Corelatia Dintre Concentratia Serica a Leptinei Si Feritinei la Pacientii cu Dz Hemodializati

Corelatia dintre concentratia serica a leptinei si feritinei la pacientii cu DZ hemodializati

1.Leptina

1.1Generalitati-definitie,structura, rol

1.2.Fiziologia leptinei.

1.3.Semnificatia leptinei la pacientii cu insuficienta renala cronica supusi hemodializei

2. Feritina

2.1.Metabolismul fierului-generalitati

2.2.Structura biochimica si functiile feritinei

3.Diabetul zaharat

3.1.Fiziopatologia Diabetul zaharat

3.2.Complicatiile Diabetulului zaharat

4.Cercetari personale

4.1.Scopul lucrarii

4.2.Material si metoda

4.3.Rezultate

4.4.Concluzii

Bibliografie

1 Leptina

generalitati definitie, structura, rol

Leptina a fost descoperita in anul 1994. Comunitatile stiintifice si clinice au avut sperante in tratamentul obezitatii prin manipularea axului leptinei. Descoperirea receptorilor pt leptina a incurajat mai departe investigarea actiunii leptinei la nivel periferic. Leptina pare sa actioneze ca un factor endocrin, paracrin sau chiar autocrin. (1)

(2)

Leptina este este un hormon derivat din adipocite , avand rol major in reglarea aportului alimentar si a consumului energetic. (3)

Leptina umana este formata din 167 aminoacizi, fiind secreta si de tesutul adipos brun, placenta, ovare, muschi scheletal, stomac, ficat, hipofiza. Gena responsabila pt sinteza leptinei se localizeaza pe cromozomul 7. (4) (5)

Leptina este un hormon polipeptidic codificat de gena obezitatii si sintetizat in adipocitele mature, fiind unul din produsi de secretie endocrina a adipocitelor si avand structura similara citokinelor

(6) (7)

1.2 Fiziologia leptinei

Leptina face parte din clasa citokinelor helicoidale de tipul 1 si este legata de prolactina si hormonul somatotrop hipofizar.(8)

La mamifere leptina este sintetizata in principal de adipocite si secretata direct in fluxul circulator. Leptina actioneaza la nivel SNC prin reglarea aportului alimentar si a consumului energetic.(9) (10)

Leptina intervine in diverse procese precum:

– metabolismul lipidelor si a glucidelor

– diferentierea celulelor hematopoetice

– reglarea functiei imune

– moduleaza productia de citokine

(11) (12)

Rolul leptinei este de a inhiba aportul alimentar, stimuleaza cheltuiala energetica si termogeneza. Scaderea masei adipoase duce la scaderea sintezei si secretiei leptinei, cu cresterea apetitului alimentar mediate prin intermediul neuropeptidului Y si scaderea termogenezei si refacera masei adipoase. (13) (14)

(15)

Secretia leptinei este influentata si de alti factori precum:

– insulina

– hormoni glucocorticoizi

– hormoni gonadici

– citokine proinflamatorii

(16) (17)

La om secretia leptinei are un caracter pulsatil si un ritm circadian, dar acestea pot fi influentate de somn. Cele mai inalte nivele ale leptinei sunt detectate in timpul noptii iar cele mai scazute in cursul zilei.

(18) (19) (20)(21)

(22)

Caracterul pulsatil al secretiei este similar la persoane obeze si la persoane normoponderale cu mentiunea ca in cazul persoanelor obeze nivelele serice sunt mai mari si concentratia totala este mai crescuta datorita cantitatii de tesut adipos.

(23) (24)

Secretia leptinei este proportionala cu cantitatea tesutului adipos, astfel ca persoanele supraponderale si obeze prezinta nivele crescute ale leptinei in plasma. De astfel nivele crescute la leptinemiei se gasesc si in cazul rezistentei la leptina, acest lucru fiind des intalnit la obezi. (25)

Rezistenta la insulina duce la aparitia leziunilor la nivelul tesuturilor, inclusiv la nivel renal, heptic si cardiovascular. (26) (27)

La femei se gasesc nivele crecute a leptinei in faza luteala a ciclului menstrual, iar in menopauza se gasesc nivele mai scazute.

(28)(29)(30)(31)

Nivelele serice ale leptinei sunt influentate si de hormonii sexuali nu numai de cantitatea si distributia tesutului adipos. Testosteronul si estrogenii de asemenea stimuleaza sinteza si secretia leptinei.

(32)(33) (34)(35) (36)

Leptina actioneaza prin intermediul receptorilor, face parte din clasa 1 a citokinelor si prezinta 6 izoforme(Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Re, Ob-Rf ).

Dintre aceste 6 izoforme numai izoforma Ob-Rb are capacitate de semnalizare intrucat este localizat in domeniul intracelular, restul izoformelor avand domeniu extracelular.

Desi receptorul Ob-Rb nu prezinta activitate enzimatica intrinseca, actioneaza prin intermediul Janus-kinaza-2 care se va autofosforila si activa. Prin intermediul JAK-2 vor fi fosforilate resturile de tirozina, fiecare rest fosforilat va declansa o cale de semnalizare unica.

Alte cai de semnalizare sunt : calea kinazei extracelulare care este responsabila de rezistenta la leptina si aparitia obezitatii, alte cai includ calea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI-3kinase), factorul nuclear kappa B (NF-kB), și adenozin monofosfat(AMP)-dependent protein kinază.

(37)

Leptina actioneaza la nivel hipotalamic cand organismul dispune de energie inhiband pofta de mancare. Leptina actioneaza pe termen scurt ca semnal de satietate iar pe termen lung are rol de semnalizare la nivel central al rezervelor energetice. (38) (39)

Leptina in hipotalamus actioneaza asupra urmatorilor nuclei basomedial, arcuat, dorsomedial si ventromedial.(40) (41)

Nivelele circulante de leptina este un indicator pt rezervele energetice ale organismului,avand rolul de a regla aportul alimentar dar si consumul energetic. Aceasta prin legarea de receptori specifici la nivel hipotalamic, activeaza circuite neuronale anorexigene cat si circuite orexigene. Inafara de hipotalamus, leptina actioneaza asupra sistemului dopaminergic mezolimbic pt instinctul de hranire si la nivelul nucleului tractului solitar pt efectul de satietate. Pe termen lung leptina prezinta efect neuroplasticizant cu cresterea numarului de sinapse ce secreta neuropeptide anorexigene.

Proopiomelanocortina alaturi de un numar scazut de sinapse stimuleaza secretia neuropeptidelor orexigene.

(42)

Nivelele circulante de leptina scad repede in cazul unui aport alimentar scazut, fapt ce induce si modificari la nivelul tesutului adipos. Aceasta nu este lipsita de afecterea sistemului endocrin inducand scaderea nivelelor circulante de hormoni gonadici, tiroidieni, induce cresterea secretiei de hormon somatotrop hipofizar si scaderea factorului de crestere insulin-like ce pot afecta procesele de crestere. Suprarenalele par a fi mai putin afectate de acest deficit.

(43)

Leptina actioneaza asupra a doua tipuri de populatii neuronale. La nivelul nucleului arcuat prin actiune asupra receptorilor pt proopiomelanocortina, cocaina si amfetamina avand efect anorexigen. Tot la nivel hipotalamic leptina actioneaza si asupra neuropeptidelor in special potentand actiunea neuropeptidului Y si a proteinelor Agouti care de asemenea prezinta actiune anorexigena. (44)(45) (46)

Sa descoperit actiuni si extrahipotalamice ale leptinei, actiuni asupra neuronilor de ordinul doi responsabili de secretia TRH si CRH cu functie de reglare indirect dar mediate de leptina adica scaderea aportului alimentar, cresterea termogenezei si cresterea nivelelor serice de hormoni pituitari.(47)

(48) (Leptin actions and downstream effects in the arcuate nucleus, ventromedial hypothalamus (VH) and lateral hypothalamus. Adapted from Flier, Cell, 116, 342 (2004))

Leptina are actiune pleiotropa si fiziologica, are influenta majora asupra balantei energetice, induce mitoza la nivelul diverselor populatii celulare, stimuleaza cresterea epifizeala si stimuleaza sinteza si secretia hormonului de crestere (49)

De asemenea are rol critic in dezvoltarea neuronala, in studii pe soareci obezi sau diabetic sa demonstrat greutatea scazuta a creierului fapt ce a fost inversat prin administrarea leptinei.(50)

Alte actiuni ale leptinei sunt dezvoltarea si maturarea osoasa, dezvoltarea pulmonara, functia imuna , functia tiroidiana precum si raspunsul la stress.(51)

(52)

(53)

(54)

(55)

Printre actiunile insulinei se numara si cea de stimulare a sintezei leptinei, leptina inhiband secretia insulinei precum si expresia acesteia. Actiunea de supresie a leptinei este reglata prin intermediul sistemului nervos autonom in mod indirect iar in mod direct prin intermediul receptorilor prezenti in tesutul endocrin al pancreasului.

