CONF.UNIV.DR.FARM. A RDELEAN SIMONA ARAD 2017 2 Studii privind realizarea de comprimate tip matriță hidrofilă cu clonidină PLANUL LUCRĂRII… [610118]

UNIVERSITATEA DE VES T
“VASILE GOLDIȘ” – ARAD
FACULTATEA DE FARMAC IE
SPECIALIZAREA FARMAC IE

LUCRARE DE LICENȚĂ

STUDII PRIVIND REALI ZAREA DE
COMPRIMATE TIP MATRI ȚĂ
HIDROFILĂ CU CLONIDI NĂ

ABSOLVENTĂ:
DICONI I. IONELA BEATRIS

COORDONATOR ȘTIINȚIF IC:
CONF.UNIV.DR.FARM. A RDELEAN SIMONA

ARAD
2017

2
Studii privind realizarea de
comprimate tip matriță hidrofilă cu clonidină

PLANUL LUCRĂRII

Introducere

2. Forme farmaceutice cu eliberare modificată
2.1. Clasificarea formelor farmaceutice cu eliberare modificată
2.1.1. Forme farmaceutice cu eliberare prelungită
2.1.2. Forme farmaceutice cu eliberare întârziată
2.1.3. Forme farmaceutice cu eliberare secvențială (pulsatorie)
2.2. Forme farmaceutice orale cu eliberare modificată
2.2.1. Capsule
2.2.1.1. Capsule cu eliberare modificată
2.2.1.2. Capsule cu eliberare întârziată (gastrorezistente)
2.2.2. Comprimate
2.2.2.1. Comprimate cu eliberare modificată
2.2.2.2. Comprimate cu eliberare întârziată (gastrorezistente)
2.3. Granule
2.3.1. Granule cu elib erare modificată
2.3.2. Granule cu eliberate întârziată (gastroreziszenze)
2.3.3. Microgranule
2.4. Avantajele și dezavantajele formelor farmaceutice cu eliberare modificată
2.5. Formularea formelor farmaceutice orale cu eliberare modificată
2.5.1. Factori dependenți de substanța medicamentoasă implicată în formulare
2.5.2. Proprietăți farmacocinetice implicate în formulare

3. Forme farmaceutice orale de tip matriță
3.1. Matrițe hidrofile
3.1.1. Realizarea de comprimate cu cedare prelungită pe bază de matr iță hidrofilă
destinate administrării orale
3.1.1.1. Studii asupra proprietăților farmacocinetice și farmacodinamice ale
substanței active
3.1.1.2. Studii asupra proprietăților fizico -chimice ale principiului activ și ale
excipient ilor

3
3.1.1.3. Studii de formulare
3.1.1.4. Formularea preparatelor cu acțiune prelungită
3.1.1.5. Selectarea unei substanțe active
3.2. Matrițe hidrofobe
3.3. Matrițe plastice inerte (polimerice insolubile)

4. Metode de obținere a comprimatelor de tip matriță
4.1. Metoda granulării umede
4.2. Metoda comprimării directe
4.3. Avantajele și dezava ntajele comprimării directe
4.4. Factorii care influențează comprimarea directă

5. Concluzii la partea generală

Partea experimentală

6. Alcoolul polivinilic – formator de matrițe hidrofile
6.1. Obținere. Structură moleculară
6.2. Caracteristici fizico -chimice
6.3. Comportarea alcoolului polivinilic în mediu apos
6.4. Compatibilitatea alcoolului polivinilic cu alte substanțe asociate și cu
diferite medicamente
6.5. Toxicocinetică. Toxicitate
6.6. Tipuri de alcool polivinilic
6.6.1. Utilizar ea APV la polimerizarea în emulsie acetatului de vinil
6.6.2. Utilizarea APV la polimerizarea în suspensie a monomerilor vinilici
6.6.3. Fibre și filme pe bază de APV
6.6.4. Utilizarea APV ca adeziv, liant sau aditiv
6.6.5. Utilizarea APV în medicină, far macie și cosmetică

7. Alți excipienți formatori de matrițe hidrofile

8. Motivarea alegerii clonidinei pentru formarea unor matrițe
hidrofile pe bază de alcool polivinilic
8.1. Metode de obținere
8.2. Proprietăți fizico -chimice

4
8.3. Proprietăți farmacodinamice. Farmacoterapie
8.4. Date farmacocinetice
8.5. Interacțiuni cu alte medicamente
8.6. Farmacotoxicologie
8.6. Produse farmaceutice industriale cu clonidină

9. Cercetări privind obținerea unor comprimate cu eliberare
prelungită de tip m atriță hidrofilă conținând clonidină
9.1. Caracterizarea fizico -chimică a alcoolului polivinilic și a derivaților acestuia
9.2. Obținerea unei matrițe blank
9.3. Formularea și prepararea unor comprimate de tip matriță hidrofilă pe bază
de alcool pol ivinilic și derivații acestuia, cu clonidină

10. Concluziile studiului experimental

Bibliografie

5

1. INTRODUCERE

Organismul uman este un sistem biologic cu un înalt grad de organizare, înzestrat cu
capacitate de autoconservare, la nivel ontogenetic și filogenetic, realizată prin metabolism, care
reprezintă totalitatea schimburilor de materie, energie și informații dintre organism și mediul
înconjurător.

Funcționarea normală a acestui sistem, c are descrie starea de sănătate a organismului,
este rezultatul numeroaselor procese fizi ce, chimice și mecanisme biologice, complicate, care
decurg succesiv sau paralel, condiționându -se reciproc. Menținerea unui echilibru ideal între
aceste procese se realizează prin mecanisme de reglare, control și integrare a funcțiilor și
proceselor vital e, comandate de sistemul nervos central și sistemul nervos vegetativ.

Abaterile de la starea de echilibru ideal sau tulburările de orice fel ale funcțiilor normale
ale organismului produc o stare patologică, caracterizată prin reducerea potențialului fizi c,
psihic și afectiv. Restabilirea și menținerea funcțiilor normale se realizează, în principal, prin
utilizarea produselor medicamentoase.

Un progres considerabil în domeniul medicamentului și al farmacoterapiei 1 -a
reprezentat obținerea în urmă cu câtev a decenii a formelor farmaceutice cu eliberare întârziată,
apoi a celor cu eliberare prelungită și, ulterior, a sistemelor cu eliberare controlată și a sistemelor
cu eliberare la țintă a substanței medicamentoase [62, 71].

Scopul urmărit prin conceperea a cestora a fost de a evita neajunsurile medicamentelor
obișnuite, cu eliberare imediată, care le limitează eficacitatea terapeutică. În context, trebuie
subliniat că, pe lângă noțiunea de formă farmaceutică ca mijloc de vehiculare a substanței
medicamentoas e în organism, a apărut și aceea de sistem de eliberare a substanței
medicamentoase, menită să sublinieze influența pe care modificările aduse
preparatului/sistemului o are asupra apariției, intensității și duratei efectului terapeutic.

Deși preparatele sau sistemele cu eliberare modificată și controlată a substanței
medicamentoase au, comparativ cu formele farmaceutice convenționale, o serie de avantaje, ele
nu reprezintă totuși sisteme ideale, lăsând deschis drumul cercetării științifice pentru a ajunge
la acestea.

Majoritatea produselor cu eliberare modificată sunt administrate oral, prezentându -se
sub formă de comprimate sau capsule, dar au fost elaborate și sunt cercetate și alte sisteme cu
eliberare controlată destinate aplicării pe cale parenterală , subdermală, transdermală, oculară,
vaginală etc. [62].

Cunoscută fiind importanța alegerii unei formulări optime care să asigure
medicamentului o biodisponibilitate maximă, în lucrarea de licență am căutat să tratez o serie
de aspecte legate de modalită țile în care se poate modifica o formulare astfel încât, în final, să

6
se obțină o formă farmaceutică care să asigure stabilitatea în timp a substanței medicamentoase,
în condițiile menținerii proprietăților tehnico – și biofarmaceutice într -un interval opti m.
Pornind de la proprietățile fizico -chimice ale substanței studiate, am căutat să dezvolt o
serie de formulări care s -au dovedit capabile să îndeplinească aceste deziderate.

Scopul acestor experimente și studii a fost dobândirea unui mod de lucru specif ic
obținerii unor noi formulări cu cedare modificată folosind excipienți și compuși polimerici cu
acțiune de prelungire a cedării substanței medicamentoase, optimizarea biodisponibilității
formelor farmaceutice preparate prin tehnici diverse, studiul cinet icii de cedare a clonidinei din
preparatele realizate, raportarea procentelor cedate la modele cinetice și interpretarea statistică
a rezultatelor.

7

2. FORME FARMACEUTICE CU ELIBERARE MODIFIC ATĂ

2.1. CLASIFICAREA FORMELOR FARMACEUTICE CU ELIBERARE
MODIFICATĂ
Formele farmaceutice cu eliberare modificată sunt preparatele în care viteza și/sau locul
eliberării substanței(lor) active este diferită față de cea a eliberării convenționale, administrate pe
aceeași cale. Eliberarea modificată este rezultatul unei formulări și/sau a unei metode de
producție specială.

Formele farmaceutice cu eliberare modificată includ:
 formele cu eliberare prelungită,
 cu eliberare întârziată (gastrorezistente) și
 cu eliberare secvențială [62, 71].

2.1.1. FORME FARMACEUTICE CU ELIBERARE PRELUNGITĂ
Formele farmaceutice cu eliberare prelungit ă prezintă o eliberare mai lentă a substanței
(lor) active decât cea din formele farmaceutice cu eliberare imediată (convenționale),
administrate pe aceeași cale. Aceste forme eliberează substanța medicamentoasă pe o perioadă
de cel puțin 8 ore, în care co ncentrațiile plasmatice ale substanței medicamentoase sunt menținute
în domeniul farmaceutic [71].

Termenul echivalent este de formă farmaceutică cu eliberare extinsă.

Forme farmaceutice cu eliberare prelungită sunt forme cu eliberare modificată
caracter izate printr -o viteză mai mică de eliberare a substanței (lor) active, față de formele cu
eliberare convențională, administrate pe aceeași cale.

Eliberarea prelungită este rezultatul unei formulări și/sau a unei metode de producție
specială [62,71].

2.1.2. FORME FARMACEUTICE CU ELIBERARE ÎNTÂRZIATĂ
Farmacopeea Europeană definește formele farmaceutice cu eliberare întârziată ca fiind
forme cu eliberare modificată, caracterizate prin eliberarea întârziată a substanței (lor) active ca

8
rezultat al unei formulări și/sau metode de producție speciale [62,71]. În cazul lor,
eliberarea substanței medicamentoase este amânată pentru o perioadă de timp finită de la
administrare (2 -4 ore), după care cedarea se face nestingherit.

Din această categorie fac parte p reparatele gastrorezistente sau enterosolubile, ce
traversează nemodificate stomacul și se dezagregă doar la pH -ul înalt din intestinul subțire sau
ca urmare a hidrolizei catalizată de anumite enzime intestinale.

În acest grup sunt incluse comprimate acop erite cu un înveliș gastrorezistent sau obținute
din granule sau particule acoperite cu un înveliș gastrorezistent, capsule gelatinoase tari sau moi
cu pereți gastrorezistenți sau capsule gelatinoase tari, conținând granule sau pelete acoperite cu
un înve liș gastrorezistent.

Formele farmaceutice cu eliberare întârziată sunt forme cu eliberare modificată
caracterizate prin eliberarea întârziată a substanței(lor) active.

Eliberarea întârziată este rezultatul unei formulări și/sau a unei metode de producție
specială. Formele cu eliberare întârziată includ preparatele gastrorezistente, așa cum sunt definite
în monografiile generale de forme farmaceutice solide administrare pe cale orală.

2.1.3. FORME FARMACEUTICE CU ELIBERARE SECVENȚIALĂ
(PULSATORIE)
Formele farmaceutice cu eliberare secvențială sunt forme cu eliberare modificată
caracterizate printr -o eliberare secvențială a substanței (lor) active.

Eliberarea secvențială este rezultatul unei formulări și/sau a unei metode de producție
specială [62,71].

2.2. FORME FARMACEUTICE ORALE CU ELIBRARE MODIFICATĂ

2.2.1. CAPSULE
Capsulele sunt preparate farmaceutice solide, formate dintr -un înveliș tare sau moale, de
formă și capacitate variabile, conținând în general o doză unitară de substanță activă [62, 71].

9
Capsulele sunt destinate administrării orale. Învelișul capsulelor este obținut din gelatină
sau alte substanțe, a căror consistență poate fi ajustată prin adăugarea unor substanțe, ca de
exemplu glicerol sau sorbitol. Pot fi adăugați și alți e xcipienți: agenți tensioactivi, agenți de
opacifiere, conservanți antimicrobieni, edulcoranți, coloranți (autorizați de autoritatea
competentă) și aromatizanți. Capsulele pot fi inscripționate.

Conținutul capsulelor poate fi solid, lichid sau de consisten ța unei paste. Poate fi constituit
din una sau mai multe substan țe active, asociate sau nu cu excipienți, precum: solvenți, diluanți,
lubrifianți și dezagreganți. Conținutul nu trebuie să provoace deteriorarea învelișului. învelișul
este atacat, după admin istrare, de sucurile digestive, rezultând eliberarea conținutului. Atunci
când este cazul, recipientele destinate capsulelor trebuie să corespundă prevederilor din
capitolele: Materiale utilizate la fabricarea recipientelor de uz farmaceutic (3.1 și subcap itolele)
și Recipiente de uz farmaceutic (3.2 și subcapitolele). [3, 130, 131]
Se disting câteva categorii de capsule:
 capsule gastrorezistente,
 capsule cu eliberare modificată.

2.2.1.1. CAPSULE CU ELIBERARE MODIFICATĂ
Capsulele cu eliberare modificată sunt capsule tari sau capsule moi, al căror conținut,
înveliș sau ambele componente conțin excipienți speciali sau sunt realizate prin metode de
fabricație speciale, cu scopul de a modifica viteza, locul sau momentul eliberării substanței (lor)
active [3, 126, 127].

Capsulele cu eliberare modificată includ capsulele cu eliberare prelungită și capsulele cu
eliberare întârziată.

2.2.1.2. CAPSULE CU ELIBERARE ÎNTÂRZIATĂ (GASTROREZISTENTE)
Capsulele gastrorezistente sunt capsulele cu eliberare întârziată dest inate să reziste
acțiunii sucului gastric și să elibereze substanța (ele) activă (e) în sucul intestinal. De obicei, se
obțin prin umplerea capsulelor cu granule sau cu particule deja acoperite cu un înveliș
gastrorezistent sau, în anumite cazuri, prin aco perirea capsulelor tari sau a capsulelor moi, cu un
înveliș gastrorezistent (capsule enterosolubile) [62, 71].

10
Microcapsulele sunt forme farmaceutice cu dimensiuni între 1 și 5000 de microni
constituite din substanțe active acoperite cu un film din gelatină, polimeri naturali sau sintetici
[71].
Ele se reprezintă ca particule de dimensiuni apropiate cu aspect pulverulent. Greuta tea
învelișului față de greutatea totală oscilează între
2-30% [62, 71].
Prin microcapsule se maschează gustul sau mirosul neplăcut, se asigură protecția față de
agenții externi și se permite o manipulare mai ușoară a substanțelor active.

Microcapsulele p ot fi introduse în capsule de gelatină tari sau transformate în comprimate
sau pot servi la realizarea de preparate cu acțiune prelungită [71].

Lichidele pot fi aduse sub formă de pulberi uscate cu bună capacitate de curgere.
Prepararea se realizează prin coacervare, suspendare în aer sau alte metode, în funcție de
substanța activă și agentul de acoperire.

De exemplu, microcapsulele cu fenitrotion sunt fabricate prin amestecarea acestuia cu o
soluție apoasă de alcool polivinilic, dispersarea acesteia în g licerol pentru a obține microcapsule
și ajustarea pH -ului la 6,7. Acest preparat reduce toxicitatea fenitrotionului și are acțiune
prelungită.

Microcapsulele cu eliberare susținută conținând un medicament solubil în apă, sunt
obținute prin prepararea unei emulsii apă în ulei, dispersarea acesteia într -o fază apoasă și
supunerea emulsiei apă -ulei-apă obținute la îndepărtarea conținutului de apă.

Aceste microcapsule pot fi administrate în forme dozate cum ar fi implanturi sau injecții.

Astfel de capsule s -au preparat cu interferon. Acesta s -a dizolvat în apă și s -a adăugat
unui amestec de acid polilactic în diclormetan și s -a agitat pentru a obține o emulsie care s -a
dispersat în o soluție apoasă de alcool polivinilic și s -a supus agitării pentru evaporarea
diclormetanului și pentru solidificarea microcapsulelor. Microcapsulele astfel obținute s -au
liofilizat pentru a obține o pulbere.

Microcapsularea unei soluții apoase de vitamina B6 se realizează, de asemenea, printr -o
tehnică de emulsionare apă în ulei.

11
Riboflavina se dizolvă într -o soluție 2% de alcool polivinilic și se dispersează într -o
soluție de 10% de polimer. După agitare, se obține o emulsie apă în ulei. In urma evaporării
solventului rezultă microcapsulele al căror diametru este dependent de vâs cozitatea emulsiei.
Tipul de polimer utilizat influențează mărimea, forma, netezimea microcapsulelor, conținutul în
medicament și viteza de eliberare. Cantitatea de medicament încorporat scade cu greutatea
moleculară a polimerului utilizat.

Se prepară microcapsule cu hormoni tiroidieni sau cu săruri ale acestora prin adăugarea
lor la o soluție de copolimer acid lactic -acid glicolic pentru a obține o emulsie. Aceasta se răcește
la 18°C, se toarnă peste o soluție apoasă de alcool polivinilic și se amestec ă pentru a obține o
emulsie apă -ulei-apă. Soluția internă se supune solidificării prin evaporarea solventului.
Micorcapsulele colectate se usucă prin înghețare și se supun unor teste pentru determinarea
vitezei de eliberare a medicamentului.

Alcoolul poli vinilc se poate utiliza cu rol de coloid protector la prepararea unor
microcapsule biodegradabile, cu insulina, alcătuite din acid lactic polimerizat. S -au studiat
efectele acestui coloid protector asupra dimensiunilor macroscopice și asupra cedării insuli nei
[71, 138 -152].

Cu cât concentrația coloidului protector este mai mare, cu atât dimensiunile
microcapsulelor sunt mai mici; diametrul median al microcapsulelor scade cu creșterea
vâscozității coloizilor protectori.

Observațiile la microscopul electron ic au arătat că microcapsulele preparate cu
concentrații mari de alcool polivinilic au suprafețe compacte și neporoase, porozitatea acestora
influențând viteza și ritmul de cedare a substanței medicamentoase.

După o eliberarea inițială masivă, viteza de e liberare a insulinei a fost constantă astfel
încât s -a putut obține o eliberare integrală.

Cea mai bună alegere pentru aceste microcapsule este soluția 3% de alcool polivinilic.

12
2.2.2. COMPRIMATE
Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, conțin ând doze unitare din una sau mai
multe substanțe active. Se obțin în general prin comprimarea unui volum constant de particule
[62,71].
Comprimatele sunt destinate administrării orale.

Anumite comprimate sunt înghițite sau mestecate, unele sunt dizolvate sau dispersate în
apă înaintea administrării, iar altele sunt menținute în cavitatea orală pentru a elibera substanța
activă.
Particulele sunt constituite din una sau mai multe substanțe active, asociate sau nu cu
excipienți, precum: diluanți, lianți, deza greganți, agenți de curgere, lubrifianți, compuși care pot
modifica comportamentul preparatului în tubul digestiv, coloranți (autorizați de Autoritatea
competentă) și aromatizanți.

Comprimatele se prezintă în general sub forma unui cilindru, ale cărui extremități pot fi
plane sau convexe și cu margini care pot fi tăiate oblic. Pot să prezinte șanțuri de subdivizare, o
siglă sau alte inscripționări. Comprimatele pot fi acoperite.

Atunci când este cazul, recipientele destinate comprimatelor trebuie să co respundă
prevederilor din capitolele: Materiale utilizate la fabricarea recipientelor de uz farmaceutic (3.1
și subcapitolele) și Recipiente de uz farmaceutic (3.2 și subcapitolele) [128, 130, 131].

Se disting câteva categorii de comprimate destinate admi nistrării orale:
– comprimate cu eliberare modificată,
– comprimate gastrorezistente.

2.2.2.1. COMPRIMATE CU ELIBERARE MODIFICATĂ
Comprimatele cu eliberare modificată sunt comprimate acoperite sau neacoperite, care
conțin excipienți speciali sau care sunt realizate prin metode de fabricație speciale, sau ambele,
cu scopul de a modifica viteza, locul sau momentul eliberării substanței (lor) active [62].

Comprimatele cu eliberare modificată cuprind comprimate cu eliberare prelungită,
comprimatele cu eliberare întârziată și comprimatele cu eliberare secvențială.

13
2.2.2.2. COMPRIMATE CU ELIBERARE ÎNTÂRZIATĂ
(GASTROREZISTENTE)
Comprimatele gastrorezistente sunt comprimate cu eliberare întârziată, destinate să
reziste acțiunii sucului gastric și să e libereze substanța(ele) activă(e) în sucul intestinal. Se
prepară în general din granule sau particule deja acoperite cu un înveliș gastrorezistent sau, în
anumite cazuri, prin acoperirea comprimatelor cu un înveliș gastrorezistent (comprimate
enterosolubi le) [62, 71].

Comprimatele acoperite cu un înveliș gastrorezistent trebuie să corespundă definiției
generale a comprimatelor acoperite.

2.3. GRANULE
Granulele sunt constituite din agregate solide uscate, ale particulelor pulverulente,
suficient de rezist ente la manipulare. Granulele sunt destinate administrării orale. Unele granule
sunt înghițite sau mestecate, altele sunt dizolvate sau dispersate în apă sau în alt lichid
corespunzător, înainte de a fi administrate.

Granulele conțin una sau mai multe sub stanțe active, asociate sau nu cu excipienți și, dacă
este necesar, coloranți autorizați și aromatizanti.

Granulele se prezintă sub formă de preparate unidoză sau multidoză. Fiecare administrare
a unui preparat multidoză se face cu ajutorul unui dispoziti v de măsurare, care permite eliberarea
cantității prescrise.

