Cercetarea Biofarmaceutica Si Elaborarea Documentatie Tehnice DE Normare A Preparatului Medicamentos Solutie Injectabila DE Xilina

Medicina

Cercetarea Biofarmaceutica Si Elaborarea Documentatie Tehnice DE Normare A Preparatului Medicamentos Solutie Injectabila DE Xilina

Byadmin ianuarie 1, 2024

CERCETAREA BIOFARMACEUTICĂ ȘI ELABORAREA DOCUMENTAȚIE TEHNICE DE NORMARE A PREPARATULUI MEDICAMENTOS SOLUȚIE INJECTABILĂ DE XILINĂ.

Cuprins

Introducere

Capitolul I Reviul literaturii

Tenologia de preparare a soluțiilor injectabile

Caractere și controlul preparatelor injectabile. Conservarea lor

Capitolul II Anestezice și Anestezie

2.1. Anestezie injectabilă

2.2 Anestezici locali injectabili

Copitolul III Partea experimental

3.1 Cercetarea biofarmaceutică a preparatului medicamentos soliție injectabilă Xilină

Concluzii

Bibliografie

Introducere

Farmacoterapia cu succes continuă să se dezvolte. Se descoperă noi preparate medicamentoase, lărgind în așa fel posibilitatea de tratare și profilactică a diferitelor boli. Preparatele medicamentoase vechi se scot din producere și sunt înlocuite cu altele noi mai eficiente și mai puțin toxice.

Un avantaj deosebit s-a destins în cercetările fundamentale îndreptate în direcția stabilirii principiilor și mecanismelor de acțiune a preparatelor medicamentoase pentru efectuarea unei baze raționale pentru utilizarea lor în medicină.

Farmacologia în constrînsă relație cu Farmacoterapia poate da rezultate în cercetări și descoperiri a noilor forme medicamentoase de activitate foarte înaltă.

Farmacologia (din greacă pharmacon-medicament, logos-învățătură) este știința ce studiază interacțiunea preparatelor medicamentoase cu organismele vii. Ea studiază preparatele medicamentoase, folosite pentru lecuirea și profilaxia diferitelor boli și stări patologice. Una din cele mai însemnate sarcini în farmacologie constă în sinteza și descoperirea noilor preparate medicamentoase eficace, în acțiunea lor biologică. În rezultatul obținerii unui larg asortiment de preparate cu eficacitate înaltă, farmacoterapia a devenit o metodă universală pentru tratarea bolilor.

O largă aplicare în medicină au preparatele cu acțiune asupra sistemului nervos, pentru ridicarea sau scăderea tensiunii arteriale, stimularea activității inimii, respirației, reglarea circulației sângelui, coagularea sângelui, procesele de schimb a le substanțelor pentru tratarea efectivă a infecțiilor bacteriale a devenit posibilă numai după ce au fost obținuți antbioticii și a preparatelor sulfanilamide. Un rol însemnat au preparatele antimicrobiale și antiparazitare utilizate pentru tratarea infecțiilor.

E destul să ne amintim de cele mai distincte cercetări în farmacologia anilor patruzeci – descoperirea și aplicarea în practică a penicilinei, streptomicinei și a altor antibiotici.

A fost descoperită capacitatea unui șir de preparate-activatori a canalelor de caliu și eficacitatea lor în terapia hipertensiunii arteriale. E dovedită acțiunea azidotimidinei la bolnavii de SIDA.

Cu ajutorul metodelor biotehnologice a fost obținută insulina pentru pacienți.
Progresul farmacologic are influența asupra dezvoltării disciplinilor chimice. Apar tot mai multe preparate pentru anestezie generală și anestezie locală care contribuie la dezvoltarea chirurgiei.

Scopul lucrării constă în cercetarea biofarmaceutică și elaborarea documentației tehnice de normare a preparatului medicamentoas soluție injectabilă Xilină 80 mg – 2 ml N 10.

În conformitate cu scopul stipulat au fost formulate următoarele sarcini:

studiul formei injectabile și conținutul de substanță activă în forma medicamentoasă;

studiul clinic a soluției injectabile de Xilină și elaborarea dozelor terapeutice pentru diferite categorii de pacienți;

elaborarea documentației tehnice și respectarea normelor de producere, conform GMP;

o atenție deosebită în lucrare se acordă preparatelor anestezice și tipurilor de anestezie, deoarece anestezicile nu pot fi fără anestezia experimentală;

Lucrarea este reprezentată pe pagini A4 și este descrisă în trei capitole, concluzii, bibliografie.

Capitolul I cuprinde reviul literaturii, în care este prezentată analiza soluțiilor injectabile și metoda de preparare a soluțiilor injectabile caracterizate prin avantajele și dezavantajele metodei de administrare, precum și fazele procesului tehnologic de fabricare.

Capitolul II a lucrării este consacrat preparatelor anestezice și acțiunea lor în cazuri concrete. Se subliniază tipurile de anestezice, compoziția chimică și categoria lor pentru anestezie locală și generală.

În capitolul III al lucrării se conțin date proprii obținute în rezultatul cercetărilor asupra preparatului medicamentos Xilină. De asemenea sunt descrise criteriile de evaluare și dozare a soluției injectabile de Xilină.

CAPITOLUL I. REVIUL LITERATURII

Tehnologia de preparea a soluțiilor injectabile.

Preparatele injectabile sunt în formă de soluții, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolvă sau se suspendă într-un solvent steril înainte de folosire; sunt repartizate în fiole sau flacoane și sunt administrate prin injectare. În grupa medicamentelor injectabile intră și comprimatele pentru soluții injectabile condiționate steril în flacoane și se utilizează dizolvate sau sub formă de comprimate implant. Medicamentele injectabile fac parte din grupa medicamentelor parenterale. Cuvântul parenteral derivă din limba greacă de la cuvintele: „par” înseamnă în afară și „enteron” intestin (adică medicamente care ocolesc tractul digestiv) [2]

Utilizarea administrării parenterale este o descoperire a ultimelor secole. Observațiile legate de această posibilă administrare au fost făcute cu mult timp în urmă și au dus la concluzia că în acest mod pătrund în mediul intern al organismului unele substanțe cu diferite efecte toxice în urma înțepăturilor unor insecte sau a mușcăturilor de șarpe etc. Pași importanți în această direcție s-au făcut în urma descoperirii circulației sanguine la începutul sec. al XVII-lea de William Harvey (1616) fizician și fiziolog englez.

Primele administrări prin injectare au fost făcute de Sir Christopher Wren (1632-1723) care a administrat la câine unele lichide ca: bere, vin, lapte etc. Desigur, cunoștințele limitate în domeniu bacteriologiei și fiziologiei au fost factori generatori de numeroase accidente [26, p. 10].

În sec. al XIX-lea Louis Pasteur a evidențiat existența microorganismelor și a studiat tehnica sterilizării a medicamentelor injectabile (1858). Tot în acest secol contribuții importante în acest domeniu au fost aduse de Robert Koch care aplică sterilizarea cu aer cald și cu vapori de apă, iar Chamberland inventează filtrul antibacterian care-i poartă numele.

În 1853 Charles Gabriel Pravaz chirurg francez inventează seringa de metal și sticlă așa cum o cunoaștem iar ca design a cunoscut îmbunătățiri ulterior. Alexander Wood scoțian din Edinburgh administrează o soluție de sulfat de atropină cu acest tip de seringă. În continuare în literatura de specialitate de la sfârșitul sec. al XIX-lea este tot mai evident subliniat importanța sterilizării seringilor și a soluțiilor injectabile. În 1908 Codexul francez se oficiază preparatele injectabile (prima farmacopee care introduce preparatele injectabile).

Preparatele injectabile devin oficinale în F.R. IV (1926), iar în F.R. V apare și o monografie de generalități (Iniectabilia). În F.R. IX (1976) monografia generală este „Iniectiones”, iar în F.R.X (1993) denumirea monografiei generale de preparate injectabile este„Iniectabilia”.

Preparatele injectabile au următoarele avantaje:

– efect rapid (calea i.v. – intra venos);

– posibilitatea obținerii formelor cu activitate prelungită (calea i.m. – intramuscular);

– evitarea efectelor adverse pe tractul digestiv;

– dozaj exact;

– evitarea inactivării unor substanțe de către sucul digestiv (penicilina G);

– administrarea unor substanțe medicamentoase care nu sunt absorbite în intestin (vitamina B12);

– posibilitatea administrării medicamentelor pe pacienți în stare de inconștiență sau când pe tractul digestiv nu este posibil (vomă, diaree).

Preparatele injectabile posedă și unele dezavantaje:

– mod de administrare traumatizant;

– administrarea necesită personal calificat;

– administrarea presupune costuri suplimentare datorită recipientelor, proceselor tehnologice, sterilizare etc.;

– intoleranță locală.

Medicamentele injectabile se clasifică după mai multe criterii:

După locul administrării (fig.1):

– intradermic (i.d.) mai ales în scop diagnostic;

– subcutanat (s.c.) se administrează soluții și suspensii izotonice, izohidrice care sunt preluate de sistemul limfatic și apoi ajung în torentul sanguin;

– intramuscular (i.m.) se pot administra soluții, suspensii apoase și uleioase; preparate vâscoase apoase;

– intravenos (i.v.) se pot administra numai soluții și emulsii U/A. Pe această cale se obține cel mai rapid efect;

– intracardiac;

– intraocular;

– intrarahidian;

– intraarticular;

– intraarterial.

