COPIL, STUDII PENTRU AMELIORAREA DIAGNOSTICULUI, PROGNOSTICULUI ȘI TRATAMENTULUI Conducător de doctorat: PROF. UNIV. DR. CORIOLAN EMIL ULMEANU… [616977]

UNIVERSITATEA DE MEDICIN Ă ȘI FARMACIE
“CAROL DAVILA” BUCUREȘTI
ȘCOALA DOCTORALĂ
DOMENIUL MEDICINĂ

INSUFICIENȚA HEPATICĂ ACUTĂ LA
COPIL, STUDII PENTRU AMELIORAREA
DIAGNOSTICULUI, PROGNOSTICULUI ȘI
TRATAMENTULUI

Conducător de doctorat:
PROF. UNIV. DR. CORIOLAN EMIL ULMEANU

Student: [anonimizat]:
ALINA GRAMA

2019

1
CUPRINS

INTRODUCERE …………………………………………………………………………………………….. .. 6
PARTEA GENERALĂ – STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII …………………. … 10
CAPITOLUL I – INSUFICIENȚA HEPATICĂ ACUTĂ (IHA) LA COPIL ……… …. 11
I.1. Definiția IHA ……………………………………………………………………….. ……………………… .. 11
I.2. Clasificarea IHA …………………………………………………………………………………………… . 11
I.3. Epidemiologie IHA ………………………………………………………………………………………. .. 12
CAPITOLUL II – ETIOLOGIA IHA LA COPIL ……………………………………………… … 14
II.1 Cauze infecțioase ……………………. …………………………………………………………………….. 14
II.2 Cauze toxice …………………………………………………………………………………………………. . 18
II.3. Cauze imune ………………………………………………………………………………………………… 33
II.4 Boli de metabolism ………………………………………………………………………………………. . 34
II.5 Cauze vasculare …………………………………………………………………………………………. … 39
CAPITOLUL III – ASPECTE MORFOPATOLOGICE IN IHA ………………………….. 41
III.1. Necroza hepatocitară ……………………………………………………………………………………. 41
III.2. Degenerescența hepatocelulară ………………………………………………………………………. 42
III.3. Leziunile de regenerare …………………………………………………………………………………. 42
CAPITOLUL IV – DIAGNOSTICUL CLINIC ȘI PARACLINIC AL AFECTĂRII
HEPATICE LA COPILUL CU IHA. COMPLICAȚII …………………………………………. 43
IV.1. Tablou clinic în IHA la copil …………………………………………………………………………. . 43
IV.2. Comp licații IHA ………………………………………………………………………………………….. 45
IV.3. Explorări de laborator în IHA la copil …………………………………………………………….. . 48
CAPITOLUL V – MONITORIZARE ȘI TRATAMENT ÎN IHA LA COPIL ……….. 51
V.1 Măsuri generale și monitorizare ………………………………………………………………………. . 51
V.2. Tratamentul manifestărilor IHA și al complicațiilor …………………………………………… . 52
V.3. Tratament specific al IHA în funcție de etiologie ……………………………………………… . 55
V.4. Metode de epurare extracorporealǎ ……………………………………… ………………………….. 56
V.5 Transplantul hepatic de urgențǎ în IHA la copil …………………………………………………. . 58
CAPITOLUL VI – PROGNOSTICUL IHA LA COPIL ………………………………………. . 59
VI.1. Progn osticul IHA la copil ……………………………………………………………………………… 59
VI.2. Criterii și scoruri de prognostic ………………………………………………………………………. 59

2
PARTEA SPECIALĂ …………………………………………… ………………………………… …………. 63
CAPITOLUL I – INTRODUCERE …………………………………………………. ………………….. 64
CAPITOLUL II – ETIOLOGIA IHA LA COPIL …………………………………………………. 66
II.1. Introducere ……………………………………………………………………………………………………. 66
II.2. Scop și obiective ……………………………………………………………………………………………. 66
II.3. Material și metodă ………………………………………………………………………………………….. 66
II.4. Rezulta te ………………………………………………………………………………………………………. 70
II.5. Discuții …………………………………………………………………………………………… …………… 99
II.6. Concluzii ………………………………………………………………………………………….. ……….. 106
CAPITOLUL III – IHA DE CAUZĂ TOXICĂ LA COPIL …………………………………. . 112
III.1. Introducere ………………………………………………………………………………………………… 112
III.2. Scop și obiective …………………………………………………………………………………… ……. 113
III.3. Material și metodă ………………………………………………………………………………………. 113
III.4. Rezultate ……………………………………………………………………………………………………. 116
III.5. Discuții …………………………………………………………………………………………………….. 137
III.6. Concluzii …………………………………………………………………………………………………… 144
CAPITOL IV – FACTORI DE PROGNOSTIC ÎN IHA LA COPIL …………………….. 145
IV.1 Introducere …………………………………………………………………………………………………. 145
IV.2. Obiectivele studiului …………………………………………………………………………… ……… 149
IV.3. Material și metodă ………………………………………………………………………………. ……… 149
IV.4. Rezultate …………………………………………………………………………………………………… 152
IV.5. Discuții ……………………………………………………………………………………………………… 167
IV.6. Concluzii …………………………………………………………………………………………………… 170
CAPITOLUL V – MARKERI DE PROGNOSTIC ÎN IHA LA COPIL ………………… 171
V.1. Introducere …………………………………………………………………………………………. ……… 171
V.2. Ipoteza și obiectivele studiului …………………………………………………… …………………. 172
V.3. Material și metodă ……………………………………………………………………………… ………. . 172
V.4. Rezultate …………………………………………………………………………………………………….. 176
V.5. Discuții ………………………………………………………………………………………………………. 193
V.6. Concluzi ……………………………………………………………………………………………… …….. 200
CAPITOL V I – PROTOCOL DE MANAGEMENT AL COPILULUI CU IHA ……. 201
VI.1. Evaluarea și monitorizarea copilului cu IHA în momentul prezentării în orice unitate
spitalicească ………………………………………………………………………………………………………. 201

3
VI.2. Evaluarea și monitorizarea copilului cu IHA pe Secția de Terapie Intensivă sau
Gastroenterologie / Toxicologie Pediatrică) …………………………………………………………… 205
VI.3. Tratamentul pe secția de Terapie intensivă sau Gastroenterologie Pediatrică ………. 208
VI.4. Transplantul hepatic de urgențǎ în IHA la copil ………………………………………………. . 212
VI.5. De evitat la copilul cu IHA …………………………………………………………………………… 213
CAPITOLUL VI I. CONCLUZII FINALE ȘI ORIGINALITATEA TEZEI ………… 214
BIBLIOGRAFIE ………………………………………………………………………………………………. 220

4
INTRODUCERE

Insuficiența hepaticǎ acutǎ (IHA) este o afecțiune rarǎ în patologia pediatricǎ dar cu
mortalitate crescută (50%) în ciuda terapiei medicale optime dar în absența transplantului
hepatic de urgență [1]. Cauzele de IHA la copil sunt diferite de cele ale adul tului și variazǎ
ȋn funcție de vârsta copilului. Dacǎ la nou -nǎscut și sugar sunt mai frecvente cauzele
infecțioase și bolile de metabolism, la copilul mare și adolescent, pe lângǎ etiologiile virale
sunt implicate cauzele toxice, autoimune și boala Wilson. În ciuda numeroaselor investigații
care se pot face ȋn prezent, mai mult de 45% din cazurile de IHA la copil rǎmân de etiologie
necunoscutǎ [2 -6].
În anul 1970, Davidson și Trey au definit pentru prima datǎ termenul de IHA la copil
ca un sindrom re versibil, caracterizat prin degradarea rapidǎ a funcției hepatice la un copil
fărǎ o suferință hepaticǎ preexistentǎ și care asociazǎ encefalopatie hepaticǎ (aparutǎ la mai
puțin de 8 s ăptamâni de la debutul bolii) [7]. În anul 1999, o echipă multidiscipli nară
alcătuită din 24 de cercetători din SUA, Canada și Europa (hepatologi, imunologi,
anatomopatologi, geneticieni și experți în biologie moleculară) pun bazele unui grup de
studiu numit PALF (Paediatric Acute Liver Failure Group), care da o nouă definiți e
Insuficienței Hepatice Acute la copil , utilizată ulterior în întreaga lume [8].
În prezent , IHA la copil este definitǎ dupǎ criteriile PALF , ca un sindrom caracterizat
prin absența unei afecțiuni cronice hepatice, coagulopatie hepaticǎ necorectabilǎ du pǎ
administrarea parenteralǎ de vitamina K și INR (International Normalised Ratio) 1,5-1,9 ȋn
prezența encefalopatiei hepatice sau INR >2,0 ȋn absența encefalopatiei hepatice [9].
După hepatitele virale, injuria hepatică indusă de droguri și toxice reprez intă cea mai
frecventă cauză de IHA la copil (20 -25% din cazuri) în Europa și SUA. Cele mai importante
toxice implicate sunt ciupercile (Amanita Phalloides) și medicamentele (paracetamol, acid
valproic, tuberculostatice, etc) [10 -12]. Managementul cazurilo r de IHA la copil implică o
echipă multidisciplinară (pediatru, hepatolog, nefrolog pediatru, anestezist) iar
monitorizarea acestor cazuri ar fi ideal să se facă într -un departament de terapie intensivă.
Cele mai importante aspecte în IHA la copil sunt sta bilirea cât mai precoce a cauzei ce a dus
la injuria hepatică, instituirea rapidă a măsurilor terapeutice suportive sau specifice și
transferul pacientului în timp util către un centru de transplant hepatic atunci când situația o
impune. Cunoașterea posibi lei cauze care a dus la distrucția hepatică joacă un rol primordial
în gestionarea copilului cu IHA. Aceasta deoarece aceștia pot beneficia de terapii specifice

5
care reprezintă o variantă eficace în contextul urgenței (diete specifice în bolile de
metaboli sm, chelator de cupru în boala Wilson, administrarea de antidoturi, dializa hepatică,
hemoperfuzie sau plasmasepararea în ingestia de toxice) [11,12]. Cu toate acestea, în multe
cazuri transplantul hepatic reprezintă singura opțiune salvatoare, criteriul timp devenind în
aceste condiții unul din aspectele primordiale în supraviețuirea pacienților cu IHA. Un
diagnostic rapid, o evaluare corectă a gravității cazului atât clinic, cât și prin determinarea
parametrilor biologici uzuali, calcularea sco rurilor de prognostic sau chiar dozarea de
markeri noi, stau la baza unei posibile evoluții favorabile a acestor cazuri, prin prisma
transferului în timp util către un centru specializat în efectuarea transplantului hepatic.
În acestă lucrare mi -am propus să realizez o analiză amănunțită în ceea ce privește
etiologia, caracteristicile demografice, profilul clinic și paraclinic, factorii de prognostic și
evoluția copiilor cu IHA, obiectivul fiind depistarea factorilor de prognostic corelați cu
afectarea hep atică severă la pacienții pediatrici.
Teza a fost structurată în 4 părți. În prima parte am efectuat un studiu bicentric,
retrospectiv și prospectiv, pe o perioadă de 7 ani (între 2012 -2018) în care au fost incluși
161 copii (0 -18 ani) care au fost diagnosticați cu IHA și care au fost internaț i/monitorizați
pe secțiile de Gastroenterologie, Toxicologie sau Terapie Intensivă din cadrul Spitalului
Clinic de Urgență pentru Copii ”Grigore Alexandrescu” București sau din cadrul Spitalului
Clinic de Urgență pentru Copii Cluj -Napoca. Am analizat etiol ogia, caracteristicile
demografice, clinice, paraclinice și evolutive ale copiilor cu IHA precum și rolul
principalelor metode terapeutice utilizate în aceste cazuri.
Deoarece principala cauză de IHA a fost reprezentată de etiologia toxică am considerat
util să alocăm un capitol separat acestei cauze. Toxicele reprezintă cea mai frecventă cauză
de IHA la copil în tările dezvoltate, dar și în țara noastră [13]. Principalele substanțele
incriminate în hepatotoxicitate precum și factorii care prezic posibila evoluție nefavorabilă
a unui caz cu IHA toxică. În acest studiu am analizat retrospectiv și prospectiv 123 de copii
care au dezvoltat IHA secundar consumului de toxice și care au fost internați pe secția de
Toxicologie a Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii Cluj -Napoca. În prima parte a
studiului am inclus copiii care au prezentat IHA secundar consumului de ciuperci pe o
perioadă de 15 ani (2004 -2018). În deceniul trecut intoxicația cu ciuperci a reprezentat cea
mai frecventă cauză de IHA la copii în z ona de Nord -Vest a României (89 de copii), cu o
mortalitate de peste 50%. Deși din fericire în ultimii ani numărul copiilor internați cu
intoxicație severă cu ciuperci a scăzut semnificativ în zona noastră, a apărut un trend
ascendent al numărului cazurilo r care au prezentat hepatotoxicitate severă secundară

6
ingestiei de medicamente. Analiza noastră, efectuată pe o perioadă mai restrânsă de timp
(2012 -2018), a inclus 34 de copii care au prezentat IHA secundar ingestiei de medicamente,
cu o creștere semnifi cativă de la un an la altul și cu o mortalitate de aproximativ 5%.
Paracetamolul și albendazolul au determinat cele mai multe cazuri de hepatotoxicitate
severă, aceasta datorită accesului facil la aceste medicamete care se eliberează fără
prescripție medic ală sau datorită prescrierii cu prea mare ușurință a medicației antiparazitare
pentru orice suspiciune de parazitoză digestivă.
În cel de -al treilea studiu, efectuat pe același lot de pacienți ca și primul studiu (n=161)
am analizat utilitatea scorurilor de prognostic folosite până în prezent în practică pentru
prognosticul evoluției IHA. Rolul acestora este de a oferi o privire de ansamblu asupra
potențialului evolutiv al unui caz și de a înlesni decizia clinicianului în privința necesității
sau nu a tran sferului pacientului către un centru specializat în efectuarea transplantului
hepatic. În acest scop am analizat utilitatea criteriilor Kings College și a scorului PELD
(Pediatric End -Stage Liver Disease) la copilul <12 ani, respectiv scorul MELD (Model fo r
End-Stage Liver Disease) la cel peste 12 ani, dar și a scorului Nazer în cazul pacienților cu
boală Wilson. Rezultatele obținute au fost ulterior corelate cu evoluția cazurilor, analizând
în acest fel avantajul utilizării acestor scoruri la copilul cu IH A.
A patra parte a cercetării, cuprinde o analiză aupra utilității folosirii unor noi markeri
de prognostic în IHA la copil. Am pornit în elaborrea acestui studiu de la câteva studii
existente în literatură cu privire la importanța unor markeri biologici n oi în prezicerea
evoluției bolii la adultul cu IHA. Conform acestora există diferențe semnificative între
nivelul acestor markeri la pacienții care au decedat sau au necesitat transplant hepatic de
urgență comparativ cu cei care au supraviețuit, lucru care ar părea să prezică evoluția
nefavorabilă a bolnavului cu IHA. În absența datelor cu privire la utilitatea acestor markeri
în IHA la copil, am decis că ar fi utilă o analiză a acestor markeri biologici și în populația
pediatrică. Obiectivul acestui studiu a fost determinarea utilității acestor markeri de
prognostic în prezicerea potențialului evolutiv al leziunilor hepatice la copil și corelarea
rezultatelor obținute cu cele deja existente la adultul cu IHA. Am inclus în acest studiu 40
de copii cu IHA și 30 de copii fără patologie hepatică, analizând utilitatea a trei markeri
serici în prognosticul evoluției IHA: Gc -globulin (proteina ce leagă vitamina D),
interleukina -6 (IL -6) și alfa -fetoproteina (AFP). De asemenea, am analizat nivelul factorilor
de coa gulare V și VII ca factori de prognostic al evoluției IHA la copil. Deși evaluarea
factorilor V și VII nu se efectuează de rutină, în ultimii ani au început să facă parte din
panelul de investigații al copilului cu IHA formă severă, dovedindu -și utilitatea în

7
prognostic. Deși în literatură există studii cu privire la utilitatea și necesitatea dozării acestor
factori la pacienții cu IHA, o astfel de analiză nu a fost realizată încă după cunoștința noastră
în România și la copilul cu IHA.
Ultima parte a teze i constă în prezentarea unui protocol de investigații și tratament al
copilului cu IHA. Este o propunere de urmărire corectă a pacienților pediatrici diagnosticați
cu IHA, care să permită o abordare diagnostică și terapeutică cât mai rapidă și mai eficien tă
a acestor copii.
Am ales această temă din dorința de a îmbunătăți cunoștințele legate de etiologia și
evoluția IHA la copil, fiind un subiect extrem de important în patologia pediatrică. Numărul
în creștere al cazurilor cu care ne confruntăm, capcanele în diagnosticul și gestionarea
acestor cazuri, precum și particularitățile specifice vârstei a căror cunoaștere poate fi
salvatoare de viață justifică pe deplin importanța acestui domeniu. Pentru mine, ca pediatru,
această temă reprezintă o adevărată provo care datorită complexității și severității cu care pot
evolua aceste cazuri, preocuparea mea din ultimii ani fiind copiii cu afectare hepatică de
diferite etiologii, de la forme ușoare de hepatită până la cazuri severe care au evoluat cu IHA
și chiar deces .
Obiectivul acestei lucrări a fost evidențierea severității posibile a acestei patologii și
dificulțățile cu care ne confruntăm în fața copiilor cu afectare hepatică severă prin
particularitățile specifice vârstei. Având în vedere importanța pe care o are bună cunoaștere
a factorilor de prognostic nefavorabil, urmărirea cu rigurozitate a unor protocoale corect
elaborate pentru copiii cu IHA, bazate pe ultimele ghiduri elaborate, poate fi crucială pentru
salvarea acestor copii. Nu în ultimul rând, trebuie p recizată importanța muncii în echipă în
astfel de situații (pediatru, hepatolog, nefrolog, medic anestezist, urgentist sau chirurg
specializat în transplant hepatic, etc).

8

PARTEA GENERALĂ
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII

9
CAPITOLUL I
INSUFICIENȚA HEPATICĂ ACUTĂ (IHA) LA COPIL

I.1. Definiția IHA
În prezent, IHA la copil este definitǎ dupǎ criteriile PALF, ca un sindrom caracterizat
prin absența unei afecțiuni cronice hepatice, coagulopatie hepaticǎ necorectabilǎ dupǎ
administrarea parenteralǎ de vitamina K și INR (International Normalised Ratio) 1,5 -1,9 ȋn
prezența encefalopatiei hepatice sau INR >2,0 ȋn absența encefalopatiei hepatice [9].

I.2. Clasificarea IHA
După unii autori , IHA se clasifică în funcție de durata evoluției bolii în insuficiență
hepatică fulminantă (IHF), insuficiență hepatică acută (IHA) și insuficiență hepatică
subacută.

Figura I.1 : Clasificarea IHA (preluat după Clasificarea O'Grady's, Bernau's și Mochida's) [13 -18].
Termenul de insuficiență hepatică fulminantă (IHF) este folosit în general dacă
manifestările neurologice apar brusc în prima s ăptămână de la debutul bolii [13-18].
Afecțiuni cronice cum ar fi boala Wilson, tirozinemia tip 1 sau hepatitele autoimune pot
debuta cu IHF, prognosticul bolii f iind adesea rezervat , iar singura opțiune terapeutică este
reprezentată de transplantul hepatic de urgență [13 -18]. Pentru pacienții care dezvoltă
encefalopatie hepatică după 8 săptămâni de la debutul bolii se poate utiliza termenul de
insuficiență hepatică subacută (IHSA) sau necroză hepatică subacută (Tabelul I.1) [13 -18].

10
Tabel I.1 : Clasificarea IHA după timpul scurs de la debutul simptomelor [13 -18]
SUA (Trey&Davidson) Insuficiență hepatica fulminantă: apariția encefalopatiei în
primele 8 zile de la debutul bolii
Anglia (O’Grandy)
Insuficiență hepatica fulminantă: apariți a icterului sau a
encefalopatie i în 0-7 zile
Insuficiență hepatică acută : apariți a icterului sau a
encefalopatie i în 8-28 zile
Insuficiență hepatică subacută : apariți a icterului sau a
encefalopatie i în 29-72 zile
Franța (Bernau) Insuficiență hepatica fulminantă : encefalopatie în primele 2
săptămâni de la debutul icterului
Insuficiență hepatică subacută : encefalopatie cu debut între
3-12 săptămâni de la apariția icterului
EASL
(Asociația
internaționala de
studiu a ficatului ) Insuficiență hepatică hiperacută : apariția encefalopatiei în
primele 10 zile de la debutul icterului
Insuficiență hepatica fulminantă : apariția encefalopatiei în
10-30 zile de la debutul icterului
Insuficiență hepatică subacută : encefalopatie după 30 zile de
la debutul icterului

I.3. Epidemiologie
IHA este o afecțiune care apare ȋn ȋntreaga lume, cauzele acesteia variind de la o
regiune la alta. În timp ce în țările ȋn curs de dezvoltare există o mare prevalențǎ a infecțiilor
cu transmitere fecal -oralǎ ( hepatita acută A sau E ), în zonele endemice, infecția cu virus
hepatitic B (VHB) reprezintă principala cauză de IHA la copil (65% din cazurile de IHA la
copiii din Taiwan) , modalitatea de transmitere fiind în special materno -fetală [18 -20].
Infecția cu virus hepatitic A (VHA) poate evolua cu IHA la or ice vârstă, cu o prevalență de
aproximativ 15 -30% [21]. Acest virus , împreună cu virusul hepatitic E ( VHE ) reprezintă una
din cele mai frecvente cauze de IHA la copiii din Africa, America de Sud și India [22]. În
cazul virusului hepatitic C (VHC) se raport ează o prevalență de 0 ,05-0,36% la copiii și
adolescenții din SUA și Europa, care crește până la 1 ,8-5,8% în țările în curs de dezvoltare
[23]. Pe de altă parte, state dezvoltate precum SUA, Anglia, Franța sau chiar țara noastrǎ se
confruntǎ cu o incidenț ǎ ȋn creștere a cauzelor toxice de IHA, cel mai adesea secundar

11
intoxicațiilor cu ciuperci sau ingestiei de medicamente [21,22]. În aceste țări toxicele
determină aproximativ 25% din cazurile de IHA rep rezentând uneori principala cauză de de
transplant hep atic de urgen ță la copil [21,22].

Figura I.1 : Prevalența infecției cu virus hepatitic A (VHA) , virus hepatitic B (VHB) și virus
hepatitic C (VHC). (sursa: https://basicmedicalkey.com/hepatitis -viruses)

Bolile de metabolism pot de asemenea să evolueze cu IHA. Boala Wilson,
galactozemia, intoleranța ereditară la fructoză, tirozinemia, defectele de oxidare ale acizilor
grași, bolile mitocondriale sunt câteva dintre bolile înnăscute de metab olism care evoluează
cu leziuni hepatice severe determinâ nd adesea IHA sau chiar IHF [23]. De asemenea ,
afecțiunile autoimune sa u cauzele vasculare, deși sunt boli cronice , pot avea ca manifestare
de debut IHA [23].

12
CAPITOLUL II
ETIOLOGIA IHA LA COPIL

Cauzele de IHA la copil sunt diferite de cele ale adultului și variazǎ ȋn funcție de vârsta
copilului. Dacǎ la nou -nǎscut și sugar sunt mai frecvente cauzele infecțioase și bolile de
metabolism, la copilul mare și adolescent pe lângǎ etiologiile virale sunt implicate cauzele
toxice, autoimune și nu ȋn ult imul rând boala Wilson (Tabel II.1). În ciuda numeroaselor
investigații care se pot face ȋn prezent, mai mult de 45% din cazurile de IHA la copil rǎmân
de etiologie necunoscutǎ [ 2,5,25-28].

II.1 Cauzele infecțioase

II.1.1 Infecțiile virale
Infecțiile virale sunt ȋn prezent principala cauzǎ de IHA la copil ȋn Europa. În funcție
de tropismul pentru celula hepaticǎ a virusului infectant (specific sau nespecific), agenții
virali care pot determina IHA la copil sunt clasificați ȋn agenți hepatotr opi și non -hepatotropi
(Tabel II.2) [ 2,25,30].
A. Virusuri hepatotrope
1. Virusul hepatitic A (VHA)
VHA este un virus ARN care face parte din genul Hepatovirusuri, familia
Picornaviridae. Se transmite pe cale fecal -oralǎ, fiind cea mai frecventǎ cauzǎ de hepatitǎ ȋn
țǎrile ȋn curs de dezvoltare (20 -25%) [20]. Prevalența infecției generale cu HAV este
crescută în Asia, Sudul Europei și America de Sud unde reprez intă o mare problemǎ de
sǎnǎtate publică (Figura I.1). Datele din literaturǎ raporteazǎ o inciden țǎ de 0,1% a cazurilor
de IHA secundare infecției cu VHA la copiii sub 14 ani și de 0,4% la copii i mai mari și
adolescenți. Cel mai frecvent infecția este ușoară sau autolimitată însă uneori virusul A poate
determina forme severe de hepatită sau IHA și alt e complicații [30].
Există două faze evolutive ale infecției; inițial virusul se multiplică în citoplasma
hepatocitelor neexistând distrucție hepatocitară pentru ca apoi să apară infiltrat inflamator în
spațiile porte, cu necroză periportală și apariția ma nifestărilor clinice de hepatită. Distrucția
hepatică este un proces mediat imun, dependent de limfocitele T -CD8 specifice HAV, de
celulele natural killer (NK), de HLA și nu este produsă prim mecanism citopatic direct

13
[31,32]. Din acest motiv severitatea l eziunilor hepatice depinde de sistemul imun al gazdei
[33].

Tabel II.1: Etiologia IHA la copil [ 2,5,25-28]
Etiologia Nou-nǎscut Sugar Copil/Adolescent
Toxice
12% – Medicamente:
paracetamol
acid valproic
trimetoprim/ sulfametoxazol Medicamente:
paracetamol
acid valproic
carbamazepina
antiinflamatoare non –
steroidiene
rifampicina
izoniazida
trimetoprim/ sulfametoxazol
halotan
antiparazitare
Toxice:
ciuperci (amatoxina)
tetraclorura de carbon (CCl 4)
cocaina
ecstasy
Metabolice
10% galactozemia
tirozinemia tip 1
deficit ciclul ureei
hemocromatoza neonatalǎ
boli mitocondriale
deficit de sintezǎ acizi biliari
boala Niemann -Pick tip C galactozemia
intoleranța erditarǎ la fructozǎ
tirozinemia tip 1
deficit ciclul ureei
deficit de oxidare acizi grasi
boli mitocondriale
sindrom Reye
deficit de sintezǎ acizi biliari
boala Niemann -Pick tip C boala Wilson
boli mitocondriale
deficit de alfa1 -antitripsina
sindrom Reye
boala Niemann -Pick tip C

Infecții
12% Herpes virus (HSV)
VHB
citomegalovirus (CMV),
virus Epstein -Barr (VEB)
adenovirus
enterovirus (Coxackie,
Echovirus)
parvovirus B18
virus rubeolic (HPV B19)
treponema pallidum
(sifilis)
toxoplasma gondii
sepsis (BGN ٭ ,coci) VHA
VHB
CMV, VEB
HSV
adenovirus
enterovirus:
(Coxackie, Echovirus)
parvovirus B18 (HPV B19)
leptospira
sepsis (BGN ٭ ,coci) VHA, VHE
VHB, VHB+VHD (virusul
hepatitic delta), VHC
CMV, VEB
HSV
adenovirus
enterovirusuri (Coxackie,
Echovirus)
parvovirus B18 (HPV B19)
paramixovirusuri
leptospira
Autoimunitate
7% – – hepatita autoimunǎ tip 1
hepatita autoimunǎ tip 2
hepatita cu celule gigante
Vasculare
rare hipoxie/asifixie
insuficiența cardiacǎ
post-intervenții pe cord
șoc hipoxie/asifixie
insuficiența cardiacǎ
post-intervenții pe cord
miocarditǎ
șoc sindrom Budd -Chiari
sindrom veno -ocluziv
insuficiența cardiacǎ
miocarditǎ
șoc
Onco –
hematologice
rare limfohistiocitozǎ neonatalǎ
leucemie neonatalǎ limfohistiocitozǎ
hemofagocitara limfohistiocitoza
hemofagocitarǎ
Necunoscute 45%
٭BGN: bacilli gram negativi (Escherichia Coli, Klebsiela, Pseudomonas aeruginosa, Seratia marcenses, etc)

14
Perioada de incubație poate fi cuprinsă între 15 -40 zile. În perioada de prodrom apar
modificari ale stării generale, febrǎ, anorexie, grețuri, vǎrsǎturi, dureri abdominale, sindrom
pseudogripal, mialgii, artralgii. Formele severe de hepatită se manifestă cu icter , care apare
de obicei la 7 -14 zile de la infecție, scaune acolice, hepatosple nomegalie, encefalopatie și
tulburǎri de coagulare. De asemenea , printre complicațiile bolii pot apare manifest ări
extradigestive: vasculitǎ, pancreatitǎ, poliradiculonevritǎ, nefritǎ, injurie renală acută [34].
Virusul hepatitic A are un tropism crescut pentru maduva osoasă, cu un efect supresor uneori
asupra funcției hematopoietice, determinând neutropenie, pancit openie tranzitorie sau
anemie aplastică secundară [35]. Diagnosticul se stabilește prin dozarea anticorpilor VHA
de tip IgM care pot fi ințial negativi (fereastra imunǎ). Aceștia ating nivelul maxim ȋn faza
acutǎ a bolii și pot persista 4 -6 luni. Anticorpi i VHA de tip IgG apar în faza prodromalǎ,
ating peak -ul ȋn perioada de convalescențǎ și persistǎ toatǎ viața asigurând protecție
ȋmpotriva reinfecției. ARN -VHA poate fi detectat în sânge sau ȋn materiile fecale ȋncǎ din
perioada prodromalǎ și poate persist a pânǎ la 3 luni, prelungind astfel riscul de transmitere
al infecției [ 2,25].

Tabel II.2 Virusuri hepatotrope: cauzǎ de IHA la copil [ 2,25,30]
Virus Familia Tip Mod de transmitere Incidența IHA
VHA Picornavirus ARN fecal -orală 0,1-0,4%
VHB Hepadnavirus ADN parenterală/sexuală/verticală 0,1-1%
VHC Flavivirus ARN parenterală/sexuală/verticală 0,1%
VHD Deltavirus ARN parenterală/sexuală/verticală 1% coinfecții VHB -VHD
5% suprainfecții VHB –
VHD
VHE Calcivirus ARN fecal -orală Necunoscută
VHG Flavivirus ARN parenterală/verticală Necunoscută
VHA – virus hepatitic A, VHB – virus hepatitic B, VHC – virus hepatitic C, VHD – hirus
hepatitic delta, VHE – virus hepatitic E, VHG – virus hepatitic G

Prevenirea transmiterii infecției cu virus hepatitic A se face prin respectarea riguroas ă
a mǎsurilor igienico -sanitare și prin imunoprofilaxie activă. Odatǎ cu introducerea vaccinǎrii
anti-VHA ȋn zonele endemice s -a ȋnregistrat o scădere semnificativă a i ncidenței hepatitei
A. Vaccinarea se recomandǎ în special copiilor predispuși la forme severe de boalǎ (cei cu
boli cronice hepatice) și care locuiesc sau care urmeazǎ sǎ cǎlǎtoreascǎ ȋn zone endemice

15
[2,25]. Se pot folosi preparate special adaptate copilu lui (ex: Havrix Junior, Avaxim
Pediatric sau Twinrix Pediatric), care au la bază virusul hepatitic A inactivat și care
determină sinteza de anticorpi anti -VHA . Vârsta minim ă la care se poate efectua vaccinul
este de 12 luni iar pentru cei care călătoresc î n zone enedemice se recomandă ca imunizarea
să se efectueze cu cel pu țin 2 săptămâni înainte de posibila expunere. Pentru obținerea
imunității pe termen lung se recomandă efectuarea rapelului la 6 și 12 luni [ 2,25].

2. Virusul hepatitic B ( VHB )
Infecția cu VHB reprezintǎ o problemǎ de sǎnǎtate publică ȋn ȋntreaga lume, având o
prevalențǎ crescutǎ ȋn Europa, Asia, Africa și America Latină (5 -20%) [36]. Conform
raportărilor OMS (Organizația Mondială a Sănătății) se estimează că aproximativ un sfert
din populația lumii (aproximativ 2 -3 miliarde) a trecut prin infecția cu VHB și peste 3%
(250-300 milioane) sunt infectați cronic cu VHB [37].
În zonele endemic e, în care locuiește aproximativ 45% din populația globului,
transmiterea infecției este preponderent materno -fetală: perinatala (2 -5%) sau intrapartum
(95%). În ț ările dezvoltate transmiterea pe cale sexualǎ, efectuarea de tatuaje sau
administrarea de droguri injectabile reprezintă principala modalitate de transmitere a VHB
[38]. Infecția VHB poate evolua cu IHA la orice vârstǎ, cu o incidențǎ de 0,1 -0,5% și o
mortalitate de pânǎ la 80% [36]. Cel mai mare risc de a dezvolta IHA îl au copiii nǎscuți din
mame cu AgHBe pozitiv la naștere. Aceștia pot dezvolta tabloul clinic de IHA ȋn primele 3 –
10 sǎptǎmâni de viațǎ cu o rată a mortalității extrem de mare. Riscul acestora de a progresa
cǎtre cron icizare ajunge până la 90% [38,39]. Evoluția infecției către forme fulminante sau
către cronicizare depinde de genotipul VHB și de statusul imun al gazdei, acesta fiind și unul
din motivele principale pentru care nou -născutul și sugarul evoluează cu forme severe de
infecție. Se cunosc 8 genotipuri ale VHB, notate în ordine alfabetică (A -H). Genotipul A
este asociat mai adesea cu evoluția către cronicizare , în timp ce genotipul D se asociază mai
frecvent cu formele acute de infecție [38,40]. Dovada implicării sistemului imun este
acumularea în ariile de necroză hepatică a numeroase plasmocite secretoare de IgM, IgG sau
complement [38].
Perioada de incubație p oate varia ȋntre 2 și 6 luni. În cazul transmiterii verticale, tabloul
clinic poate debuta în primele douǎ luni de viațǎ, determinând cel mai adesea forme severe
de infecție. Markerii de infecție acută cu VHB sunt antigenul HBs, anticorpii anti HBc-IgM
și ADN-HBV [25]. Antigenul HBe poate fi prezent atât în infecția acută cât și în infecția
cronică, iar prezența sa sugerează replicare virală activă , în timp ce anticorpii anti-HBe sunt

16
markerul unei replicări virale redu se [2,25]. De asemenea , pentru evaluarea replicării virale
se efectueaz ă ADN-VHB prin tehnica PCR. Seroconversia AgHBe la anti -HBe apare odată
cu reducerea replicării virale și este marker al remisiei inflam ației hepatice [ 2,25,28].
Trecerea prin infecție poate fi dovedită prin pozitivarea anti-HBs dar și al anti-HBc, în timp
ce imunitatea dobândită după vaccinare este sugerată de pozitivarea exclusivă a anti-HBs
[28]. Conform ghidurilor europene ȋn vigoare (EASL – European Association for the Study
of the Liver ), prevenirea tran smiterii materno -fetale ȋn cazul mamelor infectate cu VHB se
face prin administrarea la nou -nǎscut a unei doze de imunoglobulinǎ hiperimunǎ anti-VHB
(ex. Hepatect sau alte produse similare) și vaccinare anti -VHB ȋn primele 12 ore dupǎ
naștere. Efectuarea p rofilaxiei permite alimentația naturalǎ și chiar nașterea pe cale naturalǎ
având ȋn vedere cǎ nu s -a dovedit reducerea riscului de transmitere al infecției ȋn rândul
copiilor nǎscuți prin secțiune cezariană sau alimentați exclusiv artificial. Fǎrǎ profilax ie
specificǎ (imunglobulinǎ și vaccin) peste 90% din copiii născuți din mame AgHBe pozitive
vor dezvolta infecție cu VHB, acutǎ sau cronicǎ [41]. În general , formele acute de hepatită
cu VHB nu necesită tratament specific , dar dacă infecția evoluează cu fo rme severe de IHF
se poate administra medicație antivirală. Administrarea de lamivudină s -a dovedit că
ameliorează supraviețuirea pacienților cu IHF de la 20% până la aproximativ 80% [42 -46].
Aceasta nu se administrează copilului sub 3 ani. Cu toate acestea sunt raportate în literatură
câteva cazuri care au beneficiat de tratament și sub această vârstă și care au prezentat evoluție
favorabilă. Date recente subliniază beneficiile asocierii corti coizilor la terapia cu lamivudină
[47]. De asemnenea , există studii care relatează ameliorarea funcției hepatice dup ă
administrare a de entecavir, cu toate că nu s -a dovedit că ameliorează prognosticul infecțiilor
ce evoluează cu IHA (spre deosebire de lamivudină). La fel sunt descrise câteva studii cu
privire la utilizarea tenofovirului în infecția cu VHB care evoluează cu IHA. Conform
datelor de literatur ă, beneficiile acestor analogi de nucleotide nu sunt superioare lamivudi nei,
motiv pentru care sunt uti lizați doar în cazuri special selectate (pacienți care prezintă
contraindicații sau care dezvoltă rezistență la administrarea de lamivudină) [48 -51].
Utilizarea interferonului în formele acute de infecție cu VHB este controversată. La adult ,
unele studii r elatează beneficiile administrării de interferon și creșterea supravi ețuirii , în
timp ce altele descriu chiar ag ravarea disfuncției hepatice odată cu începerea acestei terapii
[51-53].

17
3. Virusul C (VHC)
Infecția cu VHC determinǎ extrem de rar IHA la copil, riscul cel mai mare al acestei
infecții fiind de cronicizare. Prevalența infecței VHC la copii i și adolescenții din Europa
este de sub 0,2%, exceptând zonele endemice unde poate ajunge și pânǎ la 5%. Cea mai
frecven tǎ modalitate de transmitere la copil este materno -fetală (60% din copiii infectați),
riscul de transmitere fiind amplificat în cazul celor nǎscuți din mame coinfectate HIV sau cu
viremie ȋnaltǎ pe parcursul sarcinii. Din rândul copiilor mai mari , prezintă un risc crescut de
infecție cei care primesc periodic transfuzii de sânge, efectueazǎ metode de epurare
extracorporeală sau adolescenții care ȋși injecteazǎ droguri [ 2,25]. Diagnosticul se stabilește
prin detectarea anticorpilor anti -VHC care devin detect abili la 4 -8 sǎptǎmâni de la expunere
și ulterior prin dozarea cantitativǎ a viremiei (ARN -HCV) [25]. Odată dovedită infecția se
recomandă efectuarea viremiei ARN -HCV la interval de 4 -8 săptămâni în primele 6 -12 luni
pentru a urmări clearance -ul spontan al virusului sau evoluția infecției către cronicizare. În
cazul nou -nǎscuților și sugarilor proveniți din mame VHC pozitive nu se recomandǎ
efectuarea anticorpilor ȋnainte de vârsta de 18 luni, diagnosticul stabilindu -se doar pe baza
ARN -VHC deoarece anticor pii anti -VHC de tip IgG transmiși de la mamă pot fi prezenți în
sângele copilului pânǎ la 12 -24 luni de la naștere [54]. În infecția perinatală se poate produce
clearence -ul spontan al virusului până la vârsta de 2 ani. În cazul formelor severe care
asoci ază IHA, opțiunile terapeutice la acestă categorie de vârstă sunt reduse, evoluția fiind
adesea nefavorabilă în absența transplantului hepatic. La adult și copilul mare care dezvoltă
forme severe de infecție VHC, se poate utiliza regimul de tratament utili zat și in infecția
cronică (Peg -interferon, ribavirină) sau transplant hepatic [55].

4. Virusul hepatitic D (VHD)
VHD este un virus ARN care determină infecție doar la persoanele cu AgH Bs pozitiv.
Modul de transmitere este vertical (extrem de rar) sau parenteral și în funcție de momentul
în care se produce infecția VHD poate determina coinfecție (infecția se produce concomitent
cu VHB ) sau suprainfecție (un pacient deja infectat cu VHB se infectează cu VHD ) [56].
Coinfecția este asociată mai frecvent cu forme severe de boală, uneori fulminante (70 -80%),
în timp ce suprainfecția evoluează mai ales către cronicizare (90% din cazuri) [56]. VHD
este mai frecvent în zonele endemice pentru VHB (bazinul Mediteranean, unele zone din
Europa de Est, Asia sau Africa), unde nivelul socio -economic este scăzut. Diagnosticul de
infecție se face serologic, prin dozarea anticorpilor anti-VHD de tip IgM concomitent cu
serologia pentru VHB sau prin ef ectuare a ARN -VHD prin tehnica PCR (Tabel II.3) [57].

18
Tabel II.3 : Markeri serologic i în infecția VHB -VHD [57]
Infecție VHB -VHD AgHBs ADN-HBV anti-HBc IgM anti-HBc totali anti-VHD IgM ARN -VHD
Infecție acută VHB + + + – – –
Coinfecție VHB -VHD + + + – + +
Suprainfecție VHB -VHD + + _ – + +

În prezent nu există un tratament standard pentru IHA secundară infecției VHB -VHD,
unii autori descriind utilizarea interferonului, cu toate că de cele mai multe ori răspunsul la
tratament este slab (10 -15%) [57].

5. Virusul hepatitic E (VHE)
Infecția cu VHE r eprezintă o cauză rară de IHA la copil, chiar dacă la adult reprezintă
una din principalele cauze de IHA în țăril e în curs de dezvoltare (20 -40% din cazuri). Este
endemic mai ales în țările tropicale, unde determină aproximativ 70.000 de decese/an [58 –
61]. VHE face parte din familia Hepeviridae, genul Hepevirus. Virusul se transmite pe cale
fecal -orală și în special prin apa contaminat ă, determinând cel mai frecvent forme acute de
boală [58,59]. Este un virus ARN care are 4 genotipuri (1,2,3,4), primele două cu transmitere
fecal -orală sau prin apa contaminată , iar tipul 3 și 4 trasmise prin consumul de carne sau
produ se lactate provenite de la animale infectate. De asemenea , virusul se poate transmite
prin administrarea de produse sânge provenite de la donatori infectați [62]. De cele mai multe
ori infecția este autolimitată (2 -10 săptămâni), rareori evoluând către IHA sau cronicizare
dacă infecți a are loc la pacienți imunospuresați (HIV, boli hepatice preexistente). Riscul cel
mai mare de a dezvolta forme severe de infecție cu IHF îl au tinerele însărcinate care
dobândesc infecția în semestrul 3 de sarcină (mortalitate de 20 -25%) mai ales cu genotipul
1 [62 -64]. Diagnosticul se stabilește prin dozarea anticorpilor anti -VHE de tip IgM sau IgG
dar gold -standardul rămâne determinarea ARN -VHE prin metoda PCR. ARN -VHE poate fi
detectat în sânge sau ȋn materiile fecale ȋncǎ d in perioada prodromalǎ și poate persista pânǎ
la 10 săptămâni, prelungind astfel riscul de transmitere al infecției [59,63]. Datorită modului
de transmitere, prevenirea transmiterii infecției cu VHE se face în primul rând prin
respectarea riguroas ă a mǎsurilor igienico -sanitare. Vaccinul anti -VHE, deși s -a introdus în
unele țări precum China , nu este aprobat încă în Europa sau S UA. În formele severe de
infecție cu HEV administrarea de ribavirină și -a dovedit eficacitatea , dar încă nu există
reglementări clare cu privi re la administrarea acesteia la copilul infectat cu VHE [62,64].

19
6. Virusul hepatitic F (VHF)
Hepatita cu VHF este o infecție foarte rară, cu transmitere fecal orală, determinată de
un virus ADN care face parte din familia Togaviridae. Poate evolua cu IHA sau forme
fulminante de infecție în special la pacienții ce au beneficiat de transplant hepatic [65].

7. Virusu l hepatitic G (VHG)
Descris destul de recent (după 1990), VHG face parte din familia Flaviviridae și
determină leziuni hepatice la pacienții infectați HIV, transplantați hepatic sau cu afecțiuni
ale tractului hepato -biliar preexistente (infecție VHB, VHC) . Virusul este răspândit în
întreaga lume, se transmite parenteral sau prin organe donatoare contaminate și poate
determina de la forme ușoare de hepatită acută până la forme severe cu IHF sau infecție
cronică [66 -69]. Adeseori determină hepatită anicteric ă, cu creșterea moderată a
transaminazelor , dar cu coagulopatie importantă. Diagnosticul de certitudine se stabil ește
prin efectuarea ARN -VHG [69]. Dacă în cazul infecțiilor cronice se recomandă
administrarea de interferon, pentru formele acute de infecție care evoluează cu IHA nu există
suficiente date despre beneficiile acestui tratament [69].

B. Virusuri non -hepatotrope
Injuria hepatic ă severă poate să apar ă secundar unor infecții virale care nu sunt
specifice doar pentru celula hepatică, acestea determinând adeseori de la forme ușoare de
hepatită acută până la fenomene de insuficiență hepatic ă asociată cu sau fără afectarea altor
organe . Principalii agenți virali implicați sunt prezentați în Tabelul II.4.

Tabel II.4: Virusuri non -hepatotrope: cauzǎ de IHA la copil [ 2,25,70].
Virusuri -ADN Virusuri -ARN
Virus Herpes Simplex (V HS-1,2)
Citomegalovirus (CMV)
Virus Epstein -Barr (VEB)
Adenovirus
Parvovirus B19 (VHP -B19)
Virus Herpes -6 (VHH -6) Enterovirus (Coxackie A și B1, Echovirus)
Virus rubeolic
Virus rujeolic
Virus varicelo -zosterian (VZV)
Flavivirus
Arenavirus
Paramixovirus
Filovirus (Marburg, Ebola)

20
1. Virusul Herpes Simplex 1,2 (VHS -1,2)
Infecția cu VHS a fost descrisă pentru prima dată la adult în anul 1969. Afectarea
hepatică severă în cadrul infecției cu VHS, deși este rară (<1% din cazurile de IHA), poate
fi extrem de severă, cu o mortalitate de peste 85% în absența tratamentului [71]. VHS -1 se
asociază mai frecvent cu infecții oculare și bucale , iar VHS -2 cu infecții genitale. Singura
sursǎ de infecție este omul, tra nsmiterea realizându -se prin contactul apropiat cu persoanele
infec tate. În cazul nou -nǎscuțil or, transmiterea infecției are loc ȋn special intrapartum (85%),
când nou -nǎscutul vine ȋn contact cu secrețiile genitale infectate ale mamei și mai rar
intrauterin (5%) sau postpartum (10%) [72]. Este o infecție severǎ, care poate evolua cu IHA,
miocardit ă, pneumonie, encefalitǎ acutǎ sau insuficiențǎ multiplǎ de organ (MSOF) [72].
Incidența infecției neonatale cu VHS variază de la 1:3.000 până la 1:20.000 de nou -născuți
[72]. La copilul mare, infecția diseminatǎ cu VHS care asociază IHA apare cu predilecț ie la
cei imunosupresați, care au beneficiat de transplant de organe sau cu afecțiuni hepatice
cronice preexistente (hepatita cronică B) [ 2,25,73]. Diagnosticul de laborator se stabilește
prin dozarea anticorpilor anti -VHS de tip IgM sau prin efectuarea AD N-VHS prin tehnica
PCR. Aspectul histopatologic al afectării hepatice în infecția cu VHS este de hepatită cu
celule gigante [72,73]. Tratamentul se face cu aciclovir parenteral, ȋn doze mari (60 mg/kg/zi
divizat în 3 doze) timp de 14 -21 zile sau ganciclovi r, ȋn formele rezistente la terapia cu
aciclovir [74]. Având ȋn vedere gravitatea infecției la nou -nǎscut, prezența IHA la aceastǎ
categorie de vârstǎ sau suspiciunea acestei infecții impune ȋnceperea terapiei cu aciclovir
chiar și ȋn absența dovezilor paraclinice care sǎ ateste prezența virusului. Terapia se va sista
ulterior dacǎ anticorpii specifici, viremia sau biopsia hepaticǎ infirmă infecția [ 2,25,73]. Nu
se recomandă corticoterapia în IHA secundară infecției cu VHS [74].

2. Virusul Herpes Simplex 6 ( VHS -6)
VHS -6 face parte din subclasa Betaherpesvirinae alǎturi de CMV și VHS -7.
Primoinfecția cu VHS -6 este mai frecventǎ ȋn rândul copiilor sub 2 ani. Virusul poate
persista ȋn organism pentru toatǎ viața având capacitatea de reactivare la pacienții
imunocompromiși. VHS -6 poate determina for me severe de IHA la copiii care au beneficiat
de transplant de organe sau poate determina decompensarea acutǎ a unei boli hepatice
preexistente. Pentru stabilirea diagnosticului se vor doza anticorpii specifici de tip IgM sau
se va efectua ADN -VHS -6 prin t ehnica PCR [76,77].

21
3. Infecția cu Citomegalovirus (CMV)
Virusul CMV a fost izolat pentru prima dată în anul 1956, de atunci fiind considerat
cea mai frecventă infectie congenitală la om, cu o incidență de 0 ,5-2,2% [78]. Virusul face
parte din familia Herpesviridae fiind numit și Herpesvirus -5. Infecția cu CMV poate
determina forme severe de hepatită cu fenomene de IHA ȋn special ȋn cazul nou -nǎscuților
proveniți din mame infectate sau ȋn rândul copiilor cu imunosupresie (HIV/SIDA, pacienți
care au primit corticoterapie prelungitǎ, transplant de organe) [ 2,25,77].
Rezervorul de infecție este doar omul, iar transmiterea la nou -născut se face
transplacentar, intrapartum din secrețiile infectate ale mamei sau postnatal prin laptele de
mam ă. La copiii mai mari și adolescenți transmiterea este orizontală, prin cont act direct pe
cale aerogenă, după expunere la produse biologice contaminate, prin grefe de organe sau pe
cale sexuală. Perioada de incubație este de 4 -6 sǎptǎmâni, timp ȋn care copilul este de cele
mai multe ori asimptomatic [79]. În infecția congenitală c u CMV, 90% din nou -născuți nu
prezintă semne clinice de infecție în primele zile dup ă naștere [78]. De cele mai multe ori
infecția cu CMV determinǎ forme anicterice de hepatitǎ acutǎ, cu creșterea moderatǎ a
transaminazelor serice dar cu valori mari ale bi lirubinei și enzimelor de colestază, uneori
evoluând către forme severe de IHA [ 2,25,78 -80]. Deoarece formele severe de infecție care
evoluează cu IHA apar în special la organisme imunosupresate, nu rareori aceștia asociază
și afectarea altor organe: pneum onie severă, encefalitǎ, colitǎ, miocardită [78]. Diagnosticul
de laborator al infecției se stabilește prin determinarea anticorpilor anti -CMV de tip IgM sau
IgG (creștere în dinamică de cel puțin 4 ori) sub rezerva faptului c ă la pacienții
imunos upresați aceștia pot fi negativi. În aceste cazuri se efectuează ADN -CMV în sânge
sau urină prin metoda PCR. Mai rar , se poate izola antigenul CMV din culturi din urinǎ,
salivǎ, secreție faringianǎ [78]. Biopsia hepaticǎ poate fi sugestivă pentru infecție, aspectul
caracteristic fiind apariția hepatocitelor gigante cu incluziuni intranucleare, aspect specific
de “ochi de bufnițǎ”, determinând în infecțiile severe necrozǎ hepaticǎ extinsǎ [78].
Tratamentul formelor severe de infecție se va face cu imunglobuline nespe cifice sau cu
medicamente antivirale. Deși la pacienții imunocompetenți nu se recomandă medicația
antivirală, în formele severe de infecție care asociază IHA se poate folosi ganciclovir (10
mg/kg/zi) administrat parenteral timp de 14 -21 zile [81]. Deși efectele adverse ale
ganciclovirului sunt importante (în special supresie medulară), în prezent acesta poate fi
prima linie de tratament și în formele severe de infecție congenit ală cu CMV. Administrat
la sugari cu hepatită colestatică severă și IHA, acesta și -a dovedit eficacitatea prin
ameliorarea distrucției hepatice și îmbunătățirea prognosticul ui bolii [82]. În cazul

22
pacienților cu imunosupresie care nu răspund la terapia cu ganciclovir s -au mai utilizat cu
succes foscarnet (inhibitor de ADN -polimerazǎ), cidofovir sau valaciclovir , dar acestea la
copilul cu vârsta de peste 12 ani [ 2,25,83].

4. Infecția cu Virus Epstein Barr (EBV)
Virusul EBV este un virus ARN care face parte din familia Herpesvirusuri, fiind
extrem de răspândit în lume (90 -95% din populația adultă este seropozitivă) [84]. IHA poate
fi o complicație a mononucleozei infecțioase la copil (1/3.000 cazuri) sau poate fi unica
manifestare a infecției cu EBV, ap ărând cu predilecție la pacienții imunosupresați (infecție
HIV/SIDA, corticoterapie prelungitǎ, transplant de organe, malnutriție) [84]. Aceștia
prezintǎ tabloul clinic de IHA de cele mai multe ori anictericǎ, la care asociazǎ: febră înaltă,
amigdalită pseudomembranoasă, splenomegalie, adenomegalie sau trombocitopenie.
Paraclinic se deceleazǎ limfomonocitozǎ, transaminaze moderat crescute, adeseori fără
colestază semnificativă , iar diagnosticul etiologic se pune pe baza prezenței anticorpilor anti-
EBV IgM sau IgG și determinarea viremiei ARN -EBV [ 2,25,39]. După infecția primară apar
anticorpi IgM împotriva capsule i virale (VCA), care dispar de obicei după 4 -6 săptămâni.
Totodată, în fazele timpurii ale infecției apar anticorpii VCA -IgG, în tim p ce anticorpii
împotriva antigenului nuclear (EBNA -IgG) apar doar în perioada de convalescență a bolii
(Tabel II.5). Ambele tipuri de anticorpi persistă toată viața, reprezentând stigmatul trecerii
prin infecția cu VEB [84]. În cazul pacienților imunosupr esați răspunsul imun poate fi
incomplet, motiv pentru care se vor completa investigațiile cu ARN -HCV prin metoda PCR
[84]. Biopsia hepatic ă relevă infiltrate sinusoidale limfoplasmocitare (mai ales CD8 și NK),
dispuse ca niște “mărgele”, cu păstrarea ini țial a arhitecturii lobulare , iar în formele severe
vacuolizarea hepatocitelor, leziuni de steatoză, zone de necroză și distrucția ductelor [84].

Tabel II.5: Serologia ȋn infecția cu Epstein Barr virus [25,84]
VCA
(anticorpi ȋmpotriva antigenului capsidei) VCA -IgM apar precoce ȋn infecția acutǎ
VCA -IgG apar precoce, scad ȋn convalescențǎ,
persistǎ toatǎ viața, pot crește ȋn reactivǎri
EBNA
(anticorpi ȋmpotriva antigenului nuclear) cresc ȋn convalescențǎ, persistǎ toatǎ viața, pot crește ȋn reactivǎri
EA
(anticorpi ȋmpotriva antigenului precoce) cresc tranzitor ȋn timpul infecției acute și al reactivǎrilor

Una din cele mai severe complicații ale hepatitei cu VEB este anemia aplastică
asociată hepatitei (AAAH), mai frecvent întâlnită la copil și adolescent decât la adult [85].

23
Mecanismul etiopatogenetic este reprezentat de distrucția mediată imun a celulelor stem
hematopoietice care se manifestă cu pancitopenie severă, hemoragii și infecții. AAAH poate
fi asociată și altor infecții virale cum ar fi cele cu VHA , VHB , VHE , CMV, HIV, Parvovirus.
Este o afecțiune extrem de severă, singura opțiune terapeutică fiind uneori doar transplantul
medular [86].
După unii autori , aciclovirul este eficient în formele severe de infecție, în timp ce al ți
autori susțin că acesta este ineficient în formele grave de infecție printre care și hepatita cu
IHA [ 2,25,87]. Administrarea de ganciclovir este rezervată pacienților transplantați care
dezvoltă infecții severe, cu IHF sau encefalită [88]. Pentru tratamentul formelor severe de
mononucleoză infecțioasă care evoluează cu IHA se poate asocia pe lângă terapia de
susținere, corticoterapie în cure scurte, însă utilizarea acestora este controversată [87,88].

5. Infecția cu Parvovirus B19
Este o infecție frecventǎ la copil, datele de literaturǎ arǎtând cǎ până la vârsta de 15
ani 50% din copii prezintǎ anticorpi anti -Parvovirus B19 de tip IgG. Infecția cu Parvovirus
B19 cauzează eritemul infecțios, fiind numit și a șasea boalǎ eruptivǎ. Vir usul Parvovirus
face parte din familia Picornaviridae, genul Eritrovirus și se transmite prin picǎturi de salivǎ
(contact interuman) sau prin produse de sânge. Se multiplică în celulele precursoare
hematopoietice și în hepatocite , de aceea poate determina forme severe de IHA și leucopenie
sau anemie aplasticǎ secundarǎ [ 2,25,89]. IHA secundară infecției cu Parvovirus este foarte
rară, existând doar câteva cazuri descrise în literatură [90].
Diagnosticul etiologic se stabilește prin determinarea anticorpilor de tip IgM care apar
la 10 -12 zile de la momentul infecției sau prin determinarea ADN -ui viral. Examenul
histopatologic decelează lezi uni de hepatită acută colestatică, cu zone de necroză, distrucți e
de ducte și infiltrat inflamator [90]. Două complicații severe sunt descrise în IHA secundară
infec ției cu Parvovirus: ane mie aplastic ă asociată hepatitei (AAAH) și limfohistiocitoză
hemofagocitară, ambele asociate c u o înalt ă mortalitate [90]. Nu existǎ terapie antiviralǎ
specifică. În formele severe de infecție cu IHA se administrează imunglobuline nespecifice
și se po t asocia corticoizi [ 2,25,89].

