Comportamentale Tg -Jiu [613621]

Tg-Jiu
2019
Universitatea „ C-tin Brâncuși ‟ din Tg-Jiu
Facultatea de Științe Medicale și
Comportamentale Tg -Jiu
Program de studii : Asistent de farmacie

LUCRARE DE LICENȚĂ

Coordonator științific :
Prof. univ. dr. Cîrțînă Daniela

Absolvent: [anonimizat]
2019
Universitatea „C -tin Brâncuși‟ din Tg -Jiu
Facultatea de Științe Medicale și
Comportamentale Tg -Jiu
Program de studii: Asistent de farmacie

Avizat
Data
Semn ătură coordonator

Caracterizarea fizico -chimică și acțiunea
terapeutică a medicamentelor
antiinflamatorii nesteroidiene

Coordonator științific :
Prof. univ. dr. Cîrțînă Daniela

Absolvent: [anonimizat]

3
CUPRINS

Argument.. ……………… ……… ………………………………………… …… ..………..4
Capitolul I. Acțiunea antiinflamatoarelor nesteroidiene………………………… ……………….. 5
Capitolul II. Generalitățile antinflamatoarelor nes teroid iene………………………. …………. .8
II.1. Clasificarea antiinflamatoarelor nesteroidiene………….. ………. ……………….. .8
II.2. Farmacocinetica………………………….. ……….. ……………………………… ………….9
II.3. Indicații…………………………………. …………………. …………………………. ………. ..9
II.4. Precauții…………………………….. ……………….. ……………………………… ………..10
Capitolul II I. Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene………………….. ………………… 12
III.1. Antiinflamatoare n esteroidiene ……… …………………………….. ………….. …….12
III.2. Antiinfl amatoare ale noii generații…………… ………………………… ………….. .29
III.3. Antiinflamatorii naturale……………………….. …………………………….. ………. .32
Capitolul IV. Antiinfl amatoare nesteroidiene în afecțiuni medicale………………….. ……36
IV.1. Antiinflamatoare nesteroidiene și ulcerul gastroduodenal…………. ………..36
IV.2. Antiinflamatoare nesteroidiene și riscul cardiovascular…….. …………… ….37
IV.3. Antiinflamatoare nesteroidiene și durerea musculo schel etală…… ………. ..39
IV.4. Antiinflamatoare topice, trat ament de primă linie pentru durerile musculare
și articulare…….. ………………………………………………………………………………………… …….43
IV.5. Antiinflamatoare de OTC la pacienții cu patolog ii asociate…………………47
Capitolul V. Efectele adverse al antiinflamatoarelor nesteroidiene…… ………….51
V.1. Efecte adverse hepatice…. ………… …………………………………………. ………. …51
V.2. Efecte adverse asupra tubul ui digestiv…………….. ……………………………….. 52
V.3. Efecte adverse cardiovasculare………….. ……………………………………………. 54
V.4. Efec te adverse hematologic e……… ……………………………………………………. 54
V.5. Efecte adverse renale………………… …………….. …………………………………….. 55
Concluzii……………… …………………………………….. ………………………………………………….. 58
Bibliografie……………………………………. …………. ……………… …………………………………… 59

4
ARGUMENT
Medicamentele sunt ni ște auxiliare ale omului, prezentate sub forme diverse,
practice și estetice, care au străbătut un drum extrem de greu și anevoios de la drogul
brut, neprelucrat, p ână la substan țe de sinteza cu un înalt poten țial terape utic.
Începuturile întrebuin țării me dicamen telor se pierd în negura vremu rilor și au
fost generate de necesitatea omului de a înlătura suferin țele fizice și durerea.
Sunt frecvente cazurile ce suferă de afec țiuni reumatismale, artrite, artroze,
spondilita anchilozant ă, lumbago . Este o adev ărată problem ă de sănătate public ă, care
afectează majoritatea popula ției. Informarea profesional ă și aflarea noută ților din
domeniul farmaceutic pentru combaterea efectelor neplăcute ale acestor boli reumatice
este o î ndatorire important ă a personalului din farmacii, pentru a putea ajuta perma nent
pacien ții cu sfaturi competente, aceste boli nefiind trecătoare, unele necesitând
tratament îndelungat toata via ța.
Astfel, A1NS reprezintă un grup heterogen de substan țe ades ea ne înrudite
chimic. Ele fac parte din grupa analgezice -antipiretice -analge zice-antiinflamatoare , la
care predomin ă efectul antiinflamator ce ac ționeaz ă asupra unor etape ale procesului
inflamator.
A1NS sunt utilizate într-o palet ă largă de afec țiuni, fi e ca medicamente
simptomatice pentru ac țiunile analgezice (combat durerea) și antipiretice (scad febra) în
diferite algii și stări febrile, fie pentru ac țiunea antiinflamatoar e în bolile reumatice.
Conform statisticilor din Statele Unite ale Americii, sunt printre cele mai comercializate
clase d e medicamente.
Fiecare pacient are dr eptul la o proiec ție corespunzătoare a s ănătății asigurat ă
prin m ăsuri preventive și de îngrijire a s ănătății, urmărind atingerea unui nivel personal
optim de s ănătate și cunoscân d riscurile poten țiale și beneficiile pe care le incumb ă
tratamentul efectuat .
Personalul farmaceutic, deci și asisten ții de farmacie, trebuie sa furnizeze
informa ții la eliberarea produselor farmaceutice pentru a evita accidentele
medicamentoase produse d e depă șiri ale dozelor, automedica ție fără consultul prealabil
al unui medic, posibile efecte antagonice sau sinergice cu alte medicamente ce trat ează
alte afec țiuni, efecte secundare, mod corect de administrare, doze maxime pentru o dat ă
și pentru 24 de o re, contraindica ții.

5
Capitolul I. Acțiu nea a ntiinflamatoarelor nesteroidiene

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE
Medicamentele apar ținând acestei clase constituie un grup cu structură chimică
heterogen ă, dar cu efecte farmacologice și reac ții adverse asemănătoare. Toate
medicamentele din aceas tă cl asă a sociază. în măsură diferită, pro prietăți analgezice,
antipir etice și antiinflamatori i, fiind folosite, fie pentru ac țiunea ana lgezică -antipiretică
în dureri de intensitate moderată și stări febrile, fie pentru ac țiunea antiinf lamatoare in
boli re umati ce. Denumirile conven ționale de medic amente antireumatice, analgezice și
antipiretice , sunt utilizate pentru a sublinia indica ția terapeutică majoră, dar nu se poate
face o delimitare net ă. Prototipul acestei clase de medicamente este acidul acetilsal icilic,
care sumează proprietă ți analgezic e, antipiretice și antiinf lamatorii de intensitate
moderată.
Unele medicamente, ca paracetamolul, fenacetina. aminofenazona, au efecte
analgezice și anti -piretice , dar sunt pu țin active ca antiinf lamatoare. Medicam entel e la
care predomină efectul antiinfla mator , ca fenilbutazona, indometacinul, díclofenacu l,
sunt utilizate în diferite bo li inflamatorii, fiind cunoscute ca antiinf lamatoare
nesteroidiene . Denumirea de antiinf lamatoare nesteroi diene a fost introdusă în 1950 ca
să se deosebească de antiinf lamat oarele steroi diene, care s unt reprezentate de
glucocorticoizi .
Medicamentele analgezice -antipiretice, pot fi încadrate în următoarele clase
chimice: deriva ți ai acidului salicilic, an ilide. deriva ți ai p irazolonei, deri vați ai
chinolinei, a lte structuri. O mare parte din efectel e analgezicelor -antipiretice sunt
consecința influențării metabolismului prostaglandinelor. Spre deosebire de opioide,
efectul analgezic este cu atât mai puțin intens, nu favorizează efectul de dependență.
Sunt recomandate în nevral gii, mialgii, cefalee, d ismenoree, fracturi, luxații, entorse,
dureri postoperatorii, în infecții virale acute ale căilor respiratorii cu febră, infecții
microbiene, în colici renale, biliare, inten stina le. Medicamente le de primă alegere sunt
acidul aceti salicilic și paracetamol ul. În general, analgezicele -antipiretice se utilizează
sub formă de asocieri, astfel: asocieri de analgezice -antipiretice din grupe chimice
diferite sau ascocieri cu substanț e din alte grupe far macodinamice: codeină, cafeină,
fenob arbital etc.

6
Antiinflam atoarele nesteroidiene au în general, în grade diferite, acțiune
analgezică și antipiretică mai redusă decât a substanțelor din grupa analgezice –
antipiretice și acțiune antiin flama toare superioar ă; ele sunt antiinflamatoare mai slab e
față de antiinflamatoa rele steroidiene. Principalul mecanism de acțiune al AINS este
inhibarea ciclooxigenazei (COX), urmat de inhibarea biosintezei de prostaglandine
inflamatorii, dar pot fi impli cate și alte mecanis me: inhibarea e liberării de ioni
superoxid și perox id, inhiba rea migrării leucocitelor polimorfonucleare și a monocitelor
în focarul inflamator, stabiliz area membranelor lizozomale și inhibarea eliberării de
enzime hidrolitice etc.
Ciclooxig enaza este o en zimă membranar ă care există în două i zoterme: COX-1
și COX -2. lzoenzima constitu tivă COX -1 este prezentă în majoritatea țesuturilor și
intervine în sinteza prostag landine lor cu roluri fiziologice benefice: protec ția mucoasei
gastrice, f uncția renală, func ția plachetelor, homeostazia vasculară . Inhibarea COX-1
explică o serie de reac ții adverse: lezarea mucoasei gastrointestinal e, afectarea toxică a
rinichiului , modificări a le agregării plach etare, înso țite de episoade h emoragice .
Izoform a COX -2, constitutiv ă și inductibilă, se gă sește numai în unele țesuturi
(plămâni, rinichi), poate fi indusă în ovar, uter , cartilaj, oase etc ., în prezen ța unor
stimuli externi proinf lamatori (citokine, microorganisme etc.) și este implicată în sinteza
de prostagland ine care media ză durerea , febra și inflamația . Inhibarea COX -2 explică
efectul ant iinflamator, analgezic și antipiret ic.
Inhibarea sintezei prostaglandinelor determină, de asemenea, o serie de efecte
utile terapeutic sau care apar ca nedorite, în funcție de situa ția clinică: efect antiagregant
plache tar (prezent la aspirină, indometacin , fenilbutazonă), inhibarea contrac țiilor
uterine (aspirină, ibuprofen, indometacin, naproxen), favorizarea închiderii canalului
arterial la nou născut (indometac in).
AlNS sunt folos ite în diferite afec țiuni inflamatori i, în principal în bolile
reumatice. Sun t indicate în tratamentul de durată al unor forme de reumatism cronic
(poliartrită reumatoidă, spondilită anchi lozantă), în tratamente de scurtă durată sau în
perio ade de acutizar e în artroze, tendinite, lumbago, dur eri și inflama ții pos ttraumatice.
în afara afec țiunilor reumatismale mai sunt folosite în: angine, otite, colici nefritice,
tromboflebite, hemoroizi, dismenoree, afecțiuni stomatologice etc.
Antiinfl amato arele nesteroid iene determină o serie de reacții adv erse digestive
(disconfort gastric, g rețuri, vomă, diaree, ulcer gastroduodenal, hemoragie digestivă),
alergice (rinite, urticarie, erupții), nervoase (cefalee, amețeli , tulburări auditive),

7
hematolo gice (anemie, agranu locitoză), retenție hidrosalină . Nu s e administrează în
alergii, ulcer gastroduodenal, insuficiență cardiacă, hipertensiune arterială, în primele
trei luni și sfârșitul sarcinii.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene deși pr ezint ă o mare varietate
structurală, se p oate consta ta că au câteva elemente structurale comune: o structură
aromatică , o grupare cu caracter acid (carboxil sau eno l) și o catenă laterală alifatică,
după cum se poate ob serva și în structura ibuprofenului:

Figura 1. Structura ibuprofenul ui
Gruparea aromatică și gruparea acidă sunt necesare pentru fixarea la nivelul
receptorilor, iar catena laterală, care în general are c aracter hidrofob, contribuie la
ajustarea volumului moleculei și la distribuirea su bstanței între apă și lipide.
Majorit atea AINS se încadreaz ă în structura generală menționată; există însă și
compuși cu structuri non -acide, unii dintre aceștia, în or ganis m, fiind metabolizați la
compuși cu structuri acide (naburnetonul prin metabolizare se transformă în acid 6 –
metoxi -2-naftilacetic, răspunzător de acțiune antiinflamatoare). [1]

8
Capitolul II. Generalități antiinflamatoarelor nesteroidiene

II.1. Clasi ficar ea antiinflamatoarelor nesteroidiene
Antiinflamatoarele nestroidiene pot fi încadr ate în următoarele clase c himice:
acizi carboxilici (derivați ai acidului salicilic, acizi antranilici, derivați ai acidului
nicotic, acizi aril și heteroarilacotici, ac izi oxicami), derivați diarilheterociclici (coxibi),
structuri non -acide, structuri baz ice.

Antiinflamatoarele n esteroidiene (AINS) inhib ă enzima ciclooxigenaza
(COX) care este implicat ă în sinteza unor substanțe cu numele de prostaglandine și care
au rol important în apa riția durerii, a inflamației și a febrei.
COX se clasifică în : COX -1, COX -2 si COX -3. În funcți e de sel ectivitatea pe
care o au pentru un anumit tip de cicloxigenaza, antiinflamatoarele nesteroidiene se
clasific ă în:
• antiinflamatoare nesteroidi ene c lasice ( generația I )
• antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective de COX2 (generația a II-a)
Antiinflamatoare nesteroidiene clasice (generația 1) : ibuprofen , ketonal ,
indometacin , naproxen , fenibutazona , piroxicam , tenoxicam , acid niflumic , acid
mefenami c, ketorolac , sulindac , acid acetilsalicilic, paracetamol .
Antiinfla matoare nesteroidiene inhi bitoare selective sau specifice de COX2
(generația a II- a):
a. Blocante specifice : meloxicam , nimesulid
b. Blocante selective : rofecoxib , celecoxib, parecoxib, etoricoxib, valdecoxib,
lumiracoxib .
Sunt contraindicate combinațiile între A1NS, fiind că dau reacții le adve rse. S-a
demonstrat că rolul COX -2 în anumite neoplazii și în boala Alzheimer se poate extinde
utiliz area inhibitorilor COX -2 în pr ofilaxia cancerului și a bolii Alzheimer. Astfel
COX1 influențează desfășurarea unor procese fiziologice importante: activitatea
rinichiului , protecția mucoasei gastrointestinale, a plachetelor sau trombocitelor (celule
din sânge cu rol în hemostaza, adică form area cheagurilor de sânge și oprirea
sângerării). C0X2 acționează doar în cadrul răspu nsului inflamator. Majorit atea
antiinflamatoare lor sunt neselective, adică inhibă acțiunea ambelor tipuri de enzime,
ceea ce explică efectele nedorite care nu trebuiesc deloc neglijate . Există și

9
medi camente mai noi, care inhibă selectiv doar COX2 și nu au efecte adverse ale
primel or, dar care prezintă efecte adverse cardiovasculare. De aceea antiinflamatoarele
trebuie alese cu grijă și folosite doar dacă sunt absolut necesare , în funcție de vârs tă, de
factorii de risc și de p atologia asociată, la indicația medicului .[2,14]

II.2. Farmacocinetica
Diversitatea chimică a AINS are drept consecință o gamă largă de caracteristici
farmacocinetice. Deși există multe deosebiri în cinetic a AINS ace stea au proprietăți
generale comune. Majoritatea dintre aceste medicamente a u absorbție digestiv ă bună ,
iar alimentele nu le modifică substanțial biodisponibilitatea. Deși excreția renală este
calea de eliminare cea mai i mportantă , aproape toa te suferă variate grade de excreție
biliară și reabsorbție (circuit enterohepatic). Gradu l de iritare manifes tat la nivelul
tractului intestinal inferi or se corelează cu cantitatea implicată în acest ciclu. Majoritatea
AINS sunt legate în proporție de peste 98% de proteinele plasmatice , de obicei de
albumine.
Toate AINS pot fi găsite în lichi dul sinovial ( Membr ana care tape tează
interiorul capsulei articulațiilor mobile. Sinovială este înconjurată de capsulă sinovial ă
și de li gamente. Ea conține ș i produce un lichid cu numele de sinovie, care este
lubrifiant și facilitează alunecarea suprafeț elor articulare.) după administrări repetate.
Medicamentele care au timp de înjumătățire scurt persistă în articulații un timp mai
îndelungat decât poate fi prevăzut în funcție d e semiviața lor biologică, în timp ce
medicamentele c are au perioada de înjumă tățire lungă dispar din lichidul denumit
sinovi e cu o viteză proporțională cu acest parametru farmacocinetic.

