Contributii la Cercetarea Clinica a Urgentelor Infectioase

Cuprins

Partea generală

Partea generală

1. Importanța infecției sistemice în prezent

1.1 Infecția Sistemică – Note introductive

1.2 Sepsis – scurt istoric

2. Epidemiologie

3. Etiologie

4. Fiziopatologie

4.1 Afectarea funcției cardiace în sepsis

4.2 Afectarea funcției pulmonare în sepsis

4.3 Disfuncția barierei intestinale în sepsis.

4.4 Disfuncția hepatică în sepsis

4.5 Insuficiența renală acută în sepsis.

4.6 Tulburările neurologice în sepsis.

4.7 Modificările metabolice în sepsis.

4.8 Modificări de coagulare în sepsis.

5. Tabloul clinic

5.1 Diagnosticul bacteriologic

5.2 Diagnosticul imagistic

5.3 Alte tehnici moderne de diagnostic

5.3.1 Mediatori celulari prezenți în sepsis

5.3.2 Biomarkeri

6. Prognosticul sepsis-ului

6.1 Particularitățile Asocieri Sepsis – Trauma

7. Tratament

7.1 Terapia etiopatogenică

7.3 Rolul medicului de urgențe în infecția sistemică

Partea personală

8. Importanța temei. Obiective

9. Material și metodă

9.2 Studiul II

10. Rezultate

10.1 Studiul 1

10.1.1 Date demografice și epidemiologice

10.1.2 Aspecte clinico-evolutive

10.1.3 Patologie asociată

10.1.4 Considerații prognostice în lotul studiat

10.1.6 Considerații terapeutice în lotul studiat

10.2 Studiul 2

10.3 Rolul metodelor moderne de diagnostic în decizia terapeutică

11. Discuții

12. Concluzii

13. Elemente de originalitate ale tezei

14. Perspective pe care le deschide teza

15. Bibliografie

16. Anexe

16.1 CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT ÎN CERCETARE

16.2 Curriculum Vitae

Partea generală

Importanța infecției sistemice în prezent

1.1 Infecția Sistemică – Note introductive

Progresele obținute în ultimele două secole în lupta cu patologia infecțioasă, de la observațiile lui Victor Babes din 1885 a acțiunii inhibante a substanțelor produse de unele microorganisme și a posibilului rol de inhibare a agenților patogeni de către acestea, trecând prin descoperirea primului antibiotic – penicilina în 1928 de către Alexander Fleming și ajungând în zilele noastre la noile clase de antibiotice folosite în terapia curentă a bolilor infecțioase ne pot sugera la prima vedere o viziune optimistă asupra acestui tip de patologie comparativ cu zorii erei antibioticelor. Trebuie însă manifestată prudență deoarece patologia infecțioasa evoluează și ea și se manifestă sub forme noi, uneori dificile de recunoscut și de tratat, prezentându-se în continuare cu un procent crescut al morbidității.(1)

În perioada de început a secțiilor de Terapie Intensivă, un pacient cu infecție severă fie răspundea de la început la tratament fie evolua spre deces rapid, fără a mai dezvolta insificiență multiplă de organe și sisteme. Dezvoltarea terapiei intensive între timp, augmentată de noi tehnici medicale și de aparatura nouă ce permite menținerea funcțiilor vitale ale pacienților critici a dus la dezvoltarea tabloului clinic, cu etape intermediare evolutive ce pot fi prezente la pacientul cu infecție sistemică, în afară de disfuncțiile de la nivelul cordului, plamânilor și a rinichilor în present fiind diagnosticate și tratate la acești pacienți și disfuncții hepatice, gastro-intestinale, dezechilibre metabolice și imunologice. Nu în ultimul rând apariția noilor tehnici invasive de diagnostic și tratament pot ele însele să contribuie la dezvoltarea sepsisului, reprezentînd o sursă suplimentară de colonizare sau de infecție.

Până de curînd nu exista o clasificare unitară în cadrul infecțiilor sistemice, termenii de sepsis, sepsis sever și șoc septic fiind adesea folosiți pentru a descrie aceeași patologie, în lipsa unor definiții clare. Lipsind în general o caracterizare paraclinică biochimică precisă și uneori în absența unei etiopatogenii clare, termenii de mai sus erau folosiți pentru a descrie în general răspunsul sistemic al organismului la o infecție.

Relativ recent, în 1991, s-a definitivat definirea sepsisului, sepsisului sever și a șocului septic nu ca identități patologice distincte ci ca etape evolutive a răspunsului inflamator nespecific la agresiuni biologice majore. Paralel s-a studiat cu intensitate și fiziopatologia sepsisului pentru a se depista noi oportunități terapeutice cu aplicabilitate la această categorie de pacienți. Primele investigații în această direcție s-au concentrat pe sudiile ample dedicate rolului peptidoglicanilor și a endotoxinelor. În continuare însă rămîne de aprofundat modul de răspuns al gazdei la agresiunea septică la nivel celular și molecular.

Estimările inițiale privind incidența sepsisului, sepsisului sever și a șocului septic au fost compromise din start de lipsa unor definiții clare, standardizate și deasemenea de lipsa unor studii populaționale prospective pe cohorte de pacienți. Astfel cele mai multe dintre estimări se bazează doar pe diagnosticul de externare, acesta nefiind un factor unitar de diferențiere între diferitele entități evolutive prezente în cadrul pacientului cu infecție sistemică.

1.2 Sepsis – scurt istoric

Sepsisul reprezintă un sindrom comun și cu implicații devastatoare asupra sistemelor de îngrijiri de sănatate la nivel mondial. Costul estimat mediu anual pentru îngrijirea pacienților cu sepsis a fost calculat la o valoare de 16,7 miliarde$, la nivelul anului 2008.(3)

Pentru a înțelege mai bine modul în care organismul este afectat de către infecțiile severe și pentru a putea cuantifica modificările fiziopatologice au fost introduse pe parcursul anilor noțiuni noi ce permit stadializarea infecțiilor sistemice, prima fiind propusa la recomandarea Societății Americane de Terapie Intensivă și a Asociației Medicilor Pneumologi din Statele Unite, în anul 1991.

Definiții unitare au fost propuse și dezvoltate pentru a acoperi întreg spectrul de manifestări al sindromului de sepsis, incluzând S.I.R.S., sepsis, sepsis sever și șocul septic. S.I.R.S. descrie manifestările clinice provenite dintr-o patologie acută dar nespecifică, prezența etiologiei infecțioase fiind necesară pentru diagnosticul de sepsis. Pe măsură ce sepsisul evoluează vor apare disfuncții de organe și sisteme (sepsis sever) cu dezvoltarea în final a șocului septic (disfuncție cardiacă refractară la terapia de repleție volemică).

Conceptul de S.I.R.S. (Systemic Inflammatory Response Sindrome – Sindromul de Răspuns Inflamator Sistemic) a fost propus și adoptat pentru prima dată in 1992 de către Societatea Americană de Terapie Intensivă. Din acel moment SIRS a fost definit folosind criterii clar stabilite,descrise mai jos în tabelul 1.I, fără necesitatea demonstrării prezenței unei infecții bacteriene în culturi recoltate de la pacient, în timp ce sepsis este considerat SIRS ca răspuns la o infecție documentată ce poate conduce la consecințe severe, inclusiv insuficiență multiplă de organe și sisteme. Totuși trebuie remarcat că aceste criterii au o sensibilitate crescută și nu au o specificitate mare, de aici și necesitatea introducerii unor liste de semne clinice comune și de simptome, ce se dovedesc mai utile în diagnosticul sepsisului. Pe baza acestora sepsisul a fost stadializat în scopul obținerii unor recomandări terapeutice adecvate funcție de statusul pacienților.

Tabel 1.I Criterii S.I.R.S.

Astfel stadiile sepsisului au fost definite, cum ar fi sepsis sever, asociat cu disfuncție de organ, hipoperfuzie sau hipotensiune arterială, și șoc septic, etapa cea mai severă din sepsis, ce asociază hipotensiune arterială în ciuda terapiei adecvate cu fluide. Diferențierea între SIRS infecțioasă și alte etiologii, precum și stratificarea în progresia bolii în etape, este foarte importantă, deoarece gestionarea și evoluția lor sunt destul de diferite.

Simultan, pe lângă sistemul PIRO, în încercarea de a clasifica riscul de apariție a complicațiilor și implicit necesitatea unei terapii mai agresive se utilizează și scorurile SOFA (utilizat pentru urmărirea statusului pacienților internați pe terapie intensivă, urmărește apariția disfuncției de organ prin monitorizarea parametrilor clinici și paraclinici ai pacienților), APACHE II (aplicat doar la momentul internării pacientului adult pe o secție de terapie intensivă, clasifică severitatea patologiei) și MEDS ( scor utilizat în serviciile de urgență, ca predictor al severității și mortalității la pacienții cu sepsis sever)(1,2).

În viitor cu siguranță determinările imunologice și ale unor parametri biochimici vor permite o clasificare și stadializare mai precisă a sepsisului, și implicit și îmbunătățirea tratamentului administrat acestor pacienți.

Epidemiologie

Date clare de epidemiologie nu sunt disponibile datorită lipsei unei clasificări clare și unitare a formelor de sepsis și a terminologiei încă confuze folosită pentru descrierea acestor forme de stadializare a infecției la pacienți. Ce se poate afirma însă cu certitudine este că în SUA incidența sepsisului a crescut de patru ori în perioada 1979-2000(4), iar în Europa incidența sepsisului în secțiile de terapie intensivă este de 25% pentru pacienții internați la care se adaugă încă 13% cazuri de infecții nosocomiale.(1)

Societatea medicală modernă începe încetul cu încetul să conștientizeze importanța acestei patologii și a faptului că sepsisul reprezintă o problem majoră cînd vorbim despre mortalitatea morbiditatea și costurile associate per pacient a infecției sistemice severe. Rata de mortalitate în sepsis este în continuare ridicată, cu toate progresele terapeutice înregistrate recent, astfel că se impune de urgență apariția a noi strategii de diagnostic precoce și de tratament al sepsisului.

Mulți factori au contribuit la creșterea incidenței sepsisului. Dintre factorii de risc prezenți, cel cu certitudinea cea mai mare este reprezentat de către vârstele extreme, unde se observă și o incidență din ce în ce mai crescută.Rata de mortalitate la copii(10%) este scăzută comparativ cu persoanele cu vîrste de peste 85 ani(38,4%)(5). Îmbătrânirea populației creează o populatie mai numeroasă, care va fi expusă la acest risc, incidența sepsisului la această grupă fiind de 26,2/1000(5).

Sexul pacientului are deasemenea o influență asupra incidenței, aceasta fiind mai mică la femei comprarativ cu bărbații din aceeași grupă de vârstă, iar o altă influență a sexului pacientului asupra incidenței este determinată de punctul de plecare al infecției, în cazul femeilor incidența infecțiilor tractului genito-urinar este mai mare iar la bărbați predomină infecțiile tractului respirator ca punct de plecare al sepsisului(5).

Alt factor ce a dus la creșterea incidenței sepsisului este reprezentat de către tratamentele îmbunătățite apărute recent, aplicabile la o mare varietate de afecțiuni, ce au dus la o durata de viață mai îndelungată pentru pacienții la care procesul de boală sau tratamentul administrat modifică răspunsul imun și crește riscul individului de a dezvolta septicemie. Utilizarea de antibiotice cu spectru larg din unitațile de terapie intensivă a contribuit deasemenea la o creștere a infecțiilor fungice la pacienții aflați in stare critică(5).

Etiologie

Orice agent patogen este susceptibil de a declanșa sepsisul: fungi, bacterii, micoplasme, viruși sau ricketsii dar în practica clinică sepsisul este cel mai frecvent întâlnit în urma unei infecții bacteriene. Bacteriile implicate în apariția sepsisului pot fi gram-pozitive sau gram-negative, aerobe, facultative aerobe sau anaerobe.

Au fost identificați mai mulți factori de risc implicați în dezvoltarea sepsisului, dintre care merită amintiți sexul masculin, rasa, vârsta, comorbidități associate, abuzul de alcool și apartenența la clase sociale cu nivel socioeconomic scăzut. Deasemenea au fost identificate variații sezonale, sepsisul fiind mai frecvent diagnosticat în lunile de iarnă.

Etiologia septicemiilor

Agenți bacterieni implicați

În etiologia septicemiilor sunt implicați agenți patogeni dar și agenți condiționat patogeni (când terenul organismului gazdă este sever imunocompromis).

Sub raport etiologic spectrul bacterian implicat în septicemii este dominat de bacili Gram negativi și coci Gram pozitivi.

Contextul de instalare al sepsisului

Bacteriemia responsabilă de instalarea sepsisului, poate fi declanșată de la nivelul unor multitudini de focare inițiale, ce se pot împărți , după contextul de producere, în comunitare și nosocomiale.

Context comunitar

În context comunitar, orice focar infecțios bacterian endogen sau exogen, poate constitui poarta de intrare la nivelul căreia să se producă spontan bacteriemia responsabilă de instalarea sepsisului:

infecții cutanate: furuncule, abcese cu diferite localizări;

infecții respiratorii: pneumonii, bronhopneumonii;

infecții de tract urinar recidivante, infecții genitale (piosalpinx);

infecții ORL acute sau cronice acutizate:angine, otite, sinuzite, oto- mastoidite;

infecții stomatologice

infecții digestive hepato-biliare

plăgi suprainfectate sau arsuri suprainfectate.

Context nososocomial

În cazul instalării nosocomiale a sepsisului, declanșarea bacteriemiei este de regulă, urmarea efectuării unor manopere invazive (efectuate în scop diagnostic sau terapeutic) cu nerespectarea măsurilor de asepsie. Prognosticul este mai rezervat datorită declanșării sale de obicei de către agenți bacterieni de spital, rezistenți în majoritatea cazurilor la antibioticele uzuale.

Localizare primară pentru sepsisul nosocomial:

menținerea unui cateter venos (central sau periferic) peste 3 zile;

menținerea unei sonde vezicale peste 3 zile;

administrarea de droguri i.v. fără schimbarea seringii și/sau a acului;

chirurgie septică neânsoțită de antibioterapie;

efectuarea incorectă și/sau incompletă a oricăror manopere chirurgicale afectând diferite teritorii din zona buco-maxilo-facială;

manopere urologice invazive ( cistoscopii);

perfuzii venoase cu soluții contaminate .(4)

După cum era de așteptat epidemiologia microbiană din sepsis evoluează în mod constant. În plus, tendințe diferite sunt observate în diferite zone geografice. În anii 1980, a existat o schimbare pe scară largă de la bacterii gram-negativ la bacterii gram-pozitive în rândul microorganismelor care cauzeaza sepsis, și în cele mai multe rapoarte de la începutul anilor 1990, microorganismele gram-pozitive au cauzat cea mai mare parte a infecțiilor sistemice. O altă schimbare pe scară largă, identificată inițial mai semnificativ în America de Nord, a fost apariția fungilor în etiologia sepsisului (5).

În studiul SOAP care a analizat prevalența sepsisului la pacienții din statele europene cu manifestare de boală acută, etiologia microbiană în sepsis a fost la 40% din cazuri din rândul bacteriilor gram-pozitive, bacterii gram-negativ în 38% din cazuri, fungi in 17% din cazuri (aproape toate fiind specii de Candida), și o etiologie mixtă în 18% din cazuri [6].

Modificările survenite în epidemiologia microbiană sunt de multe ori imprevizibile, iar frecvent modificările conduitei de abordare a acestui tip de patologie în urma emiterii de ipoteze de lucru noi au loc după ce modificarea epidemiologică s-a produs deja. Studiul realizat de către Robinson et al. (7,8) privind genetica infecțiilor dobândite în comunitate cu Stafilococ aureus meticilino-rezistent (MRSA) este un bun exemplu în acest sens. Analiza studiului, folosind analiza secvenței multilocus, sugereaza ca tulpini virulente, Panton-Valentine leucocidina-pozitive ale MRSA comunitare dobandite sunt descendenți direcți ai clonei de S. aureus rezistent la penicilină cunoscut sub numele de "fag de tip 80/81", cel care a produs o pandemie în anii 1950 și a dispărut după introducerea de peniciline rezistente la penicilinază, în cursul anilor 1960 (7,8).

Deși studiile internaționale și multicentrice oferă o imagine de ansamblu foarte valoroasă despre modul în care epidemiologia microbiană se schimbă, în mod inevitabil vor rămâne și zone neexplorate suficient la nivel național și local. Un exemplu evident este marea diferență geografică dintre infecțiile produse de S. aureus și cel meticilino-rezistent(MRSA) . Kuehnert și colab. au raportat rate de aproape 50% mai mari de spitalizare pentru S. aureus în partea de sud a Statelor Unite, în comparație cu vestul țării, precum și diferențele comparabile între ratele de rezistență la meticilină. Chiar între spitale, care sunt relativ apropiate geografic, proporțiile de agenți patogeni individuali care cauzează sepsis și ratele de rezistenta vor varia considerabil. Rello și colab. au raportat spectre diferite de microorganisme și de modele de rezistență la antibiotice în cazuri de bacterii izolate găsite în cazurile de pneumonie asociate cu ventilație mecanică pe ventilator în 4 unitati de terapie intensiva -diferențe care probabil reflectă diferențele în loturile de caz. Unități de transplant de ficat pot avea rate ridicate de sepsis cu candida, de exemplu(8).

Prevalența speciilor rezistente gram-negative, cum ar fi specii de Stenotrophomonas și a speciilor de Acinetobacter, ca și de bacterii coliforme producătoare de β-lactamază cu spectru extins -variază foarte mult între unități spitalicești de-a lungul timpului. Focare de astfel de tulpini rezistente sau de specii individuale provenite din unitățile spitalicești sunt tot mai frecvente. Un focar de infecție în care sunt implicate bacterii coliforme producătoare de β-lactamază cu spectru extins care transporta, de asemenea, gene de rezistență pentru chinolone și gentamicină va modifica dramatic oportunitatea deadministrare a regimului empiric de antibioterapie pentru sepsis [8,9]. Culturile de supraveghere prelevate de la pacienți internați pe secții de ATI sunt folosite pentru a detecta sau a monitoriza ratele de apariție a bacteriilor rezistente. In contextul MRSA, de exemplu, o astfel de abordare este de o valoare dovedită în reducerea bacteriemie. Rolul datelor de supraveghere în orientarea terapie empirice pentru sepsis ramane oricum sa fie stabilită(8).

Un factor suplimentar care trebuie luat în considerare este că etiologia microbiană a sepsisului variază semnificativ în funcție de punctul anatomic central de plecare a infecției de bază. Cele mai frecvente focare de infectie care stau la baza sepsisului sunt pneumonice, infecții sangvine, infecție la nivelul liniilor intravasculare, infecție abdominală, infecții ale tractului urinar și plăgi chirurgicale suprainfectate. Frecvența cu care diferiți agenți patogeni provoca septicemie poate varia considerabil la nivelul acestor focare inițiale. O limitare în achiziția de date de bună calitate epidemiologice cu privire la specificitatea focarului inițial în apariția infecției sistemice a fost generată de lipsa de consens cu privire la definițiile de diagnosticare a acestor forme comune de infecție. Sepsis International Forum a propus criteriile de diagnostic pentru cele mai comune forme de infectie ce apar in ATI, iar acestea ar trebui să îmbunătățească calitatea datelor epidemiologice achiziționate în viitor (10).

În final, este important să se țină cont de faptul că schimbările în epidemiologia microbiană implicată în apariția infecțiilor sistemice nu trebuie a fi considerată ca un proces unidirecțional de evoluție. Acest lucru este bine ilustrat de reapariția raportată recent de bacterii gram-negative drept cauze ale infecțiilor intraspitalicești, asociate cu bacteriemie în secțiile de ATI din spitale din America de Nord, acest reveriment fiind asociat cu utilizarea de catetere venoase centrale impregnate cu antibiotice cu o activitate selectivă împotriva bacteriilor gram pozitive (8).

O limitare cu potențial important pentru înțelegerea noastră actuală a epidemiologiei microbiene în sepsis este că etiologia microbiană din sepsis este stabilită doar în aproximativ 60% din cazuri. Deși printre motivele pentru acest deficit se numără, fără îndoială, utilizarea antibioterapiei anterior recoltării de probe pentru culturi, specificitatea scăzută a metodelor de diagnosticare standard ca și eșecul în unele cazuri individuale de recoltare a culturilor, poate fi o eroare să se presupună că restul de 40% cuprinde aceeași distribuție de agenți patogeni ca și cele identificate în sepsis confirmat microbiologic. Aplicarea de tehnici diagnostice noi, cum ar fi gama PCR, pentru a determina etiologia microbiană de sepsis poate produce o imagine epidemiologică foarte diferită în viitorul apropiat(8).

În rezumat, calitatea datelor privind epidemiologia microbiană din sepsis depinde de: specificul secției din care se culeg datele (cel mai adesea fiind vorba de secții ATI); actualizarea datelor clinice în mod regulat, atât în ​​ceea ce privește gama de specii microbiene care provoacă septicemie cât și a modelelor întâlnite de rezistență la antibiotice a acestora și nu în ultimul rând colectare de date specifice în măsură să furnizeze informații cu privire la etiologia sepsisului în funcție de localizare punctului de plecare.

Fiziopatologie

Placa turnantă în fiziopatologia șocului, indiferent de originea sa, este reprezentată de modificările de la nivelul sistemului cardiovascular. În șoc, fiecare componentă a acestui sistem suferă o serie de modificări ce vor constitui baza suferinței celulare și, ulterior, a disfuncției de organ:

Volumul intravascular este factorul de reglare a presiunii medii circulatorii, care asigură în același timp, întoarcerea venoasă, iar în șoc volumul intravascular scade datorită pierderii de apă și de elemente figurate ale sângelui din spațiul intravascular, ca urmare a creșterii permeabilității endoteliale. Urmarea este scăderea întoarceri: venoase și a volumului end-diastolic rezultatul fiind scăderea debitului cardiac.

Cordul, o altă componentă importantă a sitemului cardio-vascular, este afectat. În șocul septic depresia miocardică se realizează sub acțiunea agenților depresori, interni (mediatori chimici) sau externi (acțiunea directă a agenților patogeni), rezultatul fiind însă același: creșterea frecvenței cardiace, scăderea contractilității miocardice, ducând la modificarea balanței presarcină-postsarcină, având drept rezultat o accentuare a scăderii debitului cardiac.

Rezistența circulatorie, dată de tonusul arteriolar, crește, ceea ce reprezintă un obstacol pentru ejecția ventriculară, accentuând deficitul circulator și hipoperfuzia tisulară.

Sectorul capilar, aria cea mai extinsă a sistemului vascular, care asigură schimburile nutriționale și metabolice între spațiul intravascular și cel extravascular scade ca suprafață datorită închiderii de capilare prin microemboli septici, rezultatul activității procoagulante a toxinelor bacteriene, și de asemenea prin scăderea fluxului sanguin, ca urmare a pierderilor din sectorul intravascular. Deficitul de irigație tisulară are ca rezultat imediat afectarea metabolismului celular, în primul rând datorită scăderii ofertei de oxigenare la nivelul țesuturilor, care nu poate fi contracarată decât până la un punct, prin creșterea ratei de extracție a oxigenului (RE); dincolo de acestă valoare se acumulează o datorie de oxigen (OSD – Oxigen Supply Dependance) care crește pe măsura prelungirii suferinței celulare.

Venulele intervin în rezistența vasculară în proporție de 10-15%. Viteza de circulație mai redusă favorizează apariția de microemboli și a ocluziilor vasculare, cu creșterea presiunii hidrostatice capilare accentuând trecerea apei spre spațiul interstițial.

Șunturile arteriovenoase se deschid ca urmare a deficitului de perfuzie, accentuând degringolada de la nivelul micii circulații.