După gradul de dispersie:

– soluții;

– suspensii;

– pulberi;

– comprimate.

După durata de acțiune:

– cu efect rapid;

– cu acțiune prelungită.

După modul de condiționare:

– unidoză;

– multidoză.

După natura vehiculului:

– soluții apoase;

– soluții uleioase;

– cu vehicul vâscos;

– amestec de solvenți (cosolvenți) [34, p. 347].

Fig.1 Modul de administrare a preparatelor pe cale injectabilă.

1-intramuscular(i.m.); 2-intravenos(i.v.); 3-subcutanat(s.b.); 4-intradermic(i.d.);

a-epiderm; b-derm; c-hipoderm; d-mușchi și vene, [34, p.347]

Pentru obținerea preparatelor injectabile este nevoie (în afară de condiții speciale de preparare care să asigure sterilitatea), de substanțe active, respectiv auxiliare de calitate deosebită care să se presteze la administrări parenterale. În mod succint se vor prezenta condițiile de calitate ale substanțelor active și a auxiliarilor utilizați.

Substanțele medicamentoase, fiind introduse direct sub diferite forme în circulația generală, trebuie să fie foarte pure fizico-chimic și microbiologic. Pentru unele substanțe se utilizează sorturi speciale cum este cazul glucozei, cu mențiunea „pro injectione”. Unele impurități chimice nesemnificative pentru administrarea perorală pot crea probleme mai ales în timpul sterilizării prin apariția de precipitate sau coloranți. De asemenea trebuie folosite pulberi exact dozate mai ales la cele care conțin apă de cristalizare (sulfat de magneziu)[3]

Pentru prepararea medicamentelor injectabile se folosesc următorii solvenți:

Apa distilată pentru preparatele injectabile (Aqua destillata ad iniectabilia F.R. X). Apa distilată utilizată pentru preparatele injectabile trebuie să corespundă exigențelor prevăzute de această monografie în F.R. X și anume: să fie sterilă, lipsită de impuritățile menționate și să nu conțină pirogene. Pentru obținerea apei distilate utilizate la preparatele injectabile este foarte important ca distilarea să se facă cu aparatură de distilat corespunzătoare, în boxe sterile iar colectarea ei să se facă în vase foarte curate încât să se prevină orice contaminare. Chiar respectând aceste condiții apa distilată poate fi utilizată un timp limitat. În timpul distilării formele vegetative a microorganismelor sunt distruse nu însă și sporii care în timp trec în formă vegetativă, se înmulțesc și produc substanțe pirogene. Ținând cont de aceste probleme Farmacopeea precizează că pentru soluții parenterale să se utilizeze „apă proaspăt preparată” (adică apa utilizată în aproximativ 4 ore de la colectare).

Substanțele pirogene sunt produși de secreție a microorganismelor sau componente ale peretelui celular al bacteriilor gram negative (endotoxine).

Denumirea de pirogene provine din limba greacă de la cuvintele „piros” = ceea ce înseamnă foc și „genao” = a genera [12, p. 25].

Ulei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum neutralisatum) este uleiul cu un indice de aciditate cel mult 0,2. Farmacopeea precizează că pentru prepararea soluțiilor injectabile și a picăturilor pentru ochi se utilizează această variantă de ulei sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1400C Conservarea acestui solvent se face în reccă de la cuvintele „piros” = ceea ce înseamnă foc și „genao” = a genera [12, p. 25].

Ulei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum neutralisatum) este uleiul cu un indice de aciditate cel mult 0,2. Farmacopeea precizează că pentru prepararea soluțiilor injectabile și a picăturilor pentru ochi se utilizează această variantă de ulei sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1400C Conservarea acestui solvent se face în recipiente de capacitate mică, închise etanș și ferite de lumină.

Solvenți miscibili în apă:

– alcoolul– poate fi utilizat pentru anumite soluții injectabile ca și cosolvent în concentrații de aproximativ 10%. Peste concentrația de 10% injecțiile sunt dureroase dar se pot administra în anumite situații și până la concentrație de 30%;

– glicerina – este utilizată în concentrație de până la 10% și cu scopul stabilizării unor substanțe medicamentoase, pentru a întârzia hidroliza acestora.

– propilenglicolul – utilizat până la concentrația de 60% pentru dizolvarea substanțelor medicamentoase greu solubile în apă sau care se descompun în apă. Injecția de fenobarbital este preparată cu amestec de propilenglicol și apă;

– polietilenglicol(PEG, Macrogola) – ca solvenți se utilizează PEG-uri cu greutate moleculară medie de 200-400 sub formă de cosolvenți în concentrație de 10-20%;

– lactatul de etil– se utilizează pentru dizolvarea unor hormoni steroizi;

– N-beta hidroxietil lactamida– se utilizează ca solubilizant pentru tetraciclină;

– dioxolanii – sunt produși de condensare ai glicerinei cu aldehide sau cetone;

– dimetilacetamida – utilizat ca și cosolvent pentru dizolvarea unor substanțe medicamentoase.

Solvenți nemiscibili cu apa:

– uleiul de floarea soarelui a fost prezentat anterior;

– ulei de Ricin (ricini oleum ) este utilizat pentru dizolvarea hormonilor steroizi;

– uleiul de măsline (Olivarum oleum);

– oleatul de etil;

– miristat de izopropil – este utilizat pentru dizolvarea hormonilor estrogeni;

– carbonatul de etil – este utilizat pentru dizolvarea eritromicinei.

Alți auxiliari:

Conform F. R. X pentru prepararea medicamentelor injectabile se mai pot utiliza următoarele substanțe auxiliare:

– solubilizanți (Tween-uri, propilenglicol, alcool, glicerină etc.);

– agenți de suspensie (gelatină, metilceluloză, carboximetilceluloză etc.);

– agenți de emulsionare (Tween-uri, polietileniglicoli etc.);

– antioxidanți (acid ascorbic, vitamia E etc.);

– conservanți antimicrobieni [10, p. 37].

F.R. X prevede ca la prepararea soluțiilor injectabile care nu se pot steriliza să fie utilizată metoda de preparare aseptică și de asemenea pot conține un conservant antimicrobian potrivit.

Nu se admite adăugarea de conservanți antimicrobieni în cazul preparatelor injectabile condiționate în volume mai mari de 10 ml indiferent de calea de administrare. De asemenea, F.R. X nu admite utilizarea conservanților la soluțiile apoase injectabile care sunt administrate: intracardiac, intraocular, intrarahidian, intracisternal și peridural.

Conservanții utilizați pentru această formă sunt: nipagin, nipasol, fenol, alcool benzilic etc.

Tehnologia de preparare a soluțiilor injectabile.

Pentru prepararea medicamentelor injectabile sunt necesare următoarele etape:

amenajarea spațiului de lucru;

sterilizarea spațiului de lucru;

pregătirea recipientelor;

prepararea propriu-zisă a soluțiilor, suspensiilor și emulsiilor injectabile;

înfiolarea medicamentelor injectabile;

închiderea recipientelor;

sterilizarea;

signarea fiolelor și ambalarea lor în cutii de carton.

Amenajarea spațiului de lucru. Conform prevederilor F.R. X la prepararea soluțiilor injectabile se iau toate măsurile pentru a asigura stabilitatea fizico-chimică, microbiologică și biologică a acestor preparate. Pentru a rezolva aceste cerințe atât spațiile utilizate cât și recipientele utilizate pentru ambalare trebuie să fie pregătite corespunzător. Atât în farmacie cât și în industrie, pentru obținerea formelor farmaceutice sterile este nevoie de condiții speciale care că corespundă normelor tehnico-sanitare stabilite de G.M.P [14]

În farmacii, în absența unor încăperi speciale pentru prepararea formelor farmaceutice sterile trebuie să existe dulapuri sau boxe sterile pentru obținerea acestui gen de preparate. În boxele sterile (sau dulap steril) se utilizează ustensile sterilizate, pereții interiori ale cărora sunt spălați cu un dezinfectant potrivit, atmosfera este sterilizată, utilizând radiații ultraviolete emise de o lampă (15-20 wati), iar farmacistul (operatorul) trebuie să lucreze cu mănuși sterile și echipament steril. Boxa are pereți de sticlă sau un alt material transparent care să permită vizualizarea tuturor operațiilor efectuate. În industrie, unde se preparară cantități mari de forme farmaceutice sterile, este nevoie de spații compartimentate și mobilate în mod corespunzător. Pereții încăperilor vor fi acoperiți cu faianță până la înălțimea de 2 m. Tavanul încăperilor sau alte suprafețe vor fi vopsite în ulei sau alți derivați similari. Toate instalațiile de apă sau electrice vor fi introduse în tuburi sub tencuială, pardoseala va fi confecționată din beton foarte fin având o înclinație corespunzătoare pentru a asigura scurgerea apei. Dotarea cu mobilier se face strict după necessitate, iar picioarele mobilierului trebuie să aibă cel puțin 20 cm înălțime pentru a asigura posibilitatea unei igienizări corespunzătoare. Mesele de lucru sunt confecționate din metal inoxidabil, iar dulapurile trebuie să aibă geamuri glisante. Toate compartimentele și mobilierul se mențin în condiții de curățenie deosebită pentru a evita contaminarea cu microorganisme și vor fi prevăzute cu instalații de ventilație și aerisire corespunzătoare (se pot utiliza dispozitive de filtrare a aerului). Principalele compartimente în care se obțin formele farmaceutice sterile sunt:

Compartimentul de intrare și echipare a personalului. Personalul va fi echipat diferit în funcție de compartimentele în care își desfășoară activitatea și anume:

– personalul care lucrează în spații nesterile trebuie aibă să următorul echipament de protecție: halat, bonetă, mănuși de cauciuc, cizme de cauciuc;

– personalul care lucrează în spații sterile trebuie să fie instruit special în funcție de activitatea desfășurată, iar echipamentul de protecție este următorul: halat, bonetă, mănuși de cauciuc, cizme de cauciuc, ochelari de protecție, mască și huse sterile pe încălțăminte. Înainte de echipare personalul care lucrează în aceste spații, intră în vestiar după care intră în camera cu dușuri, de unde intră într-un alt vestiar, unde vor îmbrăca echipamentul steril.

