COORDONATOR ȘTIINȚIFIC: Prof. Univ. Dr. Mehedinți Mihaela STUDENȚI: CӐȘERU Andra DRUJESCU Georgiana Alina SPECIALIZAREA: Medicină Generală, anul II,… [302339]

UNIVERSITATEA “DUNӐREA DE JOS” GALAȚI

FACULTATEA DE MEDICINӐ ȘI FARMACIE

HISTOLOGIA HEPATICӐ

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC: Prof. Univ. Dr. Mehedinți Mihaela

STUDENȚI: CӐȘERU Andra

DRUJESCU Georgiana Alina

SPECIALIZAREA: [anonimizat], grupa 2

CUPRINS

I. INTRODUCERE 4

1. Histogeneza………………………………………………………………………………. 4

II. ORGANIZAREA HISTOLOGICÃ A FICATULUI 4

1. Structurã generalã 4

2. Organizarea parenchimului hepatic: lobulul hepatic clasic 5

3. Cãile biliare intrahepatice (Fig.3) 5

4. Vasele sanguine 6

5. Limfaticele 6

6. Nervii 6

7. Modalitãți alternative de interpretare a structurii histologice a ficatului 7

8. Zonarea lobulilor și a acinilor hepatici 8

III. CELULELE 8

1. Numãr și tipuri de celule 8

2. Celulele sinusoidelor (Fig.11-14) 8

3. Celulele din spațiul perisinusoidal (Disse) 11

4. [anonimizat] 13

Organitele celulare 14

5. [anonimizat] cãi biliare 16

IV. CÃILE BILIARE EXTRAHEPATICE 17

1. Ductele biliare extrahepatice 17

2. Vezica biliarã 17

3. Vasele, limfaticele și nervii vezicii biliare 19

V. PROLIFERAREA ȘI MOARTEA CELULARÃ ÎN FICAT: MENȚINEREA ȘI REGENERAREA FICATULUI 19

1. Menținerea 19

2. Modelul ficatului “curgãtor” 19

3. Modelul conservator 19

4. Regenerarea 19

a) Mecanismele regenerãrii 20

b) Apoptoza în ficat 21

VI. ELEMENTE DE HISTOPATOLOGIE 21

1. Aspecte morfologice generale corespondente afectării hepatocitare 21

2. Hepatitele 21

a) Hepatita virală acută 21

b) Hepatita acută fulminantă 22

c) Hepatita cronică cu virus b 23

3. Cirozele hepatice 24

a) Ciroza alcoolică (Laennec) 24

4. Hepatopatia alcoolică 24

VII. BIBLIOGRAFIE 24

INTRODUCERE

Histogeneză

Ficatul este o glandã epitelială, amficrină, voluminoasă, ce cântărește aproximativ 1500g. [anonimizat] o parte din epigastrul și hipocondrul stâng.

Ficatul începe să se formeze către a IV-a [anonimizat]; unul reprezentat prin diverticulul hepatic de origine endodermică situate pe fața ventrală a [anonimizat], rețeaua vasculară care se dezvoltă din venele viteline și venele ombilicale dreaptă și stângă.

[anonimizat]. [anonimizat], care aduc eritroblaste cu sânge ce vine din vezicula ombilicală. În acest timp se produc și reorganizări vasculare și în consecință structura ficatului se modifică. [anonimizat]. În jurul acestor teritorii se condensează țesut conjunctiv delimitând mai mult sau mai puțin lobulul hepatic. Vasele care aveau într-o [anonimizat] a II-a [anonimizat] a cordoanelor celulare și orientarea lor. [anonimizat].

ORGANIZAREA HISTOLOGICÃ A FICATULUI

Structurã generalã

Ficatul este un organ format din stromă și parenchim. Stroma este reprezentată de țesut conjunctiv. [anonimizat] lobulilor adiacenti, țesutul hemopoetic și reticulohistiocitar care acoperă cordoanele, dar și plăcile parenchinului hepatic ce mărginesc capilarele sinusoidale.

Capsula Glisson, formată din țesut conjunctiv dens, acoperă toată suprafața ficatului și este acoperită pe majoritatea suprafeței de mezoteliul peritoneal, cu excepția unei mici arii unde fața superioară vine în contact direct cu diafragma. Ea este mai groasă pe fața inferioară, în dreptul hilului, numit și porta hepatis, pe unde intră vasele sanguine și nervii, și pe unde pleacă ductele biliare hepatice drept și stâng. Travee de țesut conjunctiv pleacă din capsulă și se ramifică în parenchimul hepatic, însoțind în traiectul lor vasele sanguine și limfatice, nervii și ductele biliare.

Ficatul are 2 lobi, marcați la suprafață de inserția ligamentului falciform pe fața superioară (vezi anatomia), dar distribuția arborelui vascular și biliar, stă la baza împărțirii în lobi, sectoare, segmente, lobuli.

La locul de întâlnire a 2-5 lobuli hepatici se realizează un spațiu numit interlobular, spațiul portobiliar sau spațiul lui Kiernan. La nivelul lui se găsește o cantitate de țesut conjunctiv format din fibre conjunctive de reticulină și colagen, substanță fundamentală și diferite tipuri de celule conjunctive. În această atmosferă conjunctivă se găsesc următoarele structuri: ramura interglobulară a venei porte, ramura interglobulară a arterei hepatice, un canal biliar, vase limfatice și nervi.

