Climateriul feminin [301477]

Licență

Climateriul feminin [301477]

Byadmin ianuarie 1, 2024

[anonimizat], include si urmeaza excluderii din economia organismului a esafondajului hormonal si foliculogenetic.

Perioada corespunde dereglarii tututor etapelor sexualizante ce s-au edificat si mentinut peste cinci decenii. Menopauza defineste lipsa menstrelor datorita suspendarii complete si definitive a activitatii foliculare a ovarului. Ea este diagnosticata la un an dupa lipsa menstrelor sau mai corect dupa trei luni de absenta a raspunsului la administrarea de prgesteron.

[anonimizat] 40 si 50 ani, [anonimizat] a [anonimizat] (hiperestrogenie reltiva si /sau absouluta).

Principalele semne sunt:

-Dereglari de ciclu menstrual: [anonimizat], la 2-3 saptamani, [anonimizat] 2-3 luni, tendinta fiind de a se distanta din ce in ce mai mult timp.

-Modificari ale duratei si cantitatii menstrelor: menstrele dureaza fie 1-2 zile, [anonimizat], [anonimizat], cu cheaguri(uneori

hemoragii)

-Sindromul premenstrual: dureri abdominale sau pelvine cu caracter dismenoreic; tensiune, jena sau dureri ale sanilor; tulburari neurovegetative numeroase si diverse( palpitatii, tahicardie, extrasistolie, [anonimizat]); modificari de comportament paradoxale; [anonimizat]-hipofizare, [anonimizat].

[anonimizat]-zisa presupune suspendarea completa si definitiva a functiei ovariene. Semnele clinice caracteristice acestei perioade sunt:

[anonimizat] 12 [anonimizat], trei luni cinsecutiv.

[anonimizat], [anonimizat], [anonimizat] a corpuluim, in special la fata; [anonimizat] o ureche. [anonimizat], senzatie de infundare a urechilor, incetosarea vederii. [anonimizat], panica. [anonimizat]. Bufeul dureaza intre 30 de secunde si 3-4 minute; se poate repeta de 2-3 [anonimizat] o ora; bufeurile nocturne se manifesta mai ales sub forma de crize sudorale intense.

Labilitate vegetativa cu manifestari diverse: plipitatii, ameteli, lipotimii, [anonimizat], cefalee. migrene, dispepsie, [anonimizat], [anonimizat],dispenee etc.

Patogenia tulburarilor din aceasta faza este incomplet elucidata si incrimineza caderea brusca a estrogenilor.

[anonimizat] 4-6 ani si sunt consecinta in timp a procesului de desexualizare impus de carenta estrogenica. Carenta de estrogeni determina involutia tuturor organelor esteogen-dependente: uter, vagin, vulva, sani, os.

Tulburari de sexualizare- subiectiv, bolnavele acuza: dispareunie, prurit valvular, arsuri, leucoree etc. Obiectiv se constata:

-stergerea reliefului vulvar, atrofia si depigmentarea labiilor mari si mici,

stramtoarea intrandului vaginal;

-vaginul se scurteaza, mucosa se subtiaza, isi pierde elasticitatea, sangereaza

usor si se stenozeaza in portiunea superioara. Femeile acuza jena vaginala si

dureri copulatorii. Adesea apar complicatii distrofice- kraurozis valvular,

leucoplazie, lichen scleroatrofic- sau complicatii infamatorii.

-vaginite, cervicite, endometrite etc.;

-pilozitatea pubiana se rareste;

-sanii isi reduc volumul, tesutul mamar se imputineaza

Tulburari psihice- menopauza prilejuieste schimbari profunde de caracter si comportament: irascibilitate, emotivitate, labilitate afectiva, stari de excitatie alternand cu stari depresive, capriciozitate, fragilitate afectiva etc.

Uneori incontinenta urinara, ocazionala sau permanenta

Manifestari osoase (Osteoporoza- pe larg in urmatoarele capitole)

Aparitia sau agravarea patologiei cardiovasculare si a celei metabolice.

(Endocrinologie clinica editia a III-a autor Prof. Dr. Constatin Dumitrache editura National, Bucuresti, 2012)

Fiziopatologie

Tranzitia la menopauza , și postmenopauza insasi , este o schimbare naturală de viață , si de obicei nu este o stare de boală sau o tulburare . Tranzitia în sine are un grad variabil de efecte. (Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W, Woods N (2001). "Executive summary: Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW)"

La femeile tinere , in timpul unui ciclu menstrual normal ovarele produc estradiol , testosteron și progesteron intr-un model ciclic sub controlul FSH si hormonului luteinizant ( LH ) , care sunt ambele produse de glanda pituitara . Nivelurile de estradiol din sange raman relativ neschimbate , sau pot crește aproape de menopauza , dar sunt de obicei bine conservate pana la perimenopauza tarzie . Acest lucru este presupus a fi un raspuns la niveluri ridicate de FSH . Cu toate acestea , tranzitia la menopauza este caracterizata prin marcate, și adesea dramatice , variatii în nivelurile de FSH si estradiol , si din această cauză , masurătorile acestor hormoni nu sunt considerate a fi ghiduri de incredere la statutul unei femei aflate la menopauza. (Burger HG (1994). "Diagnostic role of follicle stimulating hormone (FSH) measurements during menopausal transition – an analysis of FSH, oestradiol and inhibin". European Journal of Endocrinology)

Menopauza se produce din cauza incetarii naturale sau chirurgicale a estradiolului si progesteronului produsi de ovare , care sunt o parte a sistemului endocrin al organismului, în acest caz, hormonii care fac posibila reproducerea și influenteaza comportamentul sexual . Dupa menopauza , estrogenii continua sa fie produse in alte tesuturi , in special ovarele , dar si in oase , vase de sange si chiar la nivelul creierului . Cu toate acestea , scaderea dramatica a nivelului circulant de estradiol are impact asupra multor tesuturi , de la creier la piele .

fig https://sbi4u2013.wordpress.com/2013/03/04/the-ovarian-and-menstrual-cycle/

( Simpson ER, Davis SR (2001). "Minireview: aromatase and the regulation of estrogen biosynthesis – some new perspectives". Endocrinology)

Pe masura ce se apropie varsta instalarii menopauzei, numarul de foliculi ovarieni incepe sa scada, pana la completa lor epuizare. Nivelul inhibinei, cel mai sensibil marker al competentei ovariene, incepe sa descreasca. In prima parte a menopauzei lungimea ciclurilor scade, ca urmare a scurtarii fazei foliculare. Nivelul FSH-ului este crescut in comparatie cu femeile tinere, cresterea FSH-ului compensand scaderea numarului de foliculi ovarieni sau fiind o consecinta a scaderii secretiei de inhibina. Receptorii gonadotropi au o sensibilitate redusa in aceasta perioada, ei disparand in postmenopauza. In perioada de mijloc a premenopauzei, in mod clasic sunt descrise lungi perioade intermenstruale, alterand cu cicluri foarte scurte. Maturarea neregulata a foliculior ovarieni ramasi este cauza cresterii tulburarilor menstruale. Unele cicluri menstruale pot fi ovulatorii, atele anovulatori. Lipsa ovulatiei devine prevalenta, durata fazei foliculare fiind cea care determina lungimea ciclului menstrual.

Caracteristica fiziologica a perioadei de mijloc a premenopauzei include o faza foliculara precoce, cu FSH ridicat, si o scadere a secretiei de progesteron in faza luteala i comparatie cu situatia din viata adulta. Unele cicluri din perioada aceasta se pot caracteriza prin nivelui scazute de estrogeni, altele prin niveluri realtiv crescute.

Sangerarile uterine disfunctionale din premenopauza sut rezultatul ciclurilor anovulatorii, cu faza foliculara lunga, ceea ce determina prelungirea stimularii estrogenice a endometrului, urmata de sangerare marcata dupa scaderea nivelului de estrogeni.

Treptat, foliculii nu se mai matureaza sub influent gonadotropinelor, nici macar neregulat, ca in perioada de premenopauza; productia de estradiol scade su nu se mai produce menstra. S-a instalat astfel menopauza.

Productia de estrogeni la femei nu se opreste insa complet, ea continuand la nivelui mici practic toata viata. FSH-ul creste de peste 20 ori, LH-ul de 3-5 ori, nivelul maxim atins in primii trei ani dupa instalarea menopauzei. Aceasta crestere marcata a gonadotropinelor hipofizare reflecta insuficienta ovariana primara.

(Endocrinologie clinica editia a III-a autor Prof. Dr. Constatin Dumitrache editura National, Bucuresti, 2012)

Structura și metabolismul osului

Osul este un țesut viu care este remodelat pe tot parcursul vieții. Modul in care este aranjat osul spongios și cel complact determină rezistența și densitatea necesară atât pentru mobilitate cât și pentru protecție. Pe langa acest rol, țesutul osos are și rol de rezervor de calciu, magneziu, sodiu, fosfor și alti ioni care mențin homeostazia în organism. Osul mai este și sediul hematopoezei, unde cresc și se diferențiază celulele hematopoietice. Aproximativ 10% din debitul sangvin este utilizat de schelet, existând o intensă interacțiune intre țesutul osos și restul organismului. Remodelarea osoasă este realizată în principal de două tipuri de celule: osteoblastele, care produc matrice osoasă și osteoclastele care o resorb. Osul este compus dintr-o parte minerală solidă și dint-o matrice organică, aceasta fiind formată in proporție de 90-95% din colagen tip I. Partea necolagenică a matricei organice este formată din proteine serice precum albumina și diverse proteine cu origine locală cu funcție incă neelucidată. Aceste proteine au funcții de semnalizare precum trombospodina, fibronectina și osteospondina și funcții de legare a calciului (proteina matrix gla și osteocalcina). O parte din proteine intră în compoziția fibrelor de colagen, celelalte influențează mineralizarea și legarea porțiunii minerale de matrice.Partea minerala este compusă din calciu și fosfor formând o hidroxiapatită cristalină slaba care se gasește în relație intima cu fibrele de colagen astfel încât să rezulte un aranjament arhitectural între matrice și partea minerală menit să reziste stresului mecanic.

Osteoblastele derivă din celule de origine mezenchimală, funcția lor principală fiind sintetizarea matricei organice, aceasta din urmă fiind mineralizată. În acest proces osteoblastele devin osteocite care rămâne legat de sursa de sânge prin intermediul unor canalicule acestea fiind sursa de comunicare cu osteoblastele si precursorii acestora în procesul de remodelare.

Mineralizarea matricei începe la scurt timp după secreția de matricei (mineralizare primară), aceasta fiind completă după câteva saptamani (mineralizare secundară).

