Chimia 1,2,5 Tiadiazolului

=== cchim ===

1. INTRODUCERE

Lucrarea de diplomă intitulată “ Chimia 1,2,5-tiadiazolului” este structurată pe două direcții distincte.

În prima parte a lucrării sunt prezentate date de literatură referitoare la nucleul 1,2,5-tiadiazolic și anume: nomenclatura, metode de obținere, proprietăți fizice, proprietăți chimice și domenii de utilizare.

În cadrul lucrărilor experimentale au fost sintetizați următorii compuși:

3,4-diclor-1,2,5-tiadiazolul

3-clor-4-(N-morfolino)-1,2,5-tiadiazolul

3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolul.

pornind de la -metilen amino acetonitril.

Pentru sinteza acestor produși se prezintă chimismul reacțiilor, aparatura folosită, condițiile de lucru și metodele de caracterizare și analiză a produșilor obținuți.

1.1. SCURT ISTORIC

Tiadiazolii – compuși heterociclici cu inele de cinci atomi, dintre care unul de S și doi de N – pot exista sub forma a patru izomeri:

Dacă primii termeni ai acestei clase (1-3) au fost preparați și caracterizați cu mulți ani în urmă 1, cei dintâi derivați mononucleari ai 1,2,5-tridiazolului (4) sunt semnalați în literatură abia în anul 1957, deși compuși bi- și policiclici incluzând un sistem 1,2,5-tiadiazolic se cunosc încă din 1889 2.

Sistemul neobișnuit de legături N-S-N a ridicat interesante probleme din punct de vedere teoretic. Informații utile în descifrarea structurii 4 au fost obținute prin investigații bazate pe difracție electronică și de raze X, spectre de microunde, spectre Raman și IR. Un aspect examinat în detaliu a fost și relația dintre 1,2,5-tiadiazoli și pirazine, legate de structura iso–electronică a celor două cicluri. Au fost elaborate studii comparative pentru cei patru tiadiazoli izomeri, utilizând metoda orbitalilor moleculari (MOM), pe principiul de aproximare al metodei combinării liniare a orbitalilor atomici (LCAO).

1.2. NOMENCLATURĂ:

După sistemul Hantzsch –Widman extins 3, un compus monociclic conținând doi atomi de azot și unul de sulf întrâ-un ciclu de cinci atomi este numit “tiadiazol”. La numerotarea pozițiilor, prioritar este atomul de sulf, astfel încât substanța 4 se denumește “1,2,5-tiadiazol”, iar radicalul univalent corespunzător este “1,2,5-tiadiazol-3-il”.

Formele hidrogenate se denumesc fie prin prefixele “dihidro” respectiv “tetrahidro-” (rar utilizate), fie, conform convenției menționate, “1,2,5-tiadiazolină” (5) și “1,2,5-tiadiazolidină” (6).

Compusul biciclic condensat 7 este denumit corect “2,1,3-benzotiadiazol”.

2. METODE DE OBȚINERE

2.1. SINTEZE BAZATE PE DEGRADAREA DERIVAȚILOR BICICLICI AI 1,2,5-TIADIAZOLULUI

2.1.1. Oxidarea 2,1,3-benzotiadiazolilor

Primele studii asupra oxidării 2,1,3-benzotiadiazolului au fost întreprinse în 1889 de HINSBERG 2, care constată că permanganatul de potasiu în mediu acid provoacă distrugerea totală a moleculei, în timp ce acțiunea acidului cromic rămâne fără efect.

În 1957 – 1958 două grupuri de cercetători publică, independent unul de altul, primele rezultate pozitive obținute în oxidarea 2,1,3-benzotiadiazolului (7) la acid 1,2,5-tiadiazol-3,4-dicarboxilic (8) 4,5. În perioada imediat următoare, aceiași autori revin cu noi completări 6-9.

Sinteza marcheză obținerea primului derivat monociclic al 1,2,5- tiadiazolului, deși metoda folosită era cunoscută de mult și aplicată cu succes la alte sisteme heterociclice (de ex. Oxidarea degradativă a chinoxalinei la acid parazin-2,3-dicarboxilic 10).

2,1,3-Benzotiaidazolul este degradat de diferiți agenți oxidanți (ozon 4,6, permanganat de potasiu 5,10, acid cromic 8), toți conducând la acidul dicarboxilic (8). Acțiunea peracizilor asupra 7 și a derivaților săi determină ruperea ciclului tiadiazolic, cu formare de sulfat de amoniu 4,6,7. Aplicarea unor derivați substituiți, printre care 5-metil- 11, 4-nitro- 5,10,12,13 și 4,7-dicloro- 7, oxidarea cu permanganat de potasiu are loc, în unele cazuri, cu randamente în 8 superioare oxidării compusului nesubstituit 7.

Cercetări minuțioase au urmărit izolarea și caracterizarea produșilor secundari ai reacției de oxidare a 2,1,3-benzotiadiazolului cu permanganat de potasiu. Astfel, SHEW 14 și PESIN și colab. 7 au identificat printre produșii de reacție, glicolul substituit 9, care , ulterior, a fost oxidat la acidul aldehidic 10 cu acid periodic.

Un alt secundar, obținut în cantități mai mari și care este, de fapt, principalul produs în cazul în care oxidarea lui 7 se face la 100 C, este o sare dipotasică având formula moleculară C2H2K2N2O5S. Inițial 7, pe baza microanalizei, a valorii pKa și a spectrului IR, I s-a atribuit structura 11. Ulterior, WEN 15 a arătat că produsul respectiv este un derivat al acidului N-sulfamoiloxamic (12) și l-a sintetizat din sulfamidă și oxalat de metil, confirmând, astfel, structura propusă.

2.1.2. Solvoliza 1,2,5 tiadiazolo 3,4-d pirimidinelor.

SHEALY și colab. 16-20 menționează formarea unor derivați ai acidului 4-amino-1,2,5-tiadiazol-3-carboxilic la deschiderea solvolitică a ciclului pirimidinic al 1,2,5 tiadiazolo 3,4-d pirimidinelor (13) ce conțin funcțiunea amino sau oxigen carbonilic în poziția 7 sau oxigen carbonilic în ambele poziții 5 și 7. Reacțiile prezintă analogie cu deschiderea inelului pirimidinic observată în seria pteridinelor (14), dar decurg, în general, în condiții mult mai blânde.

Prin această metodă s-au preparat diferiți derivați de 1,2,5- tiadiazol, în funcție de structura pirimidinei și de natura agentului bazic.

Reacția [1,2,5] tiadiazolo [3,4-d] pirimidin -7 (6H) –onei (15) cu etanol amoniacal 17 conduce la 4 -amino -1,2,5 –tiadiazol –3- carboxamidă (16a), care reface compusul de start 15 prin tratare cu ortoformiat de etil, în prezența acidului p-toluensulfonic. Structura produsului de reacție 16a a fost confirmată și prin transformarea

sa în aminoacidul 16b prin hidroliză acidă. Deschideri similare ale ciclului pirimidinic din 15 s-au realizat și cu amine alifatice, hidrazină, soluție apoasă de hidroxid de potasiu sau anillină (în acest ultim caz este necesară prezența unui catalizator acid). În toate reacțiile discutate, ținta atacului bazei este poziția 7.

[1,2,5]Tiadiazolo [3,4-d]pirimidin-5, 7-diona (17) suferă o degradare hidrolitică în soluție apoasă de hidroxid de potasiu, la temperatura camerei, formând ureido-derivatul (18) cu randament de 87% 19. La 1000 C se obține un amestec de 18 și aminoacid 16b. Acesta din urmă este, de altfel, unicul produs în cazul în care 18 este încălzit cu baze timp îndelungat. Ureido-derivatul poate fi transformat cu ușurință în aminoacid și prin tratare cu hidrazină.

Reacția aceleiași 5,7-dione (17) cu aminele primare conduce la trei derivații de tiadiazol, în funcție de condițiile de temperatură și timp 19. Astfel, cu benzilamina, la 75-800C, se formează 4-ureido-1,2,5-tiadiazol-3-(N-benzil)carboxamida (19). Sub reflux timp de o oră, atât 17 cât și 19 trec în compusul dibenzil-substituit (20). În sfârșit, în condiții mai drastice (5-6 ore de reflux), 17 sau 20 dau amino-carboxamido-derivatul 21 și, ca produs secundar, N,N’-dibenzilureea.

În cursul cercetărilor asupra reacțiilor 7-amono-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-d]pirimidinei (22) cu aminele primare, SHEALY și O’DELL 18 au izolat produsul de degradare 24, alături de produsul de schimb aminic 23. Hidroliza carboxamidinei 24 cu alcalii în soluție apoasă conduce la aminoacidul 16b, care este și produsul reacției de hidroliză bazică directă a compusului inițial 22 (v. reacții p.8). Aceeași amino-pirimidină (22) nu dă în

reacția cu amine secundare decât produsul de schimb aminic 25. Degradarea hidrolitică în mediu acid a tuturor celor trei amine ale tiadiazolo-pirimidinei (22, 23 și 25) conduce, cu bune randamente, la cele trei amidine ale tiadiazonului, cu grade diferite de substituire la atomul de azot (26, 24 și, respectiv, 27) 20.

2.2. SINTEZE BAZATE PE REACȚII DE CICLIZARE A UNOR COMPUȘI ACICLICI

2.2.1. Generalități

Metodele de preparare a 1,2,5-tiadiazolilor prin degradări ale unor compuși biciclici, discutate mai sus, au o aplicabilitate restrânsă. Sunt accesibili, astfel, numai acizii dicarboxilici și aminoacizii, ca și unii derivați funcționali ai acestora.

