Cercetarea Biofarmaceutica Si Elaborarea Documentatiei Tehnice DE Normare A Formei Medicamentoase Industriale Pangrol 10000 Capsule N20

Medicina

Cercetarea Biofarmaceutica Si Elaborarea Documentatiei Tehnice DE Normare A Formei Medicamentoase Industriale Pangrol 10000 Capsule N20

Byadmin ianuarie 1, 2024

CERCETAREA BIOFARMACEUTICĂ ȘI ELABORAREA DOCUMENTAȚIEI TEHNICE DE NORMARE A FORMEI MEDICAMENTOASE INDUSTRIALE PANGROL 10000 CAPSULE N20.

CUPRINS

Introduceri teoretice

Actualitatea temei. Pancreatita este una dintre cele mai severe patologii a organelor cavității abdominale. Datorită debutului acut, gravității manifestărilor clinice, pronosticului rezervat, precum și a unei letalități ridicate, patologia respectivă a primit denumirea de “dramă abdominală”, ea fiind încadrată în grupul catastrofelor majore ale organismului. Ea este un ansamblu de leziuni inflamatorii ale glandei pancreatice și eventual ale țesutului pancreatic, generate de un process de autodigestie. A fost și rămîne una din problemele cele mai dificile ale patologiilor abdominale, fiind asociată cu o letalitate înaltă. Simptomele acestei patologii se mainifestă prin: dureri abdominale, balonări, acumulări de gaze în intestine, scaun neregulat, colici[6, p. 70].

Aproape 80% din cazurile de pancreatită acută sunt determinate de calculii biliari și de alcool. Femeile sunt de aproximativ 1,5 ori mai afectate în comparație cu bărbații de pancreatită produsă de calculi biliari. În mod normal, pancreasul secretă lichid pancreatic în duoden, prin ductul pancreatic. Lichidul pancreatic conține enzime digestive în formă inactivă și inhibitori care inactivează enzimele care se activează înainte de a ajunge în duoden.

Scopul de bază a proectului de licență constă în cercetarea biofarmaceutică și elaborarea documentație tehnice de normare a capsulelor Pangrol 10000

obiective:

• Studiul capsulelor ca formă medicamentoasă;

• Analiza formei medicamentoase capsule gelatinoase tari Pangrol 10000;

• Elaborarea documentației tehnice și respectarea normelor de producere conform GMP.

CAPITOLUL 1. REVIUL LITERATURII. CAPSULE CA FORMĂ FARMACEUTICĂ

Capsulele sunt preparate farmaceutice formate din învelișuri care conțin doze unitare de substanțe active asociate sau nu cu substanțe auxiliare, destinate administrării pe cale per orală. În mediul gastrointestinal capsulele se dizolvă și pun în libertate conținutul. Învelișul de gelatină poate conține plastifianți inerți, agenți tensioactivi, conservanți, coloranți și pigmenți. Actualmente deosebim deasemenea și capsule rectale, vaginale etc. Spre deosebire de drajeuri și comprimate, în capsule substanța actvă și eventual aditivii sînt neaglomerați, ceea ce permite punerea în libertate a conținutului imediat după dizolvare sau înmuerea învelișului. Scopul inițial al utilizării capsulelor a fost mascarea gustului neplăcut și ușurarea administrării. Astăzi prevalează opinia că biodisponibilitatea medicamentelor sub formă de capsule este superioară celorlalte preparate solide de uz oral. Capsulele prezintă avantajul unei dozări exacte a substanțelor corespunzătoare și o posibilitate agreabilă de administrare. Clasificarea capsulelor gelatinoase poate fi făcută după duritatea pereților. Se disting doua grupe: capsule gelatinoase elastice sau moi și capsule gelatinoase tari, cu capac sau operculate.Capsulele gelatinoase sunt învelișuri rigide de formă cilindrică (capsule operculate) sau flexibile (moi), de formă sferică (perle), constituite dintr-un înveliș alcătuit din gelatină, la care se adaugă și alți adjuvanți ( plastifiant: glicerol; opacifiant: dioxid de titan, coloranți etc.) în care se întroduc substanțe medicamentaose asociate cu exciăienți sub formă de pulberi, granule, paste (în cele operculate), mase lipofile topice (care la răcire se întăresc), respectiv soluții neapoase (în perle). Sunt destinate administrării interne.Conținutul capsulelor poate fi constituit din una sau mai multe substanțe active, asociate sau nu cu excipienți, precum: diluanți, lubrifianți și dezagreganți. Conținutul nu trebuie să provoace deteriorarea învelișului. Învelișul este atacat, după administrare, de sucurile digestive, rezultînd eliberarea conținutului. Forma capsulelor gelatinoase este prezentată în fig.1. Capsulele gelatinoase moi au formă sferică, ovulară sau cilindrică și au dimensiuni diferite, capacitate de pînă la 1,5 ml, cu sau fără îmbinări. În ele pot fi încapsulate substanțe medicamentoase lichide sau formă de pastă. Capsulele cu capacitatea 0,1-0,2 ml cu soluții uleioase sînt numite uneori perle (perla gelatinosae), iar cele cu gît alungit-tubatine (tubatinae), din care este ușor expulzat conținutul tăind capătul (sînt destinate pentru copii) [11, p. 447].

Fig.1 Forma capsuleor gelatinoase tari

Avantaje:

• Dozarea exactă a substanțelor medicamentoase .

• În capsule se pot administra pulberi care se lichefiaza , lichide, uleiuri , substanțe medicamentoase cu gust sau miros neplacut.

• Este posibilă dirijarea locului de absorbție a medicamentului.

• Din punct de vedere farmaceutic capsulele dure prezintă o serie de caracteristici (cele mai multe, comune și capulelor moi ) pentru care sunt considerate forma farmaceutica idială de formulare a medicamentelor administrate pe cale orală.

Extinderea folosirii capsulelor gelatinoase se justifică prin avantajele următoare;

• compoziția simplă a formulării: necisită sau nu excipienți, ceea ce permite controlarea posibilelor incompatibilităților și evitarea acestora;

• conținutul: dozele unitare de substanțe medicamentoase sunt prezentate ca;

– pulbere: eliberare rapida ;

– granulat: curgere inbunătățită și volum redus ;

– microcapsule: eliberare modificată;

• fabricarea facilă și rapidă, cu o precizie superioară a dozării în tehnologiile moderne, față de comprimate și drajeuri; nu este necesar compactarea masei pulverulente ca ]n cazul comprimatelor ( cu excepția micșorări volumului de greutate aparentă).

•Echipamentul modern de umplere oferă o flexibilitate care face posibilă umplerea multiplă cu sistem divers: pulberi, bile, granule, tablete, semisolide în aceeaș capsulă, care oferă multe posibilități în dozarea formei și evitarea încompatibilităților, prin separarea comprimatelor sau pri eliberarea controlată sau modificată a substanței medicamentoase;

• capsulele tari sunt idiale pentru distribuirea de produse cu eliberare modificată tip granule sau sfere, astfel încît acestea pot fi umplute fără procese de comprimare, în care particolele pot fi rupte sau să se compromită integritatea învelișurilor care asigură eliberarea cotrolată;

• volum mic :facilitate la depozitare și transport;

• maschiază gustul și mirosul neplăcut al unor substanțe;

• asigură protecție și tabilitatea substanțelor active; capsula este unica formă farmaceutică care se ingeră cu recipientul său; ca efect, acesta protejează substanțele de agenți externi ( umeditate, lumină, oxidare, praf…), pot fi închise ermetic; în plus, integritaea sa fizică poate fi mărită prin condiționare în blistere;

• caractere macroscopice bune:aspecete agreabile; se pot selecționa culori variate; nu au gust, dar pot fi aromatizate; sunt ușor de înghițit, datorită formei lor alungite, suprafeței lucioasee și umectării rapide în contact cu saliva, astfel încît alunecă ușor (administrarea comodă );

• identificarea facilă: culoarea poate fi corelată cu substanțele active, astfel încît pacientul recunoaște ușor medicamentul, unele pot și inscripționări specifice;

• versatilitatea:prepararea în oficină și în farmacia de spital permite selecționarea de compoziție și doze variate, în funcție de pacient;

• posibilitatea de realizare a unor forme interosolubile sau cu ac’iune prelungită;

• toleranță bună: unele substanțe medicamentoase sunt mai bine tolerate de mucoasa gastrică dacă sunt adminstrate sub formă de capsulă, decît ca tablete, de exempul, indometacinul;

• capsulele gelatinoase tari sunt activate pentru testele clinice “ oarbe” (engl. blinded) și pentru studiile preliminare ale substanțelor active.

• cedarea substanțelor active poate fi dirijată:

în stomac, deoarece învelișul gelatinos nu limitează dizolvarea care este rapidă, iar nivelele serice apar la 10-20 minute după administrarea orală,

la nivelul intestinului : capsulele al cărora învelișul este acoperit și devine gastrorezistent (interosolubil) ;

• Biodisponbilitatea superioară altor preparate solide (coprimate, drajeuri, pilule); această derivă lui faptul că pereții de gelatină se rup și se dizolvă rapid, producîndu-se o eliberare rapidă a substanțelor active.

• conservarea un timp îndelungat, prin păstrare în absență umedității;

• folosirea formei de capsulă gelatinoasă și pentru medicamente administrate pe alte căi: vaginală, rectală, topică.

Dezavantaje:

• În capsule nu este posibilă administrarea substanțelor care dizolvă gelatina (soluții apoase) sau care reacționează cu gelatina (cloralhidratul).

• cost de producție mare, numai la nivel industrial ; în oficină și farmacia de spital, această problemă este inexistentă ;

• dificultăți de tehnologie :dezavantaje privind uprafața capsulei netede în mașina automată de umplere față de mașinele cu viteză mare de producție a tabletelor.