În cazul granulelor unidoză, fiecare doză este condiționată într -un ambalaj individual, de
exemplu, un plic sau un flacon.

Atunci când este cazul, recipientele destinate granulelor trebuie să corespundă
prevederilor din capitolele: Materiale utilizate la fabricarea recipientelor de uz farmaceutic (3.1
și subcapitolele) și Recipiente de uz farmaceutic (3.2 și subcapitolele) [128, 130,131]. Se disting
câteva categorii de granule:
 granule efervescente,
 granule acoperite,
 granule cu eliberare modificată,
 granule gastrorezistente.

14
2.3.1 GRANULE CU ELIBERARE MODIFICATĂ
Granulele cu eliberare modificată sunt granule acoperite sau neacoperite, care conțin
excipienți speciali sau care sunt prepar ate prin procedee speciale, cu scopul de a modifica viteza,
locul sau momentul eliberării substanței(lor) active [62].

Granulele cu eliberare modificată cuprind granulele cu eliberare prelungită și granulele
cu eliberare întârziată.

2.3.2. GRANULE CU ELI BERARE ÎNTÂRZIATĂ (GASTROREZISTENTE)
Granulele gastrorezistente sunt granule cu eliberare întârziată, destinate să reziste acțiunii
sucului gastric și să elibereze substanța(ele) activă(e) în sucul intestinal. Aceste proprietăți sunt
obținute prin acoperir ea granulelor cu un înveliș gastrorezistent (granule enterosolubile) sau prin
alte metode adecvate [62, 71].

2.3.3. MICROGRANULE
Microgranulele uscate preparate din vitamine liposolubile conțin un polimer structural,
un material de umplutură, un remediu, un agent tensioactiv și antioxidanți.
Polimerul structural este alcoolul polivinilic cu masă moleculară între 20000 – 400000.
Se mai utilizează clorură de sodiu într -un raport clorură de sodiu:alcool polivinilic de 0,2 -0,8: 1.
Caolinul sau bentonita se pot adăuga în proporție de 2 -20% din greutatea granulelor
uscate.
2.4. AVANTAJELE ȘI DEZAVANTAJELE FORMELOR ORALE CU
ELIBERARE MODIFICATĂ

În comparație cu preparatele orale convenționale, cele cu eliberare modificată au o serie
de avantaje terapeu tice, de si guranță și economice.

Dintre avantajele terapeutice se pot cita:
 menținerea nivelurilor plasmatice ale substanței medicamentoase în domeniul terape utic,
evitându -se fluctuațiile (maximele și minimele) nivelelor plasmatice întâlnite în cazul
administrărilo r repetate ale preparatelor orale convenționale;
 menținerea constantă a concentrației plasmatice și tisulare a substanței active pe durate
mari de timp este dorit în cazul unor maladii precum astmul sau bolile psihiatrice, pentru
care coborârea concentrați ilor de substanță medicamentoasă sub nivelul terapeutic
eficient determină reapariția simpotmelor;

15
 mărirea eficacității tratamentului prin aducerea substanței medicamentoase la locul de
absorbție sau de acțiune;
 optimizarea duratei de acțiune a substanței medicamentoase; formele farmaceutice cu
eliberare prelungită conțin cantități mai mari de substanță medicamentoasă comparativ
cu preparatele convenționale unidoză, putându -se administra mai rar [62, 71].

Avantajele pri vind siguranța se referă la:
 reducerea incidenței și severității efectelor adverse cauzate de maximele nivelelor
plasmatice ale substanței medicamentoase, care se situează în afara domeniului
terapeutic, respectiv în domeniu toxic;
 reducerea acumulării în organism a substanței medicam entoase pe durata tratamentului
comparativ cu formele convenționale;
 diminuarea sau absenta efectelor secundare ale unor substanțe medicamentoase iritante
(clorură de potasiu, aspirină) asupra mucoaselor digestive, prin evitarea eliberării
imediate și comp lete a acestora, așa cum se întâmplă în cazul formelor farmaceutice
convenționale;
 creșterea confortului pacientului și îmbunătățirea cooperăriii sale la regimul de
administrare [3].

Frecvența mai redusă a administrării în scopul obținerii efectului dorit reduce riscul ca
pacientul să nu respecte schema de tratament prescrisă și, în plus, elimină necesitatea
administrării nocturne, îmbunătățind somnul pacientului.

Avantajele economice constau în simplificarea regimului de administrare și reducerea
costuri lor de îngrijire a sănătății [3].

Deși preparatele sunt mai scumpe, din cauza tehnologiilor de obținere mai costisitoare,
costul total al tratamentului cu asemenea produse este mai redus (crește beneficiul terapeutic,
sunt limitate efectele secundare, se reduce necesitatea intervenției frecvente a personalului
sanitar, iar bolnavii înșiși dispun mai bine de timpul zilnic de lucru).

Avantajele sistemelor matriceale hidrofile se referă la:
 scăderea numărului de prize cotidiene (îmbunătățirea complianței pacientului);

 asigurarea continuității tratamentului pe timpul nopții;
 reducerea efectelor secundare locale și sistemice;

16
 mai mare regularitate a concentrației plasmatice, ceea ce asigură o bună eficiență
terapeutică și o scădere a efectelor toxice;
 scăde rea cantității de substanță activă utilizată [62, 71, 80].

Dezavantajele preparatelor orale cu eliberare modificată cuprind:
 formularea, fabricația și echipamentul tehnic implicate în realizarea preparatelor cu
eliberare modificată sunt mai complexe și mai costisitoare.
Materiile prime auxiliare trebuie să fie foarte bine definite din punct de vedere fizico –
chimic, unele tehnologii de fabricație necesită utilaje mai sofisticate, iar controlul analitic
interfazic și final este mai laborios.
 lipsa de flexi bilitate în ajustarea dozei și / sau a regimului de administrare.
Preparatele nu se pot diviza în doze mai mici, pentru a fi ajustate la nevoile pacientului,
și nu pot fi sfărâmate prin mestecare, deoarece s -ar distrug "construcția" însăși a preparatelor,
periclitându -se modul de eliberare predeterminat prin formulare și fabricație.
 există riscul unei eliberări bruște și totale a substanței medicamentoase, datorită unor erori
în tehnologia preparatelor, având drept consecință apariția supradozării. De aceea , în
astfel de preparate nu pot fi incluse substanțe medicamentoase foarte active.
 absorbția variabilă prin mucoasele digestive.

Particularitățile fiziologice ale pacientului (pH -ul, activitatea enzimatică, viteza de tranzit
prin tractul gastrointestinal) pot să producă dereglări în absorbția preparatelor de -a lungul trecerii
lor prin tractul digestiv (de exemplu, vârstnicii au tranzitul intestinal mai lent, nou născuții au la
naștere un pH gastric neutru, care devine acid abia la vârsta de 2 -3 ani, femeil e gravide prezintă
hiposecreție gastrică, hipomotilitate gastrointestinală și o viteză de evacuare a stomacului mai
mică).
 intoleranță, risc toxic în cazul ruperii suportului, datorită concentrației mari de substanță
activă e liberată subit;
 dificultatea în treruperii tratamentului în caz de accidente;
 eficacitatea și reproductibilitatea dependente de variațiile interindividuale în procesele de
absorbție și metabolizare;
 creșterea mărimii formei farmaceutice dozate, risc de acumulare [62, 71, 80-82].

17
2.5. FORMULAREA FORMELOR FARMACEUTICE ORALE CU
ELIBERARE MODIFICATĂ (PRELUNGITĂ)

Formularea medicamentului include faza preformulării, de alegere a proprietăților fizico –
biofarmaceutice convenabile ale substanței medicamentoase, vehiculului sau excipientilor,
substanțelor ajutătoare (adjuvanți) și recipienților de ambalare, precum și faza alegerii
variabilelor tehnologice de preparare.

Criteriile de alegere a acestor variabile se raportează la calitatea dorită a produsului finit.

Calitatea medicamentului este dată de prezența substanței medicamentoase în cantitatea
declarată, stabilitatea, puritatea, inocuitatea, și eficiența medicamentului.

Stabilitatea se referă atât la stabilitatea fizică a formei farmaceutice, cât și la stabilitatea
fizico -chimică a subs tanței medicamentoase.

Puritatea se referă la absenta contaminării sau la contaminarea microbiologică, chimică
și mecanică în limitele prevăzute de normele oficiale pentru tipul particular de medicament.

Inocuitatea relativă a medicamentului se referă la toleranța locală a medicamentului
precum și la absența toxicității sistemice.

Eficiența terapeutică a medicamentului trebuie dovedită prin studii de farmacologie
clinică, iar în cazul loturilor unui produs existent în consum este garantată de biodisponib ilitatea
sa reproductibi lă.

În cazul noilor sisteme farmaceutice calitatea acestora are parametri suplimentari. In cazul
sistemelor cu cedare controlată: eliberarea substanței medicamentoase cu o viteză constantă,
preprogamată, cunoscută și reproductibi lă, neinfluențată de variabilele fiziologice locale, iar în
cazul sistemelor vectorizate, transportul substanței medicamentoase la locul specific de acțiune
și eliberarea sa de pe transportor cu o viteză determinată de necesitățile tratamentului stării
patol ogice. Apar suplimentar, cerințe legate de lipsa unor efecte imunologice etc.[62, 71].

18
2.5.1. FACTORI DEPENDENȚI DE SUBSTANȚA MEDICAMENTOASĂ
IMPLICATĂ ÎN FORMULARE
Dintre proprietățile fizico -chimice ale substanței medicamentoase care trebuie luate în
considerare, cele mai relevante se referă la:
 solubilitatea și viteza de dizolvare

Solubilitatea prezintă o importanță deosebită, dat fiind faptul că absorbția este posibilă
numai pentru substanțele medicamentoase aflate în soluție. Substanțele medicament oase ușor
solubile la pH -ul intestinal și care se absorb prin difuziune pasivă prezintă proprietăți ideale
pentru a fi încorporate în astfel de preparate.

Substanțele a căror solubilitate este dependentă de pH (acizi sau baze) trebuie astfel
formulate înc ât eliberarea lor să fie influențată de schimbările de pH survenite de -a lungul
tractului digestiv.

Compușii foarte puțin solubili în apă (mai puțin de 0,01 mg / ml) sunt în mod inerent
sustenabili, eliberarea lor din forma farmaceutică fiind limitată de dizolvare.

Solubilitatea substanței medicamentoase va determina, în același timp, alegerea
mecanismului de eliberare din forma farmaceutică.

De exemplu, în preparatele a căror eliberare se bazează pe difuziune nu se pot introduce
substanțe medicamentoase greu solubile, deoarece forța care determină difuziunea, respectiv
concentrația substanței medicamentoase în soluție va fi redusă.
 coeficientul de partiție lipide / apă

După dizolvarea substanței medicamentoase în fluidele digestive, acestea trebuie să a ibă
abilitatea de a traversa membranele de absorbție lipidice, pentru a fi preluată în circulația
sistemică.

În consecință, coeficientului de partiție a substanței medicamentoase îi revine un rol
important în absorbție.

Compușii predominant liposolubili se pot localiza în membrana lipidică a celulelor și pot
persista în organism pentru o perioadă prelungită de timp.

19
Substanțele medicamentoase care au un coeficient de partiție foarte mic prezintă
dificultăți legate de penetrarea prin membrane și nu sunt po trivite pentru formulări cu eliberare
modificată.
 stabilitatea substanței medicamentoase în fluidele digestive

Substanțele medicamentoase administrate oral pot fi degradate prin hidroliză acido –
bazică și/sau enzimatică.

De aceea, stabilitatea substanței medicamentoase în diferitele segmente ale tractului
gastrointestinal este un parametru critic pentru formularea preparatelor orale cu eliberare
prelungită.

Eliberarea substanței medicamentoase în zone în care aceasta este degradată conduce la
o scădere se mnificativă a biodisponibilității. Pentru compușii instabili în mediul stomacal, se
poate recurge la formulări care amână cedarea până ce preparatele ajung în intestinul subțire.

2.5.2. PROPRIETĂȚI FARMACOCINET1CE IMPLICATE ÎN FORMULARE
Substanțele medicamentoase potrivite pentru un preparat cu eliberare prelungită trebuie
să aibă următoarele proprietăți farmacocinetice:
 viteza de absorbție și cea de excreție să nu fie prea mici sau prea mari

Substanțele care au viteză lentă de absorbție și excreție ( cu T0 > 12 ore) au în mod inerent
o acțiune de durată, nefiind necesară formularea lor în preparate cu acțiune prelungită, iar cele
cu T0 < 1 oră necesită cantități mari pentru asemenea formulări, care determină creșterea peste
limitele acceptabile ale unităților dozate. Substanțele medicamentoase cu un timp de înjumătățire
cuprins între 4 și 6 ore se pretează cel mai bine la încorporarea în astfel de forme farmaceutice.
 să fie uniform absorbite din tractul gastrointestinal

Dacă se ține seama de faptul că timpul de tranzit de -a lungul zonelor de absorbție din
tractul digestiv este de cea. 8 -12 ore, atunci substanțele medicamentoase au o absorbție redusă
sau care se absorb cu o viteză variabilă și imprevizibilă nu sunt potrivite pentru aceste produse.
In principiu, trebuie să fie cunoscută porțiunea tractului digestiv în care are loc absorbția și tipul
acesteia (pasivă sau activă).
 să fie administrate în doze relativ mici

20
Dozele prea mari de substanță medicamentoasă conduc la comprimate sau capsule
supradi mensionate dificil de înghițit de pacient.
 să posede o margine de siguranță bună , adică să aibă un indice terapeutic mare
(diferența dintre doza utilă și doza maximă), care să confere siguranță în utilizarea
produsului.

Substanțele medicamentoase foarte active (care au un indice terapeuic mic) sau care se
administrează în doze foarte mici sunt inadecvate.

O eliberare bruscă și completă a substanței medicamentoase, datorată unor defecte de
fabricație a produsului, poate conduce la supradozare și apariția unor efecte toxice.

În plus, pentru a stabili dacă o substanță este adecvată pentru realizarea de preparate cu
eliberare prelungită, trebuie să fie examinat și efectul primului pasaj hepatic, profilul de
metabolizare și căile de eliminare.

În concluzie, chiar dacă un preparat oral este proiectat pentru o substanță chimică nouă
sau pentru una deja existentă, ea trebuie să fie bine cunoscută, pentru a putea fi considerată sigură
și eficientă atunci când este introdusă într -o formă farmaceutică cu eliberare modificată.

Substanțele medicamentoase care se pot include în preparatele cu acțiune prelungită sunt
cele destinate tratamentului bolilor cronice: hipotensive, antiartmitice, antispsatice, sedative,
hipnotice, psihotrope, antitusive, antihistaminice, anti inflamatoare.

Substanțele medicamentoase care se folosesc în stările acute reclamă o mai mare ajustare
a posologiei ori, așa cum am menționat, preparatele cu acțiune prelungită nu permit flexibilizarea
dozajului.

21

3. FORME FARMACEUTICE ORALE DE TIP MATRIȚĂ

Farmacia modernă a evoluat spre orientarea clinică, în sensul că, locul preparării și a
distribuției a fost luat de acela al optimizării administrării și a efectului terapeutic.

Aceasta este consecința noilor schimbări survenite în procedeele uneori complicate și
dispozitivele nou create, în vederea cedării controlate a substanțelor medicamentoase.

Științele farmaceutice și -au îmbunătățit cunoștințele de farmaco –
cinetică și farmacodinamie, acestea permițând prin manipularea lor obținerea unor produse
medicamentoase cu eficacitate mărită.

În ultimul timp s -a acordat o atenție mărită obținerii unor sisteme terapeutice cu eliberare
susținut ă (controlată) a substanțelor medicamen –
toase, care au cunoscut un progres semnificativ, acestea devenind parte integrantă a noii
medicini.

Sistemele medicamentoase cu cedare controlată urmăresc îmbunătățirea eficacității
terapeutice și reducerea toxicit ății substanței medicamentoase prin controlul asupra absorbției
sanguine, a metabolizării și a pătrunderii în celulele organismului.

Acestea au cunoscut o dezvoltare specifică în ceea ce privește reducerea frecvenței
dozelor, mărirea complianței pacientului și, în majoritatea cazurilor, s -au făcut încercări pentru
toate căile de administrare pentru realizarea în final, a unui produs cu o administrare unică pe zi.

Un exemplu de astfel de preparate îl constituie sistemele matriceale. Acestea sunt
dispersii moleculare sau de particule uniforme ale unor substanțe active într -un suport, cel mai
adesea polimeric și rezistent la dezagregare, cu posibilități de aplicare pe toate căile de
administrare, dar în special pe cale orală, sub forma de comprimate retard.

Prepararea tabletelor cu medicamentul dispersat în matriță, care presupune comprimarea
directă a acestuia, a materialului retardant și a aditivilor, constituie una din cele mai puțin
complicate aplicații pentru eliberarea lui dintr -un tipar tempo rar în circulația sistemică.

Sistemele matriceale sunt în mod obișnuit folosite pentru prepararea formelor
farmaceutice dozate cu cedare susținută deoarece se fabrică ușor.

Matrița a fost considerată ca fiind cea mai simplă și cea mai accesibilă metodă p entru
prepararea sistemelor cu eliberare controlată a sunbstanțelor medicamentoase. Din aceasta
medicamentul este eliberat cel mai adesea prin difuziune ca suport de energie.

Dintre sistemele matriceale, cele hidrofile sunt frecvent folosite pentru eliber are
controlată a substanței medicamentoase, având o flexibilitate mărită în obținerea unui profil de
cedare dorit, costuri mici și o bună acceptabilitate de către pacienți.

22
În cazul acestor sisteme substanța medicamentoasă este încorporată într -o matriță
hidrofilă.

Efectul terapeutic inițial se obține prin dizolvarea rapidă a substanței medicamentoase de
la suprafața matriței, restul substanței medicamentoase având de traversat bariera vâscoasă,
constituită de guma hidratată și gelificată [62].

3.1. MATRI ȚE HIDROFILE
În aceste sisteme, substanța medicamentoasă este granulată împreună cu un excipient
(polimer hidrogonflabil), care se erodează lent în fluidele organismului, și cedează progresiv
substanța medicamentoasă în vederea obținerii absorbției.

Granu lele astfel obținute se amestecă cu granule constituite exclusiv din substanță
medicamentoasă.

După administrare, granulele necombinate cu excipienți cedează imediat substanța
medicamentoasă, în timp ce granulele prelucrate cu excipienți furnizează o acțiune de durată.

Amestecul de granule poate fi comprimat prin procedeele cunoscute (comprimare după
granulare umedă sau comprimare directă) sau introdus în capsule gelatinoase tari, destinate
administrării orale.

Excipienții cei mai utilizați pentru comprimatele matriceale sunt:
 polimeri celulozici hidrofili: metilceluloza, carboximetilceluloza sodică,
hidroxipropilmetilceluloza,
 polivinilpirolidona,
 carbopol,
 alginați, etc.
Dintre polimerii enumerați, cel mai folos it este hidroxipropilmetilcelu loza.
Ei se utilizează în proporție de 20 -80% din masa matriței.

Uneori în formulare se adaugă compuși precum zaharuri , polioli , săruri solubile , pentru
a modifica caracteristicile de difuziune ale stratului de gel, mai ales în sensul de a mări difuziunea
subst anței medicamentoase, deci și eliberarea ei.

Acești compuși pot acționa și pentru hidratarea mai completă, uniformă și rapidă a
matriței. Eliberarea substanței medicamentoase din matrițe hidrofile se bazează pe existența unor
procese care se desfășoară su ccesiv, după administrarea preparatului și contactul cu fluidul
gastric:
 hidratarea polimerului,
 formarea de gel pe suprafața polimerului, care controlează difuziunea ulterioară a apei în
matriță,
 eroziunea comprimatului (bioeroziune) și, apoi,
 cedarea continuă a substanței medicamentoase.

23

Figura 1
Sisteme erodabile în care substanța medicamentoasă

După înghițire, comprimatul este umectat de fluidul gastric și polimerul începe să se
hidrateze. La suprafața comprimatului se inițiază formarea unui st rat de gel și o primă cantitate
din substanța medicamentoasă expusă este cedată. Apa continuă să pătrundă în interiorul
compartimentului, grosimea stratului de gel se mărește și se opune penetrării apei în comprimat
și difuziunii substanței medicamentoase în afara acestuia. Influxul de apă hidratează matricea și
o erodează.

Viteza de eliberarea a substanței medicamentoase este controlată de procesul de difuziune
și de bioeroziune .

Pentru substanțele solubile în apă disoluția este controlată de difuzia prin stratul de gel
format și eroziunea tabletei.

Pentru substanțele active insolubile în apă cedarea este dependentă exclusiv de eroziunea
tabletei.

Rata de cedare a substanței active este dependentă de următorii factori: rata de hidratare ,
consistența gelului , concentrația polimerului în matriță , variația dimensiunilor particulelor
polimerului , dimensiunea particulelor substanței active , solubilitatea substanței active ,
solubilitatea excipienților.

Pentru substanțele active solubile sau în cazul diluan ților solubili polimerul ales trebuie
să aibă o rată de hidratare rapidă pentru a împiedica umectarea și erodarea tabletei.

Diluanții solubili, cum este lactoza, au cel mai ridicat profil al cedării, în timp ce diluanții
insolubili reduc suprafața disponi bilă pentru umectare și pot apărea variații ale grosimii stratului
de pseudogel care duc la variații ale ratei de cedare.

Utilizarea dezagreganților poate duce la grăbirea cedării substanței active din matriță.

Pentru substanțele active insolubile și dil uanții insolubili sunt necesare cantități mai mici
de polimer hidrofil și cedarea nu este foarte mult influențată de rata de hidratare a acestuia.

24
Eroziunea stratului de gel este dependentă de vâscozitatea polimerului, creșterea
vâscozității scade rata ced ării, datorită scăderii eroziunii.

Când cantitatea de polimer din matriță crește, cedarea substanței active este încetinită.

Proporția de polimer variază între 10 -50% din masa matriței (comprimatului).

Profilurile cedării substanței active din comprimat e obținute prin comprimarea directă
sau după granulare umedă sunt similare.

Uniformitatea distribuției polimerului în matrița și forța de compresie (comprimare) sunt
cei mai importanți factori care trebuie controlați în timpul fabricării comprimatelor.