6. Infecția cu Ad enovirus
Este un virus ADN care include 47 serotipuri. Este o infecție frecventă la vârstele mici,
aproximativ 80% din copii fiind seropozitivi până la vârsta de 5 ani [91]. IHA este o
complicație rarǎ a infecției cu adenovirus (mai ales serotipul 7), fiind predisp uși copiii cu

24
leucemii sau imunosupresați. Frecvent, aceste cazuri asociazǎ ma nifestǎri respiratorii severe,
gastro -intestinale, nefrită sau miocarditǎ determinând o mortalitate foarte mare (peste 60%)
[92]. Câteva studii de literaturǎ descriu eficacitatea utilizǎrii terapiei cu cidofovir pentru
tratamentul acestor forme severe de IHA [93,94].

7. Infecția cu Enterovirusuri
Enterovirusurile sunt virusuri ARN extrem de rǎspândite ȋn ȋntreaga lume, care aparțin
familiei Picornaviridae. Din această clasă de vir usuri fac parte Echovirusul, virusul Coxackie
A și B și poliovirusul. Se transmit pe cale fecal -oralǎ și au o perioadǎ de incubație cuprinsǎ
ȋntre 3 și 10 zile. Aceste infecții pot determina fenomene severe de IHA la copil, cu necrozǎ
hepaticǎ extinsǎ și l eziuni din partea altor organe (miocarditǎ, encefalitǎ, MSOF). Nou –
nǎscuții pr oveniți din mame infectate au un risc mai mare de a dezvolta infecții sistemice
severe și IHF, cu o mortalitate care poate ajunge la 70% [95]. Diagnosticul se stabilește pe
baza prezenței anticorpilor de tip IgM care apar la 2 -4 sǎptǎmâni de la infecție, sau prin
detectarea ARN -ui pri n PCR [ 2,25,73,96].

8. Infecția cu Virusul Rujeolic, Rubeolic, Varicelo -Zosterian
Infecția cu virusul rujeolic, rubeolic sau varicelo -zosterian determină boli infecțioase
acute, extrem de contagioase ȋn special în rândul copiilor de vârste mici. Infecția se transmite
prin picǎturile de salivǎ provenite de la persoane infectate dar și pe cale verticală, de la mama
infectatǎ la fǎt. Perioada de incubație este cuprinsă de obicei ȋntre 7 -14 zile, fiind mai lungǎ
ȋn cazul virusului varicelo -zosterian ( 10-21 zile) [2,25,73]. Adeseori sunt boli autolimitate,
dar în caz de imunospupresie sau la copiii care nu au fost vaccinați apar forme severe de
boală. Aceștia pot dezvolta IHF adeseori cu colestazǎ, erupții cutaneo -mucoase severe,
meningo -encefalitǎ, miocarditǎ, nefritǎ, pancreatitǎ, purpurǎ trombocitopenicǎ, etc [97].
Virusul rubeolic poate determina forme severe de hepatită colestatică cu disfuncție hepatică
în special în cazul infecției congenitale [98]. Dacă ne referim la pacien ți imunosupresați
infectați cu virus varicelo -zosterian (VVZ), datele din literaturǎ relateazǎ o incidențǎ de 30 –
50% a afectǎrii multiorganice, printre care și IHA. Sunt descrise drept complicații ale acestei
infecții asocierea sindromului Reye cu edem cer ebral și distrofie grasǎ a ficatului.
Diagnosticul etiologic se bazează pe prezența anticorpilor specifici de tip IgM sau izolarea
virusului ȋn culturi de fibroblaști [ 2,25,73,97].

25

II.1.2 Infecțiile nonvirale
Acestea reprezintǎ o cauzǎ rarǎ de IHA la copil, cel mai frecvent fiind secundară
infecțiilor sistemice severe. Cei mai importanți agenți implicați sunt reprezentați în Tabelul
II.6.
1. IHA asociată infecțiilor bacteriene și fungice
În ciuda numeroaselor progrese și aparției a noi clase de antibiotice, infecțiile
bacteriene cu răsunet sistemic continuă să determine o mare morbiditate și mortalitate în
rândul copiilor, în unele țări reprezentând principala cauză de deces la sugar și co pilul mic
[99]. În secțiile de Terapie Intensivă din întreaga lume se descriu anual aproximativ 18
milioane cazuri de copii cu infecții sistemice severe, mortalitatea ajungând până la 40%
[100]. Afectarea hepatică în sepsis apare în 20 -45% din cazuri, IHA având o incidență de
aproximativ 8.5% [101 -103]. Ficatul joacă rolul unui mare organ limfatic în sepsis. Leziunile
hepatice apărute sunt secundare fie acțiunii directe a agentului patogen, fie secundar
eliberării de toxine sau de mediatori ai inflamației [ 100]. Bacilii gram negative (BGN) sunt
principalii agenți infecțioși implicați în disfuncția hepatică asociată sepsisului. Injuria
hepatică apare de obicei în fazele incipiente ale infecției, de aceea asocierea IHA poate fi
considerată factor de prognostic în evoluția infecției sistemice. Cel mai frecvent apar leziuni
de steatoză macroveziculară, inflamație portală și lobulară sau congestia sinusoidelor [104].

Tabel II.6 Infecții non -virale care pot cauza IHA la copil [25].
Bacterii BCG (Escherichia Coli, Salmonela, Klebsiela)
Coci (Streptococ, Stafilococ)
Spirochete (Treponema Pallidum, Leptospira)
Fungi Candida
Entamoeba Histolitica
Plasmidium Falciparum
Paraziți Toxoplasma Gondii

2. Leptospira
Leptospiroza este consideratǎ a fi cea mai frecventǎ zoonozǎ, fiind determinatǎ de
spirochete din genul Leptospira interrogans . Omul se infecteazǎ prin contactul mucoaselor,
a conjunctivelor sau leziunilor de pe piele cu solul/apa contaminate de la animale infectate
(cel mai frecvent șobolani). Formele severe de infecție poartǎ numele de boalǎ Weil și
asociazǎ IHA cu colesta ză, injurie renalǎ acutǎ, mialgii, miocarditǎ, hemoragii pulmonare,
ARDS (detresǎ respiratorie de tip adult). Diagnosticul de laborator se va face prin dozarea

26
anticorpilor s pecifici de tip IgM sau IgG sau prin vizualizarea spirochetelor la microscopie
electronic ă iar tratamentul constǎ ȋn administrare de Penicilinǎ G [105,106].

3. Toxoplasma gondii
Este un parazit protozoar care se transmite pe cale fecal -oralǎ, rezervorul fiind pisicile
care contamineazǎ solul cu chiste. Se poate transmite și vertical, de la gravida infectatǎ la fǎt
mai ales dacă aceasta dobândește infecția în ultimul trimestru de sarcină. Toxoplasma
determinǎ extrem de rar IHA și doar la pacienț ii transplantați sau imunosupresați. În aceste
cazuri infecția asociazǎ fenomene sistemice severe: febrǎ, limfadenopatie gener alizatǎ sau
insuficiențǎ multiplǎ de organ (MSOF). Diagnosticul etiologic se stabilește pe baza
anticorpilor anti -Toxoplasma de ti p IgM și IgG sau prin izolarea parazitului din biopsie
ganglionarǎ. Tratamentul constǎ ȋn administrarea de pirimetamină (2 mg/kg/zi) și
sulfadiazinǎ (100 mg/kg/zi) timp de 1 -4 luni, la care se va asocia acid folic pentru a preveni
supresia medularǎ secunda rǎ terapiei cu pirimetaminǎ [ 2,25,107].

II.2 Cauzele toxice de IHA
Toxicele reprezintǎ una din cele mai frecvente cauze de IHA la copil, cu o prevalențǎ
de 20 -25%. Cele mai frecvent sunt incriminate ciupercile (Amanita Phalloides) și
medicamentele (parac etamol, valproat de sodiu, medicație tuberculostatică, etc) [11].

II.2.1 Intoxicația cu ciuperci
Intoxicația cu ciuperci este o cauză importantă de IHA în întreaga lume atât la copil
cât și la adult. Există peste 5 .000 de specii de ciuperci în lume, acestea regăsindu -se cu
predilecție în zonele muntoase, acoperite de păduri. În Europa se raportează aproximativ 50 –
100 de decese/an ca urmare a consumului de ciuperci [108]. Amanita phalloides este cea mai
frecventă cauz ă de intoxicație severă cu ciuperci în întreaga lume, fiind responsabilă de 90%
din decesele secundare consumului de ciuperci [109,110]. Aceasta conține douǎ tipuri de
toxine: phalotoxina și amatoxina. Leziunile hepatice sunt secundare acțiunii amatoxinei care
este rapid absorbită la nivel intestinal, intră în circulație și este transportată de către un
transportor nespecific la ficat determinând degenerecențǎ grasǎ a ficatului, hemoragii și
necrozǎ centrolobularǎ extinsǎ [108 -113]. Amatoxina este responsa bilă de formele grave de
intoxicaț ie, determinând hepatotoxicitate severǎ și IHA [9,108]. Tabloul clinic de IHA în
intoxicația cu ciuperci apare tardiv, după 2 -4 zile de la ingestie și se manifestǎ icter,
encefalopatie hepaticǎ și hemoragii severe, ȋn spec ial gastro -intestinale [108].

27
Tabloul clinic în intoxicația cu Amanita este caracterizat de 4 faze: perioada de
incubație, faza gastro -intestinală, faza de hepatotoxicitate și faza de insuficiență multiplă de
organ (MSOF) [108] . Tabel ul II.7 prezintă cara cteristicile evoluției clinice în intoxicația cu
ciuperci.
Terapia specificǎ constǎ ȋn decontaminare gastrică, administrare de cǎrbune activ, doze
mari de Penicilinǎ G (1 milion/kg /zi) datoritǎ acțiunii sale competitive cu amatoxina și
administrare de Sil ibium i.v. Formele severe necesitǎ metode de epurare (dializǎ hepaticǎ,
plasmaseparare sau hemofiltrare) sau transplant hepatic de urgență [108 -113].

Tabelul II.7: Evoluția clinică în intoxicațiile cu ciuperci [108 -113]
Faza evolutivă Durată Manifestări clinice
Faza I (perioada de incubație) între 6 -40 ore
de la ingestie absente
Faza II (faza gastro -intestinală) 12-24 ore de
la ingestie diaree, grețuri, vărsături, dureri
abdominale +/ – dezechilibre hidro –
electrolitice, semne de deshidratare
Faza III (faza de
hepatotoxicitate sau aparentă
convalescență 36-48 ore de
la ingestie icter, somnolență, oligurie
cresc: transaminaze, LDH, creatinină
Faza IV ( IHF și MSOF) > 48 ore de la
ingestie encefalopatie hepatică, hemoragii,
sindro m hepato -renal sau injurie
renală acută, hipoglicemie, convulsii,
acidoză, insuficiență pluriorganică,
deces

II.2.2 Ingestia de medicamente
Medicamentele pot determina hepatotoxicitate prin 3 mecanisme: toxicitate
dependentǎ de dozǎ (paracetamol, halotan), prin reacții idiosincrazice (antibiotice,
antiinflamatoare nonsteroidice) sau prin determinarea de reacții sinergice (amoxicilinǎ plus
acid clavulanic, trimetoprim plus sulfamethoxazol) [110,114]. Acestea determinǎ
hepatotoxicitate prin alterarea membranei hepatocitului sau a canaliculelor biliare, activarea
limfocitelor T și a factorului de necrozǎ tisularǎ (TNF -alfa), alterarea funcției mi tocondriale
sau inducerea apoptozei la nivelul hepatocitului [115].
II.2.2.1 Hepatotoxicitatea intrinsecă
Hepatotoxicitatea medicamentoasă intrinsecă este dependentă de doză, independentă
de încărcătura genetică a organismului iar simptomele de toxicitate apar dupa o perioadă
scurtă de timp (ore, zile) de la ingestie. Cel mai reprezentativ pentru acest tip de toxicitate
este paracetamolul [114,116].

28
Paracetamo lul este frecvent folosit pentru efectele sale analgezice/antipiretice dar în
doze mari poate cauza necroză hepatică severă [117]. În mod normal paracetamolul se
metabolizează în ficat pe calea glucurono – și sulfoconjugării (95%). Rezultă metaboliți care
nu sunt toxici și care sunt elimina ți prin urină. Când se administrează doze mari, aceste căi
devin suprasaturate iar metabolizarea paracetamolului se va face preponderent pe calea
citocromului P450 (Fig ura II.2). Rezultă metaboliți toxici , precum N -acetil -p-
benzoquinoneimina (NAPQI) , care determin ă disfuncție mitocondrială și moarte celulară
(citotoxicitate și necroză). În același timp, NAPQI epuizează rezervele de glutation, care este
antioxidantul nat ural al ficatului, rezultatul fiind apoptoza, liza celulară și necroza
centrolobulară [118 -120].
Doza toxică la copil este de peste 150mg/kg pentru copii sub 6 ani și peste 200 mg/kg
pentru cei mai mari de 6 ani [118]. Manifestǎrile hepatice apar dupǎ 48 -72 ore de la ingestie
și pot fi asociate cu manifestǎri renale (Tabel II.8).

Figura II.2: Calea de metabolizare a paracetamolului [121]
Pentru evaluarea severității intoxicației cu paracetamol și a riscului de toxicita te
hepatică se poate doza nivelul de paracetamol din sânge după care se va utiliza nomograma
lui Rumack -Mathew (Figura II.3) [122].
Absența riscului de hepatotoxicitate este dată de un nivel al paracetamolului mai mic
de 150 mg/l la 4 ore de la ingestie sau < 25 mg/l la 15 ore de la ingestie. Invers, dacă la 4 ore
de la ingestie nivelul de paracetamol depășește 200 mg/l, respectiv 30 mg/l la 15 ore, atunci
riscul de toxicitate hepatică este crescut, fiind necesară administrarea de N -ACC (300
mg/k g/zi) [122] .

29
Tabel II.8: Tabloul clinic în intoxicația cu paracetamol
Stadiul Durată de
la ingestie Manifestări clinice
Stadiul I 0-24 ore manifestări gastro -intestinale: diaree, grețuri, vărsături, dureri
abdominale
Stadiul II 24-72 ore dureri abdominale, în hipocondrul drept
transaminaze crescute +/ – creștere bilirubină, INR
oligurie
Stadiul III 72-96 ore IHA (icter, encefalopatie hepatică, coagulopatie,
hipoglicemie)
+/-injurie renală și pancreatică
tahicardie, hipotensiune
Stadiul IV > 5 zile regresia hepatotoxicității sau progresia spre insuficiență
multiplă de organ (MSOF)

Figura II.3: Nomograma Rumack -Mathew [123]
II.2.1.2. Hepatotoxicitatea idiosincrazică
Acest mecanism de toxicitate medicamentoasă apare la persoanele cu predispozi ție
genetică, este independentă de doză (apare la doze mici) și implică fenomene mediate imun.
Fenomenele de hepatotoxicitate se manifestă la o distan ță lungă (saptămâni ) față de
expunerea la medicament, asociind adesea elemente de autoimunitate , cum ar fi creșterea
imunglubinelor G (IgG) sau prezența anticorpilor antinucleari serici (ANA) [ 2,25]. Pe lângă
fenomenele de hepatotoxicitate se pot asocia erupție cutanată, febră, artralgii sau eozinofilie.
Mecanismul prin care medicamente precum albendazolul sau izoniazida induc
hepatotoxicitate este preponderent mediat imun [ 2,25,112 -114].

30
Administrarea de albendazol poate determina leziuni hepatice prin mecanism imun
(polimorfism al enzimei CYO3A4), determinând inflamație, steatoză și n ecroză periportală.
În acest fel, chiar și la doze terapeutice pot ap ărea forme u șoare/moderate de hepatită dar și
forme severe, care evoluează cu IHA [124].
Albendazolul își exercită efectul antiparazitar prin aviditatea crescută atât a
medicamentului câ t și a metaboliților săi pentru tubulină, inhibând polimerizarea
microtubulilor. Microtubulii sunt o componentă importantă a corpului parazitului dar
totodată reprezintă constituenți importanți ai citoscheletului celulelor eucariote, făcând parte
din struc tura internă a cililor și flagelilor și fiind implicați în mișcarea intracelulară (a
veziculelor secretoare, a organitelor, a cromozomilor) [125]. Legându -se de tubulină,
albendazolul întârzie formarea microtubulilor și în acest fel poate amplific a distruc ția
hepatocitară [126 -129].
Izonoazida (INH) este un antibiotic bactericid, cu acțiune selectivă intensă față de
mycobacterium tuberculosis , dar care poate determina hepatotoxicitate prin reacție
idiosincrazică [130]. INH este metabolizată predominant (50 -90%) în N -acetilizoniazid (Ac –
INH) și în proporție mai mică este hidrolizat în acid isonicotinic (INA). Acești metaboliți
împreună cu cel produs prin însăși bioactivarea INH sunt responsabili de injuria hepatică.
Mecanismul de hepatotoxicitate este indepen dent de doză, dependent de încărcătura genetică
a individului și apare la dist ănță de săptămâni/luni de la administrare (Figura II.4) [130]. În
caz de supradozaj al INH, manifestările clinice sunt preponderent neurologice (comă,
convulsii, ataxie, reacții psihotice, deces) [ 2,25,125].

Figura II.4: Calea de metabolizare a izoniazidei [131]

31
În funcție de polimorfismul genetic sau de prezența mutației genei N –
acetiltransferazei, populația acetilatoare este divizată în acetilatori lenți, intermediari și
rapizi [129,132]. Populația acetilatoare lentă prezintă risc mai mare de hepatotoxicitate după
terapia cu izoniazidă datorită expunerii prelungite la toxic prin creșterea timpului de
înjumătățire. Unii autori susțin ipoteza că și acetilatorii rapizi su nt mai predispuși la
toxicitate datorită formării rapide a unor cantități mari de metaboliți toxici (Figura II.4)
[133]. Alte studii descriu producerea de anticorpi anti -INH sau anti -P450 la pacienții
diagnosticați cu IHA indus ă de IHN [132].
Acid Valproic este un acid organic gras adesea folosit în tratamentul convulsiilor, ca
adjuvant în epilepsie sau tulburări psihiatrice la copil [130]. Frecvent poate determina reacție
hepatică cu creșterea ușoară a transaminazelor , dar în situații particulare, mai ales dacă
vorbim de administrarea unor doze mari , poate determina IHA, sindrom Reye sau
hiperamoniemie [130,134]. Mecanismul prin care acidul valproic produce hepatotoxicitate
este distrucția mitocondrială care determină ulterior moartea hepatocitelor. Hiperamoniemia
este adesea întâlnită și în afecțiunile ce determină alterarea metabolismului acizilor grași sau
în anomaliile ciclului ureei [135]. Antidotul în supradozajul de acid valproic este
administrarea parenterală de carnitină. Formele severe care evoluează cu hiperamoniemie
sau manifestări neurologice pot beneficia de metode de epurare extracorporeală
(hemoperfuzie, hemodializă) [130 -135].

II.3 Cauzele imune
Hepatita autoimunǎ (HAI) este o afecțiune rară, care apare la copiii cu predispoziție
genetică (HLA -DR3/DR4). Este o boală inflamatorie a ficatului care se caracterizează prin
sindom de hepatocitoliză, creșterea titrului IgG (de cele mai multe ori), prezența de anticorpi
specifici (ANA, SMA, LKM1) și infiltrat inflamator în sp ațiul port la examinarea
histopatologică [136]. Deși este o boală cronică, în peste 50% din cazuri debutul bolii poate
fi acut, cu fenomene de hepatitǎ acutǎ sau IHA în 10 -11% din cazuri [136,137]. Afecțiunea
este mai des întâlnită în rândul fetelor (75 -80%) și este mai specifică copilului mare și
adolescentului cu toate că poate fi întâlnită și la copilul mai mic (preșcolar) [137]. Tabloul
clinic, istoricul familial de autoimunitate (pozitiv în 40% din cazuri), antecedentele
personale de autoimunitate (20% din cazuri), răspunsul la tratament și prognosticul pe
termen lung sunt de cele mai multe ori similare în ambele tipuri de HAI [136 -138]. Totuși,
debutul acut este mai frecvent în tipul 2 de HAI, cu coagulopatie importantă și encefalopatie.

32
De asemenea, v ârsta de debut este adeseori mai mică în HAI -2, aceste forme asociind
frecvent deficit parțial de IgA [138]. Procesul imun poate fi declanșat de o infecție viralǎ
(VHA, VHC, EBV, HSV6, etc) sau de expunerea la anumite toxice/medicamente
(nitrofurantoin, alfa -metildopa, hidralazină, etc). Acestea altereazǎ rǎspunsul imun al
organismului, cu generarea de autoanticorpi împotriva hepatocitelor [137]. Anticorpi inițiazǎ
procesul inflamator la nivelul parenchimului hepatic și determină inflamaț ie portalǎ,
periportalǎ, hepatitǎ de interfațǎ +/ – necrozǎ hepatocitarǎ cu colaps multiacinar, aspecte
caracteristice formelor severe și fulminante de hepatitǎ autoimunǎ [ 2,25]. Diagnosticul
etiologic poate fi sugerat de nivelul IgG nespecifice care sunt d e cel puțin 1,5 x valoarea
normală. În funcție de autoanticorpii specifici care se deceleazǎ, HAI sunt clasificate ȋn 2
tipuri: HAI tipul 1 ȋn care se gǎsesc anticorpi antinucleari (ANA), anticorpi anti -mușchi
neted (SMA) sau anticorpi anti -antigen solubil hepatic (SLA) și HAI tipul 2 ȋn care sunt
prezenți anticorpii anti -microsomali ficat -rinichi – anti-LKM1 sau antico rpii anti -citosol
hepatic (anti -LC1) [138]. Pacienții cu IHA și LKM1 pozitivi prezintă adesea valori mari ale
transaminazelor și bilirubinei comparativ cu cei ANA pozitivi [ 2,25,138].
În tratamentul formelor severe de HAI cu IHA se administr ează corticosteroizi ȋn doze
mari (2 mg/kg/zi, maxim 60 mg/zi) per os (prednison) sau parenteral (solumedrol). În funcție
de răspunsul terapeutic se poate asocia ulterior azatioprinǎ. Pentru formele rezistente la
terapia standard cu prednison și azatioprinǎ, studiile din literaturǎ recomandǎ terapie cu
ciclosporinǎ sau tacrolimus [ 2,25,138].

II.4 Cauzele metabolice
II.4.1. Galactozemia
Este o boalǎ genetică cu transmitere autozomal recesivǎ cauzatǎ de mutații ale genei
care codifică enzimele implicate în metabolizarea galactozei. A fost descrisă pentru prima
dată în anul 1908, când oftalmologul german Von Ruess a relatat cazul unui copil cu
hepatomegalie și galactozurie, manifestări care au remis odată cu excluderea laptelui din
alimentație. Copilul a decedat 4 ani mai târziu, la autopsie decelându -se leziuni de ciroză
secundară unei steatoze hepatice, aceasta deoarece laptele din aliment ația copilului fusese
înlocuit cu ceai amestecat cu coniac [139]. În mod normal lactoza din lapte, odată ajunsă la
nivel intestinal, este hidrolizată în proporții aproximativ egale în glucoză și galactoză.
Aceasta din urmă este absorbită și transportată la ficat unde este scindată până la glucoză
[140]. Inițial galactoza este metabolizată în galactozo -1-fosfat în prezența galactokinazei

33
(GALK). Ulterior galactozo -1-fosfat, în prezența galactozo -1-fosfat uridil tranferazei
(GALT) este metabolizat la glucozo -1-fosfat. A treia reacție constă în metabolizarea
glucozo -1-fosfat în prezența galactozo -4-epimerază (GALE) în UDG -glucoză care intervene
în glicogeneză (Figura II.5) [110,140]. În galactozemie organismul este incapabil sǎ
metabolizeze galactoza prin afect area uneia din cele 3 enzime [140]. În funcție de enzima
deficitarǎ existǎ 3 tipuri de boalǎ, cea mai severă dar și cea mai frecventă fiind forma clasică
(deficitul de GALT ), cu o incidență de 1:20 .000-50.000 nou -născuți. Tipul 2 (datorat
deficitului de g alactokinazǎ) și tipul 3 (datorat deficitului de uridin difosfat galactozo -4
epimerazǎ) sunt mai rar întâlnite [140].
În tipul I de boală deficitul enzimei GALT duce la acumularea de galactoză, galactitol
sau galactozo -1-fosfat în aproape toate celule organismului. Dintre toate substanțele care se
acumulează galactozo -1-fosfat ul este cel mai toxic, determinând leziuni în majoritatea
organelor [ 2,25,110,140]. Manifestările clinice apar precoce, ȋn perioada de nou -născut sau
sugar -mic, cu fenomene severe de IHA, injurie renalǎ acută, anemie hemolitică nonimună,
convulsii (datorate episoadelor severe de hipoglicemie) și comǎ. Metaboliții toxici afectează
funcția fagocitară a neutrofilelor determinând infecții sistemice severe, adese a cu
Escherichia Coli [ 2,25,110,140]. Cea mai severă este afectarea hepatic ă, adesea cu IHA sau
IHF, aspectul histopatologic fiind de steatoză hepatică și proliferare de ducte biliare.
Celela lte manifestări clinic e sunt secundare acumulării de galactozo -1-fosfat în țesuturi ,
unde determină cataractă “în pată de ulei’, necroză tubulară acută cu sindrom Fanconi
secundar sau tulburări neuropsihice [ 2,25,140].
Diagnosticul de laborator are la bazǎ determinarea substanțelor reducătoare din urinǎ
(galactozǎ, ga lactitol) prin cromatografie urinarǎ, evaluarea activitǎții galactozo -1-fosfat
uridil transferazei la nivel eritrocitar și identificarea mutației genetice. Până în prezent s -au
descris peste 300 mutații ale genei GALT, cele mai frecvente fiind: Q188R, N 28 5N sau
S135L [110,141 -146].

Figura II5: Metabolizarea galactozei [147]

34

Galactozemia tip II (deficitul de GALK ) determină forme mai ușoare de boală care
se manifestă doar cu fenomene oculare , determinate de galactoza în exces. În tipul III
(deficitul de GALE) simptomele pot varia de la forme ușoare (asimptomatice) până la forme
severe, similare tipului I de boală [110,140].
În fața unui nou -nǎscut, sugar mic cu IHA sau cu suspiciune de galactozemie se
recomandǎ sistarea alimentației cu lapte de mamǎ sau formulǎ care conține lactozǎ pânǎ la
efectuarea testelor de laborator care sǎ excludă aceastǎ patologie severǎ. În acest timp se va
asigura alimentație parenteralǎ sau alime ntație cu formulǎ de lapte pe bazǎ de soia. Cazurile
severe, cu afectare importantǎ a funcției hepatice , necesită transplant hepatic de urgențǎ
[2,25].

II.4.2. Intoleranța ereditarǎ la fructozǎ
Este o afec țiune rară (1:20 -30.000 nou -născuți), transmisǎ autozomal recesiv. A fost
descrisă pentru prima dată în anul 1961 de către Hers și Joassin [148]. Afecțiunea este
determinată de mutații ale genei ALDOB care determină reducerea activității aldolazei B
(una din cele 3 enzime implicate ȋn metabolizarea fru ctozei). Sunt descrise peste 30 de
mutații ale acetei gene, cele mai frecvente fiind A150P (65%), A175D (11%) și N335K (8%)
[148]. Ingestia de fructozǎ duce la imposibilitatea metabolizǎrii acesteia, cu acumularea de
fructozo -1-fosfat și apariția fenomenel or de toxicitate hepaticǎ, renalǎ, neurologicǎ și a
hipoglicemiei [149].
Manifestările clinice apar cel mai frecvent la vârsta de sugar (5 -7 luni), odatǎ cu
ȋnceperea diversificǎrii și introducerea fructelor ȋn alimentația copilului. Tabloul clinic este
dominat de fenomene de IHA cu icter, encefalopatie și coagulopatie severă. Adesea asociază
vărsături alimentare, retard de creștere sau refuzul alimentației. Testele de laborator relevă
fructozemie și fructozurie importantă după ingestia de fructoză, hipo fosfatemie, acidoză
metabolică și uneori hipoglicemie sau creșterea acidului uric [148 -150]. Cromatografia
aminoacizilor urinari poate decela creșterea eliminării acestora iar în plasma se pot decela
niveluri crescute de tirozină sau metionină însa toate a ceste investigații nu sunt specifice.
Diagnosticul de certitudine se va stabili doar prin testarea genetică. Aspectul histologic în
IHA din intoleranța ereditară la fructoză poate fi de hepatită neonatală cu celule gigante sau
steatoză hepatic ă [150].

35
La fel ca ȋn cazul galactozemiei, suspiciunea acestui deficit enzimatic impune
eliminarea de urgențǎ din alimentația copilului a produselor ce conțin fructozǎ/sucrozǎ sau
sorbitol pânǎ la obținerea rezultatelor enzimatice si a testelor genetice [ 2,25].

II.4.3. Tirozinemia
Este o boalǎ geneticǎ cu transmitere autozomal recesivă, cauzatǎ de reducerea sau
absența activitǎții fumaril acetoacetazei (tirozinemia tip I) sau al altor enzime implicate ȋn
metabolizarea tirozinei (tipul II și III de boală). Este o afecțiune rară, cu o incidență de
1:100.000 nou -născuți în tipul I, celelalte forme fiind și mai rare [151]. Tirozina este un
metabolit al fenilalaninei și este rezultatǎ din metabolizarea proteinelor alimentare [ 2,25].
Tirozinemia de tip I este forma cea mai severă, în care simptomatologia apare de cele mai
multe ori în perioada de nou -nǎscut, sugar mic. Apar fenomene de afectare hepatică sau
renală severă, cu IHA, hepatosplenomegalie, ascitǎ, comǎ, injurie renală acută sau
coagulopatie severă, toate acest ea secundare acumulării de succinil acetone în ficat și rinichi
[152,153]. Sugestive pentru diagnosticul de tirozinemie sunt creșterea discrete a
transaminazelor serice (100 -200 U/L) sau bilirubinei (adeseori normalǎ), ȋn contrast cu
tulburǎrile severe de coagulare [ 2,25].
Investigațiile de laborator decelează succinil -acetonă în plasmă și urină , iar în profilul
aminoacizilor plasmatici se găsesc nivele ridicate ale tirozinemiei și fenilalaninei. De
asemenea , valori mult crescute ale alfa -fetoproteinei (AFP peste 40.000 -70.000 µg/l) pot
orienta clinicianul către această afecțiune. Diagnosticul de certitudine constă în efectuarea
mutațiilor genetice specifice bolii (mai frecvent mutațiile FAH, TAT sau HPD) [151]. Odatǎ
diagnosticul stabilit sau dacǎ existǎ suspiciuni mari ȋn acest sens se recomandǎ ȋnceperea
terapiei cu nitisinonǎ (NTBC) în doză de 1 mg/kg/zi, care inhibǎ formarea metaboliților
toxici. În absența acesteia, singura opțiune terapeuticǎ la acești copii rǎmâne transplantul
hepatic [ 2,25].

II.4.4. Hemocromatoza neonatalǎ
Hemocromatoza neonatală, numită și GALD (gestational alloimune liver disease) este
consecința unei patologii gestaționale alloimune care constă în depunerea extrahepatică de
fier în prezența unor anticorpii de tip IgG proveniți de la mamă și care sunt îndreptați
împotriva celulelor hepatice fetale. Acest proces începe în jurul vârstei gesta ționale de 12
săptămâni și este mediat imun [153-156]. GALD nu face parte din familia bolilor genetice a
hemocromatozei ereditare și nu trebuie recomandată efectuarea testării genetice în acest sens

36
[158]. Supraîncărcarea și depunerea extrahepatică a fierului sunt datorate expresiei reduse a
hepcidinei hepatic e fetale care are efect inhibitor asupra feroportinei placentare [156-158].
Suferința hepatică debutează intrauterin și continuă postnatal cu IHA. Majoritatea nou-
născuților vor prezenta semne de suferință intrauterină, retard de creștere, naștere prematur ă,
oligohidramnios, semne prenatale de ciroză sau ascită [153-156]. În primele ore/zile de la
naștere prezintă semne de IHA, cu hipoglicemie, icter, coagulopatie severă (INR>4),
hipoalbuminemie, edeme, hiperamoniemie, manifestări de sepsis neonatal. Invest igațiile de
laborator pot fi sugestive: transaminaze foarte puțin crescute, rar peste 100 UI/l, alfa-
fetoproteina cu valori mult crescute (100.000 -300.000 ng/ml), la fel feritina (800-10.000
ng/ml) iar saturația transferinei mai mare de 95-100% [153-156]. Frecvent este descrisă
persistența ductului venos patent la aceste cazuri [153-155]. Biopsia hepatică relevă nodului
de regenerare, zone de fibroză, proliferare de tubi și celule gigante multinucleate [153].
Diagnosticul de ceritudine constă în demonstrare a depunerii de fier extrahepatic (RMN sau
biopsie de mucoasă orală) ori biopsie hepatică cu demonstrarea prezenței complexului
complement C5b-9 [153]. Tratamentul hemocromatozei neonatale constă în
exsanguinotransfuzie și administrare de doze mari de imuno globulină intravenos (IGIV).
Administrarea de IGIV se indică în orice suspiciune de boală pentru a îndepărta anticorpii și
a bloca acțiunea lor în activarea complementului. Odată confirmat diagnosticul de
hemocromatoză neonatală se va efectua exsanguinotra nsfuzie și se va repeta IGIV [153-
158]. Acest tratament a redus necesitatea efectuării transplantului hepatic și a îmbunătățit
prognosticul acestei boli [153]. Pentru a preveni apariția bolii la următoarele sarcini (risc de
90% dacă nu se intervine) se vor administra gravidei doze mari de IGIV la 14 și 16 săptămâni
iar apoi săptămânal începând din săptămâna 18 și până la naștere [153-158].

II.4.5. Boala Wilson
Boala Wilson este o afecțiune geneticǎ, autosomal recesivǎ, în care este afectatǎ gena
ATP7B de pe cromozomul 13. Boala a fost descrisă pentru prima dată în anul 1912 de către
Kinnear Wilson ca o afecțiune cronică hepatică care asociază degenerescență
hepatolenticulară și manifestări neuropsihice [159]. Gena ATP7B este responsabilǎ de
sintez a proteinei cu același nume (ATP7B) care se găsește în hepatocit, celule tubulare
renale, eritrocit, celula neuronală. În hepatocit aceasta deservește transportul
transmembranar și intrahepatocitar al cuprului iar apoi leg area acestuia de
apoceruloplasmină la nivelul aparatului Golgi pentru a forma ceruloplasmina
[2,25,159,160]. Aceasta facilitează trasportul său către celule și eliminarea pe cale biliară a

37
cuprului în exces. Mutațiile genei ATP7B afectează acest proces de încorporare a cuprului
în cerulopl asmină determinând depunerea excesului de cupru în celule și țesuturi [161,162].
Boala Wilson apare în general la copilul mare și adolescent, cu o prevalență de 1:30 -50.000
cazuri în Europa [160 -163]. Manifestările clinic sunt variate: manifestări hepatic e mai des
întâlnite la copil (icter, steatoză hepatica, heptită, IHA, ciroză, ascită), manifestări
neurologice, psihiatrice mai frecvente la adultul tânăr sau modificări oculare (inelul Kayser –
Fleischer) . La adolescente una din posibilitǎțile de debut este IHF asociată cu anemie
hemoliticǎ și uneori cu injurie renală acută [161,164].
Caracteristic pentru IHF din boala Wilson sunt: transaminaze și enzime de colestază
ușor sau moderat reacționate (transamina ze puțin peste 100 U/l, fosfataza alcalină sub 600
U/l), un raport ASAT/ALAT>4, o valoare mult crescutǎ a bilirubinei datoritǎ hemolizei
nonimune și tulburǎri majore de coagulare (INR >4) [160,161]. IHF din boala Wilson
asociazǎ frecvent alterarea statusul neurologic (encefalopatie hepaticǎ), injurie renalǎ acutǎ
prin necrozǎ tubularǎ sau dezechilibre hidro -electrolitice și metabolice. De asemenea,
aproximativ 50% din paciente prezintǎ inel Ka yser-Fleischer la examinarea oftalmologicǎ
(depuneri de cupru la nivelul corneei) [161,165]. De cele mai multe ori prognosticul este
prost în aceste forme de boală, singură o pțiune terape utică fiind transplantul hepatic de
urgență [160,161]. Pentru evaluarea prognosticului și a necesității transplantului în astfel de
cazuri se utilizează diferite scoruri de prognos tic, cel mai utilizat fiind scorul Nazer care ține
cont de valoarea bilirubinei, transaminazelor, INR, album inemiei și leucocitelor [160 -164].
Diagnosticul etiologic se stabilește dupǎ dozarea ceruloplasminei serice (<20 mg/dl), a
nivelului de cupru seric și a excreției urinar e de cupru (> 40 μg/24 h) și poate fi confirmat
ulterior prin determinarea mutaților genetice [160,161] . Pe lângǎ tratamentul de susținere al
funcției hepatice, la acești pacienți cu boală Wilson fulminantă este foarte importantǎ
ȋncep erea terapiei cu d-penicilamina (20 mg/kg/zi) chiar ȋn absența rezultatelor biochimice
care sǎ confirme această afecțiune. Pentru ȋnlǎturarea excesului de cuprului, a metaboliților
toxici endogeni sau în așteptarea transplantului hepatic de urgențǎ se pot folosi metode de
epurare extrahepaticǎ (dializǎ hepaticǎ, plasmaseparare) [ 2,25,160 -165].

II.5 Cauzele vasculare
Deși reprezintă o cauză rară, ischemia secundară hipotensiunii arteriale severe,
stopului cardiac sau sindromului de debit mic poate determina IHA la copil, leziunile
hepatice specific fiind de necroză centrolobulară cu păstrarea arhitecturii zonelor periportale
[166]. Caracteristic apar creșteri importante ale trasaminazelor serice (și până la 10.000 U/l)

38
și coagulopatie severă în 25 -50% din cazuri care remit spectaculos odată cu re zolvarea
cauzei. Scăderea brutală a valorilor transaminazelor însoțite de alterarea c oagulogramei în
formele fulminante de boală, dar fără a se însoți de creșterea nivelului bilirubinei, poate
distinge aceste etiologii de cauzele virale [166]. Sindromul de obstrucție sinusoidală,
sindromul Budd -Chiari sau staza hepatică din insuficiența cardiac acută sunt de asemenea
cauze extrem de rare de IHA la copil, fiind întâlnite mai ales în rândul adulților [167].
Sindromul Budd -Chiari poate fi asociat cu infecțiile sistemice fungice sau bacteriene,
neoplaziile și alți facori protombotici care favorizarea trombozarea venei cave infecrioare
(VCI) [168]. În sindromul veno -ocluziv se produce blocarea venulelor hepatice ter minale,
printre factorii favorizanți citându -se medicația chimioterapică administrată copiilor cu
afecțiuni hematooncologice [168].

39
CAPITOLUL III
ASPECTE MORFOPATOLOGICE ÎN IHA LA COPIL

Aspectul histopatologic ȋn IHA variazǎ ȋn funcție de etiologie , leziunile sunt clasificate
ȋn necroză hepatică, degenerescență hepato -celulară și leziuni de regenerare.

III.1 Necroza hepatică
Necroza hepatică r eprezintă moartea hepatocitelor secundară unor factori determinanți
(viru suri, acizi biliari toxici, acizi grași, medicamente, toxice endogene, medicamente).
Mecanismul de producere al acestor leziuni este mediat de limfocite și restul celulelor
implicate în răspunsul imun. Apar diferite tipuri de necroză hepatocitară și infiltrate
inflamatorii care determină colapsul lobulilor hepatici și reducerea în dimensiuni a ficatului
[2].
În funcție de agentul implicat în distrucția hepatică , leziunile de necroză pot fi mai
mult sau mai puțin severe:
– necroză focală : implică celule izolate sau grupuri mici de hepatocite dintr -un lobul
(hepatite virale, TBC) [2,169]
– necroză zonală : implică o anumită zonă din acin, cum ar fi: necroza centrolobulară (ficat
de stază, intoxicație cu tetraclorură de carbon), mediolobulară (febra Q) sau per iferică
(intoxicație cu fosfor, micotoxine) [2,169].
– necroză în punți : implică mai mult de o zonă în interiorul lobulului și/sau se extinde
zonal de la un lobul la altul [2,169].
– piecemealnecrosis ("hepatită de interfață"): inflamație care se extinde de la tractul portal
către zona periportală, cu necroza hepatocitelor situate la interfața dintre parenchimul
hepatic și țesutul conjunctiv al spațiului port: cauze virale, hepatite autoimune [ 2,169].
– necroză confluentă : implică lobuli multipli [ 2,169].
– necroză hepatică masivă : leziuni severe ce determină necroza majorității sau a
întregului parenchim hepatic. În cazurile cu necroză confluentă în care rămâne țesutul
viabil, există o proliferare importantă de ducte biliare ca proces reactiv, care în timp e ste
urmat de cicatrici fibroase. Cele mai frecvente cauze sunt hepatitele virale sau
intoxicațiile cu diferite substanțe (tetraclorură de carbon, cloroform, fosfor, arsen,
ciuperci, tetraciclină, compuși de aur, halotan) [ 2,169].

40
III.2. Degenerescența hep ato-celularǎ
Acest tip de leziune apare ȋn special ȋn IHA secundarǎ expunerii la toxice și ȋn bolile
de metabolism. Este o modificare reversibilă care se caracterizeazǎ prin acumularea de apă
în hepatocite datorită alterării homeostaziei hidroelectrolitice, cu minime zone de necrozǎ
sau infiltrat inflamator. Macroscopic, ficatul este mǎrit ȋn dimensiuni, palid, edematos și de
consistență redusă [170]. Microscopic, celulele sunt mărite in volum datorită edemului, cu
citoplasma clară care pr ezintă vacuole clare/palid eozinofile, imprecis delimitate și nucleu
normal, situat central; capilarele sangvine sunt comprimate de tumefierea celulelor, de aici
și culoarea palidă a ficatului [170]. Acest aspect morfopatologic se coreleazǎ de obicei cu o
creștere moderatǎ a transaminazelor serice și a bilirubinei, datoritǎ faptului cǎ hepatocitele
rǎmân intacte, fiind afectată doar funcția acestora [170].
În cazul bolii Wilson și al altor boli de metabolism (tirozinemia tip 1), leziunile
specifice de IHA se pot suprapune peste modificǎri date de ciroza preexistentǎ [2].

III.3 Leziuni de regenerar e
Sunt leziuni care apar precoce, ȋn paralel cu leziunile descrise anterior și care se
caracterizeazǎ prin formarea de noi hepatocite, mai mari, unele binucleate, cu citoplasma
intens eozinofilǎ și care vor pǎstra arhitectura lobularǎ [2].

41
CAPITOLUL IV
DIAGNOSTICUL CLINIC ȘI PARACLINIC AL AFECTĂRII
HEPATICE LA COPILUL CU IHA. COMPLICAȚII

IV.1. Tablou clinic în IHA la copil

Principalele manifestǎri clinice care apar ȋn IHA sunt icterul, hemoragia și
encefalopatia hepatică.

IV.1.1 . Icterul
Icterul este secundar creșterii nivelului de bilirubină determinată de suferința
hepatocitară, distrucția sau obstrucția căilor biliare intrahepatice [2]. Acesta nu este o
trăsătură obligatorie a bolii, în anumite etiologii lipsind (cauze metabol ice mai frecvent sau
cauzele toxice prin mecanism intrinsec), în timp ce în altele este unul dintre simptomele
principale (boala Wilson, cauzele infecțioase, galactozemia) [171].

IV.1.2 . Hemoragia
Ficatul deține un rol important în coagularea sângelui, fiind sediul principal al sintezei
factorilor de coagulare, factorilor inhibitori ai coagulǎrii și ai proteinelor fibrinolitice din
plasmă. Hemoragiile implicǎ ȋn special tractul gastro -intestinal și reprezintǎ o importantǎ
cauzǎ de deces ȋn IHA. Acestea sunt secundare coagulopatiei (de producție sau de consum)
și trombocitopeniei (prin sechestrare splenicǎ sau coagulare intravasculară diseminată –
CID). Tulburǎrile de coagulare majore ȋn IHA apar ca urmare a reducerii sintezei hepatice a
factoril or de coagulare dependenți de vitamina K (II, VII, IX, X), a factorului I (fibrinogen)
și a factorului V sau creșterii sintezei de factor VIII, FV -Leiden. La 0,5-1,9% din tre pacienții
cu boală hepatică apare un status procoagulant prin afectarea sistemului fibrinolitic
(reducerea sintezei de antitrombinǎ III, a proteinei C sau S) [172].
La toți pacienții cu IHA se recomandă empiric o doză unică de vitamina K (5 -10 mg)
administrată cu un ritm nu mai mare de 1 mg/min. Nu se recomandă corecția de rutină a
trombocitopeniei și a tulburărilor de coagulare din IHA. Administrarea de plasma proaspătă
congelată (PPC) se va realiza la pacienții care prezintă semne de hemoragie activă sau la cei
la care urmează să se efectueze manopere invazive (cateter venos central) și care prezintă

42
valori foarte mari ale INR (>4 sau chiar peste 7 după unii autori) [173 -175]. Ace stor pacienți
li se va administra 15-20 ml/kg PPC la fiecare 6 ore sau în perfuzie continuă cu un ritm de
3-4 ml/kg/oră. Dacă hemoragia persistă în ciuda administrării de PPC sau dacă se dorește
evitarea supraîncărcării volemice (cei c are asociază injurie renală acută și oligo -anurie) se
poate administra complex protrombinic ( factorii II+VII+IX+X) sau preparatul de factor VIIa
(Novoseven). Conform datelor de literatură , doza de factor VIIa (Novoseven) folosită în IHA
poate varia de la 20 până la 120 µg/kg/doză [173,176 -179]. Crioprecipitat ul
(fibrinogen+FVIIIF+VWF+XIII) în doză de 4 -5 mg/kg are indicație dacă nivelul
fibrinogenului plasmatic este <100 mg/dl sau dacă pacientul asociază CID. În caz de
trombocitopenie severă (<20.000/mm3) sau dacă există sângerare în prezența unui număr de
trombocite <50.000 /mm3 se va avea în vedere transfuzia de masă trombocitară [173 -179].

IV.1.3 . Encefalopatia hepaticǎ
Encefalopatia hepatică reprezintǎ alterarea neurologicǎ reversibilǎ, manifestatǎ prin
comǎ de diferite grade, convu lsii și uneori mișcǎri anormale ale extremitǎților (flapping
tremor). Distrucția masivǎ a hepatocitelor sau afectarea funcției acestora duce la acumularea
de amoniac la nivelul sistemului nervos central și la imposibilitatea acestuia de a elimina
neurotoxine (mercaptani, acizi grași cu lanț scurt și mediu, fenoli) [2,180 -182]. De
asemenea, se acumuleazǎ neurotransmițǎtori inhibitori (GABA, serotonina) sau falși
neurotransmițǎtori (octopanina) și se reduce sinteza neurotransmițǎtorilor excitatori
(dopamina, norepinefrina), ceea ce duce la instalarea comei hepatice. Odatǎ cu distrucția
hepatocitelor apar șunturile porto -sistemice. Metaboliții toxici produși ȋn intestin din
degradarea proteinelor și aminoacizilor vor lua calea acestor șunturi (intrahepatice sau
prehepatice) s curtcircuitând ȋn acest fel hepatocitele viabile rǎmase funcționale. Acești
pacienți prezinta un miros specific, dulceag, de mucegai (fetor hepatic) determinat de
excesul de mercaptani din sânge si aerul expirat [2,180 -182].
Dezechilibrele hidro -electroli tice, hipoglicemia, hipoxia, injuria renală acută sau
hipoalbuminemia reprezintǎ complicații ale IHA și au un rol esențial ȋn agravarea
manifestǎrilor neurologice prin reducerea substratului de glucozǎ esențial celulei neuronale,
alcalozǎ respiratorie (car e determinǎ vasoconstricție ȋn teritoriile vaselor cerebrale și crește
reabsorbția intestinalǎ de amoniu) sau legare scǎzutǎ a unor substanțe toxice secundarǎ
hipoalbuminemiei [2,180 -182]. Manifestările neurologice pot fi mai puțin severe decât
coagulopati a sau pot lipsi în totalitate , iar stabilirea cu exactitate a gradului de encefalopatie
este dificil de realizat la copil. De asemenea , în anumite afec țiuni cum ar fi unele boli de

43
metabolism apar manifestări neurologice similare sau complementare encefalopatiei
hepatice, făcând și mai dificilă aprecierea severității encefalopatiei . De aceea encefalopatia
nu intră în criteriile obligatorii de IHA , dar reprezintă un important factor de prognostic în
evoluția bolii [180 -182]. Stadiile encefalopatiei hepatice sunt reprezentate în Tabelul IV.1.

Tabel IV.1: Clasificarea encefalopatiei hepatice [2].
Clasificare Manifestǎri clinice Flapping tremor Modificǎri EEG
Comǎ grad I gândire mai lentǎ
inversarea ciclului somn -veghe discret minime
Comǎ grad II dezorientare, somnolențǎ, tulburǎri de
comportament, oscilații ale dispoziției ușor de
evidențiat ritm lent,
generalizat
Comǎ grad III Somnolențǎ, dar ȋnca poate fi trezit, confuzie,
dezorientare, delir, absența rǎspunsului la comenzi
verbale, hiperreflexie, semn Babinski pozitiv prezent dacǎ
pacientul
coopereazǎ ritm extrem de
lent
Comǎ grad IV pierderea conștienței, decerebrat, decorticat
IV A – rǎspunde la durere
IV B – nu rǎspunde la durere absent unde delta Δ
de amplitudine
scǎzutǎ

IV.2 Complicațiile IHA la copil
Principalele complicații ale IHA sunt reprezentate de a scită, edem cerebral,
hipoglicemie, dezechilibre hidro -electrolitice, infecții bacteriene și fungice, injurie renală
acută renalǎ sau sindrom hepato -renal, sindrom hepato -pulmonar , iar mai rar pancreatitǎ sau
anemie aplasticǎ [2].

IV.2.1 Ascita
Este o complicație secundarǎ hipoalbuminemiei, afectǎrii integritǎții peretelui vascular
precum și a hipertensiunii portale acute care apare secundar necrozei hepatice extinse. De
asemenea, incapacitatea ficatului de a metaboliza agenți vasodilatatori (peptid natriuretic
atrial, glucagon) determinǎ vasodilatație arterialǎ și secundar retenție de apǎ și sodiu prin
activarea sistemului reninǎ -angiotensinǎ -aldosteron (RAA) [2].

IV.2.2 Edemul cerebral
Complicația de temut a encefalopatiei hepatice este reprezentatǎ de edemul cerebral
cu hipertensiune intracranianǎ și risc major de deces. Edemul cerebral afecteazǎ ȋn primul
rând substanța cenușie și este produs prin mecanism citotoxic, motiv pentru care poate
rǎspunde la terapia cu manitol sau ser hiperton [2,180].

44
IV.2.3 Hipoglicemia
În IHA apare depleția depozitelor de glicogen hepatic și alterarea gluconeogenezei
ceea ce determină frecvent hipoglicemie. De asemenea, capacitatea ficatului de a metaboliza
insulina este redusǎ, ceea ce duce la creșterea nivelului plasmatic al acesteia [182]. Alte
tulburări metabolice sunt hipopotasemia, hipofosfatemia, hipomagneziemia, alcaloza sau
acidoza metabolicǎ [182].

IV.2.4 Dezechilibre hidroelectrolitice
Hiposodemia este cea mai frecventǎ tulburare electroliticǎ la pacienții cu IHA, fiind
adesea secundarǎ hiperhidratǎrii (injurie renalǎ asociatǎ, administrare de lichide ȋn exces),
creșterii e liberǎrii de hormon antidiuretic sau alterǎrii pompelor celulare Na/K dependente
[2,182]. Secundar creșterii reabsorbției renale de sodiu, sub acțiunea aldosteronului, apare
hipopotasemia favorizatǎ fiind și de administrarea ȋn exces de diuretice sau lactu lozǎ. Când
este prezentǎ hiperpotasemia , aceasta se datoreazǎ necrozei hepatice extinse sau
insuficienței renale asociate [2].

IV.2.5 Dezechilibre acido -bazice
Alcaloza respiratorie este dezechilibrul metabolic ce poate fi decelat ȋn primele faze
ale encefalopatiei hepatice pentru ca, pe mǎsura ce coma se accentueazǎ, sǎ aparǎ acidoza
respiratorie. Însǎ mai frecvent, aceste cazuri asociazǎ acidozǎ metabolică , consecințǎ a
acumulǎrii de acizi organici (acid lactic, acizi grași liberi) și a hipoxiei tisulare [2,182].
Prezența d ezechilibrel or hidro -electrolitice și acido -bazice reprezintǎ un important marker
de prognostic ȋn evoluția IHA, majoritatea cazurilor fatale prezentând precoce modificǎri ale
acestor parametri.

IV.2.6 Infecția
Infecțiile reprezintǎ o cauzǎ importantǎ de morbiditate și mortalitate ȋn rândul copiilor
cu IHA și se datoreazǎ afectǎrii funcției sistemului imun celular și umoral. Apar infecții
severe cu germeni Gram pozitivi (Streptococ, Stafilococ, etc) dar și cu bacilli Gram negativi
sau fungi. Ascita, edemul pulmonar, ventilația mecanicǎ sau cateterizarea venos -centralǎ
reprezintǎ importanți factori de risc ai colonizǎrii bacteriene și implicit ai infecțiilor seve re
[2,182]

45
IV.2.7 Injuri e renalǎ acută. Sindrom hepato -renal
Reducerea ratei de filtrare glomerulară este o complicație frecventǎ a IHA (pânǎ la
75% din cazuri), fiind secundarǎ hipovolemiei, necrozei tubulare acute sau sindromului
hepato -renal. Dacǎ ȋn primele douǎ cazuri factorii etiologici sunt reprezentați ȋn pr imul rând
de deshidratare și hipovolemie, ȋn cazul sindromului hepato -renal un rol important ȋl joacǎ
dezechilibrele electrolitice și infecțiile [2,182]. Sindromul hepato -renal se mai numește
„insuficiența renală acută funcționalǎ” și este principala cauzǎ de uremie la pacienții cu IHA.
Acesta este definit ca disfuncție renalǎ cu oligo -anurie, dar cu pǎstrarea funcției tubulare și
a arhitecturii normale a rinchiului (Tabel IV.2) [2,183,184].

Tabel IV.2. Diagnosticul diferențial insuficiență renală acută (IRA) prerenalǎ, necrozǎ
tubularǎ acutǎ (NTA) și sindrom hepato -renal [183,184]
IRA prerenalǎ
Necrozǎ Tubularǎ Acutǎ Sindrom hepato -renal
Diurezǎ <0.5 ml/kg/orǎ <1 ml/kg/orǎ
Sediment urinar pozitiv (cilindrii, celule) normal
Na urinar >20 mmol/L <20 mmol/L
Clearance creatininǎ
(cr plasmaticǎ/cr urinarǎ) ٭ <10 >10
٭ cr= cretininǎ plasmaticǎ/creatininǎ urinarǎ

IV.2.8 Afectarea respiratorie ȋn IHA
Principalele complicații respiratorii care apar la copiii cu IHA sunt sindromul hepato –
pulmonar, edemul pulomar, infecțiile pulmonare și hemoragia plumonarǎ [2].
• Sindromul hepato -pulmonar este secundar excesului de substanțe vasodilatatoare din
sângele pac ienților cu IHA. Acestea favorizeazǎ apariția șunturilor intrapulmonare și
alterarea raportului ventilație -perfuzie. Consecința acestor modificǎri va fi o proastǎ
oxigenare ȋn ciuda ventilației mecanice asistate [2].
• Edemul pulmonar apare ca urmare a reduc erii presiunii coloid -osmotice, ceea ce
favorizeazǎ acumularea de lichid ȋn exces la nivelul alveolelor. De asemenea, acesta
reprezintǎ mediul propice pentru colonizarearea bacterianǎ și apariția de suprainfecții
pulmonare [2].
• Hemoragia pulmonarǎ este fav orizatǎ de coagulopatia existentǎ și de asocierea
trombocitopeniei. Reprezintǎ complicația respiratorie cea mai de temut ȋn cazul unui
copil cu IHA și poate fi de multe ori cauzǎ de deces [2].

46
• Hiperventilația sau hipoventilația , ambele tulburari apǎrute ȋ n contextul instalǎrii
encefalopatiei hepatice, reprezintǎ alte complicații ale pacienților cu IHA necesitând ȋn
cele mai multe cazuri ventilație mecanicǎ [2].

IV.2.9 Pancreatita acuta și anemia aplasticǎ
Atât afectarea pancreasului cât și inhibarea măduvei osoase sunt douǎ complicații rare
ale IHA, dar care sunt descrise mai ales în contextul infecțiilor cu EBV, Parvovirus, HVS 6
sau cauzelor toxice (acid valproic) [2].

IV.3 Explorǎri de laborator în IHA la copil

IV.3.1 Investigații de bazǎ

• Funcția hepaticǎ [2,7-9,28] :
– transaminazele (ASAT, ALAT):
– în IHA fi u șor/moderat crescute ( boala Wilson, unele boli de metabolism)
sau mult crescute (>1.000 U/L) în infecții,
– ȋn formele severe de IHA cu necrozǎ hepaticǎ, scǎderea brutalǎ a acestora
reprezintǎ un marker de prognostic negativ
– sindromul hepatopriv: INR, timp Quick (TQ), procent de protrombinǎ, factor V, factor
VII
– proteinele totale, albuminǎ, electroforeza proteinelor
– colinesteraza sericǎ
– sindromul de colestazǎ: γGT, fosfataza alcalinǎ, LDH
– sindromul bilioexcretor: bilirubina totală, bilirubină directă

• Funcția renalǎ [2,7-9,28] :
– uree, creatinina sericǎ
– clearance cretininǎ
– examen de urinǎ
– electroliți urinari (Na urinar)

47
• Hemoleucograma [2,7-9,28] :
– numǎr leucocite
– hemoglobină (Hb), hematocrit (Ht), indici eritrocitari, reticulocite, tablou sanguin pe
lamǎ
– trombocite
– grup sânge și Rh

• Tulburǎri de metabolism [2,7-9,28] :
– glicemie, profil glicemic, insulinemie
– sodiu (Na), potasiu (K), calciu (Ca total, Ca ionic), magneziu (Mg), fosfor (P)
– Astrup (pH, pO2, pCO 2, HCO 3, deficit baze, acid lactic)
– amoniemie
– acid lactic
– acid uric, colesterol, trigliceride

• Sindrom inflamator și cultur i bacteriene [2,7-9,28]:
– VSH, proteina C reactivǎ (PCR), procalcitoninǎ, orosomucoid
– hemoculturǎ, uroculturǎ, culturi LCR

• EEG
• Examinare oftalmologică
– inel Kayser -Fleicher (boala Wilson),
– cataractǎ (galactozemie) [2,7 -9,28]

• Explorǎri imagistice [2,7-9,28] :
– ecografie abdominalǎ
– radiografie toracicǎ
– CT sau RMN cerebral
– Ecocardiografie/eco -doppler

IV.3.2 Investigații specifice
Există multiple investigații specifice care se pot efectua pentru stabilirea etiologiei
IHA. Unele dintre acestea au fost reprezentate în Tabelul IV.3.

