Cauzele Epilepsiei Nou Debutate la Sugar

LUCRARE DE DIPLOMĂ

CAUZELE EPILEPSIEI NOU DEBUTATE LA SUGAR

INTRODUCERE

Cunoașterea cauzelor care stau la baza epilepsiei poate influența semnificativ evoluția clinică și prognosticul bolii. Numeroasele dispute asupra acestei afecțiuni (distribuția cauzelor, natura multifactorială a epilepsiei, rolul geneticii și factorilor declanșatori, influența vârstei și dezvoltării, precum și diferența între „cauză și „mecanism”) au facut ca în ultimii 30 de ani etiologia să nu fie abordată în clasificarea oficială a epilepsiei, punându-se accentul în special pe semiologia crizelor, datele EEG și organizare sindromică.

Odată cu dezvoltarea imageriei cerebrale, geneticii moleculare și biologiei moleculare, acest demers a putut fi posibil. În 2010 etiologia a fost inclusă în diagnosticul epilepsiei cu propunerea întocmirii unei baze de date a etiologiilor. Progresul înregistrat a transformat epilepsia într-un considerabil exemplu al importanței cunoașterii substratului bolii pentru stabilirea mai clară a diagnosticului și îmbunătățirea prognosticului.

Epilepsia cu debut în copilărie și adolescență este în principal determinată genetic, în timp ce debutul epilepsiei la adulți rezultă în principal din cauze structurale dobândite.

Epilepsia debutată în perioada de sugar trebuie cu atât mai mult investigată și corect diagnosticată întrucât netratată poate compromite dezvolarea psiho-motorie a copilului cu consecințe psiho-sociale nefaste.

Înțelegerea cauzelor epilepsiei rămâne primordială pentru un management adecvat.

Structura lucrării cuprinde o parte generală în care sunt cuprinse date istorice, diagnosticul epilepsiilor, clasificarea și etiologia epilepsiilor, precum și descrierea celor mai cunoscute cauze ale epilepsiilor la sugari până în momentul de față.

Partea specială prezintă un studiu de cercetare asupra cauzelor epilepsiei nou debutate la sugar, la nivel de spital.

1. CONCEPTE ISTORICE ASUPRA CAUZELOR EPILEPSIEI

Înca din anul 400 Î.C. medicii aparținători școlii lui Hippocrate au presupus că originea crizei epileptice se află în creier; după Hippocrate ”originea sa este ereditară precum a altor boli”. Galen a împărțit epilepsia în trei mari categorii etiologice: discrazia umorilor cerebrale; stimulare cerebrală secundară acțiunii unei substanțe iritante adusă din corp (convulsia fiind modul prin care creierul îndepărtează substanța iritantă); invadarea creierului cu o umoare patologică formată în extremități1.

În ciuda acestor explicații, epilepsia era privită ca o afecțiune misterioasă asociată cauzelor supranaturale până la mijlocul secolului al XIX. În 1861 Edward Sieveking2 respinge teoria posedării demonice și scrie despre factorii predispozanți și factorii excitanți ca și cauză a epilepsiei.

Până în 1930 orice etiologie organică se baza pe istoric sau pe rezultatele patologice găsite intraoperator sau postmortem. Existau puține metode de investigare, iar lipsa accentului pe cauzele stucturale era în parte datorită lipsei instrumentelor pentru investigarea etiologiei la un nivel clinic1. În urma practicării neurochirurgiei unele etiologii au putut ieși în evidență, iar o mare contribuție a avut-o neurochirurgul Walter Dandy3 deși multe dintre etiologiile evocate de acesta par neobișnuite în aceste timpuri.

Astăzi se face deosebirea între „mecanismul” epileptogenezei și cauzele epilepsiei, lucru despre care în vremea lui Jackson nu se discuta. Acesta a avut o contribuție la fundamentarea numeroaselor studii din epoca modernă. El a afirmat că „o convulsie este un simptom și doar o ocazională, excesivă și dezordonată descărcare nervoasă asupra mușchiului”.

De asemenea lipsa metodelor de investigare s-a reflectat și asupra explorării epilepsiei de cauză genetică, recurgând la studierea arborilor genealogici și măsurători fizionomice ca și metode de cercetare. Exista conceptul cum că epilepsia se transmite ereditar. În studiile clinice familiale cel mai mare risc de transmitere era de exemplu datorat nebuniei, degenerării morale și alcoolismului. Aceste teorii ale „contaminării” cerebrale reflectă interesul actual asupra „comorbidităților”. Aceleași tipuri de tulburări mentale, alcoolismul și demența sunt întâlnite astăzi în cercetările statistice ale pacienților cu epilepsie. În această perioadă legătura epilepsiei cu tulburările mentale și degenerarea conducea la stigmatizarea acestor persoane culminând cu măsurile eugenice de a limita reproducerea și în final cu uciderea persoanelor cu handicap.

Cercetările eugenice pentru epilepsie au fost conduse de surse politice și sociale. Un mare impact asupra descoperirii etiologiei epilepsiei l-a avut influența socială. În mute studii etiologice au fost introduse teorii ale criminalității. Știința are o mare responsabilitate socială și nu este niciodată indiferentă sau obiectivă1.

Peterson a scris în 1897: „o clasificare bazată strict pe etiologie nu este posibilă….judecând după cunoștințele actuale, dar o astfel de clasificare ar fi mai științifică și mult mai folositoare”4.

Cu ajutorul imagisticii moderne, biologiei moleculare și geneticii s-a putut ajunge la o clasificare etiologică mult mai utilă decât clasificările semiologice și după EEG. Apariția acestor noi metode de cercetare au schimbat percepția asupra etiologiei. Chimia clinică și genetica moleculară au dezvăluit cauzele celor mai multe dintre epilepsiile metabolice Mendeliene moștenite, EEG-ul a definit sindroamele epileptice și epilepsia idiopatică, iar tehnologia neuroimagistică a atras atenția către modificările structurale cerebrale (scleroza de hipocamp, tulburări ale dezvoltării corticale)1.

Shorvon SD. Historical introduction: the causes of epilepsy in the pre-molecular era (1860 -1960). In Shorvon SD, Andermann F, Guerrini R (Eds). The causes of epilepsy. Common and uncommon causes in adults and children. Cambridge: Cambridge University Press; 2011; pp. 1-20.

Sieveking E. Epilepsy and Epileptiform Seizures: Their Causes, Pathology and Treatment. London: Churchill; 1861.

Dandy WE. The Brain. In: Lewis D (ed.) The Practice of Surgery, vol. XII. Hagerstown, MD: WF Prior; 1932

Friedlander WJ. The History of Modern Epilepsy: The Beginning, 1865-1914. Westport, CT: greenwood Press; 2001

2. DIAGNOSTICUL EPILEPSIEI

2.1 Definiții, terminologie și concepte

Comisia de Epidemiologie și Prognostic (CEP) din cadrul ILAE (Liga Internațională împotriva epilepsiei) a propus o definire operațională și conceptuală a epilepsiei.

Termenii au fost stabiliți de comun acord de către comisia de epidemiologie și prognostic a ILAE (International League Against Epilepsy), pentru a folosi un limbaj comun în studiile epidemiologice, clinice și terapeutice. Anumite definiții au avut nevoie de o reevaluare și propunere de noi modificări. Voi defini în cele ce urmează cei mai utilizați termeni în clinică:

Criza epileptică – „apariția tranzitorie a semnelor și/sau simptomelor ca urmare a sincronizării anormale sau excesive a activității neuronale cerebrale” – 20057. ”Manifestările clinice constau în fenomene anormale brusc instalate și tranzitorii ce pot include tulburări ale conștienței, evenimente motorii, senzoriale, psihice sau automatisme, observate de pacient sau anturaj” – 19935.

Epilepsie – conform definiției operaționale epilepsia este o condiție caracterizată prin oricare dintre următoarele situații:

două sau mai multe crize epileptice recurente, la distanță de cel puțin 24 de ore, neprovocate de cauze identificabile

O criză neprovocată și o probabilitate de viitoare crize cu risc de recurență similar celor doua crize neprovocate (75% sau mai mult).

Cel puțin două crize în contextul epilepsiei reflexe.

Epilepsia este privită mai mult ca o tulburare sau un grup de tulburări, decât ca o boală, sugerând că este compusă din multiple afecțiuni. O tulburare presupune o dereglare funcțională nu neapărat îndelungată, pe când o boală se poate întinde pe o perioadă mai lungă de timp (dar nu este o regulă). Pentru omul de rând, termenul de „tulburare” este greu de înțeles și diminuă problema serioasă a epilepsiei, mult mai conștientizată prin termenul de boală6.

Conceptual epilepsia este “o stare a creierului caracterizată printr-o predispoziție durabilă de a produce crize epileptice și prin consecințele neurobiologice, cognitive, psihosociale și sociale ale acestei stări. Definiția epilepsiei necesită prezența a cel puțin o criză epileptică” (2005)7. Acest concept este mai greu de gestionat și ca urmare se consideră că epilepsia trebuie recunoscută de orice medic dar diagnosticul de epilepsie trebuie pus numai de neurolog5.

În final a fost propusă utilizarea termenilor de tip “epilepsie cert definită”, atunci când există cel puțin 2 crize neprovocate, separate de cel puțin 24 ore (în conformitate cu definiția operațională); “epilepsie probabilă”, atunci când există un istoric de o criză epileptică neprovocată și aspecte particulare, sugestive, din partea investigațiilor complementare (EEG cu modificări epileptiforme, anumite leziuni RMN, anomalii genetice particulare); termenul de “epilepsie posibilă” ar putea fi utilizat atunci când există o criză epileptică în antecedente care nu asociază alți parametri pentru a susține posibilitatea recurenței8.

Status epilepticus – criză epileptică unică cu o durată de cel puțin 30 de minute sau o serie de crize epileptice care nu permit reluarea activității normale a sistemului nervos central interictal, cu durată de peste 30 de minute.

Criza febrilă – este criza epileptică ce apare în copilărie, după vârsta de 1 lună, asociată unei boli febrile care nu este cauzată de o infecție a SNC, fără să fi fost precedată de crize neonatale sau crize neprovocate anterior și care nu întrunește criteriile pentru alte crize acute simptomatice.

Crizele neonatale – sunt crizele epileptice care apar în primele 4 săptămâni de viață9.

Termenii idiopatic, simptomatic și criptogenic au luat o multitudine de înțelesuri ducând cu timpul la combinarea mai multor concepte într-un singur cuvânt rezultând contradicții și confuzii. În 1989 termenul idiopatic a fost definit: „Nu există o cauză de bază alta decât o posibilă cauză genetică”. Epilepsiile idiopatice sunt definite de vârsta de debut, caracteristici clinice și electroencefalografice și o presupusă etiologie genetică.''

De asemenea, termenul de „idiopatic” era folosit pentru a sugera o formă de epilepsie farmacoresponsivă. Multe dintre epilepsiile idiopatice aveau o remisie spontană după o anumită vârstă și nu erau însoțite de alte consecințe sau dizabilități.

În urma revizuirii cauza nu mai este asociată cu prognosticul, astfel a fost respinsă asocierea termenului „benign” cu „idiopatic”.

Termenul „simptomatic” este necorespunzător, toate epilepsiile având o simptomatologie. Este adesea folosit în caz de prognostic incert.

„Criptogenic”, definit în 1989 ca „presupus simptomatic”, aparent însemnând „lezional”. Din această categorie au fost descoperite multe sindroame electroclinice de cauză genetică precum epilepsia autozomal dominantă nocturnă de lob frontal și epilepsia autozomal dominantă cu simptome auditive10.