Compartimentul de curățire și spălare a recipientelor și a vaselor utilizate. În această încăpere se găsesc spălătoare de capacitate mare confecționate din oțel inoxidabil.

Compartimentul de uscare a recipientelor, vaselor și ustensilelor. Această încăpere este prevăzută cu aparatură corespunzătoare acestui scop și anume: etuve în care recipientele respective vasele utilizate sunt uscate și sterilizate.

Compartimentul de preparare și păstrare a apei distilate. Acest compartiment este dotat cu mai multe distilatoare și cu recipiente pentru colectarea, respectiv conservarea apei în condiții de sterilitate.

Compartimentul de preparare a formelor sterile. În această încăpere are loc prepararea propriu-zisă a formelor farmaceutice. Încăperea este dotată cu aparatură pentru cântărire (balanțe), mese pentru prepararea formelor farmaceutice, vase din sticlă utilizate pentru obținerea formelor farmaceutice lichide. Și în această încăpere mesele sunt confecționate tot din oțel inoxidabil. Dacă este posibil compartimentul de cântărire va fi plasat într-o încăpere separată. După cântărirea substanțelor si dizolvarea lor în solvenții indicați are loc filtrarea soluțiilor sterile, apoi condiționarea acestor forme în recipiente corespunzătoare. Curățenia încăperii, ustensilelor, mobilierului din această încăpere este o cerință de prim ordin [18, p. 253].

Compartimentul de sterilizare. După prepararea și ambalarea formelor farmaceutice sterile sunt aduse în compartimentul de sterilizat. Acest compartiment este prevăzut cu aparatură corespunzătoare (autoclave).

Compartimentul pentru control organoleptic. În acest compartiment se realizează un control organoleptic de rutină.

Compartimentul de finisare. În acest compartiment are loc etichetarea sau signarea fiolelor (dacă aceasta nu s-a realizat anterior).

Compartimentul de carantină. În acest compartiment dotat cu rafturi sau dulapuri corespunzătoare formele farmaceutice obținute se depozitează până la obținerea buletinului de analiză care atestă că preparatul respectiv corespunde calitativ și cantitativ.

Amplasarea compartimentelor trebuie astfel făcută încât să se poată asigura o desfășurare cât mai bună a activității.

Pentru sterilizarea suprafețelor interne a încăperilor de lucru și a mobilierului se folosesc diferite soluții conținând dezinfectante: soluții hipoclorit de sodiu 2-3%, formol, cloramină, fenosept (0,4-0,5%), bromocet (5-10%). Pentru sterilizarea aerului se utilizează:

– lămpi cu raze ultraviolete cu lungimea de undă de aproximativ 2.500 Å care funcționează înainte și după prepararea formelor parenterale;

– aerosoli cu propilenglicol dispersați în aer, oxid de etilen cu bioxid de carbon etc.;

– dispozitive moderne de filtrare și sterilizare a aerului [37, p. 55].

Pregătirea recipientelor, se efectuiază în condiții necesare pentru condiționarea formelor sterile.

Recipientele utilizate pentru ambalarea soluțiilor trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

să fie transparente, pentru a permite controlul organoleptic;

să fie inerte chimic;

să nu cedeze impurități preparatelor conținute;

să asigure sterilitatea și stabilitatea preparatelor.

Pentru condiționarea formelor sterile se utilizează următoarele tipuri de recipiente:

Recipiente din sticlă:

Fiole – sunt recipiente de diferite forme în general cilindrică de diferite capacități 0,5 ml; 1 ml; 2 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml (cifrele exprimând volumul de lichid condiționat) capacitatea fiolei fiind mai mare deoarece în fiolă rămâne un spațiu liber cu aer sau gaz inert deoarece în timpul sterilizării are loc o dilatare a lichidului condiționat în fiole.

Pentru ambalarea preparatelor injectabile se utilizează trei tipuri de fiole:

fiole tip A. Din acest tip se utilizează două variante: varianta închisă și varianta deschisă fig.2, [24, p. 30];

fiole tip B. |Sunt asemănătoare fiolelor tip A deosebirea fiind că partea inferioară a fiolei este rotunda, așa cum este prezentată în figura 3, [24, p. 31].

fiole tip C – sunt fiole alungite la ambele capete și sunt utilizate pentru soluții buvabile. Acest tip de fiole este prezentat în figura 4, [24, p. 32].

Fig. 2 Fiolă tip A [24, p. 30];

Fiola de tip A este mai frecvent utilizată.

Fig. 3 Fiolă tip B [24, p. 31];

Fig.4 Fiolă tip C [24, p. 32].

Flacoane multidoză sunt recipiente din sticlă de capacitate mică prevăzute cu dop de cauciuc fixat ermetic cu ajutorul unei capsule metalice din aluminiu (capac protector). Aceste flacoane au diferite capacități de 1 ml, 5 ml, 20 ml și mai rar 50 ml și sunt utilizate pentru condiționarea preparatelor injectabile sub formă de pulberi, pulberi liofilizate, comprimate sau suspensii injectabile care se prepară „extempore”.

Forma acestor recipiente este prezentată în figura 5:

Fig. 5, Flacoane multidoză pentru medicamente injectabile [24, p. 32].

Seringi. Sunt recipiente de sticlă cilindrice, gradate pentru a asigura dozarea soluției administrate și sunt prevăzute cu un piston. Forma acestor seringi este prezentă în următoarea figură.

Fig. 6, Seringi autoinjectabile [24, p. 41]

În afară de seringile de sticlă se utilizează și seringi din plastomer. Seringile se livrează având acul montat pe seringă sau ambalat separat. În ambele situații atât seringa cât și acul sunt ambalate steril. Pregătirea fiolelor, recipientelor pentru condiționarea soluțiilor sau pulberilor sterile.

Pentru condiționarea formelor sterile recipientele se pregătesc în următorul mod:

tăierea fiolelor;

spălarea recipientelor;

uscarea recipientelor operație care se realizează în etuve cu aer uscat la temperaturi cuprinse între 140-1600C.

Obținerea preparatelor injectabile. Prevede prelucrarea substanțelor active medicamentoase administrate injectabile sub formă de soluții, emulsii sau suspensii. Substanțele active se cântăresc după care se dizolvă sau se dispersează într-o porțiune din solvent sau amestecul de solvenți prevăzuți, completându-se cu restul de solvent la volumul specificat (m/v). Ca recipient pentru prepararea soluțiilor se utilizează baloane cotate sau diferite alte recipiente în funcție de cantitatea prevăzută[8]

La prepararea soluțiilor injectabile în afară de dizolvarea substanței active în solvent, se vor realiza și următoarele operații: izotonizarea soluțiilor injectabile, aducerea la un pH convenabil, filtrarea soluțiilor și verificarea modului în care s-a realizat filtrarea.

Izotonizarea soluțiilor injectabile este obligatorie pentru soluțiile injectabile apoase care conțin substanțe dizolvate cu acțiune osmotică (electroliți, glucoză etc.).

Osmoza este fenomenul de difuzie a solventului prin membrane semipermeabile care despart două soluții de concentrații diferite. Apa ca solvent traversează membrana celulară tinzând să uniformizeze concentrațiile celor două soluții de la cele două fețe ale membranelor. Ionii în general nu difuzează sau difuzează foarte greu. Prin adăugarea unei soluții hipotone în mediul intern solventul trece prin membrana semipermeabilă mărind volumul celulelor (fenomen numit turgescență) care după un anumit timp poate sparge (liza) celula (când procesul se petrece în spațiul vascular fenomenul se numește hemoliză). Când se adaugă o soluție hipertonă se produce efectul invers apa trece din spațiul intracelular în spațiul extracelular, celula își micșorează volumul, iar citoplasma se aglomerează desprinzându-se de membrana celulară, fenomenul fiind numit plasmoliză. Pentru înlăturarea acestor inconveniente este necesară izotonizarea soluțiilor administrate parenteral.