Sintezele prin ciclizarea unor compuși aciclici lărgesc considerabil gama de produși, permițând obținerea de derivați mono- sau disubstituiți cu grupări alchil, aril, halogeno, hidroxi, alcoxi sau fenoxi, amino etc.

Un mod general pentru structura compusului de start în sinteza 1,2,5-tiadiazolilor trebuie să țină seama de legăturile –N-C-C-N- existente în acest ciclu. Sunt, deci, apte să participe la asemenea reacții substanțele aciclice ce conțin sistemul de legături menționat, în care cele două grupări N-C se pot afla în diferite stări de oxidare (amine, imine, nitrili, oxime), independente una de cealaltă 21,21.

Compușii alifatici difuncționali ce respectă condițiile enunțate reacționează cu monoclorura de sulf (S2Cl2) sau cu diclorura de aulf (SCl2) formând derivații corespunzători ai 1,2,5-tiadiazolului. Se încadrează în această categorie: 1,2-diaminele, amidele -aminoacizilor, -aminonitrilii, -aminoamidinele, alchilcianoformimidații, -dioximele, 2-izonitrozo-oximele, 2-izonitrozo-amidele, alchil- și dialchil-oximidații, cianogenul, 1-cianoformamida, fără ca lista să lie exhaustivă.

2.2.2. Metode de la -diamine

Încercări de obținere a 1,2,5-tiadiazolului prin reacția etilendiaminei (28) cu dioxid de sulf s-au făcut încă din secolul trecut 23. Produsul obținut este, însă, bissulfimic (29), care pierde rapid dioxid de sulf formând betaina 30.

Mai târziu, SHEW 14 reușește să obțină 3,4-diacino-1,2,5-tiadiazolul (32) tratând diamino-maleonitrilul (31) cu clorură de tionil, prin analogie cu formarea 2,1,3-benzotiadiazolului din o-fenilendiamină. Reacția se poate efectua în cataliză bazică (Et3N) în tetrahidrofuran 24 sau fără catalizator și în absența unui solvent 25.

Sinteza 1,2,5-tiadiazolului nesubstituit și a unor derivați 3-mono- sau 3,4-di-substituiți (34) s-a realizat cu succes prin încălzirea sărurilor 1,2-diaminele (33) cu monoclorură de sulf, în dimetilformamidă 21,22,26. Astfel, diclorhidratul etilendiaminei trece în 1,2,5-tiadiazol cu un randament de peste 50%.

În reacția de mai sus, BERTINI și colab. 27 au reușit înlocuirea agentului de ciclizare cu tetrasulfura de tetrazot (S4N4), obținând rezultate similare.

2.2.3. Metode de la amidele și amidinele – aminoacizilor:

Amidele – aminoacizilor (38) care pot fi trecute în amino-imino-derivați prin metode generale cunoscute se ciclează cu monoclorură de sulf sau cu clorură de tionil 21,22,28-32 la 4-alchil/aril 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolii corespunzători. (39).

unde: R = H, Et, n-Pr, I-Bu 21,22,31; Me, I-Pr, Ph, PhCH2, 21,28-31; CH2SCH2CH2 28,29; EtOOCCH2CH2 32.

Prin reacții similare s-au preparat 3-amino-1,2,5-tiadiazolul (41) din dibromhidratul amino-acetamidinei (40, n=1, X=Br)cu monoclorură de sulf 21, precum și 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolul (42) din clorhidratul aceleași amidine (40, n=1, X=Cl) cu clorură de tionil 33. Relativa inaccesibilitate a -amino-acetamidinelor substituite limitează aria de aplicabltate a procedeului la nivel de laborator.

ROKACH și colab. 34 propun o metodă generală de preparare a 3-amino-1,2,5-tiadiazolilor N-monosubstituiți, în două etape, pornind de la amino-acetamidă N-substituită corespunzător. De exemplu, N-metil-aminoacetamida (43) se ciclizează cu monoclurura de sulf la 5-metil-1,2,5-tiadiazolin-4-onă (44); cetoana se tratează apoi cu metansulfofluorură și amoniac, trecând în 3-metilamino-1,2,5-tiadiazol (45) printr-un mecanism ce implică deschiderea nucleului urmată de reciclizare.

O modificare a procedeului, în sensul utilizării ca materie primă a unei -alchiamino-acetamide de tipul 4-RC6H4CH(NHR)CONH2 (46, unde R=H, MeO, Cl; sau R’= Me, sau R=H, Cl, și R’= ciclohexil) conduce la obținerea unei noi clase de derivați mezoionici ai 1,2,5-tiadiazolului 35. În lucrarea citată se arată că 46, obținut din benzaldehida 4-RC6H4CHO prin reacții succesive de cianurare (NaCN), aminare (RNH2) și hidroliză, suferă ciclocondensare cu monoclorură de sulf pentru a forma, după tratarea cu baze, ionul bipolar 5-alchil-4-(4-R-fenil)-1,2,5-tiadiazoloniu-3-olat. (47).

Compusul 47 cu R=H, R’=Me poate reacționa cu (a) acidul clorhidric sau cu (b) fluorura de trietiloxoniu (Et3O+BF4-) trecând în sărurile de tiadiazoluniu 48a, respectiv 48b. 35.

2.2.4. Metoda de la -aminonitrili:

-Aminonitrilii (49) și sărurile lor reacționează cu monoclorura de sulf pentru a forma 3-cloro-4-alchil-1,2,5-tiadiazoli (50). Cele mai bune rezultate se obțin când R=H sau Ph; dacă R= alchil, randamentele sunt slabr 21,22.

Interesantă apare comportarea amino-acetonitrilului (49a) în această sinteză 22,36,37. La tratarea cu monoclorură de sulf, în dimetulformamidă, la 0-5C se obține numai produsul monoclorurat (50a) . Prin acțiunea diclorurii de sulf, în același solvent, dar la 15-20C, se formează un amestec de 3-cloro și 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazol în raport molar 50a:51 = 1:1. Dacă în masa de reacție se introduce un exces de clor (caz în care echilibrul se deplasează spre dreapta), se obține în exclusivitate produsul diclorurat 51, cu randament de 82%.

S2Cl2 + Cl2 2 SCl2

S-a demonstrat că diclorderivatul nu rezultă prin clorurarea intermediarului 50a. de aceea, se presupune că fie este clorurat un alt intermediar al reacției înainte de aromatizare, fie amion-acetonitrilul este oxidat (de către amestecul clor-diclorură de sulf) la cianogen, acesta din urmă reacționând în continuare după schema cunoscută (vezi 2.2.5) și formând 51.

2.2.5. Metode de la cianogen și derivați ai săi:

Cianogenul (cianul ) (52), dinitrilul acidului oxalic, constituie o substanță de start ce permite obținerea, cu randamente bune, a unor derivați disubstituiți, halogenați și/sau hidroxilici (alcoxilici) ai 1,2,5-tiadiazolului.

3,4-Dicloro-1,2,5-tiadiazolul (51) se prepară prin tratarea cianogenului cu diclorură 38 sau cu monoclorură de sulf 22. În acest din urmă caz, reacția nu este exotermă și se efectuează prin simpla introducere a cianului gazos într-o soluție de monoclorură de sulf în dimetilformamidă, la 80C, iar produsul pur se izolează prin antrenare cu vapori, cu randamente de peste 90%.

1-Ciano-formamida (53) cere se formează cantitativ prin acțiunea apei asupra cianogenului în cataliză acidă 39, se ciclizează cu monoclorură de sulf la 4-cloro-3-hidroxi-1,2,5-tiadiazol (54) 21,22,40. Prin trecerea în imino-eterul intermediar (55) se poate obține 4-alcoxi-3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolul (56) 41.

Reacția cianogenului cu alcooli conduce la un amestec de alchilcianoformimidați (57) și dialchiloximidați (58), amestec accesibil și prin trecerea cianurii de sodiu cu clor în soluție hidroalcoolică 42. Cei doi intermediari, 57 și 58, se ciclizează cu clorurile de sulf pentru a forma 3-cloro-4-alcoxi-(59), respectiv 3,4-dialcoxi-1,2,5-tiadiatol (60) 15,21,22,40.

Interconversia 54 59 se poate realiza prin alchilarea grupării OH din 54 cu o halogenură de alchil, respectiv prin dezalchilarea cloro-eterului 59 cu clorură de aluminiu 22.

O variantă a transformării 57 59 o constituie ciclizarea N-cloro-cianoformimidaților de alchi (57a) prin încălzirea cu sulf în dimetilformamidă 43, cu randamente de 81-87%.

2.2.6. Metode de la oxime

ROSS și SMITH 44 au sintetizat 4-hidroxi-3-ciano-1,2,5-tiadiazolul (62) izonitrozocianoacetamidă (61) și diclorură de sulf.

– Dioximele se comportă similar în direcția de ciclizare 21,45. Astfel, dimetilglioxima (63) formează cu monoclorura de sulf 3,4-dimetil-1,2,5-tiadiazolul (64).

Reacția de ciclizare a aldoximelor cu monoclorura de sulf este complicată de reacțiile secundare de dehidrogenare ce pot avea loc în două etape și care conduc, intermediar, la nitrili, iar în final la tiadiazoli mono- sau diclorurați. În consecință, glicoxima (65) și monoclorura de sulf formează un amestec ce conține toți cei trei produși de reacție posibili: 1,2,5-tiadiazolul (4), 3-cloro- (50a) și 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazolul (51); ultimii doi apar în urma ciclizării cianoformaldoximei (66), respectiv cianogenului (52), rezultați din deshidratarea dioximei inițiale.