Sistemul venos reprezintă componenta capacitivă a aparatului circulator, ce conține 80% din volumul circulant. Creșterea tonusului vascular reprezintă un mecanism compensator față de scăderea debitului cardiac.

Rețeaua circulatorie sistemică – ocluzia unor vase în circulația pulmonară și sistemică împiedică ejecția ventriculară, accentuând tulburările circulatorii.(1)

Indiferent de agentul patogen implicat, răspunsul organismului la infecție presupune eliberarea unui număr mare de mediatori. Răspunsul inflamator poate fi împărțit în cele cinci faze:

recunoașterea agentului patogen sau a agresiunii tisulare;

eliberarea moleculelor semnal;

acționarea celulelor efectoare;

distrugerea agentului infecțios;

restabilirea integrității tisulate.

Rolul endoteliului în urma agresiunii microbiene, deși nu pe deplin elucidat este în prezent recunoscut. Astfel, sepsisul grav este acum recunoscut a fi o „boală a endoteliului“, o endotelită generalizată. Celula endotelială este un important situs de eliberare a mediatorilor chimici, factori de creștere, factorul de agregare a plachetelor, a endotelinei – substanțe puternic vasoconstrictoare, a oxidului nitric (NO). Oxidul nitric se obține în ciclul L-argininei sub acțiunea unei nitric- oxidsintetază (NOS); există NOS endotelială, a cărei activitate este legată de Ca++ intracelular; NO astfel obținut are rol vasodilatator și antiagregant plachetar.

În condițiile de agresiune apar NOS indusă, sub acțiunea unor stimuli ca TNF-a, 1L1. Activitatea sa nu depinde de Ca++, produce cantități mari de NO cu rol vasodilatator (via C-GMP) și antiagregant plachetar, dar și de lezare celulară împreună cu ceilalți radicali liberi de oxigen. Radicalii liberi de oxigen, pe lângă NO, acidul hipocloros, radicalul hidroxil, peroxidul de H2, ionul superoxid, iau naștere în procesele oxidative din mitocondrie și au rol direct citotoxic (acționând asupra ADN celular), dar și hemodinamic. în mod normal sunt eliminați în proporție de 95% odată cu apa – în condițiile unei infecții sever se acumulează în organism, exercitându-și efectele nocive. Un rol esențial în distrugerea celulară îl joacă mecanismul de reperfuzie tisulară, prin care reluarea perfuzării unui țesut ischemiat, atrage după sine mobilizarea radicalilor liberi de oxigen, a altor mediatori chimici și produși toxici de catabolism cu efect citotoxic.(1,14)

4.1 Afectarea funcției cardiace în sepsis

Deprimarea miocardului apare precoce în șocul septic. În sepsis, cordul este interesat in special datorită modificărilor circulatorii induse de apariția mediatorilor chimici la care se adaugă factori de depresie miocardică, dar poate fi și interesat direct prin localizarea infecției la acest nivel: endocardita, miocardita sau pericardita de către agenții infecțioși(tab.4.II)

Tabel 4.II Cauzele infecțioase de afectare cardiacă(după 1)

În șocul septic scade rezistența vasculară periferică și, ca urmare, scade tensiunea arterială chiar în prezența unui debit cardiac normal. Vasodilatația excesivă cu hipotensiune refractară la tratament par a fi cauzele majore de mortalitate în șocul septic. Urmărirea parametrilor cardiaci în șocul septic pot avea valoare prognostică (tabel 4.III).

Tabel 4.II: Parametrii hemodinamici din șocul septic(după 1)

Astfel s-a constatat că o frecvență cardiacă inițială sub 106/min și la 24 de ore sub 95/min cu index cardiac mai mare de 1529 dy/s/cm2 este asociată cu un prognostic favorabil. De asemenea, șansele de supraviețuire sunt mai mari dacă frecvența cardiacă scade în primele 24 de ore cu 18 bătăi/min sau mai mult, iar indexul cardiac nu scade cu mai mult de 0,5 1/min-m2. Rezultă că normalizarea parametrilor hemodinamici în primele 24 de ore sunt de prognostic favorabil.

Deși importanța modificărilor hemodinamice în sepsis este de necontestat, nu este de neglijat rolul depresiei miocardice. In patogenia depresiei miocardice sunt incriminate două mecanisme posibile. Pe de o parte scăderea fluxului sanguin cardiac determină o ischemie miocardică difuză, pe de altă parte afectarea miocardului se realizează sub acțiunea unui mediator chimic – factorul de depresie miocardică (DMF – Depressant Myocardic Factor). Studiile clinice din ultimii ani au fost realizate cu cateter în sinusul coronarian, cu care s-a măsurat fluxul sanguin și lactatul in sinus. Rezultatele nu au fost cele așteptate. La pacienții cu șoc septic studiați, fluxul coronarian era normal sau crescut, iar concentrația de lactat era mai mică decât în sângele arterial (tabel 4.IV).

In felul acesta, teoria afectării cardiace prin ischemie dată de fluxul sanguin scăzut nu a fost confirmată de studiile clinice.

Tabelul 4.IV Funcția ventriculară în șocul septic(după 1)

* nesemnificativ statistic

S-au realizat studii în vitro privind rolul factorului seric de depresie miocardică asupra contractilității fibrei miocardice. Experimentul realizat pe mai multe grupe de pacienți a arătat o scădere a contractilității fibrei miocardice sub acțiunea factorului de depresie din serul pacienților cu șoc septic aflat în faza de creștere a reactanților de fază acută. Această scădere nu a fost prezentă în cazul în care s-a folosit serul bolnavilor recuperați după șoc septic sau la pacienții critici neseptici.

de postsarcină, acest fapt ar putea explica prezența supraviețuitorilor chiar cu fracție de ejecție scăzută, compensată prin scăderea postsarcinii ventricolului stâng.

Funcția diastolică ventriculară stângă. De fapt, în sepsis, chiar în prezența scăderii fracției de ejecție, debitul cardiac este restabilit prin scăderea postsarcinii (vasodilatație sistemică) și a presarcinii (dilatație ventriculară).

Dilatația ventriculului se datorează creșterii complianței miocardice și a volumului end-diastolic, pentru o presiune dată. Creșterea complianței miocardului stâng determină o anumită valoare a presiunii de închidere a arterei pulmonare pentru a asigura un debit cardiac maximal. Această valoare a presiunii de închidere a arterei pulmonare trebuie menținută sub 18 mmHg sub administrarea de fluide. La pacientul septic, valoarea optimă se situează între 12-16 mmHg, pentru a nu suprasolicita ventriculului stâng, motiv pentru care administrarea de lichide se face cu prudență.

Deși încă controversate, studiile privind complianța ventriculului stâng și a volumului end-diastolic, au ajuns la concluzia că acești parametri au valori crescute în faza precoce a șocului și scad în stadiul terminal.

Funcția ventriculară dreaptă. În afară de scăderea globală a contractilității miocardice, funcția ventriculului drept este afectată de creșterea postsarcinii, deși relația dintre creșterea presiunii în artera pulmonară și scăderea fracției de ejecție a ventriculului drept nu a fost dovedită cu singuranță în sepsis. Studiile au arătat că pacienții cu o creștere importantă a presiunii în circulația pulmonară, ca în cazul bolnavilor cu ARDS, fracția de ejecție este asigurată prin dilatarea ventriculului drept. Se pare că disfuncția ventriculului drept este legată mai mult de disfuncția ventriculară stângă, și mai puțin de scăderea fracției de ejecție datorită hipertensiunii din mica circulație.

Bineînțeles că dilatația ventriculului drept presupune o creștere a tensiunii peretelui cu un necesar mai mare de O2. Dacă în condiții normale perfuzia coronariană a ventriculului drept se realizează atât în sistolă cât și în diastolă, nu numai în diastolă ca în cazul ventriculului stâng, devine în această situație limitată în special în sistolă, când scade presiunea sanguină. Acest dezechilibru creat între oferta și necesarul de O2 ar putea explica scăderea fracției de ejecție a ventriculului drept în șocul însoțit de hipotensiune.

Aceste observații au importanță terapeutică deosebită pentru că administrarea unei cantități excesive de lichide, în prezența unei hipotensiuni pulmonare sau a unei scăderi a performanței inimii drepte, poate duce la suprasolicitare ventriculară dreaptă, cu supradilatație, creșterea presiunii spre septul intraventricular, cu împingerea lui spre ventriculul stâng, scăderea presiunii ventriculului stâng și scăderea debitului cardiac. Ca urmare, în echilibrarea funcției cardiace, ar fi de interes capital să identificăm pacienții cu risc de a dezvolta deficit de O2 la nivelul miocardului, pentru că la aceștia importantă este infuzia cu vasopresoare care asigură presiunea în circulația coronariană, și nu infuzia de fluide.

Afectarea cardiacă în sepsis este mai severă în prezența unor afecțiuni cardiace preexistente.

Se poate concluziona că în sepsis, disfuncția cardiacă poate accentua hipotensiunea dacă creșterea debitului cardiac nu poate face față vasodilatației arterialei, oxigenarea tisulară nu poate fi asigurată, se instalează disfuncția și apoi insuficiența celulei.(1)

4.2 Afectarea funcției pulmonare în sepsis

În sepsisul grav, se dezvoltă în plămâni agresiunea acută pulmonară (ALI – Acute Lung Injury) sau sindromul de destresă respiratorie acută (ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrome – tabelul 4.V).

Agenții infecțioși ce pot fi implicați sunt variați: bacterii, virusuri, fungi, disfuncția respiratorie se dezvoltă sub acțiunea mediatorilor chimici eliberați în cursul SIRS sau prin afectare directă pulmonară prin pneumonie, bronhopneumonie, abces pulmonar, cu sau fără afectare pleurală.

Tabelul 4.V. Criteriile pentru ALI și ARDS(după 1)

Sepsisul sever este cea mai frecventă cauză de ARDS (peste 1/3 din cazuri); ARDS se dezvoltă în 25-42% din pacienții cu sepsis sever, cel mai frecvent în infecțiile pulmonare sau cele intraabdominale. Mortalitatea în ARDS se menține ridicată, 30-70%, cu valori crescute în ARDS din sepsisul grav și MSOF.

Sindrom complex, definit ca hipoxemie refractară la administrarea de oxigen 100%, are la bază modificările vasculare și distrucțiile tisulare care apar ca urmare a acțiunii mediatorilor chimici: edemul alveolelor care apare prin creșterea permeabilității endoteliului pentru apă; atelectazia pulmonară rezultată prin inundația alveolară și degradarea surfactantului alveolar; scăderea complianței pulmonare datorită atelectaziei. Creșterea permeabilității barierei alveolo-capilare este cauza instalării edemului pulmonar acut necardiogen care stă la baza apariției ARDS.

Debutul clinic al bolii este marcat de creșterea frecvenței respiratorii și, ulterior, apariția dispneei. Inițial, tegumentele și mucoasele sunt normal colorate și numai dozarea gazelor sanguine indică hipoxemia prin scăderea Pa02 și creșterea PaCO2. Odată cu progresia leziunii, pacientul devine cianotic, iar dispneea și tehipneea se accentuează.

La ascultația plămânului se percep raluri fine (crepitante și subcrepitante) pe ambele arii pulmonare.

Criteriile clinice pentru diagnosticul de ARDS au fost împărțitite în majore și minore (tabel 4.VI).

Tabel 4.VI Criterii clinice ARDS

Progresia ARDS se realizează în mai multe stadii.

Stadiul I: poate trece neobservat clinic și se traduce prin polipnee; prezența dispneei cu caracter expirator este alarmantă. Paraclinic, asistăm la scăderea valorilor complianței pulmonare efective (Cef., normal: 50 cnr/cmEEO)

Cef = volum curent / presiunea de vârf în căile aeriene.

Stadiul II: disfuncția respiratorie se accentuează și se traduce clinic prin:

– persistența hiperventilației și accentuarea ei;

– hipoxemie progresivă;

– scăderea accentuată a complianței pulmonare;

– creșterea frecvenței de șunt pulmonar.

Astfel, frecvența respiratorie ajunge la 80-90/min, polipnee care nu este influențată de administrarea de 02 pe sondă sau pe mască, indiferent de debit și de concentrație. Dozarea gezelor sanguine indică o scădere importantă a Pa02, chiar sub inhalarea de 02 100%.

Hipoxia, care se asociază cu alcaloza respiratorie, datorită devierii la stânga a curbei de disociere a hemoglobiinei, oferă condiții improprii de oxigenare a țesuturilor. Ca urmare, apar semne de disfuncție și la nivelul altor organe. In acest stadiu apare tahicardia și hipotensiunea arterială care însoțește întotdeauna ARDS din sepsisul sever. Afectarea hemodinamică duce la disfuncție renală, concretizată în oligoanurie, cu probe funcționale renale modificate, dar și disfuncție digestivă cu pareză intestinală, stază gastrică, eventual afectare hepatică cu modificarea testelor funcționale hepatice sau, uneori, vărsături în „zaț de cafea“.

Stadiul III: în acest stadiu, funcția respiratorie este mult modificată, PaOZ scade și PaC02 crește progresiv, se instalează acidoza lactică (apărută compensator pentru refacerea echilibrului acido-bazic) și ulterior, odată cu progresia fenomenelor pulmonare, acidoza mixtă: metabolică și gazoasă.

Dezechilibrul hemodinamic se accentuează, ducând la hipotensiune arteriali cu accentuarea disfuncției de organ. Persistența acestor tulburări vor duce la leziur celulare și apariția insuficienței organice multiple (MSOF).

Stadiul IV: se caracterizează printr-o funcție respiratorie puternic afectată, degringoladă hemodinamică, comă și deces.

Diagnosticul corect, în timp util și pentru o asistență medicală corespunzătoare presupune monitorizarea continuă a următorilor parametri:

– gazele sanguine (Pa02, PaC02, Sa02)

– pH actual și standard;

– volumul curent;

– frecvența respiratorie;.

– ventilația/minut;

– presiunea arterială;

– frecvența cardiacă.

Indiferent de cauza care determină dezvoltarea sindromului de detresă respiratorie acută, modificările anatomo-patologice care apar la necropsie sunt aceleași. Macroscopic, plămânii sunt gri, rigizi edemațiați cu regiuni hemoragice, atelectazice și de consolidare.

Microscopic, se constată edem și infiltrat celular polimorf în septurile interalveolare, cu fisuri ale membranei alveolo-capilare (capillary-leak), fapt ce explică prezența eritrocitelor în spațiul interstițial. Acesta este stadiul I, în care infiltratul nu este masiv, permițând o funcție respiratorie aparent normală. In acest stadiu, leziunile sunt reversibile.

În stadiul II, leziunile sunt de asemenea, reversibile, dar mai accentuate; infiltrat în septurile intraalveolare în procent de 40-50%, depozite de fibrină și exudat proteic în alveole, distrugerea parțială a septurilor inter-alveolare; uneori prezența de membrane hialine. în acest stadiu, rămân alveole funcționale în procent de 50-60%.

În stadiul III apar leziuni ireversibile, date de proliferarea pneumocitelor tip II, prezența depozitelor de colagen și fibrină cu tendința de dezorganizare a structurilor nonnale alveolare, la care se adaugă membranele hialine și zone de necroză.

În stadiul IV, plămânul devine nefuncțional prin dezorganizasrea structurii sale, infiltrat organizat conjunctiv, focare extinse de necroză, cu zone hemoragice și atelectazie.(1)

4.3 Disfuncția barierei intestinale în sepsis.

În mod normal tractul gastrointestinal superior (stomacul și duodenul) este steril sau aproape steril; conținutul bacterian ajunge la 103-l07 bacterii/ml de conținut in intestinul subțire; la 1010-101_ bacterii/g de materii fecale din colon. Microflora intestinală saprofită constituie un ecosistem stabil cu peste 500 de specii care trăiesc în interrelație intimă cu epiteliul intestinal. Microorganismele sunt în proporție de 90% anaerobe (Bacteriodes. Clostridii, Peptostreptococi etc.) și bacterii enterice facultativ anaerobe 40% (în special E. Coli). Studiile clinice realizate pe pacienți critici, în secțiile de terapie intensivă, au demonstrat că după 6-10 zile de internare în secția TI, prezentau în proporție de 80% germeni Gram-negativ în sucul gastric, iar E. coli a fost izolată din rect în cele mai multe din cazuri.

Produșii microbieni ai germenilor din tractul gastro-intestinal conțin, printre altele, o cantitate mare de lipopolizaharid, component important al peretelui bacteriilor Gram-negativ, dar și mari concentrații de produși bacterieni cu rol proinflamator cum sunt: oligopeptidele, N-formil-metionil sau polimeri de peptidoglican-polizaharide. capabile să inducă sinteza unor factori ca TNF-a și IL, în celulele Kupffer din ficat.

Se poate spune că, pentru pacientul critic, deci și pentru cel cu sepsis grav. intestinul reprezintă un „abces nedrenat“, deoarece trecerea bacteriilor sau a produșilor lor în circulația sistemică, chiar în absența unei disfuncții anatomice a bacteriei intestinale, poate fi cauza ireversibilității în șocul chiar corect tratat.

Acest fenomen cuprinde două aspecte importante: translocația bacteriană și creșterea permeabilității mucoasei intestinale.

Prezente la bolnavul critic, aceste două procese, translocația bacteriană și creșterea permeabilității barierei intestinale, explică în multe cazuri prezența factorului septic și ireversibilitatea unui șoc, cu atât mai mult al celui septic. Studiile clinice au dovedit că examenele bacteriologice realizate pe noduli limfatici enterici preluați intraoperator sau postmortem, au fost pozitive, culturile identificând germeni Gram-negativ. S-a ajuns la concluzia că pacienții cu astfel de culturi pozitive prezintă un risc de două ori mai mare de a dezvolta metastaze septice intraabdominale decât cei cu culturi negative. De asemenea, prezența culturilor pozitive din ganglionii enterici cu un prognostic rezervat, deși nu s-a putut preciza o corelație cu mortalitatea.

Prezența hemoculturilor pozitive la pacienții cu șoc septic este greu de interpretat, având în vedere că agresiunea primară este însăși infecția. De altfel, studii clinice realizate în secții de terapie intensivă, au dovedit că nu a existat o preponderență a bacililor Gram-negativ enterici.

În pofida acestor rezultate contradictorii, rolul de pivot al intestinului în agravarea unui bolnav critic este în unanimitate acceptat. Un alt factor discutat azi este rolul acidității sucului gastric, studiile clinice dovedind îmbunătățirea prognosticului la pacienții la care acidoza gastrică a fost neutralizată.

Rolul intestinului la pacienții critici trebuie înțeles prin prisma unui sistem complex anatomo-funcțional, în care, pe lângă structura anatomică a epiteliului și conținutul său microbian, trebuie avut în vedere rolul peristaltismului intestinal și interrelația funcțională dintre intestin, formațiunile limfatice și alte celule imunocompetente.

În condiții normale, în intestin colonizarea intraluminală nu poate fi excesivă, deoarece prezența germenilor anaerobi împiedică dezvoltarea unor specii aerobe patogene, fenomen denumit rezistență la colonizare. Utilizarea antibioticelor cu spectru larg, dezechilibrează flora comensală, favorizând dezvoltarea unor astfel de specii patogene, care în urma translocației bacteriene, pot ajunge în circulația sistemică.

Epiteliul intestinal însuși joacă rol important în asigurarea rolului de barieră al intestinului, în mod normal, permeabilitatea este asigurată fie de enterocit (polul transcelular), fie la nivel interenterocitar (polul paracelular). La nivelul polului paracelular se realizează în condiții normale absorbția de substanțe nutritive, apă și electroliți. în condiții patologice, permeabilitatea crește prin utilizarea polului transcelular, pentru substanțele lipido-solubile. S-a demonstrat o creștere a adezivității germenilor la nivelul membranei enterocitului, fapt ce favorizează migrarea lor pe cale preponderent transcelulară.

Un alt factor ce intervine în modificarea permeabilității epiteliului intestinal, este modificarea microcirculației la nivelul vilozităților intestinale. Hipoxia la nivelul celulelor vilozităților coriale, va determina o suferință celulară, cu reducerea absorbției de apă și electroliți și prezența unei hiperosmolarități intraluminale, ce va forța permeabilitatea intestinală, antrenând și germeni și produși bacterieni. Prelungirea suferinței enterocitului va determina leziuni anatomice care vor accentua permeabilitatea barierei intestinale. Apariția de noi factori proinflamatori local, determină accentuarea arteriolo-constricției la nivelul vilozităților intestinale, cu instalarea astfel a unui cerc vicios. Măsurând tensiunea O2 la nivelul mucoasei intestinale, s-a dovedit că nu este atât de scăzută pentru a explica acidoza mucoasei — aceasta reprezentând un fenomen local care indică un prognostic nefavorabil și a cărei apariție nu este pe deplin explicată numai prin creșterea concentrației ionilor de H+.

în aceste condiții de metabolism anaerob în enterocit are loc o depleție de ATP, care va determina creșterea permeabilității epiteliale și endoteliale prin mecanism încă neelucidat, probabil prin modificarea citoscheletului de actină (împiedicând trecerea de la forma monomer G-actină la F-actină).

Depleția de ATP influențează și concentrația de Ca++ care intervine în permeabiliatea epitelială; creșterea concentrației Ca++ extracelular asigură o joncțiune intercelulară normală. Creșterea concentrației Ca++ intracelular determină permeabiliate paracelulară. În mod normal gradientul de concentrație între Ca++ extracelular și intracelular este de 10.000, gradient asigurat de pompele localizate în membrana plasmatică, reticolul endotelial și mitocondrii. în prezența scăderii cantității de ATP, deci a substratului energetic, aceste pompe nu mai funcționează și se permite acumularea de Ca++ intracelular.

Predominanța proceselor catabolice în aceste condiții de hipoxie tisulară, determină acumularea și de radicali liberi de oxigen. Deficitul metabolismului energetic datorat deficitului de ATP, reprezintă un alt factor favorizant pentru acumularea de radicali liberi de oxigen. în contextul procesului de reperfuzie tisulară, aceștia determină distincție la nivelul mucoasei intestinale. Distrucția ADN- celular activează polii ADP-riboz-polimerază, care intervine în distrucția nucleară. Acest proces, împreună cu creșterea Ca++ intracelular va duce la moartea celulei.

Un alt factor care intervine în afectarea integrității mucoasei intestinale este acidoza tisulară gastro-intestinală. Acidoza marker al metabolismului predominant anaerob, poate fi apreciată prin pH tisular ce astfel poate deveni un parametru de apreciere a hipoxiei celulare. Mai mult, studiile clinice au dovedit că pH-ul gastric intramural are valoare predictivă pentru riscul de a dezvolta sindrom de disfuncție multiorganică. în afară de rolul de marker prognostic, acidoza gastro-intestinală afectează direct integritatea anatomică a mucoasei. S-a constatat că există o relație direct proporțională între pH-ul mucoasei și permeabilitatea crescută a acesteia. Mecanismul apariției acestor leziuni anatomice nu este încă pe deplin elucidat – se pare că este vorba tot de o scădere a cantității de ATP, probabil prin inhibarea fosfofructokinazei, enzimă ce intervine în glicoliză.

Nu trebuie uitat rolul monoxidului de azot (NO) în creșterea permeabilității barierei intestinale. In condiții patologice, enterocitul însuși devine o sursă importantă de NO, datorită activării NOSi. Au fost studii care au demonstrat că NO poate avea efect proiectiv asupra integrității mucoasei, întrucât blocând sinteza de NO la șobolan s-au accentuat procesele de ischemie reperfuzie, accentuând distrucția mucoasei intestinale. In contradicție cu aceste rezultate supraproducția de NO în enterocit accentuează depleția de ATP, inhibând procesele respiratorii mitocondriale și enzime ce intervin în glicoliză, ca gliceraldehid-3fosfatdehidrogenaza. Se pare că efectul distructiv al NO este favorizat de prezența acidozei tisulare. Bineînțeles că în creșterea permeabilității mucoasei intestinale intervin și citokine: IL4, IFN-y care cresc biosinteza de NO prin stimularea NOSi, IL6, TNF-a, care s-a demonstrat că favorizează și creșterea permeabilității mucoasei intestinale și procesul de translocație bacteriană.