F:R: X prevede izotonizarea soluțiilor injectabile care se administrează în volum mai mare de 5 ml. Pentru calcularea necesarului de substanță izotonizantă se pot utiliza mai multe metode:

Metoda de izotonizare oficinală în F.R. X. Această metodă utilizează următoarea formulă:

în care:

m – masa substanței folosite pentru izotonizarea a 1.000 ml soluție (g)

C, C1, C2… Cn – concentrații moleculare a substanțelor active din soluția injectabilă, valori care se obțin în următorul mod:

c – concentrația substanței active în g/l;

Mr – masa moleculară relativă a substanțelor active;

i, i1, i2…in – coeficienți de disociere a substanțelor active;

Mr – masa moleculară a substanței izotonizante;

i’ – coeficient de disociere a substanței izotonizante.

Coeficientul de disociere a substanței izotonizante se calculează astfel:

în care:

n – număr de ioni în care substanța respectivă disociază:

pentru substanțe care nu disociază în soluție – i = 1;

pentru substanțe care disociază în doi ioni i = 1,5;

pentru substanțe care disociază în trei ioni – i = 2;

pentru substanțe care disociază în patru ioni – i = 2,5.

Soluțiile coloidale nu se izotonizează [16, p. 90].

Izotonizarea soluțiilor injectabile poate fi efectuata în baza punctelor crioscopice a soluțiilor respective.Scăderea punctului crioscopic a unor soluții este direct proporțională cu presiunea osmotică (concentrația soluției). Punctul de congelare a serului este în jur de -0,520. Din valorile punctului crioscopic a diferitelor soluții se poate calcula cantitatea de izotonizant necesar (valorile sunt trecute în anumite tabele) [33, p. 78].

F.R. X precizează că în toate cazurile pH-ul preparatelor injectabile trebuie să asigure stabilitatea acestora. Sunt numite soluții izohidrice soluțiile cu pH-ul identic sau asemănător serului sanguin (pH = 7,36 – 7,42). Dacă pH-ul scade sub 7,36 apare acidoza care se manifestă inițial prin comă și apoi moarte. Dacă pH-ul crește peste 7,42 apare alcaloza manifestată prin spasme tetaniforme). Limitele de pH compatibile cu viața sunt între 6,9-7,85. La prepararea soluțiilor injectabile aducerea la un pH convenabil se realizează cu soluții tampon. Alegerea tamponului se face în funcție de stabilitatea fizico-chimică a substanței active și de toleranță.

După dizolvarea substanței active și a auxiliarului urmează procesul de filtrare care se realizează utilizând diferite materiale filtrante (hârtie de filtru, vată, filtre poroase, membrane filtrante) astfel încât să rezulte soluții limpezi lipsite de particule în suspensie apoi se înfiolează sau se ambalează în recipiente.

Verificarea soluțiilor injectabile filtrate se realizează examinând soluția injectabilă după câteva răsturnări a recipientelor în fața unui ecran 50/50 cm jumătate alb, jumătate negru într-un unghi perpendicular pe raza de lumină a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W.

Suspensiile injectabile apoase sau uleioase se prepară din substanțe active aduse la gradul de finețe prevăzut în monografia respectivă cu sau fără agenți de suspensie. Un factor de importanță majoră la prepararea suspensiilor injectabile este mărimea particulelor. F.R. X prevede ca mărimea particulelor în suspensiile injectabile trebuie să corespundă „probei de pasaj”, proba realizată prin trecerea suspensiei prin acul de seringă nr. 16. Particulele trebuie să aibă diametrul de cel mult 50 m.

Cei mai utilizați agenți de suspensie sunt soluțiile coloidale de carboximetilceluloza sodică, metilceluloza pentru soluții apoase iar pentru soluțiile uleioase stearatul de aluminiu.

Ca vehicul cel mai frecvent utilizat este serul fiziologic – soluție de clorură de sodiu 9%.

Suspensiile se prepară numai aseptic [26, p. 112].

Emulsiile injectabile administrate i.v. (emulsii U/A) sunt forme sterile sub formă de dispersii eterogene ce conțin o fază lipofilă și una hidrofilă și un emulgator.

În calitate de formă lipofilă se utilizează uleiurile prezentate ca solvenți pentru preparate parenterale.

Faza hidrofilă – prezintă faza apoasă.

Emulgatorii utilizați pot fi: Tween, gelatină etc.).

La prepararea emulsiilor injectabile un parametru de o importanță deosebită este mărimea particulelor fazei interne (faza lipofilă) care nu poate depăși 5 m diametru (risc embolie).

Emulsiile se sterilizează prin autoclavare la 110-1200C timp de 15-30 minute și sunt condiționate în recipiente siliconate care realizează o suprafață hidrofobă.

Substanțele active împreună cu auxiliarii aduse la gradul de finețe cerut se divizează în recipiente. Recipientul trebuie să fie corespunzător ca volum astfel încât să se poată dizolva substanța respectivă în volumul de solvent prevăzut. În acest mod se condiționează: antibioticele, hormonii și în general, substanțele care se descompun în prezența apei.

Preparatele injectabile sunt distribuite imediat în fiole, umplerea lor făcându-se cu seringi automate care au posibilitatea de a doza cantitatea de produs. În

După umplere, recipientele sunt închise, într-un spațiu aseptic. Închiderea se poate rezolva prin:

– încălzire la incandescență a fiolei în jurul capilarului, și apoi prin ușoară rotire se închide vârful fiolei;

– prin aplicarea la vârful fiolei a unei picături de sticlă topită care închide orificiul.

Sterilizarea preparatelor injectabile prin autoclavare este eficientă în privința formelor vegetative nu însă și pentru pirogene. Pentru depirogenare este necesară încălzirea la 180-2000C timp de 60 de minute. Depirogenarea (îndepărtarea pirogenelor) se poate realiza astfel:

– prin utilizarea filtrelor Seitz cu diametrul porilor inferior moleculelor substanțelor pirogene. Inconvenientul este saturarea rețelei filtrante rapid și evident, eșecul operației;

– prin absorbție cu cărbune activ. Dezavantajul, pe de o parte este absorbția și a altor substanțe, iar pe de altă parte cărbunele poate cataliza și unele reacții chimice [12, p. 201].

Signatura fioleloreste preferabil să se facă înainte de spălare, uscare și sterilizarea fiolelor pentru a se evita eventualele erori în ceea ce privește conținutul fiolei. Signatura se poate face și după condiționare prin aplicarea etichetelor de hârtie. Pe eticheta fiolei sau flaconului tipizat sunt înscrise următoarele:

– denumirea produsului injectabil;

– cantitatea și concentrația;

– modul de administrare;

– producătorul;

– seria și termenul de valabilitate.

În funcție de modul de administrare se utilizează cerneală litografică de diferite culori:

– pentru injectabile i.m. subcutanate – culoare albastră;

– pentru injectabile i.v. culoare verde;

– pentru injectabile uz veterinar – culoarea neagră.

Fiolele se ambalează în cutii compartimentate corespunzător, și prevăzute cu etichete.

Caractere și controlul preparatelor injectabile. Conservarea lor

F.R. X prevede verificarea următorilor parametrii pentru preparatele injectabile:

Aspect. Soluții injectabile trebuie să fie limpezi, practic lipsite de particule în suspensie. Controlul se face pe 25 fiole sau pe 10 flacoane care conțin pulberi pentru preparatele injectabile dizolvate [43, p. 92]. Controlul se face în fața unui ecran pe jumătate alb pe jumătate negru, după câteva răsturnări într-un unghi perpendicular pe raza de lumină a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W.

Suspensiile injectabile după o agitare de 1-2 minute trebuie să fie omogene și fără reziduuri fixate pe fundul și pe gâtul fiolei sau al flaconului. Ele prezentă un sediment redispersabil prin agitare și trebuie să corespundă probei de pasaj.

Pentru verificarea suspensiilor injectabile uleioase se admite o ușoară încălzire la 370C.

Emulsiile injectabile trebuie să aibă aspect omogen după agitare și să nu prezinte nici un semn de separare a fazelor.

Pulberile pentru suspensii sau soluții injectabile trebuie să se disperseze uniform. Culoarea – este dependentă de substanța activă sau de sau solvent. O eventuală colorare nu trebuie să fie mai intensă decât colorația etalonului de culoare prevăzut în monografia respectivă.

pH-ul – apropiat pe cât posibil de neutralitate și se verifică potențiometric.

Controlul sterilității – se face conform F.R. X.

Controlul impurităților pirogene se face conform F.R. X și este obligatoriu pentru medicamentele injectabile administrate în cantități mai mari de 10-15 ml.

Uniformitatea volumului se verifică conform indicațiilor F.R. X pe 10 fiole utilizând o seringă potrivită pentru a determina volumul în ml. Volumul de lichid injectabil care trebuie să existe în fiole este cel prezentat în tabelul 1.

Tabelul 1. Uniformitatea volumului

Uniformitatea masei se efectuată pe 10 flacoane de pulbere, iar masa individuală a conținutului pe flacon poate să prezinte față de masa medie calculate indicînd abaterile prevăzute în tabelul 1.