Organizarea parenchimului hepatic: lobulul hepatic clasic

• Parenchimul hepatic uman apare continuu, printre spațiile portale, fãrã limite clare între lobuli.

Epiteliul sãu are un aspect uniform în toatã masa organului: hepatocite dispuse în cordoane (lame) radiare, alternând cu capilare sinusoide, ce converg radiar spre o venã centralã. Continuitatea lamelor de hepatocite este întreruptã doar de prezența din loc în loc a spațiilor portale.

• Lobulul hepatic este numit lobul clasic

• Forma spațialã de prismã hexagonalã, cu diametrul de aproximativ 0,7 mm și lungimea de 2 mm.

• Spațiul portal (Fig.2-4) reprezintă locul de întâlnire a trei unghiuri ale prismelor hexagonale.

• Ramurile portale terminale apar lateral la scurte intervale de-a lungul ramurilor portale (v. Fig. 2) și apoi, prin mici venule de racord, confluează cu sinusoidele hepatice, capilare cu perete subțire, care ocupă spațiile dintre lamele radiare de celule hepatice și se varsă în vena centrală (centrolobulară).

• Bila este secretată continuu, într-o rețea de canalicule biliare intercelulare care se deschid în ductele biliare din spațiile portale.

Sângele și bila sunt în contracurent.

Căile biliare (Fig.3)

Căile biliare sunt alcătuite din pasaje biliare intralobulare și din conducte biliare intra și extra hepatice. Intralobular acestea încep cu capilarele biliare, pasajele Herring, până ajung în spațiul lui Kernan și devin canale biliare interlobulare.

Căile biliare interlobulare fac parte din triada portală. Peretele lor este format dintr-un epiteliu simplu cuboidal sau columnar, așezat pe o membrană bazală.

Căile septale continuă ductele interlobulare, progresiv mai mari, cãptușite cu epiteliu cuboidal și columnar, care capãtã progresiv o tunicã fibroasã cu numeroase fibre elastice și o muscularã finã. Ele converg în porta hepatis în ductele hepatice drept și stâng, care inițiazã sistemul de ducte biliare extrahepatice.

Vasele sanguine

Vascularizația ficatului este funcțională și nutritivă.

Circulația funcțională constituie un sistem port venos, adică întreaga rețea de capilare a acestui organ este interpusă între 2 vene: vena portă prin care vine sângele la ficat și vena suprahepatică prin care pleacă sângele de la ficat.

Circulația nutritivă este reprezentată prin artera hepatică și ramurile ei.

Capilarele sanguine ale ficatului se numesc sinusoide.

Sângele arterial și cel venos se amestecă în sinusoide, astfel cã hepatocitele nu sunt niciodatã expuse unui sânge complet oxigenat.

Sinusoidele hepatice sunt mai largi decât capilarele obișnuite, iar pereții lor, formați dintr-un singur rând de celule endoteliale turtite, se adapteazã suprafeței lamelor de hepatocite care le înconjoarã pe toate părțile.

Sunt însă separate de hepatocite printr-un spațiu îngust numit spațiu perisinusoidal Disse.

Unele celule endoteliale sunt voluminoase și apte pentru fagocitoză, ele sunt celule histiocitare numite Kupffer.

Limfaticele

În interiorul lobulilor nu au fost descrise limfatice, originea rețelei limfatice se aflã în capilarele limfatice din spațiul portal, spre care curge fluidul ce rămâne necaptat de hepatocite. Plasma, ce iese prin fenestrațiile sinusoidelor, merge prin spațiile Disse, într-o direcție contrară curgerii sângelui, strecurându-se în spațiile Mall din jurul ramurilor terminale ale venei porte și ale arterei hepatice de la periferia lobulilor clasici. De aici, intră în capilarele limfatice care însoțesc vasele sanguine și ductele din triada spațiului portal. Ele se continuă cu rețeaua de limfatice, care este paralelă cu ramurile venei porte, de la spațiile portale interlobulare până la porta hepatis.

În final, 80% din limfa hepaticã se varsã în canalul toracic, iar restul dreneazã în rețeaua de limfatice care însoțește venele hepatice.

Nervii

Plexul nervos hepatic conține:

•fibre simpatice din ganglionii simpatici T7-T10, care fac sinapsã în plexul celiac;

•fibre parasimpatice din nervii vagi drept și stâng;

•fibre din nervul frenic drept.

Terminații simpatice adrenergice, axoni amielinici, se pot vedea în spațiul perisinusoidal Disse, foarte aproape de hepatocite.

Modalitãți alternative de interpretare a structurii histologice a ficatului

Prin poziția sa unică în raport cu sursele de sânge arterial și venos și repartiția particulară a țesutului conjunctiv, ficatul este special, iar delimitarea lui din punct de vedere morfofuncțional se face cu ajutorul unei linii imaginare în trei moduri alternative (Fig.6):

1. lobulul clasic, centrat de venula centrală;

2. lobulul portal, centrat de spațiul portal;

3. acinul hepatic, centrat de vasele aferente cu caracter terminal.

Lobulii clasici (Fig.5-8, v. Fig.1)

Lobulul clasic este definit prin localizarea centralã a venulei hepatice eferente și localizarea perifericã a ramurilor vasculare preterminale din spațiul portal și prin distribuția radiarã a sinusoidelor, alternativ cu lamele de hepatocite.

Forma este de prismã hexagonalã.

Axul central este dat de venula hepaticã terminalã (vena centralã sau centrolobularã).

Limitele sunt marcate de spații portale cu triade portale.

