunt astenia, tumefierea mȃinilor sau dureri difuze musculo-scheletale, implicarea articulară apărȃnd mai tȃrziu. Redoarea matinală poate apărea chiar ȋnainte dureii și se datorează edemului țesuturilor inflamate pe timpul somnului.

Debut acut sau subacut-Debutul acut apare la 8-15% dintre cazuri. Se caracterizează prin apariția simptomelor ȋn cȃteva zile, simptome ce sunt de obicei asimetrice. Febra poate fi semnul predominant. Debutul subacut apre la 15-20% dintre cazuri, caz ȋn care simptomele apar ȋn zile sau săptămȃni. Manifestările sistemice sunt ma pronunțate comparativ cu debutul isidios.[48]

Manifestări clinice

Manifestări generale: astenie, mialgii, scădere ponderală, febră/subfebră

Manifestări articulare:

Afectarea articulară este inflamatorie caracterizată prin durere și redoare matinală. Redoarea dispare pe măsură ce edemul și produșii proinflamatori sunt rezorbiți ȋn circulație, proces favorizat de mișcările musculare și articulare, avȃnd o durată de cel puțin 45 de minute. Alte semne ce apar ȋn PR sunt semnele de inflamație locală, exceptȃnd ȋnroșirea tegumentelor supraiacente (singurul element al inflamației ce lipsește artritei din PR): tumefacția și căldura locală (consecințe ale modificărilor anatomo-patologice: edem, infiltrate inflamator, creșterea cantității de lichid sinovial, proliferarea sinovialei,etc.), precum și lezarea funcțională ce apare treptat.[46]

Cele mai frecvente articulații implicate prima dată ȋn PR sunt: metaacarpofalangiene, interfalangiene proximale, metatarsofalangiene și ȋncheietura mȃinii. Articulațiile mari devin simptomatice ȋn general după articulațiile mici, sinovita articulațiilor mari fiind asimptomatică mai mult timp, comparativ cu sinovita articulațiilor mici. Un studiu a corelat aria membranei sinoviale cu cea a cartilajului hialin pentru fiecare articulație. Articulțiile cu rata mai mare de sinovială decȃt de cartilaj articular se corelează pozitiv cu cele mai frecvente articulații implicate ȋn PR.[48]

Manifestări extraarticulare

Implicarea sistemului musculo-scheletal, cu alte elemente decȃt articulațiile (de exemplu: oase si mușchi) și a organelor ce nu sunt considerate parte a sistemului musculo-scheletal (de exemplu: piele, ochi, plamȃni, inimă, rinichi, vase sanguine, glande salivare, sistem nervos central și periferic și măduva osoasă) apare la aproximativ 40% dintre pacienții cu PR.

Factorii de risc pentru boala sistemică, extraarticulara includ prezența factorului reumatoid (FR) si fumatul. Pacienții cu PR extraarticulara severă au adesea niveluri ridicate de FR la apariția manifestărilor extraarticulare și sunt mai susceptibili la apariția anticorpilor anti-peptide ciclice citrulinate, decȃt pacienții cu PR dar fără manifestări extraarticulare.

Implicarea extraarticulară ȋn PR este un marker al severității bolii și este asociat cu o morbiditate globală ridicată și mortalitate prematură. Managementul de succes al manifestărilor extraarticulare ale PR este bazat pe controlul bolii de bază și adesea include tratament cu glucocorticoizi si imunosupresoare. [49]

Principalele manifestări extraarticulare sunt:

Nodulii reumatoizi cutanați și pulmonari

Nodulii palpabili sunt prezenți la 20-35 % dintre pacienții cu PR. Factorul reumatoid este aproape ȋntotdeauna prezent la acești pacienți. Date limitate sugerează că pacienții cu noduli reumatoizi au prezenți anticorpii anti-CCP. In general, pacienții cu noduli reumatoizi au un fenotip mai sever de PR, cu o progresie mai rapidă a distrucției articulare, comparativ cu alți pacieni cu PR.

Dimensiunea nodulilor variază ȋntre 2 mm și 5 cm; ei sunt fermi, nedureroși și mobili ȋn țesutul subcutanat.

Nodulii reumatoizi cutanați apar ȋn punctele de presiune cum ar fi olecranul și la nivelul suprafețelor de extensie adiacente articulațiilor: coate, degete, precum și antebraț, articulațiile metacarpofalangiene și interfalangiene proximale, occiput, spate, călcȃi, dar pot apărea și ȋn alte locuri, inclusiv la nivelul organelor interne. Astfel, pacienții imobilizați la pat pot dezvolta noduli la nivelul ariei occipitale și ischiatice, uneori se formează și la nivelul tendonului lui Ahile și la nivelul corzilor vocale. [50-rheumatoid nodules].

Prevalența nodulilor reumatoizi pulmonari nu este clară. Intr-un studiu clinic, numai 2 din 516 pacienți au prezentat noduli la radiografia toracică convențională. Cu toate acestea, ȋntr-un un studiu de 40 de pacienți cu suspiciunea unei boli pulmonare, la care s-a efectuat biopsie pulmonară deschisă, s-a descoperit că nodulii reumatoizi sunt cea mai frecventă anomalie, prezenți la 13 subiecți (32%). In general, nodulii reumatoizi pulmonari apar mai des la pacienții cu o durată mai mare a bolii și cu noduli reumatoizi subcutanați concomitenți.

Nodulii reumatoizi sunt ȋn general localizați subpleural sau ȋn apropierea septurilor interlobulare[2-overview of lung disease]. Nodulii reumatoizi pulmonari sunt ȋn general asimptomatici, dar cavitația și ruptura lor duce la complicații, inclusiv revărsat pleural, pneumotorax, piopneumotorax, fistulă bronhopleurală, hemoptizie și infecție.[51].

Alte maifestări extraarticualre includ:anomalii hematologice (anemie, trombocitoză), sindromul Felty (PR asociată cu splenomegalie și leucopenie), anomalii hepatice, manifestări pulmonare (revărsat pleural reumatic-exsudativ, noduli pulmonari parenchimatoși, fistulă bronho-pleurală, sindromul Caplan-noduli pulonari asociați cu pneumoconioză, boală pulmonară interstițială, fibroză pulmonară, bronșiolită obliterantă, bronșiectazii, obstrucția căilor aeriene superioare-inflamția articulației cricoaritenoide, manifestări cardiace (pericardita-cea mai frecventă manifestare cardiacă ȋn PR, miocardita, insuficiență cardiacă congestivă, afectare valvulară, arterită coronară -datorată vasculitei reumatoide sistemice), afectare oculară (keratoconjunctivita sicca, episclerita, sclerita, scleromalacia, uveită, keratita ulcerativa), afectare neurologică (fenomene compresive-compresie medulară datorată subluxației atlanto-axiale, neuropatie periferică), afectare musculară (slăbiciune musculară, miozită inflamatorie, atrofie musculară), afectare renală (nefropatie membranoasă, glomerulonefrită, vasculită, sindrom nefrotic, amiloidoză)[rheumatology-Marc C. Hochberg..], afectare digestivă (frecvent asociată terapiei cu AINS și cortizon, vasculită mezenterică-foarte rară), afectare osoasă (osteopenie juxtaarticulară, eroziuni subcondrale, osteoporoză generalizată).[46]

Anticorpii specifici bolii ce sunt folosiți ca markeri serologici pot fi foarte utili ȋn diagnostic.