Tabelul 2. Uniformitatea masei

Dozarea se efectuează conform prevederilor din monografia respectivă. Pentru soluții, suspensii și emulsii injectabile conținutul în substanță activă calculat procentual se admite o abatere de ±5% față de valoarea declarată dacă monografia nu prevede altfel. Pentru pulberi injectabile dozarea se face conform prevederilor din monografia respectivă. Pentru conținutul în substanță activă pe flacon se admit față de valoarea declarată abaterile procentuale prevăzute în paragraful uniformitatea masei respectiv indentificate și in monografiile speciale [33, p. 125].

Preparatele injectabile se condiționează în recipiente închise etanș.

Observați: La prepararea soluțiilor injectabile toate operațiile se efectuează în flux continuu

Capitolul II. Anestezia și anestezice.

Anestezia injectabilă

Anestezia reprezintă un procedeu medical de diminuare sau de suprimare temporă, complete sau parțială, a sensibilității corpului la dureri, realizat prin agenți fizici sau chimici. Anestezia se folosește în proceduri chirurgicale pentru a le permite pacienților să suporte o intervenție chirurgicală fară durere[34].

Istoria anesteziei este împărțită în mia multe perioade, în funcție de eficiența metodelor. Prima perioadă, deși nu prea a existat vre-o metodă adevărată de anestezie, este a vrăjitoriei. Se practicau descântece, farmece sau alte texte, cu scopul anesteziei. Aceste metode au fost părăsite, intrucât nu erau eficiente. A urmat apoi perioada evului mediu, cînd au apărut alchimiștii, cu rezultate reale. În 1493 este descoperită “apa albă” sau vitriolul dulce, o substanță chimică cu efect narcotic, care este redenumită “eter”.

Majoritatea persoanelor ce se ocupau cu descoperirea unor substanțe cu rol anestezic, le testau inițial pe propria persoană. În 1800, Humphrey Dawy descoperă protoxidul de azot. Doi ani mai tîrziu, Adam Serteurner descoperă morfina.

Perioada contemporană se bazează pe cunoștințe temeinice de farmacologi, fiziologie sau farmacodinami. Apare anestezia și terapia intensivă ca discipline distincte în medicină, cu domeniu de activitate și limite. Sunt perfecționate tehnici vechi și introduse tehnici noi.

Scopul oricărei anestezii este înlaturarea durerii; în funcție de scop se poate împărți anestezia în mai multe clase:

anestezia, substanța folosită acționează asupra fibrelor nervoase, împiedicînd transmiterea semnelor dureroase. Starea de conștiență este păstrată, dar există unele substanțe care interesează și sistemul nervos central (cocaina);

narcoza sau anestezia generală. Se administrează diferite substanțe chimice care vor împiedica perceperea senzației dureroase.

Anestezia se manifestă prin:

abolirea reversibilă a sensibilității, provocată prin utilizarea agenților anestezici.

absența sau dispariția unuia sau a mai multor tipuri de sensibilitate, spontan sau voluntar;

pierderea patologică a sensibilități, care poate cuprinde una sau mai multe forme de sensibilitate.

Există mai multe forme de anestezie [36]:

anestezie regională, care reprezintă pierderea reversibilăa senzației și-a mișcării într-o regiune, prin blocarea selectivă a unui segmentde maduvă a spinării sau nervii periferici ai regiunii respective;

anestezia locală, caracterizată prin pierderea reversibilă a senzației într-o parte a corpului, prin administrarea de drog anestezic în acea parte;

anestezia generală, care constă în pierderea reversibilă a conștiinței, a senzațiilor dureroase și a reflexelor, cu păstrarea funcțiilor vitale (circulația sângelui și respirației [35].

Anestezia regională este injectată în jurul nervilor majori ai corpului, pentru a amorți o parte mai mare a corpului și nu întregul corp. Aici, agentul numbing ajută pacientul să se relaxeze sau sa adoarmă in timpul operației. Se administrează pe o perioada îndelungată de timp. Aici drogul anestezic este injectat în apropiere de grupul de nervi pentru a bloca durerea în timpul și după procedura chirurgicală.

Anestezia regională include blocarea nervilor periferici, de obicei, folosită pentru mâini, brațe, picioare sau față și anestezia epidulară în care anestezicul este dispersat în preajma măduvei spinări, suprimînd durerea pe zone mai mari.

Există două tipuri majorede anestezie regionale, care include: anestezia spinală și anestezia epidulară [36].

Anestezia spinală este o formă de anestezie regională injectată în coloana vertebrală a pacientului. Pacientul este amorțit sub gît. Scopul principal al preparatului este de a bloca transmiterea semnalelor nervoase. Odată ce semnale de la sistemul nervos sunt blocate, se elimină orice fel de durere. De obicei, un pacient rămîne treaz în timpul procedurii medicale, totuși un sedativ este dat pentru pacient pentru a se relaxa și rămîne calm în timpul intervenției chirurgicale. Acest tip de anestezie este frecvent utilizat pentru procedurile de abdomen, șolduri și picioare: [35].

Anestezia epidulară este o formaă de anestezie regională și funcționează pe aceeași linie ca anestezia spinal. Cele două tehnici sunt de obicei confundate între ele, cu toate acestea, există diferențe minore. Anestezia epidulară este injectată în spațiul epidular și este mai puțin dureros decât anestezia spinală. Peridurala este mai potrivită pentru procedurile de pe piept, abdomen, pelvis și picioare.

Anestezia locală este foarte importantă în timpul intervențiilor chirurgicale. Se caracterizează prin pierderea reversibilă a senzației într-o parte a corpului, prin administrarea de drog anestezic în acea parte.

Anestezia locală poate fi împărțită în patru grupe:

dentară (la fel ca spray-ul, primit pe gingie)

injectabilă (la fel ca injecția, primită de la stomatolog sau pentru structura simplă a unei plăgi)

oftalmică (picături)

topică (creme, geluri, EMLA)

Anestezia dentară combate anxietatea legată de cabinetul stomatologic și durerea, favorizînd cooperarea cu medicul. Printre subtanțele cu proprietăți anestezice, cele mai utilizate în stomatologie sunt xilina, mepivacaina, prilocaina, hostacaina, bupivacaina, articaina, procaina, tetracaina, cocaina.

Adiministrarea anesteziei dentare se face pe mai multe căi:

enterală – pe cale orală, sublinguală sau rectală;

parenterală – intravenos, intramuscular, intraosos;

prin piele – folosind plasturi sau ionoforeză;

prin difuzare – în membranele mucoase orale;

prin inhalarea – unor gaze sau unor substanțe volatile.

Pentru anestezia locală se utilizează injecțiile locale, lidocaină, epinefrină (adrenalină). Lidocaina (Xilina- xilocaina) blochează impulsurile nervoase prin scăderea permiabilității membranei nervoase la ioni de sodiu,[37]

Anestezia topică este considerată deasemenea locală. Pentru destingerea scopului anestezic sunt utilizate în pilingul cu laser, în îndepărtarea tatuajelor, remodelarea buzelor, tratamentul ridurilor cu filiere, etc. Cremele anestezice conțin lidocaină, benzocaină și sau prilocaină pentru a amorți mucoasa sau pielea înainte de tratament. EMLA se aplică cu o oră înainte de tratament pentru un efect optim, însă pentru unele proceduri nu e suficient și se face și asociere cu injectare de anestezic. Precauții în folosirea EMLA în jurul buzelor, pot apărea palpitații sau reacții alergice, nu se aplică in jurul ochilor sau în lacerații.

Anestezia oftalmică este considerată tot locală ca și picături, amorțește ochii și șesuturile din jur, folosită în general în chirurgia Lasik, unii folosesc și în bleforoplastie sau alte proceduri transconjuctivale. Aceste picături acționează rapid și trebuie atenție mare la această procedură, după se poate produce injurii din cauza insensibilitățiilor.

Anestezia locală este de trei tipuri [36]:

regională sau de conducere – injectarea anestezicului în apropierea unei formațiuni nervoase: nerv periferic(anestezie tonculară) sau plex nervos (anestezic plexală);

inflitrație – constă în injectarea anestezicului în piele sau țesutur, strat cu strat;

de suprafață sau de contact – se aplică direct pe tegumente sau mucoase.

Anestezia generală parcurge în faze, pe care anesteziologul trebuie să le conștientizeze,

Prima fază durează de la începutul administrării substanței anestezice, pînă la pierderea cunoștinței. În aceasta faza, bolnavul, nu mai răspunde la întrebari și nu mai percepe senzațiile dureroase, deși este prezentă starea de conștiență. Trezirea din această fază se poate face rapid.

Faza a doua apare după ce starea de conștiență este pierdută. În aceasta fază bolnavi sunt agitați, se pot zbate sau striga. Pericolul cel mai mare este aprirea inimii datorită acțiunii toxice a anestezicului. Din această fază, bolnavul, poate trece direct in faza 4, cu oprirea respirației.

În faza a treia sunt reflexele, iar respirația este regulată și amplă. Această fază este împărțită în mai multe grade, de la gradul I, cu respirație amplă și regulată, pînă la gradul IV, cu relaxare completă musculară și abolirea tuturor reflexelor.