• depozitare cu grijă : capsulele gelatinoase dure suntsensibile la schimbările de temperatură și la variațiile de umeditate ambiantă. Se vor păstra la o temperatură de 30⁰ C, protejate de radiațiile solare directe în mediu uscat ;

• limite de aplicare :nu toate persoanele pot înghiți, copii, bătrînii și pihopații ;

• limite în conținut :substanțele care reacționează la gelatină, o dizolvă sau măresc permiabilitatea pereților, nu pot fi dozate în capsule ;

• stagnarea în esofag : uneori, atît capsulele gelatinoase cît și tabletele pot adera de esofag și rămîn pe loc mai mult timp, ceea ce are ca rezultat o concentrație înaltă de substanță medicamentoasă [ 10, p. 187 ].

Scurt parcurs în istoria dezvoltării capsulelor.Capsula vine din latinește ”Capsula” ceea ce inseamna “înveliș, cutie, membrane. Încorporarea medicamentelor în înveliș demult frămînta atenția savanților. Primele informații în acest domeniu dateaza din 1833. Pe cînd în 1848 englezul James Murdock a descris tehnologia capsulelor tari. În 1877 în S.U.A. Hubel a construit un automat pentru prepararea capsulelor prin metoda imersării și pentru prima dată au fost preparate capsule în cantități enorme. În 1933 au fost deschise primele uzine de fabricare a capsulelor la firma Americana ‘’Scherer ‘’ în Detroit. Actualmente producerea internațională a capsulelor a atins un nivel deosebit. Deci după datele firmei suedeze “Capsugel’’ anual în lume se prepară peste 60 milirde capsule , din care mai mult de 20 miliarde revin celor moi. Numai firma “Leiner “ din Anglia livrează anul peste 300 milioane capsule gelatinoase moi, mai mult de 60 denumiri uzina ‘’Slough’’ din S.U.A. 4 miliarde capsule gelatinoase tari. În S.U.A. se folosesc indeosebi capsule tari, pe cînd în Europa –moi. Indutria farmaceutică livreaza în capsule gelatinoase tari foarte multe preparate dintre care unul este Pangrol 1000. Prima capsulă dură din 2 bucăți a fost inventată de un francez, farmacistul J.K.LEHUBY care a patentat invenția în Franța în 1846, denumind-o “Învelișuri medicinale”. Aceste învelișuri erau perechi de cilindri confecționați din gelatină cu capete deschise care se adăptau unul de altul. Inițial, în patentul lui LEHUBY, pereții capsulelor erau fabricați din amidon sau topiacă, îndulcit cu sirop, deși anexele ulterioare adăugate la patent revendicau carrageen-ul 1847 și amestecurile de carragieen cu gelatin (1850). Prima persoană care a descries capsula din două piese, preparată din gelatin a fost cu James MURDOCK, în patentul englez din 1848, care este adesea creditat ca inventatorul capsulei moderne de gelatină, tare. Din cauza că MORDOCK a fost de profesie agent de patente s-a sugerat că e lucrat în numele lui J.K.LEHUBY. Obținerea lor se realizează prin imersia formelor metalice placate cu argint într-o soluție de gelatină, după care se scoteau formele și se lăsau sa se usuce. Eficacitatea acestor capsule depindea de exaccitatea cu care erau realizate cele două bucăți. Dizolvarea acestui tip de capsule a stagnat pînă în momentul momentul în care a putut fi elaborat un sistem de forme exact, dar ieftin [ 2, p. 448 ].

Clasificarea capsulelor

1.În funcție de duritatea pereților :

Capsule gelatinoase moi (flexibile)

Capsule gelatinoase tari

2.După modul de preparare:

Imersie(scufundare)

Ștanțare(perforare, presare)

Picurare

Capsule gelatinoase tari:

Capsulele gelatinoase tari se compun dintr-un înveliș constituit din 2 părți cilindrice, prefabricate, deschise la o extremitate și avînd celălalt capăt închis și rotunjit. Fabricarea învelișului de gelatină se face industrial. Formularea conținutului capsule gelatinoase tari trebuie să țină seama de particularitățile tehnologice ale aparaturii folosite la umplere și de cerințele legate de cedarea substanței medicamentoase, de stabilitate, puritate, inocuitate. Aspectul cel mai important este elaborarea unui amestec omogen, cu o curgere liberă, dacă materialul este o pulbere, sau cu anumite proprietăți de adeziune, dacă materialul se umple precomprimat. De asemenea trebuie evitate interacțiunile fizico-chimice care pot să apară între substanța medicamentoasă și adjuvanți sau peretele capsule. Substanța activă amestecată omogen cu excipienți se întroduce în una din cele două părți, apoi ce-a de- a doua se îmbină cu prima. Siguranța îmbinării poate fi îmbunătățită prin măsuri corespunzătoare. Capsulele gelatinoase tari se prepară din gelatină prin imersie sau ștanțare , au formă cilindrică, si sînt formate din cite o pereche de semicapsule cu diametre care diferă foarte puțin, cu diametrul mai mare servind drept capac. Aceste capsule se mai numesc și operculate. Ele au rolul unor recipiente în care se încorporează medicamentele. În capsulele gelatinoase operculate se condiționează de obicei pulberi sau grnule în care substanțele medicamentoase sunt asociate cu diferiți excipienți [ 2, p. 459 ].

Administrarea pe cale orală a capsulelor operculate. Calea orală, cea mai frecventă cale de administrare a medicamentelor, numită și cale bucală, enterală sau gastrointestinală, face parte- împreună cu calea sublinguală și cea rectală- din calea digestivă (tractul digestiv), care permite absorbția medicamentelor de-a lungul circuitului normal urmat de alimente. Calea orală constă în administrarea medicamentului pe gură (per os; lat. Per=pe +os, oris=gură), medicament pe care bolnavul îl înghite. De aici, prin esofag, în stomac și apoi în intestinul subțire, iar prin absorbție în sînge de unde este vehiculat în tot organismul, conduce la efectul terapeutic scontat. Cele doua zone previlegiate, pentru absorbția substanței medicamentoase, ale sistemului gastro-intestinal sunt, în ordinea importanței, intestinul subțire și stomacul. Amîndouă se pretează la un eventual efect al primului pasaj și substanțe medicamentoasă poate suferi transformări la nivelul hepatic, înainte de a ajunge circulația sanguină. Calea orală reprezintă o cale generală de administrare a medicamentelor, numit și cale sistemică.

Capsulele operculate pentru administrare per orală trebuie să fie aplicate pe limbă și înghițite cu un pahar cu apă. Administrarea formelor solide cu o cantitate suficientă de apă este foarte important. Unii pacienți pot înghiți capsulele sau comprimatele fără apă, dar aceasta este destul de periculos, din cauza posibilității de a se opri în esofag. Deasemenea poate apărea o ulcerație esofagiană după ingerarea de capsule uscate, fărăr apă, în special înainte de culcare. Astfel sunt: aspirina, clorura de potasiu, antiinflamatoarele nesteroidiene, antibiotice ca teraciclina, sulfatul feros. În general, pacienții cu tulburări de reflux gastroesofagian trebuie să-și ia medicamentul cu o cantitate mare de apă pentru a evita refluxul, după o oră. Administrarea per orală a medicamentelor, în relație cu alimntele este foarte importantă, deoarece biodisponibilitatea și efectul unor substanțe medicamentoase pot fi mult afectate de hrană și unele băuturi. De aceea, pentru unele medicamente se specifică o administrare înainte de masă, cu un anumit timp, pentru altele, în timpul mesei, iar pentru altele, după masă, la un anumit timp.

Pancreatita. În determinismul etiologic al pancreatitei se acorda mare importanță abuzului alcoolului și supraalimentării ce il acompaniază, consumul excesiv de grăsimi, calculilor biliari și polipilor din canalul pancreatic, leziunilor mecanice de pancreas și in sfincterul ampulei hepatopancreatice prin traumatisme și intervenții chirurgicale, factorului infecțios , intoxicației, inclusiv prin acțiunea unor sunbstanțe medicamentoase(imunosupresivele, diazidele).

Activitatea patogenică a sus numiților factori etiologici este potențată important de creșterea sub influența lor a secreției de suc pancreatic, de scurgerea dificilă a secretului, creșterea presiunii din canalul pancreatic , de refulare în canal al bilei și chimului duodenal(conținăînd enterokinază) de modificările microcirculației, troficității și proprietățile de barieră a pancreocitelor. Veriga patogenetică de cea mai mare importanță pentru apariția pancreatitei este activizarea grăbită a enzimelor (tripsină, calicreină, elastăză, fosfolipază A) imediat în canaliculii și celulele glandei prin acțiunea enterokinazei, bilei sau în procese de autocataliză, dacă au fost lezate pancreocitele. Consecința acestor procese devine autoliza țesutului glandular (pancreasul se autodigeră), necrotizarea unor sectoare aparte din acesta și elaborarea de substanțe toxice (lizolecitină) și biologic active din numărul cărora fac parte kininele, cu efectul vascular și hipotensiv major. Lansarea de peptidaze și alte enzime pancreatice în sînge determină grave perturbări ale hemodinamicii, respirației și altor funcții de importanță vitală (șocul pancreatic). Un rol important la determinarea patogenetică a dereglarilor menționate revine dezechilibrului produs între enzimele proteolitice și substanțele ce le inhibă –niște produse ale glandei pancreatice însăși și altor organe (glandele salivare, plămîni), folosite cu mult succes în tratamentul pancreatitelor. Anumită valoare patogenică pentru declanșarea pancreatitei, în special a celei cronice, se acordă tulburărilor de circulație sangvină a pancreasului (pe fond de ateroscleroză, boală hipertonică), precum și factorului imunologic (autoalergic), adevăr confirmat de descoperirea unor anticorpi antipancreatici în sîngele unor persoane bolnave de colestopancreatită. Boala este atribuită proceselor autoagresive locale sau generale în reacții alergice, infetare, intervenții toxice etc.., care provoacă o autoactivare intraviscerală precoce nedirijată a fermenților pancreatici, în primul rînd al tripsinei și lipazei, ceea ce duce la instalarea, menținerea și progresarea fenomenelor de autoliză pancreotisulară. Boala se instalează de obicei dupa vîrsta de 40 ani, mai frecvent la femei (cca 3/4 dintre suferinzi) [ 15, p. 342 ].