2.2.7. Mecanismul reacțiilor deobținere a 1,2,5-tiadiazolilor prin ciclizare:

Studiile ce au urmărit elucidarea etapelor și mecanismelor obținerii 1,2,5-tiadiazolilor prin ciclizarea unor compuși alifatici conținând sistemul N-C-C-N cu cloruri ale sulfului au avut în vedere atât natura substratului, cât și structura și modul de atac al reactantului.

Datele da literatură privind structura moleculei de monoclorură (protoclorură) de sulf sunt, uneori, contradictorii46 .

Pe baza reacțiilor de obținere (din pentasulfură de fosfor și clorură de tionil) și a spectrelor de absorbție în UV s-a propus o structură cu legătură dublă între cei doi atomi de sulf:

Pe de altă parte, studiile de difracție electronică indică o legătură omogenă simplă și două covalențe heterogene polarizate, după schema:

Pentru această structură pledează, în special, reacțiile monoclorurii de sulf cu hidrocarburile aromatice, în care s-a pus în evidență și, uneori, s-au izolat compuși ce conțin gruparea cloroditoi (ClSS-) 47.

În concordanță cu cele menționate, se admite că reacțiile monoclorurii de sulf cu compușii ce conțin hidrogen “activ” au loc cu formarea, într-o primă etapă, a unor cloroditio-derivați intermediari 48.

Comportarea diaminelor vicinale în reacția de ciclizare cu monoclorura de sulf este prezentată în schema I, pe exemplul transformării o-fenilendiaminei în 2,1,3-benzotiadiazo l49l: N-cloroditio-derivatul intermediar suferă o ruptură a legăturii S-S în urma atacului nucleofil intramolecular al grupării amino din poziția orto.

Pentru formarea 1,2,5-tiadiazolilor monociclici din compuși alifatici și monoclorură de sulf s-au propus mecanisme similare. Reacțiile generale ale -amino-nitrililor (schema II) și -amino-amidelor (schema III) ilustrează rolul funcțiunilor amino-, amido- și cian- în aceste ciclizări.

Din schemele II și III rezultă cu claritate că grupăriel amino apte să participe la aceste sinteze trebuie să fie primare și să prezinte cel puțin un atom de hidrogen în poziția . Numai aceste condiții permit oxidarea finală la forma aromatică a tiadiazolului.

Deoarece diclorura de sulf (SCl2) se află în echilibru cu monoclorura de sulf și clorul (vezi 2.2.4), utilizarea acestui agent de ciclizare nu modifică esențial cursul reacțiilor. Singura diferență ar fi prezența halogenului liber care poate provoca, în unele cazuri, introducerea unui atom de clor suplimentar.

2.3. SINTEZE DIVERSE

2.3.1. Metoda cu formarea legăturilor C-C și N-S din cianură de potasiu și dioxid de sulf:

ROSS și SMITH l44,50,50l au pus la puct un procedeu – singurul din materii prime industriale – de obținere a unui ciclu tiadiazolic pornind de la cianura de potasiu și dioxid de sulf. Acestea reacționează în condiții anhidre, fie în acrilonitril la presiune atmosferică, fie sib presiune, în absența unui solvent organic, formând sarea de potasiu a 4-hidoxi-3-ciano-1,2,5-tiadiazolului (62a) cu randamente de 40-50%.

Este de menționat că reacția cu dioxid de sulf a cianurii de potasiu în mediu apos a fost studiată încă înainte de anul 1879 l52l. ulterior s-a lucrat și în condiții anhidre, dar, exceptând autorii citați și, mai târziu, WEINSTOCK și Tull l53l, toți ceilalți cercetători au izolat numai produși anorganici.

2.3.2. Metode cu formarea legăturii C-N din compuși de tipul R-C-C-R’ și N4S4:

Tetrasulfura de tetrazot, numită și nitrură de sulf (N4S4), reacționează cu hidrocarburi aromatice substituite cu etil, conducând la aril-tiadiazoli l54-56l.

Dat fiind faptul că randamentele sunt mici (6-12%), procedeul nu prezintă interes practic, fiind reținut numai pentru marea accesibilitate a compușilor organici de start.

Prin această metodă etilbenzenul, 1,2-difeniletanul și -etil-naftalina au fost transformați, respectiv, în 3-fenil-3,4-difenil- și 3-(-naftil)-1,2,5-tiaidazol.

Randamente superioare se obțin în cazul utilizării în reacție, în locul hidrocarburilor, a -aminelor corespunzătoare (ex. -fenil-etilamina – vezi mai sus) l57l, a benzil-alchil/aril-cetonelor de tipul RCH2COR’ (68) unde R= Ph, fenilsubstituit; R’= Me, Ph, PhCH2, fenil substituit l58-60l sau a -dicetonelor de tipul RCOCH2COR1 (69), unde R=Ph, Me, R1=Ph; R=R1= p-tolil, p-ClC6H4 l61l.

În sfârșit, tiadiazolii 3,4-disubstituiți (34) se formează și în urma ciclizării unor alchine, R-CC-R’ (unde R=R’= Ph, COOMe, 4-ClC6H4, PhCO, sau R=COOMe, R’=H,Ph), cu nitruri de sulf 62,63. Reacția este menționată numai în scop informativ, deoarece interesul practic este mult mai diminuat de formarea, ca produși secundari, a unor 1,2,3- și 1,2,4-tiadiazoli disubstituiți, greu separabili, alături de derivați de 1,4,2,6-ditiadiazol.

2.4. SINTEZE ALE UNOR 1-MONO- ȘI 1,1-DIOXIZI AI

1,2,5-TIADIAZOLULUI ȘI AI FORMELOR REDUSE:

WEN 15menționează că sarea dipotasică a acidului N-sulfamoiloxamic (12), rpodus secundar al oxidării2,1,3-benzotiadiazolului cu permanganat de potasiu (vezi 2.1.1) poate fi transformată în 3,4-dicloro-1,2,5-tiadaizol-1,1-dioxid (71) prin reacția cu pentaclorură de fosfor. Similar, sarea de argint a aceluiași acid (12a) dă prin tratare cu iodură de metil un amestec de 2-metil-3-oxo-4-metoxi-1,2,5-tiadiazolin-1,1-dioxid (72) și 2,5-dimetil-3,4-dioxo-1,2,5-tiaidiazolui-1,1-dioxid (73)

O seria întreagă de 1,1-dioxizi ai 1,2,5-tiadiazolului și ai formelor sale reduse au ca punct de plecare sulfamida (74) care poate fi transformată 64-69, direct sau prin intermediari N-substituiți, în 1,2,5-tiadiazolin-1,1-dioxid (75), 3,4-dialchil-1,2,5-tiadiazolin-1,1,dioxid (76), 3,4-dialchil-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid (77), 3,4,5-trialchil-1,2,5-tiadiazolin-1,1-dioxid (78), 3,4-diachil-1,2,5-tiadiazolin-1,1-dioxid (79) și 3,4-dihidroxi-1,2,5-tiaidazol-1,1-dioxid (80). De remarcat că în literatură nu se indică sinteze ale 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidului ca atare și nici ale derivaților săi monosubstituiți. Se prezintă în continuare, schematizat, posibilitățile de obținere a compușilor 75-80.

Toate metodele se mai sus se bazează pe formarea legăturilor C-N și N-S-N. nu sunt lipsite de interes, însă, nici variantele care realizează ciclizarea unui sistem N-C-C-N cu un agent convenabil, în spiritul procedeelor generale de sinteză a 1,2,5-tiadiazolilor. Astfel, DOVLATZAN și MIRZOYAN 70 tratează -amino-izobutironitrilul (81) cu clorură de tionil sau cu clorură de sulfuril, în eter anhidru, la –10…-14C și obțin, respectiv, 3-cloro-4,4-dimetil-1,2,5-tiadiazolin-1-oxidul (82a) sau –1.1-dioxidul (82b).

Ulterior, KARADY și colab. 71-73 sintetizează 3,4-dietoxi-1,2,5-tiadiazol-1-oxidul (84) din -diimina (83) și clorură de tionil.

3. PROPRIETĂȚI FIZICE ȘI ASPECTE TEORETICE

3.1. GEOMETRIA MOLECULEI

Datele obținute atât prin metoda difracției electronice74 cât și prin spectroscopie de microunde 75 indică faptul că molecula de 1,2,5-tiadiazolului este un pentagon plan, de formă similară celei a tiofenului. Tabelul 2 prezintă comparativ date privind geometria moleculelor de benzen, tiofen, 1,2,5.tiadiazol și 1,2,5-oxadiazol 1.

Tabelul 2. Parametrii structurali ai 1,2,5-tiadiazolului și ai unor compuși înrudiți.

* C1-C2 este legătura vecină atomului de sulf în tiofen

Dacă se admite ca bază de calcul ecuația lui Pauling pentru estimarea caracterului de dublă legătură, se observă că legăturile C1-C2 în tiofen și C-N în tiadiazol prezintă un pronunțat caracter de dublă legătură (aprox. 70%). În ceea ce privește legăturile S-C în tiofen și S-N în tiadiazol, deși datele de literatură sunt oarecum contradictorii, se poate admite, într-o primă aproximare, un caracter de legătură dublă de cca. 30%. Se poate concluziona, deci, că înlocuirea celor doi atomi de coabon din pozițiile 2 și 5 ale tiofenului cu atomi de azot nu modifică decât puțin aromaticitatea sistemului. Această afirmație este susținută de similitudinea legăturilor C-C opuse atomului de sulf în cele două heterocicluri, ca și distanțele C-C comparabile cu cele ale benzenului.

