Cirozele Hepatice

CUPRINS

LISTA ABREVIERILOR

INTRODUCERE

I.PARTEA GENERALĂ

CAPITOLUL 1

Ciroza hepatică

1.1. DEFINIȚIE

1.2. ETIOLOGIE

1.3. PATOGENEZĂ

1.4. FIZIOPATOLOGIE

1.5. DIAGNOSTIC

1.6. MANAGEMENT

Introducere

Cirozele hepatice au o largă răspândire și o constantă tendință de creștere a frecvenței în toată lumea fiind considerate o problemă de sănătate publică. Urmând acestei tendințe globale, România se situează într-o zonă intermediară ca prevalență și incidență a cirozelor hepatice (1).

Ciroza hepatică definește în mod clasic stadiul final comun al diferitelor leziuni hepatice cronice și progresive, care se caracterizează prin fibroză difuză cu necroze celulare, prezența nodulilor de regenerare cu dezorganizarea arhitecturii normale a parenchimului hepatic, distrugerea și redistribuirea circulației (2). Cel mai frecvent ciroza hepatică are drept cauze alcoolismul si hepatitele B si C.

La pacienții cu ciroză hepatică și hipertensiune portală, complicația cea mai frecventă și severă este hemoragia digestivă (3, 4) produsă în principal prin ruptura varicelor esofagiene. Mortalitatea ridicată înregistrată la pacienții cirotici cu hemoragie digestivă se datorează gravității hemoragiei dar si rezervei funcționale reduse a ficatului. Conform estimărilor OMS, în anul 2005 în România, mortalitatea prin ciroză hepatică era raportată la 60,2 bărbați/100.000 locuitori și 28,1 femei/100.000 locuitori. Mortalitatea prin ciroza hepatica clasifică România pe al doilea loc în Europa (locul întâi la femei), consecința directă a prevalenței hepatopatiilor virale și alcoolice (5).

Clasificarea pacienților cu ciroză se realizează conform criteriilor Child – Pugh care iau în considerare 5 parametri: albumina serică, bilirubina serică, indicele de protrombină, ascita si encefalopatia. Recent, consensul Baveno IV si Baveno V impart cirozele hepatice în 4 stadii (6, 7):

. Stadiul I: fără varice, fără ascită,

. Stadiul II: cu varice, fără ascită,

. Stadiul III: cu sau fără varice, cu ascită

. Stadiul IV: cu hemoragie variceală cu sau fără ascită.

Cationii bivalenti (Ca2+, Mg2+, Zn2+, Fe2+, Cu2+, Mn2+ etc) exercită roluri importante în organismul uman si animal. Modificările homeostaziei intracelulare si extracelulare ale acestor elemente sunt implicate în cadrul mecanismelor patogenice a numeroase afec.iuni: sindroame de malabsorbtie (8), epilepsie (9), secretia gastrică întârziată (10), diabet zaharat (11), bolile cardiace ischemice (12).

Partea generală

Capitolul 1. Ciroza hepatică

DEFINIȚIE

Ciroza hepatică (CH) reprezintă stadiul final al hepatopatiilor cronice, caracterizat prin fibroză extensivă și prin remanierea arhitectonicii hepatice, asociată cu necroze hepatocitare și cu apariția nodulilor de regenerare.

Numele de ciroză a fost dat de Laennec în 1826, după cuvântul grecesc kirrhos (culoarea galben-maro roșcat pe care o are ficatul cirotic).

Procesul evolutiv cirotic este unul îndelungat, durând ani sau zeci de ani (în general, de la 5 la 30 de ani), și în procesul evolutiv se produce trecerea de la hepatita acută spre cea cronică și ciroză. Existența leziunilor necrotice și inflamatorii, este urmată de apariția progresivă a fibrozei, sub forma unor benzi colagene, care disrup arhitectonica normală a ficatului, cu tendința de formare a nodulilor de regenerare (care sunt însă lipsiți de vena centrolobulară) (13).

Cele două procese fundamentale, fibroza și regenerarea sub formă de noduli, sunt obligatorii. Activitatea histologică a cirozei se apreciază prin prezența sau absența infiltratului inflamator limfoplasmocitar în țesutul conjunctiv fibros.

În general, orice afecțiune cronică hepatică are ca punct terminus evoluția spre un aspect cirotic. Ciroza hepatică este considerată momentul de „no return”, moment din care vindecarea nu mai poate reprezenta o opțiune demnă de luat în seamă. Unele date din literatura recentă susțin posibilitatea reversibilității fibrozei severe în condițiile îndepărtării agentului cauzal (virusuri, etilism) (14-16). Ar apărea astfel plauzibilă posibilitatea inversării direcției de evoluție a cirozelor. Cu toate acestea, elementul de reversibilitate spre o structură tisulară hepatică normală este un apanaj al formelor de ciroză în stadiul de diagnostic histologic și nu clinic.

Ciroza hepatică reprezintă o cauză tot mai mare de morbiditate și mortalitate în țările dezvoltate, fiind a 14-a cauză de deces la adulți la nivel mondial ( peste 1 milion decese/an ) (17) și a patra în Europa Centrală (170000 decese/an) (18). De asemeni, reprezintă una din indicațiile principale de transplant hepatic în Europa (18). Prevalența cirozei hepatice este dificil de evaluat si, probabil mai crescută decât cea raportată întrucât etapele inițiale sunt asimptomatice și boală este nediagnosticată. Prevalența a fost estimată la 0,3% după un program francez de screening, iar anual incidența a fost de 15,3 – 132,6 la 100.000 persoane conform unor studii efectuate în țări precum Marea Britanie, Suedia (18).

1.2. ETIOLOGIE

Ciroza hepatică reprezintă o cauză importantă de consult și internare, fiind responsabilă de peste 95% din mortalitatea înregistrată în secțiile de gastroenterologie și consumând o parte consistentă a resurselor unităților sanitare (19).

Între cele mai frecvente cauze ale cirozei hepatice întâlnim infecția cronică virală B, C, delta, alături de abuzul de alcool, patologia biliară obstructivă și toxicele medicamentoase. Între 12-20% dintre hepatitele cronice virale B evoluează spre diagnosticul de ciroză hepatică. În cazul hepatitei de tip C, durata evoluției este cea care influențează procentul de transformare în ciroză. De asemenea, un alt factor care influențează rata de transformare în ciroză este severitatea leziunilor parenchimului hepatic: 16%-24% după 8-14 ani peste 40% după 40 de ani. După o decadă, riscul de a dezvolta ciroză hepatică este estimat la 10%-13% în forma minimă de hepatită cronică virală C, dar depășește 30% după o perioadă de 20 de ani. Pentru formele moderate și severe, riscul se apreciază la 44%-100%, respectiv 95%-100% în cele două perioade de timp. Dacă survine o suprainfecție cu virus delta, până la 85% dintre pacienți pot evolua lent sau rapid către stadiul de ciroză (20).

Consumul de alcool se corelează semnificativ cu mortalitatea prin ciroză. O dovadă indirectă dar incontestabilă este reducerea mortalității prin ciroză hepatică în Statele Unite ale Americii în perioada prohibiției. Numărul cazurilor de apariție a cirozei hepatice în rândul marilor băutori este de 7 ori mai mare decât la consumatorii ocazionali sau abstinenți. Ciroza apare după consumul unor anumite doze de alcool într-un anumit interval de timp. La subiecții de sex masculin, consumul de alcool care ar induce ciroza este de 160 g de alcool/zi timp de 15 ani, în timp ce la femei cantitatea necesară este mai mică, de 60 g de alcool si durata consumului este mai scurtă, de 8-10 ani.Diferențele raportate la sex se explică prin capacitatea redusă de metabolizare intragastrică a alcoolului la sexul feminin și se datorează echipamentului enzimatic (alcooldehidrogenaza) deficitar (21).

Hepatitele autoimune sunt de asemenea complicate în circa 30% din cazuri cu ciroză hepatică iar incidența acestei boli în varianta sa primitivă este de aproximativ 500/milion la femeile cu vârsta peste 40 de ani. Se semnalează o scădere în ultimii ani a numărului de ciroze în hemocromatoza genetică (între 1-10%). Medicația hepatotoxică este asociată cu mai puțin de 1% din hepatitele cronice și ciroze (21).

În România, prevalența infecțiilor cu virusurile hepatitice este ridicată. Pentru virusul hepatitic B, prevalența în populație este de 4%, iar pentru virusul hepatitic C de 4,9%. Referitor la consumul de acool, se admite, de asemenea că un procent semnificativ din populația României este consumatoare cronică de alcool. Consumul de alcool în populație prezintă o mică variabilitate zonală, fiind mai crescut în regiunile viticole (19).

Deși considerată punct fără întoarcere, ciroza hepatică nu reprezintă adevăratul final în evoluția stării de boală a pacientului, deoarece aceasta se poate agrava prin apariția complicațiilor specifice: hemoragia digestivă superioară, encefalopatia hepatică, complicații infecțioase, consecințe metabolic-nutriționale, hepatocarcinom.

În evoluția cirozei hepatice, pot apare, de asemenea o multitudine de leziuni gastroduodenale, ulcer peptic, neoplasm gastric, riscul dezvoltării acestora la bolnavii cirotici fiind, potrivit unor studii mai mare decât în populația generală (22).

Cauze ale cirozei hepatice (CH) (13)

Etiologia cirozei hepatice este multiplă printre cele mai importante cauze de ciroză hepatică menționăm:

Consumul excesiv de alcool (ciroza Laennec);

Hepatita B, C, Și (D);

Hepatită autoimună;

Boli ereditare:

Galactozemia;

Glicogenoza tip IV;

Tirozinemia congenitală;

Intoleranța la fructoză;

Hemocromatoza;

Boala Wilson-Konovalova;

Deficitul de Alfa-1 antitripsină;

Fibroza chistică;

Colestatică:

Ciroza biliară primitivă (ciroza prin colestază intrahepatică);

Ciroza biliară secundară (obstrucții biliare prelungite, colestază extrahepatică)

Ciroza vasculară:

Ciroza cardiacă;

Sdr. Budd-Chiari;

Medicamente și toxine:

Arsenic;

Izoniazida;

Metotrexat;

Exces de vitamina A;

Infecție:

Schistosomiază;

Bruceloză;

Chist hidatic;

Sifilis;

Criptogenică (idiopatică).

PATOGENEZA CIROZEI HEPATICE

1.3.1. Clasificarea cirozei

Clasificarea din punct de vedere morfologic împarte ciroza hepatică în:

Ciroză hepatică micronodulară;

Ciroză hepatică macronodulară;

Ciroză biliară.

Ciroza hepatică micronodulară denumită și ciroza Laennec, ciroză alcoolică, se caracterizeză prin noduli de regenerare de mici dimensiuni și separați de o rețea de țesut conjuctiv în exces. La nivel hepatocitar se decelează material eozinofil perinuclear rezultat din filamente citoscheletice agregate numit hialin alcoolic sau corpi Mallory.

Ciroza hepatică macronodulară denumită și ciroză postnecrotică, ciroză posthepatică, se caracterizează prin noduli de regenerare inegali, de dimensiuni mari de câțiva centimetri diametru. Adesea, această ciroză macronodulară este însoțită de splenomegalie.

Ciroza biliară poate fi atât macro cât și micronodulară, și apare ca rezultat al stazei biliare intrahepatice în ciroza biliară primitivă sau obstacolului la nivelul căilor biliare extrahepatice în ciroza biliară secundară.

1.3.2. Patogeneza

Arhitectura lobulului hepatic este formată din celule parenchimatoase (hepatocite)
și alte tipuri de celule cunoscute ca celule nonparenchimatoase. Pereții sinusoidelor hepatice sunt căptușiti de trei tipuri de celule nonparenchimatoase: celulele endoteliale, celulele Kupffer și celulele stelate (Fig. Nr.I-1) (23)

Atât parenchimului hepatic și celulele nonparenchimatoase sunt implicate în inițierea și progresia fibrozei hepatice si apariția cirozei hepatice. (Fig. Nr. I-1)

Fig. Nr. I-1: Structura lobulului hepatic (Hill, M.A. (2015) Embryology Gastrointestinal Tract – Liver Histology)

Celulele stelate, cunoscute ca și celule de stocare a grăsimilor, celule perisinusoidale Ito, lipocite sau celule bogate în vitamina A, sunt localizate la nivelul spațiului Disse, având drept funcție stocarea vitaminei A exogene și a altor retinoizi (24). Activarea celeulelor stelate apare datorită expunerii citokinelor inflamatorii precum factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF), factorul de creștere (TGF-β), factorul de necroză tumorală (TNF- α) și interleukina 1 (IL-1). Activarea acestor celule stelate va iniția procesul de fibroză și va contribui la formarea depozitelor de colagen prin proliferare celulară, alterarea expresiei genei pentru colagen, pierderea vitaminei A intracelulare, transformare în miofibroblaști și secreție crescută de colagen tip III (25). Miofibroblaștii produc molecule proteice matriceale extracelulare care suferă procese de degradare la nivelul spațiului Disse, proces reglat de diverse metaloproteinaze, precum gelatinaze, colagenaze, stromelyzine. Fibrogeneza în spațiile Disse duce la capilarizarea sinusoidelor hepatice având drept consecință apariția insuficienței hepatice (Fig. Nr. I-2). (26)

Fig. Nr. I-2: Inițierea procesului de fibrogeneză

Celulele endoteliale constituie peretele sinusoidal numit endoteliu sau capsulă endotelială, formând la suprafața acestuia fenestre cu rol de barieră între sânge și hepatocite. Consumul cronic de alcool duce la pierderea de fenestre (defenestrare). Defenestrarea și capilarizarea endoteliului hepatic se consideră a avea rol important în inițierea fibrozei perisinusoidale prin alterarea metabolismului retinolului și activarea celulelor stelate.

Celulele Kupffer, care aparțin sistemului mononuclear fagocitar, pot fi activate de multipli factori precum infecțiile virale, alcool, dieta bogată în grăsimi, determinând distrugerea hepatocitelor și acționează ca celulă prezentatoare de antigen în timpul infecției virale. De asemeni, aceste celule sunt implicate în activarea celulelor stelate (celule Ito) și formarea de fibroză (27).

Hepatocitele reprezintă celulele parenchimatoase de la nivelul ficatului, cu roluri importannte în dezvoltarea fibrozei și cirozei hepatice fiind țintele principale ale agenților hepatotoxici precum virusurile hepatitice, metaboliții alcoolului, acizii biliari șamd.
Lezarea hepatocitelor determină eliberarea speciilor reactive de oxigen (ROS) și de mediatori fibrogenici care induc activarea celulelor stelate și stimulează formarea miofibroblaștilor. Formarea de colagen la nivelul spațiilor Disse și având raport cu hepatocitele va determina prin fixarea la polul sangvin a hepatocitelor la pierderea de microvili și afectarea schimburilor realizate între hepatocit și sângele sinusoidal (transfer de albumine, factori de coagulare, lipoproteine). Apoptoza hepatocitelor este un eveniment comun în cadrul injuriei hepatice și contribuie la inflamarea țesuturilor, fibrogeneză și dezvoltarea cirozei. Hepatocitele sunt principalele surse de metaloproteinaze matriceale (MMP-2, MMP-3 și MMP-13) cu implicații în patogeneza cirozei hepatice indusă la șobolani (28). În ultimul stadiu de fibroză sau ciroză, hepatocitele hipoxice devin surse predominante de TGF- β1, exacerbând astfel fibrogeneza hepatică.

La nivelul celulelor hepatice se exprima în timpul procesului inflamator diferite tipuri de mediatori chimici, precum: interleukine, chemokine, chemotoxine. (tabel nr.I, Fig.nr. I-3) (29, 30).

Liza componentelor structurale ale hepatocitului, dar si a celulelor Kupffer, genereaza eliberarea in circulație a unor compuși a caror concentratie poate fi cercetata, cum sunt enzimele (GOT, GPT) si mineralele de depozit (Fe, Cu, Co).