48

Tabel 7: Investigații specifice pentru stabilirea etiologiei în IHA la copil [1-10,25,28,42 –
45,73 -75,95,107 -110,152 -156,161 -167]
Etiologie Cauza specificǎ Investigații
Cauzele
toxice medicamente
(paracetamol, ciuperci) dozare sericǎ a medicametelor (paracetamol)
amatoxinǎ: test rapid din urinǎ
Cauze
infecțioase VHA, VHE
VHB
VHC
VHB -VHD
Herpes simplex 1/2, 6
EBV
CMV
enterovirusuri
Toxoplasma
Listeria
Parvovirus B19 anti VHA -IgM, anti VHE -IgM
AgHBs, anti -HBc IgM, AgHBe, ADN -VHB
anti-VHC, ARN -VHC
AgHBs, anti -VHD IgM, ADN -VHD
anti-Herpes 1/2, 6 IgM și IgG
anti-EBV IgM și IgG +/ – ADN -EBV
anti-CMV IgM și IgG +/ – ADN -CMV
anti-Coxackie, Echovirus IgM și Ig G
anti-Toxoplasma IgM și IgG
anti-Listeria monocytogenes IgM și IgG
anti-Parvov irus B19 IgM și IgG
Cauze
metabolice Galactozemie

Intoleranța ereditarǎ la
fructozǎ
Tirozinemie

Defecte de oxidare acizi grași

Defecte ale ciclului ureei

Hemocromatoza neonatalǎ
Boli mitocondriale

galactozo -1-fosfat uridil transferaza eritrocitarǎ,
galactozo -1-fosfat eritrocitar,
cromatografie carbohidrați urinari, teste genetice
acid lactic, teste genetice, biopsie hepaticǎ cu dozare
enzimaticǎ din hepatocit
aminoacizi plasmatici și urinari, acizi organici
urinari, alfa -feto-proteina (AFP)
carnitina sericǎ, profil acil -carnitinǎ, acizi organici
urinari, creatinfofokinaza, teste genetice
acid lactic, aminoacizi plasmatici și urinari, carnitinǎ
sericǎ, profil acil -carnitina, acizi organici urinari
fier, feritinǎ, transferinǎ, biopsie hepaticǎ
acid lactic, carnitina sericǎ, profil acil -carnitinǎ,
aminoacizi plasmatici, acizi organic urinari,
creatinfosfokinaza, mtDNA, biopsie musculară,
teste genetice
Boala Wilson
Deficit de α1-antitripsină ceruloplasmina, cupremie, cuprurie, teste genetice
nivel α1 -antitripsină sericǎ, teste genetice
Cauze imune Hepatitǎ autoimunǎ tip 1
Hepatitǎ autoimunǎ tip 2 IgG, ANA, SMA, SLA, pANCA
IgG, LKM -1, LC -1

49
CAPITOL UL V
MONITORIZARE ȘI TRATAMENT ÎN IHA LA COPIL

V.1. Măsuri generale și monitorizare
Cazurile severe de IHA, în special cele ce prezintă encefalopatie hepatică sau
hemoragie vor fi monitorizate pe cât este posibil în secțiile de Terapie Intensivǎ. Se va
monta cateter venos central pentru un abord vascular mai ușor, în vederea administrării
medicației, lichidelor, transfuziilor. Acolo unde va fi necesar se va aplica ABC -ul
resuscitării: calea respiratorie liberă, suport respirator și medicație vasoactivă, cardiotropă
[1,19,186]. Pacienții comatoși necesită intubare orotraheală pentru asigurarea suportului
respirator, evitarea pneumoniei de aspirație sau reducerea edemului cerebral prin
hiperventilație [1,19]. Medicamente care deprimă sistemul nervos central (barbiturice,
benzodiazepine) se vor evita datorită faptului că agravează encefalopatia hepatică , astfel
încât sedarea se va face cu soluție de propofol (1 -2 mg/kg) [1,19]. Periodic vor fi
monitorizate semnele vitale, statusul neurologic, electroliții serici, glicemia, funcția
hepatica și renală (Tabel V.1) [1,19]. În caz de șoc hipovolemic se vor administra lichide.
Totuși ad ministrarea de lichide se va face cu prudență pentru a preveni supraîncărcărea
volemică, deseori pacienții cu IHA asociind oligurie sau ascită. Se folosesc soluții bazate
în special pe glucoză, care să asigure un minim de glucide de 4 -6 mg/kg/min, în caz de
hipoglicemie necesarul depășind adeseori 10 mg/kg/min [1,19].

Tabel V.1. Monitorizarea copilului cu IHA până la stabilizare sau până la transplant [1,19]
Parametru Interval
Frecvența cardiacă (FC) continuu/ intermitent
Frecvența respiratorie (FR ) continuu/ intermitent
Saturație oxigen (SaO2) continuu/ intermitent
Tensiune arterială (TA) minim la 4 ore
Status neurologic minim la 12 ore
Astrup, electroliți minim la 12 ore
Glicemie la câteva ore
INR, Timp Quick (TQ) la 12 ore
Probe hepatice zilnic
Uree, creatinină cel puțin la 2 -3 zile
Calciu, fosfor cel puțin la 2 -3 zile
Hemocultură, urocultură cel puțin o determinare
Toate aceste evaluari/investigații se pot face la intervale și mai mici dacă starea pacientului o
impune.

50
V.2. Tratamentul manifestărilor IHA și al complicațiilor

V.2.1 . Tratamentul encefalopatiei hepatice

Obiectivul terapiei constǎ ȋn reducerea hiperamoniemiei și cuprinde:
• reducerea aportului de proteine pânǎ la maxim 0 ,5-1 mg/kg/zi administrate fie enteral pe
sondă nazogastrică sau parenteral. Dozele se pot crește treptat până la 1,5 mg/kg/zi pe
măsură ce starea pacientului se ameliorează [2,186]. Se vor folosi soluții de aminoacizi
esențiali care conțin valinǎ, leucinǎ, izoleucinǎ (preparatul Aminoven) și soluție de
argininǎ în doze cuprinse între 20 0-800 mg/kg/zi, în scopul de a reducere amoniemia și
a stimula ureogeneza [2] . Contraindicațiile administrării de Aminoven sau arginină sunt
reprezentate de intoleranța eredi tară la fructoză , deoarece sucroza agravează insuficiența
hepatică și deficitul de arginază (tulburarea a ciclului ureei) [19] .

Tabel V.2. Tratamentul hiperamoniemie la copiii cu IHA sau deficite ciclul ureei [2,186].
Amoniemie >200 µmol/l Amoniemie >400 µmol/l
Sistare aport proteic!!!
Benzoat de sodiu
perfuzie continuă (250 mg/kg/zi) Fenilbutirat
perfuzie continuă (250 mg/kg/zi)
Arginină 10%
(inițial 350 mg/kg în primele 2 ore, apoi
perfuzie continuă cu 350 mg/kg/zi) Arginină 10%
(inițial 350 mg/kg în primele 2 ore, apoi perfuzie
continuă cu 350 mg/kg/zi)
Benzoat de sodiu
perfuzie continuă (250 mg/kg/zi)

• Lactuloz a (b-galactosidofructoză) are rolul de a reduce concentrația amoniacului din
sânge (până la 25 -50%), ameliorând astfel manifestările neurologice din IHA.
Administrată per os, în doză de 0,4 -1 ml/kg la fiecare 4 ore, ajunge în intestin unde este
degradată până la acid acetic de către bacteriile intestinale. Astfel determină scăderea
pH-ul intestinal care v a favoriza formarea ionului de amoniu (NH4+) neabsorbabil,
acesta fiind eliminat prin scaun [1,4,19]. În același timp b -galactosidofructoz a stimulează
motilitatea intestinală și favorizează multiplicarea lactobacteriilor formatoare de
amoniac în detrimentu l celor care produc amoniac și fenol (E. coli, Proteus vulgaris). Se
recomandă totuși precauție în admin istrarea acesteia la copiii la care se suspectează
galactozemie sau intoleranță ereditară la fructoză deoarece poate agrava IHA. La aceștia

51
se poate fol osi lactitolul, un dizaharid neabsorbabil, care are aceleași efecte ca lactuloza
sau clisme evacuatorii cu soluție de sulfat de magneziu la copiii mai mari [4,5,19,26].
• Antibiotice le (Neomicina, Rifaximina sau Metronidazolul ) administa te per os au un rol
bactericid asupra bacteriilor producătoare de urează din intestin, determinând scăderea
producției de amoniac și absorbția acestuia. Antibioticele sunt utilizate în general la
pacienții care nu tolerează sau prezintă contraidicații la administrarea de lactuloză ele
având rol bactericid [2 -6]. Acestea prezintă în general o absorbție redusă, de sub 1% în
cazul Rifaximinei care este cel mai frecvent utilizată [187].

V.2.2 . Tratamentul sângerărilor gastrointestinale
Se va avea în vedere tratamentul prom pt al hemoragiilor gastro intestinale, acestea
reprezintând unul din factorii precipitanți ai encefalopatiei hepatice . Sângele din tractul
gastrointestinal conține o cantitate foarte mare de proteine (15 -18 g/100 ml) iar izoleucina
din molecula de hemoglobină produce o cantitate mult mai mare de amoniac decât în orice
altă proteină animală [2]. Se vor folosi inhibitori de pompǎ de protoni (esomeprazol,
pantoprazol 10 -20 mg/kg/zi i.v.), antagoniști de receptori H2 (ranitidinǎ, 1 -3 mg/kg/zi i.v.)
sau sucralfat (1 -2 g/kg/zi) administrat per os sau pe sonda nazo -gastrică [4 -6,19].

V.2.3 . Tratamentul edemului cerebral
Cele mai de temut complicații ale encefalopatiei hepati ce și printre principalele cauze
de deces în IHA sunt edemul cerebral și hipertensiunea intracranianǎ (HTIC). Pentru
depistarea precoce a edemului cerebral sau HTIC se recomandă monitorizarea atentă a
statusului neurologic (la 12 -24 ore), monitorizarea presiunii intracrani ene acolo unde este
posibil sau investigații specifice cum ar fi ecografia transfontanelarǎ la nou -născut și sugar,
RMN sau CT cerebral și examen de fund de ochi [22]. La primele semne sau manifestări de
hipertensiune intracraniană se vor lua următoarele m ăsuri terapeutice:
• poziționarea capului mai ridicat față de restul corpului
• evitarea hipertermiei; chiar reducerea temperaturii corporale (pânǎ la hipotermie)
• soluții hiperosmolare: manitol 20% sau soluție salinǎ NaCl 3%
• hiperventilație pentru a reduce pCO 2 <35 mmHg
• restricție de lichide (75% din necesar)
• tratamentul agitației și al convulsiilor cu fenitoin (10 mg/kg/doză) sau tiopental (0,5 -3
mg/kg/orǎ) [1,3,2 2]

52
V.2.4. Tratamentul hipoglicemiei și dezechilibrelor hidroelectrolitice

Prevenirea sau tratamentul hipoglicemiei (<40 mg/dl) se va face utiliz ând perfuzii cu
soluție de glucozǎ (10%, 20%, 33% sau 50%), care sǎ asigure un ritm de 4 -6 mg/kg/min,
uneori necesarul putând ajunge până 10 -15 mg/kg/min. Monitorizarea glicemiei se va face
periodic, la 2 -4 ore sau chiar mai frecvent (Tabel V.1.) [3-5,22]. Dezechilibrele
hidroelectrolitice și acido -bazice se vor corecta prin administrare de soluții bicarbonat sau
electroliți. Pentru corecția hiposodemiei se va recurge la restricție de lichide, suplimentarea
cu NaCl fiind rezervată doar formelor severe și făr ă a se depăși 1 mEq Na/kg/zi [3 -10,22].
În caz de hipopotasemie, se folosesc soluții de KCl în doze ce pot ajunge până maxim 4 -6
mEq/kg dacă nivelul seric este foarte mic [3 -6,22]. Hipofosfatemia, care este adeseori
secundară regenerării hepatice și necesi tăților celulare crescute, se va corecta prin
suplimentare cu soluție de fosfor (Glycophos) [1 -5,22].

V.2.5. Tratamentul hemoragiei și al tulburǎrilor de coagulare

O altă cauză importantă de deces la copii cu IHA este hemoragia. Timpul de
protrombină (P T) și raportul internațional de normalizare (INR) sunt utilizate pentru a evalua
severitatea leziunilor hepatice în IHA la copil [172 -175].
Se va administra vitamina K , într -o doză unică de 5-10 mg , cu un ritm nu mai mare de
1 mg/min , în mod empiric la toți pacienții cu IHA . Nu se recomandă corecția de rutină a
tulburărilor de coagulare. Corectarea timpului de protrombina sau a INR este justificată doar
în sângerările active sau înainte de manopere invazive [172 -175]. Administrarea de plasmă
proaspătă congelată va îngreuna aprecierea evoluției coagulopatiei și, în plus, poate duce la
supraîncărcarea lichidiană și proteică, astfel încât administrarea acestei trebuie bine evaluată.
Dacă există semne de hemoragie activă sau dacă INR>4 și urmează să se efectueze manopere
invazive (cateter venos central) se poate administra plasma proaspătă congelată (PPC) în
doză de 15 -20 ml/kg la fiecare 4 -6 ore sau în perfuzie continuă cu un ritm de 3 -4 ml/kg/oră
[172-179]. Cazurile severe care nu se ameliorează după administrarea de PPC și care
prezintă ascită sau oligo -anurie pot beneficia de complex protrombinic (FII+VII+IX+X) sau
de factor VIIa (Novoseven) [1,25,172 -179]. Conform datelor de literatură doza de
Novoseven folosită în IHA poate varia de la 20 pân ă la 120 µg/kg/doză [1]. O altă cauză a
hemoragiei în IHA este trombocitopenia produsă prin sechestrare splenicǎ. Procedurile

53
invazive se pot efectua sub protecția administrării de trombocite (dacǎ sunt <15.000/mm3 ȋn
absența hemoragiei sau sub 50.000/mm3 ȋn prezența acesteia [172 -179].

V.2.6. Tratamentul ascitei

Hipoalbuminema și reducerea presiunii coloid -osmotice se tratează prin administrare
de albuminǎ (1g/kg/zi) care sǎ menținǎ albumina sericǎ peste 2,5 g/dl. Se vor asocia la nevoie
diuretice: furosemid (0,5 -1 mg/kg/zi) și spironolactonǎ (1 panǎ la 8 mg/kg/zi ), aceasta din
urmǎ de elecție ȋn edemele hipoproteinemice de cauzǎ hepaticǎ. Paracenteza se indică în
cazurile de IHA cu ascitǎ ȋn cantitate mare, rezistentǎ la terapia cu diuretice și albuminǎ sau
care determinǎ dificultǎți respiratorii importante prin c reșterea presiunii intraabdominale
[1,22,28].

V.2.7. Tratamentul infecțiilor

Infecțiile reprezintă una din cauzele importante de deces la copiii cu IHA, cel mai
adesea fiind incriminați cocii gram -pozitivi (Stafilococi, Streptococi), bacilii gram -negativi
sau Candida albicans. Pentru prevenirea/tratarea infecțiilor se administrează antibiotice cu
spectru larg, ȋn doze ajustate pentru IHA sau IRA asociatǎ. Ca primǎ linie se pot folosi
amoxicilinǎ (25 mg/kg/zi), cefalosporine de generația a II -a sau a III -a (cefuroxim,
ceftriaxonǎ) sau metronidazol (8 mg/kg/dozǎ) dacǎ se supecteazǎ o infecție cu anaerobi.
Pentru infecțiile fungice se va administra fluconazol (3 mg/kg/zi) sau caspofungin, mai ales
dacǎ se are în vedere transplantul hepatic de urge nțǎ [1-5,9,22,28].

V.3. Tratament specific în funcție de etiologie

Terapiile specifice reprezentate de antidoturi (acetilcisteina în intoxicația cu
paracetamol), medicație antivirală sau antibioticele în etiologiile infecțioase, d -penicilamina
în boala Wilson sau corticoterapia pentru hepatitele autoimune precum și anumit e regimuri
alimentare specifice erorilor înnăscute de metabolism pot reprezenta uneori soluția
salvatoare la acești copii cu IHA. În Tabelul V.3. sunt prezentate principalele terapii
specifice utilizate la copilul cu IHA, detalii despre aceste măsuri terap eutice regăsindu -se în
detaliu la capitolul etiologie.

54
Tabel V.3. Tratamentul specific al IHA la copil [1 -6,9-12,19 -26]
Etiologie Cauza Tratament specific
Cauze toxice Paracetamol N-ACC
Ciuperci Penicilină G, Silimarina i.v.
Cauze
infecțioase VHA, VHE
VHB Interferon, Lamivudină
VHC PEG -Interferon
VHB -delta Interferon, Lamivudină
Herpes simplex 1/2, 6 Aciclovir, Ganciclovir
EBV Aciclovir, Ganciclovir
CMV Imunglobuline, Ganciclovir
Enterovirusuri Imunglobuline
Toxoplasma Pirimetamină, Sulfadiazină
Listeria Penicilină G
Parvovirus B19 Imunglobuline
Cauze
metabolice Galactozemie Alimentație fără galactoză
Intoleranța ereditarǎ la fructozǎ Alimentație fără fructoză, sucroză, sorbitol
Tirozinemie Nitisinonă (NTBC); formulă lapte adaptată
Defecte de oxidare acizi grași Carnitină
Defecte ale ciclului ureei Tratamentul hiperamoniemiei (vezi Tabel 2)
Hemocromatoza neonatalǎ Imunglobuline IV doză mare, ex -sanguino -transfuzie
Boli mitocondriale
Boala Wilson D-penicilamina, Trientin, Zinc
Metode de epurare (MARS, Prometeus, plasmaseparare)
Deficit de α1 -antitripsină
Cauze imune Hepatitǎ autoimunǎ tip 1 și 2 Corticoizi, Azatioprină
Hepatite toxice cu elemente
de autoimunitate Corticoizi

V.4. Metode de epurare extracorporealǎ

Metodele de epurare extracorporeale sunt folosite ca punte pentru susținerea
organismului până la efectuarea transplantului hepatic de urgență sau în scop curativ pentru
îndepărtarea substanțelor toxice din sânge: bilirubină, cupru, amatoxină sau alte toxice, acizi
biliari, triptofan, aminoacizi aromatici, acizi grași cu lanț scurt și mediu sau mediatori ai
inflamației. Principalele metod e de epurare extrarenală folosite în bolile de ficat sunt
reprezentate de dializa hepatică, hemofiltrare și plasmaseparare [188 -191].

55
V.4.1. Dializa hepaticǎ

Această metod ă de epurare are la bază tehnici prin care sunt eliminate din organism
toxice și metaboliți toxici care circulǎ lega t de albuminǎ și care determină necroză
centrolobulară și apoptoză: acizi biliari, bilirubinǎ, acizi aromatici, amatoxinǎ sau cupru
[22]. Principalele sisteme folosite sunt MARS (Molecular Absorbent Recirculating System)
și Prometheus. Sistemul de absorbție moleculară și recirculare (MARS) utilizează o
membrană de dializă impregnată cu soluție de albumină umană 20% care va lega toxinele,
acest complex fiind trecut ulterior printr -o a doua membrană ce conț ine un filtru de cǎrbune
activat care are rolul de a reține substanțele toxice eliberând albumină liberă [5,22,188 -191].
Albumina eliberată va fi recirculatǎ preluând noi și noi molecule toxice și realizând astfel
atât substituția hepaticǎ cât și cea renalǎ [5,22,188 -191]. Sistemul Prometheus separă plasma
cu ajutorul unor coloane absorbante care rețin toxicul legat de albumină. Ambele metode pot
ameliora parametrii hemodinamici și encefalopatia hepatică și pot oferi timpul necesar până
la efectuarea transplantului hepatic de urgență [188 -191]. Principalele indicații ale inițierii
dializei hepatice sunt reprezentate de IHA de cauzǎ toxicǎ, boala Wilson sau sindromul
hepato -renal [188 -191].

V.4.2 . Plasmafereza

Plasmafereza este o metodǎ de epurare utilizată ȋn special ȋn bolile ȋn care se produc
cantitǎți mari de autoanticorpi (hepatită autoimună) sau proteine patogenice (lipoproteine,
crioglobuline, complexe imune circulante) și în cauzele toxice de IHA, plasmasepararea
îndepărtând unele toxine libere sau legate de albumină. Principalele indicații ale acestei
metode la copiii cu IHA sunt reprezentate de cauz ele toxice (ciuperci, unele medicamente),
afecțiunile autoimune severe sau boalǎ Wil son care nu a rǎspuns la terapia specificǎ [189].

V.4.3. Hemo perfuzia pe coloană de cărbune

Principiul acestei metode este trecerea sângelui ȋncǎrcat cu toxine printr -un sistem
absorbant format din cǎrbune activ și rǎșini schimbǎtoare de ioni care au rolul de a reține
toxice cu greutate moleculară mai mare ca: amatoxine, medicamente sau toxice en dogene.
Este o metodǎ care se poate combina cu hemodializa ȋn cazul ȋn care pacientul asociazǎ și

56
insuficiență renală acută (IRA) iar principalele indicații ale acestetia sunt IHA de cauză
toxică [190,191].

V.5 Transplantul hepatic de urgențǎ în IHA la co pil

IHA reprezintă 10 -15% din indicațiile de transplant la copil în lume [6]. Boala Wilson,
bolile de metabolism, toxicele și infecțiile reprezintǎ principalele indicații ale transplantului
hepatic de urgențǎ la copilul cu IHA [1 -6,192]. Grefa hepatică poate fi obținută fie de la
donator viu (unul din părinți) fie de la donator cadavru. La nou -născut și sugar se preferǎ
efectuarea transplantului de la donator viu ȋnrudit genetic, care implicǎ prelevarea
segmentului lateral stâng al ficatului de la unul din părinți și transplantarea sa la copil
[6,192]. Este o tehnică utilizatǎ ȋn special ȋn cazul bolilor metabolice hepatice (galactozemie,
tirozinemie), în hemocromatoza neonatal ă sau în cauzele infecțioase (Herpes, VHB). Pentru
copilul mare cu IHA se efectueazǎ transplant hepatic de la donator cadavru, aceastǎ metodǎ
reprezentând 1/3 din intervențiile de transplant hepatic efectuate la copil în lume.
Principalele indicații ale acestei proceduri sunt boala Wilson, intoxicațiile cu ciuperci,
hepatita autoimunǎ și cauzele infecțioase [1 -6,22-25,192].
Contraindicațiile transplantului hepatic sunt infecțiile bacteriene, virale și fungice
severe, refractare la tratament, SIDA, insuficiența cardiorespiratorie, insuficiența multiplă
de organ (MSOF), bolile mitocondriale, determinările secundare extrahepatice, consumul de
droguri și encefalopatia hepatică severă cu leziuni neurologice ireversibile [1 -6,22-25,192].

57
CAPITOLUL VI
PROGNOSTICUL EVOLUȚIEI ÎN IHA LA COPIL

VI.1. Prognosticul IHA la copil
În trecut, tratamentul IHA era cel mai adesea conservator, constând în măsuri de
susținere a funcției hepatice (medicamentoase sau metode de epurare) sau specific (ex. ACC
în intoxicația paracetamol). Dar o dată cu introducerea transplantului hepatic de urgență a
crescut mult supraviețuirea și speranța de viață în IHA (până la 60 -70% în majoritatea
centrelor) [193]. Conform datelor de literaturǎ, vârsta mică (<10 ani), infecțiile cu virusuri
non A -G și boala Wilson sunt afecțiunile hepatice cu cel ma i rău prognostic la copil. Alți
factori de prognostic nefavorabil sunt encefalopatia hepatică de gradul III/IV, scǎderea
bruscǎ a dimensiunilor ficatului sau a transaminazelor, creșterea marcata a bilirubinei serice,
persistența coagulopatiei (INR>4) sau f actorul V <20 % [2,7,10, 25,194]. În prezent , 10-15%
din intervențiile de transplant hepatic la copil sunt secundare IHA [2,25]. Transplantul
hepatic este o intervenție chirurgicală dificilă și costisitoare, din acest motiv este necesară o
foarte bună selecție a pacienților eligibili prentru efectuarea acestei intervenții. În acest scop,
s-au elaborat mai multe scoruri de prognostic care țin cont fie de parametrii clinici (ex.
encefalopatia hepatică), de unii parametrii de laborator (INR, albumină, bilu ribină, nivel
factor V), de vârstă sau etiologie. Aceste scoruri au rolul de a facilita decizia clinicianului
aflat în fața unui copil cu injurie hepatică acută în ceea ce privește necesitatea efectuării
transplantului hepatic de urgență. Cel mai frecvent utilizate în prezent sunt criteriile King’s
Colege, scorurile PELD (Pediatric End -Stage Liver Disease) și MELD (Model for End -Stage
Liver Disease) sau scorul Nazer la copilul cu boală Wilson.

VI.2. Criterii și scoruri de prognostic în IHA
VI.2.1 Criteriile King’s College
În Marea Britanie, cel mai frecvent se utilizează criteriile King’s College pentru a
prezice necesitatea efectuării sau nu a intervenției de transplant hepatic la adult și uneori la
copil. Aceste criterii reprezintă baza de selecție a beneficiarilor de transplant hepatic de
urgență. Parametrii de care se ține cont în elaborarea lor diferă în functie de etiologia IHA.
Pentru IHA secundară ingestiei de paracetamol , acidoza severă care nu se corectează după
administrarea de lich ide poate reprezenta indicație de transplant, la fel ca și triada: INR mult

58
crescut, encefalopatie severă și injurie renală acută. Dacă ne referim la etiologia netoxică, o
valoare mare a TQ (>100 sec) sau asocierea a cel puțin alți 3 parametri (timpul scur s de la
apariția icterului până la manifestările neurologice, vârsta, etiologia specifică, bilirubină,
INR) reprezintă markeri de prognostic prost și indică necesitatea efectuării transplantului
hepatic (Tabel VI.1). Deși sunt utilizate pe o scară largă la adult, Criteriile King's College
nu au fost validate până în prezent pentru a fi folosite la copil [195].

Tabel VI.1. Criteriile King’s College pentru evaluarea severității IHA [195]
IHA după paracetamol IHA neindusă de paracetamol
pH arterial <7 ,30 după bolus de lichide TQ >100 sec (INR > 6,5)
sau toate din următoarele : sau 3 din următoarele
TQ >100 sec (INR > 6,5) hepatită virală non -AB,
cauză toxică sau necunoscută
Creatinina > 3,5 mg/dl timpul dintre icter și encefalopatie > 7 zile
Encefalopatie hepatică grad III sau IV vârsta sub 7 ani sau peste 40 ani
TQ >50 sec (INR > 3,5)
BT > 17,4 mg/ dl
TQ – timpul Quick, INR – International Normalized Ratio, BT – bilirubină totală

VI.2.2. Scorul PELD (Pediatric End -Stage Liver Disease )
Deoarece etiologia IHA la copil este diferită față de adult, criteriile King’s College nu
oferă informații suficiente pentru luarea unei decizii corecte în privința transplantului ducând
uneori la prezicerea unui număr mai mare cazuri cu necesar de transpl ant decât ar fi fost
necesar în mod real [196]. Din acest motiv unii autori recomandă folosirea unor scoruri
specifice vârstei pediatrice. Cele mai cunoscute sunt PELD la copilul < 12 ani și MELD la
cei mai mari. PELD și MELD au fost concepute pentru a fi folosite la cazurile cu insuficiență
hepatică cronică în stadiu terminal, dar în ultimii ani din ce în ce mai mulți autori descriu
utilitatea acestora la copilul cu IHA. Pentru calcularea scorului PELD se ține cont de anumiți
parametr i printre care: vârsta copilului, asocierea sau nu a retardului de creștere, nivelul
albuminei, bilirubinei și valoarea INR. Formula folosită pentru acest scor este:

PELD = 0.436 (vârsta (<1 an)) -0.687 log (albumină mg/dL) +0.480 x log (BT mg/dL) +
1.87 log (INR) + 0.667 (retard de creștere (< -2 deviații standard)) [198] .

59

VI.2.3 Scorul MELD ( Model for End -Stage Liver Disease )
Pentru copiii cu vârsta peste 12 ani se folosește scorul MELD, care ține cont de
valoarea bilirubinei și a INR, nivelul seric al sodiului și valoarea creatininei. Formula pe
baza căreia se calculează scorul MELD este:
MELD = 3.78×log[BT (mg/dL)] + 11.2×log[INR] + 9.57×log[creatinină serică ( mg/dL)] +
6.43 [198].
Scorul MELD a fost adoptat în anul 2002, fiind utilizat pentru determinarea gravității
pacienților cu boală terminală și pentru a evalua mai corect pe cei ce necesit ă cu prioritate
transplant hepatic. Este calculat pe o scară de la 6 la 40 și reflectă riscul de deces al
pacientului în umătoarele 3 luni. Un scor peste 40 exprimă necesitatea impetuoasă a
transplantului hepatic [199] .

VI.2.4. Scorul Nazer
Pentru boala Wilson se folosește scorul Nazer care constă într -un sistem specific de
punctare, care ține cont de valoarea bilirubinei, albuminei, transaminazelor, INR și
numǎrului de leucocite [200]. O valoare a scorului peste 11 indică o foarte mare proba bilitate
de deces în următoarele 3 luni și necesitatea efectuării transplantului hepatic [5].

Tabel VI.2. Scorul pronostic utilizat ȋn IHA din boala Wilson (58)
Scor 0 1 3 4
Bilirubina totala (mg/dl)
(mmol/l) 5,9
0-100 6-8,8
101-150 11,8-17,5
201-300 >17,5
>301
INR 0-1,29 1,3-1,6 2,0-2,4 >2,5
Transaminaze (UI/ L) <100 100-150 201-300 >300
Leucocite (/mm3) 0-6.700 6.800-8.300 10.400-15.300 >15.400
Albumina (mg/dl) >4,5 3,4-4,4 2,1-2,4 <2
Scor >11 = mare probabilitate de deces (>90%) ȋn absența transplantului hepatic

VI.2.5 Interpretarea Scorurilor PELD, MELD, Nazer
Valoarea scorului PELD sau MELD este direct proporțională cu prognosticul bolii.
Valori PELD mai mari de 40 sunt corelate cu o mortalitate de peste 70% și valori ale MELD
între 30 -39 corespund unei mortalități de aproximativ 50%. Pe măsură ce PELD sau MELD

60
sunt mai mici, șansele de supraviețuire ale pacientului cu IHA cresc și invers [201]. O analiză
extinsă efectuată pe un lot de 33.398 pacienți cu IHA a concluzionat că supraviețuirea atât
la pacienții netransplantați cât și la cei care au beneficiat de tr ansplant hepatic s -a corelat
invers proporțional cu scorul MELD. Cu cât scorul MELD a fost mai mare cu atât șansele
de supraviețuire au fost mai mici și invers [201] . La copiii cu Boală Wilson la care pe lângă
scorul PELD sau MELD se utilizează și scorul N azer, decizia de transplant hepatic de
urgență este poate fi dată de o valoare a scorului Nazer peste 11.

61

PARTEA DE
CONTRIBUȚII PERSONALE

62
CAPITOLUL I – INTRODUCERE

Insuficiența hepatică acută este o patologie cu particularități deosebite la vârsta
pediatrică, cu potențial de severitate crescută și cu evoluție fatală, în unele cazuri, în lipsa
posibilității efectuării transplantului de urgență.
Obiectivul acestei luc rări a fost evidenție rea severit ății posibile a acestei patologii și
dificul tățile cu care ne confruntăm în fața copiilor cu afectare hepatică severă prin
particularitățile specifice vârstei . Astfel, mi-am propus să realizez o analiză amănunțită în
ceea ce privește etiologia, caracteristicile demografice, profilul clinic și paraclinic, factorii
de prognostic și evoluția copiilor cu IHA, obiectivul fiind depistarea factorilor de prognostic
în afectarea hepatică severă la pacienții pediatrici.
Partea de cerce tări personale a fost structurată în 4 studii . Primul studiu este un st udiu
bicentric, retrospectiv și prospectiv, pe o perioadă de 7 ani , fiind incluși 161 copii care au
fost diagnosticați cu IHA și care au fost internați/monitorizați pe secțiile de
Gastr oenterologie, Toxicologie sau Terapie Intensivă din cadrul Spitalului Clinic de Urgență
pentru Copii ”Grigore Alexandrescu” București sau din cadrul Spitalului Clinic de Urgență
pentru Copii Cluj -Napoca. Am analiza t etiologi a, caracteristicil e demografice, clinice,
paraclinice și evolutive ale copiilor cu IHA precum și rolul principalelor metode terapeutice
utilizate în aceste cazuri. Obiectivul acestui studiu a fost determinarea principalilor factori
determinanți ai evoluției nefavorabile și evidențierea p articularităților specifice vârstei astfel
încât cunoașterea acestora să permită un diagnostic rapid, recunoașterea în timp util a
cazurilor cu potențial fatal precum și un management rapid și țintit în funcție de etiologie
(evalurea promptă a cazurilor ca re necesită transplant hepatic de urgență).
Injuria hepatică produsă de toxice reprezintă cea mai frecvent ă cauză de IHA la copil
în tările dezvoltate , dar și în țara noastră [13]. Din acest motiv am considerat util să
investig ăm în cel de -al doilea studiu incidența și epidemiologia IHA de cauză toxică la copil ,
principalele substanțele incriminate în hepatotoxicitate precum și factorii care prezic posibila
evoluție nefavorabilă a unui caz cu IHA toxică . Pentru aceasta a m analizat retrospectiv și
prospectiv 123 de copii care au dezvoltat IHA secundar consumului de toxice și care au fost
internați pe secția de Toxicologie a Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii Cluj-Napoca :
copiii care au prezentat IHA secundar consumului de ciuperci (2004 -2018) și copiii care au
prezentat IHA secundar ingestiei de medicamente (2012 -2018).

63
În cel de -al treilea studiu am analiz at utilitatea scorurilor de prognostic folosite până
în prezent în practică pentru prognosticul evoluției IHA. Rolul acestor a este de a oferi o
privire de ansamblu asupra potențialului evolutiv al unui caz și de a înlesni decizia
clinicianului în privința necesită ții sau nu a transferului pacientului către un centru
specializat în efectuarea transpl antului hepatic. În acest scop am analizat utilitatea criteriilor
Kings College și a scorului PELD (Pediatric End -Stage Liver Disease) la copilul <12 ani,
respectiv s corul MELD (Model for End -Stage Liver Disease) la ce l peste 12 ani , dar și a
scorul ui Naze r în cazul pacienților cu boală Wilson. Am analiz at rolul acestori scoruri în
prognosticul evoluției IHA la copil, în funcție de etiologia IHA și de categoria de vârstă.
Al patrulea studiu cuprinde o analiză asupra utilității folosirii unor noi markeri de
prognostic în IHA la copil. Majoritatea studiilor din literatură privind acești markeri se referă
la adulții cu IHA. Conform acestor studii există diferențe semnificative între nivelul acestor
markeri la pacienții care au decedat sau au necesitat transplan t hepatic de urgență comparativ
cu cei care au supraviețuit, ceea ce arata rolul în predicția evoluției nefavorabile a bolnavului
cu IHA. În absența datelor cu privire la utilitatea acestor markeri în IHA la copil, am analiz at
posibila lor utilizare și în populația pediatrică. Pentru aceasta am inclus în studiu 40 de copii
cu IHA și 30 de copii fără patologie hepatică , analizând utilitatea a trei markeri serici în
prognosticul evoluției IHA: Gc-globulin (proteina ce leagă vitamina D), interleukina -6 (IL-
6) și alfa-fetoproteina (AFP). De asemenea, am analizat nivelul factorilor de coagulare V și
VII ca factori de prognostic al evoluției IHA la copil. Deși evaluarea factorilor V și VII nu
se efectuează de rutină, în ultimii ani au început să facă parte din panelul de investigații al
copilului cu IHA formă severă, dovedindu -și utilitatea în prognostic . Deși în literatură există
studii cu privire la utilitatea și necesitatea dozării acestor factori la pacienții cu IHA, o astfel
de analiză nu a fost realiza tă încă la copii cu IHA di n România .
În ultima parte a tezei am prezenta t un protocol de investigații și tratament al copilului
cu IHA. Este o propunere de urmărire corectă a pacienților pediatrici diagnosticați cu IHA,
care să permită o abordare diagnos tică și terapeutică cât mai rapidă și mai eficientă a acestor
copii.
Având în vedere importanța pe care o are bun ă cunoaștere a factorilor de prognostic
nefavorabil , urmărirea cu rigurozitate a unor protocoale corect elaborate pentru copii i cu
IHA, bazate pe ultimele ghiduri elaborate , poate fi crucială pentru salvarea acestor copii. N u
în ultimul rând , trebuie precizată importanța muncii în echipă în astfel de situații (pediatru,
hepatolog, nefrolog, medic anestezist, urgentist sau chirurg specializat în transplant hepatic,
etc).

64
CAPITOLUL II
ETIOLOGIA INSUFICIENȚEI HEPATICE ACUTE (IHA) LA COPIL

II.1. Introducere
Insuficiența hepatică acută (IHA) la copil se caracterizează prin injuria hepatică severă
apărută la un pacient fără boală hepatică cunoscută anterior, reprezentând aproximativ 10 –
30% din intervențiile de transplant hepatic efectuate în lume (Studiul Pedi atric ALF –
USA/Canada) [9]. Este o afecțiune adeseori instalată brutal, cu un prognostic de multe ori
rezervat, supraviețuirea fiind de 30 -36% în absența transplantului hepatic de urgență și de
55-60% după transplant [13 -18].

II.2. Scop și obiective
Studiul de față are ca scop analiza etiologiei, caracteristicilor demografice, clinice,
paraclinice și evolutive ale copiilor cu IHA, evidențierea factorilor de prognostic și a
principalelor metode terapeutice utilizate în aceste cazuri. Toate ac estea pentru a obține noi
informații care să ne ajute pe viitor pentru un diagnostic prompt, o evaluare rapidă a cazurilor
grave și cu potențial fatal și o intervenție terapeutică precoce și țintită în funcție de etiologie.
Obiectivele principale ale aces tui studiu sunt:
1. Identificarea principalilor agenți etiologici ai IHA la copil.
2. Analiza caracteristicilor demografice.
3. Identificarea unor factori de prognostic în funcție de etiologie, tablou clinic sau
investigații de laborator de la momentul internării .
4. Stabilirea principalelor cauze de IHA la copil în funcție de vârsta acestuia și
caracteristicile evolutive ale acestor pacienți.

II.3. Material și metodă
II.3.1. Tipul studiului și caracteristicile lotului
Este un studiu retrospectiv și prospectiv, efectuat pe o perioadă de 7 ani în două centre
universitare cu specific pediatric din țara noastră. Lotul de studiu a fost alcătuit din pacienți
cu vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani, internați cu diagnosticul de I nsuficiență Hepatică Acută
(IHA) pe una din secțiile de Gastroenterologie, Toxicologie sau Terapie intensivă din cadrul
Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii ”Grigore Alexandrescu” din București și din
cadrul Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii d in Cluj -Napoca . Acesta cuprinde 161 de

65
pacienți, internați și monitorizați în cele două centre menționate în perioada 1 ianuarie 2012 –
31 decembrie 2018.

II.3.2. Protocol de investigații
Pentru selectarea cazurilor am folosit definiția IHA conform criterii lor PALF: icter,
coagulopatie necorectabilă după administrarea intravenoasă de vitamina K (INR >1.5) și
encefalopatie hepatică la un pacient fără boală hepatică preexistentă [9].
Studiul s -a efectuat pe baza următoarelor informații obținute din foile de o bservație
clinică ale pacienților:
➢ Date de identificare: inițiala numelui și a prenumelui.
➢ Caracteristicile demografice: vârstă, sex, data nașterii, data internării, data debutului
bolii, mediul de proveniență.
➢ Etiologia IHA: infecțioasă, metabolică, toxică (ciuperci sau medicamente), autoimună,
vasculară sau necunoscută.
➢ Manifestări clinice ale IHA la internare sau în evoluție: icter, encefalopatie (comă),
hemoragie, ascită, manifestări gastrointestinale nespec ifice (greață, vărsături, dureri
abdominale, tulburări ale tranzitului intestinal), semne ale suferinței celorlalte organe:
convulsii, semne de șoc, injurie renală acută asociată, MSOF. Modificările semnelor
vitale (tahicardie, hipotensiune arterială, inst abilitate termică și tahipnee) au fost
raportate la valorile normale pe grupe de vârstă [201].
➢ Investigații de laborator la momentul internării cu valoare diagnostică și prognostică
pentru afectarea hepatică din IHA: alanin -aminotransferaza (ALT), asparta t-
aminotransferaza (AST), fosfataza alcalină (FA), gama -glutamiltransferaza (GGT),
bilirubina totală, bilirubina directă, timpul de protrombină (timp Quick), INR, proteinele
totale sau albumina serică.
➢ Analize de laborator specifice suferinței altor orga ne sau complicațiilor posibile ale IHA:
dezechilibre electrolitice (hiposodemie) sau metabolice (acidoză, alcaloză), uree,
creatitină, glicemie, număr de leucocite, hemoglobina (Hg), număr de trombocite la
momentul internării. Pentru injuria renală acută asociată am folosit criteriile AKI
elaborate în anul 2012 și care se bazează pe nivelul creatininei serice de peste 2x valoarea
normală sau scăderea volumului urinar sub 0,5 -1 ml/kg/h [202].
➢ Investigații de laborator specifice efectuate pentru stabilirea etiologiei IHA au fost:

66
• Antigene virale (AgHBs), anticorpi specifici HCV, CMV, VEB, Herpesvirus
sau enterovirusuri sau viremie prin metoda PCR pentru etiologiile virale,
anticorpi specifici pentru Leptospira
• Markeri inflamatori specifici (VSH, Proteina C Reactivă și procalcitoni na)
și hemoculturi pentru infecțiile bacteriene
• Dozări enzimatice specifice (GALT), aminoacizi serici și urinari, acizi
organici serici și urinari, detectarea metaboliților serici sau urinari prin
spectroscopie RMN urinară (galactoză, galactitol, tirozină, succinil -acetonă,
etc), testări genetice sau aspect histopatologic în erorile înnăscute de
metabolism
• Nivelul ceruloplasminei, cuprul seric, cuprul/urina 24 ore sau teste genetice
în boala Wilson
• În cazul hepatitelor autoimune de tip 1, diagnosticul s -a stabilit pe baza
anticorpilor antinucleari (ANA) prin imunofluorescență (≥1:40), anti -mușchi
neted (anti -SMA ≥1:20) sau anti -antigen solubil hepatic (anti -SLA), iar în
tipul 2 pe seama anticorpilor anti -microsomali ficat rinichi (anti -LKM -1
≥1:20) sau anti -citosol hepatic (anti -LC1) prin metoda ELISA. De asemenea,
s-a dozat periodic nivelul seric al IgG.
• Pentru cazurile de hepatotoxicitate severă diagnosticul etiologic s -a stabilit
pe seama anamnezei pozitive pentru consumul de ciuperci sau medicamente
și du pă excluderea celorlalte etiologii menționate anterior. De asemenea, în
câteva cazuri s -au efectuat determinări toxicologice din urină sau sânge,
folosindu -se metode calitative sau cantitative. Din urină s -au efectuat teste
de depistare a amatoxinei în une le cazuri cu intoxicațiile cu ciuperci, iar din
sânge s -a dozat nivelul seric al paracetamolului (5 cazuri) și acidului valproic
(1 caz).
• Pentru identificarea agentului etiologic s -au folosit folosite atât metode
calitative, cât și cantitative, produsele b iologice utilizate fiind sânge, urină
sau țesut hepatic obținut prin biopsie hepatică sau post -mortem.
➢ În cazul IHA de cauză toxică s -au consemnat: tipul de toxic ingerat (ciuperci,
medicamente), circumstanțele expunerii (accidentală sau voluntară), doza l a care au
apărut manifestările de hepatotoxicitate în cazul medicamentelor (terapeutică sau

67
supradoză), intervalul de timp scurs de la expunerea la toxic și până la apariția
manifestărilor clinice.
➢ Durata spitalizării
➢ Tratamentul efectuat (suportiv, spe cific, utilizarea metodelor de epurare, transplant
hepatic)
➢ Evoluția cazurilor (supraviețuire sau deces) sau transplant hepatic

II.3.3 Criterii de excludere
Nu au fost inclus e în studiu următoarele cazuri:
• Pacienții care nu au îndeplinit criteriile PALF (afectare hepatică preexistentă sau valori
ale INR <2 chiar dacă prezentau transaminaze mult crescute).
• Pacienții infectați cu virusul hepatic A (VHA) sau E (VHE) deoarece aceștia sunt
urmăriți în serviciul de boli infecțioase.
• Pacienții care au dezvoltat IHA în contextul insuficienței multiple de organ secundară
traumatismelor severe, submersiei, arsurilor extinse sau cazurile severe la care suferința
hepatică a coincis cu efectuarea manoperelor de resuscitare.
• Pacienții oncologici care au dezvoltat IHA post -chimioterapie.
• Zece cazuri internate în cele două centre cu suspiciunea de sindrom Reye datorită
evoluției fulminante care nu a permis efectuarea investigațiilor de laborator necesare
pentru încadrare.
• Pacienți la care datele obținute di n foile de observație au fost incomplete sau la care
diagnosticele nu au fost clar stabilite.

II.3.4. Prelucrarea statistică a datelor
Toate datele obținute au fost incluse într -o bază de date realizată utilizând programul
Microsoft Office Excel și interpretate din punct de vedere statistic utilizând softul Statistica
version 13, TIBCO Software Inc. Am folosit statistica descriptivă pentr u variabile cu
distribuție continuă (medii și deviații standard), iar testarea semnificației statistice s -a
realizat folosind testul t -Student.
Pentru determinarea semnificației statistice a corelației între variabile calitative am
utilizat valoarea Pears on Chi -square, calculând coeficientul Pearson -r și reprezentând grafic
linia de regresie. Analiza asocierii între variabile calitative și numerice continue s -a realizat
utilizând analiza de varianță (testul ANOVA).

68
Pentru reprezentarea grafică a rezultatel or s-au utilizat grafice de tip Pie și histograme.
Pentru compararea rezultatelor în două grupuri s -au realizat grafice de tip Box -Plot,
prezentând pentru fiecare grup media artitmetică, variația statistică (deviația standard,
eroarea standard, valoarea mi nimă sau maximă sau coeficientul de încredere), precum și
valorile outliner și extreme.
Rezultatele au fost considerate semnificative statistic la valori ale p < 0,05. Pentru
valori p<0,01 am considerat semnificație statistică bună, iar la valori de p<0,00 1 valoarea
semnificației statistice a fost foarte importantă (eroare de 0,1%),

II.4. Rezultate

II.4.1 Etiologia IHA la copil
II.4.1.1 Etiologia IHA la copi ii din lotul studiat
În perioada 1 ianuarie 2012 – 31 decembrie 2018, în cele 2 spitale de pedi atrie din
București și Cluj -Napoca au fost internați 161 copii (vârsta cuprinsă între 0 și 18 ani) care
au prezentat IHA secundar ingestiei de toxice (ciuperci sau medicamente), bolilor de
metabolism sau autoimune, infecțiilor sau afecțiunilor vasculare.
Principalele cauze de IHA au fost toxicele (40%), urmate fiind de cauzele infecțioase,
metabolice și autoimune. În 8,69% din cazuri etiologia a rămas necunoscută (Figura II.4 -1).

Figura II.4 -1: Etiologia IHA la copil (0 -18 ani)
1, 1%13, 8%
15, 9%
27, 17%
41, 25%65, 40%
Vasculare
Necunoscute
Autoimune
Metabolice (Boala Wilson)
Infectii
Toxice

69
II.4.1.2 Etiologia IHA în funcție de vârsta copilului
Deoarece cauzele de IHA la copil diferă în funcție de vârsta acestuia, am analizat
etiologia în lotul de studiu după 4 categorii de vârstă: nou -născut (0 -1 lună), sugar (1 -12
luni), copil (1 -14 ani) și adolesce nt (14 -18 ani).
Cele mai multe cazuri de IHA s -au înregistrat la grupa de vârstă 1 -14 ani (n=76;
47,20%) și adolescent (24,22%) (Tabel II.4 -2).

Tabel II.4 -2: Distribuția pacienților internați cu IHA pe grupe de vârstă
Categorie Număr pacienți
Procent

0-1 lună
11 6,83230
1-12 luni
35 21,73913
1-14 ani
76 47,20496
14-18 ani
39 24,22360

Infecțiile au reprezentat principala cauză de IHA la sugar, în timp ce la copil și
adolescent principalele cauze au fost toxicele, infecțiile și apoi bolile de metabolism (Tabel II.4 -3).

Tabel II.4-3: Etiologia IHA la copil pe grupe de vârstă
Insuficiența Hepatică Acută
(Cauze/Vârstă) Nou-născut
(0-1 lună) Sugar
(1-12 luni) Copil
(1-14 ani) Adolescent
(14-18 ani)
Toxice 64 (39,75%)
medicamente / ciuperci – – 38 26
Infecții 41 (25,46 %)
virale / bacteriene 6 19 13 3
Cauze metabolice 27 (16,77 %)
erori înnăscute de metabolism
boala Wilson 4 11 8 4
Boli autoimune 15 (9,31 %)
HAI 1 / HAI 2 / Lupus neonatal 1 – 10 4
Cauze vasculare 1 (0,62 %) – – 1 –
Cauză necunoscută 13 (8,07 %) – 5 6 2
Total 161 cazuri 11 35 76 39
Chi-square
df
P

Pearson Chi -square
57,09737 df=12 p=0,00000
M-L Chi -square
72,60861 df=12 p=0,00000

70
1. Nou-născut (0 -1 lună)
Din cei 11 nou -născuți care au fost diagnosticați cu IHA, la 6 pacienți IHA a fost ca
urmare a infecțiilor (55%), 4 pacienți au fost cu IHA datorită unor boli înnăscute de
metabolism (36%), iar un caz s -a datorat patologiei autoimune (9%) ( Figura II.4 -2).

Figura II.4-2: Etiologia IHA la nou -născut

2. Sugar (1 -12 luni)
Au fost 35 sugari care au prezentat IHA, cauzele principale ale injuriei hepatice fiind
infecțiile (n=19; 54,28%) și bolile de metabolism (n=11; 31,42%), iar în 5 cazuri (14,28%)
etiologia a rămas necunoscută (Figura II.4 -3)
Figura II.4 -3: Etiologia IHA la sugar (1 -12 luni)
9%
36% 55%
Autoimuna
Boli metabolism
Infectii
19, 54%
11, 32%5, 14%
Infectii
Boli metabolism
Necunoscuta

71
3. Copil 1 -14 ani
La această categorie de vârstă s -a înregistrat cel mai mare număr de IHA (76 cazuri).
Hepatitele toxice au reprezentat principala cauză de IHA (n=38; 50,99%), cea de -a doua
cauză fiind cea infecțioasă (n=13; 17,10%), urmate fiind de cauzele autoimune (n=10;
13,5%) și bolile de metabolism (n=8; 10,52%) ( Figura II.4 -4).

Figura II.4 -4: Etiologia IHA la copil (1 -14 ani)

4. Adolescent (14 -18 ani)
Au fost 39 de copii cu vârsta cuprinsă între 14 -18 ani care au dezvoltat IHA,
principalele etiologii fiind toxicele (n=26; 66,67%), afecțiunile autoimune (n=4; 10,25%),
boala Wilson (n=4; 10.25%) și infecțiile (n=3; 8%). În 5% din cazuri etiologia a rămas
necunoscută ( Figura II.4 -5).

Figura II.4 -5: Etiologia IHA la adolescent (14 -18 ani)
1%8%
14%
9%
17%51%
Vasculare
Necunoscute
Autoimune
Boli metabolism + B.Wilson
Infectii
Toxice
67%10%10%8%5%
Toxice
Autoimune
Boala Wilson
Infectii
Necunoscute

72
II.4.1.3 Etiologii specifice ale IHA la copil
1. Toxicele au reprezentat principala cauză de IHA în studiul nostru. Analizând această
etiologie (n=64) am constatat că în ultimii ani, principalele cauze de hepatotoxicitate au fost
secundare consumului de ciuperci și medicamente (paracetamol, albendazol, acid valp roic,
colchicină, izoniazidă, fluconazol) ( Figura II.5.3 -1).
Figura II.5.3 -1: Cauzele toxice de IHA la copil (1 -18 ani)
2. Bolile de metabolism au fost împărțite în două categorii: boala Wilson și erorile
înnăscute de metabolism. Din prima categorie fac parte 9 copii cu vârsta cuprinsă între 8 și
17 ani care au dezvoltat Boală Wilson cu debut fulminant, iar în a doua categorie s -au
încadrat 18 copii, majoritatea sugari sau nou -născuți cu boli mitocondriale, galactozemie,
intoleranța ereditar ă la fructoză sau hemocromatoză neonatală. ( Figura II.5.3 -2).

Figura II.5.3 -2: Cauze metabolice de IHA la copil (1 -18 ani)
9
7
4
3
2 2
012345678910
Boala Wilson Boli
mitocondrialeGalactozemie Tirozinemie Intoleranta
ereditara la
fructozaHemocromatoza
neonatala
1327
16
2 3 2 1
051015202530
Ciuperci Paracetamol Albendazol Acid Valproic Izoniazida Coclhicina Fluconazol

73
3. Infecțiile au reprezentat a doua cauză de IHA în lotul nostru (n=41; 25,46%).
M
Figura II.5.3 -3).

Figura II.5.3 -3: Cauze infecțioase de IHA la copil (1 -18 ani)
4. Afecțiunile autoimune . Au fost 15 copii care au dezvoltat IHA secundar
autoimunității: 8 cazuri de hepatită autoimună tip 1 (HAI -1), 6 HAI tip 2 și un sugar cu
afectare hepatică severă (sindrom Lupus -like) cu anticorpi antiRo pozitivi proveniți de la
mamă, aceasta fiind cunoscută cu autoimunitate (Figura II.5.3 -4).
Figura II.5.3 -4: Etiologia autoimună cauză de IHA la copil
23
7
54
1 1
0510152025
Sepsis VEB CMV Herpes VHB Echovirus
8
6
1
0123456789
HAI-1
HAI-2
Sd Lupus-Like

74

II.4.2 Caracteristici demografice ale IHA la copil

II.4.2.1 Caracteristici demografice generale ale IHA copil (0 -18 ani)
Analiza distribuției cazurilor în funcție de sexul pacientului a identificat un număr mai
mare al cazurilor de IHA în rândul fetelor (54,64%), în timp ce distribuția în funcție de
mediul de proveniență (urban/rural) nu a evidențiat diferen țe semnificative (Tabel II.4.2 -1).

Tabel II.4.2 -1: Distribuția pacienților cu IHA în funcție de sex și mediul de proveniență
Categorie Număr
Procent

Tabel de frecvență: Sex (M/F)
Feminin
88 54,65839
Masculin
73 45,34161
Tabel de frecvență: Mediu Rural/Urban (R/U)
Rural
80 49,68944
Urban
81 50,31056

II.4.2.2 Caracteristicilor demografice specifice etiologiei IHA
Caracteristicile demografice ale pacienților noștri în funcție de etiologie sunt
prezentate în Tabelul II.5.2 -2. Există o incidență mai mare a cazurilor de IHA provenind din
mediul rural (R) în cazul copiilor cu boală Wilson și al celor ce au dezvoltat IHA secundar
consumului de toxice.
Analiza distribuției etiologiei în funcție de sexul pacientului a dece lat un număr
semnificativ mai mare al afecțiunilor autoimune și toxice în rândul fetelor, la băieți fiind mai
semnificative cauzele infecțioase ( p=0,00061) (Tabel II.4.2 -3).

75
Tabel II.4.2 -2: Distribuția pe mediu (U/R) în funcție de etiologia specifică a IHA
Etiologie IHA
Nr total
cazuri Mediu de proveniență
Urban (U) Rural (R)
Toxică
(39,75%) Ciuperci 13 4 (30,76%) 9 (69,23%)
Medicamente 51 28 (54,90%) 23 (45,09%)
Metabolică
(6,77%) Erori înnăscute de metabolism 18 10 (55,55%) 8 (44,45%)
Boala Wilson 9 2 (22,23%) 7 (77,77%)
Infecții 25,46% 41 19 (46,34%) 22 (53,65%)
Autoimune 9,31% 15 8 (53,34%) 7 (46,66%)
Necunoscute 8,07% 13 10 (76,92%) 3 (23,07%)
Vasculare 0,62% 1 – 1
Total IHA 161 81 (50,31%) 80 (49,68%)

Tabel II.4.2 -3: Distribuția pe sex (F/B) în funcție de etiologia specifică a IHA
Sex (M/F) Autoimună Infecțioasă Metabolică Toxică Necunoscută
Vasculară Total

F
14 14 13 41 6 88
Coloană %
93.33% 34.15% 48.15% 64.06% 42.86%
Rând %
15.91% 15.91% 14.77% 46.59% 6.82%
M
1 27 14 23 8 73
Coloană %
6.67% 65.85% 51.85% 35.94% 57.14%
Rând %
1.37% 36.99% 19.18% 31.51% 10.96%
Total
15 41 27 64 14 161
Statistică Chi-square
df
P

Pearson Chi -square
19,54602 df=4 p=0,00061
M-L Chi -square
21,69611 df=4 P0,00023

II.4.3 Manifestări clinice și complicații în IHA la copil

II.4.3.1 Tablou clinic în IHA (manifestări generale la copil)
În toate cazurile analizate regăsim unele manifestări clinice comune tuturor
etiologiilor, dar și simptome specifice unei anumite etiologii. Cele mai frecvente manifestări
ale IHA în lotul nostru au fost cele gastrointestinale (26%), icterul sclero -tegumentar (25%),
manifestările neurologice (15%), ascita (12%) și manifestă rile hemoragipare în 9% din
cazuri (Figura II.4.3 -1).

