Conf. Dr. Ciurlea Sorina Alexandra Student. Tămaș Laurențiu Remus 2019 Cuprins I. Infarctul miocardic I.1 Defini ție și caracteristici I.2 Tratament… [619638]

Universitatea de Vest “Vasile Goldiș” Arad
Facultatea de Farmacie
Departamentul Farmacie

EFICIENȚA SUBSTANȚEI ACTIVE
TICAGRELOR ÎN TRATAMENTUL
INFARCTULUI MIOCARDIC

Coordonator științific.
Conf. Dr. Ciurlea Sorina Alexandra
Student.
Tămaș Laurențiu Remus

2019

Cuprins

I. Infarctul miocardic
I.1 Defini ție și caracteristici
I.2 Tratament
I.3 Recomandări

II. Brilique –Ticagrelor
II.1 Prezentare generală
II.2 Date clinice
II.3 Proprietăți Farmacologice
II.4 Proprietăți Farmaceutice
II.5 Anexe si Tabele
III. Studiu clinic Ticagrelor față de Clopidogrel și Presugrel
IV. Concluzii
V. Bibliografie

I. Infarctul miocardic
I.1 Definiție și caracteristici
I.2 Tratament
I.3 Recomandări

II. Brilique – Ticagrelor

Brilique conține o substanță activă numită ticagrelor , acesta face parte dintr -o clasă de
medicamente denumite medicamente antiplachetare. Brilique împreună cu acid acetilsalicilic (alt
agent antiplachetar) este indicat pentru prevenția evenime ntelor aterotrombotice la pacienții adulți
cu:
 infarct miocardic (IM)
 sindrom coronarian acut (SCA)
 angină instabilă (angină sau durere în piept)
 accident vascular cerebral (AVC)
Medicamentul reduce riscul de a avea un alt infarct miocardic sau accident vascular
cerebral sau riscul de deces ca urmare a unei boli a inimii sau a vaselor de sânge.
Denumiri similare Brilinta, Possia
Procesul de fabricație comercială cuprinde 6 etape și se bazează pe 3 materii prime pentru
care au fost p rezentate specificații acceptabile.

II.1 Prezentare generală
II.1.1 Descriere
Brilique este prezentat sub formă de comprimate filmate rotunde, biconvexe, galbene, care
conțin 90 mg ticagrelor ca substanță activă. Tabletele sunt marcate cu "90" deasupra "T" pe o
latură și netedă pe spate. Alte ingrediente sunt: manitol, fosfat de calciu dibazic, amidon, glicolat
de sodiu, hidroxipropilceluloză, stearat de magneziu, hipromeloză, dioxid de titan (E171), talc,
polietilen glicol și oxid galic de fer. Tabletele sunt ambalate în blistere PVC -PVDC sigilate cu
folie de aluminiu, iar blisterele sunt ambalate în cutie de carton.
II.1.2 Substanța activă
Denumirea IUPAC a Ticagrelor este:
(1S,2S,3R,5S) -3-[7-{[(1R,2S) -2-(3,4- difluorfenil)
ciclopropil] amino}- 5- (propiltio)3] triazol [4,5- d]
pirimidin -3-il]-5-(2-hidroxietoxi) ciclopentan -1,2-diol
corespunzând formulei moleculare C 23H28F2N6O4S și greutatea moleculară 522,57 g / mol.
Apare ca o pulbere roz albă sau aproape albă până la roz, care nu prezintă solubilitate
dependentă de pH și este definită ca "solubilitate scăzută" în cadrul Sistemului de clasificare
biofarmaceutic (BCS). Având o permeabilitate scăzută, ticagrelor este un compus BCS de clasa
IV.
Ticagrelor este un analog nucleozidic carbociclic complex cu 6 stereocentre. Configurările
corecte ale tuturor stereocentrelor sunt stabilite prin chimia stereoselectivă a materiilor prime.
Examinarea polimorfă extinsă a confirmat existența mai multor modificări ale cristalului de
ticagrelor. Există 4 polimorfe nesolvatate (Polymorph I, II, III și IV) și un număr de modificări
cristaline solvatate care se disting clar prin difracția cu raze X în pulbere. Alte proprietăți precum
higroscopicitatea, comportamentul termic, coeficientul de partiție și rotația optică specifică au fost
studiate și discutate în mod adecvat.
II.1.3 Procesul de fabricație
Procesul de fabricație comercială cuprinde 6 etape și se bazează pe 3 materii prime pent ru
care au fost prezentate specificații acceptabile. Ticagrelor are 6 stereocentre care au ca rezultat 64
stereoizomeri teoretici incluzând molecula ticagrelor în sine. Controlul izomerilor este asigurat
printr -o strategie în patru pași:
– chimia stereosel ectivă la începutul ciclului de sinteză,

– controlul stereochimic al impurităților în specificațiile materiilor prime propuse,
– înțelegerea aprofundată a formării potențiale a impurităților stereochimice în timpul procesului
de fabricație,
– cunoașterea aprofundată a impurităților stereochimice potențial prezente.
Sunt prezentate date care confirmă stereospecificitatea și susține că nu este necesară o
metodă chirală pentru detectarea enantiomerului.
Forma polimorfă este relevantă având în vedere solubilita tea scăzută a substanței active și
forma de dozare orală solidă în care este prezentată. Prin urmare, fabricarea consecventă a aceleiași
forme polimorfe este esențială; acest lucru a fost confirmat în mod suficient prin analize lot, care
confirmă de asemen ea că epimerizarea nu are loc în timpul sintezei sau depozitării de rutină.
Informațiile furnizate și discuțiile privind caracteristicile substanței active și formele
polimorfe potențiale sunt considerate suficiente.
În timpul fabricării substanței active se aplică controale adecvate în timpul procesului.
Specificațiile și metodele de control pentru produsele intermediare, materiile prime și reactivii au
fost prezentate și sunt satisfăcătoare. Impuritățile potențiale au fost bine discutate în ceea ce
privește originea lor și transferul potențial în substanța finală de medicament. Datele de analiză a loturilor obținute prin căile de sinteză propuse arată că substanța activă poate fi fabricată în mod
reproductibil.
Principiile calității prin design (QbD) au fost aplicate dezvoltării traseului sintetic
ticagrelor și a procesului de fabricație. Atributele critice de calitate care au potențialul de a afecta performanța produsului au fost identificate utilizând principiile prezentate în ICH Q8 și Q9. Modul
de eșec, efectele și analiza criticității (FMECA) a fost instrumentul principal pentru evaluarea riscurilor. Parametrii spațiilor de proiectare au fost traduse corespunzător într -o strategie de
control. Divizarea în parametrii principali ai proce sului și parametrii critici ai procesului este
considerată corectă.
Specificațiile substanței active includ teste pentru descriere, identificare (IR), analiză
(HPLC), solvenți reziduali (GC), catalizatori, impurități organice (HPLC), impurități genotoxice potențiale, cenușă sulfatată, dimensiune particule și formă polimorfă.
Specificațiile reflectă toate atributele de calitate relevante ale substanței active. Limitele de
impuritate din specificații sunt justificate prin studii toxicologice.