În urma studiilor genetice s-au identificat câteva gene care controlează dezvoltarea osteoblastelor. Condrocitele și progenitorii osteoblastelor exprimă un factor de transcripție Runx2 care reglează expresia câtorva proteine osteoblastice importante, cum ar fi osterix ( alt factor de transcripție implicat în maturarea osteoblastelor), osteopontina, sialoproteina osoasă, colagenul tip I, osteocalcina și activatorul receptorului ligandului NFkB (RANK). Mai există o serie de factori indispensabili reglării creșterii osteoblastelor: factori de creștere ai fibroblastului (FGF), factor de creștere derivat din plachete, factorii de creștere de tip insulinic (IGF) I și II. Hormonii precum hormonul paratiroidian (PTH) și 1,25-dihidroxivitamina D activează receptorii exprimați de osteoblaste pentru a asigura homeostazia minerală și pentru a infulența o varietate de funcții ale celulelor osoase.

Resorbția osoasă se realizază cu ajutorul osteoclaselor, celule multinucleare care derivă din fusiunea precursorilor comun al macrofagelor și a osteoclastelor. Acest proces de fusiune este favorizat de factorul de stimulare a coloniei de marofage (M-CSF), astfel este posibilă inițierea procesului de osteoliza. Ligandul RANK, un factor de necroză tumorală (TNF), este exprimat pe suprafața progenitorilor osteoblastelor și a fibroblaștelor stromali. Acest ligand RANK se leagă de receptorul lui RANK de pe progenitorii osteoclastelor, stimulând diferențierea și activarea acestora. Osteoprotegerin (un receptor solubil) poate sa se lege competitiv de ligandul RANK si astfel să se inhibe diferențierea și activarea osteclastelor. Majoritatea hormonilor care influențează funcționarea osteoclastelor nu țintesc direct aceste celule, ci, în schimb, influențează semnalizarea osteoblastelor prin M-CSF și ligandul RANK. Osteoclastul se leagă de matricea subiacentă și secretă protoni, clor și proteinaze într-un spațiu limitat, care a fost conectat la un lizozom extracelular. Suprafața osteoclastelor active formează o margine crenelată care conține o ATP-ază pentru o pompă de protoni, care secretă acid și solubilizează faza minerală. Matricea osoasă este resorbită în mediul acid adiacent marginii crenelate prin intermediul proteazelor, precum catepsina K, care acționează la pH scăzut.

La copil, osul crește si se dezvoltă prin remodelare și prin înlocuirea cartilajului calcificat anterior (formarea osului encondral) sau se formează fară o matrice cartilaginoasă (formarea osului intramembranos). Osul encondral este format prin proliferarea condrocitelor care secretă și mineralizeaza matricea apoi se maresc după care mor, mărind osul și creând matricea și factorii care stimulează formarea osului. Acest proces este reglat atât prin intermediul factorilor locali, cum ar fi IGF-I și II, peptidul legat de hormonul paratiroidian (PTHrP) și FGF cât și cu ajutorul hormonilor sistemici ca hormonul de creștere, glucocorticoizii și estrogenul.

Osul care este nou creeat, indiferent că printr-o remodelare sau la copil, are un raport relativ crescut celule/matrice și se carcaterizează prin fascicule de fibre de colagen de calitatea scazută, care se interpătrund și sunt așezate aleator în țesutul osos. La adult, osul matur este organizat în fascicule de fibre dispuse regulat în straturi paralele sau concentrice (os lamelar). La oasele lungi, dispunerea osului lamelar este de tip concentric în jurul unui vas de sânge care formează sistemul Haversian. Creșterea în lungime a oaselor se produce prin proliferarea celulelor cartilaginoase și de secvența encondrală a cartilajului de creștere. Creșterea în grosime se realizează prin formarea de os la suprafața periostului și prin resorbție la suprafața endostală, atunci cand rata de creștere este mai mare decât cea de resorbție. La adulți, dupa închiderea cartilajelor de creștere creșterea în lungime încetinește dar remodelarea osoasă continuă toata viața, atât în sistemul Haversian cât și în suprafețele osului trabecular. La adult circa 4% din suprafața osului trabecular se gasește în procesul de resorbție osoasă, în timp ce 10-15% din suprafețele osului trabecular sunt acoperite cu osteoid, os nou nemineralizat, format di osteoblaste. Acest ciclu perpetuu de resorbție și formare osoasă este condus de o unitate multicelulară de bază, conpus in mare parte de osteoclaste și osteoblaste.

În caz de fracturi, infecții, intrerupere de flux sangvin și leziuni expansive răspunsul osului este relativ limitat. Osul devitalizat trebui să fie indepartat și înlocuit de os nou, acest proces este realizat în asociere cu formarea de noi vase de sânge în zona implicată. În leziunile în care nu este posibilă organizarea țesutului, cum ar fi fracturile în care nu avem apoziția fragmentelor de fractură sau avem miscare în focar, celulele stromale progenitoare reiau formarea de os encondral în statiu inițial și formează cartilaj care este apoi înlocuit de os sau țesut fibros dupa caz. Atunci când avem o apoziție buna, vindecarea se face prin formarea noului țesut osos la locul de fractură fără alt țesut intermediar.

Remodelarea osoasă se face după liniile de forță generate de stresul mecanic care transmite semnale către osteocite, acestea le captează și le trimit mai departe către osteoclaste si osteoblaste sau precursorii acestora. Un astfel de semnal este sclerosin, un inhibitor al semnalizării Wnt. În timpul stresului mecanic se inhibă producția de sclerosin și în acest mod crește formarea de os prin intermediul osteoblastelor. Leziunile expansive în os, printre care tumorile, induc resorbție la suprafața de contact cu tumora, prin producerea de liganzi ca PTHrP, care stimulează diferențierea și funcția osteoclastelor.

Măsurarea produșilor activității osteoblastelor si osteoclastelor poate fi facută prin dozarea în sânge al anumitor compusi specifici și astfel detectarea și tratamentul anumitor afeciuni. Pentru evaluarea activitații osteoblastelor se poate doza fosfataza alcalină serică specifică osului și osteocalcina (proteina specifică produsa de osteoblaste) iar pentru evaluarea activității osteoclastelor detectarea produșilor de degradare a colagenului (în sânge și urină).

Osteoporoza

Osteoporoza se definește ca o reducere a rezistentei osoase care duce la un risc crescut de fractura. Pierderea de tesut osos este asociata cu deteriorarea microarhitecturii scheletale. Organizatia Mondiala a Sanatatii definiste osteoporoza ca o denistate osoasa de 2,5 derivatii standard sub media la indivizii tineri, sanatosi, de aelasi sex (denumit si scor T de -2,5).

Oasele osteoporotice nu arată, la prima vedere, altfel decât oasele normale. Ele sunt însă mai puțin dense, prin pierdere de substanță osoasă, ceea ce se reflectă în structura lor internă, care este profund afectată. După vârsta de 35 de ani osul pierde în mod continuu din substanța sa, un fenomen normal și natural odată cu înaintarea în vârstă. Această pierdere poate deveni însă o problemă serioasă dacă "rezerva osoasă" inițială a fost prea mică sau dacă pierderea de substanță osoasă se face prea repede. Rezultatul este creșterea riscului de fractură, fie printr-o cădere obișnuită, ca în cazul încheieturii mâinii sau șoldului, fie printr-un efort moderat de ridicare, ca în cazul vertebrelor.

In mod deosebit acest fenomen de pierdere osoasa se produce mai pronuntat la femeile care isi pierd functiile ovariene la menopauza (in jurul varstei de 50 ani), pierderea fiind accelerata intrucat in jurul varstei de 70-80 majoritatea intrunesc criteriile de diagnostic pentru osteoporoza. La barbati exista acest declin dar este mai putin agresiv, densitatea osoasa scade treptate si nu brusc asa cum se intampla la femeile ajunse la varsta de menopauza (explicata prin scaderea brusca a hormonilor protectori).

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/91/615_Age_and_Bone_Mass.jpg

Fracturile au o tendita cu varsta, fracturile radiusului distal, de exemplu, cresc in frecventa inainte de varsta de 50 ani si ating un platou la 60 ani, dupa aceasta varsta avand o crestere lenta. In schimb frecveta fracturilor de sold se dubleaza la fiecare 5 ani dupa varsta de 70 ani. Aceast lucru poate fi expicat prin faptul ca oamenii pe masura ce imbatranesc tind sa cada direct pe sold si nu cu mana intinsa.

Mecanismul remodelarii osoase

Tesutul osos este un tesut viu care este in continua remodelare pentru a asigura organismului o structura puternica adaptata la nevoile organismului si in functie de fortele care actioneaza asupra scheletului. In timpul cresterii scheletul se mareste in dimensiuni prin crestere lineara si prin apozitie de tesut osos nou la suprafata externa a corticalei. Cand acest proces este finalizat si centrii de crestere se inchid osul intra in a doua etapa si anume procesul de modelare, un proces care permite osului lung sa se adapteze la forma de stres la care este supus. Productia crescuta de hormoni sexuali la pubertate este necesara pentru maturizarea scheletala, care atinge un maxim de masa si de densitate la adultul tanar. In jurul pubertatii dismorfismul sexual in dimensiunea scheletului devine evidenta, desi densitatea osoasa adevarata ramane asemanatoare intre sexe. Nutritia si stilul de viata joaca, de asemenea, un rol important in cresterea, desi factorii genetici sunt principali in determinarea varfului de masa osoasa si de densitatate. Multiple gene controleaza cresterea scheletala, masa osoasa de varf si dimensiunile corpului, la fel ca si structura scheletului si densitatea acestuia.

S-a demonstrat ca familiile cu masa osoasa mare si fara o pierdere importanta de masa osoasa legata de varsta au o mutatie punctiforma in LRP5, o proteina legata de receptorul pentru lipoproteine cu densitate mica. Rolul acestei gene in productia geenrala ramane neclar, desi o mutatie nefunctionala apare in sindromul osteoporoza-pseudogliom, iar semnalizarea LRP5 pare a fi importanta in controlarea formarii de os.

Remodelarea osoasa are doua functii principale: sa repare microleziunile de la nivel scheletal in scopul mentinerii rezistentei osoase si sa furnizeze calciu din schelet in incercarea de a mentine calciul seric. Remodelarea poate fi activata de microtraumatismele osoase ca rezultat al stresului excesiv sau acumulat. Cererile acute de calciu implica o resorbtie mediata de osteoclaste, precum si de un transport de calciu prin intermendiul ostrocitelor. Cererile cronice de calciu duc la hiperparatiroidism secundar, remodelare osoasa crescuta si pierdere globala de tesut osos. Remodelarea osoasă este reglată și de o serie de hormoni circulanți, printre care estrogenii, androgenii, vitamina D si hormonul paratiroidian, precum și prin intermediul factorilor de creștere produși la nivel local ca IGF-1 și hormonul de creștere II imunoreactiv (IGH-II), factorul de creștere transformator B (TGF-B), peptidul legat de hormonul paratiroidian(PTHrP), interleukine(ILs), prostaglandine si membri ai superfamiliei factorilor de necroza tumorala (TNF). Acești factori modelează rata la care se activează noi situsuri de remodelare, un proces care duce initial la resorbția osoasă prin osetoclaste, urmat de o perioadă de reparare, în care se sitetizeză țesut osos nou de către ostroblaste.