Mecanismele de actiune sunt variate, se crede ca leptina actioneaza prin intermediul canalelor de potasiu dependente de ATP, leptina actioneaza antagonist asupra caii de semnalizare AMPciclic, inhiband cresterea nivelelor de AMPciclic.

Leptina inhiba secretia insulinei prin intermediul proteinkinasei A si C pe calea AMPciclic. Aceste mecanisme au rolul de a preveni o secretie in exces a insulinei.

(56)

De altfel si insuficienta renala duce la cresteri ale leptinei serice.(57)

Leptina actioneaza la nivel SNC si la nivel tisular. De asemenea exista o relatie intre leptina si secretia insulinei. Prezenta receptorilor pt leptina la nivelul pancreasului endocrin ii arata implicarea.

(58)

Leptina este hormonul cu rol cheie in reglarea aportului alimentar, acesta actioneaza la nivelul hipotalamusului. La nivelul creierului leptina actioneaza si la nivele extrahipotalamice, influentand si alte procese precum cognitia. Studiile arata ca leptina are rol de potentare in procesele de memorare si invatare dependente de hipocamp fapt explicat prin influenta asupra mediatorilor chimici precum glutamatul, influenteaza morfologia neuronala si plasticitatea sinaptica.

Cu inaintarea in varsta apare si o deteriorare in actiunea leptinei, astfel leptina prezinta functii aberante cu implicatii in afectiunile neurodegenerative precum boala Alzheimer.

(59)

Adiponectina este un hormon cu structura proteica sintetizat de adipocite, sinteza fiind codificata de gena obeziatatii. (60)

Ea are rol antiinflamator, inhiba inflamatia din cadrul obezitatii si a sindromului metabolic. Adiponectina actioneaza prin receptorii R1 si R2, receptorii R2 se gasesc in abundenta la nivel hepatic. (61)

Nivele crescute ale adiponectinei se gasesc in serul uman, dar nivele scazute sunt gasite la persoane obeze, in special la obezii care prezinta obezitate viscerala.

La obezi adiponectina prezinta o asociere negativa, participand la alterarea functiei renale si la aparitia albuminuriei.

(62)(63)

Rezistina , se mai numeste factorul de secretie adipocitar specific. Aceasta polipeptida are o greutate molecular de 12,5 kDa si apartine unei familii de molecule rezistin-like. La oameni aceasta polipeptida este sintetizata de catre macrofage, dar prezinta secretie crescuta in tesutul adipos de catre celulele inflamatorii neadipocitare.

(64) (65) (66) (67)

1.3.Semnificatia leptinei la pacientii cu insuficienta renala cronica supusi hemodializei

Cercetarile actuale indica faptul ca rezistina a fost in mod variabil asociata cu obezitatea, rezistenta la insulina, inflamatia sistemica cronica si declinul functiei renale.

(68)

In studiile cu pacienti obezi, in plasma acestora au fost detectate nivele crescute la rezistinei serice, dar au existat si corelatii directe intre nivelele serice ale rezistinei si IMC crescut.

(69) (70)

Exista legaturi intre rezistina circulanta si starea de inflamatie sistemica din cadrul obezitatii. Alaturi de nivele crescute ale rezistinei s au detectat nivele crescute ale proteinei C reactive si a leucocitelor, fapt ce sugereaza rolul rezisteinei ca fiind un factor proinflamator.

(71)

Studiile recente indica faptul ca rezistina este un factor stimulant al citokinelor proinflamatorii. Aceasta stimuleaza puternic sinteza IL 6 si TNF alfa la nivelul celulelor mononucleare pe calea -nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells.

(72)

Pe calea NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) rezistina stimuleaza puternic sinteza citokinelor proinflamatorii si pe langa TNF alfa este stimulate sinteza IL 12 la nivelul macrofag

Studiile recente indica faptul ca rezistina este un factor stimulant al citokinelor proinflamatorii. Aceasta stimuleaza puternic sinteza IL 6 si TNF alfa la nivelul celulelor mononucleare pe calea -nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells.

(72)

Pe calea NF-κB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) rezistina stimuleaza puternic sinteza citokinelor proinflamatorii si pe langa TNF alfa este stimulate sinteza IL 12 la nivelul macrofagelor. Alte studii indica faptul ca nivele crescute la rezistinei la bolnavi cu insuficienta renala se asociaza cu starea de inflamatie cronica dar si cu declinul functiei renale. Ea joaca un rol important in obezitate, afectiunile secundare obezitatii si in sinteza si secretia citokinelor proinflamatorii.

(73)

Grelina este hormonul care stimuleaza apetitul alimentar dar prezinta si functii de modulare a inflamatiei si a activitatii aparatului cardiovascular. Joaca un rol important in casexie, inflamatie si in aparitia complicatiilor cardiovasculare in caz de boala cronica de rinichi. Exista 3 produse circulante ale grelinei : acilgrelina, des-acilgrelina si obestatina, fiecare din aceste molecule avand functii distincte. Perturbari ale acestor molecule avand impact global in cazul bolii cronice de rinichi. Leptina actioneaza ca antagonist al grelinei, leptina participand si in reglarea inflamatiei si producand modificari la nivel cardiovascular. Aceste doua molecule participa in procesul inflamator si in cazul bolii cronice de rinichi.

(74)

Obezitatea si diabetul zaharat sunt 2 epidemii moderne care sunt frecvent intalnite separat sau associate. De asemenea a fost cercetata corelatia dintre obezitate , leptina si rezistenta la insulina. Gradul de rezistenta la insulina a fost calculate prin metoda de evaluare homeostatica(HOMA-IR) si au indicat o corelatie puternica dintre nivelele serice a leptinei si scorul HOMA-IR, rezistenta la insulina fiind prezenta la indivizi cu circumferinta abdominala crescuta. (75)

Hiperleptinemia a fost asociata cu prezenta parametrilor de inflamatie sistemica si prezenta sindromului metabolic. Au fost examinati 41 pacienti obezi. Acestia prezentau nivel crescute de TNF-α, IL 12 , IL 10. in obezitatea centrala prezentau nivele crescute ale glucozei , insulinei, trigliceridelor si a colesterolului. In urma analizelor s au observat nivele crescute ale leptinei la pacienti obezi fata de persoane normoponderale. Aceste modificari , prezenta hiperleptinemiei se asociaza cu prezenta inflamatiei sistemice si aparitia sindromului metabolic la pacientii obezi. cercetarea clinica este necesara pt a determina hiper leptinemia si poate reprezenta un marker pt recunoasterea tulburarilor metabolice.

(76)

Rezistenta la leptina reprezinta cauza majora a obezitatii. Leptina actioneaza prin intermediul receptorilor din creier regland balanta energetica si functia neuroendocrina. Receptorii leptinei fac parte din familia receptorilor STAT dar exista si alte cai prin care actioneaza leptina. Esecul acestora ducand la un aport energetic crescut , respectiv la aparitia obezitatii prin rezistenta la leptina.

S au propus doua mecanisme ce concureaza la aparitia rezistentei selective la leptina

-cai de semnalizare diferite din punct de vedere molecular cu mediere selectiva spre deosebire de actiunea leptinei dpv fiziologic

-rezistenta centrala la actiunea leptinei

(77)

Leptina se asociza cu riscul cardiovascular dar si cu sindromul metabolic. Nivele crescute ale concentratiei plasmatice ale leptinei in contextul sindromului metabolic. Important fiind si comportamentul precum fumatul, exercitiul fizic si varsta , colesterolul total si colesterolul LDL. S a dovedit ca nivele crescute ale leptinei si ale lipidelor plasmatice induc riscul de sindrom metabolic. Nivele serice ale leptinei si riscul metabolic nu s au schimbat in functie de greutate. Scaderea leptinemiei are efecte protectoare cardiovascular si metabolic indiferent de statusul greutatii corporale.

(78)

Leptina are efect si asupra aparatului cardiovascular inducand hipertrofia cardiomiocitelor. Hiperleptinemia are efecte nocive asupra aparatului cardiovascular, ducand la aparitia bolilor cardiovasculare incluzand si insuficienta cardiaca in absenta obezitatii. Obezitatea umana se considera a fi datorata rezistentei hipotalamice la actiunea leptinei. Aceasta rezistenta poate fi congenitala sau dobandita

(79) (80)

Actiunea proinflamatorie a leptinei este data si de interactiunea cu elementele sistemului imun si cu proteina C reactiva, aceasta interactionand inclusiv cu limfocitele T si cu monocitele. (81) (82)

In medicina experimentala, leptina administrata central augmenteaza infiltrarea macrofagelor renale prin intermediul sistemul melanocortinic.

(83)

Leptina are efecte de stimulare in productia limfocitelor. La nivelul sistemului imun duce la cresterea titrului de limfocite T helper 1 cu actiune proinflamatorie si duce la scaderea titrului de limfocite T helper 2, acestea din urma avand actiune supresoare.

