Catedra de Chirurgie [609112]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie

UNIVERSITATEA DE MEDICIN Ă ȘI FARMACIE
"CAROL DAVILA" BUCUREȘTI
CATEDRA DE CHIRURGIE IV SUUB

SPITALUL UNIVERSITAR DE URGENȚĂ BUCUREȘTI

TEZĂ DE DOCTORAT
DIAGNOSTIC MOLECULAR AL CANCERULUI DE PANCREAS PRIN SENZORI
STOCASTICI CONFIRMAT HISTOPATOLOGIC POSTOPERATOR

CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC
Prof. Dr. Sorin Mircea OPRESCU

DOCTORAND: [anonimizat]

2018
BUCUREȘTI

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
1

CUPRINS
LISTA TABELELOR ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 1
LISTA FIGURILOR ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 2
LISTA ABREVIERILOR ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 4
1. INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………….. 6
1.1. Context ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 6
2. PARTEA GENERALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. 9
2.1. Aspecte Generale Ale Managementului Cancerului De Pancreas ………………………….. … 9
2.2. Epidemiologia și factorii de risc ………………………….. ………………………….. ………………….. 10
2.3. Patogenia Tumorilor pancreatice ………………………….. ………………………….. ……………….. 11
2.4. Markeri Moleculari De Predicție În Cancerul De Pancreas ………………………….. …………. 12
2.4.1 Antigenul Carbohidrat CA 19 -9 ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 12
2.4.2 Atigenul Carcinoembrionar – CEA ………………………….. ………………………….. ………………………….. 14
2.4.3 Her-1 – Human epidermical receptor ………………………….. ………………………….. ……………………….. 14
2.5. Diagnosticul Histopatologic ………………………….. ………………………….. ……………………….. 15
2.6. Diagnostic Imunohistochimic – IHC ………………………….. ………………………….. …………….. 16
2.6.1 Clasificare moleculară a subtipurilor biologice ………………………….. ………………………….. …………… 17
2.7. Diagnostic Imagistic ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 18
2.7.1 Examinarea cu ultrasunete la nivel abdominal (ecografia transabdominală) ………………………….. ……. 18
2.7.2 Tomografia Computerizată – CT ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 19
2.7.3 PET-CT ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 20
2.7.4 Rezonanța magnetică (RMN sau IRM) – ………………………….. ………………………….. …………………… 21
2.7.5 ERCP – colangiopancreatografia endoscopică retrogradă ………………………….. ………………………….. .. 22
2.7.6 Eco-Endoscopie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 23
3. STUDIUL UTILIZĂRII D ETECȚIEI ELECTROCHIM ICE PRIN SENZOR STOC ASTIC …………. 25
3.1. Detecția CA 19 -9 ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 25
3.1.1 Experimental ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 27
3.1.1.1 Reactivi și materiale ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 27
3.1.1.2 Aparatura utilizată ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 28
3.1.1.3 Principiul metodei ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 28
3.2. Detecția CEA ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 30
3.2.1 Experimental ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 31
3.2.1.1 Reactivi și materiale folosite ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 31
3.2.1.2 Aparatura utilizată ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 31
3.2.1.3 Principiul metodei ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 31
3.3. Detecția Her -1 ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 32
Experimental ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 33
3.3.1.1 Reactivi și materiale folosite ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 33
3.3.1.2 Aparatura utilizată ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 33
3.3.1.3 Principiul metodei ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 33
4. PARTE SPECIALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 35
Motivația studiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 35
Organizarea cercetarii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 35
4.2.1 Scopul studiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 35
4.2.2 Tipul cercetării ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 36
Obiective ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 36
5. EȘANTIOANELE DE SUBI ECȚI ÎN VEDEREA CERC ETĂRII ………………………….. ………………. 38
6. MATERIAL ȘI METODĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 39

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
2

6.1. Managementul De Diagnostic În Cance rul De Pancreas ………………………….. ……………. 39
6.2. Studiul Utilizării Detecției Electrochimice Prin Senzor Stocastic ………………………….. ….. 40
6.3. Studiul Utilizării Detecției Prin Imunohistochimie ………………………….. ………………………. 42
6.4. Implicații Clinice Ale Determinării Markerilor Tumorali Prin Senzori Stocastici În Cancerul
De Pancreas ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 43
6.4.1 SCREENINGUL POPULAȚIEI CU FACTORI DE RISC ………………………….. …………………………. 44
6.4.2 INVESTIGAȚII IMAGISTICE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 44
6.4.3 EXAMENUL HISTOPATOLOGIC ………………………….. ………………………….. ………………………… 44
6.4.4 ROLUL ȘI LOCUL CHIRURGIEI ÎN CANCERUL DE PANCREAS ………………………….. …………. 45
6.4.5 DIAGNOSTIC PERSONALIZAT ………………………….. ………………………….. ………………………….. 46
6.4.6 TRATAMENT PERSONALIZAT SUB OBSERVAȚIA TESTĂRII MARKERILOR TUMORALI PE
SENZOR STOCASIC ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. 46
6.4.7 CREȘTEREA SPERANȚEI DE VIAȚĂ ………………………….. ………………………….. ………………….. 46
6.4.8 Costuri reduse pentru determinările pe senzor ………………………….. ………………………….. ……………. 47
7. METODE STATISTICE DE CERCETARE UTILIZATE ………………………….. …………………………. 48
7.1. Premizele Cercetării ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 48
7.2. Statisticile Descriptive ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 49
7.3. Testarea Semnificației și Testele Inferențiale De Bază ………………………….. ……………… 49
7.4. Analiza seriilor de variație ………………………….. ………………………….. …………………………. 50
8. REZULTATELE OBȚINUTE ÎN CADRUL STUDIULUI ………………………….. …………………………. 51
8.1. Parametri Clinici Și Epidemiologici ………………………….. ………………………….. ……………… 51
8.2. Comorbidități (boli asociate) ………………………….. ………………………….. ………………………. 62
8.3. Parametri histopatologici ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 66
8.4. Diagnostic pe senzori stocastici ………………………….. ………………………….. …………………. 75
8.4.1 Testare CEA pe sonzori ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 75
8.4.2 Testare CA 19 -9 pe sonzori ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………. 76
8.5. Testare imunohistochimie ………………………….. ………………………….. …………………………. 80
8.5.1 Reprezentarea grafică pentru corelația markerilor tumo rali ………………………….. ………………………… 82
8.5.2 Reprezentarea grafică pentru CA 19 -9 senzor versus IHC ………………………….. ………………………….. 85
8.6. Analiza datelor de supraviețuire ………………………….. ………………………….. …………………. 91
8.6.1 Dispersia metastazelor pe grupe de vârstă ………………………….. ………………………….. …………………. 93
8.6.2 Dispersia pacienților decedați pe grupe de vârstă ………………………….. ………………………….. ………… 95
9. ANALIZA ECONOMICĂ A COSTURILOR DE DIAGN OSTICARE ………………………….. ……….. 98
10. CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. 101
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 98
ANEXE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 110
ANEXA 1 – PACIENȚI CARE CONSTIT UIE BAZA DE DATE DE STUDIU A MARKERILOR TUMORALI ……………… 110
ANEXA 2 – PACIENȚI CARE PREZINT Ă BOLI ASOCIATE DIN CADRUL LOTULUI SELEC TAT ……………………… 114
ANEXA 3 – PACIENȚI DIN CADRUL L OTULUI SELECTAT GRUP AȚI DUPĂ DIVERSE CAR ACTERISTICI …………. 118
ANEXA 4 – VALORILE SENZORILOR S TOCASTICI LA PACIENȚ II CARE FAC PARTE DI N EȘANTIONUL DE
CERCETARE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 128
ANEXA 5 TABELUL MARKERILOR CA19 -9 ………………………….. ………………………….. ………………………. 132
ANEXA 6 – CORELAȚIE CA 19-9, CEA, HER -1 PRIN METODA SENZORI LOR STOCASTICI ȘI PR IN IHC LA
PACIENȚII CARE FAC P ARTE DIN EȘANTIONUL DE CERCETARE . ………………………….. ………………………… 138
ANEXA 7 – CENTRALIZATOR COSTURI . ………………………….. ………………………….. ………………………….. 140
ANEXA 8 – COSTURI BOLI ASOCIATE . ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 141

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
1

Lista Tabele lor
TABELUL V.1. SUBIECȚ II INCLUȘI ÎN EȘANTI ON, TIPUL OPERAȚIEI ȘI DIAGNOSTICUL …… 38
TABELUL VIII.1. DIST RIBUȚIA PE ANI A PAC IENȚILOR DIN EȘANTIO N ………………………….. .. 51
TABELUL VIII.2. PACI ENȚI PE GRUPE DE VÂR STĂ ………………………….. ………………………….. …… 52
TABELUL VIII.3. PACI ENȚI PE GRUPE DE VÂRSTĂ ȘI GEN ………………………….. ……………………. 55
TABELUL VIII.4. REPA RTIZAREA PACIENȚILOR PE TIPURI DE DIAGNO STIC …………………… 57
TABELUL VIII.5. DISP ERSIA STADIILOR TUMO RALE CP ÎN CAZURILE STUDIATE ……………. 58
TABELUL VIII.6. REPA RTIZAREA PACIENȚILOR ÎN FUNCȚIE DE LOCAL IZAREA TUMORII 59
TABELUL VIII.7. REPA RTIZAREA PACIENȚILOR ÎN FUNC ȚIE DE TIPUL INTERVEN ȚIEI …… 61
TABELUL VIII.8. PACI ENȚII DIN EȘANTION C U BOLILE ASSOCIATE ………………………….. …….. 63
TABELUL VIII.9. NUMĂ RUL PACIENȚILOR CU C OMORBIDITĂȚI, PE GRU PE DE VÂRSTĂ …. 63
TABELUL VIII.10. BOL I ASOCIATE ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 64
TABELUL VIII.11. SUB TIPURI HISTOPATOLOGI CE DE TUMORI MALIGNE ………………………… 67
TABELUL VIII.12. CAZ URI PACIENȚI GRADING TUMORAL ADK PANCREA S …………………….. 69
TABELUL 8.13. REPART IȚIA PE GRUPE DE VÂR STĂ A TIPURILOR HIST OPATOLOGICE ……. 70
TABELUL 15. TESTAREA CEA PE SENZOR A LOT ULUI DE STUDIU ………………………….. ………… 75
TABELUL 16. TESTAREA CA 19 -9 PE SENZOR A LOTULUI TOTAL ………………………….. …………. 76
TABELUL 17. TESTAREA VALORI CA 19 -9 ELIS A PE STADII DE BOALĂ ………………………….. …. 78
TABELUL 17. CORELAȚI E MARKERI/IHC ………………………….. ………………………….. …………………. 82
TABELUL 18. CORELAȚI E CA 19 -9 ȘI GRUPELE DE VÂRSTĂ ALE LOTUL UI DE PACIENȚI …. 85
TABELUL 19. CORELAȚI E ÎNTRE CA 19 -9 IHC/ SENZORI/ ȘI PROPORȚI ILE AFERENTE ………. 86
TABELUL 20. NUMĂRUL CAZURILO R DE PACIENȚI ÎN FUN CȚIE DE STADIUL PROC ESULUI
TUMORAL. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 92
TABELUL 21 INCIDENȚA DECESELOR ÎN CATOTA L CAZURI S TUDIATE. ………………………….. 93
TABELUL 22. INCIDENȚ A DECESELOR LA CP ÎN STADIILE III ȘI IV. ………………………….. ……… 93
TABELUL 23. NUMĂRUL PACIENȚILOR DECEDAȚI DUPĂ 2 ANI ………………………….. ……………. 96

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
2

Lista Figurilor
FIGURA 1. ECOGRAFIE TRANSABDOMI NALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. 19
FIGURA 2. TOMOGR AFIE COMPUTERIZATĂ CT ………………………….. ………………………….. ………………………. 20
FIGURA 3. PET CT CU REVELAREA CANCER ULUI ÎN CORPUL PANCR EASULUI ………………………….. ……………… 21
FIGURA 4. RMN CU REVELARE DE TUMO RĂ PANCREATICĂ ………………………….. ………………………….. ……….. 22
FIGURA 5. ERCP ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 23
FIGURA 6. ECOENDOSCOPIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 24
FIGU RA 7. SCHEMĂ ANATOMICĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 24
FIGURA 8. PRINCIPIUL FUNCȚIONĂR II SENZORILOR STOCAS TICI ………………………….. ………………………….. …. 41
FIGURA 9 REPARTIZAREA PE GRUPE DE VÂRSTĂ A PACIENȚ ILOR ÎN EȘANTIONUL S TUDIAT …………………………. 53
FIGURA 10. NUMĂRUL PACIENȚILOR P E GRUPE DE VÂRSTĂ ………………………….. ………………………….. ………. 53
FIGURA 11. DISPERSIA PACIENȚILOR PE GRUPE DE VÂRSTĂ ………………………….. ………………………….. ………. 54
FIGURA 12. DISTRIBUȚIA LINIARĂ P E GRUPE DE V ÂRSTĂ ȘI VÂRSTA MED IE PACIENȚILOR ………………………….. 54
FIGURA 13. NUMĂRUL PACIENȚILOR Î N FUNCȚIE DE GEN ………………………….. ………………………….. ………….. 55
FIGURA 14. CORELAȚIA PACIENȚILO R ÎN FUNCȚIE DE GRUP E DE VÂRSTĂ ȘI GEN ………………………….. …………. 56
FIGURA 15. PONDEREA PACIENȚILOR ÎN FUNCȚIE DE GEN ÎN TOTAL LOT ………………………….. ……………………. 56
FIGURA 16. TRENDUL ȘI REPARTIZAR EA PE TIPURI DE DIAG NOSTIC A PACIENȚILOR ÎN EȘANTIONUL STUDI AT ….. 57
FIGURA 17. REPARTIZAREA PE TIPUR I DE DIAGNOSTIC A PA CIENȚILOR ÎN EȘANTIO NUL STUDIAT ………………….. 58
FIGURA 18. STADIALIZAREA ȘI INCIDENȚA CAZU RILOR DE ADK ÎN EȘANTIONUL STUDI AT …………………………. 59
FIGURA 19. REPARTIZAREA PACIENȚI LOR ÎN FUNCȚIE DE LO CALIZAREA TUMORII ………………………….. ……….. 60
FIGURA 20. CORELAȚIA LOCALIZĂRII TUMORII ÎN FUNCȚIE DE STADIALIZAREA ACE STEIA ………………………….. 60
FIGURA 21. REPARTIZAREA PACIENȚI LOR ÎN FUNCȚIE DE TI PUL INTERVENȚIEI ………………………….. ……………. 62
FIGURA 22. DISTRIBUȚIA PACIENȚIL OR PE GRUPE DE VÂRST Ă ȘI COMORBIDITĂȚI ………………………….. ………… 64
DUPĂ CUM REIESE DIN TABELUL 10 ȘI DIN HISTOGRAMA P REZENTATĂ ÎN FIGURA 22 SE CONSTATĂ CĂ BOLI LE
ASOCIATE APAR DUPĂ V ÂRSTA DE 45 DE ANI , AVÂND INCIDENȚĂ MAX IMĂ ÎN INTERVALUL 65-74 DE ANI . . 64
FIGURA 23. INCIDENȚA BOLILOR ASO CIATE LA SUBIECȚII D IAGNOSTICAȚI CU ADK ȘI CARCINOM PANCREA TIC .. 65
FIGURA 24. NUMĂRUL PACIENȚILOR P E GRUPE DE VÂRSTĂ ȘI P ROCENTUL COMORBIDITĂ ȚII ………………………. 66
FIGURA 25. HISTOGRAMA SUBTIPURILOR HISTOPA TOLOGICE DE CP ………………………….. ………………………… 68
FIGURA 26. HISTOGRAMA SUBTIPURILOR HISTOPA TOLOGICE DE CANCER ………………………….. ………………….. 68
FIGURA 27. DISTRIBUȚIA SUBTIPURILOR HISTOPAT OLOGICE DE CANCER PA NCREATIC ÎN EȘANTION UL STUDIAT . 69
FIGURA 28. DISPERSIA PE GRAD DE DIFERENȚIERE TUMORAL Ă ………………………….. ………………………….. ….. 70
FIGURA 29. DISTRIBUȚIA PE GRUPE DE VÂRSTĂ A TIPURILOR HISTOPATO LOGICE ………………………….. ………… 71
FIGURA 30. PROPORȚIA CAZURILOR DEPISTATE POZITIV /NEGATIV PENTRU CEA SENZOR , EȘANTION TOTAL …… 76
FIGURA 31. PROPORȚIA CAZURILOR DEPISTATE POZITIV /NEGATIV PENTRU CA 19-9 SENZOR , EȘANTION TOTAL 77
FIGURA 32. PROPORȚIA CAZURILOR DEPISTATE POZITIV /NEGATIV PENTRU CA 19-9 SENZOR , EȘANTION TOTAL 79

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
3

FIGURA 32. CORELAȚIA CA 19-9 SENZOR ȘI CA 19-9 IHC ÎN EȘANTIONUL TOTAL ………………………….. ………. 82
FIGURA 33. CORELAȚIA ELISA CA 19-9 SENZOR ȘI CA 19-9 IHC ÎN EȘANTIONUL TOTAL …………………………. 83
FIGURA 34. CORELAȚIA ELISA CA 19-9 SENZOR ȘI CA 19-9 IHC ÎN EȘANTIONUL TOTAL …………………………. 84
FIGURA 35. NUMĂR DE CAZURI LA CA RE S-A STUDIAT CA19 -9 ÎN EȘANTIONUL TOTAL ………………………….. …. 86
FIGURA 36. DISPERSIA PE GRUPE DE VÂRSTĂ A CA19 -9 ÎN EȘANTIONUL TOTAL ………………………….. ………….. 86
FIGURA 37. NUMĂR DE CAZURI LA CA RE S-A STUDIAT CA19 -9 ÎN EȘANTIONUL TOTAL ………………………….. …. 87
FIGURA 38. CORELAȚIE Î NTRE CA 19-9 IHC/S ENZORI ………………………….. ………………………….. …………….. 87
FIGURA 39. HISTOGRAMA CORELAȚIEI CA19 -9 IHC / SENZOR PE FIECARE P ACIENT ………………………….. …….. 88
FIGURA 40. REPREZENTARE GRAFICĂ A NUMĂRUL CAZURILOR DE PACIENȚI ÎN FUNCȚIE DE STADIUL PROCESULU I
TUMORAL …………………………… ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 92
FIGURA 42. REPARTIZAREA PE GRU PE DE VÂRSTĂ A CAZUR ILOR DE DIAGNOSTIC C U PROGNOSTIC PESIMIS T ……. 95
FIGURA 43. DISPERSIA PE GRUPE DE VÂRSTĂ A DECESELOR ………………………….. ………………………….. ………. 97
FIGURA 44. SCHEMA DE MANAGEMENT AL DIAGNOSTICULUI CANCERULUI DE PANCR EAS ………………………. 100

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
4

Lista abrevierilor
AHC – antecedente heredo -colaterale
AI – indexului apoptotic
ATP – adenozin trifosfat
BPOC – Bronhopneumopatie cronică obstructivă
BRCA2 –
CA 19-9 – Antigenului carbohidrat 19 -9
CEA – Carcino -embrionic antigen
CP – cancer de pancreas
DNA – ADN – acid dezoxiribonucleic
DPV – Diferențial puls votammetry
DZ – Diabet zaharat
ELISA – Enzyme -Linked Immunosorbent Assay – tehnică biochimică de detecție
ERCP – endoscopic re trograde cholangiopancreatography
FF-fluorodeoxiglucoză
HER – Human epidermical receptor
HP – histopatologie
HTA – Hipertensiune arterială
IHC – imunohistochimie
ICC – insuficiență cardiacă cronică
MRCP – magnetic resonance cholangiopancreatography
MUC -1 – proteină transmembranară, polymorphic epithelial mucin (PEM), suprfață celulară
PanIN – neoplaziile intraepiteliale pancreatice
PET Positron emission tomography (PET)
PET-CT este o examinare imagistică de înaltă precizie de tip CT

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
5

PNII – Programul Național II

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
6

1. INTRODUCERE
1.1. Context

Cancerul de pancreas este o afecțiune foarte agresivă, cu o supraviețuire globală la 5
ani de aproximativ 5%, care este diagnosticat ă în stadii avansate de boal ă și cu op țiuni
terapeutice limitate1. Cancerul pancreatic este considerat în prezent ca a patra cauză principală
a deceselor provocate de cancer în Statele Unite și în Europa2. Raportul anual – 2016 privind
rata deceselor prin cancer la nivelul Europei indic ă o cre ștere a mortalit ății prin cancer de
pancreas3. Conform statistici lor OMS 2016, incidența mortalității în cancer ul de pancreas este
de 89%4.
În Statele Unite, cancerul pancreatic reprezintă cel de -al zecelea diagnostic ca frecvență
la bărbați și al nouălea dintre cele mai frecvente la femei. Î n ciuda incidenței sale relativ
scăzute, cancerul pancreatic este a patra cauză principală a deceselor provocate de cancer atât
la bărbați, cât și la femei și se preconizează că va deveni a doua cauză principală a deceselor
cauzate de cancer în SUA până în 20205.
Cancerul de pancreas afecteaz ă cca 53.000 de pacien ți noi în fiecare an în SUA, și
reprezintă a patra cauza principala de deces prin cancer în SUA. Di ntre cazurile noi descoperite
în fiecare an, aproape toți pacienții se așteaptă să moară rapid de această boală5. Din aceste
cazuri nou descoperite, numai 20% dintre pacienții sunt candidații pentru o rezecție radicală6.
La cca 60% dintre pacienți se înt âlnește recidivă locală și sistemică în primele 12 luni după
tratament chirurgical.7:8

1 Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin.2012;62:10 –29. doi:
10.3322/caac.20138.
2 Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, La Vecchia C, Negri E. European cancer mortality predictions for the year
2014. Ann Oncol. 2014;25: 1650 –1656.
3 http://www.mymed.ro/noiembrie -luna-dedicata -constientizarii -cancerului -de-pancreas.html
4 4. http://www.un.org/en/index.html
5 John C. Chang1, și Madappa Kundranda2, Srikumar Chellappan, Novel Diagnostic and Predictive Biomarkers
in Pancreatic Adenocarcinoma, Int J Mol Sci. 2017 Mar; 18(3): 667
6Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin.2012;62:10 –2
7 Kohei Nishio,1 Kenjiro Kimura, 1 Ry osuke Amano,1 Sadaaki Yamazoe,1 Go Ohrira,1 Bunzo Nakata,2 Kosei
Hirakawa,1and Masaichi Ohira1 – Preoperative predictors for early recurrence of resectable pancreatic cancer –
World J Surg Oncol. 2017; 15:16. / Published online 2017 Jan 10. doi: 10.1186/s12 957-016-1078 -z;
8 Kimura K, Amano R, Nakata B, Yamazoe S, Hirata K, Murata A, Miura K, Nishio K, Hirakawa T, Ohira M,
Hirakawa K. Clinical and pathological features of five -year survivors after pancreatectomy for pancreatic
adenocarcinoma.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
7

Un procent de 20% dintre pacienții cu cancer pancreatic sunt candidați pentru o rezecție
radicală iar 60% dintre pacienți prezintă recădere locală și sistemică în primele 12 luni după
intervenția chirurgicală curativă9. Mai multe studii au arătat că nivelu l antigenului carbohidrat
19-9 (CA19 -9) și antigenul carcinoembrion ar (CEA), sunt markeri utili pentru detec ția precoce
a Cancerului de Pancreas și ajută la îndrumarea pacientului pentru rezecție chirurgical ă7. În
literatura de specialitate sunt diverse s tudii care demonstreaz ă că sensibilitatea și specificitatea
inadecvate limitează utilizarea CA 19 -9, CEA și HER -1 în screening -ul și diagnosticarea
precoce a cancerului pancreatic10.
Scopul acestui studiu a fost de a evalua comparativ nivelul mai multor markeri tumorali
de importan ță biologic ă în vederea detec ției precoce a cancerului de pancreas confirmat HP
prin IHC din probe biologice – țesut, sânge și alte fluide biologice, și începerea timpurie a unui
tratament eficient. Între markerii selecta ți se reg ăsesc CA19 -9, CEA și HER -1 din ser și CA
19-9, CEA și HER -1 din țesutul pancreatic tumoral. Tehnicile de detec ție utilizate au fost: testul
ELISA și analiza electrochimic ă prin senzori stochastici din ser, respectiv de pancrea ge integral
și determin ările imunohistochimice de CA 19 -9, CEA și HER -1 din țesut tumoral.
În acest moment, ca și marker tumorali pentru depistare, preoperator și urmărire postterapie se
folosește în m od uzual CA 19 -9, CEA, și K-ras11,12 și Scorul de prognostic Glasgow modificat
preoperator (mGPS)13.
Conform Rețelei Naționale a cancerului (NCCN) – SUA, Ghidurile terapeutice pentru
cancer de pancreas recomandă rezecția chirurgicală ca primă etapă de tratamentul al cancerului
de pancreas – la care rata mediană de supraviețuire a pacienților a fost de aproximativ 12 luni
după intervenția chirurgicală ca unică etapă de tratament, în timp ce pentru pacienții tratați

9 Kohei Nishio,1 Kenjiro Kimura, 1 Ryosuke Amano,1 Sadaaki Yamazoe,1 Go Ohrira,1 Bunzo Nakata,2 Kosei
Hirakawa,1and Masaichi Ohira1 – Preoperative predictors for early recurrence of resectable pancreatic cancer –
World J Surg Oncol. 2017; 15: 16. / Published online 2017 Jan 10. doi: 10.1186/s12957 -016-1078 -z;
10Kimura K, Amano R, Nakata B, Yamazoe S, Hirata K, Murata A, Miura K, Nishio K, Hirakawa T, Ohira M,
Hirakawa K. Clinical and pathological features of five -year survivors after pancreatectomy for pancreatic
adenocarcin omaEsposito I., Konukiewitz B., Schlitter A., Kloeppel G. Pathology of pancreatic ductal
adenocarcinoma: Facts, challenges, and future developments. World J. Gastroenterol.2014;20:13833 –13841. doi:
10. 3748 /wjg. v20.i38. 13833. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
11Esposito I., Konukiewitz B., Schlitter A., Kloeppel G. Pathology of pancreatic ductal adenocarcinoma: Facts,
challenges, and future developments. World J. Gastroenterol.2014;20:13833 –13841. doi: 10.3748 / wjg. v20.
i38.13833. [PMC fre e article] [PubMed] [Cross Ref]
12 Fernandez -del Castillo C. In: Clinical Manifestations, Diagnosis, and Staging of Exocrine Pancreatic Cancer.
Tanabe K.K., Howell D.A., editors. UpToDate; Waltham, MA, USA: 2016.
13 La Torre M, Nigri G, Cavallini M, Mercanti ni P, Ziparo V, Ramacciato G. The Glasgow prognostic score as a
predictor of survival in patients with potentially resectable pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2012;
19: 2917 –23

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
8

complex cu terapie adjuvantă și interve nție chirurgicală rata medie de supraviețuire a fost sub
2 ani14, 15.
Scopul acestui studiu este de a face cunoscută o tehnică rapidă de diagnostic molecular
al cancerului de pancreas, cu sensibilitate crescută, fiabilă, cu cost scăzut, repetabilă, care să
poată fi aplicată ca tehnică de screening în vederea depistării precoce a cancerului de pancreas.
Prezentul studiu s -a realizat în cadrul PNII – IDEI, program pentru susținerea și
promovarea cercetării științifice fundamentale, multidisciplinare și interdi sciplinare din
România. În cadrul acestui program, mai multe echipe de cercetare din institu ții diferite au
colabora t pentru dezvoltarea unor direcții complexe de cercetare. Proiectul se numește
"MICROSENZORI STOCASTICI – NOI INSTRUMENTE PENTRU DETERMINARE
RAPIDĂ A SUBSTANȚELOR DE IMPORTANȚĂ BIOLOGICĂ" și a fost aprobat cu
numărul de identificare: 123/2011, la Unitatea Executivă pentru Finanțarea Învățământului
Superior, a Cercetării, Dezvoltării și Inovării (UEFISCDI).
Acest studiu are aprobarea Comisiei d e Etică a Cercetării UMF " Carol Davila ",
Nr:11/21 Octombrie 2013, în baza căruia s -au realizat recoltările de probe biologice pentru
desfășurarea legală a cercetării.
Studiul Pilot a fost relizat pe lotul de pacien ți cu cancer de pancreas din Clinica
Chirurgie IV din cadru Spitalului Universitar De Urgență București, pe proiectul PNII -Idei
123/2011, pe un numar de 36 pacienti, în intervalul de timp 2011 -2017. Marea majoritate a
pacientilor au fost depista ți în stadiul 4 de boal ă, cu prezen ța a numeroase metastaze. Din
aceast ă cauză numărul pacien ților care au beneficiat de tratament curativ a fost foarte mic, un
număr de 8 pacien ți din 36 lua ți în studiu.
La to ți pacien ții au fost recoltate probe biologice sangvine pentru testarea de CA 19 -9, CEA
și HER -1 electrochimic ă pe senzor stochastic și testare p rin tehnica ELISA, dar și prin analiza
IHC din puncție -biopsie intraoperatorie sau biopsie intraoperatorie excizională / excizie
tumorală.