II.3.Indicații
Antiinflamatoarele nonsteroidiene reduc durerea, febra și inflamația. Ele sunt
folosite în combaterea durerilor de intensitate mic ă și medie ( diverse nevralgii , dureri
postoperatorii , cefalee, dureri musculare și articulare, dismenoree ), în scăderea febrei și
reducerea inflamației (fi ind u tilizate în bolile reumatismale). Ele sunt administrate pe
cale orală (sub formă de tablete, cap sule sau soluție), i njectabil, sub formă de supozitor ,
rectal, sau crem e, geluri care aplic ă pe piele.
În ceea ce privește inhibitorii neselectivi d e COX , ei prezintă, pe lângă efectul
inflamat or, și alte efecte, unele secundare , altele adverse . Ca exemplu , ele inhibă
contrac țiile uterine, putân d fi folosite astfel în dismenoree sau prevenirea nașterii

10
prem ature. Tot din această cauză nu se administre ază î n apr opierea termenului de
naștere, pent ru că întârzie desfășurarea travaliului și afectează fătul prin închiderea
prematur ă a cicula ției fetale). Acestea au efect antiagregant plachetar, crescând astfel
timpul de sângerare și riscul de hemor agii (în principal gastrointestinale). Astfel de
medicamnete ar trebui întrerupte înainte de intervenții chirurgicale , cum sunt cele
stom atologice și în orice caz menționate medicului chir urg și anestezist înainte de
operație. Nu se asoci ază cu medicamente anticoagulante (cresc mult riscul de
hemoragie). Tot pe acest efect se bazează folosirea pe scară largă a aspirinei (în doze
mici, la in dicația medicului), în profilax ia afecțiunilor cardiovasculare, prin acțiune a
antiagregant ă plachetara (de combatere a cheagurilor). Este însă singura situație în care
un antiinflamator se administrează o perioadă îndelungată, fără a pr ezenta riscuri
cardi ovasculare, doar un beneficiu terapeutic. N u se administrează niciun antiinflamator
neselectiv în acest scop, deși în principiu au aceeași acțiune.
În ceea ce privește inhibitorii selectivi, ei nu prezintă efect antiagregant
plachetar și din contr ă studii le indic ă un risc de tromboză asociat ă, de aceea nu sunt
indicați persoanelor cu r iscuri cardiace. Ca efect advers al inhibitorilor neselectivi e
inhibarea unor prostaglandine c u rol protector gastric, prin scăderea secreției acide și
creșterea celei de mu cus. Din această cauz ă acest g rup de medicame nte nu se
adminstrează persoanelor cu ulcer sau cu antecedente li se administrează doar pe durată
limitată, sub protecție de antiacide sau inhibitori de pompă protonica. Pe perioada
tratament ului consumu l de alc ool este interzis , deoarece crește riscul iritației gastrice și
al hemoragiilor la acest nivel. La nivelul rinichi lor aceste medicamente pot determina
fenomene de retenție a apei și sodiului cu producerea de edeme și creșterea tensi unii
arteriale, scăderea fluxului de sânge r enal c u afectarea funcției organului, ele sunt
contraindicate persoanelor cu insuficientă cardiacă sau cu boli cronice renale .
Aceste medicamente mai pot agrava un astm bron șic (în special în cazul
aspirinei). Folos irea p relungită a ac estora poate a fecta ficatul, de aceea în aceste condiții
funcția să trebuie urmărită. De asemenea, este interzisă folosirea aspirinei la copii și
tineri, indiferent de doză, deoarece în cazul virozelor tratate astfel există șansa
produc erii sindromului Rey e (o afecțiune gravă, poten țial fatală și cu riscul sechelelor
neuropsihice în cazul supraviețuitorilor). De aceea în cazul copiilor se preferă
administrarea paracetamolului.
Antiinflamatoarele se pot folosi ocazional pentru perioade sc urte de timp .[3]
II.4. Precauții

11
Este recomandat ca administrarea antiinflamato arelor sa fie făcută numai după
un consult medical pentru o estimare corect ă a riscurilor și a beneficiilor.
Alegerea potrivită a antiinflamatorului , cât și doza recomandat ă depind de
factori i care țin de medicamentul prescris, dar și de pacient.
Administrarea AINS se face cu precauție, respectând indicațiile medicului sau
ale farmacistului. Întotdeauna se administrează doza de antiinf lamat or cea mai mic ă ce
prezintă efectul terapeu tic dorit și pe pe rioada cea mai scurt ă de timp.
Majo ritatea AINS care se eliberează fără prescripție medicală se administr ează
ocazional, pe perioade scurte de timp. Tratamentul cu medicamente AINS pe o perioadă
mai lun gă de 10 z ile se face doar la recom andarea med icului . Pentru pacienții care
urmează un tratament cu antiinflamatoare pe o perioada lungă de timp este recomandată
monitorizare a adecvată, pentru a putea evita apariț ia efectelor adverse , dar și pentru a
modifica tratament ului în cazul în care acest lucru este necesar. Administrarea doze lor
mai mari decât cele prescrise cresc riscul apariție i unor efecte adverse. [2]
Administrarea pe cale oral ă, se recomand ă să fie făcută cu un pahar plin cu apă
în timpul mesei . Pe durata tratamentului este indicat ă administr area a unui antiacid
pentru a preveni apariția efectelor adverse la nivelul stomacului.
Înaintea administrării unor medi camente pentru r ăceală care conțin alte substan țe
din ace eași clas ă, este indicat s ă se facă consult de specialitate pentru a evita
interacț iunile nedorit e sau depășirea dozei terapeutice.
În cazul copiilor cu v ârsta sub 6 luni, medicamentația cu AINS se face doar la
indicația medicului. Acesta treb uie i nformat înainte de folosirea AINS în reducerea
febrei fiindcă acest simptom p oate s ă indice probleme serioase de s ănătate.[17]

12
Capitolul III. Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene

III.1. Antiinflamat orii nesteroidiene
Acid acetilsalicilic , Aspirină, Asaline, Asaprin, Aspenter, Dolean, Europirin,
Rompirin,, Santapri n, Tamprim, U psarin, Acid 2 -acetoxibenzoic

Figura 2. Acid acetilsalicilic
Se utilizează de peste 100 de ani, acidul acetilsalicilic continuă să fie cel mai
prescris medica ment pe plan mondial, pentru acțiunea sa analgezică -antipiretică –
antiinflama toare.
Se prezintă sub formă de cristele aciculare, incolore sau pulbere cristalina albă,
cu miros slab sau fără miros de acid acetic și gust acru , este greu solubil în apă (1:300),
solubil în alcool eti lic, cloroform și în soluții a lcaline. Exis tă sub două forme poliforme,
forma cristalizată din alcool etilic realizând concentra ții plasmatice duble față de forma
cristalizată din hexan.
Este menț ionat în Fa rmacopeea Română ediția a X -a, ca analgezic, antipiretic,
antiinflamator, anti agregant plac hetar.
Se obține prin acetilarea acidului salicilic cu anhidridă acetică, în mediu d e
benzen anhidru (fig.3) ; reacția este terminată când proba de c uloar e cu clorura de fer
(III) este negativă.

Figura 3.
Reacția poate a vea l oc și în mediu de anhidridă acetică, cu acid sulfuric drept
catalizator sau în mediu de acid acetic în prezența piridinei în cantități catalitice, la
90℃.
Acidul acetilsalicil ic in hibă biosinteza prostaglandinelor prin blocarea
(acetilarea) c iclooxigenaze i. Astfel este împiedicată formarea endoperoxizil or ciclici și,

13
în consecință, a prostaglandinelor E 2, F2, D2, prostaciclinei (PGI 2) și tromboxanilor.
Inhibarea ciclooxigenazei este răspunzătoare de efectul antiinflamator. Împiedică
formarea P GE 2 și PGF 2 care joacă un rol important în faza inițială inflamatorie acută
caracterizată prin modificarea permeabilității v asculare.
Efectul antipiretic este explicat prin inhibarea bios intez ei PGE, care acționează
asupra centrului hipotalamic al reglăr ii termice.
Efectul antiagregant plachetar este consecința inhibării ciclooxigenezei. Starea
fiziologică normală este caract erizată printr -un echilibru între formarea TXA2 (agregant
plachetar și vasoconstrictor puternic) și formarea prostaciclinei PGI2 (a ntiagregant
plachetar și puternic vasodilatator). Ciclooxig enaza plachetară este mult mai sensibilă la
acțiunea inhibatoare produsă de aspirină decât cea din peretele vascular. Ca urmare, la
doze mici, aspirina inhibă selectiv ciclooxigenaza plachetară, de ci biosinteza TXA2 fără
a împiedica producerea PGI2 antiagr egante. [1]
Acidul acetilsalicilic se absoarbe bine din tub ul di gestiv și este rapid hidrolizat
(în plasmă și ficat) la acid salicilic, care este metabolizat în ficat în principal prin
conjugare cu gl icina, rez ultând acid saliciluric . Se formează, de asemenea, derivați
glucuronici (aciglucuronidă, fenolglucuronidă ) și mici cantități de acid gentisic,
metabolit activ; acidul ge ntisic se conjugă cu glicină formând acid gentisuric sau cu acid
glucuronic r ezultând g lucuronida acidului gentisic (fig.4) .

Figura 4.
Acidul acetilsalicilic este indicat ca anlgezic -antipi retic (0,5g de 4 ori pe zi) în
stări febrile, afecțiuni virale acute ale căilor respiratorii, nevralgii, mialgii, entorse,
dureri postoperatorii, cefalee, ca antiinflamator (1,5g de 2 ori pe z i, luni, ani) în
reumatism poliarticular acut, poliartrită reum atoid ă; în doze mici sub -analgezice (0,5g
la 2-3 zile) este util izat ca antiagregant plachetar, pentru profilaxia trombozelo r
arteriale, iar în doze de 2g pe zi este utilizat ca uricozuric; ar e și acțiune hipoglicemiantă
și hipocolesterolemiantă.

14
Efect ul secundar se manifestă la nivel digestiv (microhemoragii gastrice , efect
ulcerigen ), la nivel hematologic , precum ș i la nivel ul aparatului res pirator
(bronhocontricție, cu agravarea astmului bronșic). Pot a părea și reacții alergice
manifestate prin erupții cutanate. Est e contraindicat bolnavilor cu ulcer gastro -duodenal,
gastrite, astm bronșic, alergie la salicilați, i nsuficienț ă hepatică .
Acid ul acetilsalicilic este condiționat simplu sau tamponat sub form ă de
compr imate sau comprimate efervescente. Pentru creșterea to leranței gastrice s -au
preparat comprimate enterosolubile. Există și preparate cu eliberare prelungit ă.
Aspiri na se asociază cu alte substanțe medicamentoase cu acțiune analgezică,
antipireti că, a ntiinflamatoare, sedative, vitamine, într -un mare număr de preparate
utilizate în stări gripale și algii diverse, ca de exemplu :
• Antinevralgic P – comprimate cu 2150mg pa racetamol, 50mg acid acetilsalicilic ,
50mg cafeină
• Ephimigrin – comprimate cu 350 mg ac id acetisalicilic, 230mg paracetamol,
20mg cafeină
• Copirin – comprimate cu 32mg cafeină , 400mg acid acetilsalicilic,
• Sedergine – comprimate efervescente cu 200mg acid a scorbic , 330mg acid
acetilsalicilic
• Antigripal – comprimate cu 25mg cafein , 200mg acid acetilsali cilic, 200mg
paracetamol
• Fasconal – comprimate cu 25mg cafeină , 200mg acid acetisalicilic, 200mg
paracetamol, 25mg fenobarbital , 10mg codeină .
Grupa carboxili că din molecula aspirinei, care parțial este responsabilă de
iritabilitatea gastrică , a fost neutralizată prin formarea unor săruri cu un ii ioni metalici
sau cu unii aminoacizi, obținându -se săruri solubile. [1]

Fenilbutazona (DCI), Butazolidin , Butazin, 4 -Butil -1,2-difenil -3,5-
pirazolidindionă; 1,2 -Difenil -4n-butilpirazolidin -3,5-dionă

15
Figura 5. Fenilbutazona
Este primul antiinflamator consacrat, sintetizat în anul 1949 și introdus în terapie
în 1952, capul de serie al u nei gru pe de AINS fo arte eficiente, derivați ai pirazolidin –
3,5-dionei, compuși cu structură de enoli -acizi.
Se pr ezint ă sub formă de pulbere alb-gălbuie sau cristalină albă , fără miros cu
gust slab amar, solubilă în cloroform și eter, se dizolvă în soluți i de hi droxizi alcal ini,
foarte greu solubilă în apă .
Farmacopeea Română ediția a X -a o men ționează ca antiinflamator și
analgezic. [4]
Este o substanță cu caracter acid, comportându -se ca un acid monoprotic.
Datorită caracterului acid, este posibilă o bținere a să rurilor cu unele substanțe
medicamentoase cu caracter bazic. Aciditatea sa se expli că pr in po sibilitatea existenței
tautomeriei ceto -enolice (fig.6) :

Figura 6.
Se poate obține prin două metode:
a) Condensarea hidrazobenzenului (R=-H) sau a N -acetil-hidrazobenzenului
(R= CH 3CO-) cu malonat de dietil, în prezența etoxidului de sodiu, când
rezult ă 1,2 -difenilpirazolidin -3,5-diona, care se alchilează cu bro mură de n –
butil (fig.7) :

Figura 7.