Tabel Nr. I: Inducerea de mediatori chimici de către celulele hepatice în timpul procesului inflamator (28, 29, 32)

IL= interleukine, MIG= monokine-induced by gamma interferon, KC= citokine-induced neutrophil chemoattractant, MIP=macrophage inflammatory proteins, ITAC=IFN-gamma inductible T cell alpha chemoattractant

Fig. Nr. I-3: Mediatori chimici în ficatul normal (imagine sus) și în cadrul procesului inflamator (imagine jos) (31)

I.3.3 Rolul citokinelor în patogeneza fibrozei și a cirozei hepatice

La nivelul celulelor hepatice se exprima în timpul procesului inflamator diferite tipuri de mediatori chimici, precum: interleukine, chemokine, chemotoxine. (tabel nr.I, Fig.nr. I-3) cu rol important în patogeneză (29, 30).

Factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF- platelet-derived growth factor)

PDGF, cel mai puternic mitogen din familia factorilor de creștere, având patru membri (PDGF-A, -B, -C și -D), alături de receptorii săi este exprimat în țesuturile fibroase, activitatea sa crescând odată cu gradul fibrozei hepatice (33). O varietate de agenți etiologici, cum ar fi virusuri, produși chimici sau distrugeri mecanice a hepatocitelor, induc activarea celulelor Kupffer cu sinteză și eliberare de PDGF. Acest factor de creștere are rol în upreglation (exprimă metaloproteinaze MMP-2, MMP-9 și TIMP-1), inhibă activitatea colagenazei reducând astfel degradarea matricei extracelulare (ECM) (27,33). PDGF-B și PDGF-D sunt forme izomere ale PDGF, PDGF-D duce la activarea celulelor stelate exercitând efecte mitogenice și fibrigenice, joacă rol important în remodelarea matricei hepatice (34).

Factorul de creștere TGF- β ( transforming growth factor)

TGF-β sintetizat de toate celule hepatice parenchimatoase și non-parenchimatoase este cel mai cunoscut cu rol în procesul de fibrogeneză la nivel hepatic. Familia-TGF β1 este compusă din șase membri, iar dintre aceștia, TGF-β1 s-a dovedit a juca un rol-cheie în inițierea și întreținerea fibrozei hepatice și ciroză hepatică. S-a demonstrat că TGF- β1 inhibă sinteza de ADN și induce apoptoza hepatocitelor cu pierdere de țesut viabil și scăderea în dimensiuni a ficatului (35).

Factorul de necroză tumorală TNF-α (tumoral necrosis factor)

TNF-α este produs în principal de monocite, macrofage, celule stelate și celule Kupffer, cu efecte proinflamatorii și citotoxice în aceste celule. În modele pe animale de laborator (șobolan) are efect antifibrogenic prin reducerea glutationului și inhibarea expresiei pentru colagen (36), iar la șobolanii cu steatohepatita nonalcoolică s-a demonstrat că TNF- α reduce inflamația, necroza și fibroza la nivel hepatic (37).

Interferon (IFN)

Leucocitele sintetizează IFN-α și IFN-β ca răspuns la infecția cu diferite virusuri, iar celulele T secretă IFN-γ la stimularea cu diferite antigene și mitogeni. IFN au activitate antivirală și este bine recunoscut pentru efectele lor antivirale (38). Pacienții tratați cu IFN prezintă o regresie a fibrozei hepatice, chiar dacă eradicarea virală nu este atinsă, indicând faptul că IFN are o activitate antifibrotică prin declanșarea apoptozei celulelor stelate (39). Tratamentul cu IFN-γ a șobolanilor cu fibroză hepatică a condus la reducerea producției și depunerii de colagen, laminina, fibronectina, și pro-colagen tip I în ficat (39).

Interleukine (IL)

IL sunt un grup de citokine exprimate de leucocite, dar dovedit ulterior a fi produse de o largă varietate de celule, cum ar fi limfocitele T CD4+, monocite, macrofage, și celule endoteliale, cu rol complex în răspunsul imun, inflamație și fibrogenezas hepatică.

IL pro-fibrogenice: celulele Kupffer și celulele endoteliale produc IL ca răspuns a leziunilor tisulare hepatice. IL-1 poate activa direct celulele stelate stimulându-le în vederea producerii de metaloproteinaze (MMP-9, MMP-13 și TIMP-1). Deficitul de IL-1α sau IL-1β, evidențiat în studiile pe șoarecii cu steatohepatita, arată o susceptibilitate redusă de dezvoltare a fibrozei hepatice (40). O altă citokine profibrotic este IL-17, a cărei expresie crește odată cu gradul de fibroză hepatică, indicând faptul că IL-17 poate fi implicată în progresia bolii și cronicizare (41). Studiile efectuate la șoareci au arătat că IL-17 induce fibroză hepatică prin mai multe mecanisme, inclusiv reglarea pozitivă a TNF-α, TGF-β1 și colagen 1α (41).

IL antifibrogenice: S-a observat că IL-10 exercită efecte antifibrotice prininhibarea activității celulelor stelate (42), IL-22 are rol cheie în imunitate, inflamație și repararea țesuturilor ,induce senescența celulelor stelate, limiteazăm fibroza (43). IL-6 este o citokină pleiotropă implicată în calea inflamatorie, hematopoieza și reglarea sistemului imunitar, poate atenua apoptoza și promovează regenerarea hepatocitelor (44).

I.3.4 Patogeneza fibrozei alcoolice și cirozei alcoolice

Studiile epidemiologice arată o corelație puternică între consumul de alcool și bolile hetice alcoolice, precum ciroza (45-47). Interzicerea consumului de alcool a arătat o scădere semnificativă a numărului de decese prin boală hepatică alcoolică. Etanolul este metabolizat în citosolul hepatocitelor de către alcooldehidrogenază la acetaldehidă, care va fi ulterior metabolizată la nivel mitocondrial de acetaldehidadehidrogenază în acetat. Polimorfismul genelor alcooldehidrogenazei și acetaldehidadehidrogenazei se corelează cu apariția bolii hepatice alcoolice în Japonia (48) și cu ciroza alcoolică în Taiwan (49).

Marea majoritate a pacienților cu steatoză alcoolică prezintă progresia către steatohepatită și fibroză subsecventă și chiar ciroză. Speciile reactive de oxigen (ROS) sunt produse în hepatocite prin inducerea citocromul P450 2E1 (50). Producția de ROS
are ca rezultat reducerea raportului glutation antioxidant și glutation disulfurat (51). Din punct de vedere histologic, injuria la nivelul hepatocitelor este mai semnificativă în regiunile pericentrale, respectiv unde apare fibroza pericentrală cunoscută și sub denumirea de necroză sclerozantă hialină sau fibroză perivenulară. Celulele hepatice stelate, cu rol important în apariția fibrozei, sunt de asemenea activate de ROS. Identificarea recentă a receptorilor pentru lipopolizaharide bacteriene, Toll-like receptor 4 (TLR4) în celulele stelate și celulele Kupffer a arătat un rol în fibrogeneză, îmbunătățind expunerea TGF-β1, importantă citokină fibrogenică hepatică (52). Studii recente au raportat implicarea în modificările hemodinamice apărute la pacienții cu ciroză alcoolice a citokinelor inflamatorii, precum IL-6, factorul de necroză tumorală (TNF) (53).

1.4. FIZIOPATOLOGIE

Tranziția de la boala cronică hepatică la ciroză implică inflamație, activarea celulelor hepatice stelate cu fibrogeneză, angiogeneză și leziuni parenchimatoase cauzate de ocluzii vasculare. Acest proces duce la modificări ale microcirculației hepatice caracterizate prin
remodelarea sinusoidelor, formarea de șunturi intrahepatice și disfuncții ale endoteliului hepatic caracterizatî prin eliberare insuficientă de substanțe vasodilatatoare, dintre care cel mai important este oxidul nitric. Eliberarea de oxid nitric este inhibată de activitate scăzută a

sintetazei endoteliale a oxidului nitric concomitent cu producție crescută de vasoconstrictoare (eliberare de tromboxan A2, stimulare adrenergică, activarea sistemului renină-angiotensină, activarea endotelinelor) (54, 55).

Rezistența crescută a fluxului de sânge portal reprezintă principalul factor a creșterii presiunii portale în ciroza hepatică și rezultă datorită tulburărilor structurale asociate bolii hepatice avansate și anomaliilor fucționale ce conduc către disfuncții endoteliale și creșterea tonusului vascular hepatic. Prin antagonizarea acestor anomalii funcționale, presiunea portală ar putea fi scăzută cu până la 30%. Vasodilatația splanhnică este determinată de modificările hemodinamice intrahepatice și alături de hipertensiunea portală joac ă un rol major în fiziopatologia ascitei și a sindromului hepatorenal (55) (Fig. Nr. I-4).

Vasodilatație sistemică determină afectarea la nivel pulmonar a raportului ventilație / perfuzie, având drept rezultat apariția sindromului hepatopulmonar și hipoxemie arterială.

Formarea și creșterea în dimensiuni a varicelor este determinată de factori anatomici, de creșterea tensiunii portale și a fluxului colateral, precum și de angiogeneza dependentă de factorul de crestere a endoteliului vascular, toți acești factori cotribuind și la ruperea varicelor cu sângerări importante (Fig. Nr. I-5). Dilatarea vaselor din mucoasa gastrică conduce către gastropatie portal hipertensivă. Capilarizarea sinusoidelor hepatice și prezența șunturilor intrahepatice interferă cu perfuzarea eficientă a hepatocitelor, factor determinant major al insuficienței hepatice (55).

Hipertensiune Portală

Vasodilatație splanhnică

Scăderea volumului circulant

Activarea sistemului renină – angiotensină – aldosteron

Retenție de apă și sodiu Vasoconstricție renală

ASCITĂ SINDROM HEPATORENAL

Fig. Nr. I-4: Fiziopatologia ascitei și a sindromului hepatorenal

Fig. Nr. I-5: Fiziopatologia hipertensiunii portale și a varicelor

Fiziopatologia hemoragiei variceale la pacienții cu ciroză hepatică

Creșterea presiunii în circulația portală reprezintă cel mai important factor care duce la dezvoltarea circulației colaterale porto-sistemice cu apariția varicelor gastroesofagiene. Creșterea peste o valoare prag a gradientului de presiune portală (10-12 mmHg) poate contribui alături de alți factori la dezvoltarea și chiar ruptura varicelor esofagiene, întrucât nu există o corelație strânsă între valoarea prag a presiunii portale și ruptura varicelor (56).

Creșterea fluxului sanguin din circulația portală către cea sistemică prin intermediul vaselor colaterale gastroesofagiene reprezintă un alt factor implicat în formarea și dilatarea progresivă a varicelor. Această creștere este evaluată prin determinarea fluxului sangvin la nivelul venelor azygos, existând studii care au evidențiat o relație strânsă și exponențială între presiunea portală și fluxul de sânge din venele azygos, precum și un paralelism între prezența și mărimea varicelor și creșterea fluxului sangvin la nivelul venelor azygos (57).
Creșterea volumului sangvin joacă un rol important în menținerea circulației hiperdinamice, această creștere precedând creșterii indicelui cardiac. Studii au arătat că respectarea unei diete sărace în sodiu și tratamentul cu spironolactona limitează cresterea volumului sangvin cu reducerea presiunii portale (57, 58).

Factori anatomici și neoangiogeneză
Există dovezi care indică faptul că dilatarea canalelor embrionare preexistente va conduce caătre creșterea presiunii portale și formarea de vase colaterale. Colateralele porto-sistemice nu reprezintă doar dilatații ale vaselor ci sunt vase cu hiperplazie și hipertrofie a pereților vasculari.

Mecanisme implicate în ruptura variceală (57)
Au fost propuse două teorii care să explice ruptura variceală:

Teoria eroziunii peretelui variceal realizată de factori precum esofagita, ulcerații esogastrice;

Teoria explozivă, acceptată de majoritatea autorilor, care sugerează că principalul factor care determină ruptura varicelor este presiunea hidrostatică crescută în interiorul varicelor, având drept consecință creșterea în dimensiuni a varicelor și subțierea peretelui variceal.

1.5 Diagnosticul cirozelor hepatice (13, 59)

Diagnosticul pozitiv trebuie să evidențieze existența procesului anatomic caracteristic: fibroza extinsă, formarea de noduli, afectarea arhitectonicii normale a ficatului sau consecințele procesului anatomic: hipertensiune portală (HP) și/ sau insuficiență hepatică (IH).

Simptomatologia clinică a cirozelor hepatice este determinată de cele două mari consecințe ale restructurării morfologice (13):

a) reducerea parenchimului hepatic

b) prezența hipertensiunii portale.

a) Disfuncția parenchimatoasă, așa-zisa insuficiență funcțională hepatică, se instalează în timp, prin persistența agresiunii (alcoolism sau prezența virusului). Disfuncția parenchimală se traduce prin fenomene de ordin general: anorexie, astenie, fatigabilitate, scădere în greutate. Acest ultim simptom poate lipsi la alcoolicii la care consumul de etanol compensează deficitele nutriționale. Ulterior, apar hepatalgiile de efort, iar în perioadele de acutizare, febra și pruritul. Febra apare ca urmare a citolizei intense și este un semn de activitate. Epistaxisul și gingivoragiile reflectă tulburarea de coagulare, cauzată de deficitul de sinteză a factorilor de coagulare (13,59).

Aceste semne pot apărea mai repede în cirozele virale sau chiar în adolescență în boala Wilson.

b) Hipertensiunea portală, are ca manifestări clinice minore disconfortul și balonările postprandiale, sindromul gazos. Urmează apariția ascitei.

Examenul clinic al unui pacient cirotic relevă la inspecție prezența (13, 59):

– steluțelor vasculare pe toracele anterosuperior (semn deosebit de important deoarece aceste steluțe sunt tipice pentru CH);

– icter sau subicter sclerotegumentar (cel mai bine se vizualizează la nivelul sclerelor). Icterul este prezent de timpuriu în ciroza biliară primitivă și în fazele finale sau de acutizare în cirozele virusale sau alcoolice. El este însoțit de eliminarea unor urini colorate și de prurit, în cirozele biliare primitive (cu existența urmelor de grataj);

– rubeoza palmară;

– prezența circulației colaterale pe abdomen, fie periombilical, cu aspect de cap de meduză, sau pe flancuri;

– prezența ascitei cu mărirea de volum a abdomenului; dar pot apare și edemele gambiere;

– atrofia musculară îndeosebi pe membre, este caracteristică, în prezența ascitei, realizând aspectul de „păianjen”;

– apar o serie de modificări endocrinologice: parotidele sunt hipertrofiate, testiculele sunt atrofice, iar pilozitatea are dispoziție de tip ginoid la bărbat. La femei se constată tulburări de ciclu, până la amenoree. Ginecomastia este adesea întâlnită, dar poate fi iatrogenă (după tratamentul diuretic cu spironolactonă).

Palparea ficatului va arăta, în cazul unei ciroze hipertrofice un ficat mare, cu margine ascuțită, consistență crescută. În cazul unei ciroze atrofice sau dacă este ascită în cantitate mare, este posibil ca ficatul să nu poată fi palpat și se pierde astfel un element important de diagnostic.

Splenomegalia din ciroză este deseori prezentă, de aceea palparea splinei poate fi un element de diagnostic pentru hepatopatie.

În ciroza hepatică se observă afectarea și a altor organe și sisteme (13):

A. Digestive:

– Varicele esofagiene și varicele fundice.

– Gastrita apare frecvent în ciroză, cel mai frecvent sub forma manifestărilor vasculare gastrice din hipertensiunea portală (gastropatia portal-hipertensivă): congestie, aspect marmorat, mozaicat sau de pepene verde.