Prin interpretarea spectrelor de microunde ale 1,2,5-tiadiazolului 75 și ale unor heterocicli înrudiți, 1,2,5-oxadiazol 76 și 1,3,4-tiadiazol 77, s-a propus o ierarhizare a acestora în funcție de aromaticitate:

1,2,5-tiadiazol > tiofen > 1,3,4-tiadiazol > 1,2,5-oxadiazol.

3.2. SPECTRE DE ABSORBȚIE ÎN ULTRAVIOLET

În Tabelul 3 se prezintă datele caracteristice spectrelor de absorbție în ultraviolet ale 1,2,5-tiadiazolului și ale unor derivați ai săi 3-substituiți. În general, aceste spectre sunt în acord (ca formă, poziție a maximelor și intensitate) cu spectrele provenite din tranzițiile * în sisteme heterociclice cu 5 atomi conținând mai mult de un heteroatom 78.

Tabelul 3. Maximele de absorbție în UV ale 3-X-1,2,5-tiadiazolilor:

Compararea spectrelor de absorbție în UV ale 1,2,5-tiadiazolului și pirazinei oferă un bun exemplu de paralelism între cele două sisteme izo–electronice. Datele din tabelul 4 arată buna similitudine între pozițiile maximelor și coeficienții de extincție pentru tranzițiile * în aceste două specii moleculare.

Tabelul 4: Spectrele de absorbție în UV ale 1,2,5-tiadiazolului și pirazinei 5

Se observă că în cazul pirazinei apar benzi mai dezvoltate și la lungimi de undă mai mari. Aceste fapte su sunt surprinzătoare, dacă se ține seama că, formal, densitatea de electroni într-un ciclu de 5 atomi este de 1,2 e-/ atom, în timp ce într-un ciclu de 6 atomi este de 1,0 e-/atom. Se explică, astfel, tendința redusă a 1,2,5-tiadiazolului de a promova un electron neparticipant într-un sistem de electroni . 79

Se observă că spectrul 1,2,5-tiaidazolului în acid sulfuric concentrat prezintă o slabă deplasare a maximului de absorbție spre lungimi de undă mai mari; în cazul pirazinei, deplasarea este ceva mai mare. Aceste constatări susțin ipoteza că cele două baze folosesc numai electroni de nelegătură la formarea acizilor conjugați și, în consecință, spectrele lor nu suferă modificări esențiale în urma protonării.

Introducerea unor substituienți provpacă variații ale lungimii de undă și intensității absorbției, în concordanță cu caracterul acestui sistem deficient în electroni; toți substituienții determină o deplasare spre roșu a maximelor, dar grupările donoare de electroni au un efect batocrom mult mai pronunțat.

3.3. SPECTRE ÎN INFRAROȘU ȘI RAMAN:

Spectrele de vibrație-rotație ale protio- și deutero-1,2,5-tiadiazolului au fost determinate pentru domeniul de frecvențe cuprins între 4000 și 400 cm-1 80.

În conformitate cu numărul de atomi din compusul nesubsttituit (n=7) și ținând cont de relația de calcul al numărului de grade de libertate pentru moleculele poliatomice neliniare (3n-6), 1,2,5-tiadiazolul prezintă 15 vibrații normale posibile. Atribuirea unei vibrații pentru fiecare frecvență activă găsită s-a făcut pe baza spectrelor de rotație în fază gazoasă, a deplasărilor izotopice și a măsurătorilor de polarizare în spectrul Raman. Simetria moleculei a condus la clasificarea celor 15 benzi în 4 specii de simetrie, dintre care una (A2) este interzisă în IR dar permisă în Raman. Tabelele 5 și 6 redau datele spectrale pentru 1,2,5-tiaidazol (C2H2N2S) și pentru compusul deuterat (C2D2N2S).

Tabelul 5: Spectrul Raman al C2H2N2S în fază lichidă 80

Legendă: * Fs = foarte slabă; S = slabă, M = medie, P = puternică, Fp = foarte puternică

* * pol = polarizată, dep= depolarizată

Tabelul 6: Frecvențele și vibrațiile normale ale C2H2N2S și C2D2N2S în fază de vapori80.

Legendă: * Frecvențele trecute între paranteze nu au fost găsite în spectru

* * R= raportul frecvențelor compus protonat/compus deuterat

* * * L= vibrații de întindere a legăturii (vibrații de valență – bond stretching)

C= vibrații de întindere a ciclului (ring stretching)

L= vibrații de deformare de valență în plan (bond in-plan bending)

C= vibrații de deformare de ciclu în plan (ring in-plan bending)

L= vibrații de deformade de valență în afara planului (bond out-of-plan bending)

C= vibrații de deformare de ciclu în afara planului (ring out-of-plan bending).

Spectrele de vibrație-rotație ale 1,2,5-tiadiazolilor substituiți corespund funcțiunilor respective atașate unui sistem puternic atrăgător de electroni.

3.4. SPECTRE DE REZONANȚĂ MAGNETICĂ A PROTONULUI

Valorile deplasărilor chimice ale protonilor caracteristici în 1,2,5-tiadiazol și în alte sisteme aromatice interesante sunt prezentate în tabelul 7.

Acțiunea de dezecranare a nucleului tiadiazolic este evidentă și comparabilă cu cea constatată la ciclul analog cu oxigen și la sistemul iso- – electronic din pirazină. Aceleași relații, deși la câmpuri mai înalte, se observă și între deplasările chimice pentru furan și tiofen.

Influența diferiților substituienți asupra deplasării chimice a protonului reiese din tabelul 8.

Tabelul 7: Deplasările chimice ale protonilor în diferite sisteme aromatice 1

Tabelul 8: Efectul substituienților asupra spectrelor de rezonanță magnetică protonică ale unor 1,2,5-tiadiazoli 102

3.5. CONSIDERAȚII TEORETICE ASUPRA STRUCTURII ELECTRONICE:

Tiadiazolii prezintă un cert interes teoretic. Pe deo parte sunt compuși izo-electronici, cu tiofenul, tiazolii și mono- și diazinele ciclice. Pe de altă aprte, se apropie prin proprietățile lor fizice și chimice de diazinele ciclice cu inele de 6 atomi în care, formal, atomul de sulf este înlocuit de o grupare etenilenică. Astfel, se poate afirma că 1,2,5-tiaidiazolul (4) este îndeaproape înrudit cu tiofenul (148), izotiazolul (149), imidazolul (150) și pirazina (151). Nu este deci surprinzătoare încadrarea tiadiazolilor în vasta clasă a compușilor cu caracter aromatic.

“Aromaticitatea ” este, însă, o noțiune care trebuei definită cu multă grijă, ținând seama de o sumă de criterii de ordin termodinamic, cinetic, al mecanismului de reacție. Pentru simplificare, aici aromaticitatea poate fi privită ca o stabilizare a molecului prin delocalizarea electronilor într-un orbital molecular extins pe întregul ciclu.

O serie întreagă de date experimentale (căldură de formare, caracter de legătură, calcule de orbitali moleculari și densități de electroni) au permis să se afirme că 1,2,5-tiadiazolul constituie un sistem aromatic.

Afirmația este susținută de comportarea tiadaizolilor în reacțiile chimice. Astfel, nucleul este relativ stabil la acțiunea agenților oxidanți, în acord cu conceptul clasic despre aromaticitate. 1,2,5-Tiadiazolii nu participă la substituții electrofile sau la reacții care decurg cu apariția unei sarcini pozitive în intermediar sau în stare de tranziție; substituit corespunzător, ciclul dă reacții clasice de substituție. Ca urmare a deficitului său în electroni, toate proprietățiel acide ale moleculei sunt accentuate, fie că este vorba de caracterul acid al derivaților hidroxilici sau carboxilici, fie de tendința nucleului nesubstituit de a ceda un proton transformându-se în baze conjugate. În schimb, ciclul tiadiazolic este puternic electrofil, fiind predispus la reacții de substituție nucleofilă și instabil față de sistemele reducătoare. Din același motiv, caracterul bazic al ciclului nesubstituit și al derivaților săi este sensibil redus.

O problemă controversată, legată de structura 1,2,5-tiadiazolilor, o constituie modul de participare a sulfului la formarea legăturilor sale în heterocicluri. Atomul de sulf posedă, în stare fundamentală, orbitali 3p și 3d de energii relativ apropiate. În interacție cu alți orbitali p, el poate forma, în principiu, legături prin orbitalii săi 3p. Pe de altă parte, atomul de sulf poate forma un set de 3 orbitali hibrizi pd2; simetria acestora îi face apți de a participa la formarea unor legături de tip p-pd2. Capacitatea sulfului de a forma cele două tipuri distincte de legături este de nult cunoscută și bine dovedită. Problema care a suscitat numeroase discuții și care nu a fost încă definitiv tranșată este: care dintre cele două structuri electronice este adoptată de atomul de sulf în compușii heterociclici și dacă aceasta este întotdeauna aceași. Încă de acum 25 de ani, balanța pare să se încline în favoarea implicării orbitalilor 3d ai sulfului în formarea legăturilor sale în heterocicluri 81-84. Se consideră 85 că disponibilitatea și participarea orbitalilor hibrizi pd2 determină energiile de rezonanță foarte ridicate ale tia-heterociclurilor în comparație cu analogii cu azot sau oxigen. În același timp, sistemele cu sulf nu sunt numai izo–electronice cu benzenul (lucru valabil și pentru aza- sau oxa-heterocicluri cu 5 atomi), ci au și același raport electroni /orbitali (1,0 – pentru benzen și tiofen; 1,2 – pentru furan și pirol). Ipoteza că sulful participă cu doi orbitali la formarea sextetului “aromatic” nu contravine legilor mecanicii cuantice, atâta vreme cât sunt satisfăcute condițiile de simetrie și energie pentru legăturile sale.