Când formulările tip matriță servesc la obținerea de capsule cu eliberare prelungită, este
valabil același mecanism de cedarea a substanței medicamentoase.

După ingerarea capsulei, apa penetrează prin peretele său, vine în contact cu conținutul,
hidratează stratul exterior de pulbere și formează un dop gelatinos, prin care substanța
medicamentoasă difuzează gradat în timp, pe măsură ce hidratarea continuă și dopul gelatinos se
dizolvă [62, 71].

Avantajele sistemelor matriceale hidrofile:
 realizarea lor este mai simplă comparativ cu sistemele controlate de membrană;
 pot conține cantități mai mari de substanțe active și pot fi proiectate pentru eliberarea
unor substanțe medicamen toase cu masă moleculară mare;
 excipienții folosiți în formulare sunt, î n gene ral, ieftini;
 există posibilitatea de a a se obține diferite profil uri de cedare; de or dinul 0, de or dinul 1,
bimodal [62, 71, 81 -82]

Dezavantajele sistemelor matriceale hidrofile:
 eliberarea substanței medicamentoase este dependentă de două procese
contradirecționale de difuziune;
 dificultatea de a controla cinetica proceselor multiple de eliberare;
 materialele formatoare de matriță trebuie să aibă o calitate reproductibilă [62, 71].

Tabel I
Preparate orale cu eliberare modificată, de tip matriță hidrofilă
Produs Substanță activă Acțiune Produc
ător
Quinidex Comprimate Sulfat de chinidină Antiaritmic Robins
Oramorfon SR Comprimate Morfină Analgezic Roxane
Dimetane Extentabs Maleat de bromfenriamină Antihistaminic Robins
Tenuate.Dospan Clorhidrat de dietilpropion Anorexigen Merrel

25
3.1.1. REALIZAREA DE COMPRIMATE CU CEDARE PRELUNGITĂ PE
BAZĂ DE MATRIȚĂ HIDROFILĂ DESTINATE ADMINISTRĂRII
ORALE
Un număr mare de studii biologice, fizico -chimice, și tehnologice trebuie consolidate
pentru a proiecta și realiza un preparat cu acțiune prelungită, care să corespundă scopului propus.
Proiectarea și realizarea acestuia cuprinde mai multe etape [62, 71]:
 studii asupra proprietăților farmacocinetice și farmacodinamince ale substanței active,
 studii asupra proprietăților fizico -chimice ale substanței active și a celorlalți ingredienți,
 studii de formulare,
 realizarea preparatului,
 studii de cercetare,
 studii clinice.

Formularea rațională a comprimatelor cu matriță hidrofilă cu cedare prelungită trebuie să
fie bazată pe caracteristicile farmacocinetice și farmacodinamince ale substanței active [62].

Un număr mare de studii biologice, fizico -chimice și tehnologice trebuie consolidate
pentru a proiecta și realiza un preparat cu acțiune prelungită, care să core spundă scopului propus.

Proiectarea și realizarea acestuia cuprinde mai multe etape [12, 44,62,71]:
 studii asupra proprietăților farmacocinetice și farmacodinamice ale substanței active;
 studii asupra proprietăților fizico -chimice ale substanței
 active și a celorlalți ingredienți;
 studii de formulare;
 realizarea preparatului;
 studii de cercetare;
 studii clinice.

Formularea rațională a comprimatelor cu matrița hidrof ilă, cu cedare prelungită trebuie
să fie bazată pe caracteristicile farmacocinetice și farmacodinamice ale substanței active.

3.1.1.1. STUDII ASUPRA PROPRI ETĂȚILOR
FARMACOCINETICE ȘI F ARMACO-DINAMICE ALE SUBSTAN ȚEI
ACTIVE
Chiar dacă acestea pot fi proiectate pentru o substanță nouă, substanța activă este bine să
fie deja bine cunoscută, bine testată și bine stabilite utilizările ei chimice, pentru a putea fi
considerată sigură și eficientă.

Este, de asemenea, important de stabilit dacă eventualele efecte adverse sunt datorate
prezenței unui pic plasmatic inițial ridicat și/sau unei conce ntrații mari la locul administrării.

O substanță medicamentoasă este considerată corespunzătoare pentru comprimate cu
acțiune prelungită dacă următoarele condiții sunt îndeplinite [62, 71, 80 -84]:

26
 efectul terapeutic se manifestă la un nivel constant al concentrației plasmatice;
 timp de înjumătățire mediu;
 prelungirea duratei de acțiune nu doar prin simpla creștere a dozei, deoarece substanța
poate avea un indice terapeutic scăzut.

De exemplu, o substanță cu un timp de înjumătățire foarte scurt poate fac e dificilă din
punct de vedere tehnologic, realizarea unor comprimate cu acțiune prelungită. Substanțele cu t 1/2
lung se evită a fi incluse în astfel de forme deoarece există riscul cumulării. Este acceptat că acel
medicament care are t 1/2 cuprins între 3 -6 ore poate fi folosit.

Caracteristicile farmacodinamice ale substanței medicamentoase cum ar fi absorbția
(stabilirea locului – porțiunea tractul ui gastrointestinal unde are loc aceasta, tipul de absorbție –
pasivă, activă), efectul primului pasaj, profi lul de metabolizare, căile de eliminare trebuie
cercetate înainte, pentru a stabili dacă aceasta se poate preta pentru o astfel de prelucrare galenică.

Formularea unor comprimate cu matriță hidrofilă va fi condiționată de mai mulți factori.

Cantitatea de substanță activă pe doză – poate fi un factor limitativ în ceea ce privește
alegerea formei farmaceutice, astfel că o doză mare împiedică utilizarea formelor farmaceutice
multiplicate care conduce la volume mari.

Pentru o prelungire avantajoasă a acțiuni i substanței medicamentoase este necesar să se
combine o două de acțiune rapidă cu o doză de menținere a acțiunii terapeutice pe o perioadă de
aproximativ 12 ore. Cantitatea de substanță medicamentoasă din doza unitară, va fi de mai multe
ori mai mare decâ t doza normală (poate conține de 2 -5 ori doza normală).

Din această cauză există riscul ca atunci când preparatul nu cedează corect substanța
activă pacientul poate fi lipsit de aceasta sau poate fi expus la supradozare.

Calculul dozei pentru comprimatel e cu acțiune prelungită se poate face după formula [59,
62, 71, 82 -84]:

Deoarece preparatele cu acțiune prelungită au o doză cu efect rapid, prompt D n și o doză
cu acțiune prelungită D s, doza totală de substanță activă va fi [59,81 -82]:

27

Viteza de eliminare a medicamentului la administrarea unei doze normale este (viteza la
care medicamentul trebuie să fie menținut constant) [82]:

Doza totală va fi în funcție de timpul de menținere t [82]:

Concentrația sanguină poate fi mai mare decât cea ur mărită datorită cedării simultane din
ambele forme ale dozei totale, promptă și de menținere.

Solubilitatea substanței active . Pentru substanțele puțin solubile în apă preparatul trebuie
astfel formulat încât rata de cedare să nu fie dependentă de variația caracteristicilor fizice ca:
mărimea particulelor, suprafața și forma cristalelor. Substanțele a căror solubilitate este
influențată de variațiile de pH din tractul digestiv (acizi și baze), trebuie să fie formulate astfel
încât cedarea lor să fie mai puțin afectată.

Prezența ferestrelor de absorbție, timpul și cinetica absorbției. Stabilitatea și
caracteristicile absorbției în diferite regiuni ale tractului gastrointestinal sunt critice. Cedarea în
locuri unde substanța este degradată sau nu se a bsoarbe poate conduce la o scădere semnificativă
a biodispo nibilității.

Timpul de tranzit în tractul digestiv este un important factor când proiectăm cinetici de
cedare. Tehnologic, cedarea poate fi prelungită un timp foarte lung. Totuși trebuie ca aceas ta să
intre în contracție cu caracteristicile specifice de absorbție ale substanței, cu respectarea timpului
de rezidență al preparatului în diferite regiuni ale tractului digestiv. În acest sens încercarea de a
extinde timpul total de tranzit a dus rezult ate practice slabe.

Timpul de tranzit poate fi prelungit prin administrarea formelor retard în același timp cu
alimentele, crescând astfel timpul de rezistență în stomac.

28
3.1.1.2. STUDII ASUPRA PROPRI ETĂȚILOR FIZICO – CHIMICE
ALE PRINCIPIULUI ACTIV ȘI ALE EXCIPIENȚILOR
Se utilizează în principal, forma cristalină (plimorfismul poate influența solubilitatea și
caracteristicile mecanice, importante în procesul de comprimare), schimbările survenite în timpul
proceselor mecanice, mărimea particulelor (influ ențează solubilitatea), densitatea aparentă și
flotabilitatea (importante din punct de vedere tehnologic).

Studiile de stabilitate dau informații despre influența factorilor exteriori asupra substanței
medicamentoase (lumina, căldura, umiditatea) și despr e compatibilitatea dintre acestea și ceilalți
excipienți [62,71, 80 -81].

Cercetarea solubilității în apă și soluții tampon, la diferite valori ale pH -ului oferă
posibilitatea evaluării modului în care se face cedarea în diferite porțiuni ale tractului int estinal.

3.1.1.3. STUDII DE FORMULARE
Au mai multe obiective [62, 71]: alegerea sistemului de cedare; elaborarea unei metode
de control a cedării in vitro ; realizarea de șarje cu diferite biodisponibilități; studii de stabilitate
pe termen scurt; reproduc tibilitatea șarjelor.

Alegerea sistemului de cedare depinde de: proprietățile fizico -chimice ale substanței
active, de cantitatea de substanță activă pe doză, de tipul de cedare care se urmărește a se obține.

Metoda de control in vitro trebuie aleasă astfel încât să permită o bună corelare cu
comportarea preparatului farmaceutic in vitro.

3.1.1.4. FORMULAREA PREPARATE LOR CU ACȚIUNE
PRELUNGITĂ
Concepția de bază, care constituie elementul principal pentru elaborarea sistemelor orale
cu cedare modificată este aceea de a menține un nivel terapeutic staționar constant al substanței
active pe o perioadă de 12 -24 de ore.

Asemenea sisteme au următoarele avantaje majore [62, 71]: un re gim convenabil de
administrare a dozelor și o eficacitate ma i bună; reducerea efectelor toxice; durată mai mar e de
valabilitate a produsului.

În afara acestor avantaje există și unele dezavantaje potențiale și anume [62, 71, 80 -82]:
supradozarea provoacă cedarea rapidă a substanței medicamentoase; supradimensionarea masei
produsului respectiv; variabilitate a conce ntrațiilor de substanță activă.

Cu toate acestea, într -un sistem conceput aceste aspecte negative pot fi evitate sau
minimalizate la un nivel acceptabil.

Problemele fundamentale legate d e formularea rațională a preparatelor de uz oral cu
cedare modificată au fost bine stabilite și pe larg discutate în numeroase lucrări apărute în
literatura de specialitate. Aspecte noi apărute în domeniul procesului de cedare modificată se

29
referă la cedar ea bimodală a substanței active, simularea profilurilor corespunzătoare nivelului
substanței, estimarea vitezei de cedare in vitro /in vivo ca elemente importante pentru conceperea
rațională a sistemelor cu cedare modificată.

Aplicații ale acestor concepte au fost demonstrate cu ajutorul formulării unui comprimat
cu cedare pe parcursul a 24 de ore, ce conține un agent antiinflamator de natură nesteroidă.

Preparatele convenționale cu cedare rapidă de uz oral pun în liberate conținutul lor de
substanță activ ă deodată, pentru ca acesta să fie absorbit în organism. Acesta duce la obținerea
unor nivele maxime mari care depășesc nivelele terapeutice și se apropie de cele toxice. Dacă
substanța activă este excretată la o viteză mare, atunci aceste nivele coboară s ub nivelul terapeutic
în curs de câteva ore, ceea ce necesită o administrare frecventă.

Acest lucru duce la nivele sau concentrații ale substanței active care prezintă fluctuații
mari și în consecință se poate nu numai să se compromită eficacitatea substa nței active ci și să
producă efecte secundare toxice; totodată poate să apară o lipsă de cooperare din partea
pacientului.

Aproape acum o jumătate de secol Lipowskai a pus în discuție posibilitatea de a avea
medicamente de uz oral care să cedeze constant și lent substanța medicamentoasă [81, 83].

Prin anii 1960, concepția aceasta a fost aplicată pentru prima oară prin introducerea liniei
de produse spansule, după care au urmat mai multe preparate cu cedare modificată.

Cu toate acestea, în următorii ani n u au fost constatate apariția unor progrese majore în
acest domeniu datorită caracterului aparent nesigur a unora dintre aceste produse precum și
datorită lipsei unor domenii științifice care să susțină aceste concepții cum ar fi: chimia
polimerilor, domen iul analitic, medical și biofarmacia. Abia în ultimii ani s -a putut realiza
potențialul complet și întreg domeniu de aplicabilitate al tehnol ogiei cu cedare modificată.

Termenul de cedare prelungită este folosit în limbajul uzual pentru a descrie
medicame ntele administrate oral care modulează desfășurarea în timp a concentrației de
substanță activă în organism prin punerea în libertate a aceștia pe perioade prelungite de timp.

Recent, termenul de cedare controlată a câștigat recunoașterea specialiștilor î n domeniu
deoarece el implică faptul că viteza de cadre este controlată de sistemul de cedare/punere în
libertate însuși și nu de condițiile externe, cum ar fi: pH -ul, enzimele, ionii, mobilitatea etc. Prin
urmare el include noțiunea de a fi un sistem de c edare mai predictibil, mai reproductibil și mai
programabil.

Farmacopeea Americană a propus conceptul de cedare modificată pentru a descrie toate
sistemele neconvenționale (cu cedare lentă) și le -au clasificat în forme dozate cu cedare imediată
și cu ceda re prelungită (extinsă).
Formele cu cedare întârziată sunt acelea care cedează substanța activă, după un timp și
nu imediat după administrare (de exemplu produsele acoperite enteric).

30
Cedarea extinsă în timp sau prelungită înseamnă că prin ea se realizează o reducere de cel
puțin două ori a frecvenței de administrare a dozei comparativ cu medicamentul prezentat sub
formă convențională cu cedare rapidă. In pofida acestor diferite denumiri, termenul cu cedare
prelungită pare a fi cel care prevalează cel mai m ult.

Alte denumiri sunt: medicamente retard, medicamente dep ôt, medicamente cu cedare
programată, medicamente cu cedare prestabilită.

3.1.1.5. SELECTAREA U NEI SUBSTANȚE ACTIVE
Selectarea unei substanțe active în vederea formulării unui sistem cu cedare p relungită
(susținută) depinde în mare de considerații farmacologice, terapeutice și farmaceutice.

Criteriile majore de selectare a unei substanțe active sunt [62, 71, 80 -82]: perioada de
înjumătățire biologică scurtă; indice terapeutic încadrat într -un domeniu îngust; absorbție
gastrointestinală eficientă; doza mică zilnică; lipsa metabolismului de prim pasaj; avantaje legate
de marketing.

Pentru medicamentul cu o perioadă de înjumătățire biologică relativ scurtă, de exemplu,
mai puțin de 6 ore, cedarea prelungită (susținută) va reduce frecvența de dozare și va menține
nivele constante de substanță activă.

Substanțele medicamentoase într -un domeniu îngust vor fi mai eficace și mai puțin toxice
dacă sunt administrate sub această formă.

Theeuwes și Bayne au derivat următoarea relație între intervalul de dozare (T), perioada
de înjumătățire biologică (t 1/2) și domeniul optim al concentrației de substanță activă (C max,, Cmin)
în regim cvasi -staționar [62, 71, 80 -82].

Deoarece substanța activă va fi cedată pe măsură ce unitatea dozată traversează intestinul
(afară dacă este reținută de un sistem bioadeziv sau alte mecanisme), înseamnă că trebuie să fie
absorbită într -un segment mare a tractului gastrointestinal. Altminteri produsul cu cedare
prelungită (sus ținută) va avea o biodisponibilitate redusă.

În cazul în care medicamentul este supus unui metabolism extensiv de prim pasaj care
este saturabil în forma convențională cu cedare rapidă atunci disponbilitatea sistemică poate fi
redusă ca urmare a procentul ui de non -saturare a mecanismului de clearence -ul hepatic nu este
saturat cu doze convenționale atunci cedarea și absorbția mai lentă nu trebuie să producă o
reducere a disponibilităților sistemice.

Sistemele cu cedare modificată, prin însăși formularea l or conțin doze multiple într -o
singură unitate de produs. Mărimea sau dimensiunile acestei unități pot deveni factorul limitant.
În general, se consideră că este bine să se obțină o unitate dozată care poate fi înghițită ușor și
care să conțină minimum 800 mg de substanță activă. La evaluarea acestor considerații legate de
formulare se presupune că, concentrația de substanță activă indică activitatea terapeutică a

31
medicamentului. înaintea elaborării unei forme cu cedare modificată, trebuie să se stabilească
relația dintre concentrațiile de substanță activă și acțiunea terapeutică.

Odată luată decizia de a trece la conceperea unui sistem de uz oral cu cedare trebuie să se
ia în considerație o serie de aspecte in vitro /in vivo care sunt implicate în faze de d ezvoltare.

Proprietățile fizico -chimice cum ar fi solubilitatea, valoarea pKa, stabilitatea,
compresibilitatea substanței active, tipul de sisteme de cedare și selectivitatea excipienților
convenabili, procesarea, mecanismul de cedare se numără printre co nsiderațiile in vitro .

3.2. MATRIȚE HIDROFOBE
În acest caz, matricele conțin excipienți grași, care se granulează cu ajutorul unor solvenți
organici sau din topitură. Granulele rezultate se comprima sau se introduc în capsule gelatinoase
tari.

Excipienți formatori de matriță includ mono – , di- și trigliceride, acizi grași, ceruri, uleiuri
vegetale hidrogenate.

În formulare se adaugă agenți de formare a unor canalicule în interiorul matriței, constând
din substanțe solubile în apă care, prin dizolvare, se scurg din matriță producând o rețea de
capilare sinuoase, permițând substanței medicamentoase dizolvate să difuzeze, spre a fi eliberată
din sistem. In acest scop, se pot utiliza clorura de sodiu, zaharuri și polioli, în proporție de 20 –
30 % din masa ma triței.

Substanța medicamentoasă este eliberată printr -un proces de difuziune lentă și, prin de
structurarea progresivă a matriței, ca urmare a digestiei enzimatice a materialului lipidic [62].

Tabel II
Preparate orale cu eliberare modificată de tip matr ița inertă
Produs Substanța activă Acțiune Producător
Matrița plastică poroasă
Desoxyn Clorhidrat de Stimulent Abott
Gradumet metamfetamina psihomotoriu
Comprimate Anorexigen
Matriță ceroasă neerodabilă
Procanbid Clorhidrat de Antiaritmic Parke -Davis
Comprimate Procainamida

3.3. MATRIȚE PLASTICE INERTE (POLIMERICE INSOLUBILE)
Într-o matriță inertă, substanța medicamentoasă este granulată cu un material inert
termoplastic, insolubil în sucurile digestive, precum polietilena, acetatul sau clorura de polivinil,
iar granulatul este ulterior comprimat.

32

Substanța medicamentoasă este cedată lent, prin difuziune, din matrița plastică inertă.
Doza inițială este asigurată de dizolvarea substanței medicamentoase de la suprafața
comprimatului, a poi, pe măsură ce apa pătrunde în interiorul comprimatului prin canaliculele
rămase după dizolvarea substanței active, dizolvă noi cantități de substanță medicamentoasă, a
cărei soluție difuzează lent prin canalicule.

Viteza de eliberare depinde de difuziunea soluției medicamentoase prin rețeaua
canaliculară formată între particulele de polimer în timpul comprimării.

Porozitatea poate modifica viteza de eliberare. De aceea, pentru a controla porozitatea se
adaugă agenți formatori de pori.

Natura ex cipienților și mărimea particulelor componentelor vor influența viteza de
eliberare din matriță. Excipienții hidrosolubili intensifică umectarea matriței, iar particulele
grosiere vor forma matrițe cu o structură poroasă mai deschisă, favorizând eliberarea substanței
medicamentoase. Deoarece polimerii formatori de matriță sunt insolubili aceasta își menține
forma în timpul eliberării substanței active și a pasajului sau de -a lungul tractului alimentar.
Matrița inertă golită de substanța medicamentoasă (sche let) este eliminată prin scaun.

33

4. METODE DE OBȚINERE A COMPRIMATELOR DE TIP
MATRIȚĂ

IV.1. M ETODA GRANULĂRII UMED E
În procesul de granulare umedă, amestecul de pulberi (substanța activă, polimerul hidrofil
și alți excipienți) este transformat într -o pastă de consistență potrivită prin adaos de lichid de
granulare. Masa umedă, astfel obținută, este apoi trecută prin sită pentru a se obține granulate
care sunt supuse uscării și uniformizării.

Pentru obținerea comprim atelor, prin acest procedeu, este necesară prezența substanțelor
auxiliare cum ar fi: diluanți, lianți, dezagreganți, glisanți și lubrefianți.

Dintre diluanți, cel mai folosit, este lactoza, influențând în anumite cazuri cedarea
substanțelor active. Se ma i folosește amidonul, de diferite sorturi, singur sau asociat cu lactoza.

Lianții cei mai folosiți sunt: pastele de amidon, polivinilpirolidona (PVP, Povidone),
eterii de celuloză, gelatina.

Dezagreganții care au rol de a atenua într -o oarecare măsură acțiunea lilanților și efectele
forțelor care au acționat la comprimare. Se folosesc în acest sens sorturi de amidon în
concentrație de 10 -20% și superdezagreganți în concentrații de 2 – 4%.

Glisanții asigură curgerea uniformă și ușoară din pâlnia de ali mentare în matriță a
granulatelor și asigură o umplere regulată a acesteia, precondiție pentru uniformitatea masei
comprimatelor. Exemple de glisanți sunt dioxidul de siliciu coloidal și talcul.