Citokina responsabila pentru comunicarea dintre osteoblaste, alte celule ale măduvei hematogene și osteoclaste a fost indentificată drept RANK ligand (RANKL). RANKL, un membru al familiei TNF, este secretat de osteoblaste si de anumite celule ale sistemului imun. Receptorul pentru osteoclast al acestei proteine se numeste RANK. Activarea RANK prin intermediul RANKUL este calea finală in dezvoltarea osteoclastului și in activarea acestuia. O capcană umorală pentru RANKL, secretată de asemenea de ostroblaste, se numește osteoprogesterina.

La adulții tineri osul resorbit este inlocuit cu un țesut egal cantitativ de țesut osos nou. Astfel, masa scheletului rămane constantă după ce atinge vârful de masă al adultului. După vârsta de 30-45 de ani procesele de resorbție și de formare nu mai sunt echilibrate, iar resorbția depășește formarea. Dezechilibru poate debuta la vârste diferite și variază în funcție de diferitele locuri din schelet. Pierderea excesivă de os se produce prin creșterea activității osteoclastelor și/sau scăderii activității osetoblastelor. Creșterea recrutării de situsuri de remodelare osoasă duce la o reducere reversibilă în țesutul osos, dar poate rezulta și pierderea permanentă de țesut și arhitectură scheletică întreruptă. La nivelul osului trabecular, dacă osteoclastele penetrează trabculele, nu lasă șabloane pentru formarea nouă de os și, astfel, apare pierdere rapidă de os, iar conectarea osului spongios devine slăbită. Un număr mai mare de situsuri de remodelare crește șansa acestui eveniment. În osul cortical creșterea activării remodelării duce la un os mai poros. Efectul acestei creșteri a porozității osului cortical poate fi modest dacă diametrul global al osului nu se schimba. Cu toate acestea, apoziția scăzută de os nou la nivelul suprafeței periostale împreună cu creșterea resorbției endocorticale a osului scade rezistența biochimică a osului lung. Chiar și o exagerare ușoară a pierdeii normale de os crește riscul de fracturi în cadrul ostroporozei, din cauza schimbărilor care pot apărea la nivel arhitectural.

Avand in vedere scopul acestei lucrari si pentru a intelege mai bine mecanismul prin care se produce osteoporoza in cadrul deficitului fiziologic (sau mai putin) a hormonilor sexuali o sa prezint mai pe larg mecanismul prin care deficitul de hormoni sexoizi afecteaza tesutul osos. Acesti hormoni nu sunt singurii, prin exces sau deficit, care pot duce la osteoporză mai exista o multitudine ,pe care o sa ii prezint mai pe scurt.

Osetoporoza prin deficit de hormoni sexoizi

Procesul de ostroporoză este dependent și independent de deficitul sau absența unuia sau a tuturor hormonilor sexoizi, apărut patologic sau fiziologic de-a lungulul procesului de ontogeneză. Incărcarea sexoidă fiziologică este nunțată în funcție de sex, prelungită pe intreaga viată, dar uniform descrescătoare la sexul masculin, limitată și abandonată la sexul feminin. Pragmatic spus, osul este prelucrat la barbat aproximativ toată viața, pe când la femei prelucrarea acoperă cel mult patru decenii, de la pubertate la menopauză. Excluderea din economia organismului a bagajului estroprogesteronic influențează grav structura osoasă, fiind principala cauză a osteoporozei femeii la vârsta a doua, proces diminuat sau încetinit, dar niciodata anulat de androgenii suprarenali sau de prezența unor cantitați scazute de estrogeni din alte surse decât cele ovariene, precum sinteza lor din aromatizarea la femeile obeze sau cu masă musculară abundentă sau prin aport exogen. Acest aspect al protectie femeilor obeze aflate la menopauza impotriva osteoporozei face subiect de discutie al acestei lucrari. Exista o dezbatere larga recent pe aceasta tema, v-oi incerca pe cat posibil sa sintetizez si sa aduc o contributie la aceasta problema recenta pe acest subiect. Osteoporoza sexoidoprivă ia in discuție absența sau deficitul estrogenilor, progesteronului și androgenilor indiferent de sursă (gondal, adrenal sau în combinatie).

Rolul estrogenilor

Mecanismele de actiune a estrogenilor sunt:

Directe: -estrogenii au receptori pe ostroclaste, inhibând direct activitatea resorbtivă a

acestora;

Indirecte: – existența receptorilor estrogenici la nivelul ostroblastului;

– stimularea sintezei și secreției de THF-puternic inhibitor a resorbției osoase;

– scăderea până la anularea sintezei de citokine resorbtive: interleukina 1,

interleukina 6;

– stimularea secrețtiei de calcitonină. hormon puternic antiresorbtiv.

Deficitul estrogenic induce scaderea masei osoase, predomninat trabeculare, prin:

– creșterea frecvenței de activare a unor noi unitați de remodelare, prin accelerarea turnover-ului osos;

– suplimentarea excesiva a activității de resorbție ostroclastică;

– diminuarea absorbției intestinale a calciului prin inducerea scăderii concetrației de calcitriol.

Rolul progesteronului

Progesteronul acționeză:

Direct: prin intermediul unui receptor ostroblastic propriu;

Indirect: prin competiție pe receptorul glucocorticoid, reducând inhibiția formării osoase și distrucția osoasă produsă de glucocorticoizi.

Intervenția estroprogesteronică în combaterea ostroporozei este motivată prin faptul că:

-estrogenii inhibă resorbția osoasă;

-progesteronul stimuleaza formarea osoasă.

Rolul androgenilor

Indiferent de sursă, adrenală, gonadică sau exogenă, androgenii participă la menținerea integrității osoase.

Direct: – au receptori pe ostroblaste, concentrație similară la ambele sexe;

– stimulează major formarea osoasă corticală și modest pe cea trabeculară;

– inhibă resirbția osoasă prin existența receptorilor androgeni în ostroclaste.

Indirect: – prin creșterea concentrației cu estronă produsă prin conversia androgenilor

andrenali prin aromatizare, proces ce se desfășoară și la nivelul osului.

Androgenii au efect favorabil asupra masei osoase prin:

-creșterea masei și performanței musculare;

-stimularea formării osoase la nivelul suprafeței endocorticale.

Deficitul androgenic duce la:

-reducerea osului cortical și trabecular prin resorbție osoasă și diminuirea mineralizării;

-valori plasmatice scăzute ale calcitriolului și absorbție deficitară a calciului;

-reducerea concentrațiilor plasmatice ale estradiolului și ale calcitoninei.

Enumerând deficitele sexoide și circumstanțele conjuncturale ale manifestări lor, observam:

Deficitul estrogenic singular- nu a fost descris deocamdată în patologia umană feminină, dar experimental avem următoarele argumente:

– șoarecele femelă. căruia i s-a distrus gena receptorului estrogen, dezvoltă osteopenie, același efect având și la șoarecele mascul cu aceeași anomalie;

– masculul uman adult cu rezistență la estrogeni, prin mutații ale genei receptorului estrogen, prezintă osteoporoză.

Minusul progesteronic, frecvent întalnit în insuficiența luteinică cu cicluri și major în premenopauză. Carența androgenică pură carcaterizează hipoorhitismul pre- și postpubertal, hipoorhitismul de vârstă cu declin androgenic și distrucție globală adrenală.

Absența combinației sexoide estrogen-progesteron, delimiteaza insuficiența ovariană pre- si postpubertară, primară si secundară, hiperprolactinemiile și menipauza propriu-zisă

Climateriul feminin reprezintă deficitul estroprogesteronic fiziologic, fenomen ce marchează trecerea de la o balanță hormonală ovariană cvasinormală la un deficit progresiv estroprogesteronic, până la anularea totală a surselor hormonale. Fenomenul recunoaște două etape distincte:

-premonopauza: etapă tranzitorie, bagajul estroprogesteronic devine aritmic si disociat inainte de a disparea din economia organismului- hiperestrogenie relativă cu insuficieță luteinică absolută.

-menopauza: funcția ovarului se suspendă complet, deficitul estroprogesteronic fiind profund și implacabil.

Rolul menopauzei în determinarea și diminuarea masei osoase este covârșitor la femeile ce parcurg acesta etapă din viată, numărul de ani ce succedă menopauza fiind un indicator mai loial al masei osoase decât vârsta cronologică. Aceleași fenomene se derulează și sunt suportul tulburărilor osoase în oricare ale situații ce induc la un nivel mai dramatic motivat de bruschețea și intensitatea minusului estroprogesteronic.

Tulburări ale altor hormoni implicați in apriția patologiei oseteoporotice

Excesul de PHT- produce hipercalcemie prin stimularea resorbției osoase. conservarea renala a calciului și activarea renală a 1,25 (OH)2D3 (forma biologic activă a vitaminei D3) care induce acentuarea absorbției de calciu intesinal. Acest exces duce la activarea și creșterea activității osteoclastelor cu eliberarea caciuliui in torentul sangvin. PTH-ul biologic activ crește cu vârsta producând creșterea turnover-ului osos și deci osteoporoză.

Deficitul de calcitonină- osteoclastele fiind bogate în receptori pentru calcitonină, având doua efecte, unul acut de inhibiției a activității resorbtive si unul cronic de reducere a numarului de osteoclaste. Există și receptori pe osteoblaste care sugerează rolul său in formarea osoasă.

Deficitul de vitamina D3- este un foarte important factor în homeostazia fosfocalcice având efecte de creștere a calciului seric prin creșterea absorbției intestinale și formarea osoasă prin stimularea osteoblastului. Trebuie menționat faptul că concentrația lui serică scade cu vârsta la fel și activitatea de hidroxilare renală iar intestinal scade capacitatea de absorbție. Toate acestea duc la malabsobția calciului și deci la osteoporoză la vârsnic.

Deficitul de GH și/sau IGF 1 – având un important rol anabolic mediat de IFG 1, deficitul duce la reducerea stimulării formării osoase ducând la acentuarea la vârsnic a patologiei ostoporotice.

Deficitul de insulină- duce la pierderea osoasă prin reducerea formării osoase, pierderea suplimentară de claciu pin urină datorită glicozuriei. Functia insulinei fiind una de stimulare sintezei si mineralizării de matrice osoasa prin actiunea pe osteoblaste. Ea mai duce si la creșterea producției de IGF 1.

Excesul de hormoni tiroidieni- excesul acestora duce la un turnover osos crescut, o balanță calcică negativă și alterează și componenta proteică.

Excesul de gucocorticoizi- Acestea actionează pe mai multe linii, ducand la dereglări a uno mecanisme deja amintite cum ar fi: vitamina D (scazândui sensibilitatea, malabsorbția calciului intestinal în favoarea sodiului și glucozei), parathormonul (crește pin stimularea unui hiperparatiroidism secundar datorita scaderii absorbției de calciu, efect direct de stimulare a producției de PTH si cresterea sensibilității la acesta), calcitonină (scade secreția ei), citokine locale (crește eliberarea lor care mediază resorbția osoasă: factorul de activare al osteoclaselor, interleukine, PTH-like, PGE2). Toate aceste modificari duc la inhibarea sintezei proteice produse de osteoblaste (cum este osteocalcina) si inhibarea osteoblastelor cu diminuarea formării masei osoase. Un efect indirect este scaderea secreției de hormoni gonadici care acentuează acest proces de resorbție osoasă.