II.1.4 Stabilit atea
Studiile de stabilitate au fost efectuate în conformitate cu orientările ICH. Datele privind
stabilitatea pentru substanța activă au fost furnizate pentru trei loturi complet scalate păstrate la 25
° C / 60% RH (24 luni), 30% RH 75% (12 luni) și 40 ° C / 75% RH (6 luni) plus un lot suplimentar
de fabricație fabricat la o altă locație care acoperă 3 luni în toate cele trei condiții. Toate rezultatele
rămân în specificație în perioada testată, în toate condițiile, ceea ce confirmă faptul că substanța
este foarte stabilă. Perioada de încercare și condițiile de depozitare propuse sunt acceptabile.
Produsele de degradare au fost, de asemenea, investigate într -o singură lot în condiții de
stres de condiții de stres (termice, umiditate și lumină).
În conformitate c u orientările UE privind GMP1, orice raport confirmat în afara rezultatelor
caietului de sarcini sau o tendință negativă semnificativă ar trebui raportat raportorului și EMA.
În general, a fost furnizată o documentație satisfăcătoare pentru a confirma cali tatea
acceptabilă a acestui medicament și nu au fost formulate obiecții majore în timpul evaluării. Substanța medicamentoasă a fost caracterizată în mod adecvat și specificația este acceptabilă
având în vedere calea de sinteză și diferitele orientări ICH. Substanța solidă de medicament este
stabilă în ceea ce privește degradarea. În ceea ce privește produsul finit, strategia completă de
control și un proces de fabricație stabilit garantează un control consistent al calității produsului
care ar trebui să aib ă o performanță satisfăcătoare și uniformă în clinică. Produsul medicamentos
este stabil în ceea ce privește degradarea.

II.2 Date clinice
II.2.1 Doze și mod de administrare
Pacienții care utilizează Brilique trebuie să utilizeze zilnic ca tratament de întreținere și
AAS în doză mică 75- 150 mg, cu excepția cazurilor în care există contraindicații specifice.
Nu există nici o dovadă de înaltă calitate pentru utilizarea ticagrelor inainte de interventie
coronariana percutanata (ICP) in sindrom coronarian acut.
Sindrom coronarian acut
Tratamentul cu Brilique trebuie început cu o doză unică de încărcare de 180 mg (două
comprimate de 90 mg) și ulterior continuat cu 90 mg de două ori pe zi. Tratamentul este
recomandat pe o perioadă de 12 luni la pacienții cu SCA cu excepția cazului în care întreruperea
administr ării este indicată clinic.
Istoric de infarct miocardic
Doza recomandată când este necesară continuarea tratamentului la pacienți cu istoric de
IM de cel puțin un an și risc crescut de apariție a unui eveniment aterotrombotic este Brilique 60
mg de două or i pe zi. Tratamentul poate fi început, fără perioadă de întrerupere, în continuarea
tratamentului inițial de un an cu Brilique 90 mg sau cu alt inhibitor al receptorilor de
adenozin difosfat (ADP) la pacienții cu SCA cu risc crescut de apariție a unui eveniment
aterotrombotic. De asemenea, după IM tratamentul poate fi inițiat într -o perioadă de până la 2 ani
sau în cursul unui an după oprirea tratamentului anterior cu un inhibitor al receptorilor ADP. Eficacitatea și siguranța ticagrelor după 3 ani de tratament extins prezintă date limitate
Schimbarea tratamentului de la alt medicament antiplachetar , presupune administrarea
prim ei doze de Brilique în decurs de 24 de ore după utilizarea ultimei doze din celălalt medicament
Omiterea doze
Nu este recomandată omisiunea administrării dozelor. O doză de Brilique omisă presupune
administrarea numai unui singur comprimat (următoarea doză) la ora programată.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Pacienților care efectuează
ședințe de dializă renală nu le este recomandat ticagrelor deoarece nu sunt disponibile suficiente
informații privind tratamentul.
Insuficiență hepatică
Ticagrelor nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă și, astfel, utilizarea la acești
pacienți este contraindicată. Sunt disponibile informații limitate la pacienții cu insuficiență

hepatică moderată. Nu se recomandă ajustarea dozelor, dar ticagrelor trebuie utilizat cu prudență .
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară.
Copii și adolescenți
Nu există suficiente date disponibile pentru satabilirea s iguranț ei și eficacit ății ticagrelor la copiii
cu vârsta sub 18 ani.
Mod de administrare
Brilique poate fi administrat oral cu sau fără alimente.
Ca alternativă la Brilique 90 mg comprimate filmate există comprimatele orodispersabile pentru
pacienții care au dificultăți la înghițirea comprimatelor întregi sau pentru cei care preferă
comprimatele orodispersabile. Comprimatul pus pe limbă, va fi rapid dispersat în salivă.
Dispersia poate fi apoi înghițită, cu sau fără apă , comprimatul poate fi administrat și printr -un tub
nazogastric dispersat anterior în apă. Este important ca tubul nazogastric să fie clătit cu apă pe
întreaga lui lungime, după administrarea amestecului. Nu sunt disponibile comprimate
orodispersabile cu concentrația de 60 mg.
II.2.2 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienți.
Sângerare patologică activă.
Antecedente de hemoragii intracraniene.
Insuficiență hepatică severă.
Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, claritromicină, nefozodonă, ritonavir și atazanavir), deoarece administrarea
concomitentă poate determina creșterea marcată a expunerii la ticagrelor.

II.2.3 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Ticagrelor este în principal un substrat pentru CYP3A4 și un inhibitor ușor al CYP3A4. Ticagrelor
este, de asemenea, un substrat pentru glicoproteina P (gp -P) și un inhibitor slab al gp- P și poate
crește expunerea substraturilor gp- P.

Efecte ale altor med icamente asupra ticagrelor
Medicamente metabolizate de CYP3A4
Inhibitorii CYP3A4
 Inhibitorii puternici ai CYP3A4 – Administrarea concomitentă de ketoconazol cu ticagrelor a

determinat creșterea Cmax și ASC a ticagrelor de 2,4 ori și, respectiv, 7,3 ori. Cmax și ASC ale
metabolitului activ au fost scăzute cu 89% și, respectiv, 56%. Se anticipează că și alți inhibitori
puternici ai CYP3A4 (claritromicină, nefazodonă, ritonavir și atanazavir) au efecte similare,
prin urmare administrarea inhibitorilor puternici ai CYP3A4 cu ticagrelor este contraindicată
 Inhibitorii moderați ai CYP3A4 – Administrarea concomitentă de diltiazem și ticagrelor a
determinat creșterea Cmax a ticagrelor cu 69% și ASC de 2,7 ori și a scăzut Cmax a metabolitului
activ cu 38%, iar AS C a rămas nemodificată. Ticagrelor nu a avut niciun efect asupra
concentrațiilor plasmatice de diltiazem. Se anticipează că și alți inhibitori moderați ai CYP3A4
(de exemplu amprenavir, aprepitant, eritromicină și fluconazol ) au un efect similar și pot fi, de
asemenea, administrați concomitent cu ticagrelor.
Inductorii CYP3A
Administrarea concomitentă de rifampicină și ticagrelor a scăzut Cmax și ASC ale ticagrelor cu
73% și, respectiv, 86%. Cmax a metabolitului activ a rămas nemodificată, iar ASC a scăzut cu
46%. Se anticipează că și alți inductori CYP3A (de exemplu fenitoină, carbamazepină și
fenobarbital) scad expunerea la ticagrelor. Administrarea concomitentă a ticagrelor cu inductori
CYP3A puternici poate să scadă expunerea și eficacitatea ticagrelor, prin urmare utilizarea
concomitentă cu ticagrelor nu este recomandată.
Ciclosporină (Inhibitor gp- P și CYP3A)
Administrarea concomitentă de ciclosporină (600 mg) și ticagrelor a crescut Cmax și ASC ale
ticagrelor de 2,3 ori, respectiv de 2,8 ori. ASC a me tabolitului activ a crescut cu 32%, iar Cmax a
scăzut cu 15% în prezența ciclosporinei.
Nu sunt disponibile date referitoare la administrarea concomitentă a ticagrelor cu substanțe
active care sunt inhibitori puternici ai gp- P și inhibitori moderați ai CYP 3A4 (de exemplu
verapamil, chinidină) care pot crește expunerea la ticagrelor. Dacă asocierea nu poate fi evitată,
administrarea concomitentă a acestora trebuie efectuată cu precauție.
Altele
Studiile de interacțiune farmacologică clinică au evidențiat fap tul că administrarea concomitentă
de ticagrelor cu heparină, enoxaparină și AAS sau desmopresină nu a avut niciun efect asupra
farmacocineticii ticagrelor sau a metabolitului activ sau asupra agregării plachetare induse de ADP
comparativ cu ticagrelor admi nistrat în monoterapie. Dacă sunt indicate din punct de vedere clinic,
medicamentele care influențează hemostaza trebuie utilizate cu precauție în asociere cu ticagrelor.
O creștere de 2 ori a expunerii la ticagrelor a fost observată după consumul zilnic de cantități mari
de suc de grapefruit (3x 200ml). La majoritatea pacienților, nu se așteaptă ca această dimensiune
a creșterii expunerii să fie relevantă clinic.
Efectele ticagrelor asupra altor medicamente