16
În faza fina lă, 1,2-difenilpirazolidin -3,5-diona se poate c ondensa cu aldehidă
crotonică sau cu aldehidă butiric ă, reacție urmată de reducerea catalitică a
intermediarilor respectivi (fig.8) :

Figura 8.
b) Încălzirea directă a n -butilmalonatul ui de dietil cu hidrazobenzen, când s e
obține direct fenilbutazona (fig.9) :

Figura 9.
Administrată oral, fenilbutazona se absoarbe în proporție de 80 -100%; legarea
de proteinele plasmatice este de 90 -98%. Metabolizarea are loc în cea mai mare parte în
ficat, în principal prin hidroxilare. Se formează doi metaboliți activi: oxifenbutazona, cu
proprietăți antiinflamatorii și γ-hidroxifenilbutazona, cu proprietăți uricozu rice;
metabolitul dihidroxilat este i nactiv. Majoritatea meta boliților sunt conjugați cu acidul
glucuronic și sunt eliminați pe cale renală (fig.10) .

17

Figura 10.
Fenilbutazona are proprietăți antiinflamatoare remarcabile, acțiune analgezică,
antipiretică și uricoz urică. Este indicată în spondilita anchilopoietică, în afecțiuni
reumatismale majore, rezistente la alte medicații. De asemenea, este folosită în afecțiuni
nereumatismale: tromboflebite, hemoroizi, în țepături de insecte. Este foarte eficace în
accesul de gută.
Se administrează o bișnuit pe cale orală, în cazuri acute, inițial 800mg pe zi,
repartizate în mai multe prize, apoi 100mg de 2 -3 ori pe zi, cu protecție gastrică;
tratamentul nu va depăși 10 zile. Se administrează și intrarectal 1 -2 supozit oare (250mg)
pe zi sau local formă de unguent sau cremă. La nevoie se injectează intramuscular
profund.
Utilizarea fenilbutazonei este limitată datorită reacțiilor adverse frecvente.
Acestea se manifestă prin: greață, vomă, dureri abdominale, riscul activ ării bolii
ulceroase, retenție hid rosalină, cu apariția de edeme; pentru a evita acest din urmă efect,
este necesară o dietă hiposodată. Este contraindicată persoanelor cu ulcer
gastroduodenal, afecțiuni cardiovasvulare, renale sau hepatice, în caz de ante ceden te
alergice la orice compus d in clasa pirazolonelor sau la persoane cu antecedente de
agranulocitoză.
Combinația sării de sodiu a fenilbutazonei cu aminofenazona (piramidon) este
solubilă în apă și este utilizată sub formă de soluție injectabilă în p rodus ul Rheopyrin.
Această asocier e mărește solubilitatea piramidonului în apă de la 5% la 20%. Are

18
acțiune și indicații similare fenilbutazonei. Este de ales în cazuri acute, ca tratament de
atac.

Indometacin (DCI), Indocid, Indocin, Indosin, Elme tacin , Acid 1-(4-
clorobenzoil) -5-metoxi -2-metil-3-indolilacetic

Figura 11. Indometacin
Este un derivat de indol, introdus în terapeutică în anul 1963, se situeaz ă pe
primele locuri între medicamentele antiinflamatoare, substanță de referinț ă, alături de
fenilbutazonă.
Pulbere cristalină, slab gălbuie, până la galben -brună, fără miros sau cu miros
foarte slab și cu gust foarte slab amar, puțin solubilă în alcool etilic, cloroform și eter,
practic insolubilă în apă; se dizolvă în s oluții de hidroxizi alcalini. [1]
Farmacopee a Română ediția a X -a îl menționează ca antiinflamtor și
analgezic. [4]
Este un antiinflamator foarte activ, analgezic moderat, antipiretic, antiagregant
plachetar. Acționează prin inhibarea neselectivă a ciclooxigenazei și a lipooxigenazei,
dar sunt implica te și în alte mecanisme biochimice.
Principalele indicații sunt poliartrita reumatoi dă, diferite forme de reumatism
articular și extraarticular, artrita gutoasă. Alte indicații sunt: tendinite, entorse, întinderi
muscu lare, trombo flebite, stări febrile, di smenoree.
Este bine suportat la doze mici , pe perioade limitate. La doze mari și tratamente
prelungite dă reacții adverse, uneori grave, manifestate prin tulburări digestive, cefalee,
amețeli, erupții cutanate. Este c ontra indicat persoanelor alergice, bol navilor de ulcer, în
afecțiuni renale, hepatice și la gravide.
Se administrează oral , doza fiind de 50 -200mg pe zi în 3 prize după mese,
intrarectal 100mg de 1 -2 ori pe zi. Doza maximă la administrare orală și rectală est e de
150-200mg pe zi. Se folosește , de asemenea, pentru acți unea antiinflamatoare locală sub
formă de unguent sau gel și sub formă de soluție oftalmică 0,1%, în inflamații oculare.

19

Ibuprofen (DCI), Paduden , Brufen, Upfen , Nurofen, Acid (R,S) -2-(4-
izobut ilfenil )-propionic

Figura 12. Ibuprofen
Pulbere cristalină albă sau cristale incolore, cu miros caracteristic, ușor solubilă
în acetonă, alcool etilic, cloroform, eter, solubilă în soluții apoase de hidoxizi și
carbonați alcalini, foarte greu solubi lă în apă.
Este menționat în Farmacopeea Română ediția a X -a, ca antiinflamator și
analgezic.
Se obține prin sinteză pornind de la izobutilbenzen, care prin acetilare cu
anhidridă acetică, la temperatura de aproximativ 0℃ în mediu de diclormetan, formează
p-izobutila cetofenona; aceasta prin tratare cu monocloraceat de etil formează esterul
etilic al acidului 3 -(4-izobutilfenil) -2,3-epoxibutiric; esterul se transformă în sarea de
sodiu cu ajutorul izopropoxidului de sodiu. Prin antrenare cu vapori de apă
supraînc alziți, compusul pune în libertate 2-(4-izobutilfenil) -propionaldehida, care se
oxidează la acid (ibuprofen) utilizând diferiți agenți de oxidare .
Este un medicament antiinflamator, analgezic, antipiretic, acțiunea sa fiind ma i
redusă fa ță de indometacin, iar tole ranța digestivă superioară aces tuia. Este utilizat în
diferite afecțiuni reumatice, entorse, stări inflamatorii severe , întinderi musculare sau
prelungite în sfera ORL, în ginecologie și stomatologie.
Reacțiile adverse mani festat e prin tulburări digestive sunt reduse. Nu se
administrează la pacienții cu ulcer, la cei cu alergie specifică la salicilați și alte
antiinflamatorii nesteroidiene.
Se administrează oral inițial 1,2 -1,8g pe zi în trei prize, după masă, maxim 2,4g
pe zi , iar doza de întreținere este de 0,6-1,2g pe zi; se adminis trează și intrarectal 1 -2
supozitoare (500mg) pe zi sau local, sub formă de gel 5%. [1]

20
Ketoprofen (DCI), Flexen, Ketonal, Orudis, Oruvail, Profenid, Acid (RS) -2-(3-
benzoilfenil) -propioni c; Ac id 3-benzoil -α-metilfenilacetic

Figura 1 3. Ketoprofen
Pulbere cristalină, solubilă în alcool etilic, acetonă, cloroform, eter, DMF, acetat
de etil, puțin solubilă în apă.
Ketoprofenul se obține pornind de la o -metilbenzofenonă, care este bromurată l a
catena laterală și tratată , apoi, cu cianură de potasiu pentru a se obține un arilacetonitril.
Acesta este tratat cu carbonat de dietil, se formează esterul cianacetic corespunzător,
care prin alchilare, în prezența metoxidului de sodiu, urmată de hidrol iză ș i
decarb oxila re formează ketoprofen (fig.1 4).

Figura 1 4.
Are o puternică acțiune antiinflamatoare, comparabilă cu indometacinul, efecte
antipiretice și analgezice; este foarte util în criza de gută. Inhibă în egală măsură ambele
izofor me al e cicloox igena zei, cât și lipooxigenaza.
Este indicat în poliartrita reumatoidă, spondilita anchi lopoietică, artroze,
discopatii, artrite acute, accesul de gută și în dureri ușoare sau medii.
Ca reacții adverse apar tulburări digestive (greață, vomă, diare e). Este
contr aindicat în ulcer, alergie la salicilați sau alte AINS.

21
Se administrează oral în doze de 150 mg-200mg pe zi, în 2 -4 prize, intrarectal
100mg seara, intramuscular la nevoie 100 mg-200mg. Extern se folosește sub formă de
gel 2,5% în preparat ele: Fastum, Flexe n, Pr ofenid.
Naproxen (DCI), Sanaprox , Napren, Naprosyn, Acid S(+) -2-(6-metoxi -2-naftil) –
propionic

Figura 1 5. Naproxen
Pulbere cristalină, fără gust și miros, solubilă în alcool metilic, alcool etilic,
clorofo rm, insolubilă în apă.
Enantiomerul ( S), u tilizat în teraputică, a fost obținut prin sinteză
stereospecifică.
Administrat oral, se absoarbe rapid și complet. Comparativ cu alți derivați din
clasa acizilor arilpropionici are timpul de înjumătățire mai lung (aproximativ 14 ore) ,
ceea ce permite admi nistrarea a două doze pe zi. Se metabolizează, aproximativ 30%, la
derivatul 6 -demetilat, puțin activ farmacologic, care se elimină prin urină sub formă
conjugată cu acidul gluc uronic; o parte se elimină nemetaboli zat, conjugat cu acidul
glucuronic (fig.16 ).

Figura 16.
Este antiinflamator, analgezic, antipiretic asemănător, ca activitate, cu
ibuprofenul. Se administrează în diferite afecțiuni reumatice, în criza de gută, precum și
în dif erite stări inflam atorii în ORL și stomatologie.
Reacțiile adver se (g astralgii, greață, sângerări digestive) apar mai ales după
administrare îndelungată. Este contraindicat în ulcer, sensibilitate la AINS.
Se administrează intrarectal 500mg seara , iar oral, în doze de 250 -750mg de
două ori pe zi . Doza maximă recomandată es te de 1250mg pe zi.

22
Piroxicam (DCI), Bruxicam, Feldene , Hotemin, Roxicam, 4 -hidroxi -2-metil -N-
(2-piridil) -2H-1,2-benzotiazin -3-carboxamido -1,1-dioxid

Figura 17 . Piroxicam
Pulbere cristalină foarte slab gălbuie sau albă, greu solubilă în acetonă, alcoo l
metilic, alcool etilic , se dizolvă în aci zi diluați și în soluții de hidroxizi alcalini , practic
insolubilă în apă .
Piroxicamul se obține pornind de la sarea de s odiu a iminei acidului -o-
sulfobenzoic (zaharina sodică) , care este alchilată la azotul imini c prin tratare cu alfa –
brom oacetat de etil, iar derivatul obținut, în prezența metoxidului de sodiu formează un
carbanion (atomul de hidrogen din poziția alfa este foarte reactiv, față de gruparea ester,
datorită învecinării cu grupe funcționale accep tatoa re de electroni), care atacă gruparea
carbonil polarizată din ciclul iminic. Are loc o lărgire de ciclu, de la ciclul izotiazolic se
trece la cel tiazinic. Benzotia zina rezultată este metilată, la atomul de azot din poziția 2,
prin tratare cu iodură d e met il, în mediu alcalin, iar restul de carboxamidă se
condensează cu 2 -aminopiridin a. Rezultă forma cetonică a piroxicamului, care prin
enolizare trece în piroxicam (fig.18).

Figura 18.
Este un inhibitor COX neselectiv cu efect antiinflamator int ens, comparabil cu
indometacinul; are, de asemenea, acțiune analgezică, antipiretică, antiagregantă

23
plachetară. Este indicat în poliartrita reumatoi dă, osteoporoză, spondi lita
acnhilopoietică, artrita acută gutoasă, tromboflebite, anexite, dureri de diferi te etiologii.
Este metabolizat hepatic, în principal prin hidroxilarea ciclului piridinic,
metabolitului hidroxilat fiind inactiv farmacologic (fig. 19):

Figura 19.
Este relativ bine suportat de organism, însă după un tratament mai îndelungat
produce tul burăr i gastrointestinale. Este contraindicat la bolnavii cu ulcer sau alergici la
salicil ați și alte AINS.
Se administrea ză oral în doze de 1 0-30mg pe zi într -o priză, injectabil,
intrarectal, sau local sub formă de gel, unguent, cremă. Se utilizează și su b for mă de
soluție oftalmică 0,5%. [1]
Farmacopeea Română ediția a X -a menționează piroxicamul ca antiinflamator,
analgezi c și a ntipiretic. [4]

Tenoxicam (DCI), Tenokt il, Tilcotil, 4 -Hidroxi -2-metil -N-(2-piridil) -2H-
tieno(2,3 -e)(1,2)tiazin -3-carboxamido -1,1-dioxid

Figura 20. Tenoxicam
Tenoxicamul se deosebește structural de piroxicam prin înlocuir ea nucleu lui
benzenic cu un nucleu tiofenic, având astfel la bază sistem ul heterociclic tienotiazinic.
Tenoxicamul se obține prin sinteză în urma reacției de clo rurar e cu PCI 5 a
esterului metilic al acidului 3 -hidroxitiofen -2-carboxilic, cu refluxare în CC I4, rezul tând
3-clorotiofen -2-carbo xilic, care prin tratare cu NaHSO 3 (în prezența cu drept
catalizator) în apă, la 143℃ și sub presiune, se obține acid 3 -sulfoti ofen-2-carboxlic.
Esterificarea acestui compus cu metanol duce la formarea esterului metilic al acidului 3-

24
sulfotiofen -2-carboxilic, care prin tratare cu SOCI 2 form ează esterul metilic al acidului
3-cloro -sulfoniltiofen -2-carboxilic. Condensarea acestuia c u est erul etilic al acidului
metilaminacetic, în mediu de CHCI 3, duce la obținerea esterului me tilic al acidului 3 –
(N-etoxicarbonil -metil -N-metil sulfamoil) -tiofen -2-carboxilic, care prin tratare cu
metoxid de sodiu și refluxare în metanol, se ciclizează, r ezult ând 3 -etoxicarbonil -4-
hidroxi -2-metil -2H-tieno[2,3e]1,2 -tiazin -1,1-dioxid. În final, compu sul rezul tat se
condensează cu 2 -aminopiridina (prin refluxare în med iu de toluen) formând 4 -hidroxi –
2-metil -N-(2-pridil) -2H-tieno[2,3e][1,2] -tianzin -3-carboxami do-1,1-dioxid (Tenoxicam ,
fig.21 ).

Figura 21.
Are proprietăți, ind icații, c ontraindicații și reacții adv erse asemănătoare
piroxicamului. Se administrează oral, intramuscular sau intravenos 10 -20mg pe zi, într –
o priză.
Tenoxicamul se ab soarb e complet prin admin istrare orală , iar pe cale rectală se
absoarbe în proporție de 80%. Se leagă de proteinele plasmatice în proporție de 99%,
pătrunde bine, dar relativ lent, în lich idul sinovial. Este metabolizat aproape în totalitate,
având timpul de înjumătățire de 72 or e. In hibă marcat cicloxigenaza și formarea de
oxigen activ în f ocarul in flamator.