În 2011 Shorvon a propus o clasificare11 (o bază de date) etiologică a epilepsiilor, împărțită în patru categorii: idiopatică, simptomatică, provocată și criptogenică.

Epilepsia idiopatică – definită ca epilepsie de origine genetică sau presupusă origine genetică fără anomalii neuroanatomice sau neuropatologice evidente. Sunt incluse aici și epilepsiile poligenice care nu au mecanismul genetic de bază cunoscut.

Epilepsia simptomatică – epilepsie de origine genetică sau dobândită, asociată cu modificări anatomice sau fiziopatologice clare și/sau caracteristici clinice ce indică afecțiunea de bază. Sunt incluse și tulburările de dezvoltare și anomaliile congenitale asociate cu modificări cerebrale patologice, indiferent dacă sunt de origine genetică sau dobândită. De asemenea sunt incluse defectele monogenice și alte anomalii genetice în care epilepsia este doar o trăsătură a unui fenotip mai amplu cu alte consecințe cerebrale și sistemice.

Epilepsia dobândită se referă la epilepsia simptomatică fără cauză genetică. Termenul include epilepsiile datorate cauzelor externe, de mediu, precum și proceselor patologice interne fără implicare externă majoră (de exemplu, tumori, tulburări neurodegenerative, tulburări autoimune).

Epilepsia provocată – criza epileptică este determinată de un factor specific sistemic sau de mediu, fără modificări neuroanatomice sau neurofiziologice. Unele epilepsii provocate au o bază genetică, altele sunt dobândite, dar în cele mai multe cazuri nu se poate stabili cauza în sine. Epilesiile reflexe sunt incluse în această categorie (de obicei genetice) precum și epilepsiile cu factor precipitant dovedit.

Această categorie este inclusă în baza de date dar nu s-a regăsit în raportul ILAE. În opinia autorului (Shorvon) este o categorie valoroasă. În secolul al XIX-lea se accepta că în cele mai multe cazuri epilepsia avea atât cauze „declanșatoare” cât și cauze „predispozante”(scânteia și praful de pușcă).

Epilepsiile criptogenice – epilepsii de natură simptomatică presupusă fără cauză identificată. Numărul acestora este în continuă scădere.

Există o serie de factori frecvent trecuți cu vederea care complică stabilirea etiologiei.

1) Epilepsia are cauze multifactoriale: În cele mai multe cazuri, epilepsia este consecința atât a afecțiunilor genetice cât și a celor dobândite influențate de factori declanșatori. În consecința atribuirea unei singure etiologii în astfel de cazuri este în parte arbitrară. Cu toate acestea, de cele mai multe ori cauza predominantă este atribuită cazului.

2) Cauză versus mecanism: Hughlings Jackson a considerat că epileptogeneza și ictogeneza stau la baza etiologiei epilepsiei și nu condițiile din aval propriu-zise. A observat că majoritatea crizelor au în final o cale comună indiferent de leziunea cauzală. Privind epilepsiile genetice, se dezvoltă tehnici pentru a defini cauza din perspectiva mecanismului molecular, dar în cele mai multe epilepsii mecanismul ictogenezei este în continuare necunoscut. Dacă această parte ar fi fost pe deplin înțeleasă, clasificarea cauzelor după mecanism era cea mai optimă propunere, putând fi esența oricărei scheme de clasificare.

3) Stabilirea cauzei depinde de gradul de investigare: Identificarea cauzei depinde în mare măsură de tehnologia cercetării. Înainte de apariția IRM majoritatea cazurilor de displazie corticală și scleroză de hipocamp nu puteau fi identificate într-un mod definit. De asemenea, anterior dezvoltării genomice majoritatea epilepsiilor de cauză genetică nu puteau fi diagnosticate.

Tabel 2.1 – Etiologia epilepsiilor

Sursă: Shorvon (2011)11

Deși clasificarea ILAE a crizelor epileptice și epilepsiilor este cunoscută și folosită de majoritatea nu poate încorpora într-un mod util cantitatea de noi informații care se acumulează în fiecare zi.

Din punct de vedere etiologic, termenii de idiopatic, simptomatic și criptogenic au devenit impracticabili ca descriptori ai etiologie, luând în timp conotații de prognostic „bun” sau „rău”. Astfel au fost propuși următorii termeni12:

Genetic: Epilepsia este rezultatul direct al unei cauze genetice. În mod ideal trebuie identificată gena și mecanismul. Ideea s-ar aplica și în cazul sindroamelor electroclinice cu bază genetică dovedită în urma studiilor pe gemeni sau segregare familială. Canalopatiile sunt cel mai bun exemplu de epilepsii genetice.

Structural/metabolic: Epilepsia este rezultatul secundar al unei condiții structurale sau metabolice. Ele au fost combinate pentru a le separa de cauza genetică și de asemenea pentru că pot coexista. De reținut că leziuni structurale cerebrale, incluzând multe malformații corticale, au de multe ori cauză genetică (Barkovich et al., 2005) și cele mai multe tulburări metabolice au origine genetică. Distincția între epilepsia de cauză genetică și epilepsia secundară unei cauze structural-metabolice este de departe perfectă dar se anticipă caracterizări mai specifice în următorii ani.

Necunoscut: Această etichetă indică necunoaștere și sunt necesare mai multe investigații pentru a stabili cauza epilepsiei.

Tabel 2.2 Comparații între terminologiile etiologiei din 1981 și 1989 și recomandările din 2010

Sursă: Berg AT, Cross JH (2010)10.

2.2 Etapele de diagnostic

Pentru o analiză atentă și o clasificare corectă a semnelor și simptomelor pacientului trebuie respectați pașii diagnosticului neurologic: ce este? (diagnostic clinic), de unde este? (diagnostic topografic), de ce este? (diagnostic etiologic). Anamneza, examenul clinic și examenul neurologic au un rol important pentru formularea ipotezelor diagnostice și alegerea investigațiilor complementare adecvate pentru a pune diagnosticul corect de epilepsie.

Pentru a urma căi logice în formularea ipotezelor diagnostice și terapeutice a fost concepută o schemă de diagnostic5 împărțită în cinci axe folosind noile concepte și noua terminologie propusă în 201010.

Axa 1 – sunt evenimentele paroxistice crize epileptice? (pentru a le diferenția de evenimentele nonepileptice). Dacă sunt crize epileptice vor fi descrise conform termenilor din Glosarul publicat de ILAE în 200113.

Axa 2 – definirea tipului de criză: focală, generalizată sau necunoscută. Dacă este criză focală se indică precizarea localizarării și lateralizarea.

Axa 3 – diagnostic sindromic (sindroamele electroclinice sunt epilepsii cu caracteristici clinice particulare și modificării EEG tipice; încadrarea sindromică are importanță pentru strategia terapeutică și estimarea prognosticului).

Este recomandată descrierea următoarelor aspecte: vârsta de debut, descrierea semiologică a crizei, relația cu somnul, factori precipitanți, dezvoltare motorie și cognitivă, examen neurologic și caracteristici EEG.

Axa 4 – diagnostic etiologic (genetic, structural – metabolic sau necunoscut) cu descriere detaliată corespunzătoare.

Axa 5 – descrierea deficitelor asociate epilepsiei.

2.3 Importanța investigațiilor complementare

Metodele de investigare vor fi ghidate de ipotezele concepute în urma datelor clinice. Dacă vor fi corect alese, vor susține diagnosticul și vor ajuta la încadrarea epilepsiei.

Electroncefalograma (EEG) este singura metodă prin care se pot înregistra și evalua descărcările paroxistice cauzatoare de crize epilepstice.

Este recomandată pentru diagnosticul crizei epileptice (axa 1), precizarea tipului de criză (axa 2) și sindromului electroclinic, uneori oferind indicii despre etiologie. Un EEG fără modificări nu exclude diagnosticul de epilepsie cum un EEG cu modificări epileptiforme la un copil fără crize și fără regresie cognitivă nu pune diagnosticul de epilepsie (5-8% dintre copiii normali pot avea descărcări epileptiforme pe EEG5.

În afecțiuni precum spasmele infantile, epilepsia mioclonică, epilepsia generalizată idiopatică, epilepsia generalizată simptomatică, epilepsia de lob temporal, sindromul Landau-Kleffner, EEG-ul are frecvent o mare specificitate.

Constituie dovada că „visarea cu ochii deschiși” a unor copii este datorată absenței epileptice, schimbările comportamentale de lungă durată sunt consecința unui status epileptic non-convulsivant; ticurile pleoapelor – mioclonie palpebrală fotosensibilă; stângăcia la trezire – mioclonii; udă patul – crize nocturne. .

Frecvența crizelor nu este proporțională cu descărcările paroxistice epilepsice înregistrate, iar anomaliile EEG nu reflectă severitatea epilepsiei14.

Imageria cerebrală poate dezvălui etiologia epilepsiei (anomalii structurale) în unele cazuri (axa 4). O leziune identificată poate fi sau nu cauza epilepsiei. Este important ca leziunea descoperită să fie corelată cu datele obținute în urma examenului clinic și electroencefalogramei (tipul și originea crzei). . Nu în toate cazurile este necesară o investigare imagistică dar când se impune, IRM-ul este alegerea de elecție.

Testarea genetică și identificarea genelor cu predispoziție epileptogenă sunt esențiale cercetării și practicii medicale. Analiza mutațiilor genetice, neurofiziologia și efectele dezvoltării lor neurologice pot ajuta la înțelegerea proceselor predispozante pentru crizele epileptice. Mai departe pot contribui la descoperirea unor noi medicamente antiepileptice și a remediilor împotriva mecanismului fiziopatologic al epilepsiei (terapie antiepileptică). Testarea genetică poate clarifica diagnosticul etiologic (axa 4) și poate aprecia riscul de transmitere a epilepsiei în familiile cu istoric pozitiv de epilepsie. Au fost descise peste 20 de gene asociate cu susceptibilitatea la epilepsie. O mare însemnătate pentru diagnosticarea epilepsiei a fost descoperirea genei SCN1, asociată în cele mai multe cazuri cu sindromul Dravet (encefalopatie epilepstică severă caracterizată prin crize hemiclonice prelungite declanșate de febră la sugari). Acest sindrom are particularități legate de tratament, prognostic și comorbiditățile asociate.

Testarea metabolică poate de asemenea contribui la diagnosticul etiologic al epilepsiei (axa 4). S-a demonstrat că un nivel crescut de acidul pipecolic în plasmă și lichidul cerebrospinal precum și de alfa-aminoadipic semialdehida în urină și plasmă poate susține diagnosticul de epilepsie piridoxin dependentă, care poate fi confirmat mai apoi prin testare genetică și evidențierea mutației antiquitinei (ALDH7A1)5.

2.4 Diagnosticul etiologic (axa 4)

Acest domeniu suferă din punct de vedere stiințific numeroase schimbări.

Conform revizurii din 2010 categoriile etiologice au fost împărțite în 3: genetică, structural-metabolică și necunoscută, lucru parțial conceput pentru a ajuta la trecerea de la termenii idiopatic, simptomatic și criptogenic.

Pe baza celor 3 categorii s-au dezvoltat 6 clase etiologice. Este important de spus că acestea nu se dezvoltă independent și că etiologia unui pacient poate cuprinde două sau mai multe categorii. Ele au fost concepute pentru la decizii majore manageriale privind investigațiile, terapii specifice și consiliere genetică. O categorie nu exclude influența altor factori. De exemplu, factorii de mediu au un mare risc de a declanșa o criză epileptică la un pacient cu epilepsie de cauză genetică.