(84)

Leptina influenteaza imunitatea adaptativa, stimuleaza sinteza citokinelor proinflamatorii precum interferonul gamma si IL 2, amelioreaza supravietuirea celulelor T. Leptina prezinta similaritate structurala si functionala cu citokinele proinflamatorii, ceea ce explica faptul ca poate modula si functia proteinei C reactive.

(85) (86)

Studiile recente au descoperit faptul ca obezitatea induce un grad scazut de inflamatie cronica sistemica, asociind deatfel dezvoltarea disfunctiilor metabolice. Disfunctia metabolica, starea inflamatorie cronica si obezitatea contribuind la dezvoltarea afectiunilor renale. Au fost descoperite nivele crescute ale markerilor inflamatori precum proteina C reactiva, TNF alfa, IL6 si factorul de inhibare a migrarii macrofagelor.Concentratia adiponectinei, hormon cu strucura proteica secretat de adipocite , avand actiune antiinflamatorie, este scazuta.

(87) (88) (89) (90)(91)

Tulburarile functiei de fagocitoza a polimorfonuclearelor sunt exacerbate prin dializa, toxine uremice, supraincarcare cu fier, anemia din cadrul insuficientei renale. (92)

La pacienti cu stagiu terminal al bolii cronice de rinichi supusi hemodializei pe langa nivelele crescute ale leptinei s a constatat si aparitia disfunctiei leucocitelor polimorfonucleare fapt ce duce la o crestere a cazurilor de infectie bacteriana. Mecanismul prin care leptina pare sa actioneze inhibitor asupra leucocitelor neutrofile este calea este calea fosfatidil inozitol kinaza- Akt. In acest caz este incriminata concentratia leptinei la care se adauga toxinele uremice acumulate in corpul bolnavilor.

(93)

In privinta concentratiei leptinei exista dezacorduri, nivelele leptinei serice fiind influentate de multi factori. Nivele crescute ale leptinei au fost depistate la femei insarcinate cu intoleranta la glucoza si la gravide cu diabet gestational. De asemenea nou-nascutii prezentau nivele serice crescute ale leptinei a caror mame aveau diabet zaharat de tipul 1.

(94)

diabetul zaharat de tipul 1 prezinta diferente in functie de varsta de debut, varsta pacientilor si gradul controlului metabolic si insotit de cresteri ale leptinei serice.O mentiune este faptul ca la fete nivelele de leptina au fost mai crescute existand si corelatia cu tesutul adipos.

(95)

La debutul diabetului zaharat mai ales cel de tipul 1 au loc schimbari in special metabolice prcum cresterea numarului de receptori solubili pt leptina dar si scaderea leptinemiei, scaderea leptinemiei fiind secundara scaderii insulinemiei.

In cetoacidoza diabetica au fost gasite scaderi marcate a leptinei serice. In cadrul DZ inainte de introducerea insulinei leptinemia a fost scazuta, aceasta crescand cu utilizarea insulinei exogene.

(96) (97) (98)

In cadrul diabetului zaharat de tipul 2 nivelele leptinei pot fluctua mai ales in cazul unui diabet zaharat slab controlat terapeutic. Si in acest caz nivele scazute de leptina serica sunt secundare insulinemiei scazute, insulina stimuland sinteza si secretia leptinei.

Leptina ar putea fi utila in tratamentul diabetului alaturi de terapia insulinica.

(99) (100) (101) (102)

Studiile pe animale de laborator cu diabet zaharat indus, distrugerea celulelor B-pancreatice duce la scaderea expresiei genei leptinei si la scaderea leptinemiei. (103)

Leptina are efecte directe si indirecte asupra rinichilor, stimularea sintezei matricei extracelulare, hipertrofie si proliferare celulara, instalarea albuminuriei, participa in inflamatia cronica sistemica, fapt ce explica instalarea bolii cronice de rinichi in cadrul obezitatii. La oameni cu functie renala normala este o rata de reabsorbtie a leptinei de 12%, in schimb la pacientii cu functie renala alterata nu exista reabsorbtie. La bolnavii hemodializati nivelele de leptina sunt crescute de peste 4 ori valoarea normala, iar eliminarea nu este influentata prin hemodializa cu membrana celuloliza modificata. Sunt necesare studii pt evaluarea functiei leptinei in anorexia uremica.

La pacientii cu insuficienta renala cronica hemodializati apare frecvent anorexia caracterizata prin lipsa aportului alimentar, patogeneza nu este complet elucidata dar exista teorii in ceea ce priveste nivelele toxinelor uremice, starea inflamatorie, alterarea aminoacizilor precum si implicatia leptinei, ghrelinei si a neuropeptidului Y.Anorexia duce la scaderea aportului alimentar fapt ce duce la malnutritie si aparitia casexiei contribuind la alterarea calitatii vietii.

(104)

Sindromul casectic reprezinta o complicatie a multor afectiuni cronice precum afectiuni maligne, insuficienta cardiaca congestiva, insuficienta renala cronica, afectiuni care prezinta scadere ponderala si scaderea apetitului alimentar nu este insotit de cresterea apetitului sau de o scadere a consumului energetic. Desi nivelele leptinei sunt normale, prezenta sindromului inflamator induce anorexia si secundar casexia. (105)

Malnutritia la pacienti supusi hemodializei este de origine multifactoriala dar reprezinta un obstacol in supravietuirea pe termen lung.

Studiile recente indica faptul ca nivelele serice ale leptinei sunt ridicate la pacientii hemodializati, fapt ce contribuie la instalarea sindromului de malnutritie, la acest sindrom contribuind si toxinele uremice acumulate secundar insuficientei renale.
A fost identificata o corelatie intre leptina , proteina C reactiva, insulina si albumina serica, adica la pacientii hemodializati leptinemia a fost aproape dublu fata de grupul de control(pacienti hemodializati).

Desi exista o corelatie intre leptina si insulina nu s a gasit corelatie intre leptina si proteina C reactiva. De asemenea leptinemia a fost crescuta la pacienti cu albumina serica peste 3,5mg%`. pacientii cu BMI crescut au prezentat nivele crescute ale leptinei, iar altii care erau sever malnutriti aveau leptinemie scazuta.

(106)

Leptina serica se elimina pe cale renala insa nivele crescute sunt gasite la pacienti cu insuficienta renala si cei hemodializati. Exista si o asociere paradoxala intre nivelele crescute ale leptinei si imbunatatirea statii de nutritie.

(107)

Leptina prezinta nivele semnificativ crescute la pacienti cu insuficienta renala fata de persoanele cu functie renala indemna. Au existat studii comparative a pacientilor hemodializati fata de persoane sanatoase pt explorarea controlului metabolic si nivelele leptinei plasmatice. Intre persoanele sanatoase si bolnavii de diabet nivelele leptinei nu prezinta modificari semnificative (25,3 +/- 8,8 vs 25,7 +/-8,7ng/dl) dar nivelele leptinei sunt puternic corelate cu insulinemia si cu cantitatea de tesut adipos al corpului. Relatii importante exista intre leptinemie si glicemie, hemoglobina glicata, proteine glicate, uree serica, creatinina, leucocite si hemoglobina totala. Nivelele leptinei la pacienti hemodializati nu difera foarte mult fata de persoanele sanatoase dar continutul de grasime corporala si IMC sunt cei mai puternici predictori ai leptinemiei dar pe termen lung in controlul diabetului are un rol minor.

(108)

Studiile recente au aratat nivele crescute ale leptinei in cadrul insuficientei renale, speculand faptul ca hiperleptinemia contribuie la anorexia uremica si la instalarea malnutritiei. Pacienti cu hemodializa peritoneala par sa aiba nivele crescute ale leptinei fata de pacienti hemodializati, fapt datorat incarcarii cu carbohidrati. Leptina intervine si in metabolismul insulinei, metabolismul sodiului dar si in functia hematopoietica.

(109)

La pacienti supusi hemodializei nivelele de leptina sunt mai crescute fata de persoanele sanatoase, in fiecare grup nivele crescute de leptina fiind evidentiate la femei. Nivelele leptinemiei sunt influentate de procentul de tesut adipos dar si de dispozitia tesutului, caz in care nivelele de leptina nu prezentau modificari semnificative. Leptina prezinta modificari semnificative la pacienti hemodializati care prezinta cantitati crescute ale tesutului adipos adica peste 30%. La femei cu insuficienta renala nivelele de leptina sunt crescute, fapt corelat cu cantitatea de tesut adipos.