În concluzie, atomul de sulf din heterocicluri, cu cei doi orbitali hibrizi pd2, poate fi corect asimilat unui fragment etenilen cu doi orbitali p. De aici provine similitudinea proprietăților fizico-chimice ale tiofenului și benzenului, pe de o parte, și ale 1,2,5-tiadiazolului și pirazinei, pe de altă parte.

4. PROPRIETĂȚI CHIMICE

4.1. STABILITATEA CICLULUI 1,2,5-TIADIAZOLIC:

4.1.1. Stabilitatea termică:

1,2,5-Tiadiazolul se caracterizează printr-o mare stabilitate termică. Astfel, compusul nesubstituit (4) este stabil până la o tempetatură de 220C. sarea de potasiu a 4-hidroxi-3cianio-1,2,5-tiaidazolului (62a) rămâne nemodificată până la 360C 49, în timp ce la 400C se descompune cu formare de sulf, cianogen, cianurp de potasiu, tiocianat de potasiu și urme de oxigen.

Stabilitatea deosebită a acestui heterociclu este confirmată și de spectrele de masă (70 eV), în care apare o linie principală caracteristică ionului molecular (m/e = 86), alături de linii ale unor produși secundari 86. Fragmentarea 1,2,5-tiadiazolului la impactul cu un flux de electroni (ec. IV) este analoagă celei observate în cazul 1,2,5-oxidiazolului 87.

1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxizii sunt puțin stabili la încălzire. Derivatul 3,4.difenilic (85) se topește la 250C cu rescompunere în benzonitril și dioxid de sulf.

4.1.2. Compotarea față de agenți oxidanți:

Cercetările întreprinse au pus în evidență o oarecare sensibilitate a nucleului 1,2,5-tiadiazolic față de agenții oxidanți.

Pe de altă parte, oxidarea 2,1,3-benzotiadiazolului conduce cu randamente bune la acid 1,2,5-tiadiazol-3,4-dicarboxilic (8) (vezi 2.1.1); produșii secundari care se sugerează și o reacție la atomul de sulf se obțin în cantități mici.

Pe de altă parte, oxidarea 3-fenil-1,2-5-tiadiazolului (67) cu permangenat de potasiu provoacă degradarea totală a heterocicluluil, rezultând acid benzoic cu randament de 80% 57. Oxidarea tiadiazolilor , atât mono-cât și biciclici, cu peracizi este însoțită de distrugerea nucleullui, cu formare de ioni sulfat 57. Ca exemplu, încercările de prepatare a 1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxid prin acțiunea acidului peracetic asupra inelului de bază nesubstituit s-au soldat cu ruperi de legături similare celor observate în cazul 1,2,4- și 1,3,4-tiaidazolilor 5.

4.1.3. Comporatarea față de agenți reducători:

Ciclul 1,2,5-tiadiazolic este susceptibil la degradare reductivă sub acțiunea unor agenți tipici, ca zincul și acid minerat 14, sodiu și alcool 57 sau hidrogen și nichel Raney 87. Reacția are loc cu scindarea legături N-S cu formare de hidrogen sulfurat și generarea fragmentului de moleculă ce conține sistemul N-C-C-N într-o formă redusă. Produșii finali au stat la baza confirmării structurii unor compuți din această clasă. Astfel, acidul 1,2,5-tiadiazol-3,4-dicarboxilic (8) s-a redus cu staniu și acid clorhidric la acidul diaminomaleic (86) care, fără izolare, s-a transformat în acidul imidazol-dicarboxilic (87)

prin reacția cu acidul formic.

Un alt ememplu îl constituie desulfonarea reductivă cu nichel Raney, în mediu alcoolic, a 3-hidroxi-1,2,5-tiaidazolului (42) când se obține dietilamino-acetamina (88). Același produs se formează, în condiții similare, din presupusul intermediar al reducerii, glicinamida (89) 44

Tiadiazolii disubstituiți (34) se reduc la -diamine cu sodiu și alcool 57.

O scindare asemănătoare suferă derivații disubstituiți ai 1,2,5-tiadiazolului (34a) sub acțiunea reactivilor grignard sau a alchi-litiului 88.

Atacul nucleofil al carbanionului la atomul de sulf determină ruperea legăturii N-S și formarea sărurilor diiminelor vicinale corespunzătoare (91). Structura acestora din urmă a fost dovedită prin hidroliza la dicetonele respective (92).

Cu toate acestea, DE MUNNO și colab. 89 au pus la punct un procedeu care permite alchilarea 1,2,5-tiaidazolului și a derivaților săi monosubstituiți 93, unde R=H (4), Me (35), Ph (67), în douuă etape: tratarea cu o halogenură de alchil/aril –magneziu, RMgX unde R=Me, Et, ciclohexil, Ph, 1-naftil, vinil; X= Cl, Br, I, urmată de reacția cu diclorură de sulf și acidulare ci HCl aq. Se obține în acest mod tiadiazolul disubstituit 34 cu randamente de 6-70%, alături de 2-29% produs monosubstituit 93. Autorii arată că sinteza decurge, de fapt, printr-o deschidere de ciclu urmată de o nouă ciclizare. În consecință, produsul monosubstituit “nereacționat” nu rpovine dintr-o conversie incompletă a materiei prime, ci din reacția diaminei intermediare cu diclorura de sulf.

În sfârșit, RUSSO și colab 90 menționează degradarea 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazolului (51) în reacție cu hidrogenul sulfurat sau cu hidrosulfura de sodiu, în cataliză bazică (NaOH, Et3N, NH3), cu obținerea ditiooxaminei (94).

4.1.4. Stabilitatea față de acizi și baze:

Ciclul 1,2,5-tiadiazolic este stabil față de acizi, atât protici cât și Lewis, indiferent de concentrația lor.

Față de baze, stabilitatea este puțin mai diferită și dependentă de structură și de condiții. Dacă în soluție de hidroxid de sodiu 1N la 25C 1,2,5-tiadiazolul (4) se regăsește integral după 16 ore, la 80C are loc o descompunere în proporție de 30% după numai o oră. Această comportare contrastează cu cea a analogilor cu oxigen, furazani, care sunt degradați rapid de soluțiile apoase alcaline, chiar la rece, cu formare de -cianoxime. Mono- (35) și dimetil-tiadiazolul (64) sunt stabili față de soluția apoasă de hidroxid de sodiu 1N la peste 80C, în timp ce mono- (50a) și dicloro-derivatul (51) se descompun mai rapid decât compusul nesubstituie. Tiadiazolii având grefate grupări funcționale cu caracter acid (hidroxil, carboxil) manifestă o remarcabilă stabilitate față de baze.

În general, 1,2,5-tiaidazolul poate fi folosit în sinteze conduse în mediu bazic, în care nu se pot impune condiții drastice.

4.2. BAZICITATEA:

Nucleul 1,2,5-tiadiazolic este extrem de slab bazic, fapt confirmat de spectrele UV, identice în acid clorhidric concentrat și în apă. Abia în acid sufuric 96% apare o deplasare batocromă ce indică protonarea nucleului de către solvent.

1,2,5-tiadiazolii sunt baze atât de slabe încât speciile conjugate prezintă valori pKa mult sub zero 1

se cunosc totuși două săruri (sulfatul și percloratul) și doi compecși metalici (cu clorura mercurică și cu azotatul de argint). Toți acești compuși sunt însă instabili și se descompun rapid chiar în absența umidității 86.

C excepția derivatului 3,4-dimetilat (64), toți 1,2,5-tiadiazolii se pot extrage ușor din soluții apoase puternic acide cu solvenți organici.

REACȚII DE SUBSTITUȚIE

4.3.1 Substituția electrofilă:

1,2,5-tiaidiazolul (4) este în general rezistent la acțiunea reactanților electrofili. Compusul manifestă inerție chimică în condițiile halogenării și nitrării și nu participă la reacția Friedel-Crafts cu clorură de benzoil și clorură de aluminiu 5,86. Cu toate acestea, prin încălzirea cu acid d3-fosforic, la 250C, suferă o deuterare electrfilă, cu randamente scăzute. 81.

Pasivitatea ciclului tiadiazolic față de reactanții electrofili se manifestă cu evidență în reacțiile de bromurare și de nitrare ale 3-fenil-1,2,5-tiadiazolului (67) când se formează numai compuși orto sau/și para-substituiți la nucleul benzenic 91.în seria 1,2,5-oxa- (95a), -tia- (95b=67) și –selena- (95c) –diazol silful provoacă cea mai accentuată delocalizare a sextetului aromatic din gruparea fenil, 67 fiind cel mai reactiv substrat pentru substituția electrofilă.

Spre deosebire de compusul de bază, derivații monosubstituiți cu grupări activate dau relativ ușor reacții de subsituție electrofilă, cele mai interesante fiind halogenările la nucleu. Clorurarea 1,92 și bromurarea 1 3-amino-1,2,5-tiadiazolului (41) decurg rapid în acid acetic la temperatura camerei, iar clorurarea 3-meti-1,2,5-tiadiazolului (35) are loc la aceeași temperatură, în acrilonitril.