Medicamente metabolizate de CYP3A4
 Simvastatină – Administrarea concomitentă de ticagrelor și simvastatină a determinat
creșterea Cmax de simvastatină cu 81% și ASC cu 56% și a determinat creșterea Cmax de
simvastatină acidă cu 64% și a ASC cu 52%, la unele persoane creșterile fiind de 2- 3 ori.
Administrarea concomitentă de ticagrelor cu doze de simvastatină mai mari de 40 mg pe zi poate
provoca reacțiile adverse ale simvastatinei și trebuie evaluată comparativ cu beneficiile potențial e.
Nu a existat niciun efect al simvastatinei asupra concentrațiilor plasmatice de ticagrelor. Ticagrelor
poate avea un efect similar asupra lovastatinei. Nu este recomandată administrarea concomitentă
a ticagrelor și a simvastatinei sau lovastatinei în doze mai mari de 40 mg.
 Atorvastatină – Administrarea concomitentă de atorvastatină și ticagrelor a determinat
creșterea Cmax de atorvastatină acidă cu 23% și a ASC cu 36%. Creșteri similare ale ASC și Cmax
au fost observate pentru toți metaboliții acizi a i atorvastatinei. Aceste creșteri nu sunt considerate
semnificative clinic.
 Nu poate fi exclus un efect similar asupra altor statine metabolizate de CYP3A4.
Pacienților din studiul PLATO tratați cu ticagrelor li s -au administrat diferite statine, fără pr obleme
în ceea ce privește siguranța administrării în asociere cu statina la 93% dintre pacienții din grupul
PLATO la care s -au administrat aceste medicamente.
Ticagrelor este un inhibitor ușor al CYP3A4. Administrarea concomitentă a ticagrelor și a
substr aturilor CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (adică cisapridă sau alcaloizi de ergot) nu este
recomandată, deoarece ticagrelor poate crește expunerea la aceste medicamente.
Substraturi gp- P (inclusiv digoxină, ciclosporină)
Administrarea concomitentă a tica grelor a determinat creșterea Cmax pentru digoxină cu 75% și
a ASC cu 28%. Media concentrațiilor plasmatice minime de digoxină a crescut cu aproximativ
30% în cazul administrării concomitente cu ticagrelor, cu unele creșteri maxime individuale de 2
ori. În prezența digoxinei, Cmax și ASC ale ticagrelor și ale metaboliților săi activi nu au fost
influențate. Ca urmare, se recomandă monitorizarea corespunzătoare clinică și/sau de laborator în
cazul administrării concomitente a ticagrelor cu medicamente cu ind ice terapeutic îngust care sunt
substraturi pentru gp- P, cum este digoxina.
Nu s -a observat un efect al ticagrelor asupra concentrațiilor ciclosporinei în sânge. Efectul
ticagrelor asupra altor substraturi pentru gp- P nu a fost studiat.
Medicamente metabol izate de CYP2C9
Administrarea concomitentă a ticagrelor și tolbutamidă nu a determinat modificarea concentrațiilor plasmatice ale niciunui medicament, fapt ce sugerează că ticagrelor nu este un
inhibitor al CYP2C9 și este puțin probabil să modifice metabol izarea mediată de CYP2C9 a
medicamentelor precum warfarina și tolbutamida.

Contraceptive orale
Administrarea concomitentă a ticagrelor și levonorgestrel și etinilestradiol a determinat creșterea
expunerii la etinilestradiol cu aproximativ 20% dar nu a modi ficat farmacocinetica levonorgestrel.
Nu se anticipează niciun efect semnificativ clinic asupra eficacității contraceptivului oral în cazul
administrării concomitente de levonorgestrel și etinilestradiol și ticagrelor.
Medicamente cunoscute că induc bradic ardie
Având în vedere observațiile privind apariția de pauze ventriculare în majoritatea cazurilor
asimptomatice și bradicardie, trebuie acordată atenție la administrarea concomitentă de ticagrelor
și medicamente cunoscute că induc bradicardie. Cu toate acestea, în studiul PLATO nu s -a
observat nicio dovadă de reacții adverse semnificative clinic după administrarea concomitentă cu unul sau mai multe medicamente cunoscute că induc bradicardie (de exemplu 96% beta -blocante,
33% blocante ale canalelor de calci u cum sunt diltiazem și verapamil, și 4% digoxină).
Alte tratamente concomitente
În studiile clinice, ticagrelor a fost administrat frecvent în tratatment de lungă durată în asociere cu AAS, inhibitori ai pompei de protoni, statine, beta -blocante, inhibitori ai enzimei de conversie
a angiotensinei (IECA) și blocante ale receptorilor angiotensinei, în funcție de afecțiunile
concomitente asociate și, de asemenea, în tratament de scurtă durată în asociere cu heparină,
heparină cu greutate moleculară mică, inhibitori Gp IIb/IIIa cu administrare intravenoasă. Nu s -a
observat nicio dovadă de interacțiuni adverse semnificative clinic cu aceste medicamente.
Administrarea concomitentă de ticagrelor cu heparină, enoxaparină sau desmopresină nu a avut
niciun efect asupra timpului de tromboplastină parțial activată (aPTT), a timpului de coagulare
activată (ACT) sau a determinărilor factorului Xa. Cu toate acestea, având în vedere potențialele
interacți uni farmacodinamice, administrarea concomitentă de ticagrelor și medicamente despre
care se cunoaște că influențează hemostaza trebuie efectuată cu precauție.
Având în vedere tulburările de sângerare la nivel cutanat raportate în cazul ISRS (de exemplu
paroxetină, sertralină și citalopram), se recomandă precauție în cazul administrării ISRS în
asociere cu ticagrelor deoarece poate creșre riscul de sângerare.

II.2.2 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femei aflate la vârsta fertilă
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate în timpul
tratamentului cu ticagrelor, pentru evitarea sarcinii.
Sarcina

Nu există date sau există date limitate privind utilizarea ticagrelor la gravide. Studiile la
animale au evidențiat e fecte toxice asupra funcției de reproducere.
Nu este recomandată administrarea ticagrelor în timpul sarcinii.
Alăptarea
Datele de farmacodinamie/toxicologie disponibile la animale au evidențiat excreția în lapte a
ticagrelor și a metaboliților săi activi. Nu poate fi exclus un risc pentru nou- născuți/sugari. Decizia
de a/sau a nu întrerupe alăptarea sau de a întrerupe sau nu administra ticagrelor trebuie luată ținând
cont de beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie.
Ferti litatea
Ticagrelor nu a avut niciun efect asupra fertilității la animale, masculi sau femele