Fluxul sanguin și biliar: sângele curge centripet prin sinusoide, iar bila curge centrifug prin canaliculele biliare intercelulare.

Lobulii portali (v. Fig.6)

Este centrat de un canal port situat în spațiul Kiernan și conține țesutul hepatic care își drenează bila în acest canal port. În secțiune transversală, o astfel de unitate funcțională, apare triunghiulară și conține zone din 3 lobuli hepatici clasici, adiacenți.

Acinii hepatici (Fig.9)

Acinul poate fi simplu sau compus.

Acinul simplu este reprezentat printr-o masă de parenchim hepatic de talie și formă neregulată, dispusă în jurul unui ax vascular format din venulă portă terminală, arterilolă hepatică, canal biliar, vase limfatice și nervi care se găsesc toți în spațiul Kiernan.

Acinul hepatic compus este o masă microscopică de țesut complex formată din cel puțin trei acini simpli și dintr-un manșon de parenchin ce înconjoară ramurile porte, arteriale biliare preterminale, vase limfatice și nervi.

Zonarea lobulilor și a acinilor hepatici

În lobulul clasic au fost observate diferențe în aspectul hepatocitelor în trei zone concentrice. S-a interpretat cã aceste variații reflectã gradul de activitate metabolicã a celulelor din aceste trei zone. O zonã la periferia lobulului a fost desemnatã ca “zonã cu funcție permanentã”, o zonã intermediarã ca “zonã cu funcție variabilã”, iar zona din jurul venei centrale “zonã de repaus permanent”.

Împãrțirea în zone a fost aplicatã acinilor hepatici, astfel:

•zona 1 – o zonã elipsoidalã, în jurul arteriolei hepatice și venulei portale terminale;

•zona 2 – intermediarã;

•zona 3 – celulele de la extremitãțile acinului (spre vena centralã) (v. Fig.6-8).

Sângele curge strãbãtând pe rând aceste zone și pleacã prin ramurile terminale ale venei hepatice (venele centrale) pe la extremitãțile acinului.

De-a lungul cordoanelor de celule hepatice pot fi demonstrate diferențele de comportament, ultrastructurã și activitate enzimaticã între hepatocitele din zone diferite:

zona 1

–  sunt primele care primesc oxigenul și substanțele nutritive sau toxice din sânge;

–  mor ultimele când circulația este afectatã și se regenereazã primele;

–  sunt primele afectate în cazul ocluziei și stazei biliare;

–  predominã enzimele metabolismului oxidativ și ale gluconeogenezei, respective glicogenogenezei;

zona 2

– celulele au o configurație funcționalã intermediarã.

zona 3

– sunt ultimele care primesc ce a mai rãmas din oxigen și substanțele din sânge;

– sunt primele care aratã semne de necrozã ischemicã (necrozã centrolobularã);

– reacționeazã ultimele la ocluzia și/sau staza biliarã;

– sunt primele care se încarcã cu lipide, consecutiv atacului toxic sau hipoxic;

– celulele sunt foarte bogate în enzime implicate în glicolizã și în metabolizarea lipidelor și a medicamentelor.

CELULELE

Numãr și tipuri de celule

Existã aproximativ 202×103 celule/mg de țesut în ficatul uman normal. Ele sunt grupate, pe criteriul localizãrii, în: hepatocite (celule hepatice parenchimatoase), celule ale sinusoidelor și celule perisinusoidale (Fig.10). La acestea se adaugã: celule biliare care formeazã peretele cãilor biliare intrahepatice, celulele din spațiul portal precum și celulele progenitoare (stem), considerate sursa menținerii și regenerãrii parenchimului hepatic.

Celulele sinusoidelor (Fig.11-14)

Sinusoidele, capilare de tip fenestrat, sunt mãrginite de celule endoteliale printre care se aflã celulele Kupffer, tipuri celulare distincte, cu origine și funcție diferitã.

Celulele endoteliale

Celulele endoteliale formeazã peretele discontinuu și fenestrat al sinusoidelor (Fig.11). Studiile sugereazã prezența discontinuitãților în perete, care permit accesul direct al plasmei sanguine la celulele hepatice. În plus porțiunile subțiri ale celulelor au fenestrații cu mãrimi și forme variate, lipsite de diafragmã. Aceste fenestre apar adesea în grupuri care au aspect de sitã (engl. “sieve-plate”). Deci, peretele sinusoidelor hepatice are atât discontinuitãți între celule, cât și fenestre transcelulare (Fig.12). Functiile celulelor endoteliale sunt:

• Transcitozã – transport transcelular al substanțelor prin vezicule care traverseazã celula.

• Endocitozã mediatã de receptori (v. Fig.11). Celulele endoteliale sunt active în înglobarea unor particule și macromolecule din sânge, dupã fixarea lor de receptori de suprafațã.

• Fagocitozã. Celulele endoteliale acționeazã ca “gunoieri”, alãturi de celulele Kupffer, pentru a îndepãrta enzime ți substanțe patogene.

Celulele Kupffer (Fig.11-18)

Celulele Kupffer sunt situate pe suprafața celulelor endoteliale, iar prelungirile lor se extind în lumen și printre celulele endoteliale. Ele au microvili lungi care se proiecteazã de pe suprafața expusă curentului sanguin (v. Fig.16). Nu formeazã joncțiuni cu celulele înconjurãtoare și au o formă variabilă, ceea ce sugereazã cã localizarea lor se poate schimba.
Invaginații înguste ale plasmalemei pătrund adânc în citoplasmă și formează corpi vermiformi sinuoși, ce constau din două membrane paralele, cu o linie densã între ele și fine striații transversale. Această structură se vede uneori și în macrofagele din alte organe. Semnificația sa funcțională este deocamdatã necunoscutã.