Țesutul adipos, organ endocrin

Ţesutul adipos este considerat un veritabil organ endocrin. Adipocitul secretă şi exprimă un număr impresionant de hormoni, factori peptidici şi non peptidici care intervin în reglarea masei adipoase. Dintre aceștia descriem:

http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fendo.2014.00065/full

Leptina

Leptina codificată de gena ob, este o proteină sintetizată şi secretată atât în adipocitul alb cât şi în cel brun. În cantităţi mici se secretă şi în muşchiul scheletic, glandele fundice gastrice şi placentă. Se comportă ca un hormon al saţietăţii acţionând în reglarea apetitului, printr-un feedback negativ asupra receptorilor situaţi la nivelul neuronilor din hipotalamus, scăzând aportul alimentar şi crescând consumul energetic . Leptina creşte în supraalimentare (la obezi) şi scade în post. Nivelul leptinei este stimulat de insulina, glucocorticoizi, TNFalfa, estrogeni si scade sub stimularea activitatii β3-adrenergica, androgenii, AG liberi, GH. Este mai crescută la femei decât la bărbaţi. Există interacţiuni complexe între leptină şi insulină, iar în obezitate este implicată în inducerea insulinorezistenţei.

Rolul principal al leptinei este acela de a mentine un echilibru intre cantitatea de energie consumata si cea asimilata in urma alimentatiei. Exista doua cai prin care se produce acest lucru: via hipotalamului (actionand printr-un feedback negativ) si direct asupra tesuturilor periferice cum sunt muschii si celulele β-pancreatice(interactiune cu producerea de insulina). Acest mecanism de homeostazie este mai eficient atunci cand organsmul este in deficit caloric decat in exces, organismul neadaptanduse complet la excesul de hrana din zilele noastre (o problema care oamenii preistorici nu o aveau). In mod clar cel mai sensibil interval al curbei doza-raspus al organismului la nivelul de leptina este cel fiziologic, intre cel mai mic nivel indus de restrictia de hrana si cel mai mare indus de realimentare si nu intervalul nefiziologic ca in obezitate . In obezitate chiar daca nivelul leptinei creste aceasta nu mai are eficacitate, aparand o rezistenta la leptina prin scaderea receptorilor acesteia.(Adipose tissue as an Endocine organ,Erin E. Kershaw and Jeffrey S. Flier, 2004)

Pe lângă rolul în reglarea balanţei energetice, leptina mai este implicată în diferenţierea celulelor hematopoietice, reglarea funcţiei imune, iniţierea dezvoltării pubertare, menţinerea funcţiei reproductive, reglarea procesului de creştere. Leptina normalizeaza functia imuna supresata asociata cu malnutritia in deificitul de leptina. De asemenea determina proliferearea si diferentierea celulelor hematopietice, altereaza productia de citokine de catre celulelle sistemului imun, stimuleaza cresterea celulelor endoteliale si angiogeneza si accelereaza vindecarea plagilor. Leptina normalizeaza nivelul hormonilor tiroidieni suprimate la soareci si la om , în parte prin stimularea expresiei TRH și prin secreția neuronilor hipotalamici de TRH.

In ceea ce priveste dezvoltarea osoasa se pare ca deficitul de leptina stimuleaza dezvoltarea masei osoase. Se pare ca o parte din neuronii ventro-mediali din hipotalamus sunt implicati in acest proces, acestia infulentand activitatea sistemul nervos simpatic care in cazul inhibitei stimuleza producerea osoasa (absenta dopamin β -hidroxilazei).

Citokine TNF alfa si IL 6

În țesutul adipos , TNFalfa inhiba genele implicate in asimilarea și stocarea acizilor grasi nesaturati și glucoza , suprima genele pentru factorii de transcriptie implicati în adipogeneza și lipogeneza. În ficat , TNFalfa suprimă expresia genelor implicate in asimilarea glucozei și metabolismului și oxidarea acizilor grași și duce la creșterea expresiei genelor implicate în sinteza de novo a colesterolului și acizi grași. TNF alfa ataca semnalizarea insulinei, efectul fiind mediat de activarea serinkinazei care creste serin-fosforilarea receptorilor 1 si 2 ai insulinei, facandui un substrat sarac pentru kinazele receptorilor pentru insulina si crescand degradarea lor.

IL 6 este si ea corelata pozitiv cu obezitatea, toleranta scazuta la glucosa si insulinorezistenta iar nivelul in plasma prezice riscul de a dezvolta diabet zaharat tip 2 si afectiuni cardiovasculare. Cercetari pe soareci si la oameni arata ca administrarea de IL6 induce hiperlipemie, hiperglicemie si insulinorezistenta.

Adiponectina

A fost stabilita o puterninica asociere inversa intre adiponectina si rezistenta la insulina si statusul inflamator. Nivelul adiponectinei in plasma scade inainte de debutul obezitatii si rezistentii la insulina sugerand ca un nivel scazut al adiponectinei ar duce la aceasta conditie. Administrarea de adiponectina imbunatateste parametrii metabolici in aceste conditii.

Mai multe mecanisme de efecte metabolice ale adiponectie au fost descrise. În ficat, adiponectina imbunatateste sensibilitatea la insulina, scade aflux de acizi grasi neesterificati, duce la creșterea oxidarii acizilor grași, și reduce productia hepatica de glucoza. În muschi, adiponectina stimuleaza utilizarea glucozei și oxidare acizilor grasi. În peretele vascular, adiponectina inhibă adeziunea monocitelor prin scăderea expresiei moleculelor de adeziune, inhibă transformarea macrofagelor in celule spumoase prin inhibarea exprimării receptorilor scavenger(grup de receptori care recunos lipoproteinele cu densitate mica modificate prin oxidare sau acetilare) și scade proliferarea celulelor musculare netede ca răspuns la factorii de creștere. În plus , adiponectina creste producerea de oxid nitric din celulele endoteliale și stimulează angiogeneza. Aceste efecte sunt mediate prin fosforilare crescută a receptorilor de insulina, activarea AMP-activat protein kinazei. Luate împreună, aceste studii sugerează că adiponectin este un hormon unic derivat din adipocite cu efecte antidiabetice, antiinflamatoare, antiaterogene.

(The Endocrine Function of Adipose Tissue: An Update, Tiziana Ronti; Graziana Lupattelli; Elmo Mannarino, 2006 University of Perugia, R. Silvestrini Hospital, Italy)

Rezistina

Multe studii confirma ipoteza că există o asociere între resistina și rezistența la insulină : în experimente cu șoareci obezi , unde rezistina a fost neutralizata cu ajutorul anticorpilor , a fost îmbunătățit toleranța la glucoză și sensibilității la insulină. Injecții intraperitoneale cu rezistina a provocat intoleranta la glucoza si hiperinsulinemie la soareci normali. De aici se crede ca rezistina ar fi implicata in insulinorezistenta si aparitia diabetului zaharat de tip2. (Adipose tissue as an endocrine organ: from theory to practice, Miriam Helena Fonseca-Alaniz, Julie Takada, Maria Isabel Cardoso Alonso-Vale, Fabio Bessa Lima, 2007)

Factori protrombotici precum PAI I (plasminogen activator inhibitor I)

Nivelul plasmatic al PAI-1 este crescut în obezitate și in rezistența la insulină , si este corelate pozitiv cu caracteristicile sindromului metabolic. Prezice riscul viitor pentru diabetul de tip 2 si a bolilor cardiovasculare. Nivelul este puternic asociate cu adipozitatea viscerală , care este independentă de alte variabile, inclusiv sensibilitatea la insulina , masa totală de țesut adipos , sau vârsta . Pierderea in greutate si imbunatatirea sensibilitatii la insulina ca urmare a tratamentului cu Metformin sau thiazoladine ( TZDs ) reduce semnificativ nivelul circulant al PAI-1 . Soarecii cu deletie orientată PAI- 1 au diminuata cresterea in greutate intr-o dieta bogata in grasimi , cheltuielile de energie cresc, toleranță la glucoză este imbunatatita si sensibilitatea la insulina creste.

Enzime implicate in metabolismul hormonilor sexuali si glucocorticoizi

Deși glanda suprarenală și gonadele sunt sursa primară de hormoni steroizi circulanti , tesutul adipos exprimă un arsenal de enzime pentru activarea , interconversia , și inactivarea hormonilor steroizi . Mai multe enzime steroidiene sunt exprimate în țesutul adipos , inclusiv citocromul P450 dependent de aromataza , 3β- hidroxisteroid dehidrogenază (HSD) , 3αHSD , 11βHSD1 , 17βHSD , 7α- hidroxilaza , 17α- hidroxilaza , 5α- reductaza , și UDP – glucuronoziltransferază. Contribuția relativă a țesutului adipos la metabolimul steroidian in organism este destul de semnificativa , tesutul adipos contribuind până la 100 % din estrogenul circulant la femei în postmenopauză și 50 % din testosteronul circulant la femeile în premenopauză.

Distribuția tesutui adipos la om este reglata de hormonii sexuali. Femeile aflate in premenopauza au tendinta de a avea adipozitatea crescuta in partea inferioara a corpului si subcutanat, în timp ce bărbați și femeile aflate la menopauza au tendinta la adipozitate crescuta in partea superioara a corpului sau visceral. Întrucât hormonii steroizi sexuali circulanti sau exprimarea diferențiată la nivelul receptorului steroidian poate contribui la acest dimorfism sexual, tesutul adipos prin metabolismul specific al hormonilor sexuali poate de asemenea juca un rol. Citocromul P450- aromataza depind și 17βHSD sunt două enzime care sunt inalt exprimate la nivelul celulele adipoase stromale si in preadipocite.

Aromataza mediază conversia androgenilor la estrogeni: androstendion la estronă și testosteronul la estradiol. 17βHSD mediază conversia androgenilor slabi sau estrogenilor la omologii lor mai puternici: androstendion la testosteron și estrona la estradiol. Exprimarea 17βHSD este scăzut în raport cu aromataza din tesutul adipos subcutanat

http://www.hormones.gr/images/dyn/HORMONES-2012,-11-272-289_Page_04_Image_0001.jpg

dar crescuta în raport cu aromataza din țesutul adipos visceral. Raportul dintre 17βHSD si aromataza este corelată pozitiv cu adipozitatea centrală, implicând creșterea producției locale de androgeni în țesutul adipos visceral . Mai mult, soareci cu ablatia orientate a aromatazei si oameni cu mutatii care apar în mod natural în aromataza au adipozitatea viscerala crescuta, rezistența la insulină, dislipidemie, și steatoză hepatică.