COOKSON și RICHARDSON 93 menționează o foarte interesantă și în același timp surprinzătoare reacție de substituție, al cărei mecanim nu este pe deplin elucudat. Încălzirea 1,2,5-tiadiazolului (4) cu formaldehidă și acid acetic la reflux determină clorometilarea nucleului și formarea 3,4-bis(clorometil)-1,2,5-tiadiazolului (98).

4.3.2. Substituția nucleofilă:

Mult mai numeroase și cu o mai largă aplicabilitate sunt reacțiile de substituție nucleofilă a halogenului direct legat de ciclul tiadiazolic.

Hidroliza halogenului are loc în condiții blânde, prin încălzire cu hidroxid alcalin în mediu de dimetilsulfoxid apos și duce la sărurile de sodiu sau potasiu ale hidroxi-derivaților respectivi. 94,95.

Subsituția clorului cu fluorul reușește prin contactarea 3,4-diclor-1,2,5-tiadiazolului (51) cu fluorură de potasiu, în solvenți organici inerți, obținându-se un amestec de analogi mono- și difluorurați. 96.

4-cloro- și 4-bromo-3-amino-1,2,5-tiadiazolul (96) se pot transforma în eterii respectivi (99) cu randamente ridicate, prin simpla încălzire la reflux cu alcoxizi dizolvați în alcoolii corespunzători 97,98.

Reacția 3-cloro-1,2,5-tiadiazolului (50a) cu amoniacul, la 100C, sau cu sulfamidă la 140 C, în mediu bazic, conduce la formarea 3-amino- (41), respectiv 3-sulfanilamido-1,2,5-tiadiazolului. Randamentele sunt mici (20-30%), datorită sensibilității ciclului față de baze.

Cu aminele primare sau secundare, însă, reacția decurge cu randamente bune. De exemplu, prin tratarea 3,4-dicloro-derivatul (51) cu morfolină, la 105-110C, se obține 4-morfolino-3-cloro-1,2,5-tiadiazolul (100) cu randamente de 85-90% 99,100.

În privința 1,1-dioxizilor, s-a observat că nucleul acestora manifestă un pronunțat caracter de radical acil, astfel încât derivații dicloro- (71), -dimetoxi- (102) și diamono- (101) substituiți se comportă în reacțiile chimice ca o clorură acidă, un ester, respectiv o amidă a unui acid tare 15. Compusul diclorurat 71 este atât de reactiv față de reactanții nucleofili încât trebuie protejat de umiditatea atmosferică pentru a preveni hidroliza. Reacția sa cu metanolul nu reclamă catalizator bazic și este completă după 15 minute de reflux; cu amoniacul și cu dimetilamina reacția este priactic instantanee.

Chiar compusul dimetoxi-substituit (102) prezintă o foarte mare disponibilitate pentru reacția cu bazele; în consecință, reacția cu amoniacul în soluție metanolică este completă după o oră la temperatura camerei.

4.3.3. Substituția radicalică:

Ciclul tiadiazolic manifestă pasivitate față de reactanții radicalici. Astfel, bromurarea 3-metil-1,2,5-tiadiazolilor (103) cu N-bromsuscinimidă 101,102 se produce exclusiv la atomul de carbon sp3 din poziția “benzilică”, formându-se 3-brometil-1,2,5-tiaidazolii (105) corespunzători.

Remanrcabil este faptul că dacă se lucrează sub iradiere cu o lampă cu tungsten reacția ia alt curs și se obține un amestec de izomeri cis- (106a) și trans- (106b) ai 1,2-dibrom-1,2-bid(4-R-1,2,55tiadiazol-3-il)-etenei 102.

Similar, 3,4-dimetil-1,2,5-tiadiazolul (64) se poate halogena selectiv cu N-clorsuccinimidă, conducând la 3,4-bis(clorometil) 1,2,5-tiadiazol (98) 93. Cu N-bromsuccinimida se formează 3-bromometil-4-meti-1,2,5-tiadiazol (105, R=Me) 103, iar în condiții fotochimice se obține un amestec ce conține 5 produși cu grade diferite de bromurare 104.

4.3.4. Reacții de înlocuire a sulfului din heterociclu:

BERTINI și colab. 105-107 semnalează posibilitatea înlocuirii directe a atomului de sulf din nucleul unor 1,2,5-tiadiazoli cu alți atomi din grupa a VI-a principală. Astfel, 34 unde R=H, R’=vinil sau R=R’= H, Me, Ph, trece, în urma reacției cu tetraclorura de seleniu sau de telur, în compuși heterociclici analogi: 1,2,5-selena- (107a) și respectiv 1,2,5-teluradiazol (107b).

DERIVAȚI MONO- ȘI DISUBSTITUIȚI AI 1,2,5-TIADIAZOLULUI

Derivații mono- și disubstituiți cu radicali hidrocarbonați sau cu funcțini vor fi abordați numai în măsura în care proprietățile lor sunt direct influențate de prezența ciclului 1,2,5-tiadiazolic.

4.4.1. Acizii carboxilici și derivați funcționali:

Acizii mono- și dicarboxilici ai 1,2,5-tiadiazolului și derivații lor funcționali au fost printre primii compuși monociclici din aceată clasă ce au constituit obiectul unor ample cercetări. Interesul pentru acestă clasă de substanțe derivă atât din ușurința cu care se obțin, cât și din variatele posibilități de transformare în cumpuși cu alte funcțiuni 1,11,12,14,108,109.

Caracterul puternic atrăgător de electroni al nucleului 1,2,5-tiaidazolic este pus în evidență de aciditatea considerabilă a derivaților carboxilici 5,11.

Curba de titrare a acidului dicarboxilic prezintă două salturi corespunzătoare celor două trepte de ionizare cu pKal = 1,59 și pKa2 = 4,14. Și acidul monocarboxilic are o tărie remarcabilă pentru un compus organic, exponentul său de aciditate (pKa =2,47) fiind comparabil cu al acidului o-nitrobenzoic 2,18 și al acidului pirazin-2-carboxilic (2,80).

Acizii 1,2,5-tiadiazolului se decarboxilează rapid, cu randamente bune, chiar în absența unui catalizator, la temperaturi cuprinse între 160 și 200C 5,110.

Metoda a servit și la obținerea unor derivați monosubstituiți (3-amino-, 3-hidroxi), precum și la prepararea d2-1,2,5-tiadiazolului de înaltă puritate izotopică prin decarboxilarea acidului dicarboxilic deuterat.

Labilitatea legăturii heterociclu-carboxil se manifestă și în reacția de înlocuire a acestei funcțiuni cu halogen, în condiții blânde. De exemplu, 111, acidul 4-amino-1,2,5-tiadiazol-3-carboxilic (16b) reacționează cu bromul în soluție apoasă alcalină, la temperatura camere, formând 3-amino-4-bromo-1,2,5-tiadiazol (96, X=Br).

Acidul 1,2,5-tiadiazol-3,4-dicarboxilic (8) formează o anhidridă biciclică instabilă, care se izolează cu dificultate 86.

Dintre reacțiile amidelor, o atenție deosebită merită degradarea Homan. Prin această metodă, 1,2,5-tiadiazol-3-carboxamida (108) conduce, cu randament mic, la 3-amino-1,2,5-tiadiazol (41). Principala reacție secundară concurentă este hidroliza bazică la acidul monocarboxilic (37) 86.

În aceleași condiții, diamida (109) formează numai aminoacidul (16b) 15. Încercările de a sintetiza diamina tiadiazolului prin degradare Hofman a amino-amidei (16a) s-au soldat doar cu hidroliza grupării amiodice și formarea aceluiași aminoacid.

Reacția Curticus a 1,2,5-tiadiazol-3-carbohidrazei (110) decurge normal, obținându-se cu randament bun etil-uretan (112, R=Et), via azida 111. Comportarea uretanilor 112 la hidroliză este dependentă de natura radicalului hidrocarbonat. În timp ce etil-uretanul rezistă la hidroliză acidă și se descompune sub acțiunea bazelor 112, benzil-uretanul (112, R=PhCH2) hidrolizează ușor la amină în mediu apos acid 113.

Reacțiile clorurilor acide ale compușilor mono- și dicarboxilici au fost studiate în special de GILL 114.

Prin procedeul Lung 115 de sinteză a cetonelor folosind esteri malonici, Gill a reușit transformarea 3-clorocarbonil-1,2,5-tiadiazolului (110) în 3-acetil-1,2,5-tiadiazol (115). În prima etapă, clorura acidă (113) se condensează cu etoximagneziu-malonatul de dietil formând ceto-diesterul (114) care, supus hidrolizei acide și decarboxilării, dă115 cu randament de 90%. Utilizarea esterului malonic sodat în sinteză conduce la rezultate inferioare.

Reacția Friedel-Crafts a benzenului cu clorură acidă 113, catalizată de triclorura de aluminiu, conduce, aproape cantitativ, la 3-benzoil-1,2,5-tiadiazol (116) 23,114. În aceleași condiții, produsul reacției cu 3,4-bis(clorocarbonil)-1,2,5-tiadiazolul (117) este 3,4-dibenzoil-1,2,5-tiadiazolul (118) neizomerizat 23. Structura acestuia a fost confirmată prin transformarea în piridazotiadiazolul (119) la tratare cu hidrazină. Prin comportarea sa, diclorura acidă 117 se deosebește esențial de clorura de ftalil (120), care, sub acțiunea clorurii de aluminiu, se izomerizează întâi la diclorftalidă (121) și deci, în sinteza Friedel-Crafts reacționează sub această formă, produsul final fiind difenilftalida (122).

