Cercetari asupra aspectelor clinice etiopatogenice și de tratament în porfiria cutanată tardivă [311431]

Universitatea de Medicină și Medicină Dentară „Carol Davila” București

Facultatea de Medicină Dentară

Disciplina Dermatologie și Venerologie

Cercetari asupra aspectelor clinice etiopatogenice și de tratament în porfiria cutanată tardivă

Coordonator științific: Asist. Univ. Dr. Mircea Tampa

Absolvent: [anonimizat], [anonimizat] V

[anonimizat]. [anonimizat]-statistic

Prezentarea cazurilor clinice

Cap. IX Concluzii

Bibliografie

Introducere

Porfiriile reprezintă tulburări metabolice ce rezultă dintr-o [anonimizat], la una din cele 8 [anonimizat] a hemului. [anonimizat]. Din punct de vedere clinic se observă o [anonimizat].

Tratamentul este dificil și are în mare măsura aspect preventiv.

Porfirinogenele reprezintă „cărămizile” hemoproteinelor printre care hemoglobina și enzimele citocrome. [anonimizat].

[anonimizat]. Porfirinele sunt de asemenea responsabile de efectele cutanate și neurologice.[1,3]

Porfirinele activate sunt instabile și transformă energie în oxigen formând specii reactive de oxigen ce interacționează cu sisteme biologice precum plasma și membrane lizozomale producând leziuni tisulare. [anonimizat], [anonimizat], factorul 12 reprezintă încă un argument pentru leziunile tisulare (urechile și fața fiind primele afectate).

Porfirinele au diverse roluri: biologic, [anonimizat], [anonimizat].[1,3]

Împreună cu complexele de fier acționează precum mediatorii pentru reactiile de oxidare.

CAPITOLUL I

Definiție, [anonimizat] o varietate de procese metabolice datorită abilității da a lua și a reda oxigen facilitând astfel transportul de electroni.

[anonimizat] 85% pentru obținerea hemoglobinei și în ficat pentrut producerea citocromului P450 și a unor catalaze. Sinteza hemului începe in mitocondrii și este controlat prin feedback negativ al d-ALA sintetazei. [3,8]

Hemul este grup prostetic pentru proteinele : hemoglobina, mioglobina, [anonimizat], peroxidaza etc.

Hemul are roluri în legarea și transportul oxigenului, transportul electron –citocromi, activități ale oxidazelor – citocrom P450.

Sinteza hemului este reglată de interacțunile dintre cele 8 enzime și este direct dependentă de concentrația din celule.

Fiziopatologie: Lanțul metabolic al porfirinelor este inițiat de unirea glicocolului cu succinil – CoA din care rezultă acid δ-aminolevulinic AAL sub influența enzimei AAL sintetazei. În continuare ia naștere porfobilinogenul cu ajutorul AAL-dehidrazei, iar acesta este primul compus cu structura pirolică. Condensarea a 4 molecule de porfobilinogen – reacție catalizată de uroporfirinogen I – sintetaza duce la uropirfirinogen I .

Pentru generarea uropirfirinogenului III ar interveni uropirfirinogen III cosintetaza. Trecerea spre coproporfirinogen este dirijată de uroporfirinogen decarboxilaza iar cea spre portoporfirinogen IX de coproporfirinogen oxidaza.

Protoporfirina IX este formată cu ajutorul protoprofririnogen oxidaza. În sfârșit formarea

hemului, deci incorporarea unui atom de fier bivalent, se petrece cu ajutorul enzimei hem-sintetază sau ferochelatază. Porfiriile sunt determinate în esență de deficiențele unora din enzimele menționate.

În formele ereditare putem considera că este vorba de o mutație la nivelul genelor structurale sau reglatoare, ce răspund de sinteza enzimei respective. Transmiterea anomaliei se face autozomal, fie recesiv, fie dominant. În formele dobândite, enzimele sunt doar perturbate de intervenția unor factori exogeni (substanțe toxice, medicamente, hormoni sau alte boli ).

Deficiențele enzimatice se soldează cu producerea în exces a diferiților metaboliți porfirinici: o parte este eliminată prin căile de excreție, iar cealaltă parte se acumulează în celulele organismului (celulele nervoase și celulele cutanate).

Fig. 2 . Formarea metaboliților porfirinici

Date istorice :

În 1874 Schultz a prezentat cazul unui bărbat cu o istorie de fotosenzitivitate asociată cu excreția unei urine roșiatice.[3]

Baumstark a detectat pigmenții urinari pe care i-a denumit “urorubrohaematin și “urofuscohaematin”.

În 1911 Gunter a realizat prima clasificare de boli metabolice ereditare caracterizate prin excreție crescută de porfirine. Și a făcut diferența între cele 2 : haematoporfiria acută ce este caracterizată de atac neurologic dar fără leziuni cutanate și hematoporfiria congenitală și cronică, amândouă având leziuni cutanate în zonele expuse la soare. [5]

În 1937 s-a realizat introducerea termenilor porfiria acută intermitentă și porfiria cutanată tardivă. În următoarele decenii au fost introduși următorii termeni: porfiria variegate, coproporfiria, protoporfiria eritropoietică, porfiria hepatoeritropoietică și porfiria δ-aminolevulinică acid (ALA) dehidrataze . [6]

Epidemiologie:

Porfiriile sunt boli rare prezente în toate rasele și la ambele sexe. Unele apar din perioada infantilă, altele nu apar decât la pubertate sau în timpul maturității. Prevalența de 1 la 10.000 oameni [1] , predominant la bărbați dar în prezent raportul este de 60% cu 40%.

Patogeneza:

Mutațiile prezente la nivelul genelor ce codifică biosinteza hemului, ce duc la o acumulare patologică de porfirine și precursori de porfirine. Exceptând porfiria cutanată tardivă, toate sunt ereditare.

CAPITOLUL II

Etiologie

Numeroși factori contribuie la dezvoltarea porfiriei cutanate tardive de tip 1: alcoolul, estrogenii din combinațiile estroprogestative, fierul, infecțiile virale, hepatită c, HIV, HCB, pacienții cu hemodializă.

Alcoolul: ingestia exacerbează porfiria cutanatată tardivă. S-a demonstrat ca etanolul induce hepatic ALA sintetază la pacientii cu porfirie cutanată tardivă. Alcoolismul cronic diminuează activitea urogen-decarboxilazei, iar activitatea ferochelatazei și ALA dehidratazei sunt inhibate. Alcoolismul cronic contribuie la supresia eritropoiezei [67] și a absorbției fierului și este asociată cu hemocromatoza.

Utilizarea estrogenilor pe scară largă și anume: la barbatii cu cancer de prostată, la femei în postmenopauză drept hormon înlocuitor, dar și în contraceptivele orale au fost asociate cu dezvoltarea porfiriei cutanate tardive .Mecanismul determinant nu a fost incă elucidat.

Fierul : fierul seric și concentrația de feritină la nivel hepatic sunt crescute la toți indivizii cu porfirie cutanată tardivă, ceea ce confirmă rolul fierului în patogeneza bolii. Depozitele totale de fier sunt aproximativ de 2 ori mai mari [82]. Porfiria cutanată tardivă este mai frecventă când alcoolismul este combinat cu fierul. Remisiile lungi datorate flebotomiilor sugerează că fierul joacă un rol esențial în acumularea porfirinelor. Se pare că inhibă direct urogen –decarboxilaza. De asemenea, poate induce raspunsul hepatic al ALA sintetazei.

Infecțiile virale: [92, 93] sunt frecvent asociații între porfiria cutanată tardivă și hepatita C, HIV, HCV, prin mutații la gena HFE H63D.

Cauze chimice: Hexaclorbenzenul (HCB): este un fungicid care a determinat o adevarată epidemie de sindroame asemănatoare cu porfiria cutanată tardivă. Peste 4000 de cazuri au fost raportate între 1956 și 1961. Excrețiile de porfirine la acești pacienți au similarități cu cele găsite la ceilalți pacienți cu porfirie cutanată tardivă. Plăci sclerodermoide, hiperpigmentate și fragilitatea crescută a pielii au fost raportate. Semne neurologice și o artrită nedureroasă au fost observate la două treimi din cazuri. Nivelul porfirinelor din urină și din materiile fecale a rămas constant. Studiile pe animale au demonstrat că administrarea de HCB produce o acumulare excesivă de porfirine în ficat. Aceste informații ne arată astfel că HCB inhibă urogen-decarboxilaza.

Și ierbicidele pot prezenta chimicale precum hidrocarburi clorinate precum bisfenoli clorinați și TCDD ce pot provoca porfirie chimică.

Factori trigger: dializă la pacienții cu insuficiență renală , mutații specifice moștenite în HFE gene –hemocromatoză. Transmiterea anomaliei se face autozomal recesiv sau dominant. În formele dobândite, enzimele sunt doar perturbate de intervenția unor factori exogeni (substanțe toxice medicamente, hormoni). De fapt chiar și pentru porfiriile ereditare astfel de factori pot interveni în sens declanșator .

CAPITOLUL III

Prima formă de clasificare în care porfiriile au fost divizate în eritropoietice și hepatice, forme de unde rezultă deficiența.

Formele eritropoietice cuprind mai multe forme în care metabolismul porfirinic este perturbat predominant la nivelul eritroblaștilor din maduva osoasă.

Porfiriile eritropoietice sunt : porfiria eritropoietică congenitală, protoporfiria eritropoietică și coproporfiria.

Porfiria eritropoietică congenitală sau boala Gunther este o afecțiune foarte rară. La bază prezintă un dezechilibru funcțional între activitatea uroporfirinogen I–sintetaza și cea a uroporfirinogen III-cosintetataza ce se soldează cu o supraproducție de uroporfirinogen I.

Boala se transmite autozomal recesiv. Clinic apar manifestările de fotosensibilitate cutanată: pe regiunile descoperite apar eriteme, ulcerați și se ajunge la cicatrici mutilante. Se mai constată pigmentare, hipertricoză, eritrodonție (fluorescența roșie-purpurie a dinților în lumină ultravioletă), splenomegalie și fenomene de anemie hemolitică. În urină se găsesc cantități mari de uroporifirină-I precum și eritroblaști. Se mai găsesc cantități crescute de coproporfirină. Boala evoluează cronic putându-se ajunge la mutilații, orbire, anemie hemolitică severă și infecții grave .

Protoporfiria a fost inclusă în grupul formelor eritropoietice, dar există argumente în favoarea considerării ei ca o formă mixtă hepatoeritropoietică. Se transmite autozomal dominant și este datorată deficienței de ferochelatază. Se constată o creștere marcantă a protoporfirinei libere în celulele eritroide. Pe plan clinic găsim fenomene de fotosensibilitate, dar fără tendință mutilantă. În urină nu apar modificări.