II.4.3.2 Tablou clinic în IHA specific pe etiologii
Cele mai frecvente modalități de debut ale IHA în funcție de etiologie au fost
reprezentate în Tabelul II.4.3 -1.

76

Figura II.4.3 -1: Manifestări clin ice în IHA la copil

Tabel.II.4.3 -1: Tablou clinic în IHA la copil în funcție de etiologia specifică
Etiologie
Număr cazuri Gastro –
intestinale Encefalopatie Icter Hemoragie Ascita IRA
Toxică
64 Ciuperci
13 13
(100%) 6
(46,15) 7
(53,84%) 6
(46,15) 4
(30,76%) 5
(38,46%)
Medicamente
51 46
(90,19%) 6
(11,76%) 17
(33,33%) 2
(3,92%) 5
(9,8%) 6
(11,76%)
Metabolică
27 Erori înnăscute
de metabolism
18 2
(7,41%) 12
(66,67%) 10
(55,55%) 7
(25,92%) 10
(55,55%) 5
(27,77%)
Boala Wilson
9 8
(88,88%) 4
44,45% 8
(88,88%) 5
(55,55%) 3
(33,33%) 2
(22,22%)
Infecții
41 12
(29,26%) 12
(29,26%) 16
(39,02%) 7
(17,07%) 10
(24,39%) 6
(14,63%)
Autoimune
15 10
(66,66%) 3
(0,20%) 10
(66,66%) 0
3
(0,20%) 1
(6,66%)
Necunoscute
13 1
(7,69%) 4
(30,37%) 8
(61,53%) 4
(30,37%) 4
(30,37%) 6
(46,15%)
Vasculare
1 0 1 0 0 1 0
Total
92
(57,14%) 48
(29,81%) 76
(47,20%) 31
(19.25%) 40
(24,84%) 31
(19,25%)

92
76
484031 31
0102030405060708090100

77
1. Manifestări clinice de debut ale IHA de etiologie toxică
În cazul ciupercilor sau al supradozării de paracetamol, colchicină sau acid valproic
principalele manifestări clinice au fost cele gastrointestinale, acestea debutând la câteva ore
de la ingestie. În cazul albedazolului și izoniazidei simptomatologia de debut a apărut la
distanță de la ingestie, fiind dominată de icter și dureri abdominale nespecifice.
(Figura.II.5.3 -2).

Figura II.4.3 -2: Manifestări clinice de debut ale IHA de etiologie toxică

2. Manifestări clinice de debut ale IHA în bolile de metabolism
Erorile înnăscute de metabolism au debutat cel mai adesea cu manifestări
neurologice severe, icter, ascită sau coagulopatie, acestea explicând severitatea acestor
afecțiuni și numărul mare de cazuri cu evoluție nefavorabilă (Figura II.5.3 -3).

Figura II.4.3 -3: Manifestări clinice de debut ale IHA în bolile înnăscute de metabolism
59
23
12 11 9 85
41
52 53 55 56
010203040506070
NU
DA
13
10 10
75
25
8 8
1113
16
02468101214161820
NU
DA

78
În boala Wilson adeseori debutul a fost fulminant cu icter intens, coagulopatie și
encefalopatie, pe lângă mani festările gastrointestinale (Figura II.5.3 -4).

Figura II.4.3 -4: Manifestări clinice de debut al IHA în boala Wilson

3. Manifestări clinice de debut ale IHA din infecții
Icterul și encefalopatia hepatică au fost simptomele întâlnite la majoritatea copiilor cu
sepsis (Figura II.4.3 -5, Figura II.4.3 -6).

Figura II.4.3 -5: Manifestări clinice de debut ale IHA în sepsis
8
6
5
4
3
21
3
4
5
6
7
012345678910
NU
DA
1087
4 42121415
18 1820
0510152025
NU
DA

79

Icterul apare frecvent și în IHA din infecțiile virale, alături de coagulopatie și
manifestările gastro -intestinale, cel mai puțin fiind întâlnite ascita și injuria renală (Figura
II.4.3 -6).

Figura II.4.3 -6: Manifestări clinice de debut ale IHA secunda ră infecțiilor virale

4. Manifestări clinice de debut ale IHA din bolile autoimune
Hepatitele autoimune au debutat adesea pe lângă manifestările gastrointestinale cu
icter sclero -tegumentar important, manifestările severe cum ar fi hemoragia fiind absente
(Figura II.4.3 -7).

Figura II.4.3 -7: Manifestări clinice de debut în IHA de eti ologie autoimună
8
654321
34567
012345678910
NU
DA
10 10
3 3
105 5
12 12
1415
0246810121416
NU
DA

80
II.4.4 Investigații de laborator în IHA la copil

II.4.4.1 Investigații paraclinice în IHA la copil
Valorile medii din prima zi ale transaminazelor, bilirubinei, albuminei, INR și
hemoglobinei (Hg) pentru pacienții incluși în studiu sunt reprezentate în Tabelul II.4.4 -1.

Tabel II.4.4 -1: Investigații de laborator în IHA
Ziua 0 ASAT
(UI/L) ALAT
(UI/L) BT
(mg/dL) BD
(mg/dL) INR Alb
(g/dL) Hg
(g/dL)
Vmedie 1228,292 931,1801 6,064099 4,550062 2,893789 3,179503 10,297515

II.5.4.2 Parametrii de laborator în funcție de etiologie
Analiza parametrilor de laborator a evidențiat că unele etiologii sunt corelate cu
modificări ale anumitor probe de laborator cum ar fi bilirubina sau INR -ul (Tabel II.4.4 -2).

Tabel II.4.4 -2: Investigații de laborator în funcție de etiologie
A I M T N
Variabilă Medie
Dev. Std.
Medie
Dev. Std.
Medie
Dev. Std.
Medie
Dev. Std.
Medie
Dev. Std.

AST1 (UI/L)
1245.66 801.65 1323.70 2274.27 1094.70 2164.36 1082.45 1686.74 1854.57 2688.01
ALT1 (UI/L)
1214.00 904.86 858.70 1326.39 638.33 1158.97 961.21 1312.68 1267.85 1629.66
BT1 (mg/dL)
7.94 6.59 5.85 8.51 11.71 14.40 3.72 5.29 4.43 3.64
BD1 (mg/dL)
5.92 4.95 4.33 6.86 8.67 11.84 2.92 4.61 3.20 2.93
INR1
2.10 0.44 2.41 1.24 4.51 2.96 2.69 1.93 2.91 1.05
Alb1(g/dL)
3.42 0.54 3.22 0.41 2.77 0.70 3.25 0.50 3.25 0.84
Hemoglobina (g/dL)
11.33 1.73 9.93 2.5713 8.72 2.40 10.91 1.97 10.45 2.65
Leucocite (x103/uL)
11.32 4.57 14.44 8.4090 14.08 7.57 11.59 5.46 30.08 56.07
Trombocite (x103/uL)
244.20 139.15 195.65 183.2356 188.55 119.04 201.37 90.21 198.85 112.51
Cauzele IHA: A – autoimune, I – infecțioase, M – metabolice, T – toxice, N – necunoscute

Nu există diferențe semnificative statistic în ceea ce privește valoarea medie a nivelului
seric al transaminazelor în prima zi de internare (p>0,05) în funcție de etiologia IHA (Figura
II.4.4 -1, Figura II.4.4 -2).

81

Mean
Mean±0.95 Conf. Interval A I M T N05001000150020002500300035004000AST1 AST1: F(4,156) = 0.4924, p = 0.7413
Figura II.4.4 -1: Valoarea medie ASAT la internare, în funcție de etiologie
Mean Plot of ALT1 grouped by Etiologie (Toxic, Ciuperci, Viral, Metabolic, Altele)
baza date Cluj-Buc ultima facuta Alina 29v*161c
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval A I M T N020040060080010001200140016001800200022002400ALT1 ALT1: F(4,156) = 0.8068, p = 0.5226

82
Figura II.5.4 -2: Valoarea medie ALAT la internare, în funcție de etiologie
Pe de altă parte, valoarea medie a bilirubi nei totale și directe în prima zi este
semnificativ mai mare în cazul afecțiunilor metabolice comparativ cu celelalte etiologii
(Figura II.4.4 -3; Figura II.4.4 -4).
Dacă ne referim la investigațiile specifice funcției de sinteză hepatică, la momentul
intern ării nivelul INR este semnificativ mai mare în cazul bolilor de metabolism față de
celelalte etiologii (Figura II.4.4 -5).
Diferențe semnificative se regăsesc și în cazul albuminei care are o medie mult scăzută
în rândul afecțiunilor metabolice (Tabel II.4. 4-6).
Analiza valorii medii a hemoglobinei (Hg) la momentul internării a decelat valori
semnificativ mai mici în bolile de metabolism, cel mai probabil ca urmare a faptului că în
această categorie este inclusă boala Wilson și galactozemia care evoluează cu anemie
hemolitică non -imună (Figura II.4.4 -7).
Pacienții la care nu s -a putut stabili etiologia IHA au prezentat valori medii crescute
ale leucocitelor comparativ cu celelalte etiologii, fără a găsi o explicație a acestei asocieri,
posibil să fi fost vorba despre cauze infecțioase ale IHA. Restul etiologiilor au prezentat
valori medii ale leucocitelor aproximativ egale (Figura II.4.4 -8).

Mean
Mean±0.95 Conf. Interval A I M T N02468101214161820BT1 BT1: F(4,156) = 4.6931, p = 0.0013

83
Figura II.4.4 -3: Valoarea medie a BT la internare, în funcție de etiologie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval A I M T N02468101214BD1 BD1: F(4,156) = 3.6452, p = 0.0072

Figura II.4.4 -4: Valoarea medie a BD la internare, în funcție de etiologie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval A I M T N1.52.02.53.03.54.04.55.05.56.0INR1 INR1: F(4,156) = 6.6317, p = 0.00006

84
Figura II.4.4 -5: Valoarea medie a INR la internare, în funcție de etiologie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval A I M T N2.42.62.83.03.23.43.63.8Alb1 Alb1: F(4,156) = 4.6907, p = 0.0013

Figura II.4.4 -6: Valoarea medie a Albuminei la internare, în funcție de etiologie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval A I M T N78910111213Hg Hg: F(4,156) = 5.5237, p = 0.0003

85
Figura II.4.4 -7: Valoarea medie a hemoglobinei (Hg) la internare, în funcție de etiologie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval A I M T N-10010203040506070L L: F(4,156) = 3.3694, p = 0.0112

Figura II.4.4 -8: Valoarea medie a leucocitelor (L) la internare, în funcție de etiologie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval A I M T N120140160180200220240260280300320340Tr Tr: F(4,156) = 0.4893, p = 0.7436

86
Figura II.4.4 -9: Valoarea medie a trombocitelor (Tr) la internare, în funcție de etiologie
Analiza valorii trombocitelor în prima zi de internare a decelat valori medii ale
acestora ușor mai mici în cazul etiologiei metabolice și infecțioase, dar fără a exista diferențe
semnificative statistic față de celelalte etiologii (Figura II.4.4 -9).

II.4.5 Tratamentul IHA la copil

II.4.5.1 Măsuri terapeutice în IHA la copil (0 -18 ani)
Toți pacienții din lotul studiat au beneficiat de tratamente de susținere a funcției
hepatice, cu perfuzii de glucoză și electroliți, albumină, transfuzii de produse sangvine (PPC,
MER sau Masă Trombocitară), factori de coagulare (Novoseven, Prothromplex), tratamente
de combatere a edemului cerebral (manitol, arginină, diuretice, lactuloză), terapie specifică
sau antidoturi acolo unde a fost necesar.
Au fost 21 cazuri care la care s -au efectuat metode de epurare extracorporeală și 3
pacienți care au beneficiat de transplant hepatic de urgență (Figura II.4.5 -1).
Figura II.4.5 -1: Tratamentul IHA la copil
II.4.5.2 Tratamentul IHA în funcție de etiologie
Majoritatea cazurilor analizate au beneficiat pe lângă tratamentul de susținere al
funcției hepatice de medicație specifică în funcție de anumite etiologii dovedite sau
suspicionate. Pentru bolile de metabolism s -a administrat nutriție exclusiv parenterală ,
infecțiile au beneficiat de antibioterapie și medicație antivirală, copii la care a existat
suspiciunea de Boală Wilson au primit tratament cu D -penicilamină iar în cazul celor cu HAI
411527641301
2 17 10 0201
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
Infectii Autoimunitate Metabolice Toxice Necunoscut
Tratament specific
Epurare
Transplant

87
s-a administrat corticoterapie. În17 de cazuri (10,55% din cazurile de IHA) s -au utilizat
metode de epurare, majoritatea fiind copii ce au dezvoltat IHA secundar ingestiei de toxice
(ciuperci, valproat sau izoniazidă). Astfel toxicele au reprezentat 80,95% din totalul copiilor
ce au beneficiat de epurare (Tabel II.4.5 -2).
Tabel II.4.5 -2: Tratamentul IHA în funcție de etiologie (necesitatea dializei)
Dializa NU
Dializa DA
Total

A
14 1 15
Coloană %
10.00% 4.76%
Rând %
93.33% 6.67%
I
41 0 41
Coloană %
29.29% 0.00%
Rând %
100.00% 0.00%
M
25 2 27
Coloană %
17.86% 9.52%
Rând %
92.59% 7.41%
T
47 17 64
Coloană %
33.57% 80.95%
Rând %
73.44% 26.56%
N
13 1 14
Coloană %
9.29% 4.76%
Rând %
92.86% 7.14%
Total
140 21 161
Statistică Chi-square
df
p

Pearson Chi-square
18.18647 df=4 p=0,00113
M-L Chi -square
21.77684 df=4 p=0,00022

În 17 cazuri (10,55% din toate IHA) s -au utilizat metode de epurare (2 copii cu Boală
Wilson și 15 copii cu IHA toxică) (Figura II.4.5 -2).

57
23
012345678
Dializa Hepatica Hemoperfuzie pe
coloana de carbune
activHemofiltrare Plasmaseparare

88
Figura II.4.5 -2: Metode de epurare utilizate în IHA la copil
II.4.6 Evoluția IHA la copil

II.4.6.1 Evoluția IHA la copil (0 -18 ani)
Din 161 copii urmăriți cu IHA, 34,16% au evoluat nefavorabil, înregistrându -se 52 de
decese și 3 cazuri care au beneficiat de transplant hepatic de ur gență (Tabel II.4.6 -1).

Tabel II.4.6 -1: Evoluția IHA la copil
Număr cazuri
Procent

Vindecat
106 65,83851
Decedați
52 32,29814
Transplantați
3 1,86335

II.5.6.2 Evoluția IHA copil în funcție de etiologie
Cele mai multe cazuri care au decedat au fost secundare infecțiilor și bolilor de
metabolism, ambele însumând 62% din numărul total de decese (n=52) (Figura II.4.6 -1)

Figura II.4.6 -1 Decese în funcție de etiologie

Pe locul trei s -au situat cauzele toxice, categoria cu cea mai mică mortalitate fiind cea
autoimună unde s -a înregistrat un singur deces (Tabel II.4.6 -2).
17, 32%
16, 30%10, 19%9, 17%1, 2%
Infectii
Boli metabolism
Toxice
Necunoscute
Autoimune

89

Tabel II.4.6 -2: Evoluția IHA în funcție de etiologie
Cauza/Evoluția Vindecat
Decedați
Transplantați
Total

Autoimunitate
14 1 0 15
Infecțioase
26 15 0 41
Metabolice
9 16 2 27
Toxice
53 11 0 64
Necunoscute
4 9 1 14

II.4.6.3 Evoluția IHA copil în funcție de grupa de vârstă
Analiza numărului de decese în funcție de repartiția pe grupe de vărstă a scos în
evidență a evidențiat un număr mai mare al deceselor în rândul sugarilor și nou -născuților.

1. Nou-născut (0 -1 lună)
Mortalitatea la nou -născut a fost cea mai mare (n=7; 63,63%), la această categorie de
vârstă existând și un copil cu IHA de etiologie necunoscută care a beneficiat de transplant
hepatic de urgență (Figura II.4.6 -2).

Figura II.4.6 -2: Mortalitatea la categoria de vârstă 0 -1 lună

2. Sugar (1 -12 luni)
11
6
4
17
3 3
1
024681012
Toate IHA Infectii Boli metabolism Autoimune
Toate IHA
Decese

90
Din 35 sugari internați cu IHA, 45,71 % (n=16) au evoluat cu deces, principalele cauze
fiind bolile de metabolism (7/11) și infecțiile (6/19) ( Figura II.4.6 -3).

Figura II.4.6 -3: Mortalitatea la sugar (1 -12 luni)

3. Copil (1 -14 ani)
La copilul cu vârsta cuprinsă între 1 -14 ani s -a înregistrat cel mai mare număr de IHA
(76 cazuri), acest lucru fiind datorat și distribuției largi a grupei de vârstă.
Din cele 76 cazuri, 17 au prezentat evoluție nefavorabilă, cu o mortalitate de 22,36%
(Figura II.4.6 -4).
35
19
11
516
67
3
0510152025303540
Total IHA Infectii Boli metabolism Necunoscuta
IHA
Decese

91

Figura II.4.6 -4: Mortalitatea la categoria de vârstă 1 -14 ani
4. Adolescent (14 -18 ani)
Din 39 de cazuri care au dezvoltat IHA la această categorie de vârstă, 13 au evoluat
nefavorabil, înregistrându -se 11 decese (28,20%) și 2 cazuri (5,12%) care au beneficiat de
transplant hepatic de urgență (2 tinere cu Boală Wilson Fulminantă) (Figura II.4.6 -5).

Figura II.4.6 -5: Evoluția IHA la adolescent (14 -18 ani)

II.4.7 Factori de prognostic în iha la copil

II.4.7.1 Factori de prognostic negativ în evoluția IHA la copil

76
38
13107 6
117
4 4
04 5
0
01020304050607080
IHA Toxice Infectii Autoimune Boli
metabolism +
B.WilsonNecunoscute Vasculare
IHA
Decese
39
26
4 43211
6
2
0212
02
0 0 0
051015202530354045
Total Toxice Metabolice
(Boala Wilson)Autoimune Infectii Necunoscute
IHA
Decese
Transplant

92
1. Etiologia IHA și vârsta
Așa cum am menționat anterior, atât etiologia IHA cât și categoria de vârstă la care
aceasta apare s -au dovedit a avea un rol important în evoluția către vindecare sau deces.
Bolile de metabolism și cauzele infecțioase, precum și pacienții cu vârstă mică (nou -născut
și sugar) sunt categoriile care în studiul nostru au avut evoluția cea mai proastă (Subcapitol
II.4.7).

2. Caracteristici demografice
Analiza distribuției în funcție de se xul pacientului nu a decelat diferențe semnificative
statistic între pacienții care au avut evoluție nefavorabilă și cei care au supraviețuit (
p=0,48667) (Tabel II.4.7 -1).
Tabel II.4.7 -1: Mortalitatea IHA la copil în funcție de sexul pacientului
Sex ( M/F) Evoluție finala
Supraviețuire
Deces
Transplant
Total

F
61 25 2 88
Coloană %
57.55% 48.08% 66.67%
Rând %
69.32% 28.41% 2.27%
M
45 27 1 73
Coloană %
42.45% 51.92% 33.33%
Rând %
61.64% 36.99% 1.37%
Total
106 52 3 161
Statistică Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
1.440338 df=2 p=0,48667
M-L Chi -square
1.441546 df=2 p=0,48638

3. Encefalopatia hepatică
Encefalopatia hepatică a fost prezentă la 72,05% din pacienții cu IHA. In tabelul
II.4.7.2 este prezentată evoluția pacienților în funcție de prezența sau nu a comei la internare.

Tabel II.4.7 -2: Encefalopatia hepatică și evoluția IHA la copil
Comă Evoluție finală
Supraviețuire
Deces
Transplant
Total

DA
17 28 0 45
Coloană %
16.04% 53.85% 0.00%
Rând %
37.78% 62.22% 0.00%
NU
89 24 3 116
Coloană % 83.96% 46.15% 100.00%

93
Rând %
76.72% 20.69% 2.59%
Total
106 52 3 161
Statistică Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
25,94930 df=2 p=0,00000
M-L Chi-square
25,65779 df=2 p=0,00000

4. Hiposodemia
O altă complicație pe care am găsit -o reprezentativă pentru prognosticul IHA la copil
a fost hiposodemia (Na seric <135 mEq/l). Din 52 cazuri care au decedat, 59,62% au
prezentat hiposodemie la momentul internării, de altfel fiind dezechilibrul electrolitic cel
mai frecvent întâlnit în lotul nostru de pacienți (19,25%) (Tabel II.4.7 -3) .

Tabel II.4.7 -3: Hiposodemia și evoluția IHA la copil
Hiposodemie Evoluție finală
Supraviețuire
Deces
Transplant
Total

NU
77 21 0 98
Coloană %
72.64% 40.38% 0.00%
Rând %
78.57% 21.43% 0.00%
DA
29 31 3 63
Coloană %
27.36% 59.62% 100.00%
Rând %
46.03% 49.21% 4.76%
Total
106 52 3 161
Statistică Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
19.99518 df=2 p=0,00005

5. Injuria Renală Acută (IRA)
Din 52 de decese înregistrate, 50% au asociat pe lângă IHA și injurie renală acută,
aceasta întunecând prognosticul cazurilor. Este o compliație redutabilă a IHA la copil, cu o
incidență de 16.15% în lotul nostru de copii cu IHA. (Tabel II.4.7 -4).

Tabel II.4.7 -4: Injuria Renală Acută (IRA) și evoluția IHA la copil
IRA Evolutie finala
Supraviețuire
Deces
Transplant
Total

NU
93 26 2 121
Coloană %
87.74% 50.00% 66.67%
Rând %
76.86% 21.49% 1.65%
DA
13 26 1 40
Coloană %
12.26% 50.00% 33.33%

94
Rând %
32.50% 65.00% 2.50%
Totals
106 52 3 161
Statistic Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
26.72318 df=2 p=0,00000

6. Acidoza metabolică și evoluția IHA la copil
Dintre dezechilibrele acido -bazice, am decelat asocierea dintre acidoza metabolică
decompensată și prognosticul negativ al cazurilor de IHA, peste 75% din decesele
înregistrare prezentând acest dezechilibru metabolic la momentul internării. De altfel este o
complicație frecvent întâlnită în lotul de studiu (24,84 % din toate IHA) (Tabel II.4.7 -5).

Tabel II.4.7 -5: Acidoza metabolică și evoluția IHA la copil
Acidoza Evoluție finală
Supraviețuire
Deces
Transplant
Total

NU
48 12 3 63
Coloană %
45.28% 23.08% 100.00%
Rând %
76.19% 19.05% 4.76%
DA
58 40 0 98
Coloană %
54.72% 76.92% 0.00%
Rând %
59.18% 40.82% 0.00%
Total
106 52 3 161
Statistică Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
11,97768 df=2 p=0,00251
M-L Chi -square
13,33997 df=2 p=0,00127

II.4.7.2 Factori de prognostic ai IHA în funcție de etiologie

1. Encefalopatia hepatică
Manifestările neurologice se regăsesc în 72.5% din copii cu IHA, mai ales la cei cu
boli de metabolism. La polul opus de situează infecțiile și afecțiunile autoimune care în
majoritatea cazurilor au evoluat fără encefalopatie. În cazul toxicelor, în majoritatea
cazurilor coma a lipsit (79,69%), restul de 20,31% datorându -se în primul rând ingestiei de
ciuperci otrăvitoare (Tabel II.4.7 -7).

Tabel II.4.7 -7: Encefalopatia hepatică la copil

95
Etiologie ( Toxice, Autoimune,
Infecții, Metabolice, Necunoscute) Comă
DA
Comă
NU

Total

A
2 13 15
Coloană %
4.44% 11.21%
Rând %
13.33% 86.67%
I
5 36 41
Coloană %
11.11% 31.03%
Rând %
12.20% 87.80%
M
17 10 27
Coloană %
37.78% 8.62%
Rând %
62.96% 37.04%
T
13 51 64
Coloană %
28.89% 43.97%
Rând %
20.31% 79.69%
N
8 6 14
Coloană %
17.78% 5.17%
Rând %
57.14% 42.86%
Total
45 116 161
Total %
27.95% 72.05% 100.00%
Statistică Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
30,85960 df=4 p=0,00000
M-L Chi -square
29,27646 df=4 p=0,00001

2. Injuria Renală Acută (IRA)
Aceasta este o complicație destul de frecvent întâlnită la pacienții cu IHA. În lotul
nostru aceasta s -a ascoiat cel mai adesea etiologiei infecțioase și toxice a IHA (Tabel II.4.7 –
8).

Tabel II.4.7 -8: Injuria renală acută (IRA) la copiii cu IHA
Etiologie ( Toxice, Autoimune,
Infecții, Metabolice, Necunoscute) IRA
NU
IRA
DA

Total

A
14 1 15
Coloană %
11.57% 2.50%
Rând %
93.33% 6.67%
I
23 18 41
Coloană %
19.01% 45.00%
Rând %
56.10% 43.90%
M
20 7 27
Coloană %
16.53% 17.50%

96
Rând %
74.07% 25.93%
T
55 9 64
Coloană %
45.45% 22.50%
Rând %
85.94% 14.06%
N
9 5 14
Coloană %
7.44% 12.50%
Rând %
64.29% 35.71%
Total
121 40 161
Statistică Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
15.51710 df=4 p=0,00374
M-L Chi-square
15.81316 df=4 p=0,00328

3. Acidoza metabolică
Dintre dezechilibrele hidro -electrolitice, cel mai frecvent a fost întâlnită acidoza
metabolică (60,78%), iar principalele etiologii în care se regăsește această complicație sunt
toxicele (18,63% din totalul cazurilor ce au asociat IHA -IRA), infecțiile și bolile de
metabolism. Dacă raportăm această complicație la etiologia IHA, peste 70% din copiii cu
boli de metabolism sau infecții au prezentat acidoză metabolică la momentul internării, în
timp ce etiologia toxică a asociat acidoză în 54,69% din cazuri, mare parte secundară
ciupercilor (Tabel II.4.7 -9).

Tabel II.4.7 -9: Acidoza metabolică la copilul cu IHA
Etiologie Toxice, Autoimune,
Infecții, Metabolice, Necunoscute Acidoză
NU
Acidoză
DA
Total

A
12 3 15
Coloană %
19.05% 3.06%
Rând %
80.00% 20.00%
I
11 30 41
Coloană %
17.46% 30.61%
Rând %
26.83% 73.17%
M
7 20 27
Coloană %
11.11% 20.41%
Rând %
25.93% 74.07%
T
29 35 64
Coloană %
46.03% 35.71%
Rând %
45.31% 54.69%
N
4 10 14

97
Coloană %
6.35% 10.20%
Rând %
28.57% 71.43%
Total
63 98 161
Statistică Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
16.78249 df=4 p=0,00213
M-L Chi -square
17.00994 df=4 p=0,00192

4. Hiposodemia
O altă complicație întâlnită a fost hiposodemia, frecvența acesteia în funcție de
etiologia IHA fiind similară cu cea a acidozei. Toxicele au determinat hiposodemie în
14,91% din totalul copiilor cu IHA, pe locul doi situându -se bolile de metab olism (11,80%)
și cauzele infecțioase (8,70%) (Tabel II.4.7 -10).
Tabel II.4.7 -10: Hiposodemia în IHA la copil
Etiologie ( Toxice, Autoimune,
Infecții, Metabolice,
Necunoscute) Hiposodemie
NU
Hiposodemie
DA
Total

A
14 1 15
Coloană %
14.29% 1.59%
Rând %
93.33% 6.67%
I
27 14 41
Coloană %
27.55% 22.22%
Rând %
65.85% 34.15%
M
8 19 27
Coloană %
8.16% 30.16%
Rând %
29.63% 70.37%
T
40 24 64
Coloană %
40.82% 38.10%
Rând %
62.50% 37.50%
N
9 5 14
Coloană %
9.18% 7.94%
Rând %
64.29% 35.71%
Total
98 63 161
Statistică Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
18.26757 df=4 p=0,00109
M-L Chi -square
19.78687 df=4 p=0,00055

II.5. Discuții

98

În perioada 1 ianuarie 2012 – 31 decembrie 2018, pe Secțiile de Gastroenterologie,
Toxicologie sau Terapie Intensivă ale Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii „Grigore
Alexandrescu” și a Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii Cluj -Napoca au fost urmăriți
161 copii cu diagnosticul d e IHA. Distribuția cazurilor pe cele două centre a fost aproximativ
egală, iar media anuală a fost de aproximativ 23 cazuri/an. Nu am insistat pe comparația
dintre cele două centre deoarece motivul pentru care am ales ca acest studiu să fie bicentric
a fost accesul la un lot mai extins de pacienți, pentru a obține rezultate cât mai reprezentative
statistic.
Toate cazurile analizate au îndeplinit criteriile PALF de IHA fie la momentul
internării, fie în evoluție pe parcursul internării, fiind excluse cazuril e care nu au îndeplinit
pe deplin aceste criterii.
Cauzele de IHA la copil variază în funcție de vârstă, acesta fiind motivul pentru care
am analizat etiologia în lotul de studiu pe 4 categorii de vârstă: nou -născut (0 -1 lună), sugar
(1-12 luni), copil (1 -14 ani) și adolescent (14 -18 ani). În funcție de acestea am identificat
vârful incidenței IHA la copiii cu vârsta cuprinsă între 1 și 14 ani (n=80; 49,68%), urmat de
perioada de adolescent (39 cazuri, 24,22%) și mai apoi de pacienții de vârstă mică: 42 c azuri
(26.08%) dintre care 31 de sugari (19,25%) și 11 nou -născuți (6,83%).
La categoria cea mai mică de vârstă (0 -1 lună) au fost urmăriți 11 nou -născuți care au
fost diagnosticați cu IHA, principalele etiologii fiind: infecțiile (6 cazuri), bolile de
metabolism (4 cazuri) și mecanismul autoimun (1 caz) ( Figura II.4 -2). Etiologia infecțioasă
a fost asociată cu greutatea mică la naștere, prematuritatea și efectuarea de manopere
invazive în cazul infecțiilor bacteriene (cateterizare venei ombilicale, suport respirator). Au
fost 4 nou -născuți cu infecție sistemică cu germeni Gram negativi (Klebsiela pneumoniae și
Pseudomonas aeruginosa) și 2 cazuri de infecție congenitală cu citomegalovirus (CMV),
respectiv Herpes simplex virus tip 1. Bolile de metabolism au reprezentat a doua cauză de
IHA la nou -născut (3 cazuri de galactozemie și un pacient cu hemocromatoză neonatală), iar
pe locul 3 s -a situat patologia autoimună, reprezentată de o fetiță în vârstă de 2 săptămâni
care a dezvoltat tabloul unei hepatite autoi mune severe cu elemente de lupus neonatal
(anticorpi ANA și anti -Ro pozitivi), mama fiind cunoscută cu HAI tip 1 necontrolată
medicamentos (Figura II.4.6 -2).
Mortalitatea în rândul acestor copii a fost mare (n=7; 63,63%), 3 cazuri secundar
infecțiilor și b olilor de metabolism și un caz, cel al nou -născutului provenit din mamă cu
HAI (Figura II.4.6 -2). Este categoria de vârstă din lotul nostru cu cea mai mare mortalitate

99
cel mai probabil datorită vârstei mici a pacienților, greutății mici, mai ales în cazul
prematurilor, resurselor de apărare limitate sau severității afecțiunilor care pot determina
IHA la această categorie de vârstă (infecții sistemice severe sau boli de metabolism). O altă
cauză este numărul redus de cazuri care beneficiază de transplant hep atic de urgență la
această vârstă mică. În țara noastră această intervenție nu se efectuează la copilul mic sau
sub greutatea de 10 kg, cu atât mai puțin la nou -născut. La momentul de față singura
posibilitate este trimiterea acestor pacienți în centrele d e transplant cu experiență bogată din
Europa, la fel cum se procedează în cazul sugarilor cu ciroză. Din lotul nostru un singur caz
a beneficiat de transplant hepatic de urgență în străinătate la vârsta de 5 săptămâni, copilul
fiind internat în Clinica Ped iatrie 2 Cluj cu tabloul de IHF de etiologie necunoscută.
La grupa de vârstă 1 -12 luni, au fost 35 sugari internați cu diagnosticul de IHA. Analiza
etiologiei a pus în evidență două cauze principale ale suferinței hepatice: infecțiile (54,28%)
și bolile de metabolism (32%). Mortalitatea la această categorie de vârstă a fost de 45,71%
(16 cazuri) (Figura II.4.6 -3). Au fost 19 copii cu vârsta cuprinsă între 1 -12 luni, care au
dezvoltat IHA secundar infecțiilor sistemice (virale sau bacteriene), 6 dintre aceșt ia
prezentând evoluție nefavorabilă (17,14%) și 11 sugari cu boli de metabolism, dintre care 7
(20%) au decedat (Figura II.5.6 -3). În 14% din cazuri etiologia IHA nu a putut fi încadrată
(Tabel II.5 -3). Cele mai frecvente cauze infecțioase au fost citomegalovirusul (CMV),
virusul herpes simplex 1 (HSV), echovirusul sau virusul hepatitic B (HBV), iar dintre agenții
bacterieni: enterococul și bacilii Gram negativi (Klebsiela pneumoniae, Esherichia Coli,
Proteus) . Dintre cei cu boli de metabolism au fost 2 cazuri de galactozemie, respectiv
intoleranță ereditară la fructoză, 3 sugari cu tirozinemie și 5 copii cu boală mitocondrială
(Tabel II.4 -3).
La grupa de vârstă 1 -14 ani s -au înregistrat cele mai multe cazuri de IHA (76 cazuri),
fiind grupa de vârstă cu cele mai multe cazuri, dar și cu intervalul de vârstă studiat cel mai
mare (13 ani) (Tabel II.4 -3). Dintre acestea, 17 au prezentat evoluție nefavorabilă (22,36%)
(Figura II.4.6 -4).
Spectrul etiologiilor se exti nde la această categorie de vârstă, conturându -se noi cauze
cum ar fi toxicele sau hepatitele autoimune. Hepatitele toxice reprezintă principala cauză de
IHA la această vârstă (n=38; 46,34%), pe locul doi clasându -se etiologia infecțioasă (n=16;
19,51%), u rmate de hepatitele autoimune (n=10; 12,19%) și bolile de metabolism (n=8;
19,75) (Figura II.4 -4). Cele mai comune toxice implicate au fost: albendazolul (n=14;
36,84%), ciupercile și paracetamolul (n=10; 26,32%), acidul valproic (n=2; 5,26%),
respectiv iz oniazida și colchicina (n=1; 2,63%) (Figura II.4.3 -1). Cu o incidență în creștere

100
de la un an la altul, IHA de cauză toxică reprezintă o cauză demnă de luat în seamă la această
categorie de vârstă, motiv pentru care va fi dezbătută pe larg în capitolul III .
Cauzele metabolice au fost reprezentate de 5 copii cu boală Wilson și 3 cu boli
mitocondriale, iar i nfecțiile au determinat 19 cazuri de IHA. Germenii Gram negativi
(Klebsiella, Pseudomonas, Esherichia Coli) s -au dovedit a fi responsabili de injuria hep atică
severă în 6 din cazuri, 4 din acestea cu evoluție nefavorabilă. Virusul Epstein Barr (VEB) a
fost implicat în 6 cazuri de hepatită ce a evoluat cu IHA, 4 dintre acestea cu evoluție
autolimită, iar două s -au complicat cu anemie aplastică secundară. Ac eastă asociere între
anemia aplastică și IHA este rară (0,03 -0,2% din cazurile de anemie aplastică la copil), fiind
descrisă mai des la băieți. Adesori apare secundar infecțiilor virale cu VEB, CMV,
Parvovirus sau virusuri hepatotrope (VHA, VHB, VHC). Aceș ti pacienți dezvoltă anomalii
hematologice (pancitopenie) adeseori în perioada de convalescență după o hepatită
infecțioasă (la câteva săptămâni -luni), cauza fiind o dereglare a sistemului imun (reducerea
raportului CD4/CD8; activarea limfocitelor T citoto xice etc.) la persoane cu predispoziție
genetică (HLA -DR+). Afectarea medulară este severă, afecțiunea fiind deseori letală în
absența tratamentului imunosupresor sau a transplantului medular [203, 204]. În ambele
cazuri din lotul nostru care au asociat an emie aplastică, evoluția a fost nefavorabilă. De altfel,
mortalitatea la această categorie de vârstă a fost de 22,36 % (17 pacienți), în 6 cazuri IHA
fiind secundară infecțiilor, iar în câte 4 cazuri bolilor de metabolism, toxicelor și cauzelor
necunoscute (Figura II.4.6 -4).
În perioada studiului au fost internați 39 de copii cu vârsta cuprinsă între 14 -18 ani
care au dezvoltat IHA (Tabel II.5 -3). Principalele cauze de afectare hepatică severă au fost
ingestia de ciuperci și medicamente (n=26; 66,67%), boli le autoimune, boala Wilson (n=4;
10,26%) și cauzele infecțioase (n=3; 7,69%). Într -o proporție de 5% (n=2) etiologia a rămas
necunoscută (Figura II.5 -5).
Evoluția a fost nefavorabilă în 28,20% din aceste cazuri (n=11), majoritatea (n=6)
secundare consumulu i de substanțe toxice: 3 adolescenți care au consumat ciuperci culese
din pădure, 2 care au ingerat colchicină în scop suicidar (>50 mg/doză) și 1 caz de supradozaj
voluntar de paracetamol (760 mg/kg/doză). Au mai evoluat nefavorabil 3 copii cu boală
Wilso n fulminantă (2 transplantați și 1 deces) și 2 cazuri de IHA secundară infecțiilor ( Figura
II.4.6 -5).
Datele de literatură în ceea ce privește etiologia IHA la copil diferă de la o țară la alta,
variind în funcție de zonele geografice și de condițiile soci o-economice. În Turcia, principala
cauză de IHA sunt infecțiile (33%), urmează de cauzele necunoscute (33%), toxicele

101
(15,4%) și afecțiunile autoimune (12,1%) [205]. În SUA, majoritatea studiilor indică
paracetamolul (47%) și cauzele infecțioase (17%), ace eași etiologie fiind descrisă și în
Franța [11]. Într -un studiu efectuat pe 348 copii internați în Spitalul din Dalas, Robert
Squires indică paracetamolul (14%), bolile de metabolism (10%) și infecțiile (6%) ca și
cauze principale de IHA la copil [12]. În tr-o altă analiză efectuată la Spitalul King’s College
Hospital, din Londra, Anglia, din 131 copii internați, majoritatea au dezvoltat IHA secundar
toxicelor, infecțiilor și bolilor de metabolism [5].
Analiza etiologiei pe întreg lotul de studiu (n=161) a relevat că principalele cauze de
IHA la copil au fost toxicele (n=64; 39,75%), reprezentate de ciuperci (n=13; 20,31%) și
medicamente (n=51; 79,69%). Dintre medicamente paracetamolul a fost cel mai adesea
implicat (n=27), urmat de albendazol (n=16), izon iazidă (n=3), colchicină (n=2), și
fluconazol (n=1) ( Figura II.4.3 -1). În cazul paracetamolului toxicitatea a apărut în toate
cazurile secundar supradozării în scop suicidar, doza minimă consemnată fiind de 260
mg/kg, iar doza maximă de 670 mg/kg, acesta f iind și singurul caz care a evoluat nefavorabil.
Albendazolul (n=16) a determinat fenomenele de hepatotoxicitate severă în majoritatea
cazurilor din studiul nostru la doze terapeutice, manifestările clinice debutând la intervale de
timp de 2 până la 8 săpt ămâni de la expunere. Aceasta deoarece mecanismul prin care
albendazolul determină hepatotoxicitatea este adesea idiosincrazic, prin declanșarea
sistemului imun la persoane cu predispoziție genetică. Din cele 16 cazuri analizate, 11 au
asociat elemente de autoimunitate (hiper -IgG, Ac -ANA), lucru care a făcut dificil
diagnosticul diferențial cu hepatitele autoimune. Toate cazurile au evoluat favorabil după de
terapie de susținere a funcției hepatice și cure scurte de corticoterapie. Același mecanism de
acțiu ne a fost întâlnit în cazul Izoniazidei, care a determinat leziuni hepatice severe la 2
dintre cazuri. Este un anti -tuberculostatic cu potențial hepatotoxic care în cazul nostru a
determinat manifestări clinice după administrare timp îndelungat (6 -8 săptăm âni de
tratament) și la doze terapeutice. Dintre medicamente, mai menționăm 2 copii cu supradozaj
de acid valproic care au dezvoltat IHF necesitând metode de epurare, cu evoluție favorabilă
și 2 cazuri de ingestie de colchicină, un alcaloid din Colchicum a utumnale care este utilizat
pentru tratamentul crizelor de gută la adult. Administrarea de doze mari (50 -60 mg în cazul
pacienților noștri) provoacă adeseori IHA +/ – afectare multiorganică și deces, evoluție pe
care au avut -o și pacienții noștri. Ciuperci le au fost responsabile de 20,31% din cauzele de
IHA toxică, un lucru îmbucurător, având în vedere că în deceniul trecut au reprezentat
principala cauză de IHA la copil și una din cauzele majore de deces, cu o mortalitate ce
depășea 50% ( a se vedea în ca pitol următor).

102
Cu toate că nu au fost incluse infecțiile cu virus A (cauză frecventă de IHA în țara
noastră), etiologia infecțioasă a reprezentat o cauză importantă de IHA în lotul nostru (n=41;
25,46%). Au fost 23 de cazuri secundare infecțiilor bacter iene (65,71%) și 18 cazuri
(43,90%) secundare infecțiilor virale. Ficatul joacă rolul unui organ limfoid în sepsis, fiind
implicat în apărarea antiinfecțioasă. Acesta este una din explicațiile pentru care am regăsit
un număr atât de mare de cazuri de IHA în lotul analizat, majoritatea fiind secundare
infecțiilor sistemice cu germeni Gram negativi . Dintre virusuri au fost responsabili pentru
IHA: VEB (n=7), CMV (n=5), Herpes -virus (n=4) respectiv VHB și Echovirus (n=1) ( Figura
II.4.3 -3). În literatură infecții le virale cu virusuri hepatotrope (A -E) reprezintă una din
principalele cauze de IHA la copil în țările în curs de dezvoltare. Astfel, în zone din India,
Africa sau America de Sud infecțiile cu transmitere fecal -orală (VHA, VHE) sau infecțiile
materno -fetale cu VHB reprezintă o cauză importantă de morbiditate și mortalitate în
populația pediatrică [5]. În lotul nostru, nu au fost incluse infecțiile cu VHA sau VHE
deoarece acestea sunt urmărite în Clinicile de Boli Infecțioase. Din acest motiv nu am reușit
o evidență clară a incidenței cazurilor de IHA secundare infecțiilor cu virusuri hepatotrope.
Dintre celelalte virusuri cu tropism preponderent hepatic, în lotul nostru a fost un singur caz,
în vârstă de 2 luni, cu infecție perinatală cu VHB. Acesta a debut at cu fenomene severe de
IHF (encefalopatie, coagulopatie, convulsii), dar e evoluat favorabil (vindecare), sub
tratament cu Lamivudină, administrat similar cu alte cazuri descrise în literatură.
Pentru o analiza mai corectă a cauzelor metabolice am împărțit această etiologie în
două categorii: boala Wilson și erorile înnăscute de metabolism. În prima categorie am inclus
9 copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 17 ani, iar în a doua categorie s -au încadrat 18 copii cu
vârste cuprinse între 3 zile și 4 an i. Aceștia din urmă au fost diagnosticați cu boală
mitocondrială (n=7), galactozemie (n=4), intoleranța ereditară la fructoză (n=2) sau
hemocromatoză neonatală (n=2). ( Figura II.5.3 -2). Bolile de metabolism, deși sunt afecțiuni
rare (galactozemia -1/20.000 -1/60.000 nou -născuți vii în Europa; boala Wilson cu debut
fulminant în 3 -5% din cazuri), sunt recunoscute pentru severitatea manifestărilor clinice și
prin mortalitatea mult crescută [206]. În lotul nostru, din cele 9 cazuri de boala Wilson cu
debut fulmin ant (majoritatea asociind anemie hemolitică severă sau injurie renală acută), 4
au evoluat favorabil. Celelalte au evoluat nefavorabil, 2 beneficiind de transplant hepatic de
urgență și 3 evoluând cu deces. În toate aceste 5 cazuri s -au efectuat și metode epurare
extracorporeală.
Etiologia imună (9,31%) a fost reprezentată de 15 cazuri care au dezvoltat forme
severe de hepatită secundar injuriei produse de sistemul imun, dintre care 14 copii cu hepatită

103
autoimună tip 1 sau 2 și un nou -născut prevenit din m amă cu hepatită autoimună și care a
dezvoltat afectare hepatică severă cu elemente de lupus neonatal . Hepatitele autoimune au o
incidență de 0,2 -2/100.000 copii, și afectează mai frecvent sexul feminin, fiind caracterizate
de o agresivitate cu atât mai ma re cu cât debutul bolii are loc în copilărie [138]. Atât tipul 1,
cât și tipul 2 de hepatită autoimună pot debuta într -o proporție importantă cu IHA (mai ales
tipul 2), iar în 11% din cazuri debutul poate fi cu fenomene de IHF [199]. În lotul nostru au
fost 6 cazuri de HAI -1 și 4 cazuri de HAI -2 care au evoluat cu IHA.
În 13 cazuri (8,07%) etiologia IHA nu a putut fi stabilită. În cazul unei paciente în
vârstă de 2 ani, biopsia hepatică a stabilit diagnosticul de sindrom de obstrucție sinusoidală,
acesta f iind unicul caz de IHA de etiologie vasculară din lotul nostru.
Pacienții din lotul de studiu au vârste cuprinse între 0 și 18 ani, cel mai mic fiind un
nou-născut în vârstă de 3 de zile, transferat în Clinica Pediatrie 2 Cluj -Napoca dintr -un spital
munici pal cu diagnosticul de Insuficiență Hepatică Fulminantă (IHF). Acesta a decedat la
ceva ore de la internare, rezultatul necropsiei stabilind diagnosticul de Hemocromatoză
neonatală.
Vârsta medie a pacienților din lotul de studiu a fost de 7,66 ± 8,18 ani ( între 2
saptămâni și 17 ani și 11 luni) . Vârsta medie a fetelor în lotul de studiu a fost de 8,53± 6,26
ani, mai mare decât cea a băieților de 6,60 ±5,96 (p=0,049, la limita semnificației statistice).
Analizând global datele din lotul nostru am observat că nu există o diferență
semnificativă statistic în ceea ce privește mediul de proveniență (p>0.5). Cu toate acestea, la
analiza în funcție de etiologie observăm o pondere mai mare a copiilor care provin din
mediul rural în cazurile de intoxicație cu ciuperc i (69.23%) și a celor cu boală Wilson
(77,77%), lucru care poate fi explicat de consumul mai mare de ciuperci în rândul populației
din zonele rurale ( Tabelul II.4.2 -2). Acest lucru se datorează unui nivelul socioeconomic
mai scăzut al populației din mediul rural, accesului mai dificil la mijloacele de informare în
ceea ce privește potențialul letal al ciupercilor și probabil distribuției geografice a satelor din
țara noastră în vecinătatea regiunilor muntoase acoperite de păduri, mediul propice pentru
creșt erea și multiplicarea ciupercilor. Dacă ne referim la boala Wilson, incidența mai mare
a acesteia în rândul copiilor proveniți din mediul rural ar putea fi explicată de frecvența mai
mare a co -sangvinității în mediul rural, aceasta amplificând riscul desce ndenților de a
dezvolta boli genetice autozomal recesive [208]. În cazul celorlalte etiologii ale IHA
(autoimune, erori înnăscute de metabolism sau infecții) am constatat o pondere ușor mai
mare în cazul celor din mediul urban, dar fără a avea semnificație statistică (p>0,5).

104
Repartiția cazurilor în funcție de sexul pacientului a evidențiat o incidență ușor mai
mare a cazurilor de IHA în rândul fetelor (54,65%) și o asociere semnificativă statistic între
sexul feminin și etiologia autoimună (n=14; 93,33%), toxice (n=41; 64,06%) sau boala
Wilson (n=5; 55,55%) (p=0.00061). De altfel datele de literatură consemnează aceste
etiologii ca fiind cu predilecție asociate sexului feminin, în boala Wilson fulminantă raportul
F: B fiind de 4:1 [206].
Din analiz a modalității de debut al IHA la copil se relevă faptul că simptomatologia
poate fi nespecifică și variază în funcție de etiologie (Tabel II.4.3 -1). Dintre manifestările
generale, cele mai frecvente au fost simptomele gastrointestinale (26%) și icterul scl ero-
tegumentar (25%), urmate fiind de manifestări neurologice (15%), ascită (12%) sau
manifestări hemoragipare în 9% din cazuri (Figura II.4.3 -1).
Din analiza simptomatologiei de debut am constatat că, în evoluție, la pacienții incluși
în lotul nostru man ifestările gastrointestinale (greață, vărsături, dureri abdominale, diaree)
au fost prezente în 57,14% din cazurile de IHA, indiferent de etiologie. Icterul a fost prezent
mai ales în bolile de metabolism, dar și în celelalte etiologii, fiind un simptom f recvent
întâlnit la copilul cu IHA (n=76; 47,20%). Spre deosebire de adult, encefalopatia hepatică la
copil poate lipsi sau poate fi greu de apreciat chiar și de un clinician experimentat, acesta
fiind unul din motivele pentru care, deși este un simptom ad eseori întâlnit ea poate lipsi din
definiția IHA la copil. În lotul nostru manifestările neurologice au fost întâlnite în 48 cazuri
(29,81%), majoritatea boli de metabolism sau toxice (Tabel II.4.3 -1). Chiar dacă prin
definiție toate cazurile analizate au asociat coagulopatie, manifestările hemoragice (cel mai
adesea de tipul sângerărilor prelungite la nivelul orificiilor de puncție venoasă) au fost
întâlnite în 31 cazuri (19,25%), majoritatea asociate predominant bolilor de metabolism și
etiologiei infecți oase. Aceste rezultate concordă cu datele de literatură conform cărora nu
există e relație de cauzalitate directă între valoarea INR -ui și riscul de sângerare la pacienții
cu IHA [201]. O distribuție asemănătoare s -a observat și în cazul ascitei, bolile de
metabolism și infecțiile reprezentând peste jumătate din cazurile ce au prezentat acest
simptom (n=40). Injuria renală acută (n=31; 19,25%) a fost asociată agenților etiologici cu
potențial nefrotoxic (ciuperci, medicamente) și cauzelor infecțioase care n u rareori au
evoluat către insuficiența multiplă de organ.
Interesante sunt rezultatele obținute în urma analizei simptomelor de debut în funcție
de etiologia specifică. Dacă ne referim la ingestia de medicamente sau ciuperci, tabloul
clinic, cât și momen tul de apariție al simptomelor, diferă în funcție de tipul de toxic sau de
doza ingerată. În cazul ciupercilor sau a supradozării de paracetamol, colchicină sau acid

105
valproic principalele manifestări clinice au fost cele gastrointestinale, acestea apărând la
câteva ore de la ingestie. Cei ce au dezvoltat hepatotoxicitate după administrarea de
albedazol sau izoniazidă au dezvoltat simptome de boală tardiv, la 2 -8 săptămâni de la
ingestie, în majoritatea cazurilor (87%) la doze terapeutice. Tabloul clinic a f ost dominat de
icter și dureri abdominale nespecifice. (Figura.II.4.3 -2).
Analiza tabloului clinic al cazurilor de IHA secundară bolilor de metabolism a decelat
asocierea manifestărilor neurologice severe, icterului sau coagulopatiei ca prime manifestări
ale acestei categorii, acestea explicând severitatea acestor afecțiuni și numărul mare de
cazuri cu evoluție nefavorabilă (Figura II.4.3 -3, Figura II.4.3 -4). Icterul și encefalopatia
hepatică au fost simptomele întâlnite la majoritatea copiilor cu sepsis. S unt manifestări
frecvent întâlnite și în cazul bolilor de metabolism, acest lucru făcând adeseori dificilă
gestionarea acestor cazuri la care infecția bacteriană poate fi asociată bolii de metabolism
(galactozemia). Icterul se regăsește de asemenea în infe cțiile virale, care pot evolua sever,
asociind frecvent simptome neurologie și hemoragipare (Figura II.4.3 -5, Figura II.4.3 -6). În
cazul etiologiei autoimune, adeseori debutul a fost cu fenomene nespecifice (simptome
gastro -intestinale) sau cu icter și mai puțin cu fenomene neurologice, ascită sau afectarea
altor organe, simptomatologia rezonând cu datele de literatură. Ce este de remarcat la această
categorie este absența în totalitate a manifestărilor hemoragipare la copii analizați de noi
(Figura II.5.3 -7) [207].
Analiza probelor biochimice cu specific hepatic la copiii din lotul de studiu a decelat
valori medii ale transaminazelor de 1228,29 UI/dL pentru ASAT și 931,18 UI/dL pentru ALAT,
o bilirubină totală medie de 6,06 mg/dL cu bilirubina directă de 4,55 mg/dL, iar funcția de sinteză a
fost reprezentată de o valoare medie a INR de 2,89 și a albuminei de 3,17 g/dL ( Tabelul II.4.4 -1).
Totodată am constatat asocierea între anumite etiologii ale IHA și modificarea anumitor
parametrii specifici injuriei și disfuncției hepatice cum ar fi bilirubina sau INR (Tabel II.4.4 –
2). Dacă în cazul transaminazelor nu există diferențe semnificative statistic în ceea ce
privește media acestora în prima zi de internare (p>0,05) și etiologia IHA (Figura II.4.4 -1,
Figura II.4.4 -2), în cazul bilirubinei totale și directe, valoarea medie a acestora la momentul
internării este semnificativ mai mare în bolile de metabolism comparativ cu celelalte
etiologii, cel mai probabil frecventei asocieri între unele dintre aces te afecțiuni
(galactozemie, boală Wilson) și anemia hemolitică non -imună (p=0,0013) (Figura II.4.4 -3,
Figura II.4.4 -4). Argumentez această ipoteză și rezultatele obținute la analiza valorii medii
a hemoglobinei în momentul internării, care a fost semnifica tiv mai mică în bolile de
metabolism comparativ cu celelalte etiologii (p=0,0003) (Figura II.4.4 -7).

106
O altă constatare semnificativă a fost afectarea mai severă a funcției de sinteză hepatică
la momentul internării întâlnită tot în bolile de metabolism com parativ cu celelalte etiologii.
Astfel, valoarea medie a INR este semnificativ mai mare (p=0,00006), iar valoarea medie a
albuminei mai mică (p=0,0013) în IHA de cauză metabolică comparativ cu celelalte cauze
de IHA (Figura II.5.4 -5). Este o observație evo catoare pentru gravitatea acestor afecțiuni
metabolice și pentru potențialul lor rapid fatal, severitatea leziunilor hepatice fiind mai
exprimată încă de la momentul internării, comparativ cu restul etiologiilor.
În lotul studiat, măsurile nespecifice de s usținere a funcției hepatice s -au aplicat în
toate cele 161 de cazuri cu IHA. Acestea au constat în administrare de perfuzii cu glucoză,
reechilibrare hidro -electrolitică și acido -bazică, administrare de produse de sânge (PPC,
MER, Masă Trombocitară în fun cție de necesitate), tratamentul encefalopatiei hepatice
(arginină, lactuloză, diuretice, normix) sau al edemului cerebral (manitol, soluție salină
hipertonă), tratamentul coagulopatiei (PPC, Novoseven, complex protrombinic), combaterea
ascitei (albumină, diuretice). În toate cazurile de toxicitate secundară ingestiei de
Paracetamol s -a folosit antidot N -ACC, iar intoxicațiile cu ciuperci au beneficiat de
administrarea de Penicilină în doze mari (1mil/kg). În 21 de cazuri s -au efectuat metode de
epurare ext ra-corporeală (dializă hepatică în 4 cazuri, hemoperfuzie pe coloană de cărbune
activ în 10 cazuri și plasmaseparare în 7 cazuri). Etiologia cazurilor de IHA care au beneficiat
de metode de epurare a fost boala Wilson (2 cazuri) și toxicele (19 cazuri). Ce l mai frecvent
s-a utilizat hemoperfuzia pe coloană de cărbune activ: 2 copii cu supradozaj de acid valproic
și unul de colchicină, 5 copii cu intoxicație cu ciuperci. Copiii cu boală Wilson și 3 cazuri
de intoxicație cu ciuperci au beneficiat de dializă h epatică (MARS); au fost 2 cazuri de
toxicitate la izoniazidă pentru care s -a efectuat hemodiafiltrare, iar plasmasepararea a fost
folosită pentru alți 3 copii cu intoxicație cu ciuperci ( Figura II.4.5 -2).
Din cei 161 copii urmăriți în studiul nostru, 34,1 6% au evoluat nefavorabil. S -au
înregistrat 52 de decese și 3 cazuri care au beneficiat de transplant hepatic de urgență (Tabel
II.4.6 -1). Cele mai frecvente cauze de deces au fost infecțiile și bolile de metabolism, care
au determinat 52 de decese (62% di n numărul total de decese) (Figura II.4.6 -1)
Analiza numărului de decese în funcție de repartiția pe grupe de vârstă a scos în
evidență că cele mai multe cazuri care au evoluat nefavorabil s -au înregistrat la grupele de
vârstă nou -născut și sugar. Au fost 7 nou -născuți care au decedat (mortalitate de 63,63%) și
unul care a beneficiat de transplant hepatic de urgență (Figura II.4.6.2). La categoria
sugarilor mortalitatea a fost de 45,71 % (n=16), principalele cauze fiind infecțiile și bolile
de metabolism ( Figura II.4.6 -3). La categoria de vârstă 1 -14 ani s -au înregistrat 17 cazuri

107
care au evoluat nefavorabil (mortalitate de 22,36%), multe secundare infecțiilor, bolilor
mitocondriale sau cauzelor toxice (Figura II.4.6 -4). Dintre adolescenți, din 39 de cazuri care
au dezvoltat IHA, 13 au evoluat nefavorabil, înregistrându -se 11 decese (28,20%) și 2 cazuri
(5.12%) care au beneficiat de transplant hepatic de urgență (2 adolescente cu boală Wilson
fulminantă) (Figura II.4.6 -5).
Am analizat, în ultima parte a acest ui studiu, principalii factori care au influențat
evoluția cazurilor cu IHA, obținând date interesante. Pentru subgrupul pacienților decedați,
am analizat asocierea cu diferite manifestări clinice sau complicații ale bolii pentru a estima
riscul de deces, în majoritatea cazurilor constatând o asociere semnificativă statistic. Așa
cum ne așteptam, etiologia și vârsta la care a debutat injuria hepatică acută au influențat
semnificativ prognosticul acestor cazuri. Cauzele metabolice și infecțioase, precum și vârsta
mică (nou -născut, sugar), au fost categoriile care s -au asociat cu formele cele mai severe de
boală.
Encefalopatia hepatică s -a dovedit a fi un alt important factor de prognostic în studiul
nostru. Astfel, 62,22% din pacienții care au prezentat man ifestări neurologice la internare au
decedat, față de doar 20,69% din cei fără comă (Tabel II.4.7 -2). Se pune problema dacă
prezența dezechilibrelor electrolitice (hiposodemia) influențează sau nu riscul de deces al
pacienților din lotul de studiu. Analiz a statistică a relevat că mortalitatea în rândul pacienților
ce prezentau hiposodemie la internare a fost semnificativ mai mare (49,21%) față de cei care
nu au prezentat scăderea nivelului seric al sodiului (21,43%). Un alt factor analizat și
identificat a avea rol potențial de agravare a evoluției IHA a fost injuria renală acută care a
fost prezentă la momentul internării la 40 de cazuri. Injuria renală acută a fost prezentă la
65% dintre cei care au decedat comparativ cu 21,49% dintre cei care nu au prez entat IRA,
dar au avut evoluție nefavorabilă. În paralel cu aceasta, acidoza metabolică a întunecat și ea
prognosticul celor care la momentul internării asociau această complicație. A fost prezentă
la 40.82% din cazurile care au decedat, comparativ cu doa r 19,05% dintre cei care au decedat
fără a prezenta această complicație (Tabel II.4.7 -4).