– Ulcerul gastric sau duodenal apare mai frecvent în ciroza hepatică, o explicație ar fi apariția unor tulburări de metabolizare a gastrinei, precum și reducerea rezistenței mucoasei. În fața unui episod de HDS la un pacient cirotic, trebuie avută în vedere și posibilitatea existenței unui ulcer.

– Litiaza biliară apare mai frecvent în ciroză (20% la bărbați și 30% la femei). În patogeneza ei se discută scăderea secreției de săruri biliare.

B. Extradigestive

– manifestări neurologice: Encefalopatia hepatică apare prin afectarea cerebrală, ca urmare a afectării profunde a funcției hepatice; neuropatia periferică apare la alcoolici. Alte manifestări neurologice: semnul Babinski, rigiditate musculară, exagerarea ROT.

– manifestări osteo-articulare: osteoporoza și osteodistrofia.

– manifestări cardio-vasculare: pot apărea colecții pericardice, modificări hemodinamice de tip hipotensiune, miocardiopatia toxică (alcoolică).

– tulburări de coagulare – în ficat se sintetizează factorii de coagulare, cu excepția factorului VIII, ceea ce explică existența unor coagulopatii.

– manifestări hematologice: trombocitopenia apare frecvent în cadrul hipersplenismului și se manifestă prin epistaxis, gingivoragii, peteșii sau echimoze. Pot apărea și tulburări de funcționalitate cu tulburări de agregare plachetară. Anemia poate fi microcitară hipocromă, ca urmare a sângerărilor mici și repetate sau a hemoragiilor importante din ruptura varicelor esofagiene; ea poate fi și hemolitică în cazul hipersplenismului.

– manifestări respiratorii: Colecțiile pleurale drepte (hidrotoracele) apar la 10% dintre cirotici;

Sindromul hepato-pulmonar. Apare prin creșterea nivelului plasmatic al vasodilatatorilor sau prin lipsa de distrugere sau inhibiție a vasoconstrictorilor circulanți.

Hipertensiunea pulmonară primară.

– manifestări renale: Sindromul hepato-renal.

Investigații paraclinice (13, 59)

Investigațiile necesare pentru diagnosticul de ciroză hepatică sunt:

A. Investigații biologice

B. Ultrasonografia abdominală

C. Endoscopia digestivă superioară

D. Evaluarea morfologică

E. Stadializarea cirozei

A. Tabloul biologic al cirozei hepatice este de obicei intens modificat. Astfel, apar modificări în cele 4 sindroame hepatice:

1. Sindromul inflamator, cu creșterea moderată sau marcată a gamaglobulinelor (peste 28-30% în cirozele active) și a imunoglobulinelor de tip policlonal (dar mai ales IgG în ciroza biliară primitivă sau IgA în ciroza alcoolică).

2. Sindromul hepatocitolitic, tradus prin creșterea transaminazelor (GOT, GPT), este mai redus în ciroză spre deosebire de hepatita cronică, din cauza existenței unei destrucții celulare importante (rezervă celulară redusă). Există destul de frecvent ciroze cu transaminaze normale sau cvasinormale.

3. Sindromul hepatopriv este în general evident modificat în ciroză, din cauza insuficienței hepatocelulare apărând scăderea IQ (cu prelungirea timpului de protrombină), creșterea urobilinogenului urinar, scăderea albuminemiei (prin sinteza hepatică scăzută) și scăderea colinesterazei (această ultimă investigație poate adesea diferenția o hepatită cronică de o ciroză, deoarece în hepatită colinesteraza are valori normale).

4. Sindromul bilioexcretor (colestatic) cu creșterea bilirubinei totale, eventual și a fosfatazei alcaline și gama-glutamil-transpeptidazei.

Diagnosticul etiologic va fi stabilit prin determinarea:

markerilor virali (Ag HBs, anti HCV sau anti D (delta),

consumul de alcool cu markerii consumului de alcool (gama GT, macrocitoza),

markerii de autoimunitate (SMA, ANA, LKM1 etc) ,

dozarea ceruloplasminei (boala Wilson),

dozarea feritinei serice, a fierului și transferinei (hemocromatoză),

enzime de colestază, anticorpi antimitocondriali (AMA) (ciroza biliară primitivă).

B. Diagnosticul ecografic al cirozei este relativ simplu în formele avansate, se vor preciza prezența ascitei, dimensiunile splinei, existența heterogenității hepatice (ca expresie a remanierii cirogene), hipertrofia lobului caudat (această hipertrofiere este relativ tipică pentru ciroză), îngroșarea și dedublarea peretelui vezicular (prin hipoalbuminemie, hipertensiune portală și stază limfatică), precum și semnele ecografice de hipertensiune portală (lărgirea axului splenoportal, circulație colaterală) (60).

C. Diagnosticul endoscopic constă în aprecierea hipertensiunii portale, prin evidențierea varicelor esofagiene sau prin gastropatia portal hipertensivă.

Prezența varicelor esofagiene este un semn major de hipertensiune portală și, în absența altor cauze rare (tromboza portală, Schistosomiaza), este un semn de ciroză hepatică. Există mai multe clasificări endoscopice ale varicelor esofagiene, dar cea mai facilă pare cea a Societății Japoneze de Endoscopie, în trei grade (6,7):

Varice esofagiene gradul I: varice mici < 5mm cu traiect drept care dispar la insuflația cu endoscopul.

Varice esofagiene gradul II: varice cu diametru 5-9 mm, care ocupă mai puțin de 1/3 din lumen și care nu dispar la insuflația cu endoscopul.

Varice esofagiene gradul III: varice mari cu diametru peste 9 mm, care obstruează mai mult 1/3 din lumenul esofagian.

Gastropatia portal hipertensivă se traduce prin modificări antrale, determinate de hipertensiunea portală, și care pot avea aspect de pepene verde, mozaicat sau de sângerare difuză. Leziunile pot fi localizate în orice zonă a stomacului Se descriu forme ușoare și forme severe (13, 59).

Forma ușoară apare sub trei aspecte endoscopice:

– aspect mozaicat (tip „piele de șarpe”),

– aspect hiperemic (tip vărgat),

– aspect de rash scarlatiniform.

Forma severă se prezintă sub două înfățișări:

– spoturi hemoragice difuze

– sângerare gastrică difuză.

D. Diagnosticul morfologic al cirozei este necesar în formele incipiente de ciroză, atunci când semnele clinice tipice lipsesc. În cazurile când există doar suspiciunea clinică sau biologică de ciroză hepatică se pot efectua două explorări morfologice:

– Laparoscopia diagnostică, aceasta, vizualizând suprafața hepatică, permite aprecierea nodulilor de regenerare cirogeni și astfel stabilește macroscopic diagnosticul de ciroză hepatică.

– Biopsia hepatică pune în evidență pe fragmentul histologic, procesul de remaniere hepatică fibroasă. Aspectul microscopic al ficatului cirotic este de distorsiune a arhitectonicii lobulare normale prin cicatrici fibroase. Necroza celulară poate fi prezentă mai ales în apropierea cicatricelor fibroase; procesul inflamator poate lipsi. Încărcarea grasă a hepatocitelor este prezentă mai ales în cirozele alcoolice (61, 62). Biopsia hepatică se realizează prin puncție percutană sau puncție ghidată ecografic sau computer tomografic și mult mai rar prin laparoscopie sau laparotomie (62)

În ultima vreme a intrat în practica clinică utilizarea elastografiei impulsionale (FibroScan) pentru evaluarea fibrozei hepatice și a cirozei. Metoda folosește transmiterea și recepționarea vibrațiilor în țesutul hepatic, cu ajutorul unei sonde plasată intercostal, măsoară gradul de rigiditate hepatică (fibroză) prin determinarea unei unde cu o anumită velocitate, iar rezultatele se exprimă în kPa (kiloPascali). Metoda are o sensibilitate de 85% și o specificitate de72,2%. în evaluarea gradului de fibroză (63). Examinarea este limitată de
obezitate morbidă, ascită și spații intercostale mici. Valorile FibroScanului în ciroză sunt cuprinse între 14 și 75 de kPa, iar odată cu creșterea valorilor, crește și riscul de apariție a complicațiilor cirozei (64).

Mai recent a apărut o nouă metodă elastografică ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) care prezintă avantajul de a exista opțiune în marea majoritate a ecografelor existente în clinicile de profil. Unele studii nu au arătat o superioritate a acestei metode comparativ cu FibroScan în vederea aprecierii gradului de fibroză (65).

E. Diagnosticul stadial.

Cirozele cunosc mai multe stadii evolutive, clasificate diferit după obiectivele urmărite. Clinic sunt descrise formele compensate (supraviețuire 10-12 ani) și decompensate (supraviețuire 2-3 ani).

Recent, consensul Baveno IV și Baveno V imparte cirozele în 4 stadii (6,7):

Stadiul I: fără varice, fară ascită,

Stadiul II: cu varice,fără ascită,

Stadiul III: cu ascită cu sau fără varice,

Stadiul IV: cu hemoragie variceală cu sau fără ascită.

Stadiile I și II corespund cirozelor compensate, iar stadiile III și IV celor decompensate.În aceasta viziune elementul care face diferența între compensat și decompensat este ascita.

Ratele anuale de decompensare sunt de 4% pentru VHC, 10% pentru VHB și
o incidență a hepatocarciom (HCC) între 2 – 7%/an. Decompensarea în ciroza alcoolică este asociată contiuării consumului de alcool. Odată ce decompensare a avut loc, mortalitatea fără transplant depășește 85% în primii 5 ani (26).

Numeroase studii au încercat să dezvolte un sistem de clasificare care pe baza semnelor clinice și a parametrilor de laborator să caracterizeze atât gradul de leziunii hepatice cât și aprecierea prognosticului la pacienții cu ciroză. Datorită nivelului redus de complexitate și valorii predictive bune clasificarea Child-Pugh-Turcotte este utilizat pe scară largă (66) (tabel nr. II).

Tabel nr. II: Clasificarea Child-Pugh-Turcotte a cirozei hepatice

Clasa A= 5-6 puncte; Clasa B= 7-9 puncte; Clasa C= 10-15 puncte

Cea mai recentă clasificare (MELD – Model of End-Stage Liver Disease) include determinarea valorilor creatininei, a bilirubinei și a INR (International Normalized Ratio), în vederea prezicerii mortalității pe termen scurt și aprecierea necesității de transplant hepatic și stabilirea priorității pe lista de transplant (67) (Fig. Nr. I-6, Tabel nr. III). Pentru o mai bună apreciere a prognosticului, unii autori includ în clasificarea MELD adaăugarea de puncte în prezența HCC și hiponatremie cu valoare sub 130mEq/l (68, 69).

Fig. Nr. I-6: Exemple de apreciere a Scorul MELD și Child-Pugh-Turcotte (64).

Tabel nr. III: Model for End-stage Liver disease (MELD) (64)

1.6. TRATAMENTUL CIROZEI HEPATICE

TRATAMENTUL PACIENȚILOR CU CIROZĂ HEPATICĂ CUPRINDE:

Măsuri generale și nutriționale

Tratamentul anti-fibrotic

Tratamentul etiologic

Profilaxia și tratamentul hemoragiei variceale

Managementul complicațiilor

Transplantul hepatic

Măsuri generale și nutriționale

Măsurile nutriționale în ciroza hepatică au drept obiectiv menținerea sau ameliorarea stării de nutriție (malnutriția protein-calorică este prezentă la majoritatea pacienților cu ciroză hepatică), ameliorarea statusului imunologic și funcțiilor hepatice, stimularea regenerării hepatice, reducerea riscului de infecții, ameliorarea balanței azotate și reducerea morbidității perioperatorii, inclusiv post-transplant hepatic.

În ciroza hepatică, măsurile nutriționale cuprind:

1) asigurarea necesarului protein-caloric,

2) asigurarea necesarului și corecția deficitelor vitaminice,

3) scăderea ponderală în cazul pacienților obezi (BMI≥30 kg/m2),

4) restricția/interzicerea consumului de alcool,

5) intervenții nutriționale specifice în cazul pacienților cu encefalopatie hepatică, ascită, hepatită alcoolică.

Dieta recomandată pacienților cu ciroză hepatică trebuie să conțină un aport adecvat de calorii, proteine, vitamine și minerale pentru a asigura o balanță azotată pozitivă și corecția deficitelor. Grupul de Consens al Societății Europene pentru Nutriție Parenterală și Enterală (ESPEN) a stabilit următoarele recomandări pentru managementul nutrițional al pacienților cu ciroză hepatică:

la pacienții cu ciroză hepatică compensată este necesar un aport de 25-30 kcal non-protidice/kg corp plus 1.0-1.2 g proteine/kg corp;

la pacienții malnutriți sau cu ciroză hepatică decompensată, se recomandă 35-40 kcal non-protidice/kg corp plus 1.2-1.5 g proteine/kg corp. (70,71)

O recomandare esențială constă în schimbarea comportamentului alimentar: utilizarea energiei și economia de azot sunt optim asigurate prin 6-7 mese în cantitați mici în timpul zilei și o gustare constituită din hidrocarbonați seara târziu/noaptea, astfel încât să fie evitate intervalele de post alimentar peste 6 ore, iar aportul proteinelor să fie uniform distribuit pe tot parcursul zilei.

Administrarea orală trebuie preferată cât toleranța digestivă permite, atât pentru alimentație, cât și pentru administrarea de suplimente nutriționale. Alimentația enterală prin intermediul sondei naso-gastrice sau naso-jejunale poate înlocui administrarea orală în cazul reducerii toleranței digestive. Prezența varicelor esofagiene nu reprezintă o contraindicație pentru nutriția enterală (70). Nutriția parenterală este recomandată în situații particulare: hemoragia digestivă, ileus, postoperator. Principalele dezavantaje ale nutriției parenterale constau în riscul hemoragic legat de plasarea unui cateter central la pacienți cu coagulopatie și trombocitopenie, riscul infecțios, aportul excesiv de lichide la pacienți cu retenție hidrosalină (71).

În ciroza hepatică decompensată, o serie de intervenții dietetice specifice se adaugă acestor principii nutriționale. Ele se adresează pacienților cu encefalopatie hepatică și retenție de fluide (ascită, edeme) (71, 72).

Majoritatea cazurilor de encefalopatie hepatică cu manifestări clinice sunt precipitate de evenimente ca hemoragia digestivă, infecții, dezechilibrul hidro-electrolitic/acido-bazic, constipație/diaree, administrarea de sedative. Peste 95% din pacienții cu ciroză hepatică tolerează o dietă cu conținut mixt de proteine (vegetale, bazate pe caseină, animale) de 1.5g/kg/zi. O minoritate de pacienți cu ciroză hepatică, prezintă episoade de encefalopatie hepatică precipitate exclusiv de aportul de proteine (îndeosebi de origine animală), fără alți factori precipitanți asociați („encefalopatia hepatică endogenă”). Acești pacienți sunt considerați „intoleranți la proteine”. În cazul pacienților cu intoleranță proteică severă, se recomandă restricția tranzitorie de proteine în dietă la 0.5g/kg corp/zi. La acești pacienți, aportul suplimentar de azot pentru atingerea unei balanțe pozitive trebuie asigurat prin administrare de soluții de aminoacizi. Formulele îmbogățite (concentrație 36%) în aminoacizi cu catenă ramificată (Hepatamine) sunt preferate formulelor standard de aminoacizi (73).

Managementul nutrițional al pacienților cu retenție de fluide (ascită sau/și edeme) cuprinde reducerea aportului de sodiu și apă. În spital, restricțiile severe de 250-500 mg Na/zi (0.63-1.3 g sare/zi) pot controla ascita chiar în cazul pacienților cu eliminare minimă de sodiu în urină. În practică, la pacienții nespitalizați, o restricție de sodiu de 2-2.5 g Na/zi (6.3 g sare/zi), corespunzând unei diete fără adaos de sare, este, de regulă, eficientă, relativ ușor acceptată organoleptic și nu limitează aportul protein-caloric (recomandare Class IIa, Level A) (75). Restricția mai severă a aportului de sodiu la 1g Na/zi (2.5 g sare/zi) poate fi necesară ca măsură temporară la pacienții cu ascită severă dar nu se recomandă prelungirea acestui regim deoarece se asociază cu reducerea semnificativă a aportului energetic și proteic. Restricția de fluide (sub 400-600 ml/zi) nu este necesară la majoritatea pacienților cu ascită dar trebuie considerată ca măsură temporară la pacienții cu hiponatremie diluțională, Na sub 125 mmol/l (recomandare Class III, Level C) (74, 75).