Coproporfiria eritropoietică se caracterizează prin fenomene de sensibilitate cutanată și creșterea coproporfirinei III eritrocitare.

Formele hepatice în care perturbarea metabolismului porfirinei predomină la nivelul ficatului sunt: porfiria acută intermitentă cu deficit de ALA dehidrataza, coproporfiria ereditară, porfiria variegate și porfiria cutanată tardivă.

Fiecare tip separat din cadrul unei clase este caracterizat prin acumularea și excreția unui anumit metabolit porfirinic, fenomen determinat de deficiența unei anumite enzime. Există și tipuri intermediare între cele două clase principale, dar si o a treia clasă, cea a porfiriilor secundare sau simptomatice care survin în anumite boli și intoxicații. Porfiria acută intermitentă și porfiria cu deficit de ALA dehidratază nu sunt asociate cu leziuni cutanate.[6]

Hematoporfiria congenitală și cronică prezintă leziuni cutanate în zonele expuse la soare. [5]

Fig.3. Clasificare din punct de vedere dermatologic

Din punct de vedere clinic:

1) Porfirii acute cu crize amenințătoare de viața și semne și simptome neurologice.

2) Porfirii cronice care nu pun viața în pericol – eritropoietice și porfiria cutanată tardivă.

Fig. 4. Clasificare din punct de vedere clinic

Principalele tipuri de porfirii :

Pseudoporfiria – pacienții prezintă vezicule și fragilitate a pielii asemănătoare porfiriei cutanate tardive, cu trăsături histologice la fel ca în porfiria cutanată tardivă, dar cu urină normală și porfirine seroase. Hipertricoza, depigmentarea și scleroza cutanată nu se întamplă. Cauza frecventă este medicația antiinflamatoare nesteroidiană. Pacienții cu hemodializă pot manifesta pseudoporfirie sau porfirie cutanată tardivă. Diagnosticul de certitudine se pune pe baza analizei de porfirine seroase în laborator, iar tratamentul constă în protecție solară și medicație.

Porfiriile secundare – apar în circumstanțe diverse și se pot intalni în boli hepatice cronice inclusiv în unele tumori, în boli sangvine – anemie pernicioasă, anemie refractară, anemie hemolitică, mielopatii, în avitaminoze – pelagra; în tuberculoză și alte boli pulmonare, diabet zaharat, boli infecțioase, diverse boli de piele . O a doua categorie o reprezintă porfirinele secundare unor intoxicații: alcoolism acut, saturnism, intoxicația cu hexaclorbenzen, intoxicații medicamentoase cu barbiturice, hipnotice, sedative antialgice, antiluetice.

Porfiria hepatoeritropoietică – este forma homozigotă a porfiriei cutanate tardive, enzima urporofirinogen decarboxilaza care este de 10 % mai amre față de normal în ficat și eritrocite. Anormalitățile biochimice sunt similare dar mai marcante.

Porfiria acută intermitentă – este a doua cea mai frecventă formă de porfirie având ca simptomatologie tulburări gastrointestinale, colici abdominale, paralizii și tulburări psihiatrice. Deficiența enzimatică transmisă autozomal dominant este la nivelul uroporfirinogen I-sintetaza; se ajunge la formarea și eliminarea excesivă de acid δ-aminilevulinic (AAL) și porfobilinogen. Din punct de vedere clinic este caracterizată de apariția unor episoade acute, declanșate de factori diverși: substanțe medicamentoase- barbiturice, anticonvulsionante, sulfamide; dar și hormoni, alcool, traumatisme, stres). Nu prezintă leziuni tegumentare sau fotosensibilizare. Simptomele pot crea confuzii cu diferite variante de abdomen acut. Printre manifestările neurologice se mai întâlnesc neuropatie periferică predominant motorie, paralizii flasce (putând ajunge la tetraplegie și paralizie respiratorie), atrofie musculară, atingeri ale nervilor cranieni, crize de tip epileptic. Prezintă și perturbări psihice: labilitate, anxietate, tulburari de caracter. În urină, care are o culoare roșie-brună se constată cantități mari de porfobilinogen și AAL ; uroporfirina este de asemenea crescută. Diagnosticul se poate stabili fără dificultate, atunci când sunt prezente elementele principale clinice, confirmate de probele de laborator: reacția Watson-Schwartz pentru porfobilinogen.

Coproporfiria ereditară este produsă prin deficit de coproporfirinogen-oxidază și se transmite autozomal dominant. Evoluează în crize, uneori există fotosensibilizare. Coproporfirina III se elimină prin urină și fecale. În crize se elimină AAL și porfobilinogen.

Porfiria variegată este o anomalie autozomal dominantă a biosintezei hemului. Se datorează unei deficiențe la nivelul protoporfirinogen-oxidazei ori ferochelatazei. Prezintă leziuni ale pielii identice cu porfiria cutanată tardivă (vezicule, fragilitatea pielii, cicatrici pe zonele dorale ale mâinilor și degetelor, atacuri acute de durere abdominală, manifestări neuropsihiatrice (delir, lesin, schimbari de personalitate ) . Excreția mărită de porfirine și nivele mari de protoporfirine în fecale. Apare la pubertate dar și la vârsta maturității la toate rasele. Patogeneza: defect la nivelul enzimei protogen-oxidaza ce rezultă din acumularea de protofirinogen în ficat, ce este excretat în bilă și este transformat neenzimatic în protoporfirine. Anumite medicamente ingerate pot accentua și precipita manifestările clinice: anestezice barbiturice și halotan, anticonvusionante – hidantoina, hormoni -estrogeni și progesteron sau contraceptive orale, antibiotice orale – cloramfenicol. Manifestări clinice: leziunile pielii apar vara datorită expunerii directe la soare ( și continua și iarna ), eroziuni dureroase, fragilitatea pielii, hipertricoza în zonele expuse cu localizare în zonele posterioare ale mânilor și degetelor de la picioare. Manifestări sistemice: atacuri acute de dureri abdominale, constipație, greață și senzație de vomă, slăbiciune musculară, leșin, stare confuzională, stări depresive, parestezii.

Examinare laborator :

Plasmă fluorescentă cu maxim la lungimea de undă de 626 nm

Urină cu valori crescute de porfibilinogen și AAL în timpul atacului acut

Fecale : valori crescute protoporfirine.

Prognostic: este o boală cronică, așadar prognosticul este pozitiv dacă factorii exacerbatori sunt evitați.

Diagnostic diferențial: pseudoporfiria, sclerodermia, epidermoliză buloasă dobândită, coproporfiria ereditară, porfiria cutantă tardivă.

Tratament per os: B-carotenul administrat oral poate controla manifestările pielii, dar fără efect asupra metabolismului porfirinelor sau manifestătiilor sistemice .

Protoporfiria eritropoietică : reprezintă o disfuncție ereditară metabolică, autozomal –dominantă; se deosebește de celelalte porfirii prin faptul ca porfirinele sau precursorii porfirinelor nu sunt excretați în urină.

Este caracterizată printr-o fotosesnsibilitate mărita, arsuri solare – în contrast cu celelalte porfirii care nu au aceeași sensibilitate. Sensibilitatea mărita se observă înca din copilarie. În zonele expuse simptomele se dezvoltă rapid, iar semnele pielii sunt eritem cu edem și purpură.

Rar pacienții pot prezenta ciroză sau insuficiență hepatică.

Tratamentul preventiv se face prin administrarea orală de B-caroten.

Incidența este de 1:100.000 în raport egal bărbați – femei.

Patogeneza: Defectul enzimatic este la enzima ferochelataza în etapa în care protoporfirinele sunt transformate în hem; astfel rezultă o acumulare de protoporfirine.

Clinic: simptome precum înțepaturi, arsuri și mâncărimi apar la câteva minute de la expunerea la soare. Eritemul și edemul apar după 1-8 ore, umflarea mâinilor, purpura în special pe nas, obraji, spatele mainilor și lobii urechilor, cu posibile forme de urticarie și vezicule. Cicatrici liniare pe nas și fețele dorsale ale mânilor, cu cruste și leziuni erozive pe nas și pe buze. Copiii evită ieșirile – ce reprezintă episoade dureroase, ceea ce duce la probleme psiho-sociale. Sensibilitatea apare și la expunerea razelor solare prin geam, dar iarna fotosensibilitatea este scazută.

Manifestări sistemice printre care:

colici biliare,

anemia hemolitică cu hipersplenism- formă rară,

colelitiază cu cantități mari de porfirine,

boli hepatice datorită depunerilor masive de protoporfirine – ciroză hepatică

Examinări de laborator:

Cantități crescute de protoporfirine în eritrocite, plasmă și materii fecale. Acestea nu apar în urină .

Activitatea enzimei ferochelataza în maduva osoasă, ficat și fibroblațtii din piele este scăzută. Ficatul prezintă fibroză portală și periportală cu depozite de pigmenți maro și granule în hepatocite și apare hipertensiunea portală.

Examinarea eritrocitelor fluorescente cu maxim la 400 nm.

Din punct de vedere dermatologic, apare îngroșarea pereților vaselor de sânge în dermul papilar și acumularea unei substanțe precum hialinulin în jurul vaselor sangvine.

Diagnosticul se pune pe baza fotosensibilității cu răspuns exagerat la arsuri solare fără vezicule clasice .

Protoporfirinele sunt prezente în cantități crescute în materiile fecale, iar în urina sunt absente. Diagnosticul diferențial se face cu Hialinoza mucoaselor.

Prognostic : este o boala cronică, în care ciroza hepatică poate apărea, iar fotosensibilitatea poate descrește cu vârsta.

Tratament : nu există tratament pentru anomalia metabolică, dar simptomatologia poate fi ameliorată prin administrarea orală de B-caroten în doze de 180mg /dl. Nivelele terapeutice de B-caroten sunt atinse după 1-2 luni și pacienții se pot expune la soare pe perioade limitate de timp.

Porfiria cutanată tardivă : este cel mai comun tip de porfirie care rezultă din scăderea activității catalitice de uroporfirinogen decarboxilaza, enzima numărul cinci ce intervine în biosinteza hemului. [1,6]

Incidența este de 1 la 10000 la indivizi de vârstă medie, dar poate apărea și mai devreme [47]. Raportul bărbați – femei, deși era în favoarea bărbaților, în prezent este aproximativ egal, din cauza utilizării pe scară largă a contraceptivelor orale. Incidența crescută în rândul femeilor se datorează prezenței estrogenilor în combinații contraceptive sau în suplimentele hormonale.