Exista si date care indica implicarea tesutului adipos in metabolismul glucocorticoid. Acesta este realizat in primul rand de catre enzima 11βHSD1 care catalizeaza conversia cortisonului inactiv (11β-dihidrocorticosterona la rozatoare) la metabolitul activ cortisol (corticosterono la rozatoare). 11βHSD1 este puternic exprimata in testutul adipos, in special in tesutul adipos visceral. Chiar daca 11βHSD1 creste concentratia locala de glucorticoizi, la nivel sistemic nivelul nu creste simnificativ. S-a observat ca aceasta dereglare a metabolismului glucocorticoid de catre 11HSD1 a fost intalnita in mai multe afectiuni medicale cum ar fi obezitatea, diabetul, hipertensiunea, dislipidemia, boli cardiovasculare si sindromul ovarului polichistic. S-a constatat ca inhibitia farmacologica a 11βHSD1 creste sensibilitatea la insulina sugerand un potential rol terapeutic a inhibitiei 11βHSD1 in tratamentul obezitatii si insulino-rezistentei.

(Adipose tissue as an Endocine organ,Erin E. Kershaw and Jeffrey S. Flier, 2004)

http://image.astamuse.com/image/JP/2011/032/267/A/000002.png

Reglarea greutăţii corporale

Metabolismul ţesutului adipos este reprezentat de două căi metabolice majore: lipogeneza  şi lipoliza. Lipogeneza este procesul prin care se stochează lipidele (trigliceridele). Surplusul de lipide ingerate se stochează în adipocite; o parte din lipidele depozitate provin şi din glucidele şi proteinele alimentare care au fost convertite în lipide. În cadrul metabolismului lipidic, insulina este principalul hormon lipogenetic ca urmare a stimulării activităţii şi a sintezei lipoproteinlipazei (LPL), cât şi prin stimularea utilizării glucozei pentru lipogeneză. Lipoliza este procesul prin care lipidele sunt eliberate din TA şi constă în hidroliza trigliceridelor stocate pentru a elibera acizii graşi neesterificaţi în circulaţie. Enzima cheie a lipolizei este lipaza intracelulară hormonsensibilă. Catecolaminele sunt agenţi lipolitici esenţiali la om. Alţi hormoni lipolitici sunt: GH, ACTH, TSH, hormonii tiroidieni, PTH, glucagon, glucocorticoizii. Testosteronul stimulează lipoliza prin creşterea numărului receptorilor β-adrenergici.

Centri nervoşi implicaţi în reglarea balanţei energetice au fost descrişi clasic la nivelul hipotalamusului. Ingestia de hrană este controlată de centrul saţietăţii aflat în hipotalamusul ventromedial şi de centrul foamei din hipotalamusul lateral. Nucleii hipotalamusului lateral potenţează reflexele alimentare şi funcţiile motorii legate de comportamentul alimentar. În homeostazia nutriţională intervin şi alţi nuclei cerebrali: nucleii paraventriculari şi dorsomediali, care controlează aportul nutrienţilor şi metabolizarea lor; nucleii arcuaţi şi suprachiasmatici (controlează ritmul circadian al proceselor fiziologice şi comportamentale). Aceşti nuclei sunt în legătură cu cortexul cerebral iar activitatea lor este modulată de un sistem complex de substanţe orexigene şi anorexigene:

Substanţele orexigene (stimulează apetitul) cele mai importante sunt:

neuropeptidul Y (NPY), este cel mai puternic orexigen; secretat de nucleul arcuat,  ajunge prin axoni în nucleul paraventricular unde îşi exercită acţiunea de stimulare a  aportului alimentar;

MCH (Melanin Concentrating Hormone) se produce în hipotalamusul lateral şi are  acţiune puternic orexigenă;

peptidul omolog proteinei agouti (agouti-related peptide, AGRP), acţionează ca şi  NPY, antagonizând efectul anorexigen al MSH-ului la nivelul receptorilor  melanocortinici centrali MC4-R;

endocanabinoidele și peptidele opioide endogene;

orexinele (de la cuvântul grecesc orexis= apetit): orexina A şi B;; sunt sintetizate în hipotalamusul lateral şi acţionează local;

Ghrelina – polipeptid secretat de celulele epiteliale ale stomacului şi prima porţiune a intestinului subţire, dar în catităţi mai mici în placentă, rinichi, hipofiză şi hipotalamus. Reglează secreţia, respectiv eliberarea de GH. Între ghrelină şi alte neuropeptide hipotalamice cu rol de stimulare a aportului alimentar (NPY, AGRP, MCH) şi leptină există multiple interrelaţii funcţionale. Creşte în inaniţie si scade după alimentare. Foamea, dietele de slăbire determină creşterea valorilor ghrelinei datorită ingestiei reduse de alimente.

Substanţele anorexigene (inhibă apetitul):

leptina și sistemul melanocortinei. Leptina nivelul său creşte în obezitate, dar în timp  apare fenomenul de ,,down-regulation” (rezistenţă funcţională la leptină) şi astfel dispare efectul de inhibare asupra apetitului. Leptina acţionează la nivelul nucleului arcuat prin inhibarea eliberării neuronale de NPY/AGRP, dar și prin intensificarea secreției de POMC. Din POMC se va scinda 􏰁-MSH care se leagă de receptorii MC4- R de la nivelul nucleului PVN cu efect de net de inhibare a ingestiei de alimente;

peptidul PYY, este eliberat postprandial din ileon și colon, are acțiune anorexigenă de durată scurtă;

CART – cocaine and amfetamine regulated transcript;

colecistokinina, CCK – produsă în tractul gasto-intestinal ca răspuns la ingestia de  alimente, stimulează secreția enzimelor pancreatice, inhibă motilitatea gastrică și  scade ingestia de alimente;

GLP1 (glucagon-like peptide-1) și agoniştii săi. Crește secreția de insulină  dependent de glicemie și scade aportul de alimente.

http://www.nature.com/nm/e-poster/Fat-Organ-Normal.html

Etiopatogenia obezității

Obezitatea este definită printr-un exces de ţesut adipos, asociat cu creşterea morbidităţii şi mortalităţii. Deși creșterea greutății corporale pare a fi echivalentă cu obezitatea nu întotdeuna este valabil – indivizii cu masă musculară în exces pot fi supraponderali fără a avea exces de adipozitate.  Obezitatea este o afecţiune metabolică datorat unui dezechilibru energetic cu predominanţa lipogenezei și reprezintă o problemă majoră de sănătate a lumii moderne afectând sute de milioane de oameni, fiind considerată de OMS o adevărată epidemie.

Incidenţa obezităţii și excesului ponderal este în creştere, sunt prezente la peste 30% din populaţia țărilor industrializate, cu o predominanţă la sexul feminin. Este mai frecventă cu creşterea în vârstă dar se constată o creştere a incidenţei şi la copil. Indiferent de variaţiile statistice creşterea prevalenţei obezităţii în ultimele decenii la toate vârstele şi la ambele sexe este o realitate. România se află pe locul al treilea în Europa în ceea ce priveşte incidenţa obezităţii conform IOTF (International Obesity Task Force).  Raportul OMS din 1998 la indicaţia unui grup de experţi NIH (National Institute of Health) propune o clasificare a obezităţii bazată pe valoarea indicelui de masă corporală (IMC) sau body mass index (BMI). Formula de calcul a IMC este:  IMC(BMI) = Greutatea corporală (kg)/înălţime2 (m2).

Obezitate clasa III >40

Tabel Clasificarea obezității în funcție de IMC

În practică sunt folosite şi alte modele de clasificare a obezităţii, după:

vârsta debutului: a copilului, adolescentului, adultului, gestaţională.

distribuţia ţesutului adipos:   o centrală, viscero-abdominală sau androidă,

o periferică, gluteal-femurală sau ginoidă.

Se foloseşte circumferinţa abdominală (taliei), măsurată la nivelul ombilicului. Indică obezitatea androidă la femei dacă este ≥88 cm iar la bărbaţi ≥102 cm.

mecanismul patogenetic:  de aport, “simplă” sau primară; metabolic-endocrină sau secundară.

Factorii favorizanţi ai obezității:

1.Factorii genetici. Importanţa lor rezidă din agregarea familială a cazurilor cu obezitate.  Există afecțiuni monogenice care duc la obezitate, unele asociate cu trăsături dismorfice (S. Prader-Wili, S. Bardet-Biedl etc.) cele mai multe fiind datorate mutațiilor în gene ale sistemului leptină-melanocortina (POMC, MC4-R, leptina și receptorul său). Totuși, obezitatea apare, în cele mai multe cazuri, datorită unor alterări subtile ale interacţiunilor dintre factorii genetici şi cei de mediu (determinism multifactorial). Heritabilitatea variază între 0,6 și 0,9. Cele mai noi studii populaționale de tip ”whole-genome scan” identifică anumite polimorfisme frecvente în populație ca fiind asociate cu un risc crescut de obezitate: un SNP (polimorfism mononucleotidic) din apropierea genei INSIG2 (insulin- induced gene 2) evidențiat la 10% din populație, o variantă a genei FTO (fat mass and obesity associated) poate explica 22% din apariția obezității comune, conform unui studiu. Mutații în gena MC4-R (melanocortin-4 receptor), în forma heterozigotă, în gena receptorului β3-adrenergic sau PPARy2 (Peroxisome-proliferator-activated receptor), un factor de transcripţie nuclear, care are un rol cheie în diferenţierea adipocitelor sunt alte exemple ale unor gene implicate în obezitatea simplă.

2. Factori sociali şi de mediu. Excesul de alimente bogate în glucide şi lipide, obiceiuri alimentare, disponibilitate faţă de hrană, influenţe familiale, culturale şi urbanizarea. Alţi factori: întreruperea bruscă a fumatului şi absenţa unei diete corespunzătoare, sedentarism, inclusiv cel forţat (imobilizare prelungită în cadrul unor boli), întreruperea bruscă a sportului sau a unor activităţii fizice, deprivarea de somn.

3. Perioade critice fiziologice:pubertate, sarcină, menopauză.

4. Factorii psihogeni și nervoşi precum sindromul "binge eating" (afecțiune psihiatrică caracterizată de excese alimentare necontrolate, apărute mai ales seara) sau episoadele nocturne de alimentare.

5. Factori medicamentoşi. Unele medicamente administrate pe o perioadă mai lungă de timp determină obezitate. Dintre acestea fac parte următoarele: anticoncepţionale, antidepresive (amitriptilina, doxepin, litiu, imipramina), antipsihotice (clorpromazina, risperidona, clozapina), antiepileptice (carbamazepina, valproat), steroizi (glucocorticoizi, estrogeni), antagonişti adrenergici (de tip α1 şi β2), antagonişti serotoninergici (ciproheptadina), insulina, tiazolidinedione (administrate inadecvat). Mecanismele prin care produc obezitate sunt cele de stimulare ale apetitului.