II.3 Proprietăți Farmacologice
II.3.1 Studi u farmacodinamic
Ticagrelor este primul dintr -o nouă clasă chimică antiagregante agenți numiți
ciclopentiltriazolopirimidine și are proprietăți care o deosebesc de tienopiridine.
Ticagrelor inhibă direct receptorul P2Y12 fără primul care suferă de activare hepatică. Ca
rezultat, este prompt realizează atât o inhibare mai mare, cât și o mai consisten tă a agregarea
plachetară decât clopidogrelul și produce un nivel semnificativ inhibarea trombocitelor mai mare
decât prasugrelul , efectul antiplachetar al ticagrelor produce aproximativ inhibare a plachetelor de
90% și are loc aproximativ 2 ore după administrarea dozei inițiale, în timp ce efectul maximal
antiplachetar al clopidogrelului generează aproximativ inhibare a trombocitelor de 60% și apare
după 6 până la 8 ore după administrarea dozei de încărcare.
O caracteristică unică a ticagrelor este capaci tatea sa de a crește nivelul de adenozină din
sânge. Ticagrelor este eficient un precursor al adenozinei; după pierderea sulfatului de propil și
structurile de benzodifluorură, compusul rezultat este în principal adenozină. Adenozina este o
endogenă bine c unoscută molecula cu potențiale aplicații terapeutice datorate la medicamentele
sale antiinflamatoare, cardioprotectoare, cerebrotective, antisclerotice și antifibrotice. Ticagrelor
a fost dovedit a avea un răspuns vasodilatator coronarian de către un aden ozin- dependent. Acest
lucru sugerează augmentarea din răspunsul fiziologic la adenozina endogenă poate fie un
mecanism care, împreună cu antiplacheta primară ar putea contribui la profilul clinic al ticagrelor .
O porțiune de ticagrel este convertită prin intermediul CYP3A4 /CYP3A5 într -un metabolit activ
echipotențial (ARC124910XX) și este prezentă la aproximativ 40% din părinte concentrațiile de
medicament. Atât ticagrelor, cât și metabolitul său activ inhibă funcția plachetară prin legarea
reversibilă a receptorului P2Y12. Legarea reversibilă permite revenirea trombocitelor după
întreruperea tratamentului, fără tromboză. Prin urmare, rata de compensare a efectului
farmacodinamic din ticagrelor este mai rapid decât cel al clopidogrelu lui este faptul că
măsurătorile funcției plachetare sunt similare pentru ticagrel la 3 zile și pentru clopidogrel în
următoarele 5 zile administrarea ultimei doze. În plus, farmacogenomic variabilitatea despre care
se știe că influențează efectele din clopidogrel nu afectează farmacologia ticagrelor.
Ticagrelor este eliminat prin metabolismul hepatic și are un timp de înjumătățire de
aproximativ 7,2 ore, în timp ce activitatea activă metabolitul este eliminat în principal prin excreție
biliară și are un ti mp de înjumătățire de aproximativ 8,5 ore.

Studiu farmacodinamic primar
Ticagrelor și principalul său metabolit circulant AR -C124910XX sunt antagoniști puternici
ai receptorului P2Y12 plachetar care produce inhibarea reversibilă și de concentrație a agreg ării
plachetare indusă de ADP atât in vitro, cât și ex vivo. Într -un test de agregare mediat fără P2Y12,
ticagrelor nu a prezentat niciun efect asupra agregării plachetare. Se sugerează că ticagrelor
acționează ca un modulator alosteric al receptorului P2Y 12. In vivo, sa demonstrat că ticagrelor
elimină tromboza arterială mediată de trombocite în artera femurală deteriorată și stenozată a câinilor anesteziați.
Pentru un efect anti -trombotic dat, ticagrelor produce o afectare semnificativ mai mică a
homeostaziei decât antagonistul GPIIb / IIIa orbofiban și o selectivitate marginal mai bună față de agentul tienopiridină clopidogrel. Solicitantul a discutat lipsa studiilor farmacodinamice primare
in vivo în pr incipalele specii selectate pentru testarea toxicității (adică maimuțe de șobolan și
marmoset), considerând că speciile utilizate în studiile de toxicologie trebuie să răspundă la farmacodinamica primară a ticagrelor. Gradul de omologie al secvenței recept orului P2Y12 este
mare, în special în marmoset, 96,2% și menținerea locurilor de interacțiune cu omul. La șobolan, omologia este de asemenea ridicată, 85,7%, dar au fost observate trei diferențe în locul de legare.
Aceste date sunt considerate suficiente p entru a susține relevanța datelor farmacodinamice
primare la om incluse în transmiterea inițială. În plus, solicitantul a caracterizat farmacodinamica primară a celor doi metaboliți principali: AR -C124910XX și AR -C133913XX la speciile neclinice
relevante. Potența ticagrelor, AR -C124910XX și AR -C133913XX este considerată similară la om
și la cele două specii neclinice relevante, șobolan și marmoset. AR -C124910XX ar putea fi chiar
mai puternic la șobolan și marmoset, și mai puternic decât ticagrelor. Conform datelor furnizate
anterior, AR -C124910XX a fost un metabolit major în toate speciile non -clinice și la om și, prin
urmare, a fost calificat în mod adecvat în programul non- clinic.
Studiu farmacodinamic secundar

În afară de plachete, receptorul P2Y12 este de asemenea exprimat în măduva spinării,
creierul, microglia, celulele musculare netede vasculare, limfocitele, celulele stem CD34 pozitive
și insulele pancreatice. Pe baza experienței clinice cu ticagrelor și alți antagoniști ai receptorilor
P2Y12 deja ut ilizați în scop clinic, nu este evidentă relevanța clară a efectelor clinice non –
plachetare P2Y12. Cu toate acestea, în preparatele de celule musculare netede vasculare care exprimă receptori P2Y12, s -a arătat că ticagrelor inhibă vasoconstricția indusă de ADP, sugerând
că ticagrelor ar putea avea un efect antiischemic dublu prin inhibarea formării trombilor, precum și a vasospasmului.

Ticagrelor nu a prezentat activitate agonistă sau antagonistă semnificativă împotriva altor
tipuri de receptori P2. În cee a ce privește receptorii P1 umani, ticagrelor a prezentat o afinitate
scăzută (Ki> 10μM) pentru receptorii A1, A2A și A2B adenozină, dar afinitate mai mare (Ki =
104 nM) pentru receptorul A3 de adenozină. Datele in vitro și ex -vivo nu oferă o concluzie cla ră
asupra faptului dacă interacțiunea ticagrelor cu receptorul A3 de adenozină este agonistă sau antagonistă. În general, având în vedere afinitatea sa față de receptorul P2Y12 (Ki, 2,0 nM),
ticagrelor a arătat de 50 ori mai puțină afinitate pentru subtipurile de receptor uman P1.
Ticagrelor a inhibat absorbția de adenozină a eritrocitelor umane. Această inhibare a
absorbției de adenozină după tratamentul cu ticagrelor este cel mai probabil realizată prin inhibarea
transportorilor de adenozină independenți de sodiu. În condiții hipoxice, ticagrelor amplifică
inhibarea absorbției de adenozină, sugerând că ticagrelor ar putea manifesta potențe crescute la
pacienții care suferă de boli hipoxice precum sindroame coronariene acute.
S-ar putea să existe relevanță clinică pentru inhibarea absorbției adenozinei in vitro
observată prin ticagrelor, deoarece ticagrelor a îmbunătățit creșterea indusă de adenozină în fluxul
sanguin coronarian, urmând atât inducerea endogenă a adenozinei prin ocluzia temporară a arterei
coronare descendente anterioare stângi și administrarea locală de adenozină printr -o perfuzie
directă. Ticagrelor și metabolitul său nu au afectat semnificativ metabolismul adenozinei, deoarece
au fost inhibitori slabi ai adenozin deaminazei, enzima care me tabolizează adenozina în inozină.
Alături de receptorii de adenozină A3 și de transportorii de adenozină, ticagrelor a inhibat semnificativ GPR17, un receptor cuplat la proteina G activat atât de nucleotidele de uracil cât și
de cisteinil- leucotrienele.
GPR17 este puternic exprimat în țesuturile creierului, inimii și rinichilor și implicat în
propagarea leziunilor secundare ischemice. Prin urmare, inhibarea puternică a GPR17 de către ticagrelor în intervalul nanomolar ar putea conduce la reducerea zonei in farctului așa cum a fost
demonstrat anterior într -un model de accident vascular cerebral de șobolan, deși nu este confirmat
în acest moment. Nu există motive de îngrijorare în ceea ce privește siguranța în ceea ce privește
acționarea ticagrelor asupra receptorului GPR17 în acest moment.