Epidemiologie : se manifestă cel mai des la adulții între 30 și 50 de ani. În special femeile care iau contraceptive orale și barbații aflați pe terapie cu estrogen în cancerul de prostată . Se diferențiază de porfiria variegată și de porfiria acută intermitentă prin faptul că pacienții nu prezintă atacuri ce pun viața în pericol, dar și prin faptul că medicamentele care induc porfiria cutanată tardivă sunt mai puține.

Patogeneza : această maladie este cauzată de o moștenită sau dobandită deficiență de urogen- decarboxilaza. În tipul 1 enzima cu deficit se află doar în ficat , iar în tipul II există deficiență în celulele roșii și în fibroblaști. Chimicalele și medicamente care induc porfiria cutanată tardivă sunt: etanol, estrogen, hexaclorbenzen, fenol clorinat, fier, tetraclordibenzo-p-dioxin, clorochina. Alți factori predispozanți: diabet, hepatita C, hemocromatoză.

Clasificarea porfiriei cutanate tardive :

Tipul 1 sau tipul sporadic al porfiriei cutanate tardive, nonfamilială – aproximativ 80% din cazuri în care enzima disfuncțională este exclusiv exprimată în ficat.

Prin remisie activitatea enzimatică în ficat poate reveni la normal. Pacienții o pot manifesta în jurul vârstei de 45 ani frecvent. Alcoolul și estrogenii sunt agenții determinanți la unii indivizi, în timp ce hexaclorobenzenul poate provoaca această maladie tuturor. [52]

Se împarte în două grupuri: un grup mare (80%) cu concentrație normală de urogen- decarboxilaza și un grup mic în care concentrația scade la jumătate. [53,56]

Tipul II sau tipul familial autozomal dominant – ereditar. Deficiența de uroporfirinogen-decarboxilază în care sediul catalitic enzimatic este detectat în toate țesuturile, ficat și celelele sangvine. Atât concentrația cât și activitatea enzimei sunt reduse la 50%. Debutul este în general la o vârstă fragedă (până în 20 de ani).

Raportul dintre cele două forme: tipul 1 și tipul 2 este de 3:1 sau 4:1. Este clinic rar ca oamenii cu defectul genetic enzimatic moștenit să nu manifeste boala, mai ales dacă au și alți factori. [3,47,51,56,59]

Tipul III cu caracteristici clinice și biochimice la fel ca în formele I și II dar cu activitate normală a uroporfirionogen-decarboxilază. [12] Este dobândită toxic și este asociată cu expunere limitată sau permanentă la hidrocarbonați polihalogenați precum hexaclorbenzen și dioxin .

Pacienții afectați au în familie una sau mai multe rude cu porfirie cutanată tardivă și prezintă o activitate normală a urogen-decarboxilazei.[54]

CAPITOLUL IV

Investigații paraclinice

Manifestările cutanate în porfiria cutanată tardivă reprezintă schimbări la nivelul tegumentului, acestea fiind graduale. Sindroamele clinice pot fi cronice sau pot avea exacerbări intermitente.

Cele mai comune manifestări sunt:

fragilitatea pielii și fotosensibilitate,

vezicule,

eroziuni,

cruste,

atrofie

cicatrici în zonele expuse la soare.

Pielea traumatizată se face crustă și apar cicatrici la nivelul țesutului regenerat. Leziunile cutanate sunt prezente adesea în zonele expuse la lumină. Primele afectate sunt fețele dorsale ale mâinilor și brațelor, urechile și fața( nas, frunte, zone periorbitale ).

Fig. 5. Zone maronii hipermelanozice în zonele expuse

Alte zone frecvent afectate sunt picioarele și scalpul, iar în plus pot fi hiperpigmentații postinflamatorii pe față, gât și mâini. Hipertricoza facială la nivelul obrajilor și tâmplelor este un semn frecvent întâlnit, este graduală, deseori aduce pacienții de sex feminin la dermatolog. Fața, gâtul și zona periorbitală pot avea o tentă roz spre violaceu. Mecanismul este încă neelucidat, cu nivelele hormonale de androgen normale.

Fig. 6. Eritem, eroziuni și ulcere superficiale cu depigmentarea pielii

Mai sunt semnalate alopecie, modificări în morfologie și plăci sclerodermoide care se dezvoltă pe spate și gât, zonele preauriculare, degete și scalp. Leziunile se vindecă cu depigmentarea pielii. Leziunile sunt în special la nivelul picioarelor, gambelor la femei. Simptomele se pot înrăutății vara, datorită radiațiilor solare și se pot îmbunătății iarna.

Fig. 7. Alopecie și plăci sclerodermide

Fig. 8 Leziuni la nivelul fețelor dorsale ale mâinilor

Fig. 9 Cruste la nivelul feței dorsale a mâinii

Niciun factor nu determină complet fotosensibilitatea dată de porfirine. Sunt câțiva factori celulari și solubili și tipuri de celule speciale incriminate: eritrocitele, mastocitele, celulele polimorfonucleare, fibroblaștii, complementul sau factorul XII . [6]

Porfirinele absorb energie intens între 400 și 410 nm. În urma absorbției intră într-o stare de excitație și pot transfera această energie către moleculele de oxigen, creând specii de oxigen reactiv. Impactul aspura celulelor și țesuturilor indus de porfirinele fotoactivate se presupune că este rezultatul formării specilor oxigenului reactiv și al radicalilor liberi.

Tipul și intensitatea distrucției celulare tisulare depinde de solubilitatea și distribuția porfirinelor. Acumularea de apa și croporfirine duce la formarea de pustule din porfiria cutanată tardivă sau din porfiria variegată. Acumularea de protoporfirine lipofilice după expunerea la razele de soare sunt însoțite de eritem și edem – protoporfiria eritropoietica. [9]

Examinările histologice

Biopsia unei vezicule relevă o zonă inflamatoare subepidermală cu o bază festonată:.

Colorarea cu PAS evidențiază pereți vasculari îngroșați

Infiltrat inflamator

În dermul superior și mijlociu este prezentă îngroșarea vaselor de sânge

Depozitarea PAS glicoproteine pozitive în vasele și în jurul pereților vaselor localizate în dermul superior. Imunofluorescența microscopică demonstrează deseori IgG, complement și fibrinogen la joncțiunea dermului cu epidermul și în jurul vaseor de sânge la nivelul dermului papilar în zonele expuse la soare.

În leziunile sclerotice există o fibroză dermală precum și PAS pozitive depozitate în jurul vaselor de sânge.

O caracteristică, dar nu definitorie, este prezența corpilor caterpilar – structuri alungite, eozinofilice prezente în stratul bazal și mijlociu al epidermului poziționate paralel cu membrana bazală.

Pe baza manifestărilor cutanate variate se poate stabili un diagnostic prezumtiv după:

istoricul familiei,

examinare fizică în special la nivelul zonelor expuse la soare,

trebuie excluse alte cauze ale disfuncțiilor hepatice precum (funcția hepatică, hepatite, supraîncărcarea cu fier ),

istoricul medical și ocupațional și expunerea la diferite hepatotoxine.

Investigații de laborator

Se realizează pentru stabilirea diagnosticului și tipului specific de porfirie:

Măsurarea biochimică a porfirinelor și precursorilor acestora în urină, fecale, sânge:

Biochimic excreția urinară de uroporfirinogen, porfirine heptacarboxilate și coproporfirine pot fi detectate precum și excreția de izocoproporfirin în fecale.

Porfirinele totale și uroporfirinele sunt crescute în urină; coproporfirinele sunt crescute în materiile fecale.

Diagnosticul clinic prezumtiv de porfirie cutanată tardivă bazat pe trăsăturile clinice, este urmat de o examinare a urinei pacientului sub iluminare cu lampa Wood apoi expunere la lumina naturală. Datorită excesului excreției de porfirine, urina pacientului cu porfirie cutanată tardivă se transformă în roșu spre maro după câteva ore de expunere la lumina naturală și are o culoare roz spre roșu fluorescent când este expusă la o sursă de lumină UVA. O urină la 24 de ore colectată normal conține 100 µg de porfirine la un individ normal, dar în porfirie cutanată tardivă urina conține între 300 și 1000 µg. În porfiria cutanată tardivă raportul uroporfirina și coproporfirina este de 3 : 1 și 5 : 1 făcând deosebirea între PCT și porfiria variegată.

Alte anomalii legate de porfirine sunt observate în otrăviri, anemii sireoblastice și hemolitice, deficiențe de fier, insuficiența renală, colestază, boli hepatice, hemoragii gastrointestinale.[6]

Determinarea activității unor enzime specifice ( ALA, PBG)

Identificarea mutațiilor în genele ce codifică aceste enzime: reprezintă a treia metodă de diagnostic și este cea mai precisă. Formele ereditare sau dobândite sunt deosebite prin analiza genetică a mutațiilor sau analiza enzimelor.

La pacienții cu porfiria cutanată tardivă se mai observă fierul plasmatic și enzimele din ficat în concentrație mare ( depozite mari de fier în ficat). În materiile fecale se află concentrații mari de uroporfirine în urină și plasmă. Valori crescute de izocoproporfirine și 7- carboxil-porfirine în materii fecale.

Biopsia ficatului: leziunile de la nivelul fiacatului îmbracă o gamă largă de aspecte, dar încărcarea cu fier este mai pregnantă: porfirina fluorescentă și ficat gras. Pacientul poate prezenta ciroză sau hemocromatoză.

CAPITOLUL V

Diagnostic diferențial

Anumite forme de epidermoliză buloasă acutizată sunt asemnatoare cu cele de pseudoporfirie la pacienții cu dializă. Epidermoliza buloasă acutizată prezintă aceleași semne clinice (fragilitatea pielii, hematoame, bule) și câteva semne histologice ( bule subepidermale cu sau fără infiltrat inflamator).

Fig. 10. Epidermoliza buloasă la nivelul fețelor anterioare ale mâinilor

Diagnostic diferențial cu pseudoporfiria cu prezența bulelor pe fețele dorsale ale mâinilor și picioarelor la administrarea de antiinflamatoare nonsteroidiene precum naproxenul, sau antibiotice precum tetraciclină, acid nalidixic și leziuni asemănătoare.

Fig. 11. Pseudoporfiria localizată la nivelul dorsal al membrelor

Pacienții cu insuficiență renală cu hemodializă pot prezenta reacții fototoxice.

Porfiria Variegate

Fig.12. Porfiria Variegate la nivelul dorsal al membrelor

Porfiria eritropoietică

Fig. 13. Porfiria eritropoietică la nivelul dorsal al mâinilor

Sclerodermia

Fig. 14. Sclerodermia localizată la nivelul membrelor

Diagnosticul de certitudine se pune prin analiza plasmei, urinei și fecalelor prin care se evidențiază prezența porfirinelor.