În afara rolului direct hepatotoxic, alcoolul are un profund efect negativ asupra metabolismului protein-caloric. Alcoolul inhibă sinteza hepatică de proteine, sinteza de proteine destinate musculaturii scheletice, sinteza de proteine cu rol în apărarea imună, crește permeabilitatea intestinală și accentuează proteoliza musculară indusă de endotoxine/citokine, înlocuiește alte surse calorice din dietă, având însă eficiență energetică redusă comparativ cu acestea. Din aceste considerente aportul de alcool este interzis tuturor pacienților cu ciroză hepatică, indiferent de stadiu și etiologie (recomandare Class I Level B) (74,75).

În cazul pacienților cu hepatită/ciroză alcoolică, de regulă malnutriți, cele mai importante recomandări dietetice constau în abstinență și asigurarea necesarului protein-caloric (40-50 kcal/kg/zi și 1.5-1.8 g proteine/kg/zi) (70, 75).

Aproximativ 40% din pacienții cu ciroză hepatică non-alcoolică prezintă deficite vitaminice ale vitaminelor liposolubile (A, E), 20% deficit de acid folic, iar 10% deficite ale complexului vitaminic B (acid nicotinic, tiamină, riboflavină, piridoxină, vitamina B12). Aceste deficite sunt mai frecvente și mai severe la pacienții cu ciroză alcoolică. Ele se datorează insuficienței hepatice, diminuării rezervelor hepatice (acid folic, vitamina B12), restricțiilor dietetice și malabsorbției (76). Vitamina A nu trebuie administrată în exces, peste doza de 5000 UI conținută în preparatele multivitaminice. Adeseori, nivelul seric scăzut al vitaminei A se datorează deficitului de zinc ce determină reducerea transportului extrahepatic. Suplimentele de vitamine hidrosolubile se administrează sub forma preparatelor multivitaminice. Manifestări clinice asociate cu ciroza hepatică, răspund relativ bine la corectarea deficitelor vitaminice: anemia macrocitară (acid folic, vitamina B12), neuropatia (piridoxină, tiamină, vitamina B12), ataxie, confuzie (tiamina) (76).

În cazul pacienților supraponderali și obezi se recomandă reducerea aportului caloric cu 500-1000 kcal/zi, cu reducerea aportului de grăsimi (sub 30% aportul caloric zilnic), îndeosebi de grăsimi saturate (sub 7-8% din aportul caloric zilnic), consumul de glucide complexe din vegetale, fructe și cereale (care să asigure ≥55% din aportul caloric zilnic), proteine din surse preponderent vegetale și lactate (15% din aportul caloric zilnic), consumul de fibre alimentare 20-30 g/zi (fructe și legume, cereale – orz, ovăz, secară), aport adecvat de vitamine și minerale, aportul de calciu 1000-1500 mg/zi pentru prevenirea osteoporozei, excluderea alcoolului (70,71).

Tratamentul anti-fibrotic

Contracararea procesului fibrogenetic reprezintă o alternativă terapeutică aplicabilă tuturor formelor de ciroză hepatică, indiferent de etiologie. Cu toate că nu există agenți terapeutici specific destinați fibrozei hepatice aprobați pentru utilizare practică, mecanismele fibrozei hepatice și speciile celulare implicate în acest proces sunt cunoscute în detaliu, oferind o gama largă de potențiali agenți terapeutici a căror investigare se află în curs în studii clinice (27).

Agenții terapeutici cu rol anti-fibrotic pot fi clasificați în (27):

Agenți de indepărtare/eradicare a agentului etiologic

Agenți care interferă cu mecanismele injuriei celulare

Agenți anti-inflamatori

Agenți care blochează activarea celulelor stelate

Antioxidanți

Agenți care limiteaza depunerea matricii extracelulare

Agenți destinați tratamentului etiologic al afecțiunii hepatice

Eliminarea factorilor cauzali ai injuriei hepatice rămâne cel mai eficient mod de limitare a extensiei fibrozei hepatice. Acest principiu a fost demonstrat prin tratamentul antiviral al hepatitelor cronice virale, tratamentul imunosupresor al afecțiunilor autoimune hepatice, abstinența în cazul etiologiei alcoolice sau tratamentul chelator al afecțiunilor hepatice genetic-metabolice (boala Wilson, hemocromatoza). În ceea ce privește tratamentul antiviral, agenții cei mai utilizați sunt incluși în diverse scheme terapeutice și includ Peg IFN-α, ribavirin, lamivudin, entecavir.

Agenți care interferă cu mecanismele injuriei celulare

Toate afecțiunile care determină fibroză hepatică rezultă din injuria hepatocitelor sau colangiocitelor care, la rândul ei, activează miofibroblaștii fibrogenici și determină un răspuns cicatricial reparator. Un exemplu clasic de citoprotecție este limitarea injuriei colangiocitelor și fibrozei hepatice prin administrare de acid ursodeoxicolic în ciroza biliară primitivă.

Noi molecule cu efect hepatoprotector au fost evaluate în studii experimentale: factorul de creștere al hepatocitelor (HGF – hepatocyte growth factor) – un potent factor mitogen pentru hepatocite, exercită efecte antifibrotice remarcabile în studiile experimentale (77,78); inhibitori ai caspazei – agenți anti-apoptotici hepatocitari ce reduc fibroza în modele experimentale (79, 80).

Agenți anti-inflamatori

Recrutarea celulelor inflamatorii la locul injuriei este un eveniment major în procesul de reparare cicatricială tisulară, asociat cu eliberarea de mediatori solubili ai inflamației (PDGF, TGF-β) ce controlează proliferarea celulei stelate și producția matricei extracelulare. În acest sens, corticosteroizii sunt utilizați de peste 4 decenii pentru tratamentul afecțiunilor imun-mediate hepatice. O strategie similară ce reduce nivelul citokinelor proinflamatorii ca TNF-α prin administrare de pentoxifilină sau anticorpi monoclonali anti-TNF-α (infliximab) s-a dovedit eficientă în studii clinice în tratamentul hepatitei alcoolice (81).

Chemokinele eliberate de celula stelată amplifică infiltratul inflamator local. De aceea, interferența cu sistemul chemokinelor reprezintă o strategie promițătoare pentru limitarea fibrozei (82).

Administrarea de citokine anti-inflamatorii ca IL-10, precum și inhibitorii lipo- și ciclooxigenazei, reprezintă strategii alternative de control al inflamației și fibrozei hepatice (83, 84).

Agenți care blochează activarea celulei stelate

Limitarea activării celulelor stelate reprezintă o strategie anti-fibrotică optimă, efectul este limitat de stadiul avansat al procesului de fibrogeneză și activare miofiroblastică întâlnit în practică. Interferonul-γ inhibă activarea celulei stelate, reduce proliferarea și sinteza de colagen în studii experimentale. Studii experimentale și clinice (HALT-C, COPILOT) ce au evaluat efectul interferonului-α asupra fibrozei hepatice asociate cu infecția virală C nu s-au asociat semnificativ cu prevenirea progresiei fibrozei, prevenirea complicațiilor sau creșterea supraviețuirii (85,86).

Glitazonele sunt liganzi selectivi ai factorului nuclear de transcripție pentru receptorul activat al peroxizomului (PPAR-γ). Expunerea miofibroblaștilor la liganzii PPAR-γ inhibă fenotipul activat și limitează fibroza, observație rezultată din utilizarea glitazonelor la pacienții cu steatohepatită non-alcoolică (87).

Antioxidanți

Eliberarea ROS se asociază cu evenimente tisulare și celulare ce duc la progresia fibrozei. Compușii antioxidanți ca tocoferolul (vitamina E), silimarina și-au demonstrat potențialul anti-fibrogenetic în studii experimentale, dar care nu și-au dovedit eficacitatea în practica clinică (27).

Limitarea depunerii matricei extracelulare

Moleculele care interferă cu producerea de colagen sau alte componente ale matricei extracelulare, contracarează „direct” activitatea miofibroblaștilor. Colchicina este prototipul agenților anti-fibrotici cu acțiune directă prin ameliorarea fibrozei și supraviețuirea la pacienții cu ciroză alcoolică (27).

Tratamentul specific în raport cu etiologia

tratamentul antiviral în cirozele cu etiologie virală (VHB, VHC)

interzicerea consumului de alcool în ciroza alcoolică

flebotomia pentru hemocromatoză

administrarea de d-penicilamină pentru boala Wilson

Recomandări privind tratamentul antiviral

indicațiile terapiei antivirale în ciroza hepatică cu VHB

Recomandările terapeutice sunt stabilite în funcție de prezența sau absența complicațiilor , respectiv ciroză compensată vs decompensată, clasificarea Child-Pugh.

Recomandări pentru tratamentul pacienților cu ciroză virală B compensată (88):

Tratamentul trebuie luat în considerare la pacienții cu ALT> 2ori valoarea normală și pentru cu ALT valoare normală sau ușor crescute dacă valorile serice ale ADN VHB sunt ridicate (> 2000 UI / ml). (Recomandare Class II, Level B);

Pacienții cu ciroză compensată sunt cel mai bine tratați cu analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN) în asociere cu IFN –α/peg IFN – α. Având în vedere necesitatea de tratament pe termen lung, ANN de preferat sunt tenofovir sau entecavirul. ( Recomandare Class II, Level C).

Recomandări pentru tratamentul pacienților cu ciroză virală B decompensată (88):

Tratamentul trebuie inițiat rapid cu ANN în vedrea supresiei virale rapide și cu risc scăzut de rezistență la medicamente. (Recomandare Class II, Level A);

Lamivudina sau telbivudina pot fi folosite ca taratement inițial în asociere cu adefovir sau tenofovir pentru a reduce riscul de rezistență la medicamente (Recomandare Class II, Level B);

Nu este indicat tratamentul cu IFN –α/peg IFN – α la pacienții cu ciroză virală B decompensată. (Recomandare Class II, Level C).

Recomandări pentru tratamentul pacienților cu ciroză virală C compensată (89):

Regimurile de tratament preferate sunt cele fără IFN (Recomandare B1 coform EASL) cu agenți antivirali cu acțiune directă (sofosbuvir, simeprevir) cu sau fără ANN în funcție de genotip;

În cazul în care timp de 12-24 săptămâni regimul de tratament care include IFN și agenți antivirali cu acțiune directă (DAA direct–acting antivirals) este bine tolerat la pacienții cu ciroză compensată (funcție hepatică bună, fără citopenie) se continuă tratamentul în funcție de genotip (Recomandare B1 conform EASL);

Recomandări pentru tratamentul pacienților cu ciroză virală C decompensată (89):

Nu este indicat tratamentul cu IFN la pacienții cu ciroză virală C decompensată. (Recomandare B1 conform EASL).

Profilaxia și tratamentul adecvat al hemoragiei variceale

Profilaxia primară a hemoragiei variceale

Consensurile actuale internaționale (Baveno V și AASLD) recomandă screeningul varicelor esofagiene în cazul tuturor pacienților cu ciroză hepatică, la momentul inițial al diagnosticului (7, 90). Varicele esofagiene sunt prezente la 40% din pacienții cu ciroză hepatică compensată (clasa Child-Pugh A) și 80% din pacienții cu ciroză hepatică decompensată (clasa Child-Pugh C) (91). Scopul screeningului varicelor esofagiene este definirea pacienților în cazul cărora se recomandă tratamentul profilactic pentru prevenirea primului episod de hemoragie variceală (90).

La pacienții fără varice esofagiene la endoscopia inițială, riscul apariției acestora este de 5% anual, iar endoscopia de control este indicată la 3 ani de la examinarea precedentă ca și recomandare AASLD Clasa I, Nivel C (90). La pacienții cu varice esofagiene mici, riscul de progresie al acestora este de 8% pe an, iar repetarea endoscopiei este indicată la 1-2 ani interval (recomandare Clasa I, Nivel C conform AASLD) (90). În cazul pacienților cu varice esofagiene mari, endoscopia este indicată numai în cazul hemoragiei variceale.

Mărimea varicelor, evaluată endoscopic, reprezintă cel mai important factor de risc asociat cu hemoragia variceală. Pacienții cu risc crescut de hemoragie variceală sunt: 1) pacienții cu varice esofagiene mari, 2) pacienții cu varice esofagiene mici și semne roșii variceale și 3) pacienții cu varice esofagiene mici și insuficiență hepatică severă (clasa Child C). Aceste categorii de pacienți necesită tratament pentru profilaxia primară a hemoragiei variceale (90).

Prevenirea hemoragiei variceale se realizează prin tratament farmacologic, endoscopic sau combinația acestora.

Profilaxia primului episod de hemoragie la pacienții fără varice esofagiene (90)

Nu se recomandă tratament cu beta-blocante neselective (BBNS) la pacienții fără varice. (recomandare Clasa III, Nivel B)

Profilaxia primului episod de hemoragie la pacienții cu varice esofagiene mici (90)

Tratamentul cu BBNS nu scad incidența incidența hemoragiei la pacienții cu varice esofagiene de dimensiuni mici (recomandare Clasa III, Nivel B), dar pot fi luate în considerare la pacienții cu risc crescut dat de Clasa Child-Pugh B/C sau de prezența la endoscopie a semnelor roșii (recomandare Clasa IIa, Nivel C).

Profilaxia primului episod de hemoragie la pacienții cu varice esofagiene mari (90)

Tratamentul cu BBNS și prin ligatură endoscopică este recomandat pacienților cu risc crescut de sângerare (Clasa Child-Pugh B/C) și varice esofagiene de dimensiuni mari (recomandare Clasa I, Nivel A).

La pacienții cu varice de dimensiuni mari, dar cu risc scăzut de sângerare (Clasa Child-Pugh A) este preferat tratamentul cu BBNS (propranolol sau nadolol), iar ligatura endoscopică este de luat în comnsiderare doar la pacienții care prezintă contraindicații la administrarea de BBNS (recomandare Clasa I, Nivel A).

Tratamentul, care include administrarea de nitrați (monoterapie sau în asociere cu BBNS), terapia cu șunt, scleroterapia nu se utilizează ca tratament profilactic al primului episod de hemoragie variceală (recomandare Clasa III, Nivel A).

Profilaxia resângerării (90)

Pentru pacienții cu varice esofagiene și resângerare este de preferat tratamentul doar prin ligatură endoscopică sau în asociere cu BBNS (recomandare Clasa I, Nivel A).

TIPS este recomandat pacienților cu ciroză clasa Child-Pugh A/B și resângerare dupa terapie farmacologică sau endoscopică (recomandare Clasa I, Nivel A).

Transplantul hepatic se recomandă pacienților care îndeplinesc condiții pentru transplant (recomandare Clasa I, Nivel C).

Tratamentul farmacologic realizat cu beta-blocante neselective (propranolol, nadolol) reduce riscul de sângerare de la 24% la 15% după 2 ani de tratament. BBNS acționează prin 2 mecanisme:

1) reduc debitul cardiac prin blocada receptorilor β1

2) determină vasoconstricție splahnică și reduc fluxul în colateralele porte prin blocada receptorilor β2.