Categorii etiologice:

genetică

structurală

metabolică

imunologică

infecțioasă

necunoscută

Etiologia genetică

Etiologia este considerată genetică în cazul în care factorii genetici joacă un rol major în producerea epilepsiei. Conceptul de genetic se referă la faptul că epilepsia este, din cunoștințele noastre, rezultatul direct al unui defect genetic cunoscut sau presupus și în cazul în care crizele sunt simptomul de bază al tulburării. În cele mai multe cazuri, genele incriminate nu au fost identificate.

Pe baza studiilor clinice genetice de tipul studiilor de agregare familială, s-a demonstrat că epilepsiile sunt determinate genetic. Un exemplu este grupul epilepsiilor generalizate idiopatice ce cuprinde numeroase familii și gemeni care au o cauză genetică dezvăluită de studiile clinice. În urma identificării substratului genetic epilepsiile generalizate idiopatice se vor numi epilepsii generalizate genetice.

Epilepsiile generalizate genetice reprezintă o treime din totalul epilepsiilor și frecvent se prezintă cu o moștenire complexă, un substrat poligenic cu o posibilă implicare a factorilor de mediu. Variantele genetice identificate în epilepsiile cu transmitere genetică complexă sunt privite ca varinte susceptibile. Ele pot fi moștenite dar nu pot declanșa epilepsia singure. În acest context nu există istoric familial de crize epileptice deoarece membrii familiei nu posedă destule variante genetice pentru a fi afectați.

Pe de altă parte, unele sindroame epileptice au o etiologie monogenică, unde o singură mutație este cauza. Cel mai bun exemplu este sindromul Dravet în care 80% din pacienți au o anomalie a genei SCN1A. Recent au fost descoperite numeroase gene care datorită mutațiilor de novo produc enefalopatia epileptică.. Odata cu identificarea encefalopatiilor epileptice cauzate de mutații de novo apare un spectru fenotipic care servește ca bază pentru diagnostic și abordarea terapiilor țintă.

Este de subliniat că „genetic” nu este același lucru cu „moștenit” identificându-se din ce în ce mai multe mutații de novo, în special în epilepsiile severe. Includem aici subgrupul encefalopatiilor epileptice cu substrat genetic, sindromul Dravet și cel mai recent epilepsia farmacoresponsivă autolimitată.

Înțelegerea spectrului fenotipic asociat găsirii unei mutații genetice specifice aduce informații decisive asupra prognosticului bolii.Interpretarea trebuie realizată în contextul manifestărilor electroclinice. Până în prezent, majoritatea genelor arată heterogenitate fenotipică, iar majoritatea sindroamelor dezvăluie heterogenitatea genetică.

Etiologia structurală

Etiologia structurală se referă la anomalii structurale vizibile neuroimagistic, iar evaluarea electroclinică împreună cu constatările imagistice duc la concluzia că anomaliile cerebrale identificate sunt cauza cea mai probabilă a crizelor epileptice. Conceptual, o etiologie structurală presupune o anume leziune structurală asociată cu un risc substanțial de a dezvolta epilepsie. Printre cele mai comune cauze structurale de epilepsie se numără malformații ale dezvoltării corticale precum displazia corticală focală, traumatisme, afectare hipoxic-ischemică. Identificarea unei cauze structurale subtile necesită cercetare IRM detaliată folosind protocoale specifice epilepsiei.

S-au identificat diferite asocieri în cadrul grupului epilepsiilor de etiologie structurală precum crizele de lob temporal mezial cu scleroza de hipocamp. Alte asocieri cheie includ convulsii gelastice cu hamartom hipotalamic, sindromul Rasmussen și hemiconvulsii-hemiplegie-epilepsie. Recunoașterea acestor legături conduce la o examinare atentă a imagisticii pacientului în căutarea unei anomalii structurale specifice.

La baza unei anomalii structurale poate să stea fie o cauză genetică, fie una dobândită, fie amândouă. De exemplu, polimicrigiria se poate datora mutației genei GPR56 sau poate fi dobândită în urma infecției intrauterine cu CMV. Dintre cauzele structurale dobândite amintim encefalopatia hipoxic-ischemică, traumatismele craniocerebrale, infecțiile și accidentul vascular cerebral. Când etiologia structurală are un substrat genetic dovedit, precum scleroza tuberoasă produsă de mutația genelor TSC1 (codează pentru proteina hamartină) și TSC2 (codează pentru proteina tuberină), se pot folosi ambii termeni, structural și genetic.

Etiologia metabolică

O serie de tulburări metabolice este asociată cu epilepsia. Această arie se extinde, iar înțelegerea spectrului fenotipic este în curs de dezvoltare. Cauzele metabolice se referă la un defect metabolic bine determinat cu manifestări sau modificări biochimice în tot organismul, cum ar fi porfiria, uremie, amino-acidopatii sau convulsii dependente de piridoxină. În multe cazuri, tulburările metabolice au un defect genetic astfel încât poate fi folosită terminologia combinată "metabolice- genetice" care descrie etiologia lor. Marea majoritate a epilepsiilor metabolice au probabil o bază genetică, dar unele pot fi dobândite, cum ar fi deficitul cerebral de folat. Identificarea cauzelor metabolice specifice care determină epilepsie este extrem de importantă datorită implicațiilor pentru terapii specifice și de prevenire a deteriorării intelectuale.

Etiologia imunologică

Recent au fost recunoscute o serie de epilepsii imunologice cu caracteristici specifice, atât la adulți cât și la copii. O etiologie imună poate fi conceptualizată în cazul în care există dovezi de inflamație a sistemului nervos central mediată autoimun. Diagnosticul de encefalită autoimună este în rapidă creștere, în special datorită accesului la testarea anticorpilor. Exemplele includ encefalita anti-NMDA receptor și encefalita anti-LGI1 (Lancaster și Dalmau 2012). Odată cu apariția acestor entități, acest subgrup etiologic merită o anumită categorie în special datorită particularităților terapiei imunologice.

Etiologia infecțioasă

Cea mai comună etiologie la nivel mondial este cea infecțioasă. O etiologie infecțioasă se adresează unui pacient cu epilepsie, pe când crizele apar în contextul unei infecții acute, cum ar fi meningita sau encefalita. Aceastea includ tuberculoza, HIV, malarie cerebrală, neurocisticercoza, panencefalita sclerozantă subacută și toxoplasmoza cerebrală. Aceste infectii au, uneori, o corelație structurală. O etiologie infecțioasă presupune tratament specific.

Etiologie necunoscută

Există în continuare mulți pacienți cu epilepsie, pentru care cauza nu este cunoscută. În această categorie nu este posibilă formularea unui diagnostic specific ci doar pe baza semiologiei electroclinice, cum ar fi epilepsia de lob frontal. Măsura în care o cauză poate fi găsită depinde de gradul de evaluare disponibilă pentru pacient15.

Iliescu C, Craiu D. Diagnostic approach of Epilepsy in Childhood and Adolescence. Maedica – A Journal of Clinical Medicine. 2013; 8 (2): 195-199.

Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger C. An Operational Clinical Definition of Epilepsy. Sursă: http://www.ilae.org/Visitors/Centre/Documents/DefinitionofEpilepsy.pdf

Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, Engel J Jr. Epileptic Seizures and Epilepsy: Definitions Proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia. 2005 Apr;46(4):470-2.

Fisher RS, Leppik I. Debate: When does a seizure imply epilepsy? Epilepsia. 2008 Dec; 49 Suppl 9:7-12.

Commission on Epidemiology and Prognosis of the International League Against Epilepsy. Guidelines for epidemiologic studies in epilepsy. Epilepsia. 1993 Jul-Aug;34(4):592-6.

Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, Engel J, French J, Glauser TA, Mathern GW, Moshe SL, Nordli D, Plouin P, Scheffer IE. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005 – 2009. Epilepsia. 2010 Apr; 51(4):676-85.

Shorvon SD. The etiological clasiffication of epilepsy. In Shorvon SD, Andermann F, Guerrini R (Eds). The causes of epilepsy. Common and uncommon causes in adults and children. Cambridge: Cambridge University Press; 2011; pp. 21-23.

Berg AT, Scheffer IE. New concepts in classification of the epilepsies: Entering the 21st century. Epilepsia. 2011; 52(6):1058–1062.

Blume WT, Luders HO, Mizrahi E, et al. – Glossary of Ictal Semiology. Epilepsia 2001; 42: 1212-18

Panayiotopoulos CP. Optimal Use of the EEG in the Diagnosis and Management of Epilepsies. The Epilepsies: Seizures, Syndromes and Management. Oxfordshire (UK): Bladon Medical Publishing; 2005.

Sursă: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK2601/

15. Scheffer IE, Berkovic SF, Capovilla G, Connolly MB, Guilhoto L, Hirsch E, et al. The Organization of the Epilepsies: Report of the ILAE Commission on ClassificationandTerminology. Sursă:http://www.ilae.org/Visitors/Centre/Documents/OrganizationEpilepsy.pdf

3. EPILEPSIA DE CAUZĂ GENETICĂ

3.1 Epileptogeneza

Există 2 mari clase de canale relevante pentru epileptogeneză: canalele voltaj-dependente, ce se deschid ca răspuns la modificările potențialului transmembranar, și canalele ligand-dependente controlate de liganzi specifici precum neurotransmițătorii. În timp ce canalele voltaj-dependente sunt responsabile de generarea și propagarea potențialelor de acțiune de-a lungul axonilor, canalele ligand-dependente mediază transmiterea sinaptică de la celulă la celulă.

Canalele voltaj-dependente cationice au selectivitate pentru ionii de Na+, K+ sau Ca2+. Structura lor cuprinde subunitatea principală α cu rol în activare și permeabilitate, și subunitățile secundare (β,y sau δ) cu efecte modulatoare. În faza de depolarizare rapidă a potențialului de acțiune are loc activarea influxului de Na+ cu inactivarea canalului de Na+ și activarea canalului de K+ cu eflux de K+ în faza de repolarizare. Prin urmare, o întârziere în inactivarea canalului rapid de Na+ și o reducere a conductanței efluxului de K+ poate duce la o repolarizare încetinită sau incompletă rezultând potențiale de acțiune declanșate spontan și hiperexcitabilitate neuronală.

Canalele ligand-dependente sunt activate de neurotransmițători precum acetilcolină (Ach), glutamat, glicină, acidul gama-amino butiric (GABA) sau de nucleotide. Sunt constituite din asocieri tetramerice sau pentamerice de subunități cu structuri similare ce cuprind între 2 și 4 segmente transmembranare (M1-M4). Canalul poate exista sub 3 forme: în repaus (închis), deschis (activat) sau inactivat. Afectarea fazelor de închidere și inactivare pot prelungi semnalele excitatorii sau încetini semnalele inhibitorii rezultând hiperexcitabilitatea membranei postsinaptice contribuind la generarea crizei epileptice.

Există o considerabilă diversitate moleculară a canalelor ionice. Deși unele proteine canaliculare au distribuție ubicuitară, majoritatea subunităților formatoare de pori au o expresie specifică de țesut. De aceea mutații genetice în diferite canale de Na+ sau K+ pot cauza fie miotonie (mutația genei SCN4A a canalului de sodiu din mușchiul striat), sindrom QT lung (mutația genei SCN5A codificatoare a canalului de sodiu din miocard sau a genei KCNQ1 codificatoare a canalului de potasiu cardiac), sau diferite forme de epilepsie (mutații ale genelor SCN1A, SCN2A, SCN1B, KCNQ2 și KCNQ3).

1) Defecte ale canalelor de Na+

Există nouă gene care codează subunitatea α a canalelor de sodiu voltaj-dependente, iar 4 dintre aceste, SCN1A, SCN1B, SCN3A și SCN8A, ce codifică proteinele corespunzătoare Nav1.1, Nav1.2, Nav1.3 și Nav1.6 au expresie crescută la nivelul SNC.