Factorul reumatoid a fost prima dată descris acum 75 de ani. Este prezent la aproximativ 75% dintre pacienții cu PR. Dar specificitatea sa este limitată, fiind prezent și ȋn alte boli autoimune (sindromul Sjogren), boli infecțioase (hepatită, tuberculoză), dar și la un anumit procent din populația sănătoasă. Acești anticorpi sunt ȋndreptați ȋmpotriva fragmentelor cristalizate ale moleculelor de Ig G. Nu este clar dacă FR este legat ȋn mod direct de simptomele PR, deși FR se găsește mai des ȋn cazurile de inflamații articulare agresive.

Relevanța clinică a FR a fost revizuită frecvent, dar din moment ce este ulul dintre criterii ACR, testul este realizat de rutină ȋn majoritatea laboratoarelor.

Anticorpii anti-RA33 (anticorpii ȋmpotriva ribonucleoproteinei nucleare heterogene A2) sunt markeri pentru artrita precoce, dar nu sunt găsiți exclusiv la pacienții cu PR. Ei sunt prezenți și la pacienții cu LES și ȋn boala mixtă a țesutului conjunctiv.

Anticorpii anti-anticalpastatin sunt anticorpii ȋndreptați ȋmpotriva calpastatinului care este inhibitorul natural al calpainelor, determinȃnd o creștere a activității acestora. Calpainele sunt enzime calciu-ion dependente ce sunt prezente la nivelul sinovialei inflamate, sugerȃnd implicarea lor ȋn degradarea celulară din PR. Acești autoanticorpi pot fi găsiți ȋn serul a aproximativ 45% dintre pacienții cu PR, dar și la cei cu LES, miozită și scleroză sistemică. Autoanticorpii avȃnd rolul de a crește activitatea calpainelor duc la creșterea distrugerii cartilajului, contribuin așadar la severitatea bolii.

Autoanticorpii anti proteina p68 (BIP-heavy chain binding protein) apare la aproximativ 64 % dintre pacienții cu PR și este ȋnalt specifică pentru această boală.

Anticorpii anti-GPI (glucozo-6-fosfat izomeraza) pot fi detectați la aproximativ 64% dintre pacienții cu PR. Acești anticorpi par a fi produși local deoarece titrul de anti-GPI este mai mare ȋn lichidul sinovial comparativ cu serul pacienților cu PR.

Anticorpii anti-CCP sunt extrem de specifici (~98%) și au o sensibilitate acceptabilă (68-75%). Acești anticorpi pot fi detectați foarte devreme ȋn evoluția PR și sunt un bun marker de prognostic, putȃnd face diferența ȋntre PR erozivă și nonerozivă. Pacienții cu anticorpii anti-CCp pozitivi au distrugeri radiologice mai mari decȃt pacienții cu anticorpii negativi, iar asocierea lor cu FR ȋi face să fie un și mai bun marker de prognostic. [6]

Pentru diagnosticare PR sunt utile și alte date de laborator cum ar fi: prezența sindromului inflamator (VSH,CRP crescute) sau modificări hematologice (anemie, trombocitoză).[47, 52]

Utile sunt de asemenea și investigațiile imagistice.

Radiografia

Pacienții cu PR prezintă ȋngustarea spațiului articular și eroziuni osoase, observate cel mai bine ȋn radiografiile mȃinilor și picioarelor. Acestea pot fi prezente deja la prima prezentare la clinician,ele fiind ȋnsă evidente după mai mult timp.

Radiografiile sunt adesea normale ȋn stadiile precoce ale bolii, iar primele modificări pe radiografie pot fi doar tumefierea țesutului moale și osteopenie periarticulară. Pentru a fi decelate de radiografie, trebuie să fie erodat cortexul osului ȋn jurul marginilor articulare. Eroziunile articulațiilor metacarpofalangiene și interfalangiene proximale pot fi identificate pe radiografie la 15-30% dintre pacienți ȋn primul an de boală. La sfȃrșitul celui de-al doilea an, la pacienții care nu răspund la terapie, eroziunile sunt ȋn procent de 90%. La unii pacienți primele eroziuni care apar sunt cele la nivelul stiloidei ulnare sau la nivelul articulațiilor metatarsofalangiene.

Rezonanța magnetică

RMN este o tehnică mai sensibilă decȃt radiografia ȋn identificarea eroziunilor osoase. Prin compararea celor două tehnici ȋntr-un grup de 55 de pacienți cu PR precoce , s-a observat că RMN-ul a identificat de 7 ori mai multe eroziuni la nivelul articulațiilor metacarpofalangiene și interfalangiene proximale, comparativ cu radiografia. De asemenea prin RMN este posibilă identificarea țesutului sinovial hipertrofiat.

Ecografia

Ecografia reprezintă o altă alternativă de estimare a gradului de inflamație și a volumului de țesut inflamator.

Atȃt ȋn cazul ecografiei, cȃt și ȋn cazul RMN-ului, importanța clinică trebuie elucidată.[47]

Există evidențe ale implicării anticorpilor anti-proteine ciclice citrulinate ȋn distrucția osoasă. Un studiu[53] a arătat că există o legătură ȋntre anticorpii ȋmpotriva vimentinei citrulinate, care este specifică pacienților cu PR, și diferențierea osteoclastelor și resorbția osoasă, in vitro și in vivo. Astfel, autoanticorpii se leagă de celule liniei osteoclastelor, stimulează diferențierea lor ȋn celule de resorbție osoasă, și promovează pierderea osoasă. Mai mult decȃt atȃt, osteoclastele umane produc enzime capabile să inducă citrulinarea proteinelor, și specific citrulinarea N-terminală a vimentinei este indusă ȋn timpul diferențierii osteoclastelor. Autoanticorpii ati-vimentină citrulinată nu numai că se leagă de suprafața osteoclastelor, dar conduc și la inducerea osteoclastogenezei și a resorbției osoase, acest efect fiind bazat pe eliberarea de TNF-α din precursorii osteoclastelor, cu creșterea secundară a numărului de precursori.

Pentru diagnosticarea PR se folosesc criteriile ACR(1987) și criteriile revizuite ACR/EULAR(2010).

Criteriile ACR (1987) cuprind: 1. redoarea matinală-cu durată de minim o oră; 2. artrită ȋn cel puțin trei zone articulare-prezentȃnd simultan tumefacția țesuturilor moi sau acumularea de lichid sinovial. Există 14 zone articulare posibil afectate:IFP, MCF, RCC, coate, genunchi, TT, MTF, dreaptă sau stȃngă; 3. artrita articulațiilor mȃinilor-cel puțin o zonă tumefiată la nivelul RCC, MCF, IFP; 4. artrite simetrice-afectare simultană bilaterală a acelorași arii articulare, excepție făcȃnd afectarea bilaterală IFP, MCF, MTF unde este acceptată fără simetrie absolută; 5.nodulii reumatoizi-subcutanați; 6. factorul reumatoid seric; 7. modificări radiologie-evidențiate pe radiografia posteroanteriaoră de mȃini cu RCC, reprezentate de eroziuni sau osteoporoză clară localizată ȋn jurul articulațiilor afectate. Criteriile 1-4 trebuie să fie prezente pe o perioadă de minim 6 săptămȃni. Pentru diagosticare sunt necesare minim 4 criterii din 7.[54].

