Consideratii Clinice Si Terapeutice In Melanom

CUPRINS

ABREVIERI…………………………………………………………………………………………………….

I. PARTEA GENERALĂ……………………………………………………………………………………..

CAPITOLUL I: NOȚIUNI GENERALE…………………………………………………………..

1.1 Introducere

1.2 Definiție

1.3 Melanogeneza

CAPITOLUL II: EPIDEMIOLOGIE……………………………………………………….

2.1 Incidența și mortalitatea în România

CAPITOLUL III: ETIOLOGIE SI PATOGENIE………………………………………

3.1 Factori de risc

3.2 Patogenie

3.3 Oncogeneză

CAPITOLUL IV: ASPECTE CLINICE…………………………………………………….

4.1 Diagnostic clinic

4.2 Forme clinice

4.2.1 Melanomul cu extindere superficială

4.2.2 Melanomul nodular

4.2.3 Melanomul dezvoltat pe lentigo malign

4.2.4 Melanomul lentiginos acral

4.2.5 Forme rare de melanom

CAPITOLUL V: CARACTERISTICI HISTOPATOLOGICE……………………..

CAPITOLUL VI: DIAGNOSTICUL POZITIV………………………………………….

6.1 Diagnostic paraclinic

6.1.1 Biomarkeri moleculari

6.1.2 Biopsia cutanatã

6.1.3 Biopsia nodulului santinelã

6.1.4 Examenul histopatologic

6.1.5 Depistarea metastazelor

6.1.6 Reacții imunohistochimice

6.2 Clasificare TNM

6.3 Stadializare

CAPITOLUL VII: DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL……………………………………….

CAPITOLUL VIII: OPȚIUNI TERAPEUTICE…………………………………………………

8.1 Tratament chirurgical

8.1.1 Excizia largã

8.1.2 Tratamentul melanomului in funcție de stadiu

8.1.3 Metode de acoperire

8.1.4 Evidarea ganglionara

8.1.5 Tratamentul metastazelor

8.1.6 Recidiva localã

8.2 Chimioterapia

8.3 Radioterapia

8.4 Imunoterapia

8.5 Alte metode de tratament

8.5.1 Vaccinurile pentru melanom

8.5.2 Transferul adoptiv al limfocitelor reactive

CAPITOLUL IX: EVOLUȚIA CLINICĂ………………………………………………………

8.1 Complicații…………………………………………………………………………………..

8.2 Prognostic……………………………………………………………………………………

8.3 Profilaxie………………………………………………………………………………….

I. PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL I: NOȚIUNI GENERALE

1.1 Introducere

Melanomul reprezintă cea mai gravă formă de cancer cutanat pe care o poate dezvolta organismul uman, atât din punct de vedere al agresivității sporite cât și prin potențialul metastazant ridicat, explicând astfel prognosticul rezervat în fața acestei neoplazii.

În cadrul afecțiunilor neoplazice melanomul ocupă un loc important având în vedere faptul că, deși însumează mai puțin de 7% din cazurile de tumori maligne cutanate diagnosticate anual, este responsabil pentru aproximativ 75% din totalul deceselor cauzate de acestea [Murphy J.M. et al. 2012].

În ultmii ani s-au realizat progrese importante prin identificarea factorilor genetici și imunologici implicați în dezvoltarea și progresia melanomului, studii ce au stat la baza unor noi strategii terapeutice care și-au dovedit eficiența prelungind speranța de viață a pacienților și întârziind progresia tumorii.

În ciuda acestor progrese terapeutice, prognosticul pacienților cu melanom este puternic influențat de stadiul tumorii. Astfel, un pacient diagnosticat și tratat în stadiul I are șanse >90% de vindecare în timp ce, pentru un pacient cu melanom metastatic rata de supraviețuire nu depășește 6-9 luni, subliniid astfel faptul că diagnosticul și tratamentul cât mai precoce rămân, momentan, cea mai redutabilă armă împotrivă acestei tumori [Registrul Regional de Cancer Nord-Vest al Institutului Oncologic ”Prof. Dr. Ion Chiricuță”, Cluj Napoca].