Prin reducerea clorurii acide 113 cu borohidrura de sodiu sau de litiu ori cu hidrura de litiu-aluminiu 114 se obține, cu randamente ridicate, 3-hidroximetil-1,2,5-tiadiazolul (123), fără a se observa o reacție concurentă de desulfonare a ciclului.

4.4.2. Compuși carbonilici:

A. Aldehide

Aldehidele 1,2,5-tiadiazolului dau reacții normale de condensare cu compușii cu metilen activ. Înteresantă este ciclocondensarea dialdehidei (124) cu cetonele simetrice (RCH2)2CO (unde R=COOMe, Cl, SMe, SEt) în cataliză bazică 116, când se formează 2,1,3-cicloheptactiadiazol-6-ona (125) corespunzătoare, cu randamente de 23-78%.

B. Cetone

Numeroasele reacții de condensare la care participă 3-acetil-1,2,5-tiadiazolul (115) au pus în evidență reactivitatea deosebită manifestată de ambele grupări, atât carbonil, cât și metil. Printr sintezele abordate se include: condensarea aldolică la 126, reacția Mannich la 127, triscianoetilarea la 128 și reacția Willgerodt-Kindler la 129. În toate aceste cazuri, reacțiile au loc în condiții blânde și conduc la produți normali, cu randamente bune. 114.

Comporatarea 3-acetil-1,2,5-tiadizolului (115) în procesele reductive depinde de condițiile de lucru. Astfel, reacția Leuckart-Wallach (încălzire cu formiat de amoniu sau cu formamidă) conduce, normal, la 1-(1,2,5-tiadiazol-3-il)etilamină (130). În schimb, prin reducerea Kijner-Wolff (încălzirea hidrazonei sau a unui amestec de cetonă și hidrazină cu hidroxid sau alcoxid de sodiu) nu s-a reușit obținerea 3-etil-1,2,5-tiadiazolului (131) așteptat, indiferent de condiții. Borohidrura de sodiu reduce cu ușurință atât acetil- cât și benzoil-tiadiazolul la carbinolii corespunzători (132, R= Me, Ph).

4.4.3. Amine

3-amino-1,2,5-tiadiazolul (41) este în mod normal o bază slabă, prezentând în apă un exponent de aciditate pKa=2,90. Comparativ, valoarea pKa a compusului izo–electronic, 2-aminopirazină, este 3,14.

Studiile bazate pe spectrometria de absorbție au permis să se tragă concluzia că, în prezența acizilor tari, aminotiadiazolul se protonează mai degrabă la atomul de azot al nucleului decât la azotul exociclic. COLLINS 113 menționează că în spectrul infraroșu al clorhidratului amino-tiadiazolic apar două benzi corespunzătoare vobrațiilor de întindere ale legăturii N-H la 2775 și 2565 cm-1. Aceste valori sunt atipice pentru clorhidrații aminelor primare care absorb intens în domeniul de frecvanță 3350-3150 cm-1. Datele de mai sus pledează pentru structura 133 a ionului amino-tiadiazolonui și infirmă structura 134 corespunzătoare unui ion tiadiazolil-amoniu.

În plus, spectrul UV pentru forma protonată a amino-tiadiazolului prezintă max= 295 m (în apă). Dacă protonul ar fi fost coordinat de azotul aminic, ca în 134, spectrul UV ar fi trebuit să fie similar celui al ciclului nesubstituit (max= 253m).

Amino-tiadiazolii dau ușor reacții de N-acilare, preparându-se, în acest mod, acetil-, benzoil-, carbamoil- și sulfanilil- derivații.

În reacția de diazotare în mediu acid, însă, comportarea amino-tiadiazolului este diferită de cea a unei amine primare aromatice, obținându-se, ca unic produs, diazoamino-derivatul 135. Se presupune că acesta se formează prin condensarea aminei nereacționate fie cu sarea de diazoniu normață, fie cu un N-nitrozo-intermediar 113.

În anul 1975, KOMIN și colab. 117 comunică obținerea unui nou compus biciclic stabil. Prin tratarea 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazol-1,1-dioxidului (101, R=H) cu mono- sau diclorură de sulf în exces, în dimetilformamidă, se închide un nou heterociclu și se formează [1,2,5] tiadiazolo [3,4-c][1,2,5] tiadiayolul (136).

Același colectiv a studiat și a publicat în continuare și alte sinteze de compuși bi- și tri-heterociclici pornind de la 3,4-diamino-1,2,5-tiadiazol sau de la 1,1-dioxidul său 118.

4.4.4 Hidroxi-derivați

3-Hidroxi-1,2,5-tiadiazolul (42) prezintă un remarcabil caracter acid, exponentul său de aciditate (pKa= 5,10) fiind de același ordin de mărime cu al acidului acetic 22. Radicalii alchil nu influențează aciditatea, în timp ce substituenții electronegativi măresc sensibil gradul de ionizare. Este interesant de subliniat că o grupare 4-etoxi- scade valoarea pKa cu 0,7 unități, ceea ce sugerează o acțiune exclusiv prin efect inductiv.

Tabelul 1. Constantele pKa ale 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolilor (39) în apă 15,22,44.

Teoretic, 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolul poate exista în două forme tautomere, între care s-ar putea stabili un achilibru: forma hidroxi (42) și forma oxo (137). Practic, însă, compușii de acest tip există numai în forma hidroxi (42), fapt demonstrat de absența absorbției în regiunea spectrală IR caracteristică grupării carbonil. În același sens, O-alchilarea hidroxi-tiadiazolilor decurge normal și conduce la produși care absorb puternic la fracvențe caracteristice alcoxi-derivaților, în schimb sunt transparenți în domeniul grupării carbonil în spectrul IR.

4.4.5 Derivați halogeni

Principalele reacții ale 3-halogeno- și 3,4-dihalogeno-1,2,5-tiadiazolilor sunt cele de înlocuire a clorului sau bromului cu alte funcțiuni, prin substituție nucleofilă și au fost discutate acolo (vezi 3.3.2.).

4.4.6 Derivați alchil-substituiți

Caracterul atrăgător de electroni al ciclului 1,2,5-tiadiazolic implică o serie de efecte notabile asupra substituenților conținând atomi de carbon saturați direct legați de nucleu:

destabilizarea ionului corboniu;

stabilizarea carbanionilor;

defavorizarea reacțiilor SN1;

mărirea reactivității în substituțiile SN2.

GILL 114 a întreprins un foarte sugestiv studiu asupra reactivității a trei cloroalchil-1,2,5-tiadiazoli (138-140), în reacții SN1, urmărind viteza de formare a precipitatului de clorură de argint la tratare cu azot de argint, în soluție apoasă. Compușii 138 și 139, în care atomul de clor se află în poziție benzilică față de heterociclu, nu reacționează nici la fierbere îndelungată. În cazul compusului 140, în care clorul este legat în poziție benzilică față de ambele cicluri (atât tiadiazolic, cât și benzenic), precipitatul de clorură de argint apare instantaneu, chiar la temperatura camerei. Această comportare net diferită se explică prin faptul că numai în 140 este posibilă stabilizarea carbocationului prin deplasarea electronilor ai nucleului benzenic, cu diminuarea sarcinii pozitive la atomul de carbon din poziția (vezi structurile de rezonanță 144 și 145). Lipsa de reactivitate a compoșilor 138 și 139 în substanțele SN1 se datorează neparticipării norului electronic al heterociclului la stabilirea ionului carboniu 141 prin structuri mezomere ca 142 sau 143.

Pe de altă parte, însă, 3-clorometil-1,2,5-tiadiazolul (138) reacționează rapid cu iodura de sodiu în acetonă, după un mecanism SN2, precipitatul de clorură de sodiu apărând imediat după contractarea reactanților.

4.5. REACȚII CU LĂRGIRE DE CICLU

Cu 12 ani în urmă, ROKACH și colab. 119 menționează o remarcabilă proprietate a unor derivați ai 1,2,5-tiadiazolului. Autorii arată că la tratarea clorurii de 2-metil-3-metilamino-1,2,5-tiadiazoloniu (146) cu cianuri alcaline (a) sau cu etinil-acetat de metil sodat (b) se produce o lărgire a ciclului inițial și se formează tia-diaza-heterociclul corespunzător, cu 6 atomi (147).

5. UTILIZĂRI

Apariția unui nou heterociclu a suscitat interes din partea cercetătorilor, care au căutat să valorifice proprietățile 1,2,5-tiadiazolilor, sintetizând și încercând să găsească aplicații pentru noi substanțe conținând acest nucleu.

Testările farmacologice au pus în evidanță acțiunea biologică a unor compuși din această clasă, care ulterior au îmbogățit arsenalul chimioterapiei cu noi și valoroase medicamente. Se prezintă în Tabelul 9 o serie de derivați 1,2,5-tiadiazolici cu activitate biologică.

La începutul anilor ’70, literatura de specialitate consemnează un nou domeniu de valorificare a unor compuși din această clasă. Derivații 3,4-disubstituiți ai 1,2,5-tiadiazolului care conțin două funcțiuni condensabile (dihidroxi-derivați, hidroxi-acizi, acizi dicarboxilici, diesteri, diamine, amino-acizi) pot participa la reacții de policondensare sau copolicondensare. Rezultă, astfel, compuși macromoleculari (poliamide, poliesteri, polieteri, poliuretani) ce stau la baza unor materiale plastice din care se pot obține ambalaje, fibre sintetice, izolatori electrici, filme de protecție.