Celula Kupffer are un complex Golgi juxtanuclear și numeroase mitocondrii. Are profile de reticul endoplasmic ce pot fi evidențiate prin reacția histochimicã pentru peroxidazã. Aceastã reacție servește la identificarea celulelor Kupffer în raport cu celulele endoteliale, care nu posedã aceastã enzimã. Citoplasma este încãrcatã cu vacuole electronotransparente, fagozomi, lizozomi, ce conțin frecvent eritrocite sau depozite de feritină, depozite de pigment lipocrom.

Funcții:

• Endocitoza.

Celulele Kupffer sunt macrofage, derivate din monocitele circulante și fac parte din sistemul fagocitic mononuclear al organismului, la fel ca macrofagele sesile din alte organe. Au o mare capacitate de endocitozã (pinocitozã, fagocitozã), mediatã sau nu de receptori.

Fagocitoza

Celulele Kupffer sunt capabile sã recunoascã și sã fagociteze resturi celulare și celule întregi, de exemplu, eritrocite lezate sau îmbãtrânite, celule tumorale.

Sinteza și secreția.

În cazul infecțiilor generalizate sau în starea post-traumaticã celulele Kupffer se activeazã. Ele endociteazã specific endotoxina bacterianã și, ca rãspuns, secretã în cantitãți mari TNF (factorul necrozei tumorale), citokine, interleukinã-1, colagenază și hidrolaze lizozomale. Celula Kupffer sintetizeazã de asemenea complement și metaboliți ai acidului arahidonic, inclusiv prostaglandine. Prin sintetiza de transferină participã la metabolismul și transportul Fe, prin sinteza unor factori ai complexului protrombinic participã la balanța factorilor coagulãrii.

Celulele din spațiul perisinusoidal (Disse)

La omul adult normal, în spațiul perisinusoidal au fost descrise: celulele Ito (celule depozitare de lipide) (Fig. 22) și fibroblaști tipici (rari). Aceste celule au fost observate în interiorul sinusoidelor hepatice, în relație cu celulele endoteliale (Fig.23,24).

În ficatul fetal uman, între hepatocite și sinusoide se gãsesc celulele liniilor hematopoietice (Fig.25).

Celulele hepatice stelate sau celulele Ito

Au mai fost numite celule depozitare de lipide, celule interstițiale, lipocite.

Originea lor este puțin cunoscutã. Se crede cã ar putea fi celule asemãnãtoare cu pericitele care însoțesc diferite tipuri de capilare.

Ele ocupã spații între celulele hepatice și au prelungiri care vin în contact cu celulele endoteliale. Sunt mai frecvente spre centrul lobulului clasic decât la periferia acestuia. Ceea ce le deosebește pe preparatele histologice de rutinã este prezența a numeroase picãturi lipidice în citoplasmã. Când nu stocheazã picãturi lipidice au un aspect identic cu cel al fibroblaștilor.

Pot fi colorate selectiv cu clorură de aur. Probabil cã celulele stelate descrise inițial de Von Kupffer dupã colorare cu clorurã de aur erau în realitate celule Ito, căci fagocitele intravasculare numite azi celule Kupffer nu se coloreazã cu clorurã de aur.

Funcții:

Stocare de vitaminã A. Când este administratã vitamina A (vitaminã liposolubilã), ea este stocatã în aceste celule, în picãturile lipidice.

Regleazã fluxul sanguin prin sinusoide. Conțin actinã și miozinã și se contractã ca rãspuns la endotelinã-1 și substanțã P.

Secretã cytokine

Celulele parenchimului hepatic – hepatocitele

Celulele epiteliale componente ale plăcilor ce formează parenchimul hepatic se numesc celule hepatice sau hepatocite.

Ele au formă poligonală cu dimensiunea de 20-30 microni; prezintă 6-8 fețe și 2 poli funcționali, unul biliar și altul vascular.

Hepatocitele sunt aranjate în cordoane sau lame, în jurul sinusoidelor și, pe de altă parte, delimitează între ele canalicule biliare minuscule. Ele nu au, ca multe celule epiteliale, un singur ax de polaritate, cu un domeniu apical și latero-bazal, ci se pot descrie mai multe domenii ale hepatocitului, în funcție de vecinãtãți:

• domenii sinusoidale, care vin în raport cu sinusoidele, prin intermediul spațiului perisinusoidal Disse;

• domenii laterale, spre hepatocitele adiacente;

• domenii biliare – câte o porțiune a domeniului lateral, care participã la formarea peretelui canaliculului biliar intercelular

Fiind un hexaedru, hepatocitul are douã domenii sinusoidale și patru domenii laterale, domeniul biliar fiind o specializare centralã a fiecãrui domeniu lateral. Rezultã cã fiecare hepatocit este înconjurat de un canalicul biliar ca un inel, format între membrana celulei în cauzã și membranele a patru hepatocite adiacente.

Organitele celulare ale celulei hepatice

Nucleul (Fig.28)

Este rotund, cu unul sau doi nucleoli vizibili. Majoritatea hepatocitelor au un singur nucleu, dar aproximativ 25% dintre ele sunt binucleate (v. Fig.32).