1.2 Definiție

Melanomul este o neoplazie malignă a sistemului melanocitar ce se dezvoltă pe baza melanocitelor sau a celulelor nevice și poate avea originea pe un tegument aparent sănătos dintr-un nev nevo-celular joncțional displazic, nev displazic, dermic sau albastru .

Din punct de vedere al localizării, melanomul se întâlnește cel mai frecvent la nivel cutanat, unde densitatea celulelor melanice este mare, dar poate fi evidențiat și la nivelul altor țesuturi ce conțin celule cu pigment melanic ( mucoasa cavității bucale,a foselor nazale, glob ocular etc.) [Cristina Stănescu, 2011].

Acestei neoplazii i se pot descrie o serie de particularități care o deosebesc de celelalte cancere:

Polimorfismul clinic cu numeroase forme atipice ce culminează cu aspecte în care melanomul își pierde caracteristica principală – pigmentația (în formele acromice), ceea ce conduce la numeroase greșeli de diagnostic și întârzierea instituirii unui tratament precoce, adecvat și complet.

Gravitatea sa extremă, prognosticul fiind sumbru atât pentru cazurile aflate în stadii avansate cât și pentru cele incipiente ținând cont de faptul că diseminarea celulelor tumorale are loc precoce și pe mai multe căi concomitent.[Alexandru Dimitrescu, 1975].

Evoluția foarte capricioasă neexistând în lumina experienței unora o legătură foarte strânsă între vechime, mărime, topografie și metastazare, ea rămănând mai mult teoretică deoarece în practică numeroase cazuri au o evoluție imprevizibilă, contrară așteptărilor (fie în sensul favorabil, fie în sens opus).

Răspunsul imunitar al gazdei este factorul care contribuie în cea mai mare măsură la evoluția bolii și mult mai mult decât în alte tumori maligne.[Journal of Clinical Oncology.2007, 25 (18S): 8519] .

Argumentele în favoarea rolului reactivității imune ar fi:

– resorbția uneori spontană a tumorii primare sau a unor metastaze;

– regresia acestora în unele cazuri după administrarea imunomodulatoarelor nespecifice.

Apariția tumorii pe leziuni preexistente. În cel puțin 30% din cazuri pe nevi pigmentari, leziuni bine definite, al căror potențial de malignizare este adesea minimalizat, ignorat și chiar agravat prin aplicarea de tratamente empirice, ceea ce determină pierderea momentului oportun intervenției terapeutice curative.

1.3 Melanogeneza

Melanocitele derivă din celulele pluripotente ale creastei neurale și trec printr-un complex proces de dezvoltare ce cuprinde mai multe faze. Inițial are loc desemnarea unui subgrup de celule de la nivelul creastei neurale ca precursori ai melanoblastelor care vor migra dorso-lateral sub ectoderm ( migrația timpurie). Melanoblastele străbat dermul și ajung la epiderm unde vor fi incluse în foliculilii piloși aflați în curs de dezvoltare (migrația târzie) . Acestea vor popula epidermul și foliculii piloși, devenind în cele din urmă melanocite producătoare de melanină.

Sinteza melaninei

Melanina este sintetizată din aminoacidul esențial fenilalanină printr-o serie de procese enzimatice desfășurate la nivel hepatic și cutanat.Tirozină se formează la nivel hepatic prin hidroxilarea fenilalaninei și va reprezenta substratul pentru reacțiile ce vor avea loc la nivelul melanocitelor în cursul sintezei melaninei.

Sinteza începe cu legarea hormonului de stimulare al melanocitelor (MSH) la receptorul cunoscut sub denumirea de melanocortin – receptor (MC1R). Prin intermediul celui de-al doilea mesager, adenilat ciclaza, este inițiată o cascadă de modificări în interiorul melanocitului care au că rezultat eliberarea tirozinazei. Inițierea acestor evenimente produce o serie de reacții spontane, catalitice implicând și alte proteine precum tyrosinase-related protein (TYRP)-1 și dopachrome tautomerase (DCT). Efectul final al acestui proces îl reprezintă sinteza de eumelanina maro/neagră.