6. Factori metabolici şi endocrini.

Hipotiroidismul – împăstarea tegumentelor cu mucopolizaharide, retenţia hidrică secundară crează falsa impresie de obezitate.

Insulinomul – se însoțește de creșterea apetitului din cauza hipoglicemiei Hiperinsulinismul și aportul exagerat de alimente promovează acumularea grăsimilor.

Hipercorticismul determină de fapt o redistribuire a paniculului adipos şi un câştig de greutate moderat. Cortizolul în exces favorizează hipertrofia adipocitelor din regiunea facio-tronculară şi redistribuţia adipoasă, la care se adaugă o distrucţie proteică – musculară- care accentuează aspectul de obezitate. Activitatea LPL este mai intensă sub acţiunea cortizolului în ţesutul visceral decât în cel subcutanat, atât la femei cât şi la bărbat. De regulă, obezităţile obişnuite sunt însoţite de un grad moderat de hipercorticism.

Afecțiuniile hipotalamice – traumatisme, tumori, inflamații se însoţesc adeseori de obezitate datorită afectării centrilor de control ai foamei, sațietății și consumului energetic.

Hipogonadismul se însoţeşte adeseori de obezitate;; creşterea în greutate apare după pubertate, exceptând unele sindroame bine constituite, la care obezitatea apare prematur în copilărie. La ambele sexe dezvoltarea paniculului adipos este dominantă pe zonele preferenţiale ale adipozităţii feminine: obezitatea ginoidă.

Sindromul ovarelor polichistice asociază obezitatea cu caracteristici androide. Este o obezitate fermă fără cute, asociind semne şi simptome ale virilismului ovarian.

GH şi IGF-1: deficitul de GH la adult se însoțește de obezitate cu dispoziție viscerală.

Manifestări clinice  Identificarea persoanelor cu obezitate se face prin calcularea indicelui de masă corporală (IMC). Pentru determinarea tipului de obezitate se foloseşte circumferinţa abdominală (taliei) sau raportul talie/şold (WHR, waist-hip ratio) = circumferinţa abdominală la nivelul ombilicului (cm)/circumferinţa şoldului la nivelul trohanterelor mari (cm). La femeie peste 0,9 şi la bărbat peste 1 denotă obezitate de tip android (central).

Explorări paraclinice și de laborator

Investigaţii de laborator: hormonale (TSH, fT4, cortizol plasmatic etc), biochimice (cele necesare diagnosticului de sindrom metabolic), EKG, polisomnografie, uricemie, teste genetice, alte examene de specialitate și investigaţii complementare pe aparate şi sisteme pentru determinarea complicaţiilor.  Există tehnici noi de măsurare a distribuţiei ţesutului adipos şi compoziţiei corporale: absorbţiometria duală cu raze X (DEXA), computer tomografia (CT) şi rezonanţa magnetică nucleară (RMN) pot stabili (măsura) compoziţia în masă grasă totală a corpului şi pe segmente (măsoară distribuţia grăsimii) dar sunt metode costisitoare. Impedanţa bioelectrică estimează procentual (%) masa grasă.

Evoluție, complicații și prognostic

Obezitatea are efecte adverse majore asupra sănătății unui individ, fiind responsabilă de creșterea mortalității în special de cauză cardiovasculară.Comorbidităţile și complicaţiile induse de obezitate depind de mărimea depunerii de ţesut adipos şi de topografia acestuia. Obezitatea androidă este cea mai sugestivă în acest sens. Complicații frecvente:

Diabetul zaharat tip II este cea mai obişnuită complicaţie. Factorii genetici au un rol important. Contribuie la apariţia DZ: creşterea necesarului se insulină, creşterea rezistenţei la insulină, scăderea transportului de glucoză stimulată de insulină în adipocite şi muşchi.

Boala cardio-vasculară. Factorii de risc sunt: DZ tip II, creşterea vâscozităţii sângelui, dislipidemia incluzând şi stresul oxidativ. Apare hipertrofia ventriculară până la insuficienţă cardiacă, afectarea coronarelor, fibrilația atrială. Factorii proinflamatori cu scăderea formării oxidului nitric și disfuncţia endotelială consecutivă duc în final la formarea plăcii de aterom. HTA este frecventă mai ales în obezitatea androidă, având mecanisme multiple: hiperinsulinemia, secreţia în adipocit de substanţe implicate în mecanismele HTA.

Afecțiuni trombembolice și cerebrovasculare – cu determinism similar bolii cardio- vasculare.

Sindromul metabolic. Apare la pacienţii cu obezitate şi la cei cu exces ponderal dar cu distribuţie abdominală. Criteriile de diagnostic propuse în 2004 de International Diabetes Federation (IDF)

-circumferinţa abdominală crescută ≥ 80 cm la femei ≥ 94 cm la bărbaţi la europeni

-Plus oricare 2 criterii: -Trigliceride crescute, ≥ 150mg/dl sau tratment medicamentos. –-HDL-colesterol scăzut, < 50mg/dl la femei și < 40mg/dl la bărbaţi sau tratament. -TA crescută, ≥130mmHg TA sistolică;; ≥ 85mmHg diastolica sau tratament. -Glicemie a jeun crescută ≥ 100mg/dl sau tratament hipoglicemiant.

Calculii biliari, steatoza hepatică, pancreatita sunt frecvente,

Apneea obstructivă de somn este întâlnită mai ales la pacienţii cu obezitate morbidă.  Consecutiv apar somnolenţa diurnă, scăderea performanţelor cognitive. Forma severă,  sindromul Pickwick reprezintă o urgenţă medicală având evoluţie nefavorabilă.

Boala canceroasă. Femeile au o rată crescută a cancerului mamar, endometrial estrogen-dependente, la bărbaţi apare mai frecvent cancerul de prostată şi la ambele  sexe, adenocarcinom esofagian, cancer colo-rectal, cancerul pancreatic.

Alte complicații: boala varicoasă, artroze, hipertensiunea intracraniană, boli psihice,  infertilitate.

(https://www.umftgm.ro/fileadmin/medicina/catedre/M4/Endocrinologie/Capitolul_8_Obezitatea.pdf , Curs)

Asociația dintre țesutul adipos si țesutul osos

Introducere

Scheletul oferă suport structural pentru tesuturile moi , site-uri de atașament pentru muschi, și protecție pentru organele vitale . În plus , țesutul osos acționează ca un rezervor pentru ionii care pot fi sechestrati sau eliberați în limfă după cum este necesar pentru menținerea homeostaziei calciului și fosfatului. Dimensiunea și rezistența scheletului este ajustat in funcție de masa de tesut moale pentru a oferi sprijin optim , fără a fi mai greu decât este necesar , iar rata turnover-ului osos trebuie să fie ajustată în mod constant de disponibilitatea nutrienților și a nivelurilor de calciu și fosfat din circulație .

Greutatea corporală este corelată pozitiv cu densitatea minerala osoasa și corelată negativ cu riscul de fractura . În urma ultimelor descoperiri s-a constatat că statusul subponderal este un factor major pentru fracturi dar nu la fel de ușor se poate spune că masa grasă crescută este un factor protector, aceste interacțiuni par a fi mult mai complexe . Astfel , atunci când se analizează contribuția celor două componente ale greutății corporale, masa grasă si masa slabă corelate cu BMD , cele mai multe studii identifica masa grasă ca factor major care contribuie, în timp ce unele studii găsesc o corelație semnificativă cu masa slaba . Efectele diferite intre grasimea viscerala si cea subcutanată au fost de asemenea descrise , sugerând ca grasimea subcutanata este benefică pentru oase iar cea viscerala este dăunătoare. În plus , există dovezi că relația dintre greutate si riscul de fractura este specifică pe anumite zone, unele părți ale scheletului fiind mai vulnerabile decât alte. Efectul greutății corporale asupra riscului de fractura de asemenea, pare a fi dependentă de vârstă , după cum obezitatea este un factor de risc pentru fracturile la copii și protectiv la adulți.

Obezitatea este considerată o epidemie globala cu comorbidități serioase care includ diabet zaharat de tip 2 , hipertensiune arteriala și cancer. O serie de studii clinice ale relației dintre masa grasă și masa osoasă și riscul de fractura la persoanele obeze au demonstrat că BMD mai mare la obezi nu oferă la aceștia protecție impotriva fracturilor așa cum o oferă la persoanele cu IMC normal. În ultimele două decenii , diferitele proceduri de chirurgie bariatrica au devenit un tratament comun pentru obezitate .

Atât creșterea în greutate la obezitate și pierderea rapidă în greutate după chirurgia bariatrica au efecte majore asupra scheletului , si multe aspecte ale relației dintre starea de nutritie , țesutul adipos și schelet au fost studiate în aceste condiții.

În ultimii ani , distincția tradițională între organele endocrine și țesuturile țintă a devenit neclară , deoarece este clar că multe țesuturi secreta factori circulanți care acționează asupra organelor țintă , creând astfel rețele de comunicații complexe în cazul în care mai multe tesuturi au funcții endocrine . Între țesutul adipos și cel osos , există un rol major al factorilor secretați de către țesut adipos: adipokinele , precum și factorii secretați de celulele beta ale pancreasului și cei din tractul gastrointestinal ca raspuns la procesul de hranire.

V-om vorbii în continuare de efectele acestora în special asupra sistemului osos, principalele lor efecte fiind deja discutate anterior.

Leptina

Principala functie a acesteia este de feedback negativ asupra sistemului nervos central regulând astfel depozitele de energie. Efectele leptinei asupra sistemului osos sunt complexe, existând o activitate directa asupra osului și una indirectă prin sistemul nervos central. Efectele directe ale leptinei asupra celuleor osoase sunt anabolice . Leptina crește proliferarea și diferențierea osteoblastelor și condrocitelor și reduce osteoclastogeneza prin inhibarea exprimării receptorului activator al factorului nuclear kB ligand (RANKL) și inducerea de osteoprotegerină. Aceste rezultate sugerează că leptina are un efect global pozitiv asupra osului , și, prin urmare ar putea fi un posibil mediator al corelației pozitive dintre grăsime și țesut osos . Administrarea sistemică a leptinei are un efect pozitiv asupra formarii osoase, aceste efecte pozitive au fost vazute la soarecii cu deficit al genei ob/ob (cea care codifică producția de leptină). S-a mai demostrat faptul că administrarea leptinei la nivel central intracerebroventricular produce pierdere osoasă prin inhibarea formării osoase si stimularea resorbței la șoareci. În schimb administrarea sistemică are un efect opus.

Adiponectina

Concentrația plasmatică de adiponectină este invers asociată cu grăsimea viscerală și IMC, posibil datorită inhibării secreției de adiponectină de către citokinele si hormonii care sunt crescuți in obezitate, de către hipoxia țesutului adipos sau de către efectul negativ al adiponectinei asupra propriei producții. Studi clinice arată o relație invers proporțională între adiponectina circulantă si BMD. Există date care sugerează că un nivel ridicat al adiponectinei circulante este un factor de risc pentru fracturi independent de compoziția corporală și BMD.