Citoplasma de aspect bazofil conține numeroase organite celulare comune, precum ;i bogate incluziuni. Mitocondriile prezintă la MO trei aspecte clasice condriomale: mitocondrii, condriomite și condrioconți. La periferia lobului hepatic sunt repartizate formelel cele mai active, granulare care constituie grupul mitocondriilor. În zona mijlocie a lobului hepatic predomină condriomitele, iar în zona pericentrolobulară condriocontele.

Reticulul endoplasmic (Fig.29,30).

Apare predominant sub formă de saci dilatați, vezicule rotunjitev sau ovalare și mai puțin sub forma de saci turtiți. Cele două forme de reticul edoplasmic neted și rugos se găsesc bine reprezentate în hematocit, predominând însă forma granulară cu numeroși ribozomi atașați la membrană.

Funcții.

RER este abundent, cãci funcția de bazã a hepatocitului este sinteza și secreția proteinelor plasmatice exportate în sânge. albumine, și globulinele, factorii plasmatici ai coagulãrii, ceruloplasminã, transferinã, feritinã, fibronectinaplasmaticã.

RER poate fi convertit în REN. Ficatul detoxificã organismul de “otrãvurile” ingerate și de aceea hepatocitul are mult RER / REN, cu enzime de detoxifiere.

Reticulul endoplasmic neted (Fig.30-32) este prezent din abundențã. Constã dintr-o rețea de tubuli ramificați anastomozați. Se observã adesea legãturi tubulare evidente între REN și RER. REN este mai rar în celulele din zona 1 (periportalã) dar este foarte abundent în celulele zonei 3, care sunt foarte active în metabolizarea lipidelor.

Complexul golgian(fig.33)

Este bine dezvoltat,se găsește situat în vecinătatea canaliculelor biliare sau, uneori, perinuclear. Se prezintă sub forma de micro și macrovezicule, de saci aplatizați, al căror număr și repartiție variază de la o celulă la alta. La nivelul lui sunt deosebit de active în hepatocit fosfatazele, care hidrolizează fosfatul de tiamină și nucleozit – difosfatazele.

Lizozomii

Sunt prezenți în hepatocit sub forma unor elemente ovalare dense, de 0,2 – 0,9 microni bogați în hidrolaze acide. De obicei apar în vecinătatea veziculelor golgiene, dar mulți lizozomi sunt situați și în apropierea canaliculelor biliare.

Formațiuni peroxizomice

Sunt organite particulare bogate în uricază, catalază și aminoxidază.

Citoscheletul

Constã dintr-un strat subplasmalemal (cortex) de filamente intermediare de citocheratine și microfilamente subțiri de actinã. Acest strat este prezent pe toatã suprafața internã a membranei, dar este mai gros în domeniul biliar, unde ajutã motilitatea canaliculului biliar și menținerea lumenului sãu. Fascicule de filamente intermediare se extind de la cortex spre interiorul celulei, spre centrozom și spre complexele por ale învelișului nuclear. Microtubulii ajutã la miocarea veziculelor secretorii și eliberarea lor din celulă.

Membrana celulară

Domeniul sinusoidal și cel biliar au microvili neregulați. Prin existența microvililor, care măresc suprafața de schimb de aproximativ 6 ori, este crescutã eficiența schimbului între sinusoide și hepatocite. În celelalte domenii membrana celularã este netedă.

Canaliculele biliare interhepatocitare, originea sistemului de căi biliare

Un canalicul biliar este localizat la mijlocul interfeței între celulele hepatice adiacente. Aceste canale minuscule formeazã o rețea cuprinsã în interiorul cordoanelor de hepatocite, cu ochiuri în care se gãsește o singurã celulã.

Canaliculul biliar nu are perete propriu, acesta fiind o specializare a membranei hepatocitelor adiacente, iar lumenul său este de fapt o dilatare a spațului intercelular.

Membrana domeniilor laterale ale celulelor adiacente este aproximativ plană, membranele în contact sunt quasi-paralele, iar spațiul intercelular care le separã are aproximativ 15 nm. La mijlocul acestei interfețe, membranele, de regulã aparținând a douã hepatocite, diverg pentru a forma un spațiu intercelular mai larg care constituie lumenul unui canalicul biliar, cu diametrul de 1-2 μm (v. Fig.35). Câțiva microvili scurți se proiecteazã în lumen, iar membrana ce mãrginește canaliculul este consolidatã de o îngroșare a stratului cortical de filamente citoscheletale.

De o parte și de alta a canaliculului, membranele hepatocitelor formeazã joncțiuni strânse comparabile cu zonulae occludentes. Ele previn ieșirea bilei din canalicul și izoleazã canaliculul, pentru a nu permite ca bila,cu efect citolitic, sã ajungã în sânge sau printre hepatocite. În apropiere se pot vedea zonulae adherentes. De asemenea, la o oarecare distanțã, existã desmozomi, joncțiuni gap, între hepatocitele adiacente.

Canaliculele pot fi evidențiate prin injectare cu coloranți sau mase plastice. Histochimic dau o reacție pozitivã pentru Na+/K+-ATP-azã, oi alte fosfataze alcaline (Fig.36)

CÃILE BILIARE EXTRAHEPATICE

Ductele biliare extrahepatice

Porțiunea extrahepaticã a sistemului de ducte conduce bila de la ficat la vezica biliarã și apoi în duoden. Ductele hepatice drept și stâng, dreneazã bila din lobii corespunzãtori ai ficatului.