25
Este indicat în terapia simptomatică a afecțiunilor inflamatorii dureroase și
dege nerative, artitrita reumatoidă, osteoartrita, spondilartrita achilozantă, tendinită,
bursită , pelartrită, sciatică, lombalgie, gonartoze și coxartroze, cri za de gut ă.
Tenoxicamul este relativ bine suportat. Reacțiile adverse apar cu o frecvență de
3-13% și se manifestă prin tulburări gastrointestinale (diaree sau constipație), cefalee,
amețeli, e rupți i cutanate.
Se administrează cu precauție la pacienții car e utilize ază anticoagulante sau
antidiabetice orale.

Acid niflumic (DCI), Actol, Donalgin, Ni fluril, Novopone, Acid 2 -(3-
trifluorometilanilino) -nicotinic

Figura 22. Acid nifulmic
Are struc tură chimică asemănătoare acidului flu fenamic . Se obține prin
condensarea acidului 2 -cloronicotinic cu m-trifluorometilanilina (fig. 23) . Reacția are
loc la 160 -180℃.

Figura 23.
Are efect antiinflamator, analgezic, antipiretic. Este indicat în afecț iuni
reumatismal e acute ș i cronice, gută, dur eri traumatice, afecțiuni ale aparatului genito –
urinar, sinuzite, gingivite ulcerative. Se administrează oral în doze de 250mg de 3 ori pe
zi, intrarectal și cutanat. Efectele adverse sunt moderate. Totuși poate provoca fenomen e
de irit ație digestivă, iar trata mentul îndelungat poate afecta funcția renală, hepatică și
sângele.
Ketorolac (DCI), Ketorolac, Ketodrol, Toradol, Acid (R,S) -5-benzoil -2,3-
dihidro -1H-pirolizin -1-carboxilic

26

Figura 24. Ketorola c
Este un derivat al acidului dihidropirolizin -carboxilic, care conține o grupă
benzoil, prezentă și în structura altor antiinflamatoare nesteroidiene: ketoprofen,
indometacin, acid tiaprofenic. În practică se utilizează amestecul racemic, enantiomerul
activ fiind forma (S).
Are acțiune analgezică, antipiretică, antiinflamatoare. Se utilizează ca analgezic ,
mai ales pentru combaterea durerilor postoperatorii, ca o alternativă a analgezicelor
opioide, dar și în dureri mari cauzate de procese inflamatorii. Es te un antiinflamator
activ la nivelul ochiului, de aceea este indicat în conjuctivite și în tratamentul
postoperator ocular.
Se administrează oral 5 -30mg pe zi, intramuscular 30 -60mg și intravenos 15 –
30mg. Formele injectabile conțin sarea cu trometamina. N u se re comandă tratamente
prelungite și nu se administrează în dureri minore sau în dureri cronice.
Ca reacții adverse poate provoca ulcerații gastrointestinale și reacții alergice.
Este contraindicat la bolnavii cu ulcer, persoanele alergice la AINS, la r enali și hepatici.

Paracetamol (DCI), Acetaminofen, Adol, Aldolor, Doliprane, Eferalgan,
Fabricet, Panadol, Paramol, Tylenol, 4 -Hidroxiacetanilidă; p-Acetilaminofenol

Figura 25. Paracetamol
Pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust amar, ușor so lubilă în alcool, solubilă
în acetonă, puțin solubilă în apă, practic insolubilă în cloroform și eter; se dizolvă în
soluții de hidroxizi alcalini.
Este menționat de Farmacopeea Română ediția a X -a ca analgezic, antipiretic. [4]
Se obț ine pr in sin teză, ca inte rmedi ar în una dintre sintezele fenacetinei, prin
acetilarea p-aminofenolului cu anhidridă acetică (fig. 26) :

27

Figura 26.
Farmacopeea Română ediția a X -a menționează că paracetmolul nu trebuie să
conțină ca impurită ți p-aminofenol.
Are proprietăți analgez ice, antipiretice comparabile cu aspirina; efectul
antiinflamator este nesemnificativ.
Studii recente evidențiază faptul că efectul analgezic și antipiretic al
paracetamolului se explică prin inhibarea CO X-3. Existen ța unei a treia izoforme de
ciclooxigena ză, C OX-3, cu rol în durere și în febră , dar care nu are rol în inflamație, a
fost pusă în evidență în anul 2000. Asupra celorlalte două izoforme, COX -1 și COX -2,
paracetamolul are efect slab, ceea ce exp lică acțiune a sa inflamatoare nesemnificativă.
Se în trebu ințează mult ca analgezic și antipiretic, ca medicație unică sau sub
formă de asoc ieri. Se administrează oral în doze de 0,5g de 3 -4 ori pe zi, cel mult 4g pe
zi. Este în general mai bine suportat ca fenacetina, pe care a înlocuit -o în mare parte, și
este bine tolerat și de copii. Totuși, ca reacții adverse, s -a constatat că produce:
methemoglobinemie, erupții cutanate și toxicitate hepatică.
Paracetamolul se asociază cu analgezice neopioide, codeină, cafeină,
fenoparbital, în diferite preparate utiliz ate în stări gripale și algii diverse, ca de exemplu:
• Calmant Forte – comprimate cu 400 mg paracetamol, 50mg fenobarbital,
25mg cafeină anhidră, 20mg fosfat de codeină
• Codamin P – comprimate cu 23mg cafein ă anhidră , 400mg paracetamol ,
20mg fosfat de codeină
• Paracetamol Sinus – comprimate cu 30mg pseudoefedrină clorhidrat ,
3mg clorfeniramin maleat , 500mg paracetamol
• Coldrex – comprimate cu 20mg terpin hidrat , 500mg paracetamol, 5mg
fenilefrină , 25mg cafeină , 38mg acid ascorbic
• Saridon – comprimate cu 150mg propifenazonă , 250mg pa racet amol ,
25mg cafeină

28
Meloxicam (DCI), Movalis , 4 -Hidroxi-2-metil -N-(5-metil -2-tiazolil) -2H-1,2-
benzotiazin -3-carboxamido -1,1-dioxid

Figura 27. Melox icam
Oxicam cu structură benzotiazinică introdus în terapie în anul 1996 . Are
selectivitate înaltă pentru COX -2, raportul selectivității CO X-2/COX -1, fiind de
aproximativ 10; nu interferă cu agregarea trombocitelor, iar timpul de înjumătățire
plasmatic est e mai mic de cât al celorlalți oxicami (15 -20 ore). Este biotransformat î n
ficat în 4 metaboliți inactivi.
Are acțiune antiinflamatoare, analgezică, antipiretic ă, antiagregantă plachetră.
Este indicat în osteoartrită, artrită reumatoidă, spondilită anchilop oietică. Rea cțiile
adverse (diaree, dispepsie, greață, perforații gastro intestinale), sunt rar întâlnite și de
mică intensitate.
Se administrează oral inițial 7,5mg odată pe zi, apoi doza se crește la 15mg. Se
poate administra și intrarectal sau injectabil .

Nimesulid (DCI), Aulin, Lemesil, Msid, Nimesil, 4 -Nitro -2-fenoxi-
metansulfonanilida; N -(4-nitro -2-fenoxifenil) -metansulfonamidă

Figura 28. Nimesulid
Este un derivat de sulfonanilidă, inhibitor selectiv al ciclooxigenazei -2, raportul
selectivității COX -2/COX -1, fi ind de aproximativ 10. După administrare orală se
absoarb e foarte rapid, este metabolizat la nivelul ficatului, metabolit ul său principal, 4 –
hidroxi -nimesulid, fiind activ farmacologic.

29
Prezintă proprietăți antiinflamatoare, analgezice și postt raumatice, f ebră și dureri
în inflamații, dureri menstruale.
Reacțiile adv erse apar rar, sub formă de arsuri epigastrice, greață, vom ă, cefalee;
poate produce reacții adverse hepatice severe. Este contraindicat în ulcer
gastroduodenal, insuficiență hepatic ă, renală și în sarcină. [1]
Se administrează oral la adulți și copi i pes te 12 ani în doxe de 100 -200mg de 2
ori pe zi, doza maximă fiind de 400mg pe zi.

III.2. Antiinflamatoare ale noii generații
Celecoxib (DCI), Celebrex, 4 -[5-(4-Metilfenil) -3-(trifluoro metil) -pirazol -1-il]-
benzensulfonamidă

Figura 29, Colexib
Este un derivat de pirazol difenilsubstituit, introdus în terapeut ică în 1998, cu
acțiune antiinflamatorie, analgezică, antipiretică. Se utilizează în tratarea poliartri tei
reumatoide, osteoartritei, în dureri de intensitate moderată -severă.
Prezintă unele p articularități, în sensul că alimentele bogate în grăsimi întârz ie
absorbția cu oră, aproximativ 1% din pacienți metabolizează lent celecoxibul și
realizează concentra ții înalte, fem eile peste 65 de ani realizează concentrații duble, iar în
insuficiența he patic ă, aceste concentrații cresc cu 50% .
Ca reacții adverse sun t menționate: edeme ale membrelor inferioare,
hipertensiune, arsuri gastrice, dispepsie, disconfort epi gastric greață, diaree.
Se administrează în doze de 200 -400mg pe zi în 1 -2 prize; la vârs tnici doza este
de 200mg pe zi, iar în insuficiența hepatică doz ele se reduc la jumătate.

Parecoxib (DCI), Dynastat, N -{[4-(5-metil -3-fenil-4-izoxazolil) -fenil] -sulfo nil}-
porpanamid a

30

Figura 30. Parecoxib
Parecoxibul este un prodrog al valdecoxibu lui f ormat prin desacetilarea
hidrolitică a restului sulfamidic N -substituit.
Parecoxibul se obține din 4 -(5-metil -3-fenil-4-izoxazolil) -bensen -sulfonamida
(Valde coxib) prin acilare cu anhidrida acidului propionic, în mediu de
dimetilaminopiridin ă (DMAP) î n tet rahidrofuran (THF), rezu ltând N -[4-(5-metil -3-
fenil-4-izoxazolil) -fenil-sulfonil] -propionamida (Parecoxib , fig. 31 ). Acest compus este
tratat cu NaOH în etan ol pentru formare de Parecoxib sodic.

Figura 31.
Parecoxibul este un inhibitor din clasa AIN S, a coxibitor, cu acțiune an algezică
de aproximativ 20 de ori mai mare decât cea a ketorolacului. Se administrează numa i pe
cale paren terală; este indicat în tratamentul pe termen scurt al durerii postoperatori i.
După administrare este metabolizat în fica t, cu formare de valdecoxib ( metabolit activ).
Efectele adverse se manifestă prin: edeme periferice, tulburări ale HTA,
dispepsie, agit ație, insomnie, faringită, prurit.

31
Etoricoxib (DCI), Arcoxia, 5 -Cloro -6-metil -3-[4-(metilsulfonil)fenil] -2,3-
bipiridin ă

Figura 32. Etoricoxi b
Etoricoxibul se poate obține prin sinteză folosind mai multe metode.
Una dintre meto de se referă la sinteza etoricoxibului pe calea dicloropiridinei.
În prima fază are loc bromurarea 5 -cloro -2-hidroxipiridinei c brom, în acid
acetic, cu formare de 3 -bromo -5-cloro -2-hidroxipiridină, care se tratează cu bromură de
benzil și c arbonat de argi nt în benzen, la cald, pentru a obține e terul benzilic.
Condensare a acestuia cu acid 4 -(metilsulfanil) -fenilboronic, în prezență de Na 2CO 3 și
paladiu drept catalizator, în mediu de etanol / benzen duce la obținerea de 2 -(benziloxi) –
5-cloro -3-[4-(metilsulfa nil)-fenil] -piridină, care prin oxidare cu OsO 4 și sulfit de sodiu
formează sulfonat. Prin tratare cu acid trifluoro -acetic (TFA) formează 2 –
hidro xipiridină, care reacționează cu POCI 3 pentru a obține 2,5 -dicloro -3-[4-
(metilsulfonil) -fenil] -piridină.
În cadrul aceleiași metode se poate bromura 2 -amino -5-cloro -piridina c u brom,
în acid acetic, cu formare de 2 -amino -3-bromo -5-cloropiridină, care se condensează cu
acid 4 -(metilsulfanil) -feniboronic, în prezență de Na 2CO 3 și paladiu drept catali zator, în
mediu de etanol și benzen, rezultând 2 -amino -5-cloro -3-[4-(metilsulfani l)-fenil] –
piridină . Acest compus este oxidat cu OsO 4 formând sulfona, care este convertită la
compusul 2,5 -dicloro -3-[4-(metilsulfonil) -fenil] -piridină prin tratare cu NaNO 2 și HCI,
apoi clo rurare cu POCI 3. În final, compusul rezultat se condensează fie cu trimetil -(6-
metil -3-piridil) -staniu, fie cu sarea de litiu a esterului bor onat în mediu de Pd(PPh 3)4
pentru a obține Etoricoxib.
După cum s -a menționat mai sus, o altă altern ativă a aceleia și metode folosește
ca materie primă 2 -amino -5-cloropiridina care va forma etoricoxib conform reacțiilor ce
vor urma (fig. 33) :

32

Figura 33.
Este un inhibitor COX -2 selectiv de generația a II -a, compus triciclic în structura
căruia sunt două nuclee piridinice. Prezintă o selectivitate înaltă COX -2, raportul
selectivității COX -2/COX -1, fiind de aproximativ 106. Se administrează odată pe zi, în
doze d e 60mg în dureri musculoscheletice. Are eficacitate similară antiinf lamatoarelor
nesteroidiene clasice și efecte adverse gas trointestinale reduse. [1]

III.3. Anti inflamatoare naturale
Există dovezi substanțiale, clinice și experimentale, care sugerează că aspec tul
inflamator al multor forme de artrită și al altor afecțiuni legate de inflama rea
articulațiilor se tratează eficient prin folosirea suplimente lor.
Mai mult, câteva încercări clinice indică faptul că multe dintre soluțiile naturale
oferă o efi ciență similară celei pe care o au medicamentele antiinflamatoare
convenț ionale și sunt și mai sigure pentru sănătate.
Medic amentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) produc ulcere de tract
intestinal (cu riscul unor sângerări interne) la 10 -30% d intre oamenii care le folosesc pe
termen lung și eroziuni ale mucoasei stomaca le și tractului in testinal în 30 -50% din

33
cazuri. În plus, aceste medicamente provoacă, printre altele, și deteriorări la nivelul
rinichilor și ficatului, când sunt folosite tot p e termen lung.
Ca urmare, dacă suplimentele naturale antiinflamatoare pot aten ua inflamația
fără asemenea efecte adverse destul de grave este spre binele pacientului să le
folosească chiar și dacă acestea doar reduc astfel cantitatea de AINS folosită. Ma i mul te
studii sp rijină folosirea acestor suplimente ca alternative viabile la m edicamentele
sinte tice.
De asemenea, printre alte măsuri naturale care pot fi adoptate pentru tratarea
artritei și a altor afecțiuni legate de inflamarea articulațiilor se numă ră sc himbă ri în
alimentație, folosirea sulfatului de glucozamina pentru a spriji ni formarea de țesuturi ale
cartilajelor și sup limentarea alimentației cu semințe de în și ulei de pește.