II.6. CONCLUZII
1. Studiul de față cuprinde analiza a 161 copii internați și monitorizați în cele 2 centre de
pediatrie din București și Cluj -Napoca , în perioada ianuarie 2012 – decembrie 2018. Au
fost selectate toate cazurile care au prezentat fie la internare, fie pe parcu rsul acesteia,
criteriile PALF.

108
2. Deși IHA la copil este o afecțiune rară, ea se soldează cu o rată mare a mortalității
(34,16%) datorită vârstei, resurselor de apărare limitate, imaturității organelor sau
sistemelor (în cazul nou -născutului și sugarului mi c) sau afecțiunilor specifice perioadei
copilăriei care pot fi extrem de severe (boli de metabolism).
3. Etiologia IHA la copil diferă semnificativ față de adult. În lotul nostru de copii, toxicele
au dominat etiologia IHA, reprezentând 49,75% din cazurile de IHA, urmate fiind în
proporție de 25,46% de cauzele infecțioase, cele metabolice (16,77%) și autoimune
(9,31%). În aproximativ 10% din cazuri etiologia nu a putut fi determinată.
4. În cazul IHA de cauză toxică, medicamentele au dominat (31,67% din IHA), pr incipalele
incriminate fiind paracetamolul (41,18%), albendazolul (22,18%), izoniazida (4,68%),
acidul valproic, respectiv colchicina (câte 3,12%) sau fluconazolul (1,56%). O constatere
importantă a fost incidența mare a ingestiei de medicamente în rândul fetelor (72,57%)
și tendința crescătoare a acestui obicei de la un an la altul (a se vedea în capitol următor).
5. O altă cauză importantă de morbiditate și mortalitate a fost reprezentată de consumul de
ciuperci culese din pădure (25,49% din cauzele de IHA toxică),
6. IHA de cauză toxică a reprezentat principala cauză de deces la pacienții incluși în sudiul
nostru (32,07%).
7. Cea de -a doua cauză de IHA, infecțiile (25,46%) au reprezentat și a doua cauză de deces,
cu 16 cazuri cu evoluție fatală (30,18% din cauze le de deces). Cele mai multe au fost
infecții bacteriene în special cu germeni Gram negativi, urmate de infecțiile virale cu
virus Epstein Barr, CMV, echovirus sau virus hepatitic B.
8. Bolile de metabolism sunt afecțiuni extrem de severe și au reprezentat 16 ,77% din totalul
IHA, dintre care erori înnăscute de metabolism (18 sugari) și boală Wilson (9 cazuri).
9. Etiologia imună (9,31%) a fost reprezentată de 15 cazuri de hepatită autoimună severă,
dintre care 14 copii cu hepatită autoimună tip 1 sau 2 și un nou -născut prevenit din mamă
cu hepatită autoimuna și care a dezvoltat afectare hepatiă severă cu elemente de lupus
neonatal, fiind de altfel singurul deces la această categorie . În 8,07% dintre pacienți
etiologia IHA a rămas necunoscută.
10. Etiologia IHA la cop il este dependentă de vârstă, la nou -născuții fiind secundară
infecțiilor și bolilor de metabolism, mortalitatea la această categorie de vârstă fiind cea
mai mare (63,63%). Aceleași cauze au fost mai frecvente și la sugari, grupă de vârsta de
asemenea cu o rata de mortalitate importantă (pe locul doi – 45,71%).
11. Din analiza modalității de debut al IHA la copil se relevă faptul că simptomatologia poate
fi nespecifică și variază în funcție de etiologie, principalele manifestări fiind cele

109
gastrointestinale (26 %), icterul sclero -tegumentar (25%), manifestările neurologice
(15%), ascita (12%) sau manifestările hemoragipare în 9% din cazuri.
12. Din analiza simptomatologiei am constatat că, în evoluție, la pacienții incluși în lotul
nostru manifestările gastrointesti nale (greață, vărsături, dureri abdominale, diaree) au
fost prezente în 57,14% din cazurile de IHA, indiferent de etiologie. Icterul a fost prezent
mai ales în bolile de metabolism iar manifestările neurologice au fost întâlnite în special
în bolile de me tabolism sau în cauzele toxice. Chiar dacă prin definiție toate cazurile
analizate au asociat coagulopatie, manifestările hemoragice au fost întâlnite în 19,25%
din cazuri, majoritatea asociate predominant bolilor de metabolism și etiologiei
infecțioase. Injuria renală acută a fost asociată cu predilecție agenților etiologici cu
potențial nefrotoxic (ciuperci, medicamente) și cauzelor infecțioase care au determinat
IHA.
13. În cazul ciupercilor sau a supradozării de paracetamol, colchicină sau acid valproic
principalele manifestări clinice au fost cele gastrointestinale, acestea apărând la câteva
ore de la ingestie. Cei ce au dezvoltat hepatotoxicitate după administrarea de albedazol
sau izoniazidă au dezvoltat simptome de boală tardiv, la 2 -8 săptămâni de la ingestie și
în majoritatea cazurilor (87%) la doze terapeutice.
14. Cel mai mare număr de copii cu IHA (n=80) s -a înregistrat la categoria 1 -14 ani, toxicele
reprezentând principala etiologie, urmate de infecții, autoimunități și boala Wilson.
Mortalitatea la această categorie de vârstă a fost de 28,20% (11 cazuri), cele mai multe
secundare infecțiilor.
15. La adolescent am înregistrat 39 cazuri, cel mai frecvente etiologii fiind toxicele,
hepatitele autoimune și boala Wilson. Mortalitatea la această grupă de vârs tă a fost de
28,20% (11 cazuri), majoritatea fiind în urma consumului de toxice.

110
CAPITOLUL III
INSUFICIENȚA HEPATICĂ DE CAUZĂ TOXICĂ LA COPIL

III.1 Introducere
Injuria hepatică produsă de toxice reprezintă una din cele mai frecvente etiologii ale
IHA la copil, cu o prevalență cuprinsă între 20 și 25%. Cele mai importante cauze sunt
intoxicațiile cu ciuperci și medicamentele (paracetamol, acid valproic, albendazol,
carbamazepină sau medicația tuberculostatică) [9].
Amanita phaloides este responsabil ă de aproximativ 90% dintre decesele asociate
ingestiei de ciuperci, toxicitatea acesteia fiind datorată phalotoxinei și amatoxinei [110].
Phalotoxina este absorbită de la nivel intestinal doar într -o mică proporție, fiind responsabilă
de lezarea enterocit elor cu apariția fenomenelor gastro -intestinale (grețuri, vărsături, diaree,
dureri abdominale) și mai puțin de hepatotoxicitate [1,208]. În schimb, amatoxina este
răspunzătoare de toxicitatea hepatică, cantități extrem de mici determinând leziuni hepatice
severe, uneori incompatibilie cu viața: 0.1 mg/kg cauzează decesul unui adult [208]. Este o
toxină termorezistentă, care nu este distrusă de temperaturile înalte din cadrul procesului de
gătire sau de refrigerare [208]. Odată ingerată, este absorbită rapi d de la nivel intestinal și
intră în circulație fiind transportată de un cărăuș nespecific la hepatocit. Aici interferă cu
ARN polimeraza II, împiedică transcrierea ADN celular în ARN și determină în acest fel
acumularea de lipide și carbohidrați în hepato cite. Rezultatul final este degenerescența
hepatocelulară, necroza centrolobulară extinsă și hemoragia [112,208]. Odată pătrunsă în
organism, amatoxina devine nocivă și pentru alte structuri celulare determinând leziuni de
necroză tubulară sau injurie rena lă acută, afectarea pancreasului sau hemoragii ale glandelor
suprarenale [208].
Medicamentele pot determina afectare hepatică severă prin mai multe mecanisme:
efect dependent de doză (paracetamol, halotan), reacție idiosincrazică (albendazol,
izoniazidă, antibiotice, AINS) sau reacție sinergică (amoxicilina -acid clavulanic,
trimetoprim -sulfametoxazol) [115]. Mecanismul hepatotoxicității este secundar distrucției
hepatocitului sau disrupției membranei canaliculare. Activarea sistemului imun poate induce
apoptoza hepatocitelor sau inhibarea funcției mitocondriale, determinând scăderea
producției ATP și implicit moartea celulară programată [116].

111
III.2 Scop și obiective
Scopul acestui studiu a fost să analizăm principalele cauze de hepatotoxicitate severă
la copiii din regiunea de Nord -Vest a României și efectele pe care acestea le produc. Ne -am
propus să evidențiem caracteristicile demografice, clinice, paraclinice și evolutive ale IHA
de cauză toxică la copil și să punctăm particularitățile acestei etiologi i. Motivul pentru care
am ales să aprofundăm etiologia toxică a fost numărul mare de cazuri care au evoluat cu IHA
în studiul anterior efectuat pe 161 de copii cu IHA (64 cazuri; 39,75%), toxicitatea post –
ingestie de ciuperci sau medicamente reprezentând p rima cauză de injurie hepatică severă la
copil.
Obiectivele principale ale acestui studiu sunt:
1. Identificarea principalelor cauze de IHA toxică la copil.
2. Analiza caracteristicilor demografice.
3. Analiza evoluției în timp a pacienților cu IHA de cauză toxică
4. Identificarea factorilor de prognostic în funcție de etiologie, tablou clinic sau investigații
de laborator de la momentul internării.

III.3 Material și metodă
Studiul efectuat a avut o componenta retrospectivă (pentru perioada 2000 – 2014) și o
componentă prospectivă (pentru pacienții diagnosticați și urmăriți în perioada 2015 – 2018).
Am analizat datele cuprinse în foile de observație ale copiilor care au fost diagnosticați cu
IHA secundar ingestiei de ciuperci și substanțe toxice, care au fost s pitalizați în Clinica
Pediatrie 2, Clinica de Nefrologie, Spitalul Clinic de Urgențe pentru Copii Cluj -Napoca.
Motivul pentru care ne -am limitat la pacienții dintr -un singur centru a fost accesul anevoios
la foile de observație ale acestora mai ales pentru perioada anterioară anului 2012. Deoarece
nu am avut acces la toate foile de observație ale pacienților internați cu ingestie de
medicamente în perioada anterioară anului 2012 am analizat pe perioade diferite cazurile cu
ingestie de ciuperci (ianuarie 200 0 – decembrie 2018) și ingestie de medicamente (ianuarie
2012 -decembrie 2018).

III.3.1 Protocol de studiu
Pentru selectarea cazurilor am folosit definiția IHA conform criteriilor PALF: icter,
coagulopatie necorectabilă după administrarea intravenoasă de vitamina K (INR >1.5) și
encefalopatie hepatică la un pacient fără boală hepatică preexistentă [9].

112
Prelucr area datelor s-a efectuat pe baza următoarelor informații obținute din foile de
observație clinică ale pacienților cu IHA:
➢ Date de identificare: inițiala numelui și a prenumelui.
➢ Caracteristicile demografice: vârstă, sex, data nașterii, data internării, data debutului
bolii, mediul de proveniență.
➢ Etiologia toxică a IHA: anamneză pozitivă pentru consum de toxice și excluderea altor
cauze de IHA la copil după efectuarea investigațiilor specifice. În câteva cazuri s -au
efectuat determinări toxic ologice din urină sau sânge, folosindu -se metode calitative sau
cantitative. Din urină s -au efectuat teste de depistare a amatoxinei în unele cazuri cu
intoxicațiile cu ciuperci, iar din sânge s -a dozat nivelul seric al paracetamolului (5 cazuri)
și acidul ui valproic (1 caz).
➢ Am consemnat: tipul de toxic ingerat (ciuperci/medicamente), circumstanțele expunerii
(accidentală sau voluntară), data consumului, modul de preparare în cazul ciupercilor,
doza la care au apărut manifestările de hepatotoxicitate în ca zul medicamentelor
(terapeutică sau supradoză), intervalul de timp scurs de la expunerea la toxic și până la
apariția manifestărilor clinice.
➢ Manifestări clinice ale IHA la internare sau în evoluție: icter, encefalopatie (comă),
hemoragie, ascită, manifest ări gastrointestinale nespecifice (greață, vărsături, dureri
abdominale, tulburări ale tranzitului intestinal), semne ale suferinței celorlalte organe:
convulsii, injurie renală acută.
➢ Investigații de laborator la momentul internării cu valoare diagnostic ă și prognostică
pentru afectarea hepatică din IHA toxică: alanin -aminotransferaza (ALT), aspartat –
aminotransferaza (AST), bilirubina totală, bilirubina directă, timpul de protrombină
(timp Quick), INR, glicemie.
➢ Analize de laborator specifice suferinței altor organe cum ar fi rinichiul (uree,
creatinină), sodiu, potasiu. Pentru injuria renală acută asociată am folosit criteriile AKI
elaborate în anul 2012 și care se bazează pe nivelul creatininei serice de peste 2x
valoarea normală sau scăderea volumulu i urinar sub 0,5 -1 ml/kg/h [202].
➢ Tratamentul efectuat (tratament suportiv, tratament specific, utilizarea metodelor de
epurare, transplant hepatic)
➢ Evoluția cazurilor (supraviețuire sau deces) sau transplant hepatic

III.3.2 Criteriile de includere au fost:
• Vârsta sub 18 ani;

113
• Anamneza pozitivă pentru consumul de substanțe toxice;
• Îndeplinirea criteriilor PALF (INR>1,5 în prezența encefalopatiei sau INR>2 în absența
encefalopatiei la pacienții fără afectare hepatică cronică an terioară);
• Excluderea celorlalte cauze de IHA.

III.3.3 Criteriile de excludere au fost:
• Pacienții care nu au îndeplinit criteriile anterior menționate;
• Pacienții la care s -a validat o altă etiologie a IHA (boli metabolice, hepatite virale A, B,
C, infecț iile cu CMV, EBV, Herpes virus, Boala Wilson, hepatita autoimună, etc) deși
prezentau anamneză pozitivă pentru consum de toxice;
• Pacienții la care datele obținute din foile de observație au fost incomplete.

III.3.4 Prelucrarea statistică a datelor
Toate datele obținute au fost incluse într -o bază de date realizată utilizând programul
Microsoft Office Excel și interpretate din punct de vedere statistic, utilizând softul Statistica
version 13, TIBCO Software Inc. Am folosit statistica descriptivă pent ru variabile cu
distribuție continuă (medii și deviații standard), iar testarea semnificației statistice s -a
realizat folosind testul t -Student.
Pentru determinarea semnificației statistice a corelației între variabile calitative am
utilizat valoarea Pearson Chi -square. Calculând coeficientul Pearson -r și reprezentând grafic
linia de regresie. Analiza asocierii între variabile calitative și numerice continue s -a realizat
utilizând analiza de varianta (testul ANOVA).
Pentru reprezentarea grafic ă a rezultatelor s -au utilizat graficele de tip Pie și
histograme. Pentru compararea rezultatelor în două grupuri s -au realizat grafice de tip Box –
Plot, prezentând pentru fiecare grup media aritmetică, variația statistică (deviația standard,
eroarea standa rd, valoare minimă sau maximă sau coeficientul de încredere), precum și
valorile outliner și extreme.
Rezultatele au fost considerate semnificative statistic la valori ale p < 0,05. Pentru
valori p<0,01 am considerat semnificație statistică bună, iar la va lori de p<0,001 valoarea
semnificației statistice a fost foarte importantă (eroare de 0,1%),
Acest studiu s -a desfășurat pe baza avizului Comisiei de Etică a Spitalului Clinic de
Urgență pentru Copii Cluj -Napoca (aviz Nr.41 SC/11.01.2016).

114
III.4 Rezultate

În perioada ianuarie 2000 – decembrie 2018 au fost internați în Clinica Pediatrie 2 din
Cluj-Napoca un număr de 89 de copii care au prezentat IHA secundară consumului de
ciuperci culese din pădure. Vârsta medie a pacienților cu IHA prin consum de ciuperc i
otrăvitoare incluși în studiu a fost 7,742 ± 3,944 ani. În perioada ianuarie 2012 – decembrie
2018 au fost urmăriți 34 copii ce au dezvoltat hepatotoxicitate severă secundară ingestiei de
medicamente, vârsta medie a acestora fiind de 12.3921±4.5938 ani. Vârsta medie în cazul
pacienților care au dezvoltat IHA secundar intoxicației cu ciuperci a fost semnificativ mai
mică decât în cazul celor ce au ingerat medicamente (p=0,000000) (Figura III.4 -1).

Mean Plot of VARSTA grouped by TOXIC
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval C M
TOXIC6789101112131415VARSTA VARSTA: F(1,121) = 31.1681, p = 0.00000;
KW-H(1,123) = 21.873, p = 0.00000

Figura III.4.1 : Vârsta medie în IHA toxică (ciuperci/medicamente)

Dintre cei 89 de copii spitalizați pentru IHA secundară consumului de ciuperci
necomestibile, 40 au fost de sex feminin (44,94%) iar 49 (55,05%) de sex masculin. Această
distribuție diferă semnificativ în cazul medicamentelor, în aceste cazuri incidența fiind mai
mare în rândul fetelor (26 pacienți, 76.47%) (p=0.00171) (Tabel III.4 -1).

115

Tabel III.4 -1: Caracteristicile demografice ale pacienților cu IHA toxică la internare

Caracteristici
demografice IHA
intoxicație ciuperci
89 pacienți IHA
medicamente
34 pacienți
valoare p
Vârsta (media ± DS, ani) 7,742 ± 3,944 12,3921 ± 4,5938 <0.00001
Sex: fete (n, %) 40 (44,94% ) 26 (76,47%) 0.00171
Manifestări gastro –
intestinale (n, %) 88 (98,87%) 32 (94,11%) <0.001
Encefalopatie (n, %) 64 (71,91%) 5 (14,70%) <0.00001
Icter (n, %) 40 (44,94%) 11 (32,35%) <0.00001
Hemoragii (n, %) 34 (38,20%) 3 (8,82%) <0.00001
Injurie Renală Acută (n, %) 15 (16,85%) 1 (2,94%) 0.0369
Ascită (n, %) 1 (1,12%) 2 (5,88%) <0.00001
AST (media ± DS, UI/L) 2942,640 ± 4429,688 662,4706± 848,8157 0.003555
ALT (media ± DS, UI/L) 2592,494± 3268,574 769,7941± 983,5737 0.001814
BT (media ± DS, mg/dL) 2,625 ± 2,483 3,3221 ± 4,2983 0.264766
BD (media ± DS, mg/dL) 1,422 ±1,308 2,4609 ±3,4669 0.016854
INR (media ± DS) 5,052 ± 4,707 2,2426 ± 1,1143 0.001059
Metode de epurare (n, %) 67 (75.28%) 2 (5,88%) <0.00001
Supraviețuire (n, %) 43 (48.31%) 32 (94.12%) <0.00001

III.4.1. IHA secundar intoxicației cu ciuperci otrăvitoare
Analiza distribuției anuale a evidențiat că majoritatea cazurilor internate cu
hepatoxicitate severă secundară ingestiei de ciuperci culese din pădure au fost în anii 2001
(n=32; 35,95%), 2010 (17 cazuri; 19,10%) și 200 4 (8 cazuri; 8,98%) (Figura III.4 -2).

116

Figura III.4 -2: Distribuția anuală a IHA secundară ingestiei de ciuperci necomestibile

Consumul și implicit incidența cazurilor de IHA secundare ciupercilor au fost
semnificativ mai mari în anotimpurile de vară și toamna datorită precipitațiilor abundente
care favorizează creșterea ciupercilor în zonele montane, unde culesul ciupercilor din pădure
este un obicei adesea întâlnit (Figura III.4.2).

Figura III.4 -3: Distribuția sezonieră a IHA secundară intoxicațiil or cu ciuperci
432
0 08
54
2 2417
5
0 0 013
1 1
05101520253035
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018Numar
01015
134
15 1516
10
0510152025303540

117
Metodele de gătit folosite au fost prăjirea în 35 de cazuri (30,08%) și prepararea sub
formă de tocăniță 54 de cazuri (60,67%), aceasta din urmă adesea asociată cu îmbolnăvirea
mai multor membrii ai familiei.
În aproape toate cazurile analiz ate, primele simptome au fost cele gastrointestinale:
vărsături, diaree, dureri abdominale (n=88, 98,87%). Encefalopatia hepatică la momentul
internării a fost prezentă la 64 de copii (71,91%), icterul în 40 cazuri (44,94%), 34 cazuri
(38,20%) au prezentat semne de sângerare iar injuria renală acută a fost prezentă în 15 cazuri
(16,85%). Simptomele mai puțin frecvente la internare au fost convulsiile (n=8; 8,98%) și
ascita (n=1; 1,12%) (Figura III.4 -3).

Figura III.4 -4: Manifestări de debut în IHA secund ară intoxicațiilor cu ciuperci la copil

Majoritatea cazurilor au prezentat valori mult crescute ale transaminazelor si
bilirubinei la internarea în serviciul nostru, dar și coagulopatie importantă, valoarea medie a
INR fiind de 5,052±4,707 (Tabel III.4 -1).
Un mare număr de cazuri (n=68) au prezentat dezechilibre hidro -electrolitice și
metabolice la momentul internării în clinica noastră. Cel mai frecvent s -a întâlnit acidoza
metabolică (n=63; 70,78%), necesitând reechilibrare cu perfuzii de glucoză, elect roliți sau
soluție de bicarbonat (Tabel.III.4 -2).
89 88
64
40
34
15
8 1
0102030405060708090100
Total IHA Manifestari
GIComa Icter Hemoragie IRA Convulsii Ascita

118
Tabel III.4 -2: Dezechilibre metabolice în IHA din intoxicația cu ciuperci
Numar pacienti
Procentaj

pH normal
21 23.59551
acidoză
63 70.78652
alcaloză
5 5.61798
hipoglicemie
21 23.59551

Intoxicațiile cu ciuperci au reprezentat una din principalele cauze de deces în Clinica
Pediatrie 2 din Cluj -Napoca în ultimele 2 decenii (46 cazuri; 51,68%) (Figura III.4 -5).

Figura III.4 -5: Mortalitatea în IHA secundară intoxicațiilor cu ciuperci la copil

III.4.2. IHA secundar consumului de medicamentele
Medicamentele reprezintă în ultima perioadă de timp principala cauză de IHA toxică
în lotul de pacienți analizați în studiul nostru. În ultimii 7 ani au fost spitalizați 34 copii care
au dezvoltat IH A secundară ingestiei de medicamente, cu o creștere importantă de la un an
la altul (Figura III.4 -6).
43, 48%46, 52%
Vii
Decese

119

Figura III.4 -6: Incidența IHA secundară ingestiei de medicamente

Majoritatea ingestiilor au fost secundare supradozării de paracetamol în scop de suicid
(n=18; 52,94%) și toxicității determinate de utilizarea medicației antiparazitare (n=11;
32,25%). Mai puțin frecvent au fost incriminate medicamentele tuberculostatice (n=2;
5,88%) și acidul valproic, colchicina sau fluconazolul (câte 1 caz; 2,94%) (Figura III.4 -7).

Figura III.4 -7: Cauze medicamentoase de IHA la copil
124579
6
012345678910
2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
18, 53%
11, 32%1, 3%2, 6%1, 3% 1, 3%
Paracetamol
Albendazol
Acid Valproic
Izoniazida
Colchicina
Fluconazol

120
Vârsta medie în rândul pacienților care au dezvoltat IHA secundară medicamentelor a
fost semnificativ mai mare în cazul paracetamolului ( 15.0622 ±2,695 ani), izoniazidei
(12,9150±5,070 ani) sau cochicinei (16 ani) comparativ cu pacienții ce au dezvoltat
hepatotoxicitate secundară administrării de albendazol (9,1409±3,6553 ani), acid valproic (6
ani) sau fluconazol (n=8 luni) (p=0,00007) (Figura III.4 -8).
Mean Plot of VARSTA grouped by MEDICAMENT
Mean
Min-Max
Outliers
ExtremesParacetamol
izoniazidaColchicina
FluconazolAlbendazol
Acid Valproic02468101214161820VARSTA VARSTA: F(5,28) = 8.1883, p = 0.00007;
KW-H(5,34) = 16.0591, p = 0.0067

Figura III.4 -8: Vârsta medie a pacienților cu IHA secundar ingestiei de medicamente
Principalele manifestări clinice de debut în IHA secundară ingestiei de medicamente
sunt cele gastrointestinale și icterul sclero -tegumentar. Encefalopatia hepatică, manife stările
hemoragipare, injuria renală acută sau ascita au fost mai rar întâlnite (Figura III.4 -9).

Figura III.4 -9: Manifestări clinice în IHA secundară ingestiei de medicamente la copil
3432
11
5 3 1 2
0510152025303540

121
Valoarea medie a transaminazelor, bilirubinei sau INR -ui la interna re variază în funcție
de tipul de medicament care a determinat hepatotoxicitatea (Tabel III.4 -3).

Tabel III.4 -3: Valoarea medie a parametrilor hepatici în funcție de tipul de medicament ingerat
Paracetamol Albendazol
p
Izoniazidă
p
Variabilă Mean
Std.Dev.
Mean
Std.Dev.
Mean
Std.Dev.

AST -1 (UI/L)
499.2778 940.109 796.2727 599.3517 0.358295 987.5000 1031.669 0.497260
ALT -1 (UI/L)
718.6111 1142.813 767.1818 610.9836 0.897928 925.5000 996.313 0.809595
BT-1 (mg/dl)
0.9789 0.390 6.4709 5.0836 0.000086 9.3650 7.502 0.000007
BD-1 (mg/dl)
0.5600 0.249 4.8336 3.8215 0.000054 8.2200 7.099 0.000010
INR-1
1.8550 0.534 2.2918 0.3964 0.026950 2.2600 0.226 0.311754
Vârsta (ani)
15.0622 2.695 9.1409 3.6553 0.000029 12.9150 5.070 0.330311

Valoarea medie atât pentru ASAT (>2.000 UI/L) cât și pentru ALAT (>2.500 UI/L) a
fost semnificativ mai mare în cazul acidului valproic comparativ cu paracetamolul,
izoniazida sau albendazolul la care valoarea medie a transaminazelor a fost cuprinsă între
500-1000 UI/L sau cu colchicina și fluconazolul unde valorile medii ASAT/ALAT au fost
mai mici (<500 UI/L) (Figura III.4 -10).
Mean Plot of multiple variables grouped by MEDICAMENT
Mean; Whisker: Min-Max
AST_1
ALT_1 Paracetamol izoniazida Colchicina Fluconazol Albendazol Acid Valproic050010001500200025003000350040004500
AST_1: F(5,28) = 1.1651, p = 0.3508;
KW-H(5,34) = 7.0126, p = 0.2197
ALT_1: F(5,28) = 1.0391, p = 0.4143;
KW-H(5,34) = 5.8481, p = 0.3213

Figura III.4 -10: Valoarea medie a transaminazelor în funcție de tipul de medicament ingerat

122
Valoarea medie a bilirubinei a fost semnificativ mai mare după ingestia de izoniazidă
(8-10 mg/dl) sau albendazol (5 -7 mg/dl) comparativ cu celelalte etiologii la care nu a depășit
2 mg/dl (Figura III.4 -11).
Mean Plot of multiple variables grouped by MEDICAMENT
Mean; Whisker: Min-Max
BT_1
BD_1 Paracetamol izoniazida Colchicina Fluconazol Albendazol Acid Valproic0246810121416
BT_1: F(5,28) = 5.1601, p = 0.0018;
KW-H(5,34) = 19.0048, p = 0.0019
BD_1: F(5,28) = 5.6472, p = 0.0010;
KW-H(5,34) = 19.2959, p = 0.0017

Figura III.4 -11: Valoarea medie a bilirubinei în funcție de tipul de medicament ingerat
Mean Plot of INR_1 grouped by MEDICAMENT
Mean
Min-Max Paracetamol izoniazida Colchicina Fluconazol Albendazol Acid Valproic0123456789INR_1 INR_1: F(5,28) = 29.8245, p = 0.0000;
KW-H(5,34) = 10.7689, p = 0.0562

Figura III.4 -12: Valoarea medie a INR în funcție de tipul de medicament

123
În ceea ce privește valoarea medie a INR în funcție de tipul de medicament care a
determinat hepatotoxicitatea, aceasta nu a variat semnificativ decât cu o singură excepție: în
cazul colchicinei unde au fost valori mult crescute comparativ cu celelalte cauze. Totuși nu
considerăm această diferență semnificativă statistic deoarece lotul de studiu cuprinde un
singur caz cu această etiologie (colchicină) (Figura III.4 -12).

III.4.3. Tratamentul în IHA de cauză toxică
Tratamentul copiilor care au dezvoltat IHA sec undară supradozajului de medicamente
sau ingestiei de ciuperci necomestibile a constat în efectuarea de spălături gastrice, perfuzii
cu glucoză și electroliți, diuretice și cărbune activat.
Tratamentul encefalopatiei hepatice în toate cazurile de IHA toxi că (ciuperci,
medicamete) a avut la bază administrarea de lactuloză, manitol sau perfuzie arginină.

Măsuri specifice în IHA secundară ingestiei de ciuperci necomestibile
În toate cazurile care au prezentat hemoragii sau coagulopatie severă s -a administrat
plasmă proaspătă congelată (PPC) și vitamina K. Aceste manifestări au fost apanajul
intoxicațiilor cu ciuperci, 52 cazuri (58,42%) prezentând hemoragii (34 dintre aceștia chiar
de la internare) (Tabel III.4 -4).

Tabel III.4 -4: Tratamentul coagu lopatiei cu PPC în IHA secundară intoxicațiilor cu ciuperci
Numar pacienti
Număr cumulat
Procentaj
Procentaj cumulat

Nu
37 37 41.57303 41.5730
Da
52 89 58.42697 100.0000

În cazul intoxicațiilor cu ciuperci, 8 cazuri (8,98%) au necesitat transfuzie cu Masă
Eritrocitară (MER) pentru corecția anemiei iar în 2 cazuri s -a administrat Masă
Trombocitară deoarece asociau trombocitopenie severă, care amplifica riscul de sângerare
(Tabel III.5 -6).

Tabel III.5 -6: Necesar transfuzional în IHA din intoxicațiile cu ciuperci
Masă Eritrocitară (MER) Masă Trombocitară (MTr)
Numar pacienti

Procentaj
Numar pacienti

Procentaj

Nu
81 91.01124 87 97.75281
Da
8 8.98876 2 2.24719

124

Figura III.4 -13: Metode de epurare utilzate în IHA secundară intoxicațiiilor cu ciuperci

În intoxicația cu ciuperci, 81,93% din pacienți au primit doze crescute de penicilină G
(1.000.000 UI/kg/zi) iar în 67 cazuri (75,28%) s -au efectuat metode de epurare extrar enală.
Cel mai frecvent s -a efectuat hemoperfuzie cu membrană de cărbune activ (n=52; 58,42%),
plasmaseparare (n=9; 7,31%) și dializa hepatică (n=3; 2,43%). În 3 cazuri s -a efectuat
hemoperfuzie sociată fie cu dializă fie cu plasmaseparare (Figura III.4 -13).

Măsuri specifice în IHA secundară ingestiei de medicamente
În cazul pacienților cu supradozaj de paracetamol (n=18) s -a administrat N -ACC în
primele ore de la internare, acesta fiind poate și motivul pentru care nu s -a înregistrat nici un
caz cu evoluț ie nefavorabilă la această categorie.
La 8 pacienți, care au dezvoltat toxicitate secundară administrării de albendazol sau
izoniazidă și care au asociat elemente de autoimunitate (hiper -Ig, anticorpi antinucleari,
ANA) s -au administrat cure scurte de cort icoterapie (1 mg/kg/zi).
Metodele de epurare au fost mai puțin utilizate în cazul medicamentelor (n=2): un caz
cu supradozaj de acid valproic, respectiv izoniazidă, care au beneficiat de hemoperfuzie.

52
9
3 2 122
0102030405060

125
Factori de prognostic asociați IHA toxică la copil
Rata mortalității în lotul pacienților care au ingerat ciuperci culese din pădure a fost de
51,68% (46 cazuri) în timp ce medicamentele au determinat 2 decese, cu o rata a mortalității
semnificativ mai mică (5,88%) (Figura III.4 -14).

Figura III.4 -14: Mortalitatea în IHA secundară ingestiei de toxice (ciuperci și
medicamente)

Principalii factori de prognostic pentru o evoluție nefavorabilă la pacienții cu IHA
secundară ingestiei de ciuperci otrăvitoare au fost valoarea transaminazelor, bilirubinei, INR,
hiposodemia, hiperpotasemia sau prezența sindromului de retenție azotată la internare. Cu
cât valoare medie a acestor variabile a fost mai mare sau mai mică (hiposodemia) cu atât
prognosticul a fost mai prost. Alți parametrii importanți în evoluția IHA au f ost vârsta
pacienților și prezența sau nu a encefalopatiei hepatice. Au fost analizați și alți parametrii de
laborator cum ar fi valoarea hemoglobinei, numărul de leucocite sau trombocite și glicemia,
dar valoarea medie a acestora nu se corelează semnifica tiv statistic cu prognosticul IHA
(Tabel III.4 -6).

89
3446
2
0102030405060708090100
Ciuperci Medicamente
IHA
Decese

126
Tabel III.4 -6: Vârsta medie și parametri de laborator la internare, comparativ între pacienții
care au supraviețuit și cei decedați, în IHA din intoxicația cu ciuperci la copil
Variabilă Supraviețuitori Decedați p
Mean
Std.Dev.
Mean
Std.Dev.

Vârsta (ani)
8.7 4.31 6.8 3.4 0.022376
Leucocite (/µl)
12227.9 3360.99 15530.9 21633.4 0.325054
Neutrofile (/µl)
8550.0 3017.41 8883.8 4919.2 0.749596
Hemoglobina (g/dl)
12.0 1.39 11.8 2.1 0.532469
Trombociți (/µl)
260418.6 99389.62 253000.0 142399.1 0.777741
PCR (mg/dl)
0.4 0.20 0.5 0.2 0.230293
AST_1 (UI/l)
1584.5 1675.53 4212.2 5687.0 0.004549
ALT_1 (UI/l)
1659.3 1780.15 3464.9 4040.4 0.008439
BT_1 (mg/dl)
1.4 0.93 3.7 2.9 0.000004
BD_1 (mg/dl)
0.7 0.59 2.1 1.4 0.000000
INR_1
1.3 0.35 7.4 4.6 0.000003
Natriu (mmol/l)
134.7 3.66 129.2 6.2 0.000003
Potasiu (mmol/l)
4.0 0.40 4.8 1.1 0.000035
Glicemie (mg/dl)
96.6 26.53 99.7 82.0 0.811329
Uree (mg/dl)
32.1 8.21 45.4 34.2 0.014958
Creatinină (mg/dl)
0.6 0.14 1.6 4.3 0.113243
Vârsta copiilor s -a corelat semnificativ cu evoluția IHA în intoxicația cu ciuperci. Cu
cât vârsta medie a fost mai mică (6,8±3,4 ani) cu atât evoluția a fost mai severă (cu deces)
comparativ cu cei care evoluția a fost favorabilă. Vârsta medie a paciențil or care au
supraviețuit a fost de 8,7±4,31 ani (p=0.022376) (Figura III.4 -15).
Mean Plot of VARSTA grouped by SUPRAVIETUIRE
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval 8.72
6.82
Da Nu
SUPRAVIETUIRE5.56.06.57.07.58.08.59.09.510.010.5VARSTA VARSTA: F(1,87) = 5.4076, p = 0.0224

Figura III.4 -15: Vârsta medie în funcție de evoluție (IHA secundară ingestiei de ciuperci)

127
Un alt parametru analizat și care s -a dovedit a avea importanță în prezicerea evoluției
IHA secundară ingestiei de ciuperci a fost encefalopatia hepatică. Aceasta a fost întâlnită î n
toate cazurile care au decedat (46/46) comparativ cu doar 18 copii din rândul celor ce au
supraviețuit (18/43) (Tabel III.4 -7).
Pe lângă prezența encefalopatiei și alte manifestări clinice au fost evaluate comparativ
pe cele două grupuri, cei care au sup raviețuit și cei care au avut evoluție fatală. În tabelele
următoare (Tabel III.4 -8 – Tabel III.4 -12) sunt prezentate diferențele în ceea ce privește
prezența icterului, ascitei, manifestărilor hemoragice, neurologice (convulsii) și
manifestărilor gastroin testinale. Dintre acestea, icterul, manifestările hemoragice și
convulsiile sunt mai frecvente în cazurile care evoluează cu deces, cu o înaltă semnificație
statistică. Prezența ascitei și a manifestărilor gastrointestinale nu pot fi factori predictivi
pentru o evoluție nefavorabilă.
Tabel III.4 -7: Encefalopatia hepatică și evoluția în IHA secundară ingestiei de ciuperci
VII
DECEDATI
Total

Fără encefalopatie
25 0 25
Cu encefalopatie
18 46 64
Total
43 46 89
Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
37.19114 df=1 p=0,00000
M-L Chi -square
47.23041 df=1 p=0,00000
Tabel III.4 -8: Prezența ascitei și evoluția în IHA secundară ingestiei de ciuperci
VII
DECEDATI
Total

Fara ascita
43 45 88
Cu ascita
0 1 1
Total
43 46 89
Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
0.9454051 df=1 p=0,33089
M-L Chi -square
1.330610 df=1 p=0,24870
Tabel III.4 -9: Prezența icterului și evoluția în IHA secundară ingestiei de ciuperci
VII
DECEDATI
Total

Fără icter
39 10 49
Cu icter
4 36 40
Total
43 46 89
Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
42,71067 df=1 p=0,00000
M-L Chi -square
47,68354 df=1 p=0,00000

128

Tabel III.4 -10: Manifestările hemoragice și evoluția în IHA secundară ingestiei de ciuperci
VII
DECEDATI
Total

Fără manifestări hemoragice
42 13 55
Cu manifestări hemoragice
1 33 34
Total
43 46 89
Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
45,35897 df=1 p=0,00000
M-L Chi -square
54,10232 df=1 p=0,00000

Tabel III.4 -11: Prezența manifestărilor neurologice (convulsii) și evoluția în IHA secundară
ingestiei de ciuperci
VII
DECEDATI
Total

Fără convulsii
43 38 81
Cu convulsii
0 8 8
Total
43 46 89
Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
8,216854 df=1 p=0,00415
M-L Chi -square
11,29805 df=1 p=0,00078

Tabel III.4 -12: Manifestările gastrointestinale și evoluția în IHA secundară ingestiei de ciuperci
SUPRAVIETUIRE
Da
SUPRAVIETUIRE
Nu
Row
Totals

Cu manifestări gastrointestinale
43 45 88
Fără manifestări gastrointestinale
0 1 1
Total
43 46 89
Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
0,9454051 df=1 p=0,33089
M-L Chi -square
1,330610 df=1 p=0,24870

Dintre parametrii de laborator, cel mai bine s-au corelat cu evoluția IHA
transaminazele, bilirubina, INR, nivelul de sodiu sau potasiu și ureea serică. După cum
putem vedea în figurile următoare, valoarea medie a transaminazelor la internare a fost
semnificativ mai mare la pacienții care au decedat (AST= 4212.2 ±5687.0 U/l; ALT
=1659.3±1780.15U/l) comparativ cu cei care au supraviețuit (AST= 1584.5± 1675.53 U/l;
ALT =1659.3±1780.15 U/l) (Figura III.4 -16, III.4 -17).
Aceleași modificări semnificative statistic am obținut și în cazul bilirubinei. Valoarea
medie a ac esteia la internare a fost semnificativ mai mare (BT= 3,73 mg/dl; BD=2,10 mg/dl)
la pacienții care au decedat comparativ cu supravițuitorii (BT=1,44 mg/dl; BD=0,70 mg/dl)
(Figura III.4 -18; III.4 -19).

129

Mean Plot of AST_1 grouped by SUPRAVIETUIRE
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval 15854212
Da Nu
SUPRAVIETUIRE01000200030004000500060007000AST_1 AST_1: F(1,87) = 8.4855, p = 0.0045
Figura III.4 -16: Valoare a medie a ASAT la internare în funcție de evoluție în IHA
secundară ingestiei de ciuperci
Mean Plot of ALT_1 grouped by SUPRAVIETUIRE
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval 16593465
Da Nu
SUPRAVIETUIRE010002000300040005000ALT_1 ALT_1: F(1,87) = 7.265, p = 0.0084

Figura III.4 -17: Valoarea medie a ALAT la internare în funcție de evoluție în IHA
secundară ingestiei de ciuperci

130

Mean Plot of BT_1 grouped by SUPRAVIETUIRE
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval 1.443.73
Da Nu
SUPRAVIETUIRE012345BT_1 BT_1: F(1,87) = 23.9561, p = 0.00000
Figura III.4 -18: Valoarea medie a BT la internare în funcție de evoluție în IHA secundară
ingestiei de ciuperci
Mean Plot of BD_1 grouped by SUPRAVIETUIRE
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval 0.702.10
Da Nu
SUPRAVIETUIRE0.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.42.62.8BD_1 BD_1: F(1,87) = 35.1278, p = 0.00000

Figura III.4 -19: Valoarea medie a BD la internare în funcție de evoluție în IHA secundară
ingestiei de ciuperci
Și la analiza INR, valorile medii au variat semnificativ statistic în funcție de evoluția
cazurilor, diferența fiind cu înaltă semnificație statistică. Pacienții cu evoluție nefavorabilă

131
au avut valori mai ridicate ale INR (valoarea medie de 7,36) față de pacienții cu evoluție
favorabilă (valoare medie de 1,26) (Figura III.4 -20).
Mean Plot of INR_1 grouped by SUPRAVIETUIRE
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval 1.267.36
Da Nu
SUPRAVIETUIRE012345678910INR_1 INR_1: F(1,43) = 29.0903, p = 0.00000

Figura III.4 -20: Valoarea medie a INR la internare în funcție de evoluție în IHA secundară
ingestiei de ciuperci

Alți parametrii studiați au fost electroliții serici (sodiu/potasiu) și glicemia. În ceea
ce privește valoarea medie a sodiului la internare, nivelul acestuia a fost semnificativ mai
mic în rândul celor care au decedat (129.2 ±6.2 mmol/l) comparativ cu supraviețuitorii, la
care valoarea m edie a Na s -a încadrat în limite normale (134,7 ±3,66 mmol/l) (Figura III.4 –
21).
Și potasiul (K) seric a variat în funcție de evoluția cazurilor, cei care au decedat având
valori medii mai mari (4,8 ±1,1 mmol/l) decât cei care au supraviețuit (4,0 ±0,40 mmol/ l)
(Figura III.4 -22)
Analiza valorii glicemiei la internare în funcție de evoluție nu a decelat modificări
semnificative statistic, valorile medii fiind apropiate atât pentru cei care au decedat cât și
pentru supraviețuitori (Figura III.4 -23).
Analiza dif erenței între valoarea medie a ureei la pacienții decedați comparativ cu cei
care au supraviețuit a decelat diferențe, dar nu atât de semnificative statistic (p=0,0150) ca
și primii parametrii analizați (transaminaze, INR, bilirubină, comă) (Figura III.4 -24).

132

Mean Plot of NA grouped by SUPRAVIETUIRE
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval 135
129
Da Nu
SUPRAVIETUIRE127128129130131132133134135136137NA NA: F(1,87) = 25.0659, p = 0.00000
Figura III.4 -21: Valoarea medie a Na seric la internare în funcție de evoluție în IHA
secundară ingestiei de ciuperci
Mean Plot of K grouped by SUPRAVIETUIRE
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval 3.974.76
Da Nu
SUPRAVIETUIRE3.03.23.43.63.84.04.24.44.64.85.05.2K K: F(1,87) = 19.0709, p = 0.00003

Figura III.4 -22: Valoarea medie a K -ui la internare în funcție de ev oluție în ingestiile de
ciuperci

133

Mean Plot of GLICEMIE grouped by SUPRAVIETUIRE
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval 96.5699.70
Da Nu
SUPRAVIETUIRE5060708090100110120130GLICEMIE GLICEMIE: F(1,87) = 0.0573, p = 0.8113
Figura III.4 -23: Valoarea medie a glicemiei la internare în funcție de evoluție în IHA
secundară ingestiei de ciuperci
Mean Plot of UREE grouped by SUPRAVIETUIRE
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval 32.1245.42
Da Nu
SUPRAVIETUIRE0510152025303540455055UREE UREE: F(1,87) = 6.1639, p = 0.0150

Figura III.4 -24: Valoarea medie a ureei serice la internare în funcție de evoluție în IHA
secundară ingestiei de ciuperci

134
Tehnici de epurare extrarenala și dializă hepatică în IHA din intoxicațiile cu ciuperci
Aplicarea tehnicilor de epurare extracorporală și suport hepatic în lotul pacienților cu
IHA secundară intoxicațiilor cu ciuperci nu a contribuit la ameliorarea prognosticului
pacienților, mortalitatea fiind mai mare în rândul celor la care s -au folosit me tode de epurare
comparativ cu cei care nu au beneficiat de aceste metode terapeutice (p=0,11365), așa cum
se poate observa în Tabelul III.4 -13.
Tabel III.4 -13. Evoluția cazurilor cu IHA secundară ingestiei de toxice (ciuperci și
medicamente) care au benefi ciat de metode de epurare

Metode de epurare Număr cazuri
Total IHA
Vii
Decedați

Hemoperfuzie pe coloană de cărbune activ
22 30 52
Dializă Hepatică
3 0 3
Hemoperfuzie+Dializă Hepatică
0 1 1
Conservator
14 8 22
Plasmaseparare
4 5 9
Hemoperfuzie+Plasmaseparare
0 2 2
Total IHA ciuperci
43 46 89
Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
8.887218 df=5 p=0,11365
M-L Chi -square
11.22091 df=5 p=0,04717
Durata medie de spitalizare a fost semnificativ mai mare în rândul celor care au
supraviețuit (6,37±3,73 zile), aceștia necesitând un interval de timp mai mare pentru
recuperare comparativ cu pacienții cu afectare hepatică gravă care au decedat rapid și la care
durata medie a spitalizării a fost de 2,50±2,01 zile (Figura III.4 -25).
Mean Plot of SPITALIZ ARE grouped by SUPRAVIETUIRE
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval
Outliers
Extremes6.37
2.50
Da Nu
SUPRAVIETUIRE-202468101214161820222426SPITALIZ ARE F(1,87) = 37.7139, p = 0.00000

Figura III.4 -25. Durata de spitalizare în IHA secundară ingestiei de ciuperci

135
III.5. Discuții
Intoxicațiile reprezintă a treia cauză de deces accidental la copil în Europa conform
Organizației Mondiale a Sănătății [209]. Raportările diferă de la o țară la alta sau chiar în
cadrul aceleași țări. Acest lucru deoarece există țări în care condițiile cl imatice și geografice
nu permit creșterea ciupercilor sau care beneficiază de o legislație mai strictă în ceea ce
privește culegerea și comercializarea acestora din pădure. De asemenea, în cazul
medicamentelor, eliberarea acestora fără prescripție medicală este bine reglementată în unele
țări în timp ce altele, cum este și cazul țării noastre, permit comercializarea unor
medicamente cum ar fi paracetamolul fără avizul scris al medicului.
În țara noastră, incidența IHA secundară toxicelor rămâne necunoscută deoarece nu
există un registru național al acestor cazuri. Există totuși câteva date, obținute de la
principalele centre de toxicologie pediatrică din țară (București, Cluj, Timișoara, Iași) care
s-au dovedit utile pentru a reda în mare cauzele principale de intoxicații la copiii din
România. În perioada 2006 -2010, cele patru centre de toxicologie pediatrică au înregistrat
un număr 6.099 de copii care au fost spitalizați cu diagnosticul de intoxicație acută, cele mai
frecvente cauze fiind medicamentele (57 ,8%), urmate de ciuperci (12,7%), etanol (11%),
monoxid de carbon (7,5%), produse de uz casnic (6,52%), și insecticide inhibitoare de
colinesterază [211].
În perioada ianuarie 2000 – decembrie 2018 au fost internați în Clinica Pediatrie 2 Cluj –
Napoca 89 de copii care au prezentat IHA secundar consumului de ciuperci culese din pădure
iar din ianuarie 2012 până în decembrie 2018 au fost urmăriți 34 copii ce au dezvoltat
hepatotoxicitate severă secundară ingestiei de medicamente. Vârsta medie în lotul
pacien ților cu hepatotoxicitate secundară ingestiei de ciuperci a fost de 7.742 ± 3.944 ani,
semnificativ mai mică decât vârsta medie în lotul celor cu IHA secundară toxicității
medicamentoase (12.3921±4.5938 ani (p=0.000000) (Figura III.5 -1).
În ceea ce priveșt e intoxicațiile cu ciuperci , datele existente în Europa sunt destul de
limitate având în vedere că nu există un sistem internațional de raportare. Raportările
existente provin în special din țările care se confruntă cu această problemă. În Elveția,
intoxic ațiile cu ciuperci (5.638 cazuri) au reprezentat 1,2% din numărul total de intoxicații
la copil conform unui studiu extins desfășurat în perioada 1995 -2009 [212]. Raportările din
Turcia au descris un număr de 294 de cazuri de intoxicație cu ciuperci în per ioada 2000 –
2007, dintre care 30,6% au fost copii [210]. O altă țară din Europa care se confruntă cu o
rată mare a cazurilor de hepatotoxicitate severă secundară consumului de ciuperci este
Polonia, unde culegerea ciupercilor este un obicei frecvent întâlni t în zonele rurale, la fel ca

136
în țara noastră [211]. Și în Statele Unite ale Americii consumul de ciuperci este o problemă
de sănătate publică. În anul 2014 au fost înregistrate 6.117 de cazuri de ingestie de ciuperci,
dintre care 73,74% au fost copii. Cu toate acestea rata mortalității este mult mai mică
deoarece majoritatea speciilor consumate nu sunt din clasa Amanita [113].
Efectele nocive ale ciupercilor au fost descrise pentru prima dată de poetul grec
Euripides, care relatează într -una din scrierile sale moartea soției și a celor trei copii după ce
au consumat ciuperci culese din pădure [6,7]. În lume se găsesc peste 5000 de specii de
ciuperci, cu predilecție în zonele muntoase, acoperite de păduri. Amanita phalloides este
responsabilă de majoritatea deceselor secundare ingestiei de ciuperci (50 -100 decese/an în
Europa), fiind este numită și “Capul șarpelui” sau “Buretele viperei” [208].
În trecut, intoxicațiile cu ciuperci otrăvitoare au reprezentat principala cauză de IHA
la copii din zona de Nord -Vest a României. În ultimele 2 decenii, 329 de copii au fost
internați în Clinica Pediatrie 2 Cluj -Napoca după ingestie accidentală de ciuperci
necomestibile. Dintre aceștia 89 (27.05%) au dezvoltat fenomene de IHA, cu o mortalitate
de 51,68% (46 cazuri) ( Figura III.5 -5). Numărul cazurilor a fost mai mare în anii 2001 (25
de cazuri), 2010 (16 cazuri) și 2004 (8 cazuri) (Figura III.5 -2). Conform datelor de la Agenția
Națională de Meteorologie din România, anii 2001, 2004, 2006, 2008 și 2010 au fost cei mai
ploioși din ultimii 20 de ani (Tabel III.6 -1). Ploile au favorizat creșterea și multiplicarea
ciupercilor ceea ce a dus implicit la creșterea numărului mare de cazuri cu hepatotoxicitate
severă. La polul opus, în anii secetoși (2011 -2012) numărul de cazuri a fost semnificativ mai
mic (Tabel III.6 -1).

Tabel III.5 -1: Distribuția anuală a precipitațiilor în România
Decadă Secolul 21
Ani secetoși Ani ploioși
2001 -2010 2000, 2002, 2006, 2007, 2008, 2009 2001, 2004, 2005, 2006, 2008, 2010
2011 -2020 2011, 2012, 2013 –

Culegerea ciupercilor este un obicei frecvent întâlnit în satele din România, mai ales
vara și toamna datorită precipitațiilor abundente din aceste perioade și în perioadele de post
(Figura III.5 -3). Aceasta deoarece în zilele de post creștinii ortodocși n u mănâncă carne, ouă
sau produse de proveniență animală, regimul alimentar bazându -se pe legume, fructe,
ciuperci sau soia. Un alt aspect important în intoxicațiile cu ciuperci este modul de gătire.
De cele mai multe ori acestea au fost gătite prin fierber e (tocăniță) (58% din cazuri) ceea ce
favorizează dispersarea toxinelor și afectarea mai multor membrii ai familiei.