Alternativ, o altă proteină ce se poate lega la receptorul MC1R este agouti-signaling protein (ASIP), al cărei rol în procesul de pigmentare este încă neclar.Studii recente au arătat că legarea acestei proteine la receptorul MC1R duce la blocarea sintezei normale de eumelanina și producerea de melanină roșie/galbenă numită pheomelanina.

Fiecare melanocit este conectat prin intermediul unor procese dendritice la un număr de keratinocite formând o "unitate melanică".

Procesul de sinteză al pigmentului se desfășoară în melanozomi, mici particule măsurând 0.1 × 0.7 μm ce conțin fie eumelanina (eumelanozomi), fie pheomelanina (pheomelanozomi), localizate în citoplasma melanocitelor, în diferite stadii de melanizare.

În cele din urmă, melanozomii maturi trec prin procesele dendritice ale melanocitului pentru a fi introduși în keratinocitele vecine. Astfel, melanozomii sunt cuprinși

în pachetele lizozomale și ulterior distribuiți în întreaga citoplasmă pentru protecția pielii împotriva efectelor dăunătoare ale radiațiilor ultraviolete [Hearing J. Vincent, Leong P. Stanley, 2001].

CAPITOLUL II: EPIDEMIOLOGIE

2.1 Incidența și mortalitatea în România

Incidența melanomului malign al pielii:

România se află printre țările cu incidență scăzută în Europa a melanomului, cu o rată de 4,5 la 100.000 de persoane. In anul 2013, au fost depistate în România 1.121 de cazuri de melanom malign.

Rata incidenței în Europa este de 11,1. Țara europeană cu cea mai ridicată incidență este Elveția (25,8 cazuri la 100.000 de persoane).

In funcție de sex, incidența mai mare a melanomului se înregistrează în cazul femeilor comparativ cu bărbații.[Ursu R., Țiplica S.G., 2014]

În funcție de rasă, incidența melanomului la rasa neagră este foarte redusă iar localizările preferențiale sunt la nivelul mucoaselor, palmelor și plantelor, regiuni cu distribuție redusă de pigment melanic; in timp ce la rasa albă, în special în cazul fototipurilor cutanate I și II, cu pigment melanic redus, care suferă ușor arsuri cutanate la expunerea la radiația solară se observă o incidență crescută a melanomului. [Cosgarea R., Tătaru A.,2011]

În functie de vârsta. Melanomul este prezent la toate categoriile de vârsta: de la nastere, extrem de rar, consecutiv transmiterii transplacentare de la mama cu melanom și până la vârste înaintate, de peste 90 ani. Apare cu o frecvență mai mică înainte de pubertate, 1%. Când este prezent din copilărie, 50% din cazuri apar pe nevi congenitali giganți (diametrul > 20 cm). Incidența sa crește după 20 de ani, cu un maxim între 40 și 60 de ani. [Cosgarea R., Tătaru A.,2011]

În ceea ce privește localizarea, pielea reprezintă localizarea cea mai frecventă, aproximativ 80-90% din totalul melanoamelor. Restul de 10-20% din localizări interesează: ochiul, cavitatea bucală, esofagul, intestinul, vaginul, leptomeningele etc.

În cazul localizărilor cutanate, extremitatea cefalică este cea mai frecventă, cu aproximativ 1/3 din totalul localizărilor cutanate. Se constată și unele deosebiri la cele două sexe: la sexul feminin, frecvența crescută a melanomului la nivelul feței și a membrelor inferioare iar la sexul masculin, la nivelul trunchiului. [Cosgarea R., Tătaru A.,2011]

Rata mortalității în cazul melanomului malign al pielii:

În România aproape o treime dintre cei diagnosticați mor anual (364 de decese în 2012 – 189 bărbați și 175 femei).