Primul sindrom epileptic recunoscut ca afecțiune a canalului de sodiu a fost epilepsia generalizată/genetică cu crize febrile plus (EGCF+), în care o varietate de tipuri de crize febrile și afebrile au în cele mai multe cazuri aceeași origine.

Mutațiile genei SCN1A ce codifică subunitatea α Nav1.1, a produs un spectru fenotipic extins. În afară de EGCF+, cele mai multe mutații au fost descrise17 în sindromul Dravet (epilepsia mioclonică infantilă severă sau EMIS), encefalopatie epileptică cu crize refractare severe și regres mental. Majoritatea mutațiilor asociate cu EMIS apar de novo ca mutații aberante producând proteine deformate și îmbinări denaturate.

Studiile imunohistochimice în care s-au folosit anticorpi specifici anti Nav1.1 au relevat localizarea specifică a canalelor Nav1.1 în segmentul inițial axonal al interneuronilor parvalbumino-pozitivi. Aceste studii au dezvăluit Nav1.1 ca fiind cel mai dominant canal de sodiu interneuronal sugerând că o pierdere a excitației interneuronale este procesul fiziopatologic asociat generării crizelor din epilepsia mioclonică severă.

Mutațiile genei SCN2A ce codează subunitatea α a canalului Nav1.2 sunt mai puțin numeroase. Au fost identificate la pacienții cu convulsii neonatale/infantile familiale benigne (CNIFB), un sindrom blând compus din crize parțiale și crize tonico-clonice generalizate cu debut între perioada neonatală și prima lună de viață. O singură mutația a genei a fost asociată cu un sindrom epileptic sever similar EMIS, dar diferit prin crizele parțiale, debutul întârziat și absența crizelor febrile. În studiile imunohistochimice despre dezvoltarea cerebrală la șoareci s-a observat că Nav1.2 este precoce stimulat în segmentele inițiale axonale ai principalilor neuroni excitatori din cortex, hipocamp și diminuând apoi odată cu maturizarea, pe când canalul Nav1.6 nu sunt exprimate timpuriu dar înlocuiesc Nav1.2 mai departe. . Aceste observații pot explica de ce CNIFB au debut întâmplător numai în etapa timpurie a vieții și dispar spontan cu maturizarea.

2) Defecte ale canalelor de K+

Mutații ale genelor KCNQ2 si KCNQ3 ce codează canalele de potasiu Kv7.2 și Kv7.3, produc convulsiile neonatale familiale benigne (CNFB). Este un sindrom epileptic dominant, similar cu CNIFB , cu debut în primele zile de viață, cu crize focale și generalizate ce se remit spontan în următoarele săptămâni. O posibilă explicație pentru acest fenotip neonatal pasager poate fi creșterea expresiei canalelor Kv7.2 și Kv7.3 odată cu maturizarea 16.

?

Defecte ale canalelor de Ca

Defecte ale receptorilor GABA

Defecte ale receptorilor Acetilcolinici

3.2 Factorii genetici și factorii dobândiți 17

De-a lungul anilor, au existat păreri contradictorii despre importanța factorilor genetici în epilepsie. Lennox (1951), a demonstrat într-un studiu pe 20.000 de rude ale 4231 pacienți cu epilepsie, că atât în tipul de epilepsie genetică cât și structurală există o predispoziție genetică cu prevalență crescută la rudele apropiate ale pacinților cu epilepsie în comparație cu populația generală. Mai mult, prevalența epilepsiei genetice în grupul rudelor apropiate a fost mai crescută decât în grupul epilesiei stucturale.

Studiile recente pe gemeni au confirmat că atât factorii genetici cât și factorii de mediu contribuie în diferite grade la etiologia diferitelor sindroame epileptice 18. (Berkovic et al. 2006)

Recent, se face distincția între epilepsii genetice „pure”(Tabel 3.1), rezumate ca alterări ale canalelor ionice, și tuburările structural-metabolice în care o anomalie se interpune separat între defectul genetic și epilepsie. De exemplu în cazul epilepsiei din fenotipul ARX non-malformativ sau pacienților cu mutații/deleții ale genelor STXBP1 și CDKL5 este dificilă includerea exactă într-o categorie, genetică sau structurală. Se consideră a fi o expresie primară a defectului genetic, după Guerrini 19, când: toți pacienții au crize severe dar fără leziuni structurale recunoscute în măsura dimensiunii de diagnosticare.

Tabel 3.1 Genele epilepsiilor pure identificate prin analiză genealogică extinsă

rAch – receptor pentru acetilcolină

Sursă: Johnson MR 20 2011

Epilepsia de cauză genetică se poate transmite ereditar în mai multe moduri, monogenic (Mendelian); poligenic (efecte aditive a mai multor defecte genetice); multifactorial sau transmitere ereditară complexă (una sau mai multe gene majore și/sau poligene în interacțiune cu factorii de mediu); mitocondrial (matern, citoplasmatic); anomalii cromozomiale (identificate prin studii citogenetice, hibridizare fluorescentă în situ sau hibridizare genomică comparativă).

Analiza contribuției genetice în cadul familiilor este complicată de fenocopii, termen care se referă la indivizi ai unei familii ce împărtășesc același fenotip dar nu poartă mutația familiei.

Identificarea genelor cauzale pentru câteva dintre epilepsiile severe cu debut precoce a dus la posibilitatea testării genetice. Deși impactul clinic al testării genetice este de la sine limitat datorită procentului scăzut al cazurilor în care se poate identifica mutația genetică și lipsei tratamentelor specifice, consilierea genetică, destul de complexă, poate fi îmbunătățită prin recunoașterea etiologiilor specifice și un diagnostic precis, reducând atfel nevoia investigațiile suplimentare. Prin urmare, deși malformațiile cerebrale sau encefalopatiile metabolice joacă un rol important ca și factori cauzali, encefalopatiile epileptice severe monogenice fără etiologie structurală sau metabolică tind să se dezvolte ca o categorie importantă de afecțiuni a căror cauze genetice încep să se clarifice 17.

Tabloul clinic al sindromului Dravet, strâns legat de mutația genei SCN1A (>70%) sau deleții/duplicații (3%) a fost observat 21 la fete cu mutații ale protocaderinei 19 (PCDH19) (Depienne et al.2009). Însa, mutația genei PCDH19 se asociază cu epilepsie și retard mental limitat la femei, transmitere X-linkată sau uneori apărând de novo. Spectrul epilepsiei asociat cu mutația PCDH19 este variabil și include crize epileptice focale blânde cu debut infantil sau episoade recurente de crize focale sau status epilepsticus declanșate de febră.

Studiul genetic al epilepsiei implică două aspecte principale: o culegere amănunțită a datelor și analiza datelor (Tabel 3.2).

Principala dificultate a studiilor genetice rezultă din marcata heterogenitate clinică și genetică a epilepsiei. Printre altele se numără confuzii în constatare, dificultăți în stabilirea rudelor afectate, factor de penetrare scăzut și o variată expresivitate genetică.

Progresul recent în genetica epilepsiilor a rezultat din următorii factori:

a) Îmbunătățirea fenotipului și clasificarea sindroamelor epileptice cu defect al unei singure gene sau sindroamele Mendeliene. (Tabel 3.3)

b) Perfecționarea în neuroimagistică ce a dus la diagnosticarea malformațiilor dezvoltării corticale și a altor cauze structurale ale epilepsiei. (Tabel 3.4)

c) Progresul în genetica moleculară a dus la identificarea genelor pentru diverse sindroame epileptice prin folosirea tehnicilor genetice moleculare. (Tabel 3.5)

d) Progresul în epidemiologia genetică, analiza specifică a particularităților genetice și studii de asociere folosind genomul 17.

Tabel 3.2 Colectarea datelor în studiul genetic al epilepsiilor

Sursă: Guerrini17 et al 2011

Tabel 3.3 Sindroame epileptice cu afectare monogenică ereditară (ereditate mendeliană)

Abrevieri:

AD – autozomal dominant

rGABA – receptorul acidului gamma amino-butiric

Tabel 3.4 Gene asociate epilepsiei legată de malfomații corticale

Abrevieri:

ILS – Isolated lissencephaly sequence

SBH – Subcortical band heterotopia

PNH – Classical bilateral periventricular nodular heterotopia

PH – Periventricular heterotopia

Sursă: Guerrini17 et al 2011

Tabel 3.5 Locusuri cromozomiale asociate cu sindroame epileptice

Sursă: Guerrini et al 2011

3.3 Condiții determinate genetic cu risc crescut de epilepsie

Unele afecțiuni ale SNC determinate genetic sunt asociate cu un risc egal cu sau ușor mai mare decât cel al populației generale de a dezvolta epilepsie pe când altele au risc de 100%. Susceptibilitatea dezvoltării crizelor nu este în mod necesar corelată cu severitatea afecțiunii cerebrale structurale și nici cu rearanjarea cromozomială sau tipul mutației. Aceasta poate fi puternic influențată de un dezechilibru în activitatea neurotransmițătorilor, conexiuni corticale anormale sau subreprezentarea tipurilor de celule inhibitorii. Acest lucru s-a demonstrat clar prin stabilirea că anumite afecțiuni sunt în mod constant asociate cu anumite tipuri de epilepsie sau sindroame epileptice devenind parte din fenotip.

O mare parte din bolile metabolice ereditare au fost asociate cu epilepsia, ce poate fi o manifestare clinică dintr-un sindrom neurologic complex sau simptomul dominant, în unele situații curabilă. Strategia diagnostică combină testarea genetică și analiza biopsiei tisulare sau a limfocitelor. Crizele piridoxin-dependente, boală autozomal recesivă, secundară mutației antiquitinei ALDH7A1, răspund imediat la injectarea intravenoasă a piridoxinei și recidivează în câteva zile la întreruperea tratamentului. Au fost semnalate în mod repetat prezentări atipice22 debutate cu spasme infantile. Afecțiunea este cauza defectului α-AASA dehidrogenazei în calea de degradare a lizinei.

Epilepsia legată de sindromul deficitului transportorului de glucoză tip 1 (GLUT1-DS) oferă un exemplu model referitor la faptul că faptul că o dată ce nucleul spectrului fenotipic al anomaliilor neurometabolice determinate genetic a fost definit, disponibilitatea maerkerilor biologici și moleculari permit conturarea progresivă a spectrului sindromic. Hipogligorahia este cheia diagnosticului de laborator. Caracteristicile clinice cuprind clasic crize cu debut infantil, tulburări complexe de mișcare, ataxie, declin cognitiv și la unii copii microcefalie. Au mai fost raportate descărcări vârf-undă generalizate, absențe, mioclonii și crize tonico-clonice.

Numeroase sindroame cu retard mental și epilepsie (Tabel 3.6) , precum și unele malformații epileptogene ale dezvoltării corticale au fost descrise, iar genele cauzatoare au fost identificate.

Există tot mai multe dovezi cu privire la rolul mutațiilor de novo în cauzarea epilepsiilor „sporadice”. Mutații de novo ale genei SCN1A sunt frecvente în epilepsia mioclonică infantilă severă (sau sindromul Dravet), iar variațiile genetice ale CDKL5 sau STPBX se întâlnesc în encefalopatiile epileptice severe timpurii.

Mutațiile în mozaic ce afectează un procent scăzut de celule ectodermale derivate reprezintă un mecanism adițional care poate fi responsabil de mutațiile de novo ale liniei germinale cât și de fenotipul atenuat al rudelor persoanelor afectate 23. Mutația în mozaic a genei LIS1 a fost descrisă 24 la indivizii cu epilepsie occipitală și heterotopie subcorticală posterioară în bandă. Unele epilepsii pot fi cauzate de mutații somatice ce afectează zone cerebrale limitate și nu pot fi demonstrate prin analize sangvine.