Curcumina
Curcumina este un agent antiinflamator găsit în condimentul turmeric, iar un
studiu a demonstrat că această substanța es te la fel de eficie ntă ca puternicul
medicament an tiinflamator fenilbutazonă în reducerea durerii, a inflamațiilor și a
rigidităț ii în cazul pacienților cu artrită reumatoidă.
De asemenea, s -a arătat că es te eficient în tratamentul inflamației post -operato rii,
și alte studii au demonstrat faptul că poate reduce nivelul de histamine și că este un
antioxidant puternic, ceea ce ar putea cont ribui la proprietățile antiinflamatoare.
Pentru rezultate mai bune spe cialiștii ar trebui să ia în calcul un extract 95%
standa rdiza t de cur cumina. În general, doza zilnică este de 400 -600 mg, în cazul în care
acesta este singurul agent antiinflamator luat . Dacă se folosesc și alți agenți, curcumina
poate fi luată în doze ma i mici. Efectele adverse sunt rare, dar când apar e vorba de
arsuri st omacale și reflux gastroesofagian.
Curcumina poate însă accentua efectele unor medicamente anticoagulante. astfel
că folosirea concomitentă cu warfarina sau coumadin ar trebui considerat ă o
contraindicație.

Boswellia
Boswellia este o r ășină a arborelui bo swellia . Studiile clinice au arătat că
îmbunătățește simptomele pacienților cu osteoartrită și artrită reumatoidă. Ca agent
antiinflamator unic folosit, dozajul este de 150 de mg. Doze m ai mici, ca și în cazul

34
curcuminei, sunt eficiente dacă sunt combin ate cu alți agenți antiinflamatori. Boswellia
nu pare a avea efecte adverse importante sau interacțiuni cu medicamente.

Extractul de salcie alb ă
Acest extract oferă substanțe antiinflamato are ca salicina, despre care s -a arătat
că sunt eficiente în tratar ea artritei, a durerilor de spate și a altor boli inflamatoare legate
de articulații. Doza uzual ă este de 20 -40 de mg de salicin ă pe zi.
Efectele adverse sunt rare, dar pot ap ărea grețuri, dureri de cap și probleme
digesti ve. C ontraindica țiile pot include afecțiunile în care administrarea de acid
acetilsalicilic (sau ASA) este nerecomandat ă – spre exemplu guta, diabetul, hemofilia,
boli ale rinichilor, ulcer peptic activ și posibil astm.

Extractul de rădăcină de ghi mbir
Aces ta conține oleo -rășini (gingerol ) care au beneficii în gestionarea mai multor
probleme legate de inflama ții, cum ar fi artrita reumatoid ă, osteoartrita și mialgie.
Dozajul uzual zilnic este de 500 de mg de extract de ghim bir standardizat la un con ținut
de 5% de gingerol. Efectele adverse sunt rare și în acest caz, dar dac ă apar acestea
includ arsuri stomacale și probleme digestive. Nu ar trebui însă dat pacien ților cu calculi
biliari și poate induce și un efect anticoagula nt moderat, astfel c ă nu a r tre bui luat
concomitent cu warfarina sa u coumadin.

Bromelaina
Bromelaina conține enzime anti inflamatoare care au capacitatea de a suprima
inflama ția și durerea prezente la artrita reumatoid ă, osteoartrita, alte afecțiuni care
implic ă inflama ții ale articulațiilor și la vătămări corporale. Doza jul uzual este de 400
mg zilnic. Poate însă accentua efectele unor medicamente anticoagulante, astfel c ă nu ar
trebui luat ă în același timp cu warfarina sau coumadin.

Quercitina
Studiile p e pacie nți cu art rita lipsesc în cazul quercitinei, dar investigați ile
experimentale arat ă că are efecte antiinflamatoare la doze între 100 și 1500 de mg pe zi.
Efecte adverse ale folosirii acestei substanțe nu sunt cunoscute și nici eventualele
interacțiu ni cu m edica mente le.

35
Gheara diavolului
Suplimentele cu gheara diav olului conțin agen ți antiinflamatori , planta fiind
folosit ă de multe triburi din sudul Africii. Doza uzual ă zilnic ă este cuprins ă între 100 și
400 mg. Singurul efect advers raportat este tu lbura rea d igestiv ă moderat ă, în rare cazuri.

36
Capitolul IV. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) în
afecțiuni medicale

IV.1. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și ulcerul gastroduodenal
Generalități
Ulcerul gastroduodenal este o afec țiune frecventă a stomacului și lodenului
(prima porțiune a intes tinului subțire) caracterizată în leziuni ulcerative ale mucoasei
acestora ce pot însă – în stadii mai avansate – să depășească grosimea mucoasei
devenind chiar aforante (traversea ză întreagă grosime a peretelui stomacului sau
duodenului) sau penetrante în organele din jur (frecvent pancreas, pedicul hepatic ), pot
eroda vase sanguine generând sânger ări și alte tipu ri de complicații.
Simptome
Manifestările bolii ulceroase sunt:
• durer i și arsuri în epigastru și chiar tot etajul abdominal superior (în capul
pieptului")
• inapetență
• vărsături
• scădere în greutate
• fatigabilitate.
În majoritatea cazurilor boală ulceroasă e ste cauzată de Helicobacter pylori, un
germen al mucoasei gastrice și duodenale.
Cauze
În tratamentele cu antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) m ai ales în cele de
lungă durată poate apare ulcerul gastroduodenal secundar.
Dintre AINS cele mai des utilizate sunt:
• aspirina
• ibuprofenul
• diclofenacul
• fenilbutazonă
• naproxen.
În condiții nor male stomacul prezintă mai multe mecanisme de apărare ce îl
prote jează atât de efectul nociv al medicamentelor cât și de propria aciditate. Acestea

37
sunt: secreția de mucus a mu coasei gastrice, secreția de bicarbonat cu rol în apărarea
antiacidă și circulaț ia sanguină abundentă a stomacului ce asigură o bună regenerare a
celulelor mucoasei gastrice. AINS pot depăși toate mecanismele de apărare ale
stomacului și pot cauza ulcerare a mucoasei. Nu de puține ori debutul simptomatic al
afecțiunii este c hiar compli cația ce determină pacientul să se prezinte de urgență la
spital: hemoragie digestivă superioară, ulcer în puseu acut cu durere intensă, ulcer
perforat cu peritonită generaliza tă.
În cazul în care la un bolnav în tratament cu AINS este diagnosticat ulcerul
gastroduodenal, se va întrerupe imediat tratamentul antiinflamat or.
Tratament
Pentru vindecarea leziunii ulceroase și pentru ameliorarea simptomatologiei se
vor administra med icam ente antiulceroase: antiacide pentru neutralizarea secreției
acide, antisecr etorii (inhibitori ai pompei de protoni sau antagoniști ai recept orilor H2)
pentru a reduce secreția de acid.
O altă clasă de medicamente antiulceroase are ca efect formarea un ui film
protector la nivelul mucoasei gastrice cu rol în stimularea procesului d e vindecare a
leziunii ulceroase – acestea sunt preparatele cu bi smut, sucralfatul și altele.
La bolnavii ulceroși la care testele specifice relevă și o infecție cu Helicobacte r
pylori se va administra o schemă de tratament care conține și un antibiotic. S e va tenta
eradicarea infecției, iar acest deziderat va fi urmări t printr -o nouă verificare cu ajutorul
testelor de laborator specifice. Intervenția chirurgicală poate fi neces ară atunci când nici
o formă de tratament nu are un rezultat sau atunci când apa r complicații ale afecțiunii:
sângerarea, perforația, stenoza pil orică.
Orice bolnav în tratament cu AINS care are acuze ce sugerează o suferință
ulceroasă gastroduodenală treb uie consultat de către medic și trebuie instituit
tratamentul corespunzător.

IV.2. Antiinflamatoarele nesterioidiene (AINS) și riscul cardiovasc ular
Principalele efecte ale AINS:
Efectul analgezic. Este de intensitate slabă, medie, inferior medicamentelor
opioide. AINS sunt efi ciente față de durerile de natură inflamatorie (boli r euma tice, dar
și cefalee, dismenoree, dureri postoperatorii).
Efectu l antipiretic. Definiție: scăderea către valor i normale a temperaturilor
crescute din cadrul sindromului febril. Febra este provocată de leziuni tisulare , infecții ,

38
tulburări imunologice, unele neoplasme; febra are la bază un mecanism chimic, datorită
unor substanțe „pirogene”, exogene sau endogene.
Efectul antiinflamator. Este de intensitate moderată. Infla mația este
caracterizată de Celsus în secolul I prin: Rubor (roseate),Tumor (tumefac ție), Color
(temperatura), Dolor (durere).
Virschow a adăugat în mij locul sec. XIX Funcțio laesa (deteriorarea fun cției).
Pe baza acestui efect AINS sunt utilizat e în tratamentul reumatismul poliarticular acut și
poliartritei reumatoide . În plus au efect prote ctor față de arsurile solare și UV!
Efect antitrombotic (antiagr egant plachetar). Efectul apare pr in împiedicarea
sintezei de tromboxan A2; care este un efect ut il în profilaxia trombozelor arteriale
(acident vascular cerebral și boli cu risc de infarct mi ocardic ); crește timpul de
sângerare.
Efectele nedorite ale AINS
Efect iritativ gastric și tulburări dispeptice
În tratament prelungit apare gastrita difuză cu ulcerați, eroziuni superficiale până
la ulcere. Cauza acestui efect este scăderea PGe – prostagla ndinele E (care au efect
citoprotector, scad secreția de HC1) pr ecum și acțiunea AINS direct asupra mucoasei
gastrice cât și pe cale sistemică după absorbție. Administrarea de forme farmaceutice
enterosolubil e, forme injectabile , supozitoare , diminu ează fenomenul de iritație pe
mucoasa gastrică.
Inhiba contracțiile uterine
Efectul apare prin scăderea PGe și PGf; este util în d ismenoree, naștere
prematură; prezintă un dezavantaj: administrarea în ultimele săpt ămâni de sarcină
prelungesc gestația și durata tr avaliului.
Tendința de retenție hidrosalin ă
Tendința de retenție hidrosalin ă înseamnă reținerea sării și a apei în organism cu
formare de edeme. Cauza efect ului este deficitul local de PG, adică lipsa efectului
vasodilatator.
Reacții de tip anafilactoid
Rar, pot apare reacții de tip anaficla ctoid, ele pot merge până la asfixie acută
prin edem laringian , spasm bronsiolic sau stare de șoc cu colaps; sindromul este mai
frecvent la adulți, îndeosebi la astmatici și alergici.
Atenționări cunoscute despre utiliza rea AINS

39
În mass media (scrisă, a udio-vizuală) au fost publicate mai multe anunțuri prin
care se făcea re ferire la pericolul pentru populație reprezentat de administrarea unor
produse farmaceu tice conținând metamizol, piroxicam, nimesulid și mai nou,
parac etamol .
Noi date arată că medicamentele anti inflamatoare nester oidiene au risc
cardiovascular. O echipa de oameni de știință au efectuat un stud iu în care au inclus 31
de trailuri și 116.429 pacienți care au luat ibuprofen , lumiracoxib , naproxen, rofecoxi b,
celecoxib , diclofenac , etoricoxib .
La utilizarea acestor medi camente AINS s -a constatat o creștere a ratei
mortalității prin infarct mioc ardic, accident vascular cerebral și alte boli
cardiovasculare. Ibuprofenul a fost asociat cu cel mai mare risc de a ccident vascular
cerebral, urmat îndeaproape de lumiracoxib , diclofenac, celecoxib , etoricoxib,
rofecoxib , naproxen, Etoricoxibul a fost legat de cea mai mare rată de risc – alte boli
cardiovasculare urmat de diclofenac, ibuprofen, celecoxib, lumiracoxib, rofecoxib și pe
ultimul loc naproxenul. Cel mai mare risc de infarct miocardic l -a avut rofecoxibul
urmat de lumiracoxib, ibuprofe n, celecoxib, naproxen, diclofenac, pe ultimul loc fiind
etoricoxibul.

IV.3. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și durerea musculoscheletală
Durerea musculosche letală este o afecțiune la nivelul musculaturii , oaselor,
ligamentelor , burselor , articula țiilor. Durerea osoasă apare de obicei ca urmare a
fracturilor, și mai rar c a urmare a infec țiilor la acest nivel, a proceselor tumorale sau
afecțiunilor endocrinologice. Durerea articulară însoțește atât procesele inflamatoare
articulare (artrit ă), cum este cazul poliartritei reumatoide, artritei infec țioase sau al
gutei, cât și procesele articulare degenerative cu distruc ție de cartilaj la ni vel articular
(artroză). Durerea musculară mai pu țin intensă decât cea osoasă, uneori extr em de
neplăcută – apare în urma unui traumatism la acest nivel, a unui proces neoplazic , a
perfuziei musc ulare inadecvate sau a unei infec ții. Du rerile de ligamente și tendoane
sunt cauzate de entorse, leziuni ale t endoanelor sau de inflama ție tendinoa să (în
tendinite, tenosinovite sau epicondilite). Durerile de bursă apar în cadrul b ursitei și pot
fi rezultatul leziunilor traumatice de la acest ni vel, al suprasolicitării, gutei sau
infec ției.[5,16]

40
Managementul dure rii musculoscheletale implică trata rea cauzei și o serie de
măsuri farmacologice și nefar macologice care au scop scăder ea inflamației la nivel local
și modul area transmiterii stimulului durero s până la nivelul nervos central. [5,16]
Antiinflamatoarele nest eroidiene – mecanism de acțiune și efecte adverse
Antiinflamatoarele nesteroidiene inhibă reversibil ciclooxigenaza (COX),
enzimă implicată în sinteza de prostaglandine , atât la nivel central, cât și la ni vel
periferic, exercitându -și ast fel rolul antiinfl amator , analgezic și antipiretic. [6] Alături de
aspirină și paracetamol , ele sunt utilizate ca tratament de primă alegere împotriva
durerii, făcând împreună pa rte din palierul I al scalei analgezice a Organiz ației
Mondiale a Sănătății (OMS). [7]
Ciclooxigen aza se găsește în organism sub două forme: COX -1 (const itutivă,
implicată în secreția fiziologică de prostaglandine și tromboxani, cu rol protector asupra
mucoase i intestinale, antiagregant plachetar și de regla re a fluxului sangvin care ajunge
la nivel re nal) și COX -2 (exprimată facultativ, a cărei activitate este indusă de stimulii
inflamatori, cu rol în secreția prostaglandinelor implicate în inflamație, durere și febră).
Efectele antiinflamatoare, antialgice și antipiretice ale AINS sunt rezul tatul inhi biției
COX -2, pe când inhibiția concomitentă a COX -1 este responsabilă de efectele adverse:
iritație gastrică și risc crescut de ulcer gastric, hemoragie digestiv ă superioară sau
perforație gastrică, scăderea ra tei filtrării glomerulare, cu reten ție de apă în organism și
apariția de edeme, ușoară creștere a te nsiunii arteriale, amplificarea riscului
cardiovascular și a riscului de insuficiență cardiacă congestivă. [6]
Descoperirea rolurilor distincte ale celor două i zoenzime COX și a efectelor
diferit e obțin ute prin inhibiția lor a dus la dezvoltarea de noi clase d e medicamente și la
trecerea de la inhibitori neselectivi de COX ( piroxicam , aspirină, indometacină ,
ibuprofen, diclofenac, naproxen, ) la inhibitori mai sel ectivi de COX -2 (nimesulid ,
meloxicam ) și ulterior la inhibitori specifici de COX -2, numiți coxibi (rofecoxib ,
celecoxib )[8]. Deși riscul de efecte adverse digestive este mai mic la utilizarea de
coxibi, riscul cardiovascular rămâne ridicat [6], ceea ce impune o selecționare atentă a
pacienților ca re vor beneficia de aceste medicamente.
Pe lângă fo rmulele orale și injectabile, antiinflamatoare neste roidiene se pot
administra și topic, pentru a atinge la nivel local conce ntrația de substan ță dorită pentru
exercita rea efectului antiinflamator și antialgic , însă cu o concentra ție minimă de
substan ță în sânge, cu un risc mult mai mic de efecte adverse decât terapia
sistemică [6] și cu un profil de siguran ță mai bun.