137
Manifestările de debut în IHA secundară ingestiei de ciuperci au fost reprezentate în
primul rând de simptome gastrointestinale: vărsături , diaree, dureri abdominale (98,87%),
encefalopatie hepatică (71,91%) și icter (44,94%). În 38,20% din cazuri, tulburările de
coagulare au determinat fenomene hemoragipare (sângerări la nivelul orificiilor de puncție
venoasă, hemoragie digestivă, epistatix ), iar 16,85% dintre pacienți au asociat afectarea
funcției renale. Printre simptomele mai puțin frecvente menționăm convulsiile (8,98%) și
ascita ( 1,12%) (Figura III.5 -3).
Din fericire, în ultimii ani (2012 -2018) numărul de IHA datorate intoxicației cu
ciuperci s -a redus semnificativ scăzând implicit și numărul celor care au decedat. Acest lucru
se datorează multiplelor campanii efectuate prin intermediul mass -media cu privire la
efectele potențial fatale ale ciupercilor culese din pădure, îmbunătățirii n ivelului de trai al
populației și modificărilor legislative din anul 2008 în urma cărora s -au înăsprit pedepsele
celor care culeg sau comercializează ciuperci din pădure fără a fi verificate de persoanele
special avizate [212,213].
Rata mortalității copii lor care au fost internați după ingestie accidentală de ciuperci
necomestibile (329 cazuri) a fost de 13.98%. Dintre aceștia, 89 au prezentat afectare hepatică
severă, cu o mortalitate de 51.68%. Analiza deceselor din lotul nostru de studiu a identificat
faptul că prezența encefalopatiei la momentul internării, nivelul mare al transaminazelor sau
bilirubinei, severitatea coagulopatiei, prezența injuriei renale acute sau a dezechilibrelor
hidro -electrolitice au fost principalii factori de prognostic negativ la acești pacienți. Această
ipoteză confirmă datele deja existente în literatură cu privire la implicarea acestor factori în
agravarea prognosticului acestor cazuri. Într -un studiu efectuat pe un lot de 17 copii cu IHA
secundară intoxicatiei cu ciuperci (d intre care 9 au decedat), scorul PELD (care se calculează
ținând cont de unii din parametrii menționați) a fost asociat în mod direct cu evoluția
nefavorabilă a cazurilor, fiind mai precis decât Criteriile King’s College. Acesta a fost
semnificativ mai mar e la pacienții care au decedat comparativ cu supraviețuitorii (45.9±11.8
vs -3.6±7.0, p=0.0000001) [214]. N ivelul crescut al creatininei și prezența encefalopatiei
hepatice înrăutățesc prognosticul și cresc mortalitea la pacienții cu IHA [215]. Această
corelație este semnificativă statistic și în lotul nostru de pacienți, encefalopatia hepatică,
injuria renală sau hiposodemia asociindu -se cu o evoluție nefavorabilă a cazurilor cu IHA
(Tabel III.5 -5).
În multe țări (mai ales cele non -membre UE, da r și țara noastră), datele epidemiologice
rămân ambigue datorită necentralizării acestor cazuri [208,116,217]. În Europa sunt descrise
aproximativ 50 -100 de decese anuale secundare intoxicației cu ciuperci [208,116,217]. În

138
analiza efectuată în Turcia pe c ei 294 pacienți (204 adulți și 90 de copii) rata mortalității a
fost scăzută (0.1%), cu doar 3 decese înregistrate [218]. Într -un alt studiu din Portugalia,
datele culese din 10 centre regionale pe perioada 1999 -2000 relatează o mortalitate de 6,8%
din cei 32 de copii urmăriți cu intoxicație cu ciuperci, [219]. O altă raportare vine din Nord –
Estul Iranului (2005 -2011), 11 copii fiind urmăriți în perioada 2005 -2011 cu IHA secundară
ingestiei de ciuperci necomestibile, cu o rată a mortalității de 22% [220,221 ].
Tratamentul copiilor care au dezvoltat IHA secundară ingestiei de ciuperci
necomestibile a constat în efectuarea de spălături gastrice, perfuzii cu glucoză și electroliți,
diuretice și cărbune activat. Pentru cei care au prezentat manifestări de encefal opatie
hepatică s -a administrat lactuloză, manitol sau perfuzie arginină.
Într-o proporție importantă (81.93%) s -au administrat doze mari de penicilină G
(1.000.000 UI/kg/zi) ia în 75.28% s -au efectuat metode de epurare extrarenală. Cel mai
frecvent s -a efectuat hemoperfuzie cu membrană cu carbune activ (58,42%), plasmaseparare
(7,31%), dar dializa hepatică doar în puține cazuri (2,43%) (Figura III.5 -14). În 8,98% din
cazuri a fost nevoie de transfuzie cu Masă Eritrocitară (MER) pentru corecția anemiei, iar în
2 cazuri s -a administrat Masă Trombocitară.
Medicamentele reprezintă o cauză importantă de injurie hepatică, reprezentând
10-15% din toate cazurile de IHA la copil [222]. Și în țara noastră este o problema cu care
ne confruntăm frecvent, numărul cop iilor spitalizați pentru IHA secundară medicamentelor
fiind în continuă creștere de la un an la altul. Conform datelor Eurostat din 2015, Romania
se situează pe locul 13 în Europa raportat la numărul de sinucideri la adolescent, cu o medie
de 5 cazuri/100 .000 de persoane [223]. Cele mai frecvente motive incriminate sunt
problemele familiale, divorțul părinților, pierderea unei persoane dragi sau anturajul de la
școală. În studiul nostru, rata mortalității după ingestia de medicamente a fost de 5,88%,
major itatea adolescenți care au ingerat supradoze de medicamente în scop suicidar.
Manifestări clinice de debut în IHA secundară ingestiei de medicamente au fost
dominate de simptomele gastrointestinale și icter, mai rar asociindu -se manifestările
neurologice , hemoragipare, injurie renală acută sau ascita (Figura III.5 -9). Analiza
parametrilor specifici hepatici a evidențiat că valoarea medie a transaminazelor și bilirubinei
la internare variază în funcție de tipul de medicament care a determinat hepatotoxicit atea,
transaminazele fiind semnificativ mai mari cazul acidului valproic comparativ cu celelalte
medicamente, iar valoarea bilirubinei fiind important crescută la cei cu hepatotoxicitate după
izoniazidă sau albendazol). În ceea ce privește corelația INR cu etiologia medicamentoasă
nu s-au evidențiat diferențe semnficative, excepția fiind colchicina, la care valoarea INR a

139
fost mult peste valoarea medie a celorlalte etiologii. Dar pentru că lotul de studiu a cuprins
un singur pacient cu IHA după ingestie de cochicină, am ignorat diferența obținută pentru a
nu influența rezultatele (Figura III.5 -12).
Paracetamolul, administrat în doze mari, a fost medicamentul cel mai frecvent
incriminat în declanșarea IHA la copil. Acest lucru este explicat prin faptul că î n Romania
paracetamolul se eliberează fără prescripție medicală, fiind ușor accesibil pentru cei care au
scopuri suicidare. Din fericire, administrarea de acetilcisteina (N -ACC) ca antidot în
intoxicația cu paracetamol a dus la menținerea unei rate mici a mortalității în aceste cazuri.
Și la nivel mondial paracetamolul este medicamentul cel mai frecvent implicat în producerea
IHA de cauză toxică [5]. Toxicitatea acestuia este dependentă de doză, doze mai mari de 150
mg/kg pentru copilul sub 6 ani sau >200 m g/kg la copilul peste 6 ani determinând
hepatotoxicitate. Deși injuria hepatică debutează la 24 –72 ore după ingestie, simptomele
clinice apar de obicei tardiv (la 48 -96 ore de la ingestie). Acestea sunt: icterul, coma,
convulsiile, insuficiența hepatică sa u decesul [5]. În studiul nostru au fost 18 copii cu IHA
asociată supradozajului de paracetamol, dozele ingerate fiind cuprinse între 160 –880
mg/kg/doză. Toate cazurile au supraviețuit datorită prezentării precoce la medic (în primele
1-24 ore de la inges tie) și administrării rapide de N -acetilcisteina. În studiul nostru, toate
cele 18 cazuri ce au dezvoltat IHA după supradozaj de paracetamol (n=18) au beneficiat de
administrare de antidot (N -ACC) în primele ore de la internare acesta fiind poate și motivu l
pentru care nu s -a înregistrat nici un deces la această categorie.
A doua cauză de IHA medicamentoasă a fost secundară administrării de
albendazol. Acesta este adesea prescris pentru tratamentul parazitozelor intestinale
(suspicionate sau dovedite). În general, toxicitatea albendazolului apare prin mecanism
idiosincrazic, la persoane cu predispoziție genetică (polimorfism al enzimei CYO3A4) sub
acțiunea sistemului imun. Secundar acțiunii toxicului, celule inflamatorii invadează spațiul
periportal producâ nd necroză și steatoză periportală [125,127]. Intoxicația sau
hepatotoxicitatea apărută după Albendazol nu are antidot, administrarea de corticoizi
dovedindu -și utilitatea în formele care asociază elemente de autoimunitate [125,127]. În
Clinica Pediatrie 2 Cluj-Napoca au fost spitalizați în ultimii ani 14 copii care au dezvoltat
hepatotoxicitate după albendazol, 11 dintre aceștia cu fenomene severe de IHA dintre care 8
au asociat elemente de autoimunitate (hiper -Ig G sau Ac -ANA). Evoluția acestora a fost
favorabilă după cure scurte de cortizon (5 -8 saptamani). Utilizarea albendazolului doar in
cazurile bine documentate de parazitoză digestivă (chist hidatic, aspergiloză sau infecții
parazitare severe) ar putea reduce incidența acestor cazuri care dezvoltă he patotoxicitate.

140
Izoniazida a determinat hepatotoxicitate severă la două cazuri din lotul nostru de
pacienți. În primul caz a fost vorba despre o supradozare accidentală care a dezvoltat IHA
imediat după expunere iar în al doilea caz hepatotoxicitatea a ap arut după câteva săptămâni
de la ingestie, asociind elemente de autoimunitate.
Acidul valproic este un acid organic folosit adesea în tratamentul epilepsiei la
copil, al crizelor epileptice izolate sau în alte afecțiuni neurologice și psihiatrice [33,34].
Poate determina hiperamoniemie, creșterea ușoară a transaminazelor, hepatită colestatică,
IHA sau sindrom Reye -like. Mecanismul prin care acidul valproic produce toxicitate
hepatică este afectarea funcției mitocondriale iar antidotul acestei intoxicații e ste
administrarea orală sau intravenoasă de carnitină. În perioada urmărită de noi au fost 4 copii
ce au dezvoltat hepatotoxicitate după acid valproic, un singur caz evoluând cu IHA. Acesta
din urmă a beneficiat de tratament cu carnitină și hemoperfuzie, p rezentând evoluție
favorabilă.
Colchicina este un medicament alcaloid folosit pentru tratamentul gutei care nu
este hepatotoxic decât în cazurile în care este administrate în doze mari [224]. Fluconazolul
este un agent adesea folosit în tratamentul infecț iilor fungice (candida, cryptococcus).
Hepatotoxicitatea după Fluconazol apare în aproximativ 5% din cazurile tratate cu această
medicație, IHA fiind o complicație extrem de rară. În lotul nostru de pacienți au fost 2 copii
care au dezvoltat hepatotoxicita te severă după administrarea acestor medicamente: un
adolescent care a dezvoltat IHA după ingestia unei supradoze de Colchicină în scop suicidar
și un sugar care a dezvoltat toxicitate hepatică severă după administrarea de fluconazol în
scop terapeutic, ac esta prezentând repetate infecții sistemice cu fungi pe fondul unui deficit
imun. În ambele situații evoluția cazurilor a fost nefavorabilă.
Principalii factori asociați cu un prognostic prost în lotul de studiu au fost encefalopatia
hepatică, valoarea tra nsaminazelor la momentul internării, bilirubinei, INR -ui,
dezechilibrele electrolitice sau prezența sindromului de retenție azotată. Având în vedere că
majoritatea cazurilor care au decedat au fost secundare consumului de ciuperci, analiza
factorilor de ri sc asociați evoluției nefavorabile s -a efectuat doar la această categorie de
pacienți pentru a nu influența rezulatele (doar 2 decese secundare ingestiei de medicamente).
Encefalopatia hepatică a fost prezentă la toți pacienții care au decedat comparativ c u cei care
au supraviețuit (41,86%) . Valoarea medie a transaminazelor la internare a fost semnificativ
mai mare la pacienții care au decedat comparativ cu cei care au supraviețuit. De altfel și
valoarea bilirubinei (BT,BD) la internare a fost mai mare la p acienții care au decedat
comparativ cu supravițuitorii. În ceea ce privește INR, la cei cu evoluție nefavorabilă

141
valoarea medie a acestuia a fost semnificativ mai mare față de pacienții care au prezentat
evoluție favorabilă. Aceste corelații confirmă studi ile deja existente conform cărora nivelul
transaminazelor, bilirubinei sau INR la internare se corelează semnificativ cu evoluția
cazurilor care au dezvoltat IHA secundar ingestiei de ciuperci.
Alți parametrii care s -au corelat cu prognosticul bolii au fost electroliții serici
(sodiu/potasiu) și ureea. Valoarea medie a sodiului la internare a fost semnificativ mai mică
în rândul celor care au decedat comparativ cu supraviețuitorii . Potasiul (K) seric a variat în
sens invers, cei care au decedat având val ori medii mai mari decât cei care au supraviețuit.
Analiza diferenței între valoarea medie a ureei la pacienții decedați comparativ cu cei care
au supraviețuit a decelat diferențe, dar nu atât de semnificative statistic (p=0,0150) ca și
ceilalți parametrii analizați (transaminaze, INR, bilirubină, comă) (Figura III.5 -25).
Printre parametrii care au mai fost analizați menționăm numărul de leucocite,
trombocite sau nivelul hemoglobinei, dar rezultatele obținute nu s -au corelat semnificativ
statistic cu evol uția cazurilor. Nici valoarea glicemiei la internare nu s -a corelat semnificativ
cu evoluția, valorile medii fiind apropiate atât pentru cei care au decedat cât și pentru
supraviețuitori (Figura III.5 -24). Acest lucru datorită faptului că majoritatea pacie nților
analizați au fost transferați din spitalele teritoriale, unde s -au inițiat perfuzii cu Glucoză
pentru corecția sau prevenirea hipoglicemiei.
Analiza evoluției cazurilor care au beneficiat de metode de epurare hepatică a
identificat o mortalitate mai mare în rândul pacienților care au beneficiat de aceste metode,
comparativ cu cei la care tratamentul a fost doar cu Penicilina G și suportiv (Tabel III.5 -7).
Acest lucru poate fi explicat prin faptul că aceste metode suportive s -au aplicat în special la
cazurile foarte grave și doar în scopul epurării subtanțelor toxice endogene sau exogene.
Menționăm acest lucru întrucât utilizarea metodelor de suport hepatic extracorporeal se
recomandă și cu scopul de a susține temporar funcția hepatică până la transpla nt, intervenție
de care nu a beneficiat niciunul din cazurile analizate. O altă explicație a mortalității crescute
la aceșți pacienți este instabilitatea hemodinamică și complicațiile care apar odată cu aceste
proceduri invazive și care pot înrăutăți evolu ția bolii. Astfel, hipoglicemia sau
dezechilibrelele electrolitice care pot să apară odată începerea acestor metode de epurare la
un pacient care este deja instabil hemodinamic, administrarea de substanțe anticoagulante
sau cateterizarea unei vene centrale la un pacient care prezintă deja coagulopatie sau
trombocitopenie cresc justificat riscul de deces al acestor cazuri.

142
III.6 Concluzii
1. Intoxicațiile cu ciuperci au fost principala cauză de IHA la copil în regiunea de NV a
României în perioada 2000 -2012, reprezentând o important cauză de deces în absenta
transplantului hepatic de urgență. În ultimele 2 decenii au fost 89 cazuri de IHA
secundară ingestiei de ciuperci culese din pădure, cu o mortalitate de 54,6%.
2. Din fericire în ultimi i ani, numărul acestor cazuri a scăzut semnificativ probabil datorită
campaniilor mass -media anti -ciuperci culese din pădure, creșterii nivelului de trai sau
modificărilor climaterice care au dus la scaderea cantităților de precipitații.
3. Odată cu îmbunătă țirea condițiilor de trai, din 2012 până în prezent a crescut semnificativ
numărul cazurilor de hepatotoxicitate severă asociate ingestiei de medicamente în scop
suicidar, cel mai adesea fiind incriminat paracetamolul.
4. Alte medicamente care au determinat hepatotoxicitate severă la copil au fost
albendazolul izoniazida, acidul valproic, colchicina și fluconazolul.
5. Primele manifestări clinice care apar în IHA toxică sunt cele gastro -intestinale, icterul și
encefalopatia hepatică. Hemoragia sau injuria renală acută au fost mai rar întâlnite ca
simptome de debut, adeseori apărând ca și complicații în evoluția IHA.
6. IHA secundară ingestiei de toxice determină o mortalitate crescută la copil în ciuda
tuturor măsurilor terapeutice, inclusiv metode de epurare extra renală (hemoperfuzie pe
coloană de cărbune activ, plasmaseparare sau dializă hepatică) dar în absența
transplantului hepatic de urgență.
7. Factorii de risc asociați cu un prognostic prost în injuria hepatică toxică sunt
encefalopatia hepatică, valoarea tran saminazelor la momentul internării, bilirubinei,
INR-ui sau prezența injuriei renale acute sau a dezechilibrelor electrolitice (hiposodemia,
hiperpotasemia) în prima zi de internare.
8. Mortalitatea în rândul pacienților cu IHA secundară ingestiei de ciuperci care au
beneficiat de metode de epurare extracorporeală a fost mai mare decât în rândul celor
care au primit doar tratament conservator și de susținere a funcției heptice. Acest lucru,
cel mai probabil datorită gravității acestor cazuri care ajung să nece site astfel de
intervenții terapeutice dar și datorită faptului că epurarea în afecțiunile hepatice este o
metodă utilizată doar ca punte până la transplantul hepatic de urgență și nu în scop
curativ.
9. În cazurile fulminante, soluția terapeutică rămâne transplantul hepatic de urgență,
intervenție de care nu a beneficiat până în prezent niciunul din copiii cu IHA secundară
ingestiei de ciuperci sau medicamente care au făcut obiectul studiului nostru.

143
CAPITOL I V
FACTORI DE PROGNOSTIC ÎN IHA LA COPIL

IV.1 Introducere

Insuficiența hepatică acută (IHA) la copil este o afecțiune severă, cu o mortalitate
extrem de mare (50%) în absența transplantului hepatic de urgență [ 1]. Este o adevărată
provocare pentru medic datorită evoluției imprevizibile pe care o poate avea această
afecțiune, forme severe de disfuncție hepatică evoluând cu recuperare totală la unii pacienți
sau cu deces în absența transplantului de urgență la alți i. În prezent, 10 -15% din intervențiile
de transplant hepatic la copil sunt secundare IHA [226]. Această intervenție a crescut
supraviețuirea și speranța de viață a pacienților cu IHA până la 60 -70% [227]. Dar operația
de transplant este o intervenție chir urgicală dificilă și costisitoare, motiv pentru care se
impune o selecție riguroasă și corectă a pacienților eligibili pentru efectuarea acesteia. În
acest scop, s -au elaborat mai multe scoruri de prognostic care țin cont fie de parametrii clinici
(ex. enc efalopatia hepatică), de unii parametrii de laborator (INR, albumină, bilirubină, nivel
factor V), de vârstă sau etiologie. Aceștia au menirea de a facilita decizia clinicianului în
ceeea ce privește necesitatea intervenției de transplant. Rolul acestor sc oruri este să
prioritizeze cazurile cu potențial fatal, care necesită transplant hepatic de urgență. De altfel,
evaluarea prognosticului unui caz cu IHA este utilă și pentru prevenirea unui transplant
hepatic efectuat prea devreme sau atunci când nu este n ecesar [228].
Până în prezent s -au descris mai mulți factori de prognostic negativ în evoluția IHA la
copil, printre care v ârsta <10 ani, infecțiile cu virusuri non A -G, boala Wilson, encefalopatia
hepatică de grad III/IV, scǎderea bruscǎ a dimensiunilor ficatului sau a transaminazelor,
creșterea marcată a bilirubinei serice, persistența coagulopatiei (INR>4) sau un nivel al
factorului V <20% [2,7,10,229]. Totuși nu există un criteriu universal valabil pentru
evaluarea prognosticului unui copil cu IHA. În funcție de centrul în care este urmărit copilul
cu IHA se utilizează diferite criterii de prognostic, cele mai întrebuințate fiind criteriile
King’s College (utilizate în Marea Britanie și în alte câteva centre din Europa), criteriile
Clichy -Villejuif (din Franța), scorurile PELD/MELD utilizate în mai multe centre de
transplant din Europa și SUA și scorul Nazer pentru copiii cu Boală Wilson.

144
Criteriile King's College sunt utilizate în prezent în prezent pentru selecția adulților
cu IHA care necesită transplant hepatic de urgență. Acestea pot prezice evoluția către deces
a unui pacient cu injurie hepatica severă, dar absența lor nu presupune neapărat
supraviețuirea [22 8]. Dacă se aplică pacienților care au dezvoltat IHA secundar supradozării
de paracetamol se va ține cont fie de acidoza metabolică severă necorectabilă după
administrarea de lichide sau de asocierea: INR mult crescut, encefalopatie severă și injurie
renal ă acută [230]. După unii autori folosirea criteriilor King’s în intoxicația cu paracetamol
poate prezice atât necesitatea transplantului hepatic, cât și inutilitatea acestuia, ținta acestui
scor fiind îmbunătățirea selecției candidaților la transplant hepa tic [231]. Utilizarea
criteriilor King’s pentru celelalte cauze de IHA implică fie o valoare a TQ peste 100 sec, fie
prezența a 3 din următoarele elemente: durată scurtă de timp de la apariția icterului până la
primele manifestări neurologice, vârsta, etio logia specifică, bilirubină, INR). Prezența
acestora exprimă un prognostic prost și necesitatea transplantului hepatic de urgență (Tabel
IV.1-1).

Tabel I V.1-1: Criteriile King’s College de IHA [220]
IHA- după paracetamol IHA-neindusă de paracetamol
pH arterial <7.30 după bolus de lichide TQ> 100 sec (INR>6.5)
sau toate din următoarele sau 3 din următoarele
TQ> 100 sec (INR>6.5) hepatită virală non -AB,
cauză toxică sau necunoscută
Creatinina > 3,5 mg/dl timpul dintre icter și encefalopatie > 7 zile
Encefalopatie hepatică grad III sau IV vârsta <7 ani sau > 40 ani
TQ> 50 sec (INR>3.5)
BT>17.4 mg/gl

Parametrii necesari pentru elaborarea scorurilor King’s diferă în funcție de etiologia
IHA, acesta fiind și motivul pentru care folosirea lor la copilul cu IHA este destul de limitată.
Astfel vor furniza informații imprecise sau insuficiente pentru luarea unei decizii corecte în
ceea ce privește transplantul hepatic ducând uneori la prezicerea unui număr mai mare cazur i
cu necesar de transplant decât ar fi fost necesar în mod real [232].
Criteriile Clichy -Villejuif la copil se bazează pe asocierea dintre encefalopatia
hepatică de grad III sau IV și un nivel <20% al factorului V. Ȋn prezent se folosesc în centrele
de transplant hepatic din Franța pentru evaluarea pacienților candidați la intervenția de
transplant hep atic [233]

145
Scorul PELD ( Pediatric End -Stage Liver Disease ). Unii autori recomandă folosirea
scorurilor PELD la copiii cu vârsta sub 12 ani și MELD la cei cu vârsta peste 12 ani. Aceste
scoruri au fost concepute inițial pentru prioritizarea necesității efe ctuării transplantului
hepatic la copiii cu insuficiență hepatică în stadiu terminal, dar în ultimii ani din ce în ce mai
mulți autori descriu eficiența acestora la copilul cu IHA. Folosirea acestor scoruri este
extrem de facilă pentru orice clinician, fii nd diponibile calculatoare on -line atât pentru PELD
cât și pentru MELD.
Scorul PELD ține cont de vârsta copilului, asocierea sau nu a retardului de creștere,
nivelul albuminei, bilirubinei și valoarea INR -ui iar formula de calcul utilizată pentru acest
scor este:
PELD = 0.436 (vârsta (<1 an)) -0.687 log (albumină mg/dL) +0.480 x log (BT mg/dL) +
1.87 log (INR) + 0.667 (retard de creștere (< -2 deviații standard)) [234].

Scorul MELD ( Model for End -Stage Liver Disease ) a fost adoptat în anul 2002 pe
populația adultă, fiind utilizat pentru prioritizarea și evaluarea cât mai corectă a pacienților
IHA care necesită transplant hepatic. Este calculat pe o scară de la 6 la 40 și reflectă riscul
de deces al pacientului cu IHA p e următoarele 3 luni. Un scor peste 40 exprimă necesitatea
impetuoasă a transplantului hepatic [235]. Este folosit frecvent și la copiii cu vârsta peste 12
ani și adolescent.
Scorul MELD ține cont de valoarea bilirubinei și a INR -ui, nivelul seric al sodiului și
valoarea creatininei, formula de calcul a acestuia fiind:
MELD = 3.78×log[BT (mg/dL)] + 11.2×log[INR] + 9.57×log[creatinină serică (mg/dL)]
+ 6.43 [236].

Valoarea scorurilor PELD sau MELD variază direct proporțională cu prognosticul
bolii. Cu cât PELD sau MELD vor fi mai mici, cu atât șansele de supraviețuire ale pacientului
cu IHA cresc și invers [237]. Valori cuprinse între 30 -39 corespund unei mortalități de
aproximativ 50%, în timp ce valori mai mari de 40 sunt corelate cu o mortalitate de peste
70%. Conform unui studiu efectuat pe 33.398 pacienți cu IHA, supraviețuirea la pacienții
netransplantați sau care au beneficiat de transplant hepatic s -a corelat invers proporțional cu
scorul MELD, valori mari ale acestuia corelându -se cu evoluția nefavorabilă și invers [237].
Scorul Nazer și Dhawan. Indicația de transplant hepatic la copilul cu Boală Wilson
este rară (<1% din intervențiile de transplant) fiind incluși aici atât pacienții cu ciroză cât și
cei la care debutul bolii este fulminant (BWF) [239].

146
În anul 1986, Nazer și colaboratorii au introdus scorul Nazer pentru evaluarea
gravității pacienților cu boală Wilson. Acesta constă într -un sistem specific de punctare (de
la 0 la 4) a următorilor parametrii de laborator: bilirubină, albumină, transaminaze, INR și
numǎr de leucocite [239]. Valoarea obținută se corelează direct proporțional cu gravitatea
unui pacient cu Boală Wilson, mai exact o valoare >11 indică o foarte mare probabilitate de
deces în următoarele 3 luni și necesitatea transplantului hepatic de urgență [240].

Tabel III.1 -2: Scorul Nazer utilizat ȋn IHA din boala Wilson [240].
Scor 0 1 3 4
Bilirubina totala (mg/dl)
(mmol/l) 5,9
0-100 6-8,8
101-150 11,8-17,5
201-300 >17,5
>301
INR 0-1,29 1,3-1,6 2,0-2,4 >2,5
Transaminaze (UI/l) <100 100-150 201-300 >300
Leucocite (/mm3) 0-6.700 6.800 -8.300 10.400 -15.300 >15.400
Albumina (mg/dl) >4,5 3,4-4,4 2,1-2,4 <2
Scor >11 = mare probabilitate de deces (>90%) ȋn absența transplantului hepatic

Ȋn anul 2005, Dhawan și colaboratorii revizuiesc scorul Nazer adaptându -l populației
pediatrice. Acesta devine indicele de prognostic King’s Wilson. O valoare >10 înseamnă o
mare probabilitate de deces și necesitatea efectuării intervenției de transplant h epatic de
urgentă. [240] (Tabel I V.2-3).

Tabel I V.1-3: Indicele de prognostic King’s Wilson (după Dhawan) din boala Wilson (58)
Scor
(UM) BT
INR ASAT
Leucocite Albumina

0 <5.8 mg/dl
0-100 (µmol/L) <1,29
<100 (UI/L)
0-6,7 (10ꝰ/L) >45 (g/L)
1 5.9-8.8 (mg/dl)
101-150 (µmol/L) 1,3-1,6 100-150
(UI/L) 6,8-8,3 (10ꝰ/L) 34-44
(g/L)
2 8.9-11.7 (mg/dl)
151-200 (µmol/L) 1,7-1,9 151-300
(UI/L) 8,4-10,3 (10ꝰ/L) 25-33
(g/L)
3 11,8-17,7 (mg/dl)
201-300 (µmol/L) 2,0-2,4 301-400
(UI/L) 10,4-15,3
(10ꝰ/L) 21-24
(g/L)
4 >17,5 (mg/dl)
>300 (µmol/L) >2,5 >401 (UI/L) >15,4 (10ꝰ/L) <20(g/L)
Scor ≥10 = deces ȋn absența transplantului hepatic

147
IV.2. OBIECTIVELE STUDIULUI
Ipoteza de lucru a cercetării noastre a fost utilitatea scorurilor de prognostic în
prezicerea evoluției nefavorabile a unui copil cu injurie hepatică severă.
Obiectivele acestui studiu au fost următoarele:
1. Analiza scorului PELD (copii cu vârsta de 0 -12 ani) sau MELD (copii 12 -18 ani) la
pacienții cu IHA și corelarea acestor scoruri cu evoluția IHA la copil (deces/transplant
și supraviețuire).
2. Analiza criteriilor King’s College la pacienții cu IHA și corelar ea acestor scoruri cu
evoluția IHA la copil (deces/transplant și supraviețuire).
3. Analiza utilității scorului Nazer la pacienții cu boală Wilson
4. Utilitatea acestor scoruri în cazul diferitelor cauze de IHA la copil
5. Utilitatea acestor scoruri pentru difer itele categorii de vârstă la copiii cu IHA
6. Compararea rezultatelor obținute cu datele existente în literatură până în prezent.

IV.3. Material și metodă
IV.3.1. Tipul studiului și caracteristicile lotului
Acest studiu este atât retrospectiv cât și prospectiv, efectuat pe o perioadă de 7 ani (1
ianuarie 2012 – 31 decembrie 2018 ). Lotul de studiu a fost alcătuit din 161 pacienți cu vârsta
cuprinsă între 0 și 18 ani, internați cu diagnosticul de Insuficiență Hepatică Acută (IHA) pe
una din secțiile de Gastroenterologie, Toxicologie sau Terapie intensivă din cadrul Spitalului
Clinic de Urgență pentru Copii ”Grigore Alexandrescu” București și din cadrul Spitalului
Clinic de Urgență pentru Copii din Cluj -Napoca.
Pentru fiecare pacient care a îndeplinit criteriile PALF am calculat scorul PELD sau
MELD în prima zi de internare. Scorul PELD a fost folosit pentru copiii sub 12 ani, în timp
pentru copiii cu vârsta mai mare de 12 ani a fost analizat scorul MELD. Pentru calcularea
scorului PELD am ținut cont de: vârstă, valoarea INR, albumină și bilirubină, iar pentru
MELD am folosit: valoarea bilirubinei, INR, nivelul creatininei și al sodiului. Ambele
scoruri au fost calculate folosind un calculator online
(https://optn.transplant.hrsa.gov/resources/allocation -calculators/peld -calculator ). Pentru
pacienții cu boala Wilson a fost calculat scorul Nazer folosind param etri din Tabelul III.1 -2.
Valorile PELD/MELD și criteriile King’s au fost corelate cu vârsta pacienților,
etiologia IHA pentru a stabili utilitatea în prognosticul evoluției. Pentru aceasta am împărțit
lotul în două grupe: cei ce au prezentat evoluție favo rabilă (copii cu IHA care s -a vindecat
spontan sau după tratament specific bolii) și cei care au avut evoluție nefavorabilă (pacienții

148
care au beneficiat de transplant hepatic de urgență sau cei care au decedat în absența
acestuia).

IV.3.2 Protocol de inv estigații
Pentru selectarea cazurilor am folosit definiția IHA conform criteriilor PALF: icter,
coagulopatie necorectabilă după administrarea intravenoasă de vitamina K (INR >1.5) și
encefalopatie hepatică la un pacient fara boală hepatică preexistentă [9] .
Studiul s -a efectuat pe baza următoarelor informații obținute din foile de observație
clinică ale pacienților:
• Date de identificare: inițiala numelui și a prenumelui.
• Caracteristicile demografice: vârstă, sex, data nașterii
• Etiologia IHA: infecțioasă, metabolică, toxică, autoimună, vasculară sau necunoscută.
• Investigații de laborator la momentul internării de care am avut nevoie pentru elaborarea
scorurilor: alanin -aminotransferaza (ALT), aspartat -aminotransferaza (AST), bil irubina
totală, bilirubina directă, INR, sau albumina serică, sodiu seric, creatinină. În plus,
pentru scorul Nazer am utilizat valoare hemoglobinei și numărul de leucocite.
• Investigații de laborator specifice efectuate pentru stabilirea etiologiei IHA au fost:
− antigene virale (AgHBs), anticorpi specifici HCV, CMV, VEB, Herpesvirus sau
enterovirusuri sau viremie prin metoda PCR pentru etiologiile virale, anticorpi
specifici pentru Leptospira
− markeri inflamatori specifici (VSH, Proteina C Reactivă și proc alcitonina) și
hemoculturi pentru infecțiile bacteriene
− dozări enzimatice specifice (GALT), aminoacizi serici și urinari, acizi organici
serici și urinari, detectarea metaboliților serici sau urinari prin spectroscopie
RMN urinară (galactoză, galactitol, t irozină, succinil -acetonă, etc), testări
genetice sau aspect histopatologic în erorile înnăscute de metabolism
− nivelul ceruloplasminei, cuprul seric, cuprul/urina 24 ore sau teste genetice în
boala Wilson
− În cazul hepatitei autoimune de tip 1 diagnosticul s-a stabilit pe baza anticorpilor
antinucleari (ANA) prin imunofluorescență (≥1:40), anti -mușchi neted (anti –
SMA, ≥1:20) sau anti -antigen solubil hepatic (anti -SLA), iar în hepatita
autoimună tipul 2 pe baza anticorpilor anti -microsomali ficat -rinichi (ant i-LKM –
1, ≥1:20) sau anti -citosol hepatic (anti -LC1) prin metoda ELISA.

149
− Pentru cazurile de hepatotoxicitate severă diagnosticul etiologic s -a stabilit pe
seama anamnezei pozitive pentru consumul de ciuperci sau medicamente și după
excluderea celorlalte eti ologii menționate anterior. De asemenea, în câteva cazuri
s-au efectuat determinări toxicologice din urină sau sânge, folosindu -se metode
calitative sau cantitative.
− Pentru identificarea agentului etiologic s -au folosit folosite atât metode calitative
cât și cantitative, produsele biologice utilizate fiind sânge, urină sau țesut hepatic
obținut prin biopsie hepatică sau post -mortem.
• Evoluția cazurilor: supraviețuire/deces sau transplant hepatic

IV.3.3 Criterii de excludere
Nu s-au inclus în studiu următoarele cazuri:
• pacienții care nu au îndeplinit criteriile PALF (afectare hepatică preexistentă sau valori
ale INR <2 chiar dacă prezentau transaminaze mult crescute).
• pacienții la care nu am avut parametrii necesari calculării acestor scoruri în prima zi de
internare
• pacienții infectați cu virusul hepatic A (VHA) sau E (VHE) deoarece aceștia sunt
urmăriți în serviciul de boli infecțioase.
• cazurile care au dezvoltat IHA în contextul insuficieței multiple de organ secundară
traumatismelor severe, submers iei, arsurilor extinse sau cazurile severe la care suferința
hepatică a coincis cu efectuarea manoperelor de resuscitare.
• pacienții oncologici care au dezoltat IHA postchimioterapie.
• pacienții cu suspiciune de sindrom Reye
• pacienți la care datele obținute din foile de obsevații au fost incomplete sau la care
diagnosticele nu au fost clar stabilite.

IV.3.4. Analiza statistică
Toate datele obținute au fost incluse într -o bază de date realizată utilizând programul
Microsoft Office Excel și interpretate din punct de vedere statistic, utilizând softul Statistica
version 13, TIBCO Software Inc. Am folosit statistica descriptivă pent ru variabile cu
distribuție continuă (medii și deviații standard), iar testarea semnificației statistice s -a
realizat folosind testul t -Student.

150
Pentru determinarea semnificației statistice a corelației între variabile calitative am
utilizat valoarea Pea rson Chi -square. Calculând coeficientul Pearson -r și reprezentând grafic
linia de regresie. Analiza asocierii între variabile calitative și numerice continue s -a realizat
utilizând analiza de varianta (testul ANOVA).
Pentru reprezentarea grafică a rezulta telor s -au utilizat graficele de tip Pie și
histograme. Pentru compararea rezultatelor în două grupuri s -au realizat grafice de tip Box –
Plot, prezentând pentru fiecare grup media aritmetică, variația statistică (deviația standard,
eroarea standard, valoare minimă sau maximă sau coeficientul de încredere), precum și
valorile outliner și extreme.
Rezultatele au fost considerate semnificative statistic la valori ale p < 0,05. Pentru
valori p<0,01 am considerat semnificație statistică bună, iar la valori de p< 0,001 valoarea
semnificației statistice a fost foarte importantă (eroare de 0,1%) .

IV.4 Rezultate

În perioada 01 ianuarie 2012 – 31 decembrie 2018, au fost internați în cele 2 spitale de
pediatrie București și Cluj -Napoca, 161 de copii diagnosticați cu insuficiență hepatiă acută.
Dintre aceștia, 108 au prezentat evoluție favorabilă (67,08%), iar 53 (32 ,91%) au avut
evoluție nefavorabilă (3 copii au fost transplantați și 51 au decedat).
Principalele cauze de IHA au fost toxicele (n=65; 40,37%), urmate fiind de cauzele
infecțioase (n=41; 25,45%), metabolice (n=27; 16,77%) și autoimune (n=14; 8,69%). În 1 4
cazuri (8,69%) etiologia a rămas necunoscută (Figura I V.4.1).

Figura I V.4-1: Reparția pe grupe de vârste a pacienților cu IHA
1441
2765
14
010203040506070
A I M T N

151
Copiii au avut vârste cuprinse ȋntre 2 sӑptӑmâni și 17 ani și 11 luni (vârsta medie 7,659
± 8,185) (Figura III. 4-2). Deoarece cauzele de IHA la copil diferă în funcție de vârsta
acestuia, am ȋmpӑrțit în lotul de studiu pe 4 categorii de vârstă: nou -născut (0 -1 lună), sugar
(1-12 luni), copil (1 -14 ani) și adolescent (14 -18 ani). Cele mai multe cazuri de IHA s -au
înregistrat la grupa de vârstă 1 -14 ani (49.68%) și adolescent (24,22%).

Figura I V.4-2: Reparția pe grupe de vârste a pacienților cu IHA

Existӑ o pondere ușor mai mare a pacienților care provin din mediul urban (n=81;
50,31%), iar în ceea ce privește distribuția pe sexe este ușor mai mare numărul fetelor (n=88;
54,66%).
Pentru evaluarea factorilor de prognostic ai IHA am analizat valoarea medie a
urmӑtorilor parametrii de laborator, determinați în prima zi de internare: AST
(1228,292±1966 UI/l), ALT (931,180±1287,484 UI/l), BT ( 6,064±8,710 mg/dl), BD
(4,550±7,075 mg/dl), INR (2,894±1,993), albuminӑ (3,180±0,587 g/dl), hemoglobinӑ
(10,298±2, 381 g/dl), leucocite (14.321±17.934/µl), trombocite (201,540±129,740/µl)
(Tabel III. 4-1).
Am calculat scorul PELD pentru 109 copii cu vârsta sub 12 ani și scorul MELD pentru
52 de pacienți cu vârste cuprinse ȋntre 12 -18 ani. Valoarea medie a scorului PELD obținut a
fost de 16,578±11,798, iar cea a scorului MELD a fost mai mare (24,327±12,639), semn că
aceste afecțiuni pot evolua sever la adolescent. De asemenea, pentru acest lot de copii cu
vârste cuprinse între 12 -18 ani (n=52) am calculat și valoarea medie a noului scor MELD (a
cӑrui formulӑ de calcul necesitӑ și valoarea natriului seric). Valoarea medie a acestui MELD
nou a fost de 23,837±10,236 (Tabel I V.4-1).
113180
39
0102030405060708090
NN Sugar Copil Adolescent

152
Tabel I V.4-1: Valori medii ale parametrilor analizați ȋn prima zi, la momentul in ternӑrii
Variabila Mean
Std.Dev.
Minimum
Maximum

Vârsta (ani)
7.659 6.185 0.014 17.92
AST1 (UI/l)
1228.292 1966.227 16.00 11297.00
ALT1 (UI/l)
931.180 1287.484 8.00 6157.00
BT1 (mg/dl)
6.064 8.710 0.20 55.50
BD1 (mg/dl)
4.550 7.075 0.10 44.80
INR1
2.894 1.993 0.96 12.60
Alb1 (g/dl)
3.180 0.587 1.00 4.70
Hg (g/dl)
10.298 2.381 4.60 19.10
Leucocite (/µl)
14.321 17.934 2.300 218.00
Trombociți (/µl)
201.540 129.740 5.00 828.00
PELD (n=109)
16.578 11.798 0.00 56.50
MELD pre2016 (n=52)
24.327 12.639 8.00 57.00
MELD -nou (n=52)
23.827 10.236 8.00 40.00

Investigațiile de laborator care se coreleazӑ cu evoluția copilului cu IHA au fost:
vârsta, bilirubina, INR, albumina și hemoglobina ȋn prima zi de internare. Nu am obținut
corelații semnificative statistic ȋntre valoarea transaminazelor la internare, numӑ rul de
trombocite sau leucocite si prognosticul bolii. Dar aceste rezultate au fost descrise deja ȋn
capitolul anterior astfel ȋncât vom face referire ȋn special la utilitatea scorurilor ca factori de
prognostic ȋn evoluția unui pacient cu IHA.
Rezultatel e obținute la analiza scorurilor de prognostic confirmӑ datele deja existente
ȋn literaturӑ conform cӑrora atât PELD cât și MELD sunt factori predictivi ȋn evoluția IHA
la copil (Tabel I V.4.2).
La analiza corelației acestor scoruri cu evoluția cazului de I HA am obținut rezultate
foarte interesante. Scorul PELD, care a fost utilizat la copiii mai mici de 12 ani, a fost
semnificativ mai mare (21,04± 13.279 ) la pacienții care au avut evoluție nefavorabilӑ
comparativ cu cei care au supraviețuit ( 13.991±8.572 ) (Figura I V.4-3).

153
Tabel I V.4-2: Valori medii ale parametrilor analizați ȋn funcție de evoluție
Variabila Vii (n=106) Decedați (n=55)
p
Mean Std.Dev. Mean Std.Dev.
Vârsta (ani)
8.774 5.773 5.509 6.434 0.001313
AST1 (UI/l)
1332.019 2057.026 1028.382 1779.185 0.354363
ALT1 (UI/l)
1051.472 1305.891 699.345 1229.774 0.099954
BT1 (mg/dl)
4.403 5.446 9.265 12.299 0.000663
BD1 (mg/dl)
3.260 4.410 7.035 10.047 0.001158
INR1
2.442 1.211 3.764 2.783 0.000046
Alb1 (g/dl)
3.291 0.478 2.965 0.711 0.000732
Hg (g/dl)
10.786 2.264 9.356 2.337 0.000241
Leucocite (/µl)
14.422 21.178 14.126 8.990 0.921381
Trombociți (/µl)
198.490 106.904 207.418 166.127 0.680128
PELD (n=109)
13.991 10.072 21.040 13.279 0.002282
MELD pre2016 (n=52)
19.514 8.572 36.200 13.444 0.000002
MELD -nou (n=52)
20.081 8.467 33.067 8.293 0.000006

Box & Whisker Plot: PELD
Mean
Mean±SE
Mean±SD 13.9921.04
V D
EVOLUTIE0510152025303540PELD PELD: F(1,107) = 9.772, p = 0.0023

Figura I V.4-3: Corelația ȋntre scorul PELD și evoluția IHA la copil

154
În ceea ce privește scorul MELD, diferențele obținute ȋntre pacienții supraviețuitori și
cei care au decedat sau au fost transplantați sunt și mai evidente. Copiii care au evoluat
nefavorabil (deces/transplant) au avut un scor MELD la internare semnificativ mai mare
(36.200±13.444) fațӑ d e cei care au supraviețuit (19.514±8.572), confirmând astfel datele de
literaturӑ conform cӑrora cu cât MELD la internare este mai mare cu atât pregnosticul este
mai rezervat (Figura I V.4-4).

Box & Whisker Plot: MELD pre2016
Mean
Mean±SE
Mean±SD 19.5136.20
V D
EVOLUTIE510152025303540455055MELD pre2016 MELD pre2016: F(1,50) = 28.7095, p = 0.00000

Figura I V.4-4: Corelația ȋntre scorul MELD și evoluția IHA la copil

Deoarece ȋn ultimii ani s -au folosit ambele scoruri MELD (cel obișnuit și cel nou care
include ȋn formula de calcul și valoarea natriului seric) am și analizat corelațiile existente
ȋntre evoluția cop iilor sau adolescenților cu IHA și noul scor MELD iar rezultatele obținute
sunt la fel de semnificative statistic. Valori mari ale scorului MELD nou la internare
33.067±8.293 se asociazӑ cu evoluția nefavorabilӑ, ȋn timp ce supraviețuitorii au prezentat
o valoare medie a scorului MELD nou semnificativ mai micӑ (20.081±8.467) (Figura I V.6-
5).

155

Box & Whisker Plot: MELD
Mean
Mean±SE
Mean±SD 20.0833.07
V D
EVOLUTIE1015202530354045MELD-nou MELD: F(1,50) = 25.3938, p = 0.00001
Figura I V.4-5: Corelația ȋntre scorul MELD nou și evoluția IHA la copil

În a doua parte a acestui studiu am analizat ȋn ce mӑsură scorul PELD, MELD sau
Criteriile King’s se coreleazӑ eu evoluția bolii pe etiologii specifice ale IHA. Inițial am
analizat în ce masură evoluția bolii se corelează cu scorurile PELD/MELD pe etiologii
specifice, apoi prezența sau nu a criteriilor Kin g´s pentru cauzele toxice de IHA.
Dintre toate etiologiile, toxicele reprezintӑ categoria la care evoluția bolii se coreleazӑ
cel mai bine cu toate scorurile analizate. Am obținut diferențe semnificative statistic ȋntre
valoarea PELD ȋn cazul celor care a u decedat secundar ingestiei de toxice și pacienții care
au supraviețuit (p=0,0032) (Figura I V.4-6).
Aceeași corelație semnificativă și în ceea ce privește scorul MELD. Valori mari ale
MELD (original sau nou) se corelează cu o evoluție nefavorabilă a pacie nților care au
dezvoltat IHA secundar ingestiei de toxice în timp ce supraviețuitorii au înregistrat valori
mai mici ale acestor scoruri (p=0,00005) (Figura I V.4-7, Figura I V.4-8).

156

Box & Whisker Plot: PELD
Include condition: Etiologie='T'
Mean
Mean±SE
Mean±SD 9.9025.33
V D
EVOLUTIE051015202530354045PELD PELD: F(1,27) = 10.4757, p = 0.0032
Figura I V.4-6: Corelația ȋntre scorul PELD nou și evoluția IHA de cauzӑ toxicӑ la copil
Box & Whisker Plot: MELD pre2016
Include condition: Etiologie='T'
Mean
Mean±SE
Mean±SD 18.7937.29
V D
EVOLUTIE5101520253035404550MELD pre2016 MELD pre2016: F(1,34) = 21.3136, p = 0.00005

Figura I V.4-7: Corelația ȋntre scorul MELD și evoluția IHA de cauzӑ toxicӑ la copil

157

Box & Whisker Plot: MELD
Include condition: Etiologie='T'
Mean
Mean±SE
Mean±SD 19.2434.29
V D
EVOLUTIE51015202530354045MELD-nou MELD: F(1,34) = 17.1463, p = 0.0002
Figura I V.4-8: Corelația ȋntre scorul PELD nou și e voluția IHA de cauzӑ toxicӑ la copil

Sensibilitatea criteriilor King’s pentru IHA secundară ingestiei de toxice a fost de
36,36%, ȋn timp ce specificitatea 100%, cu o valoare predictivӑ pozitivӑ de 100% și o
valoare predictivӑ negativӑ de 88,52%. Acuratețea criteriilor King’s pentru etiologia toxică
a IHA a fost de 89,23% (Tabel I V.4-3).

Tabel I V.4-3: Criteriile King’s College ȋn IHA toxicӑ
Criteriile King´s – TOXICE EVOLUȚIE – V
EVOLUȚIE – D
Total

NU
54 7 61
Coloane %
100.00% 63.64%
Rânduri %
88.52% 11.48%
Total %
83.08% 10.77% 93.85%
DA
0 4 4
Coloane %
0.00% 36.36%
Rânduri %
0.00% 100.00%
Total %
0.00% 6.15% 6.15%
Total
54 11 65
Total %
83.08% 16.92% 100.00%

158
Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
20,92399 df=1 p=0,00000
M-L Chi-square
15,63278 df=1 p=0,00008

În ceea ce privește cauzele metabolice, am analizat scorul PELD la pacienții cu
afecțiuni metabolice, fӑrӑ a obține diferențe semnificative statistic ȋntre valoarea acestuia
ȋntre cei care au decedat și cei care au supraviețuit (p=0,8) (Figura I V.4-9). De asemenea, nu
există corelație semnificativă între scorul MELD și evoluție.

Box & Whisker Plot: PELD
Include condition: Etiologie='M'
Mean
Mean±SE
Mean±1.96*SE 24.1425.90
V D
EVOLUTIE12141618202224262830323436PELD
PELD: F(1,19) = 0.0574, p = 0.8132

Figura I V.4-9: Corelația ȋntre scorul PELD și evoluția IHA ȋn afecțiunile metabolice

Sensibilitatea criteriilor King’s College pentru IHA secundarӑ afecțiunilor metabolice
a fost de 44,44% iar specificitatea de 66,67%, cu o valoare predictivӑ pozitivӑ de 72,72% și
o valoare predictivӑ negativӑ de 37,50%. Acuratețea acestor criterii a fost de 51,85% (Tabel
IV.4-4).
Analiza scorului PELD în etiologia infecțioasă nu a evidențiat diferențe semnificative
statistic între valoarea acestui scor la pacienții care au decedat comparativ cu supraviețuitorii
(Figura I V.4-10).

159
Tabel I V.4-4: Criteriile King’s College ȋn IHA de cauzӑ metabolicӑ
Criteriile King´s –
METABOLICE EVOLUȚIE
V
EVOLUȚIE
D

Total

NU
6 10 16
Coloane %
66.67% 55.56%
Rânduri %
37.50% 62.50%
Total %
22.22% 37.04% 59.26%
DA
3 8 11
Coloane %
33.33% 44.44%
Rânduri %
27.27% 72.73%
Total %
11.11% 29.63% 40.74%
Totals
9 18 27
Total %
33.33% 66.67% 100.00%

Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
0,3068182 df=1 p=0,57964
M-L Chi -square
0,3107839 df=1 p=0,57720

Box & Whisker Plot: PELD
Include condition: Etiologie='I'
Mean
Mean±SE
Mean±1.96*SE 15.52
13.63
V D
EVOLUTIE8101214161820PELD PELD: F(1,36) = 0.3714, p = 0.5461

Figura I V.4-10: Corelația ȋntre scorul PELD și evoluția IHA ȋn infecții

160
În cazul IHA secundarӑ infecțiilor, sensibilitatea criteriilor King’s a fost de 0%,
specificitatea de 88,46%, valoarea predictivӑ pozitivӑ de 0% iar valoarea predictivӑ negativӑ
de 60,52%. Acuratețe de 56,10% (Tabel I V.4-6)

Tabel I V.4-6: Criteriile King’s College ȋn IHA de cauzӑ infecțioasӑ
Criteriile King´s – INFECTIOASE EVOLUȚIE
V
EVOLUȚIE
D

Total

NU
23 15 38
Cooane %
88.46% 100.00%
Rânduri %
60.53% 39.47%
Total %
56.10% 36.59% 92.68%
DA
3 0 3
Coloane %
11.54% 0.00%
Rânduri %
100.00% 0.00%
Total %
7.32% 0.00% 7.32%
Totals
26 15 41
Total %
63.41% 36.59% 100.00%

Nici pentru afecțiunile autoimune valoarea medie a scorului PELD nu a variat
semnificativ între pacienții cu evoluție favorabilă și cei care au decedat (Figura I V.4-11).
Box & Whisker Plot: PELD
Include condition: Etiologie='A'
Mean
Mean±SE
Mean±1.96*SE 15.06
14.50
V D
EVOLUTIE1011121314151617181920PELD PELD: F(1,7) = 0.0075, p = 0.9333

Figura I V.4-11: Corelația ȋntre scorul PELD și evoluția IHA ȋn afecțiunile aut oimune

161
Analizând criteriile King’s la pacienții cu IHA secundarӑ afecțiunilor autoimune a
existat un singur pacient care a decedat, acesta neȋndeplinind aceste criterii de severitate
(Tabel I V.4-7).
Tabel I V.4-7: Criteriile King’s College ȋn IHA de cauzӑ autoimunӑ
Criteriile King´s – Cauze
autoimune EVOLUȚIE
V
EVOLUȚIE
D
Total

NU
13 1 14
Coloane %
100.00% 100.00%
Rânduri %
92.86% 7.14%
Total %
92.86% 7.14% 100.00%
Total
13 1 14
Total %
92.86% 7.14% 100.00%

Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
0.000000 df=0 p=1.0000
M-L Chi -square
0.000000 df=0 p=1.0000

În IHA de etiologie necunoscută am calculat doar valoarea medie a scorului PELD,
corelațiile fiind semnificative pentru această etiologie (Figura I V.4-12).
Box & Whisker Plot: PELD
Include condition: Etiologie='N'
Mean
Mean±SE
Mean±1.96*SE 5.4723.54
V D
EVOLUTIE2468101214161820222426283032PELD PELD: F(1,10) = 11.4708, p = 0.0069

Figura I V.4-12: Corelația ȋntre scorul PELD și evoluția IHA de cauză necunoscută

162
În cazul pacienților cu IHA de cauză necunoscută (pe care noi îi suspectӑm a fi în mare
parte infecții) aplicarea criteriile King’s are o sensibilitate de 40%, cu o specificitate de 100%
și o acuratete de 57,14%. Valoarea predictivӑ pozitivӑ a fost de 100%, iar valoarea predictivӑ
negativӑ de 40% (Tabel I V.4-8).

Tabel I V.4-8: Criteriile King’s College ȋn IHA de cauzӑ necunoscutӑ
Criteriile King´s – Cauze necunoscute EVOLUTIE
V
EVOLUTIE
D
Row
Totals

NU
4 6 10
Column %
100.00% 60.00%
Row %
40.00% 60.00%
Total %
28.57% 42.86% 71.43%
DA
0 4 4
Column %
0.00% 40.00%
Row %
0.00% 100.00%
Total %
0.00% 28.57% 28.57%
Totals
4 10 14
Total %
28.57% 71.43% 100.00%

Chi-square
df
p

Pearson Chi -square
2,240000 df=1 p=0,13448
M-L Chi -square
3,291315 df=1 p=0,06965

În ultima parte a acestui studiu am analizat în ce măsură este utilă aplicarea acestor
scoruri pentru a prezice evoluția IHA în funcție de vârsta pacientului iar rezultatele obținute
au fost următoarele:
Scorul PELD, calculat la nou -născut și sugar nu s -a corelat semnificat iv statistic cu
evoluția IHA (Figura I V.4-13, Figura I V.4-14). Dar la copilul mai mare și adolescent analiza
scorului MELD în funcție de evoluția IHA a dus la rezultate înalte semnificative statistic.
Au fost 39 de copii la care s -a calculat MELD și MELD -nou, toți cu vârsta cuprină între 12 –
18 ani. Există o corelație importantă între valoarea scorului MELD (atât clasicul scor cât și
noul scor) la internare și evoluția IHA. În lotul nostru valori mari ale scorului MELD au fost
asociate cu un prognostic nefav orabil, în timp ce pacienții care la internare au prezentat
valori mai mici ale MELD au avut un prognostic mai bun (Figura I V.4-15, Figura I V.4-16).

163

Box & Whisker Plot: PELD
Include condition: GrupVarsta='N'
Mean
Mean±SE
Mean±1.96*SE 22.43
18.34
V D
EVOLUTIE051015202530354045PELD PELD: F(1,9) = 0.1966, p = 0.6680
Figura I V.4-13: Corelația ȋntre scorul PELD și evoluția IHA la nou-născut
Box & Whisker Plot: PELD
Include condition: GrupVarsta='S'
Mean
Mean±SE
Mean±1.96*SE 20.2423.49
V D
EVOLUTIE1214161820222426283032PELD PELD: F(1,29) = 0.4324, p = 0.5160

Figura I V.4-14: Corelația ȋntre scorul PELD și evoluția IHA la sugar

164

Box & Whisker Plot: MELD pre2016
Include condition: GrupVarsta='A'
Mean
Mean±SE
Mean±1.96*SE 18.2335.54
V D
EVOLUTIE1015202530354045MELD pre2016 MELD pre2016: F(1,37) = 28.0883, p = 0.00001
Figura I V.4-15: Corelația ȋntre scorul MELD și evoluția IHA la adolescent
Box & Whisker Plot: MELD
Include condition: GrupVarsta='A'
Mean
Mean±SE
Mean±1.96*SE 18.8533.08
V D
EVOLUTIE1416182022242628303234363840MELD-nou MELD: F(1,37) = 28.0359, p = 0.00001

Figura I V.4-16: Corelația ȋntre scorul MELD și evoluția IHA la adolescent

165

În ceea ce privește scorul Nazer, folosit în stabilirea severității cazurilor de boala
Wilson, utilitatea acestuia în lotul nostru de pacienți este evidentă. Din cei 9 pacienți cu
boala Wilson fulminantă aflați în studiul nostru, 5 au avut scorul Nazer pes te 11, iar 4
pacienți au avut un scor sub 11. Toți cei la care scorul Nazer a fost peste 11 au avut evoluție
nefavorabilă (2 adolescente care au fost transplantate și 3 cazuri au decedat) (Tabel I V.4-9).
Pe baza acestor date acuratețea scorului Nazer a fos t de 100%, cu sensibilitate și specificitate
de 100%.