CAPITOLUL VI

Tratament

Tratamentul în porfirie cuprinde unele indicații cu caracter larg și altele destinate principalelor tipuri de porfirii.

Măsuri generale : în toate formele care prezintă fotosensibilitate se recomandă evitarea expunerii la soare și folosirea unor mijloace de protecție solară.

O a doua indicație generală pentru formele care sunt legate de alcool, medicamente sau formele toxice, este lămurirea bolnavului și sfătuirea familiei asupra pericolului pe care îl prezintă acestea.

Printre măsurile speciale în porfiriile eritropoietice se pot folosi perfuzii cu hematina, administrare orală de B-caroten, preparate de genul AMP, ATP fosfobion, vitaminoterapie și alți cofactori enzimatici.

În boala Gunther se discută eventualitatea spleectomiei pentru formele hemolitice. În timpul atacurilor din porfiria acută intermitentă și din formele apropiate se perfuzează cantități mai mari de glucoză la interval de 10-12 min la 12 ore.

Pentru tulburările hidroelectrolitice se administrează fluide corespunzatoare. Durerile sunt atenuate sau combătute cu clorpromazină, salicilați ( acid acetilsalicilic, benorilat, diflunisal) , uneori derivați ai morfinei. Beta-blocantele sunt utilizate pentru tahicardie, hipertensiune arterială și manifestări înrudite. Precursorii adenilici AMP, ATP se pot de asemenea folosi .

Crizele grave de porfirie vor fi tratate în unități de reanimare bine dotate, capabile să asigure la nevoie protezarea respiratorie. În porfiria cutanată tardivă pe langă măsurile generale se mai folosesc flebotomiile și substanțele chelatoare ale fierului: desferioxamină în doză de 1 g/ zi timp aproximativ o lună de tratament. S-a propus administrarea clorochinei cunoscută din terapia fotodermatozelor. Medicația hepatotropă obișnuită este și ea de utilă ca și folosirea derivaților adenilici.

Pot fi suficiente anumite măsuri luate preventiv precum:

evitarea agenților hepatotoxici: alcool și medicație – estrogen

eliminarea expunerii la toxici

Cremele solare au puțină valoare deoarece nu absorb în totalitatea radiațiile în apropierea scării vizibile UV-A

Cremele cu barieră formată din dioxid de zinc și dioxid de titan precum și mănuși pot încuraja cănd terapia este inițiată.

Flebotomia este tratamentul de elecție pentru porfiria cutanată tardivă. Flebotomia este realizată prin eliminarea a 500 ml de sânge săptămânal până când hemoglobina decrește cu 10 g. Remisia apare după aproximativ 5-12 luni. În mod normal flebotomia de 500 mL sânge la interval de 2 săptămâni este realizată până când hemoglobina atinge nivelul de 10 g/dL sau fierul seric la 50-60 µg/dL.

Porfirina urinară inițial crește în mod gradat – la 24 de ore nivelele de uroporfirin sunt reduse marcant până la normal. Procesul durează căteva luni fiind necesare între 6 și 10 flebotomii. Leziunile cutanate involuează, veziculele dispar, fragilitatea descrește și scleroza cutanată și hipertricoza revin la normal. Eroarea frecventă în tratament este administrarea de fier în timpul flebotomiei pentru a trata anemia.

Doze scăzute de clorochină sunt indicate la pacienții la care flebotomia este contraidindicată datorită anemiei, tulburărilor cardiopulmonare, infecțiilor cu HIV. În infecțiile cu HIV tratamentul cu interferon –alfa poate îmbunătății manifestarile din porfiria cutanată tardivă.[105,106]

Clorochina și hidroxiclorochina în doze de 500 mg zilnic, administrate câteva luni până la un an au demonstrat dispariția manifestările clinice.

Clorochina în doze de 125mg de 2 ori, săptămânal: determină ca microcristalele de uroporfirin din ficat sa fie mai solubile, putând fi eliminate. Tratamentul trebuie început lent, și dozajul crescut încet până se stabilizează valorile urinei. Febra și artralgia pot apărea ca efecte secundare. Îmbunătățirile sunt graduale și pot fi mai rapide. Clorochina și hidroxiclorochina pot produce reacții hepatotoxice severe. După tratament urmează o remisiune ce poate dura câțiva ani. Dacă la pacient boala recidivează, aceste tratamente pot fi repetate.

Precauții:

Chlorochina este un medicament ce poate declanșa porfiria cutanată tardivă. Dozajul pentru porfiria cutanată tardivă este de 250mg/ săptămânal.

Este necesară monitorizarea Hgb, fier și feritin.

Cea mai bună abordare este de a incepe o serie 3 flebotomii consecutive în orice altă zi, urmate de 150 mg de clorochină. Dar sunt necesare monitorizarea transaminazelor și excreția porfirinelor în urină pentru ajustarea dozei de clorochină care este în final temperată la 150 mg de 2 ori pe săptămâna și continuată câteva luni.Alternative la tratamente sunt utilizate rar precum: chelatori de fier – desferioxamină și tratamentul cu eritropoietină – în special în insuficiența renală.

CAPITOLUL VII

Evoluția, prognosticul și complicațiile porfiriei cutanate tardive

Porfiria cutanată tardivă este o boală cronică, iar prognosticul este pozitiv dacă factorii exacerbatori sunt evitați. Încarcarea cu fier a ficatului apare datorită afectării ficatului sau pentru că pacienții homozigoți prezintă mutație C282y cauzând hemocromatoza.

Hemocromatoza este o tezaurismoză datorată depozitării excesive de fier intracelular în parenchime (ficat, pancreas, inimă, gonade, măduva hematogenă) cu afectare funcțională și organică consecutivă. Depozitele de fier din organism ajung la 10-40g (față de valoarea normală de 1-2 g).

Se cunosc mai multe forme de hemocromatoză:

idiopatică sau eredofamilială – ca urmare a unei absorbții intestinale de fier crescute, de cauză necunoscută.

secundară – fie prin hematopoeza ineficientă în defectele de sinteză a hemoglobinei, fie prin aport excesiv de fier prin administrare de perfuzii repetate.

Hemocromatoza idiopatică este o afecțiune ereditară cu transmitere autozomal-recesivă. Gena pentru hemocromatoză este situată în brațul scurt al cromozomului 6. Aproximativ 70% din bolnavi au alela HLA – A3. Este de aproape 10 ori mai frecventă la bărbați și boala are o incidență maximă în decadele cinci și șase de viață.

Morfopatologie: din punct de vedere macroscopic, inima cu hemocromatoză este ușor dilatată și cu pereții ventriculari îngroșați. Depozitele de fier sunt adesea vizibile, peretele ventricular căpătând o culoare brun –cărămizie.

Manifestările clinice: pacienții au de obicei cardiomegalie, galop, eventual sufluri de insuficiență atrio-ventriculară și semne de insuficiență cardiacă stângă sau biventriculară.

Diagnosticul de hemocromatoză se bazează pe :

existența unor elemente clinice și paraclinice de cardiomiopatie dilatativă, restrictivă sau mixtă.

elemente clinice și paraclinice de afectare specifică a unor organe „țintă”: piele, ficat, pancreas, maduvă hematogenă, gonade etc.

date biologice sau citochimice, care sa ateste depozite excesive de fier.

Confirmarea diagnosticului de hemocromatoză se bazează pe creșterea sideremiei între 180-300 mcg/dl (N= 50-150 mcg/dl), cresterea feritinei serice între 900 -6000 ng/ml (N= sub 100 ng/ml) și creșterea marcată a saturării transferinei peste 80% (N= 22-46%).

Biopsia hepatică este o metodă de diagnosticare în toate cazurile, arătând creșterea fierului hepatic (peste 600 mcg/100g tesut), depunere abundentă de fier în hepatocite și scleroza hepatică asociată.

Tratamentul: cuprinde măsuri generale pentru tratarea insuficienței cardiace și aritmiilor precum și măsuri specifice destinate de a reduce depozitele de fier din organism: flebopuncții repetate la 1-2 saptamani cel puțin pentru primul an. Asocierea de desferioxamină B deși accelerează eliminarea fierului, nu este aproape niciodată necesară.

Sub tratament supraviețuirea este de 66% la 5 ani și de 32 % la 10 ani față de 18 % respectiv 6 % la cei netratați.

Pacienții cu porfiria cutanată tardivă deseori prezintă anomalii hepatocelulare – virusul hepatitei C. O mare varietate de factori trigger precum hepatotoxinele, hidrocarburi policlorurate au fost raportate datorită manifestărilor clinice de porfiria cutanată tardivă.

Porfiria cutanată tardivă a fost asociată și cu tumori hepatice și lupus eritematos. Pacienții cu porfirie cutanată tardivă par sa aibă un risc mai mare în developarea carcinomului hepatocelular. Porfiria cutanată tardivă a fost asociată și cu diabet zaharat în 20 % din cazuri.

Partea specială

Observații personale asupra aspectelor clinice, etiopatogenice și terapeutice în porfiria cutanată tardivă

VIII. 1. Materiale și metode

Studiile observaționale sunt studii prin care observarea pacienților se realizează prospectiv sau retrospectiv. Metoda de studiu nu își propune să altereze sau să influențeze comportamentul pacientului sau al practicianului. În studiul următor, vor fi prezentați grupuri de pacienți care au fost deja tratați și analizează datele obținute în rândul acestora.

Această parte a lucrării cuprinde un studiu clinico-statistic retrospectiv cu privire la pacienții diagnosticați cu porfirie în perioada 01. 01. 2010 – 30. 09. 2013, dar și prezentarea a 10 cazuri clinice. Pacienții diagnosticați s-au prezentat în cadrul spitalului Profesor Dr. Scarlat Longhin din București.

Studiul a fost efectuat pe un lot de 120 de pacienți, datele obținute fiind din registrul de consultații, din foile de observație ale paciențiilor, precum și din arhiva spitalului. S-au urmărit parametrii ce țin de sex, vârstă, mediul de proveniență al pacienților, precum și de categoriile socio-profesionale din care aceștia provin. Au fost utilizate și date privind istoricul afecțiunii, dar și factorii declanșatori ai acesteia.

Prelucrarea statistică a datelor s-a realizat cu ajutorul programului Microsoft Excel, rezultatul procentual fiind reprezentat atât prin tabele, cât și prin grafice.

Următorul raport descrie observații ce pot constitui prima etapă de recunoaștere a unei boli sau a unui factor de risc nou. Dacă sunt raportate mai multe cazuri similare, acestea constituie o serie de cazuri, care a fost de multe ori punctul de plecare pentru definirea unei noi entități nosologice.