Compoziția dietei este un alt element care intervine în integritatea mucoasei. Dieta enterală conține o serie de fibre care mențin integritatea mucoasei. Dieta parenterală (TPN-Total Parenteral Nutrition) induce modificări în structura și funcția normală a enterocitul ui. Intervine și în scăderea sintezei de Ig A secretorii, a numărului de limfocite din plăcile Payer. Rol trofic asupra mucoasei prezintă glutamina, aminoacid ce trebuie asigurat de dieta fie enterală, fie parenterală. Există și factori hormonali cum sunt: Insulin-like-Growth-Factor (Ig F-l), Epidemial Growth Factor.

Rolul intestinului de potențial rezervor de germeni sau produși toxici, explică influența disfuncției intestinului și la nivelul altor organe. Intestinul, în special intestinul ischemiat al bolnavului critic, eliberează un număr mare de substanțe vasoactive și mediatori ce acționează în trei direcții importante:

depresia miocardului, probabil prin factorul de depresie sintetizat în pancreas în cursul proceselor de proteoliză;

plămânul este influențat de radicalii liberi de 02 și alți mediatori sintetizați la nivelul intestinului;

celulele inflamatorii reprezintă al treilea teritoriu asupra căruia acționează mediatorii intestinali. Polimorfonuclearele activate eliberează o multitudine de mediatori chimici, care vor favoriza dezvoltarea sindromului de disfuncție multiorganică.

Examenul anatomo-patologic al intestinului bolnavilor decedați prin șoc septic, a evidențiat leziuni distructive la nivelul mucoasei (ulcere de stress), leziuni hemoragice cu distrugeri la nivelul vilozităților intestinale.

În prezent, rolul intestinului în agravarea pacientului critic este recunoscut. Datorită rolului său de rezervor de germeni și produși bacterieni se poate explica prezența factorului septic la acești pacienți și ireversibilitatea șocului. Ca urmare se consideră că pe lângă cascada mediatorilor și procesele hemodinamice, intestinul este al treilea factor important al patologiei șocului.(1)

4.4 Disfuncția hepatică în sepsis

Rolul imunologic, biochimic și metabolic pe care îl joacă ficatul în economia organismului, este azi recunoscut. Agresiunea hepatică se asociază cu un răspuns inflamator sistemic, care deci afectează și celelalte organe. Afectarea hemodinamicii, a structurii și mecanismelor imunoreglatoare ale ficatului, realizează un tablou complex, greu de cuantificat clinic, întrucât testele hepatice sunt insuficiente pentru a evalua severitatea afectării funcției hepatice (tabel 4.VII)

Tabelul 4.VII Mecanismele disfuncției hepatice în sepsis (dupa 1)

În sepsis, modificările hemodinamice la nivelul ficatului afectează atât sectorul circulației sistemice, cât și cel al circulației portale. Fluxul hepatic (Qliv) este format din două compartimente: un compartiment cu presiune scăzută și flux crescut – este sistemul venos portal care reprezintă 60-80% (Qpr) – și al doilea compartiment cu presiune crescută și flux scăzut, reprezentat de circuitul arterial hepatic (Qha). Fluxul portal reprezintă 20-25% din fluxul venos sistemic și este alimentat cu 25% din debitul cardiac.

În sepsis, hipovolemia datorată scăderii debitului cardiac și vasodilatației determină scăderea atât a Qpr cât și a Qha. Modificarea Q,iv va avea urmări atât pentru circulația sistemică cât și pentru cea portală. Astfel, scăderea fluxului portal va duce la creșterea rezistenței în circulația portală cu creșterea presiunii de ieșire a sângelui din vasele mezenterice, favorizând edemul intestinal. Pe de altă parte, scăderea fluxului portal va crește rezistența în sistemul venos sistemic, cu scăderea presarcinii și suprasolicitarea cordului drept.

Modificarea Qpr și Qha atrag scăderea fluxului nutritiv sinusoidal cu scăderea performanței funcției hepatice. Chiar în prezența unei funcții hepatice anterior nonnale, în sepsis se instalează un dezechilibru între perfuzia sinusoidală pe de o parte, celulele Kupffer și hepatocite, pe de altă parte. La acești pacienți, chiar dacă fluxul portal și arterial se corectează prin administrarea de fluide, nu previne și nici nu corectează disfuncția celulară, ceea ce s-ar putea explica prin trei mecanisme:

a. agregarea leucocitară intrasinusoidală, favorizată de rezistența sinusoidală crescută și de prezența mediatorilor pro-inflamatori, care activează polimorfonuclearele și moleculele lor de adeziune ICAM 1 și ICAM 2. Fluidul de resuscitare mobilizează aceste microagregate în spațiul sinusoidal periportal, unde eliberează proteaze (xantin-oxidaza) ce duc la necroza celulelor din această zonă, care astfel vor multiplica eliberarea de produși toxici (NO și radicali liberi de oxigen);

b. statusul procoagulant al pacientului cu sepsis determină apariția de microemboli septici în teritoriul sinusoidal, care accentuează suferința celulară, accentuând hipoperfuzia dar și eliberarea locală de mediatori chimici;

c. preponderența factorilor vasoconstrictori (endotelină, leucotriene) față de cei vasodilatatori (NO, prostaglandină 12 și GI2). Studii experimentale realizate pe cobai au dovedit că inhibarea biosintezei Pgl2 prin administrarea de aspirină accentuează necroza hepatocitară.

Un alt factor ce intervine în accentuarea suferinței hepatocitare în sepsis, este disoxia, dezechilibru între necesarul de 02 ce nu poate fi asigurat și datoria de 02 acumulată care crește și care va favoriza instalarea unui metabolism predominant anaerob cu suferință celulară (fig. 5).

Trebuie subliniat rolul important al hiperproducției de mediatori pro- inflamatori la nivelul hepatocitului: TNF-a, ILi, care apar în ficat la 60-90 min. de la agresiunea inițială, așa cum s-a constatat în studiile pe animale.

Celulele Kupffer activate reprezintă un rezervor local, care explică supraproducția de mediatori chimici din ficat: pe lângă TNF-a și IL|, mediatori pro-coagulanți, radicali liberi de oxigen, molecule de aderare la endoteliu, care explică apariția edemului în spațiul port, periport și apariția microtrombilor. Toate acestea vor accentua modificările microcirculației și deci hipoperfuzia și hipoxia hepatocitară. Permeabilitatea endotelială crescută sub acțiunea mediatorilor chimici favorizează apariția edemului inflamator. Procesul de reperfuzie tisulară poate interveni pentru accentuarea suferinței hepatocitului.

Suferința celulară hepatocitară va avea multiple urmări, afectând toate cele trei linii metabolice: metabilismul glucidic, lipidic și proteic (tabel 4.VIII).(1)

Tabelul 4.VIII. Modificările metabolice hepatice în sepsis

4.5 Insuficiența renală acută în sepsis.

Definită ca scăderea bruscă a filtrării glomerulare, tradusă clinic prin oligurie, hiperazotemie sau prin complicații datorate tulburărilor echilibrului hidro-electrolic și acido-bazic, instalarea IRA în sepsis determină o creștere a mortalității de 6-8 ori. Prezența mijloacelor terapeutice de supleere a funcției renale explică această creștere a mortalității numai în contextul unui sindrom de disfuncție multiorganică (MODS).

IRA poate fi prerenală, renală și postrenală, oricare din aceste forme putând fi prezente în sepsis. IRA prerenală apare în: pierderi volemice (șocul hemoragie), scăderea debitului cardiac, vasoconstricție care predomină vasodilatației, aceste mecanisme putând interveni și în sepsis. în mod normal, rinichiul primește mai mult sânge decât ficatul și creierul (aproximativ 600 ml/min). Rezistența fluxului este asigurată de arteriolele aferente și eferente care flanchează patul capilar glomerular. Sistemul arteriolar reglează presiunea hidrostatică intraglomerulară. factor major în determinarea filtrului glomerular.

Când presiunea de filtrare scade, se dilată arteriolele aferente și se contractă cele eferente pentru a asigura presiunea intraglomerulară. Autoreglarea asigură funcția glomerulară până la o presiune arterială medie a pacientului de 80 mmHg, după care mecanismele compensatorii sunt depășite și hipotensiunea duce la instalarea insuficienței renale acute. La persoane cu boli vasculare, filtratul glomerular scade la o hipotensiune puțin accentuată.

În situațiile de hipoperfuzie glomerulară intervine angiotensina II cu rol de vasoconstricție arteriolară, pentru a menține fluxul glomerular. Rinichiul reacționează prin creșterea reabsorbției de apă și Na+. Dacă în condiții fiziologice, reabsorbția este de 99%, în condiții de scădere a fluxului glomerular crește conform unei fracții de excreție renală (FENa) care este sub 1%.Acest calcul ajută și la deosebirea azotemiei prerenale de cea de origine renală, parenchimatoasă în care FENa nu scade sub 1%.

IRA renală poate apare în glomerulonefrite, nefropatii interstițiale. vasculare, tubulare care includ și necroza tubulară acută ce apare predominant îr. sepsis. Această afecțiune deosebit de gravă se datorează interesării segmentelor terminale ale tubilor proximali și ale ramurilor ascendente ale ansei lui Henle.

Funcția renală este pierdută datorită blocării tubilor renali cu celule necrozate ce apar ca urmare a hipoxemiei locale. Deși reversibil prin regenerarea epiteliului tubular, necroza tubulară acută conduce la o deteriorare importantă a funcției renale care necorectată mult timp va duce la modificări ireversibile ale funcției rinichilor.

IRA postrenală apare în obstrucția căilor urinare care duce la creșterea presiunii în capsula Bowman și tubii renali, producând astfel scăderea filtrării glomerulare. In cazurile cu urosepsis și blocaj renal bilateral sau unilateral cu infecție locală apre hiperazotemia postrenală.

Inițial în sepsis are loc o creștere a fluxului glomerular și a debitului urinar, ca urmare a acțiunii vasodilatatoare a unor mediatori locali: prostaglandine, NO. Ulterior, cascada mediatorilor proinflamatori determină vasoconstricție arteriolară cu scăderea fluxului glomerular.

Trebuie subliniat rolul în arterioloconstricție a unor mediatori cum sunt: endotelina și tromboxanii. Endotelina izolată pentru prima dată în 1988 la nivelul epiteliului aortic este un agent puternic vasoconstrictor, care poate determina insuficiență renală acută, chiar în prezența unui debit cardiac normal, datorită acțiunii sale puternic vasoconstrictoare. Tromboxanii, mediatori sintetizați în ciclul acidului arahidonic, sunt agenți puternic vasoconstrictori, ce acționează predominant la nivelul arteriolei aferente, cu scădere drastică a fluxului glomerular. Ca urmare a vasoconstricției, scade nu numai fluxul glomerular, ci se instalează o hipoperfuzie la nivelul tubilor renali – hipoxia la care se adaugă procesele de ischemie – reperfuzie tisulară, cu mobilizare de mediatori, cum sunt radicalii liberi de 02, sunt cauza afectării celulei tubului renal. în mod normal, celulele tubului proximal prezintă doi poli care reprezintă două structuri membranare deosebite ca structură și proprietăți biofizice. Celula tubulară prezintă un pol apical care este în contact cu urina și un pol bazai în contact cu sângele; există un factor de transport al Na+, ATP-dependent localizat în polul bazai care conduce Na+ prin canale ionice spre sânge, creind un gradient de concentrație între lumenul tubular și sânge. în condiții de ischemie, acest factor de transport este translocat la nivelul polului apical al celulei, împreună cu alte lipide și proteine de structură. Consecința este favorizarea transportului de Na+ spre lumenul tubular, favorizând hipematriuria. Pentru a micșora pierderile de Na+, organismul reacționează prin deschiderea de șunturi arterio-venoase care să scurtcircuiteze glomerulii nefuncționali. Urmarea este scăderea cantității de urină cu instalarea hiperazotemiei. Tubii nefuncționali vor fi cu timpul obstruați accentuând perturbarea funcției renale.

Hipoxia endotelială favorizează apariția edemului interstițial. Edemul, asociat cu apariție de microemboli septici, accentuează modificările de la nivelul microcirculației, conducând spre suferință celulară și, în cele din urmă, la necroză ireversibilă.

Deși în prezent există mijloace de supleere a funcției renale, instalarea necrozei tubulare acute în sepsis, duce la o mortalitate de 50%. Prognosticul trebuie interpretat în viziune posibilității dezvoltării MODS – dacă pe lângă rinichi sunt afectate concomitent alte două organe, mortalitatea ajunge la 100% (tabelul 4.IX).

Tabelul 4.IX Mortalitatea în insuficiența renală izolată și asociată cu alte

insuficiențe de organ

Restabilirea funcției renale se face mai ușor în 1RA prerenală și postrenală. Necroza tubulară acută necesită pentru revenirea unei funcții tubulare normale o perioadă de peste 1-3 săptămâni.(1)

4.6 Tulburările neurologice în sepsis.

Deși s-a discutat despre rolul sepsisului în instalarea oboselii musculare și a unor complicații neurologice neexplicate, elucidarea mecanismelor de apariție a tulburărilor neurologice în infecțiile sistemice și în general la bolnavii critici, este rezultatul cercetărilor din ultimii ani. Tulburările neurologice în sepsis se pot împărți în două mari grupe:

tulburări la nivelul sistemului nervos central – encefalopatia septică;

tulburări la nivelul sistemului nervos periferic și muscular – complicații neuromusculare.

Descrisă pentru prima dată de Bright în 1827, encefalopatia septică, a devenit în ultimii ani subiectul cercetărilor. Studii clinice realizate pe loturi de pacienți critici semnificative statistic, au demonstrat prezența encefalopatiei septice în peste 25% din cazuri. Pacienții luați în studiu au avut hemoculturi pozitive, febră, realizând un grup omogen, din care au fost excluși pacienții cu abcese cerebrale sau afecțiuni ale creierului preexistente, cei cu tratamente sedative sau care au primit opiacee, pacienții cu traumatisme cerebrale și accidente vasculare cerebrale. Evaluarea prognosticului pacienților incluși în studiu s-a realizat pe baza sistemului de scor prognostic Apache II și s-a observat că prognosticul infast este anunțat de valorile mari de scor și deci de valori mici ale scalei Glasgow, corelându-se cu o rată crescută a mortalității. In dezvoltarea encefalopatiei septice sunt incriminate mai multe mecanisme:

modificări în metabolismul hepatic al aminoacizilor;

modificări în metabolismul serotoninei;

citokine;

compuși endogeni benzodiazepin-like;

creșterea presiunii intracraniene;

interferoni;

microabcese cerebrale.

Cu excepția microabceselor cerebrale care afectează funcția cerebrală prin localizarea directă a infecției la nivelul creierului, în patofiziologia encefalopatiei septice, se subliniază rolul citokinelor și al interferoni lor, care traversând bariera hemato-meningee determină modificări vasculare ce duc la suferință neuronală. Studiile experimentale au arătat că introducerea de citokine sau interferon în canalul rahidian este urmată de tulburări de comportament, memorie, atenție.

Modificarea proceselor metabolice hepatice cu acumularea de aminoacizi aromatici (triptofan, fenilalanină, metionină, amoniu) în plasmă și lichidul cefalorahidian, se corelează cu prezența encefalopatiei septice. Studiile clinice au arătat o relație direct proporțională între creșterea valorilor de scor Apache II (prognostic nefavorabil) și creșterea concentrației aminoacizilor aromatici în sânge și lichidul cefalorahidian.

Afectarea mecanismului serotoninei se pare că intervine în același sens. Se discută rolul comușilor endogeni benzodiazepin-like, care s-a dovedit a fi implicați în encefalopatia septică. Efectul favorabil al flumenazilului, ca inhibitor al acestor substanțe la pacienții cu encefalopatie septică congfirmă această supoziție.

De necontestat este prezența hipertensiunii intracraniene – hipoperfuzia și hipoxia cerebrală duc la apariția edemului celular, care accentuează suferința neuronală, conducând spre distrugerea celulei nervoase.

Clinic, aspectul encefalopatiei septice variază de la dezordini neurologice minore la comă. Datorită acestui vast tablou clinic, diagnosticul se face cel mai des prin excludere – cu atât mai mult cu cât prezența disfuncției hepatice și renale ce pot fi prezente adesea în sepsis, pot duce la fenomene neurologice.

Diagnosticul diferențial al encefalopatiei septice se va face cu: meningite; formațiuni expansive intracraniene (hematom, abces cerebral, neoplazie); hipoglicemie; disfuncție hepatică; disfuncție renală; status epileptic și cu accidente vasculare cerebrale.

Pentru precizarea diagnosticului este necesar astfel examen CT, de rezonanță magnetică și, bineînțeles, examenul lichidului cefalorahidian și uneori EEG. Modificările neurologice sunt cel mai des cu caracter difuz, rar focalizează și se datoresc edemului cerebral și acțiunii directe a mediatorilor chimici asupra celulei nervoase.

Febra este un alt factor de alterare a funcției sistemului nervos central, în special la cei vârstnici.

Începând din anii '80 s-a observat și studiat afectarea sistemului neuromuscular în sepsis, reunite sub denumirea de complicații neuro-musculare. In această categorie intră polineuropatia, prezentă la 70% din pacienții critici; nervul frenic este cel mai des afectat, fapt ce explică de ce unii pacienți nu pot fi decuplați de aparatul de ventilație mecanică, chiar dacă gazele respiratorii prezintă valori normale pe monitor. A mai fost semnalată și modificarea conducerii influxului nervos la nivelul joncțiunii neuro-musculare, în sensul întârzierii sale. Miopatia care apare la acești pacienți este asemănătoare ce cea care există după administrarea de droguri blocante ale transmiterii nervoase la nivelul joncțiunii neuro-musculare. Modificările neuro-musculare pot apărea în orice moment al evoluției în sepsis. Pacienții critici cu complicații neuro-musculare prezintă hiporeflectivitate sau areflectivitate osteotendinoasă. Miopatia pacienților critici se asociază cu creșterea concentrației plasmatice de creatin-kinază.

Examenul neurologic și examinările paraclinice trebuie să facă diagnosticul diferențial cu alte afecțiuni neurologice sau cu menifestări neurologice, cum sunt sindromul Guillan-Barre, botulismul.

Toate aceste modificări neurologice prezente în sepsis – fie la nivelul sistemului nervos central, fie la nivelul sistemului nervos periferic – atestă suferința celulei nervoase în sepsis.(1)

4.7 Modificările metabolice în sepsis.

Pacienții cu sepsis prezintă tulburări metabolice, care reprezintă de fapt substratul instalării suferinței celulare. Multe din organele parenchimatoase (creier, rinichi), dar și o serie de sisteme tisulare (sângele) au necesități oligatorii în glucoză, care reprezintă baza metabolismului energetic. In absența unui aport corespunzătopr de glucoză (oral sau intravenos) este mobilizată glucoza din ficat și glicogenul muscular, rezerve care se epuizează în 18-24 de ore. Prelungirea perioadei de lipsă de aport exogen energetic obligă organismul să apeleze la alte rezerve de energie: grăsimile și proteinele. Hidroliza trigliceridelor duce la acizi grași și glicerol, ce, în ultimă instanță, poate fi folosit ca generator de glucoză. In absența unui stress metabolic, acizi grași pot servi ca sursă de energie sub formă de corpi cetonici (acetoacetat și fd-hidroxibutirat).

Glucogenogeneza, sinteza glucozei în ficat din aminoacizi, se realizează pe baza mobilizării proteinelor din mușchii scheletici, ceea ce duce la epuizarea stocului proteic în 6-8 săptămâni. In absența unei agresiuni sau a unui stimul neuroendocrin, glucaneogeneza și catabolismul proteic este minim. In repaos scade necesarul metabolic, temperatura organismului și sinteza proteică, dar crește utlizarea acizilor grași și a corpilor cetonici pentru obținerea energiei. Cantitatea de 2 g glucoză/kgc/zi, acoperă gluconeogeneza în condiții de repaos.

La pacientul critic, inclusiv în sepsis, prezența răspunsului reglator neuroendocrin și a citokinelor, duce la creșterea cheltuielilor energetice a rației metabolice, care vor avea drept consecință stimularea gluconeogenezei, a catabolismului proteic și oxidarea acizilor grași. Hiperglicemia care apare în sepsis și în general în suferința tisulară, accentuează nu deprimă gluconeogeneza. concentrația de insulină și glucagon crește în special a acestuia din urmă cu diminuarea raportului insulină/glucagon. Hiperglicemia apare nu numai prin stimularea gluconeogenezei hepatice, dar și prin scăderea oxidării glucozei și utlizarea grăsimilor ca sursă de energie.

Metabolizarea și oxidarea acizilor grași liberi în vederea utilizării lor ca substrat energetic este un aspect caracteristic în sepsis (tabel4.X).

Stimularea gluconeogenezei duce la mobilizarea aminoacizilor din care 60-80% sunt reprezentați de alanină și glutamină. De asemenea aminoacizii sunt folosiți ca sursă energetică, asigurând 15-20% din necesar în condiții de stress. Creșterea catabolismului proteic, care reprezintă și un substrat pentru gluconeogeneză, va duce la un bilanț azotat negativ.

Tabelul 4.X. Modificările metabolice în sepsis

Hiperglicemia, hiperinsulinismul, balanța de azot negativă, reprezintă urmarea unui răspuns hormonal cu apariția de cortizol, glucagon catecolamine.

Studiile experimentale pe animale au arătat că infuzia unui astfel de combinat hormonal duce la tahicardie, hiperglicemie, balanța azotat negativă, hiperinsulinism, leucocitoză. Deși efectele intime ale prezenței acestor hormoni rămân necunoscute, se știe că cortizolul este cauza rezistenței la insulină și a apariției leucocitozei.

Studiile ultimilor ani au arătat rolul major al citokinelor pro-inflamatorii TNF-a și IL1. TNF-a este cauza răspunsului hiperdinamic, hiperglicemie și a eliberării de cortizol. Administrarea experimentală de TNF-a duce la hiperglicemie, creșterea concentrației plasmatice de acizi grași liberi și a cheltuielilor energetice.

IL1, și IL6 duc la cașexie prin epuizarea rezervelor proteice tisulare, activarea sintezei de proteine de fază acută cu instalarea unui status procoagulant.

Prezența modificărilor pe toate cele 3 linii metabolice intermediare: glucidic, lipidic și proteic, explică suferința celulei. In condiții de stress celular cu prezența hipoxiei pe de o parte și a creșterii consumului de oxigen pe de altă parte, la nivel mitocondrial, care este baza substratului energetic, celula suferă.