(110)

Diabetul zaharat de tipul 2 reprezinta aproximativ 90% din totalul cazurilor de diabet. In aceasta afectiune sunt implicati urmatorii factori precum rezistenta la insulina si secretia deficitara a insulinei. Complicatiile diabetului apar dupa multi ani de hiperglicemii neglijate, una din complicatii fiind nefropatia diabetica. Nefropatia diabetica este o boala progresiva a rinichilor cauzata de microangiopatia de la nivel capilar. Afectiunea este caracterizata prin sindrom nefrotic si durata lunga a diabetului zaharat. In aceasta afectiune albuminuria indica riscul de dezvoltare a insuficientei renale. Rinichiul are un rol important in eliminarea leptinei, care initiaza si degradeaza peptida. Rata excretiei a fost determinata prin analiza Lineweaver-Burk. La nivel renal se reabsoarbe 80% din totalul leptinei excretate desi in general leptina nu a fost detectabila in urina. Dintre pacientii cu diabet zaharat 20-30% vor dezvolta nefropatia diabetica, astfel ca hiperglicemia activeaza protein-kinaza C, fapt ce contribuie la generarea leziunilor renale. Leptina are actiuni directe cat si indirecte, la nivel renal are actiune natriuretica, creste activitatea sistemului nervos simpatic si stimuleaza formarea speciilor reactive de oxigen. Aceste constatari indica faptul ca rinichiul este un organ tinta pt acest hormon si joaca un rol important in fiziopatologia renala.

(111)

La nivel glomerular, leptina stimuleaza proliferarea celulara, sinteza TGF-beta 1 si productia colagenului tipul 4. La nivel mezangial este stimulata sinteza receptorilor pt TGF-beta 2 dar nu pt TGF beta-1, este stimulat transportul glucozei si productia colagenului de tip 1 prin cai de semnalizare ce implica fosfatidilinozitol 3 kinaza. (112) (113)

Leptina participa la glomeruloscleroza prin actiunea TGF beta cu actiune paracrina, cu depunere de matrice extracelulara, aparitia proteinuriei si a glomerulosclerozei.(114)

2 Feritina

Feritina este o proteina ce stocheaza dar si elibereaza in mod controlat fierul. Cantitatea de feritina din corp reflecta si cantitatea de fier. Feritina este sintetizata de toate organismele vii, la om actionand ca tampon in caz de deficit de fier dar si in caz de supraincarcare. (115)

(116)

2.1 Structura si functiile feritinei

Feritina este o proteina globulara formata din 24 subunitati proteice si intracellular prezinta locusul de fixare a fierului, fiind mentinut in forma solubila nontoxica. Feritina care nu are fier se numeste apoferitina.

Fiecare complex de feritina poate stoca aproximativ 4500 ioni de fier 3+

(117) (118)

Fierul intracelar este depozitat sub forma a 2 compusi: feritina si hemosiderina. Apoferitina reprezinta feritina fara fier, are o GM de 440kD si are forma unei sfere goale si prezinta o cavitate centrala unde este depozitat fierul si comunica cu exteriorul prin intermediul a 6 canale si un invelis proteic format din 24 molecule ce prezinta 2 subunitati distincte: heavy si light. O molecula de apoferitina poate inmagazina aproximativ 4500 de atomi de fier iar greutatea moleculara poate depasii 800kD.

Fierul este inmagazinat sub forma de fier 2+ iar sub actiunea catalitica a apoferitinei va fi transformat si pastrat sub forma de polimer trivalent de hidroxid fosfat feric.

Sinteza apoferitinei este stimulata de expunerea la fier.

Exista cel putin 20 de proteine de isoferitina cu proportii variabile a lanturilor H si L, intre aceste proteina difera incarcatura de suprafata.

Isoferitina acida se gaseste in tesutul cardiac, renal, placenta, limfocite, monocite, precursorii eritroizi, dar si in tesuturile tumorale , aceasta isoferitina are o proportie crescuta de lanturi H.

Isoferitina bazica este mai stabila, si are o proportie crescuta de lanturi L si se gaseste in ficat splina si ser. (119)(120)(121)

Feritina indeplineste urmatoarele functii:

– Depozitarea fierului

– Activitate de feroxidaza

– Proteina de faza acuta

– Reactioneaza la agenti stressori

– Activitate mitocondriala

Depozitarea fierului

Rolul feritinei este in principal cel stocare a fierul sub de fier non-toxic pt organism. Functia si structura acestei proteine variaza in functie de tipul celulelor, fiind controlat de ARNm tradus dar si de stabilitatea ARNm.

Prezenta fierului in sine reprezinta un stimul major ce induce sinteza feritinei.

(122)

Fierul liber fiind toxic ,vertebratele au dezvoltat mecanisme de protectie de legare a fierului, astfel acesta este stocat sub forma de feritina sau hemosiderina. Feritina acumulata este depozitata in celulele sistemului reticulo-endotelial sub forma hemosiderinei.

Activitatea de feroxidaza

Lantul greu al feritinei poseda activitate de feroxidaza adica transforma fierul feros(2+) in fier feric(3+), astfel prevenind formarea speciilor reactive ale oxigenului ce au actiuni daunatoare asupra organismului.

Proteina de faza acuta

Nivelele feritinei pot creste de asemenea si in infectii, boli oncologice sau boli autoimune. in infectiile bacteriene, toxinele acestora reprezinta un stimul pt sinteza feritinei, desi in contrast infectia cu pseudomonas este inhibata sinteza feritinei de catre toxina bacteriana.

Reactia la agenti stressori

Este demonstrata cresterea concentratiei feritinei in cazul in care organismul este supus unui agent stressor.

(123)

Activitatea mitocondriala

Feritina mitocondriala are mai multe roluri. Are rol de feroxidaza, leaga ionii de fier, are functie de oxidoreductaza, participa la transportul fierului.

Nivele crescute ale feritinei se asociaza cu rezistenta la insulina si steatoza hepatica au fost crezuti factori de risc cardiovascular precum diabetul zaharat si sindromul metabolic.

Rezultatele demonstreaza ca barbatii cu DZ tip 2 cu nivele crescute ale feritinei prezinta un risc mai scazut de a dezvolta macroangiopatie diabetica desi prezinta markeri de steatoza hepatica si rezistenta severa la insulina. (124)

Rolul micronutrientilor in DZ nu este bine stabilit. Exista mai multe dovezi ca fierul este implicat in patogeneza diabetului zaharat pt ca fierul este un puternic prooxidant iar nivele crescute se asociaza cu un stress oxidativ ridicat.

Mai multe studii afirma ca nivele crescute ale fierului se pot asocia cu diabetul zaharat de tip 2 , rezistenta la insulina , sindrom metabolic si cu sindrom de ovar polichistic.

Mai multe studii clinica afirma ca flebotomia poate ameliora sensibilitatea la insulina, datorita reducerii nivelelor de fier din organism.

(125)

Exista studii care afirma ca fierul are rol important in dezvoltarea diabetului zaharat si a complicatiilor acestuia. Studiul evalueaza metabolismul fierului in cadrul sindromului metabolic , controlul si complicatiile diabetului la pacienti de sex feminin.

Asocierea feritinei cu perturbarile metabolice si complicatiile diabetului zaharat este partial dependenta de asocierea inflamatiei. Feritina si capacitatea de saturare a transferinei se asociaza perturbarilor metabolice si a complicatiilor dar aceste asociatii depind si de alti factori de risc. studiile ce folosesc indicele de saturare a transferinei ca marker al starii feritinei sunt necesare pt a confirma rolul fierului in patogenia diabetului zaharat. (126)

Diabetul zaharat de tipul 2 este cea mai frecventa forma de diabet. Nivelele crescute ale glucozei in DZ pot duce la o crestere a adeziunii monocitelor la celulele endoteliale aortice, aceasta adeziune fiind mediata in principal de IL 8 ce actioneaza ca un chemoatractant , insotit de sinteza de citokine proinflamatorii la pacienti cu DZ in corelatie cu feritina si transferina

(127)

Administrarea preparatelor de fier intravenos la pacienti cu diabet hemodializati poate duce la aparitia fierului legat nontransferinei si catalizeaza aparitia leziunilor oxidative.

Aceasta ipoteza a fost investigata prin monitorizarea stressului oxidativ la pacienti cu DZ hemodializati. La pacienti hemodializati peroxidarea lipidelor este mai mare fiind determinate si de nivele de fier mai crescute. Perfuzia de fier duce la o scadere a capacitatii antioxidante prin scaderea capacitatii de legare a fierului, fiind mai pronuntata in DZ. (128)

2.1.Metabolismul fierului-generalitati

Metabolismul fierului reprezinta un lant de reactii chimice cu rolul de a mentine homeostazia fierului. Controlul fierului este important desi poate avea efecte toxice. Metabolismul fierului este important, fierul participand la sinteza eritrocitelor dar are implicatii si in patologie , supraincarcarea determina aparitia hemocromatozei, iar deficitul anemie microcitara hipocroma. Potentialul toxic este dat de fierul liber intracelular ce catalizeaza conversia peroxidului de hidrogen in radicali liberi ce lezeaza si duc la moarte celulara. Pt a preveni aparitia leziunilor fierul este legat de proteine fapt ce permite utilizarea acestuia si limiteaza capacitatea de lezare.