Răspunsul la tratament se apreciază prin modificarea gradientului de presiune hepatică (HVPG): scăderea acestuia 12 mm Hg sau cu ≥ 20 mm Hg față de valoarea inițială sau, mult mai ușor și rapid, prin scăderea alurii ventriculare cu >25% față de valoarea bazală. Doza BBNS este crescută progresiv până la doza maximă tolerată. Tratamentul cu BBNS trebuie menținut pe termen nedefinit; în cazul întreruperii tratamentului cu BBNS, riscul hemoragic revine rapid la nivelul inițial. Controlul endoscopic al pacienților aflați în tratament cu BBNS nu este necesar. Ascocierea propranololului cu un vasodilatator (isosorbid-5-mononitrat) pentru creșterea eficienței s-a asociat cu rezultate contradictorii și nu este recomandată de rutina în practică. Carvedilolul (BBNS asociat cu activitate intrinsecă anti-α1 adenergică) s-a dovedit superior propranololului și ligaturii endoscopice profilactice în prevenirea primului episod hemoragic, dar nu este inclus încă în recomandările terapeutice standard (90).

Studii care au avut drept obiectiv compararea BBNS cu ligatura endoscopică profilactică au relevat rezultate contradictorii în privința eficienței superioară a ligaturii în profilaxia sângerării; Profilaxia realizată prin asocierea BBNS cu ligatură endoscopică nu s-a dovedit superioară ligaturii în prevenirea primului episod de sângerare variceală (90).

Consensul Internatțional Baveno IV în 2005 și Baveno V în 2010 recomandă utilizarea BBNS ca terapie de prima linie pentru profilaxia primară a hemoragiei variceale, ligatura endoscopică fiind rezervată pacienților care prezintă contraindicații, ineficiență la tratament și intoleranță la BBNS (7).

Ghidul Asociației Americane de Studiu în Bolile Hepatice (AASLD 2007) recomandă, în cazul pacienților cu varice de dimensdiuni medii sau mari și risc de sângerare (semne roșii la EDS sau clasa Child C), BBNS sau ligatura endoscopică ca terapie de primă linie pentru profilaxia hemoragiei variceale (90).

Tratamentul hemoragiei acute variceale

Hemoragia variceală este cauză principală de deces la pacienții cu ciroză hepatică fiind o complicație majoră a hipertensiunii portale. Hemoragia variceală reprezintă 60-70% din toate hemoragiile digestive superioare la pacientul cirotic. Hemoragia variceală se oprește spontan în 40-50% din cazuri. Mortalitatea și riscul de resângerare cresc dramatic în primele 6 săptămâni după primul episod de hemoragie variceală. În ciuda progreselor și standardizării terapiei farmacologice și endoscopice în ultimele 2 decenii, mortalitatea prin hemoragie variceală rămâne de aproximativ 20% la 6 săptămâni, aproximativ 40% dintre aceste decese datorându-se hemoragiei catastrofale (90).

Tratamentul hemoragiei acute variceale cuprinde (90, 92, 93):

măsuri generale

tratament specific (hemostaza)

Măsuri generale

Măsurile generale au ca obiective:

– resuscitarea și echilibrarea hemodinamică în vederea tratării șocului hipovolemic,

– prevenirea și tratamentul complicațiilor asociate cu hemoragia digestivă la pacientul cirotic (aspirația, decompensarea afecțiunii hepatice, insuficiența renală, infecțiile bacteriene) (94).

Măsurile generale privind reechilbrarea pacientului respectă secvența evaluării ABCD (Airway, Breathing, Circulation, Dizability). Calea aeriană trebuie securizată imediat, în mod deosebit la pacienții cu encafalopatie, datorită riscului crescut de aspirație bronșică a conținutului gastric sau sânge. În privința reumplerii volemice, este necesară administrarea de substanțe cristaloide și preparate de sânge pentru a asigura o perfuzie sistemică adecvată, respectiv menținerea unei TAS de 100 mmHG. Transfuzia de sânge este indicată pentru menținerea hematocritului la valori de 21-24% și a hemoglobinei la 7-8 g/dl. Evitarea hipotensiunii prelungite este de o importanță particulară pentru prevenirea infecțiilor și insuficienței renale, asociate cu riscul de resângerare și deces (94).

.

O unitate de masă eritrocitară crește hemoglobina cu aproximativ 1 g/dl, iar hematocritul cu 3%. Coagulopatia trebuie corectată prin administrare de plasmă prospată congelată (PPC) (1 unitate PPC măsoară 200-250 ml și crește activitatea fiecărui factor al coagulării cu 2-3%). Trombocitopenia este corectată prin administrare de sânge integral (trombocitele existente într-o unitate de sânge cresc valoarea sanguină cu 5 000/mmc) iar la valori sub 50 000/mmc, se va administra masă trombocitară.

Pacieții cirotici cu hemoragie digestivă superioară (HDS) prezintă risc crescut de apariție a infecțiilor bacteriene (ex:peritonita bacteriană spontană), astfel se asociază cu creșterea mortalității și recurența hemoragiei variceale. Utilizarea profilaxiei cu antibiotice la pacienții cirotici cu HDS cu sau fără ascită scade rata de infecție și se asociază cu cre;erea ratei de supraviețuire (95). Antibioticul recomandat este norfloxacin în administrare orală 400 mg la 12 ore interval timp de 7 zile (recomandare Clasa I, Nivel A) (90). Pacienții cu ciroza hepatică decompensată este de preferat să se administreze intravenos ceftriaxona 1g/zi (recomandare Clasa I, Nivel B) (90).

Tratamentul specific (hemostaza)

Hemostaza se va realiza prin asocierea terapiei cu medicație vasoactivă și tratament endoscopic. Alte tehnici de hemostază, precum tamponada cu balon, șuntul porto-sistemic intrahepatic transjugular (TIPS) și intervenția chirurgicală sunt utilizate în cazul eșecului terapiei de primă linie (94).

Tratamentul farmacologic

Medicația vasoactivă are drept acțiune reducerea presiunii la nivelul varicelor prin scăderea fluxului de sânge la nivelul varicelor.

Terlipresina reprezintă terapia de primă linie datorită eficienței dovedite în controlul hemoragiei, reacțiilor adverse reduse și faptului că este singura terapie asociată cu creșterea supraviețuirii în studiile clinice randomizate și metaanalize (96, 97, 98).

Terlipresina este analog al vasopresinei cu acțiune prelungită. Doza administrată în bolus i.v. inițial este de 2 mg în 4 ore în primele 48 de ore și se poate continua administarrea până la 5 zile în doză de 1mg/4ore pentru prevenirea resângerării. Un avantaj al utilizării terlipresinei constă în ameliorarea semnificativă a funcției renale și prevenirea sindromului hepato-renal la pacienții cu ciroză hepatică și hemoragie variceală. Eficiența terlipresinei în controlul hemoragiei acute variceale este de 75-80% la 48 de ore (98) și de 67% la 5 zile (97). Reacțiile adverse sunt reduse comparativ cu administrarea de vasopresina și constau în crampe abdominale, diaree, bradicardie, hipertensiune (96).

Somatostatina, octreotide sau vapreotide reprezintă cea de a doua linie terapeutică utilizată în realizarea hemostazei la pacienții cu hemoragie prin efracție variceală (90) . Atunci când acești agenți nu sunt disponibili, se recomandă administrarea de vasopresină asociată cu nitroglicerină transdermic (94).

Somatostatina se administrează intravenos bolus 250 g ulterior în perfuzie continuă în doză de 250 g/h. Tratamentul se continuă timp de 5 zile pentru prevenirea resângerării. Reacțiile adverse la administrarea de somatostatină sunt ușoare și constau în bradicardie, diaree, hiperglicemie, crampe abdominale (90, 94).

Octreotide este un analog sintetic al somatostatinei cu durată de acțiune prelungită. Se administrează în doza empirică de 25-50 g/h după un bolus inițial de 50 g administrat s.c. sau i.v. Pentru prevenirea resângerării, tratamentul trebuie continuat timp de 5 zile. Reacțiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale somatostatinei (94).

Tratamentul endoscopic

Se recomandă efectuarea endoscopiei digestive superioare (EDS) în primele 12 ore în scop diagnostic și terapeutic fie prin ligatură endoscopică sau scleroterapie (recomandare Clasa I, Nivel A) (90).

În momentul actual, ligatura reprezintă metoda endoscopică recomandată pentru hemostaza variceală, scleroterapia fiind rezervată situațiilor în care ligatura nu este disponibilă sau este dificil de realizat din punct de vedere tehnic (94).

Alte măsuri de realizare a hemostazei

În cazul în care terapia farmacologică și/sau endoscopică eșuează (10% – 20% din cazuri), hemoragia variceală poate fi controlată prin efectuarea unui șunt portosistemic transjugular (TIPS), tamponada cu balon și hemostaza chirurgicală în urgență (94).

Șuntul porto-sistemic intrahepatic tranjugular

TIPS poate reprezenta terapia de elecție aplicată în primele 24 de ore de la internare în cazul pacienților cu HPVG ≥ 20 mm Hg (recomandare Clasa I, Nivel C) (90, 99).

În ciuda hemostazei eficiente, mortalitatea la 6 săptămâni post-TIPS variază între 27% și 55%, ca urmare a agravării insuficienței hepatice și complicațiilor post-hemoragice (encefalopatie, sindrom hepatorenal, infecții) (99).

.Tamponada cu balon

Controlul hemoragiei se obține în 60-90% din cazuri, este indicată în cazul hemoragiilor catastrofale, pentru controlul temporar al hemoragiei variceale până la aplicarea terapiei definitive (sub 24 ore) (recomandare Clasa I, Nivel C). Complicațiile manevrei sunt frecvente și uneori letale (pneumonia de aspirație, ulcere esofagiene, ruptura esofagului, obstrucția căilor respiratorii superioare) (94) .

Chirurgia

Intervenția chirurgicală are indicație limitată.

În tabelul de mai jos este schematizată abordarea terapeutică a hemoragiei digestive superioare variceale la pacienții cu ciroza hepatică (tabel. Nr. IV).

Tabel. Nr. IV: Abordarea terapeutică a hemoragiei digestive superioare variceale

Managementul complicațiilor

Managementul pacienților cu ascită

Recomandările Asociației Americane de Studiu a Bolilor Hepatice (AASLD – 2012) și a Asociației Europene pentru Studiu Ficatului (EASL 2010) sunt următoarele (75, 100):

interzicerea consumului de alcool la pacienții cu ciroză de etiologie alcoolică (Clasa I, Nivel B);

este indicat tratamentul cu Baclofen pentru reducerea consumului de alcool la pacienții cu ascită (Clasa Iib, Nivel C);

restricția de fluide este necesară doar în caz de hiponatremise sub 125 mmol/l (Clasa III, Nivel C);

tratament de primă linie: se recomandă restricție moderată de sodiu (4,6-6,9 g sare/zi) și administrare de diuretice (spironolactona p.o cu sau fără furosemid) (Class IIa, Nivel A);

paracenteza este indicată pacienților cu ascită în tensiune (Clasa Iia, Nivel C);

medicamentele din categoria antiinflamtoare non-steroidiene trebuie evitate la pacienții cu ascită cu excepția unor circumstanțe speciale (Clasa III, Nivel C);

medicamentele din categoria celor care scad tensiunea arterială sau fluxul sangvin la nivel renal ( IECA, inhibitori ai receptorilor pentru angiotensină, blocanți ai receptorilor α-adrenergici ) trebuie evitate ( Clasa III, Nivel C);

transplantul hepatic este indicat la pacienții cu ciroză hepatică și ascită refractară (Clasa I, Nivel B).

Tabel Nr. V: Opțiuni terapeutice la pacienții cu ciroză și ascită

managementul pacienților cu peritonită bacteriană spontană (PBS) (recomandări AASLD) (75)

1). Pacienții cu ascită necesită la momentul internării paracenteză diagnostică. Paracenteza se va repeta la pacienții care dezvoltă semne și simptome sau modificări biologice care sugerează prezența unui proces infecțios (Clasa I, Nivel B);

2). se recomandă inițierea terapiei empirice în prezența ascitei a cărui lichid conține > 250 neutrofile/mmc, înainte ca rezultatul culturilor să fie disponibil (Clasa I, Nivel A);

3). se recomandă inițierea terapiei empirice în prezența ascitei a cărui lichid conține < 250 neutrofile/mmc și semne sau simptome ale infecției, până la cunoașterea rezultatului antibiogramei;

Terapia empirică constă în administrarea parenterală de antibiotice cu spectru larg.

Cefotaxim, cefalosporină non-nefrotoxică cu spectru larg din generația a treia, acoperă aproximativ 95% din spectrul florei responsabile de PBS și reprezintă antibioticul recomandat pentru tratamentul empiric al PBS. Doza recomandată este de minimum 2g la 12 ore, în medie 2g la 8 ore, iar durata tratamentului este de minimum 5 zile. Pot fi utilizate alte cefalosporine sau asocierea amoxicilină-acid clavulanic în doze standard (75).

Sterilizarea lichidului de ascită se obține relativ rapid. La pacienții cu răspuns terapeutic, paracenteza de control efectuată la 48 de ore de la instituirea tratamentului, relevă culturi negative și o scădere a numărului de leucocite cu până la 80% din valoarea inițială (100).

Managementul pacienților cu encefalopatie hepatică (EH)

Managementul pacienílor cu encefalopatie hepatică cuprinde următoarele:

tratamentul factorilor precipitanți,

terapie medicamentoasă,

profilaxia recăderii/recurenței,

transplant hepatic.

Factorii precipitanți pot fi identificați la mai mult de 80% dintre pacienții cu encefalopatie hepatică (EH). În tabelul de mai jos (tabel Nr. VI) sunt exemplificați factorii precipitanți în EH și măsurile terapeutice recomandate (92).

Tabel Nr. VI: Factori precipitanți în encefalopatia hepatică și tratamentul acestora

Terapia medicamentoasă la pacienții cu EH constă în administrarea de (92):

Dizaharide nonabsorbabile precum lactuloză (β-galactozid-fructoza), lactitiol (β-galactozid sorbitol);

Antibioticele non-resobabile precum neomicina, metronidazolul, vancomicina sau rifaximina

L-Ornitin-L-Aspartat(LOLA)

Preparate de zinc

Măsurile terapeutice utilizate în prevenirea recurenței includ administrarea de lactuloza (medicație de primă linie) sau rifaximina (92).

Transplantul hepatic este indicat la pacienții cu forme severe de encefalopatie fără răspuns la terapie și la pacienții insuficiență hepatică acută și encefalopatie (92).

Managementul pacienților cu sindrom hepato-renal (SHR)

Odată cu stabilirea diagnosticului de SHR (Tabel Nr. VII) este necesară inițierea terapiei având drept obiectiv prevenirea agravării funcției renale. Recomandările de tratament sunt următoarele (100):

S-a dovedit eficientă asocierea terlipresinei cu administrarea de albumină în tratamentul SHR;

Se poate lua în considerare tratamentul cu midodrine, octreotide și albumină;

Pacienții cu SHR au indicație de transplant hepatic;

Tabel Nr. VII: Criterii de diagnostic în sindromul hepatorenal (100).

1.6.6. Transplantul hepatic

Transplantul hepatic reprezintă opțiunea terapeutică la pacienții care dezvoltădecompensări ale cirozei hepatice sau carcinom hepatocelular.

Indicațiile și contraindicațiile pentru transplantul hepatic sunt ilustrarte în tabelul nr. VIII (55).

Tabel Nr.VIII. Transplantul hepatic – indicații, contraindicații (55)

CAPITOLUL II. ROLUL CATIONILOR BIVALENȚI ÎN ORGANISM

II.1 MAGNEZIU

Distributia în organism

I. 2. Necesar zilnic si surse naturale

I. 3. Elemente de farmacocinetica

I. 4. Roluri în organism

I. 5. Implicatii în patologie ale dezechilibrelor

I. 6. Utilizari în farmacoterapie

II.1.1 Distribuția în organism

Magneziu reprezintă un cation bivalent din grupa mineralelor majore, fiind prezent în organismul adult în cantitate de 21-28g, aproximativ 99% din totalul de magneziu se află în oase, mușchi și țesuturilor moi, 50-60% este localizat în oase. Concentrația intracelularăa magneziului este de circa 35% (2,6 mEq/l) , între 1-5% este ionizat, restul se leagă de proteine, anioni (fosfat, bicatbonate, citrat, sulfat) și de adenozintrifosfat (ATP). 1% din concentrația de Mg este detectabilă în compartimentul extracelular (101, 102.). Magneziu seric total este prezent în forma a trei stări: ionizat (55-70%), legat de proteine (20-30%), sub forma complexă în cadrul altor compuși (5-15%) (Fig. Nr. II.1) (102).