Criteriile ACR/EULAR (2010) reprezintă un scor realizat prin ȋnsumarea unor puncte cxe se acordă pentru diverse caracteristici: A. Implicarea articulară; B. Serologie; C. Reactanții de fază acută; D. Durata simptomelor. Scorul maxim este 10, iar pentru punerea diagnosticului de PR este necesar un scor de minim 6.[36]

2.6 Tratametul PR

Cu toate că s-au făcut progrese majore ȋn domeniul terapiei, PR nu dispune de un tratament curativ. Tratamenul optim al bolii presupune o diagnosticare precoce a bolii și utilizarea la timp a agenților care reduc probabilitatea aparițiilor leziunilor articulare ireversibile. Este demonstrat că pacienții cu PR activă, poliarticulară și seropozitivă au o evoluție a bolii mai agresivă cu apariția de eroziuni sau leziuni articulare ȋn primii doi ani de evoluție a bolii, de aceea este necesar un tratament precoce și agresiv. [54]

Proteinele citrulinate prezente la nivelul sinovialei pacienților cu PR contribuie la perpetuarea inflamației cronice. Observarea corelației ȋntre inflamație și citrulinare a determinat studierea efectelor tratamentului antireumatic asupra citrulinării sinoviale și a expresiei enzimelor PAD. S-a observat că administrarea intraarticulară de glucocorticoizi scade expresia proteineor citrulinate atȃt totale, cȃt și intracelulare. De asemenea, s-a oservat și scăderea expresia enzimelor PAD4 după tratament, ȋn timp ce la nivelul expresiei PAD2 nu s-a observat nici o modificare după administrarea intraarticulară de glucocorticoizi. In paralel s-a observat și o scădere semnificativă a infiltratului celular. Metotrexatul, din contră, nu a avut nici un efect asupra inflamației sinoviale sau a expresiei locale de proteine citrulinate și PAD.[55]

Agenți mai vechi, cum sunt glucocorticoizii și metotrexatul, ce au aprozimativ 60 și respectiv 40 de ani vechime, sunt astăzi combinați cu noile terapii țintite, cum este terapia biologică, și ȋmpreună pot garanta cea mai bună abordare terapeutică ȋn tratamentul PR, urmărind strategia tratamentului la țintă (treat-to-target). DMARDs sintetici au arătat o probabilitate mai mare de a induce remisiunea bolii comparativ cu placebo, sărurile de aur și D-penicilamina la aproximativ 50% dintre pacienții cu PR, anterior de 1980, dar erau foarte puțin folosiți la acel moment din cauza efectelor adverse. Sulfasalazina este singura terapie dezvoltată specific pentru PR, și a devenit cea mai utilizată terapie ȋn Europa ȋn anii 1980-1990, fiind mai puțin folosită azi sau folosită mai degrabă ȋn combinații (ex: tripla terapie). Hidroxicloroquina și ciclosporina rămȃn folosite ȋn cazul multor pacienți cu PR, de asemenea ȋn combinații DMARD.

Prin introducerea agenților antiproliferativi (ciclofosfamida, azatioprina, metotrexatul, leflunomida) ȋn tratamentul PR, s-a putut realiza mai ușor controlul reacției inflamatorii și a proliferării celulelor sistemului imun. Scăderea proliferării celulelor sistemului imun/inflamatorii reprezintă o „piatră de hotar” ȋn trataemntul PR.

Metotrexatul, cel mai vechi DMARD, considerat astăzi o „ancoră” pentru tratamentul PR a arătat cea mai bună eficacitate și efectivitate pe termen lung, precum și cea mai bună siguranță și tolerabilitate pe termen lung, comparativ cu alți DMARD. Metotrexatul administrat ȋn doză mică, săptămȃnal este o armă subestimată ȋn PR. In general se administrează ȋn asociere cu acid folic. Peste 75ț dintre pacienții cu PR au luat metotrexat.

Leflunomidul este cel mai nou agent antiproliferativ, ale cărui eficacitate și siguranță nu diferă mult de cele ale metotrexatului ȋn studiile clinice, și este un agent salvator pentru pacienții cu PR ce nu pot folosi metotrexatul.

Din moment ce metotrexatul este cel mai folosit ȋn tratamentul PR s-a pus problema siguranței folosirii lui ȋn asociere cu antiinflamatoare nesteroidiene (aspirină, paracetamol), ȋnsă studiile au arătat că folosirea concomitentă este sigură ȋn condițiile unei monitorizări adecvate.

Cei mai vechi agenți ce se folosesc și azi ȋn PR sunt glucocorticoizii descoperiți și folosiți prima dată ȋn 1948. Tratamentul cu glucocorticoizi este azi folosit ȋn cazul pacienților afectați de boli cronice imune sau inflamatorii. Astăzi, prin optimizarea dozei și ȋmpreună cu recomandări de reducere a efectelor adverse (prin controlarea dietei, a comorbidităților, a sănătății oaselor) s-a permis utilizarea glucocorticoizilor ȋmpreună cu metotrexat ca primă combinație de terapie ȋn PR precoce.

Cea mai sensibilă țintă pentru terapia biologică, ȋn zilele noastre, sunt citokinele (TNFα, IL6, IL1), markeri de suprafață a celulelor imune activate (CD20 de pe suprafața celulelor B), molecule de suprafață (CD80/CD86 de la nivelul celulelor prezentatoare de antigen, macrofage sau altele) și inhibitori ai mediatorilor semnalelor intracelulare (tirozin-kinaza). [43]

Scopul final al tratamentului PR este iducerea unei remisiuni complete ce se caracterizează prin: absența durerii de tip inflamator și a simptomelor de inflamație sinovială, absența redorii matinale, absența asteniei, absența modifcării reactanților de fază acută (VSH și PCR), și absența progresiei leziunilor radiologice pe radiografii seriate. Acest lucru nu este ȋntotdeauna posibil, ȋn acest caz scopul tratamentului fiind controlul activității bolii, reducerea durerii și a simptomelor inflamației sinoviale, menținerea capacității funcționale de gestică uzuală și muncă, menținerea calității vieții și ȋncetinirea evoluției leziunilor articulare.[54]

Intru-un studiu ce a urmărit timp de 62 de luni inducerea remisiunii la pacienții cu PR, s-a observat că 36% au avut cel puțin o perioadă de remisiune completă. Durata dintre diagnostic și prima perioadă de remisiune a fost de 15 luni ȋn cazul tratamentului cu săruri de aur și 18 luni pentru metotrexat și hidroxicloroquină. [56]

BIBLIOGRAFIE

[1] M. HEROLD, V. BOESER, E. RUSSE, & . Anti-CCP: History and its usefulness. Clinical & Developmental Immunology, June 2005; 12(2): 131–135.