Factori predispozanți și etiodeclanșatori:

1. Factorul alimentar sau toxialimentar: abuz cronic de alcool, grăsimi dulciuri și condimente, regim alimentar dezordonat, mese copioase etc.;

2. Pancreatita acută suportată în trecut ;

3. Afecțiuni cronice sau perturbări disfuncționale ale organelor digestive-colelitiază și colecistită sau dischinezie biliară, hipoaciditate gastrică, obturarea sau dischinezia ductelor pancreatice etc. Nu neaparat cu invadarea lor microbiană sau parazitară;

4. Factorul toxic sau toxialergic: noxe profesionale-solvenți organici, compuși ai metalelor grele etc. Tratament îndelungat cu glucocorticoizi, reacții alergice repetate etc;

5. Dereglări nutritive locale: insuficiență circuatorie prin compresiune vasculară, tromboembolii, anomalii marfoanatomice, hemoragii spontane sau postraumatice, scleroză vasculară difuză;

6. Perturbări ale metabolismului calcar (fosfocalcar): hiperparatiroidism în hiperplasie sau adenom paratiroidan, insolvabilitatea selectivă a digestiei intestinale și reabsorbției renale, vizînd metabolismul și homeostaza fosfocalcică;

7. Factorul erodoconstituțional: hiperaminoaciduria, grupa sangvină, disfermentopatia congenitală, steatorea pancreatică congenitală.

Enzimele. Enzimele au proprietăți asemămănătoare cu proteinele.

Majoritatea enzimelor sunt precipitate de alcool, acid tanic, săruri de metale grele sau soluții concentrate de săruri. Activitatea enzimelor este distrusă prin încălzire la 80⁰, înafară de oxidaze care trebuie încălzite la 100⁰.

Pepsina. Este o enzimă proteolitică extrasă din stomacul porcinelor. Se dizolvă cu timpul în apă și în alcool diluat. Este insolubilă în alccool concentrat, eter și cloroform. Soluțiile apoase sînt ușor opalescente și au reacție slab acidă. Soluțille de pepsină dau precipitate cu acidul tanic, galic, săruri de metale grele. Deasemenea este precipitată de către carbonatul bazic de bismut, dar subnitratul de bismut nu produce precipitare. Alcoolul concentrat precipită pepsina. Activitatea pepsinei este distrusă de alcali, acizi puternici și temperaturi de peste 70⁰. Deasemenea, agitarea prelungită distruge activitatea soluțiilor de pepsină. Adăugarea de 20% glicerina mărește stabilitatea soluțiilor de pepsină care îșîi păstrează activitatea un timp mai îndelungat. Ph-ul influențează stabilitatea soluțiilor de pepsină. Astfel soluțiile care au un pH cuprins între 4,5 și 5,5 îsi mențin activitatea un timp mai îndelungat decît cele preparate la pH 2,5. Pepsina la pH 1-2 degradează albuminele cu greutate moleculară mare pînă la peptone.

Peptona pancreatică este un produs rezultat în urma acțiunii pancreatinei asupra substanțelor proteice și este formată din polipeptide și aminoacizi. Este solubilă în apă, insolubilă în alcool și eter. Soluția apoasă are reacție neutră sau slab acidă. Activitatea digestivă este mai mare în soluții neutre sau slab alcaline. Activitatea peptonei pancreatice este distrusă de acizi minerali, alcali puternici, caldură, alcool și de unele săruri de metale grele [ 12, p. 522 ].

Deținătorul autorizației de punere pe piață.BERLIN-CHEMIE AG (MENARINI GROUP) Glienicker Weg 125, D-12489 Berlin, Germania.

Berlin Chemie AG este o companie de tradiție și a trecut printr-o dezvoltare dinamică. Istoria în Berlin-Adlershof datează din 1890. Unii dinre angajați reprezintă a cincea generație implicată în dezvoltarea, producerea și vînzarea medicamentelor pentru această companie cunoscută acum Berlin –Chemie AG. Sînt în mod special legați de sediul principal din Berlin caruia îi rămîn loiali. În același timp sînt o companie cosmopolită. Propriile organizații sînt active în mai mult de 30 țări europene și asiatice. În total sunt angajați în mai mult de 70 de țări.

Berlin Chemie AG in Moldova a fost deschis în noembrie 1999 în condiție de o gravă criză economică și financiară, fiind format din doar 1 persoană și avînd un portofoliu de 14 medicamente. Succesul care a urmat perioada de 16 ani s-a datorat unei echipe de tineri motivați care învață repede și sunt dornici de noi realizări.

CAPITOLUL II. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A CAPSULELOR PANGROL 10000

Fig.2 Preparatul medicamentos capsule Pangrol

I. Generalități

Denumirea produsului farmaceutic:

Pangrol 10000 capsulas

Capsule Pangrol 10000

КапсулыПангрол 10000

Produsul farmaceutic: capsule gelatinoase tari, opace, cu corpul de culoare galben-deschisă și căpăcel de culoare galben-verzuie, care conțin mini-comprimate gastrorezistente omogene, lucioase, de culoare cafeniu-dechisă.

Compoziția cantitativă:

1 capsulă conține:

Substanță activă: pancreatină cu activitate lipolitică 10000 unități Ph. Eur, activitate amilolitică nu mai puțin de de 9000 unități Ph. Eur, activitate proteolitică nu mai puțin de 500 unități Ph. Eur.

Substanțe auxiliare: nucleul mini-comprimatelor: croscarmeloz de sodiu, celuloză microcristalină, ulei de ricin hidrat, dioxid de siliciu coloidal anhidru, stearat de magneziu; filmul mini-comprimatelor: dispersia copolimerului acidului metacrilic și etilacrilat de 30%, talc, trietilcitrat, emulsie de simeticonă de 30% (care constă din simeticonă, macrogol, tristearat sorbitan, metilceluloză, dimetililoxan, stearat de macrogol, mono-și digliceride, macrogol, gumă xantinică, trigliceride, acid benzoic, glicerină, clorură de sodiu, octametilciclotetrasilaxon, acid sorbinic, acid sulfuric, apă purificată); capsula: oxid de fier (E 172), oxid și hidroxid de fier x H2O (E 172), indigocarmin (E 132), galben de chinolină (E 104), dioxid de titan (E 171), gelatină [ 14, p. 710 ].

Compoziția cantitativă.

Tabelul 1

Pancreatina. Pentru a dobîndi pancreatina, pancreasurile proaspete sau inghețate colectate de la bovine sua porcine (indeosebi) se trec prin mașina de tocat carne se preseaza si sucul scurs se precipită cu etanol. Precipitatul se spală cu etanol, se usucă și se triturează în pulbere. Se controlează activitatea tripsinei și se diluiază cu zahăr lactic pînă se obține un preparat cu activitate de 25 UA. Randamentul preparatului poate fi mărit, dacă glandele tocate mai întîi vor fi aduse la o aciditate anumită (pH 4,5), adaugînd un amestec tampon, masa se amestecă cu nisip și se presează. Activitatea proteolitică a preparatlui poate fi marită din contul acțiunii enterochinazei și a ionului de Ca++(CaCl2). Preparatul prezintă o coloare galbuie. În apă se dizolvă parțial. Reacționînd cu proteinele în mediu slab alcalin, preparatul în prezența tripsinei se descompune , fiind asfel lipsit de proprietățile lui fizice. Astfel, cazeina pierde proprietatea de a se prcipita cînd soluția se acidulează, iar gelatina –proprietatea de a forma gel , la răcirea soluției, și vîscozitatea. Acționînd asupra mucilagiului de amidon, preparatul în prezența amilazei il transformă în zahăr , pierde proprietatea coloidală și proprietatea de a colora soluția în albastru cu soluție de iod [ 2, p. 288 ].

Lipaza este o glicoproteină, care în prezența sărurilor biliare și a colipazei, transformă grăsimile în acizi grași și glicerol. Pancreasul reprezintă sursa majoră a acestei enzime. După o leziune pancreatică, lipaza apare în circulație aproximativ în același moment cu amilaza, dar rămîne crescută o perioadă mai ăndelungată decît aceasta (7-10 zile).

Amilaza este o enzimă de secreție exocrină, care este prezentă în ser sub două forme izoenzimatice principale: pancreatică (40% din amilaza serica totala) și salivară (60% din amilaza serica totala). Enzima mai este prezentă în cantități mult mai mici în ficat, sucul duodenal, intestinul subțire, trompele uterine, mușchii scheletici.

Protează este o enzimă care catalizează descompunerea peptidelor din aminoacizi.

Grupa farmacoterapeutică și codul ATC:

Multienzime, A09A A02.

II. Specificația pentru produsul farmaceutic.

Capsule Pangrol 10000:

Proprietățile terapeutice.

Pangrol 10000 se folosește în substituția enzimelor digestive din tulburările de digestie și absorbție a alimentelor cauzate de insuficiență producere a enzimelor digestive de către pancreas. Aceasta se poate asocia cu:

– Inflamația cronică a pancreasului (pancreatită cronică) care nu este acutizată

– Fibroza chistică

– Îngustarea canalului pancreatic cauzat de tumori sau calculi biliari

– Operații de pancreas

– Operații anterioare ale stomacului sau intestinului

– Tranzitul intestinal accelerat cauzat de stări de nervozitate sau de boli intestinale infecțioase

– Deficiențe digestive cu pierderea poftei de mâncare, eructații, regurgitări și diaree (dispepsie)

– Consumul unor legume greu digerabile, alimente grase sau cu care nu sunteți obișnuit

– Tulburări ale sistemului hepatic/vezicii biliare

– Boala celiacă (o afecțiune autoimună a intestinului subțire)

– Boală inflamatorie a intestinului (în special, boala Crohn)

– Diabetul zaharat

– Sindromul imunodeficienței dobândite (SIDA)

– Sindromului Shwachman (o boală moștenită care afectează, printre altele, pancreasul)

– Sindromul Sjögren (o boală autoimună care afectează, printre altele pancreasul).

Modul de administrare. Doza uzuală este de: 2 -4 capsule Pangrol 10000 administrate în timpul meselor (echivalentul a 20000 – 40000 unități de lipază la o masă).