14 Sohal DP, Shrotriya S, Glass KT, Pelley RJ, McNamara MJ, Estfan B, Shapiro M, Wey J, Chalikonda S, Morris
Stiff G, et al. Predicting early mortality in resectable pancreatic adenocarcinoma: a cohort study. Cancer.
2015;121: 1779 –84.
15 Thiruvengadam Muniraj, MD, PhD, MRCP(UK), PriyaA.Jamidar, MBChB, FACG, FASGE, Harry R.
Aslanian, MD, AGAF, FASGE, Pancreatic cancer: A comprehensive review and update. Disease -a-
Month59(2013)368 –402

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
9

2. PARTEA GENERALĂ
2.1. Aspecte Generale Ale Managementului Cancerului De Pancreas

Conform ghidurilor The American Cancer Society pentru managementul de dignostic al
Cancerului de Pancreas – SHORT: KEY RECOMMENDATIONS FOR PRACTICE16 cuprinde
următoarele recomandări clinice:
Clasificarea evidenței pacientilor:
A = Dovezi consistente, de bună calitate, orientate către pacienți;
B = dovezi inconsecvente sau cu o calitate redusă a pacientului;
C = consens, dovezi orientate spre boli, practici obișnuite, opinii ale experților s au serii de
cazuri.16
Protocolul examinării prin tomografie computerizată a pancreasului este considerată
investigația standard pentru diagnosticarea și stadializarea cancerului pancreatic. (C)
Decizia privind rezecabilitatea necesită consultare multidiscip linară și trebuie făcută o
distincție între tumorile care pot fi rezecabile, rezecabile la limită sau inoperabile. (C)
Rezecțiile pancreatice trebuie efectuate la instituții care completează anual cel puțin 15
dintre aceste intervenții chirurgicale. (B)
Chimioterapia adjuvantă cu gemcitabină (Gemzar) sau 5-fluorouracil / leucovorin
îmbunătățește supraviețuirea globală la pacienții cu adenocarcinoame ductale pancreatice
rezecate (două până la trei luni). (B)
Irinotecan (Camptosar), un nou agent chimioterapeu tic, este o opțiune pentru pacienții
cu adenocarcinom pancreatic metastatic pentru îmbunătățirea supraviețuirii cu scopul stopării
progresi ei bolii și pentru creșterea supraviețuirii globale. (B)
Pentru pacienții cu cancer pancreatic avansat local sau meta static, ch imioradioterapia
cu gemcitabină oferă beneficii clinice și îmbunătățirea modestă a supraviețuirii (două până la
trei luni). (B)
Plasarea stenturilor biliare sau biliopancreatice prin ERCP pentru dezobstrucția
căilor biliare asigură conduita tera peutică paliativă a persoanelor cu cancer pancreatic
inoperabil. (B)

16 MARIA SYL D. DE LA CRUZ, MD, Thomas Jefferson University, Philadelphia, Pennsylvania, ALISA P.
YOUNG, MD, and MACK T. RUFFIN, IV, MD, MPH, University of Michigan School of Medicine, Ann Arbor,
Michigan, Diagnosis and Management of Pancreatic Cancer, Am Fam Physician. 2014 Apr 15; 89 (8):626 -632.
https://www.aafp.org/afpsort.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
10

Pentru prevenirea bolii tromboembolice recurente la persoanele cu cancer pancreatic,
heparina cu greutate moleculară mică este preferată față de warfarină (Coumadin ). (B)
2.2. Epidemiologia și factorii de risc
La nivel mondial cancerul pancreatic este a patra cauză principală de deces prin cancer
în SUA și Europa17 . Studiul variației geografice a incidenței cancerului pancreatic este
influențat de variațiile substanțiale ale abo rdărilor de diagnosticare și ale accesului la îngrijire.
Incidența cea mai scăzută este întâlnită în rândul populațiilor din India, Africa și Asia de Sud –
Est, dar subdiagnosticarea acestei boli în regiunile cu acces scăzut la îngrijire poate prejudicia
aceste estimări.18 Incidența cancerului pancreatic diferă, de asemenea, între sexe: incidența este
cu 50% mai mare la bărbați decât la femei. Cancerul pancreatic este o boală a adulților în vârstă,
majoritatea cazurilor aparând la pacienții cu vârsta între 60 și 80 de ani.19
În ceea ce prive ște antecedentele heredocolaterale aproximativ 10% din cazurile de
cancer pancreatic au o bază familială, iar antecedentele familiale ale cancerului pancreatic
măresc substanțial riscul unui individ de a dezvolta boala20, de și baza genetică pentru
majoritatea cazurilor de cancer pancreatic familial rămâne necunoscută21. Cancerul de pancreas
este o caracteristică a mai multor sindroame genetice, care sunt reprezentate de câteva cazuri
de cancer familial, cum ar fi: Cancer pancr eatic familial (monoa lelic); ataxia -teleangiectasia
(biallelic) ATM 11, cancer pancreatic familial PALB2, Cancer colorectal non -polipoză
ereditară (sindromul Lynch), Pancreatită ereditară PRSS1, Sindromul Peutz -Jeghers STK11,
Sindromul melanomului multiplu atipic familial CDKN2A, cancer de pancreas și ovarian
familial cu BRCA2.22 23
Factorii care pot crește riscul de apariție a cancerului pancreatic includ: inflamația cronică
a pancreasului (pancreatită cronică ), diabet, fumat, obezitate, vârst ă înaintată. Un studiu amplu

17 L Rahib, BD Smith, R Aizenberg, et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden
of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States, Cancer Res, 74 (2014), pp. 2913 -2921
18 Terumi Kamisawa, Laura Wood, TakaoItoi, Kyoichi Takaori, Seminar – Pancreatic cancer, THE LANCET,
Volume 388, Iss ue 10039, 2 –8 July 2016, Pages 73 -85
19 RH Hruban, P Boffetta, N Hiraoka, et al. Ductal adenocarcinoma of the pancreas, RH Hruban, N Hiraoka, C
Iacobuzio -Donahue, FTJ Bosman, SR Lakhani, H Ohgaki, et al. (Eds.), WHO classification of tumours of the
digestiv e system. WHO classification of tumours (4th edn.), International Agency for Research on Cancer, Lyon
(2010), pp. 281 -291
20 RH Hruban, MI Canto, M Goggins, et al. Update on familial pancreatic cancer, Adv Surg, 44 (2010), pp. 293 –
311, ArticlePDF (881KB)
21 . S Solomon, S Das, R Brand, et al. Inherited pancreatic cancer syndromes Cancer J, 18 (2012), pp. 485 -491
22 AK RustgiFamilial pancreatic cancer: genetic advances, Genes Dev, 28 (2014), pp. 1 -7
23 NJ Roberts, Y Jiao, J Yu, et al.ATM mutations in patients w ith hereditary pancreatic cancer, Cancer Discov, 2
(2012), pp. 41 -46

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
11

a demonstrat că există o corelație între fumat, diabetul de la o vârstă tânără și o dietă săracă,
care crește riscul de apariție a cancerului pancreatic dincolo de riscul oricăruia dintre acești
factori.24
2.3. Patogenia Tumorilor pa ncreatice
Cancerul de pancreas constituie un set eterogen de boli care includ cancerele pancreasului
endocrin și ale pancresului exocrin. Conform studiilor genetice actuale acest tip de cancer se
dezvoltă dintr -una din cele trei leziuni precursoare cunoscute – neoplaziile intraepiteliale
pancreatice (PanIN), neoplasmele papiliare mucinoase intraductale și neoplasmel e chisturilor
mucinoase25 26. În acest moment sunt cunoscute câteva studii cu privire la modelul de progresie
al tumorilor pancreatice27,28. Studiile bazate pe secvențierea exomului au stabilit că diferite
leziuni precursoare sunt asociate cu modificări geneti ce distincte care reflectă progresia lor
histologică așa cum reiese din studiile Macgregor -Das et al., 201329.
Cele mai cunoscute gene care au fost studiate pentru patogenia cancerului de pancreas,
sunt: KRAS2, CDKN2A, TP53, SMAD4, ARID1A, MLL3, GNAS, RNF43. Analiza genetică
a leziuni inițiale poate oferi o oportunitate pentru diagnosticarea precoce a bolii în timp ce se
află încă în stadiul curativ. Datele genetice care au fost interpretate au sugerat că dezvoltarea
bolilor invazive din aceste le ziuni precursoare are loc pe o perioadă considerabilă de timp
(cca17 ani în medie). 28, 30, 31 Pentru aprofundarea înțelegerii inițierii și progresiei tumorale

24 Lu Hao1, Xiang -Peng Zeng1, Lei Xin1, Dan Wang, Jun Pan, Ya -Wei Bi, Jun -Tao Ji, Ting -Ting Du, Jin -Huan
Lin, Di Zhang, Bo Ye, Wen -Bin Zou, Hui Chen, Ting Xie, Bai -Rong Li, Zhao -Hong Zheng , Teng Wang, Hong –
Lei Guo, Zhuan Liao, Zhao -Shen Li'Correspondence information about the author Zhao -Shen LiEmail the author
Zhao -Shen Li, Liang -Hao Hu', Incidence of and risk factors for pancreatic cancer in chronic pancreatitis: A cohort
of 1656 patients , Digestive and liver dieseas, An Interational Journal of Gastroenterology and Hepatology,
November 2017,Volume 49, Issue 11, Pages 1249 –1256.
25 A.M. Macgregor -Das, C.A. Iacobuzio -Donahue; Molecular pathways in pancreatic carcinogenesis; J Surg
Oncol, 107 (2013), pp. 8 -14
26 S.J. Murphy, S.N. Hart, J.F. Lima, B.R. Kipp, M. Klebig, J.L. Winters, et al. Genetic alterations associated with
progression from pancreatic intraepithelial neoplasia to invasive pancreatic tumor, Gastroenterology, 145 (2013),
pp. 1098 -1109
27 F.X. Real, E. Cibrián -Uhalte, P. Martinelli, Pancreatic cancer development and progression: re -modelling the
model, Gastroenterology, 135 (2008), pp. 724 -728
28 Manuel Hidalgoa, Stefano Cascinub, Jörg Kleeffc, Roberto Labiancad, J. -Matthias Löhre, Jo hn Neoptolemosf,
Francisco X. Realg, Jean -LucVan Laethemh, Volker Heinemanni, Addressing the challenges of pancreatic cancer:
Future directions for improving outcomes, Pancreatology, Volume 15, Issue 1, January –February 2015, Pages 8 –
18
29 A.M. Macgregor -Das, C.A. Iacobuzio -Donahue, Molecular pathways in pancreatic carcinogenesis, J Surg
Oncol, 107 (2013), pp. 8 -14
30 S. Kaur, M.J. Baine, M. Jain, A.R. Sasson, S.K. Batra, Early diagnosis of pancreatic cancer: challenges and new
developments, Biomark Med, 6 (2012), pp. 597 -612
31 P.J. Campbell, S. Yachida, L.J. Mudie, P.J. Stephens, E.D. Pleasance, L.A. Stebbings, et al. The patterns and
dynamics of genomic instability in metastatic pancreatic cancer, Nature, 467 (2010), pp. 1109 -1113

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
12

pancreatice, au foat utilizate modele de șoareci cu cancer pancreatic, xenogrefeele umane și
model ele de șoarec i modificate genetic32. Deși au fost efectuate numeroase studii genetice,
screening -ul pentru diagnosticarea precoce a cancerului pancreatic rămâne o provocare și
necesită un test foarte specific și sensibil.33 În acest moment, identificarea unui test de
screening precis, cu costuri r eduse pentru diagnosticarea precoce a cancerului de pancreas în
practica clinică rămâne o necesitate importantă nerealizată.
Mai multe căi de semnalizare de bază au fost modificate genetic în Tumorile de pancreas,
incluzând apoptoza, transformarea factorul ui de creștere -β (TGF -β) și semnalizarea KRAS.28,
34 Genele cheie mutante în majoritatea tumorilor pancreatice includ K RAS , TP53, SMAD4 și
CDKN2A. 28, 35.
2.4. Markeri Moleculari De Predicție În Cancerul De Pancreas
2.4.1 ANTIGENUL CARBOHIDRAT CA 19-9
CA 19-9 (antigenul carbohidrat 19 -9), numit de asemenea antigenul cancer 19 -936 sau
antigenul Lewis Sialyl este un marker tumoral37 utilizat în primul rând pentru
detecția cancerului pancreatic. CA 19 -9 este un antigen definit prin legarea anticorpului
monoclonal de suprafeța markerul ui tumoral Sialyl -Lewis A, exprimată pe suprafața celulelor
canceroase ca glicolipid și ca o glicoprot eină.38

32 B.M. Grüner, H. Hahne, P.K. Mazur, M. Trajkovic -Arsic, S. Maier, I. Esposito, et al., MALDI imaging mass
spectrometry for in situ proteomic analysis of preneoplastic lesions in pancreatic cancer, PLoS One, 7 (2012), p.
e39424
33 K. Poruk, M. Firpo, D. Adler, S. Mulvihill, Screeni ng for pancreatic cancer. Why, how and who? Ann Surg,
257 (2013), pp. 17 -26
34 H. Huang, J. Daniluk, Y. Liu, J. Chu, Z. Li, B. Ji, et al., Oncogenic K -Ras requires activation for enhanced
activity, Oncogene, 33 (2014), pp. 532 -535.
35 A.V. Biankin, N. Waddel l, K.S. Kassahn, M.C. Gingras, L.B. Muthuswamy, A. Johns, et al., Pancreatic cancer
genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes, Nature, 491 (2012), pp. 399 -405
36 Perkins, G.; Slater, E.; Sanders, G.; Prichard, J. (2003). "Serum tumor markers ". American Family Physician.
68 (6): 1075 –1082
37 Masaki Fujita, Takemasa Matsumoto, Ryousuke Hirano, Hiroshi Ouchi, Eiji Harada, Yoichi Nakanishi and
Kentaro Watanabe, Carbohydrate Antigen 19 -9 (CA19 -9) Represents the Disease Activity of Nontuberculous
Mycobacteria, Mycobacterial Diseases, 2015, Volume 5, Issue 5, DOI: 10.4172/2161 -1068.1000195 38.
Umashankar K. Ballehaninna, Ronald S. Chamberla, Serum CA 19 -9 as a Biomarker for Pancreatic Cancer —A
Comprehensive Review, Indian J Surg Oncol. 2011 Jun; 2(2): 88–100.
38 Umashankar K. Ballehaninna, Ronald S. Chamberla, Serum CA 19 -9 as a Biomarker for Pancreatic Cancer —
A Comprehensive Review, Indian J Surg Oncol. 2011 Jun; 2(2): 88 –100.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
13

Detecția biomarkerului CA 19 -9 din ser este cel mai studiat și util din punct de vedere
clinic pentru cancerul pancreatic. Nivelul seric pre -operator al CA 19 -9 furnizează informații
prognostice utile, deoarece la pacienții cu valori serice normale ale CA 19 -9 (<37 U / ml) se
observă o supraviețuire mediană prelungită (32 -36 luni) în comparație cu pacienții c are au CA
19-9 crescut concentrațiile serice (> 37 U / ml), care prezintă o supraviețuire scazută (12 -15
luni).39 Un nivel al serului CA 19 -9 de < 100 U / ml (≤37 U / ml), implică o tumor ă posibilă,
în timp ce nivelurile > 100 U / ml (≥37 U / ml) pot sugera o tumoră nerezecabilă sau
metastatică.38, 39
Detec ția uzuală a CA 19 -9 se realizează prin tehnica ELISA, care se bazează pe o metodă
ELISA sandwich cu fază solidă. Probele și diluantul sunt adăugate la godeurile acoperite cu
anticorp monoclonal pentru detecția CA 19 -9. Proteinele nelegate sunt spălate. Antic orpul anti-
CA 19 -9 marcat HRP este apoi adăugat la amestec. Conjugatele nelegate sunt din nou spălate.
După adăugarea substratului, intensitatea culorii este proporțională cu concentrația de CA 19 –
9 din probe. O curbă standard este pregătită prin plotarea intensității culorii și a concentrației
CA 19 -9.40
Din literatura științifică reiese că CA19 -9 este singurul marker serologic folosit în mod
curent pentru depistarea și/sau urmărirea terapeutică a cancer ului de pancreas în practica clinică
de ast ăzi. Cu toate acestea, valorile crescute reprezintă de obicei un semn al bolii avansate și
pot fi legat e de o varietate de afecțiuni benigne și maligne, altele decât cancerul de pancreas.41
CA 19 -9 este considerat un m arker de predicție al cancerului de pancreas, singur sau în
asociere cu alți markeri tumorali. De cele mai multe ori o valoare ridicată a acestui marker, cu
valori mai mari de 37 U/ ml, este asociat un ui stadiu avansat de boală.42 Nivelurile CA 19 -9
postope ratorii se consideră a fi o estimare mai precisă a prognosticului decât cele obținute
înainte de rezecție. Probele a u arătat că pacienții cu nivel crescut al CA 19 -9 preoperator au

39 Hyung Soon Park, MD1, Hye Sun Lee, PhD2, Ji Soo Park, MD3, Joon Seong Park, MD, PhD4, Dong Ki Lee,
MD, PhD4, Se -Joon Lee, MD, PhD4, Dong Sup Yoon, MD, PhD4, Min Goo Lee, MD, PhD1, Hei -Cheul Jeung,
MD, PhD4,5, Prognostic Scoring Index for Patients with Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma, Official Journal
of Korean Can cer Association 2016; 48(4): 1253 -1263. DOI: https://doi.org/10.4143/crt.2015.400
40 https://labtestsonline.org/tests/cancer -antigen -19-9
41 Douglas S Swords, Matthew A Firpo, Courtney L Scaife, and Sean J Mulvihill, Biomarkers in pancreatic
adenocarcinoma: current perspectives, Onco Targets Ther. 2016; 9: 7459 –7467
42 Bergquist JR, Puig CA, Shubert CR, et al. Carbohydrate antigen 19 -9 elevation in anatomically resectable, early
stage pancreatic cancer is independently associated with decreased overall surviv al and an indication for
neoadjuvant therapy: a National Cancer Database study. J Am Coll Surg. 2016;223(1):52 –65. [PubMed]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
14

suferit o normalizare după o intervenție chirurgicală și au prezentat o sup raviețuire comparabilă
cu pacienții fără o scădere a nivelurilor CA 19 -9 postoperator.43 Pacienții cu CA 19 -9 crescut
care rămâne ridicat postoperator sunt asociate cu supraviețuire scăzută, cu recidivă hepatică și
peritoneală în termen scurt.44 Conform s tudiilor de specialitate în domeniul cancerului de
pancreas CA 19 -9 a rămas predictorul semnificativ al detecției, monitorizării evoluției și a
recurenței timpurii a acestei boli.41
2.4.2 ATIGENUL CARCINOEMBRIONAR – CEA
Antigenul carcinoembrionic – CEA este cel de -al doilea biomarker seric utiliza t cel mai
frecvent pentru a detecta cancerul de pancreas (CP) . Spre deosebire de CA 19 -9, CEA nu este
recomandat de OMS, de și este un marker obișnuit în practica clinică. Din literatura de
specialitate reiese că sensibilitatea medie a CEA pentru detectarea tumoril or pancreatice este
de 44,2%, iar specificitatea medie fiind de 87,5%.41 Sensibilitatea relativ scăzută în aceste
studii arată că CEA este inferior CA 19 -9 la identificarea acestui tip de boală. Cu toate acestea,
specificitatea este similară CA 19 -9, indicând faptul că CEA se comportă bine la identificarea
pacienților cu boală canceroasă . Există mult mai puțină literatură științifică ce evaluează
impactul prognostic al CEA comparativ cu CA 19 -9. Cu toate acestea, nivelurile crescute de
CEA au fost stabilite ca un predictor independent al supraviețuirii scăzute.45
2.4.3 HER-1 – HUMAN EPIDERMICAL REC EPTOR
HER -1 reprezintă proteina găsită pe suprafața unor celule la care se leagă factorul de
creștere epidermal, determinând divizarea celulelor. Acesta se găsește la niveluri anormal de
mari pe suprafața multor tipuri de celule canceroase, astfel încât aceste celule se pot diviza
excesiv în prezența factorului de creștere epidermal . Mai este cunoscut și sub numele de EGFR,
receptorul factorului de creștere epidermal sau ErbB146.
În literatura științifică de specialitate există puține studii privind semnificația
prognostică a HER -1 la pacienții cu cancer pancreatic. Din acest motiv, constatările cu privire

43 Hata S, Sakamoto Y, Yamamoto Y, et al. Prognostic impact of postoperative serum CA 19 -9 levels in patients
with resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol. 2012;19(2):636 –641. [PubMed]
44 Sugiura T, Uesaka K, Kanemoto H, et al. Serum CA19 -9 is a significant predictor among preoperative
parameters for early recurrence after resection of pancreatic adenocarcinoma. J Gastrointest Surg.
2012;16(5):977 –985. [PubMed]
45 Wu L, Huang P, Wang F, et al. Relationship between serum CA 19 -9 and CEA levels and prognosis of
pancreatic cancer. Ann Transl Med. 2015;3(21):328. [PMC free article] [PubMed]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
15

la semnificația prognostică a expresiei proteinei HER -1 a fost inconsecventă pentru acest tip
de pacienți.46 S-a constatat c ă exprimarea HER -1 în cancerul pancreatic a fost raportat ă ca fiind
de 30,4%, este considerat un marker de agres ivitate tumorală, iar pacienții prezintă o scădere a
gradului de supraviețuir e.47
2.5. Diagnosticul Histopatologic
Diagnosticul histopatologic (HP) reprezintă la ora actuală cea mai sigură metodă de
diagnostic a cancerului de pancreas. Pentru o diagnosticare de înaltă specificitate, (HP) se
completează cu diagnosticul imunohistochimic. Circa 95% dintre tumorile pancreatice apar în
porțiunea exocrină și se pot dezvolta din epiteliul ductal și celulele acinare, sau țesut
conjunctiv. Doar 2% din tumorile pancreasului exocrin sunt benigne. Cel mai frecvent cancer
pancreatic este adenocarcinomul, care reprezintă aproximativ 80% din totalul tipurilor de
cancer pancreatic.
Din punct de vedere microscopic, aceste neoplasme variază și pot fi:
➢ carcinoame bine formate – care pot fi atât de bine diferențiate încât imită glandele
neoplazice,
➢ carcinoame diferențiate – cu diferențiere epitelială, care se p ot demonstra numai prin
imunohistochimie.
➢ Adenocarcinoamele ductale care determină în mod obișnuit o reacție stromală intensă48.
Conform studiilor de specialitate au fost caracterizate variante ale carcinomului ductal,
inclusiv carcinomul coloid și carcinomu l medular.49
➢ Mai există și a lte variante de cancer pancreatic (CP) , cum ar fi :
➢ carcinomul adenosquamous și
➢ carcinoamele nediferențiate, cu celule gigantice asemănătoare cu osteoclastele care sunt
importante pentru că sunt asociate cu un prognostic mai sla b.