Dintre lubrifianți, cel mai folosit este stearaatul de magne ziu.
O metodă modernă de preparare a granulatelor umede folosește granulatorul în pat
fluidizat când se obțin granulate de calitate superioară care pot fi comprimate cu ușurință.
Tabel III
Comprimat obținut prin granulare umedă – Formulare – standard.
Ingr ediente
Substanța activă La alegere
Polimerul hidrofil La alegere
Diluant Lactoză
Liant Polivinilpirolidona Eter de celuloză Amidon
Dezagregant Glicerolat sodic de amidon
Glisanți Talc
Dioxid de siliciu
Lubrifianti Stearat de magneziu

34
Fazele de lucru la metoda comprimării prin granulare umedă sunt următoarele:

1. CÂNTĂRIRE
2. AMESTECARE
3. GRANULARE
4. CERNERE
5. USCARE
6. CERNERE
7. AMESTECARE CU DEZAGREGANT ȘI LUBRIFIANT
8. COMPRIMARE

4.2. M ETODA COMPRIMĂRII DIRECTE
Până în a doua jumătate a anilor `50, marea majoritate a comprimatelor erau realizate prin
granularea pulberii compuse alcătuite din substanțe active și excipienți urmate de comprimare.
Principalul scop al granulării este acela de a obține un material care să prezinte o curgere bună și
să fie compre sibil.

Noile produse apărute pe piața farmaceutică sau modificările aduse excipienților
cunoscuți, în special diluanți și lianți, precum și progresul în domeniu mașinilor de comprimat
au permis obținerea tabletelor prin procedee mai simple și mai eficient e, cum este și comprimarea
directă.

Rezultatele unui studiu realizat în anul 1992 în SUA, în care au fost implicate 58 de
companii farmaceutice care și -au exprimat preferințele pentru procedeele de comprimare, au
indicat că 41,4% utilizează comprimarea di rectă ca metodă de prima alegere.

Termenul de comprimare directă fost folosit mult timp pentru a desemna comprimarea
unui singur compus cristalin, de obicei o sare anorganică, cum este clorura de sodiu, clorura de
potasiu, bromura de sodiu, iodura de pota siu, într -un produs compact fără adăugarea altor
substanțe.

Numărul substanțelor care posedă capacitate de curgere, de coeziune și lubrifiere pentru
a se comprima direct, este foarte mic. În plus, comprimatele rezultate se desfac prin dizolvare,
care cere un timp mai lung, încetinind cedarea și putând cauza probleme fiziologice, ca acelea
produse de clorura de potasiu.

De asemenea, dozele terapeutice ale majorității substanțelor sunt așa de mici încât nu se
pot realiza tablete prin comprimare directă numa i din substanțe active, chiar dacă acestea au
proprietăți bune de compactare.

În prezent termenul de comprimare directă este utilizat pentru a defini procesul prin care
tabletele se obțin prin comprimarea amestecului alcătuit din substanțe active și excip ienți
corespunzători (diluanți, lianți, dezagregând și lubrifianți).

35
În acest caz pulberea compusă nu suferă nici un pretratament cum ar fi granularea umedă
sau uscată.

Uneori soluții de substanțe puternic active aflate în doze mici în formulare pot fi
dispersate pe unul din excipienți (cel cu capacitate mai mare de absorbție), înainte de amestecarea
cu celelalte pulberi.

Comprimarea directă are numai două faze de lucru care se regăsesc și în procedeele de
preparare prin granulare umedă sau uscată, la î nceputul și sfârșitul procesului tehnologic, și
anume: obținerea pulberii compuse și comprimarea amestecului.

Extinderea acestei tehnici a fost posibilă datorită realizării unor materiale cu proprietăți
de curgere și de compactare superioare. Primul excip ient folosit a fost lactoza uscată prin spray,
care, deși nu a dat rezultate foarte bune în ceea ce privește compresibilitatea și stabilitatea culorii,
a inițiat "revoluția comprimării directe". Alți diluanți direct compresibili au fost introduși
începând cu anii 1960: celuloza microcristalină, alte sorturi modificate de lactoză, amidon cu
Sta-Rx 1500, fosfat de calciu dibazic dihidrat, sorturi modificate de zaharoză sau glucoza,
produse provenite de la sorbitol și manitol precum și excipienți coprocesați.

Introducerea celui mai eficient liant, celuloza microcristalină (Avicel PH) în anul 1964 a
determinat un interes sporit în producerea tabletelor prin comprimare directă.

Cei mai utilizați și cunoscuți diluanți direct compresibili sunt prezentați în tabel ul IV
împreună cu o serie de caracteristici.

În ultimii ani s -au făcut progrese semnificative nu numai în producerea de excipienți, ci
și de substanțe active direct compresibile cu proprietăți mecanice îmbunătățite, dovadă fiind
numărul mare de produse farmaceutice apărute pe piață.

Tabel IV
Comportarea generală a diluanților direct compresibili
Excipient Solubi –
litate Higrosco –
picitate Puritate
chimică Inerție
fiziologică Interacții
cu s. a. Granulo –
metrie
Fosfat de calciu – 0 – – – 0
Sorbitol + – + – + –
Manitol + + + – + –
Lactoză
monohidrat + + + + + +
Lactoză anhidră + – 0 + + –
Celuloză
microcristalină – + + + + +
Cellactoză 0 + + + + +
– = slab; 0 = moderat; + = bun

36
Optimizarea procesului de comprimare directă a fost posibilă și prin unele perfecționări
aduse mașinilor de comprimat. Acestora li s -au adaptat dispozitive de alimentare speciale care
mențin omogenitatea materialului în timpul umplerii matrițelor. Pot fi incluse una sau mai mult
faze de precomprimare înaintea comprimării p ropriu -zise, faze ce se realizează în aceeași mașină
și care au ca scop eliminarea aerului și îmbunătățirea compactibilității.

4.3. AVANTAJELE ȘI DEZAVANTAJELE COMPRIMĂRII
DIRECTE
Comprimarea directă a devenit o alternativă interesantă pentru obținerea tabletelor. În
afară de simplitatea procesului tehnologic, comprimarea directă oferă o serie de avantaje
comparativ cu tehnicile mai vechi de comprimare (granularea umedă, precomprimarea).

Este un procedeu economic care necesită puține operații unitare de producție ceea ce
înseamnă echipament mai restrâns, costuri mai scăzute de producție, scurtarea timpului de lucru
și reducerea consumului de energie (tabelul V)

Stabilitatea substanțelor active este superioară datorită absenței umidității și a căldurii î n
timpul preparării. S -a observat că întârzierea duratei de desfacere a comprimatelor în timpul
păstrării este mai mică la tabletele obținute prin comprimare directă față de cele obținute prin
granulare

Tabel V
Etape în producerea tabletelor prin granular e umedă, și prin comprimare directă
Nr.
operații Granulare umedă Nr.
operații Comprimare directă
1 Cântărire 1 Cântărire
2 Amestecare 2 Amestecare
3 Umectare
4 Granulare
5 Uscare
6 Cernere (Uniformizare)
7 Adăugare: dezagregant,
lubrifiant 3 Adăugare lubrifiant
8 Comprimare 4 Comprimare

Un alt avantaj al comprimării directe este acela că în general tabletele se dezagregă ușor
desfacându -se în particule primare, apte procesului de dizolvare. Dacă formularea este optimă,
toți adjuvanții acționează corespunzător, favorizând dezagregarea. Aceasta reprezintă o diferență
față de granularea umedă în care dezagregații adăugați în pulbere, supuși apoi granulării, nu
mai au efect maxim pentru desfacerea în particule primare (de exemplu amidon) . În cazul
comprimării directe desfacerea în particule primare depinde de prezența în cantități suficiente de
dezagragant și de distribuția uniformă a acestuia în tot comprimatul.

37
Procesul comprimării indirecte are însă și anumite limite. Substanțele acti ve în doze mari.
Cele care au compactibilitate redusă, proprietăți de curgere slabe și/sau densitate scăzută nu pot
fi supuse comprimării direct pentru că diluant -lianții au un potențial de diluție limitat iar
dimensiunea și greutatea tabletelor sunt limit ate.
În reușita comprimării directe, un rol important îl joacă alegerea corectă a excipienților.
Fiecare excipient trebuie studiat, calitățile sale de fluiditate și compresibilitate putând varia de la
șarjă la șarjă. Același lucru este valabil și pentru su bstanțele active. Costurile materiei prime și
cele ale controlului preliminar ale acestuia sunt foarte mari și uneori depășesc avantajele
economice amintite anterior.

Amestecarea substanțelor active cu excipienți se face dificil. Absența umidității poate
duce la încărcarea cu sarcini electrostatice care împiedică amestecarea. Diferențele dintre
dimensiunile particulelor și densitățile componentelor pot duce la separarea în timpul etapelor
dinaintea comprimării sau la separarea în pâlnie sau în sistemul de alimentare. O atenție
considerabilă trebuie acordată distribuției, mărimii particulelor și densității componentelor.

Comprimarea directă se aplică mai greu la obținerea comprimatelor colorate datorită
amestecării necorespunzătoare. Acest neajuns se poate înlătura folosind lacuri micropulverizate
preamestecate sau măcinate cu diluanți ca amidon 1500 sau Avicel. Lubrifierea amestecurilor
direct compresibile este mai dificilă decât în cazul granulelor clasice. Amestecarea cu lubrifianți
trebuie limitată la 2 -5 minute pentru a evita scăderea durității tabletei și hidrofobizarea ei. Se
recomandă înlocuirea stearaților cu uleiuri vegetale hidrogenate (Sterotex, Lubritab).

4.4. FACTORII CARE INFLUENȚEAZĂ COMPRIMAREA
DIRECTĂ
Dintre factorii care favorizează coeziunea particulelor în comprimarea directă mai
importanți sunt:
● sistemul de cristalizare: substanțele cristalizate în sistem cubic care prezintă muchii
tăiate în unghi drept și substanțele în formă de cristal adunate în pachete mai mari se pretează a
comprimarea directă, spre deosebire de particulele apropiate de forma sferică fără suprafețe plane
distincte care nu au proprietăți de comprimare;
● tendința materialului de a se deforma și de a se rupe formând noi suprafețe de contact
favorizează comprima rea directă. In unele cazuri se adaugă un aglutinant solid care acționează
prin formarea unor noi substanțe datorită cărora devine posibilă comprimarea materialului;
● prezența apei de cristalizare sau de incluziune care ușurează repartiția forțelor de
presiune exercitate la nivelul masei de pulbere, acționând asemănător lubrifianților este
favorabilă comprimării. De aceea este contraindicată uscarea substanțelor cu apă de cristalizare
când se recurge la comprimarea directă.
● caracteristicile de plasticita te, respectiv proprietățile substanței de a suferi o deformare
remanentă sub acțiunea forțelor de comprimare antrenând o creștere a suprafeței de contact și a
coeziunii favorizează, de asemenea, comprimarea.
● densitatea aparentă mai scăzută datorită supra fețelor neregulate ale particulelor permite
aplicarea comprimării directe. Pulberile cu densitatea aparentă mare sunt dificil de comprimat.

38
● folosirea unor mașini de comprimat rotative, prevăzute cu dispozitive de alimentare
forțată și cu poansoane cu sup rafață plană permite realizarea unor comprimate omogene cu o
duritate satisfăcătoare.
● formularea corectă a comprimatelor, respectiv alegerea judicioasă a materiilor prime
(excipient și substanțe active) este esențială în reușita comprimării directe.

39

5. CONCLUZII LA PARTEA GENERALĂ

Sistemele terapeutice matriceale hidrofile, accesibile aproape tuturor căilor de
administrare reprezintă un real progres în încercarea de a se realiza o eliberare constantă a
substanței active, pe o durată mai mare de timp, cu scopul de a se mări eficacitatea terapeutică
și complianța pentru pacient.

Cercetarea polimerilor hidrofili și valorificarea judicioasă a proprietăților acestora fac
posibilă real izarea unor sisteme de cedare a medicamentului cu o cinetică apropiată de ordinul
0.

Proprietățile substanței active trebuie riguros studiate pentru a reuși adaptarea lor, acolo
unde este cazul, sub forma unor astfel de sisteme terapeutice.

În prezent se urmărește optimizarea formulării unor sisteme terapeutice cu o
biodisponibilitate mare, apelându -se la metode de preparare rapide și moderne.

Totodată se are în vedere obținerea unor preparate, cu o reproductibilitate a profilurilor
de cedare pentru subs tanța activă.
De asemenea, se încearcă extinderea gamei de substanțe active, hidrofile sau hidrofobe
care să poată fi incorporate în aceste sisteme.

40

PP AA RR TT EE AA
EE XX PP EE RR II MM EE NN TT AA LL ĂĂ

41
Cunoscută fiind importanța alegerii unei formulări optime care să asigure
medicamentului o biodisponibilitate maximă, în lucrarea de licență am căutat să tratez o serie
de aspecte legate de modalitățile în care se poate modifica o formulare astfel încât, în final, să
se obțină o formă farmaceutică care să asigure stabilitatea în timp a substanței medicamentoase,
în condițiile menținerii propri etăților tehnico – și biofarmaceutice într -un interval optim.

Pornind de la proprietățile fizico -chimice ale substanței studiate, am căutat să
dezvolt o serie de formulări care s -au dovedit capabile să îndeplinească aceste deziderate.

Scopul acestor exper imente și studii a fost dobândirea unui mod de lucru specific
obținerii unor noi formulări cu cedare modificată folosind excipienți și compuși polimerici cu
acțiune de prelungire a cedării substanței medicamentoase, optimizarea biodisponibilității
formelor farmaceutice preparate prin tehnici diverse, studiul cineticii de cedare a clonidinei din
preparatele realizate, raportarea p rocentelor cedate la modele cin etice și interpretarea statistică
a rezultatelor.

42

6. ALCOOLUL POLIVINILIC – FORMATOR DE MATRIȚE
HIDROFILE

Întrucât subiectul tezei mele de licență este obținerea de comprimate tip matriță
hidrofilă pe bază de alcool polivinilic, am decis să acord un capitol separat acestui subiect în
care să tratez, pe larg, problematica alcoolului polivinilic.

Alcool polivinilic
Sinonime : Rhodoviol, Alvyl, Polyvio l, Mowiol, Evanol, Vinolac

6.1. OBȚINERE. STRUCTURĂ MOLECULARĂ
Rerman și Rohael au preparat pentru prima oară polimerul în anul 1924 prin
saponificarea acetatului de polivinil. În prezent se utilizează în special această metodă de
preparare și mai rar cea a hidrolizei.

Alcoolii polivinilici diferă prin greutatea moleculară și prin gradul de hidroliza,
caracteristici care le influențează proprietățile fizico -chimice și mecanice.

Polivinilalcoolul este un polimer polihidroxilic și în consecință solubil în apă. Se obține
prin metanoliza catalizată de baze a polivinilacetatului.

Monomerul corespunzător
CH 2=CH-OH (un enol care tautomerizează și nu poate fi
separat) nu se cunoaște.

43
Obișnuit, alcoolul polivinilic mai conține și grupe acetat, rămase în urma alcoolizei
incomplete, încât el poate fi considerat un copolimer cu proprietăți ce depind de raportul dintre
unitățile de bază.

6.2. CARACTERISTICI FIZICO-CHIMICE
Caracterizări spectrale – Spectrul de FT -IR
În spectrul de FT -IR este prezentă o banda foart e lată și intensă datorată vibrațiilor de
valența ν OH puternic asociate cu maximul de absorbție la 3394 cm-1. Banda ascuțita de la 2970
cm-1 a fost atribuită vibrației de valență νCH 2 antisimetrice, iar cea mai intensă de la 2923 cm-1
a fost atribuită vibrațiilor de valența νCH 2 simetrice suprapusă peste νCH. Aceasta este posibil
datorită faptului ca numărul grupelor metilen (CH 2) este egal cu cel al grupelor mentin (CH).

Se remarcă o bandă de intensitate mică la 1735 cm-1 care coresp unde unor grupe ester
care prezintă vibrația de valența ν C=O. Acest fapt se explică prin proveniența alcoolului
polivinilic care se obține prin hidroliza sau alcooliza poliacetatului de vinil. În acest proces o
parte din grupele esterice rămân nehidrolizat e.

Banda intensă de la 1054 cm-1 a fost atribuită vibrațiilor de valență ν C=O (figura 2).

Spectrul FT -IR a fost realizat la pastilă cu KBr.

Spectrul de 1H-RMN nu a putut fi obținut deoarece alcoolul polivinilic folosit nu se
dizolvă în nici unul din solvenții uzuali utilizați în RMN.

44

45
Caracteristici fizice:
Aspectul polimerului este pulverulent sau granular, este higroscopic, stabil la lumină și
căldură până la 100°C. Are densitatea 1,2 – 1,3 g/cm3, punctul de topire 200 – 250°C și indicele
de ref racție 1,49 – 1,53.

Caracteristici chimice
Din cauza numeroșilor radicali hidroxilici puternic polari din macromoleculele sale,
alcoolul polivinilic este solubil în apă și în polioli (glicol, glicerin ă), dar insolubil în majoritatea
solvenților organici, inclusiv în alcooli alifatici inferiori (metanol, etanol). Solubilitatea variază
cu temperatura, cu gradul de polimerizare și de hidroliz ă și este maximă la un grad de hidroliza
de 86 – 96%. Alcoolul polivinilic cu grad de hidroliz ă 80% este mai solubil în apă rece decât în
apă fierbinte și precipită la o temperatură mai mare de 40 °C.

Deși polimerul este insolubil în alcool, el poate fi dizolvat în amestecuri hidroalcoolice,
solubilitatea variind cu gradul de hidroliz ă și cu proporț iile de apă și alcool. De exemplu,
alcoolul polivinilic cu grad de hidroliz ă mic este mai solubil în amestecuri ce conțin o proporție
mai mare de alcool.
Polimerul poate fi dizolvat în:
 alcooli polihidrici cum ar fi: glicerina, etilenglicol;
 amide : formamidă, etanol formamidă, etanol acetamidă;
 amine : etanol amină, sărurile etanol aminei.

6.3. COMPORTAREA ALCOOLULUI POLIVINILIC ÎN MEDIU
APOS
Solubilitate
Pentru obținerea soluțiilor, alcoolul polivinilic se introduce la temperatura camerei
(25°C) sub agitare continuă. Deoarece alcoolul polivinilic complet hidrolizat se dizolvă greu la
temperatura camerei, pentru a scurta timpul de preparare în cazul alcoolului polivinilic parțial
hidrolizat, se aduce amestecul în baia de apă și se încălzește până ce a cesta atinge
97-98°C, când alcoolul polivinilic este complet dizolvat. Viteza de introducere a alcoolului
polivinilic trebuie să fie cât mai mică posibil.

Vâscozitate
Soluțiile de alcool polivinilic sunt vâscoase. În funcție de sortul utilizat, se obțin s oluții
cu vâscozități diferite. În concentrații mai mici, soluțiile sunt pseudoplastice. În concentrații

46
mai mari, dispersiile formează geluri cu caracter tixotropic. Unele substanțe, de exemplu,
alcoolul etilic determină creșterea vâscozității dispersiilo r.

Soluțiile apoase de alcool polivinilic au o vâscozitate structurată. Vâscozitatea lor crește
simțitor cu concentrația în polimer și crește prin conservare, iar soluțiile concentrate printr -o
îmbătrânire îndelungată se gelifică.

Capacitatea de a forma geluri
Realizarea structurii de gel sau a unei structuri similare este dependentă de formarea și
disocierea legăturilor între grupările reactive ale lanțurilor macromoleculare. In funcție de
concentrația soluției și de sporirea legăturilor rezultă fie o structură în rețea, fie o structură
globulară. Globulizarea are loc în soluții diluate unde posibilitatea formării legăturilor
intermoleculare este neglijabilă și unde au loc numai interacțiuni intram oleculare. O soluție
globulară este o soluție stabilă și transparentă, pierderea solubilității structurilor globulare și
formarea unui precipitat având loc numai după substituirea a mai mult de 30% din grupările
hidroxilice.

Comportamentul soluțiilor concentrate și diluate se diferențiază prin aceea că în prim ul
caz se formează o rețea tridimensională datorită legăturilor intermoleculare, în timp ce în al
doilea se formează particule globulare. Diametrul particulelor globulare formate prin
acetalizarea soluției 0,5% cu succinil aldehida este de aproximativ 1000 Å. Aceasta arată că
particulele globulare sunt formate din mai multe macromolecule.

Structura soluțiilor de alcool polivinilic și a gerurilor tixotrope se poate schimba prin
introducerea în aceste sisteme a unor derivați ai borului sau a unor coloranți d e tipul Roșului de
Congo. Interacțiunea acestora cu grupările hidroxilice ale macromoleculelor de polimer duce la
schimbarea caracterului agregației și la formarea lanțurilor intermoleculare permanente și
stabile.

Un studiu asupra modificărilor reologice apărute în sisteme conținând alcool polivinilic
– apă – clorură de sodiu, cu un conținut sub 15% alcool polivinilic a arătat existența unei
concentrații critice de alcool polivinilic, concentrație care creează două regiuni de concentrații
cu comportamente reologice diferite în timpul stocării.

47
În soluțiile cu concentrație în alcool polivinilic mai mică decât concentrația critică,
vâscozitatea este scăzută. Obținerea unei stabilități corespunzătoare a acestor soluții pe timpul
păstrării necesită crearea une i rețele tridimensionale în urma reacției dintre agregatele
macromoleculare din soluție.

Soluțiile cu concentrații în alcool polivinilic mai mare decât concentrația critică sunt
instabile și formează geluri spontan. Aceste soluții trebuie stabilizate prin adăugarea de aditivi,
prevenind contactele hidrofilice sau hidrofobice dintre macromolecule. Pentru stabilizarea
acestui tip de soluții de alcool polivinilic se poate folosi alcool izopropilic.

pH-ul
Soluțiile apoase de alcool polivinilic au un pH apropiat de neutralitate și pH -ul depinde
de prezența sau absența grupărilor acetil. Astfel la soluțiile sorturilor care nu conțin grupe
acetil, nu apar variații ale pH -ului chiar în cazul unei încălziri îndelungate, în timp ce soluțiile
sorturilor care co nțin grupări acetil prezintă o scădere a valorii pH -ului. În general, în urma
încălzirii soluțiilor apoase timp de câteva ore, pH -ul scade. O soluție 4% în apă are un pH între
5 și 8.