Tabel I V.4-9: Scorul Nazer în Boala Wilson cu debut acut
Scor Nazer/Evoluție Scor Nazer <11 Scor Nazer>11
Evoluție favorabilă 4 0
Evoluție nefavorabilă (deces+transplant) 0 5

IV.5. Discuții

În prezent scorurile PELD, MELD, criteriile King’s College sau scorul Nazer în boala
Wilson sunt utilizate în întreaga lume pentru evaluarea gravității unui caz cu IHA și a
necesității efectuării transplantului hepatic [226-239].
Inițial scorurile PELD și MELD au fost concepute pentru a fi folosite la cazurile cu
insuficiență hepatică cronică în stadiu terminal, dar în ultimii ani din ce în ce mai mulți autori
descriu utilitatea acestora la copilul cu IHA. Scorul PELD se folosește la copilul <12 ani iar
pentru copiii cu vârsta peste 12 ani se folosește scorul MELD [226 -239]. Acestea se
calculează pe o scară de la 6 la 40 și reflectă riscul de deces al pacientului în umătoarele 3
luni. Un scor peste 40 relevă urgența transplantului hepatic [226 -239]. Criteriile King’s
College sunt utilizate pentru a prezice necesitatea efectuării sau nu a intervenției de
transplant hepatic la adult și uneori la copil, acestea reprezentând baza de selecție a
beneficiarilor de transplant hepatic de urgență [226,228].
Obiectivu l studiului nostru a fost să evaluam utilitatea aplicării scorurilor King’s,
PELD, MELD sau Nazer în prezicerea evoluției nefavorabile la copilul cu IHA. În acest scop
am calculat aceste scoruri pentru 161 copii care au fost internați în cele două Clinici de
Pediatrie (Cluj -Napoca și București), scorul PELD aplicându -se pentru 109 copii, iar MELD
pentru 52. Pentru cei cu Boală Wilson am calculat în plus scorul Nazer, pentru care am ținut

166
cont de valoarea transaminazelor, bilirubinei, albuminei, de numărul d e leucocite și de INR.
Valorile PELD/MELD care au fost obținute sau criteriile King’s au fost analizate ulterior și
corelate cu vârsta pacienților, etiologia IHA sau cu evoluția.
Analiza etiologiei pe întreg lotul de studiu a relevat că principalele cauze de IHA la
copil au fost toxicele (40,37%), urmate fiind de cauzele infecțioase (25,45%), metabolice
(16,77%) și autoimune (8,69%). În 14 cazuri (8,69%) etiologia a rămas necunoscută.
Copiii au avut vârste cuprinse ȋntre 2 sӑptӑmâni si 17 ani și 11 luni (v ârsta medie 7,659
± 8,185) (Figura I V.4-2). Cele mai multe cazuri de IHA s -au înregistrat la grupa de vârstă 1 –
14 ani (49.68%) și adolescenți (24,22%). Repartiția cazurilor în funcție de sexul pacientului
a evidențiat o incidență ușor mai mare a cazurilor de IHA în rândul fetelor (54,65%).
Valoarea medie a scorului PELD obținut a fost de 16,578±11,798 iar a scorurilor
MELD și MELD nou de 3,837±10,236 (Tabel I V.4-1). Atât scorul PELD (Figura I V.4-3)
cât și scorul MELD/MELD -nou la internare se corelează semnificativ cu evoluția IHA la
copil (Figura I V.4-4). Copiii care au necesitat transplant sau cei care au decedat au avut un
scor PELD (21,04± 13.279 ) sau MELD (36.200±13.444) semnificativ mai mare fațӑ de cei
care au supraviețuit (PELD 19.514±8.572, respectiv MELD 19.514±8.572), confirmând
astfel datele de literaturӑ conform cӑrora, cu cât valoarea PELD sau MELD este mai mare
cu atât prognosticul este mai rezervat (Figura I V.4-4). Mai mulți autori a u descris până în
prezent utilitatea folosirii PELD și MELD pentru prezicerea evoluției la copilul cu IHA.
Jinhao și echipa sa descriu folosirea acestor scoruri pentru a diferenția pacienții care necesită
doar terapie suportivă (PELD<25) de cei care necesi tă transplant hepatic [241]. Un alt studiu
efectuat în Spania relatează utilitatea folosirii PELD și a prezenței encefalopatiei hepatice la
internare ca factori importanți în prezicerea evoluției la copilul cu IHA [239]. O altă analiză
efectuată pe 53 copi i monitorizați în perioada Ianuarie 2002 -Decembrie 2006, în Spitalul din
Denver pentru IHA de diferite etiologii a concluzionat utilitatea folosirii în dinamică a
scorurilor de prognostic pentru depistarea cât mai precoce a cazurilor cu potețial fatal [242 ].
În a cea de a doua parte a acestui studiu am analizat ȋn ce mӑsură scorul PELD, MELD
sau Criteriile King’s se coreleazӑ eu evoluția bolii pe etiologii specifice. Inițial am analizat
corelația ȋntre evoluția bolii și scorurile PELD/MELD, iar apoi prezenț a sau nu a criteriilor
King´ s pentru cauzele toxice de IHA.
Dintre toate etiologiile, toxicele reprezintӑ categoria la care evoluția bolii se coreleazӑ
cel mai bine cu toate scorurile analizate. Am obținut diferențe semnificative statistic ȋntre
valoarea PELD sau MELD ȋn cazul celor care au decedat secundar ingestiei de toxice și
pacienții care au supraviețuit (p=0,0032) (Figura I V.4-6). În ceea ce privește criteriile

167
King’s, s ensibilitatea acestora pentru IHA secundară ingestiei de toxice a fost de 36,36% ȋn
timp ce specificitatea a fost de 100%, de altfel toxicele reprezentând singura etiologie la care
utilizarea King’s College s -a corelat semnificativ cu evoluția, iar aceste criterii au avut o
acuratețe bună.
Pentru celelalte etiologii nu am obținut dife rențe semnificative importante între
pacienții care au supraviețuit versus pacienții care au decedat, nici în cazul scorului PELD
sau MELD dar nici pentru criteriile King’s. Acest lucru denotă importanța utilizării acestor
scoruri mai ales la pacienții cu IHA secundară ingestiei de toxice. Într -un studiu efectuat în
Turcia pe 91 de copii cu IHA de diverse etiologii se descrie importanța rolului pe care îl are
scorul PELD în prezicerea evoluției bolii independent de etiologie, valori mari ale acestuia
la int ernare (39,8±9,5) corelându -se cu un prognostic infaust [243].
În anul 2012 a fost publicat un studiu extins cu privire la importanța folosirii criteriilor
King’s în prezicerea evoluției la copilul cu IHA. Acesta s -a desfășurat în perioada 1999 –
2009 în urm a unui proiect de colaborare între centre de hepatologie pediatrică din Canada,
SUA și Marea Britanie, pe un lot de 522 de copii care au îndeplinit criteriile PALF.
Rezultatele obținute nu au fost întocmai cele mai favorabile în ceea ce privește utilizarea
criteriillor King’s ca markeri de prognostic în evoluția IHA. Conform acestor autori,
criteriile King’s nu prezic în mod semnificativ evoluția nefavorabilă la un pacient cu IHA,
existând riscul să ducă la o utilizare peste necesar a transplantului hepatic [244].
În ultima parte a acestui studiu am analizat în ce măsură este utilă aplicarea acestor
scoruri pentru a prezice evoluția IHA în funcție de vârsta pacientului. Singurele grupe de
vârstă la care am obținut rezultate semnificative statistic au fost copiii mai mari și
adolescenții. La aceștia (39 cazuri) am calculat MELD și MELD -nou, valori mari ale
acestora fiind asociate cu un prognostic nefavorabil spre deosebire de cei care la internare
au prezentat valori mai mici ale MELD și care au supraviețuit (Figura I V.4-16, Figura I V.4-
17).
Tot la această categorie de vârstă au făcut parte din lotul de studiu 9 copii/adolescenți
cu boală Wilson cu debut fulminant. Dintre aceștia, 5 au avut avut evoluție nefavorabilă (2
transplantați și 3 decese), țoți cu un scor Naze r peste 11. Pacienții la care scorul Nazer a fost
<11 au evoluat favorabil (Tabel I V.4-9). Acest rezultat confirmă studiile deja existente cu
privire la utilitatea folosirii scorului Nazer la copilul cu boală Wilson cu debut acut. Datele
noastre provin de la un număr mic de pacienți cu boala Wilson, dar studii ulterioare efectuate
pe un lot mai mare ar putea să aducă argumente și mai solide în sprijinul acestei ipoteze.
Ghidurile ESPGHAN recomandă utilizarea scorului Nazer sau a indicelui King’s Wilson

168
(scor Nazer adaptat) ca factori de prognostic în evoluția bolii Wilson cu debut fulminant la
copil și pentru stabilirea necesității efectuării intevenției de transplant hepatic de urgență
[240].

III.6. Concluzii
1. Scorurile PELD, MELD, criteriile King’s College sau scorul Nazer în boala Wilson s -au
dovedit utile pentru aprecierea gravității evoluției IHA și a necesității efectuării
transplantului hepatic la copil
2. Principalele cauze de IHA la copiii din lotul nostru de studiu au fost toxicele , urmat e de
cauzele infecțioase, metabolice și autoimune.
3. Cele mai multe cazuri de IHA s -a înregistrat la grupa de vârstă 1 -14 ani (copil) și la
adolescenți (14 -18 ani).
4. Atât scorul PELD cât și scorul MELD/MELD -nou calculate la internare se corelează
semnificativ cu evoluția IHA la copil. Copiii care au necesitat transplant sau cei care au
decedat au avut un scor PELD sau MELD semnificativ mai mare fațӑ de cei care au
supraviețuit.
5. Toxicele reprezintӑ categoria la care evoluți a bolii se coreleazӑ cel mai bine cu toate
scorurile analizate, existând diferențe importante ȋntre valoarea PELD sau MELD ȋn
cazul celor care au decedat secundar ingestiei de toxice și pacienții care au supraviețuit.
6. Rezultatele au fot asemănătoare și la analiza scorurilor pe grupe de vârstă. Grupele de
vârstă la care MELD sau MELD -nou poate prezice evoluția bolii au fost copiii mai mari
și adolescenții. V alori mari ale acestor scoruri la adolescent sunt asociate cu un
prognostic nefavorabil.
7. Studiul nos tru confirmă rezultatele prezentate în literatură pentru boala Wilson cu debut
cu IHA, unul din cele mai utilizate scoruri în lume fiind scorul Nazer. Toți pacienții cu
boală Wilson din lotul studiat care au avut evoluție nefavorabilă (2 transplantați și 3
decese), au avut un scor Nazer la internare peste 11.
8. În ciuda noilor mǎsuri terapeutice, mortalitatea ȋn IHA la copil rǎmâne extrem de mare
ȋn absența transplantului hepatic de urgențǎ. Pentru cei care supraviețuiesc, prognosticul
pe termen lung este fav orabil, ȋn majoritatea cazurilor pacienții recuperându -se complet.

169
CAPITOLUL V
MARKERI DE PROGNOSTIC ÎN IHA LA COPIL

V.1. Introducere

Injuria hepatică acută apare după expunerea parenchimului hepatic la diferite agresiuni
(infecții, substanțe toxice endogene sau exogene, imune). Existența unei leziuni hepatice și
severitatea acesteia se monitorizează în practica de zi cu zi prin efectuar ea testelor
funcționale hepatice (transaminaze, bilirubină, enzime de colestază, timpi de coagulare,
albumină, colinesterază). Creșterea sau scăderea acestor parametrii confirmă suferința
hepatică și ne oferă o privire de ansamblu asupra gravității IHA, da r nu furnizează o imagine
precisă asupra potențialului evolutiv al bolii. Din acest motiv, ar fi utilă analiza a noi markeri
care să prezică mai repede potențialul evolutiv al injuriei hepatocelulare, obiectivul fiind un
diagnostic precoce, o evaluare exac tă a severității IHA și instituirea cât mai precoce a
tratamentului. Un marker biologic ideal pentru diagnosticarea afectării hepatice ar trebui să
fie specific țesutului hepatic, să se coreleze cu modificările histopatologice, să aducă mai
multe informați i clinicianului față de cele oferite deja de investigațiile uzuale și să nu fie o
metodă invazivă [245]. Se cunoaște deja că atât FV cât și FVII sunt utilizați în prezent ca
makeri de prognostic în evoluția IHA la copil. Ambii factori se corelează semnifi cativ cu
evoluția IHA la copil, dovedindu -se că valori mici ale acestora au fost asociate cu cu un risc
mai mare de deces în timp ce pacienții care s -au recuperat au avut un nivel mai mare al
factorului V sau VII [246]. Date de literatură relatează rolul a noi markeri biologici în
prezicerea evoluției IHA la adult: proteina ce leagă vitamina D (Gc -globulina), intreleukina –
6 (IL -6) și alfa -feto-proteina (AFP). Măsurarea concentrației de Gc -globulină sau IL -6 au
fost utilizate până în prezent pentru identific area a pacienților adulți cu risc crescut de deces,
studii de cercetare evidențiind că nivelul de Gc -globulină este semnificativ mai mic iar al
IL-6 mai mare la cei care au au decedat comparativ cu supraviețuitorii [247,248]. Nivelul de
Gc-globulină scade rapid în IHA deoarece Gc -globulina este sintetizată în ficat. Acest lucru
va determina secundar afectarea sistemului de curățare a actinelor și agravarea
prognosticului pacienților cu IHA, unii autori relatând concentrații ale Gc globulinei cu 75%
mai mici la pacienții cu IHA [247]. De altfel IL-6 alături și TNF – α sunt mediatori importanți

170
în regenerea hepatică la pacienții cu IHA, creșterea acestora în primele zile de la internare
fiind asociată cu o mai bună supraviețuire [249,250].
O mai bună înțeleger e a rolulului pe care îl au acești markeri în injuria hepatică poate
sta la baza unor noi metode biochimice folosite pentru evaluarea prognosticul IHA la copil ,
a unor noi scoruri de predicție a evoluției bolii sau ar putea reprezenta piramida pentru noi
metode terapeutice ale acestei afecțiuni cu potential letal.

V.2 Ipoteza și obiectivele studiului
Ipoteza de lucru a cercetarii noastre a fost evaluarea utilității unor parametrii serici cu
potențial prognostic (GcBP, IL -6) comparativ cu factorii de prognostic deja cunoscuți (FV,
FVII, AFP) în prezicerea evoluției nefavorabile a unui copil cu injurie h epatică severă.
Obiectivele acestui studiu au fost următoarele:
1. Comparația nivelului seric al Gc -globulinei, IL -6, Factorului V, VII, AFP la pacientii cu
IHA și cei fără afectare hepatică (lotul martor)
2. Corelarea acestor markeri biologici și evoluția IHA la copil (deces/transplant și
supraviețuire).
3. Compararea rolului acestor markeri în funcție principalele etiologii IHA la copil
4. Corelarea nivelului seric al acestor markeri cu parametrii biochimici uzuali: alanin –
aminotrasferaza, aspartataminotransferaza, albumină, INR sau cu scoruri de prognostic
specific (PELD).
5. Compararea rezultatelor obținute cu datele existente în literatură până în prezent.

V.3 M aterial și metodă
V.3.1. Tipul studiului și caracteristicile lotului
Este un studiu prospectiv, efectuat pe o perioadă de 4 ani ( ianuarie 2015 – decembrie
2018 ) în Clinica Pediatrie 2 Cluj -Napoca. Am inclus în studiu 40 de copii internați și urmăriți
cu diagnosticul de IHA și 30 de copii fără semne clinice sau biologice de afectare hepatică
(lotul martor). Pacienții au avut vârsta cuprinsă intre 0 și 18 ani.
V.3.2. Protocol de studiu
Datele demografice au fost obținute din foile de observație ale pacienților cu IHA și
ale copiilor din lotul martor, vârsta acestora f iind cuprinsă între 0 și 18 ani . Pentru selectarea
cazurilor cu IHA am folosit criteriile PALF: icter, coagulopatie necorectabilă după
administrarea intravenoasă de vitamina K (INR >1.5) și encefalopatie hepatică la un pacient
fara boală hepatică preexiste ntă [9]. Din lotul martor fac parte copii clinic sănătoși, care s –

171
au adresat clinicii noastre doar pentru investigații de rutină și a căror aparținători și -au dat
acordul pentru a fi înrolați în studiul nostru.
Studiul s -a efectuat pe baza următoarelor i nformații obținute din foile de observație
clinică ale pacienților:
• Date de identificare: inițiala numelui și a prenumelui.
• Caracteristicile demografice: vârstă, sex, data nașterii, data internării.
• Investigații de laborator la momentul internării specifice pentru afectarea hepatică severă
din IHA: alanin -aminotransferaza (ALT), aspartat -aminotransferaza (AST), INR -ul și
albumina serică. Valorile normale la care ne -am raportat în evaluarea acestor par ametrii
au fost următoarele: ASAT 35 -50 U/l, ALAT 35 -60 U/l, INR 1 -1.5, albumină serică 3.5 –
5 g/dl, nivel factor V 6 0 -140%, nivel factor VII 70 -130%, GcBP 350-500 microg / L
[10,11,], IL -6 1–5 pg/ml, AFP 0 -40 ng/ml [10,11,15, 143 [251 -257]. Scorul PELD în
prima zi de internare s -a aplicat pacienților cu IHA folosint un calculator online care are
la bază formula: PELD = 0.436 (vârsta (<1 an)) -0.687 log (albumină mg/dL) +0.480 x
log (BT mg/dL) + 1.87 log (INR) + 0.667 (retard de creștere (< -2 deviații stan dard )
[234] . Pentru copii din lotul martor, nu s -a calculat scorul PELD, având în vedere că
aceștia nu prezentau afectare hepatică.
• Etiologia IHA: infecțioasă, metabolică, toxică, autoimună, vasculară sau necunoscută,
care a fost stabilită cu ajutorul urmă toarelor investigații:
− antigene virale (AgHBs), anticorpi specifici HCV, CMV, VEB, Herpesvirus sau
enterovirusuri sau viremie prin metoda PCR pentru etiologiile virale, anticorpi
specifici pentru Leptospira
− markeri inflamatori specifici (VSH, Proteina C Reactivă și procalcitonina) și
hemoculturi pentru infecțiile bacteriene
− dozări enzimatice specifice (GALT), aminoacizi serici și urinari, acizi organici serici
și urinari, detectarea metaboliților serici sau urinari prin spectroscopieRMN urinară
(galactoză , galactitol, tirozină, succinil acetonă, etc), testări genetice sau aspect
histopatologic în erorile înăscute de metabolism
− nivelul ceruloplasminei, cuprul seric, cuprul/urina 24 ore sau teste genetice în boala
Wilson
− pentru hepatita autoimună de tip 1 diagnosticul s -a stabilit pe baza anticorpilor ANA
prin imunofluorescentă (≥1:40), Anti -SMA (≥1:20) sau Anti -SLA iar în tipul 2 pe

172
seama anticorpilor LKM -1 (≥1:20) sau Anti -LC1 prin metoda Elisa. De asemenea s –
a dozat per iodic nivelul seric al IgG.
− pentru cazurile de hepatotoxicitate severă diagnosticul etiologic s -a stabilit pe seama
anamnezei pozitive pentru consumul de toxice și după excluderea celorlalte etiologii
menționate anterior.
Pentru identificarea etiologiei s -au folosit folosite atât metode calitative cât și cantitative,
produsele biologice utilizate fiind sânge, urină sau țesut hepatic obținut prin biopsie hepatică
sau postmortem.
• Evoluția cazurilor (supraviețuire sau deces).

V.3.3 Criterii de excludere
Nu s-au inclus în studiu următoarele cazuri de IHA:
• pacienții care nu au îndeplinit criteriile PALF (afectare hepatică preexistentă sau valori
ale INR <2 chiar dacă prezentau transaminaze mult crescute).
• pacienții infectați cu virusul hepatic A ( VHA) sau E (VHE) deoarece aceștia sunt
urmăriți în serviciul de boli infecțioase.
• cazurile care au dezvoltat IHA în contextul insuficienței multiple de organ secundară
traumatismelor severe, submersiei, arsurilor extinse sau cazurile severe la care suferin ța
hepatică a coincis cu efectuarea manoperelor de resuscitare.
• pacienții oncologici care au dezvoltat IHA post -chimioterapie.
• pacienți la care datele obținute din foile de obsevație au fost incomplete sau la care
diagnosticele nu au fost clar stabilite.
În lotul martor nu au fost incluși:
• copiii cu afecțiuni hepatice acute sau cronice
• copiii care au prezentat modificări ale parametrilor hepatici (transaminaze, bilirubină,
INR, albumină)
• cazurile de sepsis, MSOF, infecții virale sau bacteriene dovedite, copiii cu inflamații
sistemice având în vedere că evoluează cu creșteri importante ale citokinelor serice (IL –
6)
• pacienții oncologicii sau cu alte afecțiuni cronice
• pacienții la care datele obținute din foile de observație au fost incomplete sau la care
parametri de laborator nu au cuprins probe specifice hepatice

173
V.3.4. Determinările de laborator
Am analizat factorii de coagulare V și VII, nivelul Gc -globulinei, alfa -fetoproteinei și
al interleukinei -6. Dozările au fost efectuate în cadrul Labor atorului Spitalului Clinic de
Urgență pentru Copii Cluj Napoca.
Serul pacienților a fost centrifugat imediat după recoltare în laboratorul Clinicii
Pediatrie 2 și păstrat la -20șC.
Analiza GC -globulinei și IL -6 s-au efectuat prin metoda ELISA folosind kiturile
Vitamin D binding Protein (VDBP) DRG ELISA -5088, respectiv kiturile Quantikine ELISA
Human IL -6, R&D Systems. Pentru dozarea cantitativă a AFP s -a folosit metoda
chemilumiscenței și kiturile LIASON AFP (REF 314471). Kiturile pentru aceste investigații
au fost păstrare și utilizate conform recomandărilor producătorilor și al manualelor de
utilizare atașate, la temperatură de 4 -5 C, ferite de lumină.
Factorii de coagulare V sau VII s -au efectuat la laboratoarele Bioclinica prin metoda
coagul ometrică. Aceasta constă în măsurarea timpului de coagulare al probei care se lucrează
după este pusă în contact cu tromboplastină și cu o plasmă ce conține factorii plasmatici ai
coagulării in exces, mai putin factorul V sau VII [258].

V.3.5 Prelucrarea statistică a datelor
Toate datele obținute au fost incluse într -o bază de date realizată utilizând programul
Microsoft Office Excel și interpretate din punct de vedere statistic, utilizând softul Statistica
version 13, TIBCO Software Inc. Am folosit stati stica descriptivă pentru variabile cu
distribuție continuă (medii și deviații standard), iar testarea semnificației statistice s -a
realizat folosind testul t -Student.
Pentru determinarea semnificației statistice a corelației între variabile calitative am
utilizat valoarea Pearson Chi -square, calculând coeficientul Pearson -r și reprezentând grafic
linia de regresie. Analiza asocierii între variabile calitative și numerice continue s -a realizat
utilizând analiza de varianta (testul ANOVA).
Pentru reprezentarea grafică a rezultatelor s -au utilizat graficele de tip Pie și
histograme. Pentru compararea rezultatelor în două grupuri s -au realizat grafice de tip Box –
Plot, prezentând pentru fiecare grup media aritmetică, variația statistică (deviația s tandard,
eroarea standard, valoare minimă sau maximă sau coeficientul de încredere), precum și
valorile outliner și extreme.

174
Rezultatele au fost considerate semnificative statistic la valori ale p < 0,05. Pentru
valori p<0,01 am considerat semnificație sta tistică bună, iar la valori de p<0,001 valoarea
semnificației statistice a fost foarte importantă (eroare de 0,1%),

V.3.6 Etica cercetării
Acest studiu s -a desfășurat pe baza avizului Comisiei de Etică a Spitalului Clinic de
Urgență pentru Copii Cluj -Napo ca (aviz Nr.41 SC/11.01.2016).

V.4 Rezultate

V.4.1 Caracteristici generale ale lotului de studiu

Lotul studiat a cuprins 40 de copii diagnosticați cu IHA, cu vârsta medie de 4,87±5,30
ani. Lotul martor utilizat a fost format din 30 de copii cu vârsta medie de 6,10 ± 4,26 ani.
Distribuția pe sexe a fost următoarea: din lotul celor cu IHA fac parte 21 de băieți și
19 fete, iar în cazul martorilor distribuția a fost egală (15 fete, 15 băieți ). Vârsta copiilor din
primul lot (IHA) a fost cuprinsă între 1 lună și 17 ani 10 luni iar în lotul martor cea mai mică
vârstă a fost de 6 luni iar cea mai mare de 17 ani și 10 luni.
Etiologia IHA la pacienții incluși în lotul de studiu a fost reprezentată de toxice
(27,50%), boli de metabolism (22,50%), infecții și boli autoimune (câte 20%) și cauze
necunoscute (10%) (Figura V.4.1 -1).

Figura V.4.1 -1: Etiologia IHA la copiii din lotul de studiu
11
98 8
4
024681012
Toxice Boli metabolism Infectii Autoimune Necunoscute

175
Evoluția pacienților cu IHA incluși în studiu a fost următoar ea: decese 13 cazuri
(32,5%), transplant hepatic 1 caz (2,5%) și 26 pacienți cu evoluție favorabilă (65%) (Figura
V.4.4 -2).

Figura V.4.1 -2: Evoluția IHA la copiii din lotul de studiu

V.4.2 Analiza factorilor de coagulare și a noilor markeri (GcBP, IL -6, AFP) la
copii cu IHA comparativ cu lotul mator
Valoarea medie a nivelului transaminazelor, INR, factorului V, factorului VII, Gc –
globulinei, IL -6 și AFP la pacienții cu IHA comparativ cu lotul martor este prezentată în
Tabelul V.4.1.1.
Nivelu l seric mediu al Gc -globulinei (GcbP) este mai mic la pacienții cu IHA
(151,57±171,87 microg/L±33,730), comparativ cu lotul martor (498,63±252,49 microg/L),
p<0,000001, fapt ilustrat în Figura V.4.1 -3. Valorile considerate normale pentru GcBP sunt
de 350 -500 microg/L [5 -9]. Aceeași diferență semnificativă statistic (p=0,000006) a fost și
în cazul interleukinei 6 (IL -6), nivelul acesteia fiind semnificativ mai mare în cazul
pacienților cu IHA (136.151 pg/ml) comparativ cu lotul martor (11.100 pg/ml) (Figura
V.4.2 -4).
Alfa-fetoproteina diferă semnificativ (p=0,000965) în lotul pacienților cu IHA
(2413,553 ng/ml) comparativ cu lotul martor (111,1007 ng/ml). Figura V.4.2 -5.

26
13
1
051015202530
Vii Dededati Transplantati

176
Tabel V.4.1 -1: Comparații între IHA și lotul martor
Variabila Lot IHA (n=40) Lot Martor (n=30)
p
Medie Deviatie
standard Medie Deviatie
standard
Vârsta (ani)
4.874725 5.301760 6.105267 4.262195 0.300708
AST (UI/dL)
1403.750 2103.391 32.7667 8.0245 0.000674
ALT (UI/dL)
1234.400 1498.472 20.0333 8.1726 0.000035
F V (%)
37.233 28.356 86.6233 16.1149 0.000000
F VII (%)
29.044 25.345 87.5633 21.5138 0.000000
INR
4.372 3.087 1.2907 0.2121 0.000001
% protrombină
31.120 22.191 80.6033 23.5575 0.000000
GcG (ug/L)
151.566 171.873 498.6333 252.4996 0.000000
IL-6 (pg/ml)
136.151 137.447 11.1007 7.7016 0.000006
AFP (ng/ml)
2413.553 3818.503 2.0597 1.3104 0.000965

Mean
Mean±2*SE
Min-Max
Outliers
Extremes IHA MARTOR0200400600800100012001400GC-globulin GcbP : F(1,62) = 42.1514, p = 0.00000;
KW-H(1,64) = 28.9619, p = 0.00000

Figura V.4.2 -3: Nivelul seric mediu al GC -globulinei în IHA comparativ cu lotul martor

177

Mean
Mean±2*SE
Min-Max
OutliersIHA MARTOR
IHA/Martor0100200300400500IL6 IL6: F(1,62) = 24.7173, p = 0.00001;
KW-H(1,64) = 7.0957, p = 0.0077
Figura V.4.2 -4: Nivelul IL -6 în IHA comparativ cu lotul martor
Mean
Mean±2*SE
Min-Max
Outliers
ExtremesIHA MARTOR
IHA/Martor02000400060008000100001200014000160001800020000AFP AFP: F(1,67) = 11.9238, p = 0.0010;
KW-H(1,69) = 46.6134, p = 0.0000

Figura V.4.2 -5 Nivelul AFT în IHA comparativ cu lotul martor

178
V.4.3 Analiza factorilor de coagulare și a noilor markeri biologici la copiii cu IHA
în funcție de evoluție
Am analizat valoarea medie a parametrilor studiați în funcție de evoluția cazurilor
(deces, transplant sau supraviețuire). Pacienții transplantați au fost analizați în același grup
cu cei decedați având în vedere că nu au supraviețuit cu ficat nativ și doar cu metode
suportive.
Valoarea medie a parametrilor analizați (factor V, factor VII, Gc -globulină, IL -6 și
AFP) s -a dovedit a fi semnificativ diferită în funcție de evoluția cazurilor de IHA la copil
(decedat/transplantat vs. supraviețuitori). De asemenea, există diferențe semnificative
statistic în rândul celor care au evoluat nefavorabil sau favorabil comparativ cu lotul martor.
Cazurile cu IHA care au supraviețuit au prezentat valori în afara limitelor normale ale acestor
parametrii, cu valori intermediare comparativ cu cei decedați, în timp ce în lotul martor
media parametrilor s -a situat în intervalele de referință (Tabel V.4.3 -2).

Tabel V.4.3 -1: Comparațiile valorilor FV, FVII, INR, 5protrombina, Gc G, IL -6 si AFP în
funcție de evoluție (favorabilă/nefavorabilă) și față de lotul martor.
Variabila Lot IHA evoluție
nefavorabilă
(n=14) Lot IHA evoluție
favorabilă (n=26)

p Lot martor
(n=30)
p

Medie Deviatie
standard Medie Deviatie
standard Medie Deviatie
standard
F V (%)
18.929 19.957 48.8818 26.9828 0.000000 86.6233 16.1149 0.000000
F VII (%)
10.721 10.218 40.7045 25.2919 0.000000 87.5633 0.2121 0.000009
INR
7.059 3.203 2.9258 1.8199 0.000001 1.2907 21.5138 0.000000
% protrombină
14.857 14.060 39.8769 20.9177 0.000000 80.6033 23.5575 0.000000
GcG
(microg/L)
59.343 33.730 216.1230 199.6857 0.000000 498.6333 252.4996 0.000115
IL-6 (pg/ml)
209.259 120.256 84.9755 127.3663 0.000006 11.1007 7.7016 0.002546
AFP (ng/ml)
5433.866 5056.157 722.1776 968.3401 0.000965 2.0597 1.3104 0.000152

Nivelul factorului V a fost mult mai mic la pacienții cu IHA care au decedat
(18,929%±19,957) comparativ cu cei ce au supraviețuit (48,8818%±26,9828) și semnificativ
scăzut comparativ cu martorii (86,6233%±16,1149) (Figura V.4.3 -1).

179
Aceleași rezultate au fost obținute și la analiza nivelului de factor VII, valorile
acestuia fiind mai mici decât în cazul factorului V, cel mai probabil datorită faptului că
timpul de înjumătățire al factorului VII este mai mic (4 ore) (Figura V.4.3 -2) [259]. Valoarea
medie a FVII în cazul celor ce au decedat a fost 10,721%±19,957, multt scăzut față de cei
care au supraviețuit (40,7045%±25,2919) sau față de martori (87,6233%±0, 2121) (Figura
V.4.3 -2).
La analiza valorii medii a INR -ui am observat că pacienții care au decedat au prezentat
valori semnificativ mai mari ale INR -ui la internare (7,059±3,203) față de cei care au
supraviețuit (2,9258±1,8199) și față de lotul martor (1,2 907±21,5138) (Figura V.4.3 -3).

Box Plot of F V grouped by Evolutie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval
Min-Max D V M
Evolutie020406080100120F V F V: N = 100; F(2,63) = 53.546, p = 0.0000;
KW-H(2,66) = 40.7239, p = 0.00000

Figura IV.4.3 -1: Comparație nivel FV între supraviețuitori, decedați și lotul martor

Analiza nivelului proteinei ce leagă vitamina D (Gc -globulin) a decelat diferențe înalt
semnificative între media acesteia la pacienții decedați versus cei care au supraviețuit dar
mai ales față de lotul martor (Figura V.4.3 -4). Astfel valoarea medie a Gc -globulinei în lotul
martorilor a fost de 498.63±252,4996 microg/L, valoare încadrată ca normală ( 350-500
microg/L) [5 -9]. Pacienții cu IHA care au supraviețuit au prezentat o medie sub limita
inferioară (216.12±199,6857 microg/L) iar în cazul celor ce au evoluat nefavorabil valoarea

180
medie obținută a fost mult sub valorile normale (59.34±33,7 30 microg/L). În lotul martor a
existat o valoare extremă a GcBP iar în grupul celor cu IHA care au supravietuit au existat
2 valori extreme, aceștia putând influenta media obținută. Cu toate acestea valorea medie a
celor decedați cu IHA este semnificativ redusă față de celelalte categorii (supraviețuitori și
martori) (Figura V.4.3 -4).

Box Plot of F VII grouped by Evolutie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval
Min-Max D V M
Evolutie020406080100120F VII F VII : F(2,63) = 71.1524, p = 0.0000;
KW-H(2,66) = 45.7086, p = 0.0000

Figura V.4.3 -2: Comparație nivel Factor VII între supraviețuitori, decedați și lotul martor

Interleukina 6 a variat în sens invers față de n ivelul Gc -globulinei dar cu aceleași
diferențe semnificative între pacienții cu IHA care au decedat, cei care au supraviețuit și cei
din lotul martor (Figura V.4.3 -5). Valoarea medie a IL -6 a fost mult peste limita superioară
la pacienții care au decedat ( 209.26±120,256 pg/ml) față de valoarea acesteia în lotul martor
(11.10±7,7016 pg/ml) în condițiile în care datele de literatură dau ca valoare normală un
nivel al IL -6 de 1 –5 pg/ml care poate merge până la 15 pg/ml la cei care asociază eozinofilie
sau alte inflamații [260]. În lotul celor care au supraviețuit valoarea medie a IL -6 a fost
84.98±127,3663 pg/ml (Figura V.4.3.5).

181

Box Plot of INR grouped by Evolutie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval
Min-Max D V M
Evolutie0246810INR INR: F(2,67) = 49.01, p = 0.0000;
KW-H(2,70) = 49.5921, p = 0.0000
Figura V.4.3 -3: Comparație INR între supraviețuitori, decedați și lotul martor
Mean Plot of GcbP grouped by Evolutie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval
Raw Data
Outliers
ExtremesD V M
Evolutie02004006008001000120014001600GcbP
59.34216.12498.63 GcbP : F(2,61) = 24.6923, p = 0.00000;
KW-H(2,64) = 33.9472, p = 0.00000

Figura V.4.3 -4: Valoarea medie a Gc -globulin la copilul cu IHA. Comparație între
supraviețuitori, decedați și lotul martor

182

Mean Plot of IL6 grouped by Evolutie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval
Raw Data
Outliers
ExtremesD V M
Evolutie0100200300400500IL6
209.26
84.98
11.10 IL6: F(2,61) = 23.0573, p = 0.00000;
KW-H(2,64) = 22.76, p = 0.00001
Figura V.4.3 -5: Comparație nivel IL -6 între supraviețuitori, decedați și lotul martor
Mean Plot of AFP grouped by Evolutie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval
Raw Data
Outliers
ExtremesD V M
Evolutie02000400060008000100001200014000160001800020000AFP
5433.87
722.18
2.06 AFP: F(2,66) = 27.6984, p = 0.00000;
KW-H(2,69) = 51.8892, p = 0.0000

Figura V.4.3 -6: Comparație AFP între supraviețuitori, decedați și lotul martor

183

Rezultate similare am obținut la analiza nivelului de alfafetoproteină (AFP). La
pacienții decedați s -au decelat valori semnificativ mai mari (5433,866±5056,157 ng/ml)
comparativ cu supraviețuitorii (722,1776±968,3401 ng/ml) sau lotul martor (2,0597±1,3104
ng/ml) (Figura V.4.3.6). Au fost 2 valori extreme în rândul celor care au supraviețuit și care
ar putea influența rezultatul obținut dar cu t oate acestea, valorea medie a celor decedați cu
IHA este evident mai mare față de supraviețuitori sau martori (Figura V.4.3.6).
Analiza comparativă a scorului PELD în funcție de evoluția pacienților cu IHA arată o
valoare medie superioară în cazul celor d ecedați (PELD=30) comparativ cu pacienții care au
supraviețuit (PELD=16), diferența fiind înalt semnificativă statistic (p=0.0016) (Figura
V.4.3.10).

Box Plot of PELD grouped by Evolutie
Mean
Mean±0.95 Conf. Interval
Min-Max D V
Evolutie-100102030405060PELD PELD: F(1,34) = 11.8128, p = 0.0016;
KW-H(1,36) = 7.1688, p = 0.0074

Figura V.4.3 -10: Scorul PELD la copilul cu IHA. Comparație între supravie țuitori, decedați
și lotul martor

184
V.4.4 Analiza factorilor de coagulare și a noilor markeri biologici în funcție de
etiologia IHA la copil
Analiza factorilor de coagulare și a markerilor biologici la copiii cu IHA a pus în
evidență că nivelul GC -globulinei, IL -6 și AFP diferă în funcție de etiologie. Indiferent de
etiologie s -au înregistrat diferențe semnificative față de lotul martor, excepț ie nivelul seric
al IL -6 la copiii cu IHA secundară autoimunităților, situație în care nu diferă semnificativ
față de valorile martorilor (Tabel V.4.4 -1).

Tabel V.4.4 -1: Factori de coagulare și markeri biologici la copilul cu IHA. Comparație în
funcție de etiologia IHA și lotul martor
Cauze metabolice
N=9 Cauze infecțioase
N=8 Cauze necunoscute
N=4 Cauze autoimune
N=8 Cauze toxice
N=11 Martor
N=30
Medie Dev Std Medie Dev Std Medie Dev Std Medie Dev Std Medie Dev
Std Medie Dev
Std
F V
(%)
16.44 20.17 38.42 23.70 17.12 18.13 35.25 7.41 61.40 27.99 86.62 16.11
F VII
(%)
11.13 9.96 29.73 29.13 23.87 23.19 28.02 14.93 45.44 27.39 87.56 21.51
INR
7.60 3.21 4.10 2.27 5.68 3.52 2.16 0.71 3.04 2.28 1.29 0.21
%P
13.33 13.60 27.42 16.57 19.10 13.88 43.75 11.82 43.54 27.81 80.60 23.55
GC-glob
(ug/L)
42.54 36.79 82.10 14.11 87.89 40.52 290.44 200.40 228.94 234.01 498.63 252.44
IL6
pg/ml
226.90 78.45 137.35 162.88 297.01 132.73 18.31 42.51 61.18 89.41 11.10 7.70
AFP
(ng/ml)
4459.44 3207.43 732.26 1097.46 3031.50 3767.65 2867.91 6378.32 1306.61 2587.59 2.05 1.31
p<0,000001
1. Gc-globulina
Nivelul seric mediu al Gc -globulinei a fost semnificativ mai mic la pacienții cu IHA
de cauză metabolică (42,544± 36,796 microg/L), infecțioasă (82,100±14,113 microg/L) sau
necunoscută (87,893±40,525 microg/L) față de celelalte etiologii, p<0,000001. În oricare
dintre cauzele de IHA, valoarea acestui parametru a fost mai redusă decât în lotul martor,
unde valoarea med ie a fost de 498,633±252,499 microg/L (p=0,000000) (Figura V.4.4 -1).
2. Interleukina -6 (IL -6)
În cazul IL -6 am găsit diferențe similare în ceea ce privește etiologia, bolile de
metabolism (226,902±78,450 pg/ml), infecțiile (137,356±162,880 pg/ml) sau afecți unile
rămanse neîncadrate (297,015±132,739 pg/ml) prezentând valori ale IL -6 semnificativ mai
mari față de cauzele autoimune (18,314±42,513 pg/ml) sau toxice (61,187±89,415 pg/ml)
(p=0,000000) (Figura V.4.4 -2).

185

Box Plot of GC-globulin grouped by Etiologie
(Metabolic, Infectioase, Nedeterminata, Autoimuna, Toxic, Control )
Mean
Mean±SE
Min-Max
Outliers
Extremes M I N A T C02004006008001000120014001600GC-globulin GcbP : F(5,58) = 10.6287, p = 0.00000;
KW-H(5,64) = 37.5116, p = 0.00000
Figura V.4.4 -1: Valoarea medie a Gg -globulinei în funcție de etiologia IHA la copil
Box Plot of IL-6 grouped by Etiologie
(Metabolic, Infectioase, Nedeterminata, Autoimuna, Toxic, Control )
Mean
Mean±SE
Min-Max
Outliers
Extremes M I N A T C0100200300400500IL6 IL6: F(5,58) = 22.5408, p = 0.0000;
KW-H(5,64) = 38.4375, p = 0.00000

Figura V.4.4 -2: Interleukina -6 la copilul cu IHA. Comparație în funcție de etiologie

186
3. Alfafetoproteina(AFP)
Din analiza nivelului AFP în funcție de etiologie am observat diferențe între cauzele
metabolice (4459,444±3207,437 ng/ml) și autoimune (2867,918±6378,322 ng/ml) în care
nivelul AFP a fost semnificativ mai mare comparativ cu cauzele infecțioase
(732,265±1097,465 ng/ml) și cele toxice (1306,610±2 587,592 ng/ml) (p=0,000000) (Figura
V.4.4 -3).
Box Plot of AFP grouped by Etiologie
(Metabolic, Infectioase, Nedeterminata, Autoimuna, Toxic, Control )
Mean
Mean±SE
Min-Max
Outliers
Extremes M I N A T C02000400060008000100001200014000160001800020000AFP AFP: F(5,63) = 4.5917, p = 0.0012;
KW-H(5,69) = 50.5537, p = 0.00000

Figura V.4.4 -3: AFP la copilul cu IHA. Comparație în funcție de etiologie

V.4.5 Corelarea markerilor serici noi cu parametrii utilizați în prognosticul
evoluției IHA la copil
În ultima parte a acestui studiu am analizat, folosind metoda Pearson, în ce măsură se
corelează noii markeri serologici evaluați cu parametrii deja utilizați în practică pentru
evaluarea severității și prognosticul IHA. De asemenea, am evaluat corelația di ntre acești
parametrii și scorul PELD, având în vedere că acesta este deja utilizat ca scor prognostic în
insuficiența hepatică acută (IHA) la copil. În Tabelul IV.4.5 -1 sunt prezentate rezultatele
statistice ale acestor corelații.

187

Tabel V.4.5 -1: Corelații FV -FVII -GcBP -IL6-AFP-INR-PELD -Albumină
Var. X &
Var. Y Correlations (Factor V -Factor VII -Gc-IL6-AFP). Marked correlations are significant at p < .05000
Mean
Std.Dv.
r(X,Y)
r2
t
P
N
Constant
dep: Y
Slope
dep: Y
Constant
dep: X
Slope
dep: X

F V
30.300 24.930
GcbP
107.377 136.476 0.570136 0.325055 3.53859 0.001538 28 12.805 3.121 19.11729 0.104144
F V
30.300 24.930
IL6
156.699 138.024 -0.538226 0.289687 -3.25631 0.003132 28 246.990 -2.980 45.53312 -0.097213
F V
30.300 24.930
AFP
3194.794 4264.613 -0.384230 0.147633 -2.12210 0.043518 28 5186.381 -65.729 37.47579 -0.002246
F VII
24.729 25.025
GcbP
107.377 136.476 0.592223 0.350728 3.74765 0.000900 28 27.509 3.230 13.06830 0.108592
F VII
24.729 25.025
IL6
156.699 138.024 -0.381523 0.145560 -2.10459 0.045146 28 208.735 -2.104 35.56784 -0.069173
F VII
24.729 25.025
AFP
3194.794 4264.613 -0.354810 0.125890 -1.93508 0.063929 28 4690.012 -60.465 31.38020 -0.002082
INR
5.206 3.212
GcbP
107.377 136.476 -0.373167 0.139253 -2.05094 0.050477 28 189.923 -15.855 6.14953 -0.008783
INR
5.206 3.212
IL6
156.699 138.024 0.373459 0.139472 2.05280 0.050283 28 73.151 16.047 3.84450 0.008691
INR
5.206 3.212
AFP
3194.794 4264.613 0.338610 0.114657 1.83498 0.077976 28 854.254 449.548 4.39160 0.000255
PELD
23.489 14.616
GcbP
107.377 136.476 -0.426294 0.181727 -2.40296 0.023694 28 200.876 -3.980 28.39152 -0.045654
PELD
23.489 14.616
IL6
156.699 138.024 0.195285 0.038136 1.01531 0.319314 28 113.381 1.844 20.24881 0.020680
PELD
23.489 14.616
AFP
3194.794 4264.613 0.348194 0.121239 1.89397 0.069406 28 808.407 101.595 19.67674 0.001193
Alb1
2.975 0.727
GcbP
107.377 136.476 0.357139 0.127548 1.94964 0.062082 28 -92.203 67.086 2.77085 0.001901
Alb1
2.975 0.727
IL6
156.699 138.024 -0.290529 0.084407 -1.54819 0.133664 28 320.896 -55.193 3.21464 -0.001529
Alb1
2.975 0.727
AFP
3194.794 4264.613 -0.111631 0.012461 -0.57279 0.571709 28 5144.133 -655.240 3.03576 -0.000019

188
Gc-globulina (GcBP) se corelează semnificativ statistic cu toți parametrii analizați:
FV (r=0.570136; p=0.001538), FVII (r=0.350728; p=0.000900), INR (r= -0.373167;
p=0.050477), PELD (r= -0.426294; p=0.023694), albumină (r=0.357139; p=0.062082).
Scatterplot: F V vs. GcbP
GcbP = 12.805 + 3.1212 * F V
Correlation: r = .57014
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
F V0100200300400500600700GcbP
0.95 Conf.Int.

Scatterplot: F VII vs. GcbP
GcbP = 27.509 + 3.2298 * F VII
Correlation: r = .59222
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
F VII0100200300400500600700800GcbP
0.95 Conf.Int.
Figura V.4.5 -1: Corelația GcBP -FV Figura V.4.5 -2: Corelația GcBP -FVII
Scatterplot: INR vs. GcbP
GcbP = 189.92 – 15.85 * INR
Correlation: r = -.3732
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
INR0100200300400500600700GcbP
0.95 Conf.Int.

Figura V.4.5 -3: Corelația GcBP -INR Figura V.4.5 -4: Corelația GcBP -PELD
Scatterplot: Alb1 vs. GcbP
GcbP = -92.20 + 67.086 * Alb1
Correlation: r = .35714
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5
Alb10100200300400500600700800GcbP
0.95 Conf.Int.

Figura V.4.5 -5: Corelația GcBP -Albumină

189
Interleukina -6 (IL-6) se corelează semnificativ cu factorul V (r= -0.538226;
p=0.003132) și c u factorul VII (r=0.592223; p=0.000900) în timp ce cu INR -ul, albumina
sau scorul PELD se corelează dar nu atât de semnificativ statistic.

Figura V.4.5 -6: Corelația I L6 – FV Figura V.4.5 -7: Corelația IL6 – FVII

Figura V.4.5 -8: Corelația IL6 – INR Figura V.4.5 -9: Corelația IL6 – PELD

Scatterplot: Alb1 vs. IL6
IL6 = 320.90 – 55.19 * Alb1
Correlation: r = -.2905
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5
Alb10100200300400500IL6
0.95 Conf.Int.
Figura V.4.5 -10: Corelația IL -6-Albumină

190
Alfafetoproteina (AFP) se corelează semnificativ statistic cu factorul V (r= –
0,384230; p=0,043518) și cu factorul VII (r= -0,354810; p=0,063929). Există corelați i și cu
ceilalți parametrii analizați (INR, PELD, albumină) însă acestea nu sunt foarte semnificative
statistic.

Scatterplot: F V vs. AFP
AFP = 5186.4 – 65.73 * F V
Correlation: r = -.3842
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
F V02000400060008000100001200014000160001800020000AFP
0.95 Conf.Int.

Scatterplot: F VII vs. AFP
AFP = 4690.0 – 60.47 * F VII
Correlation: r = -.3548
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
F VII02000400060008000100001200014000160001800020000AFP
0.95 Conf.Int.
Figura V.4.5 -11: Corelația AFP -FV Figura V.4.5 -12: Corelația AFP -FVII
Scatterplot: INR vs. AFP
AFP = 854.25 + 449.55 * INR
Correlation: r = .33861
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
INR02000400060008000100001200014000160001800020000AFP
0.95 Conf.Int.

Figura V.4.5 -13: Corelația AFP -INR Figura V.4.5 -14: Corelația AFP -PELD
Scatterplot: Alb1 vs. AFP
AFP = 5144.1 – 655.2 * Alb1
Correlation: r = -.1116
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5
Alb102000400060008000100001200014000160001800020000AFP
0.95 Conf.Int.

Figura V.4.5 -15: Corelația AFP -albumină

191
V.5 Discuții
Insuficiența hepatică acută (IHA) este etapa finală în evoluția unei injurii hepatice,
evoluția acesteia la copil fiind adeseori rap id nefavorabilă, determinând un număr
semnificativ de decese. Până în prezent au fost elaborate mai multe scoruri sau markeri de
prognostic care să prezică posibila evoluție către deces a acestor cazuri, dar acest lucru a fost
realizat mai ales la adulți, iar în pediatrie au fost adoptate în practică fără a fi validate. Timpul
de protrombinǎ (>50 sec), un nivel scăzut al factorului V sau VII, prezența edemului
cerebral, scǎderea bruscǎ a transaminazelor sau a dimensiunilor ficatului, nivelul crescut de
alfa-fetoproteinǎ (AFP), diselectrolitemiile sau scorurile MELD, PELD, Nazer reprezintă
până în prezent factori de prognostic care au fost descriși a avea rol în prezicerea evoluției
la copii cu IHA, de diferite etilogii. La adultul cu IHA și în unele țări și la copil se utilizează
criteriile King’s College pentru a evalua gravitatea unui caz cu IHA și necesitatea efectuării
sau nu a intervenției de transplant hepatic de urgență. Parametrii de care se ține cont în
elaborarea scrorului Kings variază în funcție d e etiologia IHA. În cazul ingestiei de
paracetamol care evoluează cu IHA acidoza severă sau asocierea unei valori INR mult peste
limită, encefalopatiei de grad III/IV sau a injuriei renale acute reprezintă indicație de
transplant hepatic de urgență (59 de la carte). Pentru celelalte etiologii, criteriile Kings țin
cont de valoarea mult peste limită a TQ (>100 sec) sau prezența a 3 dintre următoare
modificări: durata de timp de la apariția icterului până la apariția manifestărilor neurologice,
vârsta, etiolo gia specifică, bilirubină, INR) reprezintă markeri de prognostic prost și indică
necesitatea efectuării transplantului hepatic (59). Cu toate acestea, niciunul din acești factori
nu poate prezice cu exactitate posibila evoluție nefavorabilă a pacienților cu IHA. Din acest
motiv este utilă studierea a noi markeri care să prezică mai timpuriu și mai eficient
potențialul evolutiv al injuriei hepatocelulare și să permită o evaluare exactă a severității
IHA sau a riscului de deces al acestor pacienți.
Am demar at acest studiu pe baza datelor din literatură cu privire la rolul factorilor V
și VII și în prezicerea evoluției IHA la copil. De asemenea, sunt prezentate studii efectuate
în special pe adulți cu privire la rolul a trei markeri biologici cu rol predictiv al evoluției
IHA: proteina ce leagă vitamina D (Gc -globulin), interleukina -6 (IL -6) și alfa -feto-proteina
(AFP). Scopul studiului a fost acela de a urmări dacă modificările acestor parametrii se
corelează cu severitatea injuriei hepatice.
În insuficiența hepatică acută, primii factori ai căror concentrații plasmatice scad sunt
cei cu cel mai scurt timp de înjumătățire, respectiv factorii V și VII (12, respectiv 4 -6 ore).
Mai apoi se reduc și factorii II, IX și X, în timp ce factorul VIII și von Willebrand (FvWF)

192
cresc [261]. Din acest motiv adeseori factorii V și VII sunt utilizați în practică ca marker de
prognostic în IHA. În Franța, decizia privind transplantul hepatic de urgență în IHA se
bazează pe criteriile Clichy -Villejuif (CV) în care nivelul de FV joacă rolul principal. La
pacienții <30 ani, evoluția nefavorabilă a unui pacient cu IHA este dată de asocierea dintre
un nivel al FV mai mic de 20% și prezența encefalopatiei hepatice de grad III sau IV [262].
În prezent raportul internațional normalizat (INR) și factorul V sunt considerați principalii
factori de prognostic negativ ai IHA la copil în absența transplantului hepatic indiferent de
etiologie [1]. Valori ale factorului V sub 25% reprezintǎ un indice de prognostic negativ,
reprezentând una din indicațiile de transplant hepatic (7). Conform unor autori, FV este unul
dintre cei mai buni indicatori ai prognosticului insuficienței hepatice fulminante (FHF),
putând fi utilizat ca test de evaluare pentru selectarea acelor cazuri care necesită transplant
hepatic de urgență [2].
De asemenea, utilizarea factorului VII la momentul internării sau a factorului V în
dinamică m ai ales la pacienții cu IHA care prezintă coagulopatie dar nu au manifestări
neurologice poate servi drept marker prognostic în evoluția IHA [263].
Gc-globulina (componentă specifică de grup numită și proteina ce leagă vitamina D)
este o α2 -globulină seri că cu greutatea moleculară de 52 -59 kDa care a fost descrisă pentru
prima dată de către Hirschfeld în anul 1959. Gc -globulina este codificată de gena DBP,
localizată pe brațul lung al cromozomului 4 (4q12 -q13), genă care codifică familia de
proteine din ca re fac parte: Gc globulin, albumina și α -fetoproteina (AFP) [3]. Aceasta este
sintetizată de ficat și are rolul de a lega și transporta vitamina D și metaboliții acesteia către
organele țintă [4]. Doar 5% din Gc-globulina plasmatică totală este legată vita mina D, restul
de 95% fiind utilizată pentru alte funcții [5]. Deține un rol important în răspunsul inflamator
care apare secundar unei leziuni tisulare, fiind implicată în degradarea actinei. Actina este o
proteină care intră în constituția citoscheletulu i, fiind implicată în motilitatea celulară și în
păstrarea formei celulei. După o injurie asupra organismului care determină necroză celulară
sau leziuni tisulare actina este eliberată în circulație în cantități mari, unde formează
filamente lungi (F -actin ă). Acestea, împreună cu factorul de coagulare Va, declanșează
coagularea intravasculară diseminată (CID). Gc -globulina se leagă de actină, și formează
complexe G -actin -Gc-globulină care ulterior sunt eliminate prin sistemul reticuloendotelial
mult mai rap id (aproximativ 30 minute) decât proteinele libere care au timpi de înjumătățire
de aproximativ 1 zi [6]. În absența Gc -globulinei, actina rămâne liberă, favorizând agregarea
plachetară și formarea trombilor. De asemenea Gc-globulina este implicată în răsp unsul
inflamator secundar injuriei tisulare. Ea se leagă de neutrofilele circulante stimulând

193
activitatea chemotactică a acestora, intensifică semnalele mediate de C5a, stimulează
activitatea macrofagelor la locul injuriei tisulare și amplifică procesele d e apoptoză în
macrofage prin inducerea caspazei [7,8,9]. Un rol important îl deține în captarea și
transportul endotoxinelor în sepsis, sugerându -se rolul acesteia în prezicerea evoluției bolii
la pacienții cu peritonită. [10]. Alte funcții ale Gc -globulin ei sunt stimularea activității
osteoclastelor și resorbția osoasă [11]. Concentrația serică a Gc -globulinei este cuprină între
350-500 microg/L. Studii de cercetare efectuate prin tehnici de imunotestare la adulți sau pe
animale descriu scăderea concentraț iilor serice ale Gc -globulinei în leziunile tisulare severe,
nivelul acesteia fiind considerat marker de prognostic în evoluția cazului.
Interleukina -6 (IL -6). Lezarea țestului hepatic (infecții, toxice, traumatisme)
determină eliberarea de citokine pro -inflamatorii reprezentate de factorul de necroză
tumorală (TNF -alfa) și interleukina -8 (IL -8) precum și citokine antiinflamatoare printre care
interleukina -10 (IL -10) și interleukina -6 (IL -6) [12]. Interleukina 6 (IL -6) se eliberează în
caz de injurie acută asupra organismului (infecții, toxice sau traumatisme), fiind un mediator
al inflamației. Mediază diferențierea și maturarea limfocitelor B și T, osteoclastelor sau
hepatocitelor. În mod normal nivelul de IL -6 în sânge este foarte scăzut (1 –5 pg/ml) dar
poate crește după o agresiune asupra parenchimului hepatic având rol protectiv și fiind
implicată în procesul de regenerare hepatica care începe la câteva minute/ ore după lezarea
parenchimului și implică numeroase structuri celulare: hepatocite, celulele epiteliale biliare,
celulele endoteliale, Kupffer sau celule stelate [13].
Alfa-fetoproteina este o glicoproteină similară albuminei care face parte din clasa α1-
globulinelor serice. Este sintetizată în viața intrauterină în tractul gastrointestinal, ficat și
saculul vitelin al fătului, acesta fiind și motivul pentru care nivelul AFP este mare la nou –
născut. Ea scade ulterior treptat până în jurul vârstei de 10 luni când ajunge la valoarea
adultului (0 -40 ng/ml) [14]. În anumite situații patologice, nivelul AFP poate prezenta
creșteri tranzitorii sau persistente: afecțiuni hepatice acute sau cronice, tumori hepatice,
genitale, defecte de tub neural, tirozinemie, etc. Datele de literatură descriu alfa -fetoproteina
ca marker de prognostic în evoluția IHA la copil [15].
În studiul nostru, efectuat pe un număr de 40 de copii cu IHA de diferite etiologii, cu vârsta
medie de 4,87±5,30 ani, am evaluat importanța markerilor G C, IL6 si AFP în prognosticul
evoluției IHA la copil.
În prima etapă a acestui studiu am efectuat o analiză comparativă între cazurile cu
IHA și lotul martor. Dacă în cazul transaminazelor sau INR -ui rezultatele au fost previzibile
existând diferențe semni ficative între cele 2 loturi (cei cu IHA/martori), rezultate interesante

194
am obținut la analiza nivelul Factorilor de coagulare V sau VII sau a noilor markeri (Gc –
globulină, IL -6 și AFP). Există o diferență importantă între nivelul Gc -globulinei (GcbP)
care este mult mai mic la pacienții cu IHA comparativ cu lotul martor ceea ce ne permite să
concluzionăm că nivelul Gc -globulinei este mult scăzut la copiii cu IHA (Figura V.4.2 -1).
În cazul interleukinei 6 (IL -6) sau al AFP am obținut de asemenea diferențe în semnate între
lotul celor cu IHA și lotul martor, ambii parametrii (IL -6, AFP) având valori semnificativ
mai mari în cazul pacienților cu IHA comparativ cu lotul martor (Figura V.4.2 -2, Figura
V.4.2 -3). Creșterea acestor markeri (IL -6, AFP) în lotul celor cu IHA este cel mai probabil
secundară declanșării proceselor inflamatorii ca urmare a agresiunii asupra ficatului și a
proceselor de regenerare hepatică. Rezultatele obținute confirmă ipoteza de la care am pornit
cu privire la rolul acestor markeri în pro cesele de distrucție sau regenerare hepatică.
Diferentele între valoarile medii ale parametrilor analizați au fost semnificative astfel încât
concluzia noastră este că pot indica prognosticul final al pacientului.
În literatură sunt descrise doar câteva st udii cu privire la scăderea nivelului de GcBP
sau creșterea IL -6 și AFP în injuria hepatică acută, și acestea preponderent pe populația
adultă. Schiødt a descris scăderea nivelului de GcBP la pacienții cu afecțiuni hepatice acute
sau cronice, și normalizar ea acestuia după intervenția de transplant hepatic. Tol el relatează
că scaderea este mai semnificativă în afecțiunile acute comparativ cu cele cronice, variațiile
GcBP fiind independente de ale albuminei serice [247]. Același Schiødt și echipa sa au
descr is folosirea GcBP ca marker de prognostic în evoluția IHA, decelând valori
semnificativ scăzute la adulții cu IHA comparativ cu cei cu ciroză hepatică [247]. Și IL -6
sau AFP sunt descriși ca mediatori importanți în regenerarea grefei hepatice la pacienții care
au beneficiat de transplant hepatic [251]. Acesta din urmă (AFP) se modifică în dinamică în
IHA, dovedindu -se până în prezent că o mai bună supraviețuire este asociată cu creșterea
acesteia în primele zile de la injuria hepatică [251]. Datele de liter atură în ceea ce privește
rolul IL -6 în IHA la copil sunt destul de limitate. Analize efectuate pe șoricei au relevat
creșteri importante ale nivelului de IL -6 în vena portă în primele ore de la injuria hepatică,
postulându -se ipoteza conform careia IL -6 stimulează celulele progenitoare hepatice [252].
Diferențe semnificative există și între cei care au decedat și supraviețuitori sau
supraviețuitori și lotul martor unde rezultatele s -au încadrat în limite normale. Nivelul
factorului V, VII sau INR -ui au fo st semnificativ mai mici la pacienții care au prezentat IHA
dar au supraviețuit și lotul martor, chiar dacă nu s -a înregistrat aceeași diferență mare ca între
cei cu evoluție proastă și martori. În ceea privește factorul V, media obținută de noi în rândul
pacienților decedați a fost <20%, valoare care după unii autori a fost descrisă ca indicație de