(129)(130)

Moleculele hem reprezinta un grup important de proteine ce contin fier. Oamenii si bacteriile folosesc diverse forme pt a efectua reactii de reducere si pt a transporta electroni fiind necesare pt procesul de fosforilare. Fosforilarea fiind principala sursa de energie, fara energie celulele ar muri.

Proteinele fier-sulf sunt grup important de proteine ce contin fier. Sunt proteine esentiale pt procesul de fosforilare oxidativa. Fierul se gaseste in hemoglobina si are rolul de transport al oxigenului. Se mai gaseste si in mioglobina din muschi, avand rol de a inmagazina si difuza oxigen.

Organismul uman are nevoie de fier pt transportul oxigenului. Corpul uman poseda capacitatea de a-si regla absorbtia si reciclarea fierului. In mod fiziologic corpul uman nu are sistem de excretie a fierului. Acumularea in exces este evitata prin adaptarea absorbtiei. Incapacitatea adaptarii duce la supraincarcare, toxicitatea apare in momentul cand capacitatea de legare a fierului este depasita.

(131)

Fierul este colectat si reciclat de sistemul reticuloendotelial, ce descompune eritrocitele.

Absorbtia fierului este variabila si dinamica. Din cantitatea ingerata se absoarbe intre 5% si 35% in functie de necesitati. Eficienta absorbtiei variaza si in functie de sursa, fierul de origine animala fiind absorbit cel mai bine. Fierul din suplimentele alimentare se absoarbe intre 10% si 20%.

Fierul este absorbit la nivel duodenal de catre enterocite, aceste celule au molecule cu capacitatea de a transporta fierul. Pt a fi absorbit fierul trebuie sa fie legat de o molecula hem sau sa fie sub forma de fier feros (Fe 2+).

O reductaza ferica la nivelul marginii in perie reduce fierul feric(Fe3+) in fier feros (fe 2+). (132)

La nivelul mucoasei intestinale fierul este stocat sub forma de feritina sau este transportat legat de feroportina. Organismul isi regleaza cantitatea de fier prin absorbtie si depozitare. In caz de anemie prin deficit de fier are loc o crestere a proteinelor transportoare si a enzimelor ce faciliteaza absorbtia.

(133)

Rata de absorbtie raspunde la o varietate de factori precum nivelele de fier din corp, utilizarea de catre maduva hematogena, concentratia hemoglobinei.

Capacitatea de utilizare scade in cursul sindroamelor inflamatorii, proteinele transportoare participand la inflamatie astfel participand si la instalarea anemiei in cadrul unor afectiuni inflamatorii cronice.

Exista factori ce stimuleaza absorbtia fierului precum acidul gastric si vitamina C dar si factori ce inhiba absorbtia precum calciul, magneziul sau zincul.

(134)

Reciclarea fierului din hematiile imbatranite este indeplinita de macrofage.

Acestea internalizeaza hemoglobina , elibereaza fierul care va fi transferat pe transferina formand complexul fier-transferina. Toate celulele folosesc fier pe care il ia din sangele circulant. Fierul fiind legat de transferina, celulele poseda receptori pt transferina la suprafata lor. Transferina se va atasa de receptor dupa care va fi internalizata impreuna cu fierul. In interiorul celulei fierul este cedat feritinei care este forma de depozit. In anemii prin deficit de fier va creste sinteza receptorilor pt transferina si va scadea productia feritinei.

(135)

3 Diabetul zaharat

Diabetul zaharat este o afectiune metabolica larg raspandita pe pamant. Aceasta afectiune are o prevalenta crescuta, devenind epidemie in multe tari ale lumii.

(136)

Diabetul zaharat tipul 2 este o afectiune metabolica cronica cu debut la adult dar care in present este frecvent descoperita la copii si adolescenti. Diabetul zaharat de tipul 2 prezinta o provocare pentru pediatru datorita asemanarii cu diabetul zaharat de tipul 1 datorita asemanarilor. medicatia antidiabetica nu este folosita la copii si adolescenti iar interventiile in stilul de viata si aderarea la recomandari este mai mica la adolescenti decat la adultul cu diabet zaharat de tipul 2.

(137)

Diabetul zaharat apare in urma distrugerii celulelor beta-pancreatice.

Diabetul zaharat reprezinta un grup de afectiuni caracterizata prin hiperglicemii cronice rezultate in urma unei secretii deficitare de insulina sau inactivitatea insulinei.

Hiperglicemia cronica este asociata cu disfunctii pe termen lung, leziuni ale organelor si esecul acestora. Cele mai afectate organe sunt ochii, rinichi, nervii, cordul si vasele sanguine.

(138)

Clasificarea Diabetului Zaharat

Diabetul zaharat tipul 1

Acest tip de diabet se mai numeste diabet mediat imunologic si reprezinta aproximativ 5-10 % din totalul cazurilor de diabet zaharat.

Debutul este in copilarie sau pubertate si rezulta prin distructia autoimuna mediata celular

a celulelor B-pancreatice

Rata de distrugere a celulelor este variabila, mai rapida la copil si mai lenta la adulti.

In acest tip de diabet deficitul de insulina devine absolut.

Bolnavii cu diabet zaharat tipul 1 sunt predispusi si la alte afectiuni autoimune precum

boala Graves, boala Addison, tiroidita Hashimoto,vitiligo, boala celiaca, hepatita autoimuna, myasthenia gravis sau anemie permicioasa.

Diabetul idiopatic nu are etiologie cunoscuta si nu prezinta semne de autoimunitate.

Pacientii cu diabet zaharat tipul 1 sunt mai susceptibili la cetoacidoza.

(139)

Diabetul zaharat de tipul 2

Reprezinta 90-95% din totalul cazurilor de diabet.

Este cunoscut ca diabetul adultului sau diabet non-insulino-dependent.

In acest tip de diabet bonavii pot trai si fara insulina, acesti bolnavi nu prezinta distrugerea autoimuna a celulelor B-pancreatice. In acest tip de diabet predomina secretia insuficienta.

Majoritatea pacientilor sunt obezi, obezitatea in sine contribuind la insulinorezistenta.

(140)

Alte tipuri de diabet zaharat

Defecte genetice ale celulelor B

Se caracterizeaza prin hiperglicemii de la varste relative tinere, aproximativ 25 de ani

Defecte genetice ale insulinei

Rezulta in urma unui defect genetic, aceste mutatii variind de la glicemii usor crescute pana la cazuri severe de diabet.

( 141)

Alte cauze sunt

– afectiuni ale pancreasului exocrin

– endocrinopatii: acromegalie, boala/ sindrom Cushing, glucagonom

– infectios

– medicamentos

– diabetul zaharat gestational.(142)

Riscul de a dezvolta diabet zaharat este asociat cu nivele crescute ale depozitelor de fier desi mecanismele implicate nu sunt complet intelese. Sa demonstrat o reducere a nivelelor de osteocalcina dupa incarcare cu fier, metabolismul osteocalcinei fiind legat de cel al glucozei si a insulinei, astel fierul induce o reducere a osteocalcinei si a metabolismului fierului ce contribuie la dezvoltarea diabetului zaharat.

(143)

Exista o corelatie dintre nivelele serice ale feritinei si severitatea diabetului zaharat. Persoanele cu diabet zaharat tip 2 dar si persoanele nediabetice peste 55 de ani sunt susceptibile de a dezvalta hiperferitinemie. Examinarile periodice ale acestor persoane pot fi folosite in scop preventiv sau in scop de interventie.

(144)

Diabetul zaharat este o afectiune metabolica caracterizata prin hiperglicemie, rezistenta la insulina, deficitul relativ a secretiei insulinei si posibilele complicatii pe termen lung. Patogeneza este putin inteleasa factorii genetici si de mediu, obezitatea si imbatrinirea au un rol cheie. (145)

Dementa reprezinta una din cele mai importante tulburari neurologice. Imbratinirea reprezinta un factor de asociere cu dementa ca afectiune degenerativa dar si cu dementa vasculara ducand la pierderea autonomiei. In ultimul deceniu sau descoperit factori de risc pt dementa vasculara dar si pt bolile neurodegenerative. Asocieri semnificative sau gasit intre hipertensiunea arteriala, diabet zaharat si sindromul metabolic. Alte studii incrimineaza fibrilatia atriala, hipercolesterolemia si fumatul.(146)

Diabetul zaharat de tipul 1 si 2 sunt frecvent insotite si de insuficienta pancreasului exocrin. De asemenea in cadrul diabetului sau descoperit modificari patologice la nivelul pancreasului exocrin. Aceste modificari apar datorita deficitului de insulina ce are rol trofic pentru componenta exocrina dar si fenomenele autoimune indreptate asupra pancreasului endocrin si asupra pancreasului exocrin. Diabetul zaharat si insuficienta pancreasului exocrin apar de asemenea in cadrul afectiunilor pancreatice precum pancreatita cronica.