În mod fiziologic, consumul de O2 nu depinde de aport. Chiar atunci când oferta de O2 scade, așa cum se întâmplă în sepsis, datorită scăderii debitului cardiac, consumul de O2 este asigurat de creșterea ratei de extracție a oxigenului ce se poate realiza până la o anumită valoare critică a ofertei de oxigen (DO2 crt). Studiile clinice au relevat că la pacientul aflat sub anestezie, D02 critic este 8-10-300 ml02/kgc/min. Aceste valori sunt valabile în absența unei agresiuni. La bolnavul critic, valorile cresc. Deși studiile nu au găsit o valoare comună, au ajuns la concluzia că DO2 critic crește semnificativ în sepsis, până la 700 mlO2/kgc/min. Odată cu creșterea DO2 critic, consumul de O2 devine dependent de oferte (nu mai poate fi de creșterea ratei de extracție) și apare o datorie de oxigen la nivelul țesuturilor (OSD – Oxigen Supply Dependance). În sepsis, această datorie crește progresiv, explicând suferința celulei și instalarea insuficienței organice.(1)

4.8 Modificări de coagulare în sepsis.

Coagularea intravasculară diseminată este o complicație majoră în sepsis. Se datorește unei activări excesive a sistemului de coagulare care duce la apariția trombinei, a trombilor de fibrină; în paralel, consumul excesiv al factorilor de coagulare, crește riscul hemoragiilor. De aceea, consecința clinică a coagulării intravasculare poate fi nu numai tromboza, dar și hemoragia.

în organism există două căi de activare a coagulării:

calea intrinsecă: este inițiată de autoactivarea factorului XII (Hageman) care determină în cascadă activarea factorului XI, care, prin combinarea factorilor IXa și VII Ia, vor duce la obținerea factorului Xa. Factorul Xlla reprezintă un precursor de bradichinină, agent puternic vasculoactiv prin transformarea zimogenului în kelikreină (care determină trecerea kininogenului în bradikinină);

calea extrinsecă: are la bază un factor tisular care împreună cu Vila duce la activarea factorului X.

Factorul Xa format pe cale intrinsecă sau extrinsecă duce la transformarea protrombinei în trombină, enzimă ce asigură trecerea fibrinogenului în fibrină. în ultimii ani, s-a subliniat rolul complexului factor tisular-factor Vila față de factorul Hageman, întrucât nu numai că intervine direct în activarea factorului X, dar poate activa și factorul IX, dezvoltând o cale suplimentară de activare a factorului X, fapt ce pare a fi deosebit de important în sepsis.

Organismul dispune de sisteme de control ale coagulării: antitrombina III (AT-III) care inhibă activarea factoruilor IX și X și a trombinei. S-a constatat că scăderea concentrației plasmatice de AT-III sub 40% din valoarea sa, predispune la tromboze. Sistemul proteină C-proteină S inhibă activarea factorului VIII. Activarea acestui complex se face după legarea trombinei de trombomodulină, receptorul de legare de la nivelul celulei endoteliale, scăzând potențialul său coagulant.

Sistemul factor tisular-factor Vila este inhibat de așa-numitul inhibitor al căii extrinseci (EPI-Extrinsec Pathway Inhibitor) și de o lipoproteină LACI (Lipoprotein Associated Coagulatin Inhibitor), asigurându-se astfel absența factorului Xa.

Fibrinoliza este sistemul care asigură degradarea fibrinei, enzima cheie fiind plamina obținută din activarea plasminogenului.

Cu excepția zimogenului, celelalte componente ale sistemului coagulare – fibrinoliză sunt greu de determinat în plasmă, ca urmare a timpului de înjumătățire extrem de scurt.

În sepsis are loc invariabil o activare a sistemului de coagulare, predominant pe cale extrinsecă (nivel plasmatic scăzut de factor XII), fapt dovedit nu numai de contracția crescută a sistemului factor tisular-factor Vila, dar și de faptul că administrarea pe animale a inhibitorului acestui sistem, previne apariția coagulării intravasculare diseminate la animale la care s-a injectat endotoxina. Interesant este faptul că deși activitatea coagulării poate fi astfel inhibată, fibrinoliza este prezentă, deoarece factorul de activare a plasminogenului este prezent. Astfel, s-a observat că la animalele de experiență supuse unei agresiuni bacteriene, există o perioadă precoce cu fibrinoliză tranzitorie, după care apare o activare a sistemului de coagulare. Nivelul scăzut al factorului XII se corelează și cu hipotensiunea datorată absenței bradikininei.

În sepsis, s-a constatat un nivel scăzut al complexului proteină C-proteină S și deci un nivel scăzut de activare a factorului VII. Studiile experimentale realizate pe animale cărora li s-a administrat infuzie cu tulpini de E. coli au demonstrat un nivel scăzut al proteinei C cu un consum rapid de fibrinogen și apariția insuficienței multiorganice – se pare că sistemul: proteină C-proteină S are și alte roluri în răspunsul gazdei la agresiune, care rămân încă necunoscute.

În realizarea statusului procoagulant al pacientului cu sepsis, un rol important îl au citokinele pro-inflamatorii din care un loc cheie îl dețin TNF-a și IL1.(1)

5. Tabloul clinic

În momentul efectuării examenului clinic se va observa la pacientul cu infecție sistemică sau șoc septic incipient hipertermie sau hipotermie, tahicardie, un puls bine bătut, tahipnee și alterarea statusului mental, cel mai frecvent manifestată ca obnubilare. Simptomatologie neurologică nu este de focar și se poate manifesta de la ușoară dezorientare, confuzie până la letargie și comă.

În tabelul 5.I sunt descrise criteriile clinice care sunt necesare a fi prezente, cel puțin unul dintre ele, în contextul unei infecții dovedite sau suspectate, pentru a putea susține diagnosticul de sepsis.

Tabel 5.I Criterii generale clinice de sepsis(1)

Dintre semnele clinice întâlnite în cadrul infecțiilor sistemice, modificarea temperaturii corpului este cel mai ușor de evidențiat și nu trebuie minimizată importanța prezenței febrei sau a hipotermiei la pacientul cu suspiciune de sepsis sau șoc septic. Prezența febrei îndică reacția de apărare a organismului și încercarea de a regla temperatura prin alte mecanisme. Căldura rezultă din procesele metabolice care au loc la nivelul ficatului și a musculaturii striate și se încearcă eliminarea acesteia prin intermediul tegumentelor și a mucoaselor. Pirogenii exogeni reprezentați de către agenții patogeni și de către toxinele produse de către aceștia vor acționa asupra fagocitelor, ce vor începe astfel să producă pirogeni endogeni-IL1, care va acționa la la nivelul hipotalamusului, se va sintetiza astfel PGE2 care prin acțiunea sa pe hipotalamusul anterior va produce febră. Prezența hipotermiei s-a dovedit că poate indica hipoperfuzia și că are valoare prognostică (11). Temperatura pielii poate fi apreciată subiectiv prin palpare sau obiectiv, prin termometrizare la diverse situsuri centrale și periferice. Recent, s-a dovedit că metodele subiective și obiective de apreciere a temperaturii pielii sunt concordante. Deși valoarea predictivă pozitivă a unei temperaturi scăzute este mică (39%), valoarea predictivă negativă este mai bună (92%) si poate fi îmbunătățită prin adăugarea valorii scăzute a bicarbonatului seric (12). Asocierea temperaturii periferice scăzute (extremități reci) cu hiperlactatemie indica prezenta disfuncțiilor de organ (11). Frecventa cardiaca (FC) este de obicei modificata in soc, adesea in sens tahicardic.

Tahicardia reflectă de obicei pierderea de volum intravascular și reprezintă un mecanism compensator care intervine pentru menținerea debitului cardiac. Frecvența cardiacă este considerată un indicator fidel al perfuziei adecvate, modificările frecvenței cardiace în sensul creșterii acesteia indicînd un dezechilibru dintre cererea și oferta de oxigen, organismul încercând să compenseze prin tahicardie acest dezechilibru. În schimb prezența bradicardiei la un pacient în șoc este un semn de gravitate ce necesită o intervenție terapeutică agresivă. La unii paciernți totuși se poate întâlni uneori o bradicardie relativă datorita creșterii paradoxale a tonusului parasimpatic, din cauza vârstei sau a medicației betablocante (11,12,13).

Hiperventilația acută, însoțită de către alcaloză respiratorie este frecvent întâlnită în sepsis(PaCO2 ≤ 30 mmHg), mecanismul de producere al tahipneei fiind pus pe baza acțiunii directe a endotoxinelor sau secundar acțiunii kalikreinelor, bradikininei, prostaglandinelor sau a activării sistemului complement.

Inițierea precoce a terapiei antibiotice joacă astfel un rol crucial asupra prognosticului la acești pacienți.

Prevenirea complicațiilor specifice din sepsis necesită un diagnostic precoce și precis precum și monitorizarea corespunzătoare a parametrilor vitali la pacienții aflați în clasă de risc. Disfuncția de organ este definită ca un stadiu incipient al instalării insuficienței de organ reprezentată de o suferință avansată a organului respectiv. Insuficiența de organ se instalează progresiv, inițial la nivelul cordului și plămânului, ulterior fiind afectat ficatul, tractul gastro-intestinal și rinichii. În cazurile deosebit de grave, fenomenele pot cuprind simultan toate aceste organe.

Următoarea etapă evolutivă după apariția sepsisului cu disfuncție de organ este reprezentată de apariția șocului septic, cu formele sale evolutive, precoce și apoi refractar la terapie. Șocul septic este o formă de șoc distributiv, din punct de vedere al clasificării tipurilor de șoc (Tabel 5.II). Spre deosebire de alte forme de șoc (șoc cardiogen sau obstructiv) care necesită în primul rând rezolvarea leziunii inițiale, șocul septic în care rolul primordial este jucat de mediatorii chimici și dezvoltarea SIRS, nu este rezolvat prin neutralizarea agentului infecțios, întrucât este greu de echilibrat degringolada microcirculației, suferința celulară și disfuncția de organ determinate de acțiunea mediatorilor.

Tabel 5.II Clasificare șoc(1)

În prezent, cele mai multe laboratoare de microbiologie sunt limitate de sensibilitate slabă și de tehnica consumatoare de timp prin definiție a metodele bazate pe culturi. Simptomele clinice ale pacientului septic sunt adesea mascate prin manifestări de răspuns inflamator sistemic, infecțioase sau uneori chiar și de către terapia administrată pacientului. Dificultatea de diagnosticare în sepsis este cu atât mai relevantă în cazul secțiilor de ATI pediatrie cât și adulți, acești pacienții au un risc crescut din cauza nu numai a statusului lor critic și a vulnerabilitații imunologice, dar, de asemenea dificultatea diagnosticării precoce este potențată de utilizarea de diverse tehnici invazive (de exemplu, de ventilație mecanică) și de prezența unei simptomatologii nespecifice. În plus, administrarea preventiva a antibioticelor în îngrijirea pacienților critici crește rezistența și riscul de infecții dobândite în spital. Pe de altă parte, factorul timp joacă de asemenea un rol important în prognosticul din sepsis, deoarece o întârziere în identificarea și gestionarea adecvată a pacienților critici în timpul primelor 6 ore de la internarea în secția de ATI este asociată cu o mortalitate mai mare.

De la definirea conceptului de SIRS în 1992 și a sepsisului au apărut ulterior modificări și adăugiri ale definițiilor utilizate în practica curentă deoarece s-a dovedit că aplicarea clinică a acestor definiții inițiale a demonstrat repede lipsa unei eficiențe diagnostice. Prezența clinică a semnelor de inflamație este prezentată în ambele forme de SIRS, de etiologie infecțioasă și neinfecțioasă, culturile microbiologice fiind instrument de referință în diferențierea diagnosticului. Dezvoltarea de noi markeri biochimici ai inflamației, cum ar fi proteina C reactiva (CRP), procalcitonin (PCT), presepsin și interleukina-6 (IL-6), au îmbunătățit îmbunătățit diferențierea ambelor situații clinice, permițând astfel redefinirea SIRS și a sepsisului în 2001.

În tabelul 5.III sunt prezentate cele mai recente definiții și terminologia utilizată, updatate după Ghidul Internațional de Management în Sepsis Sever și Șoc Septic – 2012. (2)

Tabelul 5.III. Terminologie și definiții utilizate în sepsis (1)

În acest timp, a fost stabilit și un nou sistem de clasificare și stratificare a riscului, numit sistem PIRO (de la Predispoziția, Infecție, Răspuns, și disfuncție de Organe cu scopul de stratificare a pacienților pe baza nu doar a caracteristicilor clinice prezente dar și a markerilor biochimici ai inflamației. Acest sistem permite abordarea dintr-o perspectivă centrată mai mult pe manifestările clinice prezentate de către pacienți, incluzând și prezența semnelor de disfuncție de organ în definirea sepsisului pe lânga celelalte criterii Fig.5.1.

Fig. 5.1 Clasificarea P.I.R.O.

Toate cele patru componente ale sistemului PIRO vor avea influență asupra morbidității și mortalității înregistrate la pacienții cu sepsis și deasemenea pot conduce la influențe în privința agenților antimicrobieni ce vor fi folosiți pentru tratarea acestor pacienți.

Au fost propuse următoarele variabile clinice și paraclinice în stratificarea gradului de risc al pacienților cu sepsis (tabel 5.IV)

Tabel 5.IV Componente ale sistemului de clasificare PIRO(1)

Diagnosticul pozitiv de sepsis se pune pe baza:

Infecție documentată sau suspectată, precum și o parte din următoarele criterii:

Criterii generale – clinice

Febră ( temperatură de bază > 38,3 ° C )

Hipotermia ( temperatura de bază < 36 ° C )

Ritmul cardiac > 90 / min sau > 2 SD peste valoarea normală pentru vârsta

Tahipnee

Alterarea statusului mental

Edeme semnificative sau sold pozitiv de lichide ( > 20 ml / kg timp de 24 de ore )

Hiperglicemia ( glicemia > 120 mg / dL sau 7.7 mmol / L) în absența diabetului

Hipotensiune arterială( TAS < 90 mm ​​Hg , MAP < 70 sau o scădere a TAS > 40 mm Hg la adulti sau < 2 SD de mai jos normale pentru vârsta )

SvO2 > 70 %

Index cardiac ( IC ) > 3.5 L.min

Criterii paraclinice și de laborator

Inflamatorii

Leucocitoza ( leucocite > 12.000 / mm3 )

Leucopenie ( leucocite < 4000 / mm3 )

Număr normal de leucocite cu > 10 % forme imature

Proteina C reactivă > 2 SD peste valoarea normală

Procalcitonin > 2 SD peste valoarea normală

Disfuncției de organe

Hipoxemiei arteriale ( PaO2/FIO2 < 300 )

Oligurie acută ( diureză < 0,5 mL.kg – 1.hr – 1 sau 45 mmol / L pentru cel puțin 2 ore )

Creșterea creatininemiei > 0,5 mg / dL

Anomalii de coagulare (INR > 1,5 sau aPTT > 60 sec )

Ileus ( sunete intestinale absente )

Trombocitopenie ( număr de trombocite < 100,000 / mm3 )

Hiperbilirubinemie ( bilirubina totală > 4 mg / dl sau 70 mmol / L )

Perfuziei tisulare

Hiperlactacidemie ( > 1 mmol / L )

Timp de reumplere capilara crescut >2sec(9).

DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL

Trebuie să se diferențieze o infecție sistemică de: endocardita acută infecțioasă, sindrom febril prelungit, bruceloză, leptospiroză, pneumonii, bronhopneumopatii, supurații , colagenoze, sindrom limfo-proliferativ. Identificarea agentului cauzal este esențială în evoluția ulterioară a bolii și pentru succesul terapeutic. În absența unui diagnostic cert și a unui tratament adresat afecțiunii cauzatoare, tot acest tratament complex administrat în sepsis fa fi fără rezultat sau va avea un efect provizoriu, evoluția pacientului fiind spre agravare progresivă urmată de exitus.

În funcție de istoricul pacientului, coroborat cu un examen clinic riguros ce va ridica suspiciunea de diagnostic se vor efectua de urgență explorările clinice, imagistice și paraclinice ce vor duce la obținerea diagnosticului de certitudine.

Daca pacientul se află deja în stadiul de șoc septic, de real folos vor fi caracteristicile parametrilor hemodinamici din șocul septic(tabel 5.V): scăderea rezistenței vasculare sistemice, creșterea debitului cardiac și scăderea extracției de oxigen.(1,14,15)

Tabel 5.V. Parametri hemodinamici în șocul septic comparativ cu alte tipuri de șoc (15)

5. Diagnosticul paraclinic

5.1 Diagnosticul bacteriologic

Identificarea agentului cauzal al infecției sistemice este de o importanță majoră pentru succesul terapiei. Inițierea antibioterapiei cât mai precoce joacă un rol crucial în prognosticul pacienților cu sepsis.Prevenirea complicațiilor septice necesită un diagnostic de acuratețe a agentului infecțios implicat, acest diagnostic fiind necesar a fi efectuat cât mai precoce. De aceea se recomandă ca în momentul diagnosticării șocului septic sau a suspiciunii înalte de infecție sistemică să se recurgă la recoltarea probelor biologice necesare pentru izolarea și identificarea agentului etiologic. Această prelevare este recomandată a se efectua în prima oră de la punerea diagnosticului și înainte de inițierea administrării antibioterapiei.

Obligatoriu se vor recolta probe de sânge pentru hemoculturi. În eventualitatea în care pacientul nu are montate încă linii venoase periferice și centrale, în momentul montării cateterelor periferice și centrale se va recurge și la recoltarea probelor de sânge necesare pentru hemoculturi. Dacă pacientul are montat deja cateter arterial este recomandat și recoltarea unei probe de sânge arterial pentru hemocultură.

În funcție de etiologia suspicionată a fi produs infecția sistemică generalizată se poate recurge și la recoltarea altor produse biologice pentru hemoculturi, cum ar fi secreții dintr-o plagă operată, lichid pleural sau peritoneal, probe de urină, secreții bronșice. Rezultatele examenelor bacteriologice, deși vor deveni disponibile abia dupa 24-48 ore permit orientarea ulterioară a terapiei antibiotice, studiile dovedind cu certitudine faptul că în cazul pacienților la care se administrează antibioterapie țintită, pe baza rezultatelor bacteriologice și a contextului clinic, rata de succes a terapiei este îmbunătățită.(1,14,15)

5.2 Diagnosticul imagistic

Radiografia pulmonară poate arăta câmpuri pulmonare clare inițial, pentru ca ulterior să fie vizibil infiltrat interstițial hiliobazal bilateral.

Examenul computer tomograf și cel de rezonanță magnetică nucleară vor evidenția modificările specifice focarelor de infecție primară.

5.3 Alte tehnici moderne de diagnostic

Diagnosticul precoce si inițierea cât mai rapidă a terapiei antimicrobiene în sepsis reprezintă o provocare zilnică în departamentele de urgență. De real ajutor sunt markeri biologici utilizați pentru diagnosticarea precoce a infecției sistemice severe, ce permit inițierea terapiei specifice pe baze științifice.

5.3.1 Mediatori celulari prezenți în sepsis

Este de importanță majoră, astfel, diagnosticarea cât mai rapidă și cu acuratețe a pacientului septic. Pacientul cu sepsis se poate prezenta în primele momente fără o simptomatologie clară ori cu semne clinice specifice. Culturile microbiene cer timp pentru interpretare, nu reflectă raspunsul gazdei la inflamația sistemică și nici momentul debutului disfuncției de organ iar uneori culturile nu sunt pozitive la pacientul septic din diverse motive ce țin de modalitatea de recoltare a acestora și de sediul infecției.

Pentru identificarea unei soluții diagnostice precoce trebuie studiat modul în care organismul uman răspunde la infecții.

Răspunsul sistemic la infecție este mediat de citokinele eliberate de macrofage, care acționează asupra receptorilor de organ în timpul infecției.

Citokinele sunt mediatori primari sau secundari.

Mediatorii primari sunt: – factorul de necroză tumoral (TNF-a),

interleukine:IL1, IL6, IL8.

Activitatea acestora va determina eliberarea și apariția mediatorilor secundari reprezentați de :

derivați ai acidului arahidonic,

factorul de activare a plachetelor(PAF),

peptide vasoactive,

amine (histamina, serotonina),

produși ai sistemului complement.

Tot acest arsenal încearcă să apere organismul de agresiunea agentului patogen(1).

La momentul de față studiile ce abordează funcția mediatorilor proinflamatori și antiinflamatori, încearcă să răspundă și la întrebarea dacă prezența acestora o consecință a infecției sistemice sau acești mediatori funcționează ca și biomarkeri ai evenimentelor.

SIRS (Sistemic Inflamatory Response Syndrom), ca răspuns la agresiunea organismului declanșată de infecția sistemică, sinonim în această situație cu noțiunea de sepsis, este un proces continuu, cuantificat printr-un răspuns anormal al gazdei ce va declanșa o reacție inflamatorie generalizată. In mod normal, răspunsul citokinelor este reglat printr-un sistem de mediatori care caută să țină sub control răspunsul inflamator inițial, contracarând producția și efectele citokinelor deja produse. Uneori organismului îi este dificil să-și restabilească homestazia și se declanșează o amplă reacție sistemică obiectivată prin apariția mediatorilor endogeni.

Acești mediatori prezenți în sepsis sunt:

Factorul de necroză tumoral (TNF-a)

Interlukina 1, 2, 4, 6, 8

Factorul de activare plachetar (PAF)

Eicosanoizi:- leucotriene B4, C4, D4, E4

tromboxan A2

prostaglandine E2, I2

Interferon

Factorul de stimulare a granulocite și a macrofagelor (GMSF)

Factorul eliberat de endoteliu (EDRF)

Endotelina 1

Fracțiunile complementului C3a, C5a

Produși ai polimorfonucleatelor: radicali liberi de oxigen,

enzime proteolitice

Molecule de adeziune: leucocite de adeziune endotelială

molecule de adeziune intracelulară

molecule de adeziune vasculară

Trombocite

Factorul de creștere și transformare b (CTF-b)

Factorul de permeabilitate vasculară

Citochine eliberate de macrofage cu rol procoagulant și proinflamator

Bradichinina:

Trombina

Factori de coagulare-fibrina

Inhibitori de plasminogen

Factorul de depresie miocardică (MDF)

b-endorfina

Proteinele șocului cald.

Eliberarea acestor substanțe cu efecte vasoactive este frecvent locală. Cantități crescute de substanțe vasodilatatoare sau vasoconstrictoare se pot produce în diverse regiuni ale organismului, determinând apariția unor anomalii la nivelul fluxului sanguin. Din multitudinea mediatorilor chimici eliberați, un loc important îl ocupă citokinele, ce sunt eliberate de macrofage, fiind primele reprezentante ale cascadei inflamatorii. Dintre citokinele cu rol proinflamator, rolul principal îl au TNF-a și IL1. TNF-a a fost prima citokină descrisă în patogenia șocului septic. Cele două variante TNF- a și TNF-P sunt proteine asemănătoare ca structură și ca activitate biologică: TNF-a este secretată de monocite și macrofage, iar TNF-P de limfocitele T activate. Rolul predominant îl are TNF-a, un polipeptid cu greutate moleculară 17 KD(1).

Interleukina-1 deține un rol central în interacțiunea mediatorilor chimici, produsă predominant de celulele mononucleare. Efectele sunt asemănătoare cu cele ale TNF-a și în multe privințe acționează sinergic. În sepsis, IL1 acționează similar cu TNF-a, stimulează proliferarea și maturarea limfocitelor, activitatea fagocitară a polimorfonuclearelor, favorizând și adeziunea leucocitelor la endoteliu, prin activarea moleculelor de adeziune endoteliale. De asemenea, IL1 are efecte sistemice: febră (prin acțiune directă pe hipotalamus), hipotensiune arterială, anorexie, creșterea reactanților de fază acută, depresia lipoproteinlipazei.

O altă categorie importantă de mediatori sunt factorii de creștere, din care fac parte IL3, IL7, IL11 și IL14. Sunt factori de modulare a răspunsului imun.

Eicosanoizii, care includ prostaglandine, tromboxani, leucotriene, sunt lipide active biologic, derivați de acid arahidonic.