[2] R. L. F. NIENHUIS, E. MANDEMA. A new seum factor in patients with rheumatoid arthritis, the antiperinuclear factor. Ann. Rheum. Dis.(1964).23.302.

[3] B J J YOUNG, R K MALLYA, R D G LESLIE, C J M CLARK, T J HAMBLIN. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis. British Medical Journal, 1979,2,97-99.

[4] Leena Paimela, Marianne Gripenberg, Pekka Kurki, Marjatta Leirisalo-Repo. Antikeratin antibodies: diagnostic and prognostic markers for early rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 1992; 51: 743-746.

[5] R. K. MALLYA, B. J. J. YOUNG, M. B. PEPYS et al. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis: frequency and correlation with other featurea of the disease. Clin. Exp. Immunol. (1983) 51, 17-20.

[6] Van Boekel M, Vossenaar E, van den Hoohen F, van Venrooij WJ. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis Res 2002;4:87-93.

[7] E R Vossenaar, T R D Radstake, A van der Heijden, M A M van Mansum, C Dieteren, D-J de Rooij,P Barrera, A J W Zendman, W J van Venrooij. Expression and activity of citrullinating peptidylarginine deiminase enzymes in monocytes and macrophages. Ann Rheum Dis 2004;63:373–381. doi: 10.1136/ard.2003.012211.

[8] Erik R Vossenaar, Albert JW Zendman and Walther J van Venrooij. Citrullination, a possible functional link between susceptibility genes and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2004, 6:1-5 (DOI 10.1186/ar1027).

[9] Lundberg K1, Nijenhuis S, Vossenaar ER, Palmblad K, van Venrooij WJ, Klareskog L, Zendman AJ, Harris HE. Citrullinated proteins have increased immunogenicity and arthritogenicity and their presence in arthritic joints correlates with disease severity. Arthritis Res Ther. 2005;7(3):R458-67. Epub 2005 Feb 21.

[10] D Makrygiannakis, E af Klint, […], and A I Catrina. Citrullination is an inflammation‐dependent process. Ann Rheum Dis. 2006 September; 65(9): 1219–1222.

[11] Hoppe B1, Häupl T, Egerer K, Gruber R, Kiesewetter H, Salama A, Burmester GR, Dörner T. Influence of peptidylarginine deiminase type 4 genotype and shared epitope on clinical characteristics and autoantibody profile of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):898-903. doi: 10.1136/ard.2008.091983.

[12] De Rycke L1, Peene I, Hoffman IE, Kruithof E, Union A, Meheus L, Lebeer K, Wyns B, Vincent C, Mielants H, Boullart L, Serre G, Veys EM, De Keyser F. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations. Ann Rheum Dis. 2004 Dec;63(12):1587-93.

[13] Katleen Van Steendam1, Kelly Tilleman1 and Dieter Deforce. The relevance of citrullinated vimentin in the production of antibodies against itrullinated proteins and the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2011;50:830_837 doi:10.1093

[14] Jeremy Sokolove, M.D., Xiaoyan Zhao, Ph.D, […], and William H. Robinson, M.D., Ph.D. Immune Complexes Containing Citrullinated Fibrinogen Co-Stimulate Macrophages via Toll-like receptor 4 and Fcy receptor. Arthritis Rheum. Jan 2011; 63(1):53-62.

[15] Zsuzsanna Baka1, Edit Buzás1 and György Nagy. Rheumatoid arthritis and smoking: putting the pieces together. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:238  doi:10.1186/ar2751

[16] D Makrygiannakis, M Hermansson, A-K Ulfgren, A P Nicholas, A J W Zendman,A Eklund, J Grunewald4, C M Skold4, L Klareskog1, A I Catrina1. Smoking increases peptidylarginine deiminase 2enzyme expression in human lungs and increasescitrullination in BAL cells. Ann Rheum Dis 2008;67:1488-1492 doi:10.1136/ard.2007.075192

[17] Hye-Soon Lee, Patricia Irigoyen, Marlena Kern, Annette Lee, Franak Batliwalla, Houman Khalili, Frederick Wolfe, Raymond F. Lum, Elena Massarotti, Michael Weisman, Claire Bombardier, Elizabeth W. Karlson, Lindsey A. Criswell, Robert Vlietinck,2 and Peter K. Gregersen. Interaction Between Smoking, the Shared Epitope, and Anti–Cyclic Citrullinated Peptide. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 56, No. 6, June 2007, pp 1745–1753 DOI 10.1002/art.22703

[18] Oliveira RD, Junta CM, Oliveira FR, Silva LM, Donadi EA, Louzada-Junior P.

Share epitope, citrullinated cyclic peptide antibodies and smoking in Brazilian rheumatoid arthritis patients.

Clin Rev Allergy Immunol. 2008 Feb;34(1):32-5. doi: 10.1007/s12016-007-8017-2.

[19] Lars Klareskog, Patrik Stolt, Karin Lundberg, Henrik Ka¨llberg, Camilla Bengtsson, Johan Grunewald, Johan Ro¨nnelid, Helena Erlandsson Harris, Ann-Kristin Ulfgren, Solbritt Rantapa¨a¨-Dahlqvist, Anders Eklund, Leonid Padyukov, Lars Alfredsson. A New Model for an Etiology of Rheumatoid Arthritis Smoking May Trigger HLA–DR (Shared Epitope)–Restricted Immune Reactions to Autoantigens Modified by Citrullination. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 38–46

DOI 10.1002/art.21575

[20] K. N. Verpoort, E. A. M. Papendrecht-van der Voort, A. H. M. van der Helm-van Mil, C. M. Jol-van der Zijde, M. J. D. van Tol, J. W. Drijfhout, F. C. Breedveld, R. R. P. de Vries, T. W. J. Huizinga, and R. E. M. Toes. Association of Smoking With the Constitution of the Anti–Cyclic Citrullinated Peptide Response in the Absence of HLA–DRB1 Shared Epitope Alleles. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 56, No. 9, September 2007, pp 2913–2918 DOI 10.1002/art.22845

[21] So-Young Bang,1 Kyoung-Ho Lee,2 Soo-Kyung Cho,1 Hye-Soon Lee,1 Kyung Wha Lee,3

and Sang-Cheol Bae. Smoking Increases Rheumatoid Arthritis Susceptibility in

Individuals Carrying the HLA–DRB1 Shared Epitope,

Regardless of Rheumatoid Factor or

Anti–Cyclic Citrullinated Peptide Antibody Status. ARTHRITIS & RHEUMATISM

Vol. 62, No. 2, February 2010, pp 369–377

DOI 10.1002/art.27272

[22] Benjamin A Fisher,  So-Young Bang,  Muslima Chowdhury, Hye-Soon Lee, Jae-Hoon Kim,Peter Charles, Patrick Venables, Sang-Cheol Bae. Smoking, the HLA-DRB1 shared epitope and ACPA fine-specificity in Koreans with rheumatoid arthritis: evidence for more than one pathogenic pathway linking smoking to disease. Ann Rheum Dis annrheumdis-2012-202535