46 Qin Li1 , Lei Zhang2 , XiuHo ng Li3 , Han Yan1 , Liuting Yang4 , Yingying Li5 , Teng Li1 , Jing Wang1 and
Bangwei Cao1,6, The prognostic significance of human epidermal growth factor receptor family protein
expression in operable pancreatic cancer HER1 –4 protein expression and prognos is in pancreatic cancer , Li et al.
BMC Cancer (2016) 16:910
47 Perini MV, Montagnini AL, Coudry R, Patzina R, Penteado S, Abdo EE, et al. Prognostic significance of
epidermal growth factor receptor overexpression in pancreas cancer and nodal metastasis. ANZ J Surg. 2015;85:
174–8.
48 Rishi A, Goggins M, Wood LD, Hruban RH. Pathological and molecular evaluation of pancreatic neoplasms.
Semin Oncol 2015; 42: 28 –39.
49 Esposito I, Konukiewitz B, Schlitter AM, Klöppel G. Pathology of pancreatic ductal adenocarc inoma: facts,
challenges and future developments. World J Gastroenterol 2014; 20: 13833 –13841

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
16

➢ cancerele pancreatice ale celulelor acinare au un ușor prognostic mai bun.48
Tumorile pancreasului exocrin sunt: 50
➢ Adenocarcinomul,
➢ Carcinomul calular acinar,
➢ Neoplasm intraductal papilar mucinos,
➢ Cystadenocarcinom mucinos.
Conform ESMO – sunt foarte cunoscute următoarele subtipuri histologice de cancer pancreatic.
90% reprezintă adenocarcinomul ductal infiltrativ, 10% este reprezentat de carcinomul cu
celule acinare , neoplasm intraductal papilar mucinos, cystadenocarcinom mucinos și
pancrea toblastomul (întâlnit la copii).51
2.6. Diagnostic Imunohistochimic – IHC

Imunohistochimia (IHC) este un instrument valoros pentru a vizualiza distribuția și
localizarea componentelor celulare specifice din secțiunile de țesut conservate morfologic sau
preparate celulare. Acestă tehnică combină morfologia histologică a țesuturil or pentru
detectarea distribuției efective a antigenului, specificitatea interacțiunii anticorp -antigen cu
scopul detect ării optim e a markerilor tumorali. S ensibilitatea metodei imunochimice are ca
scop evaluarea cantității de antigen în țesuturi. IHC e ste folosit ă în mod obișnuit pentru a
diagnostica tipul (benign sau malign), stadiul și procentul de markeri tumorali specifici
cancerului de pancreas.
Realizarea tehnicii de imunohistochimie are ca scop stabilirea unui diagnostic molecular
personalizat în vederea aplicării unui tratament personalizat cu scopul creșterii speranței de
viață în rândul pacienților cu cancer de pancreas.52

50 Mohamed E. Mostafa1, Ipek Erbarut -Seven2, Burcin Pehlivanoglu1, Volkan Adsay, Pathologic classification
of “pancreatic cancers”: current concepts and challenges , Chin Clin Oncol 2017;6(6):59
51 M. Ducreux A. Sa. Cuhna C. Caramella A. Hollebecque P. Burtin D. Goéré T. Seufferlein K. Haustermans J.
L. Van Laethem T. Conroy, Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment
and follow -up, Annals of Oncology, Volume 26, Issue suppl_5, 1 September 2015, Pages v56 –v68,
52 Sukhwinder Kaur, Tomohiro Shimizu, Michael J. Baine, Sushil Kumar, and Surinder K. Batra,
Immunohistochemistry of Pancreatic Neoplasia, Methods Mol Biol. 2013; 980: 29 –42.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
17

2.6.1 CLASIFICARE MOLECULAR Ă A SUBTIPURILOR BIO LOGICE

Cei mai studiați markeri tumo rali pancreatici prin IHC, așa cum reiese din literatura
științifică de specialitate, sunt: CAM 5.2, CK7, CK20, CK17, CK19, MUC1, MUC2, MUC4,
MUC5AC, MUC6, p53, DPC4 / SMAD4, tip homeobox 2 de tip caudal CDX2, pVHL, S100P,
IMP3, maspin, mezotelin, claudin 4, claudin 18, anexin A8, fascinina, PSCA, EPCAM, CEA
și CA19 -9, HER -1, HER -2, HER -3, HER -4.53
Pentru diagnosticul imunohistochimic al ADK pancreatic este necesară probă biologică
de diagnostic (eșantion de rezecție sau biopsie), un bloc reprezentativ colo rat cu hematoxilin –
eozina, care a fost selectată pentru examinarea imunohistochimică. Acesta se colorează cu un
panou specific care trebuie să conțină minim 38 de anticorpi, așa cum reiese din literatura de
specialitate.53 Acești anticorpi sunt considerați convenționali și se folosesc pe scară largă în
stabilirea diagnosticului, incluzând markeri și pentru leziuni intermediare54 (CK5, CK7, CK17,
CK18, CK19, CK20, vimentin) și mucine55 (MUC1, MUC2, MUC5AC, MUC6), care sunt
utilizate în mod obișnuit pentru a diferenția diferitele tipuri de ADK pancreatic (scuamoase,
glandulare) și subtipuri ale epiteliilor acestor tumori.
Cei mai frecvenți markeri exprimaț i IHC în cancerele pancreatice sunt: markeri
biliopancreatici – BerEP4, EMA, monoclonal CEA56 , CEA policlonal, CA19-9, CA12557,
maspin58; factorul de transcripție intestinală CDX2, proteinele supresoare tumorale59 (p53,

53 Fan Lin, MD, PhD; Zongming Eric Chen, MD, PhD; Hanlin L. Wang, MD, PhD, Utility of
immunohistochemistry in the Pancreatobiliary Tract, Arch Pathol Lab Med. 2015;139:24 –38;
54 Lin F, Wang HL. Pancreas and ampulla. In: Lin F, Prichard JW, Liu H, Wilkerson M, Schuerch C, eds.
Handbook of Practical Immunohistochemistry: Frequently Asked Questions. New York, NY: Springer;
2011:367 –388.
55 Yonezawa S, Higashi M, Yamada N, Yokoyama S, Goto M. Significance of mucin expression in
pancreatobiliary neoplasms. J Hepa tobiliary Pancreat Sci. 2010; 17: 108 –24.
56 Hornick JL, Lauwers GY, Odze RD. Immunohistochemistry can help distinguish metastatic pancreatic
adenocarcinomas from bile duct adenomas and hamartomas of the liver. Am J Surg Pathol. 2005; 29:381±9.
Available: h ttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15725808 PMID: 1572580
57 Einama T, Kamachi H, Nishihara H, Homma S, Kanno H, Takahashi K, et al. Co -Expression of Mesothelin and
CA125 CorrelatesWith Unfavorable Patient Outcome in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Pancrea s. 2011; 40:
1276±1282.
58 Cao D, Zhang Q, Wu LS -F, Salaria SN, Winter JW, Hruban RH, et al. Prognostic significance of maspin in
pancreatic ductal adenocarcinoma: tissue microarray analysis of 223 surgically resected cases. Mod Pathol. 2007;
20: 570±8
59 Oshima M, Okano K, Muraki S, Haba R, Maeba T, Suzuki Y, et al. Immunohistochemically detected expression
of 3 major genes (CDKN2A/p16, TP53, and SMAD4/DPC4) strongly predicts survival in patients with resectable
pancreatic cancer. Ann Surg. 2013; 258: 336± 46.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
18

SMAD4), markerul de proliferare Ki67, p63 pentru sclerozarea celulelor scuamoase,
cromogranina A pentru marcarea neuroendocrinei, CD10 pentru colorare din microvilli,
marker CD56 de diferențiere colangiocelulară60 și Wilms proteina WT1, a cărei expresie a fost
descrisă într -o varietate de tipuri de tumori61.
Imunoreactivitatea este examinată cantitativ prin examinarea vizuală a întregii secțiuni și
înregistrată utilizând un scor numeric continuu (de la 1 până la 100) pe baza procentului de
celule tumorale intens colorate62. Intensitatea c olorării – puternic, moderată, este luată în
considerare pentru pozitivitate.63
2.7. Diagnostic Imagistic

Pentru diagnosticul imagistic al tumorilor pancreatice sunt utilizate următoarele examinări:

2.7.1 EXAMINAREA CU ULTRASU NETE LA NIVEL ABDOMI NAL (ECOGRAFIA
TRANSABDOMINALĂ )

Capacitatea de diagnosticare a acestei examinări depinde în mare măsură de experiența
medicului care examinează și de starea pacientului în ceea ce privește obezitatea și meteori smul
abdominal. Sensibilitatea și specificitatea ultrasunetelor pentru cancerul pancreatic variază de
la 75% la 89% și de la 90% la 99%.64
Studiile științifice de specialitate au arătat că sensibilitatea ecografiei transabdominale
cu contrast și fără contrast utilizată în diagnosticarea ca ncerului pancreatic nu este statistic
diferită de cea a CT.65 Cu toate acestea, ecografia abdominală cu contrast crescut are o
sensibilitate mai mare decât CT pentru leziunile mici sau medii.65

60 Komuta M, Spee B, Vander Borght S, De Vos R, Verslype C, Aerts R, et al. Clinicopathological study on
cholangiolocellular carcinoma suggesting hepatic progenitor cell origin. Hepatology. 2008; 47: 1544±56.
61 Nakatsuka S, Oji Y, Horiuchi T, Kanda T, K itagawa M, Takeuchi T, et al. Immunohistochemical detection of
WT1 protein in a variety of cancer cells. Mod Pathol. 2006; 19: 804±814.
62 Fedchenko N, Reifenrath J. Different approaches for interpretation and reporting of immunohistochemistry
analysis resu lts in the bone tissue a review. Diagn Pathol. 2014; 9: 221.
63 Carlos FernaÂndez Moro1,2*, Alejandro Fernandez -Woodbridge3, Melroy Alistair at ALL,
Immunohistochemical Typing of Adenocarcinomas of the Pancreatobiliary System Improves Diagnosis and
Prognost ic Stratification, PLOS ONE, Immunoprofiling Adenocarcinomas of the Pancreatobiliary System, 2016,
11(11): e0166067.
64 C Conrad, C Fernández -Del Castillo, Preoperative evaluation and management of the pancreatic head mass. J
Surg Oncol, 107 (2013), pp. 23 -32
65 Z Fan, Y Li, K Yan, et al. Application of contrast -enhanced ultrasound in the diagnosis of solid pancreatic

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
19

Figura 2.1. Ecografie transabdominală66

2.7.2 TOMOGRAFIA COMPUTERIZATĂ – CT

CT cu mediu de contrast se efectuatează în mod obișnuit pentru diagnosticarea
leziunilor pancreatice suspecte, cu scopul evaluării situației preoperatorii, în vederea unei
intervenții chirurgicale radicale, cu scopul depistării invazivi tății vasculare, și al leziunilor
metastatice. 67
Reperele anatomice care se urmăresc pentru diagnosticarea cancerului pancreatic sunt:
hipo-atenuare (sensibilitate 75% și specific 84%); dilatarea căilor pancreatice și biliare (50%
și 78%); întreruperea căilor pancreatice și biliare (45% și 82%); atrofie pancreatică distală
(45% și 96%); anomalii de contur pancreatic (15% și 92%); și dilatarea căii biliare principale
(5% și 92%).68

lesions –a comparison of conventional ultrasound and contrast -enhanced CT, Eur J Radiol, 82 (2013), pp. 1385 –
1390
66 www. http://ultrasonografia .ro/arhive/1030,
67 Zhang Y, Huang J, Chen M, et al. Preoperative vascular evaluation with computed tomography and magnetic
resonance imaging for pancreatic cancer: a meta -analysis. Pancreatology 2012; 12: 227 –33.
68 Ahn SS, Kim MJ, Choi JY, et al. Indicativ e findings of pancreatic cancer in prediagnostic CT. Eur Radiol 2009;
19: 2448 –55.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
20

Precizia generală a examinării CT pentru diagnosticarea cance rului de pancres este de
aproximativ 90% cu o acuratețe de 85 -95% pentru determinarea resectabilității.69

Figura 2. 2. Tomografie computerizată CT70

2.7.3 PET -CT

PET-CT este o examinare imagistică de înaltă precizie de tip CT care folosește FF-
fluorodeoxiglucoza ca substanță de contrast marcată cu radioizotopi.68 Deși este considerată o
examinare de calitate și specificitate superioară CT -ului, nu prezintă niciun avantaj evident
pentru diagnosticare a cancerului pancreatic comparativ cu diagno sticul realizat prin metode
curent e.71 Cu toate acestea, studiile de specialitate au concluzionat : combinația dintre PET și
CT plus ECO -Endoscopia este utilă pentru suspiciunea de cancer pancreatic , datorită
sensibilității ridicate a PET plus CT și specificitat ății crescut e a eco -endoscopiei.72

69 Terumi Kamisawa, Laura D Wood, Takao Itoi, Kyoichi Takaori, Pancreatic cancer – Seminar, Thelancet.com
Vol 388 July 2, 2016, 73 -85.
70 http://www.pancreaticcancer.co.uk/staging -investigations -of-pancreas.html
71 Rijkers AP, Valkema R, Duivenvoorden HJ, et al. Usefulness of F -18-fl uorodeoxyglucose positron emission
tomography to confirm suspected pancreatic cancer: a meta -analysis. Eur J S urg Oncol 2014; 40: 794 –804.
72 Tang S, Huang G, Liu J, et al. Usefulness of 18F -FDG PET, combined FDG -PET/CT and EUS in diagnosing
primary pancreatic carcinoma: a meta -analysis. Eur J Radiol 2011; 78: 142 –50.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
21

Figura 2.3. PET CT cu revelarea cancerului în corpul pancreasului73

2.7.4 REZONANȚA MAGNETICĂ (RMN SAU IRM) –

Numeroși cercetători au demonstrat că această examinare are o sensibilitatea de 83 –
85% și o specificitate de 63% cu utilizarea gadoliniu lui îmbunătățit.74 Acest tip de examinare
este preferabil ă CT-ului, deoarece permite descrierea precisă a leziunilor pancreatice fără
expunere la radiații.
Rezonanța magnetică cu colangiopancreatografie permite delimitarea neinvazivă a
canalului pancreatic și tractul biliar. Această tehnică va înlocui probabil
colangiopancreatografia endoscopică invazivă (ERCP) pentru diagnosticarea tumorilor
pancreatice de dimensiuni mici.75

73 http://www.aboutcancer.com/pet_scan.htm
74 Park HS, Lee JM, Choi HK, et al. Preoperative evaluation of pancreatic cancer: comparison of gadolinium –
enhanced dynamic MRI with MR cholangiopancreatography versus MDCT. J Magn Reson Imaging 2009; 30:
586–95.
75 Maccioni F, Martinelli M, Al Ansari N, et al. M agnetic resonance cholangiography: past, present and future: a
review. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14: 721 –25.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
22

Figura 2.4. RMN cu revelare de tumoră pancreatică76

2.7.5 ERCP – COLANGIOPANCREATOGR AFIA ENDOSCOPICĂ RET ROGRADĂ

ERCP permite examinarea endoscopică directă și cu substanță de contrast a căilor
pancreatice și a căilor biliare principale, cu posibilitate prelevării de probe biologice – suc
pancreatic, suc biliar, țesut tumoral, cu scopul efectuării unui examen citologic și/sau
anatomopatologic, pentru stabilir ea unui diagnostic de certitudine.77
Un alt avantaj al examinării prin E RCP este și cu scop terapeutic cu posibilitatea
montării unui stent transpapilar pentru elimin area obstrucției căilor pancreatice și biliare
principale. Mai mulți cercetători au raportat posibilitatea recoltării de suc biliopancreatic prin
aspirație, în ve derea unui examen citologic de o acurate țe înaltă a diagnosticului cancerului
pancreatic.78

76 http://www.despreboli.ro/cancer -metastaze/2018/cancerul -de-pancreas -simptome -diagnostic -3340/
77 Yamaguchi T, Shirai Y, Nakamura N, et al. U sefulness of brush cytology combined with pancreatic juice
cytology in the diagnosis of pancreatic cancer: significance of pancreatic juice cytology after brushing. Pancreas
2012; 41: 1225 –29.
78 Mikata R, Ishihara T, Tada M, et al. Clinical usefulness of r epeated pancreatic juice cytology via endoscopic
naso-pancreatic drainage tube in patients with pancreatic cancer. J Gastroenterol 2013; 48: 866 –73.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
23

Un alt avantaj al ace stei examinări este utilizarea endomicroscopiei cu laser confocal
pe sondă care a demonstrat o sensibilitate ridicată pentru detectarea malignității în stricturile
pancreatice.79

Figura 2.5. ERCP80
2.7.6 ECO-ENDOSCOPIE

Superioritatea examinării eco -endoscopiei în diagnosticarea cancerului pancreatic a
fost raportă de către cercetătorii în domeniu.68 Această examinare are o sensibilitate de 100%
în diagnosticul cancerului pancreatic comparativ cu 86% al CT. 68 Odată cu această examinare
se poate r ealiza și puncție – aspirație ghidată eco -endoscopic, care are o precizie mai mare de
85-90% pentru cancerul pancreatic. Această aparatură de înaltă calitate prezintă avantajul unor
tehnici speciale de recoltare a probelor biologice, cu o tehnic ă de retragere lentă.81 Două noi
entități recente din această tehnică sunt "prepararea blocurilor celulare" și " prelevarea de țesut
",82 care ar putea fi utile nu numai prin recoltarea a mai mult or probe biologice în vederea

79 Meining A, Shah RJ, Slivka A, et al. Classification of probe -based confocal laser endomicroscopy fi ndings in
pancreaticobiliary strictures. Endoscopy 2012; 44: 251 –57.
80 https://www.pancan.org/facing -pancreatic -cancer/diagnosis/endoscopic -retrograde -holangiopancreatography –
ercp/
81 Nakai Y, Isayama H, Chang KJ, et al. Slow pull versus s uction in endoscopic ultrasound -guided fi ne -needle
aspiration of pancreatic solid masses. Dig Dis Sci 2014; 59: 1578 –85
82 Attam R, Arain MA, Bloechl SJ, et al. “Wet suction technique (WEST)”: a novel way to enhance the quality of
EUS -FNA aspirate. Results of a prospective, single -blind, randomized , controlled trial using a 22 -gauge needle
for EUS -FNA of solid lesions. Gastrointest Endosc 2015; 81: 1401 –07

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
24

examinării, dar și pentru dezvoltarea de tehnici noi, cum ar fi detectarea mutației KRAS,
microRNA pentru profilaxia și testarea ch imiosensibilității.83

Figura 2.6. Ecoendoscopie84

Figura 2.7. Schemă anatomică80

83 Qin SY, Zhou Y, Li P, Jiang HX. Diagnostic efficacy of cell block immunohistochemistry, smear cytolo gy, and
liquid -based cytology in endoscopic ultrasound -guided fi ne -needle aspiration of pancreatic lesions: a single –
institution experience. PLoS One 2014; 9: e108762
84 http://diasan.ro/ecoendoscopia -cu-punctie -fina-aspirativa -fna/

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
25

3. STUDIUL UTILIZĂRII D ETECȚIEI ELECTROCHIM ICE PRIN SENZOR
STOCASTIC
În studiul de față au fost utilizați următorii senzori stochastici, care au la baz ă tehnici de
funcționare electrochimic ă, prin utilizarea modurilor stochastice și potențiometrice de
enantio analiză.85 Acești senzori au fost utilizați pentru analiza markerilor tumorali – CA 19 -9,
CEA și HER -1 în probele de sânge integral.
➢ Pentru C A 19-9 – Senzori enantio selectivi electrochimici pe bază de pastă de
diamant și pastă de carbon monocristalină;79
➢ Pentru CEA – Senzori potențiometrici pe bază de paste de grafit și grafene
modificate cu 5,10,15,20 -tetrafenil -21H, 23H porfirin;86
➢ Pentru Her -1- Senz ori – platforme bazate pe materiale nanostructurate cum ar fi
complexul Mn (III) cu meso -tetra (4 -carboxifenil) porfirin și maltodextrină
(echivalență de dextroză între 4 și 7), imobilizate în pastă de diamant, pastă de
grafit sau pastă de fulgiren C60;87
3.1. Detecția CA 19 -9
Pricipi ul anlizei electrochimice sangvine utilizat ă pentru detecția CA 19 -9 la
pacienții suspecți sau diagnosticați cu cancer de pancreas are la baz ă senzorii stocastici.
Acești senzori electrochimici enantio selectivi sunt realizați pe bază de pastă de diamant și
pastă de carbon monocristalină care funcționează pe modurile stochastice și
potențiometrice de enantio analiză a fucozelor în fluidele biologice. Au fost utilizate
Porfirinele și surfactanții polimeric i ca modificatori pentru pastele de diamant și carbon în

85 Iuliana Moldoveanu a, b, Raluca -Ioana Stefan -van Staden a,b, Constantina P. Kapnissi -Cristodoulou c, Jacobus
Frederick van Staden a, Hassan Y. Aboul -Enein, Challenges in the enantioanalysis of fucose using stochastic and
potentiometric microsensors, Sensing and Bio -Sensing Rese arch 1 (2014) 1 –7, journal homepage:
www.elsevier.com/locate/sbsr
86 Ionela Raluca COMNEA -STANCU, Raluca -Ioana STEFAN -VAN STADEN, Jacobus Frederick VAN
STADEN, Camelia STANCIU -GAVAN, ANALYSIS OF CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN USING
POTENTIOMETRIC SENSORS, U.P.B. Sci. Bull., Series B, Vol. 77, Iss. 3, 2015
87 Raluca -Ioana Stefan -van Staden, Iuliana Moldoveanu & Camelia Stanciu Gavan, Pattern recognition of HER –
1 in biological fluids using stochastic sensing, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, – J Enzyme
Inhib Med Chem, 2015; 30(2): 283 –285

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
26

proiectarea senzorilor. Senzorii stochastici au reușit determinarea simultană a L – și D –
fucoză în probele de sânge integral ( prin tehnici calitative și cantitative).79
Senzorii potențiometrici a u fost utilizați pentru determinarea cantitativă a fucozelor
în lichidele biologice. Principalele avantaje ale utilizării senzorilor propuși au fost:
enantioanaliza în timp real a fucozelor, nici o pregătire de probă pentru fluidul biologic și
o fiabilitat e ridicată a determinărilor.79
Componenta D -fucoză (D -6-deoxigalactoză monozaharidă) se întâlnește ca un
glicozid simplu care conține doar câteva unități de zahăr, care apare la plante, substanțe
microbiene și antibiotice88. Concentrația de L -fucoză apare c rescută la pacienții cu diabet
zaharat89, la pacienți cu cancer de ficat și pancreas ca urmare a activității crescute a
fucozidazei90. L-fucoza urinară este, excretată sub formă de L -fucoză liberă și este utilă
clinic ca marker al cancerului de pancreas91. Astfel, se poate realiza detecția de L-fucoză
liberă în ser și urină a CA 19 -9 la pacienții cu cancer de pancrea s, ceea ce poate fi util
pentru realizarea unei tehnici de screening92. Au fost utilizate diferite metode analitice
pentru analiza L – fucoză și D -fucoză, inclusiv analiza enzimatică93,94și a unei tehnici de

88 H.M. Flowers, K.K. Batra, J. Kemp, W.Z. Hassid, Biosynthesis of cellulose in vitro from guanosine diphosphate
D-glucose with enzymic preparations from Phaseolus aureus and Lupinus albus, J. Biol. Chem. 244 (196 9) 4969 –
4974
89 M.A. Yorek, J.A. Dunlap, Effect of increased concentration of D -glucose or Lfucose on monocyte adhesion to
endothelial cell monolayers and activation of nuclear factor -kappa B, Metab., Clin. Exp. 51 (2002) 225 –234
90 T. Tatsumura, H. Sato, A. Mori, Y. Komori, K. Yamamoto, G. Fukatani, S. Kuno, Clinical significance of
fucose level in glycoprotein fraction of serum in patients with malignant -tumors, Cancer Res. 37 (1977) 4101 –
4103
91 T. Takubo, Y. Aoyama, H. Nakamae, K. Tanaka, K. Ohta, T. Yaman e, M. Hino, Combination assay of urinary
L-fucose and trypsin inhibition may be useful indicators of disease activity in patients with hematologic
malignancies, Leuk. Lymphoma 43 (2002) 2241 –2243
92 R.N. Parawani, S.R. Parawani, Quantitative evaluation of s erum fucose in oral squamous cell carcinoma
patients, J. Can. Res. Ther. 7 (2011) 143 –147
93 M.A. Thomas, Simple enzymatic method for the analysis of macromolecular fucose in biological materials,
Anal. Biochem. 102 (1980) 340 –343
94 N. Isnard, I. Fodil -Bour ahla, A.M. Robert, L. Robert, Pharmacology of skin aging. Stimulation of
glycosaminoglycan biosynthesis by L -fucose and fucose -rich polysaccharides, effect of in vitro aging of
fibroblasts. Biomed. & Pharmacotherapy. 58 (2004) 202 –204

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
27

cromatografie în fază lichidă cu performanță ridicată95, 96, de cromatografie în fază
gazoasă97, a senzorilor amperometrici98 și a biosenzorilor99.
3.1.1 EXPERIMENTAL
3.1.1.1 Reactivi și materiale
Pentru realizarea acestui studiu a fost necesară achiziționarea de la Sigma -Aldrich
a L – și D -fucoză, glucoză, CEA, CA19 -9, pulberea de grafit, pulbere de diamant
monocristalin (1 lm, sintetic), Zn -5,10,15,20 tetra (4 -sulfofenil) porfirină (ZnT SPP) din
care a fost sintetizat 5,10,15,20 -tetra (4 -sulfofenil) porfirină (TSPP) în Laboratorul de
cercetare Patlab București. Surfactanți i polimerici – SUV (polizodiu N -undecanoil -L-
vanilat) și SULV (polisodiu N -undecanoil -L-lencilinilat) au fost furniza ți de Aldrich.
Uleiul de parafină a fost furnizat de Fluka. Apă deionizată a fost obținută printr -un sistem
Millipore Direct -Q 3 (Molsheim, Franța) și a fost folosită pentru prepararea tuturor
soluțiilor. Soluțiile tamponat au fost obținute toate cu soluție tampon Titrisol (soluție citrat
/ acid clorhidric) pH = 7,01 furnizat de Merck.
Soluțiile standard de 1x 10 -2 mol / L de L – și D-fucoză, au fost preparate prin
dizolvarea cantității stoichiometrice de L – și L- D-fucoză în apă deionizată și tamponarea
ei cu tampon Titrisol (soluție tampon: apă deionizată = 1: 1 (m / m)). L – și D-fucoza.
Soluțiile au fost preparate din soluții standard de L – și D-fucoză (10 ~ 2 mol / l),
prin metoda diluției în serie. Toate soluțiile au fost preparate proaspete înainte de
măsurători. Valoarea pH -ului de lucru a fost calculat corespunzător cu valoarea pKa a

95 M. Freney, H. Irth, H. Lindberg, U. Alkner, L. Greiff, C.G.A. Persson, M. Andersson, M. Marko -Varga, Rapid
screening of airway secretions for fucose by parallel ligand -exchange chromatography with post -column
derivatization and fluorescence detection, Chromatographia 54 (200 1) 439 –445
96 J.E. Mrochek, S.R. Dinsmore, D.C. Tormey, T.P. Waalkes, Protein -bound carbohydrates in breast cancer.
Liquid -chromatographic analysis for mannose, galactose, fucose, and sialic acid in serum, Clin. Chem. 22 (1976)
1516 –1521
97 J.R. Clamp, G. Dawson, The simultaneous estimation of 6 -deoxy -l-galactose (Lfucose), D -mannose, D –
galactose, 2 -acetamido -2-deoxy -D-glucose and Nacetylneuraminic acid (sialic acid) in glycopeptides and
glycoproteins, Biochim. Biophys. Acta 148 (1967) 342 –349
98 R.I. Stefan -van Staden, R.M. Nejem, J.F. van Staden, H.Y. Aboul -Enein, Determination of L – and D -fucose
using amperometric electrodes based on diamond paste, Analyst 137 (2012) 903 –909
99 Constantinos G. Tsiafoulis, Mamas I. Prodromidis, Miltiades I. Karayannis, Development of an amperometric
biosensing method for the determination of l -fucose in pretreated urine, Biosens. Bioelectron. 20 (2004) 620 –627