Metaboliții ciclooxigenazei au efecte hemodinamice. Astfel, tromboxanii intervin în creșterea rezistenței vasculare, în special în teritoriul pulmonar, crescând permeabilitatea vasculară. Studiile experimentale cu inhibitori ai sintezei tromboxanilor au dovedit efect benefic în restabilirea parametrilor hemodinamici, în special în privința debitului cardiac și ai rezistenței vasculare pulmonare. Totuși TXA2 și PgE2 par a avea și efecte benefice în sepsis, PgE2 având rol vasodilatator, antiagregant plachetar și efect inotrop pozitiv, în ansamblu, inhibarea ciclooxigenazei cu ajutorul antiinflamatoarelor nesteriodiene pare a avea efect pozitiv, deși studiile clinice rămân controversate(1).

5.3.2 Biomarkeri

Biomarkeri pot avea un rol important în a evidenția prezența , absența sau severitatea sepsisului , și pot diferenția o infecție bacteriană de infecții virale sau fungice , în plus poate ajuta la diagnosticul diferențial dintre sepsis (infecție sistemică) și infecții locale. Termenul de biomarker, utilizat pentru prima dată în anii 1980, este definit în prezent ca “o caracteristică măsurată obiectiv și evaluată ca un indicator a unui proces biologic normal, patologic sau a unui răspuns farmacologic la o intervenție terapeutică” tabel 5.VI (22).

Tabel 5.VI Clasificare biomarkeri

Alte utilizări potențiale ale biomarkerilor includ rolul acestora în prognostic , inițierea tratamentului antibiotic , evaluarea răspunsului la tratament și recuperare ulterioară a pacientului , diferențierea micro-organismelor gram- pozitive de microorganisme gram- negative ca și cauza de sepsis , pot prezice complicațiile sepsisului și dezvoltarea de disfunctie de organe ( inima , rinichi , ficat sau disfuncții multiple de organ ) . Cu toate acestea , rolul exact al biomarkerilor în managementul pacienților septici rămâne încă incomplet definit.

Proteina C reactiva ( CRP) a fost utilizat pentru mulți ani, dar specificitatea sa a fost contestată (19) .

Procalcitonina ( PCT ) a fost propusă ca fiind mai specifică (20) și cu o valoare mai bună comparativ cu CRP ca și marker de prognostic , deși valoarea ei este de asemenea contestată(21).

Presepsina (sCD14-ST) – CD 14, este o glicoproteină exprimată pe suprafața membranei celulare a monocitelor și a macrofagelor, prezentă și în macrofage, monocite și granulocite, fiind responsabilă de transmiterea intracelulară a semnalului declanșat de prezența endotoxinelor. Fracția sa solubilă, numită subtipul CD14 solubil sau presepsină, are nivele plasmatice crescute în infecții (fig.5.2).

Figura.5.2 Distribuția presepsinei în grup normal populațional (21)

Utilitatea clinică a presepsinei pentru discriminarea între infecțiile bacteriene și nonbacteriene (inclusiv sindromul de răspuns inflamator sistemic ) a fost studiată și comparată cu procalcitonina ( PCT ) și interleukina – 6 ( IL – 6 ) într-un studiu prospectiv multicentric .

Nivelurile de Presepsină la pacientii cu infectie bacteriana sistemica și infecții bacteriene localizate au fost semnificativ mai mari decât la cei cu infecții de natură nonbacteriană. În plus, la toți biomarkerii evaluați (Presepsin , PCT și IL – 6) au fost observate nivele semnificativ mai mari la pacienții cu boală infecțioasă de natură bacteriană decât la cei cu boli infecțioase nonbacteriene. Valoarea cut-off a presepsinei ce permite diferențierea sindromului de răspuns inflamator sistemic din cadrul bolilor infecțioase bacteriene și nonbacteriene fost determinată a fi de 600 pg/ml , din care sensibilitatea și specificitatea clinice au fost 87,8 % și respectiv 81,4 %, respectiv.

Figura 5.3 Prognosticul mortalității funcție de valoarea determinată a presepsinei recoltată la prezentare, la 24h și la 72h(21).

Studiile efectuate până în prezent au arătat că nivelurile Presepsinei nu diferă semnificativ între pacienții cu infectii cu bacterii gram – pozitive și cei cu infecții gram-negative .

Se pare astfel ca presepsina este utilă pentru diagnosticul precoce de sepsis , fiind superioră unor markeri convenționali și culturilor din sânge(21).

Rămâne dificil să se diferențieze sindromul de răspuns inflamator sistemic din sepsis de sindrom inflamator sistemic de cauză non-infecțioasă.

6. Prognosticul sepsis-ului

Prognosticul sepsisului este în general rezervat, depinde de mulți factori care se pot asocia la pacientul cu patologie infecțioasă, cum ar fi vârsta, comorbidități, complicațiile terapiei aplicate pacienților, apariția disfuncțiilor de organ sau răspunsul inadecvat al pacientului la antibioterapie.

Astfel este imperios necesară diagnosticarea cât mai precoce a acestor pacienți, din perioada de debut a bolii, înainte de instalarea insuficienței de organ și a șocului septic.

În scop preventiv este de dorit să se reducă la minimul necesar procedurile invazive ce pot duce la instalarea sepsisului (proceduri invazive de monitorizare prin cateterism, procedee chirurgicale, etc).

În mod evident demonstrat prezența insuficienței de organ contribuie la creșterea mortalității, fapt demonstrat pe analiza unor loturi mari de pacienți(Sevransky J, Levy M, Marini J (2004) Mechanical ventilation insepsis-induced acute lung injury/acute respiratory distress syndrome:an evidence-based review. Crit Care Med 32:S548–S553). La pacienții cu comorbidități absente sau în număr mic studiile au demonstrate faptul că stabilirea unui diagnostic precoce, cuplat cu susținerea funcțiilor de organ și inițierea unei terapii antibiotice agresive vor determina un răspuns final clinic favorabil din partea pacientului, urmat de externarea acestuia după un număr redus de zile de internare. Pe de altă parte asocierea la sepsis a unor comorbidități multiple asociat cu prezența disfuncției de organ va avea în final un rezultat “sumbru” din punct de vedere al răspunsului pacientului la terapie, mortalitatea în această categorie de pacienți fiind mult crescută. Pentru a crește succesul intervenției terapeutice la această clasă de pacienți ce prezintă boli incurabile progresive e recomandată includerea pacienților în servicii de îngrijire paliative și stabilirea unor obiective terapeutice din timp util, pentru ca și această categorie de pacienți să poată beneficia la rândul lor de o terapie adecvată și eficientă.

6.1 Particularitățile Asocieri Sepsis – Trauma

Trauma, ca factor declanșator și ca poartă de intrare a sepsisului sever s-a dovedit a fi o cauză importantă de morbiditate, în paragrafele următoare sintetizez abordarea în urgență a pacientului politraumatizat, cu măsurile terapeutice necesare a fi luate într-un serviciu de urgență.

Protocolul de evaluare și management ale pacientului traumatizat

Pacienții cu traumatisme reprezintă 25 % dintre prezentările în departamentele de urgență din Statele Unite ale Americii . Mecanismul traumatic determină cele mai multe decese în populația de vârstă tânără: 1-40 ani, anterior fără patologie preexistentă de cele mai multe ori.

Protocolul de evaluare și intervenție medicală în traumă include următoarele etape:

Examinarea primară rapidă;

Începerea manevrelor de resuscitare;

Examinarea secundară completă;

Aprecierea necesității intervenției chirurgicale de urgență sau transfer la unitate medicală specializată pentru un anumit tip de îngrijiri în traumă;

Tratamentul definitiv;

Reabilitarea.

În cadrul examinării în urgență a bolnavului critic traumatizat se desfășoară primele etape și anume (2):

evaluarea primară incluzând manevrele de resuscitare;

evaluarea secundară;

reevaluarea – evaluarea terțiară,

– „a missed tertiary survey is a missed injury".

Decesele determinate de traumă apar în trei momente importante după traumatism:

Primul moment important survine imediat, la câteva secunde până la câteva minute după traumatism. Decesul se produce datorită:

dilacerărilor țesutului cerebral sau a etajului superior al măduvei spinării;

dilacerărilor cordului și a vaselor mari.

Acești pacienți au, în cel mai bun caz, un "moment de aur" și în majoritatea cazurilor nu pot fi salvați, astfel încât cel mai bun tratament rămâne "prevenția" accidentelor.

Al doilea moment important durează de la câteva minute până la câteva ore de la traumatism. Leziunile care produc decesul în această perioadă necesită intervenție în urgență pentru a salva viața:

hematoamele subdurale sau epidurale;

hemo- și pneumotoracele;

rupturile de splină sau ficat;

fracturile pelviene;

pierderile masive de sânge datorită fracturilor multiple.

Dacă leziunile sunt identificate și tratate în timp util, acești pacienți pot fi salvați, eficiența și rapiditatea intervenției în prespital fiind esențiale pentru supraviețuire ("ora de aur").

Al treilea moment important survine la câteva zile până la săptămâni după traumatism. În acest interval decesele apar datorită:

traumatismelor craniocerebrale severe cu stare de comă prelungită;

sepsisului;

disfuncțiilor multiple de organ.

Dacă tratamentul de urgență este corespunzător poate preveni o parte din decesele din acest interval.

În asistența de urgență a pacientului traumatizat există câteva principii de bază (9):

Dacă pacientul are probleme sau leziuni multiple, se va trata în primul rând aceea care pune viața în pericol imediat;

Tratamentele corespunzătoare nu trebuie întârziate doar pentru că diagnosticul este incert, ele mergând în paralel cu explorările în scop diagnostic;

Nu este necesară o anamneză amănunțită ca în cazul patologiei medicale, pentru a începe evaluarea și tratamentul unui pacient traumatizat.

Pentru a obține rezultate cât mai bune, managementul pacientului traumatizat trebuie să fie orientat către: abordare în echipă, stabilire de priorități, supoziția celei mai grave leziuni, administrarea tratamentului înainte de finalizarea diagnosticului, examinare completă, reevaluare frecventă și monitorizare continuă.

În funcție de pericolul vital iminent/potențial pe care îl reprezintă, diversele leziuni decelabile într-un politraumatism se vor aborda diferit, atât ca evaluare cât și ca sancțiune terapeutică, după cum urmează:

Prioritate mare (Căi aeriene/Respirație; Șoc/Hemoragie externă; Hemoragii intracerebrale cu risc vital imediat; Coloană cervicală);

Prioritate redusă (Neurologic; Abdominal; Cardiac; Musculoscheletal; Leziuni de părți moi)(14).

7. Tratament

7.1 Terapia etiopatogenică

Începând din anii ’80 au fost elaborate diverse algoritmuri pentru schemele terapeutice ce trebuie aplicate în sepsis. Toate aceste algoritmuri reprezintă scheme terapeutice care, odată aplicate în clinică, să asigure obținerea unui prognostic bun al pacientului. Bazate pe programe computerizate, astfel de protocoale terapeutice orientează rapid decizia terapeutică a medicului într-o anumită situație clinică.

Deși inițial optimismul terapeutic bazat pe astfel de protocoale a fost exagerat – de exemplu în 1984 se aprecia că utilizarea lor a permis scăderea mortalității prin sepsis sever în secțiile de terapie intensivă de la 92% la 61% – în prezent sunt recunoscute dificultățile întâmpinate în aplicarea unei astfel de scheme terapeutice în sepsisul sever. în clinică, astfel de dificultăți decurg în primul rând din heterogenitatea sindromului, ca și din impreciziile de diagnostic. Utilizarea unui astfel de algoritm terapeutic presupune o selecție corectă a pacienților, pe baza unor criterii clinice bine determinate, ceea ce trebuie să se bazeze pe elucidarea clară a mecanismelor fiziologice, fapt care nu a putut fi realizat în totalitate în sepsis.

În 1992, SCCM (Society of Critical Care Medicine) a stabilit un ghid terapeutic clinic pentru bolnavii cu sepsis sever instabili hemodinamic (figura 7.1).

Fig. 7.1. Protocol terapeutic pentru sepsisul sever (1)

Aplicarea acestor scheme terapeutice trebuie să înceapă cu selecția pacienților, care întâmpină două dificultăți esențiale: stabilirea diagnosticului de sepsis sever și nivelul de terapie intensivă ce trebuie abordat.

Stabilirea diagnosticului de sepsis sever (care include șocul septic) se face începând din 1992, după parametri fixați de Conferința de consens a American College and Chest Physicians și SCCM. Deși fixarea unor parametri clinici bine definți pentru acești bolnavi cu infecții sistemice grave reprezintă un beneficiu în orientarea pentru alegerea unei scheme terapeutice.

Nivelul de terapie intensivă ce trebuie abordat se apreciază în funcție de gravitatea cazului. Există în prezent o multitudine de sisteme de scor prognostic care pot evalua gradul de risc al unui pacient cu infecție severă. Modul de terapie intensivă aplicat depinde și de acceptul pacientului, care poate refuza (el sau familia sa) o anumită metodă invazivă de tratament.

Rezultatele examenelor bacteriologice, deși se obțin după 24-48 de ore de la recoltare, permit orientarea antibioterapiei. Culturile realizate din sânge, urină, spută, diverse colecții tisulare, trebuie prelevate înainte de inițierea antibioterapiei. In absența unor astfel de rezultate concludente, terapia cu antibiotice se stabilește în funcție de contextul clinic.

Studiile clinice realizate retrospectiv au dovedit în mod cert rezultate favorabile obținute la pacienții la care s-a administrat antibioterapie adecvată, pe baza examenelor bacteriologice și a contextului clinic.

Intervenția chirurgicală este un gest terapeutic adjuvant în terapia sepsisului sever, care se adresează în special unui eventual focar septic (primar sau secundar). Se referă la excizia drenajului sau debridarea țesutului infectat.

La pacientul cu sepsis sever, monitorizarea funcției cardio-vasculare și metabolice este deosebit de importantă. în funcție de gravitatea cazului se determină la anumite intervale de timp: tensiunea arterială, frecvența cardiacă, respiratorie, temperatura. La bolnavii instabili hemodinamic se urmărește prin pulsoximetrie saturația în oxigen a hemoglobinei (procentul de oxihemoglobină, care normal este de 97-98%). Dacă se suspicionează instalarea hipoperfuziei, se urmărește diureza și statusul mental al pacientului. Determinarea pH gastric prin tonometrie poate fi folosită pentru aprecierea perfuziei regionale la acești pacienți. Unii autori recomandă acest test pentru orientare terapeutică.

Deși determinarea acestor parametri vitali se poate face prin metode neinvazive, există pacienți la care trebuie aplicate metode invazive. în acest sens, se apreciază că nivelul lactatului poate fi folosit drept indicator – creșterea lactacidemiei poate reprezenta un indiciu pentru astfel de metode invazive.

Cateterizarea arterei pulmonare este utilizată la pacienți instabili hemodinamic, pentru restabilirea debitului cardiac, dar numai în cazurile în care hipotensiunea și hipoperfuzia nu a putut fi corectată prin administrarea fluidelor de resuscitare.(1)

Fără îndoială că studiile experimentale ca și cele clinice au adus nenumărate informații noi privind terapia șocului septic. Cu toate acestea, sepsisul continuă să reprezinte o problemă de sănătate la nivel mondial, afectând cel puțin 0,5 milioane de oameni cu o mortalitate ce se menține și în prezent ridicată, la aproximativ 50%. Incidența sa în creștere, din multiple considerente (metode invazive de diagnostic și tratament, creșterea duratei medii de viață, terapii imunodeprimante) are repercursiuni socio-economice; costul îngrijirii unor astfel de bolnavi critici fiind ridicat pretutindeni în lume.

În prezent, cercetările patofiziologice merg până la nivel genetic și celular, astfel că vizează terapia cu imunomodulatori.

Organizațiile profesionale mondiale au reunit din anul 2004 experți care au fixat principiile terapeutice în “Surviving sepsis campaign“, protocol ce trasează principalele linii terapeutice în sepsis:

Resuscitare inițială: este important să se intervină în primele 6 ore pentru a ajunge la următorii parametrii:

CVP: 8- 12 mmHg

MAS> 65 mmHg

Debit urinar > 0, 5 ml/kgc/h

Saturație venoasă O2 > 70 %

Diagnostic-concomitent se recoltează cel puțin 2 hemoculturi înainte de administrarea antibioterapiei.

Antibioterapia trebuie inițiată imediat după următoarele principii:

administrare în prima oră a șocului septic, iv;

terapie combinată cu spectru larg antibacterian (eventual și antifungic), până la obținerea rezultatelor examenelor bacteriologice, după care se poate dezescalada conform sensibilității date de antibiogramă sau fungigramă;

evaluare zilnică pentru efectele adverse ale antibioterapiei administrate;

durata terapiei, în general, 7-10 zile.

Antibioterapia în sepsisul sever și șocul septic este o urgentă (1 oră = 6-8 ore); fiecare oră de întârziere după 6 ore, scade supraviețuirea cu 7,6 %. Se apreciază că administrarea corectă a antibioticelor în aceste cazuri, cu decizie luată în echipa de experți, scade mortalitatea de la 54% la 32 %.

Reprezintă urgentă pentru antibioterapie :

meningita menigococică și pneumococică ;

pacientul instabil hemodinamic;

pacientul neutropenic;

pacientul splenectomizat.

Antibioterapia poate întârzia 6 ore la pacientul stabil hemodinamic cu infecție confirmată și pacientul suspect de infecție.

Tabel 7.III Ghid pentru inițierea terapiei adecvate(1)

Antibioticele de primă intenție utilizate sunt carbapeneme, aminoglicozide, antibiotice anti MRSA, antifungice:

Carbapeneme: Imipenem

Meropenem

Doripenem

Anti MRSA: Vancomicină (în special pentru afectarea SNC)

Linezolid.

Antifungice-echinocandine (Cancidans midulafungin), azoli (voriconazol), pentru infecții ale SNC.

Durata minima a antibioterapiei este stabilită în funcție de localizare table 7,IV.

Tabel7.IV Durata antibioterapiei funcție de localizare.(1)

Antibioterapia se oprește în funcție de parametrii clinici, paraclinici și bacteriologici; durata cât mai scurtă scade riscul dezvoltării rezistenței.

7.3 Rolul medicului de urgențe în infecția sistemică

Probabil că diagnosticarea precoce și inițierea terapiei specifice reprezintă cea mai bună cale în scăderea morbidității și a mortalității prin sepsis. Deasemenea este importantă evitarea folosirii fără discernământ a glucocorticoizilor sau o antibioterapie incorrect aplicată la categoriile de pacienți cu risc de a dezvolta sepsis sever sau șoc septic. La pacienții aflați în faza precoce de evoluție a sepsisului trebuie inițiată cât mai rapid o terapie “agresivă” care să ducă la oprirea evoluției fiziopatogenice și astfel să nu mai apară șocul septic sau disfuncții de organ.

Se impune monitorizarea continua a acestor pacienți cât timp se află și în serviciile de Primire urgențe, urmărinduse continuu următorii parametrii(Tabel 7.V)

Tabel 7. V Monitorizare pacient cu sepsis(1)

Partea personală

8. Importanța temei. Obiective

Sepsisul reprezintă o patologie des întâlnită în serviciile de urgență, iar întârzierea momentului diagnosticului și a inițierii terapiei specifice poate avea repercursiuni asupra evoluției ulterioare și asupra prognosticului vital al pacientului. Deasemenea nu trebuie neglijate costurile per pacient, ce vor fi cu atât mai crescute cu cât starea pacientului în momentul inițierii terapiei este mai alterată.

Obiectivele generale propuse sunt studierea unor eventuale corelații existente între patologia asociată sepsisului cu influențe asupra prognosticului, relația dintre valoarea presepsinului ca marker biologic de diagnostic și valoarea sa ca predictor asupra evoluției ulterioare a pacienților cu sepsis comparativ cu modalitățile clasice de diagnosticare.

Am realizat doua studii clinice avand ca obiective:

• Analiza incidenței si caracteristicilor epidemiologice ale pacientilor cu diagnostic de sepsis intr-un Departament de Urgenta dintr-un spital universitar din nord-estul Romaniei care functioneaza permanent si primeste pacienti adulti cu patologie generala ce se adreseaza direct sau cu ambulanta;

• Urmărirea particularităților clinico-evolutive în relație cu momentul precizarii diagnosticului pozitiv în urgență și cu intervalul de timp de la prezentare până la momentul în care se inițiază terapia conform ghidului de sepsis;

• Analiza factorilor de prognostic utilizați pentru sepsis și sepsis sever;

• Evaluarea relației dintre valoarea biomarkerilor de sepsis și evoluția pacientilor in spital in conditiile aplicarii tratamentului standard conform ghidurilor si protocoalelor;

• Analiza unui număr de variabile clinice și paraclinice care să estimeze cu cea mai mare probabilitate diagnosticul de sepsis și riscul de deces al pacienților cu sepsis prezentați în Departamentul de Urgență.

9. Material și metodă

9.1. Studiul I

Studiul I este un studiu prospectiv care a fost efectuat pe un lot de pacieți cu suspiciune de sepsis ce s-au prezentat în Unitatea Primire Urgențe – Spitalul Clinic Județean de Urgență“Sf. Spiridon” – Iași în perioada 01.01.2012-01.12.2012.

Studiul I și-a propus să stabilească următoarele aspecte:

incidența diagnosticului de sepsis prezentat în Unitatea Primire Urgențe – Spitalul Clinic Judetean de Urgenta“Sf. Spiridon” – Iași

urmărirea particularităților clinico-evolutive în funcție de precocitatea momentului în care se diagnostichează pacienții și de intervalul de timp în care se inițiază terapia

analiza factorilor de prognostic

analiza relației dintre trauma asociată la pacirentul cu sepsis și repercursiunile acestei asocieri asupra ratei de supraviețuire

relația dintre valoarea obținută a presepsinului și evoluția clinică sub tratament corect și precoce instituit a pacienților

Protocolul de studiu a cuprins pentru lotul de pacienți următoarele: date epidemiologice, aspecte clinice și paraclinice, diagnostic, elementele de terapie administrat în prezentat în Unitatea Primire Urgențe – Spitalul “Sf. Spiridon” – Iași, evoluție.

Criterii de includere:

Pacienți cu vârsta peste 18 ani.

Pacienți cu suspiciune de sepsis conform criteriilor de diagnostic statuate de Surviving Sepsis Campaign 2008

Criterii de excludere

Pacienții cu varsta sub 18 ani

Paciente gravide sau aflate în perioada de alăptare.

Pacienți care au refuzat semnarea consimțământului informat

Diagnosticul de sepsis a fost pus pe baza tabloului clinic general coroborat cu investigațiile paraclinice, urmărindu-se criteriile de diagnostic statuate de Surviving Sepsis Campaign. Astfel diagnosticul de sepsis a implicat prezența a cel puțin două din următoarele criterii asociate cu suspiciune de infecție sau cu infecție documentată :

Infecție documentată sau suspectată, precum și o parte din următoarele variabile:

Variabile generale

Febră ( temperatură de bază > 38,3 ° C )

Hipotermia ( temperatura de bază < 36 ° C )

Ritmul cardiac > 90 / min sau > 2 SD peste valoarea normală pentru vârsta

Tahipnee

Alterarea statusului mental

Edeme semnificative sau sold pozitiv de lichide ( > 20 ml / kg timp de 24 de ore )

Hiperglicemia ( glicemia > 120 mg / dL sau 7.7 mmol / L) în absența diabetului

Variabile inflamatorii

Leucocitoza ( leucocite > 12.000 / mm3 )

Leucopenie ( leucocite < 4000 / mm3 )

Număr normal de leucocite cu > 10 % forme imature

Proteina C reactivă > 2 SD peste valoarea normală

Procalcitonin > 2 SD peste valoarea normală

Variabile hemodinamice

Hipotensiune arterială( TAS < 90 mm ​​Hg , MAP < 70 sau o scădere a TAS > 40 mm Hg la adulti sau < 2 SD de mai jos normale pentru vârsta)

SvO2 > 70 %

Index cardiac ( IC ) > 3.5 L.min

Variabile ale disfuncției de organe

Hipoxemiei arteriale ( PaO2/FIO2 < 300 )

Oligurie acută ( diureză < 0,5 mL/kgc/h sau 45 mmol / L pentru cel puțin 2 ore )

Creșterea creatininemiei > 0,5 mg / dL

Anomalii de coagulare (INR > 1,5 sau aPTT > 60 sec )

Ileus ( sunete intestinale absente )

Trombocitopenie ( număr de trombocite < 100,000 / mm3 )

Hiperbilirubinemie ( bilirubina totală > 4 mg / dl sau 70 mmol / L )

Variabile ale perfuziei tisulare

Hiperlactacidemie ( > 1 mmol / L )

Timp de reumplere capilara crescut >2sec

Pentru fiecare pacient cu suspiciune de sepsis abordarea in departamentul de urgenta a fost standardizata pe baza protocoalelor specifice acestei specialitati. Pacientul este evaluat clinic, se monitorizeaza functiile vitale si in momentul suspiciunii clinice de infectie s-a trecut la completarea unei fise de caz cuprinzand variabilele clinice si paraclinice mentionate in definitia sepsisului.