În cea din urmă etapă, musculatura striată și netedă este complet relaxată, ca și toate sfincterele organismului. Respirația se oprește , numărul bătăilor inimii crește, iar tensiunea scade. Pielea devine cianotică (albastră) și acoperită de transpirație. Dacă recuperarea din această fază întîrzie, decesul se produce în 2-3 minute. Trezirea este și ea împărțită pe faze, cronologia evenimentelor fiind inversă. Anestezia este o disciplină de bază a medicinei. Orice act chirurgical, indiferent cît de inovator sau de minim invaziv ar fi, fără anestezie, ar fi o adevărată metodă te tortură pentru bolnav.

2.2 Anestezice locale injectabile

Anestezice locale sunt substanțe frecvent administrate sub formă injectabilă, asigură o ridicare a pragului de sensibilitate locală a corpului.

Anestezice locale sunt substanțe caracterizate, prin acțiunea locală pe neuroni și formațiuni nervoase periferice, determină pierderea reversibilă a senzației dureroase. Nu afectează conștiința sau funcțiile vitale ale organismului. Se indică în cazurile unor intervenții chirurgicale mici, de scurtă durată, în endoscopi sau diferite acțiuni medicale. Anestezicele locale acționează pe neuroni și fibre nervoase. Cele mai sensibile sunt fibrele nervoase subțiri, amielimice și oxoni scurți. Fibrele groase și melimizate, somatice, motorii sunt sensibilizate ultimele. De asemenea, fibrele nervoase superficiale sunt afectate înaintea celor profunde, la care anestezicele difuzează mai greu.

Pierderea sensibilității se datorează diminuării piermiabilității membranelor pentru ionii Na+, urmată de împiedicarea fluxului transmembranar de Na+ prin creșterea pragului de excitabilitate, și, în final nu se mai realizează depolarizarea (nu se mai poate transmite influxul nervos).

Influența substanțelor anestezice are loc în următoarea ordine [33]:

fibrele vegetative;

fibrele dureroase;

fibrele termice;

fibrele proprioceptive și tactile;

fibre motorii.

Substanțele anestezice locale, folosite clinic, conțin constant în structura lor un rest aromatic lipofil legat printr-o catenă de 4-5 atomi de o grupă terminală –NH2 hidrofilă. După natura catenei de legătura a celor două resturi (aromatic și aminic) anestezicele locale pot fi amide sau esteri. Anestezicele locale se folosesc sub formă de săruri solubile în apă, frecvent clorhidrați în soluții stabile [37].

În funcție de pKa și pH-ul local, poate predomina forma disociată sau nedisociată. Spre exemplu Lidocaina pKa=7,9, iar la un pH= 7,35 preodomină forma neionizată(liposolubilă), daci are efect rapit și destul de puternic. Procaina are pka=8,9, iar la pH=7.35 predomină forma ionizată; deci are efect mai lent și intensitate mai mică. Anestezicele locale, folosite corect sunt sigure și au puține efecte secundare. În doze mari pot fi toxice dacă sunt absorbite în sânge și afectează respirația, ritmul cardiac, presiunea sângelui și alte funcții ale corpului. În cazul anesteziei regionale, complicațiile apar la nivelul inimii sau a plămînilor. Deasemenea există riscul de infecție sau hemotomă în locurile în care se injectează anestezicul. În cazurile excepționale, cînd este afectat vre-un nerv, apare amorțeala persistentă, slăbiciune sau chiar durere. Anestezia generală inhibă reflexele normale de înghițire, tuse și regurgitare care previn aspirația a diverse obiective în tractul respirator[36].

Anestezicul există de tipul A și B:

A – cu structură amidică – sunt metabolizate hepatic prin dezaminare, au durată de acțiune mai lungă: anestezicele cu acțiune mai crescută (mai mare de 3 ore): bupivocaina, edidocaina, tetracaina, cineocaina. Cu potență și durată de acțiune medie (2-3 ore): Lidocaina, mepivocaina, prilocaina.

B – cu sctructura esterică – au durată de acțiune mai scurtă (20-60 minute) și potenția scăzută, sunt rapid inactivate de colinesterazele plasmatice, de exemplu prilocaina, clorprocaina [32, p.309].

Formulele chimice a anestezicilor injectabili:

Anestezin (anaesthesinum)

Esterul etilic a acidului para-aminobenzoic

Novocain (Novocainum)

Esterul etilic dietilamin a acidului para-aminobenzoic

Lidocain (Lidocainum)

2 – Dietilamin 2’, 6’ – acetoxilidid hidroxid

Sau α– Dietilamin 2,6 – dimetilacetanilid hidroclorid momohidrat.

Bupivacain (Bupivacaine)

1-Butil-N- (2,6 – dimetolfenil) – 2 – pipiredincarboxamid, hidroclorid, monohidrat.

Trimecain (Trimecainum)

α – Dietilamin-2,4,6 – trimetilatetanilid hidroclorid

Mepivocain (Mepivacaine)[31. P.672]

Metl –N- (2,6 – dimetil- fenil) 2- piperidincarboxamid hidroclorid

Sinonime: uzocain; mepivastezin; mepidont, carbocaine.

Capitolul III Cercetarea biofarmaceutică a preparatului medicamentos soluție injectabilă de Xilină

Xilina (Lidocaina) este un anestezic local cu acțiune de durată medie și cu proprietăți antiaritmice. Lidocaina este utilizată ca anestezic prin infiltrație și conducere, prin blocul nervos sau epidulară, în intervenții chirurgicale obstetricale, de medicină internă și intervenții dentare.De asemenea, Lidocaina este utilizată în tratamentul de urgență în infiltrație peri- sau intraarticulară și infiltrație simpatică. Lidocaina este indicată și la copii și adolescenți cu vîrsta 4-18 ani, (fig.7)

Lidocaina este utilizată ca anestezic în tratamentul de urgență al aritmiilor ventriculare periculoase în special la pacienții cu infarct acut de miocard, în cadru chirurgiei cardiace sau care survin în cadru cateterismului [35]

Fig. 7 Soluția injectabilă de Xilină.

Xilina este un anestezic local de tip amidic, larg folosit în injecții și aplicare locală pe mucoase. Instalarea efectului se face rapid și anestezia se obține în cîteva minute, în funcție de locul administrării. Durata medie de acțiune este de 60-120 minute. Instalarea efectului și durata de acțiune sunt în circulație la locul injectării este încetinită. Antiaritmic încadrat în clasa Ib, utilizat în tratamentul tahiaritmiilor ventriculare. Este utilă pentru obținerea tuturor tipurilor de anestezie locală, infiltrație epidulară, cuadală, spinală, superficială. Folosită în tratamentul tahiaritmiilor ventriculare (aritmii ventriculare asociate infarctului miocardic și pentru controlul fibrilației ventriculare – în resuscitarea cardiopulmonară – în general la pacienții care nu au răspuns la cardioversie și adrenalină).

Din formula chimică a Xilinei se vede că ea este o substanță amidică.

În cazul în care vi se recomandă Xilină, medicul dumnevoastră va avea grijă deosebită la următoarele aspecte:

injectarea lentă, cu aspirație frecventă, pentru a se evita adinistrarea intravasculară rapidă accidentală intr-un vas de sânge, care poate fi urmată de reacții neurologice și cardiovasculare;

va fi utilizată cu prudență dacă aveți insuficiență cardiacă congesivă, infarct miocardic acut, bătăi lente ale inimii, bloc atrioventricular gradul I și II, tulburări de conducere cardiacă, insuficiență respiratorie sau dacă aveți convulsii, în aceste cazuri este posibil ca medicul să vă micșoreze doza;

dacă urmați un tratament cu digitalice (medicamente pentru reducerea funcției inimii);

dacă urmați un tratament cu propranolol, nu vi se vor administra doze mari de lidocaină, datorită riscului crescut de toxicitate;

în cazul apariției semnelor de toxicitate, chiar minore, administrarea lidocainei trebuie întreruptă;

dacă este necesară existența unui blocaj prelungit, de exemplu în cazul unei administrări repetate, se va lua în considerare riscul atingerii valorilor toxice și riscul de a se provoca leziuni locale ale nervilor;

dacă suferiți de miastenia gravis puteți fi mai sensibil la acțiunea anestezicelor locale;

dacă aveți insuficiență hepatică;

dacă aveți insuficiență renală.

Dacă se utilizează Xilina cu alte medicamente, se poate modifica modul lor de acțiune. Trebuie sa anunțăm medicul în condițiile în care luăm: beta-blocante (de tipul propranolol, metoprolol sau nadolol), cimetidină (în doze peste 800mg pe zi), antiaritmice ( amiodaronă, chinidină, disopiramidă, sotalol), digitalice ( de exemplu digoxina), suxametoniu, epinefrina, norepinefrina. În aceste cazuri medicul vă va supraveghea starea clinică, vă va face electrocardiograma și vă poate modifica doza de lidocaină.