Fig. Nr. II. 1. Formele de prezentare a Mg seric.

Concentrația plasmatică a Mg (magneziemia) este de 0,7-1 mmol/l.

Rolul unor cationi bivalenți în patogeneza cirozei hepatice și a complicațiilor sale nu este pe deplin cunoscut, fiind încă o problemă de cercetare științifică. Fibroza hepatică este un proces cicatriceal, reparator caracterizat prin acumularea progresivă a matricei fibrilare extracelulare la nivel hepatic. Dezvoltarea fibrozei are un impact major asupra funcțiilor hepatice prin modificarea compoziției matricei extracelulare, ceea ce determină schimbări biochimice si metabolice importante la nivel hepatic. In faza inițială, produșii inflamației celulare, proteinazele si radicalii liberi de oxigen pot induce necroza hepatocelulară cu eliberare consecutiva a numeroase citokine. In urma leziunii hepatice apare creșterea matricei extracelulare, activarea celulelor stelate, creșterea reticulului endoplasmatic rugos și exprimarea la nivelul musculaturii netede a α-actinei. Activarea celulelor stelate este influențată de numeroase citokine, unele având efect proliferativ asupra celulelor stelate, iar altele stimulând fibrogeneza. Liza componentelor structurale ale hepatocitului, dar si a celulelor Kupffer, genereaza eliberarea in circulație a unor compuși a caror concentratie poate fi cercetata, cum sunt enzimele (GOT, GPT) si mineralele de depozit (Fe, Cu, Co).

În literatura de specialitate există date contradictorii referitoare la concentrațiile serice ale unor cationi bivalenți (Zn, Cu, Mg, Mn, Fe) la pacienții cu ciroză hepatică și complicații ale acesteia.

Astfel, într-un studiu realizat de Sullivan în 1979 (44), se remarcă valori reduse ale Zn, Mg, Ca sau Se (seleniu) la pacienții cu ciroză alcoolică. Nivelele reduse ale Zn, Mg și Ca remarcate la acești pacienți au fost documentate de alte studii și sunt datorate parțial unor elemente care țin de dietă, episoade emetice, diaree, malabsorbție, metabolismul alcoolului cu pierderi urinare crescute și valori serice reduse ale proteinelor de transport ale acestor cationi. Reducerea nivelelor de Se în serul pacienților cirotici a fost asociată cu nivele anormal de reduse ale Zn, Mg și Ca seric și în alte studii.

Evaluarea situației cationilor bivalenți în afecțiunile hepatice în general și în afecțiunile hepatice care conduc la ciroză sau hepatocarcinom este de asemenea un subiect de studiu la nivel internațional. Parametrii hematologici și biochimici sunt în general urmăriți pentru evaluarea și stadializarea afecțiunii hepatice: hemoglobina, albumina, globulinele, bilirubina totală, TGO și TGP. Un deziderat actual în medicina de vârf este detecția precoce a statusului evolutiv al afecțiunilor hepatice. Tehnicile de diagnostic includ utilizarea parametrilor biochimici alături de examenul CT și RMN și, cu toate acestea, par a fi insuficiente din punct de vedere analitic. Unele microelemente, în special cele implicare în sistemele antioxidante ale organismului (între care Se, Cu, Zn, Fe) joacă roluri importante în diferitele modalități evolutive referitoare la patologia hepatică.

Microelementele suferă serioase perturbări ale nivelelor serice, de exemplu, la pacienții cu cancer. Nivelele serice menționate sunt mai reduse în hepatocarcinoame în raport cu nivelele de la subiecții unui lot martor. Unii autori au remarcat absența unor modificări semnificative ale microelementelor în serul pacienților cu hepatită sau ciroză hepatică. În același timp, date provenite din alte studii au demonstrat că există tendințe ale variabilității concentrațiilor serice ale acestor microelemente, fie în sensul creșterii fie al scăderii lor (27, 45).

Seleniul (Se) este un component al glutation-peroxidazei și acționează ca un agent antitumoral. Exercită efectul anticarcinogenic prin mai multe mecanisme iar nivelele sale ridicate se corelează cu un risc redus pentru apariția cancerului. Deficitul de Se este asociat unei reduceri a imunocompetenței, progresiei unor infecții virale și unui risc crescut de mortalitate prin cancer. Se poate fi prescris ca supliment unor pacienți cu afecțiuni hepatice degenerative (45).

Reducerea concentrației serice a Zn la pacienții cu ciroză hepatică indusă de hepatita cu virus B a fost raportată de Gur et al. (46). Zn este transportat în sânge în special de albumină (60–70%) precum și de α2-macroglobulină (30–40%) (26). La pacienții cu ciroză au fost remarcate nivele reduse de Zn seric precum și un raport crescut Cu:Zn (45) Reducerea Zn în carcinomul hepatic poate fi rezultatul unei reduceri a conținutului hepatic în albumină, al reducerii sintezei de α2-macroglobumină, unui aport redus sau unei restricții proteice (47). Unele studii epidemiologice sugerează că deficitul de Zn se poate asocia riscului crescut pentru cancer iar nivelele serice ale Zn pot reprezenta un factor prognostic referitoare la capacitatea de remisiune a unui pacient. Observațiile lui Lin et al. (48) precum și ale lui Grungreiff (49) arată că nivelele serice ale Zn sunt mai reduse la pacienții cirotici în comparație cu subiecții din lotul control. Astfel apare ca importantă suplimentarea alimentară cu Zn în stările care indică o deficiență a acestui microelement, în special la pacienții cu hepatocarcinom.

Cu este un microelement care devine toxic în exces, determinând afectare celulară și evoluția spre hepatocarcinom (50).

Bibliografie

Radu C, Grigorescu M, Crisan D, Lupsor M, Constantin D, Dina L. Prevalence and associated risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in hospitalized patients. J Gastrointestin Liver Dis. 2008;17(3):255-60.

Grigorescu M. Tratat de hepatologie. Editura Medicala Nationala. 2004:346-9.

D'amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: A meta‐analytic review. Hepatology. 1995;22(1):332-54.

Pateron D, Pourriat J. Hémorragie digestive du malade atteint de cirrhose. Anesthésie-Réanimation; 2000.

Trifan A, Stanciu C. Alcoolul și ficatul în: M. Grigorescu Tratat de hepatologie București. 2004:487-507.

De Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertension Report of the Baveno IV Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. Journal of Hepatology. 2005;43(1):167-76.

De Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. Journal of Hepatology. 2010;53(4):762-8.

Karsenty G, Ferron M. The contribution of bone to whole-organism physiology. Nature. 2012;481(7381):314-20.

Barret K, Barman S, Boitano S, Brooks H. Hormonal control of calcium and phosphate metabolism and the physiology of bone. Ganong′ s Review of Medical Physiology. 2011;23:363-75.

Xie R, Tang B, Yong X, Luo G, Yang S-M. Roles of the calcium sensing receptor in digestive physiology and pathophysiology (Review). International journal of oncology. 2014;45(4):1355-62.

Olgaard K, Salusky IB, Silver J. The spectrum of mineral and bone disorders in chronic kidney disease: Oxford University Press; 2010.

Suzuki Y, Bürzle M, Hediger MA. Physiology and pathology of calcium and magnesium transport. The Spectrum of Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease. 2010:369.

I.Sporea, A.Goldiș: Curs de Gastroenterologie și Hepatologie, Ed.V.Babeș Timișoara, 2012, pg.82 – 97.

Sohrabpour AA, Mohamadnejad M, Malekzadeh R. Review article: the reversibility of cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 824-832.

Gieling RG, Burt AD, Mann DA. Fibrosis and cirrhosis reversibility- molecular mechanisms. Clin Liver Dis 2008; 12:915-937.

Arthur MJ. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis followingtreatment for hepatitis C. Gastroenterology 2002; 122:1525-1528.

Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2095–128.

Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol 2013; 58: 593–608.

Ciurea T, Pascu O, Stanciu C. Ciroza hepatică în Gastroenterologie si hepatologie–Actualitati 2003. Editura Medicala Bucuresti, pag. 2003:609-729.

Gheorghe L, Iacob S, Simionov I, Vãdan R, Gheorghe C, Iacob R, et al. Natural history of compensated viral B and D cirrhosis. Rom J Gastroenterol. 2005;14(4):329-35.

Pascu O. Cirozele hepatice în Tratat de hepatologie de Grigorescu M. Editura Medicală Naționlă, București. 2004:652-72.

Vigneri S, Termini R, Piraino A, Scialabba A, Pisciotta G, Fontana N. The stomach in liver cirrhosis. Gastroenterology. 1991;101:472-8.

Hill, M.A. Embryology Gastrointestinal Tract – Liver Histology (2015) https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Gastrointestinal_Tract_-Liver_Histology

Elsharkawy AM, Oakley F, Mann DA. The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fibrosis. Apoptosis 2005; 10: 927-939 [PMID: 16151628 DOI:10.1007/s10495-005-1055-4].

Lakner AM, Steuerwald NM, Walling TL, Ghosh S, Li T, McKillop IH, Russo MW, Bonkovsky HL, Schrum LW. Inhibitory effects of microRNA 19b in hepatic stellate cellmediated fibrogenesis. Hepatology 2012; 56: 300-310 [PMID: 22278637 DOI: 10.1002/hep.25613].

Detlef Schuppan and Nezam H. Afdhal: Liver Cirrhosis. Lancet. 2008 March 8; 371(9615): 838–851.

Wen-Ce Zhou, Quan-Bao Zhang, Liang Qiao. Pathogenesis of liver cirrhosis. World J Gastroenterol 2014 June 21; 20(23): 7312-7324.

Garcíade León Mdel C, Montfort I, Tello Montes E, López Vancell R, Olivos García A, González Canto A, Nequiz-Avendaño M, Pérez-Tamayo R. Hepatocyte production of modulators of extracellular liver matrix in normal and cirrhotic rat liver. Exp Mol Pathol 2006; 80: 97-108 [PMID: 16332368 DOI: 10.1016/j.yexmp.2005.03.008].

Knitter T, Dinter C, Kobold D et al: Expression and regulation of cell adhesion molecules by hepatic stellate cells (HSC) of rat liver: involvment of HSC in recruitment of inflammatory cells during hepatic tissue repair. Am J Pathol 1999; 154: 153-167.

Afford C, Lalor F: Cell and molecular mechanisms in the development of chronic liver inflammation in Liver diseases. In: Liver Diseases Biochemical Mechanisms and New Therapeutic Insights, Shakir Ali, Scott L. Friedman and Dereck A. Mann (eds) 2006, pp 147-163.

Saile B, Ramadori G. Inflammation, damage repair and liver fibrosis-role of cytokines and different cells type. Z Gastroenterol 2007; 45: 77-86.

Ramadori G., Moriconi F., Malik I., Dudas J.:Physiology and pathophysiology of liver inflammation, damage and repair. Journal of Physiology and Pharmacology 2008, 58, Suppl 1, 107-117.

Eriksson U, Boor P, Hittatiya K, Fischer HP, Wasmuth HE, Weiskirchen R, Eitner F, Floege J, Ostendorf T. Plateletderived growth factor (PDGF)-C neutralization reveals differential roles of PDGF receptors in liver and kidney fibrosis. Am J Pathol 2013; 182: 107 117 [PMID: 23141925 DOI:10.1016/j.ajpath.2012.09.006]

Borkham-Kamphorst E, van Roeyen CR, Ostendorf T, Floege J, Gressner AM, Weiskirchen R. Pro-fibrogenic potential of PDGF-D in liver fibrosis. J Hepatol 2007; 46: 1064-1074 [PMID: 17397961 DOI: 10.1016/j.jhep.2007.01.029]

Kirmaz C, Terzioglu E, Topalak O, Bayrak P, Yilmaz O, Ersoz G, Sebik F. Serum transforming growth factorbeta1(TGF-beta1) in patients with cirrhosis, chronic hepatitis B and chronic hepatitis C [corrected]. Eur Cytokine Netw 2004; 15: 112-116 [PMID: 15319169]

Varela-Rey M, Fontán-Gabás L, Blanco P, López-Zabalza MJ, Iraburu MJ. Glutathione depletion is involved in the inhibition of procollagen alpha1(I) mRNA levels caused by TNF-alpha on hepatic stellate cells. Cytokine 2007; 37: 212-217 [PMID: 17485223 DOI: 10.1016/j.cyto.2007.03.013]

Koca SS, Bahcecioglu IH, Poyrazoglu OK, Ozercan IH, Sahin K, Ustundag B. The treatment with antibody of TNFalpha reduces the inflammation, necrosis and fibrosis in the non-alcoholic steatohepatitis induced by methionine- and choline-deficient diet. Inflammation 2008; 31: 91-98 [PMID: 18066656 DOI: 10.1007/s10753-007-9053-z]

Poynard T, Massard J, Rudler M, Varaud A, Lebray P, Moussalli J, Munteanu M, Ngo Y, Thabut D, Benhamou Y, Ratziu V. Impact of interferon-alpha treatment on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B: an overview of published trials. Gastroenterol Clin Biol 2009; 33: 916-922 [PMID: 19640664 DOI: 10.1016/j.gcb.2009.06.006]

Ogawa T, Kawada N, Ikeda K. Effect of natural interferon α on proliferation and apoptosis of hepatic stellate cells. Hepatol Int 2009; 3: 497-503 [PMID: 19669254 DOI: 10.1007/s12072-009-9129-y]

Kamari Y, Shaish A, Vax E, Shemesh S, Kandel-Kfir M, Arbel Y, Olteanu S, Barshack I, Dotan S, Voronov E, Dinarello CA, Apte RN, Harats D. Lack of interleukin-1α or interleukin-1β inhibits transformation of steatosis to steatohepatitis and liver fibrosis in hypercholesterolemic mice. J Hepatol 2011; 55:

ID: 21354232 DOI: 10.1016/j.jhep.2011.01.048.

Du WJ, Zhen JH, Zeng ZQ, Zheng ZM, Xu Y, Qin LY, Chen SJ. Expression of interleukin-17 associated with disease progression and liver fibrosis with hepatitis B virus infection: IL-17 in HBV infection. Diagn Pathol 2013; 8: 40 [PMID: 23448394 DOI: 10.1186/1746-1596-8-40]

Zhang LJ, Zheng WD, Chen YX, Huang YH, Chen ZX, Zhang SJ, Shi MN, Wang XZ. Antifibrotic effects of interleukin- 10 on experimental hepatic fibrosis. Hepatogastroenterology 2007; 54: 2092-2098 [PMID: 18251166]

Kong X, Feng D, Wang H, Hong F, Bertola A, Wang FS, Gao B. Interleukin-22 induces hepatic stellate cell senescence and restricts liver fibrosis in mice. Hepatology 2012; 56: 1150-1159 [PMID: 22473749 DOI: 10.1002/hep.25744]

Kishimoto T. IL-6: from its discovery to clinical applications. Int Immunol 2010; 22: 347-352 [PMID: 20410258 DOI: 10.1093/intimm/dxq030]

Becker U, Deis A, Sorensen TI, et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study. Hepatology.1996;23:1025–1029.

Review by an international group. Alcoholic liver disease: morphological manifestations. Lancet. 1981;317:707–711.

Klatsky AL, Armstrong MA. Alcohol, smoking, coffee, and cirrhosis. Am J Epidemiol. 1992;136:1248–1257.

Enomoto N, Takase S, Takada N, Takada A. Alcoholic liver disease in heterozygotes of mutant and normal aldehyde dehydrogenase-2 genes. Hepatology. 1991;13:1071–1075.