Ductul hepatic comun (ductus choledochus) este format prin unirea acestora. La 3 cm de la originea sa ductul hepatic comun primește afluența ductului cistic, apoi se continuã, în jos, pânã la vãrsarea sa în duoden, pe o lungime de încã 7 cm, prin spatele capului pancreasului, apropiindu-se de ductul pancreatic. Ambele ducte traverseazã musculara duodenului, apoi au un traiect oblic prin submucoasa acestuia unde în final se unesc formând ampula hepato-pancreaticã (Vater) care se deschide în lumenul duodenului, în vârful unei mici papile.

Histologic, ductele au un epiteliu simplu columnar. Uneori au în epiteliul lor grupuri de celule secretoare de mucus. Sunt învelite de un țesut conjunctiv dens, acoperit de mezoteliul peritoneal.

În peretele duodenului, ductul biliar și cel pancreatic sunt înconjurate de o bandã de mușchi neted, numitã sfincterul Oddi. Acest complex de mușchi constã din patru pãrți:

• o bandã circularã de mușchi neted în jurul porțiunii terminale a ductului biliar;

• un sfincter pancreatic, în jurul ductului pancreatic;

• fascicule longitudinale de mușchi neted în spațiul dintre ducte;

• o rețea de fibre musculare în jurul ampulei – sphincter ampullae.

Ductul cistic (al vezicii biliare) are o mucoasă plicaturată, cu falduri spiralate, numite valvele lui Heister. Ductul cistic are o lungime de 3-4 cm între gâtul vezicii și vărsarea sa în ductul hepatic comun.

Vezica biliarã

Vezica biliarã este un organ cavitar, în formã de parã, ce ocupã o adânciturã de pe suprafața inferioarã a ficatului. Constã din corp, fund și un gât care se continuã cu canalul cistic. Are dimensiunile 10/4 cm și o capacitate de 40-70 ml.

Structura histologică (Fig.48). Suprafața vezicii biliare este acoperită cu mezoteliul seroasei peritoneale, cu excepția feței sale hepatice. Peretele are un strat exterior de țesut conjunctiv și o muscularã formatã din mușchi neted, cãptușite de o mucoasã compusã din epiteliu și lamina propria foarte vascularizatã.

Mucoasa este plicaturatã în falduri ramificate care delimiteazã cripte. Faldurile mucoasei sunt înalte și mai apropiate în vezica contractatã, dar sunt scurte și mai depãrtate în vezica destinsã.

• Epiteliul (Fig.49) are un singur rând de celule înalte, columnare, cu nuclei ovali și citoplasmã slab eozinofilã, cu platou striat (la ME microvili mai scurți decât în intestinul subțire, cu glicocalix la vârfurile lor). Marginile laterale ale celulelor sunt drepte în porțiunea apicalã, dar pot fi plicaturate și interdigitate în porțiunea latero-bazalã. În interiorul faldurilor din aceastã zonã se aflã șiruri de mitocondrii. ATP-aza de Na+/K+ este localizatã în membrana plasmaticã lateralã. Spațiul intercelular în jumãtatea apicalã este de 15-20 nm și e închis spre lumen de zonula occludens. Lãrgimea spațiului intercelular în partea latero-bazalã depinde de starea funcționalã a vezicii.

Este îngust în inactivitate, destins atunci când bila se concentreazã prin resorbția apei ce traverseazã epiteliul.

• Lamina propria are fibre de colagen și fibre elastice care asigurã flexibilitatea peretelui și acomodarea la schimbãrile de volum. Conține capilare fenestrate și mici venule. Nu are vase limfatice. Spre gâtul vezicii se aflã glande tubuloalveolare simple care se întind din lamina propria pânã în muscularã. Epiteliul lor este cuboidal, cu o regiune apicalã necoloratã, datoritã acumulãrii de vezicule de secreție ce conțin o formã specialã de mucus. Nucleul este turtit, situat la bazã.

În aceastã regiune se pot afla invaginãri profunde ale mucoasei. Acestea se întind până la lamina propria și muscularã. Se numesc sinusurile Rokitansky – Aschoff și pot favoriza evaginarea patologicã a mucoasei printre fasciculele de mușchi neted din muscularã.

Musculara peretelui vezical este formatã din fibre musculare netede așezate neregulat în fascicule longitudinale, oblice și transversale. Spațiile dintre fascicule sunt ocupate de fibre elastice și de colagen și rar fibroblaști.

Țesutul conjunctiv extern este dens, bogat în colagen și elastinã, cu fibroblaști, macrofage și uneori grupuri de celule adipoase. Vasele sanguine, nervii, limfaticele vin prin acest strat și trimit ramuri mici spre muscularã și mucoasă.

Destul de frecvent, pe suprafața hepaticã a vezicii, lângã gâtul ei, se gãsesc în țesutul conjunctiv ducte relativ lungi, care nu au deschidere în lumen. Unele pot fi în conexiune cu ductele biliare. Se numesc ductele Luschka. Au fost interpretate ca ducte biliare aberante, formate în viața embrionarã și persistând la adult.

Vasele, limfaticele și nervii vezicii biliare

-Vascularizația: vezica biliarã este vascularizatã de artera cisticã. Sângele venos este colectat de vene care se varsã în majoritate în vene mici hepatice, numai câteva se varsã în ramura cisticã a venei porte.