Efectul condițiilor de stocare asupra proprietăților soluțiilor de alco ol polivinilic
destinate utilizării în scopuri medicale
Proprietățile fizico -chimice ale soluțiilor de alcool polivinilic pentru scopuri medicale
(excipienți, substituenți de sânge) rămân nealterat e când soluțiile sunt conservate la 4 -6°C în
întuneric pentru mai mult de 18 luni. În cazul păstrării la temperatura camerei(18 -25°C) și în
prezența razelor ultraviolete sau vizibile s -au observat o hidroliză nesemnificativă și formarea
unor cantități mici de acid acetic determinând o scădere a pH -ului de la 5 la 4,8.

Tensiunea superficială
Alcoolul polivinilic are proprietatea de a scădea tensiunea superficială a apei, o soluție
apoasă 40% având o te nsiune superficială de 40 dyne/cm . Există sorturi de alcool polivinilic
folosite ca stabilizatori care scad foarte mult tensiunea superficială a apei. În soluțiile produse,
concentrația micelară critică este în jur de 0,01%. Deasupra acestui nivel, tensiunea superficială
prezintă o scădere mică și este mai puțin dependentă de concentrația produsului.

48
Soluțiile apoase ale tipurilor de alcool polivinilic parțial hidrolizat, care conțin grupe
acetat hidrofobe, alături de grupe hidroxil hidrofile, prezintă o tensiune superf icială mai scăzută
decât tipurile de alcool polivinilic total hidrolizat (fig ura 3 și 4) [22-27].

Studiind efectele tensiuni superficiale ale APV cu diferite grade de hidroliză și de
distribuție a grupelor acetat reziduale, Hayashi, Nakano și Motoyama [74] au constatat o ușoară
descreștere a tensiunii superficiale pentru APV total hidrolizat în timp ce în cazul APV parțial
hidrolizat, tensiunea superficială scade cu creșterea conținutului de grupe acetat, după cum se
observă în figura 3.

Aceeași cercetători [57 -59] au arătat că distribuția intermoleculară sub formă de blocuri
a grupelor acetat, determi nă o creștere a absorbției complexului cu iod.

Figura 3
Tensiunea superficială pentru soluții apoase de alcool polivinilic parțial hidrolizat

01020304050607080
0
0.03
0.05
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Concentrația soluției
apoase de alcool polivinilic
[g%]Tensiunea superficială [Dyne/cm]Grupe acetat
reziduale 16,5 %
Grupe acetat
reziduale 10,28
%
Grupe acetat
reziduale 4.8%
Alcool polivinilic
parțial hidrolizat

49

Figura 4
Tensiunea superficială pentru soluții apoase de alcool polivinilic parțial hidrolizat

Activitatea interfacială, reflectată în valori mici ale tensiunii superficiale, este mai mare
la tipurile de APV parțial hidrolizat care au grupe acetat reziduale cu o distribuție sub formă de
blocuri, mai pronunțată și care formează regiuni hidrofobe.

Î n figura 5 este ilustrată relația dintre concentrația și tensiunea superficială a unor tipuri
comerciale de APV.

Figura 5
Tensiunea superficială pentru sortimente de alcool polivinilic
cu grade de hidroliză diferite (20°C)

01020304050607080
00.03 0.05 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
Concentrația (%)Tensiunea superficială (Dyne/cm)Grupe acetat
reziduale 16,58 %
Grupe acetat
reziduale 10,45 %
Grupe acetat
reziduale 5,2 %
Alcool polivinilic
parțial hidrolizat (88%)
01020304050607080
0
0.03
0.05
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Concentrația soluției
apoase de alcool polivinilic
[g%]Tensiunea superficială [Dyne/cm]Grad de hidroliză
mai mic de 88 %
Grad de hidroliză
88,1 %
Grad de hidroliză
88,4 %
Grad de hidroliză
mai mare de 90
%

50
Proprietățile coloidprotectoare
Alcoolul polivinilic este o substanță superficială act ivă. Scăderea tensiunii superfi ciale
este mult mai mică comparativ cu cea a emulgatorilor ionici și neionici obișnuiți, care au
molecule mult mai mici.

Efectul mai slab comparativ cu cel al emulgatorilor ionici și neionici cu moleculă mică
este compensat prin creșterea concentrației (vâscozi tății) soluției.
Fiind o substanță macromoleculară hidrofilă, alcoolul polivinilic are un efect protector
asupra coloizilor hidrofobi.

Proprietăți le protectoare al alcoolului parțial hidrolizat cresc cu scăderea gradului de
hidroliză și în special cu grupele acetat reziduale.
În tabelul VI sunt menționate proprietățile coloid protectoare ale alcoolului polivinilic
parțial hidrolizat cu conținut dife rit de grupe acetat reziduale.

Se observă că la același grad de hidroliză, concentrația de grupe acetat determină o
absorbție diferită a complexului cu iodul și scăderea cifrei de aur (deci printr -o valoare mai
mare a raportului 1/cifra de aur)*

Tabel. VI
Relația dintre conținutul de grupări acetat și proprietățile coloid protectoare
ale alcoolului polivinilic
Conținut în grupe
acetat reziduale
(%, mol) Absorbția complexului cu iodul
(intensitatea culorii în unități
arbitrare) Proprietăți coloid
protectoare (1/crifra d3 aur)*
10,28 0,05 1,4
10,15 0,10 2,5
9,23 0,15 3,3
10,45 0,41 3,3

*(cifra de aur reflectă efectul stabilizator al coloidului protector asupra unei soluții coloidale de
aur)
Tabel VII
Compararea a 2 sortimente comerciale de alcool polivinilic
(grad de polimerizare 1700 – 1800)
Grad de hidroliză
(% mol) Punct de topire
(°C) Tensiunea superficială a soluției 0,4 %
(Dyne/cm)
88,1 % 184,8 53,6
88,4 % 196,7 51,3

51

Distribuția intermoleculară a grupelor acetat reziduale și gradul de hidroliză ale tipurilor
parțial hidrolizate de alcool polivinilic au o importanță majoră asupra proprietăților interfaciale.

Cu toate că nu există metode convenabile pentru măsurarea directă a distribuției
secvențelor, efectele tensiunii superficiale și activitatea interfacială pentru alcool polivinilic
parțial hidrolizat pot fi prevăzute într -o oarecare măsură atât din valorile gradului de hidroliză,
punctul de topire au fost considerate de Tubbs [99 -118] și Hayashi [82 -85] o măsură a
distribuției gru pelor acetat reziduale.

Determinarea distribuției secvențelor grupelor acetat reziduale prin analiză termică
diferențială (A TD)

Hayashi [55 -56] a pus în evidență faptul că pentru alcool polivinilic parțial hidrolizat
cristalinitatea (+) și punctul de to pire variază în funcție de distribuția grupelor acetat reziduale;
pentru aceeași concentrație a grupelor acetat reziduale, cristalinitate și punctul de topire mai
scăzute înseamnă distribuție cu caracter statistic mai pronunțat.

Figura 6
Variația punctu lui de topire cu conținutul în grupe acetat

050100150200250
02468101214162022
Conținut în grupe acetat (%, mol)Punct de topire (°C)Grupe acetat 4,5 %
mol; cristalinitate +
Grupe acetat 10 %
mol; cristalinitate +
Grupe acetat 16 %
mol; cristalinitate +

52

Figura 7
Distribuția lungimii lanțurilor grupelor de acetat reziduale

Hirai [57 -58] menționează că analiza termică diferențială este aplicabilă numai pentru
un conținut de grupe acetat mai mic de 30 % .

Determinarea distribuției secvențiale a grupelor acetat reziduale prin metoda
complexării cu iod (MCI)

În figura 8 sunt trasate spectrele unor complecși alcool polivinilic – iod. Complexul
APV -iod (iodul legat) prezintă un maxim de absorbție la circa 500 nm [60 -62].

Maximele de absorbție de la lungimile de undă 290 – 350 nm sunt date de ionul
triiodură (I-3), liber în soluție [74, 79, 80].

Diferența între spectre este evidentă, reflectând structura diferită a distribuției
secvențelor grupelor acetat.
0123456789
12345678910111213
n, număr de grupe acetat în lanțConcentrația de lanțuri acetat, % molAlcool polivinilic cu 4,5 %
mol grupe acetat; punct
de topire 146° C
Alcool polivinilic cu 10 %
mol grupe acetat; punct
de topire 187°C
Alcool polivinilic cu 16 %
mol grupe acetat; punct
de topire 187°C

53

Figura 8
Spectrele UV -VIS ale complecșilor alcool polivinilic -iod, la temperatura de 25°C

Reacția de culoare caracteristică pe care alcoolul polivinilic o dă cu iodul [79 -81], este
influențată de gradul de polimerizare, de prezența unităților acetat rezid uale, dar și de
regularitatea structurală.

Prin studii de spectre RAMAN [55 -58], s -a clarificat că la complexare participă
secvențe de vinilacetat și unități I-3. Astfel lungimea secvenței cerute pentru complexare, a fost
estimată la 25 unități vinilaceta t – o legătură I-3, la complexare fiind necesare circa 25 unități
vinilacetat [79 -85].
La studierea influenței gradului de polimerizare asupra reacției de culoare, s -a găsit că
pentru complexare sunt necesare mai mult de 12 unități vinilacetat succesive [79-85].

Având în vedere cele prezentat mai sus Hirai [57 -58] concluzionează că metoda
complexării cu iod este aplicabilă determinării unităților vinilacetat care sunt dificil de evaluat
prin analiză termică diferențială, astfel încât aceste două metode sunt complementare.

Din studii de spectre RAMAN este cunoscut faptul că și polivinil acetatul formează cu
iodul (în prezență de KI) un complex roșu, în care iodul este legat sub formă de poliiodur ă, (I-
3)n [82-85]. În figura 9 este redat spectrul RAMAN al complexului copolimer al alcoolului
polivinilic cu grupe acetat comparativ cu poliacetatul de vinii. Picul identic sugerează că
poliiodura în complexul copolimer – iod este în forma (I-3)n.
00.20.40.60.811.21.4
0 300 400 500 600 700
Lungimea de undă (nm)AbsorbanțaGrupe acetat 23,5 %
mol
Grupe acetat 24 %
mol
Grupe acetat 25 %
mol

54

Figura 9
Spectre de rezonanță RAMAN ale complecșilor cu iodul, la 20°C

În baza datelor de mai sus, Hirai (60 D) susține că diferența în absorban ța din fi gura 9 ,
poate fi atribuită diferenței în cantitatea de poliiodur ă formată în complex, permițând să se
compare formarea complecșilor iod -copolim er (alcool polivinili c-poliacetat de vinii), prin
compararea directă a absorban ței la 500 nm.

Reacția de culoare este o caracteristică pe care alcoolul polivinilic o dă cu iodul [45, 55 –
56] dependentă de condițiile de lucru [45, 55 -56] și este influențată de prezența unităților acetat
reziduale, dar și de regularitatea structurală.

Capacitatea de a forma micromatrițe
Micromatrițe cu alcool polivinilic se obțin prin reticularea acestuia cu glutaraldehidă. Se
obține o rețea moleculară tridimensională cu capacitate de um flare în apă. Încorporarea
medicamentului în micromatrițe se face fie în cursul reacției de reticulare, fie după reticulare
prin un proces de înmuiere. Eliberarea medicamentului din micromatrițele încărcate în timpul
reticulării poate fi controlată astfel încât să aibă loc în mai mult de 8 ore dacă gradul de
reticulare al substratului polimeric este mare. Pe lângă gradul de reticulare, mărimea
particulelor influențează viteza de eliberare. La micromatrițele încărcate prin înmuiere
eliberarea medicamentului are loc în mai puțin de 20 de minute.

024681012
500 400 300 200 100 0
Pic RAMAN (cm-1)IntensitatePoliacetat de
vinil
Copolimer alcool
polivinilic –
vinilacetat

55
6.4. COMPATIBILITATEA ALCOOLULUI POLIVINILIC CU ALTE
SUBSTANȚE ASOCIATE ȘI CU DIFERITE MEDICAMENTE
Dispersiile de alcool polivinilic sunt incompatibile cu acizi, baze, săruri. Acidul boric și
boraxul determină flocul area. De asemenea carbonatul de sodiu, sulfatul de amoniu și
taninurile au o activitate floculantă asupra mucilagiilor de alcool polivinilic. Cu acidul boric
formează complexul monodiol, complex hidrosolubil care crește vâscozitatea soluției de
polimer:

Cu boraxul formează complexul didiol:

Nu este recomandată adăugarea acestor substanțe sub formă solidă sau sub formă
concentrată deoarece duce la gelificarea parțială a alcoolului polivinilic. Alcoolul polivinilic
reacționează cu boraxul și în prezența gelatinei. Structura și proprietățile complexului alcool
polivinilic -borax format în prezența gelatinei la diferite pH -uri, temperaturi și concentrații de
alcool polivinilic și borax, au fost cercetate prin măsurarea stării cristaline și a solubilității l or.

Spectrele în infraroșu indică că regiunea cristalină din alcoolul polivinilic din complexul
alcool polivinilic -borax s -a schimbat într -o regiune amorfa. Măsurătorile în raze X efectuate
asupra complecșilor formați în prezența gelatinei indică faptul c ă cristalinitatea alcoolului
polivinilic în complex descrește cu creșterea concentrației în alcool polivinilic sau a
concentrației în borax și cu creșterea pH -ului.

56
Analizele termogravimetrice cu privire la stabilitatea termică a complecșilor au fost
cores punzătoare cu măsurătorile în raze X. Solubilitatea complecșilor depinde de temperatură
și de pH.

Alcoolul polivinilic reacționează și cu iodul formând complexul alcool polivinilic -iod.
Pentru unele aplicații se impune mărirea rezistenței față de apă a po limerului. In asemenea
cazuri se adaugă substanțe care scad solubilitatea produsului în apă: aldehide, compuși de
metilol și alcooli aromatici. Insolubilizarea alcoolului polivinilic se poate realiza și prin tratarea
soluțiilor apoase cu agenți tananți, co agulanți sau de vulcanizare, cu raze ultraviolete sau cu
anumite săruri minerale în proporție de 2 -5% cum ar fi: borax, borați alcalini și cuprici.
Acțiunea lor insolubilizantă, catalizată de lumina solară sau prin încălzire la 100°C s -ar datora
unei oxidă ri fotochimice sau termochimice a hidroxililor polimerului, reacție care provoacă o
reticulare parțială a sistemului macromolecular.

Aldehidele în mediu acid transformă alcoolul polivinilic în acetali insolubili atât în apă
cât și în solvenți organici pri n reticularea structurii lor macromoleculare.

Pentru a ameliora suplețea și elasticitatea alcoolului polivinilic, se utilizează o serie de
compuși organici hidrosolubili, cu punct de fierbere mare și care conțin grupări hidroxil, amidă
sau amină. Plasticizantul cel mai folosit este glicerina compatibilă atât cu sorturile complet
hidrolizate cât și cu cele parțial hidrolizate. Se folosesc, de asemenea, glicolii cu greutate
moleculară redusă cum sunt etilenglicolul și trietilenglicolul. Se mai pot fo losi etanolamina,
dietilenamina, trietilenamina și etanolformamida.
Pentru îmbunătățirea capacității de umectare a soluțiilor apoase de alcool polivinilic se
pot folosi agenți tensioactivi neionici și anionici. Capacitatea de umectare se ameliorează la
adaosul de 1 -5% glicerina. Deoarece adaosul de agent umectant face în general ca firul de
alcool polivinilic format să devină mai sensibil la acțiunea apei, este de dorit ca acesta să se
utilizeze în cantitate cât mai mică.

Alcoolul polivinilic este compatib il cu majoritatea conservanților folosiți în
oftalmologie, cum ar fi: tiomersal, clorbutamol, clorură de benzalconiu, nipaesteri.

S-au cercetat posibile interacț iuni între medicamente și macro -moleculele adjuvante
utilizate. Aceste interacțiuni sunt depen dente de structura medicamentului, de structura
polimerului și de existența sau nu a unui agent de reticulare. Aceste interacțiuni pot avea ca

57
efect influențarea eliberării medicamentului din forma farmaceutică, asupra solubilității și
stabilității medicam entului și asupra biodispo nibilității și bioechivalenței. S-a arătat că nu
există interacțiuni între alcoolul polivinilic 2% și sulfatul de atropină, cloramfenicol,
pilocarpină hidroclorică și că se pot observa numai slabe interacțiuni cu efedrina hidroclo rică,
propipocaină hidroclorică și tetracaină hidroclorică. Oxitetraciclina hidroclorică, scopolamina
hidrobromică și homatropina hidrobromică suferă peste 10% complexare cu alcoolul
polivinilic. Testele in vivo au arătat că alcoolul polivinilic nu determi nă optimizarea activității
medicamentului în absența unei interacțiuni alcool polivinilic -medicament.

6.5. TOXICOCINETICĂ. TOXICITATE
Pentru a pune în evidență modul în care au loc absorbția, distribuția și eliminarea
alcoolului polivinilic în organism s -au efectuat teste la șoareci cu alcool polivinilic cu hidrogen
marcat. Astfel, în urma administrării intravaginale a alcoolului polivinilic marcat
radioactivitatea în sânge atinge un maxim după 32 de ore. Cercetându -se distribuția alcoolului
polivinilic în organism s -a constatat că aceasta s -a realizat în concentrații mari în ficat și
rinichi. Aproximativ 93% din radioactivitatea totală a fost eliminată prin urină și fecale și nu s –
a mai putut identifica în nici un țesut după șapte zile.

La administrarea o rală a alcoolului polivinilic la iepuri s -a urmărit variația concentrației
acestuia în conținutul gastrointestinal și distribuția lui în diferite segmente ale tractului digestiv.
Alcoolul polivinilic traversează stomacul și intestinul subțire și se acumule ază în cecum și în
colonul proximal. Aproximativ 50% din doza de alcool polivinilic a rămas în cecum 4 ore după
administrarea intragastrică.
Cercetând efectele polimerilor asupra organismului, s -au pus în evidență efectele
alcoolului polivinilic și polivin ilpirolidonei asupra activității și inducției hormonale a
tirozinaminotransferazei. Polimerii fiziologic activi scad în cele mai multe cazuri viteza bazală
a activității enzimatice. Preadministrarea de polimeri scade inducția hormonală a
tirozinaminotransf erazei.

Administrarea simultană a polimerilor și hidrocortizonului conduce la o creștere a
inducției hormonale, ceea ce pare să apară datorită formării unui complex între polimer și
hormon. Eliberarea gradată a hidrocortizonului din complex este capabilă să mențină
concentrația activă de hormon pentru o perioadă lungă de timp. Tot în cadrul cercetării
efectelor alcoolului polivinilic asupra organismului s -a efectuat un studiu asupra reacțiilor
tisulare induse de modificări ale hidrogelului de alcool polivi nilic în corneea de iepure.

58
Hidrogelul de alcool polivinilic cu și fără colagen a fost comparat cu alți copolimeri sau alți
polimeri. In vitro , hidrogelul de alcool polivinilic a determinat o rată crescută a fluxului
glucozei și a acidului L -lactic. In viv o, au apărut totuși ulcerații puternice ale corneei, datorate
probabil capacității scăzute a iepurilor de a clipi, ceea ce poate cauza uscarea corneei.

Administrându -se alcool polivinilic la căței sănătoși în vârstă de cinci săptămâni sub
formă de injecți i cu câte 20 ml de soluție de alcool polivinilic 5%, în soluție salină, tamponată
(tampon fosfat), s -a constatat depresia severă a SNC și apariția unei anemii severe. Continuând
administrarea timp mai îndelungat, s -a constatat apariția unei glomerulonefrit e.

Alcoolul polivinilic se utilizează pentru solubilizarea substanțelor farmaceutice greu
solubile. Acestea sunt amestecate cu o soluție apoasă sau neapoasă de polimer și ulterior
solventul este îndepărtat prin evaporare. Prin această metodă substanțele medicamentoase devin
solubile și biodisponibilitatea lor la administrare crește. De exemplu, pentru a crește
solubilitatea nifedipinei în apă aceasta s -a amestecat în proporție de 1:1 cu alcool polivinilic și
cu o mică cantitate de etanol.

Alte soluții de polimer ce pot fi utilizate pentru creșterea solubilității substanțelor
medicamentoase puțin solubile sunt: metilceluloză, hidroxietilceluloză, hidroxipropilceluloză,
carboximetilceluloză, gumă arabică, dextrină, gelatină, pectină, lactoză. Soluțiile apoa se de
alcool polivinilic sunt foarte stabile și sunt utilizate în picături pentru ochi sau pentru injecții.

6.6. TIPURI DE ALCOOL POLIVINILIC
Denumirile comerciale ale principalelor tipuri de alcool polivinilic și producătorii
acestora pe plan mondial sunt redate în tabelul VIII [82 -85].

Valorile gradului de polimerizare și ale vâscozității soluției 4 % determină clasificarea
tipurilor de alcool polivinilic în trei grupe principale, conform tabelului IX [82 -85].

În funcție de valoarea gradului de hidr oliză, pe plan mondial se produc două tipuri
principale de alcool polivinilic [82 -85]:
 alcool polivinilic, total hidrolizat, având gradul de hidroliză de circa 98% mol.
 alcool polivinilic, parțial hidrolizat, având gradul de hidroliză de circa 88% mol.
▪ alcool polivinilic cu grad de hidroliză 88% și conținut de grupe acetil 5,5%
▪ alcool polivinilic cu grad de hidroliză 88% și conținut de grupe acetil 16,5%

59
Tabel VII
Tipuri de alcool polivinilic fabricate pe plan mondial
Denumirea comercială Firma produc ătoare Țara
POVAL Kuraray Co. Japonia
GOHSENOL Nippon Gohsei Co. Japonia
LEMOL Borden S.U.A.
VINOL Dirco Chemical S.U.A.
ELVANOL Du Pont S.UA.
GELVATOL Monsanto (Shawinigan) S.UA.
MOVIOL Hoechst Germania
VINAROL Hoechst Germania
POLYVIOL Waker Germania
ALCOTEX Revertex Anglia
RHODOVIOL Rhone – Poulenc Franța
VINAVYOL Montedison Italia

Tabel IX
Clasificarea tipurilor de alcool polivinilic
Grupe principale Grad de plimerizare Vâscozitatea soluției 4%, cP
Vâscozitate mică 500 5
Vâscozitate medie 1 000 10…20
1 700 20….30
Vâscozitate mare

2 000 40…50
2 400 cca. 60

6.6.1. UTILIZAREA APV LA POLIMERIZAREA ÎN EMU LSIE A
ACETATULUI DE VINIL
La polimerizarea în emulsie, când este utilizat singular, alcoolul polivinilic îndeplinește
atât funcția de emulsioanre a monomerului, precum și pe aceea de stabilizare a particulelor de
polimer formate în timpul procesului [82 -85].
În sisteme simple de această natură, APV a dat rezultate pozitive numai la polimerizarea
acetatului de vinil [57 -61].