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
28

fucozei (pKa = 11,3, pentru o concentrație de 10 -3 mol / l fucoză), astfel încât să se obțină
valoarea de 7,1, pentru ca L-fucoza iar D -fucoza să fie într -o stare ionică în soluție.
3.1.1.2 Aparatura utilizată
În vederea realizării experimentului a fost necesară folosirea unui potențiostat /
galvanostat PGSTAT 12 (Eco Chemie, Utrecht, Olanda), versiunea software 4.9 și a
sistemului de multiplexoare pentru toate măsurătorile potenți ometrice și stochastice. A fost
necesar agregatul de referință Ag / AgCl, cu joncțiune dublă, SGJ, Metrohm, care a servit
ca electrod de referință în celulă. A mai fost utilizat un multiparametru CyberScan PCD
6500 Eutech Instruments pentru măsurarea pH -ului.
3.1.1.3 Principiul metodei
În scopul realiz ării experimentului a fost necesar ca uleiul de parafină și pulberea
de grafit să fie amestecate într -un raport de 1: 4 (g /w), urmată apoi de adăugarea soluției
pentru material electroactiv (10-3 mol / l în apă). 100 l de la fiecare material electroactiv
soluție la 200 mg pastă de carbon. Pasta modificată a fost plasată într -un tub de plastic.
Diametrul suprafeței active din microsensori a fost de 300 lm. A fost obținut un contact
electric prin in troducerea unui fir Ag / AgCl. Suprafața microsensorului a fost lustruită cu
hârtie de alumină (benzi de lustruit 30144 -001, Orion) înainte de utilizare. Când nu se
utilizează, toți microsenzorii sunt stocați într -un mediu uscată la temperatura camerei.79
Analizele suprafețelor electrochimice (stochastice și potențiometrice) au fost
efectuate utilizând Forța Atomică Moleculară (AFM). A fost necesar un scaner mare
multifuncțional și Point Probe Plus Silicon Console de senzori SPM (console PPP -FM),
materiale n-silicon fără acoperire, cu lungimea de aproximativ 227 lm, constantele de 1,8
Nm1, cu vârfurile oscila nte în apropierea frecvențelor rezonante în aer, de aproximativ 64
kHz utilizate pentru toate măsurătorile. Scanarea suprafaț ei a fost făcută la o rată de 0,8 –
1,2 linii pe secundă.
A fost utilizată potențiometria directă pentru măsurătorile potențiale al fiecărei
soluții standard (10 > 12 -10 > 2 mol / l). Electrozii au fost plasați în soluție standard și
potențialul a fost înregistrat. Au fost reprezent ate grafic de E (mV) versus (a1g [C]).
Concentrațiile necunoscute au fost determinate din calibrare grafică.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
29

Tehnica utilizată pentru măsurătorile stochastice a fost cronoamperometria la 125
mV față de Ag / AgCl. Microsensorul stochastic a fost scufundat în celula care conținea
soluția cu analitul. Tonul și toff -ul au fost măsurate la potențialul dat anterior.
Concentrațiile de L – și D-fucoză au fost obținute prin grafice de calibrare.
Probele de sânge integral au fost prelevate de la pacienți se lectați din Spitalul
Universitar de Urgență București – Clinica Chirurgie IV. Celula aparatului a fost umplută
cu probe de sângele integral și s -au efectuat măsurătorile potențiometrice și / sau
stochastice. Concentrația necunoscută a fost determinată prin graficele de calibrare descrise
în paragrafele anterioare pentru măsurările potențiometrice și stochastice.
Valorile co nsiderate pozitive de enantio analiza a D-fucosei în domeniul
concentrației a fost de 10-8-10-6 mol / l. Limitele de detectare pentru amb ii microsensori
(calculate în conformitate cu regulamentele IUPAC100) de ordin de 10-12- 10-2 moli / l de
magnitudine. Timpul de răspuns pentru microsensorii potențiometrici a fost de 1 minut.
Pentru ambele moduri stochastic și potențiometric, microsensorii ar fi putut fi folosiți fiabil
pentru mai mult de 6 luni, c ând pantele microsensorilor au v ariat cu mai puțin 1%.
În concluzie, pentru detecția CA 19 -9 s-a folosit un sistem multiplex conectat la
PGSTAT, care a fost utilizat pentru analiza L – și D-fucozelor în probele de sânge integral.
Senzorii stochastici și microsensorii potențiometrici au fo st conectați și, secvențial, probele
au fost mai întâi analizate utilizând microzorii stochastici pentru a determina care
enantiomeri sunt prezenți în fluidul biologic și în ce cantitate, și apoi au fost utilizați
microsensorii potențiometrici pentru a dub la analiza cantitativă.
Forma răspunsului senzorilor se bazează pe conductivitate de canal: curentul care
curge printr -un canal sub un potențial aplicat este modificat când enantiomerii fucozelor
sunt legați în interior de peretele canalului. Există două etape ale înregistr ării:
– Etapa 1 – în care enantiomerul din fucoză este extras din soluție în interfața cu
membrana -soluție care blochează canalul, în timp ce intensitatea curentului înregistrat 0
pentru o anumită perioadă de timp, fiind denumit semnă tura analitului care este măsurat

100 J. Inczendy, T. Lengyel, A.M. Ure, A. Gelencser, A. Hulanicki, Compendium of analytical nomenclature.
Definit ive rules 1997, third ed., Blackwell Science Ltd, Great Britain, 1998

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
30

folosind toff; canalul pierde conductivitatea. Valoarea toff a fost folosită pentru analiza
calitativă a enantiomerului fucozic; în consecință a verificat dacă în diagram ă se găsesc
valori de toff. Pentru L – sau D -fucoză – pe baza acestor valori s -a făcut analiza calitativă.
– Etapa 2 – când enantiomerul fucozei a interacționat cu peretele canalului, a avut loc o
ecuație de echilibru. Timpul de echilibru pentru interacțiunea cu procesul canalului este
definită ca ton și valoarea lui se citește imediat după valoarea de toff, între două toff-uri
consecutive, și este u tilizat pentru analiza cantitativă a enantiomerilor de fucoză. Prin
urmare, etapa 2 este cunoscută ca etapă de limitare.
În consecință, analiza calitativă a fost efectuată pe baza semnăturii de L – și D-fucoză
(toff) găsită prin analiza diagramelor obținut e pentru probe le de sânge integral.
3.2. Detecția CEA
Pentru analiza antigenul ui carcinoembrionar (CEA), au fost realizați senzori
potențiometrici pe bază de paste de grafit și grafene modificate cu 5,10,15,20 -tetrafenil -21H,
23H porfirin (P). Limitele de cuan tificare pentru CEA a fost de 1,6×10 -11 mg / ml utilizând
senzorul bazat pe P / Graphite și 1,6×10 -6 mg / mL folosind senzorul bazat pe P / Grafen.
Senzorii au fost testați pentru detecția CEA prin analiză în probele de sânge integral.80
Deoarece nivelul d e CEA în serul uman și alte biofluide are o relație echilibrată cu
progresul cancerului, a fost studiat pe scară largă ca marker tumoral pentru monitorizarea
clinică, evaluarea clinică a efectului terapeutic , și prezicerea recurenței cancerului de pancreas
și a metastazelor acestuia .
Până în prezent, CEA a fost investigat pe scară largă prin metode diferite, dar cel mai
frecvent utilizat pentru detectarea acestui biomarker este testarea ELISA ( Enzyme -Linked
Immunosorbent Assay ), care este un test sensibil și util pentru probele serice, dar în același
timp foarte laborios și consumato r de timp.101

101 X. Yang, D. Wang, Z. Yang, Y. Qing, Z. Zhang, G. Wang, Z. Yang, Z. Wang, “CEA is an Independent
Prognostic Indicator that is Associated with Reduced Survival and Liver Metastases in SC LC”, Cell Biochem
Biophys, vol. 59, 2011, pp. 113 –119

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
31

3.2.1 EXPERIMENTAL
3.2.1.1 Reactivi și materiale folosite
S-a utilizat mostră de antigen carcinoembr ionar (CEA), praf de grafen, pulbere de grafit
și 5,10,15,20 -tetrapenil -21H, 23H -porfirina (P), fosfat monosodic și fosfat disodic care au fost
achiziționate de la Sigma Aldrich (Milwaukee, USA), uleiul de parafină și NaN3 care au fost
achiziționate de la F luka (Buchs, Elveția). Fosfatul monosodic și fosfatul disodic au fost
utilizate pentru prepararea soluției tampon fosfat 0,1 mol / l, pH = 7,4. Apa deionizată utilizat ă
pentru pregătirea tuturor soluții a fost obținută de la un aparat Millipore Sistemul Di rect-Q 3
(Molsheim, Franța). Toate soluțiile standard au fost preparate în soluție tampon pH = 7,4, cu
NaN3 0,1% într -un raport apă: soluție tampon 1: 1 (v / v). Tehnica diluției seriate a fost utilizată
pentru prepararea soluțiilor standard de concentrați i diferite. Toate soluțiile au fost preparate
proaspăt înainte de măsurători.80
3.2.1.2 Aparatura utilizată
Aparatul folosit pentru acest tip de senzor este un potențiostat / galvanostat Ivium. A
fost realizat un electrod de Ag / AgCl (0,1 mol / l KCI) care a se rvit ca electrod de referință în
celulă.80
3.2.1.3 Principiul metodei
Designul senzorului a fost realizat astfel: pasta de grafit și pasta de grafit modificată au
fost preparate după cum urmează :
• pulberea din fiecare material a fost amestecată cu ulei de parafină pentru a forma o pastă.
50 pl de la soluția 10 -3 mol / L a compusului activ electrochimic (5,10,15,20 – tetrafenil –
21H, 23H -porfirină, dizolvată în tetrahidrofuran -THF) pentru fiecare 100 mg de pastă.
• Pasta modificată a fost introdusă într -o eprubetă din plastic cu o diametru de aproximativ
250 μm. Contactul electric a fost obținut prin inserarea unei sârme de Ag în pasta
modificată.
• Suprafața senzorului a fost umezită cu apă deionizată și lustruită cu hârtie de alumină (benzi
de lustruire 30144 -001, Orion) înainte de utilizare. Când nu este folosit, senzorul este
depozitat în mediu uscat la temperatura camerei.80

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
32

Tehnica de analiză utilizată a fost potențiometria directă pentru măsurarea potențialului
fiecarei soluții standard (1,6×10 -11 – 1,6×10 -2 mg / ml). Gama de concentrație a fost selectată
pentru a acoperi toate nivelurile de concentrație care sunt întâlnite atât la pacienții detectați
precoce, cât și la pacienții aflați în stadii avansate de boal ă. Electrozii au fost plasați în soluție
standard agitată în timp ce potențialul a fost înregistrat, și au fost reprezentate grafice ale E
(mV) versus -log CEA conc. Concentrațiile depistate au fost determinate din graficele de
calibrare 80.
Eșantioane de sânge integral au fost recoltate de la Spitalul Universitar din București ,
Clinica Chirurgie 4 (aprobarea comitetului de etică nr. 11/2013) de la pacienți diferiți,
diagnosticați cu tumori pancreatice în stadii diferite, cu concentrații cuprinse între 2 și 10 ng /
ml. Aceste probe au fost utilizate pentru analiza CEA fără nici un preparat.
Celula de aparat a fost umpluta cu sange întreg și potentialul dezvoltat a fost măsurat.
Concentrația depistată a fost determinată din graficele de calibrare descrise în metoda
potențiometrică directă. Timpul unei analize a fost 5 minute, deoarece timpul de răspuns pentru
senzor pe domeniul liniar de concentrația a fost de 4,5 minute80.
Caracteristicile răspunsului (determinare, sensibilitate, selectivitate) arată că senzo rul
poate fi utilizat pentru analiza CEA în fluide biologice. Prin urmare, s -a folosit senzorul propus
pentru analiza CEA în probele de sânge integral. Senzorul propus a prezentat caracteristici de
răspuns bune și fiabile pentru analiza antigenului carcino embrionar. Numai microsensorul
bazat pe Pgraphene a fost capabil să analizeze CEA în probe de sânge integral, cu precizie
acceptabilă.80
3.3. Detecția Her -1
Pentru detecția moleculară și recunoașterea HER -1 din sângele întegral s -a utiliat analiza
pe senzorul m ultimod. Instrumentele folosite pentru detecția acestui marker din sânge au fost
platforme bazate pe materiale nanostructurate pe bază de complex Mn (III) cu meso -tetra (4 –
carboxifenil) porfirin și maltodextrină (echivalență de dextroză între 4 și 7), imob ilizate în pastă
de diamant, pastă de grafit sau pastă de fulgiren C60. Identificarea moleculară a HER -1 din
probele de sânge integral s -a realizat prin tehnica stochastică care a fost urmată de cuantificarea
stocastică și prin voltametrie a impulsurilor d iferențiale. HER -1 poate fi identificat în intervalul
de concentrație între 280 fg / ml și 4,86 ng / ml folosind tehnica stochastică, ceea ce face
posibilă detectarea precoce a cancerului pancreatic. Testele de detecție au fost efectuate

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
33

utilizând probe de sânge integral, care au dovedit că platformele pot fi utilizate pentru
identificarea și cuantificarea HER -1 cu sensibilitate ridicată și fiabilitate. 81

EXPERIMENTAL
3.3.1.1 Reactivi și materiale folosite

Mostră de HER -1 (receptor EGF), pulbere de diamante naturală (DP) care are a
dimensiunea particulelor de 1 μm (99,9%), maltodextrină (MD) (echivalent de dextroză 4 -7),
fullerenul Mn (III) P, C60, pulberea de grafit și tetrahidrofuranul (THF) au fost achiziționate
de la Aldrich (Milwaukee, USA). Ule iul de parafină a fost achiziționat de la Fluka (Buchs,
Elveția). Tampon Titrisol soluție (pH = 7,4) a fost achiziționată de la Merck. Apă deionizată a
fost obținută dintr -un sistem Millipore Direct -Q 3 (Molsheim, Franța) care a fost folosit ă pentru
prepar area tuturor soluțiilor. Toate soluțiile standard au fost tamponate la pH = 7,4 cu tampon
fiziologic (tampon fosfat salin, pH = 7,4).

3.3.1.2 Aparatura utilizată
Aparatura cu care au fost efectuate analizele de sânge au fost: un potențiostat /
galvanostat PGSTAT 12 conectat la o celulă cu trei electrozi și conectat la un computer prin
intermediul unui Eco Chemie (Utretch, Olanda) versiunea software 4.9. Măsurătorile de pH au
fost efectuate cu ajutorul unui multiparametru CyberSca n PCD 6500.
3.3.1.3 Principiul metodei
Tehnica stochastică este o tehnică cronoamperometrică utilizată pentru măsurătorile de
ton și toff la 125 mV. Platforma s -a scufundat în soluții conținând analitul în diferite
concentrații. Concentrațiile determinate din pro bele de sânge recoltate de la pacienții
diagnosticați cu cancer de pancreas, au fost prelucrate în vederea detepistării HER -1 utilizând
ecuațiile de calibrare bazate pe valorile de ton înregistrate, în timp ce valorile de toff au fost
utilizate ca marc ă a HER -1 inițială.81
Tehnica de lucru a utilizat modul DPV – Diferențial puls vo ltammetry, a fost aplicat
potențialul pulsului de 25 mV / s versus Ag / AgCl. Platforma a fost scufundată în soluția care
conținea analitul – HER -1; înălțimile de vârf au fost măs urate la potențialele prezentate mai
sus (față de Ag / AgCl) și au fost reprezentate grafic. Concentrațiile depistate de HER -1 din

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
34

probele de sânge integral au fost determinate din graficele de calibrare, pe baza înălțimilor de
vârf măsurate la aceleași po tențiale înregistrat pentru soluțiile standard.
Primul mod aplicat a fost unul stochastic în scopul de a verificați dacă eșantionul de
sânge integral conține HER -1; pentru acele probe în care HER -1 a fost identificat pe baza t off-
ului (semnătura sa), cuant ificarea a fost efectuată pentru prima oară folosind modul stochastic
și apoi folosind DPV.
Prin aceste experimente s -au determinat intervalele de utilizare a platformelor în modul
DPV și stocastic. Astfel, se poate determina HER -1 pe un interval de concen trație cuprins între
1,40 pg / ml și 3,04 pg / ml. Limita minimă de determinare (1,40 pg / ml) și cea mai mare au
fost înregistrate cu sensibilități (3,35×106 Amg / ml) pentru platforma care conține pasta Mn/III
/P/DP. Platforma bazată pe C60 / MD poate fi utilizată în acest mod pentru cuantificarea
concentrațiilor mai mari de HER -1 – până la 3,04 μg / ml.
Rezultatele pozitive depistate la un număr limitat de pacienți au fost confirmate prin
imunohistochimie -IHC, care au fost prelucrate în laboratoarele spe cializate pentru IHC.
Ca și concluzie, această tehnică se propune ca un test de screening molecular pentru
detecția HER -1 în probele de sângele întegral, care se realizează întrun interval scurt de timp
(5-20 minute).

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
35

4. PARTE SPECIALĂ
Motiva ția studiului
Impactul metodelor moderne de analiz ă în managementul cancerului de pancreas constituie
motivația prezentului studiu.
Cancerul de pancreas reprezintă , așa cum s -a arătat mai sus, a patra cauză principală de deces
prin cancer în SUA și Europa.17
Organizarea cercetarii
4.2.1 SCOPUL STUDIULUI

Scopul lucr ării de fa ță este de a prezenta aspecte ale diagnosticului molecular rapid cu
rol de screening în popula ția cu risc crescut pentru cancer ul de pancreas prin detecția rapidă de
markeri tumorali din fluide biologice, în studiul de fa ță – CA19 -9, CEA , HER -1 și cu ajutorul
senzorilor stocastici, preoperator și compararea rezultatelor de CA19 -9, CEA , HER -1 depistate
în sânge prin determin ări biochimice -ELISA și de imunohistochimie , postoperator, din țesutul
tumoral la pacien ții lua ți în studiu .
Avantajele depist ării precoce a cancerului de pancreas cu ajutorul senzorilor
stocastici , confirmat prin testare ELISA și IHC , sunt:
➢ Stabilirea precoce a unui diagnos tic personalizat în scopul fixării unei scheme de
tratament person alizat cu rolul creșterii speranței de viață în rândul pacienților cu
cancer pancreatic;
➢ urmărirea postterapeutic ă a pacien ților prin analiza de markeri tumorali, cu
ajutorul senzorilor stocastici;
➢ urmărirea recidivelor și a evoluției bolii ;
➢ cheltuieli minime conform analiz ei economic e a costurilor .
Finalitatea acestei cercet ări este realizat ă prin publicarea unor articole științifice cu
impact în lumea medical ă, crearea unor premize în vederea omolog ării metodei de analiz ă
rapid ă a markerilor tumorali prin utilizarea senzor ilor stocastic i, realizarea un ui program de
screening popula țional în vederea depistarii precoce a cancerului de pancreas și implicit a
creșterii speran ței de via ță a pacien ților diagnostica ți timpuriu cu aceast ă afecțiune.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
36

4.2.2 TIPUL CERCET ĂRII

Studiul de fa ță are caracter de cercetare aplicativ ă și de dezvoltare a activității practice
de diagnostic molecular rapid, prin care se utilizeaz ă o metod ă de depistare precoce a tumorilor
de pancreas pentru determinarea de markeri tumorali la pacien ții cu tumori de pancreas .
Cercetarea de fa ță are urm ătoarele caractere: retrospectiv , transversal și de analiz ă
economic ă. În acest scop au fost realizate analize pe un lot de pacien ți după cum urmează :
• Cercetarea de tip retrospectiv s -a realizat pe un lot de pacien ți diagnostica ți cu cancer
de pancreas , care se aflau în tratament, deci dup ă apari ția bolii.
• Cercetarea de tip transversal s -a realizat pe un lot de pacienti de prevalență deoarece
eșantionul cuprins în cercetare a fost examinat într -un anumit moment.
• Analiza economic ă comparativ ă a costurilor de preven ție/scr eeninng fa ță de costurile
tratament ului clasic în cancerul de pancreas .
Componenta analitic ă a studiului este reprezentat ă prin faptul ca s -au efectuat simultan
analize sangvine de depistare a markerilor tumorali CA19 -9, CEA și HER -1 prin senzori
stocastici și analize imunohistochimice din țesut tumoral pe de o parte, iar pe de alt ă parte s -a
efectuat analiza timpului de determinare a markerilor tumorali CA 19 -9, CEA și HER -1 prin
senzor stocastic în compara ție cu timpul de determina re a receptorilor tumorali prin
imunohistochimie, și nu în ultimul r ând, analiza costului determin ării prin senzor stocastic,
comparativ cu costul realizat prin imunohistochimie.
Obiective
➢ Ne dorim ca rezultatele acestui studiu s ă ducă la emiterea de ipoteze privind testarea rapid ă,
cu rol de screening a popula ției, în special, în vederea depist ării precoce a cancerului de
pancreas prin folosirea senzorilor stocastici, ipoteze care pot fi testate și demonstrate prin
studii analitice.
➢ Un alt obiectiv al acestui studiu este de a se determina prezen ța CA19 -9, CEA, HER -1 în
fluidele biologice preterapeutic, c ând ace știa prezint ă un nivel maxim, și urmărirea
eficien ței terapeutice prin determin ări ale CA19 -9, CEA, HER -1.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
37

➢ Un alt obiectiv al acestui studiu este acela de a g ăsi o metoda de diagnostic molecular rapid ,
ieftin ă și eficient ă, care s ă intre în analizele uzuale ale pacien ților cu cancer de pancreas , în
special pentru screening, în vederea depist ării precoce și a cre șterii speran ței lor de via ță.
Scopul studiului reiese din titlul tezei „DIAGNOSTIC MOLECULAR AL CANCERULUI
DE PANCREAS PRIN SENZORI STOCASTICI CONFIRMAT HISTOPATOLOGIC
POSTOPERATOR ”. În vedrea realiz ării scopului propus am stabilit următoarele obiective:
1. Sinteza studiilor științifice publicate în bazele de date de specialitate na ționale și
internaționale în scopul stabilirii nivelului actual de informații relevante cu privire la tema
supusă cercetării;
2. Stabilirea criteriilor de selec ție a subiecților în studiu;
3. Alegerea eșantionelor de subiecți cu scopul de a participa la studiul de față;
4. Prezentarea unei metode noi pentru determinarea rapid ă și fiabil ă a panelului de biomarkeri
format din: CA19 -9, CEA, HER -1, în canecrul de pancreas ;
5. Cercetarea comparativ ă a factorilor biomoleculari, a relațiilor și asocierilor dintre aceștia,
atât prin ana liza fluidelor biologice, c ât și prin analiza imunohistochimic ă, în vederea
diagnosticului rapid în cancerul de pancreas ;
6. Analiza economic ă a costurilor pentru depistare precoce comparativ cu costurile de
tratament ;
7. Prezentarea rezultatelor cercetării.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
38

5. EȘANTIOANELE DE SUBIECȚI ÎN VEDEREA CERCETĂRII

În studiul pilot s-a constituit un eșantion pe un număr de 36 subiecți, cu vârste cuprinse
între 38 și 91 de ani, din care 15 bărbați și 21 femei, conform datelor prezentate în tabelul V.1
din Anexa 1 sub titlul:
Tabelul V.1. Subiec ții incluși în eșantion, tipul opera ției și diagnosticul
Pentru toți pacienții inclu și în studiu au fost înregistrate datele epidemiologice , vârstă, gen,
anamnezice (localizarea tumorii), tipul de investigații în vederea diagnosticului și analiza
imunohistochimică a pieselor chirurgicale.
Au fost respectate regulile de etică a cercetării și reglementările privind păstrarea
confidențialității actului medical. În acest scop pacienții s -au înregistrat codificat.
Pentru analiza și cercetarea datelor s -a realizat o bază de date în Excel – Microsoft
Office 2019, în care s -au înregistrat informații de ordin epidemiologic (inițiale, gen, vârstă, tip
operație, localizare tumoră, diagnosticul histopatologic), rezultatele analizelor de
imunohistochimie, rezultatele analizelor sangvine prin determinare electrochimică cu senzor
stocastic, precum și costur ile analizelor necesare diagnosticării cancerului de pancreas.
Pacienții supu și cercetării sunt prezentați în Anexa 1.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
39

6. MATERIAL ȘI METODĂ
Studiul se bazează pe analiza retrospectivă a documentelor primare (fișe de ambulator,
foi de observație și protocoale de operație) în concordanță cu stadiul bolii și operabilitatea de
CP în rândul celor 36 pacienți cu CP tratați în cadrul SUUB în perioada anilor 201 3-2017,
conform Tabel 2.
6.1. Managementul De Diagnostic În Cancerul De Pancreas
În ciuda progreselor tratamentului (chirurgie extinsă și chimioradioterapie) a cancerului
pancreatic diagnosticat, prognosticul este încă foarte slab, cu o supraviețuire la 5 ani mai mică
de 5%. Prognosticul atât de redus al cancerului pancreatic poate fi explicat prin diagnosticarea
tardivă (boala avansată sau diseminată local) și biologia agresivă a tumorii, cu un răspuns
scăzut la terapia curentă. Acest tip de cancer este extrem de dificil de diagnosticat în stadiul
incipient din cauza puținelor simptome și a localizării anatomice a pancreasului, ceea ce îl face
inaccesibil examenelor clinice și metodelor de diagnostic de rutină. În consecință, este nevoie
de un test de sc reening sensibil și foarte specific pentru diagnosticarea precoce a cancerului
pancreatic la pacienții predispuși la cancer pancreatic și, în general, la pacienți asimptomatici
(screening în masă) pentru a reduce rata diagnosticului cancerului .
Scopul pro iectului este de a furniza noi instrumente bazate pe nanomateriale inovatoare
pentru teste de screening rapid, ieftine și fiabile pentru diagnosticarea CP în stadiu avansat de
boală și implicit reducerea mortalității pe baza unor noi tehnici de screening ș i a diagnosticului
precoce . Biomarkerii, care au dovedit că testele clinice anterioare sunt relevante pentru
cancerul pancreatic, cum ar fi CA19 -9, CEA și HER -1, sunt analiza ți în diferite fluide biologice
cum ar fi sânge întreg, ser, saliva, urină, suc de pancreas și lacrimi folosind noii senzori
dezvoltați. Testele de screening sunt validate pe baza metodelor standard de analiză a
biomarkerilor propuși, utilizând probe biologice luate de la pacienți u diagnostic de CP,
confirma t.
Studi ul vizează utilizarea senzori lor electrochimici și optici și / sau biosenzori lor bazați
pe nanomateriale și / sau materiale nanostructurate, care pot fi utilizate pentru screening -ul
testelor de fluide biologice pentru cancerul pancreatic. Succesul studiul ui este asigurat prin
selectarea celor mai bune materiale utilizate pentru proiectarea senzorilor; selectarea tipului și
naturii biomarkerilor responsabili de diagnosticul cancerului pancreatic; validarea testului de
screening și începerea procesului de om ologare a metodei de diagnosticare a cancerului
pancreatic.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
40

Practic, numero și senzori electrochimici și optici sunt proiectați pe baza nanomaterialelor
și materialelor nanostructurate ca instrumente noi pentru testele de screening. Pentru senzorii
electr ochimici se folos esc ca metode de lucru metoda stochastică – care este singura tehnică
electrochimică capabilă să efectueze atât analize calitative și cantitative fiabile ale markerilor,
aceia și senzori putând fi utiliza ți în diferite spectre amperometrice și optice (SPR și
fluorescență) pentru cuantificarea în continuare a biomarkerilor identificați. De îndată ce
semnătura biomarkerului se găsește în diagrama colectată utilizând senzori stochastici,
biomarkerul este cuant ificat utilizând cel puțin 3 tehnici.
În mai puțin de 40 de minute, se poate raporta care biomarkeri s -au găsit în lichidul biologic și
în ce cantități.
Singura problemă etică este utilizarea probelor biologice umane – un mililitru de sânge (din
probele deja colectate din clinicile specializate în intervenții chirurgicale pe CP, pentru analiza
de rutină a sângelui). Aceste mostre sunt folosite pentru a valida testul de screening pentru
diagnosticarea cancerului pancreatic.
6.2. Studiu l Utilizării Detecției Electrochimice Prin Senzor Stocastic
În cadrul acestui studiu au fost folosiți senzori stocastici multimod pentru detecție rapidă.
Senzorii stocastici reprezintă instrumente noi de detecție rapidă a markerilor tumorali prin
metode de electrochimie. Structura lor este realizată pe bază de inginerie a microsferelor
nanoporoase pentru detectări stocastice. Microsferele nanoporoase au fost proiectate și folosite
ca materiale noi pentru fabricarea de microsenzori stocastici.
Primul model analizat a fost antigenul carcinoembrionar (CEA) , utilizat ca model analit pentru
a demonstra capacitățile noului material de detectare stocastică. Reprezintă un senzor nou,
bazat pe particule de aur și a fost utilizat pentru analiza cantitativă a antigenelor
carcinoembrionare în fluide biologice (sânge , salivă, lichid peritoneal)102.
Intervalul de concentrații pentru lucru al Microsenzorului stocastic este de la 1.6108 la 1.6105
mg/ mL ) iar pentru sensibilitate este de la 3.0 la 103 s /mg /ml.
Limita de cuantificare (16 ng / ml) a făcut posibilă utiliza rea sa cu încredere pentru testele de
screening în probe de sânge integral pentru antigenele carcinoembrionare103.