Dozele se pot mări, decît cele indicate mai sus pentru că ele trebuie să fie stabilite în funcție de severitata afecțiunii patologice digestive (insuficiență pancreatică exocrină). Doza poate fi crescută pentru a ameliora simptomele (de exemplu să normalizeze frecvența sau consistența scaunelor sau să amelioreze durerile abdominale) și pentru a menține o greutate corporală normală.

Doza zilnică maximă este în funcție de greutatea corporală. Nu trebuie depășită doza de 15000 – 20000 unități de lipază pe fiecare kilogram de masă corporală.

Doza la copii este indicată de către medic.

Capsulele de Pangrol 10000 trebuie înghițite întregi cu lichid suficient, în timpul meselor. Înghițirea capsulelor poate fi o dificultate, deci capsulele pot fi deschise și poate fi răsturnat conținutul (mini-comprimatele) într-un pahar cu suficient lichid. Se înghit evitând mestecarea mini-comprimatelor.

Dozele indicate pentru categorii de vîrste.

Tabelul 2

Durata tratamentului :

Durata utilizării Pangrol 10000 depinde de evoluția afecțiunii și este stabilită de medic.

Proprietăți farmacodinamice:

Pangrol 10000 conține pancreatină. Pancreatina prezintă o pulbere din pancreasul porcinelor, în care, pe lîngă enzimele pancreatice exocrine- lipaza, alfa-amilaza, tripsina și chimotripsina se conțin și alte enzime. La fel pancreatina conține și alte substanțe auxiliare, care nu posedă activitate enzimatică. Activitatea digestivă este determinată de activitatea enzimelor , deasemenea și de forma galenică. Factorul decisiv este activitatea enzimatică a lipazei, precum și o parte a tripsinei, în același timp activitatea aminolitică are importanță numai în tratamentul muscoviscidozei, deoarece chiar în pancreatită cronică scindarea polizaharidelor alimentare decurge fără dereglări. Lipaza pancreatică scindează de la molecula triacilgliceridei acizii grași ăn poziția 1 și 3. Acizii grași liberi și 2-monogliceridele formate în prezența acizilor biliari se absorb rapid, preponderent în porțiunea superioară a intestinului subțire. Lipaza pancreatică de orgine animală, similar lipazei umane, nu este gastrorezistentă, deaceea la un pH sub 4 are loc inactivarea ireversibilă intensă a activității ei lipolitice. Activarea tripinei din tripsinogen se realizează pe calea autocatalitică sau sub influența enterochinzaei intestinului subțire, iar tripsina, din partea sa, determină activarea altor enzime proteolitice. În calitate de endopeptidază disociază legăturile peptidice cu participarea lizinei și argininei, și astfel scindînd legăturile peptidice, împreună cu alte enzime contribuie la scindarea proteinilor pînă la aminoacizi și peptide cu masă moleculară mică. Conform ultemelor date, tripsina prin mecanismul feed-back negativ inhibă secreția pancreatică, stimulată de ea însuși după activare în porțiunile superioare ale intestinului. Acțiunea analgezică a preparatelor de pancreatină se datorează anume acestui mecanism. Ca și endoamilaza, alfa-amilaza foarte rapid scindează polizaharidele, care conțin glucoză și de aceea activitatea ei ramîne destul de înaltă, chiar în caz de activitate secretorie scăzută a pancreasului.

Proprietăți farmacocinetice:

Preparatul nu se absoarbe în tractul gastrointestinal, scindează sub acțiunea sucurilor digestive sau bacteri.

Biodisponibilitatea. Mini-comprimatele se eliberează din capsule solubile în stomac, unde se amestecă uniform cu masele alimentare. În stomac filmul gastrorezistent al comprimatelor protejează enzimele de inactivare de către acidul clorhidric. Enzimele se eliberează după ce ajung într-un mediu intestinal neutru sau ușor alcalin, după diszolvarea filmului. Eficiența pancreatinei este determinată de gradul și viteza cu care enzimele sunt eliberate din forma farmaceutică și corespunde cu biodisponibilitatea ei.

Fig 3. Alegerea locului de absorbție a capsulelor Pangrol 10000 [ 10, p. 220]

Reacții adverse foarte rare (pot afecta mai puțin de 1 pacient din 10000)

Stomac și aparat digestiv:

La pacienții cu fibroză chistică, a fost descrisă îngustarea regiunilor inferioare ale intestinelor după administrarea de doze mari de pulbere pancreatică (substanța activă din Pangrol 10000). Au fost descrise diaree, disconfort gastric și greață după utilizarea pulberii pancreatice.

Sistem imun:

Reacții alergice, inclusiv erupții pe piele, strănut, lăcrimare excesivă și crize de astm bronșic (tulburări respiratorii), au fost descrise după utilizarea pulberii pancreatice. Frecvență necunoscută a reacțiilor adverse (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Rinichi și sistem urinar:

La pacienții cu fibroză chistică poate apărea o excreție crescută de acid uric în urină, mai ales când se utilizează doze mari de pulbere pancreatică.

Craindicații :

– hipersensibilitate la enzimele pancreatice de origine porcină sau la oricare dintre componente.

-In cazul de pancreatită acută și acutizări ale pancreatitei cronice în stadiul cel mai avansat al bolii.

Atenționări

În patologia fibroză chistică, medicul vă va instrui să fiți atent(ă) la orice simptom care ar putea fi cauzat de blocarea intestinului (ocluzia intestinală).

Mestecarea mini-comprimatele de Pangrol 10000 se evită, întrucât ele conțin enzime active ce pot răni mucoasa gurii. Aveți așadar grijă să înghițiți întregi capsulele de Pangrol 10 000.

Folosirea altor medicamente.

Absorbția acidului folic (o vitamină esențială) din suplimente cu acid folic și din alimente poate fi diminuată de pulberea pancreatică (substanța activă din Pangrol 10000). Medicul ar putea să vă prescrie acid folic suplimentar.

Medicamentele care scad zahărul din sânge (antidiabetice orale) care conțin substanța activă acarboză sau miglitol ar putea să fie mai puțin eficace dacă utilizați în același timp Pangrol 10000.

Sarcina și alăptarea

Pangrol 10000 se poate utiliza în timpul sarcinii și alăptării după efectuarea cercetărilor de laborator.

Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor.

Precauții speciale nu se cunosc.

Prezentare, ambalaj

Cîte 20 sau 50 capsule în flacon de masă plastic.

Păstrare

La temperaturi sub 25⁰ C. A nu se lăsa la vederea și îndemîna copiilor!

Termenul de valabilitate

2 ani. După deschidere flaconului- 6 luni. A nu se utiliza după expirarea termenului de valabilitate indicat pe ambalaj.

Statutul legal

Fără prescriăție medicală.

Data ultimei verificări a textului

Mai 2010

Denumirea și adresa producătorului

Berlin Chemie AG ( Menarini Group ), Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Germania [ 5, p. 608].

Formularea capsulelor operculate

Fig. 4 Fluxul tehnologic de fabricare a capsulelor operculate

Capsulele sunt forme farmaceutice în care substanțele medicamentoase și excipienții sunt într-un inveliș, dur sau moale, constituit in principal din gelatină. Dezvoltarea producției de capsule este justificată de avantajele biofarmaceutice, economice si de prezentare, cît și de ușurința de administrare a unor doze unice cu acțiune imediată sau cu acțiune prelungită. Capsulele reprezintă principala formă farmaceutică de alternativă față de comprimate.Capsulele gelatinoase tari sau operculate sunt constituite din două parți cilindrice, corpul și capacul cu diametre diferite permițînd capacului să fie aplicat peste corp.Pereții capsulelor sunt fabricați in diferite mărimi si culori, transparenți sau opaci, cu sau fara sisteme de fixare a celor doua parti dupa asamblarea lor. Fixarea se poate face fie cu o bandă de gelatină la locul îmbinării, fie printr-o adincitură practicată peste porțiunea suprapusă a celor doua părți (asemenatore capselor metalice), fie printr-o adîncitură circulară existantă la ambele părți.În capsulele gelatinoase tari se condiționează amestecuri de ingridiente sub formă de puleberi, granule, brichete ( pulberi compactate), comprimate, sau soluții sau suspensii medicamentoase în materii grase cu p.t. ridicat, topite, care după umplerea corpului capsulelor se solidifică la temperatura obișnuit.

Substanțe medicamentoase

Conținutul capsulelor operculate este format din una sau mai multe substanțe medicamentoase solide, lichide sau moi asociate sau nu cu diferite substanțe auxiliare, cînd se realizează o formă farmaceutică solidă, lichidă sau semisolodă.

Dar intr-o capsulă operculată, se poate condiționa numai o singură formă farmaceutică: uneori se poate asocia două sau trei forme farmaceutice. Substanțele medicamentoase utilizate trebuie să îndeplinească condiții de calitate prevăzute de farmacopee sau de normele în vigoare și nu trebuie să se producă deteriorarea învelișului.

Preparaea gelatinei pentru învelișul capulelor

Materia primă folosită la prepararea capsulelor este gelatina, la care se pot adăuga mici cantități de agenți opacifianși, coloranți, plastifianți și conservanți.

Gelatina.pentru prepararea gelatinei se folosește îndeosebi materia primă ce conține colagen. Acestea sînt oasele, ligamentele, cartilajele vitelor mari cornute și pielea de porc. Vîrsta animalelor trebuie să fie optimă: 1,5 ani pentru porci, 2-3 ani pentru bovine. Cu mărirea vîrstei animalelor randamentul, vîscoztatea și temperatura de topire a gelatinei se micșorează.Gelatina este un produs al colagenului hidrolizat parțial-substanță pe larg răspîndită în natură, partea principală a țesutului cartilaginos.Gelatina se caracterizează prin conținutul procentual al cenușei, azotului total și cel amid, hidroxiprolina, prolina și glicina.La prepararea capsuleor se acordă o importanță calității gelatinei.Foarte însemnați sînt așa indici ca vîscozitatea și micșorarea vîscozității , tăria gelului, pH-ul, mărimea particolelor de gelatină, transparența, substanțele reducătoare, imputitățile anorganice, puritatea bacteriologică etc.Tăria gelului determină duritatea membranei capsulei. Culoarea gelatinei influențează culoarea capsulelor; calitățile cele mai înalte sînt colorate în slab gălbui.Un indice însemnat este Ph-ul gelatinei, deoarece în dependență de aceasta se schimbă stabilitatea nuanței culorii și vîscozitatea gelului. Substanțele reducătoare trebuie strict limitate, deaorece reacționează cu coloranții, schimbînd culoarea.Cerințele și indicii mai însemnați ai gelatinei sînt: vîscozitatea nu mai mică de 3,3⁰E; micșorarea vîscozității nu mai mult de 20% la temperatura de 40⁰C timp de 24 ore; tăria gelului nu mai puțin de 1500 g ,mărimea optimă a pH-ului 5,2-5,7, mărimea și omogenitatea particoleor de la 0,5-3,5 (nu mai mari de 5mm), lipsa impurităților și a diferitelor fragmente metalice, invazia microbiană redusă [2, p.450].