6.6.2. UTILIZAREA ALCOOLULUI POLIVINILIC LA
POLIMERIZAREA ÎN SUS PENSIE
A MONOMERILOR VINILICI
Mendazibal și colaboratorii [22 -34] prezintă o metodă pentru selectarea APV ca agent
de stabilizare la polimerizarea în suspensie. Autorii recomandă extrapolarea metodei aplicate la

60
polimerizarea în suspensie a stirenului, acrilatului de butil și metacrila tului de butil și la alți
monomeri.

6.6.3 FIBRE ȘI FILME P E BAZĂ DE ALCOOL POL IVINILIC
Literatura menționează caracteristicile și procedeele de obținere a diferitelor tipuri de
fibre:
 fibre cu modul și rezistență ridicată și ultraridicată [55 -61], fibre pentru cord de
anvelope cu rezistență la oboseală ridicată [80 -85];
 fibre acrilice modificate chimic, obținute în prezență de alcool polivinilic [80 -85];
 fibre sintetice înalt hidrofile pentru lenjerie de corp și încălțăminte confortabilă [113 –
118].
Filme solubile în apă realizate din alcool polivinilic sunt tot mai mult utilizate ca
ambalaje pentru detergenți [113 -118].

Alte utilizări ale filmelor din alcool polivinilic pot fi amintite:
 filme multistrat pentru ambalarea produselor chimice caustice [113 -118];
 folii pentru protecție în agricultură [115];
 filme flexibile pentru ambalarea alimentelor [113];
 filme și fibre biodegradabil [114];
 filme electrono -conducătoare; compușii chelatici APV -AgN0 3 sau APV -CuCl 2 • 2H 2O
pot fi prelucrați sub formă de fibre, filme sau alte forme, fără deteriorarea proprietăților
fizice ale APV [118].

6.6.4. UTILIZAREA APV CA ADEZIV, LIANT SAU ADITIV
Alcoolul polivinilic total sau parțial hidrolizat intră în componența unui număr mare de
adezivi, cum ar fi cei de tip „hot -melt” [113, 118], pe bază de copolimer EVA [116], rezistenți
la apă [115], adezivi pentru derivate lemnoase [115], adezivi pentru hârtie [115, 112], adezivi
sensibili la presiune pentru benzi, tapet, etichete [113], etc.

Alcoolul polivinilic este, de asemenea , folosit ca inhibitor de coroziune în băile acide
[114] sau ca inhibitor în formarea crustelor la polimerizarea în suspensie [115 -118].

Alcoolul polivinilic este utilizat ca liant („binder”, „binding additive”, „binding agent”)
în industria ceramică [111 -118], ca aditiv („fmishing agent”, etc.) în industria textilă [132 -114],

61
în construcții: pentru compoziții de finisare [116], pentru acoperirea pereților interiori [116],
sau pentru compoziții de formare în care APV este introdus ca întăritor („tachifier” ), etc.

6.6.5. UTILIZAREA APV ÎN MEDICINĂ, FARMACI E ȘI
COSMETICĂ
Preocupările cercetătorilor în aceste domenii s -au materializat, de asemenea, în
numeroase lucrări:
 investigarea efectului hidrogenului alcool polivinilic [11 7] heparină asupra plachetelor
in vivo (câini și șobolani) [120 -121] și in vitro [121];
 evaluarea compatibilității cu sângele a alcool polivinilic -modificat [111];
 realizarea unui pancreas a rtificial care constă dintr -o tabletă cu diametrul de 10 mm și
grosimea de 1 -2 mm, din alcool polivinilic fotoreticulat [112];
 îndepărtarea lipoproteinelor de joasă densitate (colesterol) din plasma sanguină, prin
utilizarea alcool polivinilic reticulat [113];
 reticularea alcoolului polivinilic parțial hidrolizat cu glutaraldehidă pentru utilizarea în
preparate hemostatice, antiedemice, antiinflamatoare sau în drenaje [118];
 realizarea unor filme pe bază de alcool polivinilic cu iod, pentru aplicații medicale
[117];
 procedeu pentru fabricarea bandajelor sub formă de pastă, utile în chirurgie [93];
 obținerea unui gel transparent din alcool polivinilic pentru lentile de contact [102];
 pentru controlul „in vitro" al v itezei de dizolvare a medicament elor, s -a folosit alcool
polivinilic [90 -93];
 prepararea unor geluri farmaceutice pentru adsorbție transde rmală; ca medicamente
model s -au folosit indometacinul [109, 108] sau alte medicamente [117, 122];
 realizarea unor formule topice (pelicule) pentru dozarea medicamentelor sau extractelor
[133-136];
 obținerea unor suspensii conținând substanțe pulverulente pentru uz farmaceutic sau
cosmetic [187];
 APV este introdus în pre parate cosmetice ca: șervețele [188] , spume [189, 190],
compoziții pentru spălare (șampoane, săpunuri) [191];
 prepararea unor măști cosmetice care conțin alături de alcool polivinilic, extra ct de aloe
[192] sau colagen [193].

62

7. ALȚI EXCIPIENȚI FORMATORI DE MATRIȚE
HIDROFILE

În acest capitol voi trece în revistă, doar cu titlu informativ, excipienții care formează
matrițe hidrofile, ținta pe care mi -am propus -o fiind obținerea unor matrițe hidrofile doar pe
bază de alcool po livinilic.

În formularea unui medicament cu cedare controlată alegerea polimerului joacă un rol
important, el fiind responsabil de cinetica de eliberare a principiului activ.

Polimerii folosiți în aceste sisteme se clasifică în mai multe grupe avându -se în vedere
următoarele aspecte:
 originea substratului (natural sau sintetic);
 compoziția chimică (grupări funcționale, ionizare, reticulare);
 natura fizico -chimică (hidrofilia, gonflarea, solubilitatea, gradul de cristalinitate,
punctul de tranziție vâscoas ă);
 biodegradabilitatea;
 starea chimică;
 proprietăți mecanice;
 proprietăți de bioadeziune;
 natura substanței active (solubilitate, masă moleculară);
 forma medicamentoasă propusă (sistem matricial, rezervor, hibrid); calea de
administrare;
 mecanismul de ced are (difuziune, solubilizare, biodegradare, activare prin solvent);
tipul de cinetică observat.

Pe baza acestor aspecte, clasificarea polimerilor se va face în modul precizat în tabelul
IX.

Tabel IX
Clasificarea polimerilor utilizați pentru formele farma ceutice cu cedare controlată
Polimeri non -biodegradabili
HIDROFILI:
– cu gonflare limitată
– cu gonflare continuă
HIDROFOBI
Polimeri biodegradabili
HIDROFILI
HIDROFOBI

63
Polimerii constituie cheia de boltă pentru majori tatea formelor farmaceutice cu cedare
controlată.

De-a lungul ultimelor două decenii, polimerii hidrofili, în special cei celulozici, au
devenit extrem de populari în controlarea ratei de cedare a substanțelor active solubile din
forme farmaceutice solide .

Aceștia sunt folosiți datorită unei însușiri specifice lor, hidrofilia, care le oferă pe de o
parte, biocompatibilitat e și pe de altă parte, posibili tatea apei de a penetra sau nu în substrat,
determinând mecanismul de eliberare al substanței active.

Conceptele de biodegrabilitate, hidrofilie sau umflare nu sunt absolute. Ele corespund
realității în raport cu mediul biologic cu care polimerii vin în contact.

Biodegrabilitatea este predictibilă și reprezintă procesul de descompunere în timp, care
are la origine acțiunea biologică a mediului înconjurător.

Hidrofilia polimerilor, o altă însușire caracteristică acestora, prezintă imp ortanță din
două puncte de ved ere:
 pe de o parte oferă posibilitatea apei de a penetra sau nu substratul și astfel determină
mecanismul de cedare al substanței active;
 pe de altă parte oferă biocompatibilitate, însușire care va depinde în mare măsură de
capacitatea de umectare a polime rului.

Proprietățile generale cerute unui polimer de interes terapeutic sunt: biocompatibilitate a;
capacitate a de sterilizare; stabilitate a la căldură; stabilitate a la radiații; stabilitate a chimică și
stabilitate a la manipulare și transport .

Clasificare a polimerilor . Având în vedere originea lor, polimerii hidrofili pot fi:
 polimeri naturali (alginați, galactomanați, gelatină, albumină, gumă);
 polimeri de semi sinteză (derivați de celuloză);
 polimeri de sinteză (poliacrilamidă, alcoolul polivinilic, polim etacri –
latul de hidroxi -2-etil).

Polimerii hidrofili naturali rezolvă problemele legate de toleranța biologică.

Polimerii semisintetici și sintetici hidrofili au permis adaptarea caracteristicilor lor în
funcție de scopul urmărit.

De aceea, pentru obți nerea unor forme farmaceutice cu cedare controlată se va face apel
la aceștia.
Adesea, pentru a putea fi folosiți la obținerea unei rețele tridimensionale, a trebuit să se
recurgă la procese de reticulare fizică sau chimică, necesară în obținerea unei prel ungiri reale a
eliberării.
După comportarea lor la dezagregare, polimerii hidrofili pot fi:

64
 polimeri nebiodegradabili:
cu gonflare continuă;
cu gonflare limitată,
 polimeri biodegradabili.

Polimerii de semisinteză, cu gonflare continuă, cei mai utilizați, sunt:
 hidroxipropilmetilceluloza (HPMC);
 metilceluloza (MC);
 hidroxietilceluloza (HEC);
 etilceluloza (EC) .

65

8. MOTIVAREA ALEGERII CLONIDINEI PENTRU
FORMULAREA UNOR MATRIȚE HIDROFILE PE BAZĂ DE
ALCOOL POLIVINILIC

Clonidina este un antihipertensiv cu acțiune centrală. Este un derivat α-simpatomimetic,
care acționează la nivelul centrului bulbar, ce controlează tensiunea arterială. El scade tonusul și
menține intacte circuitele reflexe ce permit adaptarea tensiunii arteriale la nevoile fiziologice ale
organismului. Această acțiune centr ală se traduce pe plan clinic printr -o scădere tensională în
raport cu posologia.

Clonidina scade atât tensiunea sistolică, cât și pe cea diastolică; moderează frecvența
cardiacă prin creșterea tonusului vagal.

Indicații terapeutice : hiperteniunea arteri ală, sindromul Tourette, scade hiperactivitatea,
impulsivitatea și supra excitabilitatea în ADHT (Attention Deficit Hyperactivity Disorder).

Clonidina, în doza terapeutică efectivă de 0,0254 – 0,4 mg/unitate, se administrează: oral
sub formă de tablete, î n doze de 3 -4 ori pe zi sau sub formă de plasturi. În formularea orală, aflată
în mod curent în uz, clonidina este complet absorbită de tractul gastrointestinl, dar în același
timp, este rapid metabolizată de ficat. Timpul de înjumătățire biologică este de ordinul a 4 -6 ore
după administrarea orală, cu variații largi de la pacient la pacient.

Formularea orală tradițională a clonidinei are unele dezavantaje. Doza orală are ca efect
secundar sedarea, în particular la o oră după administrare când pacientul devine somnolent,
uneori putând chiar să adoarmă. Deoarece perioada de înjumătățire a acestei forme dozate cu
clonidină este de numai 4 -6 ore și acest fapt este o problemă a acestei substanțe active, această
comportare în salturi conducând la insomnii sau în unele cazuri la coșmaruri. Aceste efecte
secundare limitează utilizarea orală a clonidinei.

Calea trasdermală a rezolvat parțial această problemă printr -un nivel seric mai stabil, dar
are dezavantajul de a produce o rată mare de dermatite de contact și de a nu fi rezolvat problema

66
aderenței plasturilor la piele la persoanele care activează în medii umede. De asemenea, plasturii
trebuie înlocuiți din timp în timp ceea ce a condus la scăderea complianței pacienților.
Din considerentele arătate mai sus, în această lucrare mi -am propus să găsesc o
formulare cu clonidină care să fie capabilă să producă un efect terapeutic stabil, prin menținerea
constantă a nivelului seric pentru o perioadă mai lungă cu scopul de a anula vârful maxim al
efectelor secundare da t de nivelul seric ridicat (sedarea – somnolența) și saltul exacerbat al
simptomelor date de scăderea nivelului seric. O astfel de formulare cu clonidină, ușor de fabricat
și convenabil de utilizat pentru pacient este tablete pentru administrare orală.

C L O N I D I N A

2 -[(2,6 -diclorofenil)imino]imidazolidină

8.1. ME TODE DE OBȚINERE
Pentru sinteza acestei substanțe, un intermediar important este 2,6 – dicloranilina, care se
obține prin clorurarea sulfanilamidei (cu acid clorhidric concentrat în prezența perhidrolului)
urmată de desulfamidarea produsului rezultat prin fierbere cu acid sulfuric 70%.

La tratarea 2,6 – dicloranilinei cu tiocianat de amoniu de formează 2,6 – diclorfeniltiouree,
care se acilează cu iodura de metil, iar sarea de tioure e rezultată se condensează cu etilendiamina
prin fierbere în soluție cu alcool amilic.

8.2. PROPRIETĂȚI FIZICO -CHIMICE
Formula moleculară : C9H9N3CI2
Greutatea moleculară : 230,1
Se prezintă sub forma unei pulberi de culoare albă , cu p.t. 140 -143°C, solubil ă în
cloroform în proporție de 1:8 și în eter în proporție de 1:50.

67
În terapeutică, se folosește clorhidratul C 9H9CI2N3 • HC1, a cărui greutate moleculară
este 266,6 și se prezintă sub forma unei pulberi de culoare albă cu p.t. = 313°C, solubilă în apă
1: 13,1: 25 în etanol, 1: 350 în cloroform și practic insolubilă în eter.
Reacții de identificare
Cu reactivul Lieberman formează o colorație galbenă, care trece în portocaliu la 100°C.

Cromatografia în strat subțire
– sistem metanol: amoniac (100:1,5); Rf = 62.
– sistem ciclohexan: toluen: dietilamină (75:15:10); Rf = 0,8.
– sistem cloroform: metanol (90:10); Rf = 31 (soluție acidă iodoplatinată – reacție pozitivă).

Spectrometria de masă
Principalele picuri la m/z 229, 30; 231; 172; 194; 200; 234.
Interpr etare
– cromatografia de gaz – în plasmă sau urină, sensibilitate 25 pg/ml în plasmă.
– cromatografia de gaz – coloană capilară în plasmă, sensibilitate 100 pg/ml în plasmă.
– cromatografia de gaz – spectrometrie de masă – în plasmă sau în urină – limitată de detectare
100 pg/ml în plasmă.

Dozare
0,3 g clonidină se dizolvă în 25 ml dioxan (R) se adaugă 0,1 ml galben de metanol în
dioxan ( I) și se tritrează cu acid percloric până la colorație roșu – violacee.
1 ml acid percloric 0,1 ml în dioxan corespunde la 0,02301 g clonidină [124].

8.3. PROPRIETĂȚI FARMACODINAMICE.
FARMACOTERAPIE
Clonidina este un antihierdepresiv cu acțiune centrală. Este un derivat α -simpatomimetic,
ce acționează la nivelul centrului bulbar, ce controlează tensiunea arterială. El scade tonusul și
menține intacte circuitele reflexe ce permit adaptarea tensiunii arteriale la nevoile fiziologice ale
organismului. Această acțiune centrală se traduce pe plan clinic printr -o scădere tensională în
raport cu posologia.
Clonidină scade atât tensiunea sistolică, cât și pe cea diastolică; moderează frecvența
cardiacă prin creșterea tonusului vagal.
Indicații terapeutice: hiperteniunea arterială [124 -131].

68
8.4. DATE FARMACOCINETICE
După administrarea orală, absorbția este bună și concentrația p lasmatică maximă este
atinsă după 3 ore. Traversează bariera hemato -encefalică. Difuzia tisulară se face preferențial la
nivel cerebral, mai mult la nivel renal, hepatic și la nivelul splinei.

Clonidina este eliminată în proporție de 65% de cale urinară ș i de 35% pe cale biliară.
Este eliminată în cea mai mare parte sub formă neschimbată (30 – 40%). Au fost, de asemenea,
evidențiați numeroși metaboliți, din care, cel mai important, este derivatul para -hidroxi, lipsit de
activitate hipotensivă.

Stephen Too n – Medieval Ltd. din Manchester a tăcut studii clinice farmacologice asupra
sistemului de transmitere a clonidinei transdermale.

Eliberarea clonidinei din mecanismul Catapress – TTS® s-a dovedit a fi influențată de
locul aplicării, cu permeabilitatea la clonidină în ordinea: piept, braț superior, coapsă superioară.
Farmacocinetica clonidinei, după eliberarea transdermală a fost liniară, deși a fost
observată o mică neliniaritate între mecanismele pe diferite zone.

Biodisponibilitatea absolută a clonidinei față de medicamentele Catapress – TTS® s-a
dovedit a fi de aproximativ 60%. Gradul calculat in vitro al absorbției clonidinei transdermale a
fost în concordantă cu performanțele ceru te.

8.5. INTERACȚIUNI CU ALTE MEDICAMENTE
Clonidina provoacă somnolență de scurtă durată, astenie marcată, creșterea secreției
salivare.

Interacțiuni medicamentoase:
 asocierea cu antidepresive, barbiturice, benzodiazepine, hipnotice, morfmomimetice,
neuroleptice, tranchilizante, altele decât benzodiazepinele, poate conduce la o
intensificare a efectului depresiv central.
 corticosteroiii intensifică efectul antihiperdepresiv.
 indometacinul, și celelalte AINS reduc efectul antihiperdepresiv.
 oxifenbutan oza, fenibutanoza (pirazolonele în general) reduc efectul antihiperdepresiv.

69
 neurolepticele, datorită efectului lor antihiperdepresiv, la asocierea cu clonidina pot duce
la hipotensiune ortostatică majoră.
 alcoolul etilic mărește efectul sedativ.

8.6. FARMACOTOXICOLOGE
Acțiunea toxică
Întreruperea bruscă a tratamentului îndelungat poate fi urmată de HTA marcată, cefalee,
nervozitate, tremor, tulburări gastro -intestinale. În aceste cazuri se reia tratamentul, eventual se
administrează intravenos fentolamină .

Efecte toxice grave au fost înregist rate după ingestia unor doze de 0,4 – 4 mg la copii s i
de 4 – 11 mg la adulți.

Reacții adverse
Apar în general ca urmare a exacerbării acțiunii terapeutice principale.
 hipotensiunea – are loc prin mecanism central (prin diminuarea sistemelor simpatice de
reglare vasomotorie) și periferic (prin acțiune simpatolitică);
 tulburări neuropsihice (oboseală, somnolență, stări depresive) și neurologice (convulsii
epileptiforme și manifestări de tip extrapiramidal); apar numai la administrarea dozelor
mari în psihiatrie și sunt consecința epuizării aminelor biogene.
 tulburări respiratorii (scăderea frecvenței și amplitudinii respiratorii) – au loc prin
inhibarea centrului respirator, ca o conse cință a deprimării SNC. Acest efect secundar
este evident numai la doze mari și la subiecții cu insuficiență ventil atorie latentă.
 tulburări digestive ce au loc prin mecanism iritativ (grețuri, vărsături) și vegetativ (prin
predominanța parasimpaticului și prin stimulare glandulară cu creșterea conținutului
stomacal, precum și prin mărirea peristaltismului intestinal sub control parasimpatic, când
apare diareea).
 tulburări oculare : mioza – consecința creșterii tonusului mușchiului circular al irisului
sub controlul parasimpaticului și hipersecreție lacrimală (tot prin stimulare parasimpatică
a glandelor lacrimale);
 tulburări endocrine – ca urmare a stimulării hipotalamusului și hipofizei posterioare cu
hipersecreția hormonului antidiuretic (creștere ponderală prin retenție hidrică) și
inhibarea secreției hormonilor gonadotropi hipofizari (căderea capacității sexuale a
lactației) [18, 35, 104].

70
8.7. PRODUSE FARMACEUTICE INDUSTRIALE CU
CLONI DINĂ
Catapresan® 75/-150/-300 – tablete (Boehringer -Ingelheim)
Compoziție: 1 tabletă conține clonidină HC l 0,075mg/0,15mg/0,3mg .
Substanțe auxiliare: amidon de porumb, hidrogenfosfat de calciu, lactoza, dioxid de
siliciu (Si02), povidona, acid stearin -palmitic.

Catapresan® Depôt – tablete (Boehringer -Ingelheim)
Compoziție: 1 tabletă conține clonidină HC l 0,25mg .
Substanțe auxiliare: lactoză, galatină, macrogol, etilceluloză, polividonă, hipromeloză,
stearat de magneziu, oxid de fier (El72), eri trozină (El27), carmin indigo (El32), dioxid de siliciu
(El71).

Catapresan® Depôt – soluție injectabilă (Boehringer -Ingelheim)
Compoziție: o fiolă (l ml) conține clonidină HC l 0,15mg .
Substanțe auxiliare: soluție izotonizată cu clorură de sodiu.

Clonidin a 150/ -300 Riker® – tablete (3M Medica) .
Compoziție: o tabletă conține clonidină HC l 0,15 mg/0,3mg
Substanțe auxiliare: stearat de magneziu, croscarmeloză sodică, polividonă, talc, lactoză

Clonidina 75 / -150/-300 capsule – (Ratiopharm )
Compoziție: 1 tabletă conține clonidină HCl 0,75mg/ 0,15mg/ 0,3mg .
Substanțe auxiliare: macrogol, sorbitol, D -manitol, polioli, glicerol, colorant El71,
150/300 în plus: colorant El72.

Clonidina retard capsule – (Ratiopharm)
Compoziție: o capsulă conține clonidin ă HCl 0,25 mg.
Substanțe auxiliare: a
midon de proumb, zaharoză, gelatină, talc, shellack, etilceluloză, colorant E127, E171,
E172.
Clonidina fiole (soluție injectabilă) – (Ratiopharm)
Compoziție: o fiolă (l ml) conține clonidin ă HCl 0,15mg
Substanțe auxiliare: clorură de sodiu, apă proinject iones.