Printre alți factori ce pot influența expresia genelor care cauzează anomalii structurale epileptogene se numără tipul mutației și inactivarea-X. Un exemplu îl constituie mutațiile DCX care cauzează heterotopia subcorticală în bandă la femei. În timp ce majoritatea mamelor purtătoare sunt afectate, unele au epilepsie fără o anomalie cerebrală detectabilă, datorită fie oblic X inactivării, fie consecințelor mutației ce afectează regiuni proteice cu relevanță fumcțională limitată.

Defectele genetice mitocondriale au fost asociate cu tulburări în care epilepsia este principala manifestare. Mutația genei POLG recesivă (polimeraza y) determină boli mitocondriale heterogene din punct de vedere clinic, asociate cu depleții sau multiple deleții ale ADN-ului mitocondrial.

Unele dintre influențele genetice asupra epilepsiei poate implica imprimarea genomică, în care expresia genotipului este indusă de sexul parental. Sindromul Angelman este în 70% din cazuri determinat de deleția genelor receptorului GABA (GABRB3, GABRA5 și GABRG3) de pe cromozomul 15q11-q13 cu transmitere maternă. Un mic subset de pacienți au mutație intragenică în UBE3A de pe cromozomul 15q12-q13, expresie ce pare a fi de origine paternă. 90% din pacienții cu sindrom Angelman au epilepsie, de cele mai multe ori severă și cu trăsături electroclinice caracteristice.

Un alt mecanism suplimentar de influență genetică este reprezentat de expansiunea repetărilor trinucleotidice, cu accent pe amplificarea repetărilor în tandem și nu pe schimbări în secvența ADN. Spre exemplu, fenotipurile asociate cu mutațiile genei ARX arată o pleiotropie marcată: fenotipurile malformative sunt asociate cu mutații ce determină proteine trunchiate și mutații nonsense în homeobox; fenotipurile non-malformative, incluzând spasmele infantile X-linkate, sunt asociate cu mutații nonsens în afara homeobox-ului și extinderea regiunii PolyA.

Interacțiunile gene-mediu ar trebui să fie de asemenea luate în considerare ca un element suplimentar ce intervine în relația de cauzalitate ce duce la fenotipul epileptic și poate să explice penetranța scăzută observată în unele epilepsii monogenice.

Anomaliile cromozomiale sunt condiții determinate genetic care în general cresc riscul epilepsiei, cu o mare variabilitate a dezvoltării crizelor în funcție de defectul cromozomial. Cea mai mare parte rezultă din rearanjări sau deleții/duplicații ce afectează mai mult decaât o singură genă. În consecință, folosind investigațiile cu rezoluție înaltă precum microarray – HGC hibridizare genomică comparată, pacienții cu anomalii cromozomiale au întotdeauna mai multe caracteristici clinice și doar în mod excepțional epilepsie izolată. Cel mai adesea deteriorarea cognitivă și trăsăturile dismorfice coexistă cu epilepsia.

În clinică, mulți copii sunt aduși în atenția medicală din cauza crizelor și deteriorării cognitive cu asociere variabilă a trăsăturilor dismorfice și anomaliilor congenitale. În ultimii ani, tehnica array cu hibridizare genomică comparată a îmbunătățit eficiența diagnosticului, identificând noi sindroame cauzate de dezechilibre genomice la fel de mici ca o duzină de kilobaze. Se estimează că 5-20% din pacinții cu retard mental/întârziere cognitivă sau dismorfism au mici aberații cromozomiale care scapă la bandarea cromozomială de rutină 17.

Tabel 3.6 Condiții genetice și alte defecte genetice rare ce cauzează epilepsie

3.4 Tehnici standard de citogenetică moleculară pentru diagnostic

Cariotip standard și analiza cromozomială de înaltă rezoluție

Cariotipul fiecărui individ se poate determina din analiza celulelor somatice ușor accesibile precum limfocitele sangvine sau fibroblaști. Fiecare cromozom este identificat prin tehnici speciale de colorare Giemsa sau colorant fluorescent după tratarea cu enzime proteolitice (tripsină) rezultând modele de bandare specifice pentru fiecare cromozom. Un cariotip standard tipic pentru celulele aflate în metafază conține 400-550 benzi pe genom haploid. În general, 15-20 de celule ar trebui să fie numărate și între 3-5 analizate și cariotipate. Analiza cromozomială de înaltă rezoluție profită de sincronizarea celulelor în primetafază prin metotrexat. Tehnica face posibilă vizualizarea până la 2000 de bandări. Având în vedere dificultatea analizei și costul, nu este o investigație de rutină ci se recomandă în cazul unui indiciu clinic precis focusat pe rearanjamente subtile într-o anumită bandă citogenetică.

Hibridizarea fluorescentă în situ (FISH)

Tehnica FISH constă în atașarea la secvența-țintă a unei sonde de ADN monocatenar (de circa 40 kb), marcată fluorescent, pe baza complementarității, de o secvență-țintă a unui cromozom.

Este utilizată în scopul identificării anomaliilor cromozomiale, mici deleții, duplicații sau translocații ascunse (care nu pot fi detectate prin cariotipare). Pe scurt, sonda marcată cu nucleotide de biotină modificată este denaturată și apoi hibridizată cromozomilor denaturați din metafază, pentru a găsi omologul său specific. Proba locus-specifică hibridizează cu o secvență unică de pe  anumit cromozom.Avidina fluorocromă cu afinitate crescută pentru biotină este adăugată pentru a putea vizualiza semnalul probei prin microscopie fluorescentă. Numărul punctelor fluorescente dintr-o metafază indică indică numărul punctelor de hibridizare. Deși este o analiză sensibilă permite doar investigarea a cateva locusuri într-un singur experiment.

Hibridizarea genomică comparativă pe microrețele (CGHa)

Multe tehnici de citogenetică moleculară și-au îmbunătățit capacitatea de rezoluție a bandării cromozomiale. Cea mai recentă tehnologie, CGHa, reprezintă o mare transformare a CGH clasic bazat pe metafază.Tehnologia înlocuiește folosirea împrăștierii cromozomiale cu clone sau oligomeri (ținte) ce acoperă întregul genom, iar puterea de rezoluție depinde numai de numărul și distribuția țintelor. Folosirea investigației permite detectarea delețiilor și duplicațiilor mai mici de 1 Mb și definirea precisă a punctelor de întrerupere. S-a estimat că la cel puțin20% din pacienții cu retard mental și trăsături dismorfice există deleții sau duplicații ascunse incriminate. Astfel s-a arătat că genomul uman poate adăposti deleții și duplicații fără efecte fenotipice, cu o dimensiune medie de 2Mb, cu o posibilă implicare în bolile multifactoriale. CGHa poate avea rol crucial în citogenetica pre- și postnatală ca și în oncologie.

Tehnica MLPA (multiple ligation-probe amplification)

MPLA este o metodă PCR multiplex cu potențialul de a detecta până la 50 de secvențe genomice ADN diferite într-o singură analiză. Investigația este ușor de efectuat, cu rezultate valabile după 24 de ore. Este o bună alternativă pentru tehnicile array de bază pentru multe aplicații de rutină.

Polimorfismul uninucleotidic (Single-nucleotide polymorphism – SNPs)

Tehnica este cunoscută în special pentru detecția numărului de copii și analiză. Recent a fost incorporat un marker non-polimorficpentru a asigura o acoperire mai vastă a genomului uman17.

Maljevic S, Lerche H. Epileptogenesis in idiopathic epilepsy. The causes of epilepsy. Common and uncommon Causes in Adults and Children. Cambridge: Cambridge University Press; 2011; pp. 24-34.

17. Guerrini R, Shorvon SD, Andremann F, Andermann Eva. Introduction to the concept of genetic epilepsy. The causes of epilepsy. Common and uncommon Causes in Adults and Children. Cambridge: Cambridge University Press; 2011; pp. 43-61.

18. Berkovic SF, Howell RA, Hay DA, Hopper JL. Human epilepsies: interaction of genetic and aquired factors.2006. Trends Neurosci 29: 391-7.

19. Guerrini R. Classification concepts and terminology: is clinical description assertive and laboratory testing objective? 2010. Epilepsia 51: 718-20.

20. Johnson MR. The genetic contribution to epilepsy: the known and missing heritability. The causes of epilepsy. Common and uncommon Causes in Adults and Children. Cambridge: Cambridge University Press; 2011; pp.62-66

21. Marini C, Scheffer IE, Nabbout R, et al. SCN1A duplications and deletions detected in Dravet syndrome: implications for molecular diagnosis. 2010. Epilepsia 50: 1670-8

22. Bennett CL, Chen Y, Hahn S, Glass IA, Gospe SM Jr. Prevalence of ALDH7A1 mutation in 18 North Aamerican pyridoxine-dependent seizure (PDS) pacients. 2009. Epilepsia 50: 1167-75

23. Marini C, Mei D, Cross HJ, Guerrini R. Mosaic SCN1A mutation in familial severe myoclonic epilepsy of infancy. 2006. Epilepsia: 47: 1737-40.

24. Sicca F, Kelemen A, Genton P, et al. Mosaic mutations of the LIS1 gene cause subcortical band heterotopia. 2003. Neurology 28: 1042-6

4. EPILEPSIA DE CAUZĂ STRUCTURALĂ

4.1 Mecanisme ale epileptogenezei

Avem încă o perspectivă relativ limitată asupra proceselor celulare/moleculare care pot contribui la epileptogeneză. Luând în considerare diverse ipoteze, cercetătorii au împărțit potențialii participanți în două categorii: modificări ca rezultat direct al injuriei ce pot iniția procesul epileptogen; și procese care dau naștere la o stare alterată a creierului capabilă să susțină/genereze descărcări neuronale aberante (hiperexcitabilitate, hipersincronizare). Cele două tipuri de mecanisme (Tabel 4.1 și 4.2) se pot suprapune.

Tabel 4.1 Mecanisme acute/inițiatoare

Tabel 4.2 Mecanisme generatoare-/susținătoare ale crizelor

Sursă: Schwartzkroin PA24 2011

Procesele imediate (inițiatoare)

Moarte celulară

Un exemplu prototipic îl constituie epilepsia posttraumatică – epilepsie ce apare datorită unei leziuni cerebrale ce produce leziune/moarte celulară în urma unui incident traumatic. Studiile epidemiologice 25 au arată că leziunile craniene penetrante sunt cele mai predispuse în a dezvolta epilepsie. Leziunile au în comun deteriorarea unui număr semnificativ de neuroni, de multe ori într-o regiune focală a creierului. Leziunea netă reflectă mai mulți factori contribuabibili printre care injuria fizică, starea cerebrală la momentul impactului și predispoziția genetică. Hiperexcitabilitatea celulară poate să apară dacă: a) deteriorarea celulară este asociată cu eliberarea de molecule cu efecte excitatorii pe populația neuronală restantă. Cercetările au arătat că există o creștere a potasiului extracelular post-injurie ce poate fi responsabilă de activitatea acută asemănătoare unei crize. Mai mult, leziunile celulare sunt însoțite de eliberarea în particular a glutamatului, transmițător excitator de elecție pentru cei mai mulți neuroni corticali. b) Cele mai sensibile celule la leziunile cerebrale sunt inhibitorii.

Distrugerea membranelor celulare și creșterea calciului intracelular poate provoca disfuncții/degradări mitocondriale, cu eliberarea ulterioară de citocrom c. Excitotoxicitatea poate rezulta din eliberarea speciilor de oxigen reactiv, iar leziunea celulară poate urma leziunii ADN (sau mecanismelor inadecvate de reparare ADN).