(147)

Diabetul zaharat secundar afectarii pancreatice se mai numeste diabet pancreatogenic sau de tipul 3. In acest tip de diabet afectiunea primara o reprezinta pancreatita cronica. De altfel cursul afectiunii este mai complex, pe langa deficitul de insulina mai apar maldigestia si malnutritia. Riscul de a dezvolta acest tip de diabet in cadrul afectiunilor pancreatice cronice este de pana la 90%. Nediagnosticarea acestei forme de diabet duce si la esecul unui tratament corespunzator. Tratarea afectiunii primare poate duce la ameliorarea diabetului dar si a functiei pancreasului exocrin.

(148)

Femeile ce prezinta diabet gestational au risc crescut de a dezvolta diabet zaharat postpartum. O modalitate de ameliorare a tolerantei la glucoza si a preveniri instalarii diabetului o reprezinta alaptarea. La femeile ce alaptau riscul de a dezvolta diabet zaharat a fost mult mai mic la acele femei ce alaptau peste 3 luni de zile. Aceasta este o metoda de preventie lowcost si are si conditii de siguranta.

(149)

Vitamina B12 este o vitamina ce prezinta importanta pt hematopoeza, functia neuro-cognitiva si pt aparatul cardiovascular. Deficitul acestei vitamine a fost demonstrat clinic si paraclinic in randul pacientilor diabetici. Acest deficit se prezinta sub diverse manifestari clinice de la tulburari de memorie, dementa, delir, neuropatie periferica, degenerarea maduvei spinarii, anemie megaloblastica si pancitopenie.

(150)

La pacienti diabetici infectiile sunt mai frecvente si mai trenante. Frecventa crescuta a infectiilor fiind datorata de mediul hiperglicemic ce antreneaza disfunctia sistemului imunitar, determina aparitia micro/macroangiopatiei, aparitia neuropatiei, prezenta in urina a glucozei, dismotilitate gastrointestinala. Acestea pot fi prima manifestare sau pot fi factori precipitanti pt complicatii ce insotesc boala precum hipoglicemia sau cetoacidoza diabetica.

(151)

3.1 Fiziopatologia diabetului zaharat

Insulina este principalul hormon care regleaza nivelele glucozei sanguine si in celule precum ficat, muschi si tesut adipos.

Deficitul insulinei sau disfunctia receptorilor are rol esential in toate formele de diabet.

(152)

Organismul obtine glucoza pe 3 cai: prin absorbtia alimentelor, degradarea glicogenului din muschi si ficat, gluconeogeneza din precursori neglucidici. Insulina are rol inhibitor asupra glicogenolizei si gluconeogenezei, favorizand formarea depozitelor de glicogen.

(153)

Insulina este secretata de celulele B-pancreatice, ca urmare a cresterii glicemiei de obicei post prandial. Insulina este utilizata pt absobtia glucidelor, pt sinteza altor molecule necesare si pentru formarea glicogenului.

Nivele mai scazute ale glucozei induce o secretie mai scazuta a insulinei si activeaza glicogenoliza, proces controlat de un alt hormon numit glucagon.

(154)

Daca insulina secretata este insuficienta sau celulele raspund slab la actiunea ei, glucoza nu va fi folosita corespunzator, iar efectul consta in nivele crescute ale glucozei, sinteza proteica deficitara si aparitia disfunctiei metabolice.

(155)

Atat timp cat glucemia este ridicata, rinichi ajung la un prag al reabsorbtiei care daca este depasit apare glicozuria. Prezenta glucozei in urina inhiba reabsorbtia apei si induce aparitia unei diureze osmotice si a deshidratarii.

(156)

Obezitatea

Se defineste ca acumularea de grasime corporala. Masurarea cu exactitate a cantitatii de grasime este dificila si nu este o metoda usor disponibila pt toate clinicile .

Traditional obezitatea si excesul ponderal erau masurate prin indici antropometrici

dar mai recent se foloseste Indicele de masa corporala.

Obezitatea se mai defineste ca fiind un IMC peste 30kg/m patrat.

(157)

Obezitatea reprezinta o afectiune medicala in care excesul de grasime are un efect negative asupra sanatatii fapt ce duce la scaderea sperantei de viata precum si aparitia altor afectiuni. (158)

Obezitatea creste riscul de aparitie a diverselor afectiuni precum afectiuni ale aparatului cardiovascular, diabetul zaharat de tip 2, apneea obstructiva in somn, aparitia unor tipuri de cancer sau afectarea aparatului osteo-articular. (159)

Obezitatea este rezultatul pertubarii raportului dintre aportul excesiv de energie prin alimentatie si a consumului scazut de energie prin lipsa activitatii fizice.

Alte cauze de obezitate sunt tulburarile endocrine, abuzul de diverse medicamente , afectiuni psihice sau comportament alimentar neadecvat.

(160) (161)

O clasificare a obezitatii este cea in functie de dispozitia tesutului adipos.

Distributia de tip android fiind mai frecventa la barbati, tesutul adipos este dispus la nivel abdominal, thoracic, la nivelul umerilor si a cefei. Aceasta distributie se mai numeste obezitate centrala sau in forma de “mar”.

Acest tip de distributie a tesutului adipos se asociaza cu nivele crescute ale insulinei dar si cu rezistenta la insulina, riscul pt a face diabet fiind considerabil crescut.

(162)

Distributia de tip ginoid se caracterizeaza prin depunerea tesutului adipos la nivelul feselor dar prezinta un risc mai mic de a face diabet zaharat desi distributia este inestetica, astfel ca femeile obeze cu tesut adipos la nivel fesier au un risc de trei ori mai mare fata de femeile obeze cu tesut adipos abdominal si la nivel toracic care au un risc de 11 ori mai mare de a face diabet zaharat.

(163)

Conscinta obezitatii consta in aparitia afectiunilor cardiovasculare. O parte substantiala a bolilor cardiovasculare din obezitate sunt secundare diabetului zaharat. Factorii de risc pt aceste afectiuni mai este numit sindrom metabolic. Obezitatea este insotita si de alte complicatii precum steatoza hepatica, litiaza veziculara cu calculi de cholesterol, apneea in somn, afectiuni osteoarticulare, sindromul ovarelor polichistice.

(164)

Obezitatea este o afectiune a societatii moderne secundare stilului de viata sedentar, dietei aterogene si a statusului economic crescut.

Sindromul metabolic reprezinta o conglomerare de perturbari metabolice care duce la dezvoltarea diabetului zaharat si a afectiunilor cardiovasculare.

Pacienti obezi prezinta rezistenta la insulina si hipertrigliceridemie.

(165)

In cadrul sindromului metabolic intra si rezistenta la insulina, care intr-o prima faza se caracterizeaza prin hiperinsulinemie pt a mentine nivelele de glucoza in limite normale. De astfel exista incapacitatea de supresie a productiei de glucoza la nivel hepatic si renal si incapacitatea de depozitare a glucozei in muschi si tesut adipos.

Hipertrigliceridemia reprezinta un marker pt rezistenta la insulina, hiperinsulinemia ducand la retentia sodiului si a acidului uric cu aparitia hiperuricemiei si a hipertensiunii arteriale. In cele din urma apare epuizarea celulelor B-pancreatice si aparitia diabetului zaharat.

(166) (167)

Obezitatea prezinta o asociere de factori cu influenta negativa asupra sanatatii precum tulburarile metabolice ce include dislipidemia, toleranta scazuta la glucoza si asocierea de leziuni la nivel renal, vascular si complicatii cerebrovasculare.

Inaintarea in varsta asociata cu obezitate si cu disfunctia vasculara este incriminata si in aparitia bolilor neurodegenerative. Obezitatea impreuna cu sindromul metabolic si disfunctia vasculara este mai frecvent incriminata in aparitia bolii Alzheimer.

(168)

3.2 Complicatiile diabetului zaharat

Complicatii diabetului zaharat pot fi acute si cronice

Complicatiile acute

– Hipoglicemia

– Cetoacidoza diabetica

– Starea hiperglicemica hiperosmolara

Complicatiile cronice

– nefropatia diabetica

– neuropatia diabetica

– retinopatia diabetica

– angiopatia diabetica

(169)

3 Diabetul zaharat

Diabetul zaharat este o afectiune metabolica larg raspandita pe pamant. Aceasta afectiune are o prevalenta crescuta, devenind epidemie in multe tari ale lumii.

(136)

Diabetul zaharat tipul 2 este o afectiune metabolica cronica cu debut la adult dar care in present este frecvent descoperita la copii si adolescenti. Diabetul zaharat de tipul 2 prezinta o provocare pentru pediatru datorita asemanarii cu diabetul zaharat de tipul 1 datorita asemanarilor. medicatia antidiabetica nu este folosita la copii si adolescenti iar interventiile in stilul de viata si aderarea la recomandari este mai mica la adolescenti decat la adultul cu diabet zaharat de tipul 2.