Din nefericire, rata mortalității în țări cu incidență foarte mare este similară cu cea din România. De exemplu, în Elveția, unde incidența depășește 25 de cazuri la 100.000 de persoane, în 2012 rata mortalității a fost de 3,5, înregistrându-se 384 de decese.[Ursu R., Țiplica S.G., 2014]

CAPITOLUL III: ETIOLOGIE ȘI PATOGENIE

3.1 Factorii de risc

Radiațiile ultraviolete : expunerea intermitentă la radiații solare intense, utilizarea solarului, istoric de arsuri solare severe în adolescentă și copilărie sunt considerate de unii autori ca fiind factorul de risc principal. Argumentele în favoarea acestei idei sunt sugerate de incidența crescută a melanomului în zone geografice cu expunere excesivă la soare o perioadă mai mare a anului, cum ar fi Australia, America de Nord, sau de obiceiurile anumitor grupuri de populație de a se expune excesiv la soare. [Cosgarea R., Tătaru A.,2011].

Predispoziție genetică: Existența melanomului în istoricul familial (B-K Mole Syndrome), Fototipurile I și II (piele deschisă la culoare, pistrui, ochi de culoare albastră), prezența de numeroși nevi pigmentari ( >100 nevi pigmentari tipici sau orice nev displazic/ atipic), Xeroderma pigmentosum ( afecțiune genetică ereditară ce predispune la apariția melanomului).

Imunosupresia: în cazul beneficiarilor unor transplanturi de organe, bolnavilor de SIDA; melanomul fiind o tumoră imunogenică, un sistem imunitar integru generează un răspuns imunitar mai puternic asupra celulelor canceroase (prin infiltrarea limfocitară a tumorii) și se asocieaza cu un un prognostic mai favorabil și un risc de apariție mai scăzut al neoplaziei [ Miller AJ.,Mihm MC,2006].

3.2 Patogenie

Patogenia melanomului este complexă și nu a fost pe deplin elucidată, există însă o serie de factori activ implicați în transformarea și proliferarea celulelor maligne:

Expunerea la radiații ultraviolete, determină deteriorarea materialului ADN prin generarea unor fotoprodusi , alterări ale structurii nucleotidelor, care rămase nereparate produc mutații caracteristice ("UV-signature mutations").

Susceptibilitatea genetică, implică diverși factori genetici ereditari sau dobândiți ce acționează prin activarea oncogenelor, inactivarea genelor supresoare tumorale sau prin compromiterea proceselor de reparare ale ADN [Thompson JF. et al.,2005].

Mutații ale căii CDKN2A – CDK4 – TP53 – frecvente în cazurile de melanom ereditar (prezente în 40% din cazuri), aceste gene împiedică proliferarea celulelor tumorale prin oprirea ciclului celular și apoptoza celulară însă mutațiile survenite duc la pierderea funcționalității și proliferarea necontrolată a celulelor tumorale.

Mutații ale căii RAS – RAF- MEK – ERK – reprezintă calea de transmitere intracelulară a semnalului de la nivelul receptorului membranar la nucleul melanocitului, cu rol în controlul creșterii, proliferării și diferențierii celulare.

Mutațiile genei B-RAF, prezente la 66% dintre pacienți, sunt mai frecvente în cazurile de melanoame ale pielii expuse intermitent la acțiunea ultravioletelor. Prin transmiterea unor semnale aberante conduc la expansiunea clonală și progresie tumorală [Wolff K., et al., 2007].

Importanța terapeutică a acestei descoperiri a constat în dezvoltarea unor terapii țintite, inhibitorii selectivi Braf: Vemurafenib și Dabrafenib [Schadendorf D.,et al.,2013].

Mutații ale receptorului MC1R (melanocortin – 1 receptor), prezente la 80% din persoanele cu fenotipul I și II, determină inhibarea sintezei de eumelanina și stimularea celei de pheomelanina (păr roșcat, ten palid, sensibilitate crescută UV)

[ Miller AJ.,Mihm MC,2006].

Mutațiile genetice din Xeroderma Pigmentosum, genodermatoză autozomal recesivă caracterizată printr-un risc de 100-600 ori mai mare de neoplazie cutanată prin compromiterea mecanismelor de reparare ale ADN.

Mutații ale genei BRCA2 (factor de risc pentru cancerul de sân) se asociază cu un risc crescut de neoplazie cutanată printr-un mecanism neelucidat [Wolff K., et al., 2007].