[23] Catriona A Wagner,1,2 Jeremy Sokolove,1,2 Lauren J Lahey,1,2 Camilla Bengtsson,3

Saedis Saevarsdottir,4 Lars Alfredsson,4 Michelle Delanoy,5 Tamsin M Lindstrom,1,2

Roger P Walker,5 Reuven Bromberg,1,2 Piyanka E Chandra,1,2 Steven R Binder,5

Lars Klareskog,4 William H Robinson. Identification of anticitrullinated protein antibody

reactivities in a subset of anti-CCP-negative

rheumatoid arthritis: association with cigarette

smoking and HLA-DRB1 ‘shared epitope’ alleles. ARD Online First, published on January 16, 2014 as 10.1136/annrheumdis-2013-203915

[24] Annette H. M. van der Helm-van Mil, Kirsten N. Verpoort, Saskia le Cessie,

Tom W. J. Huizinga, Rene´ R. P. de Vries, and Rene´ E. M. Toes. The HLA–DRB1 Shared Epitope Alleles Differ in the

Interaction With Smoking and Predisposition to Antibodies to

Cyclic Citrullinated Peptide. ARTHRITIS & RHEUMATISM

Vol. 56, No. 2, February 2007, pp 425–432

DOI 10.1002/art.22373

[25] S P Linn-Rasker,  A H M van der Helm-van Mil, F A van Gaalen,  M Kloppenburg,  R R P de Vries, S le Cessie, F C Breedveld, R E M Toes, T W J Huizinga. Smoking is a risk factor for anti-CCP antibodies only in rheumatoid arthritis patients whocarry HLA-DRB1 shared epitope alleles. Ann Rheum Dis 2006;65:3 366-371 Published Online First: 13 July 2005doi:10.1136/ard.2005.041079

[26] Patrik Stolt, Abqariyah Yahya, Camilla Bengtsson,  Henrik Källberg,  Johan Rönnelid, Ingvar Lundberg, Lars Klareskog, Lars Alfredsson.  Silica exposure among male current smokers is associated with a highrisk of developing ACPA-positive rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:6 1072-1076 Published Online First: 4 December 2009doi:10.1136/ard.2009.114694.

[27] E ,  S-C Chang,  J Cui,  L B Chibnik,  P A Fraser,  I De Vivo,  K H Costenbader.  Gene–environment interaction between HLA-DRB1 shared epitope andheavy cigarette smoking in predicting incident rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:01 54-60 Published Online First: 16 January 2009doi:10.1136/ard.2008.102962.

[28] D Sugiyama, K Nishimura, K Tamaki, G Tsuji, T Nakazawa, A Morinobu, .  Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis: ameta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis 2010;69:01 70-81 Published Online First: 27 January 2009doi:10.1136/ard.2008.096487.

[29] Kenneth G Saag, James R Cerhan, Sheela Kolluri, Kenjirou Ohashi, Gary W Hunninghake, David A Schwartz. Cigarette smoking and rheumatoid arthritis severity. Ann Rheum Dis 1997;56:8 463-469 doi:10.1136/ard.56.8.463.

[30] Kim SK, Park SH, Shin IH, Choe JY. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody, smoking, alcohol consumption, and disease duration as risk factors for extraarticular manifestations in Korean patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2008 Jun;35(6):995-1001. Epub 2008 May 1.

[31] D P C de Rooy, J A B van Nies, M C Kapetanovic, H Kristjansdottir, M L E Andersson, K Forslind, D M F M van der Heijde, P K Gregersen, E Lindqvist, T W J Huizinga, G Gröndal, B Svensson, A H M van der Helm-van Mil.  Smoking as a risk factor for the radiological severity of rheumatoidarthritis: a study on six cohorts. Ann Rheum Dis annrheumdis-2013-203940Published Online First: 3 January 2014doi:10.1136/annrheumdis-2013-203940.

[32] Mahmoud M. Alsalahy a,*, Hamdy S. Nasser b, Manal M. Hashem c, Sahar M. Elsayed. Effect of tobacco smoking on tissue protein citrullination and disease progression in patients with rheumatoid arthritis. Saudi Pharmaceutical Journal (2010) 18, 75–80.

[33] A Finckh, , K H Costenbader, C Gabay. Cigarette smoking and radiographic progression in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:8 1066-1071 Published Online First: 19 January 2007doi:10.1136/ard.2006.065060.

[34] Henrik Källberg, Bo Ding, Leonid Padyukov, Camilla Bengtsson, Johan Rönnelid,Lars Klareskog, Lars Alfredsson, EIRA Study Group. Smoking is a major preventable risk factor for rheumatoid arthritis:estimations of risks after various exposures to cigarette smoke. Ann Rheum Dis 2011;70:3 508-511 

[35] Olivier Vittecoq et al; Smoking and inflammatory diseases. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, vol. 22, no. 5, pp. 923-935.2008.

[36] Daniel Aletaha,1 Tuhina Neogi,2 Alan J. Silman,3 Julia Funovits,1 David T. Felson, O. Bingham, III,4 Neal S. Birnbaum,5 Gerd R. Burmester,6 Vivian P. Bykerk,7

Marc D. Cohen,8 Bernard Combe,9 Karen H. Costenbader,10 Maxime Dougados,11

Paul Emery,12 Gianfranco Ferraccioli,13 Johanna M. W. Hazes,14 Kathryn Hobbs,15

Tom W. J. Huizinga,16 Arthur Kavanaugh,17 Jonathan Kay,18 Tore K. Kvien,19 Timothy Laing,20

Philip Mease,21 Henri A. Menard,22 Larry W. Moreland,23 Raymond L. Naden,24

Theodore Pincus,25 Josef S. Smolen,1 Ewa Stanislawska-Biernat,26 Deborah Symmons,27

Paul P. Tak,28 Katherine S. Upchurch,18 Jirˇi Vencovsky’,29

Frederick Wolfe,30 and Gillian Hawker. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. ARTHRITIS & RHEUMATISM

Vol. 62, No. 9, September 2010, pp 2569–2581

DOI 10.1002/art.27584.

[37] http://www.eular.org/myUploadData/files/RA%20Class%20Slides%20ACR_Web.pdf

[38] Peter Taylor, Juliane Gartemann, Jeanie Hsieh, and James Creeden. A Systematic Review of Serum Biomarkers Anti-Cyclic Citrullinated Peptide and Rheumatoid Factor as Tests for Rheumatoid Arthritis. Autoimmune Disease, Volume 2011. Article ID 815038, 18 pages doi:10.4061/2011/815038.

[39] F A van Gaalen, H Visser, T W J Huizinga. A comparison of the diagnostic accuracy and

prognostic value of the first and second anti-cyclic

citrullinated peptides (CCP1 and CCP2)

autoantibody tests for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1510–1512. doi: 10.1136/ard.2004.035089.

[40] JAPI • JAnuAry 2012 • VOL. 60 From the Desk of Former Editor Rheumatology, Past, Present and Future VR Joshi*
(http://www.japi.org/january_2012/04_rheumatology_past_present.pdf

[41] Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, et al. Is the incidence of rheumatoid arthritis rising?: results from Olmsted County, Minnesota, 1955-2007. Arthritis Rheum 2010; 62:1576.