Prepararea capsulelor goale.

Actualmente, acest proces este în întregime automatizat și cuprinde următoarele faze:

a. prepararea soluției de gelatină;

b.imersia barelor cu pinii metalici în soluția de gelatină caldă;

c. rotirea barelor cu pini pentru formarea peliculei;

d. uscarea celor două jumătăți de capsule ;

e. scoaterea de pe barele cu pini;

f. fixarea jumătăților de capsule pe suporturi, tăierea;

g. îmbinarea celor două jumătăți de capsule.

Substanțe auxiliare utilizate pentru fabricarea pereților capulelor.

Prima fază a procesului tehnologic constă din preparaea unui amestec de gelatină și apă distilată, la care se adaugă diverși adjuvanți:

• plasticizanți (glicerol, sorbitol, propilenglicol, gumă arabică);

• coloranți ( solubili sau pigmenți solubili);

• conservanți (nipagin, nipasol );

• aromatizanți ( vanilină, uleiuri volatile );

• edulgatori ( zahăr);

• agenți de acoperire ( acetoftalat de celuloză, polimetacrilați, HPMC ftalat);

• acid fumaric- pentru a mări solubilitatea învelișului.

Apa.

Se utilizează apa distilată sau pa demineralizată ca vehicul pentru prepararea soluției de gelatină. Inițial se prepară o soluție de gelatină 30-40% la cald, se aplică vidul. Aceasta are rolul de a elimina aerul închis în soluție. Porțiuni din această soluție stocsunt scoase și amestecate cu diferite componente, pentru a se prepara soluția finală de gelatină, în care se vor scufunda pinii metalici. Vîscozitatea acestei soluții este măsurată și adusă la valoare optimă, ea are importanța critică în controlul grosimii pereților capsulelor.

Plasticizanți.

Cu rol plastifiant se folosește substanțe lichide ca glicerol, apă, soluție de sorbitol, propilenglicol, tensioactivi. Pentru capsulele operculate, raportul în greutate între plastifianți și gelatină uscată este de 0,3 la 10. Cel mai frecvent este folosit glicerolul.

Glicerol.

Este un solvent polar oficinal, lichid, limpede, siropos, incolor, fără miros și gust dulce, pH neutru, stabil la lumină, dar higroscopic, fixază pînă la 25% din apa din aer, fără a-și modifica vîscozitatea. Diluat cu apa își pierde vîscozitatea la primele picături adăugate. Este un bun agent de umectar, reține apa din atmosferă, menținînd umeditatea preparatelo.

Conservanți.

Se adaugă în masa capsulelor dure, în scopul de a preveni contaminarea microbiană în timpul procesului de fabricare. În capsulele finale, nivelul de umeditate este cuprins între 13-16%, dar acesta nu este un suport pentru dizolvarea bacteriană sau fungică, deaorece apa este puternic legată de moleculele de gelatină. Drept conservanți se utilizaeză: nipaesterii, nipaginul și nipasolul 4:1 în concentrație de 0,2% sau acidul sorbic.

Opacizanți.

Agenții opacizanți pot fi incluși în formulările pereților capsulelor dure. Capsulele opce sunt utilizate pentru a asigura protecție față de lumină sau pentru a scunde conținutul. Frecvent, se utilizează ca agent opacizant dioxidul de titan și alți pigmenți insolubi care au rol colorant al pereților capsulelor, ca oxizi de fier: roșu, galben și negru.

Coloranți.

Aceste substanțe suxiliare se folosesc în mod curent pentru colorarea pigmenților capsulelor. Colorarea pereților capsulelor are un dublu rol: pentru indentificarea facilă a unui medicament și pentru a obține un amestec estetic. Se folosesc două tipuri de coloranți:

• coloranți solubili

• pigmenți insolubili.

Coloranți solubilisunt, de obicei, de origine sintetică și prin amestecarea lor se obțin capsule cu pereți colorațiîn toată gama spectrului. În ultimii cinci ani, s-a observat tendința de a folosi mai mult coloranți solubili decît pigmenți, ca oxizi de fier [ 10, p. 204 ].

Umplerea capsuleor gelatinoase tari.

Alegerea mărimii capsulelor.

Capacitatea capsuleloroperculate depinde de mărimea lor.În tabelul 9.1 sînt prezentate tipurile de capsule și volumul lor.În vederea umplerii se allege mărimea capsulelor în funcție de volum pulberi cu care se fac umplerea.

•Umplerea capsulelor cu granule și pelete.

Preparatele formulate să aibă eliberare modificată în organism sunt modificate adesea sub formă de granule, sfere microgranule sau pelete acoperite. Aceleași reguli de condiționare în capsulele operculate dure pot fi aplicate și pentru aceste forme solide, ca și pentru pulberi, cu unele particularități specifice.Granulele și peletele pot fi dozate în capsule cu mașinile de umplere adaptate pentru pulberi. Toate mașinile de umplere moderne sunt automate și utilizează diferite metode de umplere, indirecte, care au sistemul de dozare bazat pe o cameră de masurarea volumetrică, care este ușor de schimbat, în funcție de greutatea de umplere; apoi volumul măsurat este transferat în corpul capsulei. În acest proces de umplere, peleteleși granulele nu sunt comprimate, acestea putînd fi aduse în interiorul camerei de măsurare prin mijloace mecanice:

-pe bază de gravitație, prin răsturnarea granulelor, care curg liber (mașina Bosch GKF);

-prin aspirarea sferelor în interiorul camerei (mașina Zanasi), pe care le elimină cu ajutorul vidului, în corpul capselor.

În general, doza de umpere este determinată de marimea camerei de măsurare [ 8, p. 189].

Tipuri de capsule în funcție de mărimea lor

Tabelul 3

Preparaea amestecului de umplere.

Conținutul unei capsule este foarte rar alcătuit numai din substanța medicamentoasă. Cantitatea de substanță medicamentoasă necesară se completează cu excipienți (cu diferite roluri: diluanți, dezagreganți, lubrifianți, umectanți) pînă la volumul ce asigură umplerea capsuleor de mărimea dorită. În acest scop se introduce substanța medicamentoasă într-un cilindru gradat și se completează cu un excipient diluant (lactoză) pîna la volumul ce asigură umplerea completă a numarului de capsule dorit. Pentru înbunătățirea curgerii se poate adăuga talc, stearat de magneziu sau Aerosil 0,5-1-2% față de cantitatea totală de pulberi [1, p.107 ].

Capsulele operculate sînt obținute prin imersie, iar procesul fabricării lor decurge asemănător celor moi .Tiparele sînt cilindrice.Nivelul scufundării lor în baia de imersie depinde de numărul capsulei .Ramele intoarse invers se introduc pe banda transportatorului de uscat, ce se mișcă în curentul de aer, încălzit pînă la 30⁰C. Capsulele uscate sînt foarte fragile și cînd se scot de pe forme se fărîmă , deaceea ramele cu capsule turnate trec in camera umectată cu vapori (temperatura 18-20⁰C, umeditatea 75-85%).Dupa umectare capsulele se scot usor de pe forme. Mai departe cilindrii se controlează riguros și totodată se taie la lungimea standard.Capsulele gata se trec in cutii a cite 100 de bucați .

Capsulele operculate se produc de 8 numere , care se deosebesc dupa capacitatea medie, avînd urmatoarele caracteristici:

Nr.000 – 1.37•10¯³m³ nr.2 – 0.37•10¯³m³

Nr.00 – 0.95•10¯³m³ nr.3- 0.30•10¯³m³

Nr.0 – 0.68•10¯³m³ nr.4 – 0.21•10¯³m³

Nr.1 – 0.50•10¯³m³ nr.5 – 0.13•10¯³m³

Fig3. Mașinăde umplere a capsulelor gelatinoase tari de la Parle Global Technologies

Umiditatea are o mare importanță asupra procesului de umplere a capsulelor întrucît pulberile cu un conținut ridicat în umiditate au o curgere defectuoasă. Cercetarea gradului de umectare a unei mase de pulbere se poate aprecia din pătrunderea lichidului, apei, în masa pulberii plasată într-un cilindru gradat ia condiții stabilite. Această informație trebuie interpretată cu discernămînt deoarece pătrunderea ușoara a lichidului în masa pulberii nu asigură în mod necesar și o dizolvare rapidă a substanței medicamentoase condiționată în capsule. În schimb pătrunderea dificilă a lichidului în masa pulberii denotă o posibilă prelungire a timpului de dizolvare. Izotermele de absorbție a umidității în funcție de umiditatea relativa oferă informații utile privitoare la condițiile de umiditate în timpul preparării și conservării capsulelor: mărimea buclei de histereză este o măsura a gradului de legare a apei de material.Capacitatea de adeziune a materialului poate fi influențată și de prezența lubrifianților. Astfel consistența masei de pulbere compactizată scade cu creșterea timpului de amestecare a pulberii asociată cu stearat de magneziu. In cazul mașinilor de umplut capsule Zanasi, Macofar, Farmatic si mG2 materialul trebuie sa prezinte o anumită coeziune pentru a păstra forma de compact în timpul introducerii în corpul capsulei. Adăugarea de celuloza microcrstalină favorizează aceasta proprietate a materialului. De asemenea unii aderenți-lianți cum este uleiul de vaselină se poate folosi în acest scop [ 9, p. 523 ].

Finisarea capsulelor: curățare și polisare.