Majoritatea observațiilor pe cazuri – numite și anecdotice – sau serii mai mici de cazuri nu se confirmă, pentru că sunt simple speculații sau coincidențe. Mai gravă decât neconfirmarea ipotezelor în studii analitice este neefectuarea acestor studii analitice și bizuirea deciziilor terapeutice pe aceste tipuri de studii care se află pe treapta cea mai de jos a piramidei studiilor în ce privește validitatea.

VIII. 2. Studiu clinico-statistic

Tabel 1. Distribuția afecțiunii pe sexe

Grafic 1. Distribuția porfiriei cutanate tardive pe sexe

În urma prelucrării datelor obținute, s-a observat faptul că bărbații sunt mai afectați de acest tip de afecțiune, ca femeile, într-un procent de 65 % față de 35 %. Acest rezultat vine să confirme datele din literatura de specialitate.

Tabel 2. Distribuția porfiriei în funcție de mediul de proveniență

Grafic 2. Distribuția porfiriei cutanate tardive în funcție de mediul de proveniență

Se observă că majoritatea pacienților cu porfirie cutanată tardivă provin din mediul rural (70%), acest rezultat fiind în concordanță cu unele date din literatura de specialitate. Rezultatul statistic poate fi explicat prin faptul că pacienții se prezintă mai des cu fenome de fotosensibilitate, iar consumul de băuturi alcoolice este mai ridicat.

Tabel 3. Distribuția bolii pe grupe de vârstă

Grafic 3. Distribuția porfiriei cutanate tardive pe grupe de vărstă

Se constată că porfiria cutanată tardivă afectează predominant decadele de vârstă III și IV în următoarele procente 33.33% și 24.16%. Procentul pacienților afectați cu vârsta mai mică de 20 ani a fost de 20 %, iar al celor cu vârste cuprinse între 21-34 a fost de 15%.

Datele din literatura de specialitate susțin faptul că porfiria cutanată tardivă afectează predominant adulții de vârstă mijlocie, preponderent decadele III și IV. Pacienții o pot manifesta în jurul vârstei de 45 ani frecvent. Alcoolul și estrogenii sunt agenții determinanți la acești indivizi. [52] Debutul tipului II sau tipul familial autozomal dominant – ereditar al porfiriei cutanate tardive este în general la o vârstă fragedă (până în 20 de ani).

Tabel 4. Distribuția pe ani

Grafic 4. Distribuția porfiriei cutanate tardive pe ani

Studiul statistic a arătat că cele mai multe cazuri s-au înregistrat în anul 2012, însă variațiile de la an la an a cazurilor nu sunt semnificative din punct de vedere statistic. Totuși se constată în prima jumătate a anului 2013 o creștere a numărului de cazuri de porfirie cutanată tardivă față de anul anterior, diferență procentuală fiind de aproximativ 3%.

Tabel 5. Distribuția afecțiunii pe grupe de vârstă în funcție de sex

Grafic 5. Distribuția porfiriei cutanate tardive pe grupe de vârstă în funcție de sex

În urma prelucrării datelor,s-a obervat o frecvența crescută a porfiriei cutanate tardive la femeile cu vârsta cuprinsă între 35 și 54 de ani într-un procent de 30.95% , iar cele cu vârsta cuprinsă între 45 și 64 de ani fiind într-un procent de 23.80%.

La bărbați, cele mai multe cazuri de porfirie cutanată tardivă s-au înregistrat între vârstele 35 și 44 de ani într-un procent de 34.61% , dar și între 45 și 64 de ani cu un procent de 24.35%.

Aceste rezultate se pot corela cu informațiile din literatura de specialitate, femeile cât și bărbații prezentând acest tip de afecțiune mai ales în intervalul 35-44 ani.

Tabel 6. Distribuția afecțiunii pe tipuri:

Grafic 6. Distribuția porfiriei cutanate tardive pe tipuri de afecțiune

Tipul 1 sau tipul sporadic reprezintă aproximativ 58 % din cazurile prezente. Pacienții o manifestă în jurul vârstei de 45 de ani. Agenții determinanți sunt alcoolul și estrogenii.

Tipul 2 sau tipul ereditar ( tipul familial autozomal dominant) apare la o vârstă fragedă – până în 20 de ani, dar acest tip de porfirie cutanată tardivă este clinic rar – dovadă fiind și procentul de 13 % din cazurile clinice. Raportul cu porfiria cutanată tardivă de tip 1 este cuprins între raportul 3:1 și 4:1.

Tipul 3 apare cu caracteristici clinice și biochimie evidente și în tipul 1 și 2, dar este o formă dobândită toxic și este asociată cu expunere limitată sau permanentă la diverși compuși organici clorurați, fiind o maladie de natură profesională.

Tabel 7. Distribuția afecțiunii pe categorii socio-profesionale

Grafic 7. Distribuția porfiriei cutanate tardive pe categorii socio -profesionale

Studiul a relatat ca majoritatea pacienților afectați de porfiria cutanată tardivă au o vârstă de peste 30 de ani și sunt muncitori, mai ales în domeniul agricol, într-un procent de 30.83 %. Funcționarii sunt afectați într-un procent mai scăzut și anume de 8.33 %. Elevii și studenții au fost afectați într-un procent de 7.5 %, aceste cazuri fiind relativ rare.

Tabel 8. Distribuția bolii în funcție de factorii declanșatori:

Grafic 8. Distribuția porfiriei cutanate tardive în funcție de factorii declanșatori

Acumularea anormală de precursori porfirinici este responsabilă de manifestările clinice și modificările histologice. În cazul porfiriilor cutanate, trăsaătura specifică este reprezentată de fotosensibilitatea la nivelul dermului. Crizele acute de porfirie se produc pe fondul existenței unui deficit enzimatic care este amplificat de existența unor factori dobândiți: hormoni, consum de alcool sau alte medicamente.

Leziunile cutanate specifice porfiriei cutanate tardive sunt cauzate de fotoactivarea porfirinelor ce duce la producerea unor specii reactive de oxigen ce lezează celulele dermului.

VIII. 3. Prezentarea cazurilor clinice:

În continuare vor fi prezentate 10 cazuri de pacienți afectați de porfiria cutanată tardivă:

Cazul 1.

Fig. 1 Pacient cu porfirie cutanată tardivă la nivel centro-facial

Nume : A. G.

Sex : masculin

Vârstă : 62 ani

Motivele prezentării :

Pacientul s-a prezentat în cadrul spitalului "Prof. Dr. Scarlat Longhin"prezentând fenomene de fotosensibilitate crescută și apariția unor leziuni la nivelul feței.

Istoricul afecțiunii:

Fotosensibilitate cunoscută, cu evoluție progresivă, cu senzație de durere și descuamare.

Condiții de viață și de muncă:

Fumător – aproximativ 20 țigări pe zi, cu consum de alcool în cantități moderate. În prezent este pensionar, locuiește în mediul rural. A lucrat în construcții, fiind expus condițiilor climatice dure ( expunere solară sau umiditate și îngheț )

Examenul clinic

– General – în limitele vârstei

– Local – hipertricoză facială, fragilitate crescută a pielii; vezicule ;leziuni dureroase.

Prin corelarea datelor obținute din anamneza și din efectuarea examenului clinic s-a pus diagnosticul de porfirie cutanată tardivă.

Tratament :

Se recomandă evitarea expunerii la soare și folosirea unor creme de protecție.

O a doua indicație generală pentru formele care sunt legate de alcool, medicamente sau formele toxice, este lămurirea bolnavului și a familiei asupra pericolului pe care îl prezintă acestea.

În mod normal flebotomia de 500 mL la intervale de 2 săptămâni este realizată până când hemoglobina atinge nivelul de 10 g/dL sau fierul seric la 50 – 60 yg/dL.

Porfirina urinară inițială crește gradat – la 24 h nivelele de uroporfirin sunt reduse marcant până la normal.

Procesul durează câteva luni fiind necesare între 6 și 10 flebotomii.

Cazul nr. 2

Fig.2. Porfirie cutanată tardivă la nivelul feței

Nume : L. C.

Sex : masculin

Vârstă : 68 ani

Motivele prezentării:

Pacientul s-a prezentat in cadrul spitalului, din cauza creșterii fragilității cutanate și apariția de ulcerații dureroase după expunerea la soare, cu apariția de pete hipopigmentate sau cicatrici.

Istoricul afecțiunii:

Pacientul a urmărit evoluția din tinerețe, remarcând simptomele specifice acestei maladii.

Condiții de viața și de muncă :

Pacientul locuiește în mediul urban și este solicitat din punct de vedere profesional. Este nefumător și consumă alcool cu moderație.

Examenul clinic :

General – în limitele vârstei pe aparate și sisteme

Local – vezicule la nivel facial în zonele expuse la soare

.

Prin corelarea datelor obținute din anamneza și din efectuarea examenului clinic s-a pus diagnosticul de porfirie cutanată tardivă.

Tratament

Se indică evitarea expunerii la soare și consumul de alcool. Flebotomia terapeutică reduce rezervele de fier, ameliorând sinteza hemului. Se urmărește reducerea feritinei până la limita inferioară. Se va evita inducerea anemiei. Flebotomia este realizata prin eliminarea a 500 ml de sânge săptămânal până când hemoglobina descrește cu 10 g. Se va observa remisia după 5- 12 luni.

Cazul nr. 3

Fig. 3 Porfirie cutanată tardivă la nivel facial

Nume : V. T.

Sex : masculin

Vârstă : 75 ani

Motivele prezentării :

Pacientul s-a prezentat pentru un control e rutină, acuzând astenie fizică.

Istoricul afecțiunii:

Fotosensibilitate cunoscută cu apariția simptomatologiei caracteristice porfiriei cutanate tardive.

Condiții de viață și de muncă:

În prezent este pensionar, locuiește în mediul rural. A lucrat în domeniul agricol, fiind expus radiațiilor UV .

Examenul clinic:

General – Pacientul prezinta anemie fiind contraindicata flebotomia

Local – mâncărime, roșeață în zonele expuse la soare.

.

Prin corelarea datelor obținute din anamneză și din efectuarea examenului clinic s-a pus diagnosticul de porfirie cutanată tardivă. Diagnosticul de certitudine a fost pus după ce a fost remarcată prezența porfirinelor în urină la analiza urinei în laborator.

Tratament

Flebotomia este terapia preferată pentru persoanele cu cantități mari de fier. Pentru pacienții cu porfirie cutanată tardivă anemici se poate folosi eritropoietina umană recombinată pentru a stimula eritropoieza. Aceasta mobilizează fierul tisular și crește masa circulantă eritrocitară pentru a permite efectuarea flebotomiilor la intervale adecvate.