II.3.2 Studiu farmacocinetic
Absorbția, distribuția, metabolismul și excreția ticagrelor au fost investigate în aceeași
specie și, în majoritatea cazurilor, în aceleași tulpini, utilizate pentru stabilirea profilelor sale
farmacologice și toxicologice non- clinice (de exemplu șoareci de șobolan, câini și maimuțe). În
plus, cinetica metabolitului activ AR C124910XX a fost investigată. Cu toate acestea, studiile de

absorbție in vivo la câine au arătat că raportul de expunere al AR C124910XX / ticagrelor după
administrarea orală a ticagrelor a fost mai mic la câine în comparație cu alte specii tes tate, inclusiv
omul.
Analiza ticagrelor în plasmă a fost efectuată cu cromatografie lichidă în fază inversă și
spectrometrie de masă unică (LC MS). Metodele au fost dezvoltate pentru a determina expunerea ticagrelor la diferite specii și a inclus determin area metaboliților activi AR -C124910XX și AR –

C133913XX. Diferitele metode au fost precise și exacte. Pregătirea probelor înainte de procesul LC-MS a fost precipitarea sau diluția proteinei. Ticagrelor a indicat indicarea aderării la sticlă, dar
nu la reci pientele din plastic cu compoziții organice scăzute. Ticagrelor și AR -C124910XX au fost
stabile la -20 ° C timp de ≥7 luni în plasmă pentru speciile utilizate, cu excepția cazului în plasma
de Cynomolgus unde stabilitatea a fost de 87 de zile. Stabilitatea AR C133913XX nu a fost
determinată la fel de mult ca pentru ceilalți analit, dar a fost considerată a fi stabilă pentru ≥48 zile
la plasmă de maimuță, șobolan, iepure și marmoset la – 20 ° C.
După administrarea de IV și PO ticagrelor, radioactivitatea a fo st distribuită rapid și pe
scară largă. Cele mai mari concentrații de radioactivitate totală au fost observate în organele de
eliminare (ficat și rinichi) și țesuturile glandulare (de exemplu, glandele suprarenale, hipofizare și
tiroide). De asemenea, pancreasul, tractul uveal, inima și regiunea secretorie a tractului gastro –
intestinal au conținut niveluri relativ ridicate de radioactivitate. Au fost observate nivele foarte scăzute de radioactivitate în creier. Au existat puține dovezi ale legării specifice a melaninei de
radioactivitate în țesuturile pigmentate (tractul uveal și pielea pigmentată). Eliminarea componentelor radiomarcate din toate țesuturile a fost relativ rapidă, fără o acumulare aparentă în
nici un țesut, inclusiv pe pielea pigmentată și oc hiul după o singură doză. Cu toate acestea, la
oameni se poate aștepta o acumulare datorită dozării de două ori pe zi și a radioactivității prezente
în unele organe (țesuturi hepatice, pulmonare și glandulare) după 16 ore la șobolan. Radioactivitatea obser vată în regiunea secretoare a tractului gastro -intestinal indică secreția activă
de radioactivitate. Recircularea enterohepatică este posibilă pe baza curbei concentrației plasmatice în timp.
Ticagrelor este metabolizat moderat în cea mai mare parte prin C YP3A4 și 3A5 la AR –
C124910XX (pierderea oxidativă a lanțului lateral hidroxietil) și AR C133913XX (pierderea
grupării difluorfenilciclopropil) și excretat ca compus inițial și metabolit, aceasta fiind în
concordanță cu timpul de înjumătățire scurt 3 -4 h. P rodusul de scindare difluorfenil -ciclopropil
din ticagrel pentru a forma AR -C133913 nu este de așteptat să fie genotoxic. Solicitantul a
investigat mai multe izozime CYP pentru implicarea lor în biotransformarea ticagrelor. Cu toate
acestea, CYP2C8 și CYP2 E1 nu au fost investigate (nu ca enzime singulare exprimate sau în studii

de inhibiție microsomală). Este puțin probabil ca CYP2C8 să fie implicat în metabolizarea
ticagrelor.
Cu toate acestea, implicarea CYP2E1 nu poate fi exclusă, iar solicitantul va furniza aceste
date ca angajament ulterior aprobării. Clearance- ul intrinsec al metabolismului ticagrelor la AR
C124910XX și AR -C133913XX a fost mai mare pentru CYP3A4 decât pentru CYP3A5, ceea ce
indică faptul că formarea mediată de CYP3A5 a acestui metabol it este mai puțin importantă decât
formarea mediată de CYP3A4. Solicitantul a declarat că CYP3A5 este o formă minoră în ficat și este exprimată doar în 30% din populație și, prin urmare, CYP3A5 are o importanță minoră.
Ticagrelor și AR -C124910XX sunt subst raturi P -gp și inhibitori ai transportului mediat de
P-gp de digoxină. Prin urmare, există un potențial pentru interacțiunile medicamentoase mediate
de P-gp. Studiile clinice au arătat că administrarea concomitentă de ticagrelor și digoxină a crescut
Cmax digoxinei (75%) și ASC (28%). În RCP se menționează că se recomandă monitorizarea
clinică și / sau de laborator adecvată atunci când se dau medicamente dependente de indexul
terapeutic P -gp, cum ar fi digoxina concomitent cu ticagrelor.
Ticagrelor are o le gare ridicată la proteinele plasmatice (> 99%). Ticagrelor este probabil
să fie combinat cu aspirina. Aspirina este cunoscută pentru a înlocui un număr de medicamente
(tolbutamidă, clorpropamidă, metotrexat, fenitoină, probenecid, acid valproic și AINS) di n zonele
de legare a proteinelor din sânge. În plus, până la 80% din dozele terapeutice de acid salicilic sunt metabolizate în ficat. Nu s -au efectuat studii preclinice privind posibilele interacțiuni
medicamentoase dintre ticagrelor și aspirină. Cu toate acestea, acest lucru a fost investigat în
studiile clinice și nu au fost observate interacțiuni privind legarea de proteinele plasmatice sau
metabolizarea.
Ingestia unei alimente bogate în grăsimi a determinat o creștere cu 21% a ASC a
ticagrelorului și o scădere cu 22% a metabolitului activ Cmax, indicând o posibilă interacțiune cu P-gp și / sau CYP3A4 / 5. Solicitantul a concluzionat că aceste modificări sunt considerate de o
importanță clinică minimă. Studiile farmacocinetice in vivo au fost efectuate în condiții de hrănire.
II.3.3 Studiu toxicologic
Au existat dovezi de sângerare sub -clinică la toate speciile testate în studiile pivot. Au fost
observate efecte directe asupra parametrilor celulelor sanguine și asupra modificărilor adaptive. Aceste modificări au fost considerate ca urmare a efectului farmacologic al ticagrelor. Ficatul a
fost un organ țintă primar la șoareci și șobolani. Creșterea greutății ficatului a coincis cu hipertrofia
centrilobulară și indică o schimbare adaptivă a ficatului. În cadrul studiului de carcinogenitate la