După umplerea cu formulări de pulberi, pe suprafața externă a capselor dure, pot să adere cantități mici de pulbere. Pulberea poate avea gust amar sau un alt gust neplăcut și trebuie eliminată înainte de condiționarea capsulelor. La scara mică fiecare capulă poate fi curățată individual sau un număr mic, prin frecare cu un tifon curat. La scara mare, mașinele de umplere a capsulelor sunt asociate cu dispozitive de curățarea cu vid, care elimină orce material extern de pe capulă: un exemplu este aparatul de curățat și polisat capsulele dure, pline, denumirea Accela-Cota.O operație finală o constituie inscripționarea (signarea) capsulelor. De obicei, operația se efectuiază longitudinal sau în jurul circumferenței capsulei. Se utilizează mașini speciale cum sînt Ackley, Hartnett, Moorestown, Markem. Aceste mașini pot signa pînă la 500.000 capsule/oră.

Acoperirea capsulelor operculate dure.

Fabricarea capsuleor enterice se realizează prin doua metode:

-acoperirea capsulelor dure, cu o suprafață gastrorezistentă;

-prepararea unui granulat gastrorezistent cu ajutorul unor substanțe auxiliare, gastrorezistente; cu accent granulat, se vor umple capsulele.

Condiționare primară și ambalare.

Această operație se efectuiază după curățirea și finisarea capsulelor.

Mașinile moderne efectuiază, în industie, repartizarea automată a capsuleor direct în materialele sau recipientele de condiționare:

-flacoane de sticlă, colorate în brun, ce se închid cu dop din plastomer, peste care se aplică automat etichetă;

-flacoane din plastomet opac, care se închid cu dop din plastomet; acestea prezintă diferite sisteme de siguranță (click-lock sau snape –seif);

– folii termoformate, prin tehnica blister, prin sudarea a două folii, una dintre ele este termoplastică : acestea se deformează sub acțiunea căldurii și iau forma tiparelor respective. După răcire, în tiparele respective sunt plasate corpurile peste care se aplică a doua folie, din aluminiu laminat cel mai frecvent, după care are loc sudarea sub vid și la o temperatură contolată. Pentru medicamentele sensibile la umeditate, se folosește ambele folii din aluminiu laminat (cu o grosime de 20-40 um); dacă este necesar, e utilizează mai multe straturi de folii, care împiedică patrunderea vaporilor de apă și a gazelor (oxigenului).

Depozitare, expediție, transport.

Capsulele gelatinoase absorbă umeditatea de aer, ceea ce permite dezvoltarea microgrăsimilor. Umeditatea de 40-50% este optimală pentru o depozitare conrespunzătoare; sub aceste limite, capsulele devin regide, freabile, iar peste aceasta, se înmoie și se deformează. Se indică pastrarea capsulelor în flacoane bine închise, ferit de lumină, la loc răcoros. Transportul se efectuiază numai cu mijloace acoperite, în canteinere, ferit de umeditate [ 10, p. 245].

Controlul calității capsulelor.

Controlul calității capsulelor reprezintă un mijloc de verificare a eficienței formulării atît în timpul preparării, cît și asupra produsului finit. În afară de testele de dezagregare, conținutul în substanță medicamentoasă, uniformitatea greutății materialului umplut, calitatea gelatinei etc, prevăzute în farmacopei, în ultimul timp cercetările arată și necesitatea controlului cedării substanței medicamentoase, în special viteza de dizolvare, deoarece aceasta poate influența biodisponibilitatea.

Specificațiile pentru capsulele de gelatină dure, descrise de fabricanții de învelișuri, includ următoarele :

mărimea;

forma;

culoarea;

grosimea pereților;

conținutul în umiditate;

timpul de dezagregare.

Mai mult, datele privind proprietățile structurale și mecanice sunt cele mai importante pentru a evalua performanța învelișului după umplere, condiționare și scoatere din blistere.

Metodele de control al calității utilizate în prezent sunt distructive și laborioase. NIR spectroscopia este o metodă neinvazivă ce poate fi 100 % monitorizată.

Aspect: Capsulele goale trebuie să prezinte aspect uniform ca luciu și culoare, cu pereții întregi, fără fisuri, pete, bule de aer sau alte incluziuni, incolore, transparente sau translucide, slab colorate în galben sau colorate divers, conform specificațiilor.

Conținut în umiditate: 13-16%.

Dizolvare: Capsulele gelatinoase se dizolvă ușor în apă la 37 °C. Dacă temperatura scade sub această valoare, viteza de solubilitate scade. La temperatura de 30 °C, capsulele de gelatină sunt insolubile, dar absorb apa, se umflă și se deformează. Acesta este un factor foarte important de care se va ține seama în timpul testelor de dezagregare și dizolvare a produselor sub formă de capsule. Pentru acest motiv, farmacopeile limitează acest test la 37 °C ± 1 °C.

Capsulele din HPMC au un profil de solubilitate diferit, fiind solubile la temperaturi mai scăzute, ca 10 °C.

Rezistența la deformare este o proprietate fizică foarte importantă și depinde de umiditate. Dacă umiditatea pereților capsulelor scade, capsulele de gelatină devin sfărâmicioase și se rup în timpul transportului și depozitării. Relația dintre sfărâmare și umiditate poate fi determinată cu ajutorul testului de rezistență. Procentul de capsule de gelatină rupte crește dacă conținutul în umiditate a pereților capsulelor scade sub 10%. O mai mare importanță trebuie acordată procedeelor de control pentru operațiile de umplere a capsulelor cu diferite forme – pulberi, comprimate, granule, lichide, paste. Toate procedeele de control trebuie să asigure ca, în final, capsulele umplute să corespundă testelor reglementare. Controalele la care sunt supuse capsulele operculate, ca formă farmaceutică solidă, sunt înscrise în farmacopei. FR X, supl. III, 2004 și Ph. Eur. 4th, 2003, supl. 2005, prevăd următoarele controale : uniformitatea conținutului, uniformitatea masei, dizolvarea și dezagregarea.

Aspect: Capsulele operculate, fabricate la scară mică sau industrial trebuie să aibă aspect uniform. Se efectuează o inspecție vizuală sau electronică pentru a detecta orice fisură în integritatea și aspectul capsulelor. Capsulele defecte sunt eliminate.

Capsulele operculate dure sunt lucioase și colorate diferit.

Uniformitatea conținutului: Capsulele al căror conținut în substanță activă este mai mic de 2 mg sau la care substanța activă reprezintă mai puțin de 2% din masa totală, trebuie să corespundă determinării B (de la formele solide unidoză), a uniformității conținutului preparatelor unidoză, dacă nu se prevede astfel.

Dacă preparatul conține mai multe substanțe active, determinarea se aplică numai acelor substanțe care corespund condițiilor de mai sus.

Uniformitatea masei: Capsulele trebuie să corespundă determinării uniformității masei preparatelor unidoză. Atunci când determinarea uniformității conținutului este prevăzută pentru toate substanțele active, calculul uniformității masei nu este necesar.

Dizolvare : Testul se efectuează pentru capsule în același aparat și mediu de dizolvare precum cele descrise la comprimate. Acesta se efectuează pentru a demonstra că eliberarea substanțelor active este corespunzătoare. Dacă pereții capsulelor interfera cu analiza, conținutul unui număr de capsule se poate elimina și pereții capsulelor goale se dizolvă în mediul de dizolvare, înaintea procedeului de analiză chimică.Atunci când este prevăzut studiul dizolvării, determinarea dezagregării poate să nu fie solicitată.

Dezagregare: Capsulele tari trebuie să corespundă testului de dezagregare a

comprimatelor. Ca mediu lichid se utilizează: apă R sau, în anumite cazuri, acid clorhidric 0, M sau suc gastric artificial R.Dacă, în cazul capsulelor, se produce fenomenul de Hotare, la suprafața apei, se poate utiliza un disc. Se pune în funcțiune aparatul timp de 30 minute, apoi se examinează aspectul probelor.

Capsulele corespund determinării, dacă toate cele șase capsule sunt dezagregate. Timpul limită de dezagregare pentru capsulele operculate tari este de 30 minute.

Pentru capsulele cu înveliș gastrorezistent (enterice), se efectuează determinarea dezagregării, cu următoarele modificări: se utilizează acid clorhidric 0,1M, ca mediu lichid și se pune în funcțiune aparatul timp de 2 h, fără a se adăuga discurile (sau pe durata autorizată).Se examinează aspectul capsulelor. Timpul de rezistență în mediul acid variază în funcție de formularea capsulelor examinate și este, de obicei de 2 h până la 3 h, niciodată mai mic de 1 h. Nici o capsulă nu trebuie să prezinte semne de dezagregare sau alte fisuri, care ar putea antrena pierderi ale conținutului.Se înlocuiește soluția acidă, cu soluție-tampon fosfat de pH 6,8, cu adaos de pulbere de pancreas (de exemplu, 0,35 g de pulbere de pancreas R, la 100 ml soluție-tampon). Se introduce un disc în fiecare tub. Se pune în funcțiune aparatul timp de 60 minute, apoi se examinează aspectul capsulelor. Dacă se observă o aderare de discuri, iar capsulele nu corespund determinării, se va repeta determinarea pentru alte șase capsule, eliminând discurile.Determinarea este corespunzătoare, dacă toate cele șase capsule sunt dezagregate. În cazul capsulelor umplute cu granule sau cu particule deja acoperite cu un înveliș gastrorezistent, se efectuează o determinare adecvată pentru a demonstra că eliberarea substanței (lor) active este corespunzătoare.Se mai determină pH-ul, în soluție apoasă, precum și stabilitatea în timp.Deși FR nu indică o metodă de control pentru determinarea limitelor unor excipienți din conținutul capsulelor, la prepararea capsulelor, se prevede că în formulare, talcul trebuie să fie prezent cel mult 3 %, acidul stearic și stea-ratul de magneziu sau de calciu cel mult 1 %, iar aerosilul cel mult 10%. Unde este cazul, se determină puritatea microbiologică, prin metodele indicate de FR.