(b) Alterarea barierei hematoencefalice

Un agent traumatic fizic poate produce creșterea permeabilității BHE, cu infiltrarea macrofagelor și eliberare de citokine ce cauzează moartea neuronilor. Pe lângă inducerea patologiei neuronale, citokinele exercită efecte excitatorii directe asupra neuronilor și pot fi implicate în neuroplasticitate. Aceste reacții imunologice manifestate ca inflamație alterează în mod acut integritatea structurilor SNC.

Un alt efect al traumei cerebrale, în mod special al infecțiilor cerebrale, este generarea de anticorpi anti proteine cerebrale normale. Studii pe animale cu encefalită rasmussen 26 au sugerat rolul anticorpilor care au atacat elemente ale receptorului gutamic, ducând dorect la hiperexcitabilitate și crize.

(c) Denervarea

Diferite tipuri de traume craniene pot avea consecințe semnificative asupra comunicării celulă-celulă, implicând în special celulele cu axon lung. Forțele de forfecare sunt o cauză cunoscută în producerea leziunilor axonale.

(d) Pierderea factorilor de creștere neuronali

Mutațiile genetice sunt implicate în multe cazuri în care epilepsia este consecința unei anomalii de dezvoltare, produsul genetic fiind descris ca factorul ce ghidează dezvoltarea cerebrală normală. În lisencefalia tip 1, mutația genei LIS1 sau a DCX oprește migrarea neuronilor în plină dezvoltare cerebrală. Similar, în lisencefalia cu hipoplazie cerebelară, mutația genei RELN duce la pierderea reelinei, moleculă ce asigură orientarea migrării celulare.

(e) Schimbări metabolice

Pentru multe leziuni traumatice pot exista consecințe metabolice. De exemplu, hipoxia (sau ischemia hipoxică) sau febra pot ținti căi metabolice, pot interfera cu funcția mitocondriilor, sau pot perturba reacția de

fosforilare/defosforilare – cunoscute pentru afectarea funcțiilor și/sau viabilității neuronilor 24.

(f) Modificări în expresia genelor

Este cunoscut faptul că o injurie traumatică duce direct la o alterare a expresiei genice. Modificarea în sine depinde desigur de tipul injuriei precum și de căile intracelulare care mediază aceste schimbări.Spre exemplu, exprimarea diferitelor gene timpurii imediate (variate proteine de șoc termic- heat shock proteins) este indusă de în mod direct de injuria cerebrală; aceste gene pot „activa” alte gene pentru a modula excitabilitatea. În cele mai multe cazuri, schimbările celulare asociate cu expresia genică sunt o consecință a creșterii concentrației de calciu intracelular – un fenomen practic comun tuturor injuriilor cerebrale, afectând atât neuronii cât și celulele gliale; în cazul astrocitelor acest efect include eliberarea de glutamat. Atât în neuroni cât și în celulele gliale, creșterea calciului intracelular joacă rol de trigger pentru moartea celulară, incluzând exprimarea a diferite gene apoptotice 24.

(2) Procese întârziate

(a) Alterarea proprietăților celulare

Multe dintre modificările inițiale ale neuronilor și celulelor gliale pot duce la alterarea întârziată a proprietăților celulare (de exemplu schimbări ale canalelor voltaj dependente – pierderi de canal, alterări kinetice, migrări de canal 27. În mod similar, injuriile – fizice, metabolice sau genetice – pot duce la modificări ale distribuției receptorilor și/sau a proprietăților, schimbarea proprietăților de absorbție/transport, chiar afecând și procese de bază dependente de energie precum mecanismul pompei ionice 28.

Consecințele pe termen lung ale traumei par a fi legate de schimbările directe/acute ale nivelului de activitate neuronală. De exemplu, criza epileptică în sine poate induce schimbări pe termen lung în exprimarea genelor, compoziția canalelor, etc. Această plasticitate activitate-dependentă poate exista în absența unei crize dramatice, clinic observabilă. Această alterare a proprietăților celulare dependentă de activitate a fost propusă ca potențial mecanism prin care crizele repetate devin progresiv refractare la tratament27.

(b) Pierderea capacității inhibitorii

Printre cei mai sensibili la leziune sunt interneuronii inhibitori (GABA), iar indiferent de tipul de traumă (traumatism cranian, ischemie, status epilepticus) s-a constatat pierderea aceleiași grupe de neuroni rezultând pierderea inhibiției GABA-mediată. De exemplu, pierderea celulelor GABA care colocalizează somatostatină nu duce doar la pierderea inhibiției GABA-mediată ci și la pierderea controlului inhibitor exercitat de somatostatină la nivelul sinapselor terminale a celulelor piramidale dendritice 29.

(c) Alterarea organizării sinaptice

Rearanjarea circuitelor cerebrale tinde să domine discuțiile privind epileptogeneza asociată injuriei..Mai frecvent sunt întâlnite modificările celulare ”brute” precum schimbările morfologice ale arborelui dendritic sau colateralelor axonale. – fiind mai ușor de identificat. Studiul țesutului epileptic uman a dat naștere ideii că retracțiile dendritice sunt o caracteristică a țesutului epileptic. Alte descrieri ale țesutului epileptic de lob temporal s-au axat pe înmugurirea fibrelor musculare și neuroni heterotopici. Aceste concepte ale schimbărilor morfologice epileptogenice subliniază mai degrabă creșterea și nu retracția elementelor celulare. A fost descrisă creșterea axonală și sinaptogeneza 30, cu posibilitatea că neurogeneza (cel puțin în partea dentată a hipocampului) poate contribui la reorganizarea epileptogenă31.

(d) Alterarea funcției celulei gliale și modificări ale spațiului extracelular

Deoarece celula glială joacă un rol critic în menținerea mediului ionic extracelular (pH, concentrația de K+, nivelul de glutamat și GABA prin metabolism glutamină-glutamat) precum și de gazdă pentru alte funcții, alterarea proprietăților astrocitare poate fi devastatoare. Au fost descrise alterări astrocitare în gliom32 și traumatism cerebral33.

Un alt aspect asociat leziunilor cerebrale epileptogenice este modificarea caracteristicilor spațiului extraceluler (SEC). O scădere a SEC pate reflecta o expansiune celulară (acută) ca răspuns leziunii, sau poate fi o funcție a creșterii gliale reactive (cronică) în cadrul SEC a țesutului vătămat. Modificările SEC sunt modulate cu grijă într-o funcție cerebrală normală, iar studii34 au demonstrat că scăderea SEC poate crește excitabilitatea cerebrală

(e) Reversia proprietăților celulare/sinaptice către un status” imatur”

Țesutul epileptic prezintă multe caracteristici neuronale imature. Trauma acționează ca trigger inducând „regresia” acestor trăsături imature precum alterarea expresiei co-trasportorului de clor (rezultând creșterea clorului intracelular și depolarizarea potențialelor de acțiune mediate GABA) și arbori dendritici aberanți. Similar se observă în leziunile de dezvoltare (scleroză tuberoasă, lisencefalită) aspecte imature, chiar celule care nu s-au diferențiat într-o formă matură recunoscută fenotipic. Aceste caracteristici imature ale celulelor pot produce nu numai excitabilitate prin proprietățile lor endogene, dar datorită conexiunilor în circuitele deja formate pot duce la conexiuni sinaptice inadecvate.

(f) Activitate electrică subclinică/ activitate oscilantă

Schimbările moleculare induse de traumă sunt necesare pentru generarea descărcărilor electrice aberante; fenomenul electric rezultant trebuie considerat potențial epileptogenic 24.

24. Schwartzkroin PA. Mechanisms of epileptogenesis in symptomatic epilepsy. The causes of epilepsy. Common and uncommon Causes in Adults and Children. Cambridge: Cambridge University Press; 2011; pp.35-42.

25. Lowenstein DH. Epilepsy after head injury: an overview. Epilepsia: 50 (Suppl.2): 4-9.

26. Mc. Namara JO, Whitney KD, Andrews PI, et al. Evidence for glutamate receptor autoimmunity in the pathogenesis of Rasmussen encephalitis. 1999. Adv Neurol 79: 543-50.

27. Beck H. Plasticity of antiepileptic drug targets. 2007. Epilepsia 48 (Suppl.1): 14-18.

28. LimaFD, Souza MA, Furian AF, et al. Na+, K+,-ATPase activity after experimental traumatic brain injur: relationship to spatial learning deficits and oxidative stress. Behav Brain Res 193: 306-10.

29. Buckmaster PS, Jongen-Relo AL. Highly specific neuron loss preserves lateral inhibitory circuits in the dentate gyrus of kainate-induced epileptic tars. 1999. J Neurosci 19: 9519-29.

30. Xu B, Michalski B, Racine RJ, Fahnestock M. Continuous infusion of neurotrophin-3 triggers sprouting, decreases the levels of TrkA and TrkC, and inhibits epileptogenesis and activity-dependent axonal growth in adult rats. 2002. Neuroscience 115: 1295-308.

31. Parent JM, Murphy GG. Mechanisms and functional significance of aberrant seizure-induced hippocampal neurogenesis. 2008. Epilepsia 48 (Suppl.5): 19-25

32. D`Ambrosio R, Maris DO, Grady MS, Winn HR, Janigro D. Impaired K+ homeostasis and altered electrophysiological properties of post traumatic hippocampal glia. 1999. J Neurosci 19: 8152-62.

33. Bordey A, Spencer DD. Distinct electrophysiological alterations in dentate gyrus versus CA1 glial cells from epileptic humans with temporal lobe sclerosis. 2004. Epilepsy Res 59: 107-32.

34. Dudek FE, Yasumura T, Rash JE. 'Non-synaptic' mechanisms in seizures and epileptogenesis. 1998. Cell Biol Int 22:793-805.

5. EPILEPSIA DE CAUZĂ METABOLICĂ

Deși rareori s-a dovedit că erorile de metabolism înnăscute pot fi cauză de epilepsiei, crizele epileptice sunt frecvent întâlnite în tulburările metabolice. În câteva cazuri epilepsia răspunde la tratament specific, dietă și suplimente. Tipurile de criză și rezultatele EEG sunt rareouri specifice pentru o anumită afecțiune metabolică.

Principalele tulburări metabolice care pot cauza epilepsie sunt: erori înnăscute ale metabolismului energetic, perturbarea funcției neuronale datorită acumulării de produși reziduali, produșilor toxici și afectarea neurotransmisiei. De asemenea se discută despre epilesiile vitamin-responsive.

Convulsiile sunt un simptom comun pentru numeroase tulburări metabolice apărând mai ales în perioada de sugar și în copilărie. În unele cazuri se pot manifesta până când este instituit un tratament adecvat, alteori pot fi cauza unei decompensări metabolice acute precum hiperamoniemia sau hipoglicemia. Alteori crizele pot fi simptomul principal ducând în timp la rezistență la tratamentul antiepileptic ca în cazul deficitului de guanidinacetat metiltransferazei. În câteva tulburări metabolice epilepsia poate fi prevenită precoce cu tratament adecvat exclusiv metabolic, prin screening neonatal ca în cazul fenilcetonuriei.

Epilepsia datorată erorilor înnăscute de metabolism se poate clasifica în diferite moduri.

În funcție de mecanismul patogenic, convulsii poate fi cauza lipsei de energie, intoxicației, afectarea funcției neuronale în tulburări de stocare, tulburări ale neurotransmisiei cu exces de excitație sau lipsă de inhibare sau malformații asociate ale creierului (tabelul 5.1). Alte abordări țin seama de prezentările clinice cu accent pe semiologie, sindromul epileptic și concluziile EEG asociate (tabelul 5.2) sau vârsta de manifestare (tabelul 5.3). Se pot clasifica pragmaticși după răspunsul la tratamentul metabolic (Tabel 5.4)35.