Activitatea directă a adiponectinei în celulele osoase este mediată prin receptorii AdipoR1 și AdipoR2, care sunt exprimați atât în osteoblaste și osteoclaste. În vitro, cele mai multe cercetări au descoperit ca adiponectina stimuleaza proliferarea si diferențierea celulelor osteoblaste , în timp ce studiile efectului adiponectinei asupra osteoclastogenezei au dus la rezultate contradictorii. Inhibarea osteoclastogenezei a fost determinată în culturi de măduvă osoasă, în timp ce inducția de osteoclastogenesis a fost găsit în culturi de osteoblaste si celule CD14 pozitive din sângele periferic. Două grupuri au raportat un efect inhibitor direct al adiponectinei asupra formării osteoclastelor în celulele CD14 pozitive și în celule RAW264.7, în timp ce două studii care au utilizat sisteme experimentale similare nu au aratat nici un efect.

In vivo s-a constata câ la animale tinere , efectul dominant al adiponectinei este atenuarea osteogenezei prin inhibarea proliferării osteoblastice și inducerea apoptozei acestora , în timp ce la animalele mai mari , aceste efecte locale sunt mascate de activitatea adiponectinei de a reduce tonusul simpatic , ceea ce duce indirect la o creștere a masei osoase . Astfel , potrivit acestui studiu , adiponectina are atât efecte pozitive, cât și negative asupra masei osoase și deficitul de adiponectină (se suprimă gena care codifică producția de adiponectină) la șoareci arată creșterea masei osoase la o vârstă fragedă și fenomene osteoporotice la 36 săptămâni.

Insulina

În ultimii ani, efectul insulinei în oase a fost în centrul unui număr de studii care și-au propus asocierea dintre remodelarea osoasă și metabolismul glucozei și metabolismul energetic mediată printr-o funcție endocrină de celule osoase. La rozătoare, insulina induce exprimarea osteocalcinei (principala proteina necolagenica a tesutului osos – este produs exclusiv de osteoblaste, de aceea este un marker relevant al procesului de formare osoasa) în osteoblaste, și inhibă expresia osteoprotegerinei, stimulând astfel activitatea osteoclastelor. Resorbția mediată de osteoclaste eliberează osteocalcina necarboxilată în torentul sangvin unde in cele din urma imbunatățește producția pancreatică de insulină. Osteocalcina necarboxilată este, prin urmare, un hormon secretat de os, care actioneaza ca un regulator pozitiv al secreției de insulină, și a fost de asemenea demonstrat că imbunătățește sensibilitatea la insulină în țesuturile periferice. Cu toate acestea, relevanța acestor constatări noi la fiziologia umana este incertă. Terapiile de combatere a resorbției osoase în osteoporoza reduc markeri de formare osoase, inclusiv osteocalcină, și prin urmare pacienții tratați cu aceste medicamente ar fi de așteptat să aibă un risc crescut pentru rezistența la insulină și diabet. Cu toate acestea, o analiză a studiilor mari randomizate controlate cu placebo a terapiilor antiresorptive a constatat că suprimarea resorbției osoase, ceea ce reduce semnificativ nivelul de osteocalcină circulantă, nu are un efect clinic important asupra glicemiei à jeun sau asupra incidența diabetului.

In plus fata de activitatea sa directă asupra celulelor osoase , insulină afectează, de asemenea BMD indirect , prin creșterea nivelurilor hormonilor sexuali crculanți și ai acizilor grași saturați. Studiile clinice arata ca femeile cu hiperinsulinemie au crescută producția de estrogeni și androgeni în ovar și producție scazută de sex binding globulin (SBG) în ficat. Aceste mecanisme indirecte contribuie la creșterea BMD în stări de hiperinsulinemie , inclusiv obezitatea si lipodistrofie generalizată.

Amilin

Amilinul este un hormon peptidic care aparține familiei calcitoninei și este evolutiv legată de insulină . In vitro , amilinul stimulează direct proliferarea osteoblastică și inhibă diferențierea osteoclastelor și a activității lor, deși cu o intensitate mai mică decât calcitonina. Administrarea sistemică de amilin crește substanțial volumul osos la șoareci și șobolani. Infuzia de amilin pentru 3 zile au avut rezultate diferite în cele trei grupuri de animale . La șobolani normali , amilinul a indus o creștere a ratei de formarea osoasă si reduce suprafata osteoclastelor și suprafața eroziva la nivelul femurului , în șobolani diabetici de tip 2 amilinul normalizează structura trabeculara și crește numărul osteoblastilor , în timp ce la șobolanii rezistenți la insulină amilinul se pare că nu a avunt nici un efect osteogenetic.

Hormoni Gastrointestinali

Dieta joaca un rol critic in homeostazia minerale turnoverul osos este recepti la ingestia de alimente. Aportul de hrană duce la o scădere de până la 50% ai markerilor resorbției osoase și o scădere mai modestă a markerilor formării osoase. Markeri resorbției osoase scad la 20 min după ingestia de alimente și revenin la valoarea inițială după 6 ore . Într -un studiu in care ingestia de alimente a fost controlata timp de 5 zile , o restricție de energie de 70 % a produs o scădere cu aproximativ 30 % a markerilor de formare osoasă și o creștere similară a markerilor de resorbției osoase . Un număr de hormoni peptidici secretat de tractul gastro-intestinal , ca răspuns la aportul de hrană afectează tesutului osos , direct sau indirect , și contribuie astfel la cuplajul dintre statutul alimentar si turnoverul osos.

Ghrelina este un hormon gastrointestinal care este sintetizat la nivelul stomacului și este eliberat în circulație dupa aportul alimentar. Este un factor orexigen care crește aportul de mâncare si induce eliberarea de GH din glanda pituitară. Efectele la nivel osos arată o slabă creștere a masei osoase si BMD la administrarea de ghrelină.

GIP are receptori exprimați la nivelul osteoblastelor, osteocitelor și osteoclastelor, efectul lui in vitro este acela de a crește numarul și activitatea osteoblastelor și inhiba activitatea osteoclastelor. Într-un alt studiu pe termen lung s-a observat reducerea pierderii osoase cu vârsta. Un alt rol este acela de a stimula secreția de insulina si glucagon pancreatică.

GLP acționează mai mult prin stimuarea pancreatica la fel ca GIP decât prin efect direct pe osteoblaste si osteoclaste. S-a observat că exista receptori la nivelul tiroidei in celulele C si că postprandial există o eliberare de calcitonină care inhibă resorbția osoasă.

Figura. Factorii care mediază pozitiv asocierea dintre țesutul adipos si cel osos.

(A) Adipokine: leptina crește direct numarul osteoblaștilor și activitatea lor în timp ce inhibă activitatea osteoclastelor, producând un efect de ansamblu anabolic la nivel osos.

Nivelul circulant de adiponectină este corelat negativ cu țesutul adipos și exista o puternică relație inversă intre nivelul circulant de adiponectină și BMD. Adiponectina crește direct numarul de osteoblaste și activitatea lor. (B) Hormonii peptidici secretați de insulele pancreatice si de tubul digestiv ca raspuns la administrarea de alimente au efecte directe si indirecte anabolice asuprea sistemului osos.

(Cytokines and hormones that contribute to the positive association between fat and bone, Dorit Naot, Jillian Cornish, New Zealand, may 2014)

Rolul țesutului adipos brun

Țesut adipos depozitează și eliberează energie în condiții de alimentare și post, și reglează echilibrul energetic în țesuturile periferice prin activitățile sale endocrine. Adipocitele acumuleaza energie sub formă de lipide și le folosește în procesul de B-oxidare al acizilor grași. In plus, celulele adipoase produc adipokines, printre care leptină și adiponectină, care, în mod endocrin reglează aportul de calorii și sensibilitatea la insulină. Un rol al mitocondriilor țesutului adipos alb (WAT), care este reprezentat de grasimea viscerală și subcutanată, este de a stoca energie sub formă de lipide și reglarea endocrină a sensibilității la insulină și metabolismului glucozei în ficat și mușchi.

În schimb, un rol al mitocondriilor din țesutului adipos brun (BAT), care este distribuit la adult ca depozite discrete situate în jurul gâtului, supraclavicular, paravertebral și regiunile suprarenale, este acela de a disipa energia pentru a sprijini termogeneza adaptativă. Aceasta este mediata de proteine de decuplare 1 (UCP1), care stimuleaza scurgerea de protoni din membrana mitocondriala decuplă cu lantul respirator de la sinteza ATP pentru a produce căldură (în loc sa se producă ATP se produce căldură).

Activitatea termogenrtică a țesutul adipos brun este controlat de sistemul nervos central prin catecolamine, semnalizarea beta adrenergică și deiodinaza 2 (Dio2) care este un hormon tiroidian care mediază conversia de la tiroxina (T4) la triiodotironina (T3). Împreună cu rolul său în termogeneza , țesutul adipos brun, de asemenea, funcționează în protejarea împotriva obezității, rezistenta la insulină si diabet zaharat. Ablația genetica a țesutului adipos brun la rozătoare duce la obezitate, diabet zaharat si hiperlipidemia. La om, activitatea țesutului adipos brun (TAB) se corelează negativ cu insuficiența metabolismul energetic întâlnit cu inaintarea in varsta, diabet si obezitate. În concluzie, BAT joacă un rol important în reglarea sistemică metabolismului glucozei.

(Bone and fat: A relationship of different shades, Beata Lecka-Czernik, Lance A. Stechschulte, March 2014, United States)

Multicelularitatea maduvei osoase

Măduva osoasă este un mediu complex, în care o varietate de tipuri de celule au un spațiu comun de eliberare la nivel local de citokine și factori de creștere care ar putea afecta celulele din apropierea acestora. Grupele majore de celule în măduva osoasă includ celulele sanguine, celule de reglare a masei osoase (osteoblaste și osteoclaste), și adipocite din maduva .

În ceea ce privește originea lor, precursorii mezenchimali dau nastere osteoblastelor, adipocitelor și condrocite întrucât celule sanguine derivă din celule stem hematopoietice. Pe de altă parte, osteoclastele sunt derivate din monocite sau macrofage hematopoietice. Deși ambii precursori hematopoietici și mezenchimali sunt prezenți în timpul etapelor embrionare si inceputului de viata, grăsime din măduvă (grăsime galbenă) dobândește niveluri semnificative în a doua decadă de viață, într-un proces de infiltrare progresivă a spațiului din măduvă osoasă, care în cele din urmă ocupă o proporție semnificativă a măduvei osoase. În plus, această creștere a numărului și volumului adipocitelor este asociată cu o funcție hematopoietică redusă și o scăderea a osteogenezei.