(137)

Diabetul zaharat apare in urma distrugerii celulelor beta-pancreatice.

Diabetul zaharat reprezinta un grup de afectiuni caracterizata prin hiperglicemii cronice rezultate in urma unei secretii deficitare de insulina sau inactivitatea insulinei.

Hiperglicemia cronica este asociata cu disfunctii pe termen lung, leziuni ale organelor si esecul acestora. Cele mai afectate organe sunt ochii, rinichi, nervii, cordul si vasele sanguine.

(138)

Clasificarea Diabetului Zaharat

Diabetul zaharat tipul 1

Acest tip de diabet se mai numeste diabet mediat imunologic si reprezinta aproximativ 5-10 % din totalul cazurilor de diabet zaharat.

Debutul este in copilarie sau pubertate si rezulta prin distructia autoimuna mediata celular

a celulelor B-pancreatice

Rata de distrugere a celulelor este variabila, mai rapida la copil si mai lenta la adulti.

In acest tip de diabet deficitul de insulina devine absolut.

Bolnavii cu diabet zaharat tipul 1 sunt predispusi si la alte afectiuni autoimune precum

boala Graves, boala Addison, tiroidita Hashimoto,vitiligo, boala celiaca, hepatita autoimuna, myasthenia gravis sau anemie permicioasa.

Diabetul idiopatic nu are etiologie cunoscuta si nu prezinta semne de autoimunitate.

Pacientii cu diabet zaharat tipul 1 sunt mai susceptibili la cetoacidoza.

(139)

Diabetul zaharat de tipul 2

Reprezinta 90-95% din totalul cazurilor de diabet.

Este cunoscut ca diabetul adultului sau diabet non-insulino-dependent.

In acest tip de diabet bonavii pot trai si fara insulina, acesti bolnavi nu prezinta distrugerea autoimuna a celulelor B-pancreatice. In acest tip de diabet predomina secretia insuficienta.

Majoritatea pacientilor sunt obezi, obezitatea in sine contribuind la insulinorezistenta.

(140)

Alte tipuri de diabet zaharat

Defecte genetice ale celulelor B

Se caracterizeaza prin hiperglicemii de la varste relative tinere, aproximativ 25 de ani

Defecte genetice ale insulinei

Rezulta in urma unui defect genetic, aceste mutatii variind de la glicemii usor crescute pana la cazuri severe de diabet.

( 141)

Alte cauze sunt

– afectiuni ale pancreasului exocrin

– endocrinopatii: acromegalie, boala/ sindrom Cushing, glucagonom

– infectios

– medicamentos

– diabetul zaharat gestational.(142)

Riscul de a dezvolta diabet zaharat este asociat cu nivele crescute ale depozitelor de fier desi mecanismele implicate nu sunt complet intelese. Sa demonstrat o reducere a nivelelor de osteocalcina dupa incarcare cu fier, metabolismul osteocalcinei fiind legat de cel al glucozei si a insulinei, astel fierul induce o reducere a osteocalcinei si a metabolismului fierului ce contribuie la dezvoltarea diabetului zaharat.

(143)

Exista o corelatie dintre nivelele serice ale feritinei si severitatea diabetului zaharat. Persoanele cu diabet zaharat tip 2 dar si persoanele nediabetice peste 55 de ani sunt susceptibile de a dezvalta hiperferitinemie. Examinarile periodice ale acestor persoane pot fi folosite in scop preventiv sau in scop de interventie.

(144)

Diabetul zaharat este o afectiune metabolica caracterizata prin hiperglicemie, rezistenta la insulina, deficitul relativ a secretiei insulinei si posibilele complicatii pe termen lung. Patogeneza este putin inteleasa factorii genetici si de mediu, obezitatea si imbatrinirea au un rol cheie. (145)

Dementa reprezinta una din cele mai importante tulburari neurologice. Imbratinirea reprezinta un factor de asociere cu dementa ca afectiune degenerativa dar si cu dementa vasculara ducand la pierderea autonomiei. In ultimul deceniu sau descoperit factori de risc pt dementa vasculara dar si pt bolile neurodegenerative. Asocieri semnificative sau gasit intre hipertensiunea arteriala, diabet zaharat si sindromul metabolic. Alte studii incrimineaza fibrilatia atriala, hipercolesterolemia si fumatul.(146)

Diabetul zaharat de tipul 1 si 2 sunt frecvent insotite si de insuficienta pancreasului exocrin. De asemenea in cadrul diabetului sau descoperit modificari patologice la nivelul pancreasului exocrin. Aceste modificari apar datorita deficitului de insulina ce are rol trofic pentru componenta exocrina dar si fenomenele autoimune indreptate asupra pancreasului endocrin si asupra pancreasului exocrin. Diabetul zaharat si insuficienta pancreasului exocrin apar de asemenea in cadrul afectiunilor pancreatice precum pancreatita cronica.

(147)

Diabetul zaharat secundar afectarii pancreatice se mai numeste diabet pancreatogenic sau de tipul 3. In acest tip de diabet afectiunea primara o reprezinta pancreatita cronica. De altfel cursul afectiunii este mai complex, pe langa deficitul de insulina mai apar maldigestia si malnutritia. Riscul de a dezvolta acest tip de diabet in cadrul afectiunilor pancreatice cronice este de pana la 90%. Nediagnosticarea acestei forme de diabet duce si la esecul unui tratament corespunzator. Tratarea afectiunii primare poate duce la ameliorarea diabetului dar si a functiei pancreasului exocrin.

(148)

Femeile ce prezinta diabet gestational au risc crescut de a dezvolta diabet zaharat postpartum. O modalitate de ameliorare a tolerantei la glucoza si a preveniri instalarii diabetului o reprezinta alaptarea. La femeile ce alaptau riscul de a dezvolta diabet zaharat a fost mult mai mic la acele femei ce alaptau peste 3 luni de zile. Aceasta este o metoda de preventie lowcost si are si conditii de siguranta.

(149)

Vitamina B12 este o vitamina ce prezinta importanta pt hematopoeza, functia neuro-cognitiva si pt aparatul cardiovascular. Deficitul acestei vitamine a fost demonstrat clinic si paraclinic in randul pacientilor diabetici. Acest deficit se prezinta sub diverse manifestari clinice de la tulburari de memorie, dementa, delir, neuropatie periferica, degenerarea maduvei spinarii, anemie megaloblastica si pancitopenie.

(150)

La pacienti diabetici infectiile sunt mai frecvente si mai trenante. Frecventa crescuta a infectiilor fiind datorata de mediul hiperglicemic ce antreneaza disfunctia sistemului imunitar, determina aparitia micro/macroangiopatiei, aparitia neuropatiei, prezenta in urina a glucozei, dismotilitate gastrointestinala. Acestea pot fi prima manifestare sau pot fi factori precipitanti pt complicatii ce insotesc boala precum hipoglicemia sau cetoacidoza diabetica.

(151)

3.1 Fiziopatologia diabetului zaharat

Insulina este principalul hormon care regleaza nivelele glucozei sanguine si in celule precum ficat, muschi si tesut adipos.

Deficitul insulinei sau disfunctia receptorilor are rol esential in toate formele de diabet.

(152)

Organismul obtine glucoza pe 3 cai: prin absorbtia alimentelor, degradarea glicogenului din muschi si ficat, gluconeogeneza din precursori neglucidici. Insulina are rol inhibitor asupra glicogenolizei si gluconeogenezei, favorizand formarea depozitelor de glicogen.

(153)

Insulina este secretata de celulele B-pancreatice, ca urmare a cresterii glicemiei de obicei post prandial. Insulina este utilizata pt absobtia glucidelor, pt sinteza altor molecule necesare si pentru formarea glicogenului.

Nivele mai scazute ale glucozei induce o secretie mai scazuta a insulinei si activeaza glicogenoliza, proces controlat de un alt hormon numit glucagon.

(154)

Daca insulina secretata este insuficienta sau celulele raspund slab la actiunea ei, glucoza nu va fi folosita corespunzator, iar efectul consta in nivele crescute ale glucozei, sinteza proteica deficitara si aparitia disfunctiei metabolice.

(155)

Atat timp cat glucemia este ridicata, rinichi ajung la un prag al reabsorbtiei care daca este depasit apare glicozuria. Prezenta glucozei in urina inhiba reabsorbtia apei si induce aparitia unei diureze osmotice si a deshidratarii.

(156)

Obezitatea

Se defineste ca acumularea de grasime corporala. Masurarea cu exactitate a cantitatii de grasime este dificila si nu este o metoda usor disponibila pt toate clinicile .

Traditional obezitatea si excesul ponderal erau masurate prin indici antropometrici

dar mai recent se foloseste Indicele de masa corporala.

Obezitatea se mai defineste ca fiind un IMC peste 30kg/m patrat.