Chao YC, Young TH, Tang HS, Hsu CT. Alcoholism and alcoholic organ damage and genetic polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes in Chinese patients. Hepatology. 1997;25:112–117.

Nieto N, Friedman SL, Cederbaum AI. Cytochrome P450 2E1-derived reactive oxygen species mediate paracrine stimulation of collagen I protein synthesis by hepatic stellate cells. J Biol Chem. 2002;277: 9853–9864.

Lieber CS. Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis. Alcohol. 2004;34:9–19.

Seki E, de Minicis S, Osterreicher CH, et al. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med. 2007;13:1324–1332.

McClain CS, Hill D, Schmidt J, Diehl AM. Cytokines and alcoholic liver disease. Semin Liver Dis. 1993;13:170–182.

García-Pagán JC, Gracia-Sancho J, Bosch J. Functional aspects on the pathophysiology of portal hypertension in cirrhosis. J Hepatol 2012; 57: 458–61.

Emmanuel A Tsochatzis, Jaime Bosch, Andrew K Burroughs Liver cirrhosis; www.thelancet.com 2014 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(14)60121-5.

García-Tsao G, Groszmann RJ, Fisher Rl, Conn HO, Atterbuty CE, Glickman M. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding. Hepatology 1985; 5:419-424.

Annalisa Berzigotti, Angels Escorsell, Jaume Bosch: Pathophysiology of variceal bleeding in cirrhotics, Annals of Gastroenterology 2001, 14 (3): 150-157.

García-Pagán JC, Salmerón JM, Feu F, Luca A, Ginès P, Pizcueta P, Clària J, Piera C, Arroyo V, Bosch J, Rodés J. Effects of low sodium diet and spironolactone on portal pressure in patients with compensated cirrhosis. Hepatology 1994; 19:1095-1099.

Pascu O. Cirozele hepatice în Tratat de hepatologie de Grigorescu M. Editura Medicală Naționlă, București. 2004:652-72.

Tchelepi H, Ralls PW, Radin R, Grant E. Sonography of diffuse liver disease. J Ultrasound Med 2002;21:1023–32. [PubMed: 12216750].

Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med 2001;344:495–500. [PubMed: 11172192].

J. Heidelbaugh, M. Bruderly, Cirrhosis and Chronic Liver Failure:Part I. Diagnosis and Evaluation; Am Fam Physician 2006;74:756-62,781.

Said Y, Salem M, Mouelhi L, et al. Correlation between liver biopsy and fibrotest in the evaluation of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Tunis Med. 2010;88(8):573-578.

Starr S. P., Raines D., Cirrhosis: Diagnosis, Management, and Prevention; Am Fam Physician. 2011;84(12):1353-1359.

Sporea I, Roxana Șirli, Alina Popescu, Mirela Danilă, Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) – a new modality for the evaluation of liver fibrosis; Medical Ultrasonography 2010, Vol. 12, no. 1, 26-31.

Infante-Rivard C, Esnaola S, Villeneuve JP. Clinical and statistical validity of conventional prognostic factors in predicting short-term survival among cirrhotics. Hepatology 1987;7:660–64. [PubMed:3610046].

Wiesner R, Edwards E, Freeman R, et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology 2003;124:91–96. [PubMed: 12512033].

Wiesner RH. Evidence-based evolution of the MELD/PELD liver allocation policy. Liver Transpl 2005;11:261–63. [PubMed: 15719393].

Huo TI, Wu JC, Lin HC, et al. Evaluation of the increase in model for end-stage liver disease (DeltaMELD) score over time as a prognostic predictor in patients with advanced cirrhosis: risk factor analysis and comparison with initial MELD and Child-Turcotte-Pugh score. J Hepatol 2005;42:826–32. [PubMed: 15885353].

Plauth M, Cabré E, Campillo B, Kondrup J, Marchesini G, Schütz Shenkin A, Wendon J; ESPEN . ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Liver disease. Clin.Nutr. 2006; 25: 285-294.

Plauth M, Cabré E, Campillo B, Kondrup J, Marchesini G, Schütz Shenkin A, Wendon J; ESPEN. ESPEN guidelines on Parenteral Nutrition: hepatology.Clin Nutr.2009; 28(4): 436 – 444.

Teiușanu A, Ionescu M, Gologan S, Stoicescu A, Andrei M, Nicolaie T, Diculescu M. Dietary therapy impact for cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. Jurnalul de chirurgie (Iași). 2012; 8(4):373-378.

Charlton M. Branched. Chain Amino Acid Enriched Supplements as Therapy for Liver Disease. The Journal of Nutriton. 2006; 136:295S-298S.

Moore KP, Aithal GP. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut. 2006 Oct; 55(Suppl 6): vi1–vi12. doi:  10.1136/gut.2006.099580

Runyon A. Bruce. Management of adult patientrs with ascites due to cirrhosis: Update 2012. AASLD Practice Guidelines. 2012.

Alberino F, Gatta A, Amodio P, et al. Nutrition and survival in patients with liver cirrhosis. Nutrition 2001; 17: 445 –450.

Wang ZX, Wang ZG, Ran HT, Ren JL, Zhang Y, Li Q, Zhu YF, Ao M. The treatment of liver fibrosis induced by hepatocyte growth factor-directed, ultrasound-targeted microbubble destruction in rats. Clin Imaging 2009; 33: 454-461 [PMID:19857806 DOI: 10.1016/j.clinimag.2009.07.001].

Seo KW, Sohn SY, Bhang DH, Nam MJ, Lee HW, Youn HY. Therapeutic effects of hepatocyte growth factor-overexpressing human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells on liver fibrosis in rats. Cell Biol Int 2014; 38: 106-116 [PMID: 24115681 DOI: 10.1002/cbin.10186].

Kim Do Y, Chung SI, Ro SW, Paik YH, et al. Combined effects of an antioxidant and caspase inhibitor on the reversal of hepatic fibrosis in rats. Apoptosis. 2013;18(12):1481-91. [ PMID: 24045874 doi:10.1007/s10495-013-0896-5].

Witek RP, Stone WC, Karaca FG, Syn WK, et al. Pan-caspase inhibitor VX-166 reduces fibrosis in an animal model of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2009 Nov;50(5):1421-30. [PMID:19676126 doi: 10.1002/hep.23167].

Mohamadnejad M, Malekzadeh R, Nasseri-Moghaddam S, Hagh-Azali S, et al. Impact of immunosuppressive treatment on liver fibrosis in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 2005; 50: 547-551 [PMID: 15810640 DOI: 10.1007/s10620-005-2472-5].

Karlmark KR, Wasmuth HE, Trautwein C, Tacke F. Chemokine-directed immune cell infiltration in acute and chronic liver disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008 Apr;2(2):233-42. [PMID:19072358 doi: 10.1586/17474124.2.2.233].

Nelson DR, Lauwers GY, Lau JY, Davis GL. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders. Gastroenterology 2000; 118: 655–660.

Nelson DR, Tu Z, Soldevila-Pico C, Abdelmalek M, et al. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis C patients has a proviral and anti-inflammatory effect. Hepatology 2003; 38: 859-868.

Afdhal NH, Levine R, Brown R, Freilich B, et al. Colchicine versus peg-interferon alfa 2b long term therapy: results of the 4 year COPILOT Trial. J Hepatol. 2008;48 Suppl 2:S4.

Lee WM, Dienstag JL, Lindsay KL, Lok AS, Bonkovsky HL et al HALT-C Trial Group. Evolution of the HALT-C Trial: pegylated interferon as maintenance therapy for chronic hepatitis C in previous interferon nonresponders. Control Clin Trials. 2004 Oct;25(5):472-92.

Schwabl P., Payer BA, Grahovac J, Klein S, et al. Pioglitazone decreases portosystemic shunting by modulating inflammation and angiogenesis in cirrhotic and non-cirrhotic portal hypertensive rats. J Hepatol. 2014;60(6):1135-42. doi: 10.1016/j.jhep.2014.01.025.

Anna S. F. Lok, Brian J. McMahon, Chronic Hepatitis B: Update 2009. AASLD Practice Guideline Update. HEPATOLOGY, 2009, Vol. 50, No. 3, 1-36. Published online in Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOI 10.1002/hep.23190.

Pawlotsky JM, Aghemo A, Dusheiko G, Forns X, et al. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014.

Garcia-Tsao G, Arun J. Sanyal, Norman D. Grace, William D. Carey et al. Prevention and Management of Gastroesophageal Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. AASLD Practice Guideline. Am J Gastroenterol 2007;102:2086–2102.

Giannini EG, Zaman A, Kreil A, Floreani A, et al. Platelet count/spleen diameter ratio for the noninvasive diagnosis of esophageal varices: results of a multicenter, prospective, validation study. Am J Gastroenterol 2006;101:2511-2519.

Ki Tae Suk, Soon Koo Baik, Jung Hwan Yoon, Jae Youn Cheong et al. Revision and update on clinical practice guideline for liver cirrhosis. The Korean Journal of Hepatology 2012;18:1-21.

LaBrecque D, Dite P, Fried M, Gangl A et al. Esophageal varices. World Gastroenterology Organisation Practice Guideline, 2013, 1-14.

Bosch J, Abraldes JG, Berzigotti A, Garcia-Pagan JC. Portal Hypertension and Gastrointestinal Bleeding. Seminars in Liver Disease 2008, 28 (1): 3-25.

Soares-Weiser K, Brezis M, Tur-Kaspa R, Leibovici L. Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding (Cochrane Review). The Cochrane Library 2002, Issue 2:CD002907.

Levacher S, Letoumelin P, Pateron D, Blaise Met al. Early administration of terlipressin plus glyceryl trinitrate to control active upper gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients. Lancet 1995;346:865–868.

Escorsell A, Ruiz-del-Arbol L, Planas R, Albillos A, et al. Multicenter randomized controlled trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding: the TEST study. Hepatology 2000;32:471–476.

Ioannou GN, Doust J, Rockey DC. Systematic review: terlipressin in acute oesophageal variceal haemorrhage. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:53–64.

Monescillo A, Martinez-Lagares F, Ruiz-del-Arbol L, Sierra A, Guevara C, Jimenez E, Marrero JM, Buceta E, Sanchez J, Castellot A, Penate M, Cruz A, Pena E. Influence of portal hypertension and its early decompression by TIPS placement on the outcome of variceal bleeding. Hepatology 2004;40:793–801.

EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Journal of Hepatology. 2010 vol. 53: 397–417.

Elin RJ. Assessment of magnesium status for diagnosis and therapy. Magnes Res 2010; 23: 194–198.

Jahnen-Dechent W, Ketteler M. Magnesium basics. Clin Kidney J. 2012 5[Suppl 1]: 3–14.

Bibliografie

Radu C, Grigorescu M, Crisan D, Lupsor M, Constantin D, Dina L. Prevalence and associated risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in hospitalized patients. J Gastrointestin Liver Dis. 2008;17(3):255-60.

Grigorescu M. Tratat de hepatologie. Editura Medicala Nationala. 2004:346-9.

D'amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: A meta‐analytic review. Hepatology. 1995;22(1):332-54.

Pateron D, Pourriat J. Hémorragie digestive du malade atteint de cirrhose. Anesthésie-Réanimation; 2000.

Trifan A, Stanciu C. Alcoolul și ficatul în: M. Grigorescu Tratat de hepatologie București. 2004:487-507.

De Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertension Report of the Baveno IV Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. Journal of Hepatology. 2005;43(1):167-76.

De Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. Journal of Hepatology. 2010;53(4):762-8.

Karsenty G, Ferron M. The contribution of bone to whole-organism physiology. Nature. 2012;481(7381):314-20.

Barret K, Barman S, Boitano S, Brooks H. Hormonal control of calcium and phosphate metabolism and the physiology of bone. Ganong′ s Review of Medical Physiology. 2011;23:363-75.

Xie R, Tang B, Yong X, Luo G, Yang S-M. Roles of the calcium sensing receptor in digestive physiology and pathophysiology (Review). International journal of oncology. 2014;45(4):1355-62.

Olgaard K, Salusky IB, Silver J. The spectrum of mineral and bone disorders in chronic kidney disease: Oxford University Press; 2010.

Suzuki Y, Bürzle M, Hediger MA. Physiology and pathology of calcium and magnesium transport. The Spectrum of Mineral and Bone Disorders in Chronic Kidney Disease. 2010:369.

I.Sporea, A.Goldiș: Curs de Gastroenterologie și Hepatologie, Ed.V.Babeș Timișoara, 2012, pg.82 – 97.

Sohrabpour AA, Mohamadnejad M, Malekzadeh R. Review article: the reversibility of cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 824-832.

Gieling RG, Burt AD, Mann DA. Fibrosis and cirrhosis reversibility- molecular mechanisms. Clin Liver Dis 2008; 12:915-937.

Arthur MJ. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis followingtreatment for hepatitis C. Gastroenterology 2002; 122:1525-1528.

Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2095–128.

Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol 2013; 58: 593–608.

Ciurea T, Pascu O, Stanciu C. Ciroza hepatică în Gastroenterologie si hepatologie–Actualitati 2003. Editura Medicala Bucuresti, pag. 2003:609-729.

Gheorghe L, Iacob S, Simionov I, Vãdan R, Gheorghe C, Iacob R, et al. Natural history of compensated viral B and D cirrhosis. Rom J Gastroenterol. 2005;14(4):329-35.

Pascu O. Cirozele hepatice în Tratat de hepatologie de Grigorescu M. Editura Medicală Naționlă, București. 2004:652-72.

Vigneri S, Termini R, Piraino A, Scialabba A, Pisciotta G, Fontana N. The stomach in liver cirrhosis. Gastroenterology. 1991;101:472-8.

Hill, M.A. Embryology Gastrointestinal Tract – Liver Histology (2015) https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php/Gastrointestinal_Tract_-Liver_Histology

Elsharkawy AM, Oakley F, Mann DA. The role and regulation of hepatic stellate cell apoptosis in reversal of liver fibrosis. Apoptosis 2005; 10: 927-939 [PMID: 16151628 DOI:10.1007/s10495-005-1055-4].

Lakner AM, Steuerwald NM, Walling TL, Ghosh S, Li T, McKillop IH, Russo MW, Bonkovsky HL, Schrum LW. Inhibitory effects of microRNA 19b in hepatic stellate cellmediated fibrogenesis. Hepatology 2012; 56: 300-310 [PMID: 22278637 DOI: 10.1002/hep.25613].

Detlef Schuppan and Nezam H. Afdhal: Liver Cirrhosis. Lancet. 2008 March 8; 371(9615): 838–851.

Wen-Ce Zhou, Quan-Bao Zhang, Liang Qiao. Pathogenesis of liver cirrhosis. World J Gastroenterol 2014 June 21; 20(23): 7312-7324.

Garcíade León Mdel C, Montfort I, Tello Montes E, López Vancell R, Olivos García A, González Canto A, Nequiz-Avendaño M, Pérez-Tamayo R. Hepatocyte production of modulators of extracellular liver matrix in normal and cirrhotic rat liver. Exp Mol Pathol 2006; 80: 97-108 [PMID: 16332368 DOI: 10.1016/j.yexmp.2005.03.008].

Knitter T, Dinter C, Kobold D et al: Expression and regulation of cell adhesion molecules by hepatic stellate cells (HSC) of rat liver: involvment of HSC in recruitment of inflammatory cells during hepatic tissue repair. Am J Pathol 1999; 154: 153-167.

Afford C, Lalor F: Cell and molecular mechanisms in the development of chronic liver inflammation in Liver diseases. In: Liver Diseases Biochemical Mechanisms and New Therapeutic Insights, Shakir Ali, Scott L. Friedman and Dereck A. Mann (eds) 2006, pp 147-163.

Saile B, Ramadori G. Inflammation, damage repair and liver fibrosis-role of cytokines and different cells type. Z Gastroenterol 2007; 45: 77-86.