41
AINS topice – proprietă ți farmacologice
AINS topice sunt medicamente sub formă de gel, cremă sau sp ray aplicate direct
cutanat la locul durerii, cu absorbție rapidă și atingerea unor concentrații mult mai mari
la nivel local decât în sânge. Eficacitatea lor este condițio nată de capacitatea de a
penetra pielea , de tipul de formulă uti lizată , de concentrația atinsă l a locul acțiunii și de
concentrația atinsă l a nivel plasmatic (cât mai redusă). [9,10]
Exemple de AINS topice în România sunt: piroxicam gel , diclofenac gel,
ibuprofen gel , ketoprofen gel .
Avantajele adm inistrării de AINS topice
• Admini strarea direct la locul durerii.
• Debut mai rapid al acțiunii.
• Evitarea efectelor adverse asociate cu admin istrarea sistemică, datorită
concentrației scăzute de substanță care ajunge în sânge. În cazul formulelor
topice de diclofenac, concentrația plasmat ică maximă este doar 0,4 -2,2% din cea
atins ă la administrarea orală .[10] Acest lucru este important în special l a
vârstnici, care sunt de obicei polimedic ați, cu numeroase comorbidități și cu un
risc mai mare de efecte neplăcute ale AINS.
• Raport mai bun co st-eficacitate.
• Un profil farmacodinamic mai stabil (se evită efectul primului p asaj
hepatic și absorbția variabilă la nivel digestiv).
• Un grad mai mare d e aderență la schema de tratam ent.
• Potențial scăzut de interacțiuni medicamentoase.
• Cale alternativă d e administrare a antialgicelor atunci când adminstrarea
orală nu este tolerată. [10]
Dezavantaje ale administrării de AINS topice
• Riscul metabolizări i moleculei de către enzime aflate la nivel cutanat
înainte de absorbție.
• Dificultatea obținer ii unei formul e cu penetrabilitate cutanată bună.
• Limitarea utilizării lor la procesele dureroase/inflamatoare superficiale
(luxații, entorse, dureri musculare sau ale articulațiilor extremităților) și pe
locurile cu piele indemnă (nu pe leziuni cutanate deschise).
• Variabilitate interindividuală ca urmare a gradului diferit de
permeabilitate cutanată dintre indivizi și dintre pielea să nătoasă și cea
bolnavă [9].

42
Indica ții ale tratamentului cu AINS topice
Utilizarea AINS topice ca antialgice rămâne un subiect controversat în terapia
durerii. AINS topice pot fi folosite într -o varietate de afec țiuni dureroase, iar utilizarea
lor a fost ev aluată pentru tratamentul durerii acute din luxa ții și entorse, din oste oartrită
și pentru tratamentul durerii neuropatice. Dacă în cazul t ratamentului durerii din luxa ții
și entorse formulele topice și -au dovedit eficacitatea, datele privind u tilizarea lo r în
durerea neuropatică sunt limitate [10].
Gradul de eficacitate al AINS to pice în durerea musculo scheletală acută și
cronică a fost eval uat în cadrul a două studii Cochrane, publicate în 2015, respectiv
2016. [9,11]
Dureri le musculoscheletale a cute, AINS t opice asigur ă un nivel ridicat de
analgezie comparativ cu placebo, care au risc mai mic de efecte adverse comparativ cu
medicam entele a dministrate oral. Dintre cele cinci molecule cu o eficacitate dovedită
statistic în comparație cu placebo ( indomcetacină , diclofenac, ketoprofen , ibuprofen, ,
piroxica m), diclofenacul gel are ce l mai de succes, urmat de ibuprofen gel și ketoprofen
gel, pe câ nd piroxicamul și indometacina au o potență mult mai mică. [9]
În privința durerii musculosch eletală cron ică, autorii studiului Cochrane au
arătat că AINS topice pot asigu ra un nivel bun de analgezi ce, dar riscul de efecte
adverse fiin d mai ridicat. Dintre substan țele studiate, diclofenacul gel a demonstrat o
eficacitate eg ală cu cea a AINS orale în tratamentul osteoartritei la nivelul mâinii sau
genunchiului, datele fiind mai limitate cu privire la eficacitatea aplicării topice de AINS
la nivelul a ltor arti culații dureroase. [11,16]
Efecte adverse ale administrării de AINS top ice
Principalele efecte adverse asociate cu aplicarea topică de antiinflamatoare
nesteroidiene sunt reacțiile cutanate locale ( iritație , prurit , uscăciunea pielii, parestezii ,
eritem ), cele sistemice sunt raportate mult mai rar în comparație cu administra rea
sistemică și sunt reprezentate de dispepsie și cefalee. [9,10,11]
Locul AINS topice în ghidurile de tratament al durerii musculoscheletale
Datorită numărului cres cut de efecte advers e atribuite AINS administrate
sistemic, formulările topice ale acestor medicamente reprezintă în momentul de fa ță o
alternativă mult mai sigură, recomandări privind utilizarea lor ca primă linie antialgică
regăsindu -se în nu meroase ghid uri:
1. Ghidul Asociați ei Americane a Medicilor Reumatologi din 2012 propune, de
asemenea, ca primă linie pentru trata mentul osteoartritei genunchiului AINS

43
topice și recomandă utilizarea lor în detrimentul AINS orale la pacienții cu
vârsta de peste 75 de ani. [12]
2. Ghidul NICE (N ational Institute for Health and Clinical Excellence) din 2014
recomandă utilizarea de AINS topice ca primă linie farmacologică pentru
osteoartrita mâinii și genunchiului. De asemenea, acest ghid recomandă o cură
cu un AINS topic și/sau paracetamol înainte de a trece la un palier superior și a
începe tratamentul cu un AINS oral, coxibi sau opiode. [13]
3. Ghidul Academiei Americane de Chirurgie Ortopedică din 2013 recoman dă
utilizarea de AINS topice sau orale ori de tramadol ca tratament simptomatic în
osteoart rita genunchiului. [14]
Durerea este o condiție care, î n lipsa unui tratament eficient, are o evoluție
cronică și un impact puternic asupra calității vieții. Datorită frecvenței proceselor
inflamatoare și degenerative și a t raumatismelo r de la acest nivel, durerea
musculoschelatală constituie o patologie destul de întâlnită, care impune o schemă de
tratament multimodal, capabilă să asigure un raport cât mai optim între efectele adverse
și eficacitate . Antiinflamatoarele topice sunt o opțiune eficientă și sigură, care trebuie
folosită ca primă alegere terapeutică în cazul proceselor inflamatoare musculoscheletale
superficiale .[16]

IV.4. Antiinflamatoare nesteridiene topice, tratament de primă alegere
pentru durerile articulare și musculare
Medicamente le care conțin antiinflamatoare nesteroidiene se utilizează frecvent
la nivel mondial pentru efectele analgezice și antiinflamatoare . Studiile au arătat că
AINS reprezintă 60% dintre medicamentele analgezice administr ate fără prescripție în
State le Unite ale Ameri cii. Cu toate acestea, pentru terapia cronică administ rată pe cale
sistemică s-au semnalat prezența a numeroase reacții adverse la nivel renal ,
cardiovascular , gastrointestinal, pulmonar . Proiectarea de forme farmaceutice cu
aplicare topică este o soluție pentru rezolvarea acestor probleme. În prepararea unui
preparat topic, substanța medicamentoasă trebuie să aibă o masă moleculară redusă, un
caracter atât hidrofob, pentru a putea traversa stratul cornos, cât și hidro fil, pentru a
trece de epidermă. Studii le arată că preparatele topice cu antiinf lamatoare nesteroidiene
realizează concentrații crescute la locul de acțiune, fără a determina efectele adverse
specifice administrării pe cale orală. Concentrația maximă p lasmatică es te în general

44
mai mică de 5%. U n dezavantaj este posibilit atea apariției efectelor adverse topice:
iritații , prurit .[19]
Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt în prezent larg utilizate pentru tratarea
afecțiunilor musculosche letale acute (suprasolicitări musculo -articulare specifice
activităților sportive , luxații , entorse ), deoarece determină apariția efectului terapeutic
de atenuare a durerii, fără ca acestea să fie însoțite de reacțiile adverse asociate
administrării orale (hemoragii digestive , ulcere gast rointestinale, tulburări he matologice
cu risc trombotic crescut , manifestări alergice ). Introducerea pe piață a AINS cu
administrare locală s -a realizat în urma numeroaselor studii care au confirmat
eficacitatea și sig uranța lor. În prezent, AINS sunt agenții topici cei mai utilizaț i în
practica clini că.
Antiinflamatoarele nesteroidiene topice se aplică pe tegumentele intacte sub
diverse forme farmaceutice: plasturi , geluri, spray -uri, creme . Substanța activă elibera tă
penetrează straturile țesutului cutanat, până la nivelul zonei al gice, unde inter vine în
procesele care generează dur erea prin reducerea sintezei prostaglandinelor, inhibarea
formării radicalilor liberi , reducerea fenomenului de liză celulară , reducerea agregării
plachetare, , supresia sintezei proteo glicanilor în țesut urile cartilaginoase, inhibarea
sintezei citokinelor , modularea răspunsului limfocitelor .
În cazul utilizării AINS topice, nivelul substanței active din sânge este foarte
scăzut în comparație cu cel din cazul administrării orale. A șa s-a constatat că
antiinflamatoarele nesteroidiene topice realizează concentrații eficiente terapeutic la
nivel local ( țesut muscular , dermă, cartilaj intraarticular , lichid sinovial ), chiar dacă
reprezintă numai 5 -15% din concentrația observată d upă administrarea sistemică.
S-a demonstrat că pacienții cu vârste de peste 75 ani și osteoartrită , care au
nevoie terapie orală, prezintă o scădere cu 40% a necesarului de AINS cu administrare
per os dacă în paralel se folosesc și AINS locale. Acest efect este benefic, întrucât
tratarea osteoartritei la vârste înaintate presupune e xistența comorbidităților care spore sc
riscurile terapiei orale cu AINS.
Produsele topice cu AINS furnizează concentrații de substanțe active eficiente
pentru atenuarea du rerilor acute din afecțiunile articula re și musculare. S -a constatat că
efectul cel mai bun a fost obținut în cazul urmă toarelor DCI -uri: diclofenac, formulat
sub formă de gel (Emulgel® și plasturi), ibuprofen și ketoprofen.

45

Tabelul 1 . Penetrarea diclof enacului (4% spray gel) aplicat local la nivelul
genunchilor [19]
Reacțiile adverse sunt locale și de intensitate minimă : iritații , eritem, prurit ,
dermatite .
La început , administrarea AINS topice pentru acțiunea analgezică a fost un
subiect controversat în practica terapie i durerii. În Europa, aceste produse s -au
considerat eficiente, ele beneficiind de o publicitate intensă și de o utilizare pe scară
largă fără prescripție. Astfel, pacienți i din Marea Britanie au folosit în 2013 aproximativ
5,2 milioane de produse topice a le următoarelor antii nflamatoare nesteroidiene:
ibuprofen (2,45 milioane), piroxicam (1,18 milioane) și diclofenac (1,27 milioane),
ghidurile terapeutice recomandând aceste produse ca terapie de primă linie în
osteoartrite. În Statele Unite ale Ame ricii, s tudiile arată că AINS reprezintă 60% dintre
medicamentele analgezice eliberate fără prescripție medicală, existând peste un milion
de eliberări pe an. Produsele AINS topice acționează antialgic la nivel local, substanțele
active neatingând concentr ații act ive sistemic.
Pentru ca un preparat topic să fie eficient, prepararea acestuia trebuie să fie
făcută astfel ca substanța activă să penetreze straturile țesutului cutanat și să pătrundă la
nivelul zonei dureroase, unde va determina reducerea procese lor infl amatorii. Factorii
care influențează penetrarea medicamentelor administrate topic și implicit
biodisponibilitatea formei farmaceutice sunt dependenți de:
• prin străbaterea e pidermei (transepidermal).
• caracteristicile substanței active (masă moleculară, lipo – sau
hidrosolub ilitate);
• structura țesutului cutanat;
• prin pereții foliculilor piloși (transfolicular) și într -o proporție mai mică
prin glandele sudoripare;
• compoziția for mulei topice (rolul special al bazei de unguent și al
celorlalți excipienți utilizați);

46
Bariera tegume ntară prezintă o penetrabilitate scăzută, stră baterea acesteia
realizându -se pe două căi:
Creșterea penetrabilității substanțelor active poate fi obținu tă prin utilizarea
esterilor, substanțe medicamentoase care se comportă ca p romedica mente ce sporesc
permeabilitatea cutanată. Sunt folosite și substanțele active cu masă moleculară mică,
capabi le să străbată structura histologică a pielii (epiderm, derm ș i hipoderm), datorită
solubilității pe care o au atât în mediul apos, cât și în cel lipidic.
Experiment ele asupra biodisponibilității diverselor forme farmaceutice, realizate
in vitro și in viv o, au pus în evidență faptul că gelurile și spray -urile prezin tă o
eficacitate sporită comparativ cu cremele, iar formulările moderne de t ipul
microemulsiilor au cel mai mare potențial terapeutic.
Ca urmare a eterogenității compușilor topici cu AINS, când se impune alegerea
unui asemenea produs, este necesară determ inarea biodisponibilității acestuia. Folosind
diclofenacul la pacienții cu o steoartr ită, s -a constatat e ficacitatea produsului prin
acumularea în concentrație eficientă la nivelul țesutului sino vial.
AINS au ca mecanism de acțiune inhibarea ciclooxigenaze i, enzimă pentru care
au fost identificate două izoforme (COX -1 și COX -2) ca re bioca talizează transforma rea
acidului arahidonic în diverși compuși: prostaglandine, tromboxani, leucotriene.
Efect ele farmacologice se datorează blocării COX -2, care este impli cată în sinteza
prostaglandinelor cu acțiune proinflamatoare, iar blocarea C OX-1 est e responsabilă de
apariția reacțiilor adverse.
Terapia cu antiinflamatoare nesteroidiene cuprinde diferite cl ase de compuși,
clasificarea bazându -se pe mecanismul de acțiu ne și structura chimică.