195
transplant hepatic. Conform datelor de literatură nivelul factorului V este semnificativ mai
mic la adulții cu IHA care au decedat comparativ cu cei care au sup raviețuit, fiind considerat
un bun indicator de prognostic al IHA și un test util pentru selecția cazurilor care necesită
transplant hepatic de urgență [253]. În ceea ce privește factorul VII am constatat că nivelul
acestuia a fost chiar mai mic decât fact orul V. Am observat aceleași diferențe semnificative
între ce au evoluat nefavorabil comparativ cu supraviețuitorii sau martorii, rezultate care
corespund datelor de literatură [254]. De asemenea, noii markeri analizați (Gc -globulina, IL –
6, AFP) au înregis trat o scădere/creștere importanta la cei cu evoluție nefavorabilă
comparativ cu lotul supraviețuitorilor care la rândul lor au variat semnificativ statistic față
de lotul martor. Astfel, în lotul pacienților care au supraviețuit, s -au înregistrat valori m edii
scăzute ale Gc -globulinei sau creșteri ale IL -6 și AFP comparativ cu lotul martor dar nu atât
de importante ca și cei care au decedat (Tabel V.4.2 -2). Comparând datele obținute în cazul
Gg-globulinei cu datele existente în literatură putem concluziona că valoarea medie a Gg –
globulinei în cazul celor care au decedat a fost mai mică decât valoarea considerată în prezent
a fi marker de prognostic nefavorabil în IHA la adult (80 microg/L) [247]. La aceștia (adulți
cu IHA), nivelul seric al Gc -globulinei a fost semnificativ mai mic la pacienții care au
evoluat nefavorabil comparativ cu cei care au supraviețuit [247]. Unii autori descriu
agravarea leziunilor hepatice preexistente la pacienții cu IHA prin creșterea statusului
procoagulant ca urmare a eliberări i crescute de actincă, nivelul acesteia fiind controlat de
Gc-globulină [247,248]. În ceea ce privește ceilalți doi parametrii (IL -6 și AFP) am constatat
că și aceștia diferă semnificativ la pacienții care au decedat comparativ cu supraviețuitorii
dar mai ales față de lotul martor. Astfel, la pacienții care au evoluat nefavorabil s -au
înregistrat valori mai mari atât ale IL -6 cât și ale AFP comparativ cu cei care au supraviețuit
și semnificativ crescute față de martori. Rezultatele noastre în ceea ce priveș te acești doi
paramentrii se corelează cu cele obținute în câteva studii efectuate la adulții cu IHA [20]. S –
a dovedit că nivelul IL -6 crescut la adulții cu IHF, a scăzut semnificativ la cei care au
beneficiat de dializă hepatică (MARS) și au supraviețuit comparativ cu cei care deși au
beneficiat de dializă au evoluat nefavorabil [21].
Toate aceste rezultate confirmă faptul că noii parametrii analizați (Gc -globulina, IL –
6, AFP) ar putea fi considerați markeri de prognostic în evoluția IHA la copil, obtinând u-se
diferențe importante între nivelul acestora la cei care au decedat comparativ cu
supraviețuitorii și implicit cu lotul martor.
Rezultatele obținute atestă faptul că nivelul parametrilor analizați diferă în funcție de
etiologia IHA, înregistrându -se diferențe semnificative și după comparațiile efectuate între

196
etiologiile luate individual cu lotul martor. Singura excepție a fost în cazul etiologiei
autoimune în care valoarea medie a IL -6 a fost apropiată de nivelul martorilor, rezultatele
obținute nefii nd semnificative statistic (Tabel V.4.3 -1). Nivelul Gc -globulinei a fost mai mic
în IHA de cauză metabolică, infecțioasă sau necunoscută (posibil să fi fost infecții)
comparativ cu etiologia autoimună sau toxică la valorile obținute s -au apropiat de cele a le
lotului (Figura V.4.3 -1). În cazul IL -6 am găsit diferențe similare în ceea ce privește
etiologia, bolile de metabolism, infecțiile sau afecțiunile rămanse neîncadrate prezentând
valori ale IL -6 semnificativ mai mari față de cauzele autoimune sau toxice . Nivelul mediu
al IL -6 în IHA de cauză autoimună este apropiat de valoarea din lotul martorilor ceea ce
denotă că în această categorie nivelul Gc -globulinei și al IL -6 nu se corelează cu severitatea
afectării hepatice (Figura V.4.3 -2). Analiza statistică aplicată pentru a studia variațiile AFP
în funcție de etiologie a identificat că nivelul acesteia a fost semnificativ mai mare în bolile
de metabolism și autoimune comparativ cu etiologia infecțioasă sau toxică. Acest lucru poate
fi justificat de gradul d istrucției hepatice care este mult mai severă în bolile de metabolism,
stimulând în acest fel procesele de regenerare hepatică și eliberarea AFP (Figura V.4.3 -3).
În ultima etapă a acestui studiu am analizat modul cum se corelează parametrii noii markeri
(Gc-globulina, IL -6, AFP) cu parametrii utilizați în prezent pentru stabilirea prognosticului
unui caz de IHA (FV, FVII, INR). De asemenea, am urmărit concordanța acestora cu scorul
PELD sau cu unii dintre parametrii uzuali folosiți pentru cuantificarea in juriei hepatice (INR,
albumină) (Tabel V.4.4 -1). Rezultatele obținute au fost interesante, unele corelații obținute
fiind înalt semnificative statistic.
Noii markeri analizați (Gc -globulina, IL -6 Și AFP) se corelează înalt semnificativ
statistic cu factori i de coagulare (FV, FVII). Astfel, cu cât nivelul Gc -globulinei este mai
scăzut cu atât valoarea medie a FV sau VII este mai mică (r=0.570136). Aceeași corelație
semnificativă statistic și în cazul IL -6 și AFP. Cu cât IL -6 și AFP au fost mai mari cu atât
factorii de coagulare au fost mai mici (r= -0.538226). Datele de literatură sunt destul de
succinte în ceeea ce privește implicarea IL -6 în prezicerea evoluției unei injurii hepatice
acută. Streetz și echipa sa descriu creșterea importantă a IL -6 în primele ore după
hepatectomia a 2/3 din ficat la șobolani, în timp ce sinteza ADN hepatocitar începe la 24 de
ore după hepatectomie [256]. După alți autori IL -6 poate fi un marker de folos în prezicerea
posibilei evoluții atre hepatocarcinom a pacienților cu hepat ită cronică B [257]. Și în cazul
steatohepatitei alcoolice severe de la adult IL -6 s-a dovedit a fi un marker important în
prognosticul acestor pacienți. La aceștia nivelurile plasmatice ale IL -6 au fost semnificativ
crescute la pacienții cu hepatită alcoo lică comparativ cu lotul martor (fără afectare hepatică)

197
și de asemenea nivelurile de IL -6 au fost mai mari la pacienții care au decedat comparativ
cu supraviețuitorii (p = 0,04) [258].
Despre AFP putem spune că există mai multe studii care relatează impo rtanța acestui
marker în prezicerea prognosticului la un copil cu IHA. Într -un studiu extins efectuat de
Schiodt și echipa sa aceștia descriu creșterea concentrațiilor serice ale alfa -fetoproteinei
(AFP) secundar leziunilor hepatice, valori mai mari fiind asociate cu un rezultat favorabil.
Aceștia au analizat variațiile AFP pe un lot de 206 copii cu IHA de diferite etiologii din
SUA. Valoarea medie a AFP la internare a fost de 8,1 (1 -1,811) ng/ml, nivel care a crescut
la 17,6 (1,1 -1,162) ng/ml în ziua 3 (p <0,001). Creșterea valorilor AFP între ziua 1 și ziua 3
a indicat un prognostic mai bun, cu un raport AFP ziua 3 / AFP ziua 1 de 2,2 (0,11 -22,1) în
rândul supraviețuitorilor și de 0,87 (0,11 -16,4) la cei care au decedat (P <0,001). Concluzia
finală acestui studiu a fost că valori absolute mai ridicate ale AFP nu au prezis un rezultat
favorabil al IHA, dar un nivel în creștere al AFP în primele 3 zile de spitalizare pot reprezenta
un marker de prognostic favorabil [259,260]. Rezultatele obținute de noi difer ă în ceea ce
privește nivelul AFP la pacienții decedați, care în studiul nostru au avut o valoare medie a
AFP semnificativ mai mare comparative cu cei care au supraviețuit. Această diferența poate
fi explicată cel mai probabil de momentul în care au fost r ecoltate probele de laborator. Astfel
în lotul nostru AFP s -a dozat în ziua în care am avut cel mai mare INR, ceea ce nu a coincis
neapărat și cu prima zi de internare. Despre implicarea AFP în prezicerea evoluției la copilul
cu IHA putem doar confirma teo riile existente până în prezent în literatură conform cărora
AFP joacă un rol important în prognosticul IHA la copil.
Noii markeri analizați nu s -au corelat semnificativ cu parametrii obișnuiți (INR,
albumină) sau cu scorul PELD. Excepție a fost Gc -globulina care s -a corelat semnificativ cu
scorul PELD (r= -0.426294). Cu cât scorul PELD a fost mai mare, semn de injurie hep atică
severă, cu atât nivelul Gc -BP a fost mai mic (Figurile IV.4.4). Lipsa unei corelații înalte între
IL-6, AFP și albumină și INR ar putea fi explicate prin modificarea primilor parametrii mai
repede (GcBP, IL -6) sau mai târziu (AFP) decât albumina sau INR. De la această premisă
ne propunem efectuarea în viitor a unor studii suplimentare care să stabilească și mai exact
importanța noilor markeri analizați în stabilirea gravității unui caz, lucru care să ajute
clinicianul în luarea deciziei de a considera un caz candidat sau nu la transplant hepatic de
urgență. Din această ultimă analiză putem concluziona că există o corelație semnificativă
statistic între markerii noi analizați în studiul nostru ( Gc-globulina , IL-6 sau AFP) și anumite
scoruri de prognosti c (PELD) sau parametrii deja utilizați în lume ca markeri de prognostic
în IHA cum sunt factorii de coagulare V, VII, INR sau albumina.

198
IV.6 Concluzii
1. De-a lungul anilor, au fost propuse multe scoruri sau factori de prognostic în IHA,
majoritatea utilizat e la adult. Studiul de față, efectuat pe un lot de 40 copii cu IHA și un
lot martor de 30 de copii fără afectare hepatică, confirmă rolul unor parametri deja
validați (INR, FV, FVII, AFP) dar și al unor noi markeri serici (GcBP, IL -6) în
prognosticul IHA l a copil.
2. Evaluarea nivelului seric al factorilor V, VII și a INR a evidențiat un nivel mai redus,
respectiv mai crescut, semnificativ statistic, la pacienții care au decedat comparativ cu
supraviețuitorii, dovedind importanța cunoscută deja a acestor parametri în evaluarea
gradului de injurie hepatică și a severității IHA la copil.
3. Nivelul seric al Gc -globulina a fost redus la pacienții cu IHA cu evoluție fatală,
comparativ cu cei care au supraviețuit sau comparativ cu lotul martor. Astfel un n ivel
seric scăzut de Gc -globulinei poate avea valoare prognostică privind evoluția fatală a
unui pacient cu IHA.
4. Nivelul seric al IL -6 și AFP a fost semnificativ mai mare la pacienții cu IHA care au
decedat, comparativ cu supraviețuitorii sau cu lotul mar tor, având astfel valoare
prognostică în ceea ce priveste evoluția acestor cazuri.
5. Parametrii analizați (FV, FVII, Gc -globulina, IL -6 sau AFP) au avut valori diferite în
funcție de etiologia IHA, dar diferite semnificativ față de lotul martor. Nivelul seri c al
FV, FVII și Gc -globulinei a fost semnificativ mai redus, în timp ce nivelul seric al IL -6
și APF a fost mai crescut în IHA secundară infecțiilor și bolilor de metabolism. Posibila
explicație este dată de importanță crescută a necrozei hepatocitare sau a proceselor de
regenerare hepatică la aceste categorii de pacienți comparativ cu alte etiologii cum ar fi
cele autoimune (la care rezultatele au fost destul de apropiate de lotul martor).
6. Există o corelație semnificativă statistic între markerii noi ana lizați în studiul nostru ( Gc-
globulina , IL-6 sau AFP) și anumite scoruri de prognostic (PELD) sau parametrii deja
utilizați în lume ca markeri de prognostic în IHA cum sunt factorii de coagulare V, VII,
INR-ul sau albumina. Acest lucru confirmă implicarea și utilitatea acestor noi markeri în
prezicerea cazurilor cu potential fatal.
7. Deși nu sunt folosiți încă în practica de zi cu zi, pe baza unor viitoare studii care să se
aprofundeze valoarea prognostică a Gc -globulinei, IL -6 sau AFP, acești parametri ar
putea să fie incluși în diferite scoruri prognostice în IHA la copil.

199
CAPITOL V I
PROTOCOL DE MANAGEMENT AL COPILULUI CU IHA

VI.1. Evaluarea și monitorizarea copilului cu IHA în momentul prezentării în
orice unitate spitalicească

VI.1.1 Evaluarea clinică imediată a unui copil cu IHA
În fața unui pacient cu afectare hepatică severă, primele gesturi terapeutice pe care
orice medic ar trebui să le facă sunt următoarele:
• Evaluarea rapidă a parametrilor vitali (frecvență respiratorie, frecvenț ă cardiacă, tensiune
arterială, temperatură) și a statusului neurologic (stare de conștientă, scor Glasgow).
• O anamneză corectă și minuțioasă, care să includă informații legate de alimentația
copilului (sugar), administrarea/consumul de substanțe cu potenț ial hepatotoxic
(ciuperci, medicamente), prezența antecedentelor heredocolaterale pozitive de boală
hepatică (Boala Wilson) sau frați decedați la vârste mici (boli de metabolism?). Pentru
etiologia toxică, este extrem de importantă anamneza obținută de la pacient sau
aparținători cu privire la tipul de toxic ingerat, doza ingerată (medicamente) sau timpul
scurs de la ingestie.
• Recunoașterea manifestărilor clinice asociate disfuncției hepatice severe: icter, alterarea
stării de conștiență, comă, faetor hepatic, sângerare prelungită la nivelul orificiilor de
puncție venoasă [1 -15].

VI.1.2 Evaluarea paraclinică imediată a unui copil cu IHA
După o primă evaluare a pacientului cu IHA se vor efectua de urgență următoarele
investigații:
• Transaminaze, bilirubină, coagulogramă (INR, TQ, procent de protrombină), glicemie,
Astrup, funcție renală (uree, creatinină), electroliți (Na, K, Cl, Ca), albumină, HLG,
amoniemie, amilază, sindrom inflamator (VSH, PCR, fibrinogen), culturi bacteriene.
• Dacă se preconizează necesitatea administrării de produse de sânge (PPC, MER, MTr)
se vor efectua Grup sangvin și Rh.
• În măsura posibilităților: ecografie abdominală, ecografie transfontanelară, imagistică
cerebrală dacă există semne de hipertensiune intracr aniana (HTIC)

200

VI.1.3 Primele manopere necesare în fața a unui copil cu IHA
• Montare cateter venos periferic (cel puțin un abord)
• Monitorizare funcții vitale (FC, FR, TA, SaO2)
• Spălături gastrice în IHA toxică (ciuperci, unele medicamente), dacă pacientul e ste adus
în primele ore de la ingestie. Atât în cazul paracetamolului cât și al ciupercilor, se
recomandă spălături gastrice în formele severe de IHA și dacă pacientul este adus în
primele 2 ore de la ingestie (Protocolul comun al Asociației Europene a Tox icologilor și
Centrelor Antitoxice -EAPCCT) [261 -261].
• Sondă nazo -gastrică (în special pentru administrarea medicației: lactuloză)
• Sondă urinară pentru monitorizarea diurezei.
[1-15]

VI.I.4 Măsuri terapeutice imediate în fața a unui copil cu IHA
• Dacă există semne de șoc hipovolemic se vor administra bolusuri de lichide (ser
fiziologic sau soluție Ringer) pentru umplerea patului vascular. Se recomandă precauție
datorită riscului de supraîncărcare volemică. În caz de șoc refractar se pot utiliza agenți
vasop resori: noradrenalină 0,05 -0,1 μg/kgc/min, care poate fi crescută până la maxim 2
μg/kg/minut sau dopamină 10 μg/kg/minut [1 -15].
• În caz de hipoglicemie se va administra bolus de glucoză, ulterior perfuzie continuă cu
glucoză 10% în ritm de 4 -6 mg/kg/minut , până la 10 mg/kg/min.
• Pacienții care prezintă semne de encefalopatie hepatică vor beneficia de:
– administrare de Arginină intravenos (Atenție! Nu în caz de deficit de arginază!)
– limitarea aportului proteic la 0,5 -1 g/kg/zi.
– poziționarea pacientului cu capul ridicat la 20 -30 de grade.
– manitol, în doză de 0,5 -1g/kg/zi.
– lactuloză, administrată pe cale orală sau după ce se montează sondă nazo -gastrică,
dacă pacientul nu tolerează aportul oral, în doză de 1 -2 g/kg, maxim 20 de grame /zi.
[1-15]
• Tratamentul coagulopatiei și al sângerărilor:
– vitamina K parenteral (Fitomenadionă): o primă doză se recomandă la toți pacienții
cu IHA. Doza= 2 ,5 mg < 1an, 5 mg < 10 ani, 10 mg > 10 ani.

201
– plasmă proaspătă congelată (PPC), în doză de 10 -15 ml/kg când pacientul prezintă
sângerare evidentă sau când este necesară o manevră invazivă iar INR este >4
– masă trombocitară, dacă pacientul asociază trombocitopenie severă (<10.000/uL) sau
dacă este necesară o procedură invazivă și asociază trombocitopenie (<50.000 /uL)
– pentru sângerările gastrointestinale se va administra ranitidină 2 -4 mg/kg/zi sau IPP
(Controloc, Nexium) în doză de 1 -2 mg/kg
[1-15]
• Administrarea de cărbune activat, în doză unică sau doze repetate și la intervale variabile
de timp (în primele 4 ore în cazul supradozării de paracetamol sau din 4 în 4 ore în
intoxicația cu ciuperci în primele 48 -72 ore), reprezintă o metodă utilă de decontaminare
gastrointestinală, în cazul toxicelor care sunt adsorbite de cărbune printre care ciupercile
și paracetamo lul [1 -15].
• Administrarea de antidoturi:
– ciuperci: Penicilină în doze mari (1 mil/kg/zi)
– paracetamol: se va iniția perfuzie cu N -ACC (300 mg/kg/zi) [122].
• Tratamentul complicațiilor renale [1 -15]:
– menținerea volumului intravascular și a perfuziei renale prin administrarea de soluții
cristaloide (ser fiziologic, soluție Ringer) în bolus 10 -15 ml/kg sau albumină.
– Dacă apar semne de supraîncărcare volemică (hipertensiune arterială, edem
pulmonar, edem cerebral) : furosemid 2-3 mg/kg, intravenos.
• Tratamentul complicaților metabolice [1 -15]:
– hiposodemie: restricție de lichide în caz de ascită sau supraîncărcare volemică și clorură
de sodiu 5,85% în doză de 0,5 -1 ml/kg/zi, maxim 2 ml/kgc/zi
– hipopotasemia: clorură de potasiu 7,46%, în doză de 1 până la 6 ml/kg, în funcție de
nivelul seric al K [263].
• Tratamentul complicațiilor infecțioase[1 -15]:
– antibioterapie cu spectru larg, +/ – antifungice
• În funcție de vârsta copilului există câteva etiologii mai probabile pe care medicului ar
trebui sa le ia în calcul odată cu inițierea primelor măsu ri terapeutice[1 -15]:
1. În fața unui nou -născut cu semne clinico -biologice sugestive pentru hemocromatoză
neonatală (manifestări de IHA în primele ore după naștere, hipoglicemie, icter,
coagulopatie severă, hipoalbuminemie, edeme, hiperamoniemie, manifestări de
sepsis neonatal, transaminaze moderat crescute, nivel foarte mare al AFP sau feritinei

202
serice) se va începe empiric administrarea de imunglobuline intravenous (IGIV) [1 –
15].
2. În cazul sugarilor, la care principalele cauze de IHA sunt infecțiile și bolil e de
metabolism, primele măsuri terapeutice ar trebui să vizeze în primul rând alimentația
și tratamentul infecției. La cea mai mică suspiciune de boală de metabolism sau în
fața unui sugar mic cu IHA, se va sista alimentația per os (inclusiv lapte matern)
administrându -se doar alimentație parenterală cu glucoză și electroliți sau formule
de lapte special adaptate pentru diferite afecțiuni metabolice. Odată cu infirmarea
diagnosticului de boală metabolică se poate relua alimentația cu lapte de mamă sau
form ula normală. Pentru combaterea infecțiilor se vor asocia antibiotice cu spectru
larg iar în cazul nou -născuților sau sugarilor mici cu semne clinico -biologice ale unei
infecții virale se începe terapia cu aciclovir parenteral (până în momentul în care
această infecție a fost exclusă cu certitudine). Acest gest terapeutic ca urmare a
gravității infecției cu Herpes virus, care poate determina forme severe de IHA la
această categorie de vârstă [1 -15].
3. La copilul mai mare și adolescent principalele cauze de IH A sunt toxicele, afecțiunile
autoimune și boala Wilson. Dacă ne aflăm în fața unei adolescente (mai frecvent)
care pe lângă afectarea hepatică severă (dar cu transaminaze doar moderat crescute,
bilirubinemie importantă și coagulopatie) asociază anemie hem olitică sau afectare
renală se va avea în vedere o posibilă boală Wilson cu debut fulminant. La cea mai
mică suspiciune a acestei etiologii se recomandă începerea tratamentului cu D –
penicilamină [1 -15].

VI.1.4 Recomandări în fața a unui copil diagnosticat cu IHA
Atunci când sunt identificate manifestările clinico -biologice sugestive insuficienței
hepatice acute (IHA), pacientul trebuie transferat într -o secție de Terapie Intensivă Pediatrică
sau pe o secție specializată de Gastroenterologie/Tox icologie Pediatrică având în vedere
riscul mare de complicații care apar la acești pacienți: comă, convulsii, hemoragii, injurie
renală acută, complicații cardiovasculare, metabolice sau infecțioase [1].

203
VI.2. Evaluarea și monitorizarea copilului cu IHA pe Secția de Terapie Intensivă
sau Gastroenterologie / Toxicologie Pediatrică)

Monitorizarea formelor severe IHA la copil se va face în limita posibilităților într -o
secțiile de Terapie Intensivǎ sau în secții specializate în diagnosticarea sau urmărirea acestor
cazuri (Gastroenterologie sau Toxicologie Pediatrică). Pe lângă continuarea măsurilor deja
menționate care ar trebui să se aplice în orice unitate spitalicească este văzut pentru prima
dată pacientul, în secțiile de Ter apie Intensivă sau cu profil specific se vor aplica următoarele
gesturi terapeutice:

VI.2.1 Monitorizarea clinică a unui copil cu IHA
Periodic se vor monitoriza semnele vitale, statusul neurologic, electroliții serici,
glicemia, funcția hepatică și renală (Tabel 1) [1,19].

Tabel VI.1: Monitorizarea copilului cu IHA până la stabilizare sau până la transplant [1,19]
Parametru Interval
Frecvența cardiacă (FC) continuu/ intermitent
Frecvența respiratorie (FR ) continuu/ intermitent
Saturație Oxigen (SaO2) continuu/ intermitent
Tensiune arterială (TA) minim la 4 ore
Status neurologic minim la 12 ore
Astrup, electroliți minim la 12 ore
Glicemie la câteva ore
INR, Timp Quick (TQ) la 12 ore
Probe hepatice Zilnic
Uree, creatinină cel puțin la 2-3 zile
Calciu, fosfor cel puțin la 2 -3 zile
Hemocultură, urocultură cel puțin o determinare
Toate aceste evaluări se pot face la intervale și mai mici dacă starea pacientului o impune.

VI.2.2 Manopere efectuate pe TI sau pe secțiile de profil la copi lul cu IHA
• Montare de cateter venos central, necesar pentru administrarea medicației, lichidelor,
transfuziilor.

204
• ABC -ul resuscitării: cale respiratorie liberă, suport respirator și medicație vasoactivă,
cardiotropă.
• Intubare orotraheală și suport ventilator în cazul pacienților comatoși, care să asigure
suport respirator, să prevină pneumonia.
• Administrarea de lichide se va face cu prudență pentru a preveni supraîncărcărea
volemică, deseori pacienții cu IHA asociind oligurie sau ascită.
• Se pot fol osi soluții de glucoză (10%, 20%, 33%), care să asigure un minim de glucide
de 4-6 mg/kg/min până 10 mg/kg/min.
• Pentru manoperele care necesită sedare, se poate folosi propofol 1 -2 mg/kg sau
barbiturice cu durată scurtă de acțiune: tiopental 1,5 -5 mg/kg/do ză.

VI.2.3 Evaluarea paraclinică a unui copil cu IHA

VI.2.3.1 Investigații paraclinice necesare pentru evaluarea severității injuriei
hepatice:
• Transaminaze (ASAT, ALAT): valori ușor/moderat crescute (boala Wilson, unele boli
de metabolism) sau mult crescute (>1.000 U/L) în infecții sau ciuperci. În formele severe
de IHA cu necrozǎ hepaticǎ, scǎderea brutalǎ a acestora reprezintă un marker de
prognostic negativ [1 -19].
• Sindrom hepatopriv: INR, timp Quick (TQ), procent de protrombinǎ, factor V (FV),
factor VII (FVII). Cu cât INR -ul este mai mare sau FV, FVII sunt mai mici cu atât
prognosticul este mai prost. Alte investigații includ: proteinele totale, albuminǎ,
electroforeza proteinelor, colinesteraza sericǎ
• Sindromul de colestazǎ: γGT, fosfataza alca linǎ, LDH.
• Sindromul bilioexcretor: bilirubina totală, bilirubină direct. [2,7 -9,28]:

Pe baza acestor investigații se vor calcula la internare și ulterior în dinamică scorurile
de prognostic nefavorabil (disponibile online): PELD , MELD , King’s , Clichy -Villejuif sau
Nazer (pentru Boala Wilson). Cu cât aceste scoruri sunt mai mari, cu atât șa nsele de
supraviețuire ale unui pacient cu IHA vor fi mai mici în absența transplantului hepatic de
urgență. Valori >40 ale scorului PELD sau MELD, prezența criteriilor King’s sau un scor
Nazer > 11 impun transferul de urgență al pacientului către un centr u specializat în
efectuarea transplantului hepatic.

205
VI.2.3.2 Investigații paraclinice necesare pentru evaluarea complicațiilor asociate
IHA
• Funcția renalǎ: uree, creatinina sericǎ, clearance cretininǎ, examen de urinǎ, electroliți
urinari (Na urinar).
• Hemo leucograma: numǎr leucocite, hemoglobină (Hb), hematocrit (Ht), indici
eritrocitari, reticulocite, tablou sanguin pe lama, trombocite.
• Grup sânge și Rh.
• Tulburǎri de metabolism: glicemie, profil glicemic, insulinemie, sodiu (Na), potasiu (K),
calciu (Ca total, Ca ionic), magneziu (Mg), fosfor (P), Astrup (pH, PO2, PCO 2, HCO 3,
deficit baze, acid lactic), amoniemie, acid lactic, acid uric, colesterol, trigli ceride.
• Sindrom inflamator și culturi bacteriene: VSH, proteina C reactivǎ (PCR),
procalcitoninǎ, orosomucoid, hemoculturǎ, uroculturǎ, culturi LCR.
• EEG
• Explorǎri imagistice: ecografie abdominalǎ, radiografie toracicǎ, CT sau RMN cerebral,
ecocardiografie/ eco-Doppler.
[1-19]

VI.2.3.3 Investigații specifice pentru stabilirea etiologiei IHA

Cauzele toxice:
• dozare sericǎ a paracetamolului: nivel hepatotoxic >150 μg/ml, la 4 ore de la ingestie,
>75 μg/ml, la 8 ore de la ingestie sau >10 μg/ml, la mai mult de 20 de ore de la ingestie.
• acid valproic – nivel toxic >150 μg/ml. [264]
• amatoxinǎ: test rapid din urinǎ (calitativ) sau sânge (cantitativ).
Cauze infecțioase
• VHA, VHE: anti VHA -IgM, anti VHE -IgM.
• VHB: AgHBs, anti -HBc IgM, AgHBe, ADN -VHB.
• VHC: anti-VHC, ARN -VHC.
• VHB -delta: AgHBs, anti -VHD IgM, ADN -VHD.
• Herpes simplex 1/2, 6: anti -Herpes 1/2, 6 IgM și IgG, ADN -HSV
• EBV: anti -EBV IgM și IgG +/ – ADN -EBV.
• CMV: anti -CMV IgM și IgG +/ – ADN -CMV.
• Toxoplasma: anti -Toxoplasma IgM și IgG.

206
• Listeria: anti -Listeria monocytogenes IgM și IgG.
• Parvovirus B19: anti -Parvovirus B19 IgM și IgG.
Cauze metabolice
• Galactozemie: galactozo -1-fosfat uridil transferaza eritrocitarǎ, galactozo -1-fosfat
eritrocitar, cromatografie carbohidrați urinari, teste genetice.
• Intoleranța ereditară la fructoză: acid lactic, teste genetice, biopsie hepaticǎ cu dozare
enzimaticǎ din hepatocit.
• Tirozinemie: aminoacizi plasmatici și urinari, acizi organici urinari, alfa -fetoproteina
(AFP)
• Defecte de oxidare acizi grași: carnitina se ricǎ, profil acil -carnitinǎ, acizi organici
urinari, creatinfofokinaza, teste genetice.
• Defecte ale ciclului ureei: acid lactic, aminoacizi plasmatici și urinari, carnitinǎ sericǎ,
profil acil -carnitina, acizi organici urinari.
• Hemocromatoză neonatală: fie r, feritinǎ, transferinǎ, biopsie hepatică.
• Boli mitocondriale: acid lactic, carnitina sericǎ, profil acil -carnitinǎ, aminoacizi
plasmatici, acizi organic urinari, creatinfosfokinaza, mtDNA, biopsie musculară, teste
genetice.
• Boala Wilson: ceruloplasmina, cupremie, cuprurie, teste genetice.
• Deficit de α1 -antitripsină: nivel α1 -antitripsină sericǎ, teste genetice.
Cauze autoimune
• Hepatită autoimună tip 1: IgG, ANA, SMA, SLA, pANCA.
• Hepatită autoimună tip 2: IgG, LKM -1, LC -1.
• ColangioRMN dacă se asociază semne de colangită.
[1-10,25,28,42 -45,73 -75,95,107 -110,152 -156,161 -167]

VI.3. Tratamentul pe secția de Terapie intensivă sau Gastroenterologie Pediatrică

VI.3.1.Tratamentul manifestărilor IHA și al complicațiilor
În plus față de măsurile deja începute și care au fost menționate deja, se mai utilizează:

Pentru tratamentul encefalopatiei hepatice:
• Se va reduce aportul de proteine pânǎ la maxim 0,5 -1 mg/kg/zi administrate fie enteral
pe sondă nazogastrică sau parenteral. Dozele se pot crește treptat până la 1,5 mg/kg/zi

207
pe măsură ce starea pacientului se ameliorează [2,186]. Se vor folosi soluții de
amino acizi esențiali care conțin valinǎ, leucinǎ, izoleucinǎ (preparatul aminoven) și
soluție de argininǎ în doze cuprinse între 20 0-800 mg/kg/zi, în scopul de a reducere
amoniemia și a stimula ureogeneza [2] .
• La pacienții cu deficite al ciclului ureei: perfuz ie continuă cu benzoat de sodiu (250
mg/kg/zi) sau fenilbutirat ( 250 mg/kg/zi).
• Arginină 10% (inițial 350 mg/kg în primele 2 ore, apoi perfuzie continuă cu 350
mg/kg/zi).
• Lactuloză per os, în doză de 0,4 -1 ml/kg la fiecare 4 ore
• Antibiotice cu rol bactericid asupra bacteriilor producătoare de urează din intestin
(Neomicina, Rifaximina sau Metronidazol ).

Tratamentul edemului cerebral
• poziționarea capului mai ridicat față de restul corpului;
• evitarea hipertermiei; chiar reducerea temperaturii corporale (pânǎ la hipotermie);
• soluții hiperosmolare: manitol 20% sau soluție salinǎ NaCl 3%;
• hiperventilație pentru a reduce pCO 2 <35 mmHg;
• restricție de lichide (75% din necesar);
• tratamentul agitației și al convulsiilor cu fenitoin (10 mg/kg/doză) sau tiopental (0,5 -3
mg/kg/orǎ); [1,3,22]

Tratamentul sângerărilor gastrointestinale
• inhibitori de pompǎ de protoni (esomeprazol, pan toprazol 10 -20 mg/kg/zi i.v.).
• antagoniști de receptori H2 (ranitidinǎ, 1 -3 mg/kg/zi i.v.).
• sucralfat (1 -2 g/kg/zi) administrat per os sau pe sonda nazo -gastrică [1,3,22] .

Tratamentul hipoglicemiei și dezechilibrelor hidroelectrolitice
• Perfuzii cu soluție de glucozǎ (10%, 20%, 33% sau 50%), care sǎ asigure un ritm de 4 -6
mg/kg/min, uneori necesarul putând ajunge până 10 -15 mg/kg/min.
• Pentru corecția hiposodemiei se va recu rge la restricție de lichide, suplimentarea cu NaCl
fiind rezervată doar formelor severe și fără a se depăși 1 -2 mEqNa/kg/zi.
• În caz de hipopotasemie, se folosesc soluții de KCl în doze ce pot ajunge până maxim 4 –
6 mEq/kg dacă nivelul seric este foarte mi c.

208
• Hipofosfatemia, care este adeseori secundară regenerării hepatice și necesităților celulare
crescute, se va corecta prin suplimentare cu soluție de fosfor (Glycophos) [1,3,22].
Tratamentul hemoragiei și al tulburǎrilor de coagulare
• Nu se recomandă core cția de rutină a tulburărilor de coagulare.
• Administrarea de plasmă proaspătă congelată (PPC) se va efectua dacă există semne de
hemoragie activă sau dacă INR>4 și urmează să se efectueze manopere invazive (cateter
venos central). Doza este de 15 -20 ml/kg la fiecare 4 -6 ore sau 3 -4 ml/kg/oră în perf uzie
continuă.
• Cazurile severe care nu se ameliorează după administrarea de PPC și care prezintă ascită
sau oligo -anurie pot beneficia de complex protrombinic (FII+VII+IX+X) sau de factor
VIIa (Novoseven). Doza de Novoseven poate varia de la 20 până la 12 0 µg/kg/doză.
• Masă trombocitară în trombocitopeniile severe (<10.000/mmc) sau dacă este necesară o
procedură invazivă iar trombocitele sunt <50.000/mmc.
• Transfuzii de MER în caz de hemoragii severe [1,3,22].
Tratamentul ascitei
• Hipoalbuminema și reducerea presiunii coloid -osmotice se tratează prin administrare de
albuminǎ (1g/kg/zi) care sǎ menținǎ albumina sericǎ peste 2,5 g/dl.
• Se vor asocia la nevoie diuretice: furosemid (0,5 -1 mg/kg/zi) și spironolactonǎ (1 panǎ
la 8 mg/kg/z i.
• Paracenteza se indică în cazurile de IHA cu ascitǎ ȋn cantitate mare, rezistentǎ la terapia
cu diuretice și albuminǎ sau care determinǎ dificultǎți respiratorii importante prin
creșterea presiunii intra -abdominale [1,3,22].
Tratamentul infecțiilor
• Ca primǎ linie se pot folosi amoxicilinǎ (25 mg/kg/zi), cefalosporine de generația a II -a
sau a III -a (cefuroxim, ceftriaxonǎ).
• Dacǎ se supecteazǎ o infecție cu anaerobi se va utiliza metronidazol (8 mg/kg/dozǎ).
• Pentru infecțiile fungice se va administra flu conazol (3 mg/kg/zi) sau caspofungin, mai
ales dacǎ se are în vedere transplantul hepatic de urgențǎ [1,3,22].

VI.3.2. Tratament specific în funcție de etiologie
În Tabelul VI.2 sunt prezentate principalele terapii specifice utilizate la copilul cu IHA,
detalii despre aceste măsuri terapeutice regăsindu -se în detaliu la capitolul etiologie
[Adaptate conform datelor de literatură].

209
Tabel VI.2: Tratamentul specific al IHA la copil [1 -6,9-12,19 -26]
Etiologie Cauza Tratament specific
Cauze
toxice Paracetamol
N-ACC

Ciuperci Penicilină G, Silimarina i.v.
Cauze
infecțioase VHA, VHE
VHB Interferon, Lamivudină
VHC PEG -Interferon
VHB -delta Interferon, Lamivudină
Herpes simplex 1/2, 6 Aciclovir, Ganciclovir
EBV Aciclovir, Ganciclovir
CMV Imunglobuline, Ganciclovir
Enterovirusuri Imunglobuline
Toxoplasma Pirimetamină, Sulfadiazină
Listeria Penicilină G
Parvovirus B19 Imunglobuline
Cauze
metabolice Galactozemie Alimentație fără galactoză
Intoleranța ereditarǎ la
fructozǎ Alimentație fără fructoză, sucroză, sorbitol
Tirozinemie Nitisinonă (NTBC); formulă lapte adaptată
Defecte de oxidare acizi
grași Carnitină
Defecte ale ciclului ureei Tratamentul hiperamoniemiei (vezi Tabel 2)
Hemocromatoza neonatalǎ Imunglobuline IV doză mare, ex -sanguino –
transfuzie
Boli mitocondriale
Boala Wilson D-penicilamina, Trientin, Zinc
Metode de epurare
(MARS, Prometeus, plasmaseparare)
Deficit de α1 -antitripsină
Cauze
imune Hepatitǎ autoimunǎ tip 1 și
2 Corticoizi, Azatioprină
Hepatite toxice cu
elemente de autoimunitate Corticoizi

210
VI.3.3 Metode de epurare extracorporealǎ
Metodele de epurare extracorporeale sunt folosite ca punte pentru susținerea
organismului până la efectuarea transplantului hepatic de urgență sau în scop curativ pentru
îndepărtarea substanțelor toxice din sânge: bilirubină, cupru, amatoxină sau alte toxice, acizi
biliari, triptofan, aminoacizi aromatici, acizi grași cu lanț scurt și mediu sau mediato ri ai
inflamației. Principalele metode de epurare extrarenală folosite în bolile de ficat sunt
reprezentate de dializa hepatică, hemofiltrare și plasmaseparare [188 -191]. Principalele
indicații ale inițierii dializei hepatice sunt reprezentate de IHA de ca uzǎ toxicǎ, boala Wilson
sau sindromul hepato -renal în timp ce hemoperfuzia este utilizată pentru toxice, iar
plasmasepararea pentru cauzele toxice (ciuperci, unele medicamente), afecțiunile autoimune
severe sau boala Wilson care nu a rǎspuns la terapia sp ecifică.

VI.4. Transplantul hepatic de urgențǎ în IHA la copil – indicații

Pe baza investigațiilor specifice ale funcției hepatice și a altor câțiva parametrii se vor
calcula atât la internare cât și în dinamică scorurile de prognostic nefavorabil (disponibile
online):
• PELD (pentru pacienți cu vârsta până la 12 ani)
• MELD (pentru pacienți cu vârsta peste 12 ani)
• King’s ,
• Clichy -Villejuif
• Nazer (pentru Boala Wilson).
Cu cât aceste scoruri sunt mai mari, cu atât șansele de supraviețuire ale unui pacient
cu IHA vor fi mai mici în absența transplantului hepatic de urgență. Valori >40 ale scorului
PELD sau MELD, prezența criteriilor King’s sau un scor Nazer > 11 impun transferul de
urgență al pacientului către un centru specializat în efectuarea transplantului hepatic.
Boala Wilson, bolile de metabolism, toxicele și infecții le reprezintă principalele
indicații ale transplantului hepatic de urgență la copilul cu IHA [1 -6,192]. Grefa hepatică
poate fi obținută fie de la donator viu (unul din părinți), fie de la donator cadavru.
Contraindicațiile transplantului hepatic sunt in fecțiile bacteriene, virale și fungice
severe, refractare la tratament, SIDA, insuficiența cardiorespiratorie, insuficiența multiplă
de organ (MSOF), bolile mitocondriale, determinările secundare extrahepatice, consumul de
droguri și encefalopatia hepatică severă cu leziuni neurologice ireversibile [1 -6,22-25,192].

211
VI.5. De evitat la copilul cu IHA
• Medicamentele care deprimă sistemul nervos central (barbiturice, benzodiazepine)
datorită faptului că agravează encefalopatia hepatică
• Medicamentelele care produc vasoconstricție
• Medicamentele cu potential hepatotoxic
• Administrarea de Arginină sau Aminoven în cazul în care se suspectează intoleranța
ereditară la fructoză (deoarece sucroza agravează insuficiența hepatica) și deficitul de
arginază (tulburarea a ciclului ureei)
• Medicamentele cu potențial nefrotoxic
• Utiliza rea paracetamolului ca medicație anitermică

212
VII. CONCLUZII FINALE ȘI ORIGINALITATEA TEZEI

VII.1. Concluzii finale

1. Deși IHA la copil este o afecțiune rară, ea se soldează cu o rată mare a mortalității
datorită vârstei, resurselor de apărare limitate, imaturității organelor sau sistemelor (în
cazul nou -născutului și sugarului mic) sau afecțiunilor specifice perioadei copilăriei
care pot fi extrem de severe (boli de metabolism).
2. Studiul personal a urmărit o analiză detaliată a copiilor care au fost internați cu
diagnosticul de Insuficiență Hepatică Acută (IHA) pe secțiile de Gastroenterologie,
Toxicologie sau Terapie intensivă din cadrul Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii
“Grigore Alexandrescu” București și din cadrul Spitalului Clinic de Urgență pentru
Copii din Cluj -Napoca. De asemenea lucrarea de fa ță cuprinde și un studiu
experimental legat de utilizarea unor noi markeri biologici (GcBP, IL -6) ca factori de
prognostic în evoluția IHA precum și utilitatea folosirii factorilor deja cunos cuți (FV,
FVII, AFP) în prezicerea evoluției nefavorabile a unui copil cu injurie hepatică severă.
3. Această lucrare evidențiază cauzele principale de IHA la copil dar și particularitățile
specifice vârstei, având menirea de a sublinia trăsăturile caracteristice și sugestive
fiecărei etiologii și aspectele particulare legate de vârstă sau evoluție.
4. În studiul nostru, efectuat pe 161 de copii diagnosticați cu IHA, toxicele au reprezentat
principala cauză de injurie hepatica severă, urmate fiind de cauzele infecțioase,
metabolice și autoimune. Totodată au au determinat cea mai mare mortalitate în rândul
copiilor cu IHA, cel mai frecvent secundar consumului de ciuperci culese din pădure.
Acest obicei a fost mai frecvent în perioada 2001 -2010, în ultimii ani incidența
intoxicațiilor cu ciuperci reducându -se semnificativ în zona noastră ca urmare a
campaniilor mass -media și a modificărilor legislative din anul 2008 care au vizat
înăsprirea pedepselor pentru cei care consumă sau comercializează ciuperci culese din
pădure.
5. Dar o constatare nefericită pentru ultimii ani (2012 -2018) este creșterea incidenței IHA
secundar ingestiilor de medicamente. Este un obicei din ce în ce mai des întâlnit la
tinerii și adolescenții cu gânduri suicidare din țara, care adeseori utilizează

213
paracetamolul datorită accesului facil la acest medicament care este ieftin se eliberează
fără prescripție medicală.

6. Un alt medicament frecvent utilizat în țara noastră și care poate produce leziuni
hepatice severe s -a dovedit a fi albendazolul. Nu rareori acesta este prescris pentru
orice suspiciune de parazitoză intestinală, ceea ce a determina t creșterea numărului de
cazuri care au dezvoltat hepatotoxicitate. În majoritatea cazurilor fenomenele de
afectare hepatică au apărut la distanță de câteva săptămâni de momentul administrării,
majoritar după administrarea de doze terapeutice. Frecvent , copii care au dezvoltat
IHA secundar administrării de Albendazol au asociat elemente de autoimunitate
îngreunând diagnosticul diferențial cu hepatitele autoimmune și necesitând asocierea
corticoterapiei.
7. Infecțiile și bolile de metabolism au reprezentat o al ta cauză de importantă IHA și
deces mai ales la sugar și copilul mic, cele mai multe infecții fiind secundare
germenilor Gram negativi, urmate de infecțiile virale cu virus Epstein Barr, CMV,
echovirus sau virus hepatitic B. Numărul pacienților care au dez volatat IHA secundar
infecțiilor a fost mare, la fel și numărul de decese secundare acestei etiologii. Poate că,
măsuri suplimentare de prevenire a infecțiilor, efectuarea imunoprofilaxiei VHB,
depistarea gravidelor infectate cu Herpesvirus și administrare a de Aciclovir la cea mai
mică suspiciune de infecție cu acest virus, ar reduce incidența și mortalitatea acestor
cazuri.
8. Despre bolile de metabolism putem afirma că nu sunt tocmai o raritate în studiul
nostru, iar agresivitatea cu care acestea evoluează r educe semnificativ timpul necesar
până la stabilirea unui diagnostic exact. Din acest motiv, recunoașterea și luarea
măsurilor imediate, cum ar fi sistarea alimentației per os, pot reprezenta soluția
salvatoare. La copilul mare și adolescent se regăsesc, p e lângă toxice, afecțiunile
autoimune și boala Wilson care pot evolua extrem de sever, necesitând intervenție
terapeutică imediată.
9. Afectarea hepatică în lotul nostru de copii a cuprins un spectru larg de manifestări
clinice, de la manifestări gastrointes tinale, până la tabloul extrem de sever cu afectare
neurologică și coagulopatie, specific insuficienței hepatice acute. Simptomele de debut
sau care au apărut pe parcursul internării la copilul cu IHA au fost reprezentate în
ordinea frecvenței de manifestă rile gastrointestinale, icter, manifestări neurologice,
ascita sau hemoragii într -un număr mai mic de cazuri. Icterul a fost prezent mai ales

214
în bolile de metabolism iar manifestările neurologice au fost întâlnite de asemenea în
bolile de metabolism sau în cauzele toxice. Chiar dacă prin definiție toate cazurile
analizate au asociat coagulopatie, manifestările hemoragice au fost întâlnite într -un
număr limitat de cazuri, fiind apanajul în special al bolilor de metabolism sau
infecțiilor. Injuria renală acut ă a fost asociată cu predilecție cauzelor toxice (ciuperci,
medicamente) sau infecțioase care au determinat IHA.
10. Cauzele de IHA la copil diferă în funcție de vârsta acestuia. Cele mai multe cazuri de
IHA s -au înregistrat la categoria 1 -14 ani, toxicele rep rezentând principala etiologie la
această categorie. La nou -născut și sugar au predominat cauzele infecțioase și bolile
de metabolism în timp ce la adolescent cele mai frecvente etiologii au fost toxicele,
hepatitele autoimune și boala Wilson.
11. În ciuda no ilor mǎsuri terapeutice, mortalitatea ȋn IHA la copil rǎmâne extrem de mare
ȋn absența transplantului hepatic de urgențǎ. Pentru stabilirea necesității efectuării
transplantului hepatic, în pre zent se utilizează diferiți parametri clinici și paraclinici
(FV, FVII, encefalopatie) sau diverse scoruri (PELD, MELD, King ’s College).
Acestea și -au dovedit utilitatea și la pacienții din lotul nostru, analizele efectuate
stabilind că calcularea lor la momentul internării poate prezice evoluția nefavorabilă.
12. Dacă ne referim la etiologiile specifice, toxicele reprezintӑ categoria la care evoluția
bolii s -a corelat cel mai bine cu scorul PELD sau MELD dar și cu prezența criteriilor
King’s.
13. În boala Wilson cu debut fulminant, calcularea s corului Nazer la momentul internării
este utilă pentru prezicea evoluției către deces : toți pacienții care au evoluat
nefavorabil (2 transplantați și 3 decese) au avut scoruri care impuneau transferul în
vederea transplantului hepatic.
14. Folosirea unor marke ri care să prezică existența unei injurii hepatice severe înaintea
parametrilor deja cunoscuți (transaminaze, bilirubină, INR) ar fi extrem de folositoare
și importantă. Studiul efectuat a demonstrat utilitatea folosirii unor noi markeri serici
(GcBP, IL -6), pe lângă cei deja cunoscuți și validați (INR, FV, FVII, AFP) în
prognosticul evoluției IHA la copil. Deși rezultatele sunt promițătoare, sunt necesare
studii suplimentare, pentru stabilirea utilității acestor markeri pentru prezicerea
precoce a injuriei hepatice severe și a avoluției.
15. Parametrii analizați (FV, FVII, Gc -globulina, IL -6 sau AFP) au avut valori diferite în
funcție de etiologia IHA, cele mai evidente modificări întâlnindu -se în bolile de
metabolism și în etiologia infecțioasă. Acest lucru pr obabil datorită severității cu care

215
evoluează aceste afecțiuni determinând leziuni extinse de necroză hepatocitară și
intensificarea proceselor de regenerare hepatică.
16. Deși nu sunt folosiți încă în practica de zi cu zi, pe baza unor viitoare studii care să se
aprofundeze valoarea prognostică a Gc -globulinei, IL -6 sau AFP, acești parametri ar
putea să fie incluși în diferite scoruri prognostice în IHA la copil.

VII.2. O riginalitatea tezei și contribuțiile personale

Perturbarea numeroaselor funcții îndeplinite de ficat ca urmare a unei injurii are
consecințe serioase asupra întregului organism, determinând uneori suferință multiorganică
și deces. Pentru medicul pediatru este necesară o bună cunoaștere a cauzelor de in jurie
hepatică acută, a factorilor de risc asociați, a metodelor de diagnosticare rapidă, precum și a
celor mai eficiente mijloace terapeutice, obiective pe care mi le -am propus și le -am realizat
în cadrul acestui studiu.
În primul studiu , efectuat pe o p erioadă de 7 ani, am analizat principalele cauze de IHA
la copil pe un l otul alătuit din 161 de pacienți, care a cuprins pacienții care au întrunit
crietriile PALF de IHA urmări ți în cadrul Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii ”Grigore
Alexandrescu” B ucurești și Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii din Cluj -Napoca.
Rezultatul acestui studiu este extrem de util în practica medicală, deoarece evidențiază
trăsăturile specifice ale copilului cu IHA, etiologiile și particularitățile specifice vârstei
precum și opțiunile terapeutice în unui caz cu IHA. Cele mai reprezentative în acest sens au
fost bolile de metabolism și toxicele. Manifestări precum icterul sau encefalopatia, care sunt
întâlnite mai frecvent în bolile de metabolism comparativ cu celelal te cauze de IHA, ar putea
orienta medicul către această etiologie. O atitudine terapeutică corectă și rapidă cum ar
sistarea alimentație poate fi soluția salvatoare de viață. Același lucru îl putem afirma și în
cazul adolescenților cu boală Wilson. Manifes tări asociate , cum ar fi anemia hemolitică și
injuria renală acută, sau parametrii de laborator care evidențiază transaminaze doar ușor
crescute , dar cu creșteri importante ale bilirubinei impun luarea unor măsuri terapeutice
imediate cum ar fi administrar ea de D -penicilamină până la infirmarea bolii.
O atenție deosebită am acordat etiologiei toxice. Până în prezent, România nu deține
un registru national al copiilor care se internează cu diferite ingestii de substanțe toxice,
existând doar câteva date pro venite de la cele patru Centre Antitoxic din țară (București,
Cluj, Iași, Timișoara). Așadar nu deținem o evidență clară a numărului de copii care dezvoltă

216
fenomene de hepatotoxicitate severă, deși studiul nostru, efectuat pe un lot destul de mare
de pacie nți situează această etiologie pe primul loc ca și cauză de IHA.
Dacă până în anul 2012 principala cauză de IHA toxică a fost reprezentată de consumul
de ciuperci otrăvitoare, cu o mortalitate de până la 50%, în ultimii ani numărul acestor cazuri
s-a redu s simțitor , dar ne confruntăm cu un număr în creștere al cauzelor de IHA secundară
ingestiilor de medicamente. Prin analiza noastră am demonstrat că etiologia toxică reprezintă
în prezent prima cauză de IHA la copil, principalul toxic incriminat fiind para cetamolul. Este
o problemă care ar trebui să ne preocupe din ce în ce mai mult având în vedere leziunile
hepatice severe pe care le poate produce acest medicament dacă este luat în doze mari. Un
alt agent utilizat pe o scară din de în ce mai largă și care poate determina toxicitate hepatic ă
severă este albendazolul, medicament antiparazitar prescris frecvent în țara noastră pentru
parazitoze intestinale dovedite sau doar suspectate. Etiologia toxică are câteva trăsături
specifice printre care prezența frec ventă a manifestărilor gastrointestinale în primele ore de
la ingestie, asocierea adeseori a encefalopatiei hepatice mai ales în cazul ciupercilor sau
valor mari ale transaminazelor, sugerând astfel medicului această posibilă etiologie.
IHA este o afecțiu ne amenințătoare de viață, existând situații în care unica soluție
salvatoare rămâne transplantul hepatic de urgență. Stabilirea necesității sau nu a efectuării
acestei intervenții este extrem de dificilă pentru medic, mai ales la pacienții cu IHA. În aces t
scop s -au elaborat câteva scoruri de prognostic care au rolul de a prezice care sunt șansele
de supraviețuire/deces ale unui pacient cu afectare hepatică severă și dacă se impune sau nu
transplantul hepatic. Dintre acestea, cele mai frecvent utilizate l a copilul cu IHA sunt scorul
PELD, MELD, criteriile King’s College și scorul Nazer pentru copiii cu boală Wilson.
În cel de -al treilea studiu al cercatărilor personale am efectuat o analiză asupra utilității
aplicării scorurilor PELD/MEL D, King’s College sau Nazer la copilul cu IHA. În acest sens,
am calculat scorul PELD și MELD în prima zi de internare pentru toți copiii din lotul nostru
de studiu , iar rezultatele obținute au fost extrem de interesante. Valor i mari ale acestor
scoruri în prima zi de internare s -au corelat cu o evoluție nefavorabilă a cazurilor confirmând
rolul acestora în prezicerera prognosticului bolii. Dintre toate etiologiile, toxicele sunt
categoria la care utilizarea acestor scoruri s -a dovedit cea mai utilă. Un scor PELD sa u
MELD mare s -a asociat cu o evoluție nefavorabilă a cazurilor la copilul cu IHA toxică, la
această categorie dovedindu -se utile și criteriile King’s College în aprecierea necesității
transplantului.
Pentru copii cu boală Wilson am aplicat scorul Nazer, r ezultatele fiind la fel de
încurajatoare. Deși analiza s -a aplicat doar pe 9 pacienți, susținem utilitatea scorului Nazer

217
în prezicerea evoluției nefavorabile la copilul cu IHA, având în vedere că țoți pacienții no ștri
care au evoluat nefavorabil (deces sa u transplant) au avut un scor mai mare decât 11.
Analizele efectuate au fost aplicate pe un lot destul de mare mare de pacienți, cee a ce
ne face să susținem și mai mult utilitatea folosirii acestor scoruri la copilul cu IHA, atât la
momentul internării câ t și în dinamică. Acestea ar trebui să facă parte din evaluarea de rutină
a pacientului cu IHA și din monitorizarea acestuia. Până în prezent, în țara noastră nu există
studii extinse legate de utilitatea acestor scoruri la copilul cu IHA. Poate că o colab orare mai
strânsă cu celelalte centre din țară și promovarea utilizării PELD sau MELD la copilul cu
IHA, va duce la folosirea acestora pe o scară din ce în ce mai largă și în acest fel la creșterea
numărului pacienților care ar putea ajung e la timp într -un centru de transplant hepatic .
Tot în acest scop, ca parte a studiului de cercetare, am analizat utilitatea dozării
factorilor deja cunscuți a avea rol în prezicerea evoluției la pacientul cu IHA (FV, FVII,
AFP) dar și a unor marker noi: GcBP și IL -6. Am p ornit în realizarea acestei analize de la
câteva studii care au fost efectuate preponderent pe adulți cu privire la rolul acestor markeri
în prezicerea evoluției unui pacient cu IHA. Rezultatele pe care le -am obținut confirmă
ipoteza inițială, conform căre ia atât factorii deja cunoscuți și utilizați pentru prezicerea
gravității unui caz cu IHA cât și markerii noi pot fi considerați factori de prognostic. Ar fi
necesare mai multe studii cu privire la utilitatea Gc -globulinei, IL -6 sau AFP la copil, studii
care să aprofundeze valoarea prognostică a acestor parametrii și posibila includere în diferite
scoruri de prognostic al IHA.
În ultima parte a studiului personal am elaborat, utilizând datele existente până în
prezent în literatură, un protocol de urmărire al copilului cu IHA atât în spitalele mai mici
unde sunt preluați inițial cei mai mulți dintre acești pacienți cât și în centrele specializate în
tratarea acestor cazuri cu potențial fatal. Obiectiv ul nostr u este să aplicăm acest protocol la
un număr cât s e poate de extins de pacienți. Momentan, în țara noastră nu există un ghid de
urmărire al copilului cu IHA, ceea ce face necesară în perioada următoare implement area
acest ui protocol în cât mai multe spitale din țară. Acest lucru ar determina probabil un
diagnostic mai corect și mai rapid al copiilor cu IHA , dar și măsuri terapeutice care pot salva
de viaț a unui copil cu IHA .
Pe viitor ne propunem continuarea cercetării pe un lot și mai mare de pacienți, acest
lucru fiind posibil prin realizarea unor proie cte de colaborare cu celelalte centre din țară și
din străinătate.