O a doua indicație generală pentru formele care sunt legate de alcool, medicamente sau formele toxice, este lămurirea bolnavului și a familiei asupra pericolului pe care îl prezintă aceste substanțe..

Se administrează: clorochină 500 mg / zi timp de șase luni. Tratamentul trebuie început lent, și dozajul crescut progresiv până se stabilizează valorile urinei. Febra și artalgia pot apărea ca efecte secundare. După tratament urmează o remisiune ce poate dura câțiva ani.

Cazul nr. 4

Fig. 4 Porfirie cutanată tardivă la nivel facial

Nume : C. D.

Sex : masculin

Vârstă : 61 ani

Motivele prezentării :

Pacientul acuză dureri abdominale frecvente. Internările anterioare pentru colici abdominale au fost, de fapt, crize de porfirie nediagnosticate.

Istoricul afecțiunii:

Elementele care servesc drept indicii la stabilirea diagnosticului sunt consumul de alcool – factor declanșator, dar și fotosensibilitatea cutanată.

Condiții de viață și de muncă:

Pacientul afectat locuiește în mediul urban și lucrează la extracția zgurei și a fierului. Este consumator acut de alcool.

Examenul clinic:

General – Deoarece porfiriile reprezintă o patologie rară, fără manifestări clinice specifice, pentru stabilirea diagnosticului este necesară dozarea porfirinelor. Pacientul prezintă debut Parkinsonian.

Local – Hipertricoză facială , vezicule și descuamare centrală.

.

Prin corelarea datelor obținute din anamneză și din efectuarea examenului clinic s-a pus diagnosticul de porfirie cutanată tardivă.

Tratament

Recomandarea unui regim igieno-dietetic corespunzător și evitarea medicamentelor cu potențial de declanșare a crizei de porfirie cutanată.

Cea mai bună abordare este de a începe o serie 3 flebotomii consecutive, urmate de 150 mg/dl de clorochină. Este necesar monitorizarea transaminazelor și excreția porfirinelor în urină pentru ajustarea dozei de clorochină care este în final temperată la 150 mg de 2 ori pe săptămâna și continuată câteva luni.

Cazul nr. 5

Fig. 5 Leziuni la nivelul fețelor dorsale ale mâinilor în porfiria cutanată tardivă

Nume : P. G.

Sex : masculin

Vârstă : 47 ani

Motivele prezentării :

Pacientul s-a prezentat in cadrul spitalului pentru apariția la nivelul mâinilor și antebrațului a unor leziuni dureroare.

Istoricul afecțiunii :

Investigațiile de laborator stabilesc cu certitudine diagnosticul de porfirie cutanată tardivă. Astfel, o caracteristică a bolii este nivelul plasmatic crescut al fierului, remarcat cu un înainte. De asemenea, pacientul suferă de diabet zaharat de tip II.

Condiții de viață și de muncăi:

În prezent locuiește în mediul urban și are un stil de viață solicitant. Este nefumător și nu consumă alcool.

Examenul clinic :

General – în limitele vârstei

Local – La nivelul mâinilor prezintă leziuni dureroase, vezicule acoperite de cruste, atrofie.

Leziunile se vindecă cu depigmentare.

Prin corelarea datelor obținute din anamneză și din efectuarea examenului clinic s-a pus diagnosticul de porfirie cutanată tardivă. Se mai constată nivele crescute ale porfirinelor plasmatice, urinare, hepatice și în fecale, acest lucru fiind datorat deficitului funcțional al uroporfirinogen-decarboxilazei și crețterii activității sintetazei acidului amino-levulinic.
În urină se găsesc nivele ridicate de uroporfirină și 7-carboxilat.

Tratament:

Excluderea factorilor precipitanți:

consum de alcool, preparate cu fier, hipocolesterolemiante;

fotoprotecție topică: creme cu factor de protecție solară ridicat;

venesecția pentru aducerea la normal a valorilor sideremiei ( 500 ml sânge la 2 săptămâni până la o valoare a hemoglobinei sub 12g/dl);

tratament cu agenți chelatori ai fierului după primele săptămâni de transfuzii sangvine și adaptat pe parcursul tratamentului: Deferoxamina

Pacienții cu supraîncărcare cu fier devin de obicei deficienți în vitamina C, probabil datorită oxidării vitaminei de către fier. Ca adjuvant în terapia chelatoare, poate fi administrată vitamina C în doze de până la 200 mg pe zi, divizat, începand după prima lună de tratament regulat.

Cazul nr. 6

Fig. 6 Leziuni ale porfiriei cutanate tardive la nivelul fețelor dorsale ale mâinilor

Nume : D. S.

Sex : masculin

Vârstă : 49 ani

Motivele prezentării :

Leziuni dureroase cu răspuns inflamator crescut, cu roseață și prurit localizat la nivelul mâinilor.

Istoricul afectiunii :

Fotosensibilitate crescută și sistem imunitar scăzut

Condiții de viață și de muncă :

Pacientul locuiește în mediul urban și lucrează în industria vopselurilor. Acesta nu fumează, dar consumă alcool cu moderație, fapt ce precipită simptomatologia porfiriei cutanate tardive.

Examenul clinic:

General – în limitele vârstei

Local – La nivelul mâinilor prezintă leziuni dureroase și vezicule acoperite de cruste cu atrofie. Leziunile se vindecă cu depigmentare.

.

Prin corelarea datelor obținute din anamneza și din efectuarea examenului clinic s-a pus diagnosticul de porfirie cutanată tardivă. Diagnosticul de certitudine a fost pus dupa analiza plasmei, urinei și fecalelor – se observă prezența porfirinelor.

Tratament

Se evită expunuerea la soare și se folosesc creme cu factor de protecție ridicat.

O a doua indicație generală pentru formele care sunt legate de alcool, medicamente sau forme toxice, este lămurirea bolnavului și a familiei asupra pericolului pe care îl prezintă acestea.

Cea mai bună abordare : este de a începe o serie 3 flebotomii consecutive, urmat de tratament cu 150 mg/dl de clorochină.

Este necesară monitorizarea transaminazelor și excreția porfirinelor în urină pentru ajustarea dozei de clorochină care este în final temperată la 150 mg de două ori pe săptămână și continuată câteva luni.

Cazul nr. 7

Fig. 7 Porfirie cutanată tardivă la nivel centro-facial

Nume : B. G.

Sex : masculin

Vârstă : 56 ani

Motivele prezentării :

Pacientul a prezentat leziuni la nivelul feței, senzație de mâncărime, roșeață. Pacientul a remarcat exacerbarea simptomatologiei în timpul expunerii la soare.

Istoricul afecțiunii:

Pacientul cunoțtea diagnosticul de porfirie cutanată tardivă. Acesta a fost supus tratamentului la momentul diagnosticarii, dar în prezent simptomatologia a recidivat.

Condiții de viață și muncă :

Pacientul afectat locuiește în mediul urban și lucrează în industria lemnului. Nu este fumătoar și nu consumă alcool.

Examenul clinic :

General – Pacientul acuză crize de gastrită frecvente

Local – Leziunile cutanate predominante sunt veziculele care se rup, producând eroziuni umede, adesea cu bază hemoragică și care se vindecă lent, cu formare de cruste și colorație olacee a pielii afectate. Se constată hipertricoza și modificările pigmentare neomogene.

Confirmarea biochimică a diagnosticului este obținută prin măsurarea excreției urinare de porfirine, măsurarea porfirinei plasmatice și prin determinarea uroporfirinogen-decarboxilazei.

Tratamentul constă în flebotomii repetate, pentru a diminua depozitele hepatice excesive de fier, și doze intermitente scăzute de antimalarice – hidroxiclorochina. Remisiunea pe termen lung a bolii poate fi realizată dacă pacientul întrerupe expunerea la agenții porfirinogeni.

Cazul nr. 8

Fig. 8 Porfirie cutanată tardivă la nivelul liniei scalpului

Nume : C. T.

Sex : masculin

Vârstă : 52 ani

Motivele prezentării :

Pacientul s-a prezentat în cadrul spitalului datorită apariției unor leziuni la nivelul liniei scalpului.

Istoricul afecțiunii :

Afecțiunea a avut o evoluție progresivă, debutând cu un an în urmă.

Condiții de viață și de muncă:

Pacientul lucrează în colectarea deșeurilor, este fumător și consumă alcool în cantități moderate.

Examenul clinic :

General – în limitele vârstei, pacientul acuzând dureri reumatice.

Local – erupție caracteristică după expunerea la soare.

Prin corelarea datelor obținute din anamneza și din efectuarea examenului clinic s-a pus diagnosticul de porfirie cutanată tardivă. Diagnosticul de certitudine a fost pus dupa analiza plasmei, urinei și fecalelor – se observă prezența porfirinelor.

Tratamentul presupune, în primul rând, un regim igieno-dietetic care constă în sistarea consumului de alcool, regim alimentar de protecție hepatică, eventual sărac în glucide, evitarea factorilor toxici hepatici – atât alimentari cât și medicamentoși, dar și evitarea traumatismelor și a expunerii la soare.

Se recomandă flebotomia : 250-500 ml/ săptămâna timp de 1-2 luni până la normalizarea sideremiei și scăderea importantă a porfirinelor din urină ținând sub control nivelul hemoglobinei care nu trebuie să scada sub nivelul 9 g %.

Cazul nr. 9

Fig. 9 Porfirie cutanată tardivă la nivelul fețelor dorsale ale mâinilor

Nume : A. C.

Sex : masculin

Vârstă : 54 ani

Motivele prezentării :

Pacientul a observat evoluția acestei afecțiuni cu aproximativ șase luni în urmă, odată cu începerea administrării tratamentului cu estrogeni pt cancerul de prostată.

Istoricul afecțiunii :

Pacientul locuiește în mediul rural și lucrează în domeniul agricol. Este fumător și consumator de alcool în cantități moderate.

Examenul clinic:

General – Pacientul suferă de cancer de prostată în stadiul incipient cu prognostic relativ bun, confundat anterior cu un adenom de prostată.

Local – la nivelul mainilor se observă leziuni dureroase și distrucție cutanată.

Tratament

Evitarea factorilor declanșatori: expunere solară și evitarea medicației hormonale. După remisiune terapia cu estrogen se poate relua cu atenție. Remisiunea durează de la câteva luni la câțiva ani. Se practică administrarea de chelatori de fier cu desferioxamină. Pentru evitarea durerilor se administrează Tramadol.

Cazul nr. 10

Fig. 10 Porfirie cutanată tardivă la nivel centro-facial și preauricular

Nume : S. N.