Ramadori G., Moriconi F., Malik I., Dudas J.:Physiology and pathophysiology of liver inflammation, damage and repair. Journal of Physiology and Pharmacology 2008, 58, Suppl 1, 107-117.

Eriksson U, Boor P, Hittatiya K, Fischer HP, Wasmuth HE, Weiskirchen R, Eitner F, Floege J, Ostendorf T. Plateletderived growth factor (PDGF)-C neutralization reveals differential roles of PDGF receptors in liver and kidney fibrosis. Am J Pathol 2013; 182: 107 117 [PMID: 23141925 DOI:10.1016/j.ajpath.2012.09.006]

Borkham-Kamphorst E, van Roeyen CR, Ostendorf T, Floege J, Gressner AM, Weiskirchen R. Pro-fibrogenic potential of PDGF-D in liver fibrosis. J Hepatol 2007; 46: 1064-1074 [PMID: 17397961 DOI: 10.1016/j.jhep.2007.01.029]

Kirmaz C, Terzioglu E, Topalak O, Bayrak P, Yilmaz O, Ersoz G, Sebik F. Serum transforming growth factorbeta1(TGF-beta1) in patients with cirrhosis, chronic hepatitis B and chronic hepatitis C [corrected]. Eur Cytokine Netw 2004; 15: 112-116 [PMID: 15319169]

Varela-Rey M, Fontán-Gabás L, Blanco P, López-Zabalza MJ, Iraburu MJ. Glutathione depletion is involved in the inhibition of procollagen alpha1(I) mRNA levels caused by TNF-alpha on hepatic stellate cells. Cytokine 2007; 37: 212-217 [PMID: 17485223 DOI: 10.1016/j.cyto.2007.03.013]

Koca SS, Bahcecioglu IH, Poyrazoglu OK, Ozercan IH, Sahin K, Ustundag B. The treatment with antibody of TNFalpha reduces the inflammation, necrosis and fibrosis in the non-alcoholic steatohepatitis induced by methionine- and choline-deficient diet. Inflammation 2008; 31: 91-98 [PMID: 18066656 DOI: 10.1007/s10753-007-9053-z]

Poynard T, Massard J, Rudler M, Varaud A, Lebray P, Moussalli J, Munteanu M, Ngo Y, Thabut D, Benhamou Y, Ratziu V. Impact of interferon-alpha treatment on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B: an overview of published trials. Gastroenterol Clin Biol 2009; 33: 916-922 [PMID: 19640664 DOI: 10.1016/j.gcb.2009.06.006]

Ogawa T, Kawada N, Ikeda K. Effect of natural interferon α on proliferation and apoptosis of hepatic stellate cells. Hepatol Int 2009; 3: 497-503 [PMID: 19669254 DOI: 10.1007/s12072-009-9129-y]

Kamari Y, Shaish A, Vax E, Shemesh S, Kandel-Kfir M, Arbel Y, Olteanu S, Barshack I, Dotan S, Voronov E, Dinarello CA, Apte RN, Harats D. Lack of interleukin-1α or interleukin-1β inhibits transformation of steatosis to steatohepatitis and liver fibrosis in hypercholesterolemic mice. J Hepatol 2011; 55:

ID: 21354232 DOI: 10.1016/j.jhep.2011.01.048.

Du WJ, Zhen JH, Zeng ZQ, Zheng ZM, Xu Y, Qin LY, Chen SJ. Expression of interleukin-17 associated with disease progression and liver fibrosis with hepatitis B virus infection: IL-17 in HBV infection. Diagn Pathol 2013; 8: 40 [PMID: 23448394 DOI: 10.1186/1746-1596-8-40]

Zhang LJ, Zheng WD, Chen YX, Huang YH, Chen ZX, Zhang SJ, Shi MN, Wang XZ. Antifibrotic effects of interleukin- 10 on experimental hepatic fibrosis. Hepatogastroenterology 2007; 54: 2092-2098 [PMID: 18251166]

Kong X, Feng D, Wang H, Hong F, Bertola A, Wang FS, Gao B. Interleukin-22 induces hepatic stellate cell senescence and restricts liver fibrosis in mice. Hepatology 2012; 56: 1150-1159 [PMID: 22473749 DOI: 10.1002/hep.25744]

Kishimoto T. IL-6: from its discovery to clinical applications. Int Immunol 2010; 22: 347-352 [PMID: 20410258 DOI: 10.1093/intimm/dxq030]

Becker U, Deis A, Sorensen TI, et al. Prediction of risk of liver disease by alcohol intake, sex, and age: a prospective population study. Hepatology.1996;23:1025–1029.

Review by an international group. Alcoholic liver disease: morphological manifestations. Lancet. 1981;317:707–711.

Klatsky AL, Armstrong MA. Alcohol, smoking, coffee, and cirrhosis. Am J Epidemiol. 1992;136:1248–1257.

Enomoto N, Takase S, Takada N, Takada A. Alcoholic liver disease in heterozygotes of mutant and normal aldehyde dehydrogenase-2 genes. Hepatology. 1991;13:1071–1075.

Chao YC, Young TH, Tang HS, Hsu CT. Alcoholism and alcoholic organ damage and genetic polymorphisms of alcohol metabolizing enzymes in Chinese patients. Hepatology. 1997;25:112–117.

Nieto N, Friedman SL, Cederbaum AI. Cytochrome P450 2E1-derived reactive oxygen species mediate paracrine stimulation of collagen I protein synthesis by hepatic stellate cells. J Biol Chem. 2002;277: 9853–9864.

Lieber CS. Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis. Alcohol. 2004;34:9–19.

Seki E, de Minicis S, Osterreicher CH, et al. TLR4 enhances TGF-beta signaling and hepatic fibrosis. Nat Med. 2007;13:1324–1332.

McClain CS, Hill D, Schmidt J, Diehl AM. Cytokines and alcoholic liver disease. Semin Liver Dis. 1993;13:170–182.

García-Pagán JC, Gracia-Sancho J, Bosch J. Functional aspects on the pathophysiology of portal hypertension in cirrhosis. J Hepatol 2012; 57: 458–61.

Emmanuel A Tsochatzis, Jaime Bosch, Andrew K Burroughs Liver cirrhosis; www.thelancet.com 2014 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(14)60121-5.

García-Tsao G, Groszmann RJ, Fisher Rl, Conn HO, Atterbuty CE, Glickman M. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding. Hepatology 1985; 5:419-424.

Annalisa Berzigotti, Angels Escorsell, Jaume Bosch: Pathophysiology of variceal bleeding in cirrhotics, Annals of Gastroenterology 2001, 14 (3): 150-157.

García-Pagán JC, Salmerón JM, Feu F, Luca A, Ginès P, Pizcueta P, Clària J, Piera C, Arroyo V, Bosch J, Rodés J. Effects of low sodium diet and spironolactone on portal pressure in patients with compensated cirrhosis. Hepatology 1994; 19:1095-1099.

Pascu O. Cirozele hepatice în Tratat de hepatologie de Grigorescu M. Editura Medicală Naționlă, București. 2004:652-72.

Tchelepi H, Ralls PW, Radin R, Grant E. Sonography of diffuse liver disease. J Ultrasound Med 2002;21:1023–32. [PubMed: 12216750].

Bravo AA, Sheth SG, Chopra S. Liver biopsy. N Engl J Med 2001;344:495–500. [PubMed: 11172192].

J. Heidelbaugh, M. Bruderly, Cirrhosis and Chronic Liver Failure:Part I. Diagnosis and Evaluation; Am Fam Physician 2006;74:756-62,781.

Said Y, Salem M, Mouelhi L, et al. Correlation between liver biopsy and fibrotest in the evaluation of hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Tunis Med. 2010;88(8):573-578.

Starr S. P., Raines D., Cirrhosis: Diagnosis, Management, and Prevention; Am Fam Physician. 2011;84(12):1353-1359.

Sporea I, Roxana Șirli, Alina Popescu, Mirela Danilă, Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) – a new modality for the evaluation of liver fibrosis; Medical Ultrasonography 2010, Vol. 12, no. 1, 26-31.

Infante-Rivard C, Esnaola S, Villeneuve JP. Clinical and statistical validity of conventional prognostic factors in predicting short-term survival among cirrhotics. Hepatology 1987;7:660–64. [PubMed:3610046].

Wiesner R, Edwards E, Freeman R, et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology 2003;124:91–96. [PubMed: 12512033].

Wiesner RH. Evidence-based evolution of the MELD/PELD liver allocation policy. Liver Transpl 2005;11:261–63. [PubMed: 15719393].

Huo TI, Wu JC, Lin HC, et al. Evaluation of the increase in model for end-stage liver disease (DeltaMELD) score over time as a prognostic predictor in patients with advanced cirrhosis: risk factor analysis and comparison with initial MELD and Child-Turcotte-Pugh score. J Hepatol 2005;42:826–32. [PubMed: 15885353].

Plauth M, Cabré E, Campillo B, Kondrup J, Marchesini G, Schütz Shenkin A, Wendon J; ESPEN . ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Liver disease. Clin.Nutr. 2006; 25: 285-294.

Plauth M, Cabré E, Campillo B, Kondrup J, Marchesini G, Schütz Shenkin A, Wendon J; ESPEN. ESPEN guidelines on Parenteral Nutrition: hepatology.Clin Nutr.2009; 28(4): 436 – 444.

Teiușanu A, Ionescu M, Gologan S, Stoicescu A, Andrei M, Nicolaie T, Diculescu M. Dietary therapy impact for cirrhotic patients with hepatic encephalopathy. Jurnalul de chirurgie (Iași). 2012; 8(4):373-378.

Charlton M. Branched. Chain Amino Acid Enriched Supplements as Therapy for Liver Disease. The Journal of Nutriton. 2006; 136:295S-298S.

Moore KP, Aithal GP. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut. 2006 Oct; 55(Suppl 6): vi1–vi12. doi:  10.1136/gut.2006.099580

Runyon A. Bruce. Management of adult patientrs with ascites due to cirrhosis: Update 2012. AASLD Practice Guidelines. 2012.

Alberino F, Gatta A, Amodio P, et al. Nutrition and survival in patients with liver cirrhosis. Nutrition 2001; 17: 445 –450.

Wang ZX, Wang ZG, Ran HT, Ren JL, Zhang Y, Li Q, Zhu YF, Ao M. The treatment of liver fibrosis induced by hepatocyte growth factor-directed, ultrasound-targeted microbubble destruction in rats. Clin Imaging 2009; 33: 454-461 [PMID:19857806 DOI: 10.1016/j.clinimag.2009.07.001].

Seo KW, Sohn SY, Bhang DH, Nam MJ, Lee HW, Youn HY. Therapeutic effects of hepatocyte growth factor-overexpressing human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells on liver fibrosis in rats. Cell Biol Int 2014; 38: 106-116 [PMID: 24115681 DOI: 10.1002/cbin.10186].

Kim Do Y, Chung SI, Ro SW, Paik YH, et al. Combined effects of an antioxidant and caspase inhibitor on the reversal of hepatic fibrosis in rats. Apoptosis. 2013;18(12):1481-91. [ PMID: 24045874 doi:10.1007/s10495-013-0896-5].

Witek RP, Stone WC, Karaca FG, Syn WK, et al. Pan-caspase inhibitor VX-166 reduces fibrosis in an animal model of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2009 Nov;50(5):1421-30. [PMID:19676126 doi: 10.1002/hep.23167].

Mohamadnejad M, Malekzadeh R, Nasseri-Moghaddam S, Hagh-Azali S, et al. Impact of immunosuppressive treatment on liver fibrosis in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 2005; 50: 547-551 [PMID: 15810640 DOI: 10.1007/s10620-005-2472-5].

Karlmark KR, Wasmuth HE, Trautwein C, Tacke F. Chemokine-directed immune cell infiltration in acute and chronic liver disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008 Apr;2(2):233-42. [PMID:19072358 doi: 10.1586/17474124.2.2.233].

Nelson DR, Lauwers GY, Lau JY, Davis GL. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot trial of interferon nonresponders. Gastroenterology 2000; 118: 655–660.

Nelson DR, Tu Z, Soldevila-Pico C, Abdelmalek M, et al. Long-term interleukin 10 therapy in chronic hepatitis C patients has a proviral and anti-inflammatory effect. Hepatology 2003; 38: 859-868.

Afdhal NH, Levine R, Brown R, Freilich B, et al. Colchicine versus peg-interferon alfa 2b long term therapy: results of the 4 year COPILOT Trial. J Hepatol. 2008;48 Suppl 2:S4.

Lee WM, Dienstag JL, Lindsay KL, Lok AS, Bonkovsky HL et al HALT-C Trial Group. Evolution of the HALT-C Trial: pegylated interferon as maintenance therapy for chronic hepatitis C in previous interferon nonresponders. Control Clin Trials. 2004 Oct;25(5):472-92.

Schwabl P., Payer BA, Grahovac J, Klein S, et al. Pioglitazone decreases portosystemic shunting by modulating inflammation and angiogenesis in cirrhotic and non-cirrhotic portal hypertensive rats. J Hepatol. 2014;60(6):1135-42. doi: 10.1016/j.jhep.2014.01.025.

Anna S. F. Lok, Brian J. McMahon, Chronic Hepatitis B: Update 2009. AASLD Practice Guideline Update. HEPATOLOGY, 2009, Vol. 50, No. 3, 1-36. Published online in Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). DOI 10.1002/hep.23190.

Pawlotsky JM, Aghemo A, Dusheiko G, Forns X, et al. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014.

Garcia-Tsao G, Arun J. Sanyal, Norman D. Grace, William D. Carey et al. Prevention and Management of Gastroesophageal Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. AASLD Practice Guideline. Am J Gastroenterol 2007;102:2086–2102.

Giannini EG, Zaman A, Kreil A, Floreani A, et al. Platelet count/spleen diameter ratio for the noninvasive diagnosis of esophageal varices: results of a multicenter, prospective, validation study. Am J Gastroenterol 2006;101:2511-2519.

Ki Tae Suk, Soon Koo Baik, Jung Hwan Yoon, Jae Youn Cheong et al. Revision and update on clinical practice guideline for liver cirrhosis. The Korean Journal of Hepatology 2012;18:1-21.

LaBrecque D, Dite P, Fried M, Gangl A et al. Esophageal varices. World Gastroenterology Organisation Practice Guideline, 2013, 1-14.

Bosch J, Abraldes JG, Berzigotti A, Garcia-Pagan JC. Portal Hypertension and Gastrointestinal Bleeding. Seminars in Liver Disease 2008, 28 (1): 3-25.

Soares-Weiser K, Brezis M, Tur-Kaspa R, Leibovici L. Antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding (Cochrane Review). The Cochrane Library 2002, Issue 2:CD002907.

Levacher S, Letoumelin P, Pateron D, Blaise Met al. Early administration of terlipressin plus glyceryl trinitrate to control active upper gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients. Lancet 1995;346:865–868.

Escorsell A, Ruiz-del-Arbol L, Planas R, Albillos A, et al. Multicenter randomized controlled trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding: the TEST study. Hepatology 2000;32:471–476.

Ioannou GN, Doust J, Rockey DC. Systematic review: terlipressin in acute oesophageal variceal haemorrhage. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:53–64.

Monescillo A, Martinez-Lagares F, Ruiz-del-Arbol L, Sierra A, Guevara C, Jimenez E, Marrero JM, Buceta E, Sanchez J, Castellot A, Penate M, Cruz A, Pena E. Influence of portal hypertension and its early decompression by TIPS placement on the outcome of variceal bleeding. Hepatology 2004;40:793–801.

EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. Journal of Hepatology. 2010 vol. 53: 397–417.

Elin RJ. Assessment of magnesium status for diagnosis and therapy. Magnes Res 2010; 23: 194–198.

Jahnen-Dechent W, Ketteler M. Magnesium basics. Clin Kidney J. 2012 5[Suppl 1]: 3–14.