– Limfatice: sunt desfãșurate în douã plexuri, în lamina propria și în țesutul conjunctiv extern. Ultimul primește limfatice de la ficat, permițând o cale ce explicã colecistita asociatã adesea cu hepatita. Aceste plexuri limfatice dreneazã în limfatice mai mari care trec în ganglionii limfatici de la gâtul vezicii. De la aceștia, limfa eferentã curge prin limfatice care însoțesc ductul cistic și ductul hepatic comun și, dupã ce traverseazã o serie de ganglioni limfatici de lângã duoden, se varsã în cisterna chyli.

-Nervii vezicii biliare: sunt ramuri din simpaticul splanhnic și nervul vag. Studiile privind efectul stimulãrii acestor nervi sunt contradictorii, probabil cã fiecare are fibre atât excitatorii cât și inhibitorii. Existã și fibre nervoase senzitive, cãci supradistensia vezicii sau spasmul tractului biliar extrahepatic poate iniția tulburãri reflexe ale intestinului.

PROLIFERAREA ȘI MOARTEA CELULARÃ ÎN FICAT: MENȚINEREA ȘI REGENERAREA FICATULUI

Menținerea

Mãrimea ficatului în relație cu restul corpului rãmâne remarcabil de constantã în tot timpul vieții iar transplantul de ficat la om și animal a arãtat cã un ficat transplantat crește sau scade în concordanțã cu mãrimea primitorului. Mecanismele prin care se menține acest raport cantitativ sunt necunoscute.

Ficatul normal nu are o ratã prea mare de reînnoire, comparativ cu alte organe, iar celulele în mitozã pot fi observate destul de rar în ficatul normal. Ficatul sãnãtos are o populație celularã care se reînnoiește încet, cu hepatocite care trãiesc 150-600 de zile eliminate apoi prin apoptozã. Apoptoza este decelabilã la microscopul optic pe secțiunile de ficat prin prezența unor formațiuni acidofile, numite corpi Councilman.

Existã douã modele pentru reînnoirea celulelor ficatului sãnãtos. Ficatul nu este unanim considerat ca o ierarhie de celule originare din celula stem, ca în alte epitelii, unii fiind în favoarea, alții contra acestei teorii:

a)Modelul ficatului “curgãtor”

Ficatul ar fi o linie de celule continuu reînnoite, cu originea în celulele stem. Noi celule hepatice se formeazã în special în zona periportalã. Aceste hepatocite noi “curg” foarte încet de-a lungul lamelor de celule hepatice spre venele hepatice terminale.

b) Modelul conservator

Majoritatea hepatocitelor sunt în G0. O micã parte dintre hepatocite se divid, înlocuind lent celulele pierdute normal prin apoptozã. Ficatul are celule stem facultative cu caractere primitive, dificil de recunoscut, cu posibilã localizare în epiteliul biliar sau în spațiul portal în celule periductulare. Acestea ar fi inactive în ficatul normal și se activeazã patologic, numai atunci când existã o depleție majorã a hepatocitelor capabile de mitozã.

Regenerarea

Ficatul are o excepționalã capacitate de regenerare. Experimental s-a arătat că după lezare, hepatocitele din orice zonã a acinului pot prolifera, iar în acest caz, celulele stem nu par sã aibã un rol important, cu excepția cazului în care afectarea hepaticã este foarte severã.

Unele dintre leziunile observate la om în bolile hepatice cronice pot fi reproduse la șobolan și șoarece. O dozã toxicã de tetraclorurã de carbon produce necroza centralã a lobulului cu distrugerea a 1/3 – 1/2 din fiecare lobul. Sunt distruse numai celulele hepatice parenchimatoase, sinusoidele rãmân intacte, astfel cã circulația sângelui prin lobul e normalã. Celulele centrale lezate se auto-lizeazã, iar celulele rãmase prolifereazã rapid, reconstituind arhitectura normalã a lobulului în 5-6 zile. Dacã agentul hepatotoxic e administrat în mod repetat, în timp ce regenerarea își urmeazã cursul, rezultând o nouă leziune înainte ca cea veche sã fie vindecată, se produce fibroză extinsă, comparabilă cu cea observată în ficatul uman atins de ciroză.

Menținerea funcției ficatului în timpul regenerãrii necesitã proliferarea hepaticã, dar și continuarea funcțiilor hepatocitelor și aceasta se reflectã în expresia genelor legate de creștere și de funcția celulelor hepatice în timpul acestui proces.

Mecanismele regenerãrii

Mecanismele regenerãrii ficatului sunt puțin cunoscute. Se știe cã hepatocitele rãspund la un sistem complex de factori stimulatori și inhibitori, ce controleazã procesul de regenerare, deși modul în care acestea sunt coordonate rãmâne necunoscut.

Aceste semnale sunt purtate de diferiți reglatori ai creșterii:

1. mitogeni, care stimuleazã direct sinteza de ADN;

2. co-mitogeni, care cresc sinteza de ADN fãrã sã o stimuleze direct;

3. inhibitori ai proliferării

Investigarea factorilor care inițiazã proliferarea celularã și o opresc la terminarea regenerãrii este foarte intensã. Se știe cã unul dintre semnalele umorale respon-sabile de creșterea proliferãrii hepatocitelor consecutivã ablației de parenchim, este o proteinã, numitã HGF (engl. hepatocyte growth factor – factorul de creștere a hepatocitelor). HGF este cel mai puternic inductor al sintezei de ADN în hepatocite. Acesta stimuleazã diviziunea hepatocitelor în culturi, iar concentrația sa în sânge crește mult, ca urmare a distrugerii unei pãrți din ficat. Mecanismul acestei creșteri este însã necunoscut. Același factor afecteazã și alte tipuri celulare, dar în alt mod, și anume determinã disocierea și migrarea unor celule epiteliale.