Sex : masculin

Vârstă : 48 ani

Motivele prezentării :

Pacientul s-a prezentat la medic din cauza apariției unor pete roșii pe

frunte și centro-facial la nivelul pomeților, mai ales după expunerea solară. Aceste pete roșii dispar în câteva zile și se formează leziuni înconjurate de cruste .

Istoricul afecțiunii:

Pacientul prezintă un sistem imunitar scăzut și un teren alergic. Afecțiunea a fost diagnosticată în urmă cu 2 ani de zile și a avut o evoluție progresivă.

Condiții de viață și de muncă:

Pacientul este pensionat în urma unui accident la locul de muncă, fapt ce l-a afectat din punct de vedere emoțional. Acesta locuiește în mediul urban și consumă alcool în cantități moderate.

Examenul clinic :

General – pe aparate și sisteme în limitele vârstei

Local – hipertricoză, pigmentarea feței, alopecie cicatricială.

.

Prin corelarea datelor obținute din anamneză și din efectuarea examenului clinic s-a pus diagnosticul de porfirie cutanată tardivă. Modificările creșterii părului și ale pigmentării sunt observate la nivelul liniei scalpului, în zona preauriculară și la nivelul zonelor temporale ale feței.

Prin analiza de laborator se constată:

– nivelul urinar al porfirinelor este ridicat, similar cu cel din plasmă și ser;

– nivelul fierului este ridicat;

– se evaluează prezența hemocromatozei;

– nivelul vitaminei C este deficitar.

Tratament

Evitarea soarelui este principala profilaxie a fotosensibilității, pentru a evita apariția de eroziuni, vezicule și ulcerații dureroase.

Flebotomia terapeutică reduce rezervele de fier, ameliorând sinteza hemului. Se urmărește reducerea feritinei până la limita inferioară. Se va asigura non-inducerea anemiei.

Cap. IX Concluzii

Porfiriile reprezintă tulburari metabolice ce rezultă dintr-o disfuncție enzimatică, moștenită sau dobândită, la una din cele 8 enzime porfirin-hem biosintetaza în procesul de sinteză a hemului. Se caracterizează prin supraproducția, acumularea și eliminarea unor compuși porfirinici și precursori ai acestora.

Porfiria cutanată tardivă este cel mai comun tip de porfirie, ce rezultă din activitatea catalitică scăzută de uroporfirinogen-decarboxilază, a V- a enzimă în biosinteza hemului. Raportul bărbați – femei, deși era în favoarea bărbaților, în prezent procentul este aproximativ egal, în urma utilizării pe scară largă a contraceptivelor orale. Se manifestă cel mai des la adulții între 30 și 50 de ani. În special femeile care iau contraceptive orale și barbații pe terapie cu estrogen pt cancerul de prostată .

Substanțele chimice și medicamentele care induc porfiria cutanată tardivă, precum etanolul, estrogenii, hexoclorbenzenul, fenolii, tetraclordibenzo-p-dioxin, provoacă leziuni cutanate caracteristice acestei maladii. Alți factori predispozanți: diabet, hepatită virală tip C și hemocromatoza.

Din punct de vedere clinic se observă o gamă largă de manifestări, dominate de tulburări metabolice și de fotosensibilitate. Leziunile cutanate predominante sunt veziculele care se rup, producând eroziuni umede, adesea cu bază hemoragică și care se vindecă lent, cu formare de cruste și colorație olacee a pielii afectate. Se constată hipertricoză și modificările pigmentare neomogene.

În zonele expuse la soare apar eroziuni, cruste, atrofie si cicatrici. Pielea traumatizată se face crustă și cicatrici la nivelul țesutului regenerat . Primele afectate sunt fețele dorsale ale mâinilor și brațelor, urechile și fața. Alte zone frecvent afectate sunt picioarele, linia scalpului și zonele periorbitale.

Tipul 1 sau tipul sporadic al porfiriei cutanate tardive, nonfamilială – aproximativ 80% din cazuri în care enzima disfuncțională este exclusiv exprimată în ficat.

Prin remisie, activitatea enzimatică în ficat poate reveni la normal. Pacienții o pot manifesta în jurul vârstei de 45 ani frecvent. Masurarea biochimică a porfirinelor și a precursorilor acestora se realizează în urină, fecale și sânge. Biochimic excreția urinară de uroporfirinogen, porfirine heptacarboxilate și coproporfirine pot fi detectate precum și excreția de izocoproporfirină în fecale. Datorită excesului excreției de porfirine, urina pacientului cu porfirie cutanată tardivă se transformă în roșu cafeniu după câteva ore de expunere la lumina naturală și are o culoare roz roșiatică fluorescentă când este expusă la o sursă de lumina UVA.

Prin tratament se urmărește excluderea factorilor precipitanți: consumul de alcool, preparate cu fier și hipocolesterolemiante; fotoprotecție topică: creme cu factor de protecție solară ridicat; venesecția pentru aducerea la normal a valorilor sideremiei ( 500 ml sânge la 2 săptămâni până la o valoare a hemoglobinei sub 12g/dl); sau tratament cu agenți chelatori ai fierului după primele săptămâni de transfuzii sangvine și adaptat pe parcursul tratamentului: Deferoxamină

Pacienții cu supraîncărcare cu fier devin de obicei deficienți în vitamina C, probabil datorită oxidării vitaminei de către fier. Ca adjuvant în terapia chelatoare, poate fi administrată vitamina C în doze de până la 200 mg pe zi, divizat, începand după prima lună de tratament regulat.

În urma studiului clinico-statistic, am observat că bărbații sunt mai afectați de porfirie cutanată tardivă față de femei, într-un procent de aproximativ 65% față de 35 % la femei.

În urma prelucrării datelor, am constatat că 70% dintre pacienți provin din mediul urural și doar 30 % dintre aceștia provin din mediul urban.

Am observat că porfiria cutanată tardivă afectează predominant decadele III și IV într-un procent de 57.49 %. De asemenea, procentul pacienților cu vârste sub 20 de ani a fost de 20 %.

Prin studiul statistic am demonstrat că cele mai multe cazuri s-au înregistrat în anul 2012, diferența procentuală fața de anul anterior fiind de 6.12% .

Am remarcat o frecvență crescută a porfiriei cutanate tardive la femeile cu vârsta cuprinsă între 35 și 64 de ani într-un procent de 54.75% , iar cele cu vârsta cuprinsă între 55 și 34 de ani fiind într-un procent de 16.66%.

La bărbați, cele mai multe cazuri de porfiria cutanată tardivă s-au înregistrat între 35 și 64 de ani, într-un procent de 58.96 % , bărbații prezentând acest tip de afecțiune mai ales în această perioadă.

Studiul a relatat ca majoritatea pacienților afectați de porfiria cutanată tardivă au o vârstă de peste 30 de ani și sunt muncitori, mai ales în domeniul agricol, într-un procent de 30.83 %. Funcționarii sunt afectați într-un procent mai scăzut și anume de 8.33 %. Elevii și studenții au fost afectați într-un procent de 7.5 %, aceste cazuri fiind relativ rare.

Tipul sporadic ( tipul I ) reprezintă aproximativ 58% din cazurile prezentate. Pacienții o manifestă în jurul vârstei de 40 de ani. Tipul ereditar sau tipul autozomal dominant ( tipul al II-lea ) apare la o vârstă fragedă- predomină în jurul vârstei de 20 de ani, dar din punct de vedere clinic este rar întâlnită. Tipul al III-lea apare cu caracteristici clinice și biochimice specifice tipurilor I și II, dar este o formă dobândită toxic și este asociată cu expunerea limitată sau permanentă la diverși compuși clorurați toxici, fiind o formă de natură profesională.

În urma prelucrării datelor s-a putut observa ca factor declanșator consumul de medicamente ce conțin combinații cu estrogen, într-un procent de 24 % , dar și afecțiunile hepatice virale într-un procent de 30%, dar triggerul implicat adesea în această manifestare dermatologică este consumul de alcool.

Acumularea anormală de precursori porfirinici este responsabilă de manifestările clinice și modificările histologice. În cazul porfiriilor cutanate, trăsătura specifică este reprezentată de fotosensibilitatea la nivelul dermului. Crizele acute de porfirie se produc pe fondul existenței unui deficit enzimatic care este amplificat de existența unor factori dobândiți: hormoni, consum de alcool sau alte medicamente.

În concluzie, porfiria cutanată tardivă este o afecțiune în care activitatea enzimei de sinteză a hemului – decarboxilaza uroporfinogenă – este deficitară. Expresia clinică a porfiriei dobândite urmează, de obicei, expunerii la agenți sau condiții care afectează hepatocitele și conduc la hepatosideroză. Acești agenți sunt: etanolul, estrogenul, infecții virale, precum hepatită sau HIV. Fierul în exces declanșează formarea de specii reactive de oxigen și crește stresul oxidativ, facilitând porfirinogeneza.

Expunerea la compuși aromatici polihalogenați din mediu, determină afecțiuni porfirinice toxice, mai ales la persoanele care produc în exces porfirine. Reducerea activității enzimei de sinteză a hemului la 25 % din activitatea normală, determină apariția semnelor clinice .

Bibliografie

Burns T., Breathnach S., Cox N., Griffiths C. (2004). Rook's Textbook of Dermatology Seventh Edition, Blackell Science

Badminton MN, et al: Management of acute and cutaneous porphyrias. int J Clin Pract 2002:56:272.

Chuang TY, et al: Porphyria cutanea tarda and hepatitis C virus.J Am Acad Dematol 1999:41:31.

Crawford RI, et ai: Transient erythmporphyria of infancy. J Am Acad Dermatol 1996;35:833.

Cribier 8, et al: Abnormal urinary copmporphyrin levels in patients infected by hepatitis C virus with or without HIV. Arch Dermatol 1996;132:1448.

Desnick RJ, et al: Congenital erythropoletlc porphyria. Br J Haematol2002;117:779.

Gibson GE, et al: Coexistence of lupus erythematosus and porphyna cutanea tarda In I5 patients. J Am Acad Dermatol 1998;38569.

Gibson GE, et al: Cutaneous abnormalities and metabolic disturbance of porphyrins In patlenfs on maintenance hemodialysis. Clin Exp Dermatol 1997;22:124.

Glynn P, et al: Builws dermatoses In end-stage renal failure. Am J Kidney Dis 1999;34:155.

Green JJ, et al: Pseudoporphyria. J Am Acad Dermatol 2001; . Moder KG: A coproporphyr~a-like syndrome Induced by glipizlde. Mayo Clin Pcoc 1991;66;312.

Murphy GM, et al: Dtagnosls and management of the erythmpoietic porphyrias. Dermatol Ther 2003;16:57.

Murphy GM: The cutaneous porphyrias. Br J Dermatol 1999; 140.573.