47

Figura 34. – Analiza reacțiilor adverse date de A INS la n ivel cardiovascular și
gastrointesti nal [19]

IV.5. Antiinflamatoare nesteroidiene de tip OTC la pacien ții cu patolo gii
asociate
Medicația OTC – eliberare și recomandare
Medicamen tele OTC (Over -the-counter) sunt produse ce se eliberează fără
prescripție m edicală și care se pot folosi ca automedicație. Asistența farmaceutică
modernă obligă eliberarea medicației OTC strict sub consilierea farmacistului.
Prescrierea oricărei substanțe active, indiferent de încadrarea terapeutică,
mecanism de acțiune și potent ă, trebu ie să se facă după o prealabilă anamneză a
bolnavului, iar când aceasta nu este cu putință, trebuie să se facă în urma unei minime
chestionări. Farmacistul are întotdeauna obligația de a chestiona pacientul în momentul
în care acesta se prezintă în farmaci e și solicită tratament pentru o anumită afecțiune,
mai cu seamă în momentul în care solicită un medicament ți ntit. Automedicația poate
interacționa de cele mai multe ori cu t ratamentul pe care un pacient îl urmează pentru o
afecțiune cronică. Foarte des, ace ste interfe rențe au loc fără ca pacientul să fie conștient
și au ca rezultat scăderea eficienței tratamentului cronic. Responsabilitatea revine atât
pacientului, pentru fol osirea medicației fără a consulta un specialist, cât și farmacistului,
pentr u eliber area medica mentelor fără o anamneză a pacientului.
Rulajul medicamentelor OTC are de obicei o traiec torie bine definită: în
perioada rece sunt la mare cerința prod usele pe bază de acid acetilsalicilic/ibuprofen /

48
paracetamol în diferite com binații și concentrații, sin gure sau sub formă de asociere
frecventa cu un decongestionant nazal (pseudoef edrina și fenilefrină) și chiar un
antihistaminic (clorfeniram ină) a căror eficiență de altfel este relativ scăzută în
comparație cu forme le farma ceutice cu administrare locală. În timpul primăverii există o
mare cerință pentru produsele antialergice care să prevină simptome precum strănutul,
secrețiile nazale și lac rimale, mâncărimi ale pielii, toate datorate exploziei rapide de
alergeni ( praf, polen, radiația UV). Însă din toate clasele de medicamente, una singură
se ridică deasupra tuturor at ât ca cerere din partea pacientului, cât și ca recomandare a
farmacistului, indiferent de anotimp. Este vorba despre AINS (antiinflamatoar e
nester oidiene). Treptat, acestea devin un fel de medicament care vindecă orice când vine
vorba de tratamentul durerii de orice etiologie, fie că se pleacă de la o simplă durere
dentară și până la dureri cauzate de fracturi.
AINS. Mecanism de ac țiune și efecte sistemice.
AINS, care se găsesc în farmacii c a medicație OTC, sunt cel ma i frecvent acidul
acetilsalicilic și ibuprofenul sub diferite forme farmaceu tice. De și ambele structuri
aparțin aceluiași grup de medicamente, între mecanismele lor de acțiune este o anumită
diferență, ibuprofenul având reacții adverse de intensitate mai m ică comparativ cu cele
ale aspirinei. Acțiunea lor farmacodinamică se bazeaz ă pe pro prietatea de a scădea
biosinteza de prostaglandine proinflamatorii (compuși lipidici derivați pe ca le
enzimatică din acizi grași cu funcții impo rtante în organismul uman) p rin inhibarea
ciclo -oxigenazei (COX -1 și COX -2). Deoarece AINS clasice nu su nt selec tive pe
izoforma COX -2 (responsabilă de efectul pro -inflamator și algic) reacțiile adverse se
dator ează inhibării și izoformei COX -1 (izoformă r esponsabilă de sinteza
prost aglandinelor „bune”). Acestea au efecte benefice la nivelul diferitelor orga ne și
sisteme). Izoformă COX -1 este responsabilă de sinteză:
• prostaciclinei (PGI2) cu rol vasodilatator, da r și bronhodilatator;
• tromboxanului (TxA2 si TxB2) cu efect vasoconstrict or. De asemenea,
împreun ă cu prostaciclina joaca un rol important în men ținerea home ostaziei,
întruc ât tromboxanul are rol pro -agregant plachetar, iar prostaciclina are efectul
invers ;
• prostaglandina E2 (PGE2) implicata în secre ția normal ă de mucus la
nivel gastric și de reducere a secre ției de acid stomacal.
Prin urmare, administ rarea de AINS la pacien ții care se afl ă deja sub tratament
cronic se va face cu pruden ță în urmatoarele caz uri:

49
• la pacienții cu afecțiuni gastro -intesti nale de tip ulcer gastric, u lcer
duodenal, gastrița hiperacidă, AINS sunt total contraindicate sau admin istrarea
se face cu precauție și împreună cu un medicament de tip IPP (inhibitori ai
pompei de protoni de t ip omeprazol) sau antihistaminic H2. AINS pot induce
ulcerații gastrice s au pot reactiva ulcerul gastric din cauza efectului iritant asupra
mucoasei și prin scăderea sintezei de prostaglandine cu efect protector (PGE2);
• la pacienții cu glaucom însoțit de p resiune intraoculară crescută, AINS
sunt cont raindicate, deoarece scad si nteza de prostaglandine implicate în
drenarea fiziologică a umoarei apoase;
• pacienți i suferinzi de astm bronșic sau cu antecedente sunt sfătuiți să
evite folosirea AINS, deoarece aces tea duc la scăderea sintezei de prostaciclină
cu efect bronhodilatator;
• la pacienții cu afectare renală și hepatica, administrarea medicamentelor
trebuie făc ută strict sub supraveghere medicală, de asemenea, la vârstnici se scad
dozele de AINS;
• în cazul pacienților hipertensivi, AINS pot crește riscu l apariției
infarctului de m iocard prin creșterea nivelului de potasiu;
• la pacienții aflați în tratament cu anti coagulante orale AINS, în special
aspirina, sunt contraindicate. La doze sub -analgezice (75 mg – 100mg) această
are efect anti -agregant plachetar . Pacienții care se află în tratament cu
antiagregante de tipul aspirină cardiacă, clopidogrel sau aceno cumarol sunt
sfătuiți să nu folosească AINS la doze analgezice, întrucât efectul anticoagulant
e mă rit. De asemenea, asocierea de anticoagulante orale c u aspirina cardiacă ar
duce la exacerbarea efectului anticoagulant, cu riscul apariției accidentelor
hemoragice;
• prin efectul alergizant, AINS nu vor fi recomandate pacienților cu teren
atopic;
• folosirea AINS la pacienții hipertensivi care sunt în tratamen t cu
diuretice este contrain dicată, deoarece este inhibată sinteza de prostaglandine
care la nivel renal au efec t vasodilatator și sunt responsabile de bună dirijare a
fluxului urinar. Este astfel contra carată acțiunea imediată a diureticelor cu efecte
adverse precum retenție hidrosa lină;

50
• în cazuri speciale, la pacienții aflați în tratament cu antibiotice
aminoglico zide sau metotrexat, AINS pot crește nivelurile serice ale acestora din
cauza scăderii filt rării glomerulare;
• administrarea în sarcină și alăpta re este contraindicată; totu și,
administrarea în primele 6 luni este permisă strict sub supraveghere med icală.
Alternative în tratament
Farmacoterapia durerii are la bază tratamentul cu AINS datorită efe ctului
antiinflamator, analgezic și antipiretic. Când folosirea acestora nu este posibilă,
alternativele sunt (produse OTC):
• analgezice -antipiretice de tip p aracetam ol indicat în dureri lombare, ale
membrelor, dureri de alte etiologii;
• analgezice -antispast ice de tip metamizol și propifenazona, mai ales în
dureri severe însoțite de spas me. De asemenea, metamizolul este indicat
și în tratamentul febrei, atunci c ând acea stă nu cedează la medicația
clasică (paracetamol);
• antispastice de tip drotaverina.
Medicul specialist poate prescrie, de asemenea, și alte medi camente menite să
trateze du rerea, precum analgezice -opioide de tipul codeinei și pentazocinei sau
analg ezice cu mecanism monoaminergic spinal de tipul tramadolului. Farmacistul nu
are dreptul de a elibe ra astfel de medicamente fără prescripție medicală de cât în cazurile
de urgență, iar atunci, doar medicamente care nu se încadrează în categoria stupefiante
(morfină , oxicodonă, fentanil). [18]

51
Capitoulul V . Efecte le adverse ale antiinflamatoarelor
nesteroidiene

Efecte adverse
• la persoanele care a u gastrită sau ulcer (cr ește riscul de hemoragie
digestivă, perforație gastrică, epigastralgii, ulcer)
• la ni velul rinichilor, scad fluxul sangvin, apare retenția hidrosalina ,
nefrită, nefropatie
• creșterea tensiunii arteriale (prin retenția hidrosalină)
• infertilitate masculină
• agravarea astmului bronșic (prin bronhoconstricție)
• reacții anafilactice (bronhospasm, erupții cutanate, eriteme, eczeme,
urticarie, conjunctivită, der matită de contact, rinită)
• toxicitate hepatică.

V.1. EFECTE ADVERSE HEPATICE
Efect ele terapeutice, ca și m ajoritatea reacțiilor adverse ale AINS, rezultă din
mecanismul lor principal de acți une: reducerea sintezei de prostaglandine prin inhibiția
ciclooxi genazelor. Mai reduse și mai puțin cunoscute, efectele hepatotoxice ale AINS
au un alt mecanism. E le apar pe un teren susceptibil (prin idiosincrazie) sau sunt
rezultatu l folosirii unor supradoze (hepatotoxicitate intrinsecă).
În 1982 FDA a atras atenția asupra potențialului toxic hepatic al AINS:
hepatotoxicitatea este o caracteristică de clasă a acestor medicamente.
Creșterea aminotransferazelor serice este cea mai întâlnit ă reacție adversă
hepatică asociată administră rii de AINS, în tim p ce insuficiența hepatică este un e fect
advers rar întâlnit. Riscul epidemiologie de apariție a unei leziuni hepatice clinic
manifestă este scăzut: 1 -8 cazuri la 100.000 pacienți utiliza tori de AINS/an. O asemenea
complicație are potenți al letal și poate crea multe diagnostice confuze .[15]
Reacțiile adverse hepatice pot a par la toate AINS, dar par a fi m ai frecvente la
diclofenac și la sulindac. Pacienții cu vârste > 50 ani, femeile cu boli autoimune, cu
medicație concomitentă potențial hepatotoxică cu risc crescut de a dezvolta reacții
adverse hepatice la consumul de AINS. Ibuprofe nul, AINS cu hepatotoxi citate scăzută,

52
de altfel, este raportat ca medicament cu ris c crescut de reacție adversă hepatică la
pacienții cu hepatită cr onică virală C . Inhibitorii selectivi de COX -2 au, de asemenea,
potenț ial hepatotoxic , deși celecoxibul pare a fi mai sigur din ac est punct de vedere.
Hepatotoxicitatea AINS poate apărea în orice moment după administrar ea
medicamentului, dar de cele mai multe ori apare la 6 -12 săptămâni de la începutul
tratamentului.
Deoarece rea cțiile adverse hepatice severe la AINS sunt rare, neces itatea
monitorizării transami nazelor serice pe parcursul tratamentului cu AINS nu este clar
preci zată. Creșteri ale aminotransferazelor de peste 3 ori valoarea normală, scăderi ale
proteinelor serice sau alungiri ale timpului de protrombină impun întrerupe rea
medicamentului incriminat. [15]

V.2. EFECTE ADVERSE ASUPRA TUBULUI DIGESTIV
Antiinflamatoarele nesteroidiene sunt foarte utilizate în toată lumea, deși
folosirea lor se asociază cu reacții adverse ga strointestinale (Gl) ce ridică semnificativ
mortalita te și morbiditate . Frecvența de apariție a efectelor GI și a celor cardiova sculare
(CV) este diferită în funcție de preparat: AINS neselective, AINS COX -2 selective sau
aspirină în doze mici antiagregant e. AINS neselective au acțiune antialgică și
antiinfl amatoare bună, dar folosirea lo r se asociază cu apariția unor efecte advers e Gl
(hemoragii , eroziuni, perforații , ulcere ), în proporție de 2,5 – 4,5% pe an. Pentru
comparație, frecvența evenimentelor GI severe la persoanele neexpuse la AINS este de
0,1 – 0,2% pe an. în studii controlate , folosirea AINS crește riscul de apariție a
evenimentelor GI severe de 1,5 – 7,2 ori față de populația neexpusă la AINS. AINS au
fost implicate și în apariția unor efecte adverse pe tractul digestiv inferior (intestin
subțir e și colon), dar frecvența aces tora este mai mică. [15]
Aspirina în doze mici (< 325 mg/zi) are un rol dovedit în profilaxia secundară a
evenimentelor CV majore. în această situație beneficiul său fiind mai m are decât riscul
Gl. Totuși, utilizată pentru o p rofilaxie primară a acestor evenime nte la persoane
aparent sănătoase, fără risc uri CV, sau chiar la persoanele cu risc CV, se asociază cu un
risc Gl semnificativ mai mare decât beneficiul său și. de aceea, n u este recomandabilă în
această ultimă situație. Pentru persoanele cu risc Gl care n ecesită cardioprotecție cu
aspirină, soluția este asocierea unui tratament cu IPP. eradicarea HP. dacă acesta este
prezent, și evitarea folosirii concomitente a altor AINS; înlocuirea aspirinei cu alt
antiagregant (clopid ogrel) nu este justificată, riscul de hemoragie Gl nefiind redus.