Prima legătura locală între țesutul osos și cel adipos se bazează pe originea lor celulară. Osteoblaști și adipocitele din maduva osoasă provin din celule stem mezenchimale de măduvă osoasă (CSM), care trebuie nu numai să se diferențieze ci și să prolifereze în scopul de a ajunge la numărul de celule corespunzătoare pentru regenerarea, creșterea și repararea țesuturilor. CSM umane îndeplineasc următoarele caracteristici comune: au un profil antigenic specific; au o morfologie asemănătoare fibroblaștilor in cultură ceea ce inseamnă o aderență flexibilă pe țesutul din cultură; sunt izolate din anumite nișe în țesuturile postnatale, în principal din maduva osoasa; pot rămâne nediferențiati și au capacitatea in vitro de celulă multipotentă cu posibilitate de a se diferenția pe linie mezenchimală cum ar fi osteoblaste, adipocite, condrocite și mioblaste.

În cele din urmă, CSM au imunogenitate scăzută și au proprietăți proangiogenice și antiinflamatorii, care le-au făcut ideale, nu doar pentru prevenirea bolii grefă-contra-gazdă și pentru modularea sistemului imunitar după transplant, ci și utilizarea în medicina regenerativă și ca terapie antitumorală. Într-adevăr, principala sursă și cel mai studiată de CSM este maduva osoasă, cu alte surse diverse cum ar fi sângele periferic și țesutului adipos subcutanat care sunt în curs de testare ca surse alternative, ceea ce ar facilita colectarea și cultura lor într-un mod mai putin invaziv.

Deși prezente în număr foarte scăzut în condiții fiziologice, cantități minime de CSM sunt necesare pentru a sprijini formarea osoasă în timpul dezvoltarii și apoi la adult. Cu toate acestea, numărul lor scăde în mod normal după scaderea nivelului de estrogen și în timpul procesului de îmbătrânirii. Aceste modificări ale numărul de CSM în mediul maduvei osoase ar contribuii la o schimbare în diferențierea CSM dintr-o linie adipogenetică într-una osteogenică, această schimbare fiind constatată în studii in vivo și ex vivo. În schimb studiile in vitro au avut mai puțin succes în observarea interacțiunii dintre țesutul adipos și cel osos. Acest lucru se datorează faptului că în modelele în vitro, deși permite controlul mai multor factori cum ar fi numărul de celule și condiționare mediului, este limitată simularea micromediului care exista în maduva osoasă unde celulele interacționează cu produsele lor intr-un mod continuu.

Într-adevăr, există suficiente dovezi care sugerează că, în procesul de diferențiere osteogenic a CSM, există o relație inversă, în care mecanismele care promovează osteoblastogeneza previn adipogeneza și vice versa. Anumite condiții precum îmbătrânirea, bolile metabolice cum ar fi diabetul zaharat, scăderea estrogenului, imobilizare, tratamentul cu glucocorticoizi favorizează acumularea de grăsime în detrimentul formării osoase. În general, acești factori de risc induc CSM către linia adipogenetică. În plus față de un nivel ridicat al adipogenezei observate în aceste condiții, s-a demonstrat că produsele adipocitor (acizi grași și adipokinele) potențează acest scenariu negativ într-un cerc vicios, care a fost denumit drept lipotoxicitate. În cele din urmă, alte modificări celulare și moleculare asociate cu îmbătrânirea, cum ar fi dimensiunile mai mari ale CSM, potențial de diferențiere diminuat, proliferarea și rata de creștere scazută, precum și telomerii scurtati ar putea afecta capacitatea CSM de a se diferentia in osteoblaști și a crește capacitatea de a se diferieția in adipocite.

Mecanismul molecular al adipogenezei și osteoblastogenezei

Ultimul control major pentru direcționarea unui CSM către linia osteogenetică este runtelated transcription factor 2 (Runx2) și către linia adipogenetică, peroxisome activated receptor-y (PPARy), cu multe de rute de reglare și factori genetici fiind implicați direct sau indirect.

Pentru a ajunge la nucleu și pentru a forma complexul de legare cu ADN-ul, Runx2 și PPARy trebuie să interacționeze cu un set de elemente ale cailor osteogenezei și adipogenezei. Cea mai importantă cale implicate in aceste doua procese de diferențiere este cunoscut ca fiind calea canonică Wnt / β-Catenin . Wnts sunt proteine solubile care previn degradarea β-Catenin și în cele din urmă permite translocarea sa către nucleu pentru a forma complexe de transcriptie, împreună cu TCF / Lef (factor de celule T / factor de legare a amplificatorului limfoid) și Runx2 , astfel, stimulând celulele CSM către calea osteogenică. Acest proces stimulează mineralizare și activarea fosfatazei alcalină (ALP) în preosteoblaste în timp ce induce expresia de osteoprotegerină (OPG), astfel, creând în mod indirect o scadere a resorbției osoase.

Având în vedere că aceasta este o cale foarte bine reglementată, mecanismul exact prin care liganzi Wnt și β-catenin reglementa diferenâierea CSM în măduva osoasă rămâne parțial neîntelesă. Mutațiile la mai multe niveluri ale componentelor de flux și căilor de semnalizare ale Wnt / β-Catenin au fost asociate cu bolile osoase, fie prin creșterea sau scaderea genelor osteogenetice, astfel, cauzând osteoscleroză sau osteoporoză. În timpul osteogenezei, cateva proteine pro-osteogene de tip Wnt sunt scurtcircuitate și apoi se leagă de receptori LDL asociați proteinelor 5 și 6 (LRP5/6). Această comunicare, care este urmată de translocarea β-Cateninei , promovează osteoblastogeneză în timp ce blochează adipogeneza . În contrast, prezența altor grupuri de proteine de tip Wnt precum Wnt4, Wnt5a și Wnt5b blochează aceste interacțiuni, facilitează degradarea β-Cateninei și induce adipogeneza.

Există, de asemenea antagoniști ai căii Wnt / β-Catenin care ar putea afecta diferențierea osteoblaștilor si funcția lor. Sclerostina, care este o proteină codificată de gena SOST și este produsă exclusiv de osteocite, se leaga de co-receptori Wnt, LRP5/6 în osteoblaste ca să blochează calea de semnalizare Wnt / β-Catenin semnalizând calea care mărește apoptoza osteoblastică. În contrast, solicitarea mecanică simtit de osteocite, și hormonul paratiroidian (PTH) micșoreze producția de sclerostina și favoarizeză osteoblastogeneza. În plus, alți antagoniști a căii Wnt / β-Catenin cunoscut ca Dickkopf-related protein 1 (DKK-1) joacă un rol important în formarea scheletice deoarece polimorfisme rare sunt prezente la pacienții cu osteoporoză juvenilă. De asemenea, modele transgenice de animale DKK-1+/- a crescut numărul osteoblaștilor și rata de formare osoasă. În studiile clinice actuale se folosesc anticorpi pentru a neutraliza acesti antagoniști ai formării osoase și pentru creșterea formării osoase la pacientii cu osteoporoză.

Spre deosebire de rolul Runx2 în osteoblastogeneză, PPARy este factorul de transcripție principal în reglarea adipogenezei care afecteaza masa osoasă nu numai prin blocarea activității Runx2 și astfel formarea osului, ci și prin stimularea osteoclastogenezei. Activarea PPARy are un efect puternic adipogenetic datorită inhibiției osteogenice a proteinelor Wnts, degradării beta β-Catenin și un nivel scăzut al expresiei de Lamininei (niveluri scazute de laminină A au fost demostrate ca favorizând adipogeneza). Pe baza acestei efect antagonist între Runx2 și activitatea PPARy, se crede ca mecanismele de blocare a adipogenezei din măduvă prin inhibarea PPARy ar facilita răspunsul legate de Runx2 și ar îmbunătăți osteoblastogeneza și formarea osoasa. Acest efect terapeutic a fost obținut fie prin folosirea antagoniștilor farmacologici sau inhibitori moleculari ai PPARy in vivo.

Căile prin care țesutul adipos produce osteoporoză

Atât studiile pe oameni cât și pe animale au demonstrat că volumul de grăsime din maduva este invers proporțional cu densitatea mineral osoasă și integritatea osoasă. Un studiu in vitro a demonstrat că există un schimb între linia adipogenetică și cea osteogenetică la subiecții cu osteoporoză. Această creștere a adipogenezei în maduva ar putea fi rezultatul reducerii în formarea osteoblastilor de către celulele stromale din cauza îmbătrânirii sau apoptoza celulelor osoase. În plus, adipozitatea măduvei osoase poate influența remodelarea osoasă în 3 moduri: (1) secreția de citokine; (2) producția de adipokines; și (3) influențe paracrine pe celule osoase adiacente care scad numărul osteoblastelor și cresc numărul de adipocite în timp ce stimulează activitățiile osteoclastelor.

In plus, studiile au raportat că un grad de lipotoxicitate a fost detectat după ce osteoblastele au fost expuse in vitro la factori secretați de adipocite. Acest lucru este susținut de experimente folosind culturi de adipocite și osteoblaste, care au relevat faptul că adipocitele inhibă proliferarea osteoblastelor și funcția lor prin secretia de adipokine și acizi grasi. Când adipocite au fost tratate cu cerulenin (inhibitor al acidului gras sintetazei) osteoblaste au supraviețuit mai mult și au mineralizat mai bine față de grupul de control(fără substante adaugate) ceea ce sugerează că secreția de acizi grași de către adipocitele din maduva osoasa ar putea avea un efect asupra lipotoxic asupra osteoblastelor care pot fi prevenite prin inhibarea sintetazei acidului gras. Printre factorii secretați de adipocite, acidul palmitic s-a dovedit a fi foarte raspandit și extrem de toxic pentru osteoblaste. Un studiu recent a relevat mecanismul de lipotoxicitate provocat de acidul palmitic asupra osteogenezei demonstrând că acest acid gras afectează semnalizarea Wnt și căile BMP2 / Runx2 / SMADs , precum și mineralizarea osasă.

(Fat and Bone Interactions, Sandra Bermeo & Krishanthi Gunaratnam & Gustavo Duque, New York 2014)

(Osteoporosis and obesity: Role of Wnt pathway in human and murine models, Graziana Colaianni, Giacomina Brunetti, Maria Grano, Italy july 2014)

Copyright Notice

© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.

Acest articol: Climateriul feminin [301477] (ID: 301477)

Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.

Climateriul feminin [301477]

Copyright Notice

INGINERIE ECONOMICĂ ÎN CONSTRCȚII PROIECT DE DIPLOMĂ Coordonator științific: Absolvent: șef l.dr. ing. Dorina SUCALĂ Cristina -Roxana GHEORGHIEȘ 2020… [616676]

Fixed Point Theorems for Weakly Hardy-Rogers Type [620041]

Rezolvarea problemelor de căutare [611565]

See discussions, st ats, and author pr ofiles f or this public ation at : https:www .researchgate.ne tpublic ation326583896 [625171]

Fenomenul epic scurt, grație certelor sale realizări, complexelor probleme pe care le [608118]

SPECIALIZAREA GEOGRAFIA TURISMULUI LUCRARE DE LICENȚĂ Coordonator științific: Apsolvent: Lect. univ. dr. Curcan Gheorghe Căpățînă Nicușor-Liviu… [308157]

Copyright Notice

Similar Posts