102 Raluca -Ioana Stefan -van Staden, *ab Iuliana Moldoveanu, and Camelia Stanciu -Gavan , Pattern recognition of
HER -1 in biological fluids using stochastic sensing , Journal of Enzyme Inhibition and Medicina l Chemistry, Early
on-line 1 -3, © 2014 Informa UK Ltd.DOI: 10,3109/14756366.2014.915397, http://informa health care.com/enz).
103 Raluca -Ioana Stefan -van Staden, *ab Iuliana Moldoveanu, ab Carmen Cristina Surdu -Bobc and Camelia
Stanciu -Gavan , Engineered nano porous gold microspheres for stochastic sensing , Journal © The Royal Society

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
41

Această tehnică de analiză reprezintă o alternativă pentru tehnica ELISA, metodă care
a fost dezvoltată de grupul de cercetatori condus de D -na Profesor Raluca -Ioana van Staden de
la Institutul Național de Cercetare pentru Electrochimie și Materie Condensată. Acordul de
cooperare stabilit între Laboratorul de Electrochimie, PATLAB al INCEMC și Catedr a
Chirurgie 4 SUUB, a facut posibilă validarea noii metode pentru determinarea rapidă și fiabilă
a panelului de biomarkeri format din: CA19 -9, CEA, HER -1.
Pentru acest tip de analiză este nacesară recoltarea a cca 1 ml sânge, sau alte fluide biologie
(saliva, lichid pleural, lichid peritoneal, urina) de la subiectul analizat.
Noile instrumente sunt senzori de mărimea unui vârf de ac, bazați pe pastă de diamant, de aur,
modificată cu materiale nanostructurate cum ar fi: maltodextrine, chitosan, oleamide.104
Principiul de funcționare al acestor senzori este bazat pe conductivitatea unor canale aflate în
membranele acestora (Figura 8).

Figura 6.1. Principiul funcționării senzorilor stocastici

În prima etapă, biomarkerii blochează canalul făcând ca intensitatea curentului să
devina zero – timpul cât canalul este blocat este specific fiecărui analit și se numește semnătura
analitului (t off).

of Chemistry 2014; 54140 | RSC Adv., 2014, 4, 54140 –54143) .
104 C. Cioateș Negut, R.I. Ștefan –van Staden, I. Moldoveanu, E.M. Ungureanu, C. Stanciu -Găvan, New Stochastic
Microsen sors Based on Oleamides , Electrochem.Comm., 51, 2015, 98 -102.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
42

A doua etapă, are loc în canal – biomarkerul se leagă de peretele canalului favorizând
producerea proceselor redox; timpul petrecut pentru aceste procese se notează cu t on și este
folosit pentru determinarea cantitativă a biomarkerului; concentrația biomarkerului este invers
proportională cu valoarea t on.
Avantajele utilizării unor astfel de senzori pentru determinarea de biomarkeri tumorali sunt:
➢ costul foarte redus (aproximativ 20 lei pentru cei trei biomarkeri / analiză);
➢ posibilitatea determinării celor trei simultan în proba de sânge, așa cum a fost pre levată
de la pacient;
➢ timpul de analiză este scurt – 20 de minute maximum, pentru panelul de biomarkeri;
➢ sensibilitatea metodei permite determinarea lor în concentrații foarte mici și implicit
detecția timpurie a cancerului de pancreas ;
➢ metoda este fiabilă, reproductibilă (valorile obținute pentru testele de validare fiind de
peste 95.00%, cu o deviație relativă standard mai mica decat 1.00%, când măsuratorile
s-au efectuat din proba de sânge).

Rezultatele obținute utilizând senzorii stocastici au f ost comparate cu cele obținute prin
metodele clasice de analiză – și s-a constatat o bună corelație.
O astfel de metodă este foarte eficientă pentru depistarea cancerului de pancreas , în stadiul în
care pacientul nu este încă bolnav clinic.
Metoda de sc reening care utilizează panelul de biomarkeri aduce un mare plus și pentru
controlul eficienței tratamentului, fiind foarte ieftină și fiabilă.

6.3. Studiul Utilizării Detecției Prin Imunohistochimie

Materialul cercetat în acest studiu a fost reprezentat de țesutul tumorilor pancreatice ,
provenit de la pacien ți interna ți, selecta ți în studiu, la care s -a efectuat rezecție a tumorii
pancreatice – duodenopancreatectoie, lapar atomie exploratorie , biopsie sau pancreatectomie
distală . Piesele de excizie chirurgicală și biopsie au fost fixate în formol și prelucrate inițial
prin tehnica uzuală de includere la parafină, fiind aduse până la stadiul de bloc de parafină, în
cadrul laboratorului de anatomie patol ogică al fiecărui laborator , apoi pacienții au fost
îndrumați către laboratorul de imunohistochimie, din cadrul Institutului Victor Babeș și
Oncoteam . Ulterior s -a realizat prelucrarea imunohistochimică în cadrul Laboratorului de
Imunohistochimie.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
43

Tehnica de lucru – Principiu:
Tehnicile de imunohistochimie au la bază reacția antigen -anticorp, antigenul urmărit aflându –
se în materialul bioptic, iar anticorpii utilizați în scopul evidențierii acestora sunt comercializați
sub diverse forme:
▪ mono – sau poli – clonali,
▪ concentrați sau diluați.
Situsul legării cu anticorpul poate fi identificat fie prin legarea directă a antigenului de un
anticorp marcat, fie printr -o metodă indirectă de legare, prin intermediul unui lanț de alte
reacț ii, cu anticorpi secundari, marcați prin reacție indirectă, în 2 sau mai multe faze. Timpul
necesar prelucrării unui țesut este de cca 10-30 de zile, până la citirea rezultatelor finale de
certitudine.
6.4. Implicații Clinice Ale Determinării Markerilor Tumoral i Prin Senzori
Stocastici În Cancerul De Pancreas

În acest subcapitol voi prezenta următoarele probleme :

1. Screening ul popula ției cu factori de risc, prin detec ție de marker tumorali cu senzori
stocastici;
2. Investiga ții imagistice pentru depistarea tumorilo r pancreatice; prelevare de biopsii
din forma țiunile tumorale prin ghidare imagistic ă- ecoendoscopie; recoltare de
lichid pancreatic prin ERCP.
3. Histopatologie , IHC și citologie ;
4. CHIRURGIE RADICAL Ă, rezec ție cu limit ă de siguran ță oncologic ă, în cazuri
limit ă;
5. Diagnostic ul personalizat – IHC;
6. Tratament ul personalizat sub control ul eficien ței de marker i tumorali pe sensor
stochastic;
7. Creșterea speran ței de via ță;
8. Costuri reduse la detec ția timpurie pe sensor, timp de determinare sc ăzut.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
44

6.4.1 SCREENINGUL POPULA ȚIEI CU FACTORI DE RISC

Morbiditatea si mortalitatea crescute în rândul popula ției cu cancer de pancreas, ne
determin ă să găsim noi tehnici de screening a populatiei. Astfel, se impune un astfel de proces
în familiile care au avut cel pu țin o persoan ă diagnosticat ă cu cancer de pancreas, av ând în
vedere componeneta genetic ă. Screeningul se poate realiza și în rândul persoanelor cunoscute
cu pseudochist de pancreas, cu pancreatita cronic ă, pancreatite acute recure nte, atrofie
pancreatic ă, alcoolici, fum ători, cu diabet metilius, obezitate, și a persoanelor care își
desfășoară activitatea în mediu toxic.
Detec ția unui cocktail de markeri tumorali în scopul diagnostic ării cancerului de
pancreas (CA19 -9, CEA, HER -1,) se realizeaz ă în timp scurt, în maxim um 20 de minute și
necesit ă minim um 1 ml de s ânge.

6.4.2 INVESTIGA ȚII IMAGISTICE

Persoanele depistate cu un nivel ri dicat al acestor markeri tumorali sunt îndrumate c ătre
investiga ții imagistice, ecografie abdominal ă, eco -endoscopie, ERCP, CT -abdominal, PET –
CT, RMN de pancreas, care s ă depisteze forma țiunile tumorale. Punc ția ghidat ă echografic este
mult mai u șor de realizat , iar costul este mult mai sc ăzut și ajut ă la ob ținerea de probe biologice
în vederea diagnosticului histopatologic. Cea mai fiabil ă examinare imagistic ă a pancreasului
se realizeaz ă prin RMN, iar punc ția sub ghida re eco -endoscopic ă este cea mai sigur ă pentru
obținerea probelor biologice necesare diagnosticului.

6.4.3 EXAMENUL HISTOPATOLOGIC

Recoltarea probelor biologice necesare diagnosticului de cancer pancreatic a fost
realiza t prin urm ătoarele tehnici:
– Punc ție ghidat ă ecografic sau prin eco -endoscopie –biopsie, citologie;
– ERCP – aspirare de suc pancreatic în vederea citologiei;
– Laparoscopie – prelevare de biopsie;
– Piesele operatorii care au fost trimi se la examen histopatologic.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
45

Pentru un diagnostic de certitidi ne a fost necesar ă examinarea histopatologic ă, care s -a
realiz at pe baza probelor biologice de țesut tumoral ob ținute prin punc ție biopsie, aspirat de
suc pancreatic – citologie sau prin excizie tumoral ă.
Pacien ții care au avut diagnosticul confirmat de c ancer pancreatic au fost îndruma ți
către clinic a de Chirurgie IV – SUUB în vederea rezec ției tumorale (dac ă tumora a fost
rezecabil ă), sau pentru o interven ție paleativ ă.

6.4.4 ROLUL ȘI LOCUL CHIRURGIEI ÎN CANCERUL DE PANCREAS

Chirurgia cacerului de pancreas s -a realiz at în scop diagnostic, în scop curativ și în scop
paleativ. În scop diagnostic s-au realizat numai exciziile tumorale urmate de examenul
extemporaneu sau la parafin ă, prin laparoscopie (de preferat) sau lapar otomie. În scop
terapeutic au fost utilizate mai multe tipuri de tratament chirurgical:
➢ Chirurgia clasic ă, curativ ă, – reprezentat ă de interven țiile chirurgicale radicale cu
respectarea limitelor de siguran ță oncologic ă: duodenopancreatectomia proximal ă cu
antrectomie (tehnica WHIPPLE) , duodenopancreatectomia distal ă, duodeno –
pancreatectomia total ă.
➢ Chirurgia laparoscopic ă – pancreatectomie distal ă, enucleerea, duodeno –
pancreatectomia .
Avantajele chirurgiei laparoscopice :
o acces indirect la structurile retroperitoneale, disec ție în jurul vaselor de s ânge
majore și construirea de anastomoze complexe;
o folosirea de ecografie intraoperatorie laparoscopic ă pentru depistare precis ă a
forma țiunilor tumorale;
o reducerea durerii și îmbunătățirea recupe rării post -operatorie;
o reducerea timpului de spitalizare și reintegrarea social ă precoce a pacientului.
➢ Chirurgia paleativ ă, este realizat ă cu scopul de a scoate pacientul din episodul icteric,
pentru refacerea continuit ății tubului digestiv, în cazurile c u invazie și obstruc ție a
duodenului, în vederea aliment ării corecte.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
46

6.4.5 DIAGNOSTIC PERSONALIZAT

Diagnosticul personalizat s -a realiz at pe baza diagnosticului histopatologic și prin
detec ție molecular ă a unor markeri de referin ță:

➢ Tumori epiteliale solide ( ADENOCARCINOM DUCTAL, CARCINOM
ADENOSCUAMOS, CARCINOM CELULAR ACINAR, CARCINOM CU CELULE
GIGANTE, PANCREATOBLASTOM ); Markeri moleculari: CA 19 -9, CEA și HER -1;
➢ Tumori epiteliale chistice ( NEOPLASM CHISTIC SEROS, NEOPLASM CHISTIC
MUCINOS, NEOPLASM MUCINOS PAPILAR INTRADUCTAL,
CHISTADENOCARCINOM CELULAR ACINAR ); Markeri moleculari: CA 19 -9, CEA și
HER -1.
În func ție de asocierile celor dou ă tipuri de diagnostic (histopatologic și molecular),
imagistic, se realizeaz ă diagnosticul pe rsonalizat, care orienteaz ă medicul oncolog c ătre un
tratament personalizat al fiecarui pacient diagnosticat cu cancer de pancreas.

6.4.6 TRATAMENT PERSONALIZAT SUB OBSERVA ȚIA TEST ĂRII MARKERILOR
TUMORALI PE SENZOR STOCASIC

În funcție de asocierile celor doua tipuri de diagnostic (histopatologic și molecular),
imagistic, se realizeaz ă diagnosticul personalizat, medicul oncolog stabile ște o schem ă
personalizat ă de tratament, la care eficien ța să se poat ă controla prin determinarea nivelului de
marker i tumorali pe senzor stochastic. În cazul unui tratament eficient nivelul acestor markeri
este în scădere sau este negativ.

6.4.7 CRE ȘTEREA SPERAN ȚEI DE VIAȚĂ

Având în vedere aplica țiile metodelor de screening și depistarea precoce a cancerului
de pancreas, f orma țiunile tumorale pot fi depistate întrun stadiu incipient, cu dimensiuni mici
iar pacien ții pot beneficia de rezec ții ale pancreasului și întocmirea unor scheme de tratament
personalizat eficient, urm ărirea posterapeutic ă eficient ă, și nu în ultimul r ând cre șterea
speran ței de via ță.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
47

6.4.8 COSTURI REDUSE PENTRU DETERMIN ĂRILE PE SEN ZOR

Depistarea precoce a cancerului de pancreas constituie o problem ă major ă în lumea
medical ă. Costul unei determinari pe sensor stochastic se realizeaz ă la suma de minim 20 lei
și într-un timp foarte scurt, de maxim 20 minute. În compara ție cu screeningul prin metodele
clasice – determin ări sangvine de marker i tumorali, echografie, RMN, CT, eco-endoscopie,
ERCP, costul unei astfel de determin ări este forte scazut, i ar în cazul aplic ării unui screening
care s ă poată avea la baz ă aceast ă determinare, num ărul persoanelor cu risc crescut de CP care
pot fi examinate , va fi mult mai numeros.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
48

7. METODE STATISTICE DE CERCETARE UTILIZATE

În studiul de față am utilizat atât metode ale statisticii descriptive multidimensionale, pentru
a descrie starea și variabilitatea colectivității statistice după mai multe caracteristici cât și
metode ale statisticii analitice, care vizează estimarea cara cteristicilor unei colectivități
(populații) sau luarea unor decizii privind o colectivitate, pe baza rezultatelor obținute pe un
eșantion și presupune măsurarea incertitudinii rezultatelor.
Astfel, inferența (studiu analitic) statistică reprezintă o deci zie, o estimație, o predicție sau
o generalizare privitoare la o colectivitate generală, bazată pe informațiile statistice obținute pe
un eșantion, pe când statistica descriptivă include totalitatea metodelor de culegere, prelucrare,
caracterizare și preze ntare sintetică a unui set de date biostatistice105.
Seria statistică de variație reprezintă șirul de valori numerice ale caracteristicii studiate,
care diferă ca mărime de la o unitate la alta, ale căror valori sunt ordonate crescător sau
descrescător în funcție de mărimea acestora.
Am aplicat metode de analiză a variației fenomenelor studiate (prin indicatori simpli și sintetici
ai variației), analiza seriilor de variație a valorilor parametrilor medicali.
7.1. Premi zele Cercetării
Precizarea premiselor cercetării determină în biostatistică creșterea încrederii în concluziile
studiului. Dat fiind aceste aspecte generale, în cercetarea de față s-au avut în vedere următoarele
premise:
➢ conform statisticilor oficiale, CP rămâne o cauză importantă de deces, locul 4, în
România106;
➢ cele mai multe cazuri au fost depistate în stadiu avansat de boală, cei mai mulți pacienți
se prezintă la consultație în stadiu IV de boală;
➢ incidența maximă a CP se înregistrează în jurul vârstei de 65-92 de ani ;

105 46.D. Tintiuc, Elena Raevschi, Iu. Grossu, T. Grejdeanu, Corina Vicol, L. Margine, V. Badan, “Biostatistica” ,
Suport de curs, p.23,2011.

106 45. HOTĂRÂRE Nr. 1028 din 18 noiembrie 2014 privind aprobarea Strategiei naționale de sănătate 2014 –
2020 și a Planului de acțiuni pe perioada 2014 – 2020 pentru implementarea Strategiei naționale , Anexa 1 –
Strategia Nationala de Sănătate 2014 -2020; Anexa 2 – Plan de acțiuni, http://www.ms.ro/upload/Anexa%201%20 ,
Publicată în: Monitorul Oficial NR. 891 din 8 decembrie 2014, [accesat 10 mai 2015].

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
49

7.2. Statisti cile Descriptive
Au fost efectuate cu scopul de a descrie cât mai exact fenomenele urmărite în cadrul
studiului, dintre care amintim:
➢ Tabele de frecvență care au avut ca scop cuantificarea aparițiilor diferitelor valori ale
variabilelor printre datele colectate. Acestea sunt tabele sumare ale aspectelor -cheie ale
datelor din studiul de față, raportând trăsături importante ale aspectelor urmărite pe
parcurs ul desfășurării cercetării cum ar fi: frecvențele sau numărul de cazuri incluse în
studiu care au o anumită caracteristică, precum numărul de bărbați și numărul de femei;
scorul mediu al unei variabile, etc.
➢ Histogramele de frecvență au același rol ca și T abelele de frecvență, dar cu un impact
vizual mult mai relevant în privința variabilelor cercetării;
➢ Media – reprezintă suma numărului de scoruri împărțită la numărul de scoruri. De
exemplu, în studiul de față a fost calculată media de vârstă a subiecților;
➢ Mediana – se obține prin ordonarea scorurilor în ordine crescătoare, iar scorul care
separă prima jumăt ate a cazurilor de a doua jumătate a cazurilor este media. De
exemplu, se constată că peste 8 6% din subiecții cu CP se realizează la populația
vîrstinică, peste 65 de ani.
➢ Coeficientul de corelație – este un indice numeric care precizează direcția unei rel ații
dintre două variabile, este o măsură numerică sau un indice al gradului de asociere
dintre două seturi de scoruri. Intervalul de valori este maxim + 1,00, prin 0,00, până la
-1,00. Semnul + indică o asociere pozitivă -adică scorurile unei variabile se măresc
odată cu creșterea scorurilor celeilalte variabile. Semnul – indică o corelație negativă –
adică pe măsură ce scorurile unei variabile cresc, scorurile pentru cealaltă variabilă
scad.
7.3. Testarea Semnificației și Testele Inferențiale De Bază
În cadrul acestui studiu au fost utilizat e următoarele metode de lucru:
➢ Eroarea standard care reprezintă un indice al variabilității mediilor și este un concept
important în calcularea intervalelor de încredere, folosit ca indicator al variabilității sau
dispersie i datelor, concurează cu abaterea standard care se referă la un set de scoruri iar

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
50

eroarea standard se referă la mediile eșantioanelor. Raportat la studiul de față, se
estimează că media timpului de supraviețuire în funcție de intervenția chirurgical ă
efectuată este de 5,06 luni, cu o eroare standard de 1,2.
➢ Intervalele de încredere – reprezintă intervalul în care este posibil să se afle valoarea
populației pentru o anumită statistică.
7.4. Analiza seriilor de variație
Rezultatele cercetării, exprimate pr in date cantitative, obținute ca urmare a observării
sau înregistrării, se înscriu sub forma un ui șir de valori ale caracteristicii studiate . Valorile se
dispun fie în ordinea înregistrării datelor, când se lucrează cu puține cazuri, fie după o ordonare
prealabilă a lor, în sens crescător sau descrescător al valorilor individuale, atunci când sunt
multe valori în serie.
Astfel, se obține o serie statistică, numită serie de variație sau de distribuție.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
51

8. REZULTATELE OBȚINUTE ÎN CADRUL STUDIULUI
8.1. Parametri Clinici Și Epidemiologici

Prezentul studiu a fost efectuat pe o perioadă de 5 ani, în cadrul Spitalului Universitar
de Urgență București, clinic a Chirurgie 4 , analizându -se un număr de 36 de cazuri, din care
repartiția după gen este de 21 feme i și 15 bărbați.
În Tabelul VIII.1. se observă distribuția pacienților incluși în eșantionul de studiu, pe ani:

Tabelul VIII.1 . Distribu ția pe ani a pacien ților din e șantion
ANUL Numărul
de pacienți
2013 5
2014 12
2015 14
2016 3
2017 2
TOTAL 36

➢ Analiză după vârsta pacienților
Incidența CP este într -o ascensiune continuă, fiind unul dintre tipurile de cancer cu
cea mai mică rată de supraviețuire (ceea ce se datorează, probabil, unei agresivități
biologice deosebite și inexplicabile )107,108,109[1,14,16]. CP rămâne una dintre cele mai
severe neoplazii, persoanele care se îmbolnăvesc, trăind în jur de 5 -6 luni după diagnostic
(Emary University din Atlanta), prognosticul defectuos, fiind semnalat de rata globală a

107 Angelescu. Patologia pancreatică. Tratat de Patologie Chirurgicală, Vol.II, 2001; 2025 -2043
108 Pisani p, Bray F, Parkin DM. Estimates of the world -wide prevalence of cancer for 25 sites in the adult
population. Int J Cancer. 2002; 97: 72 -81
109 Shabam Bashir and Neel Shah. Pancreatic Cancer -Diagnosis and Stagning. Indian Journal for the Practising
Doctor . Vol III, 2006

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
52

mortalității, peste 80% în primu l an de diagnostic110,111,112[2,9,17]. În 2000, la nivel mondial
cifrele pentru cancer au fost de 216.400 dintre care 213.500 s -au sfârșit cu decese, iar în
SUA în 2004 au fost diagnosticate 31.270 cazuri de deces104,105,106, 113[2,9,17,18].
În Tabelul VIII.2. și graficele de la Figurile 8.1, 8.2 și 8.3, de mai jos, am reprezentat analiza
pe vârstă a pacienților din eșantionul studiat. Raportat la incidența bolii în rândul populației se
poate observa că aceasta respectă trendul indicat în statisticile curente și anume incidența bolii
este mai frecventă l a grupele de vârstă 65-74 ani (31% din totalul cazurilor studiate)

Tabelul VIII.2 . Pacienți pe grupe de vârstă

110 Bray F, Sankila R, Ferlaz J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995. Eur J
Cancer. 2002; 39: 99 -166
111 Hidalgo Pascual M, Ferrero Herrero E, Castillo Fe MJ, Guadarrama Gonzalez FJ, Pelaez Torres P, Bottela
Ballesteros F. Epidemiology and diagnosis of the pancreatic cancer. Rev Esp Enferm Dig. 2004; 96: 714 -718
112 Tâbârnă Gh. Cancerul pancreatic. Ghid clinic de oncologie, 2003; 422 -435
113 Qiu D, Kurosawa M, Lin Y, et al. Overwiev of the epidimiology of pancrea tic cancer focusing of the JACC
Study. J Epidimiol. 2005; 15: 157 -167 Grupe de
vârstă Număr
pacienți Dispersia
pe grupe
de vârstă
35-44 ani 2 5%
45-54 ani 6 17%
55-64 ani 9 25%
65-74 ani 11 31%
75-84 ani 6 17%
85-95 ani 2 5%
TOTAL 36 100%

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
53

Figura 8.1. Repartizarea pe grupe de vârstă a pacienților în eșantionul studiat

Figura 8.2. Numărul pacienților pe grupe de vârstă
26911
6
2
024681012
VARSTA
PACIENTI35-44 ani 45-54 ani 55-64 ani 65-74 ani 75-84 ani 85-95 aniNumăr pacien ți
Grupe de vârstăRepartizare e șantion pacien ți pe GRUPE
DE V ÂRSTĂ
2; 5%
6; 17%
9; 25%
11; 31%
6; 17%
2; 5%Ponderea pacien ților pe grupe de
vârstă
35-44 ani
45-54 ani
55-64 ani
65-74 ani
75-84 ani
85-95 ani

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
54

Figura 8.3. Dispersia pacienților pe grupe de vârstă

Un alt mod de analiză este prezentat în Figura 8.4.
În statisticile internaționale vârsta medie a pacienților diagnosticați cu cancer de
pancreas este de 72 de ani , în timp ce în cazuistica noastră vârsta medie este mult mai mica, 65
de ani, conform graficului din Figura 8.4.
După cum este ilustrat în Figura 8.4, se observă o distribuție mai mare a cazurilor la
pacienții vârstnici ceea ce se încadrează în trendul st atisticilor internaționale .