[42] http://performed.ro/istoria-mediciniide-unde-ne-vine-poliartriota-reumatoida/ Prof Horațiu D. Bolosiu

[43] Maurizio Cutolo. Addressing unmet medical needs in Rheumatoid arthritis, pag.3-6. Future Medicine Ltd 2012

[44] Peter. H. Schur, Sherine E. Gabriel, Cynthia S Crowson. Epidemiology of, risk factors for, and possible causes of rheumatoid arthritis. UpToDate: Nov 2013

[45] Lappin DF, Apatzidou D, Quirke AM, Oliver-Bell J, Butcher JP, Kinane DF, Riggio MP, Venables P, McInnes IB, Culshaw S. Influence of periodontal disease, Porphyromonas gingivalis and cigarette smoking on systemic anti-citrullinated peptide antibody titres. J Clin Periodontol. 2013 Oct;40(10):907-15. doi: 10.1111/jcpe.12138.

[46] Ruxandra Ionescu. Esențial ȋn reumatologie, pag220-227. Editura medicală Amaltea 2007.

[47] PJW Venables, RN Maini. Clinical features of rheumatoid arthritis. UpToDate:Oct 2012

[48] Edward D. Harris, Ralph C. Budd, Gary S. Firestein, Mark C. Genovese, John S. Sergent, Shaun Ruddy, Clement B. Sledge. Kelley’s Textbook of Rheumatology vol.II, pag 1046-1047, ediția a 7-a 2005, editura Elsevier Saunders.

[49] Peter H Schur, Eric L Matteson, Carl Turesson. Overview of the systemic and nonarticular manifestations of rheumatoid arthritis. UpToDate: Jan 2013.

[50] Peter H Schur, Carl Turesson. Rheumatoid nodules. UpTo Date: Jul 2012

[51] Fiona R . Overview of lung disease associated with rheumatoid arthritis. UpToDate: Oct 2013.

[52] Michael Ehrenfeld, Yehuda Shoenfeld. Hematologic manifestations of rheumatoid arthritis. UpToDate: Jul 2013.

[53] Ulrike Harre1, Dan Georgess2, Holger Bang3, Aline Bozec1,Roland Axmann1, Elena Ossipova4, Per-Johan Jakobsson4,Wolfgang Baum1, Falk Nimmerjahn5, Eszter Szarka6, Gabriella Sarmay6,Grit Krumbholz7, Elena Neumann7, Rene Toes8, Hans-Ulrich Scherer8,Anca Irinel Catrina3, Lars Klareskog3,  Jurdic2 and Georg Schett. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest. 2012;122(5):1791–1802. doi:10.1172/JCI60975. 

[54] Ruxandra Ionescu. Ghiduri de diagnostic și tratament ȋn reumatologie, pag.70-71. Editura Amaltea.

[55] Dimitrios Makrygiannakis, Shankar Revu, […], and Anca I Catrina. Local administration of glucocorticoids decreases synovial citrullination in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2012; 14(1): R20.

Published online 2012 January 27. doi:  10.1186/ar3702

[56] Verstappen SM, van Albada-Kuipers GA, Bijlsma JW, Blaauw AA, Schenk Y, Haanen HC, Jacobs JW.A good response to early DMARD treatment of patients with rheumatoid arthritis in the first year predicts remission during follow up. Ann Rheum Dis.2005 Jan;64(1):38-43.

BIBLIOGRAFIE

[1] M. HEROLD, V. BOESER, E. RUSSE, & . Anti-CCP: History and its usefulness. Clinical & Developmental Immunology, June 2005; 12(2): 131–135.

[2] R. L. F. NIENHUIS, E. MANDEMA. A new seum factor in patients with rheumatoid arthritis, the antiperinuclear factor. Ann. Rheum. Dis.(1964).23.302.

[3] B J J YOUNG, R K MALLYA, R D G LESLIE, C J M CLARK, T J HAMBLIN. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis. British Medical Journal, 1979,2,97-99.

[4] Leena Paimela, Marianne Gripenberg, Pekka Kurki, Marjatta Leirisalo-Repo. Antikeratin antibodies: diagnostic and prognostic markers for early rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 1992; 51: 743-746.

[5] R. K. MALLYA, B. J. J. YOUNG, M. B. PEPYS et al. Anti-keratin antibodies in rheumatoid arthritis: frequency and correlation with other featurea of the disease. Clin. Exp. Immunol. (1983) 51, 17-20.

[6] Van Boekel M, Vossenaar E, van den Hoohen F, van Venrooij WJ. Autoantibody systems in rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis Res 2002;4:87-93.

[7] E R Vossenaar, T R D Radstake, A van der Heijden, M A M van Mansum, C Dieteren, D-J de Rooij,P Barrera, A J W Zendman, W J van Venrooij. Expression and activity of citrullinating peptidylarginine deiminase enzymes in monocytes and macrophages. Ann Rheum Dis 2004;63:373–381. doi: 10.1136/ard.2003.012211.

[8] Erik R Vossenaar, Albert JW Zendman and Walther J van Venrooij. Citrullination, a possible functional link between susceptibility genes and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2004, 6:1-5 (DOI 10.1186/ar1027).

[9] Lundberg K1, Nijenhuis S, Vossenaar ER, Palmblad K, van Venrooij WJ, Klareskog L, Zendman AJ, Harris HE. Citrullinated proteins have increased immunogenicity and arthritogenicity and their presence in arthritic joints correlates with disease severity. Arthritis Res Ther. 2005;7(3):R458-67. Epub 2005 Feb 21.

[10] D Makrygiannakis, E af Klint, […], and A I Catrina. Citrullination is an inflammation‐dependent process. Ann Rheum Dis. 2006 September; 65(9): 1219–1222.

[11] Hoppe B1, Häupl T, Egerer K, Gruber R, Kiesewetter H, Salama A, Burmester GR, Dörner T. Influence of peptidylarginine deiminase type 4 genotype and shared epitope on clinical characteristics and autoantibody profile of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):898-903. doi: 10.1136/ard.2008.091983.

[12] De Rycke L1, Peene I, Hoffman IE, Kruithof E, Union A, Meheus L, Lebeer K, Wyns B, Vincent C, Mielants H, Boullart L, Serre G, Veys EM, De Keyser F. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations. Ann Rheum Dis. 2004 Dec;63(12):1587-93.

[13] Katleen Van Steendam1, Kelly Tilleman1 and Dieter Deforce. The relevance of citrullinated vimentin in the production of antibodies against itrullinated proteins and the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2011;50:830_837 doi:10.1093

[14] Jeremy Sokolove, M.D., Xiaoyan Zhao, Ph.D, […], and William H. Robinson, M.D., Ph.D. Immune Complexes Containing Citrullinated Fibrinogen Co-Stimulate Macrophages via Toll-like receptor 4 and Fcy receptor. Arthritis Rheum. Jan 2011; 63(1):53-62.