șobolani de 24 de luni, necroza focală la nivelul ficatului a fost observată la bărbați la toate grupele
de doză, deși la o incidență scăzută și fără răspuns la doză.
Nu s -au observat efecte hepatice la marmoset și semne de toxicitate hepatică în studiile
clinice sunt discutabile, prin urmare acest efect este probabil un răspuns specific la rozătoare la
creșterea încărcăturii hepatice. Cu toate acestea, din aceste rezultate nu se poate exclude complet
faptul că tratamentul cu ticagrelor induce toxicitatea hepatică, iar toxicitatea hepatică la om va fi
investigată în continuare ca măsură de urmărire .
Un alt organ țintă primar de tratament cu ticagrelor este tractul gastrointestinal, în special
manifestându -se ca iritație și inflamație. Localizarea și natura patologiei a u variat în funcție de
fiecare specie. Marjele de expunere au fost de 4,3 și, respectiv, 14 pentru șobolani și șoareci, deși această marjă era aproape neglijabilă în marmoset (adică 1,4). Efectele gastro -intestinale observate
la șobolani (studii cu durata de 1 și 3 luni) și marmoseturi (studii cu durata de 3 și 12 luni) au fost reversibile după o perioadă de inactivitate. Cauza acestor efecte adverse gastrointestinale nu poate
fi atribuită fie unui efect local iritant, fie activității farmacologice primare a ticagrelor. Inhibarea
plachetară ar putea afecta vindecarea leziunilor induse fie prin stres, fie prin concentrații locale ridicate de ticagrelor în mucoasa gastrică. În plus, după cum s -a observat la șobolani, tranzitul
intestinal întârziat și inhibarea golire gastrică pot exacerba această toxicitate locală potențială sau
leziuni preexistente.
Relevanța pentru oameni nu poate fi exclusă. Semnele de inflamație nu au fost observate
numai în tractul gastrointestinal, ci și în alte organe (plămân, glandă su prarenală și rinichi), în
special la șobolani. Creșterile limfocitelor și monocitelor pot indica inflamația cronică. Semnele
de inflamație (celule albe din sânge) nu au fost crescute în rândul pacienților tratați cu ticagrelor
și, prin urmare, este puțin probabilă o relevanță clinică. Pe lângă efectele inflamatorii, s -au arătat
și alte efecte asupra glandei suprarenale la șoareci și șobolani, un alt organ țintă de tratament cu ticagrelor la rozătoare.

II.4 Proprietăți Farmaceutice

II.5 Anexe si Tabele

III. Studiu clinic Ticagrelor față de Clopidogrel și Presugrel

Scopul principal al terapiei optime antiplachetare pentru pacienții cu IM este de a minimiza
riscul de trombotică pe termen scurt și lung evenimente adverse, precum și pentru a reduce riscul
de sângerare. Combinația dintre aspirină și clopidogrel a reprezentat principalul rol al terapiei
antiplachetare IM și SCA pentru ultimul deceniu. Se folosește această combinație de mai multe
studii la scară largă, iar practicienii au o mare cantitatea de experiență din lumea reală cu această
combinație. Inca, evenimentele serioase cardiovasculare se repetă la aproximativ 11% dintre
pacienți cu S CA, majoritatea care apar la începutul evenimentului index 2,57
Reactivitatea plachetară este un p redictor independent foarte important de evenimente
trombotice. Într-un studiu care cuprinde. 8000 pacienții supuși IM, reactivitatea plachetară
măsurată după administrarea clopidogrelului a prezis tromboza stentului. Pacienții cu reactivitate
crescută la trombocite aveau aproximativ 4 ori mai mare rata de tromboza stent decat cele fara
mare reactivitatea plachetară. Prin urmare, strategii care mai eficient inhibă activarea
trombocitelor induse de adenozin difosfat pot fi utile în reducerea riscului de even imente
trombotice timpurii.
Dozele inițiale mai mari de clopidogrel determină o creștere mai rapidă uniformă și o mai
mare inhibiție a trombocitelor. Dincolo de acestea îmbunătățirea farmacodinamică, studii care
investighează semnificație clinică a regimu rilor mai mari de administrare a clopidogrelului au
produs rezultate mixte. O meta -analiză a 7 studii care a inclus 25 383 de pacienți supuși I M a
demonstrat care au intensificat dozele de încărcare ale clopidogrelului (600 mai degrabă decât 300
mg) a redus rata evenimentelor adverse majore cardiovasculare la 30 de zile fără o creștere a ratelor
de sângerare majoră.
Cel mai mare studiu pentru a investiga acest concept a fost Clopidogrelul și utilizarea
optimă a dozei de aspirină pentru a reduce recurența pentru evaluarea strategiilor în ischemie
Sindromul (CURRENT -OASIS 7), care a arătat că un regim de doză dublă de clopidogrel de 7 zile
nu a făcut -o reducerea ratei evenimentelor majore cardiovasculare adverse de 30 de zile comparate
cu regimul standard de dozare (4,2% față de 4,4%, P = 0,30) .
Cu toate acestea, studiul a constatat un beneficiu în subgrupul mare pacienții care au suferit
PCI, incluzând o reducere de 30% rata trombozei stentului. Regimul de doză mai mare oferit nici
un benef iciu la pacienții care nu au suferit IM. În plus, a existat o creștere ușoară, dar statistic
semnificativă hemoragie cu doza mai mare (2,5% vs 2,0%, P = 0,01).

Pe baza acestor date, o doză de încărcare cu clopidogrel de 600 mg este recomandată în
orientăr ile US și European ACS. Poate cel mai avantajos mod de utilizare a clopidogrelului în
preparatul pentru PCI este de a adapta doza de încărcare a clopidogrelului utilizând monitorizarea
funcției plachetare. În această abordare, pacienții au măsurat reactivi tatea lor trombocitară după
administrare o doză de încărcare a clopidogrelului. Dacă pacientul întâlnește criteriile pentru
rezistența la clopidogrel, înainte de a fi supuse PCI, el sau ea primește doze suplimentare de
încărcare a clopidogrelului în 600-mg incremente până când un răspuns țintă pentru clopidogrel
este realizat sau până la maximum 2400 mg. În acel moment, pacientul va suferi PCI. Această
abordare a fost examinată utilizând indicele fosfoproteinelor stimulate de vasodilatator (VASP)
pentru a măsura răspunsul clopidogrelului . Rezistența la clopidogrel a fost definit ca un indice
VASP. 50%, și suplimentar au fost administrate doze de încărcare cu clopidogrel pentru a se obține
Indicele VASP, cu 50% înainte de PCI. Rata de tromboza stentului la o lună după ce a suferit PCI
a fost semnificativă mai mic la pacienții cărora li sa administrat indexul VASP decât la subiecții
de control care nu au făcut (0,5% față de 4,2%; P, 0,01), chiar dacă aproximativ 8% dintre pacienți
a primit 2400 mg de clopidogrel sub îngrijire ghidată de indicele VASP a continuat să aibă un
răspuns scăzut. Vasodilatator -stimulate fosfoproteinelor îngrijite de indicele ghidate un risc
semnificativ redus d e evenimente adverse majore cardiovasculare, incluzând moartea
cardiovasculară, infarctul miocardic (MI) sau urgentă revascularizare (0,5% față de 8,9%, P,
0,001), fără semnificație crescând riscul de sângerare majoră sau minoră (3,7% vs 2,8%; P = 0,08).
În plus, clopidogrel nonresponders care a avut terapie ghidat de agregometrie cu mai multe
electrozi a avut un risc semnificativ redus de tromboză a stentului și recurent SCA comparativ cu
pacienții care au primit terapie standard. Impactul clinic al clopidogrelului cu doze mari și / sau
adaptate comparativ cu noii agenți antiplachetari rămâne neclar.
După cum sa discutat, prasugrelul oferă trombocite mai extinse inhibiție și este mai puțin
susceptibilă la variațiile genetice și interacțiunile medicament- medicament, care pot limita
eficacitatea clinică a clopidogrelului. O încărcare standard a prasugrelului de 60 mg doza sa
dovedit a induce trombocite mai mari și mai rapide inhibare comparativ cu o încărcare mare de
clopidogrel de 600 mg doza. De fapt, o doz ă de încărcare de prasugrel atinge a efect semnificativ
asupra agregării plachetare după 30 de minute de la administrare, în timp ce nici un efect nu este
detectabil cu un nivel ridicat al dozei de încărcare de 600 mg de clopidogrel. Farmacocinetica și
superioritatea farmacodinamică a prasugrelului față de clopidogrel traduse în rezultate ischemice
îmbunătățite, dar mai mult sângerare la pacienții cu S CA și IM planificat. În general, în comparație
cu clopidogrelul, a fost asociat prasugrelul o reducere cu 1 9% a ratelor mortalității cardiovasculare,
IM sau accident vascular cerebral cu 52% reducerea ratei de tromboză a stentului; o reducere de