Figura 8.4. Distribuția liniară pe grupe de vârstă și vârsta medie pacienților

35-44 ani ; 2; 5%
45-54 ani ; 6;
17%
55-64 ani ; 9;
25% 65-74 ani ; 11;
31%75-84 ani ; 6;
17%85-95 ani ; 2; 5%Dispersia pacienți lor pe grupe de
vârstă
35-44 ani
45-54 ani
55-64 ani
65-74 ani
75-84 ani
85-95 ani
2%19%26%30%
17%
6%
0%5%10%15%20%25%30%35%
0 2 4 6 8 10 12Distribuția liniară pe grupe de vârstă
Dispersia pe grupe de
vârstă
Linear (Dispersia pe
grupe de vârstă )65 ani

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
55

➢ Analiza pacienților pe grupe de vârstă, sex și stadiul bolii
Deși incidența CP este mai des întâlnită la bărbați, în eșantionul studiat de noi numărul
cazurilor de CP la femei este mai mare decât la bărbați. Creșterile anuale păstrează însă trendul
crescător la bărbați.

Figura 8.5. Numărul pacienților în funcție de gen

Tabelul VIII.3 . Pacienți pe grupe de vârstă și gen
Grupe de
vârstă Număr
pacienți Număr
Femei Număr
Bărbați
35-44 ani 2 0 2
45-54 ani 6 2 4
55-64 ani 9 3 6
65-74 ani 11 4 7
75-84 ani 6 4 2
85-95 ani 2 2 0
TOTAL 36 15 21

Urmărin d corelația grupe de vârstă – gen se observă că la grupa de vârstă 35 -44 de ani,
în lotul studiat nu există pacienți – de gen femin in. Incidența CP este mai mare la grupa de
vârstă 65 -74 de ani (7 cazuri la bărbați din 21) iar la femei grupa de vârsta cu ce a mai mare
2115Reparti ția pe SEXE /LOT PACIEN ȚI
SEX F B

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
56

incidență a bolii este pe o plajă mai mare de valori, 65 -84 de ani , conform histogramei din
Figura 8.6. și a graficului din figura 8.7.

Figura 8.6. Corelația pacienților în funcție de grupe de vârstă și gen

Figura 8.7. Ponderea pacienților în funcție de gen în total lot 0 2 4 6 8 10 1235-44 ani45-54 ani55-64 ani65-74 ani75-84 ani85-95 aniRepartizarea pacien ților pe grupe de vârstă și gen
Pacienți M Pacienți F Total pacienți
26911
6
20234
4
2 2467
2
0
0510152025
1 2 3 4 5 6Ponderea genurilor în total lot de pacien ți
Total pacien ți Femei Bărbați

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
57

➢ Analiza pacienților după diagnostic
Incidența cea mai mare în lotul de pacienți studiat o are cancerul pancreasului exocrin, cel
mai comun tip de cancer al pancreasului, cunoscut și sub numele de adenocarcinom pa ncreatic
(ADK). Acest lucru este foarte vizibil și în lotul de pacienți din eșantionul studiat , conform
datelor înscrise în Tabelul VIII.4. :
Tabelul VIII.4 . Repartizarea pacien ților pe tipuri de diagnostic
Tipuri de diagnostic Număr
pacienți Dispersia pe
tipuri de
diagnostic
ADK 27 75%
CARCINOM 8 22%
LIMFOM NON HODGHIN 1 3%
TOTAL 36 100%

Figura 8.8. Trendul și repartizarea pe tipuri de diagnostic a pacienților în eșantionul studiat
2781
-5 0 5 10 15 20 25 30ADKCARCINOMLIMFOM NON HODGHIN
NUMĂR PACIEN ȚIDIAGNOSTIC
Tipuri de diagnostic
Series1 Linear (Series1)

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
58

Figura 8.9. Repartizarea pe tipuri de diagnostic a pacienților în eșantionul studiat

➢ Analiza repartiției pacienților din lotul studiat în funcție de stadializarea tumorii
Conform datelor prezentate în Tabelul VIII.5 și în Figura 8.10 ponderea cea mai mare a
depistării cazurilor în stadiul IV de boală este de 70%, ceea ce respectă afirmațiile din literatura
internațională de specialitate.
Tabelul VIII.5 . Dispersi a stadii lor tumorale CP în cazurile studiate
Stadiu
boală Număr
cazuri Pondere
IV 25 70%
III 8 22%
II 3 8%
I 0 0%
TOTAL 36 100%

Stadii
tumorale CP Număr de c azuri Pondera cazurilor în total
eșantion
IV 25 69%
III 8 22%
II 3 8%
I 0 0%
TOTAL 36 100%
2781
0 5 10 15 20 25 301
NUMĂR PACIEN ȚIDIAGNOSTIC
Tipuri de diagnostic
LIMFOM NON HODGHIN CARCINOM ADK

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
59

Figura 8.10. Stadializarea și Incidența cazurilor de ADK în eșantionul studiat

➢ Analiza repartiției pacienților din lotul studiat în funcție de localizarea tumorii

Tabelul VIII.6 . Repartizarea pacien ților în func ție de localizarea tumorii
LOCALIZARE TUMORA Număr pacienți Stadii III și IV Pondere pacienți
în total
CAP PANCREAS 21 19 58%
CORP PANCREAS 9 7 25%
COADA PANCREAS 6 4 17%
TOTAL Pacienți 36 30 100%

Analizând repartizarea pacienților în funcție de localizarea tumorii se constată o
incidență mai mare (58%) a pacienților cu localizare a CP în capul pancreasului față de celelalte
tipuri .

1791162
1781161
0 2 4 6 8 10 1235-44 ani45-54 ani55-64 ani65-74 ani75-84 ani85-95 aniNumăr pacien ți pe grupe de vârstă și stadii de boală
ADK Stadializare III și IV Total pacien ți

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
60

Figura 8.11. Repartizarea pacienților în funcție de localizarea tumorii

Coroborând cu stadializarea bolii, la lotul de pacienți studiat se constată că răspândirea
și gravitatea CP este mai mare la poziționarea Cap Pancreas , ceea ce respectă trendul
statisticilor internaționale .

Figura 8.12. Corelația localizării tumorii în funcție de stadializarea acesteia

➢ Analiza repartiției pacienților din lotul studiat în funcție de tipul intervenției
Datorită prezentării unui procent ridicat de pacienți în stadiul IV de boală, cu diseminare
loco-regională și a distanță, cazurile la care se poate practica intervenție chirurgicală radicală
– duodenopancreate ctomie – DPC sunt foarte puține. În lotul nostru de pacienți au beneficiat 21
9658%
25%
17%
010203040506070
CAP PANCREAS CORP PANCREAS COADA
PANCREASPonderea cazurilor în funcție de localizarea
tumorii pancreatice
Număr pacienți Pondere în total pacienți
21
9
6
05101520
0510152025
1 2 3Trendul stadializării CP în func ție de localizarea
tumorii
Număr pacien ți Stadiile III și IV Linear (Stadiile III și IV)

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
61

un număr de 8 cazuri de duodenopancreatectomie totală și 2 cazuri de pancreatectomie
distală cu intenție de radicalitate. Celelalte cazuri – 26 de pacienți – adică 72 % au suferit
intervenții chirurgicale paleative cu scopul dezobstrucției căilor biliopancreatice și a
duodenului.

Tabelul VIII.7 . Repartizarea pacien ților în func ție de tipul inter venției
Tip de Operații Număr pacienți Proporția
tipurilor de
operații în total
eșantion
DPC 8 22%
PANCREATECTONIE DISTALA 2 5%
DERIVAȚIE INTERNĂ 8 22%
LAPAROTOMIE CU BIOPSIE 6 18%
ERCP 12 33%
TOTAL 36 100%

ERCP – ul a fost efectuat la un număr de 12 pacienți, în stadiu IV de boală, cu scopul de a
examina gradul de obstrucție a căilor biliopancreatice dar și cu scopul montării unor dispozitive
protetice speciale transtumorale, denumite stenturi – rolul lor fiind de a se efectua drenajul
intern al lichidelor biliopancreatice și ieșirii pacienților din icter mecanic. Totodată prin această
examinare s -au prelevat probe biologice de țesut tumoral pentru examen HP și IHC dar și lichid
biliopancreatic pentru examenul ci tologic.
Derivația internă – reprezintă o intervenție chirurgicală de stabilire a unei căi de drenaj
biliar și a evitării obstrucției căii digestive principale – duodenale, prin anastomoze
gastrointestinale de tip ansă exclusă în ”Y” sau în ”Ω”, cu fistulă Brown la piciorul ansei. Odată
cu această procedură s -a putut realiza și acțiunea de explorare a cavității peritoneale și a tumorii
pancreatice cu prelevare de biopsii pentru analiza anatomopatologică și imunhistichimică în
vedere a stabilirii unui diagnostic persoalizat care ajută oncologul pentru respectarea unui
tratament personalizat.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
62

Figura 8.13. Repartizarea pacienților în funcție de tipul intervenției
8.2. Comorbidități (boli asociate)

În acest moment, în România, incidența pacienților cu tumori pancreatice a crescut, mai
ales la pacienții vârstnici, al c ăror organism prezintă multe comorbidități. Din această
perspectivă , inițierea unui proiect de cercetare, pentru screening, în domeniul cancerului
pancreatic este m ai mult decât necesar ă. Din analiza Tabelelor VIII. 8, VIII. 9 și VIII. 10
pacienți i din eșantion ul cu bolile asociate, precum și a Tabelelor I.1-3, rezultă că din totalul
pacienților -din 36, 33 de pacienți au avut boli asociate alături de ADK și carcinom și numai un
pacient nu a fost depistat cu boli asociate . Dacă discutăm în procente , 83% prezintă boli
asociate, respectiv 30 cazuri.
Comorbiditățile au fost prezente în 91% din total cazuri și în 94% din cazuri le
diagnosticate cu ADK și carcinom pancreatic . La unii pacienți au fost prezen te mai multe
afecțiuni asociate, majoritatea pacienților fiind fumători , obezi , diabetici și hipertensivi .
Acestea sunt prezentate în Anexele 1 și 2 precum și în Figururile 8.14, 8. 15 și 8.16.

8
28
612
02468101214TIPURI DE INTERVEN ȚII PE LOT DE PACIEN ȚI

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
63

Tabelul VIII.8 . Pacienții din eșantion cu bolile associate

Comorbidități Număr de
cazuri
Obezitate 5
HTA 27
DZ II 16
CIDC 7
Fumat 12

Tabelul VIII.9 . Numărul pacien ților cu comorbidită ți, pe grupe de vârstă
Grupe de
vârstă Număr
pacienți Număr
Cazuri
ADK și
Carcinom Număr cazuri
cu comorbidități
Procent
comorbidități

35-44 ani 1 1 1 100%
45-54 ani 7 7 6 85%
55-64 ani 9 8 8 100%
65-74 ani 11 11 11 100%
75-84 ani 6 6 6 100%
85-95 ani 2 1 1 100%
TOTAL 36 34 33 N/A

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
64

Figura 8.14. Distribuția pacienților pe grupe de vârstă și comorbidități

După cum reiese din Tabelul VIII. 10 și din histograma prezentată în Figura 8.14 se constată
că bolile asociate apar după vârsta de 45 de ani, având incidență maximă în intervalul 65 -74 de
ani.

Tabelul VIII.10 . Boli asociate
Comorbidități Număr de cazuri Procent incidență
comorbidități
Obezitate 5 16%
HTA 27 75%
DZ II 16 44%
CIDC 7 19%
Fumatul 12 33%

1791162
1781161
1681161
0 2 4 6 8 10 1235-44 ani45-54 ani55-64 ani65-74 ani75-84 ani85-95 aniComorbidită ți
Număr cazuri cu comorbidită ți
Număr Cazuri ADK și Carcinom
Număr pacien ți

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
65

Figura 8.15. Incidența bolilor asociate la subiecții diagnosticați cu ADK și carcinom
pancreatic

Se constată că incidența cea mai mare la CP o are HTA (27 de cazuri adică 75% din
total cazuri analizate), DZ II (16 cazuri adică 44% din total cazuri studiate), Fumatul (12 de
cazuri adică 33% din total cazuri analizate), obezitatea (5 cazuri adică 16% din 36 de cazuri
studiate în 5 ani). 52716712
0 5 10 15 20 25 30ObezitateHTADZ IICIDCFumător
Număr de cazuriComorbidită țiSubiecții diagnostica ți cu ADK și carcinom care prezintă
boli asociate

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
66

Figura 8.16. Numărul paciențil or pe grupe de vârstă și procentul comorbidității

Figura 8.16 reprezintă transpunerea grafică a procentului de comorbidități întâlnite la
lotul de pacienți luați în studiu.
8.3. Parametri histopatologici

8.3.1. Diagnostic histopatologic

Examinarea anatomopatologică s -a realizat pe probele biologice de țesut tumoral obținute
prin rezecție tumorală în 10 cazuri (8 DPC și 2 pancreatectomii distale), și pe probele de biopsie
tumorală de la restul de cazuri. Toate probele de țesut tumoral au fost prelucr ate la parafină și
examinate în Laboratorul de Anatomie Patologică al Spitalului Universitar de Urgență
București.
În eșantionul de 36 de subiecți studiat, 34 au fost diagnosticați cu ADK și carcinom . În
tabelul 1 2 este prezentat numărul de cazuri pe tipur i de tumori decelate. Cazuistica noastră se 17911
6
2
17811
6
1
16811
6
1 100%85%100% 100% 100% 100%
024681012
024681012
1 2 3 4 5 6Procent comorbidită ți
Număr pacienți Număr cazuri ADK și carcinom
Număr cazuri comorbidități Procent comorbidități

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
67

aliniază la incidența internațională, unde se specifică frecvența crescută pentru ADK
pancreatic.

Tabelul VIII.11 . Subtipuri histopatologice de tumori maligne
Tip HP tumoră Numar
de
cazuri Procent
ADK 31 86%
Carcinom 3 8%
Limfom 1 3%
Tumoră endocrină 1 3%
TOTAL 36 100%

Deși foarte rar, limfomul pancreatic a fost întâlnit în lotul de pacienți întrun singur caz
– 3%. Frecvența tumorilor endocrine pancreatice în literatura internațională de specialitate este
scăzută comparativ cu frecvența tumorilor exocrine fapt are reiese și din analiza lotului nostru
de pacienți studiați – 3%.
Statistica internațională raport ează o frecvență de tumori ale pancreasului exocrin de
95% iar frecvența tumorilor pancreasului endocrin este de 5%. În lotul nostru frecvența
tumorilor exocrine a fost de 97% iar un procent de numai 3% a fost reprezentat de tumorile
endocrine. În concluzi e, repartiția tumorilor exocrine / endocrine din cazuistica studiului nostru
se aliniază la statistica internațională.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
68

Figura 8.17. Histograma subtipurilor histopatologice de CP

Figura 8.18. Histograma subtipurilor histopatologice de cancer

05101520253035
TIP HP TUMORA ADK CARCINOM LIMFOM T. ENDOCRINA31
31 1TIP HISTOPATOLOGIC DE TUMOR ĂPANCREA TICĂ
31
3
1 1
0102030405060708090100
05101520253035
ADK Carcinom Limfom T endocrinăSubtipuri histopatologice de tumori
Număr cazuri Procent

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
69

Figura 8.19. Distribuția subtipurilor histopatologice de cancer pancreatic în eșantionul
studiat

Cele mai multe cazuri au fost de tip ADK și au fost identificate la categoriile de vârstă
65 – 85, cu un maxim de 13 cazuri la grupa de vârstă 6 5-75 de ani. ( Tabelul VIII.11 )

8.3.2. Grading tumoral ADK pancreas
Tabelul VIII.12 . Cazuri pacien ți Grading tumoral ADK pancreas

Grad de diferențiere ADK
pancreatic Număr
pacienți Dispersia
pe grad de
diferențiere
tumorală
BINE DIFERENȚIAT 7 22,58 %
MEDIU DIFERENȚIAT 8 25,81 %
SLAB DIFERENȚIAT 8 25,81 %
NEDIFERENTIAT 8 25,81 %
TOTAL 31 100%

ADK; 31; 86%Carcinom ; 3; 8%Limfom ; 1; 3%Tumoră endocrină ;
1; 3%Num ăr de cazuriADK
Carcinom
Limfom
Tumoră endocrină

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
70

Din totalul de 3 1 de cazuri ADK, 7 cazuri au fost caracterizate ca fiind bine diferențiate,
8 cazuri – mediu diferențiate, 8 cazuri au fost slab diferențiate și 8 cazuri – nediferențiate .

Figura 8.20. Dispersia pe grad e de diferențiere tumorală

Din lotul luat în studiu reiese faptul că numai un număr de 7 pacienți au prezentat un grading
tumoral de ADK bine diferențiat, în timp ce restul pacienților – 8 cazuri ADK mediu diferențiat,
8 cazuri ADK slab diferențiat și 8 cazuri ADK nediferențiat.

Tabelul VIII .13. Repartiția pe grupe de vârstă a tipurilor histopatologice
Diagnostic Grupe de vârstă
35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85-95
ADK 1 7 7 11 4 1
Carcinom
1 2
Limfom
1
Tumoră endocrină
1

Total 1 7 9 11 6 2

7; 22%
8; 26%8; 26%8; 26%Lotul de pacien ți cu ADK pancreas pe grad
de diferen țiere tumorală
BINE DIFEREN ȚIAT MEDIU DIFEREN ȚIAT
SLAB DIFEREN ȚIAT NEDIFERENTIAT

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
71

În cazuistica studiată, ADK a fost identificat la toate categoriile de vârstă. Carcinoamele
au fost identificate cu preponderență la pacienți cu vârste cuprinse între 5 5 și 84 de ani, cu un
maxim la categorie 6 5-74 de ani – 11 cazuri. (Figura 8.20).

Figura 8.20. Distribuția pe grupe de vârstă a tipurilor histopatologice
8.3.3. Analiză IHC
Având în vedere stabilirea unui diagnostic personalizat pentru pacienții cu cancer de
pancreas este necesar diagnosticul IHC pe baza markerilor moleculari care stabilește
sensibilitatea anumitori marker pentru tratamentul personalizat pe care îl stabilește medical
oncolo g. Din acest motiv studiul de față a avut în vedere analiza markerilor moleculari CEA,
CA19 -9, HER -1 cu scopul unui studiu comparativ prin analiză ELISA, IHC și pe senzori
stocastici, din sânge integral dar și din țesut tumoral.
Timpul necesar efectuării u nei analize IHC din țesut tumoral este cuprin între 10 -30 de zile.
Analizale pacienților luați în studiu au fost efectuate în laboratorul de anatomie patologică din
SUUB, iar când stocul de reactivi pentru realizarea acestui tip de analiză a fost epuizat , pacienții 17 711
4
10010
2
0 0000
1
0100
0
024681012
35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85-95
Grupe de vârstăNumăr cazuriRepartiția pe grupe de vârstă
a tipurilor histopatologice
ADK Carcinom Limfom Tumoră endocrină

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
72

au fost îndrumați către laboratoarele institutului național Victor Babeș și către laboratoarele de
analiză Oncoteam.

➢ Analiză IHC CA 19 -9 – markerul tumoral CA19 -9 reprezintă markerul etalon pentru
depistarea, evoluția și recidiva cancerului de p ancreas, deși este întâlnit în mai multe
tumori digestive.
➢ Tabelul VIII.14 . Analiza IHC a CA19 -9 în lotul de pacien ți studiat
Nr total
pacienți
cu IHC CA
19-9 +
IHC CA19 –
9 –
IHC
Stadiu I 0 0
Stadiu
II 4 0
Stadiu
III 5 1
Stadiu
IV 25 1
TOTAL 34 2

Figura 8.21. Histograma analizei IHC CA 19 -9
Histograma de mai sus reprezintă transpunerea grafică a markerului tumoral CA 19 -9
prezent în lotul de pacienți studiat, în funcție de stadiul bolii. Cu această ocazie se constată că
în urma examinării IHC a pr oduselor biologice rezultate în urma exciziei tumorale și a biopsiei
markerul CA 19 -9 a fost întâlnit la toți pacienț ii din stadiile III și IV, iar la pacienții în stadiul 0 5 10 15 20 25 30Stadiu IStadiu IIStadiu IIIStadiu IVAnaliza IHC a CA19 -9 Chart Title
CA 19-9 + IHC CA19-9 – IHC

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
73

II s-a regăsit la 4 pacienți. Markerul nu a fost depistat IHC în 2 cazuri (1 stadiul III și 1 stadiul
IV).

➢ Analiz ă IHC CEA – markerul tumoral CEA prezent reprezintă markerul prezenței
unei tumori maligne în organism. CEA în cazul pacienților cu cancer de pancreas
trebuie corelat cu prezența CA 19 -9.
Tabelul VIII.15 . Analiza IHC a CEA în lotul de pacien ți studiat

Nr total
pacienți cu
IHC CEA + CEA –
Stadiu I 0 0
Stadiu II 3 0
Stadiu III 8 0
Stadiu IV 25 0
TOTAL 36 0

Figura 8.22. Histograma analizei IHC CEA

Histograma de mai sus reprezintă transpunerea grafică a markerului tumoral C EA prezent
în lotul de pacienți studiat, în funcție de stadiul bolii. Cu această ocazie se constată că în urma
examinării IHC a produselor biologice rezultate în urma exciziei tumorale și a biopsiei 0 5 10 15 20 25 30Stadiu IStadiu IIStadiu IIIStadiu IVAnaliza IHC a CEA
CEA – CEA +

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
74

markerul C EA a fost întâlnit la toți pacienții din stadiile II, III și IV. Markerul nu a fost depistat
IHC la niciunul din cazuri la pacienții din stadiul I .
➢ Analiză IHC HER -1
Markerul tumoral HER -1 nu este specific tumorilor pancreatice, acesta fiind întâlnit la
pacienții cu tumori pulmonare, tumori de sân, tumori tegumentare, ale capului și gâtului, dar și
în tumorile gastrointestinale.
Prezența markerului HER -1 este adesea asociată cu o agresivitte tumorală crescută și un
prognostic prost al evoluției tumorale. Analiza HER -1 are ca scop sensibilitatea tumorii
pancreatice la tratamentul cu Cetuximab (Erbitux) și trastuzumab (Herceptin) . Acest lucru ajută
medicul oncolog în stabilirea unui diagnostic personalizat și administrarea unui tratament
personalizat.
Tabelul VIII.16. Analiza IHC a HER -1 în lotul de pacienți studiat
Nr total
pacienți cu
IHC HER -1
+ HER -1
–
Stadiu I 0 0
Stadiu II 1 3
Stadiu III 0 8
Stadiu IV 23 1
TOTAL 24 12

Figura 8.23. Histograma analizei IHC HER -1 0 5 10 15 20 25 30Stadiu IStadiu IIStadiu IIIStadiu IVAnaliza IHC a HER -1
HER-1 + HER-1 –

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
75

Tabelul VIII.16 și Histograma 8.23, de mai sus , reprezintă transpunerea grafică a prezenței
markerului tumoral HER -1 în lotul de pacienți studiat, în funcție de stadiul bolii. Cu această
ocazie se constată că în urma examinării IHC a produselor biologice rezultate în urma exciziei
tumorale și a biopsiei markerul HER -1 a fost întâlnit la 24 pacienții din stadiile II (un caz) și
IV (23 de cazuri), iar la pacienții în stadiul I nu s -a regăsit la niciun pacient. Markerul nu a fost
depistat IHC în 12 cazuri.
8.4. Diagnostic pe senzori stocastici

În Anexa 6 sunt prezentate datele privind valorile senzorilor stocastici la pacienții care
fac parte din eșantionul de cercetare.

8.4.1 TESTARE CEA PE SONZORI

Prezența CEA pentru testarea pe senzori au fost corelate cu prezența CEA depistată prin
analiza ELISA pentru intervalul cuprins între 0 -5 ng/ml , dar și prin testarea IHC a CEA prezent
în țesut ; Valorile patologice prin testarea ELISA sunt considerate cele mai mari de 5 ng/ml.
În cazul testării CEA cu senzori, din lotul total de 36 de pacienți s -a depistat CEA
pozitiv doar 7 cazuri, adică 19 %. Din acest eșantion , 4 cazuri, adică 57% au fost depista te
negativ (cu valori cuprinse între 0 -5 ng/ml) iar 3 cazuri, adică 43% din eșantion au fost depistați
pozitiv (cu valori mai mari de 5 ng/ml), după cum reiese din tabelul VIII.17 și graficul din
Figura 8.24.

Tabelul VIII.1 7. Testarea CEA pe senzor a lotului de studiu
CEA
pentru tot
eșantionul Numar
de
cazuri Procent Valori
Normal 4 57% 0-5mg/ml
Patologic 3 43% > 5 mg/ml
TOTAL 7 100% n/a

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
76

Figura 8.24. Proporția cazurilor depistate pozitiv/negativ pentru CEA senzor, eșantion total
În tabelul VIII.17 și Figura 8.24 sunt reprezentate cazurile pacienților depistați pozitiv prin
testarea pe senzor stochastic pentru markerul CEA.

8.4.2 TESTARE CA 19-9 PE SONZORI

Valorile pozitive ale CA 19-9 pentru testarea pe senzori au fost corelate cu prezența CA
19-9 prin testarea ELISA cu valori considerate normale, pentru intervalul cuprins între 0 -37
U/ml , dar și cu prezența CA 19 -9 prin determinarea IHC pe țesut tumoral ; Valorile patologice
pentru tes tarea ELISA sunt considerate cele mai mari de 37 U/ml.
În cazul testării CA 19-9 cu senzori, pe lotul total de pacienți s -a constat că 31% din eșantion
au fost depistați cu valori normale (adică cu valori cuprinse între 0 -37 U/ml) iar 69% din
eșantion au fost depistați pozitiv (cu valori patologice mai mari de 37 U/ml), după cum reiese
din tabelul 15 și graficul din Figura 31.