S-a constatat că mărimea particulelor substanței medicamentoase introduse în capsule poate influența viteza de absorbție.Particulele mai mici auprodus concentrații serice mai ridicate în cazul unor particule care determină prin gradul de împachetare aceeași porozitate, viteza de dizolvare este mai mare dacă particulele sînt mai mari, în cazul particulelor mai mici, viteza de dizolvare este mai redusă datorită aglomerării mai puternice a particulelor și a micșorării suprafeței de contact cu mediul de dizolvare. Creșterea vitezei de dizolvare in cazul particulelor mici aglomerate, este posibilă prin adăugarea unor excipienți umectanțî la materialul care se umple în capsule [4, p.260].

Aspecte privind biodisponibilitea capsulelor operculate

Formularea unui produs în capsule operculate pune două probleme destinate și anume:condiționarea pulberii în capsule :cedarea ingridientelor in tractul gastrointestinal cînd are loc dezagregarea peretelui capsulei sau deschiderea corpului capsulei. Deși acești factori sunt corelați, totuși în cele ce urmează vor fi analizați doar factorii care intervin în formularea produselor ce vor fi introduse în capsule operculate și care afectează cedarea lor. Capsulele operculate tari, sunt incluse în grupa formelor farmaceutice cu eliberare rapidă, alături de alte preparate precum sunt: puleberile divizte, granulele, coprimatele. Acestea au scop eliberarea substanței medicamentoase pe cît de rapid este posibil după administrarea lor pe cale orală, în tractul gastrointestinal. Cedarea substanțeoi active din această formă cupriinde etape care urmează procesul de dezagregare a capsuleor. Astfel, prima fază de eliberare a unei substanțe active dintr-o capsulă este reprezentată de dezagregarea peretelui ei. După administrarea per orală a capsulei ce ajunge în stomac și în contact cu mediul gastric, la temperatura corpului (37⁰C), pereții de gelatină încep să se umfleși se distrug, prin îmbibare. Învelișul se rupe și permite accesul mai mult sau mai puțin rapid al sucului gastric în interiorul cilindrului, în care se află conținutul. Acesta se va umecta și va fi eliberat , golit din capsulă, înainte ca pereții capsulei să fie dizolvați complet. Masa din capsulă în majoritatea cazurilor, este constituită dintr-un amestec de ingridiente active și excipienții necesari, trebuie să fie astfel aleasă, încît să nu interfereze cu dizolvarea peretelui de gelatină, care trebuie să se rupă.

Ruperea și dizolvarea gelului va depinde de următorii factori:

Natura gelului (tip A sau B);

pH-ul mediului lichid, care poate avea influența asupra dizolvării atît a pereților, cît și a conținutului solid;

umectarea conținutului capsulei;

evitarea interacțiunii gelatină-substanță medicamentoasă din interiorul capsulei, care poate antrena o reacție capabilă să prelungeascătimpul de deschidere a capsulei;

depozitarea capsulelor.

După ruperea pereților și dizolvarea lor, etapa de dispersie a pulberilor are un rol esențial. Dispersia masei de pulbere depinde de umectarea ei, care este un funcție de un ansamblu de factori specifici substanței medicamentoase, formulării și condițiilor de fabricare.S-a demonstrat că pentru numeroase substanțe medicamentoase introduse în capsule, viteza de absorbție este dirijată de mărimea particolelor.

Factorii de formulre care pot influența biodisponibilitatea medicamentelor din capsulele operculate sunt:

-mărirea și suprafța totală a particulelor substanței medicamentoase

– utilizarea preferențială a sărurilor substanșelor medicamentoase fața de bazele sau acizii lor

-forma cristalină a medicamentelor

-stabilitatea chimică a substanțelor în forma dozată și în lichidul gastrointestinal

-natura și cantitatea diluantului , lubrifiantului și amestecului de umectare

-interacțiunea medicament excipient(absorbția , complexare)

-tipul și condițiile procesului de umplere

-densitatea de compactare a conținutului capsulei

-compoziția și proprietpțile peretelui capsulei(inclusiv capsulele enterosolubile)

-interactiunea dintre conținutul și peretele capsulei.

Amenajarea spațiului de lucru. Conform prevederilor F.R. X la prepararea soluțiilor injectabile se iau toate măsurile pentru a asigura stabilitatea fizico-chimică, microbiologică și biologică a acestor preparate. Pentru a rezolva aceste cerințe atât spațiile utilizate cât și recipientele utilizate pentru ambalare trebuie să fie pregătite corespunzător. Atât în farmacie cât și în industrie, pentru obținerea formelor farmaceutice sterile este nevoie de condiții speciale care că corespundă normelor tehnico-sanitare stabilite de G.M.P.În farmacii în absența unor încăperi speciale pentru prepararea formelor farmaceutice sterile trebuie să existe dulapuri sau boxe sterile pentru obținerea acestui gen de preparate. În boxele sterile (sau dulap steril) se utilizează ustensile sterilizate, pereții interiori sunt spălați cu un dezinfectant potrivit, atmosfera este sterilizată, utilizând radiații ultraviolete emise de o lampă (15-20 wati), iar farmacistul (operatorul) trebuie să lucreze cu mănuși sterile și echipament steril. Boxa are pereți de sticlă sau un alt material transparent care să permită vizualizarea tuturor operațiilor efectuate. În industrie, unde se preparară cantității mari de forme farmaceutice sterile, este nevoie de spații compartimentate și mobilate în mod corespunzător. Pereții încăperilor vor fi acoperiți cu faianță până la înălțimea de 2 m. Tavanul încăperilor sau alte suprafețe vor fi vopsite în ulei sau alți derivați similari. Toate instalațiile de apă sau electrice vor fi introduse în tuburi sub tencuială, pardoseala va fi confecționată din beton foarte fin având o înclinație corespunzătoare pentru a asigura scurgerea apei. Dotarea cu mobilier se face strict după necessitate, iar picioarele mobilierului trebuie să aibă cel puțin 20 cm înălțime pentru a asigura posibilitatea unei igienizări corespunzătoare. Mesele de lucru sunt confecționate din metal inoxidabil, iar dulapurile trebuie să aibă geamuri glisante. Toate compartimentele și mobilierul se mențin în condiții de curățenie deosebită pentru a evita contaminarea cu microorganisme și vor fi prevăzute cu instalații de ventilație și aerisire corespunzătoare (se pot utiliza dispozitive de filtrare a aerului). Principalele compartimente în care se obțin formele farmaceutice sterile sunt:

Compartimentul de intrare și echipare a personalului. Personalul va fi echipat diferit în funcție de compartimentele în care își desfășoară activitatea și anume:

– personalul care lucrează în spații nesterile trebuie aibă următorul echipament de protecție: halat, bonetă, mănuși de cauciuc, cizme de cauciuc;

– personalul care lucrează în spații sterile trebuie să fie instruit special în funcție de activitatea desfășurată, iar echipamentul de protecție este următorul: halat, bonetă, mănuși de cauciuc, cizme de cauciuc, ochelari de protecție, mască și huse sterile pe încălțăminte.Înainte de echipare personalul care lucrează în aceste spații, intră în vestiar după care intră în camera cu dușuri, de unde intră într-un alt vestiar, unde vor îmbrăca echipamentul steril.

Compartimentul de curățire și spălare a recipientelor și a vaselor utilizate. În această încăpere se găsesc spălătoare de capacitate mare confecționate din oțel inoxidabil.

Compartimentul de uscare a recipientelor, vaselor și ustensilelor. Această încăpere este prevăzută cu aparatură corespunzătoare acestui scop și anume: etuve în care recipientele respective vasele utilizate sunt uscate și sterilizate.

Compartimentul de preparare și păstrare a apei distilate. Acest compartiment este dotat cu mai multe distilatoare și cu recipiente pentru colectarea, respectiv conservarea apei în condiții de sterilitate [4, p. 159].

Compartimentul de sterilizare. După prepararea și ambalarea formelor farmaceutice sterile sunt aduse în compartimentul de sterilizat. Acest compartiment este prevăzut cu aparatură corespunzătoare (autoclave).

Compartimentul pentru control organoleptic. În acest compartiment se realizează un control organoleptic de rutină.

Compartimentul de finisare. În acest compartiment are loc etichetarea sau signarea fiolelor (dacă aceasta nu s-a realizat anterior).

Compartimentul de carantină. În acest compartiment dotat cu rafturi sau dulapuri corespunzătoare formele farmaceutice obținute se depozitează până la obținerea buletinului de analiză care atestă că preparatul respectiv corespunde calitativ și cantitativ. Amplasarea compartimentelor trebuie astfel făcută încât să se poată asigura o desfășurare cât mai bună a activității.

Tehnica securității, securitatea antiincediară și condiții sanitare de producere.

Tot procesul tehnologic se petrece cu sistemul de ventilare inclus. Personalul trebuie să fie echipat cu mijloace de protecție corespunzătoare.Este interzis accesul la utilajul de producere a personalului neinstruit.Este interzis de a lucra la utilajul cu defecte.Reglarea și repararea utilajului trebuie să fie efectuată numai în personal instruit.Spațiul de producere trebuie să fie amenajat cu mijloace de stingere a incendiilor cu trusa de medicamente pentru acordarea primului ajutor.

Sterilizarea spațiului de lucru.

Pentru sterilizarea suprafețelor interne aîncăperilor de lucru și a mobilierului se folosesc diferite soluții conținând dezinfectante: soluții hipoclorit de sodiu 2-3%, formol, cloramină, fenosept (0,4-0,5%), bromocet (5-10%). Pentru sterilizarea aerului se utilizează:

– lămpi cu raze ultraviolete cu lungimea de undă de aproximativ 2.500 Å care funcționează înainte și după prepararea formelor parenterale;

– aerosoli cu propilenglicol dispersați în aer, oxid de etilen cu bioxid de carbon etc.;

– dispozitive moderne de filtrare și sterilizare a aerului [3, p. 55].

Principii de atestare și validare a producerii de medicamente conform regulilor G.M.P.