Pînă la administrarea Xilinei a necesar de a cunoaște cazurile în care este interzis prescrierea și administrarea ei:

dacă sunteți alergic (hipersensibil) la lidocaină, la alte anestezice locale amidice sau la orice dintre celelalte componente ale acestui medicament;

dacă aveți insuficiență cardiacă severă;

dacă aveți porfirie;

dacă suferiți de bloc arioventricular gradul III;

dacă ați prezentat episoade de hipertermie malignă;

dacă ați prezentat episoade convulsive ca urmare a administrării medicamentului;

dacă aveți epilepsie necontrolată.

dacă există contraindicații proprii tehnicii de anestezie;

dacă aveți tulburări de conducere atrioventriculare care necesită stimulare electrosistolică permanentă, nerealizată încă.

dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămîneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament;

acest medicament nu se va administra în timpul sarcinii, în special în primul trimestru, decît daca medicul consideră absolut necesar;

În timpul alăptării, vi se va administra lidocaină dacă medicul consideră absolut necesar.

Dacă apar careva reacții adverse neurologice (oboseală, amețeli, tulburări vizuale sau dificultăți în a vă concentra) trebuie de anunțat medicul de aceste îngrijorări.

Soluția injectabilă de Xilină trebuie să fie administrată doar în medii spitalicești adecvate și de către medici specialiști cu experiență. Medicul va alege doza și concentrația minimă eficace.

Xilina se administrează în următorul mod și doze:

pentru anestezia percutanata de infiltrație: soluție 1% în doze de 5-300 mg;

anestezie tronculară: nervii intercostali 30 mg soluție 1%; paracervical 100 mg soluție 1% de fiecare parte, repetat la intervale de minimum 90 minute; paravertebral 30-50 mg soluție 1%; nervul rușinos 1 mg soluție 1% de fiecare parte; retrobulbar 120-200 mg solutie 4%;

pentru blocarea nervilor simpatici: pentru nervii cervicali 50 mg soluție 1%, pentru nervii lombari 50-100 mg soluție 1%;

anestezie epidurală: lombar 250-300 mg soluție 1% pentru analgezie, 200-300 mg soluție 2% pentru anestezie; toracic 200-300 mg soluție 1%; anestezie caudală în obstetrica 200-300 mg solutie 1% pentru anestezie epidurală continuă, doza maxima nu trebuie repetată la intervale mai mici de 90 minute;

rahianestezie: soluție 4%, 50-100 mg;

antiaritmic: În resuscitarea cardiopulmonară, pentru controlul fibrilației ventriculare, în general la pacienții care nu răspund la cardioversie și adrenalină, doza unica de 100 mg i.v.; daca nu apare răspuns terapeutic se folosesc alte metode cum sunt modificarea tehnicii de defibrilare sau alte antiaritmice. În alte cazuri xilina se administrează ca doza de atac, urmată de perfuzie. Dozele uzuale sunt de 1 – 1,5 mg/kg corp în injectie i.v., 25 – 50 mg/minut; daca efectul nu apare in 5 minute, se poate repeta pană la doza maximă de 200-300 mg intr-o oră. Perfuzia i.v. continuă începe, de obicei, în cursul încărcării cu 20-50 mg/kg corp cu o rată de 1-4 mg/minut pînă la maximum 200-300 mg intr-o oră. Rareori este necesar să continue perfuzia mai mult de 24 de ore.

Contraindicațiiexistenete la utilizarea Xilinei sunt:alergie la xilină sau alte anestezice amidice, insuficiența hepatică si renală, miastenie, asociere cu anticoagulante, șoc hipovolemic, insuficiență cardiacă, hipotensiune arterială, hipovolemie, bloc cardiac, bradicardie. Se administrează cu prudență și în doze mici în insuficiența hepatică gravă, infarct acut de miocard, insuficiență respiratorie și la cei cu antecedente convulsive.

Uneori apar reacții adverse, spre exemplu: somnolență, amețeli, rare ori reacții alergice, foarte rar hipertermie malignă.

Administrarea oricărui medicament în exces poate avea serioase consecințe. Dacă suspectați supradozajul, întrerupeți adiministrarea lidocainei și anunțați de urgență medicul. Efectul toxic al lidocainei se face simțit în 1-3 minute. Reacțiile toxice apar în special la nivelul sistemului nervos central și al sistemului cadriovascular.

Simptomele în cazul supradozajului sunt: furnicături în jurul gurii, anestezia limbii, ușoară confuzie, perceperea de zgomote în urechi, accentuarea auzului, tulburări vizuale, contracții dezordonate ale mușchilor, convulsii generalizate, chiar pierderea conștienței, crize de epilepsie și oprirea respirației. Pot să apară și: scăderea tensiunii arteriale și a frecvenței cardiace, tulburări de ritm, stop cardiac.

Acest medicament nu se va regulat, ci numai în caz de nevoie. Obișnuit, lidocaina vi se va administra de un personal medical calificat. Nu vi se va administra o doză dublă pentru a compensa doza uitată. Medicul dumnevoastră va decide durata trataentului cu lidocaină. Urmați strict recomandările medicului.

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Reacțiile adverse sunt clasificate în funcție de frecvență, folosind următoarea convenție:

foarte frecvente ( apar la mai multe de 1 din 10 persoane);

frecvente ( apar la mai puțin de 1 din 10);

mai puțin frecvente (apar la mai puțin de 1 din 100 persoane);

rare (apar la mai puțin de 1 din 1000 persoane);

foarte rare (apar la mai puțin de 1 din 10000);

cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Trebuie de anunțat medicul, dacă apar următoarele:

tulburări oculare: diplopie (vedere dublă);

tulburări ale sistemului imunitar: reacții alergice, reacții anafilactice, șoc anafilactic.

tulburări ale sistemului nervos: parestezie, vertij, lipsa sensibilității la nivelul limbii, accentuarea auzului, tulburări vizuale, tremurături, neuropatie, leziuni ale nervilor periferici, arahnoidită.

tulburări cardiace: bătăi lente ale inimii, tulburări ale ritmului cardiac, stop cadiac.

tulburări vasculare: hipotensiune arterială, hipertensiune arterială.

tulburări respiratorii: deprimare respiratorie.

tulburări gastro-intestinale: greață, vamă.

Xilina trebuie păstrată mai departe de vederea copiilor, se păstrează la teperaturi sub 25C, în ambalajul original. Trebuie de atras atenția la data de expirare înscrisă pe cutie, data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.

Doza și concentrația soluției injectabile de lidocaină variază în funcție de indicația clinică, de vîrstă și de starea clinică a pacientului. Se recomandă utilizarea dozei eficace minime. Dozele utilizate trebuie reduse, în general la copii și vîrstnici.

Xilina nu se injectează în zonele infectate sau inflamate. Este indicată utilizarea de ace cu lungime adecvată. Se respectă principiile generale ale anesteziei loco-regionale: aspirația prealabilă după puncție, injectare lentă, controlul parametrilor vitali.

Pentru adulți anestezia locală prin infiltrație trebuie de menținut:

doza maximă nu trebuie să depășească 200 mg clorhidrat de lidocaină ( 20 ml soluție injectabilă).

Anestezie regională (caudală, peridulară, tronculară, plexală):

doza maximă nu trebuie să depășească 400 mg clorhidrat de lidocaină (40 ml soluție injectabilă)

În obstetrică, pentru anestezia peridulară se recomandă reducerea dozelor la jumătate.

În obstetrică, pentru anestezia peridurală se recomandă reducerea dozelor la jumătate.

Anestezie tronculară:

Blocajul plexului brahial: concentrație 1%, 200-350 mg (20-35 ml soluție injectabilă); Segment intercostal: concentrație 1%, 30-50 mg (3-5 ml soluție injectabilă);

Paracervical (bilateral): concentrație 1%, 80-100 mg (8-10 ml soluție injectabilă), nu se va repeta la un interval mai mic de 90 de minute;

Paravertebral: concentrație 1%, 30-50 mg (3-5 ml soluție injectabilă);

Pudendal (bilateral): concentrație 1%, 100 mg (10 ml soluție injectabilă);

Blocajul nervilor simpatici:

Blocaj cervical: concentrație 1%, 50 mg (5 ml soluție injectabilă);

Blocaj lombar: concentrație 1%, 50-100 mg (5-10 ml soluție injectabilă);

Anestezie epidurală:

Lombar: analgezie – concentrație 1%, 250-300 mg (25-30 ml soluție injectabilă); Toracic: concentrație 1%, 200-300 mg (20-30 ml soluție injectabilă);

Caudal: analgezie obstetricală – soluție 1%, 200-300 mg (20-30 ml soluție injectabilă);

În cazul anesteziei epidurale continue, dozele maxime nu se vor repeta la un interval mai mic de 90 de minute.

Infiltrație peri- sau intraarticulară și infiltrație simpatică: Doza maximă nu trebuie să depășească 200 mg clorhidrat de lidocaină (20 ml soluție injectabilă).