Tabelul VIII.18 . Testarea CA 19-9 pe senzor a lotului total
CA 19-9
pentru tot
eșantionul Număr
de
cazuri Procent Valori
Normal 11 31% 0-37 U/ml
Patologic 25 69% > 37 U/ml
4; 57%3; 43%Cazuri testate CEA -TOTAL eșantion
Normal Patologic

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
77

CA 19-9
pentru tot
eșantionul Număr
de
cazuri Procent Valori
TOTAL 36 100%

Figura 8.25. Proporția cazurilor depistate pozitiv/negativ pentru CA 19-9 senzor, eșantion
total

În cadrul studiului am realizat analiza cazurilor pe stadii de boală . Datele statistice sunt
prezentate în tabel ul 16 precum și în grafic ul din Figurile 31.

8.4.3 TESTARE HER -1 PE SONZORI

Nr total
pacienti HER -1
prezent
pe
senzor HER -1
absent
pe
senzor
36 23 13

Normal ; 11; 31%
Patologic ; 25; 69%Num ăr de cazuri , în cifre absolute și relative pentru pacienții testați CA
19-9-TOTAL
Normal
Patologi
c

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
78

Testarea pe senzor a HER -1 a fost realizată la toți pacienții (36), în toate stadiile de boală,
iar în urma testării numai 23 de cazuri au fost depistați pozitiv, marea majoritate fiind in stadiul
IV.

Graficul de mai sus reprezintă transpunerea tabelului cu pacienții testați pentru HER -1, cu
luarea albastră reprezintă lotul de pacienți depistați pozitiv pentru HER -1.
8.5. Diagnostic biochimic pe testarea ELISA
Pentru lotul de pacienți luat în studiu s -au realizat testări ELISA pe sînge integral pentru
CA 19 -9 și CEA.
8.5.1 TESTARE CA19 -9 PRIN TEHNICA ELISA
Testarea CA 19 -9 prin tehnica ELISA s -a realizat pentru tot lotul de pacienți, din cei 36
de pacienți luați în studiu numai 25 de cazuri au fost de pistate pozitiv pentru CA 19 -9 iar 11
cazuri au fost depistate negativ. Un număr de 21 de cazuri s -au aflat în stadiul IV de boală
restul fiind 3 cazuri în stadiul III respectiv un caz în stadiul II de boală.
Tabelul VIII. 19. Testarea valori CA 19 -9 ELISA pe stadii de boală
Stadii Tumorale CA 19 -9
Patologic CA 19 -9
Normal
Stadiul I – STD I 0 0
Stadiul II – STD II 1 1
Stadiul III – STD III 3 4
Stadiul IV – STD IV 21 6
2313Testare HER -1 pe senzor
HER-1 prezent pe senzor HER-1 absent pe senzor

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
79

Stadii Tumorale CA 19 -9
Patologic CA 19 -9
Normal
TOTAL 25 11

Figura 32. Proporția cazurilor depistate pozitiv/negativ pentru CA 19-9 senzor, eșantion total

Din tabelele și graficele de mai sus care reprezintă analiza CA 19-9 pe total eșantion se constată
următoarele:
o Valorile patologice ale CA19 -9 cresc proporțional cu creșterea stadiului tumoral,
astfel că la Stadiul IV al tumorii se ajunge ca din 27 de cazuri testate , 21 sunt
patogene, adică un procent de 78% din total cazuri STD IV.
o Prezența markerului nu este regăsită la Stadiul I
o în proporție de 50% este prezent la Stadiul II.
o În stadiul III de boală au fost depistate pozitiv 3 cazuri din totalul de 7.
051015202530
STD I STD II STD III STD IV01321
0146VALORI CA 19 -9 ELISA PE STADI IDE BOALĂ
Nr. Cazuri cu valori patologice Nr. Cazuri cu valori normale

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
80

8.5.2 TESTARE CEA PRIN TEHNICA ELISA

Testarea CEA prin tehnica ELISA s -a realizat pentru tot lotul de pacienți, din cei 36 de
pacienți luați în studiu numai 29 de cazuri au fost depistate pozitiv pentru CEA iar 7 cazuri
au fost depistate negativ. Toți pacienții aflați în stadiul IV de boală au fost detectați pozitiv
pentru CEA.
CEA pentru tot
eșantionul Numar
de cazuri Procent Valori
Normal 7 19% 0-
5mg/ml
Patologic 29 81%  5
mg/ml
TOTAL 36 100%

Imaginea grafică a testării pacienților cu cancer pancreatic pentru CEA, este reprezentată în
Figura conform datelor din Tabelul

8.6. Testare comparativă ELISA/ imunohistochimie /senzor

Scopul studiului de față a fost o comparare a tehnicilor de diagnostic molecular al
markerilor tumorali cel mai des studiați pentru cancerul de pancreas – CA 19 -9 și CEA
comparativ prin detecție ELISA, IHC și detecție pe senzor stochastic. Markerul tumoral
7
29Testare CEA ELISA
Normal Patologic

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
81

HER -1 a fost consid erat studiull pilot deoarece nu este un marker specific cancerului de
pancreas, el fiind regăsit în multe alte tumori – plămân, cap, tegument, digestiv și prezența
sa este asociată cu agresivitate tumorală.
În subcapitolele următoare am reprezentat rezu ltatele obținute din studiu pe fiecare
marker tumoral analizat:
➢ CA 19 -9
➢ CEA
➢ HER -1
8.6.1 TESTAREA CA 19-9 COMPARATIVĂ ELISA/ IMUNOHISTOCHIMIE /SENZOR
Markerul CA 19 -9 reprezintă etalonul tumorilor pancreatice. Prezența unui nivel
crescut, peste limitele normale în sânge este asociată de cele mai multe ori cu prezența unei
tumori pancreatice . Pacienții selectați pentru testarea pe senzor stochastic erau deja cunoscuți
cu tumori pancreatice.
În Tabelul 17 se poate observa prezen tarea testării CA 19-9 pe senzor și testării IHC .
De asemenea sunt prezentate valorile corespunzătoare în vederea stabilirii corelației între cele
două metode.
Rezultatele considerate pozitive pentru tesatrea CA 19 -9 pe senzor nu au fost prezentate
în studiu cu valori, prezența acestuia fiind notată cu semnul +. Aceeași notație a fost folosită și
pentru testarea IHC a CA 19 -9.
Pentru testarea pe tehnica ELISA, deși valorile pozitive sunt cunoscute ca fiind peste
37 U/ml noi le -am considerat pozitive numai pe acelea care au fost regăsite peste această limită.

În figura de mai jos este reprezentată grafic corelația dintre testarea CA 19 -9 pe senzor
versus testarea pe IHC. Așa cum reiese din imagine rezultatele sunt aproximativ identice ceea
ce confirmă faptul că testarea s angvină a CA 19 -9 pe senzor poate fi utilizată ca tehnică de
screening pentru cancerul de pancreas.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
82

Figura 32. Corelația CA 19 -9 senzor și CA 19 -9 IHC în eșantionul total

În Anexa 5 sunt prezentate datele privind corelați a între valorile CA 19-9 prin senzor și CA
19-9 prin IHC pentru întregul eșantion de pacienți luați în analiză (Tabelul 17)

Tabelul 17. Corela ție ELISA /IHC /senzor
++
++++
++++++++++
++++
+++
++
0++++
++++
00000+
0+++
0++++
000
05101520253035
P1
P2
P3
P4
P5
P6
P7
P8
P9
P10
P11
P12
P13
P14
P15
P16
P17
P18
P19
P20
P21
P22
P23
P24
P25
P26
P27
P28
P29
P30
P31
P32
P33
P34
P35
P36Corelație CA 19 -9IHC/CA 19 -9senzor
CA19-9 -marker tumoral C19-9 senzor

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
83

Figura 33. Corelația ELISA CA 19 -9 senzor și CA 19 -9 IHC în eșantionul total
CA19-9 -marker tumoral0112233
1357911131517192123252729313335++
+12
11233
2
1++
++
0++++
++++
00000+
0+++
0++++
000+++
2+++++++++
133
2333333
2333333
+2233
233
222333Valoare senzori +, ++, +++ și 0=normal 1234567891
01
11
21
31
41
51
61
71
81
92
02
12
22
32
42
52
62
72
82
93
03
13
23
33
43
53
6
CA19-9 -marker tumoral 211211233221211013111100000103013000
C19-9 senzor 323331332333333233333312233233222333
CA 19-9 IHC 001010300030000000000000000000000000Corelatie CA19 -9
CA19-9 -marker tumoral C19-9 senzor CA 19-9 IHC

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
84

De corectat marker tumoral cu ELISA
Figura 34. Corelația ELISA CA 19 -9 senzor și CA 19 -9 IHC în eșantionul total

P
1P
2P
3P
4P
5P
6P
7P
8P
9P
10P
11P
12P
13P
14P
15P
16P
17P
18P
19P
20P
21P
22P
23P
24P
25P
26P
27P
28P
29P
30P
31P
32P
33P
34P
35P
36
CA 19-9 IHC 001010300030000000000000000000000000
CA19-9 -marker tumoral 211211233221211013111100000103013000
C19-9 senzor 3233313323333332333333122332332223333
2333
133
2333333
2333333
12233
233
2223332
112
1
123
322
12
11
013
1111
00000
103
013
000
0123456789Axis Title
Axis TitleCorela țieCA 19 -9ELISA -Senzori -IHC
C19-9 senzor CA19-9 -marker tumoral CA 19-9 IHC

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
85

8.6.1.1 REPREZENTAREA GRAFICĂ PENTRU CA 19-9 SENZOR VERSUS IHC

Tabelul 18. Corelație CA 19-9 și grupele de vârstă ale lotului de pacien ți
CA 19 -9 Numar
total de
cazuri Grupe de vârstă
35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85-95
CA 19 -9+++ 4 0 0 0 1 2 1
CA 19 -9++ 9 1 1 3 4 0 0
CA 19 -9+ 13 0 0 5 5 3 0
CA 19 -9- 10 0 10 0 0 0 0
Total 36 1 11 8 10 5 1

CA 19 -9+++
13
41%
CA 19 -9++
11
34%CA 19 -9+
8
25%NUMAR DE CAZURI LA CARE S -A STUDIAT CA19 -9

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
86

Figura 35. Număr de cazuri la care s -a studiat CA19 -9 în eșantionul total

Figura 36. Dispersia pe grupe de vârstă a CA19 -9 în eșantionul total

Tabelul 19. Corela ție între CA 19 -9 IHC/Senzori/ și proporțiile aferente
CA 19 -9 Numar
de cazuri
IHC Numar
de cazuri
senzori Procent
IHC Procent
senzor
CA 19 -9+++ 13 25 36% 69,44%
CA 19-9++ 11 9 31% 25,00%
CA 19 -9+ 8 2 22% 5,56%
CA 19 -9- 4 0 11% 0,00%
TOTAL 36 36 100% 100,00%

4
0 0 01219
1 134
0 013
0 05 5
3
010
010
0 0 0 036
111
810
5
1
0510152025303540
1 2 3 4 5 6 7Dispersia valorilor CA 19 -9 pe grupe de vârstă
CA 19-9+++ CA 19-9++ CA 19-9+ CA 19-9- Total

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
87

Figura 3 7. Număr de cazuri la care s -a studiat CA19 -9 în eșantionul total

Figura 3 8. Corelație între CA 19 -9 IHC/Senzori
CA 19 -9+++
69%CA 19 -9++
25%CA 19 -9+
6%Num ăr de cazuri pe tip de CA 19 -9 -senzori
CA 19-9+++ CA 19-9++ CA 19-9+
051015202530
CA 19-9+++ CA 19-9++ CA 19-9+Corelație CA 19 -9-IHC / CA 19 -9 senzor
Numar de cazuri IHC Numar de cazuri senzori

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
88

Figura 3 9. Histograma corelației CA19 -9 IHC / senzor pe fiecare pacient

Din analiza datelor prezentate reiese faptul că expresia imunohistochimică a valorilor
CA19 -9 se corelează în proporție de peste 90% cu rezultatele testării CA 19 -9 pe senzor
stocastic, conform Tabelului 19. Se constată că valorile rezultatelor obținute de la pacien ți
recoltate sunt similare cu expresia imunohistochimică a valorilor CA19 -9.
402532254055600025202521035256000000151530403838025600600025353535362535354000
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90P1P3P5P7P9P11P13P15P17P19P21P23P25P27P29P31P33P35P37P39P41P43P45P47Corelație CA 19 -9 IHC/CA 19 -9
senzor
HER2 ICH HER2 senzor ng/mL

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
89

8.6.2 TESTAREA CEA COMPARATIVĂ ELISA/ IMUNOHISTOCHIMIE /SENZOR

Stadii
Tumorale
testare
ELISA CEA ELISA
CEA
Patologic CEA
IHC CEA
Senzor
Stadiul I –
STD I 0 0 0
Stadiul II –
STD II 0 3 4
Stadiul III –
STD III 5 8 8
Stadiul IV –
STD IV 24 25 24
TOTAL 29 36 36

8.6.3 TESTAREA HER -1 COMPARATIVĂ IMUNOHI STOCHIMIE /SENZOR
Nr.
crt. Paci
ent HER1+ HER1+
senzor IHC
1 P1 1
2 P2
3 P3 1 1 0 5 10 15 20 25 30Stadiul I – STD IStadiul II – STD IIStadiul III – STD IIIStadiul IV – STD IVStudiu comparativ CEA ELISA/IHC/semzor
CEA Senzor CEA IHC ELISA CEA Patologic

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
90

Nr.
crt. Paci
ent HER1+ HER1+
senzor IHC
4 P4 1 1
5 P5 1 1
6 P6 1 1
7 P7 1 1
8 P8
9 P9
10 P10 1 1
11 P11
12 P12 1 1
13 P13 1 1
14 P14 1 1
15 P15 1 1
16 P16
17 P17 1 1
18 P18 1 1
19 P19 1 1
20 P20 1 1
21 P21 1 1
22 P22 1 1
23 P23
24 P24
25 P25
26 P26 1 1
27 P27 1 1
28 P28
29 P29 1 1
30 P30 1 1
31 P31
32 P32
33 P33
34 P34 1 1
35 P35 1 1
36 P36 1 1
TOTAL 23 24

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
91

8.7. Analiza datelor de supraviețuire
Pe plan Mondial, anual, sunt diagnosticate peste 200,000 de noi cazuri de cancer de
pancreas, cu o rat ă a mortalit ății de 98%. Peste 80% dintre pacienti sunt diagnostica ți în stadiul
avansat al bolii și doar 15% – 20% sunt eligibili pentru interven ția chirurgical ă, la momentul
diagnosticului. Chiar și dup ă interven ția chirurgical ă, prognosticul pacien ților cu CP este unul
extrem de rezervat: doar între 10% si 30% dintre cei opera ți supravie țuiesc 5 ani.
(http://romaniancancerleague.org/romana/?page_id=324).
CP este unul dintre tipurile de cancer cu cea mai mică rată de supravi ețuire. CP rămâne
una dintre cele mai severe neoplazii, persoanele care se îmbolnăvesc, trăind în jur de 5 -6 luni
după diagnostic (Emary University din Atlanta), rata globală a mortalității fiind de peste 80%
în primul an de diagnostic114,[2,9,17 ]. Datorită adresării cu întârziere la medic și a evoluției
rapide a bolii, majoritatea pacienților au tumori ne opera bile la momentul diagnosticării ceea ce
reduce esențial indicele de supraviețuire.

114 Hidalgo Pascual M, Ferrero Herrero E, Castillo Fe MJ, Guadarrama Gonzalez FJ, Pelaez Torres P, Bottela
Ballesteros F. Epidemiology and diagnosis of the pancreatic cancer. Rev Esp Enfer m Dig. 2004; 96: 714 -718 00,511,522,5Corelație HER -1 + senzor/ HER -1 + IHC
HER1+ senzor 1 1 1 1 1 1 HER1+ IHC 1 1 1 1 1 1 1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
92

Vom studia datele de supraviețuire în dependență de stadiu l și severitatea procesului
tumoral. Eșantionul de pacienți luați în studiu sunt în proporție de 92% în stadiile III și IV, din
care 70% în stadiul IV.
În tabelul 1 9 sunt prezentate datele de mai sus.

Tabelul 20. Numărul cazurilor de pacienți în funcție de stadiul procesului tumoral .
Stadii
tumorale Număr
pacienți Procent
Std IV 25 70%
Std III 8 22%
Std II 3 8%
Std I 0 0%
TOTAL 36 100%

Figura 40. Reprezentare grafică a Numărul cazurilor de pacienți în funcție de stadiul
procesului tumoral.
IV; 25; 70%III; 8; 22%II; 3; 8% I; 0; 0%NUMĂR CAZURI/STADII BOALĂ

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
93

8.7.1 DISPERSIA METASTAZELO R PE GRUPE DE VÂRSTĂ

În Tabelul 21 precum și în graficul din Figura 40 sunt prezentate datele despre
repartizarea pe grupe de vârstă a diverselor categorii de diagnostic cu prognostic foarte prost,
cu tumori în stadiile III si IV din care se observă că rata mortalității este de 91% iar la grupa
de vârstă 75 -84 de ani inciden ța bolii este egală cu mortalitatea (100%).

Tabelul 21 incidența deceselor în catotal cazuri studiate.

Grupe de
vârstă Număr
pacienți Număr Cazuri
ADK+carcinom Număr
cazuri
decese Disperspe rsia
deceselor grupe
de vârstă
35-44 ani 1 1 0 0%
45-54 ani 7 7 6 86%
55-64 ani 9 8 8 89%
65-74 ani 11 11 10 90%
75-84 ani 6 6 6 100%
85-95 ani 2 1 1 50%
TOTAL 36 34 31 n/a

Tabelul 2 2. Incidența deceselor la CP în stadiile III și IV.
Grupe de
vârstă Număr
pacienți Număr
Cazuri
Stadiu III
și IV Număr cazuri
decese Număr
Cazuri ADK
+ carcinom
35-44 ani 1 0 0 1
45-54 ani 7 4 6 7
55-64 ani 9 9 8 8
65-74 ani 11 11 10 11

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
94

Grupe de
vârstă Număr
pacienți Număr
Cazuri
Stadiu III
și IV Număr cazuri
decese Număr
Cazuri ADK
+ carcinom
75-84 ani 6 6 6 6
85-95 ani 2 2 1 1
TOTAL 36 32 31 34

Figura 41. sunt prezentate datele despre repartizarea pe grupe de vârstă a diverselor categorii
de diagnostic cu prognostic pesimist
0 2 4 6 8 10 1235-44 ani45-54 ani55-64 ani65-74 ani75-84 ani85-95 ani
Număr pacienți și număr cazuri ADK și CarcinomGrupe de vârstă
35-44 ani 45-54 ani 55-64 ani 65-74 ani 75-84 ani 85-95 ani
Număr cazuri decese 0 6 8 10 6 1
Număr Cazuri ADK+carcinom 1 7 8 11 6 1
Număr pacienți 1 7 9 11 6 2Numărul cazurilor de deces și trendul supravie țuirii în rândul
pacienților cu ADK și Carcinom
Număr cazuri decese Număr Cazuri ADK+carcinom
Număr pacienți Linear (Număr cazuri decese)

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
95

Figura 42. Repartizarea pe grupe de vârstă a cazurilor de diagnostic cu prognostic pesimist

Din graficul prezentat în Figura 42 se poate urmări incidența cea mai mare a diagnosticelor
specifice CP , mai ales la grupele de vârstă 65-74 de an i și 55-64 de ani și 71-80 de ani iar din
punct de vedere al genului, toate cazurile sau constatat atât la femei cât și la bărbați .

8.7.2 DISPERSIA PACIENȚILOR DECEDAȚI PE GRUPE D E VÂRSTĂ
Depistarea în stadiile avansate (III -IV) se datorează unei localizări anevoioase a
pancreasului, adică retroperitonial cu dificultăți de examinare și apariția manifestărilor clinice
odată cu implicarea în proces a organelor învecinate.
În lotul stu diat au fost efectuate operații cu menajarea anastomozelor biliodigestive
(derivații interne) pe motive de icter mecanic și în 6 cazuri (18%) bolnavii nu au suportat decât
laparoscopie cu scop de stadializare a procesului tumoral. Mortalitatea postoperator ie precoce
a fost nulă.
Terapia complexă medicamentoasă indicată la etapa precoce postoperatorie a inclus:
corecția volemică; detoxicarea tumorală a organismului; antibioterapia profilactică sau
terapeutică; corecția funcției pancreatice și a altor organe și sisteme; corectarea metabolismului
1791162
1781161
0 2 4 6 8 10 1235-44 ani45-54 ani55-64 ani65-74 ani75-84 ani85-95 ani
Număr pacienți/grupe vârstă/stadii
tumorale
ADK Stadializare III și IV Total pacienți

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
96

energetic; terapia anticoagulantă și reologică; profilaxia pancreatitei acute postoperatorie;
terapia simptomatică și a patologiilor concomitente.

Tabelul 23. Numărul pacien ților deceda ți după 2 ani
Grupe
de
vârstă Număr
pacienți Număr Cazuri
ADK+Carcinom Număr
evenimente
(decese) Ponderea
deceselor pe
grupe de
vârstă
35-44 ani 1 1 0 0%
45-54 ani 7 7 6 86%
55-64 ani 9 8 8 89%
65-74 ani 11 11 10 90%
75-84 ani 6 6 6 100%
85-95 ani 2 1 1 50%
TOTAL 36 34 31 n/a

Cea mai joasă rată de supraviețuire se înregistrează în stadiile III și IV a CP, îndeosebi
la pacienții neoperabili. În cazul eșantionului luat în studiu rata mortalității raportată la total
cazuri este de 86% și raportată la numărul de cazuri aflate în stadiile III și IV este de 91%.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
97

Figura 43. Dispersia pe grupe de vârstă a deceselor

Acest tip de grafic este folosit pentru a evidenția procentul cu care contribuie fiecare
categorie analizată la formarea întregului, respectiv din totalul de pacienți ( 36) un număr de 34
au fost diagnosticați cu diverse tipuri de cancer al pancreasului , din care 31 au decedat (91%) .
Se poate folosi de asemenea pentru a urmări modificarea în evoluți a cazurilor. Din analiza
noastră se poate constata că:
➢ CP reprezintă una din cele mai severe neoplazii. Este unicul cancer în care incidența
este egală cu mortalitatea; după cum se vede atât în figura 43 cât și în Tabelul 23.
➢ Nivelul mortalității creș te direct proporț ional cu avansarea procesului tumoral;
➢ Datorită adresării tardive și a evoluției rapide a bolii, majoritatea pacienților au tumori
neopera bile la momentul diagnosticării ceea ce reduce esențial indicele de
supraviețuire;
➢ Este obligatoriu tratamentul comple mentar (chimio -, radio -terapie) care crește
supraviețuirea pacienților cu pancreatectomie sau an astomoze biliodigestive.
➢ Media supraviețuirii echivalente cu 4 -5 luni a fost înregistrată în cazul bolnavilor tratați
paliativ ceea ce este mai important, în ca zul celor cu anastomoze biliodigestive a fost
ameliorată calitatea vieții, manifestându -se prin dispariția icterului, apariția poftei de
mâncare, diminuarea deficitului ponderal, etc.

1
7 9 11 62
361
7 8 1161
340
6 8 10 6131
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
35-44 ani 45-54 ani 55-64 ani 65-74 ani 75-84 ani 85-95 ani TOTAL
Număr
ul
cazuri
lor de
deces
Număr pacienți
Număr Cazuri ADK+Carcinom
Număr cazuri decese

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
98

9. ANALIZA ECONOMICĂ A COSTURILOR DE DIAGNOSTICARE

Unul din obiectivele specifice ale Strategi ei Național e de Sănătate 2014 -2020 (O.S 3.2.)
este reducerea problemelor cauzate de evoluția cancerului în rândul populație i prin depistarea
în faze incipiente de boală și reducerea pe termen mediu -lung a mortalit ății specifice prin
intervenții de screening organizat.
În cadrul direcțiilor strategice se au în vedere măsuri pentru dezvoltarea capacității tehnice
și organizatorice în domeniul depistării precoce a cancerelor de pancreas (și nu numai) ,
conform ghiduril or europene (2017 -2020).
Studiul nostru are în vedere contribuirea la realiz area acestui obiectiv specific, permițând
crearea unei metode de evaluare corectă pentru luarea deciziilor macroeconomice privind
modul de screening, metoda și selectarea eșantionu lui reprezentativ de pacienți urmărind
reducerea costuril or.
În afară de costurile de mai sus trebuie avute în vedere și realizarea investițiilor necesare
pentru creșterea capacității de diagnostic precoce (screening) pentru cancerul de pancreas
prin:
➢ achiziționarea de unități mobile de screening în vederea asigurării accesului echitabil
la servicii de screening de calitate al populației defavorizate
➢ echipamente pentru diagnostic citopatologic în laboratoarele regionale de citopatologie
de referință impl icate în screening.
Astfel, din analiza costurilor realizate prin cele două metode (IHC – metoda propusă de noi
și metoda clasică), pe eșantionul de 36 de pacienți selectați, rezultă în mod evident valoarea
economiilor realizate. Extinzând eșantionul la un număr de 2000 de subiecți rezultă o
economie considerabilă, conform Tabelului 2 3.
Condițiile apriorice luate în considerare la evaluarea costurilor sunt:
– au fost luate în considerație numai costurile operațiunilor, fără costurile de spitalizare.
– pentru calculul unei cure de chimioterapie a fost considerată o medie de 10 ședințe / pacient
– pentru radioterapie a fost considerată o medie de 30 ședințe / pacient.
– pentru calculul economic am avut în vedere managementul diferențiat pentru diagnostice
diferite de CP (conform schemei din figura 44).
Pentru calculul economic am avut în vedere mai multe etape, în funcție de conduita terapeutică
abordată în diversele afecțiuni ale CP, pe următoarele etape (conform schemei din figura 4 4).