Pentru pacienții care au prezentat asociat leziuni traumatice s-a aplicat protocolul de diagnostic și de tratament al pacientului traumatizat, conform ghidurilor și protocoalelor aflate în vigoare.

Explorări Imagistice

Pacienți incluși în studiu au beneficiat de explorari imagistice: examinare radiologică, ecocardiografie, ecografie abdomino-pelvină și in functie de decizia medicului curant, examinare computer-tomograf, în scopul atât al decelării punctului de plecare al sepsisului cât și al diagnosticării altor co- morbiditati asociate.

Datele colectate pentru din fisele pacientiilor care au intrunit criteriile de includere au fost prelucrate statistic, utilizand programul de analiză statistică IBM-SPSS 22..

Metode statistice aplicate:

Test ANOVA – indicatori descriptivi despre parametrii monitorizați

Funcții de statistică descriptivă

Analiza corelațiilor prin folosirea funcției Pearson, Kendall sau Spearman

Curba ROC

Curba de supraviețuire Kaplan-Meyer

9.2 Studiul II

În perioada 1 August – 31Octombrie 2014 am efectuat un studiu prospectiv asupra paciențiilor cu suspiciune de sepsis prezentați în Unitatea de Primire Urgențe din cadrul Spitalului Clinic Județean de Urgențe “Sf.Spiridon” Iași. Scopul studiului a fost evaluarea particularitatilor clinico-biologice si evolutive ale pacientilor cu suspiciune de sepsis in urgenta, timpul petrecut de acești pacienți în Unitatea de Primire Urgențe pînă în momentul diagnosticului pozitiv, terapia administrată, modul în care aceștia au răspuns la terapia cu fluide, necesitatea administrării de medicație inotrop pozitivă, și studierea existenței unei posibile corelații între parametrii clinici de prezentare ai pacienților, valoarea diagnostica si prognostica a presepsinei și evoluția clinică ulterioară a acestor pacienți, fapt ce poate ajuta la inițierea unei terapii corespunzătoare din primele momente ale sosirii pacienților în serviciile de urgență.

Criteriile de includere au fost următoarele:

pacienți prezentați în serviciul de urgență, bărbați sau femei în vârstă de peste 18 ani,

pacienti cu semne clinice de infecție însoțită de prezența a cel puțin două din criteriile definitorii ale SIRS: temperatură >38oC sau <36oC, frecvența cardiacă > 90/min, frecvența respiratorie >20/min și leucocitoză(>12.000 mm3) sau leucopenie (<4000 mm3).

Criterii de excludere

pacienții cu vârstă mai mică de 18 ani,

paciente gravide sau aflate în perioada de alăptare

pacienții care au refuzat semnarea consimțământului informat.

Scopul principal al studiului a fost determinarea validității presepsinei ca marker biologic în stabilirea diagnosticului de sepsis.

Un al doilea obiectiv a fost evaluarea prezenței unei îmbunătățiri prin folosirea determinării presepsinei la acești pacienți a timpului necesar diferențierii între SIRS, șoc septic și șoc septic sever și în stratificarea riscului de evoluție ulterioară nefavorabilă a pacienților în funcție de valoarea presepsinului.

Obiectivul primar urmarit a fost: mortalitatea la 30 de zile de la prezentarea in Unitatea Primire Urgente,

Obiective secundare:

necesitatea inițierii ventilației mecanice in primele 2 h de la prezentare

internarea in secția Clinica de Terapie Intensivă,

timpul petrecut de pacient în Unitatea de Primire Urgențe.

10. Rezultate

10.1 Studiul 1

10.1.1 Date demografice și epidemiologice

Cazuistica studiului a fost recrutată conform criteriilor de includere dintr-un total de 56996 pacienți care s-au prezentat în UPU “Sf.Spiridon” Iași pe perioada în care s-a desfășurat prezentul studiu – Figura 10.1.

Fig.10.1 . Pacienți prezentați în UPU “Sf.Spiridon” Iași 2012

Distribuția pe sexe

Structural lotul de studiu a inclus 61 de bărbați, corespunzător unui procentaj de 64,21% și 34 de femei, reprezentând un procent de 35,79%(Fig. 10.2).

Figura 10.2 Structura lotului funcție de sex

Distribuția pe grupe de vârstă este evidențiată în tabelul 10.I.

Calculul statistic evidențiază o vârstă medie a participanților la studiu de 65,86 ani, vârsta media a barbațiilor fiind de 63,28 iar a femeilor de 70,5 ani.

Fig. 10.3. Distribuția pacienților pe sexe și pe grupe de vârstă.

La bărbați s-a observat o distribuție a cazurilor cuprinsă intre vârsta de 22 ani pâna la 89 de ani cu un interval de încredere mediu cuprins între 59,32 și 67,23 ani, iar la femei distribuția cazurilor variază în plaja de vârstă de 40 ani pâna la 93 de ani, cu un interval de încredere mediu cuprins între 65,53 și 75,47 ani. Cea mai mare frecvență la bărbați e înregistrată în intervalul de vârsta 60-80 ani iar la femei cele mai frecvente cazuri au fost înregistrate în intervalul 70-80 ani (Fig.10.3, Fig. 10.4).

Fig.10.4 . Vârsta medie a cazurilor distribuită pe sexe

10.1.2 Aspecte clinico-evolutive

Aspecte clinico-evolutive și biologice

Scorul de comă Glasgow a fost calculat la toți pacienții , evaluând raspunsul ocular, verbal și motor în mod spontan, la stimulare verbală și dureroasă. Un scor egal sau mai mic de 8 puncte semnifică o deteriorare marcată la nivelul SNC și impune o monitorizare continuă a pacientului cu susținerea funcțiilor vitale. Un număr de 16 pacienți au prezentat un GCS mai mic sau egal cu 8 puncte (Fig. 10.5).

Fig.10.5 . Scor de comă Glasgow

De asemenea toți pacienții au fost monitorizați din punct de vedere al parametrilor hemodinamici, s-au luat în calcul valorile tensiunii arteriale sistolice (Fig.10.6) și frecvența cardiac (Fig. 10.7).

Un procent de 30,53 dintre pacienți(29) s-au prezentat cu tensiune arterială sistolică mai mică de 90 mmHg. Un număr de 70 de pacienți au prezentat tahicardie, 21 au prezentat o frecvență cardiaca normală iar 4 pacienți, cu ritm de asistolie al stopului cardio-respirator au beneficiat de manevre de resuscitare.

Fig.10.6 . Valori monitorizate ale TAS

Fig.10.7 . Frecvența cardiacă

Din punct de vedere clinic a fost monitorizată și funcția respiratorie, înregistrându-se valorile frecvenței respiratorii, un număr de 57 de pacienți prezentând tahipnee, corespunzător unui procentaj de 60% (tabel 10.II). Un alt parametru monitorizat în cadrul funcției respiratorii a fost saturația periferică în O2, unde s-au înregistrat două vârfuri, unul în plaja 91-100% și altul în intervalul 85-90% (Fig. 10.8).

Tabelul 10.II . Frecvența respiratorie

Fig.10.8. Valorile înregistrate ale SpO2

Deasemenea un alt parametru clinic important care a fost monitorizat este temperatura pacienților, 49,4% dintre aceștia au prezentat temperatura de peste 37 grade Celsius (Fig10.9).

Fig.10.9. Valori monitorizare temperatură

Un parametru biologic important determinat a fost valoarea leucocitelor, cu o valoare medie de 17778,42/mmc, și cu o valoare minimă de 930/mmc și maximă de 66100/mmc, cele mai frecvente valori măsurate situându-se în plaja 14.000-20.000/mmc (Fig. 10.10), iar valorile medii ale acestora au fost cel mai crescute în infecțiile sistemice cu punct de plecare cutanat, urmate îndeaproape de cele cu punct de plecare abdominal și genito-urinar (Fig. 10.11).

Fig.10.10. Valori determinare leucocite

Fig.10.11 . Valori medii leucocite corelate cu poarta de intrare

Alt parametru biologic important pentru evaluarea homeostaziei a fost determinarea pH-ului, ce a variat între 6,8 și 7,53, valorile cele mai frecvente fiind situate în intervalul 7,37-7,46 (Fig.10.12).

Fig.10.12 . Valoare pH lot studiu

Glicemia a fost evoluată la toți pacienții, iar valoarea medie a fost de 155,55 mg/dl(Tabel 10.III), cu valori ce au variat între 46 mg/dl și 411 mg/dl. Valorile sunt obținute înainte de inițierea măsurilor terapeutice de control al glicemiei.

Valoarea lactatului seric , determinată pentru stabilirea gradului de oxigenare tisulara și evaluarea eventualei prezențe a acidozei a fost determinată la pacienții incuși în studiu, a fost calculată o valoare medie de 3,79 mmol/l, frecventa cea mai crescută fiin înregistrată în plaja de valori 2-5 mmol/l (Fig.10.13). Valori crescute mai pot să apară și în alte afecțiuni : afectiuni hepatice, renale, diabet zaharat, leucemie, SIDA, deficit de glucozo-6-dehidrogenaza, sepsis, meningita, infectii severe, administrare de medicamente, toxine, defecte mitocondriale si metabolice ereditare.

Figura 10.13 Valori lactat în cadrul lotului de studiu

Fig.10.14 . Distribuția statistică valori lactat seric

Valorile lactatului seric au fost determinate la toți pacienții, prezentând cele mai crescute valori medii în cazul infecțiilor sistemice cu poartă de intrare SNC și cutanată, urmate de valorile asociate localizării inițiale l-a nivel genito-urinar și abdominal (Fig.10.14).

Figura 10.15. Valorile diurezei

Din totalul de 95 de pacienți, la un număr de 11, corespunzător unui procent de 11,58% s-au înregistrat valori ale diurezei de >35ml/h, iar alți 11 au prezentat valori ale direzei de <35ml/h (Fig. 10.15). La un număr de 73 de pacienți nu s-a efectuat sondaj uretro-vezical pe parcursul prezenței acestora în UPU. Valorile diurezei au fost obținute concomitent cu inițierea terapiei de resuscitare volemică.

Figura.10.16. Valori presepsin lot studiu

S-a efectuat determinarea presepsinemiei la toți pacienții incluși în studiu, observându-se o valoare medie a acesteia de 2519,25 pg/ml (fig. 10.16, table ). Valorile patologice conform metodei de laborator utilizate pornesc de la valori de peste 350pg/ml. Metoda folosită este CLEIA (chemiluminescent enzyme immunoassay) combinată cu MAGTRATION ce permite măsurarea cantitativă a concentrției de presepsin. Limita superioară ce poate fi determinată prin metoda folosită se situeaza la valoarea de 20.000 pg/ml , un singur pacient prezentând o valoare peste limita superioară de determinare .

Figura 10.17. Valori creatinină

Valoarea creatininei a fost deasemenea determinată la pacienții incluși în studiu, 69,4% au prezentat valori mai mici de de 2mg/ml iar 21% valori peste 2 mg/ml (fig.10.17). La un număr de 9 pacienți nu s-a efectuat această detreminare la momentul prezentării acestora în Unitatea Primiri Urgențe.

Figura10.16 . Procentajul pacienților cu IOT

Un număr de 22 pacienți, corespunzător unui procent de 23,2% au beneficiat de efectuarea manevrei de intubație endo-traheală (Fig.10.16), dictată fie de necesitatea asigurării unei ventilații eficiente fie de deteriorarea marcată a statusului neurologic ce a presupus obligativitatea folosirii acestei metode terapeutice în scop de protecție a libertății căii aeriene și de prevenire a aspirației secrțiilor din cavitatea bucală în caile aeriene inferioare.

10.1.3 Patologie asociată

Fig. 10.17. Frecvența antecedentelor cardiace

Un număr de 39 dintre pacienți prezintă antecedente cardiace, reprezentând un procent de 41,05 din totalul pacienților(fig.10.17). Patologia cardiacă asociată a fost reprezentată de hipertensiune arterială, cardiopatie ischemică, insuficiență cardiacă de diverse clase conform clasificării NYHA și tulburări de ritm documentate anterior declanșării episodului infecțios.

Fig.10.18 . Frecvența antecedentelor pulmonare

Antecedente pulmonare recente sunt prezente la un procent de 8,42% din totalul pacienților, ceea ce corespunde unui număr de 8 pacienți. Au fost incluse în această categorie atât pneumopatii cronice acutizate cât și pneumopatii acute prezente în momentul evaluării pacienților in UPU(fig10.18).

Fig.10.19 . Frecvența antecedentelor b.endocrine și metabolice

Un număr de 15 pacienți au avut prezente asociat cu infecția sistemică severă si antecedente de boli endocrine și de metabolism, corespunzător unui procent de 15,79%(fig.10.19).

În această categorie sunt incluși și pacienții care prezentau asociat diabet zaharat .

Fig. 10.20. Frecvența antecedentelor gastroenterologice

Un număr de 14 pacienți(în procent de 14,74%) aveau la momentul examinării asocite afecțiuni din sfera gastro-enterologică(fig.10.20). Patologia a fost reprezentată de ulcer sau gastrită cu localizare gastrică sau duodenala, boală de reflux gastro-esofagian și hepatite virale sau toxice.

Figura 10.21 Frecvența antecedentelor renale

Un total de 9 pacienți, corespunzător unui procent de 9,47% aveau asociată patologie renală, reprezentată de boala renală cronică – insuficiență renala, aflată în diverse stadii evolutive.

Figura10.22 . Frecvența antecedentelor neurologice

Un procent de 30,53% dintre participanții la studiu, corespunzător unui număr de 29 de pacienți aveau prezente afecțiuni neurologice asociate infecției sistemice severe(fig.10.22).

Fig.10.23 . Frecvența antecedentelor oncologice

Un procent de 7,37% corespunzător unui număr de 7 pacienți aveau asociate boli neoplazice în diverse stadia evolutive și cu localizări variate(fig.10.23).

Fig.10.24 . Frecvența antecedentelor hematologice

Afecțiuni hematologice, reprezentate de anemii asociate infecției sistemice severe, au fost prezente la un număr de 2 pacienți, corespunzător unui procentaj de 2,11%.

Fig.10.25 . Frecvența antecedentelor boli autoimune

Bolile autoimune sunt prezente doar la un număr de 2 pacienți, având o pondere de 2,11%.

Tabelul 10.V. Punct de plecare al infecției sistemice

Frecvența cea mai ridicată este în cazul localizării inițiale a procesului infecțios la nivel pulmonar, întâlnit la 20 de pacienți( 21,1%), urmat de localizarea abdominală ce apare la un număr de 14 pacienții(14,7%). La un procent ridicat de pacienți, respectiv 45,3%(43 de pacienți) nu s-a putut decela în cursul prezenței acestora în UPU “Sf.Spiridon” punctual de plecare inițial al infecției. Alte localizări ale punctului de plecare al infecției sistemice au fost reprezentate de localizări la nivel cutanat – 7 pacienți, la nivelul aparatului genito-urinar – 7 pacienți și cu o frecvență mai mica la nivelul sistemului nervos central – 3 pacienți la nivelul aparatului cardio-vascular – 1 pacient.(tabel 10.V)

Fig. 10.26. Distribuția frecvenței teritoriului punctului de plecare

Distribuția punctului de plecare al infecției sistemice coroborată cu vârsta medie a pacienților ilustrează o vârsta medie ridicată pentru punct de plecare pulmonar(71,5 ani), urmată de punct de plecare abdominal (70,64 ani) , cu cea mai mica medie de vârstă în cazul infecției sistemice cu punct de plecare cardiac(fig.10.26, tabel 10.VI).

Tabel 10.VI. Caracteristici epidemiologice funcție de vârsta și punct de plecare

S-a urmărit și asocierea prezenței leziunilor de tip traumatic la pacienții incluși în studiu. Astfel 29 de pacienți, reprezentând un procent de 30,53% au prezentat și această asociere la momentul examinării pacientului de către medicul curant(fig.10.27).

Fig.10.27. Prezența asocierii sepsis-traumă

Am efectuat în cadrul acestui grup și o analiză de tip ROC, între mortalitatea prezentă în lotul pacienților și prezența traumei.

Figura 10.28 Curba ROC mortalitate-traumă asociată sepsis

Aria de sub curbă prezintă o valoare de ,761, cu o eroare standard de ,108.

Studiind impactul diagnostic și prognostic al valorii presepsinei au rezultat următoarele corelații statistice:

Valoare TAS și valoarea înregistrată a presepsinului

La o valoare medie a presepsinei de 3982 au fost prezente și semne șoc distributiv, primul parametru afectat fiind valoarea tensiunii arteriale sistolice. Pacienții cu valori medii ale presepsinului de 1876 au prezentat valori normale are tensiunii arteriale.

Un alt parametru studiat merită menționat, necesitatea efectuării manevrei de intubație oro-traheală, în urma analizei statistice rezultă ca la o valoare medie a presepsinului de 2469 nu e corelata cu necesitatea efectuării IOT dar la o valoare medie de 2684 pg/ml se impune și efectuarea manevrei de intubație endotraheală.

O altă corelație semnificativă statistic a fost obținută între valoarea determinată a presepsinului și necesitatea administrării de suport vasopresor.

La valorii medii ale presepsinei de 1759 nu a aparut și indicația de suport vasopresor pe cînd la o valoare medie de 3821 pacienții au beneficiat pe lângă terapia de resuscitare volemică și de suport vasopresor și inotrop pozitiv.

10.1.4 Considerații prognostice în lotul studiat

Pe baza analizie statistice efectuate asupra lotului de pacienți studiați au reișit corelații semnificative statistic ale asocierii dintre pacientul politraumatizat și mortalitate, necesitatea efectuării IOT,severitatea scorului de comă Glasgow și necesitatea înternării pacienților pe o secție de terapie intensivă.

1.Trauma asociată infecției sistemice severe duce la o creștere a mortalitații comparativ cu pacienții din lot ce nu au avut asociat și diagnostic de traumă(p=0,013).

2. Manevra de intubație endotraheală este necesar a fi luată în calcul cu o pondere mult mai crescută la pacienții care asociat diagnosticului de sepsis se prezintă și cu traumă(p=0,00076).

3. Asocierea politraumă-sepsis va duce la deteriorarea accentuată a statusului neurologic al pacientului, scorul de coma Glasgow fiind scazut sub 8 puncte la acești pacienți(p=0,014).

4. Tot din lotul acesta de pacienți se află și cei mai numeroși pacienți care au necesitat internare pe o secție de terapie intensivă(p=0,030).

5. Altă concluzie ce a reieșit în urma analizei statistice a fost aceea că pacienții care au prezentat asociat și antecedente patologice la nivelul aparatului respirator au avut nevoie în proporție mai mare de un management avansat pe calea aeriană(p=0,005).

Concluzia generală ce se poate deduce din toate aceste corelații statistice este că acești pacienți care se prezintă cu infecție sistemică severă și au asociat și diagnostic de politraumatism sau traumatism au un potențial de deteriorare mult crescut comparativ cu alte

categorii de pacienți septici, de aici necesitatea de instituire a monitorizării funcțiilor vitale de la primul contact cu aceștia și instituirea cât mai precoce a terapiei specifice afecțiunilor asociate și aici este de menționat asocierea condițiilor precedente cu patologie pulmonară preexsistentă.

10.1.6 Considerații terapeutice în lotul studiat

10.2 Studiul 2

Studiul a inclus un număr de 81 de pacienți, selectați conform criteriilor menționate anterior prezentați în serviciul de primire urgențe în intervalul de timp 1 August – 30 Octombrie 2014 dintr-un total de 10483 pacienți. Pacienții incluși au fost cei prezentați în serviciul de urgență în luna August și Septembrie, apoi aceștia au fost urmăriți în luna Octombrie, urmărindu-se evoluția tuturor pacienților pentru o perioadă de minim 28 de zile de la momentul diagnosticării.

Datele demografice ale lotului de studiu sunt descrise pe larg în următoarele figuri (fig.10.28, 10.29, 10.30) și în tabelul 10.XVIII.

Figura 10.28 Distribuția pacienților funcție de sex.

Distribuția acestora în funcție de sex a reliefat o ușoară predominanță a sexului feminin (51,85% respectiv 42 de cazuri) comparativ cu sexul masculin ( 48,15%, respectiv 39 de cazuri) (fig. 10.28).

Figura10.29. Distribuția pacienților funcție de mediul de proveniență.

Din punct de vedere al mediului de proveniență, se observă predominanța pacienților din mediul urban, 44 la număr, aceștia fiind în procent de 54,32% din totalul cazurilor incluse în studiu (fig.10.29).

Figura10.30. Distribuția funcție de vârstă.

În ceea ce privește vârsta pacienților, se observă predominanța decadei a treia, vîrsta medie în lotul studiat este de 64,52 ± DS 15,536 ani, pacientul cel mai tânăr fiind de 18 ani iar cel mai în vârstă având 90 de ani( fig. 10.30).

Tabel 10.XVIII. Distribuția funcție de vârstă

În urma efectuării analizei de tip Skewness, am măsurat asimetria probabilității de distribuție a valorilor randomizate în jurul mediei și se observă o distribuție negativă, spre stânga (-1,016) (tabel 10.XVIII).

Am studiat în lotul de pacienți eventuala prezență a antecedentelor patologice reprezentate de APP cardio-vasculare, pulmonare, endocrine, gastro-intestinale, neurologice, renale, inclusiv sepsis, pentru a verifica dacă există o posibilă corelație între existența acestora și diagnosticul de sepsis prezent . Din totalul pacienților prezentați și incluși în studiul de față, un număr de 27 dintre aceștia(fig. 10.31), corespunzător unui procent de 33,33% au fost

Figura 10.31Pacienți diagnosticați cu sepsis

diagnosticați după finalizarea tuturor investigațiilor clinice și paraclinice cu diagnosticul de sepsis, aici fiind incluși pacienții cu sepsis, sepsis sever și șoc septic, restul prezentând SIRS sau infecții simple.

În urma analizei statistice efectuate pe lotul de pacienți nu s-a obiectivat nici o corelație semnificativă din punct de vedere statistic între antecedentele personale patologice și predispoziția în funcție de prezența acestora pentru dezvoltarea sepsisului. De menționat că dintre antecedentele personale patologice prezente la pacienții din lotul de studiu cele mai

frecvent întâlnite au fost hipertensiunea arterială, alte boli cardiovasculare și bolile endocrine,

Figura 10.32 Prezența antecedentelor cardio-vasculare

categorie în care a fost inclus și diabetul zaharat. Un număr 28 de pacienți, corespunzător unui procentaj de 34,57% au prezentat antecedente cardio-vasculare altele decât hipertensiune arterial ( Fibrilație atrială, Insuficiență cardiacă )(fig.10.32).