5.1 Epilepsia cauzată de erori înnăscute ale metabolismului energetic

Afectarea mitocondrială

La sugari și copii, epilepsia se găsește în procent de 26-60% din totalul tulburărilor mitocondriale36,37. Într-un subgrup cu sindromul Leigh , epilepsia apare la aproximativ jumatate din toti pacientii38.

Scăderea producției de ATP, principala consecință biochimică a insufucienței lanțului respirator mitocondrial, conduce la potențiale membranare instabile, făcând neuronii predispuși la activitate epileptică, deoarece aproximativ 40% din producția neuronală de ATP este necesară pentru Na, K-ATPaza și întretinerea potențialului de membrană Una din mutațiile ADN-ului mitocondrial (mtDNA) ce cauzează epilepsia mioclonică cu fibre roșii neregulate (MERRF) pare să afecteze manipularea calciului mitocondrial, ceea ce duce din nou la sensibilitate crescută. Un alt posibil mecanism a fost discutat după ce s-a demonstrat că afectarea importului de glutamat mitocondrial provoacă o formă de encefalopatie mioclonică precoce (EME); caracteristicile clinice pot fi cauzate de un dezechilibru putativ al acestui neurotransmițător excitator.

Una dintre primele tulburări mitocondriale descrise , MERRF, cauzată de mutația tARN-ului mitocondrial pentru lizină, se prezintă în a doua decadă sau mai târziu ca epilepsie mioclonică progresivă, cu descoperiri EEG tipice cu potențial somato-senzorial gigant și fotosensibilitate.

O altă tulburare mitocondrială cauzată de mutația ANRt-ului mitocondrial pentru leucină este encefalopatia mitocondrială cu acidoză lactică și episoade stroke-like (MELAS), duce de asemenea frecvent la crize convulsive mai ales în timpul episoadelor stroke-like când apar convulsii focale din aria corticală implicată; poate duce la status epilepticus focal. Activitatea epileptică poate cauza răspândirea leziunii în unele episoade acute.

În encefalopatia mitocondrială a sugarului și a copilului crizele mioclonice sunt frecvente, uneori cu manifestări discrete (flutter-ul pleoapelor) și retard mental profund35.

Studii au demonstrat 8% din copii cu spasme infantile suferă de o tulburare mitocondrială39.

Tulburările metabolice ale creatinei

Cuprind trei defecte diferite: deficit de transport al creatinei la creier, deficiența de sinteză a creatinei în GAMT (guanidinacetat metiltransferază) și AGAT. Numai deficitul de GAMT este asociat cu epilepsia în mod obișnuit, refractară deseori la tratamentul convențional. Suplimentarea cu creatină duce frecvent la o îmbunătățire. Cu toate acestea, la unii pacienți, reducerea componentei toxice (guanidinoacetat) prin reducerea dietetică a argininei și suplimentarea cu ornitină s-a obținut un control al epilepsiei40.

Diagnosticul deficitului de GAMT poate fi suspectat biochimic prin creșterea excreției urinare a compușilor guanidinici. Defectele pot fi demonstrate prin lipsa vârfurilor proeminente de creatină și creatin-fosfat la spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară (1H-MRS) sau în LCR.

Tabel 5.1 Clasificarea epilepsiilor de origine metabolică în funcție de patogeneză

Tabel 5.2 Clasificare epilepsiilor de origine metabolică în funcție de vârsta de debut

Tabel 5.3 Clasificare epilepsiilor de origine metabolică în funcție de tipul crizelor și sindromul epileptic

Tabel 5.4 Epilepsii responsive la tratament metabolic

Deficitul GLUT1

Alterarea transportului glucozei prin bariera hemato-encefalică se datorează mutațiilor dominante ale genei pentru transportul de glucoza 1 (GLUT1)41. De obicei mutațiile apar de novo, cu toate că au fost descrise familii cu mai mulți membri afectați și un model de transmitere autozomal dominant. Prezentarea clinică este adeseori de epilepsie rezistentă la tratament cu debut în primul an de viată, cu microcefalie și retard mental. Ataxia este frecvent întâlnită precum și distonia. Simptomele se pot agrava în timpul postului alimentar și EEG-ul poate arăta creșterea descărcărilor epileptiforme generalizate sau focale care se ameliorează după masă. Diagnosticul poate fi suspectat în cazul în care raportul glucoză CSF/glucoză în sânge este scăzut (<0.46). Diagnosticul poate fi confirmat prin căutarea transportului redus de glucoză prin membrana eritrocitară (ce implică același transportor de glucoză) și prin analiza mutației genetice.

Hipoglicemia

Hipoglicemia este o cauză frecventă și ușor de tratat și trebuie exclusă din etiologia pacientului cu crize convulsive. Convulsiile prelungite datorate hipoglicemiei pot duce la scleroză hipocampală și ulterior la epilepsie de lob temporal; la nou-născuți leziunile de lob occipital sunt predominante și de asemenea pot duce la epilepsie lezională. Hipoglicemia se poate datora unei boli metabolice de bază, precum defectul de gluconeogeneză; astfel sunt necesare investigații metabolice suplimentare. Pentru fiecare copil cu hipoglicemie se impun următoarele investigații: glicemia, β-hidroxibutirat, acizi grași liberi, lactat, aminoacizi, acil-esterii carnitinei, amoniemia, insulina, cortizol, hormonul de creștere și corpii cetonici în urină 35.

5.2 Tulburarea funcției neuronale datorită acumulării produșilor de stocare

Multe tulburări de depozitare se asociază cu epilepsia, de cele mai multe ori dificil de tratat. În boala Tay-Sachs, epilepsia este un simptom dominant, cu mioclonii, absențe și crize motorii atipice. Sialidoza tip 1 duce la epilepsie mioclonică progresivă, o trăsătură distinctă fiind pata roșie cireșie pe retină. În lipofuscinoza ceroidă neuronală, epilepsia este de asemenea frecventă. În forma infantilă (NCL1), crizele încep la sfârșitul primului an de viață, cu mioclonii, crize atone și tonico-clonice. EEG-ul arătă depresie (adâncituri) severă precoce. Diagnosticul trebuie suspectat în cazul demenței rapid instalate și dezvoltării unei tulburări de mișcare imediat după instalarea epilepsiei. La RMN se constată atrofia cortxului, cerebelului și substanței albe și anomalii ale semnalului substanței albe.

Manifestarea clinică a formei infantile târzii (NCL2) are debutul după al doilea an de viață. Este comună achiziționarea întârziată a limbajului dar apariția crizelor epileptice duce la investigații complementare. Crizele pot fi generalizate tonico-clonice, atonice sau astatice, mioclonice; copii pot avea tabloul clinic al epilepsiei mioclonice-astatice. Un indiciu clinic precoce poate fi mioclonusul la activitate ce poate fi confundat cu ataxia cerebeloasă.

Diagnosticul NCL1 și NCL2 se face în zilele noastre prin studii enzimatice ale activității palmitoil-protein-tioesterazei (NCL1) sau tripeptidil-peptidazei 1 (NCL2) în pete de sânge uscat sau leucocite, sau prin analiza mutației genelor (CLN1, CLN2 și în varianta infantilă târzie CLN5, CLN6 și CLN8). Forma juvenilă (NCL3), provoacă de asemenea epilepsie, cu toate că acest lucru are loc mai târziu și nu este o caracteristică la fel de proeminentă precum în bolile cu debut timpuriu 35.

5.3 Efecte toxice

Defecte ale ciclului ureei

Crizele epileptice sunt frecvente în stadiile incipiente ale hiperamoniemiei, mai ales la nou-născuți, dar cu un bun control metabolic al bolii subiacente, epilepsia devine rară în cursul acestor afecțiuni 35.

Tulburările metabolismului aminoacizilor

În fenilcetonuria netratată, epilepsia a aparut la un sfert din pacienți, sindromul West cu spasme infantile și hipsaritmie fiind cel mai frecvent sindrom infantil. Cu tratament presimptomatic acesta a dispărut complet. Crizele pot însoți boala urinei cu miros de arțar (MSUD) decompensată în perioada neonatală. EEG-ul arată un ritm“în pieptene”, asemănător unui ritm µ în ariile centrale 42.

Tulburările metabolismului acizilor organici

Cele mai importante tulburări sunt acidemia metilmalonică și acidemia propionică. Dacă sunt tratate convulsiile sunt rare și reflectă leziuni cerebrale persistente. În aciduria glutarică tip 1, convulsiile pot apărea în timpul prezentării acute, dar devin rare odată cu începerea tratamentului 35.

Tulburările metabolismului purinelor și pirimidinelor

În deficitul de adenilosuccinat liază, ce afectează de novo sinteza purinelor, epilepsia este frecventă și debutează fie neonatal, fie după primul an de viață. În plus pacienții mai prezintă retard psihomotor sever și trăsături autiste. Un test Bratton-Marshall modificat

este utilizat pentru screening-ul urinei. Nu există un tratament specific valabil, iar prognosticul este sărac în cele mai multe cazuri. Convulsiile apar de asemenea la jumătate din pacienții cu deficit de dihidropirimidin dehidrogenază 43.

5.4 Tulburări ale neurotransmisiei

Hiperglicemia non-ketonică

De obicei, această tulburare de degradare defectuoasă a glicinei debutează precoce neonatal cu letargie, hipotonie, sughiț, oftalmoplegie și tulburări ale altor funcții vegetative ale trunchiului cerebral. Pe măsură ce coma se adâncește încep să apară crizele mioclonice segmentale. În următoarele luni, se dezvoltă epilepsia severă refractară, dominată de mioclonii care se transformă apoi în spasme infantile sau crize parțiale motorii. Diagnosticul este sugerat de o creștere a glicinei în toate fluidele orgnismului și de creșterea raportului glicină LCR/glicină plasmatică (>0.08); poate fi confirmată de scăderea activității de clivare hepatică a glicinei și analiza mutației. IRM-ul poate fi normal sau poate arăta agenezia sau hipoplazia corpului calos. Glicina este principalul neurotransmițător inhibitor al trunchiului cerebral și al măduvei spinării. Inhibarea excesivă a trunchiului cerebral și structurilor măduvei ar produce simptomele inițiale. Cu toate acestea , glicina poate acționa , de asemenea, ca un co-agonist pentru receptorii de glutamat NMDA excitotoxici. În condiții fiziologice, locul co-agonistului de pe receptorul NMDA nu este ocupat complet și legătura co-agonistului este necesară pentru a permite trecerea fluxului de ioni prin receptor. În HNK există ipoteza că excesul de glicină saturează situsul de legare al co-agonistului provocând neurotransmisie excitatorie excesivă și toxicitate post-sinaptică. Se consideră că acțiunea excitotoxică cu activărea excesivă a receptorului NMDA cauzează epilepsia și are un rol în retardul mental și tetraplegie 35.

Defecte al metabolismului GABA

Deficitul de GABA transaminază este extrem de rar, doar 3 pacienți raportați. (Jaeken 2002) Crizele epileptice pot fi prezente de la naștere. Nivelul GABA este crescut în LCR și plasmă. Creșterea a fost accelerată la doi pacienți. Aproximativ jumatate din pacienți dezvoltă epilepsie împreună ci alte simptome neurologice, în particular ataxia. Semnul distinctiv biochimic este acumularea de acid 4-hidroxibutiric în fluidele organismului 35.