Normele G.M.P. (Good Manufacturing Practice) – prezintă regulile de fabricare a produselor farmaceutice elaborate în 1963 în S.U.A. Conform acestora, fiecare fabricat de produse farmaceutice trebuie să asigure urătoarele condiții: calitate înaltă a materiei prime, utilizarea tehnologiilor moderne, încăperi bine planificate, utilaje tehnologice performante și calitate înaltă a personalului implicat în producție.Fabricarea unui medicament trebuie să se facă în conformitate cu exigențele dosarului de autorizare de punere pe piața, pentru a asigura eficiență terapeutică și siguranță clinică la utilizarea sa de către pacienți. Compania producătoare de medicamente trebuie să dispună de un sistem de asigurare a calității (AC) bine pus la punct, corect pus în practică și controlat efectiv, care include conceptul Regulilor de Bună Practică de Fabricație (RBPF) și Controlul Calității (CC). Acest sistem trebuie să permită o gestionare a calității, sau managementul calității, adică să confere și să păstreze calitatea medicamentului pe toată durata de valabilitate. Asigurarea calității este un concept larg, care se referă la tot ceea ce poate să influențeze calitatea unui produs medicamentos. El reprezintă un ansamblu de măsuri luate de către producătorul de medicamente, pentru a se asigura ca acestea au calitatea cerută scopului pentru care s-au realizat.

Principiile și liniile directoare ale acestui concept au fost elaborate în Europa prin directiva 91/356 din 1991 a Uniunii Europene, GMP PH/97, iar în țara noastră prin Hotărârea Consiliului Științific al Agenției Naționale a Medicamentului nr.17/1999. Aceste ghiduri sunt susceptibile de schimbare o dată cu progresele sau existențele în domeniu, de aceea trebuie să se țină seama de cele curente.

RBPF constituie unul din elementele sistemului de Asigurare a Calității ele garantează ca produsele fabricate și controlate după standardele de calitate corespunzătoare utilizării lor și cerute prin autorizația de punere pe piață sau specificația produsului. RBPF nu sunt prevederi obligatorii în farmacopee, ci recomandări pentru companiile de medicamente să îndeplinească obiectivele lor prin mijloace adaptate specificului unității și produsele lor.

Cerințele de bază ale BPF sunt:

definirea clară a procedeului de fabricație și revizuirea lui sistematică pe baza experienței dobândite, pentru a asigura reproductibilitatea tuturor caracteristicilor produsului;

validarea etapelor critice ale procedeului de fabricație și a schimbărilor semnificative ale acestuia;

asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea RBPF și anume: personal calificat și instruit corespunzător; local și spațiu adecvate; echipamente, instalații și servicii adecvate; materii prime, recipiente de ambalare și etichete corespunzătoare; proceduri și instrucțiuni aprobate; depozitare și transport corespunzătoare;

redactarea clară, fără ambiguități a procedurilor și instrucțiunilor;

instruirea personalului pentru efectuarea corectă a procedurilor;

înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de obținere a medicamentului, încât produsul să corespundă specificațiilor, abaterile semnificative se înregistrează detaliat și se analizează;

documentele de fabricație și distribuție trebuie să oglindească fidel istoricul complet al unei serii, să fie exprimate clar și să se păstreze;

distribuția produselor medicamentoase nu trebuie să prejudicieze calitatea lor;

reclamațiile eventuale asupra produselor medicamentoase comercializate trebuie examinate, se vor investiga cauzele defectelor semnalate și se vor lua măsuri atât privitoare la produse cât și pentru prevenirea repetării deficienței produsul farmaceutic trebuie conceput și realizat ca sigur și eficient;

calitatea nu poate fi asigurata doar prin inspectarea sau testarea produsului farmaceutic finit;

deficientele în formularea și prepararea medicamentului cât și în controlul calității sale, nu pot fi corectate prin inspectare sau testare;

calitatea produsului depinde de numeroși factori, dar se pot evidenția patru categorii de bază care pot fi surse de eroare sau variații în procedeul de preparare;

materiile prime și recipientele de ambalare ( diferiți furnizori, diferite loturi de la un furnizor, diferențele de lot);

aparatura (echipamentele) și facilități (diferitele mașini pentru un singur procedeu, diferențe între mașini, uzura acestora, întreținere preventivă necorespunzatoare, condiții de lucru necorespunzatoare);

procedee (de preparare și control) neclare sau nespecifice, necorespunzatoare, neglijenta întâmplătoare, diferențe între fabrici;

personal ( insuficiența pregătire și înțelegere sau motivație; lipsă de interes; neatenție, oboseală; slaba comunicare și cooperare);

fiecare etapă a procesului tehnologic trebuie controlată în timpul derulării fluxului tehnologic (control interfazic) și să existe asigurarea ca produsul finit va întruni toate condițiile de calitate prevăzute în autorizația de punere pe piață. Acest obiectiv justifică necesitatea validării procedeelor.

Obiectivul este de a monitoriza la fiecare serie (lot) procedeul de fabricație pentru a fi siguri că urmează o cale corecta. Rezultatul va fi uniformitatea și reproductibilitatea la toate seriile, la fiecare unitate dozata care la rândul lor asigură eficiența și siguranța clinică a produsului;

rezultatele testărilor unui lot trebuie exprimate cu date precise, specifice, numeric și nu prin admis sau respins;

atât procedurile de preparare cât și cele de control trebuie validate. Validarea dovedește prin documentare științifică ca procedeul este sub control, are productibilitate și robustețe, nefiind perturbat de mici schimbări care pot interveni pe parcursul derulării sale și oferă încredere ca prin el se sting obiectivele scontate;

ca medicamentele sunt proiectate și produse ținând cont de exigențele Regulilor de Bună Practică de Fabricație și a Regulilor de Bună Practică de Laborator;

ca operațiile care alcătuiesc fluxul de fabricație, RBPF și controlul calității în timpul fluxului de producție și al produsului finit sunt descrise clar;

ca responsabilitățile manageriale sunt definite clar;

ca reglementările privind fabricarea, aprovizionarea și utilizarea materiilor prime și a materialelor de ambalare sunt corecte;

efectuarea controalelor necesare pentru produsele intermediare, a controalelor interfazice și a validărilor;

fabricarea și controlarea produselor finite conform procedurilor stabilite;

interdicția distribuirii produselor medicamentoase fără certificatul, dat de persoana autorizată, ca fiecare serie de producție a fost fabricată și controlată conform cerințelor din autorizația de punere pe piață și a altor reglementări privind producția, controlul și eliberarea produselor medicamentoase;

că au fost luate masurile corespunzătoare de depozitare, expediere și manipulare ulterioară a produselor medicamentoase în condiții care asigură menținerea calității acestora în timpul perioadei de valabilitate;

existența unei proceduri de autoinspecție și/sau audit de calitate care evaluează în mod regulat aplicarea și eficacitatea sistemului unității și producției lor [ 7, p. 115 ].

Observații:La prepararea formei medicamentoase capsule, toate operațiile se efectuiază în flux continuu.

Concluzii

S-a dovedit că:

Capsulele prezintă învelișuri de gelatină care servesc pentru administrarea prin înghițire a medicamentelor și constituie avantajul de a masca gustul neplăcut și a face administrarea mai ușoară.

Pangrol 10000 sunt capsule gelatinoase tari, opace, cu corpul de culoare galben deschisă și căpăcel de culoare galben verzui, care conțin mini-comprimate gastrorezistente omogene, lucioase de culoare cafeniu deschisă.

Pangrol 10000 fiind un preparat enzimatic, care se administrează ca ferment are în calitate de substanța activă pancreatina, cu proprietățile cele mai caracteristice: termolabilitatea, fidelitatea către schimbul mediuliui reactiv și o acțiune specifică exprimată esențial.

Pancreatina conține substanțe enzimatice secretate de pancreas, precum: amilază, protează și lipază.

Analizînd studiul, am observat, că în ceea ce privește clinica și managementul pacienților cu pancreatită acută și cronică, nu sunt diferențe vădite între sexe. Indicii care influiențează oarecum asupra calității vieții acestor pacienți cauzînd diferențe sunt vîrsta, diferite patologii, viteza de absorbție.

Pangrol 10000 este o enzimă pancreatică folosită pentru regenerarea pancreasului, care este fabricată din materii prime naturale și joacă un rol important la digerarea albuminelor, descompunîndu-le pe acestea în substanțe nutritive importante pentru organism.

Bibliografie

Achim Marcela, Elena Dinte, Leucuța S. E. , Prepararea medicamentelor, îndrumător pentru studenții de la farmacie. Ediția a II-a, Editură medicală universitară: Cluj-Napoca 2009, p. 297.

Barbăroșie I., Diug E., Ciobanu N., Tehnologia medicamentelor industriale. Chișinău: Știința, 1993, p. 683.

Cucu V., Farmacognozie. Cluj-Napoca 1975, p. 214.

Diug Eugen, Revista farmaceurică a Moldovei 2000, p. 70.

Farmacoppea Română. Ediția 10. București: Editură medicală, 1981, p. 1200.

Ghicovîi Victor C., Meicamentele- baza farmacoterapiei raționale. Chișinău 2013, p. 1354.

GHICAVII V., GONCIAR V., BACINSCHI N., GASNAS V. Farmacologia. Chișinău: Editura Știința, 1993. 155p.

Ghidirin Gheorghe, Elena Pleșco. Revista medicală științifico-practică. Medica, p. 110.

Leucuța Sorin E., Tehnologia formelor farmaceutice. Editura Dacia Cluj, 1995, p. 244.

Leucuța Sorin, Tehnologia farmaceutică industrială. Editura Dacia 2001, p. 679.

Matcovshii Constantin, Vasile Procopișin, Boris Parii, Ghid Farmacoterapeutic. Editură Chișinău 2006, p. 1346.

Popovici Iuliana, Lupuleasa Dumitru, Tehnologie farmaceitică. Volumul 3, Polirom 2009, p. 847.

Oniscu C., Chimia tehnologia medicamentelor. Editură tehnică-București 1988, p. 485.

Oțeleanu D., Stănescu V., Preparaea medicamentelor în farmacie. Volumul 2, Editură Medicală, p. 546.

Stroescu Valentin, Bazele farmacologice ale practicii medicale. Ediția a 4-a, Editură medicală, București 1999, p. 1408

Zaico N. N.. Fiziologie patologică. Editura: Lumina, p. 423.