71
Cloristada® 0,15/ -0,3 tablete – (STADA)
Compoziție: 1 tabletă con ține clonidină HC l 0,15mg/0,3mg.
Substanțe auxiliare: amidon de porumb, polividonă, lactoză, stearat de magneziu, dioxid
de siliciu înalt dispers, talc.

Cloristada retard® – capsule retard – (STADA)
Compoziție: o capsulă conține clonidină HC l 0,25mg
Substanțe auxiliare: gelatină, amidon de porumb, po lividonă, zaharoză, shellack, dioxid
de siliciu înalt dispers, talc, apă purificată, coloranți E127, E171, E172.

Haemiton® 0,075/ -0,15/ -0,3 tablete – (AWD -Pharma)
Compoziție: 1 tabletă conține clonidină HC l 0,075mg/0,15mg/0,3mg
Substanțe auxiliare: lactoză, apă, amidon de cartofi, gelatină, talc, stearat de magneziu,
Haemiton 0,075/0,3 î n plus: colorant El04

Haemiton ® fiole 0,15 – soluție injectabila – (AWD -Pharma)
Compoziție: o fiola (l ml) conține clonidin ă HCl 0,15mg
Substanțe auxiliare: clorură de sodiu, apa în scop injectabil
Mirfat® 150/-300 capsule – (Merk)

Compoziție: 1 capsulă conține clonidin ă HCl 0,15mg/0,3mg
Substanțe auxiliare: macrogol, sorbitol, sorbitan, polioli, glicerol, gelatin ă, colorant E171,
E172

72

9. CERCETĂRI PRIVIND OB ȚINEREA UNOR COMPRIM ATE
CU ELIBERARE PRELUNGITĂ DE TIP MA TRIȚĂ
HIDROFILĂ CONȚINÂND CLONIDINĂ

Obiectivul acestui capitol al tezei de licență este de a evalua și dezvolta potențialul
alcoolului polivinilic derivaților acestuia :
 alcool polivinilic parțial hidrolizat, grad de hidroliză 88 %
 alcool polivinilic parțial hidrolizat (88 %) cu conținut de cca. 5,5% grupe acetat
 alcool polivinilic parțial hidrolizat (88 %) cu conținut de cca. 16 % grupe acetat
 alcool polivinilic total hidroli zat, grad de hidroliză 99%,
de a forma matrițe hidrofile cu cedare controlată a medicamentului, în particular
pentru obținerea unor comprimate tip matriță hidrofilă cu clonidină.

În acest scop experimentările pe care le -am efectuat au fost realizate conf orm
următorului plan:
1. Caracterizarea fizico -chimică a alcoolului polivinilic și derivaților acestuia,
2. Obținerea unei matrițe blank care să -mi ofere date despre
compresibilitatea/compactibilitata alcoolului polivinilic și derivaților acestuia,
3. Formularea și prepararea unor comprimate, tip matriță hidrofilă pe bază de alcool
polivinilic și derivații acestuia, cu clonidină.

9.1. CARACTERIZAREA FIZIC O-CHIMICĂ A ALCOOLULUI
POLIVINILIC ȘI DERIVAȚILOR ACEST UIA

Datele din literatura de specialitate [144 -194] m -au condus la a considera derivați ai
alcoolului polivinilc următoarele produse:
 alcool polivinilic parțial hidrolizat, grad de hidroliză 88 %
 alcool polivinilic parțial hidrolizat (88 %) cu conținut de cca. 5 % grupe acetat
 alcool polivinilic parțial hidro lizat (88 %) cu conținut de cca. 16 % grupe acetat
 alcool polivinilic total hidrolizat, grad de hidroliză 99% [158 -165]

În cadrul experimentărilor am utilizat alcool polivinilic și derivații acestuia, sintetizați
de Institutul de Chimie – București și de import de la firmele Gohsenol (Nippon Gohsei Co. –
Japonia) și Wego Chemical & Mineral Corp. (USA).

Pentru început am determinat proprietățile celor trei sorturi de alcool polivinilic
raportate la caracteristicile prevăzute în literatura de specialitate .

Rezultatele sunt prezentate în tabelul X.

73

Tabel X
Caracteristicile fizico- chimice ale alcoolului polivinilic și derivaților lui

Alcool polivinilic
Specificația Institutul de
Chimie –
București Gohsenol
Japonia Wego Chemical
& Mineral Co.
(USA)
1. Aspect, culoare, miros Pulbere sau perle
mici, albe fără
miros Pulbere albe
fără miros Pulbere sau
perle mici, albe
fără miros
2. pH -ul soluției 4 % 3 – 7 7,0 5,0
3. Pierderi prin uscare (%) Maxim 5 3,45 4,0
4. Indice de saponificare
(mg KOH/g) 163 +/- 3 % 140 +/ – 5 % –
5.Grad de hidroliză (%, mol):
– APV parțial hidrolizat
– APV total hidrolizat
88
99
85,7
99
88
99
6. Solubilitate:
– APV parțial hidrolizat
– APV total hidrolizat
Solubil în apă
Practic insolubil
în apă
Solubil în apă
Practic insolubil
în apă
Solubil în apă
Practic
insolubil în apă
7. Substanțe insolubile
în apă (g %)
– APV parțial hidrolizat
– APV total hidrolizat

Maxim 0,1
–

Maxim 0,09
–

Maxim 0,09
–
8.Viscozitate dinamică
(cP, soluția 4 %, 200):
-APV parțial hidrolizat
 5,56 % grupe acetat
 16,58 % grupe acetat
-APV total hidrolizat

16 +/ – 2 %
25 +/ – 2 %
5 +/- 2%

18 +/ – 2 %
24,5 +/ -2 %
4,8 +/ – 2 %

18 +/ – 2 %
25,4 +/ – 2 %
5,1 +/ – 2 %
9.Tensiunea superficială a
soluției 0,4 % (dyne/cm):
-APV parțial h idrolizat
 5,56 % grupe acetat
 16,58 % grupe acetat
– APV total hidrolizat

53,6
51,3
45,1

51,4
51,8
45,2

51,5
51,5
45,1
10. Reziduu la calcinare (%) Maxim 2 0,82 0,5
11. Grad de polimerizare:
-APV parțial hidrolizat

88 % (conform
specificațiilor
producătorului)

88 % (conform
specificațiilor
producătorului)

88 % (conform
specificațiilor
producătorului)

74
– APV total hidrolizat
99 % (conform
specificațiilor
producătorului 99 % (conform
specificațiilor
producătorului 99 % (conform
specificați ilor
producătorului
12. Masa moleculară:
-APV parțial hidrolizat

– APV total hidrolizat

48 000
(conform
specificațiilor
producătorului)

90 000
(conform
specificațiilor
producătorului)
60 200
(conform
specificațiilor
producătorului)

95 000
(confo rm
specificațiilor
producătorului)
49 000
(conform
specificațiilor
producătorului)

94 000
(conform
specificațiilor
producătorului)

Investigarea proprietăților reologice ale alcoolului polivinilic
După cum reiese din studiul documentar efectuat capaci tatea alcoolului polivinilic de a
forma matrițe depinde de gradul de polimerizare și de distribuția de grupelor acetat, motiv
pentru care a determinat prin mai multe metode distribuția grupelor acetat.

Dintre metodele citate în literatură (IR [22], RMN [ 29], analiză termică [22 -34, 55 -58],
metoda complexării cu iod [28, 56] s -a considerat oportun ca distribuția secvențelor acetat să se
evalueze prin ultimele două metode mai accesibile, rezultatele obținute fiind comparate cu cele
ale tensiunii superficial e [55 -58].

Prima metodă a constat în determinarea punctului de topire a fazei cristaline a probelor.
A doua metodă s -a bazat pe măsurarea absobției maxime, la lungimea de undă de 500 nm, a
complexului format de APV cu iodul, în prezență de KI.

Analiza t ermică a probelor de alcool polivinilic
Pentru analiza termică s -au realizat pelicule cu grosimea de circa
0,3 mm, realizate prin „turnarea” soluțiilor hidroalcoolice, concentrate, de APV în forme
metalice perfect plane neaderente.

Peliculele s -au uscat cu atenție (96 ore la temperatura ambiantă și după decupare și
introducere în nacele, câte două etape a câte 15 minute în etuvă, la 115°C) pentru a realiza
probe compacte, de grosime cât mai uniformă și fără contracții.

După pregătire, probele au fost p ăstrate în exicator pentru a evita absorbția umidității
din atmosferă.

Analiza termică s -a efectuat cu un aparat Du Pont 2000, asistat de calculator, prin
înregistrare de curbe DSC. Masa probelor a fost în intervalul 6 -20 mg, viteza de încălzire a fost
de 20°C/min., în atmosfera de lucru: aerul.

75
Metoda complexării cu iod
Tehnica de lucru pentru formarea complecșilor APV -I2-KI s-a stabilit prin încercări,
bazate pe datele de literatură [28 -40].
Condițiile de lucru stabilite ca optime pentru reacția de com plexare și procedura de
lucru sunt redate în tabelul XI și fi gura 10 [28-45].

Pentru a se releva dependența reacției de complexare de cond ițiile de lucru, s -au
efectuat experimente și la alte condiții, decât cele stabilite ca optime.

Citirile spectrale s -au realizat cu ajutorul unor spectrofotometre de tip SPECORD M 330,
mărimea spectrală înregistrată fiind extincția.

S-au utilizat cuve din cuarț, cu lățimea de 1 cm.

Tabel XI
Condițiile de lucru pentru reacția de formare a complexului APV -I2-KI.

Parame tru Valoarea
a b c
Concentrația APV, g/l
Concentrația iodului, mol/l
Concentrația iodurii de potasiu, mol/l
Raport (I) /(I 2)
Temperatura °C
Intervalul de timp de la prepararea până la
citirea probelor, ore 0,127
5 x 10-5
5 x 10-4
10 0,127
1 x 10-4
1 x 1 0-3
10 0,127
5 x 10-5
2,5 x 10-2
10
23
Minim 2 … maxim 24

a = condițiile de lucru stabilite ca optime;
b = cantitatea de iod și KI mărită de 2 ori;
c = cantitatea de KI mărită de 50 ori.

76

Figura 10
Procedura de lucru la formarea complecșilor APV-I 2 -KI
SP – soluție de polimer (0,03175 g polimer uscat pentru un balon cotat de 50 ml + 2…14
ml m) pentru grade de hidroliză mai mici de 85 % mol.;
SI – soluție de complexare (0,0127 g iod proaspăt sublimat + 0,083 g KI pentru balon
cotat de 100 ml )
SF – soluție finală pentru citirea spectrală (10 ml SP + 5 ml SI pentru balon cotat de 50
ml)
e – soluție etalon (5 ml SI + 0,4….2,8 ml m pentru balon cotat de 50 ml);
a – apă distilată;
m – metamol;
p – polimer uscat;
r – solvent de referință (apă dis tilată)

Determinarea tensiunii superficiale
Tensiunea superficială s -a determinat prin metoda stalagmometrică, specificată în [85 –
90].

S-a măsurat, la temperatura de 25°C, numărul de picături (r) formate la curgerea unui
cm3 de lichid dintr -un tub cap ilar, fiind cunoscut că (r) este direct proporțional cu densitatea (ρ)
și invers proporțional cu tensiunea superficială a lichidului (χ).

Pentru probele de APV cu grad de hidroliză > 85 % mol s -au preparat soluții apoase, iar
pentru cele cu grad de hidro liză mai mic de 85% s -au preparat soluții hidroalcoolice (4/1 =
apă/metanol).

Tensiunea superficială s -a calculat atât prin metoda standardizată conform [22 -28, 56 –
58], cât și prin metoda volumului picăturii conform [58], obținându -se rezultate foarte
apropiate.

77
Evaluarea calitativă a distribuției secvențelor de grupe acetat
Este cunoscut faptul că punctul de topire al copolimerilor semi cristalini, cum este și cazul
alcoolului polivinilic parțial hidrolizat ce poate fi considerat un copolimer (vinila lcool –
vinilacetat), este dependent de distribuția unităților din lanț [81 -85].
Reprezentând valorile t m în raport cu compoziția probelor, figura 11 au rezultat curbe
care s -au ierarhizat în funcție de distribuția grupelor acetat reziduale [83 -87].

Pe figura 11, t m= f(VAc) s -au trasat punctat și curbele redate în literatură pentru
microstructura copolimerilor (VOH -VAc) [86 -87].

Figura 11
Temperatura de topire a fazei cristaline pentru alcool polivinilic cu
conținut diferit în grupe acetat

Evaluarea distribuției secvențiale prin analiză spectrofotometrică
Validarea metodei de analiză
Deși relativ rapidă și aplicabilă pentru intervale mai mari ale g radului de hidroliză (15 …
90% mol), metoda complexării cu iod prezintă inconvenientul dependenței acce ntuate de
condițiile de formare a complexului roșu -violet APV -I 2-KI.

De aceea, pentru asigurarea reproductibilității riguroase a condițiilor reacției de
complexare s -a realizat o soluție etalon (fig ura 12 ), care s -a analizat spectral pentru fiecare
serie de determinări.

Din înregistrarea de fiecare dată a aceluiași spectru pentru soluția etalon (care nu conține
polimer) a rezultat certitudinea realizării cu precizie a soluțiilor spectrale, figura 1 2.

78

00.511.522.5
220260300340345
lungimea de undă (nm)ExtincțiaSoluție proaspă
preparată
Soluție preparată cu
24 ore înainte de
citire
Soluție cu conținut
mărit de MeOH 5,6
%, față de cele
preparate anterior

Figura 12
Extincțiile pentru soluția etalon (Specord UV -VIS M330)

S- a constatat totodată că prezența alcoolului metilic și intervalul de 24 ore de la
prepararea soluției nu au influențat valorile extincțiilor la lungimile de undă: 240, 290 și 350
nm, specifice ion ului triiodură format în apă conform reacției:
I2 + KI ↔ K+ I-3 ( 7 )
Măsurătorile spectrale redate în figura 13, efectuate pentru o probă de alcool
polivinilic au demonstrat că extincția complexului APV -I2-KI, la λ = 500 nm, practic nu se
modifică pentru concentrații ale iodului în intervalul (1 x 10-4 ÷ 5 x 10-5) mol/l, respectiv (5 x
10-4 ÷ 2,5 x 10-2= mol/l pentru KI.
00.511.522.5
00.4 0.8 1.2 1.62
a, b, cExtinctiaa
b
b

Figura 13
Valorile extincțiilor pentru alcool polivinilic cu grad de hidroliză 80,80%

79
Valorile extincțiilor pentru o probă de alcoo l polivinilic cu G.M. = 80,80% ml.
(notațiile a, b și c corespund condițiilor de complexare din tabelul XI.

Creșterea puternică a extincțiilor la λ = 290 și 350 nm s -a datorat majorării
concentrației ionului triiodură din soluție ca urmare a suplimentări i reactivilor de complexare.

A rezultat că metoda poate fi aplicată respectând domeniul de concentrații spectrale
verificat, temperatura și intervalul de timp (min. 2 – max. 24 ore) la care se face citirea
spectrală.

Spectre UV-VIS
Extincția complecși lor APV-I 2-KI la 500 nm a fost astfel folosită ca o măsură a
distribuției secvențelor de grupe acetat.

Spectrele redate în figura 14 se diferențiază în raport cu gradul de hidroliză.
0102030405060
0295 350 450 600
Lungimea de undă (nm)Absorbanța, %Grad de
hidroliză 65 %,
mol
Grad de
hidroliză 84 %,
mol
Grad de
hidroliză 88 %,
mol
Grad de
hidroliză 92 %,
mol

Figura 14
Spectre UV-VIS pentru alcool polivinilic cu grade diferite de hidroliză

Determinarea tensiunii superficiale
Proprietățile tensioactive ale APV parțial hidrolizat se îmbunătățesc odată cu creșterea
„blocurilor” de grupe acetat reziduale, care formează regiuni hidrofobe. În această idee,
pentru o parte din probele de APV investigate spectral s- a determinat suplimentar și tensiunea
superficială.

80

Variația acesteia în raport cu concentrația polimerului reprezentată în fig ura 15, a
condus la următoarele constatări:
 proba total hidrolizată produce o mică scădere a t ensiunii superficiale;
 tensiunea superficială cea mai scăzută s -a remarcat în cazul probelor cu grad de
hidroliză sub 70 % mol., aceleași pentru care s -a obținut cea mai mare extincție;
 la grade de hidroliză peste 80 % mol., valoarea tensiunii superficiale este cea mai
redusă.
01020304050607080
0
0.05
0.1
0.2
Concentrația APV, %Tensiunea superficială
(Dyne/cm)Grad de
hidroliză 65 –
68 %, mol
Grad de
hidroliză 65 –
68 %, mol
Grad de
hidroliză 88
%, mol
Grad de
hidroliză 99
%

Figura 15
Tensiunea superficială pentru alcool polivinilic cu diferite grade de hidroliză

IX.2. OBȚINEREA UNEI MATRIȚE BLANK
Scopul acestor experimente a fost acela de a obține date despre:
 compresibilitatea/compactibilitatea
 forța de ejecție
 proprietățile farmaco -tehnice
ale matrițelor obținute pe bază de alcool polivinilic și derivații acestuia singuri sau
proporțiile optime dintre ei precum și stabilirea celei mai bune metode de fabricare.

Astfel au fost realizate mai multe formulări care conțin pe lângă agentul formator de
matriță – alcoolul polivinilic și derivații lui, în diferite proporții, și alți excipienți: diluanți,
lianți, agenți de curgere.

Matrițele blank au fost obținute prin metoda:
 comprimării directe și
 granulării umede urmată comprimare.
Ambele metode au fost descrise pe larg în partea generală, iar pentru experimentări s -a
utilizat o mașină de comprimat tip Korshe cu un singur ponson, instrumentată.

81

Masa matriței formulate a fost de 0,15 g

În tabelul de mai jos sunt prezentate o serie de formulări care au fost analizate din
punct de vedere al comportării la compresibilitate / compactibilitate, rezistență mecanică și
friabilitate.

Tabelul XII
Matrițe blank formulate cu alcool polivinilic și derivații acestuia

Ingredien ți F 1 F2 F3 F4 F 3 F5
Alcool polivinilic
cu grad de hidroliză
88%, conținut de
grupe acetat 5,58%
0,0495g

(33%)

–
0,099g

(66%)

–
0,0495g

(33%)
0,0495g

(33%)

Alcool polivinilic
cu grad de hidroliză
88% conținut de
grupe a cetat
16,58%

–
0,0495g

(33 %)

–
0,099g

(66%)
0,0495g

(33%)
0,0495g

(33%)
Alcool polivinilic
cu grad de hidroliză
99 %
–
–
–
–
–
0,0075g
(5 %)
Alți excipienți: Până
la
0,15 g Până
la
0,15 g Până
la
0,15 g Până
la
0,15 g Până
la
0,15 g Până
la
0,15 g

Pentru studiile de compresie masa tabletei a avut o variație (% RDS) de 0,75 %.

Proprietățile pulberii supuse comprimării directe, când s -a utilizat acest procedeu, sunt
prezentate în tabelul XIII:
Tabel XIII
Caracteristicile pulberii supuse comprimării directe
Pierdere prin uscare 6,8 %
Densitatea în vrac 0,50 g/cc
Densitatea la tasare 0,71 g/cc
Distribuția geometrică a dimensiunii particulelor 73 microni
Deviația geometrică standard 1,8

Formulările au fost supuse comprimării cu o forță care a variat de la 3 kN la 24 kN.
În tabelul XIV sunt redate caracteristicile comprimatelor obținute prin comprimare
directă.

82
Tabel XIV
Caracteristicile farmaco- tehnice ale tabletelor obținute prin comprimare directă
F1 F2 F3 F4 F5
Masa (g) 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Duritatea (kp) 7,0 7,2 7,1 7,5 7,8
Friabilitatea (g %) 0,1 0,06 0,09 0,05 0,05
Înălțimea tabletei (mm) 3,65 3,59 3,54 3,59 3,65
Timpul de desintegrare (min.) 5,0 5,1 5,1 5,0 5,0
Forța de ejecție (N) 55 70 60 75 111
Forța de c omprimare: 15 kN
Ponson: rotund 9/ 32 inch,
standard concav

În graficele următoare sunt redate profil urile de comprimare și de ejecție.

050100150
1234567
Forța de comprimare (kN)Forța de ejecție
(N)F1
F2
F3
F4
F5

Figura 16
Profilul forței de ejecție

83

0246810
12345678
Forța de comprimare (kN)Duritatea
comprimatului (kp)F1
F2
F3
F4
F5

Figura 17
Profilul de comprimare

Din aceleași formulări s -au obținut tablete prin metoda granulării umede urmată de
comprimare cu o forță care a variat de la 3 kN la 24 kN, ca și în cazul anterior.

Rezultatele caracteristicilor analizate sunt redate în tabelul XV:

Tabel XV
Caracteristicile tabletelor obținute prin gr anulare umedă urmată de comprimare

F1 F2 F3 F4 F5
Masa (g) 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Duritatea (kp) 6,8 7,0 7,2 7,0 7,4
Friabilitatea (g %) 0,1 0,09 0,1 0,95 0,05
Înălțimea tabletei (mm) 3,65 3,59 3,54 3,59 3,65
Timpul de desintegrare (min.) 5,0 5,1 5,1 5,0 5,0
Forța de ejecție (N) 50 78 70 65 111
Forța de comprimare: 15 kN
Ponson: rotund 9/ 32 inch,
standard concav

84
În graficele următoare sunt redate profil urilele de comprimare și de ejecție ale
tabletelor obținute prin metoda granulării umede.

020406080100120
1234567
Forța de comprimare (kN)Forța de ejecție (N)F1
F2
F3
F4
F5

Figura 18
Profilul forței de ejecție

02468
1 2 3 4 5 6
Forța de comprimare (kN)Duritatea tabletei (kp)F1
F2
F3
F4
F5

Figura 19
Profilul de comprimare

Din analiza datelor prezentate în tabelele XIV și XV și din compararea graficelor
rezultă că metoda de preparare nu influențează major caracteristicile farmaco -tehnice ale
tablelelor cu matriță hidrofilă alcool polivinilic.