34% a ratei de revascularizare urgentă a vasului țintă; și o reducere de 24% în rata I M. Beneficiile
prasugrelului în prevenirea evenimentele ischemice au apărut rapid, ca reduceri semnificative în
IM și ratele trombozei stent au fost observate în decurs de 72 de ore de la inițierea tr atamentului.
Cu toate acestea, utilizarea prasugrelului ca inițial agentul antiplachetar la momentul
prezentării S CA poate fi limitată. Mulți practicanți sunt înclinați să inițieze P2Y12 de inhibare, de
îndată ce S CA este suspectat, văzând că beneficiul a unei astfel de terapii este evidentă în 24 de
ore de la inițiere. Cu toate acestea, calendarul preferat al inițierii prasugrelului este după anatomia
coronariană a fost definită prin angiografie diagnostică.
Timpul optim al administrării inhibitorului P2Y1 2 rămâne necunoscut, dar datele
sugerează că mai devreme este mai bine. Teoretic, avantajul administrării timpurii unui pacient a
inhibitorul ui P2Y12 înainte de angiografia coronariană este de a realiza grade mai mari de agregare
a inhibării trombocitelor și astfel prevenirea evenimentelor aterotrombotice recurente la pacienții
care se supun PCI. Întârzierea inhibării P2Y12 poate face pacienții vulnerabil i la evenimentele
trombotice în timpul intervalului anterior cardiac, în special atunci când există întârzieri între
prezentarea S CA și începutul procedur ii de cateterism. Strategia de administrare timpurie este
împiedicat de faptul că pacienții cu S CA reprezintă a populație eterogenă în ceea ce privește riscul
și prognoza.
Majoritatea pacienților cu SCA vor suferi I M, dar unii pacienți vor fi tratați din punct de
vedere medical și unii pacienți vor avea a anatomia coronariană care este mai potrivită pentru
revascularizare cu chirurgie coronariană by -pass graft (CABG). În procesul de a evalua
imbunatatirea rezultatelor terapeutice prin optimizarea inhibării trombocitelor cu tromboliză
prasugrel în studiul privind infarctul miocardic (TRITON -TIMI 38) care au comparat prasugrelul
cu clopidogrel, 99% dintre pacienți a suferit I M și 94% au primit un min im de 1 stent; această
populație de studiu nu reprezintă diversitatea văzută în populația S CA. Prasugrel nu a fost
comparat cu preclinarea cu clopidogrel la pacienții cu S CA. O revizuire din datele experimentale
TRITON -TIMI 38 au arătat totuși că când pacienților li sa administrat o doză de încărcare timpurie
sau pretratat, beneficiul clinic al prasugrelului față de clopidogrel sa dovedit inexistentă. De
asemenea, sa constatat că prasugrelul a fost găsit să nu fie mai bun decât clopidogrelul după un
eveniment coronarian la pacienți care nu au suferit revascularizare .
Sângerarea constituie cea mai comună îngrijorare dintre cele clinice , o preocupare
importantă privind siguranța tratamentului antiplachetar. Scopul cu orice regim antiplachetar este
de a echilibra antitrombotice beneficiați de riscul inerent de sângerare. Dezavantajul inhibarea
crescută a trombocitelor cu prasugrel este crescută risc de sângerare majoră. În studiul TRITON –

TIMI 38, acolo a reprezentat o creștere relativă semnificativă de 32% a ratei sângerării majore la
pacienții tratați cu prasugrel în comparație cu aceștia tratați cu clopidogrel (2,4% față de 1,8%, P
= 0,03) . Cu toate acestea, cea mai mare parte a disparității sângerării a fost determinată de 2
grupuri a reprez entat 20% din populația studiată: pacienți cu istoric de accident vascular cerebral
sau atac ischemic tranzitor și vârstnici, fragili pacienți (cu vârsta de 75 de ani și cântărire, 60 kg).
La acest i pacienții cu risc crescut de hemoragie letală și intracraniană a depășit beneficiile
ischemice ale prasugrelului, care au dus la adăugarea avertismentelor cutie neagră privind
utilizarea prasugrelului în aceste grupuri de pacienți. Sângerarea asociată cu prasugrel riscul a fost
deosebit de malign (aproape o creș tere de 5 ori în comparație cu clopidogrelul) la numărul mic de
pacienți care au suferit intervenții chirurgicale cu CABG. Aproximativ 5% până la 15% din
pacienții cu S CA va necesita o intervenție chirurgicală cu CABG; prin urmare, este important să
se caracterizeze riscul de sângerare asociat cu tratament antiplachetar în cadrul intervenției
chirurgicale CABG.
Nevoia de intervenție chirurgicală urgentă este dificil de ant icipat. Ca urmare, unii
practicanți amână administrarea tienopiridinele până când angiografia confirmă necesitatea ICP
(intervenție coronariana percutanată) . Această strategie este destul de acceptabilă atunci când
timpul este între admiterea și angiografi a sunt foarte scurte. Totuși, asta este nu întotdeauna posibil.
Farmacocinetică și farmacodinamică proprietăților ticagrelor permit o mai mare
flexibilitate în managementul tuturor tipurilor de pacienți cu SC A. În special, ticagrelor nu este
limitat de antiplacheta ireversibilă efect asociat cu tienopiridinele, o trăsătură care reprezintă un
dezavantaj major la pacienții cu S CA care au nevoie de o intervenție chirurgicală urgentă CABG.
Ticagrelor poate fi inițiată la pacienții cu S CA fără cunoștințe anterio are anatomia coronariană și
sa dovedit a fi sigură și mai mult eficace decât clopidogrelul la pacienții care nu au suferit
revascularizarea. La pacienții la care sa inițiat tratamentul SCA și ulterior a suferit o intervenție
chirurgicală cu CABG, ticagrelo r (10% dintre pacienții înrolați în Inhibarea trombocitelor și
pacient Rezultatele studiului [PLATO] au continuat cu chirurgia CABG, în timp ce doar 1% dintre
pacienți în cadrul studiului TRITON -TIMI 38 au continuat la operația CABG a fost asociată cu
aproximativ 50% reducerea ratelor mortalității totale și CV în comparație cu clopidogrel. În pofida
inhibării mai extinse a trombocitelor, nu a existat nici o diferență aparentă între ticagrelor și
clopidogrel în ratele de sângerări legate de chirurgia CABG, chiar și atunci când medicamentul a
fost oprit în decurs de o zi înainte operați ei CABG.
Inhibarea reversibilă și offsetul rapid din ticagrelor ar putea permite o intervenție
chirurgicală mai rapidă după întreruperea tratamentului fără risc crescut de sângerare în locul
perioadei de întrerupere de la 5 la 7 zile necesară cu tienopiridinele.