5.5 Malformații cerebrale asociate

Printre tulburările biogenezei peroxizomilor, sindromul Zellweger sever are malformații caracteristice dezvoltării corticale. Polimicrogiria regiunii frontale și operculate este frecventă, iar pahigiria poate fi de asemenea întâlnită.

Tulburările de O-glicozilare (sindromul Walker-Warnurg, boala mușchi-ochi-creier, distrofia musculară Fukuyama) conduc la malormații cerebrale incluzând lisencefalia cobblestone (în piatră de pavaj); acienții suferă frecvent de crize greu controlabile 35.

5.6 Epilepsii vitamino-responsive

Fenomenul epilepsiei vitamin-dependente este cunoscut încă din 1954 44, dar baza moleculară rămâne a fi elucidată. Un marker al acestei boli este acidul pipecolic în plasmă și LCR care are un nivel crescut înainte de tratamentul cu piridoxină și scade odată cu introducerea tratamentului dar fără a ajunge la valoarea normală. Unele studii genetice au arătat o asociere cu cromozomul 5q31 la unele familii 45. Epilepsia piridoxin-dependentă este clasificată în: tipică, cu debut precoce, desfășurată în primele zile de viață, și atipică, cu debut mai tardiv, cu prezentare până la trei ani de viață 46.

În prezentarea cu debut precoce, convulsiile pot să apară din săptămâna 20 de gestație. Există frecvent (în aproximativ o 1/3 din cazuri) encefalopatie neonatală cu hiperalertare, iritabilitate și o tresărire sensibilă la stimuli ce pot fi însoțite de simptome sistemice precum detresă respiratorie, distensie abdominală și vărsături, acidoză metabolică. Multiple tipuri de crize epileptice încep în primele zile, iar acestea sunt rezistente la tratamentul anti-epileptic convențional. Se pot întâlni anomalii cerebrale precum hipoplazia părții posterioare a corpului calos, hipoplazie cerebeloasă, hidrocefalie și alte complicații cerebrale precum hemoragia sau anomalii ale substanței albe. Există un răspuns prompt (în câteva minute) la administrarea a 100 mg piridoxină intravenos, cu încetarea activității epileptice. Cu toate acestea, la aproximativ 20% din copii, prima doză de piridoxină poate provoca depresie cerebrală. De obicei sugarii devin hipotoni și adorm câteva ore. Depresia cerebrală la prima doză de piridoxină este mai probabilă la copiii ce au luat medicamente anticonvulsivante 46.

Forma atipică, cu debut tardin, spre deosebire de prima formă nu prezintă encefalopatie sau anomalii cerebrale structurale. Crizele pot debuta oricând în primii trei ani. Deseori crizele apar în context febril și pot duce la status epilepticus. Depresia cerebrală nu este o complicație la tratament.

Confirmarea diagnosticului se face prin retragerea piridoxinei pentru a demonstra repetarea crizelor care vor răspunde prompt la piridoxină.

Concentrațiile crescute de acid pipecolic în plasmă și în LCR au fost demonstrate la mai multe persoane cu epilepsie dependentă de piridoxină înainte și după tratamentul pe termen lung cu piridoxină 47. Cu toate acestea, în unele cazuri, s-a dovedit normalizarea concentrației de acid pipecolic după mulți ani de tratament. Prin urmare, acidul pipecolic trebuie considerat un marker de diagnostic nespecific pentru această tulburare.

Concentrația urinară crescută de α-AASA este un biomarker mult mai sensibil decât acid pipecolic. Concentrațiile plasmatice crescute de α-AASA sunt de asemenea prezente. În timp ce se credea ca α-AASA să fie un biomarker specific pentru EPD, studii recente au demonstrat că α-AASA este, de asemenea, crescută la pacienții cu deficit de molibden cofactor și deficit izolat de sulfit oxidază 48. La pacienții cu niveluri ridicate de α-AASA, aceste ultime două condiții pot fi diferențiate de EPD prin măsurarea nivelurilor de sulfit/sulfocisteine​ urinare.

Pentru o evaluare cuprinzătoare a encefalopatiei epileptice neonatale și infantile se poate efectua analiza de monoamine din LCR prin HPLC cu detecție electrochimică. Modelul cromatografic caracteristic pentru EPD conține două vârfuri de identitate necunoscută

Convulsii acid folinic sensibile

Convulsiile receptive la acid folinic sunt puțin cunoscute ca și cauză de epilepsie. Sugarii se prezintă în primele zile de viață cu convulsii greu tratabile cu medicație antiepileptică. Pot avea caracteristicile encefalopatiei neonatale. Uneori pot răspunde tranzitor la piridoxină dar răspund prompt la acid folinic, 2,5-5 mg de două ori pe zi, adesea fiind necesară adăugarea antiepilepticelor. În lipsa tratamentului afecțiunea este fatală.

Există un marker biochimic în lichidul cefalorahidian , dar natura sa este necunoscută. Acesta este detectat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță cu detecție electrochimică în condițiilenecesare pentru măsurarea acidului homovanilic și acidului 5-hidroxiindolacetic. Acest compus necunoscut nu este în mod normal prezent în lichidul cefalorahidian și scade când tratamentul cu acid folinic a fost inițiat.

Incidența de naștere a convulsiilor acid receptiv folinic nu este cunoscută .

Deficitul de biotinidază și de sinteză a holocarboxilazei

Biotinidaza este un cofactor pentru diferite carboxilaze. Diferiți metaboliți se acumulează în urină, iar acidoza lactică este frecventă. În deficitul de biotinidază, reciclarea endogenă de biotină este afectată. Epilepsia este frecventă, de multe ori începând după primele 3 sau 4 luni de viață și de multe ori ca spasme infantile; atrofiă optică si pierderea auzului sunt, de asemenea, adesea observate (Collins și colab. 1994, Salbert colab. 1993). Alopecia și dermatita sunt indicii pentru diagnostic. Convulsiile refractare răspund prompt la doze mici de biotină. În deficitul de sinteză a holocarboxilazei, simptomele încep în timpul perioadei neonatale. Convulsiile sunt mai puțin frecvente, apar la 25-50% dintre copii. Simptomele sunt eficient controlate de biotină în doze similare celor din deficitul de biotinidază, deși în unele cazuri este necesară creșterea dozei 35.

BIBLIOGRAFIE

35. Wolf NI, Bast T, Surtees R. Epilepsy in inborn errors of metabolism. Epileptic Disord 2005; 7 (2): 67-81.

36. Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood:clinical features and morphological, biochemical, and DNA anbormalities. Ann Neurol 2001; 49: 377-83.

37. Wolf NI, Smeitink JA. Mitochondrial disorders: a proposal forconsensus diagnostic criteria in infants and children. Neurology 2002; 59: 1402-5.

38. Rahman S, Blok RB, Dahl HH, et al. Leigh syndrome: clinical features and biochemical and DNA abnormalities. Ann Neurol 1996; 39: 343-51.

39. Sadleir LG, Connolly MB, Applegarth D, et al. Spasms in children with definite and probable mitochondrial disease. Eur J Neurol 2004; 11: 103-10.

40. Schulze A, Ebinger F, Rating D, Mayatepek E. Improving treatment of guanidinoacetate methyltransferase deficiency: reduction of guanidinoacetic acid in body fluids by arginine restriction and ornithine supplementation. Mol Genet Metab 2001; 74: 413-9.

41. Seidner G, Alvarez MG, Yeh JI, et al. GLUT-1 deficiency syndrome caused by haploinsufficiency of the blood-brain barrier hexose carrier. Nat Genet 1998; 18: 188-91.

42. Tharp BR. Unique EEG pattern (comb-like rhythm) in neonatal maple syrup urine disease. Pediatr Neurol 1992; 8: 65-8.

43. Van Kuilenburg AB, Vreken P, Abeling NG, et al. Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Hum Genet 1999; 104: 1-9.

44. Hunt Jr. AD, Stokes Jr. J, McCrory WW, Stroud HH. Pyridoxine dependency: report of a case of intractable convulsions in an infant controlled by pyridoxine. Pediatrics 1954; 13: 140-5.

45. Cormier-Daire V, Dagoneau N, Nabbout R, et al. A gene for pyridoxine-dependent epilepsy maps to chromosome 5q31. Am J Hum Genet 2000; 67: 991-3.

46. Baxter P. Epidemiology of pyridoxine dependent and pyridoxine responsive seizures in the UK. Arch Dis Child 1999; 81: 431-3.

47. Plecko B, Stockler-Ipsiroglu S, Paschke E, Erwa W, Struys EA, Jakobs C. Pipecolic acid elevation in plasma and cerebrospinal fluid of two patients with pyridoxine-dependent epilepsy. Ann Neurol 2000; 48: 121-5.

48. Mills PB, Footitt EJ, Ceyhan S, Waters PJ, Jakobs C, Clayton PT, Struys EA. Urinary AASA excretion is elevated in patients with molybdenum cofactor deficiency and isolated sulphite oxidase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2012;35:1031–6

35. Wolf NI, Bast T, Surtees R. Epilepsy in inborn errors of metabolism. Epileptic Disord 2005; 7 (2): 67-81.

36. Darin N, Oldfors A, Moslemi AR, Holme E, Tulinius M. The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood:clinical features and morphological, biochemical, and DNA anbormalities. Ann Neurol 2001; 49: 377-83.

37. Wolf NI, Smeitink JA. Mitochondrial disorders: a proposal forconsensus diagnostic criteria in infants and children. Neurology 2002; 59: 1402-5.

38. Rahman S, Blok RB, Dahl HH, et al. Leigh syndrome: clinical features and biochemical and DNA abnormalities. Ann Neurol 1996; 39: 343-51.

39. Sadleir LG, Connolly MB, Applegarth D, et al. Spasms in children with definite and probable mitochondrial disease. Eur J Neurol 2004; 11: 103-10.

40. Schulze A, Ebinger F, Rating D, Mayatepek E. Improving treatment of guanidinoacetate methyltransferase deficiency: reduction of guanidinoacetic acid in body fluids by arginine restriction and ornithine supplementation. Mol Genet Metab 2001; 74: 413-9.

41. Seidner G, Alvarez MG, Yeh JI, et al. GLUT-1 deficiency syndrome caused by haploinsufficiency of the blood-brain barrier hexose carrier. Nat Genet 1998; 18: 188-91.

42. Tharp BR. Unique EEG pattern (comb-like rhythm) in neonatal maple syrup urine disease. Pediatr Neurol 1992; 8: 65-8.

43. Van Kuilenburg AB, Vreken P, Abeling NG, et al. Genotype and phenotype in patients with dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Hum Genet 1999; 104: 1-9.

44. Hunt Jr. AD, Stokes Jr. J, McCrory WW, Stroud HH. Pyridoxine dependency: report of a case of intractable convulsions in an infant controlled by pyridoxine. Pediatrics 1954; 13: 140-5.

45. Cormier-Daire V, Dagoneau N, Nabbout R, et al. A gene for pyridoxine-dependent epilepsy maps to chromosome 5q31. Am J Hum Genet 2000; 67: 991-3.

46. Baxter P. Epidemiology of pyridoxine dependent and pyridoxine responsive seizures in the UK. Arch Dis Child 1999; 81: 431-3.

47. Plecko B, Stockler-Ipsiroglu S, Paschke E, Erwa W, Struys EA, Jakobs C. Pipecolic acid elevation in plasma and cerebrospinal fluid of two patients with pyridoxine-dependent epilepsy. Ann Neurol 2000; 48: 121-5.

48. Mills PB, Footitt EJ, Ceyhan S, Waters PJ, Jakobs C, Clayton PT, Struys EA. Urinary AASA excretion is elevated in patients with molybdenum cofactor deficiency and isolated sulphite oxidase deficiency. J Inherit Metab Dis. 2012;35:1031–6