[15] Zsuzsanna Baka1, Edit Buzás1 and György Nagy. Rheumatoid arthritis and smoking: putting the pieces together. Arthritis Research & Therapy 2009, 11:238  doi:10.1186/ar2751

[16] D Makrygiannakis, M Hermansson, A-K Ulfgren, A P Nicholas, A J W Zendman,A Eklund, J Grunewald4, C M Skold4, L Klareskog1, A I Catrina1. Smoking increases peptidylarginine deiminase 2enzyme expression in human lungs and increasescitrullination in BAL cells. Ann Rheum Dis 2008;67:1488-1492 doi:10.1136/ard.2007.075192

[17] Hye-Soon Lee, Patricia Irigoyen, Marlena Kern, Annette Lee, Franak Batliwalla, Houman Khalili, Frederick Wolfe, Raymond F. Lum, Elena Massarotti, Michael Weisman, Claire Bombardier, Elizabeth W. Karlson, Lindsey A. Criswell, Robert Vlietinck,2 and Peter K. Gregersen. Interaction Between Smoking, the Shared Epitope, and Anti–Cyclic Citrullinated Peptide. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 56, No. 6, June 2007, pp 1745–1753 DOI 10.1002/art.22703

[18] Oliveira RD, Junta CM, Oliveira FR, Silva LM, Donadi EA, Louzada-Junior P.

Share epitope, citrullinated cyclic peptide antibodies and smoking in Brazilian rheumatoid arthritis patients.

Clin Rev Allergy Immunol. 2008 Feb;34(1):32-5. doi: 10.1007/s12016-007-8017-2.

[19] Lars Klareskog, Patrik Stolt, Karin Lundberg, Henrik Ka¨llberg, Camilla Bengtsson, Johan Grunewald, Johan Ro¨nnelid, Helena Erlandsson Harris, Ann-Kristin Ulfgren, Solbritt Rantapa¨a¨-Dahlqvist, Anders Eklund, Leonid Padyukov, Lars Alfredsson. A New Model for an Etiology of Rheumatoid Arthritis Smoking May Trigger HLA–DR (Shared Epitope)–Restricted Immune Reactions to Autoantigens Modified by Citrullination. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1, January 2006, pp 38–46

DOI 10.1002/art.21575

[20] K. N. Verpoort, E. A. M. Papendrecht-van der Voort, A. H. M. van der Helm-van Mil, C. M. Jol-van der Zijde, M. J. D. van Tol, J. W. Drijfhout, F. C. Breedveld, R. R. P. de Vries, T. W. J. Huizinga, and R. E. M. Toes. Association of Smoking With the Constitution of the Anti–Cyclic Citrullinated Peptide Response in the Absence of HLA–DRB1 Shared Epitope Alleles. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 56, No. 9, September 2007, pp 2913–2918 DOI 10.1002/art.22845

[21] So-Young Bang,1 Kyoung-Ho Lee,2 Soo-Kyung Cho,1 Hye-Soon Lee,1 Kyung Wha Lee,3

and Sang-Cheol Bae. Smoking Increases Rheumatoid Arthritis Susceptibility in

Individuals Carrying the HLA–DRB1 Shared Epitope,

Regardless of Rheumatoid Factor or

Anti–Cyclic Citrullinated Peptide Antibody Status. ARTHRITIS & RHEUMATISM

Vol. 62, No. 2, February 2010, pp 369–377

DOI 10.1002/art.27272

[22] Benjamin A Fisher,  So-Young Bang,  Muslima Chowdhury, Hye-Soon Lee, Jae-Hoon Kim,Peter Charles, Patrick Venables, Sang-Cheol Bae. Smoking, the HLA-DRB1 shared epitope and ACPA fine-specificity in Koreans with rheumatoid arthritis: evidence for more than one pathogenic pathway linking smoking to disease. Ann Rheum Dis annrheumdis-2012-202535

[23] Catriona A Wagner,1,2 Jeremy Sokolove,1,2 Lauren J Lahey,1,2 Camilla Bengtsson,3

Saedis Saevarsdottir,4 Lars Alfredsson,4 Michelle Delanoy,5 Tamsin M Lindstrom,1,2

Roger P Walker,5 Reuven Bromberg,1,2 Piyanka E Chandra,1,2 Steven R Binder,5

Lars Klareskog,4 William H Robinson. Identification of anticitrullinated protein antibody

reactivities in a subset of anti-CCP-negative

rheumatoid arthritis: association with cigarette

smoking and HLA-DRB1 ‘shared epitope’ alleles. ARD Online First, published on January 16, 2014 as 10.1136/annrheumdis-2013-203915

[24] Annette H. M. van der Helm-van Mil, Kirsten N. Verpoort, Saskia le Cessie,

Tom W. J. Huizinga, Rene´ R. P. de Vries, and Rene´ E. M. Toes. The HLA–DRB1 Shared Epitope Alleles Differ in the

Interaction With Smoking and Predisposition to Antibodies to

Cyclic Citrullinated Peptide. ARTHRITIS & RHEUMATISM

Vol. 56, No. 2, February 2007, pp 425–432

DOI 10.1002/art.22373

[25] S P Linn-Rasker,  A H M van der Helm-van Mil, F A van Gaalen,  M Kloppenburg,  R R P de Vries, S le Cessie, F C Breedveld, R E M Toes, T W J Huizinga. Smoking is a risk factor for anti-CCP antibodies only in rheumatoid arthritis patients whocarry HLA-DRB1 shared epitope alleles. Ann Rheum Dis 2006;65:3 366-371 Published Online First: 13 July 2005doi:10.1136/ard.2005.041079

[26] Patrik Stolt, Abqariyah Yahya, Camilla Bengtsson,  Henrik Källberg,  Johan Rönnelid, Ingvar Lundberg, Lars Klareskog, Lars Alfredsson.  Silica exposure among male current smokers is associated with a highrisk of developing ACPA-positive rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:6 1072-1076 Published Online First: 4 December 2009doi:10.1136/ard.2009.114694.

[27] E ,  S-C Chang,  J Cui,  L B Chibnik,  P A Fraser,  I De Vivo,  K H Costenbader.  Gene–environment interaction between HLA-DRB1 shared epitope andheavy cigarette smoking in predicting incident rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:01 54-60 Published Online First: 16 January 2009doi:10.1136/ard.2008.102962.

[28] D Sugiyama, K Nishimura, K Tamaki, G Tsuji, T Nakazawa, A Morinobu, .  Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis: ameta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis 2010;69:01 70-81 Published Online First: 27 January 2009doi:10.1136/ard.2008.096487.

[29] Kenneth G Saag, James R Cerhan, Sheela Kolluri, Kenjirou Ohashi, Gary W Hunninghake, David A Schwartz. Cigarette smoking and rheumatoid arthritis severity. Ann Rheum Dis 1997;56:8 463-469 doi:10.1136/ard.56.8.463.

[30] Kim SK, Park SH, Shin IH, Choe JY. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody, smoking, alcohol consumption, and disease duration as risk factors for extraarticular manifestations in Korean patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2008 Jun;35(6):995-1001. Epub 2008 May 1.