Flexibilitatea și beneficiile globale ischemice ale ticagrelor fac foarte atractivă în primele
etape ale tratamentului S CA. La fel ca prasugrel, ticagrelor furnizeaz ă mai mult inhibarea
consistentă a plachetelor decât clopidogrelul. Ticagrelor a fost asociat cu o reducere cu 16% a
ratelor mortalității CV, IM sau accident vascular cerebral; o reducere cu 23% a ratei trombozei
stentului; reducere cu 21% a ratei mortalit ății CV; o reducere de 16% a ratei din IM și o reducere
cu 22% a ratei mortalității totale comparativ cu clopidogrel. Este rară găsirea de intervenții
farmacologice care va duce la o reducere semnificativă a mortalității.
Cu toate acestea, anchetatorii trebuie să ofere o explicație beneficiile de mortalitate
observate cu ticagrelor, care ar putea să dispară unele reticente în a spune că drogul reduce
mortalitatea , creșterea inhibării trombocitelor observată cu ticagrelor nu a făcut -o crește riscul
general de sângerare majoră. Totuși, asta a fost numai dacă s -ar fi inclus sângerările legate de
intervenția chirurgicală cu CABG.
Sa înregistrat o creștere a ratelor de intervenție chirurgicală non -CABG și sângerare fără
procedură raportată cu ticagrelor comparativ cu clopidogrel (4,5% față de 3,8%, P = 0,03), precum
și cu o creșterea ratei de hemoragie intracraniană fatală; in orice caz, dar creșterile sunt foarte mici.
Nu există subgrupe specifice a fost identificat ca având un risc crescut de sângerare cu
ticagrelor și o mare parte din sângerare a fost în cele mai puțin severe categoriile de sângerare.
Efecte adverse, cum ar fi dispneea și ventricular pauzele, care nu sunt frecvent observate
cu utilizarea de tienopiridinele sunt observate cu utilizarea t icagrelor. Acestea au fost legate de
augmentarea ticagrelor a adenozinei endogene. Nu s -au determinat consecințe clinice pentru a fi
legate la excesul de pauze ventriculare observate la pacientii supusi tratamentul cu ticagrelor.
Pacienții cu risc crescut cu S CA beneficiază mai mult de terapia intensivă terapie
antiplachetară. În special, 2 grupuri de pacienți cu S CA care prezintă un risc mai mare pentru a se
confrunta ulterior evenimentele includ cele cu I M cu supradenivelare de segment ST (STEMI) și
cei cu un diagnostic de diabet. PCI primar pentru STEMI este o abordare pentru care inhibarea
rapidă a plachetelor este necesar pentru succesul terapeutic. Pacienții cu diabet zaharat sunt
cunoscute ca având reactivitate crescută la trombocite și trebuie să fie mai mar e riscul de
evenimente clinice în timpul tratamentului cu clopidogrel și studii le farmacodinamice au arătat că
prezența diabetului zaharat crește probabilitatea de rezistență la clopidogrel.
Caracteristicile farmacolo gice ale ticagrelor și prasugrelului le fac opțiuni optime în aceste
grupuri de pacienți. În cazul prasugrelului, cel mai bun echilibru între siguranță și eficacitatea este
observată în rândul pacienților cu diabet zaharat și a celor cu diabet prezentând S TEMI. La aceste

populații, prasugrelul a fost asociată cu o reducere mai mare a evenimentului ischemic fără o
creștere observată a ratelor de sângerare majoră.
Beneficiul clinic al ticagrelor a fost menținut printre pacienții cu diabet zaharat și cei care
prezintă STEMI când în comparație cu clopidogrelul, ca reduceri ale riscului la acestea
subgrupurile au fost în concordanță cu cele observate în ansamblu PLATO. Clopidogrel rămâne
agentul antiplachetar de alegere pentru pacienții supuși fibrinolizei pentru STEMI deoarece, în
prezent, nu există date care să susțină utilizarea prasugrel sau ticagrelor la această populație.
Multe dintre avantajele clinice ale ticagrelor sunt evidente în primele etape ale
tratamentului S CA. Având în vedere flexibilitatea și eficacitatea si siguranta dovedite la pacientii
cu SCA, indiferent de calea de tratament (de exemplu, PCI, chirurgie CABG sau management
medical); ticagrelor pare a fi cel mai adecvat inițial terapie antiplachetară pentru pacienții select ați
la prezentarea S CA.
Această alegere este în conformitate cu Colegiul American din 2012 din ghidurile
medicului toracic, care recomandă utilizarea de ticagrelor asupra clopidogrelului la pacienții cu
SCA tratați cu sau fără PCI (gradul 2B), precum și li niile directoare al Societății Europene de
Cardiologie, care recomandă ca ticagrelor sau prasugrel să fie utilizate în primul rând, și
clopidogrel fi rezervat pacienților care nu pot lua ticagrelor sau prasugrel.
În schimb, cea mai recentă actualizare a gh idului S CA emisă de Colegiul American de
Cardiologie/American Heart Association nu a recomandat noile antiplachete peste clopidogrel.

IV. Concluzii

Cu clopidogrel, este variabilă; cu prasugrel, este sângerare; și cu ticagrelor, este cost. Cum
determinăm care agent este cel mai bun pentru un anumit pacient? Clopidogrel este ieftin și
utilizarea sa este susținută de mai multe studii de anvergură și ani de experiență în lumea reală.
Înalt reactivitatea la trombocite la pacienții tratați cu clopido grel este un factor de risc pentru
evenimente ischemice recurente, dar aceasta nu se cunoaște dacă este un factor de risc modificabil.
Adapta rea dozei de încărcare pare a fi benefică, dar ajustarea dozelor de întreținere pe baza
reactivității plachetare nu sa dovedit a îmbunătăți rezultatele. Prasugrel este asociat cu rate de
scădere a evenimentelor ischemice comparativ cu clopidogrel, incluzând ratele de tromboză a
stentului, dar nu sa dovedit a crește riscul de sângerare majoră și fatală în
pacienții tratați cu PCI, fără modificări ale ratei mortalității globale. Prasugrel are cel mai limitat
spectru de utilizare, așa cum este indicat numai după PCI și sa constatat că nu este mai eficace
decât clopidogrelul la pacienții administrați medical.
Utilizarea ticagrelor se dovedește a fi asociată cu o scădere a ratei a mortalității cauzate de
toate cauzele, mortalității vasculare sau I M comparativ cu clopidogrel, fără o creștere a ratei de
sângerare , dar cu o creș tere a riscului de sângerare majoră la pacienții supuși unei intervenții
chirurgicale cu CABG. Farmacocinetica și farmacodinamica ticagrelor o face atractivă ca agent de
primă linie la momentul prezentării ACS și sa dovedit a fi superior clopidogrelului la pacienții care
fac și nu suferă revascularizare.

Avantajele alegerii ticagrelor
– inhibarea rapidă și extensivă a plachetelor
– inhibarea reversibilă și compensarea rapidă a
efectului;
– Mai puțin sensibile la variațiile genetice și la
interacțiunile medicament -medicament
– Reducerea ratei evenimentelor ischemice față
de clopidogrel
– Risc general de sângerare similară față de
clopidogrel
– Eficacitatea dovedită indiferent de strategia
de tratament Dezavantajele alegerii ticagrelor
– Scumpe
– risc crescut de sângerare prin intervenție
chirurgicală non- CABG vs clopidogrel
– Doze de două ori pe zi
– Dispnee și pauzele ventriculare

Avantajele alegerii prasugrelului
– inhibarea rapidă și extensivă a plachetelor
– Mai puțin sensibile la variațiile genetice și la
interacțiunile medicament -medicament
– Reducerea ratei evenimentelor ischemice
după PCI vs. clopidogrel
– Cea mai mare eficacitate la pacienții cu diabet
zaharat și STEMI
– administrare o dată pe zi Dezavantajele alegerii prasugrelului
– Scumpe
– Risc crescut de sângerare majoră, în special
la pacienți supus unei intervenții chirurgicale
cu CABG
– Anatomia coronariană trebuie definită prin
angiografie înainte de inițiere
– utilitate labilă la pacienții supuși procedurilor
altele decât PCI
Progresele alegerii clopidogrelului
– Accesibil
– Istoric lung de utilizare
– Doar agent cu eficacitate dovedită la pacienții
supuși trombolizei
– administrare o dată pe zi Dezavantajele aleger ii clopidogrelului
– Variabilitatea răspunsului, asociată cu un
răspuns slab cu risc crescut de tromboză
– Sensibile la variații genetice și droguri –
droguri interacțiuni
– Întrebări privind dozarea adecvată

V. Bibliografie