Ca factor de creștere acționeazã numai asupra hepatocitelor. Este un mediator important al regenerãrii hepatice și esențial pentru transformarea malignã a ficatului.

Apoptoza în ficat

Apoptoza, numitã și moarte celularã programatã, este o formã specialã de moarte celularã, diferitã de necroza celularã în multe privințe, morfologic și biochimic

Apoptoza apare și în ficat (Fig.15), întâi în ficatul ce se dezvoltã, apoi în ficatul adult. Dar apoptoza este prezentã și în boli hepatice virale, imune, maligne sau induse de substanțe toxice, ca și în bolile obstructive biliare.

ELEMENTE DE HISTOPATOLOGIE

Aspecte morfologice generale corespondente afectării hepatocitare

Inflamația – hepatită acută/cronică limitată la spațiul port/intralobulară

Leziuni degenerative hepatocitare dau degenerescența hidropică și steatoză (micro/macroveziculară)

Necroza poate fi de coagulare și de corpi Councilman (apoptoză) cu localizare centrolobulară, periportală și intralobulară

Regenerarea hepatocitară

Fibroza

Hepatitele

Hepatita virală acută

Macroscopie

-ficat ușor mărit de volum, depășește rebordul costal, consistență scăzută, culoare brun-verzuie;

Microscopie optică -leziuni degenerative ale hepatocitelor – degenerescență hidropică;

-necroză:

de tip citolitic în focar;

de tip apoptotic (corpi Councilman);

-hiperplazia celulelor Kupffer care fagocitează hepatocitele necrozate – conțin din abundență pigment de lipofuscină;

-inflamație: celule mononucleate (limfocite și macrofage);

Evoluție: vindecare (regenerare hepatocitară), hepatită cronică

corpi Councilmann

http://library.med.utah.edu/WebPath

hepatocite balonizate, colestază intra și extrahepatocitară (HBV)

Hepatita acută fulminantă

Macroscopie, microscopie optică

-necroze extinse ale parenchimului hepatic (substrat IH acută);

-forme majore: hepatita fulminantă masivă, hepatita fulminantă submasivă;

Hepatita fulminantă masivă

-ficat de dimensiuni mici (500-700g), flasc, consistență redusă, culoare brun-verzuie, capsula încrețită;

-necroză difuză hepatocite, persistă spațiile portobiliare, reacție inflamatorie redusă;

Hepatita fulminantă submasivă

-necroze extinse la nivelul mai multor lobuli confluenți, între zonele de necroză există parenchim viabil;

-evoluează către regenerare: ciroza macronodulară postnecrotică;

Hepatita cronică cu virus b

Microscopie optică

-hepatocite cu citoplasma mată = conțin antigen HBs

-HE hepatocite “ground-glass”;

-suplimentar: colorația Shikata (orceină), IHC;

-infiltrate inflamatorii micronodulare în jurul unor hepatocite, de-a lungul sinusoidelor;

-hepatita de interfață de diverse grade (0-4), cu inflamație limfocitară și histiocitară;

-prezența de hepatocite cu nuclei displazici;

Hepatita cronică cu virus c

Microscopie optică

– steatoză de grad I;

– foliculi limfoizi în spațiile porte;

– nuclei vacuolizați;

3. Ciroză hepatică

Ciroza alcoolică (Laennec)

Macroscopie

-ficat atrofic, micronodular, noduli de regenerare subțiri înconjurați de septuri fine de fibroză;

Microscopie optică

-benzi subțiri de țesut conjunctiv, înconjurând nodulii de regenerare;

-nodulii de regenerare conțin aspecte de steatoză și corpi Mallory;

4. Hepatopatia alcoolică

Microscopie optică

-steatoză hepatică;

-corpi Mallory – mase intens acidofile în vecinătatea nucleului (agregate de filamente intermediare – keratină/degenerare a citoplasmei);

-necroze celulare – citolitice în vecinătatea venei centrolobulare/dispersate în lobulul hepatic înconjurate de infiltrat inflamator (PMNn);

-inflamație cronică în spațiul port;

-fibroză în jurul venei centrolobulare, steatoza micro și macroveziculară perisinusoidal, spații porte;

BIBLIOGRAFIE

Tratate, monografii, cursuri universitare si alte lucrari de specialitate:

Prof. dr. Irinel Popescu, Chirurgia ficatului, Editura universitara “Carol Davila”, Bucuresti, 2004

Prof. dr. doc. Ion Gherman, Compendiu de histologie, Editura ALL, București, 1993

Luiz Carlos Junqueira, Hose Carneiro, Editori dr.Gh. P. Cuculici și dr. Anca W. Gheorghiu, Histologie-tratat și atlas ed. 11, Editura medicală “Callisto”

Surse internet

Irina-Draga Căruntu, Delia Ciobanu Apostol, Proceeding de histologie și histopatologie hepatică

http://library.med.utah.edu/WebPath

http://anatpat.unicamp.br/efig.html

http://pathology.class.kmu.edu.tw/

http://www.humpath.com

http://www.pathpedia.com/Education/eAtlas/Histopathology/

http://library.med.utah.edu/WebPath

http://library.med.utah.edu/WebPath

http://www.clevelandclinicmeded.com/

http://www.clevelandclinicmeded.com/