La utilizarea Xilinei la copii și adolescenți e necesar de acordat deosebită atenție.O atenție specială trebuie acordată atunci când sunt tratați copii sub 4 ani. Cantitatea care urmează să fie injectată ar trebui determinată în funcție de vârsta, greutatea copilului și amploarea operațiunii. Trebuie selectată cu grijă tehnica de anestezie. Tehnicile dureroase de anestezie trebuie evitate. Comportamentul copilului în timpul tratamentului trebuie monitorizat cu atenție. Doza medie utilizată este de 20 mg până la 30 mg clorhidrat de lidocaină per ședință. Doza în mg de clorhidrat de lidocaină care poate fi administrată la copii, poate fi calculată alternativ din expresia: greutatea copilului (în kilograme) x 1,33. Nu trebuie depășit echivalentul a 5 mg de clorhidrat de lidocaină per kilogram corp.

Pentru adulți aritmiile ventriculare considerate periculoase:

Dozele recomandate sunt de 1-1,5 mg clorhidrat de lidocaină/kg, administrate i.v. sub monitorizare ECG, cu o rată de 25-50 mg clorhidrat de lidocaină/minut; dacă efectul nu apare în 5 minute, se poate repeta doza, până la o doză maximă de 200-300 mg clorhidrat de lidocaină într-o oră.

La pacienții la care aritmia are tendință la recurență sau care nu pot primi antiaritmice oral, se poate administra lidocaină sub formă de perfuzie intravenoasă continuă, cu o rată de 1-4 mg clorhidrat de lidocaină/minut (20-50 mcg clorhidrat de lidocaină/kg și minut), de asemenea, sub monitorizare ECG. Perfuzia trebuie întreruptă imediat ce ritmul cardiac de bază al pacientului este stabilizat sau la primele semne de toxicitate. Rareori este necesar ca perfuzia să continue mai mult de 24 de ore. Imediat ce este posibil, trebuie să se treacă la terapie antiaritmică orală.

La vîrtnici poate fi necesară reducerea dozelor în funcție de vîrsta și condiția fizică.

Lidocaina se mai poate utiliza ca solvent pentru reconstituirea anumitor chimioterapice antibacteriene. Pentru instrucțiuni privind reconstituirea, vă rugăm să consultați Rezumatele caracteristicilor produsului pentru medicamentele respective.

Lidocaina este incompatibilă în soluțiile alcaline – săruri de sodiu ale următoarelor substanțe: cefazolină, fenitoină, sulfadiazină, metohexitonă cu bicarbonat de sodiu, amfotericină, trometamol.

Concluzii

Soluția injectabilă de Xilină face parte din grupul terapeutic anestezic cu acțiune rapidă, care asigură pragul necesar de sensibilitate locală a corpului în cazurile de intervenție chirurgicală.

Xilina (lidocaina) se caracterizează prin acțiune locală asupra neuronilor și a formațiunilor nervoase periferice, determină pierderea reversibilă a senzației dureroase și nu afectează conștiința și funcțiile vitale ale organismului.

Xilina (lidocaina) face parte din grupa de anestezice A cu structură amidică, ce posedă acțiune medie de 60-120 minute.

Creșterea efectului și durata de acțiune se destinge prin adăugarea unui vasoconstrictor în condiții cînd absorbția în circulație la locul injectării este încetinată.

Sub acțiunea Xilinei cele mai sensibile sunt fibrele nervoase subțiri amielinice și oxonii scurți. Fibrele groase și milinizate somatice, motorii sunt sensibilizate ultimele.

Pierderea sensibilității se datorează diminuării piermiabilității membranelor pentru ionii Na+, urmată de împiedicarea fluxului transmembranar de Na+ prin creșterea pragului de excitabilitate, și, în final nu se mai realizează depolarizarea (nu se mai poate transmite influxul nervos).

Anestezicele locale se folosesc sub forma de săruri solubile în apa, frecvent

în clorhidrați în soluții stabile. În funcție de pKa și pH-ul local, poate predomina forma disociată sau nedisociată. Spre exemplu Lidocaina pKa=7,9, iar la un pH= 7,35 preodomină forma neionizată(liposolubilă), daci are efect rapit și destul de puternic. Procaina are pka=8,9, iar la pH=7.35 predomină forma ionizată; deci are efect mai lent și intensitate mai mică.

Soluția injecabilă de Xilină trebuie să fie administrată doar în mediu clinic și de către personal calificat.

Xilina nu se administrează în timpul sarcinii în special în primul trimestru al sarcinii, decît daca medicul consideră absolut necesar.

Xilina se administrează regulat, ci numai în caz de nevoie. Ca si alte medicamente Xilina poate provoca reacții adverse, care nu apar la toate persoanele.

Doza și concentrația soluției injectabile de Xilină variază în funcție de indicațiile clinice, vîrstă și de starea pacientului. Se utilizează doza minimă cu eficacitate pronunțată.

Bibliografie

BABILEV F. Chimie farmaceutică. Chișinău: Universitas, 1992, 663p.

BARBĂROȘIE I.; DIUG, E.; CIOBANU N. Tehnologia medicamentelor industriale. Chișinău: Știința,1993, 650p.

BEDELEANU D.D. Biochimie medicală și farmaceutică. Cluj-Napoca: Dacia, 1985, 176p.

CIULEI I.; GRIGORESCU E.; STĂNESCU U., Plante medicinale, fitochimie și fitoterapie. București: Dacia,1993, 675p.

COICIU R. Plante medicinal și aromatice. București: Știința, 1992, 435p.

CONSTANTIN T.; MIHAELA N. Celula vegetală. Iași: Militară, 1995, 265p.

CUREA E.; BOJIȚĂ M. Controlul medicamentelor. Cluj-Napoca: Medicală, 1990, 150p.

DIUG E.; TRIGUBENCO I. Tehnologia medicamentelor în farmacie. Chișinău: Știința, 1992, 389p.

DIUG E,; GURANDA D. Biofarmacie și farmacocinetică. Chișinău: Universitas, 2009, 139p.

GRECU I. Structura cristalină și biodisponibilitatea substanțelor medicamentoase. București: Știința, 1984, 235p.

GRECU I.; CUREA E. Stabilitatea medicamentelor. București: Medicală, 1987, 269p.

GRIORESCU EM.; STĂNESCU U. Farmacognozie. Iași: Știința, 1993, 17p.

JUNGHIETU G.; ASHBY O. Chimia farmaceutică. Chișinău: ULIM, 2005, 342p.

LEUCUȚĂ S. Tehnologie farmaceutică industrială, Cluj-Napoca: Militară, 1992, 297p.

LEUCUȚĂ S. Farmacocinetica în terapia medicamentoasă. București: Știința, 1989, 272p.

LEUCUȚĂ S. Biofarmacie și farmacocinetică. București: Știința, 1995, 296p.

LUPULEASA D.; POPOVICI I. Tehnologie farmaceutică. București: Dacia, 2001, 555p.

MATCOVSCHI C.; PROCOPȘIN V,; PARII B. Ghid farmacoterapeutic. Chișinău: Știința, 2004, 500p.

MATCOVSCHI C.; PROCOPIȘIN V.; PARII B. Medicamente omologate din Republica Moldova. Chișinău: Medicală, 1999, 1143p.

MICUIȚ C. Plantele în medicină. București: Dacia, 1985, 231p.

NISTREANU A. Farmacognozie. Chișinău: Tipomur, 2001, 672p.

NEAMȚU G. Biochimie ecologică. Cluj-Napoca: Știința, 1989, 65p.

NEAMȚU G.; POPESCU I; LAZĂR Șt.; BRAD I.; CÂMPEANU T. Chimie și biochimie vegetală. București: Dacia, 1996, 282p.

POPOVICI L. Substanțe farmaceutice auxiliare. București: Tipomur, 1993, 557p.

POPOVICI Iu.; LUPULEASA D. Tehnologie farmaceutică. Iași: Dacia, 2001, 557p.

POP E.; PETERFI St.; SĂLĂGEANU N, Manual de fiziologia plantelor. București: Știința, 1998, 54 p.

PÎRVU C. Universul pantelor. București: Dacia, 1997, 900. p.

STĂNESCU V. Tehnica farmaceutică. București: Medicală, 1969, 145. p.

STĂNESCU V.; SAVOPOL E. Substanțe auxiliare farmaceutice. București: Medicală, 1969, 200 p.

TOMA C.; NIȚĂ M. Celula vegetală. Iași: Tipomur, 1995, 39 p.

Farmacopeea română. Ediția X. București: Editura Medicală, 1981, 1200p.

Машковский М. Лекарственные средства.Москва: Новая Волна 2010,1216 с.

Anestezicii locali [citat 03.04.15] ; Disponibil pe Internet : ru.scribd.com/doc/238355320/1-8-Anestezici locali

Anestezic [citat 08.04.15]; disponibil pe internet: ro. www.wikipedia.org/wiki/Anestezice

Anestezie [citat 05.04.15] ; Disponibil pe Internet : ru.scribd.com/doc/1005 165 60/Anestezic

Adevărul [citat 07.04.15]; Disponibil pe Internet: ro/news/societate/ce-trebuie-știți-despre-anestezie-1-50-ad25757c42d5a6638f8e7d/index.html.Ce trebuie să știți despre anestezie.

Anestezice [citat 08.04.15]; disponibil pe internet: www.wikipedia.org/wiki/anestezic

Lidocaina [citat 07.04.15]; disponibil pe internet: http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_1050_03.10.08.pdf?anmPage=823&ID=16469