85
Totuși adaosul de 5 % alcool poli vinilic cu grad de hidroliză 99 % contribuie la o mai
bună compresibilitate și mărește forța de ejecție a tabletelor din mașina de comprimat ceea ce
dovedește caracterul lui lubrifiant (glisant) citat în literatura de specialitate [141 -153].

În concluzie, metoda care va fi aplicată pentru obținerea unor comprimate, tip matriță
hidrofilă pe bază de alcool polivinilic și derivații acestuia, cu clonidină, este metoda
comp rimării directe cea care prezintă și cele mai mari avantaje economice de producție.

Scopul acestei teze de licență fiind obținerea unor comprimate cu acțiune prelungită
etapa următoare a fost formularea și prepararea unor comprimate, tip matriță hidrofilă pe
bază de alcool polivinilic și derivații acestuia, cu substanțe insolubile (clonidină).

9.3. FORMULAREA ȘI PR EPARAREA UNOR COMPRIMATE, TIP
MATRIȚĂ HIDROFILĂ PE BAZĂ DE ALCOOL POLIVINILIC Ș I
DERIVAȚII ACESTUIA, CU CLONIDINĂ

S- au realizat un număr de 5 formulări pentru comprimare directă, care sunt prezentate
în tabelul XVI.

Tabel XVI
Formulări clonidină – alcool polivinilic și derivații acestuia
Ingredienți F 1 F2 F3 F4 F 3 F5
Alcool polivi –
nilic cu grad de
hidroliză 88%,
conținut de
grupe acetat
5,58 %
0,0495g

(33%)

–
0,099g

(66%)
–
0,0495g

(33%)
0,0495g

(33%)

Alcool polivi –
nilic cu grad de
hidroliză 88 %
conținut de
grupe acetat
16,58 %
–
0,0495g

(33 %)
–
0,099g

(66%)
0,0495g

(33%)
0,0495g

(33%)
Alcool polivi –
nilic cu grad de
hidroliză 99 %
–
–
–
–
–
0,0075g
(5 %)
Clonidină bază 0,1g 0,1g 0,1g 0,1g 0,1g 0,1 g
Alți excipienți
(Cellactoză,
acid stearic) Până
la
0,15 g Până
la
0,15 g Până
la
0,15 g Până
la
0,15 g Până
la
0,15 g Până
la
0,15 g

86
Aceste formulări au fost studiate în ceea ce privește eliberarea (cedarea) substanței
active din comprimat în funcție de presiunea de comprimare care s -a variat între 4, 15 și 24
kN, pentru a se stabili influența presiunii și presiunea optimă de comprimare.

Cedarea substanței active s- a determinat conform metodei de analiză prezentate în
capitolul 10.

Rezultatele obținute sunt redate graficul următor:

020406080
1 3 5 7 9
Timp (ore)Eliberarea substanței
active (g %)F1
F2
F3
F4
F5

Figura 20
Eliberarea substanței active din tabletele comprimate la 4 kN

020406080
12 345 67
Timp (ore)Substanța cedată (g %)F1
F2
F3
F4
F5

Figura 21
Eliberarea substanței active din tabl etele comprimate la 15 kN

87

0102030405060
1 2 3 4 5 6
Timp (ore)Substanța cedată (g%)F1
F2
F3
F4
F5
Figura 22
Eliberarea substanței active din tabletele comprimate la 24 kN

Analiza datelor obținute a condus la concluzia că presiunea optimă de comprimare este
de 4 kN.

Această presiune permite obținerea unui profil optim de cedare a substanței active din
tabletă, timpul mediu atingându -se după cca. 4 ore.

Rezultatele studiului efectuat, prezentat mai sus au condus la următoarele concluzii:
 metoda de preparare indicată pentru obținerea matrițelor hidrofile pe bază de alcool
polivinilic este – metoda comprimării directe
 formulările optime sunt cele în care se utilizează alcool polivinilic cu conținut de
grupe acetil de 16 % în proporție de 66 % față de greutatea totală a matriței și ca
liant și glisant alcool polivinilic total hidrolizat în proporție de 5 % față de greutatea
totală a matriței.

88

10. CONCLUZIILE STUDIULUI EXPERIMENTAL

Din studiile experimentale întreprinse cu scopul de a obține comprimate cu eliberare
controlată cu clonidină tip matriță hidrofilă pe bază de alcool polivinilic și derivații lui, se
desprind următoarele concluzii:

1. comprimatele obținute prin tehnica comprimării directe sunt rotunde, biplane, cu
aspect omogen și de culoare albă
2. greutatea medie a comprimatelor este:0,15 g
3. variația masei față de greutatea declarată nu depășește ± 6 % (conform FR X).
4. Cantitatea de alcool polivinilic este de:
– 0,0495 g/comprimat (33%);
– 0,099 g/comprimat (66 %) și
– 0,1065 g/comprimat (71 % în cazul utilizării alcoolului polivinilic drept lubrifiant și
glisant)

La determinarea rezistenței la rupere cu dispozitivul Erweka TBT am obținut rezultate
care respectă limitele admise pentru duritate. Duritatea minimă pentru comprimatele de
aproximativ 0,10 g este de 1 kg.

Comprimatele cu 71% alcool polivinilic au duritatea medie mai mare decât a celorlalte
tipuri de comprimate respectiv 3,5850 kg față de 2,315 0 kg (pentru comprimatele cu 66%
APV); 2,0125 kg (pentru comprimatele cu 33% APV); 2,0175 kg. APV).

Aceasta înseamnă că A P V având rolul de lia nt face ca în concentrație de 5% să crească
rezistența mecanică a comprimatelor.

Comprimatele formulate cu și 66 % alcool p olivinilic cu conținut de 16,58 % (F3)
prezintă două dezavantaje și anume: matricea de comprimat se lipește de poansoane, ceea ce
îngreunează pro cesul de comprimare și aproximativ 50% din comprimatele obținute sunt ușor
friabile, neîncadrându -se în limita de 1 kg pentru duritatea comprimatelor cu greutate de 0,1 g.

Explicația ar putea fi hidrofilia crescută a acestuia datorată conținutului mare de grupe
acetat.

Produsul de import analizat are o rezistență mult mai mare față de comprimatele
experimentale. Duritatea medie este de 5,6750 kg.

Determinarea cantitativă a clonidinei s -a efectuat după metoda descrisă în farmacopee.

Rezultatele obținute sunt apropiate de valoarea teoretică și se încadrează în limitele
admise de farmacopei.

89

Astfel pentru:
Formularea g clonidină/comprimat
I 0,0982 g
II 0,0995 g
III 0,0952 g
IV 0,0979 g
V 0,0997 g

90
Bibliografie

1. Abd El -Gawad A.H., Gabr K., El -Said Y. – Controlled release phenylpropanolamine
hydrochloride tablets using ethylcellulose -stearic acid matrix, Pharm. Ind., 55 (1), 83-86, 1993.
2. Ahford M. – The gastrointestinal tract – physiology and drug absorption, in Aulton M.E.:
Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002.
3. Alderman D.A. – A review of cellulose ethers in hydrophilic matrices for oral controlled
release dosage forms. Int. J. Pharm. & Prod. Mfr., 5 (1984) 1 -9.
4. Ansei C.H., Popovich N.G., Allen L.V. – Pharmaceutical dosage forms and drug
delivery systems, 6th ed., Williams &Wilkins, 1995.
5. Aulton M – „Pharmaceuticals: The sci ence of dosage form design” Ed. Churchill
Livingstone, Edinburh, London, Melbourne, New York, 1988.
6. Banker G.S., Rhodes V.T. – Modern Pharmaceutics, 2nd Edition, vol. 40, M.Dekker
Inc., New York, Basel, 1990.
7. Baveja S.K., Ranga Rao K.V., Singh A., Go mbar V.K. – Int. J. Pharm., 41,55, 1988.
8. Bolton S., Pharmaceutical Statistisc, Practicai and Clinical Application, Marcel Dekker,
New York, 1997.
9. Bouckaert S., Massart D. L., Massart B., Rremon J.P. – Drug Delivery Ind. pharm. 22,
321 – 327 (1996)
10. Boymond C, Doelker E., Buri P. – Influence de la formulation et de la methode de
preparation sur Ies caracteristiques de structure, de penetration et de liberation des matrices a
base d'ethylcellulose, Pharm. Acta Helv., 56(1), 26 -30, 1981.
11. Brandrup J., Immergut E.H. – „Polymer Handbook", Ed. John Wiley
12. Brannon -Peppas L. and N.A. Peppas – J. Controlled Release, 8, 267 (1989).
13. Buri P., Puisieux Fr., Doelker E., Benoit J.P. – Formes pharmaceutiques nouvelles,
Ed. Lavoisier, Paris, 1985.
14. Buri P., Puisieux Fr., Doelker E., Benoit J.P. – Formes pharmaceutiques nouvelles –
aspects technologiques, biopharmaceutique et medical, Tehnique et Documentation, Lavoisier,
Paris, 1985.
15. Buri P., Doelker E. – Formulation des comprimes a liberation prolon gee. II. Matrices
hydrophiles. Pharm.Acta.Helv., 55 (1980) 189 -197.
16. Bruckner I. – Medicină internă, Ed. Medicală, București 1979.
17. Chien Y.W. – Novei Delivery Systems, 2nd Edition, Drugs and Pharmaceutical
Sciences, voi. 50, New York, 1992.
18. Chie n Y.W. – Ăptemtoaș developments and new approaches in oral controlled release
drug delivery systems, Drug Dev.Ind.Pharm., 9, 1291 (1983).
19. Collett J., Moreton C. – Modified release per -oral dosage forms, in Aulton M.E.:
Pharmaceutics: The Science of Dos age Form Design, Churchill Llivingstone, 2002.
20. Colombo P., Gazzaniga A., Caramella C, Ubaldo C, La Manna A., Acta Pharm.
Technol., 33 (1), 15 (1987); 106, 182, 532 (1987)
21. Colombo P., Swelling, – Controled release in hydrogel matrices for oral ruout e, Adv.
Drug. Del. Rev., 11,37 -57, 1993.
22. Conte U., Maggi L. – Mutti -Layer Tablets as Drug Deiivery Devices, Pharmaceutical
Technology Europe, 2, 18 -25, 1998.

91
23. Cristea Aurelia Nicoleta – Farmacologie generală, ed. Didactică și Pedagogică,
București, 1998.
24. Cristea A. – Farmacologie, Ed. Medicală, București, 2000.
25. Davidson G.W. and N.A.Peppas – J. Controlled Release, 3, 243(1986).
26. Davis S.S., Uium L. – Colloidal Carries and Drug Targeting, „Acta Pharm. Technol.”,
1986, 32, 1, p. 4 -9.
27. Des hpande A.A., Rhodes C.T., Shah N.H., Malick A.W. – Controlled release drug
delivery systems for prolonged gastric residence: an overview, Drug Dev. Ind. Pharm., 22(6),
531-539 (1996).
28. Dighe V.S. – Development of dissolution test for immediate release a nd modified
release oral dosage forms, in Bio -International 2, bioavailability, bioequivalence and
pharmacokinetic studies, (ed) Blume H.H.; Midka K.K., Medpharm Scientific Publisher,
Stuttgart, 247 -255, 1995.
29. Dimonie M., Hubca Gh., Dimitriu F.I., Curcăneanu Ș., Oprescu C, Georgescu Em.,
lonescu A.E. – Brevet România nr. 103.397 (1991).
30. Dimonie M, Amăriuței A., Oprescu C, Corobea M, Dan E., Obogeanu I. – Brevet
România nr. 58.017 (1975).
31. Dimonie M., Corobea M, Oprescu C, Amăriuței A., Dan E. , Obogeanu I., Rogoz I.,
Hubca Gh. – Brevet România nr. 58.92 (1975).
32. Dimonie M., Oprescu C, Corobea M., Amăriuței A., Dan E. – Brevet România nr.
59.304 (1975).
33. Dimonie M., Oprescu C, Hubca Gh., Rogoz L, Samide G., Dan E., Corobea M, Dracea
V., Codoiu R. – Brevet România nr. 60.134 (1976).
34. Dimonie M., Oprescu C, Dimonie V., Hubca Gh., Dan E., Corobea M. – Brevet
România nr. 68.948 (1979).
35. Dimonie M., Schell H.D., Hubca Gh., Mateescu M.A., Oprescu C, Todireanu S, Maior
O., Languri J., Iosif M – J. Macromol. Sci. Chem., A 22, (5 – 7), 729 (1985).
36. Dimonie M., Pocșan L, Hubca Gh., Teodorescu M., Obogeanu L, Biolan P. – Mater
Plast, 28, (2 -3), 96 (1991).
37. Dimonie M., Pocșan I., Hubca Gh., Teodorescu M. – Mater Plast, 31, (3), 155 (1994).
38. Dimonie M., Pocșan I. – Conferința Națională de Chimie și Inginerie Chimică a
Universității Politehnica București, 29 -30 oct. 1993.
39. Dimonie M., Pocșan L, Teodorescu M., Hubca Gh. – Rev. Roum. Chem, 40, (7 -8),
813 (1995).
40. Dimonie M, Pocșan I, Teodorescu M, Hubca Gh – Rev. Roum. Chem, 43, (3), 225
(1998).
41. Dimonie M, Hubca Gh, Pocșan I, Kucinski V, Brevet România nr. 106.883 (1993).
42. Dobrescu D. – Farmacoterapie practică, Ed. Medicală. București 1989.
43. Dumitrescu Ana Măria, Lupuleasa D, H îrjău Victoria – Importanța substanțelor
auxiliare în formularea medicamentelor, Gazeta farmaciștilor, 1997, nr. 3, 6 -9.
44. Duncan R., Knapp R.G., Miller M.C. – Introductory biostatistisc for the Health
Science, Delmer Publishers Inc., New York, 1983
45. El-Sayed G.M., J.B. Schwartz, M.M. M eshali, and Y. Elsaid – Preliminary evaluation
of controlled release agents for tablets, Presented at AAPS Annual Meeting and Exposition,
San Antonio, TX, USA, Nov. 15 -19, 1992.

92
46. El -Sayed G.M., J.B. Schwar tz, M.M.Mesh ali, and Y. Elsaid –
Biovailability/biopharmaceutics evaluation of theophylline sustained release tablets, Presented
at AAPS Annual Meeting and Exposition, Walt Disney, FL. USA, Nov. 14 -18, 1993.
47. El-Sayed G.M., Pharmaceutical study on formulation and e valuation of sustained
release tablets containing certain drugs – Ph.D.Thesis, Mansoura University, Egypt (1993).
48. Falco G., Borghi C, Berti F. – Int. Clin. Pharmacol., Res., 6, 475 -480, 1986.
49. Finch CA. – „Polyviniyl alcohol – Properties and Applic ations", 1972.
50. Florence A.T., Praful U.J. – Nove l oral drug formulation, Drug safety 10 (3), 233 -266,
1994.
51. Follonier N., Doelker E. – Biopharmaceutical comparison of oral multiple -unit and
single -unit sustained -release dosage forms, S.T.P. Pharma. Sci., 2, 141 – 158, (1982).
52. Ford et.al. – Int. J. Pharm., 40, 223, 1987.
53. Fort J. – Am. J. Ortop., 28 (3), 13 -14, 1999.
54. Fukui E., Miyamura N., Uemura K., Kobyayshi M. – Preparation of enteric coated
timed -release press -coated tablete an evaluation of their function by in vitro and in vivo teste
for colon targeting, Int. J. Pharm, 204, 7 -15, 2000.
55. Fukui E. Miyamura N., Uemura K., Kobayashi M – „Preparation of enteric coated
timed -release pess -coated tablete and evaluation of their function by in v itro teste for coloon
targeting „ Int. J. Pharm., 204, 7/15, 2002 .
56. Gavăt I., Donescu D., Dimonie V., Munteanu M., Isăcescu L, Rogoz I., Dan E.,
Obogeanu I. – Brevet România nr. 64.855 (1978).
57. Geis G.S. – Scand. J. Suppl., 109, 31 -14, 1999
58. Ghica M.V., Popa L., Moisescu St. – Evaluation of the flow rheological properties of
antiinflamatory topical, 5 InternationalConference of drug PhD Students / Medical Science,
misko lc, Ungaria, 2005, 49 -56
59. Ghica M.V., Popa L., St. Moisescu – Evaluation of some rheological parametrers for
sodium carboxymethylcellulose topical hydrohels with indometahacin, Farmacia 2007 (6) 671 –
679.
60. Gohel M.C., Sumitra G.M. – Modulation of acti ve pharmaceutical material release
from a novei „tab let in capsule system" containing an effervescent blend Journal of Controlled
Release, 79, 157 -164, 2002.
61. Goldenberg M.M. – Clin. Ther. 21 (9), 147 -1513, 1991
62. Graf E., I. Tsakatanis, and A.A. Faw z y – Pharm.Ind., 48,661 (1986).
63. Graf I., Somași S., Cabelka T. – Applications of Sequential Layer Model Systems, for
Prediction delivery sistems – The Dow Chemical Company, Poster/ Ann. Mtg. AICHE, nov.
2004.
64. Graf L, Somași S., Cabelka T. – Implementation of the Sequential Layer Model
Systems, for Prediction delivery sistems – The Dow Chemical Company, Poster/ Ann. Mtg.
AICHE, iunie.2004.
65. Graffner C – Development of oral controlled release, in Industrial aspects of
pharmaceutics, ed. by Sandell E., Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, 1992.
66. Guinchedi P, Maggi L , Sangalli A, La Manna A , Conte U. – Hydrophilic matrices for
linear (zero -order) extended release of water – insoluble drugs, Proc. llth Pharm. Technol. Conf,
II, 112 -121, 1992.

93
67. Gupta P., Bansal AK – Patent opportimities in matrix/based oral controlled release
drug delivery systems, part II., Pharm. Tech. Eur. 10, 47/54, 2002
68. Gurny R., E. Doelker and N.A. Peppas – Biomaterials, 3, 27(1982).
69. Hayashi S., Hirai T., Shimomichi S., Hojo N. – J.Polym.Sci., Polym.Chem. Ed., 20,
839 (1982).
70. Hayashi S., Nakano C, Motoyama T., Kobunshi Kagaku, 20, 303 (1963); CA.: 61,
5802 (1964).
71. Higuchi W.I. – Analysis of data on the medicament release from ointments, J. Pharm.
Sci. 51, 802 -804, 1962.
72. Higuchi T. – Mechanism of sustained -Action Medication: Theoretical Analysis of
Rate of Relase of Solid Drugs in Solid Matrices, J.Pharm. Sci., 52, 1145 -9 (1963).
73. Hirai T., Okazaki A., Hayashi S. – J.Appl.Polym.Sci Houin Pr. G. „Pharmacocinetique
„ Edition Marketing, Editeurdes Grandes Ecole Me dicine, Paris, 1990, 7/20, 108 -126
74. Hirai T., Tanaka M. – Angew. Makromol. Chem., 48, 45(1975).
75. Hîrjău V. – Sisteme cu eliberare controlată,, Ed. Univ. Oradea, 2002
76. Houin Pr.G. – Pharmacocinetique, Edition Marketing, Editeur des preparations
grandes ecoles medecine, Paris, 1990, 7-20, 108-126.
77. Hubca Gh., Pocșan L, Kucinschi V., Șerban S., Teodorescu M., Dimonie M. – Rev.
Roum. Chem., 42, 6, 481 (1997).
78. Imai K., Matsumoto M. – J.Polym.ScL, 55,355 (1961).
79. Jantzen G.M., Robinson J.R. – Sustained -an controlled -release drug delivery systems,
in Modern Pharmaceutics, ed. Banker G.S., Rhodes C.T., voi. 121, 4th ed., M.Dekker Inc., New
York, 2002.
80. Kennedy J., Eberhart R.C. Swarm Intelligence, Morgan Kaufmann Publishers, 2001
81. Klokkers -Bethke K., Fischer W. – Development of a multiple unit drug delivery
system for posm'oned relasw in the gastrointestinal tract, Journal of Controlled Release, 15,
105-112, 1991.
82. Kunugi T. – J. Appl. Polym. Sci, 40 (11 -12), 2102(1990).
83. Kydonieus A. – Treatise on controlled drug delivery. Fundamentals. Optimazation.
Applications, M. Dekker Inc., New York, 1991.
84. Lapidus H., Lordi GN. – Drug Release from Compressed Hydrophyllic matri ces,
J.Pharm.Sci., 1968, 57:1292 -1301.
85. Lee C. – Arch. Pharmacol. Res., 16 (1), 43 (1993); CA.: 119, 210.395 j (1993).
86. Lee P. – J. Controlled Release, 2, 277 (1985).
87. Leucu ța S.E. – Sisteme farmaceutice cu cedare controlată și de transport la țintă, ed.
Medicală, București, 1987.
88. Leucuța S.E. – Tehnologie farmaceutică industrială, Ed. Dacia, Cluj Napoca, 2001.
89. Leuenberger H., Bonny JD, Lerk CF, Vromans H. – Relationship betwe en crushing
strength specific surface area of lactose compacts. Int J.Pharm. 1989, 52:91 -100.
90. Levent K. – Data Mining Exercises for Controlled Release Dosage Forms,
Pharmaceutical Technology Europe, 2001, 1 -5.
91. Levent K. – Data Mining Exercises for Controlled Release Dosage Forms,
Pharmaceutical Technology Europe, 2001. 7-11
92. Levina M., Taylor J., Rajabi -Siahboomi – The influence of Starch 1500 on drug release
fron HPMC matrices, AAPS National Meeting, 2001

94
93. Levina M., et.al. – The influence of Starch 1500 on drug release, AAPS National
Meeting, 2001
94. Libersa CC, Caron J.F., Dupuis B.A., Lekieffre J.P. – Les principaux beta -bloquants.
Effets Indesirables et accidents. Regles generales d'utilisation, La Revue du Practicien, 34, 923 –
938, 1984.
95. Macheras P., Reppas C, Dressman J.B. – Biopharmaceutics of Orally Administrated
Drogs, Ellis Horwood, 1995.
96. Maggi L., Conte U. – „Mulți Layer Tablets as Drug Delivery Devices,, Int. J. Pharm.
,261, 27 -41, 2003
97. Maggi L., U. Conte – New tabiet de sign for the bimodal release of drug –
Pharmaceutical Techoloogy Conference, Athens, 15/17, 1997, voi 2, 38 -45