Acidul 4-hidroxi-1,2,5-tiadiazol-3-carboxilic (152) se policondensează sub acțiunea clorurii de tionil la reflux 144, 145, formând un poliester (153).

Tot un poliester, (155), se obține și prin copolicondensarea esterului dimetilic al acidului 1,2,5-tiadiazol-3,4-dicarboxilic (154) cu etilenglicolul 144.

Copolicondensarea acidului 1,2,5-tiadiazol-3,4-dicarboxilic (8) cu N, N’-difenil-p-fenilendiamina (în diclorbenzen, 30 de ore la 1500C, sub atmosferă de azot) conduce la o poliamidă, (156), termostabilă, cu o mare rezistență chimică și o foarte bună transparență 146.

1,2,5-2 (sau 3) –tiadiazolin-1,1,dioxizii conținând o grupare tioeterică în poziția 4 (157, R=H, alchil, aril, heterociclu; R’=H, alchil, aril, heterociclu, acil; R”=alchil, aril, heterociclu) s-au dovedit substanțe fotosensibile și intră în compoziția unor materiale fotografice pentru developarea fotografiilor color 147.

6. LUCRĂRI EXPERIMENTALE

În cadrul lucrărilor experimentale au fost sintetizați 3 compuși din clasa 1,2,5-tiadiazolilor:

3,4-diclor-1,2,5-tiadiazolul

3-clor-4-(N-morfolino)-1,2,5-tiadiazolul

3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolul.

Pentru sinteza 3,4-dicloro-1,2,5-tiadiazolului s-a preparat în prealabil -aminoacetonitril sulfatul în două etape și anume:

obținerea -metilenaminoacetonitrilul

obținerea -aminoacetonitril sulfatul.

Sinteza -metilenaminoacetonitrilului:

-Metilenaminoacetonitrilul se obține printr-o reacție de tip Mannick între formaldehidă, clorură de amoniu și cianură de sodiu sau potasiu, la raport molar 2:1:1.

Descrierea aparaturii:

balon de reacție 0,5 l, prevăzut cu agitator mecanic, termometru, 2 pâlnii de picurare, baie de răcire cu apă de gheață;

Instalație de filtrare la vid;

Sistem de captare a vaporilor într-un vas spălător ce conține soluție 10% sulfat feros;

Materii prime:

– formaldehidă sol. 37% 8,73g 8,4ml 2,99g HCHO%

– clorură de amoniu 95% 5,68g 5,4g% 0,1 moli

– cianură de sodiu 95% 5,16g 4,9g% 10 moli

– acid acetic 98,5% 4,19g 4,11g% 380 ml

– apă (pentru dizolvare NaOH) 8,5g 8,5 ml

– apă (pentru spălare) 15 ml

Modul de lucru:

Se prepară soluția apoasă de NaOH prin dizolvarea ei în 8,5 ml apă într-un pahar de laborator.

În balonul de reacție se introduc formaldehida și clorura de amoniu, se pornește agitarea și amestecul de reacție se răcește la –100C. Se începe adăugarea soluției de cianură de sodiu menținând temperatura 0-50C. După ce s-a adăugat cca. Jumătate din soluția apoasă de cianură de sodiu se începe adăugarea acidului acetic, astfel încât adăugarea simultană a acidului acetic și soluției apoase de cianură de sodiu să se termine în același timp (2h).

Masa de reacție se perfectează sub agitare la 2-50C, timp de 2h, după care se filtreză și se esorează bine.

Produsul esorat se spală pe filtru prin șlămuire cu 15 ml apă (3×5 ml), se esorează foarte bine. Produsul se usucă la temperatura camerei până la greutate constantă.

Se obțin 4,3g -metilenaminoacetonitril de conținut 95%, randament de 60% față de cianura de sodiu.

Mersul reacției s-a urmărit prin cromatografie în strat subțire utilizând:

-silicagel DSF5;

– eluent: cloroform: metanol = 8:2;

– revelare în lumină UV sau în atmosferă de vapori de iod: Rf = 0,8.

2. Sinteza -aminoacetonitrilului.

-Aminoacetonitrilul se obține prin hidroliza -metilenaminoacetonitrilului în soluție etanolică de acid sulfuric de concentrație 50%, la temperatură de 45-500C.

CH2=N-CH2CN + H2SO4 + 2 C2H5OH (H2N-CH2-CN) H2SO4 + CH2(OC2H5)2

În aceste condiții se obține un amestec de sulfat acid și sulfat neutru în rapoarte diferite:

H3N+CH2CN HSO4- + (H3N+CH2-CN)2SO42-

Hidroliza se poate efectua și cu HCl, în acest caz obținându-se clorhidratul corespunzător.

Aparatura:

balon de sulfonare cap. 6 l, cap. utilă 60%, prevăzut cu agitator mecanic, termometru, instalație de încălzire (baie de apă) și răcire (baie cu apă de gheță);

instalație de filtrare;

etuvă de uscare la 400C.

Materii prime:

– -metilenaminoacetonitril 95% 420g 399g% 5,868M

– acid sulfuric 95% 605,3g 575g% 5,868M 340ml

– etanol tehnic 95% 1920g 1824g% 2400ml

Mod de lucru:

În balonul de reacție se introduce etanolul, se pornește agitarea și se începe picurarea în fir subțire a acidului sulfuric timp de 30 min., temperatura masei de reacție este 45-500C.

În continuare se adaugă în porțiuni mici -metilenaminoacetonitrilul timp de 45 min. menținând temperatura constantă. După terminarea adăugării -metilenaminoacetonitrilului masa de reacție se răcește la temperatura camerei sub agitare, apoi se răcește cu apă de gheață la 5-100C. Masa se perfectează sub agitare la 5-100C timp de 2h după care se filtrează și se esorează foarte bine. Produsul esorat se spală pe filtru prin șlămuire cu alcool etilic răcit la 5-100C și se esorează foarte bine.

Produsul se usucă în etuvă la 400C până la greutate constantă.

Se obțin 880g de -aminoacetonitril (sulfat acid + sulfat neutru) de conținut 73,4 % (HSO4-) și 29% (SO4-).

Randamentul 92%.

3. Sinteza 3,4-diclor-1,2,5-tiadiazolului.

Tipul deosebit de legătură N-S-N din nucleul 1,2,5-tiadiazolic se obține prin ciclizarea compușilor aciclici de tipul NCCN aflați la diferitele nivele de oxidare incluzând: amine, imine, nitrili, oxime.

Compușii alifatici de acest tip reacționează cu monoclorura sau diclorura de sulf pentru a rezulta 1,2,5-tiadiazolii substituiți corespunzători.

Reacția de ciclizare cu monoclorura de sulf implică formarea intermediară a unui N-cloro-ditioderivat (prin atacul monoclorurii de sulf polarizată, -ClSS+-Cl- asupra compușilor de tip NCCN, urmată de scindarea legăturii S-S a acestuia).

Diclorura de sulf este în echilibru cu monoclorura de sulf și clor; ciclizarea cu acest reactiv decurge în aceași manieră, cu excepția faptului că prezența clorului conduce în unele cazuri la introducerea unui atom de clor adițional în nucleul 1,2,5-tiadiazolic.

Lipsa excesului de clor conform datelor de literatură, determină obținerea unui amestec de 3,4-diclor- și 3-clor-1,2,5-tiadiazol în raport 65:45 chiar în prezența excesului de clor, derivatul monoclorurat rezultă într-o concentrație de 1% în produsul distilat.

CONCLUZII

În cadrul lucrării experimentale s-au preparat trei derivați 1,2,5-tiadiazolici și anume:

3,4-diclor-1,2,5-tiadiazolul

3-clor-4-(N-morfolino)-1,2,5-tiadiazolul

3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolul.

Mersul reacțiilor de condensare a fost urmărit prin cromatografie în strat subțire folosind diverși eluenți și revelatori cu vapori de iod și lumină UV. Compușii preparați s-au caracterizat și analizat prin metode ca: analiza elementară, potențiometrie, spectroscopie UV, cromatografie în strat subțire și cromatografie de gaze.

Pentru derivații -metilici și aminoacetonitrilici s-a utilizat titrarea potențiometrică în mediu neapos (acid acetic glacial) utilizând ca electrod sistemul sticlă-calomel sau tehnica de lucru cu electrozi membrană ion-selectiv utilizând ca indicator, un electrod CN-. Analiza compusului 3,4-diclor-1,2,5-tiadiazol s-a făcut prin cromatografie de gaze când s-au separat cei doi produși 3,4-diclor-tiadiazol și 3-clor-4-(N-morfolino)-1,2,5-tiadiazol cât și prin analiză elementară.

Pentru 3-clor-4-(N-morfolino)-1,2,5-tiadiazolul s-a folosit o metodă de dozare bazată pe măsurarea absorbției în UV iar 3-hidroxi-4-(N-morfolino)-1,2,5-tiadiazolul s-a analizat prin titrare potențiometrică, în mediu parția apos cu o soluție de NaOH 0,1N utilizând sistemul de electrozi sticlă-calomel. Acest lucru a fost posibil datorită faptului că derivații de tip 3-hidroxi-1,2,5-tiadiazolic prezintă caracter slab acid, datorată proprietăților atrăgătoare de electroni ai heterociclului 19.

Compușii sintetizați prezintă interes deosebit din punct de vedere al particularităților structurale pe care le au, cât și din punct de vedere al aplicațiilor ce le pot avea ca intermediară în sinteza medicamentelor precum și pentru faptul că pot servi ca materie primă pentru obținerea de combinații ce prezintă în general interes din punct de vedere fiziologic.