Figura 10.33 Prezența HTA

Un număr de 20 de pacienți,reprezentând un procent de 24,69% din totalul pacienților incluși în studiu au prezentat în antecedentele personale hipertensiune arterială(fig.10.33).

Figura 10.34 Antecedente patologice endocrine prezente

Am înregistrat aceste date din istoricul pacienților în eventualitatea unei posibile corelații între prezența antecedentelor patologice la nivelul unui anumit sistem sau organ și corelația cu prezența diagnosticului final de sepsis.Un procent de 33,33% din pacienți, respectiv 27 dintre aceștia au prezentat în antecedentele personale boli endocrine și de metabolism, inclusiv diabet zaharat tip I și II(fig.10.34).

În urma analizei statistice nu s-au găsit corelații semnificative statistic între antecedentele prezente la pacienții incluși în lotul de studiu și prezența diagnosticului final de sepsis, astfel încât se poate afirma că antecedentele personale nu reprezintă un factor predispozant pentru dezvoltarea unei infecții sistemice severe în rândul pacienților participanți la acest studiu.

Totuși am analizat cele mai frecvente trei patologii preexistente întâlnite la pacienții din lotul de studiu cu coroborat cu diagnosticarea pozitivă sepsisului(fig. 10.35), și în una dintre situații aria de sub curbă a fost mai mare de 0,500, ceea ce indică o probabilitate mai

Figura 10.35 Curba ROC pentru antecedente corelate cu diagnosticul de sepsis

mare decât normalul pentru ca acești pacienți să dezvolte infecție sistemică severă în cazul prezenței hipertensiunii arteriale în antecedente, valorile obținute fiind de 0,602 pentru hipertensiune arterială prezentă în antecedente, 0,569 pentru prezența unor antecedente cardiovasculare și 0,511 în cazul prezenței antecedentelor endocrine, inclusiv diabetul zaharat. În tabelul XIX sunt descrise valorile obținute pe baza analizei ROC asupra patologiei preexistente.

Dintre parametrii clinici monitorizați la momentul primirii în serviciul de urgență menționez valorile tensiunii arteriale sistolice și diastolice, valoarea temperaturii, măsurată periferic, valoarea saturației periferice în oxigen SpO2,frecvența cardiacă și cea respiratorie. Motivul monitorizării tuturor acestor parametri clinici a fost legat de faptul că aceștia au folosit la includerea pacienților fie în categoria de pacienți cu SIRS prezent, fie în categoria celor cu sepsis, sepsis sever sau șoc septic prezent. Astfel s-a urmărit valoarea TAS dacă a fost mai mica de 90 mmHg, prezența tahicardiei( > 90 bătăi/min), a tahipneei( >24 respirații/min), prin măsurarea SpO2 s-a obiectivat prezența hipoxiei, monitorizarea temperaturii a ajutat la obiectivarea hipotermiei sau a febrei(temperatură sub 36oC sau temperatura peste 37oC.

Fig.10.36 Valoare TA Sistolică

În lotul de studiu valoarea medie a tensiunii arteriale sistolice a fost de 129,26 mmHg, cu o deviație standard de 31,517 (fig. 10.36).

Fig. 10.37 Valoare TA Diastolică

Valoarea medie a tensiunii arteriale diastolice a fost de 71,05 mmHg, cu o deviație standard de 14,799(fig.10.37).

Figura 10.38 Valori frecvența respiratorie

Valoarea medie măsurată a frecvenței respiratoriia fost de 19,86, cu o deviație standard de 6,546(fig. 10.38).

Figura 10.39 Frecvență cardiacă

Valoarea medie măsurată a frecvenței cardiace a fost de 94,64, cu o deviație standard de 24,244(fig.10.39).

Figura 10.40 Valoarea saturației periferice în O2.

Alt parametru monitorizat la acești pacienți a fost valoarea periferică a saturației în O2, valoarea medie obținută fiind de 96,44%, cu o deviație standard de 4,817(fig/10.40), cea mai mică valoarea înregistrată fiind de 75% la momentul prezentării în serviciul de urgență.

Deasemenea unul din criteriile de includere în lotul de studiu a fost valoarea temperaturii măsurate în momentul prezentării pacientului în serviciul de urgență(fig.10.41). În urma înregistrării acestui parametru am obiectivat un pacient cu hipotermie ușoară, procentajul în lotul de studiu fiind de 1,23% (temperatura pacientului a fost 35,60C), 47 de pacienți au prezentat valori ale valori ale temperaturii între 360C și 380C, în procentaj de 58,02%, 31 de pacienți, reprezentând un procent de 38,27% au prezentat valori ale temperaturii de

Figura 10.41 Valoari temperatură în lotul de studiu

Figura 10.42 Distribuția pacienților funcție de temperatură în lotul de studiu.

peste 380C până la 400C, iar doi dintre pacienți au prezentat valori ale temperaturii de peste 400C, într-un procent de 2,46%(fig.10.42).

În lotul de studiu au fost incluși și pacienți asupra cărora s-a practicat manevra de intubație oro-traheală, aceasta fiind efectuată fie din prespital sau în momentul prezentării ori pe parcursul staționării pacienților în unitatea de primire urgențe.Motivul pentru care s-a recurs la acestă manevră a fost fie pentru a asigura protecția căii aeriene în cazul pacienților cu starea de conștiență alterată( cei care au prezentat un scor de coma Glasgow sub 9 puncte) sau pentru a asigura ventilația eficientă și a corecta dezechilibrele metabolice obiectivate la unii dintre pacienți.

Figura 10.43 Intubația oro-traheală

Un număr de 8 pacienți, reprezentând un procent de 9,88% au beneficiat astfel de un management avansat al căilor aeriene (fig.10.43).

Scorul de comă Glasgow a fost calculat la toți pacienții incluși în lotul de studiu,, valoarea obținută variind de la un minim de 3 puncte până la un maxim de 15 puncte.

Figura 10.44 Scor de comă Glasgow

În figura 10.44 sunt prezentate valorile acestui scor, un procentaj de 7,4% , corespunzător unui număr de 6 pacienți având scorul egal sau mai mic de 9 puncte. Celor mai mulți dintre pacienți au prezentat scorul maxim, respectiv 69 de pacienși, corespunzător unui procent de 85,19 au avut calculat un scor de 15 puncte.

Valoarea predictivă a parametrilor biochimici în diagnosticul de sepsis.

Deasemenea am determinat și parametrii biochimici necesari susținerii diagnosticului final, aceștia fiind reprezentați de hemoleucogramă, din care am extras valorile leucocitelor, trombocitelor și a hemoglobinei, valoarea pH-ului și a rezervei alcaline, lactatul, proteina C reactivă, urea și creatinina pentru monitorizarea funcției renale, determinarea valorilor glicemiei și monitorizarea acesteia pe parcursul prezenței pacienților în serviciul de urgență. Pacienții incluși în lotul de studiu au beneficiat deasemenea de determinarea valorii presepsinului. După prezentarea valorilor statistice obținute în urma monitorizării acestor parametrii voi prezenta corelațiile găsite între parametrii clinici și paraclinici pe de o parte și gradul de severitate a infecției pe care o prezintă pacienții.

Figura 10.45 Grafic leucocite

Valoarea medie a leucitelor determinate la pacienții studiați a fost de 14.68, deviația standard fiind de 7,843 (fig.10.45).

Figura 10.46 Grafic trombocite

Valoarea medie a trombocitelor a fost de 251,75 cu o deviație standard de 128,236.

Figura 10.47 Valori hemoglobină

Valorile înregistrate de către hemoglobină în lotul de pacienți sunt descrise în figura 10.47, valoarea medie fiind de 11,87 cu o deviație standard de 2,35.

Figura 10.48 Valori uree

Valoarea medie determinată statistic a ureei serice este de 64,36, cu o deviație standard de 68,972. Acest parametru este important de urmărit pentru evidențierea unei eventuale disfuncții renale.

Figura 10.49 Valori creatinină

Valoarea medie a cretininei a fost de 1,60, cu o deviație standard de 2,204.Împreună cu valoarea ureei serice e folosit pentru monitorizarea funcției renale.

Figura 10.50 Valori glicemie

Valoarea medie a glicemiei în lotul studiat a fost de 172,69, cu o deviație standard de 90,071.

Deoarece toate studiile publicate au demonstrat o creștere a mortalității în cadrul categoriilor de pacienți carea au prezentat hipoglicemie sau valori ale glicemiei de peste 150 mg/ml am luat în considerare și evaluarea acestei constante biochimice, încercînd menținerea valorilor glicemiei între limitele recomandate.

Figura 10.51 Rezerva alcalină

Valoarea medie a rezervei alcaline este de 23,48, cu o deviație standard de 4,759.

Figura 10.52 Valoare pH

Valoarea medie a pH-ului a fost în lotul studiat de 7,366, cu o deviație standard de 0,38698, valoarea minimă înregistrată fiind 5.00 iar valoarea maximă fiind de 7,57.

În tabelul 10.XX sunt descrise centralizat caracteristicile pacienților, din perspectiva valorilor parametrilor clinici și paraclinici, grupate în funcție de severitatea tipului de infecție în care este inclus pacientul. Valorile din tabel redau valoarea medie a parametrului clinic sau paraclinic studiat împreună cu valoarea deviației standard corespunzătoarea fiecărui parametru în parte.

Figura 10.53 Variația TAS și TAD

În figura 10.53 se observă trendul descendent al valorilor TAS și TAD odată cu creșterea severității categoriei de infecție a pacienților, astfel TAS pornește de la o valoare medie de 142,43 mmHg la pacienții cu infecții simple pentru a ajunge la o valoare de 105,13 mmHg în cazul celor cu șoc septic prezent, la fel același trend este prezent și în cazul TAD, valoarea medie în grupul pacienților cu infecție necomplicată este de 74,71 mmHg pentru a ajunge la o valoare medie de 52,63 mmHg în grupul celor cu șoc septic.

Figura 10.54 Variația FR, FC și a SpO2

În cazul valori medii a saturației periferice în O2 se observă o curbă relativ staționară, valorile fiind între 96,42% în cazul infecției necomplicate coborînd apoi către o valoare de 95 în cazul grupului cu șoc septic. Monitorizarea valorii SpO2 a fost efectuată în momentul primirii pacientului în serviciul de urgență, premergător momentului în care s-a administrat oxigen pacienților. Administrarea de oxigen nu a fost întârziată de către monitorizarea saturației periferice.

Frecvența respiratorie a pacienților a arătat un trend crescător, astfel de la o valoare medie de 17,71 respirații/minut în grupul pacienților cu infecție necomplicată ajunge la o valoare medie de 22,50 respirații/minut în grupul pacienților cu șoc septic.

Figura 10.55 Variație leucocite

În cazul leucocitelor se observă o valoare inițială a mediei de 14.551 în cazul pacienților cu infecție necomplicată pînă la o valoare medie de 15.8075 în cadrul grupului cu șoc septic.

Figura 10.56 Variație lactat, rezervă alcalină și pH.

În cazul lactatului se observă din nou un trend puternic ascendent, de la o valoare medie de 1,371 în grupul pacienților cu infecție necomplicată ajungându-se pînă la o valoare medie de 15,300 în grupul pacienților diagnosticați cu șoc septic. Valoarea pH-ului în cele 4 grupuri are un caracter liniar descendent, evoluând spre o valoare medie destul de scăzută în grupul pacienților cu șoc septic, respectiv 7,0688 evidențiind astfel și un grad ridicat de acidoză prezentă în cadrul acestui grup.

Figura 10.57 Valoare presepsin

Toți pacienții incluși în lotul de studiu au beneficiat și de dozarea presepsinului (fig.10.57), valoarea medie a acestuia fiind de 1284,65. Am calculat statistic prezența unei eventuale corelații dintre valoarea presepsinului și prezența sepsisului, a sepsisului sever, și a șocului septic la pacienții incluși în studiu. În urma acestui calcul, folosind coeficientul de corelație ro al lui Pearson a rezultat o corelație pozitivă, semnificativă între valoarea presepsinului determinată la pacienți și sepsisului, a sepsisului sever și a șocului septic, valoarea calculată fiind de .439, semnificând o legătură directă între cele 2 variabile (tab.10.XXI).

Deasemenea am calculat statistic și coeficientul de corelație al rangurilor (Spearman) și coeficientul Kendall, rezultând o legătură directă între variabilele studiate, cu o valoare de .504 în cazul corelației Kendall și cu o valoare de .613 în cazul corelației Spearman (tab.XXII). Am folosit și aceste 2 teste pentru a mă asigura de valabilitatea corelației tip Pearson.

Figura 10.58 Curba ROC presepsin – prezentă sepsis

Am trasat curba ROC pentru evidențierea corelației dintre valoarea presepsinului și prezenta diagnosticată a sepsisului în cadrul lotului de studiu, aria de sub curbă rezultată fiind de .709, cu o eroare standard de .065 (fig. 10.58 și tabel 10.XXIII). În urma obținerii aceste valori se poate afirma că probabilitatea ca un pacient să prezinte sepsis este crescută dacă valorile presepsinului se înscrie într-o medie de 1283,21, valorile limită obținute în studiu fiind situate în intervalul 340-2724.

Figura 10.59 Curba ROC presepsin – sepsis sever

Am trasat curba ROC și pentru evidențierea relației dintre valoarea presepsinului și prezența sepsisului sever în cadrul pacienților din lotul de studiu, aria de sub curbă luând în acest caz o valoare de .866, cu o eroare standard de .080, puterea de predicție a probabilității instalării sepsisului în cazul unei valori medii de 4787,80 fiind mare(fig. 10.59, tab. 10XXIV).

În finalul analizei statistice dedicate celor două variabile, respectiv valoarea presepsinului și prezența șocului septic am trasat și pentru aceste două variabile curba ROC, valoarea rezultată a ariei de sub curbă fiind în această situație de .864, cu o eroare standard de .053, obținând din nou o mare valoare de predicție pozitivă între valoarea determinată a presepsinului și prezența șocului septic (tab. 10.XXV,fig. 10.60).

Figura 10.60 Curba ROC presepsin – șoc septic

Am urmărit și timpul de staționare în serviciul de urgență al pacienților incluși în lotul de studiu, tratamentul administrat acestora, prezența necesității administrării de inotrop pozitive în cazul pacienților ce nu au răspuns la terapia cu fluide și apoi serviciul pe care au fost internați pacienții.

.

Figura 10.61 Timp staționare UPU

Timpul de staționare în serviciul de urgență a fost măsurat în ore, s-a obținut o durată medie de 3,83 h, cu o deviație standard de 2,279, valorile extreme fiind încadrate între un minim de o oră și un maxim de 14 h. Timpul mediu calculat a fost de 3 ore în cadrul grupului cu infecție necomplicată, 4 ore în grupul cu SIRS, deasemenea tot 4 ore în cadrul grupului cu sepsis, 3 ore în cazul grupului cu sepsis sever și 4 ore în cadrul pacienților cu șoc septic (fig. 10.61).

Pacientul care a staționat acest interval mare de timp (14 ore) a beneficiat de terapie etio-patogenică și suportivă în scopul sabilizării parametrilor vitali în vederea transferului către serviciul de oncologie .

Tratamentul administrat în serviciul de urgență a constat în principal în inițierea precoce a resuscitării volemice folosind cristaloide și în unele cazuri coloide. În cazul suspiciunii de sepsis s-a inițiat deasemenea cît mai rapid și terapia cu antibiotice. În serviciul de urgență deoarece nu am avut posibilitatea izolării germenului și implicit a determinării sensibilității acestuia la anumite clase de antibiotice am inițiat antibioterapie empirică, după recoltarea inițială de probe pentru determinări microbiologice, antibioticul ales fiind unul cu spectru care să cuprindă germenii suspicionați pe baza simptomatologiei clinice care sugerează locul de plecare al infecției.

Pacienții au mai beneficiat pe lîngă terapia volemică și de suport vasopresor și de administrare de inotrop pozitive cînd acest lucru s-a impus.

Unii dintre pacienții au necesitat un management avansat asupra căilor aeriene, prin suport ventilator, astfel încât acești pacienți au fost beneficiarii manevrei de intubație endo-traheală, anterior acesteia procedându-se la administrarea de medicație sedativă, analgezică și relaxante musculare, pentru facilitarea manevrei de intubație și ulterior pentru facilitarea ventilației mecanice.

Controlul valorilor glicemiei a fost un alt deziderat pe care am încercat să îl aplicăm, scopul fiind să obținem în urma terapiei administrate valori ale glicemiei mai mici de 150 mg%.

Alt aparametru monitorizat a fost reprezentat de pH, și în momentul decelării unor valori îngrijorătoare, mai mici de 7,15 s-a administrat bicarbonat de sodiu. Bicarbonatul de sodiu nu a fost administrat astfel de rutină la toți pacienții ci doar la decizia medicului curant în urma analizei gazelor sanguine.

Detaliind analiza tratamentului administrat din punct de vedere statistic au rezultat următoarele date, detaliate în continuare.

Figura 10.62 Administrare antibioterapie

Am împărțit categoriile de pacienți în funcție de gradul de severitaye al infecției în cinci grupe: infecție, SIRS, sepsis, sepsis sever și șoc septic iar la rîndul lor am urmărit în cadrul fiecărui grup diagnostic dacă a fost administrat antibiotic pe durata prezenței pacientului în serviciul de primire urgențe. În cadrul grupului diagnosticat cu infecție nu s-a administrat antibiotic. Următorul grup, în care sunt incluși pacienții diagnosticați cu SIRS au avut în rândul lor un procentaj 2,13% antibioterapie administrate, corespunzător unui singur pacient. În cadrul pacienților diagnosticați cu sepsis 50% dintre aceștia au beneficiat de antibioterapie în perioada staționării în serviciul de urgență iar în cadrul grupului de pacienți diagnosticați cu sepsis sever un procentaj de 40% dintre aceștia au primit antibioterapie. Din ultimul grup, cel al pacienților cu șoc septic procentajul celor care au beneficiat de antibioterapie este de 87,50%, respective 7 pacienți din cei 8 din acest grup primind prima doză de antibiotic în serviciul de urgență.

Antibioticul utilizat în toate cazurile a fost Cefort, în doză de 1g, administrat intravenos.

Pentru terapia de resuscitare cu fluide au fost administrate următoarele soluții cristaloide și coloide: ser fiziologic 0,9%, soluție Ringer, glucoză 5% și glucoză 10% în cazurile care au necesitat corectarea hipoglicemiei, iar din clasa soluțiilor coloide s-a administrat Voluven și Gelofusin. Unii pacienți au beneficiat de Administrarea unor doze mari de soluții intravenoase pentru controlul valorilor tensionale.

Figura 10.63 Ser fiziologic ml administrați

Cantitatea totală de ser fiziologic 0,9% a variat de la un minim de 500 ml până la 2500 ml în cazul unui pacient cu șoc septic(fig.10.63).

Figura 10.64 Soluție Ringer ml administrați

Cantitatea maximă de soluție Ringer(fig. 10.64) a fost de 1000 ml, administrate în cadrul grupelor de pacienți cu șoc septic, sepsis și SIRS.

Figura 10.65 Glucoză 5% ml administrați

De glucoză 5% (fig. 10.65) au beneficiat pacienții din toate grupele de diagnostic, cantitatea maximă de 1000 ml fiind administrate pacienților din grupul celor diagnosticați cu șoc septic și SIRS.

Figura 10.66 Glucoză 10% ml administrați

De gsoluție glucoză 10% au beneficiat pacienți din grupul celor diagnosticați cu sepsis sever și SIRS, cantitatea administrată fiind de 500 ml (fig.10.66).

Figura 10.67 Voluven ml administrați

Au avut nevoie de administrare de coloide pacienții din grupul SIRS și din grupul celor diagnosticați cu sepsis sever.

Figura 10.68 Gelofusin ml administrați

Gelofusinul a fost administrat în cadrul grupului pacienților cu SIRS, sepsis și sepsis sever, cantitatea variind între 250 ml și 500 ml.

Figura 10.69 Suport Inotrop Dobutamină

Din totalul pacienților incluși în studiu 5 au necesitat administrare de support inotrope pozitiv, fiind folosită în acest caz dobutamina, în doze ce au variat de la 5 pîna la 20 ug/kg/min (fig.10.69). Unora dintre pacienți a fost necesar să se administreze, la decizia medicului curant medicație vasopresoare, fiind utilizată în acest scop noradrenalina (fig.10.70).

Figura 10.70 Suport vasopressor Noradrenalină

Noradrenalina a fost administrate pe cateter venos central, manevră efectuată în serviciul de urgență. În cadrul categoriei pacienților cu șoc septic 4 dintre pacienți au necesitat support vasopressor, procentul fiind de 50%. Un singur pacient din categoria celor diagnosticați cu sepsis sever a necesitat administrare de vasopresor.

Am analizat dacă există eventuale corelații între valorile presepsinului determinate la pacienții din lotul de studiu și internarea acestora pe o secție de Terapie Intensivă. Rezultatul obținut în urma analizei statistice arată o legătură directă între valoarea presepsinului și internarea ulterioară a pacientului pe secție terapie intensivă, valorea obținută fiind de .307 în cazul analizei Kendall și de .380 în cazul utilizării analizei de tip Spearman.

Figura 10.71 Curba ROC Presepsin – internare Terapie Intensivă

În urma generării analizei de tip ROC (fig.10.71) , aria de sub curbă are o valoare de .804, cu o eroare standard de .054, fapt ce permite afirmația ca presepsinul prezintă o valoare predictive în cazul în care valorile sale sunt crescute pentru direcționarea pacientului direct către o secție de terapie intensive (tab. 10.XXVII).

Altă corelație importantă ce a reieșit în urma analizei statistice tip Pearson a fost găsită între valoarea presepsinului și mortalitatea în cadrul grupului de pacienți, corelația fiind una direct proporționala. Am prelucrat astfel statistic rezultatele pentru generarea curbei ROC (fig10.72).

Figura 10.72 Curba ROC Presepsin-Mortalitate

Aria de sub curbă rezultată a fost de .764, cu o eroare standard de .062, valoare ce permite afirmația că și în această situație presepsinul poate ajuta în sensul unei abordări mai “agresive” a pacientului ce se prezintă cu valori crescute ale presepsinului, chiar în lipsa simptomatologiei clinice la momentul examinării inițiale.

Am analizat statistic lotul de pacienți și prin distribuția acestora în clase de risc conform clasificării MEDS folosită în departamentele de urgență(fig. 10.73).

Fig.10.73 Scor MEDS

În tabelul XXX sunt regăsite valorile scorului MEDS înregistrate de pacienți, valoarea minimă de 0 puncte fiind prezentă la 15 pacienți (18,5%), iar valoarea maximă înregistrată în cadrul lotului studiat a fost de 12 puncte, la un număr de 2 pacienți (2,5%).

După stratificarea pacienților conform scorului de risc MEDS am comparat această variabilă cu valoarea presepsinului, în vederea explorării unor eventuale corelații dintre aceste două variabile și gradul de severitate al infecției, internarea pacientului pe un serviciu de terapie intensivă și mortalitatea în cadrul lotului de studiu.

Analizei de corelație prin care am măsurat gradul de intensitate al legăturii dintre cele două variabile a fost efectuată folosind calcularea coeficienților de corelație Pearson, Spearman și Kendall.

În cazul coeficientului de corelație Pearson am obținut valori semnificative între scorul MEDS, gradul de severitate al infecției ( 0,421) și mortalitate ( 0,297). Comparativ cu corelațiile obținute în cazul presepsinului se observă corespondența cu variabilele studiate dar cu o mai mare marjă de siguranță în cazul presepsinului (tab.XXXI, XXXII).