[31] D P C de Rooy, J A B van Nies, M C Kapetanovic, H Kristjansdottir, M L E Andersson, K Forslind, D M F M van der Heijde, P K Gregersen, E Lindqvist, T W J Huizinga, G Gröndal, B Svensson, A H M van der Helm-van Mil.  Smoking as a risk factor for the radiological severity of rheumatoidarthritis: a study on six cohorts. Ann Rheum Dis annrheumdis-2013-203940Published Online First: 3 January 2014doi:10.1136/annrheumdis-2013-203940.

[32] Mahmoud M. Alsalahy a,*, Hamdy S. Nasser b, Manal M. Hashem c, Sahar M. Elsayed. Effect of tobacco smoking on tissue protein citrullination and disease progression in patients with rheumatoid arthritis. Saudi Pharmaceutical Journal (2010) 18, 75–80.

[33] A Finckh, , K H Costenbader, C Gabay. Cigarette smoking and radiographic progression in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:8 1066-1071 Published Online First: 19 January 2007doi:10.1136/ard.2006.065060.

[34] Henrik Källberg, Bo Ding, Leonid Padyukov, Camilla Bengtsson, Johan Rönnelid,Lars Klareskog, Lars Alfredsson, EIRA Study Group. Smoking is a major preventable risk factor for rheumatoid arthritis:estimations of risks after various exposures to cigarette smoke. Ann Rheum Dis 2011;70:3 508-511 

[35] Olivier Vittecoq et al; Smoking and inflammatory diseases. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, vol. 22, no. 5, pp. 923-935.2008.

[36] Daniel Aletaha,1 Tuhina Neogi,2 Alan J. Silman,3 Julia Funovits,1 David T. Felson, O. Bingham, III,4 Neal S. Birnbaum,5 Gerd R. Burmester,6 Vivian P. Bykerk,7

Marc D. Cohen,8 Bernard Combe,9 Karen H. Costenbader,10 Maxime Dougados,11

Paul Emery,12 Gianfranco Ferraccioli,13 Johanna M. W. Hazes,14 Kathryn Hobbs,15

Tom W. J. Huizinga,16 Arthur Kavanaugh,17 Jonathan Kay,18 Tore K. Kvien,19 Timothy Laing,20

Philip Mease,21 Henri A. Menard,22 Larry W. Moreland,23 Raymond L. Naden,24

Theodore Pincus,25 Josef S. Smolen,1 Ewa Stanislawska-Biernat,26 Deborah Symmons,27

Paul P. Tak,28 Katherine S. Upchurch,18 Jirˇi Vencovsky’,29

Frederick Wolfe,30 and Gillian Hawker. 2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria. ARTHRITIS & RHEUMATISM

Vol. 62, No. 9, September 2010, pp 2569–2581

DOI 10.1002/art.27584.

[37] http://www.eular.org/myUploadData/files/RA%20Class%20Slides%20ACR_Web.pdf

[38] Peter Taylor, Juliane Gartemann, Jeanie Hsieh, and James Creeden. A Systematic Review of Serum Biomarkers Anti-Cyclic Citrullinated Peptide and Rheumatoid Factor as Tests for Rheumatoid Arthritis. Autoimmune Disease, Volume 2011. Article ID 815038, 18 pages doi:10.4061/2011/815038.

[39] F A van Gaalen, H Visser, T W J Huizinga. A comparison of the diagnostic accuracy and

prognostic value of the first and second anti-cyclic

citrullinated peptides (CCP1 and CCP2)

autoantibody tests for rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1510–1512. doi: 10.1136/ard.2004.035089.

[40] JAPI • JAnuAry 2012 • VOL. 60 From the Desk of Former Editor Rheumatology, Past, Present and Future VR Joshi*
(http://www.japi.org/january_2012/04_rheumatology_past_present.pdf

[41] Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, et al. Is the incidence of rheumatoid arthritis rising?: results from Olmsted County, Minnesota, 1955-2007. Arthritis Rheum 2010; 62:1576.

[42] http://performed.ro/istoria-mediciniide-unde-ne-vine-poliartriota-reumatoida/ Prof Horațiu D. Bolosiu

[43] Maurizio Cutolo. Addressing unmet medical needs in Rheumatoid arthritis, pag.3-6. Future Medicine Ltd 2012

[44] Peter. H. Schur, Sherine E. Gabriel, Cynthia S Crowson. Epidemiology of, risk factors for, and possible causes of rheumatoid arthritis. UpToDate: Nov 2013

[45] Lappin DF, Apatzidou D, Quirke AM, Oliver-Bell J, Butcher JP, Kinane DF, Riggio MP, Venables P, McInnes IB, Culshaw S. Influence of periodontal disease, Porphyromonas gingivalis and cigarette smoking on systemic anti-citrullinated peptide antibody titres. J Clin Periodontol. 2013 Oct;40(10):907-15. doi: 10.1111/jcpe.12138.

[46] Ruxandra Ionescu. Esențial ȋn reumatologie, pag220-227. Editura medicală Amaltea 2007.

[47] PJW Venables, RN Maini. Clinical features of rheumatoid arthritis. UpToDate:Oct 2012

[48] Edward D. Harris, Ralph C. Budd, Gary S. Firestein, Mark C. Genovese, John S. Sergent, Shaun Ruddy, Clement B. Sledge. Kelley’s Textbook of Rheumatology vol.II, pag 1046-1047, ediția a 7-a 2005, editura Elsevier Saunders.

[49] Peter H Schur, Eric L Matteson, Carl Turesson. Overview of the systemic and nonarticular manifestations of rheumatoid arthritis. UpToDate: Jan 2013.

[50] Peter H Schur, Carl Turesson. Rheumatoid nodules. UpTo Date: Jul 2012

[51] Fiona R . Overview of lung disease associated with rheumatoid arthritis. UpToDate: Oct 2013.

[52] Michael Ehrenfeld, Yehuda Shoenfeld. Hematologic manifestations of rheumatoid arthritis. UpToDate: Jul 2013.

[53] Ulrike Harre1, Dan Georgess2, Holger Bang3, Aline Bozec1,Roland Axmann1, Elena Ossipova4, Per-Johan Jakobsson4,Wolfgang Baum1, Falk Nimmerjahn5, Eszter Szarka6, Gabriella Sarmay6,Grit Krumbholz7, Elena Neumann7, Rene Toes8, Hans-Ulrich Scherer8,Anca Irinel Catrina3, Lars Klareskog3,  Jurdic2 and Georg Schett. Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin. J Clin Invest. 2012;122(5):1791–1802. doi:10.1172/JCI60975. 

[54] Ruxandra Ionescu. Ghiduri de diagnostic și tratament ȋn reumatologie, pag.70-71. Editura Amaltea.

[55] Dimitrios Makrygiannakis, Shankar Revu, […], and Anca I Catrina. Local administration of glucocorticoids decreases synovial citrullination in rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2012; 14(1): R20.

Published online 2012 January 27. doi:  10.1186/ar3702

[56] Verstappen SM, van Albada-Kuipers GA, Bijlsma JW, Blaauw AA, Schenk Y, Haanen HC, Jacobs JW.A good response to early DMARD treatment of patients with rheumatoid arthritis in the first year predicts remission during follow up. Ann Rheum Dis.2005 Jan;64(1):38-43.