Factorii imunologici, disfuncții ale limfocitelor T citotoxice CD8+ ( responsabile pentru distrugerea celulelor tumorale), bariere imunologice intratumorale precum și alterarea sistemelor prezentatoare de antigen pot determina rezistență tumorală și un răspuns imunologic antitumoral ineficient.

Cunoașterea proceselor imunologice implicate a permis dezvoltarea unor terapii imunomodulatoare pentru sprijinirea mecanismelor de apărare antitumorală proprii organismului (interferon, vaccinuri, anticorpi selectivi – Ipilimumab) [Schadendorf D.,et al.,2013].

3.3 Oncogeneză

Se descriu 5 stadii ale transformării maligne și progresiei tumorale melanocitare :

Nev melanocitar benign – proliferarea controlată a unor melanocite normale cu formarea unui nev benign.

Nev atipic/displazic – creștere anormală a unor melanocite la nivelul unui nev preexistent (30% din cazuri) sau de novo (70% din cazuri), rezultând o leziune premalignă cu diverse atipii citologice. Apar ca macule plate, cu dimensiuni >5mm, margini neregulate și pigmentare variabilă.

Melanom primar, faza de creștere radială – melanocitele dobândesc capacitatea de a prolifera orizontal la nivelul epidermului (melanom "in situ"). E-caderina limitează celulele tumorale intrepidermic însă un număr limitat de celule pot invada dermul papilar. În această fază, melanomul nu are capacitate de metastazare.

Melanom primar, faza de creștere verticală – constă într-o serie de procese biochimice care au ca rezultat pierderea E-caderinei și exprimarea N-caderinei, moleculă ce permite celulelor maligne să invadeze membrana bazală și să prolifereze vertical la nivelul dermului. Celulele maligne capătă potențial metastazant.

Melanom metastazant – celulele maligne metastazează inițial la nivelul ganglionilor limfatici loco-regionali apoi la piele, țesut moale subcutanat, plămâni și creier [Thompson JF. et al.,2005].

CAPITOLUL IV: ASPECTE CLINICE

4.1 Diagnostic clinic

Depistarea precoce reprezintă cheia pentru îmbunătățirea prognosticului în melanom. Dificultatea diagnosticării rezultă din absența unor semne clinice unice, caracteristice care pot confirma sau elimina cu ceritudine neoplazia. Astfel, pentru a facilita diferențierea unor leziuni benigne de cele maligne incipiente la examinarea cu ochiul liber se utilizează regula ABCD(E):

A (Asimetrie): o jumătate a tumorii nu este identică cu cealaltă.

B (Bordură): margini neregulate, crestate, festonate, slab delimitate.

C (Culoare): pigmentație neomogenă cu variații de culoare de la o zonă la alta (negru, brun-maroniu, albastru) și zone depigmentate.

D (Diametru / Diferență ): Diametrul > 6 mm / Semnul "rățuștei celei urâte"(o leziune pigmentară complet diferită de altele prezente la același individ ).

E (Evoluție/ Elevație/Extindere): modificări în timp ale mărimii, formei, culorii, suprafeței leziunii și apariția de simptome asociate ( sensibilitate locală, prurit perilezional, ulcerație, sângerare etc.).

Examinarea pacientului cu suspiciune de neoplazie cutanată se efectuează în condiții de iluminare optimă și vizează obligatoriu întreaga suprafață tegumentară, inclusiv scalpul, conjunctivele, mucoasa bucală, organe genitale, axilele, palmele și plantele.

În cazul descoperii unei leziuni suspecte din punct de vedere clinic, se va examina tegumentul peritumoral pentru a surprinde eventuale leziuni satelite și se palpează cu atenție ganglionii limfatici loco-regionali pentru depistarea unei eventuale adenopatii. [Wolff K., et al., 2007].

Diagnosticul clinic de melanom cutanat rezultă din coroborarea datelor anamnestice (prezența factorilor de risc, antecedente familiale sau personale de neoplazie cutanată etc.) cu cele obținute în urma examenului clinic al leziunii.

4.2 Forme clinice