Nordmann Y, et al: Hardemporphyna: a variant hereditary coproporphyna. J Clin Invest 1983;72!1139.

Okano J, et al: Interfemn treatment of PCTassociated withchmnic hepatitis type C. Hepatogastmenternlogy 1997;44:525.

Paller AS, et al: Purpuric photothempy-induced eruption in transfused neonates. Pedlatncs 1997;100:360.

Parsons JL, et al. Nerologlc disease In a chlid wlth hepatoerythropotetioporphyria. Pediatr Dermatol 1994;11:216.

Rosen CF: Topiicai and systemic photopmtectlon. Demtoi Ther 2003;16:8.

Sampietro M, et al: Iron overload in PCT. Haematologica 1999; 84:248,

Sams H, et al: Porphyria cutanea tarda, hepatitis C, alcoholism. and hernaochromatos~sC. utls 2004:73:188.

Sarhany RP. The management of porphyria cutanea tarda Clln Exp Dermatol 2001 :26:225.

Schanbacher CF, et al: Pseudoporphyr~a. Mayo Cl~n Proc 2001;76:488.

Shleh S, et al: Management of porphyria cutenea tarda in the setting of chron~c renal failure. J Am Acad Denatol 2000: 42:645.

Tremblay J-F, et al: Pseudoporphyria associated with hemodialysis treated with N-acetylcysteine. J Am Acad Dermatol 2003;49:1189.

TsukazaM N, et al: Porphyria cutanea tarda and hepatitis C virus infection. Br J Dermatol 1998:138:1015. Dermatol 2003;139:1373.

Kauppinen R: Porphyrlas. Lancet 2005;365.241.

Lecha M. Erythropo~et~pom toporphyna. Photodermatol Photoirnmunol Photomed 2003;19:142.

Lecha M, et al: Diagnos~s and treatment of the hepatic porphynas. Dermatol Ther 3003;16:65.

Urn HW: Pathogenesis of photosemitivity in the cutaneous porphynas. J Invest Derrnatol 2005;124:xvi.

Llm HW, et al: The cutaneous porphyrias. Sernin Cutan Med Surg 1999;18.285.

Mansourati FF, et al: PCT and HIV/AIDS. int J STD AIDS 1999;1051.

Mathews-Roth MM, et ai: A double-blind study of cysteine photoprotection In erythropo~et~pc rotoporphyria. Photodermatol Photoirnmunol Photomed 1994:10:244.

Moder KG: A coproporphyr~a-like syndrome Induced by glipizlde. Mayo Clin Pcoc 1991;66;312.

Murphy GM, et al: Dtagnosls and management of the erythmpoieticporphyrias. Dermatol Ther 2003;16:57.

Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet. 2010;375:924–37.

Poblete Gutiérrez P, Kunitz O, Wolff C, Frank J. Diagnosis and treatment of the acute porphyrias: an interdisciplinary challenge. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 2001;14:393–400.

Schultz JH. Ein fall von pemphigus leprosus, kompliziert durch lepra visceralis. Inaugural Dissertation, Greifswald, 1874.

Baumstark F. Zwei pathologische harnfarbstoffe. Pflügers Archiv für Gestinale Physiologie. 1874;9:568–84.

Günther H. Die haematoporphyrie. Deutsches Archiv für Klinische Medizin. 1911;105:89–146.

Bickers DR, Frank J. The porphyrias. In: Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI, et al. (eds). Dermatology in General Medicine, 7th edn. New York: McGraw-Hill, 2007:1228–56.

Whatley SD, Ducamp S, Gouya L, et al. C-terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause X-linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. Am J Hum Genet. 2008;83:408–14.

Kessel D. Determinants of hematoporphyrin-catalyzed photosensitization. Photochem Photobiol. 1982;36:99–101.

Sandberg S, Romslo I. Porphyrin-induced photodamage at the cellular and the subcellular level as related to the solubility of the porphyrin. Clin Chim Acta. 1981;109:193–201.

Kauppinen R. Porphyrias. Lancet. 2005;365:241–52.

Grandchamp B, Puy H, Lamoril J, et al. Review: molecular pathogenesis of hepatic acute porphyrias. Gastroenterol Hepatol. 1996;11:1046–52.

Méndez M, Poblete-Gutiérrez P, García-Bravo M, et al. Molecular heterogeneity of familial porphyria cutanea tarda in Spain: characterization of 10 novel mutations in the UROD gene. Br J Dermatol. 2007;157:501–7.

Elder GH. Human URO-D defects. In: Orfanos CE, Stadler R, Gollnick H (eds). Dermatology in Five Continents. Berlin: Springer-Verlag, 1988:857–60.

Brady JJ, Jackson HA, Roberts AG, et al. Co-inheritance of mutations in the uroporphyrinogen decarboxylase and hemochromatosis genes accelerates the onset of porphyria cutanea tarda. J Invest Dermatol. 2000;115:868–74.

Holme SA, Whatley SD, Roberts AG, et al. Seasonal palmar keratoderma in erythropoietic protoporphyria indicates autosomal recessive inheritance. J Invest Dermatol. 2009;129:599–605.

Frank M, Doss MO. Severe liver disease in protoporphyria. Curr Probl Dermatol. 1991;20:160–7.

Gouya L, Puy H, Robreau AM, et al. The penetrance of dominant erythropoietic protoporphyria is modulated by expression of wildtype FECH. Nat Med. 2002; 30:27–8.

Desnick RJ, Astrin KH. Congenital erythropoietic porphyria: advances in pathogenesis and treatment. Br J Haematol. 2002;117:779–95.

Roberts AG, Elder GH, de Salamanca RE, et al. A mutation (G281E) of the human uroporphyrinogen decarboxylase gene causes both hepatoerythropoietic porphyria and overt familial porphyria cutanea tarda: biochemical and genetic studies on Spanish patients. J Invest Dermatol. 1995;104:500–2.

Green JJ, Manders SM. Pseudoporphyria. J Am Acad Dermatol. 2001;44:100–8.

Murphy GM. Diseases associated with photosensitivity. J Photochem Photobiol B. 2001;64:93–8.

Stölzel U, Köstler E, Schuppan D, et al. Hemochromatosis (HFE) gene mutations and response to chloroquine in porphyria cutanea tarda. Arch Dermatol.2003;139:309–13.

Harms J, Lautenschlager S, Minder CE, Minder EI. An alpha-melanocyte-stimulating hormone analogue in erythropoietic protoporphyria. N Engl J Med. 2009;360:306–7.

Crimlisk HL. The little imitator-porphyria: a neuropsychiatric disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;62:319–28.

Handschin C, Lin J, Rhee J, et al. Nutritional regulation of hepatic heme biosynthesis and porphyria through PGC-1alpha. Cell. 2005;122:505–15.

Kauppinen R, von und zu Fraunberg M. Molecular and biochemical studies of acute intermittent porphyria in 196 patients and their families. Clin Chem. 2002;48:1891–900.

Frank J, Christiano AM. Variegate porphyria: past, present and future. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol. 1998;11:310–20.

Kühnel A, Gross U, Doss MO. Hereditary coproporphyria in Germany: clinical-biochemical studies in 53 patients. Clin Biochem. 2000;33:465–73.

Dhar GJ, Bossenmaier I, Petryka ZJ, et al. Effects of hematin in hepatic porphyria. Further studies. Ann Intern Med. 1975;83:20–30.

Goetsch CA, Bissell DM. Instability of hematin used in the treatment of acute hepatic porphyria. N Engl J Med. 1986;315:235–8.

Tenhunen R, Mustajoki P. Acute porphyria: treatment with heme. Semin Liver Dis. 1998;18:53–5.

Mustajoki P, Nordmann Y. Early administration of heme arginate for acute porphyric attacks. Arch Intern Med. 1993;153:2004–8.

Kauppinen R:Porphyrias.Lancet 365:241, 2005

Pawliuk R et al : Prevention of murine erythropoietic protoporphyria-associated skin photosensitivity and liver disease by dermal and hepatic ferrochelatase.J Invest Dermatol 124:256,2005

Elder GH, Lee GB, Tovey JA: Decreased activity of hepatic uroporphyrinogen decarboxylase in sporadic porphyria cutanea tarda.N Engl J Med 299:274 1978

Brady JJ et al: Co-inheritance of mutations in the uroporphyrinogen decarboxylase and hemocromatosis genes accelerates the onset of porphyria cutanea tarda.J Invest Dermatol 115:868,2000

Roberts Aget al: Increased frequency of the haemochromatosis Cys282Tyr mutation in sporadic porphyria cutanea tarda.Lancet 349:321, 1997

Kordac V,Papezova R,Semradova M: Chloroquine in the treatment of porphyria cutanea tarda.N Engl J Med 296:949, 1977

Swanbeck G,wennersten G: Treatment of porphyria cutanea tarda with chloroquine and phlebotomy. Br J Dermatol 97:77, 1977

Mustajoki P et al : Heme in the treatment of porphyrias and hematological disorders.Semin Hematol 26:1,1989

Gouya L et al : The penetrance of dominant erythropoietic protoporphyria is modulated by expression of wildtype FECH. Nat Genet 30:27, 2002

Mathews-Roth MM, Michel JL, Wise RJ: Ameliroation of the metabolic defect erythropoietic protopophyria by expression of human ferrochelatase in cultured cells. J invest Dermatol 104:497, 199

Pawliuk R et al :Long term cure of the photosensitivity of murine erythropoietic protoporphyria by preselective gene therapy.Nat Med 5:768 , 1999

Thomas C et al: Correction of congenital erythropoietic porphyria by bone marrow transplantation. J Pediatr 129:453, 1996

McColl KE, Moore R : The porphyrias : An example of pharmacogeneticdisease.Scott Med J 26:32, 1981

Mustajoki P, Nordmann Y : Earli administration of heme arginate for acute porphyric attacks. Arch Intern Med 153:2004, 1993

Meissner PN et al : a R59W mutation in human protoporphyrinogen oxidase results in decreased enzyme activity and is prevalent in South Africans with varegate porphyria. Nat Genet 13:95 .1996

Lamoril J et al : A mmolecular defect in coproporphyrinogen oxidase gene causing harderopoporphyria. Hum Mol Genet 4:275, 1995

Doss M et al : New type of hepatic porphyria with porphobilinogen synthase defect and intermitent acute clinical manifestation.Klin Wochenschr 57:1123, 1979

Harraway Jr et al : Dual porphyria with mutations in both the UROD and HMBS genes. Ann Clin Biochem 43:80,2006

Fontanellas A et al : Successful therapeutic effect in a mouse model of erythropoietic protopophyria by partial genetic correction and fluorescence based selection of hematopoietic cells. Gene Ther 8:618, 2001 .