(157)

Obezitatea reprezinta o afectiune medicala in care excesul de grasime are un efect negative asupra sanatatii fapt ce duce la scaderea sperantei de viata precum si aparitia altor afectiuni. (158)

Obezitatea creste riscul de aparitie a diverselor afectiuni precum afectiuni ale aparatului cardiovascular, diabetul zaharat de tip 2, apneea obstructiva in somn, aparitia unor tipuri de cancer sau afectarea aparatului osteo-articular. (159)

Obezitatea este rezultatul pertubarii raportului dintre aportul excesiv de energie prin alimentatie si a consumului scazut de energie prin lipsa activitatii fizice.

Alte cauze de obezitate sunt tulburarile endocrine, abuzul de diverse medicamente , afectiuni psihice sau comportament alimentar neadecvat.

(160) (161)

O clasificare a obezitatii este cea in functie de dispozitia tesutului adipos.

Distributia de tip android fiind mai frecventa la barbati, tesutul adipos este dispus la nivel abdominal, thoracic, la nivelul umerilor si a cefei. Aceasta distributie se mai numeste obezitate centrala sau in forma de “mar”.

Acest tip de distributie a tesutului adipos se asociaza cu nivele crescute ale insulinei dar si cu rezistenta la insulina, riscul pt a face diabet fiind considerabil crescut.

(162)

Distributia de tip ginoid se caracterizeaza prin depunerea tesutului adipos la nivelul feselor dar prezinta un risc mai mic de a face diabet zaharat desi distributia este inestetica, astfel ca femeile obeze cu tesut adipos la nivel fesier au un risc de trei ori mai mare fata de femeile obeze cu tesut adipos abdominal si la nivel toracic care au un risc de 11 ori mai mare de a face diabet zaharat.

(163)

Conscinta obezitatii consta in aparitia afectiunilor cardiovasculare. O parte substantiala a bolilor cardiovasculare din obezitate sunt secundare diabetului zaharat. Factorii de risc pt aceste afectiuni mai este numit sindrom metabolic. Obezitatea este insotita si de alte complicatii precum steatoza hepatica, litiaza veziculara cu calculi de cholesterol, apneea in somn, afectiuni osteoarticulare, sindromul ovarelor polichistice.

(164)

Obezitatea este o afectiune a societatii moderne secundare stilului de viata sedentar, dietei aterogene si a statusului economic crescut.

Sindromul metabolic reprezinta o conglomerare de perturbari metabolice care duce la dezvoltarea diabetului zaharat si a afectiunilor cardiovasculare.

Pacienti obezi prezinta rezistenta la insulina si hipertrigliceridemie.

(165)

In cadrul sindromului metabolic intra si rezistenta la insulina, care intr-o prima faza se caracterizeaza prin hiperinsulinemie pt a mentine nivelele de glucoza in limite normale. De astfel exista incapacitatea de supresie a productiei de glucoza la nivel hepatic si renal si incapacitatea de depozitare a glucozei in muschi si tesut adipos.

Hipertrigliceridemia reprezinta un marker pt rezistenta la insulina, hiperinsulinemia ducand la retentia sodiului si a acidului uric cu aparitia hiperuricemiei si a hipertensiunii arteriale. In cele din urma apare epuizarea celulelor B-pancreatice si aparitia diabetului zaharat.

(166) (167)

Obezitatea prezinta o asociere de factori cu influenta negativa asupra sanatatii precum tulburarile metabolice ce include dislipidemia, toleranta scazuta la glucoza si asocierea de leziuni la nivel renal, vascular si complicatii cerebrovasculare.

Inaintarea in varsta asociata cu obezitate si cu disfunctia vasculara este incriminata si in aparitia bolilor neurodegenerative. Obezitatea impreuna cu sindromul metabolic si disfunctia vasculara este mai frecvent incriminata in aparitia bolii Alzheimer.

(168)

3.2 Complicatiile diabetului zaharat

Complicatii diabetului zaharat pot fi acute si cronice

Complicatiile acute

– Hipoglicemia

– Cetoacidoza diabetica

– Starea hiperglicemica hiperosmolara

Complicatiile cronice

– nefropatia diabetica

– neuropatia diabetica

– retinopatia diabetica

– angiopatia diabetica

(169)

Nefropatia diabetica

Bolile renale asociate DZ reprezinta o problema de talie mondiala. Desi au fost stabilite strategii terapeutice precum controlul glicemiei, controlul hipertensiunii arteriale prin blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron si controlul colesterolemiei prin administare de statine, numarul pacientilor cu boala cronica de rinichi din diabetul zaharat a crescut in ultimele 2 decenii , multi din acesti pacienti ajungand la hemodializa pt a supravietuii. Declinul functiei renale atrage dupa sine si declinul altor sistemele precum cel cardiovascular antrenand evenimente cardiovasculare precum infarctul miocardic. Incetinirea acestui declin reprezinta un important domeniu de studiu a nefropatiei diabetice.

Indiferent de prejudiciu si etiologie fibroza renala este rezultatul final al bolilor renale progresive, insotita de distrugerea tesutului renal normal si insotit de declinul functiei renale. Fibroblastii la nivel renal au rol important in procesul de fibroza desi originea fibroblastilor ramane necunoscuta,

Celulele inflamatorii si citokinele au rol major in inflamatie ducand la activarea fibroblastilor si in cele din urma la fibroza renala.(170)

(171)

(172)

Nefropatia diabetica este una din complicatiile diabetului zaharat, este cea mai frecventa cauza insuficienta renala si hemodializa. Dovada nefropatiei diabetice din punct de vedere anatomopatologic este glomeruloscleroza Kimmelstiel-Wilson.

(173)

Nefropatia diabetica se defineste prin proteinurie persistenta, hipertensiune arteriala si decompensarea functiei renale, mortalitatea prin aceasta afectare fiind de 40-100 ori mai mare decat la un pacient nediabetic

Depistarea nefropatiei diabetice este esentiala pt a prevenii deteriorarea functiei renale si tratarea factorilor de risc cardiovasculari.

Nefropatia diabetica prezinta 5 stadii

Stadiul 1

Stadiul de hiperfunctie renala (RFG peste 150 ml/min/m patrat)

Eliminarea albuminei urinare este normala dar poate creste in diverse conditii precum teste la effort sau aport proteic crescut

Stadiul 2

Se caracterizeaza prin revenirea la normal a RFG,

De asemenea apare ingrosarea membranei bazale a capilarelor glomerulare si expansiune mezangiala.

Eliminarea albuminei urinare este normala dar de asemenea creste in efort fizic diete hiperproteice si perioade de dezechilibru metabolic.

Stadiul 3

Se caracterizeaza prin aparitia microalbuminuriei (30 – 300 mg/24h).

Acest stadium de nefropatie nu este manifest clinic.

Stadiul 4

Se caracterizeaza prin aparitia macroalbuminuriei (peste 300 mg/24 h).

Este nefropatie manifesta clinic

Stadiul 5

Este stadiul terminal al nefropatiei diabetice si reprezinta insuficienta renala.

Pacientul supravietuieste prin dializa.

(174)

Nefropatia diabetica reprezinta cea mai severa complicatie a diabetului zaharat tipul 1 si 2. nefropatia diabetica se caracterizeaza prin hiperfiltrare, hipertrofie, acumularea matricei extracelulare si proteinurie. In nefropatia diabetica sunt implicate specii reactive ale oxigenului(ros) precum si TGF- beta. In nefropatie este alterata manipularea sodiului precum si aparitia hipertensiunii arteriale. Aceste procese sunt datorate metabolismului acidului arahidonic si a citocromului P450. din acidul arahidonic ia nastere HETE(acidul 20 – hydroxyeicosatetraenoic) si SETRE(acid epoxyeicosatrienoic). In paralel datorita cresterii speciilor reactive ale oxigenului are loc cresterea activitatii NADPH oxidaza.

(175)

Microalbuminuria reprezinta un factor de risc pentru afectarea aparatului cardiovascular si progresia insuficientei renale. Acest lucru este valabil in populatia generala dar mai ales in randul bolnavilor de diabet. Microalbuminuria apare prin modificari ale glomerulului si prin cresterea filtrarii albuminei la nivel glomerular. Microalbuminuria releva asocierea cu disfunctia endoteliala sistemica si aparitia bolilor vasculare, de asemenea fiind implicata si disfunctia endoteliala la nivel glomerular.

(176)

In diabetul zaharat istoria naturala a nefropatiei este strans legata de evolutia leziunilor si anume ingrosarea membranei bazale glomerulare, cresterea matricei mezangiale si reducerea suprafetei de filtrare. Progresia leziunilor este in paralel cu cresterea albuminei excretate si declinul functiei glomerulare. Desi leziunile renale apar in diabetul zaharat de tip 1 si 2, in tipul 2 leziunile sunt mai heterogene si prezinta afectare interstitiala si vasculara mai accentuate.

(177)