53
Utilizarea in hibitorilor de COX -2 a crescut rapid după descoperirea lor. chiar și
la pacienții cu risc mic pentru evenimente Gl. datorită fap tului că mențin proprietățile
antialgice și antii nflamatorii ale AINS neselective. î n timp ce riscul Gl este redus; totuși,
ele nu sunt total străine de evenimente GI și au și un anumit risc CV, iar efectul asupra
tractului GI este anulat dacă se asociază cu aspirina. La pacienții cu risc GI crescut,
chiar și terapia cu inhibitori de COX -2 necesită asocierea unui IPP pentru realiza rea
protecției gastrice. Alegerea unui AINS va trebui să se bazeze pe evaluarea beneficilor
în contrabalanță cu efectele adverse GI și cele CV. Factorii de risc asociați cu apar iția de
evenimente GI la AINS sunt: istoricul de afecțiuni ale tubului digestiv superior, vârsta,
asocierea anumitor medicamente (anticoagulate, corticosteroizi), dozele crescute de
AINS și asocierea mai mul tor AINS (inclusiv AINS plus doze mici de aspirin ă).
În tratamentul profilactic și c urativ al ulcerelor asociate cu AINS, IPP au un rol
primordial, dintre acestea controlul cel mai bun al pH -uIui intragastric dovedindu -1
esomeprazolul.
La nivelul esofagulu i, aspirina și AINS se asociază cu apariția de ul cerații
(esofagită) și stricturi es ofagiene. Deși relația dintre AINS și boala de reflux gastro –
esofagiană nu este la fel de bine studiată, există date care ar sugera o creștere de două
ori a incidenței piro zisului și a dispepsiei în timpul tratamentului c u AINS.
La nivelul intestinului sub țire AINS se asociază cu ulcerații ale mucoasei ,
peteșii, hiperemie, sângerări cronice digestive, stricturi, modificări ce au fost asimilate
termenului de enteropatie la AI NS și sunt similare pentru AINS neselective sau
selective. Două treimi dintre pacien ții care folosesc regulat AINS dezvoltă o en teropatie
subclinică prin mecanisme diferite față de toxicitatea pe tubul digestiv superior și care
implică toxicitate mucosală directă, stres oxidativ și oxidul nitric, leziuni mitocondriale,
distrugerea integri tății celulare, recircularea enterohepatică și activarea neutrofilelor de
către conținutul luminai. Mecanismele legate de COX sunt, probabil, mai puțin
importante. Metodele clinice de studiu al acestei enteropatii sunt: t estul la videocapsula ,
enteroscopia , calprotectină .
Colonopatia asociată cu A INS se caracterizează prin apariția de ulcerații ale
mucoasei, hiperemie și sângerări cronice, mai ales la nivelul valvei ileoce cale și
colonului ascendent. Leziunile pot fi varia te, de la o singură ulcerație pân ă la colita
ulcerativă extinsă, cu diafragme , stricturi/stenoze sau perforații, ce impune un
diagnostic diferențial cu colita ulcero -hemoragică și boala Crohn. Aspirina și AINS au
dovedit o acțiune de protecție împotriva ap ariției cancerului esofagian (ade nocarcinom

54
și carcinom scuamos). cancerului gastric și celui colorectal. în plus, AINS reduc
frecvența de apariție a polipilor adenomato și coloniei. [15]

V.3. EFECTE ADVERSE CA RDIOVASCULARE
Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezintă o opțiune terapeut ică de prim ă
alegere în controlul durerii acute ș i cronice, iar utilizarea lor va crește paralel cu
îmbătrânirea populației. Reacțiile adverse cel mai bine cunoscute ale AINS su nt cele
gastrointestinale. Retragerea rofecoxib, d in cauza riscului crescut de infa rct miocardic
acut comparativ cu naproxen și cu placebo, a adus în atenție riscul cardiovascular al
AINS.
Efectele negative hemodinamice ale AINS. de tipul creșterii tension ale, retenției
hidrosaline și deteriorării perfuzi ei renale, erau cunoscute mai dem ult. Ele au ca
mecanism reducerea sintezei pr ostaglandinelor vasodilatatoare renale prin inhibarea
ciclooxigenazei (C0X) -2, cu retenție de apă și sodiu. Efectele adverse hem odinamice s –
au dovedit a fi comune AINS neselectiv e și coxibilor.
Efectul protrombo tic al AINS constă în creșterea frecvenței ev enimentelor
cardiovasculare trombotice, cum sunt infarctul miocardic acut și accidentul vascular
cerebral trombotic. Demonstrat inițal de coxibi, efectul protrombotic pare a fi î mpărtășit
și de AINS neselective și are amploare ce depinde de preparatul de A INS. de doză și de
durata administrării, ca și de riscul cardiovascular preexistent al pacientului. Ca
mecanism patogenic a fost incriminată apariția unui dezechilibru între prod ucția de
prostaciclină endotelial ă, mediată prin COX -1 și COX -2 și sinteza tro mboxanului
plachetar mediată prin COX -I.
Atitudinea practică recomandată în prezent este ca, la prescrierea unui AINS, să
fie lu at în calcul atât riscul digestiv, cât și cel card iovascular al pacientului în cauz ă.
Toate A1NS sunt de evitat la pacienții cu hipertensiune severă necotrolată terapeutic, cu
insuficiență cardiacă avansată sau cu vulnerabilitate renală, cum sunt cei cu bo li renale
cronice, stări hipovolemice. hiponatremi e, vârstnici, precum și în infarc tul miocardic
acut. Coxibii sunt contraindica ți pacienților cu boală aterosclerotică manifestă clinic la
nivel coronarian, cerebral sau ilio -femural. [15]

V.4. EFECTE ADVERSE HE MATOLOGICE
Unele dintre A1NS de primă generați e (fenilbutazona, indometacinul ) se
asociază cu un risc crescut de insuficiență medulară (anemie aplastică).

55
Neutropenia și efectele antiplachetare pot să fie induse de oricare dintre AINS.
Neutropenia este rar întâlnită, la mai puțin de 1% dintre pacienți . Nu se cunosc
factori de risc speci fici pentru acest efect advers și nu s -a demonstrat asocierea riscului
cu anumite tipuri de AINS.
Efectele antitrombocitare se datorează inhibiției COX -1. care duce la scăder ea
producției de tromboxan A2. TxA2 se elibere ază din trombocite ca răspuns l a uni i
agoniști și amplifică răspunsul plachetar care duce la agregare. Acest efect are aplicare
terapeutică (utilizarea Aspirinei în boala tromboembolică). Același efect este neg ativ la
grupuri de pacienți cu risc:
• AINS sunt contraindicate la pacienți cu defec te plachetare preexistente (de
exemplu: uremie, boala von Willebrand) și la pacienții cu trombocitopenie
(trombocite < 50 000/mmc); salicilații neacetilați și inhibitorii sel ectivi de COX –
2 sunt alternative terapeutice m ai sigure la acești pacienți.
• AINS t rebuie oprite cu cel puțin 4 -5 x T 1/2 înainte de o intervenție chirurgicală
programată. Deoarece inhibiția ciclooxigenazei produsă de Aspirină este
ireversibilă, organismul are nevoie de cel puțin o săptămână pentru a p roduce
trombocite neexpuse la A spirină.
Terapia cronică cu Aspirină crește riscul de accidente vasculare cerebrale
hemoragice. Inhibitorii selectivi de COX -2 au efecte reduse sau nu au efecte asupra
trombocitelor, întrucât COX – 2 nu se găsește în trombocit e.
Utilizarea concomitentă de Aspirină și ACO nu este prohibită, dar crește
substanțial riscul. Administrarea concomitentă duce la creșterea semnificativă a INR. în
această s ituație este necesară o supraveghere mai frecventă a INR și , de asemenea,
supraveg herea trebuie să fie atentă în cazul schimbării dozelor unuia dintre
medicamente. [15]

V.5. EFECTE ADVERSE RENALE
Antiinflamatoarele nesteroidiene ocupă un rol important î n terapia modernă.
Efectele benefice ale AINS în afecțiunile renale sunt cunoscut e. în special în terapia
sindromului nefrotic sever, pentru acțiunea lor antiproteinurică dovedită (indometacin).
precum și în tratamentul simp tomatic al colicii renale.
Sunt descrise în literatură două tipuri principale de disfuncții renale frecvent
asoci ate cu utilizarea A INS:

56
• insuficiența renală acută. în special funcțională, sau prin nefrită
interstițială acută, frecvent alergică, și. mai rar nefropatie glomerulară sau
sindrom nefrotic și
• nefropatia cronică.
Insuficiența renală acută (IRA) este inițial funcțională și se datorează inhibiției
ciclooxigenazei, interferenței cu sinteza prostaglandinelor. ceea ce perturbă
mecanismele regulatorii al e circulației sanguine medulare renale, alterarea balanței
hidro -saline, cu scăderea fluxului sangvin renal și a ratei filtrării glomerulare. Risc
crescut au persoanele cu hipovolemie și cu flux sanguin renal redus, adică cei cu: vârsta
peste 60 de ani, at eroscleroză, tratament cu diuret ice, hipotensiune arterială, ciroză
hepatică, insuficiență cardiacă congestivă, b oli renale cronice preexistente, creatinină
peste 2 mg/dl. De obicei, după întreruperea administrării acestor medicamente, funcția
renală afect ată este recuperată până la nive lul anterior. Studii recente arată că inhibitorii
selectivi de COX -2 se asociază mult mai rar cu alterarea funcției renale la pacienții cu
risc.
Nefrita interstițială acută (NIA) medicamentoasă poate apărea la 2 -3 zile de la
debutul terapiei cu AINS și se caracterizează histologic prin reacție inflamatorie
interstițială și fibroză. Mec anismul injuriei este o perturbare imunologică. posibil o
reacție de hipersensibilizare întârziată. Aceasta este sugerată de prezența erupției
cutanate, febrei și artralgiei. însoțite de eozinofilie și eozinofilurie. Uneori NIA apare la
un drog administrat cronic și tolerat timp îndelungat și poate evolua atipic, cu
proteinurie nefrotică și fără clasicele fenomeme extrarenale. Cel mai frecvent NI A este
diagnosticată la pacienți i spitalizați, când apare brusc o creștere progresivă a creatininei
serice. Diagn osticul de nefrită interstițială asociată terapiei cu medicamente este
important, deoarece sistarea tratamentului și terapia patogenetică vor f i urmate de
îmbunătățirea funcți ei renale.
Afectarea renală prin consum cronic de analgezice se manifestă prin: n efropatia
tubulointersti țială cronică (NTIC), cu progresie lentă către IRC. necroză papilară sau,
uneori, asocierea cu neoplazii uroepiteliale. NTIC se manifestă prin piurie s terilă,
tulburări de concentrare și acidifiere a urinii, anemie disproporționată cu retenția
azotată, episoade de hematurie micro -sau macroscopică, reducerea dimensiunilor renale,
cu contur boselat și calcificări papilare, u lterior simptome și semne specif ice IRC. [15]
Oprirea administrării de analgezice determină stabilizarea funcției rena le, cu
recuperare, de obicei totală în cazurile acute, sau numai recuperare parțială în cele

57
cronice. Din păcate , însă, marea majoritate a paci enților cronici continuă abuzul de
AINS .

58
Concluzii

Alegerea unui AINS trebuie i ndividual izată la fiecare caz în parte, pentru că nu
există boli ci bolnavi. Putem ob ține un bun efect analgezic, antipiretic, antiinflamato r,
dar cu riscuri, fie digestive , în cazul inhibitoarelor neselective de COX, fie
cardiovasculare, în cazul coxibilo r pe term en lung. Sc pot evita și riscurile digestive și
cele cardio vasculare prin inhibitoare specifice de COX3, dar se renun ță la efectul
antiinflamator. In scop antiagr egant plachctar, numai acidul acctilsalicilic merită practic
atenție.
O mai bună cun oaștere a funcționării organismului a permis o mai bună abordare
terapeutică și, în consecin ță, inventarea de noi medicamente. Unul din exem plele
edificatoare în sensul cel or mai de sus îl reprezintă medicamentele analgezice
antipir etice antiin flamatoare, de la aci dul acetilsalicilic până la coxibi, medicamente
cunoscute de asemenea și sub alte denumiri, precum și analgezice neopioide,
medicamente de tip aspirină, antiinflam atoar e nesteroidi ene (AINS).
Medicamentele antiinflamatoar e, analgezice și antipir etice cupri nd un grup
heterogen de compu și cu structură chimică diferită, dar cu efecte farmacologice și
reacții adverse asemănătoare. Cercetările au stabilit că aceste subst anțe interferă cu căile
biochimice implicate în biosinteza prostaglandin elor și a al tor subst anțe asemănătoare.

59
Bibliografie:
1. HAȚIEGA NU E., STECOZA C., DUMI TRESCU D ., Chimie Farmaceutică ,
Volumul I, Ediția a II -a completată și adăugită, Ed. Medicală, București 2015
2. CRISTEA A.N. – Farmacie clinic ă, Volumul I: Farmacie clinica in far macia de
comunitate, Ed. Medicala, Bucure ști 2010.
3. CRISTEA A.N. – Tratat de farmacologie , Ediția I, Ed. Medicala, Bucure ști 2009.
4. Farmacopee a Română , ediția a X -a, Editura Medicală, 2012
5. Musculoskeletal Pain – Bone, Joint, and Muscle Disorders, MS D Manual Consumer
Version [Internet]. 2017 [cited: 7 November 2017]. Available from:
http://www.msdmanuals.com/home/b one,-joint, -and-muscle -disorders/symptoms -of-
musculoskeletal -disorders/musculoskeletal -pain
6. Managing mild to moderate pain in your pharmacy: helping your customers choose
the most appropriate pain reliever. GSK; 2017.
7. WHO analgesic ladder [Internet] . Paineurope.com. 2017 [cited: 8 November 2017].
Available from: http://www.paineurope.com/tools/who -analgesic -ladder
8. Rao P, Knaus E. Evolution of Nonsteroidal Anti -Inflammatory Drugs (NSAIDs):
Cyclooxygenase (COX) Inhibition and Beyond. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical
Sciences. 2008; 11(2):81 -110.
9. DERRY S, MOORE R, GASKELL H, MCINTYRE M, WIFFEN P. T opical NSAIDs
for acute musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database of Sys tematic Reviews.
2015.
10. McPherson M , Cimino N. Topical NSAID Formulations. Pain Medicine. 2013; 14
(suppl 1):S35 -S39.
11. DERRY S, CONAGHAN P, DA SILVA J, WIFFEN P, MOORE R . Topical
NSAIDs for chronic musculoskeletal pain in adults. Cochrane Database of Systematic
Reviews. 2016.
12. Hochberg M, Altman R, April K , Benkhalti M, Guyatt G, McGowan J et al.
American College of Rheumatology 2012 recommendations for the use of
nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand, hip, and
knee. Arthritis Care & Research. 2012; 64(4):465 -74.
13. Osteoarthritis: care and management. Guidance and guidelines, NICE [Internet].
2014 [cited: 8 November 2017]. Available from:
https://www.nice.org.uk/guidance/cg177

60
14. Brown G. AAOS Clinical Practic e Guideline: Treatment of Osteoarthritis of the
Knee: Evidence -Based Guideline, 2nd Edition. Journal of the American Academy of
Orthopaedic Surgeons. 2013; 21(9):577 -9.
15. http://www.me dicina -interna.ro/articol.php?articol=305
16.https://www.medichub.ro/reviste/medic -ro/antiinflamatoarele -nesteroidiene –
tratament -de-prima -linie-pentru -dureri le-musculare -si-articulare -id-1269 -cmsid -51
17.http://farmaciiledona.ro/d ona-info/antiinflamatoarele -beneficii -dezavantaje -si-
precautii -I503
18. https://www.revistagalenus.ro/farmacotera pie/precautii -la-administrarea -de-ains-de-
tip-otc-la-pacientii -cu-patologii -asociate/
19. https://www .medichub.ro/reviste/farmacist -ro/ains -topice -tratament -de-prima -linie-
pentru -durerile -musculare -si-articulare -id-1212 -cmsid -62