Tabel XXXI

10.3 Rolul metodelor moderne de diagnostic în decizia terapeutică

Figura 10.73 Analizor Pathfast și cartuș reactiv pentru determinarea presepsinului.

Determinarea cantitativă a presepsinului folosește o metodă de chemiluminescență imunoenzimatică, măsurând concentrația acestuia îm sângele integral sau în plasmă. Folosirea acestei metode recente de orientare asupra diagnosticului poate aduce beneficii reale pacienților, pentru că în plus față de orientarea diagnosticului prezintă și posibilitatea încadrării și stratificării clasei de risc în care se află pacientul și deasemenea are și rol prognostic.

11. Discuții

În primul rând doresc să precizez că studiul de față are și unele limitări, este posibil ca screening-ul inițial efectuat pentru includerea pacienților în studiu să nu fi cuprins și pacienți care finalmente au fost diagnosticați cu sepsis dar care nu au prezentat la momentul inițial criteriile de includere.

Prognosticul și durata supraviețuirii pacienților cu sepsis este afectat în mare măsură de stadiul în care se află boala la momentul diagnosticării , datorită necesității instituiri terapiei specifice cât mai precoce. Astfel , în ajutorul medicului de medicină de urgență este de real folos existența unei modalități rapide de diagnostic în aceste situații. Care să-l ghideze asupra unei suspiciuni de diagnostic și care să aibă în același timp și specificitate și sensibilitate crescută, corelată și cu putere de prognostic asupra evoluției pacientului.

Consider că în urma studiilor efectuate asupra celor două loturi de pacienți pot să afirm faptul că presepsinul prezintă aceste calități și poate fi de real folos . Totuși păstrez și o doză de precauție în această afirmație deorece studiile mele nu au putut fi efectuate pe un eșantion mai mare de pacienți.

Concluzia generală ce se poate deduce din primul studiu statistic este că la acei pacienți care se prezintă cu infecție sistemică severă și au asociat și diagnostic de politraumatism sau traumatism există un potențial de deteriorare mult crescut comparativ cu alte categorii de pacienți septici, de aici necesitatea de instituire a monitorizării funcțiilor vitale de la primul contact cu aceștia și instituirea cât mai precoce a terapiei specifice afecțiunilor asociate și aici este de menționat asocierea condițiilor precedente cu patologie pulmonară preexsistentă.

12. Concluzii

Cele mai frecvente localizări ale focarului ingecțios primar se situează la nivelul sistemului respirator și pe locul doi la nivelul sistemului digestiv, iar frecvența acestor localizări crește direct proporțional cu vârsta pacienților.

La vârsta tânără cea mai frecventă localizare a focarului infecțios inițial se află la nivelul sistemului cardio-vascular.

Determinarea presepsinului la pacienții cu suspiciune de sepsis ajută în confirmarea precoce a diagnosticului.

Presepsinul are valoare predictivă în evoluția ulterioară a pacientului cu sepsis, fiind util în inițierea precoce a terapiei specifice șocului septic.

Presepsinul prezintă valoare prognostică în patologia infecțioasă și se corelează cu gradul de severitate al infecției sistemice.

Trauma asociată infecției sistemice severe duce la o creștere a mortalitații.

Prezența antecedentelor patologice pulmonare recomandă intubația endo-traheală

Manevra de intubație endotraheală trebuie luată în calcul la pacienții care asociat traumei prezintă și sepsis.

Asocierea politraumă-sepsis necesită instituirea precoce a măsurilor terapeutice adecvate ambelor patologii, conform ghidurilor clinice în vigoare.

Asocierea politraumă-sepsis recomandă internarea pe o secție de terapie intensivă.

13. Elemente de originalitate ale tezei

În Romania studiile efectuate până în prezent referitoare la diagnosticul, tratamentul și prognosticul pacientiilor cu sepsis au fost efectuate în Secții Clinice de Terapie Intensivă și Boli Infecțioase, derularea unor studii în cadrul unui Departament de Urgență fiind o noutate, derulată în spiritul unor studii europene și americane centrate pe interventia de urgență în primele doua ore la pacientii cu sepsis.

Utilizarea unui biomarker nou de tipul presepsinului reprezintă o premiera de studiu în Romania, mai ales în cazul utilizării în urgența, ca factor de susținere a diagnosticului și de apreciere a prognosticului.

14. Perspective pe care le deschide teza

Infecția sistemică severă și sepsisul sunt o provocare pentru serviciile supraaglomerate de urgență. Nerecunoașterea acestor entități la momentul oportun, urmat de inițierea precoce a terapiei etiologice și suportive poate duce la degradarea parametrilor vitali sau chiar la decesul acestor pacienți. De aici decurge și necesitatea folosirii unor metode de diagnostic paraclinic facil de utilizat, cu specificitate și sensibilitate mare care să permită un diagnostic încă din faza premergătoare instalării șocului septic. În acest sens pot afirma prin cercetarea efectuată că utilizarea presepsinului ca marker diagnostic în departamentele de urgență pentru diagnosticul precoce în sepsis reprezintă o alternative demnă de considerat pentru obținerea acestui deziderat. Acest lucru se sprijină și pe alte studii efectuate până în present, studii care denotă specificitatea și sensibilitatea presepsinului ca marker biologic de predicție a prezenței infecției sistemice și corelat în funcție de valoarea acestuia poate fi folosit și ca un factor de prognostic privind evoluția infecției sistemice.

15. Bibliografie

Carmen Dorobăț, Mihaela Luca et al: Boli Infecțioase: Diagnostic și Tratament Ed. Gr.T.Popa Iași 2012:269-315

Belén Prieto, Francisco V. Álvarez Menéndez, Diagnosis of Infection in Critical Care; Advances in Clinical Chemistry 2014 ; 65: 43–67

Hodgin KE, Moss M. : The epidemiology of sepsis. Curr Pharm Des. 2008;14(19):1833-9

Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al: Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29:1303–1310

Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003;348:1546-54.

Vincent JL, Sakr Y,Sprung CL, et al. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 2006;34:344-53.

Robinson DA, Kearns AM, Holmes A, et al. Re-emergence of early pandemic Staphylococcus aureus as a community-acquired meticillin-resistant clone. Lancet 2005;365:1256-8

Martin J. Llewelyn and Jonathan Cohen: Tracking the Microbes in Sepsis: Advancements in Treatment Bring Challenges for Microbial Epidemiology. Clin Infect Dis. (2007) 44 (10): 1343-1348.

Pena C, Pujol M,Ardanuy C, et al. Epidemiology and successful control of a large outbreak due to Klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:53-8.

Calandra T, Cohen J; International Sepsis Forum Definition of Infection in the ICU Consensus Conference. The international sepsis forum consensus conference on definitions of infection in the intensive care unit. Crit Care Med. 2005 Jul;33(7):1538-48.

Lima A, Jansen TC, van Bommel J, Ince C,Bakker J. The prognostic value of the subjective assessment of peripheral perfusion in critically ill patients. Crit Care Med 2009; 37:934 –938.

Kaplan LJ, McPartland K, Santora TA, Trooskin SZ. Start with a subjective assessment of skin temperature to identify hypoperfusion in intensive care unit patients. J Trauma 2001;50:620–627.

Dellinger RP, Levy MM., Rhodes A et al Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsisand Septic Shock: 2012. Critical Care Medicine 41:580-637

Diana Cimpoeșu et al: Protocoale și ghiduri actuale în Medicina de Urgență Ed. Gr.T.Popa Iași 2011:117-168

Ioana Grigoraș: Anestezie și terapie intensivă – principii de bază Editura Institutul European 2007; 237-334

Dellinger RP: Cardiovascular management of septic shock. Crit CareMed 2003; 31:946–955

Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992;101:1644-55.

Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G. 2001/SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-6.

Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):840-51.

Kumar G, Kumar N, Taneja A, et al. Nationwide trends of severe sepsis in the 21st century (2000-2007). Chest 2011;140:1223-1231

Funk DJ, Parrillo JE, Kumar A. Sepsis and septic shock: a history. Crit Care Clin 2009;25:83-101

Angus DC. The search for effective therapy for sepsis: back to the drawing board? JAMA 2011;306:2614-2615

Sprung CL, Annane D, Keh D, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358:111-124

Trzeciak S, Dellinger P, Abate N, et al. Translating Research to Clinical Practice: A 1-Year Experience With Implementing Early Goal -Directed Therapy for Septic Shock in the Emergency Department. Chest. 2006; 129:225–232.

16. Anexe

16.1 CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT ÎN CERCETARE

Sunteți rugat să citiți acest formular cu multă atenție și să puneți orice întrebare referitoare la participarea dumneavoastră în studiul la care ați fost invitat, înainte de a vă da acordul final în scris.

1. Scopul studiului

Sunteti invitat sa participati la un proiect de cercetare care are ca obiectiv principal cunoasterea și identificarea cat mai exacta a factorilor implicați în urgențele infecțioase in vederea imbunatatirii implicatiilor clinice ale tratamentului și a scăderii ratei de resuscitări nereușite din cadrul urgențelor infecțioase ce sunt complicate cu stop cardio-respirator.

Numarul crescut al pacientilor care se prezinta in Departamentul de Urgenta cu forme severe de boli infecțioase precum si gravitatea manifestarilor clinice a argumentat preocuparea noastra pentru detectarea acestor factori nocivi asupra pacientilor.

2. Proceduri:

Prezentul studiu se va desfasura in cadrul Spitalului Clinic de Urgenta Sf. Spiridon, sub indrumarea coordonatorului stintific al acestui proiect, Prof. Dr. Carmen Dorobăț si a Departamentul de Urgenta ( UPU-SMURD) din cadrul spitalului pe o durata de 18 luni.

Subiectii selectati pentru a participa la studiu sunt cei care se prezinta in Departamentul de Urgenta si la care anamnestic, clinic și paraclinic se constata prezența unei boli infecțioase.

Inaintea inceperii studiului se va face un examen clinic, apoi se vor recolta probe de sange si urina pentru efectuarea unor teste. Se vor efectua și explorări imagistice (radiografie, ecografie, computer tomograf), pacienții fiind informați despre modalitatea de explorare optimă pentru patologia prezentă .

Recoltarea probelor de sange se va face prin punctie venoasa de catre personal specializat. Este necesara recoltarea unui volum de 5-10 ml sange, in 2 vacutainere – unul de biochimie, respectiv hematologie. Proba de urina va fi prelevata de catre pacient conform instructiunilor furnizate de personalul specializat .

Pacientii vor fi monitorizati pe tot parcursul studiului (reevaluare clinico-biologica, consiliere psihologica, vizite la domiciliu si telefonic).

3.Posibile riscuri:

Cercetarea nu implică riscuri din partea participanților (posibile incidente la efectuarea puncției venoase pentru recoltarea probelor de sânge și eventual disconfort emoțional- asa numita „teama de halat alb”).

Orice informație nouă, apărută pe parcursul studiului, care ar putea afecta dorința dumneavoastră de a continua participarea, vă va fi comunicată imediat.

4. Informații despre proprietatea și utilizarea datelor

Datele obținute vor fi studiate și interpretate de inițiatorii acestui studiu.

Probele de sange si urina recoltate si prelevate vor parcurge circuitul legal de detinere si distrugere a deseurilor biologice in cadrul laboratorului. Acces partial la aceste date va avea personalul executant al laboratorului care este obligat conform standardelor sa respecte confidentialitatea datelor subiectilor.

Accesul total va fi detinut de conducatorul stiintific al tezei de doctorat si doctorand care au initiat acest studiu.

Rezultatele interpretării acestor date vor fi făcute publice în momentul prezentării tezei de doctorat și în articole și publicații ulterioare.

5. Posibile beneficii:

Veti beneficia de consultatii medicale gratuite cu evaluarea starii dumneavoastra de sanatate .Veti primi rezultatele analizelor hematologice si biochimice si veti beneficia de tratament de specialitate . Deasemenea, veti primi sfaturi de conduita preventiva si de consiliere psihologica.

Participarea dumneavoastra la studiu va ajuta atat societatea cat si comunitatea stiintifica.

6.Tratamente medicale disponibile pentru eventuale efcte/reactii adverse

Acest studiu nu implica riscuri majore pentru participanti; singura manevra invaziva este punctia venoasa pentru recoltarea probelor de sange. Daca veti fi vatamat/ranit ca rezultat direct al participarii la acest studiu ,vi se va acorda tratament medical de urgenta.

In cazul in care starea Dvs. de sanatate se va deteriora pe parcursul studiului din cauze nelegate de cercetarea de fata, veti fi recomandat unui specialist , si ( eventual) nu veti mai continua participarea la studiu.

7. Considerații financiare:

Nu există beneficii financiare si materiale pentru participantii la acest studiu clinic.

Nu exista costuri suplimentare pentru dumneavoastra.

8.Confidențialitate:

Măsurile privind confidențialitatea datelor presupun: anonimatul (laboratorul foloseste sistem de cod de bare pentru identificarea subiectilor), accesul limitat la protocolul studiului pentru persoanele neimplicate direct, imposibila identificare a subiecților în cazul publicării rezultatelor studiului. Toate datele personale vor fi confidentiale. Rezultatele derivate din acest studiu ar putea fi publicate în scop științific, dar nu vor include numele dumneavostră si nici o dată personală care să vă identifice în mod direct. Informațiile medicale rezultate din participarea dumneavoastră pot fi puse la dispoziția instituției care inițiază cercetarea, a Comisiei de Etică, sau altor persoane/institutii, daca legea o va cere.

Confidențialitatea este limitată în condițiile identificării unor concluzii care periclitează sănătatea publică.

9.Terminarea inrolarii in studiu

Sunteți liberi să decideți dacă veți dori sau nu să participați în acest studiu. Nu veti pierde nici un beneficiu la care sunteti indreptatit, daca nu veti accepta particeparea. Sunteti liber să va retrageți din studiu in orice moment. Nu vor exista consecințe în cazul retragerii dumneavoastră din studiu si nu este necesar sa prezentati motivul retragerii din studiu..

Vă încurajăm în a pune toate întrebările utile încă de pe acum și în orice moment pe parcursul studiului.

10.Urmatoarele surse de informatii /persoane de contact vor fi disponibile pentru Dvs. pe durata studiului :

Dr. Popa Tudor Ovidiu – tel: 0745389258

11. Acceptul:

“ Am citit și înteles acest formular de consimțământ și sunt de acord ca de bună voie să particip în studiul descris. Primesc o copie a acestui formular.”

Data Nume,Prenume……………………………………….

___/___/2014 Semnatura………………………………………………

15. Bibliografie

Carmen Dorobăț, Mihaela Luca et al: Boli Infecțioase: Diagnostic și Tratament Ed. Gr.T.Popa Iași 2012:269-315

Belén Prieto, Francisco V. Álvarez Menéndez, Diagnosis of Infection in Critical Care; Advances in Clinical Chemistry 2014 ; 65: 43–67

Hodgin KE, Moss M. : The epidemiology of sepsis. Curr Pharm Des. 2008;14(19):1833-9

Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, et al: Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med 2001; 29:1303–1310

Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med 2003;348:1546-54.

Vincent JL, Sakr Y,Sprung CL, et al. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med 2006;34:344-53.

Robinson DA, Kearns AM, Holmes A, et al. Re-emergence of early pandemic Staphylococcus aureus as a community-acquired meticillin-resistant clone. Lancet 2005;365:1256-8

Martin J. Llewelyn and Jonathan Cohen: Tracking the Microbes in Sepsis: Advancements in Treatment Bring Challenges for Microbial Epidemiology. Clin Infect Dis. (2007) 44 (10): 1343-1348.

Pena C, Pujol M,Ardanuy C, et al. Epidemiology and successful control of a large outbreak due to Klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:53-8.

Calandra T, Cohen J; International Sepsis Forum Definition of Infection in the ICU Consensus Conference. The international sepsis forum consensus conference on definitions of infection in the intensive care unit. Crit Care Med. 2005 Jul;33(7):1538-48.

Lima A, Jansen TC, van Bommel J, Ince C,Bakker J. The prognostic value of the subjective assessment of peripheral perfusion in critically ill patients. Crit Care Med 2009; 37:934 –938.

Kaplan LJ, McPartland K, Santora TA, Trooskin SZ. Start with a subjective assessment of skin temperature to identify hypoperfusion in intensive care unit patients. J Trauma 2001;50:620–627.

Dellinger RP, Levy MM., Rhodes A et al Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsisand Septic Shock: 2012. Critical Care Medicine 41:580-637

Diana Cimpoeșu et al: Protocoale și ghiduri actuale în Medicina de Urgență Ed. Gr.T.Popa Iași 2011:117-168

Ioana Grigoraș: Anestezie și terapie intensivă – principii de bază Editura Institutul European 2007; 237-334

Dellinger RP: Cardiovascular management of septic shock. Crit CareMed 2003; 31:946–955

Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA, Schein RM, Sibbald WJ. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine. Chest 1992;101:1644-55.

Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham, Angus D, Cook D, Cohen J, Opal SM, Vincent JL, Ramsay G. 2001/SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 1250-6.

Angus DC, van der Poll T. Severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):840-51.

Kumar G, Kumar N, Taneja A, et al. Nationwide trends of severe sepsis in the 21st century (2000-2007). Chest 2011;140:1223-1231

Funk DJ, Parrillo JE, Kumar A. Sepsis and septic shock: a history. Crit Care Clin 2009;25:83-101

Angus DC. The search for effective therapy for sepsis: back to the drawing board? JAMA 2011;306:2614-2615

Sprung CL, Annane D, Keh D, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358:111-124

Trzeciak S, Dellinger P, Abate N, et al. Translating Research to Clinical Practice: A 1-Year Experience With Implementing Early Goal -Directed Therapy for Septic Shock in the Emergency Department. Chest. 2006; 129:225–232.

16. Anexe

16.1 CONSIMȚĂMÂNT INFORMAT ÎN CERCETARE

Sunteți rugat să citiți acest formular cu multă atenție și să puneți orice întrebare referitoare la participarea dumneavoastră în studiul la care ați fost invitat, înainte de a vă da acordul final în scris.

1. Scopul studiului

Sunteti invitat sa participati la un proiect de cercetare care are ca obiectiv principal cunoasterea și identificarea cat mai exacta a factorilor implicați în urgențele infecțioase in vederea imbunatatirii implicatiilor clinice ale tratamentului și a scăderii ratei de resuscitări nereușite din cadrul urgențelor infecțioase ce sunt complicate cu stop cardio-respirator.

Numarul crescut al pacientilor care se prezinta in Departamentul de Urgenta cu forme severe de boli infecțioase precum si gravitatea manifestarilor clinice a argumentat preocuparea noastra pentru detectarea acestor factori nocivi asupra pacientilor.

2. Proceduri:

Prezentul studiu se va desfasura in cadrul Spitalului Clinic de Urgenta Sf. Spiridon, sub indrumarea coordonatorului stintific al acestui proiect, Prof. Dr. Carmen Dorobăț si a Departamentul de Urgenta ( UPU-SMURD) din cadrul spitalului pe o durata de 18 luni.

Subiectii selectati pentru a participa la studiu sunt cei care se prezinta in Departamentul de Urgenta si la care anamnestic, clinic și paraclinic se constata prezența unei boli infecțioase.

Inaintea inceperii studiului se va face un examen clinic, apoi se vor recolta probe de sange si urina pentru efectuarea unor teste. Se vor efectua și explorări imagistice (radiografie, ecografie, computer tomograf), pacienții fiind informați despre modalitatea de explorare optimă pentru patologia prezentă .

Recoltarea probelor de sange se va face prin punctie venoasa de catre personal specializat. Este necesara recoltarea unui volum de 5-10 ml sange, in 2 vacutainere – unul de biochimie, respectiv hematologie. Proba de urina va fi prelevata de catre pacient conform instructiunilor furnizate de personalul specializat .

Pacientii vor fi monitorizati pe tot parcursul studiului (reevaluare clinico-biologica, consiliere psihologica, vizite la domiciliu si telefonic).

3.Posibile riscuri:

Cercetarea nu implică riscuri din partea participanților (posibile incidente la efectuarea puncției venoase pentru recoltarea probelor de sânge și eventual disconfort emoțional- asa numita „teama de halat alb”).

Orice informație nouă, apărută pe parcursul studiului, care ar putea afecta dorința dumneavoastră de a continua participarea, vă va fi comunicată imediat.

4. Informații despre proprietatea și utilizarea datelor

Datele obținute vor fi studiate și interpretate de inițiatorii acestui studiu.

Probele de sange si urina recoltate si prelevate vor parcurge circuitul legal de detinere si distrugere a deseurilor biologice in cadrul laboratorului. Acces partial la aceste date va avea personalul executant al laboratorului care este obligat conform standardelor sa respecte confidentialitatea datelor subiectilor.

Accesul total va fi detinut de conducatorul stiintific al tezei de doctorat si doctorand care au initiat acest studiu.

Rezultatele interpretării acestor date vor fi făcute publice în momentul prezentării tezei de doctorat și în articole și publicații ulterioare.

5. Posibile beneficii:

Veti beneficia de consultatii medicale gratuite cu evaluarea starii dumneavoastra de sanatate .Veti primi rezultatele analizelor hematologice si biochimice si veti beneficia de tratament de specialitate . Deasemenea, veti primi sfaturi de conduita preventiva si de consiliere psihologica.

Participarea dumneavoastra la studiu va ajuta atat societatea cat si comunitatea stiintifica.

6.Tratamente medicale disponibile pentru eventuale efcte/reactii adverse

Acest studiu nu implica riscuri majore pentru participanti; singura manevra invaziva este punctia venoasa pentru recoltarea probelor de sange. Daca veti fi vatamat/ranit ca rezultat direct al participarii la acest studiu ,vi se va acorda tratament medical de urgenta.

In cazul in care starea Dvs. de sanatate se va deteriora pe parcursul studiului din cauze nelegate de cercetarea de fata, veti fi recomandat unui specialist , si ( eventual) nu veti mai continua participarea la studiu.

7. Considerații financiare:

Nu există beneficii financiare si materiale pentru participantii la acest studiu clinic.

Nu exista costuri suplimentare pentru dumneavoastra.

8.Confidențialitate:

Măsurile privind confidențialitatea datelor presupun: anonimatul (laboratorul foloseste sistem de cod de bare pentru identificarea subiectilor), accesul limitat la protocolul studiului pentru persoanele neimplicate direct, imposibila identificare a subiecților în cazul publicării rezultatelor studiului. Toate datele personale vor fi confidentiale. Rezultatele derivate din acest studiu ar putea fi publicate în scop științific, dar nu vor include numele dumneavostră si nici o dată personală care să vă identifice în mod direct. Informațiile medicale rezultate din participarea dumneavoastră pot fi puse la dispoziția instituției care inițiază cercetarea, a Comisiei de Etică, sau altor persoane/institutii, daca legea o va cere.

Confidențialitatea este limitată în condițiile identificării unor concluzii care periclitează sănătatea publică.

9.Terminarea inrolarii in studiu

Sunteți liberi să decideți dacă veți dori sau nu să participați în acest studiu. Nu veti pierde nici un beneficiu la care sunteti indreptatit, daca nu veti accepta particeparea. Sunteti liber să va retrageți din studiu in orice moment. Nu vor exista consecințe în cazul retragerii dumneavoastră din studiu si nu este necesar sa prezentati motivul retragerii din studiu..

Vă încurajăm în a pune toate întrebările utile încă de pe acum și în orice moment pe parcursul studiului.

10.Urmatoarele surse de informatii /persoane de contact vor fi disponibile pentru Dvs. pe durata studiului :

Dr. Popa Tudor Ovidiu – tel: 0745389258

11. Acceptul:

“ Am citit și înteles acest formular de consimțământ și sunt de acord ca de bună voie să particip în studiul descris. Primesc o copie a acestui formular.”

Data Nume,Prenume……………………………………….

___/___/2014 Semnatura………………………………………………