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
99

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
100

(+)
(+) ( -)

(+) (-)

(+) (-)

(+/-) (+/-)

Figura 44. Schema de management al diagnosticului cancerului de pancreas

Testare senzori
stocastici
Ecografie
abdoduodenală
Imagistică medicală
PET CT și RMN (-)
Examen HP + IHC În
observație

În
observație

Rezecție
limitată
Radioterapie Chimioterapie
Intervenție
chirurgicală

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
101

10. CONCLUZII

Realizarea acestu studiu a permis relevarea următoarelor concluzii:

1. Diagnosticul histopatologic reprezintă una din cele mai sigure metode de diagnostic al
cancerului de pancreas. Pentru o diagnosticare de înaltă specificitate, se completează cu
diagnosticul imunohistochimic.
2. Având în vedere rezultatele studiului comparativ al CA 19 -9, reiese faptul că valorile
obținute în urma testării cu senzori stocastici sunt similare cu valorile obținute din expresia
imunohistochimică în procent de peste 85 %. Ca urmare, având în vedere costul mic și
timpul de lucru foarte scăzut (20min) pentru determinarea acestui marker, concluzionăm
că utilizarea testării prin senzori stocastici est e mult mai eficintă în diagnosticul pacienților,
în depistare precoce a cancerului de pancreas și debutul precoce al tratamentului
personalizat, având ca urmare creșterea speranței de viață a pacien ților.
3. În urma concluziilor de mai sus reiese faptul că ac est tip de test constituie un element de
bază într -o examinare screening, în populația cu risc crescut, cu antecedente familiale, în
vederea depistării precoce a cancerului de pancreas.
4. Studiul de față ar crea permisele dezvoltării unei metodologii de abor dare a CP care ar urma
pașii următori:
a. Screening al popula ției cu factori de risc, prin detec ție de marker tumorali cu senzori
stocastici;
b. Investigații imagistice inso țite de procedurile pentru depistarea tumorilor
pancreatice; prelevare de biopsii din for mațiunile tumorale prin ghidare imagistic ă
– ecoendoscopie; recoltare de lichid pancreatic prin ERCP ;
c. HP și citologie ;
d. CHIRURGIE RADICALĂ, rezecție cu limită de siguranță oncologică, în cazuri
limită;
e. Diagnostic personalizat;
f. Tratament personalizat efic ient sub control de marker tumorali pe sensor
stochastic;
5. Creșterea speranței de viață prin diagnosticare precoce;
6. Costuri reduse la detecție timpurie pe sensor, timp de determinare scăzut.
7. Alte concluzii ale acestui studiu vin să confirme statisticile internaționale, astfel:

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
102

➢ CP reprezintă una din cele mai severe neoplazii. Este unicul cancer în care incidența este
egală cu mortalitatea. Este obligatoriu tratamentul complementar (chimio -, radio -terapie)
care crește supraviețuirea pacienților cu pancreat ectomie sau anastomoze biliodigestive ;
➢ Necesitatea reducerii problemelor cauzate de evoluția cancerului în rândul populației prin
depistarea în faze incipiente de boală și reducerea pe termen mediu -lung a mortalității
specifice prin intervenții de screenin g organizat ;
➢ Mai multe studii au arătat că nivelul antigenului carbohidrat 19 -9 (CA19 -9) și antigenul
carcinoembrionar (CEA) sunt markeri utili pentru detecția precoce a Cancerului de
Pancreas și ajută la îndrumarea pacientului pentru rezecție chirurgicală . În studiul de față
s-a putut observa că o analiză acelor trei markeri în panel pot fi luați în considerare pentru
abordarea unei anumite terapii ;
➢ Cancerul pancreatic este o boală a adulților în vârstă, majoritatea cazurilor ap ărând la
pacienții cu vârsta între 60 și 80 de ani ;
➢ Aproximativ 10% din cazurile de cancer pancreatic au o bază familială, iar antecedentele
familiale ale cancerului pancreatic măresc substanțial riscul unui individ de a dezvolta
boala . Cancerul de pancreas este o caracteristi că a mai multor sindroame genetice, care
sunt reprezentate de câteva cazuri de cancer familial, cum ar fi: Cancer pancreatic familial
(monoalelic); ataxia -teleangiectasia (biallelic) ATM 11, cancer pancreatic familial PALB2,
Cancer colorectal non -polipoză ereditară (sindromul Lynch), Pancreatită ereditară PRSS1,
Sindromul Peutz -Jeghers STK11, Sindromul melanomului multiplu atipic familial
CDKN2A, cancer de pancreas și ovarian familial cu BRCA2 ;
➢ Probele au arătat că pacienții cu nivel crescut al CA 19 -9 preoperator au suferit o
normalizare după o intervenție chirurgicală și au prezentat o supraviețuire comparabilă cu
pacienții fără o scădere a nivelurilor CA 19 -9 postoperator.115 Pacienții cu CA 19 -9 crescut
care rămâne ridicat postope rator sunt asociate cu supraviețuire scăzută, cu recidivă hepatică
și peritoneală în termen scurt.

115 Hata S, Sakamoto Y, Yamamoto Y, et al. Prognostic impact of postoperative serum CA 19 -9 levels in patients
with resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol. 2012;19(2):636 –641. [PubMed]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
97

➢ 116 Conform studiilor de specialitate în domeniul cancerului de pancreas CA 19 -9 a rămas
predictorul semnificativ al detecției, monitorizării evoluției și a recurenței timpurii a
acestei boli ;
➢ Analiza CEA – a prezentat caracteristici de răspuns bune și fiabile pentru analiza
antigenului carcinoembrionar. Numai microsensorul bazat pe Pgraphene a fost capabil să
analizeze CEA în probe de sânge integral, cu preci zie acceptabilă ;
➢ Rezultatele obținute utilizând senzorii stocastici au fost comparate cu cele obținute prin
metodele clasice de analiză – și s-a constatat o bună corelație. O astfel de metodă este
foarte eficientă pentru depistarea cancerului de pancreas, în stadiul în care pacientul nu este
încă bolnav clinic ;
➢ Metoda de screening care utilizează panelul de biomarkeri aduce un mare plus și pentru
controlul eficienței tratamentului, fiind foarte ieftină și fiabilă .

116 Sugiura T, Uesaka K, Kanemoto H, et al. Serum CA19 -9 is a significant predictor among preoperative
parameters for early recurrence after resection of pancreatic adenocarcinoma. J Gastrointest Surg.
2012;16(5):977 –985. [PubMed]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
98

BIBLIOGRAFIE
o Ahn SS, Kim MJ, Choi JY, et al. Indicative findings of pancreatic cancer in prediagnostic
CT. Eur Radiol 2009; 19: 2448 –55;
o Angelescu. Patologia pancreatică. Tratat de Patologie Chirurgicală, Vol.II, 2001; 2025 –
2043;
o AK RustgiFamilial pancreatic cancer: genetic advances, Genes Dev, 28 (2014), pp. 1 -7;
o A.M. Macgregor -Das, C.A. Iacobuzio -Donahue; Molecular pathways in pancreatic
carcinogenesis; J Surg Oncol, 107 (2013), pp. 8 -14;
o A.M. Macgregor -Das, C.A. Iacobuzio -Donahue, Molecular pathways in pancreatic
carcinogenesis, J Surg Oncol, 107 (2013), pp. 8 -14;
o Attam R, Arain MA, Bloechl SJ, et al. “Wet suction technique (WEST)”: a no vel way to
enhance the quality of EUS -FNA aspirate. Results of a prospective, single -blind,
randomized, controlled trial using a 22 -gauge needle for EUS -FNA of solid lesions.
Gastrointest Endosc 2015; 81: 1401 –07;
o A.V. Biankin, N. Waddell, K.S. Kassahn, M. C. Gingras, L.B. Muthuswamy, A. Johns, et
al., Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes, Nature,
491 (2012), pp. 399 -405;
o Bergquist JR, Puig CA, Shubert CR, et al. Carbohydrate antigen 19 -9 elevation in
anatomically resec table, early stage pancreatic cancer is independently associated with
decreased overall survival and an indication for neoadjuvant therapy: a National Cancer
Database study. J Am Coll Surg. 2016;223(1):52 –65. [PubMed] ;
o B.M. Grüner, H. Hahne, P.K. Mazur, M. Trajkovic -Arsic, S. Maier, I. Esposito, et al.,
MALDI imaging mass spectrometry for in situ proteomic analysis of preneoplastic lesions
in pancreatic cancer, PLoS One, 7 (2012), p. e39424 ;
o Bray F, Sankila R, Ferlaz J, Parkin DM. Estimates of canc er incidence and mortality in
Europe in 1995. Eur J Cancer. 2002; 39: 99 -166;

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
99

o Cao D, Zhang Q, Wu LS -F, Salaria SN, Winter JW, Hruban RH, et al. Prognostic
significance of maspin in pancreatic ductal adenocarcinoma: tissue microarray analysis of
223 surgica lly resected cases. Mod Pathol. 2007; 20: 570±8 ;
o Carlos FernaÂndez Moro1,2*, Alejandro Fernandez -Woodbridge3, Melroy Alistair at
ALL, Immunohistochemical Typing of Adenocarcinomas of the Pancreatobiliary System
Improves Diagnosis and Prognostic Stratification, PLOS ONE , Immunoprofiling
Adenocarcinomas of the Pancreatobiliary System, 2016, 11(11): e0166067 ;
o C. Conrad, C Fernández -Del Castillo, Preoperative evaluation and management of the
pancreatic head mass. J Surg Oncol, 107 (2013), pp. 23 -32;
o Constantinos G. Tsiafoulis, Mamas I. Prodromidis, Miltiades I. Karayannis, Development
of an amperometric biosensing method for the determination of l -fucose in pretreated
urine , Biosens. Bioelectron. 20 (2004) 620 –627
o Douglas S Swords, Matthew A Firpo, C ourtney L Scaife, and Sean J Mulvihill, Biomarkers
in pancreatic adenocarcinoma: current perspectives, Onco Targets Ther. 2016; 9: 7459 –
7467 ;
o Einama T, Kamachi H, Nishihara H, Homma S, Kanno H, Takahashi K, et al. Co –
Expression of Mesothelin and CA125 Correlates With Unfavorable Patient Outcome in
Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Pancreas. 2011; 40: 1276±1282 ;
o Esposito I., Konukiewitz B., Schlitter A., Kloeppel G. Pathology of pancreatic ductal
adenocarcinoma: Facts, challenges, and future devel opments. World J. Gastroenterol.
2014;20:13833 –13841. doi: 10.3748/wjg.v20.i38.13833. [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref] ;
o Esposito I, Konukiewitz B, Schlitter AM, Klöppel G. Pathology of pancreatic ductal
adenocarcinoma: facts, challenges and future d evelopments. World J Gastroenterol 2014;
20: 13833 –13841 ;
o Fan Lin, MD, PhD; Zongming Eric Chen, MD, PhD; Hanlin L. Wang, MD, PhD, Utility of
Immunohistochemistry in the Pancreatobiliary Tract, Arch Pathol Lab Med. 2015;139:24 –
38;

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
100

o Fedchenko N, Reifenrath J . Different approaches for interpretation and reporting of
immunohistochemistry analysis results in the bone tissue a review. Diagn Pathol. 2014; 9:
221;
o Fernandez -del Castillo C. In: Clinical Manifestations, Diagnosis, and Staging of Exocrine
Pancreatic C ancer. Tanabe K.K., Howell D.A., editors. UpToDate; Waltham, MA, USA:
2016 ;
o F.X. Real, E. Cibrián -Uhalte, P. Martinelli, Pancreatic cancer development and
progression: re -modelling the model, Gastroenterology, 135 (2008), pp. 724 -728;
o Hata S, Sakamoto Y, Y amamoto Y, et al. Prognostic impact of postoperative serum CA 19 –
9 levels in patients with resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol. 2012;19(2):636 –
641. [PubMed] ;
o Hidalgo Pascual M, Ferrero Herrero E, Castillo Fe MJ, Guadarrama Gonzalez FJ, Pelaez
Torres P, Bottela Ballesteros F. Epidemiology and diagnosis of the pancreatic cancer. Rev
Esp Enferm Dig. 2004; 96: 714 -718;
o H. Huang, J. Daniluk, Y. Liu, J. Chu, Z. Li, B. Ji, et al., Oncogenic K -Ras requires
activation for enhanced activity, Oncogene, 33 (20 14), pp. 532 -535;
o Hornick JL, Lauwers GY, Odze RD. Immunohistochemistry can help distinguish
metastatic pancreatic adenocarcinomas from bile duct adenomas and hamartomas of the
liver. Am J Surg Pathol. 2005; 29:381±9. Available:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov /pubmed/15725808 PMID: 1572580 ;
o H.M. Flowers, K.K. Batra, J. Kemp, W.Z. Hassid, Biosynthesis of cellulose in vitro from
guanosine diphosphate D -glucose with enzymic preparations from Phaseolus aureus
and Lupinus albus, J. Biol. Chem. 244 (1969) 4969 –4974;
o https://labtestsonline.org/tests/cancer -antigen -19-9;
o http://www.mymed.ro/noiembrie -luna-dedicata -constientizarii -cancerului -de-
pancreas.html ;
o http://www.un.org/en/index.html ;

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
101

o Hyung Soon Park, MD1, Hye Sun Lee, PhD2, Ji Soo Park, MD3, Joon Seong Park, M D,
PhD4, Dong Ki Lee, MD, PhD4, Se -Joon Lee, MD, PhD4, Dong Sup Yoon, MD, PhD4,
Min Goo Lee, MD, PhD1, Hei -Cheul Jeung, MD, PhD4,5 , Prognostic Scoring Index for
Patients with Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma, Official Journal of Korean Cancer
Associat ion 2016; 48(4): 1253 -1263. DOI: https://doi.org/10.4143/crt.2015.400 ;
o Iuliana Moldoveanu a,b, Raluca -Ioana Stefan -van Staden a,b, Constantina P. Kapnissi –
Cristodoulou c, Jacobus Frederick van Staden a, Hassan Y. Aboul -Enein, Challenges in
the enantioanalysis of fucose using stochastic and potentiometric microsensors,
Sensing and Bio -Sensing Research 1 (2014) 1 –7, journal homepage:
www.elsevier.com/locate/sbsr ;
o Ionela Raluca COMNEA -STANCU, Raluca -Ioana STEFAN -VAN STADEN, Jacobus
Frederick VAN STADEN, Camelia STANC IU-GAVAN, ANALYSIS OF
CARCINOEMBRYONIC ANTIGEN USING POTENTIOMETRIC SENSORS, U.P.B.
Sci. Bull., Series B, Vol. 77, Iss. 3, 2015;
o J.E. Mrochek, S.R. Dinsmore, D.C. Tormey, T.P. Waalkes, Protein -bound carbohydrates
in breast cancer. Liquid -chromatographic an alysis for mannose, galactose, fucose, and
sialic acid in serum, Clin. Chem. 22 (1976) 1516 –1521;
o J. Inczendy, T. Lengyel, A.M. Ure, A. Gelencser, A. Hulanicki, Compendium of
analytical nomenclature. Definitive rules 1997 , third ed., Blackwell Science Ltd, Great
Britain, 1998;
o John C. Chang1, și Madappa Kundranda2, Srikumar Chellappan, Novel Diagnostic and
Predictive Biomarkers in Pancreatic Adenocarcinoma, Int J Mol Sci. 2017 Mar; 18(3): 66 7;
o J.R. Clamp, G. Dawson, The simultaneous estimation of 6-deoxy -l-galactose (Lfucose),
D-mannose, D -galactose, 2 -acetamido -2-deoxy -D-glucose and Nacetylneuraminic acid
(sialic acid) in glycopeptides and glycoproteins , Biochim. Biophys. Acta 148 (1967)
342–349;
o Kimura K, Amano R, Nakata B, Yamazoe S, Hirata K, Murata A, Miura K, Nishio K,
Hirakawa T, Ohira M, Hirakawa K. Clinical and pathological features of five -year

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
102

survivors after pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma. World J Surg Oncol.
2014;12:360 ;
o Kimura K, Amano R, Nakata B, Yamazoe S, Hirata K, M urata A, Miura K, Nishio K,
Hirakawa T, Ohira M, Hirakawa K. Clinical and pathological features of five -year
survivors after pancreatectomy for pancreatic adenocarcinoma ;
o Kohei Nishio1, Kenjiro Kimura1*, Ryosuke Amano1, Sadaaki Yamazoe1, Go Ohrira1,
Bunzo Nakata2, Kosei Hirakawa1 and Masaichi Ohira1, Preoperative predictors for early
recurrence of resectable pancreatic cancer, World Journal of Surgical Oncology (2017)
15:16 DOI 10.1186/s12957 -016-1078 -z;
o Kohei Nishio,1 Kenjiro Kimura, 1 Ryosuke Amano,1 Sa daaki Yamazoe,1 Go Ohrira,1
Bunzo Nakata,2 Kosei Hirakawa,1and Masaichi Ohira1 – Preoperative predictors for early
recurrence of resectable pancreatic cancer – World J Surg Oncol. 2017; 15: 16./ Published
online 2017 Jan 10. doi: 10.1186/s12957 -016-1078 -z;
o Komuta M, Spee B, Vander Borght S, De Vos R, Verslype C, Aerts R, et al.
Clinicopathological study on cholangiolocellular carcinoma suggesting hepatic progenitor
cell origin. Hepatology. 2008; 47: 1544±56 ;
o K. Poruk, M. Firpo, D. Adler, S. Mulvihill, Screen ing for pancreatic cancer. Why, how and
who?, Ann Surg, 257 (2013), pp. 17 -26;
o La Torre M, Nigri G, Cavallini M, Mercantini P, Ziparo V, Ramacciato G. The Glasgow
prognostic score as a predictor of survival in patients with potentially resectable pancreat ic
adenocarcinoma. Ann Surg Oncol. 2012; 19: 2917 – 23;
o Lin F, Wang HL. Pancreas and ampulla. In: Lin F, Prichard JW, Liu H, Wilkerson M,
Schuerch C, eds. Handbook of Practical Immunohistochemistry: Frequently Asked
Questions. New York, NY: Springer; 2011: 367–388;
o L Rahib, BD Smith, R Aizenberg, et al.Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the
unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States, Cancer Res,
74 (2014), pp. 2913 -2921 ;

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
103

o Lu Hao1, Xiang -Peng Zeng1, Lei Xin1, Dan Wang, Jun Pan, Ya -Wei Bi, Jun -Tao Ji, Ting –
Ting Du, Jin -Huan Lin, Di Zhang, Bo Ye, Wen -Bin Zou, Hui Chen, Ting Xie, Bai -Rong
Li, Zhao -Hong Zheng, Teng Wang, Hong -Lei Guo, Zhuan Liao, Zhao -Shen
Li'Correspondence information about the author Zhao -Shen LiEmail the author Zhao -Shen
Li, Liang -Hao Hu', Incidence of and risk factors for pancreatic cancer in chronic
pancreatitis: A cohort of 1656 patients, Digestive and liver dieseas, An Interational Journal
of Gastroenterology and Hepatology, November 20 17,Volume 49, Issue 11, Pages 1249 –
1256 ;
o Oshima M, Okano K, Muraki S, Haba R, Maeba T, Suzuki Y, et al. Immunohistochemically
detected expression of 3 major genes (CDKN2A/p16, TP53, and SMAD4/DPC4) strongly
predicts survival in patients with resectable pan creatic cancer. Ann Surg. 2013; 258:
336±46 ;
o Maccioni F, Martinelli M, Al Ansari N, et al. Magnetic resonance cholangiography: past,
present and future: a review. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14: 721 –25;
o Malvezzi M, Bertuccio P, Levi F, La Vecchia C, Ne gri E. European cancer mortality
predictions for the year 2014. Ann Oncol. 2014;25: 1650 –1656 ;
o Manuel Hidalgoa, Stefano Cascinub,Jörg Kleeffc, Roberto Labiancad, J. -Matthias Löhre,
John Neoptolemosf, Francisco X.Realg, Jean -LucVan Laethemh, Volker Heine manni ,
Addressing the challenges of pancreatic cancer: Future directions for improving outcomes,
Pancreatology, Volume 15, Issue 1, January –February 2015, Pages 8 -18;
o MARIA SYL D. DE LA CRUZ, MD, Thomas Jefferson University, Philadelphia,
Pennsylvania,A LISA P. YOUNG, MD, and MACK T. RUFFIN, IV, MD, MPH, University
of Michigan School of Medicine, Ann Arbor, Michigan, Diagnosis and Management of
Pancreatic Cancer, Am Fam Physician. 2014 Apr 15;89(8):626 -632.
https://www.aafp.org/afpsort ;
o Masaki Fujita, Takemasa Matsumoto, Ryousuke Hirano, Hiroshi Ouchi, Eiji Harada,
Yoichi Nakanishi and Kentaro Watanabe, Carbohydrate Antigen 19 -9 (CA19 -9)
Represents the Disease Activity of Nontuberculous Mycobacteria, Mycobacterial Diseases,
2015, Volume 5, Issue 5, DOI: 10.4172/2161 -1068.1000195 ;

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
104

o M.A. Thomas, Simple enzymatic method for the analysis of macromolecular fucose in
biological materials , Anal. Biochem. 102 (1980) 340 –343;
o M.A. Yorek, J.A. Dunl ap, Effect of increased concentration of D -glucose or Lfucose on
monocyte adhesion to endothelial cell monolayers and activation of nuclear factor –
kappa B , Metab., Clin. Exp. 51 (2002) 225 –234;
o M. Ducreux A. Sa. Cuhna C. Caramella A. Hollebecque P. Bur tin D. Goéré T.
Seufferlein K. Haustermans J. L. Van Laethem T. Conroy, Cancer of the pancreas: ESMO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow -up, Annals of Oncology,
Volume 26, Issue suppl_5, 1 September 2015, Pages v56 –v68;
o Meining A, Shah RJ, Slivka A, et al. Classification of probe -based confocal laser
endomicroscopy fi ndings in pancreaticobiliary strictures. Endoscopy 2012; 44: 251 –57;
o M. Freney, H. Irth, H. Lindberg, U. Alkner, L. Greiff, C.G.A. Persson, M. Andersson, M.
Marko-Varga, Rapid screening of airway secretions for fucose by parallel ligand –
exchange chromatography with post -column derivatization and fluorescence
detection, Chromatographia 54 (2001) 439 –445;
o Mikata R, Ishihara T, Tada M, et al. Clinical usefulness of repeated pancreatic juice
cytology via endoscopic naso -pancreatic drainage tube in patients with pancreatic cancer.
J Gastroenterol 2013; 48: 866 –73;
o Mohamed E. Mostafa1 , Ipek Erbarut -Seven2, Burcin Pehlivanoglu1, Volkan Adsay,
Pathologic classification of “pancreatic cancers”: current concepts and challenges, Chin
Clin Oncol 2017;6(6):59 ;
o Nakatsuka S, Oji Y, Horiuchi T, Kanda T, Kitagawa M, Takeuchi T, et al.
Immunohistochemical detection of WT1 protein in a variety of cancer cells. Mod Pathol.
2006; 19: 804±814 ;
o Nakai Y, Isayama H, Chang KJ, et al. Slow pull versus suction in endoscopic ultrasound –
guided fi ne -needle aspiration of pancreatic solid masses. Dig Dis Sci 2014; 59: 1578 –85;
o N. Isnard, I. Fodil -Bourahla, A.M. Robert, L. Robert, Pharmacology of skin aging.
Stimulation of glycosaminoglycan biosynthesis by L -fucose and fucose -rich

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
105

polysaccharides, effect of in vitro aging of fibroblasts . Biomed. & Pharmacotherapy. 58
(2004) 202 –204;
o NJ Roberts, Y Jiao, J Yu, et al.ATM mutations in patients with hereditary pancreatic cancer,
Cancer Discov, 2 (2012), pp. 41 -46;
o Park HS, Lee JM, Choi HK, et al. Preoperative evaluation of pancreatic cancer: comparison
of gadolinium -enhanced dynamic MR I with MR cholangiopancreatography versus MDCT.
J Magn Reson Imaging 2009; 30: 586 –95;
o Perini MV, Montagnini AL, Coudry R, Patzina R, Penteado S, Abdo EE, et al. Prognostic
significance of epidermal growth factor receptor overexpression in pancreas cancer and
nodal metastasis. ANZ J Surg. 2015;85:174 –8;
o Perkins, G.; Slater, E.; Sanders, G.; Prichard, J. (2003). "Serum tumor markers". American
Family Physician. 68 (6): 1075 –1082 ;
o P.J. Campbell, S. Yachida, L.J. Mudie, P.J. Stephens, E.D. Pleasance, L.A. Steb bings, et
al. The patterns and dynamics of genomic instability in metastatic pancreatic cancer,
Nature, 467 (2010), pp. 1109 -1113 ;
o Qin Li1 , Lei Zhang2 , XiuHong Li3 , Han Yan1 , Liuting Yang4 , Yingying Li5 , Teng
Li1 , Jing Wang1 and Bangwei Cao1,6, The prognostic significance of human epidermal
growth factor receptor family protein expression in operable pancreatic cancer HER1 –4
protein expression and prognosis in pancreatic cancer , Li et al. BMC Cancer (2016)
16:910 ;
o Qin SY, Zhou Y, Li P, J iang HX. Diagnostic efficacy of cell block immunohistochemistry,
smear cytology, and liquid -based cytology in endoscopic ultrasound -guided fi ne -needle
aspiration of pancreatic lesions: a single -institution experience. PLoS One 2014; 9:
e108762 ;
o Qiu D, Kur osawa M, Lin Y, et al. Overwiev of the epidimiology of pancreatic cancer
focusing of the JACC Study. J Epidimiol. 2005; 15: 157 -167;

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
106

o Raluca -Ioana Stefan -van Staden, Iuliana Moldoveanu & Camelia Stanciu Gavan, Pattern
recognition of HER -1 in biological flui ds using stochastic sensing, Journal of Enzyme
Inhibition and Medicinal Chemistry, – J Enzyme Inhib Med Chem, 2015; 30(2): 283 –285;
o RH Hruban, P Boffetta, N Hiraoka, et al.Ductal adenocarcinoma of the pancreas, RH
Hruban, N Hiraoka, C Iacobuzio -Donahue, FT J Bosman, SR Lakhani, H Ohgaki, et al.
(Eds.), WHO classification of tumours of the digestive system. WHO classification of
tumours (4th edn.), International Agency for Research on Cancer, Lyon (2010), pp. 281 –
291;
o RH Hruban, MI Canto, M Goggins, et al.Upd ate on familial pancreatic cancer, Adv Surg,
44 (2010), pp. 293 -311, ArticlePDF (881KB) ;
o R.I. Stefan -van Staden, R.M. Nejem, J.F. van Staden, H.Y. Aboul -Enein, Determination
of L- and D -fucose using amperometric electrodes based on diamond paste , Analyst
137 (2012) 903 –909;
o Rijkers AP, Valkema R, Duivenvoorden HJ, et al. Usefulness of F -18-fl uorodeoxyglucose
positron emission tomography to confirm suspected pancreatic cancer: a meta -analysis. Eur
J Surg Oncol 2014; 40: 794 –804;
o Rishi A, Goggins M, Wood LD, Hruban RH. Pathological and molecular evaluation of
pancreatic neoplasms. Semin Oncol 2015; 42: 28 –39;
o R.N. Parawani, S.R. Parawani, Quantitative evaluation of serum fucose in oral
squamous cell carcinoma patients, J. Can. Res. Ther. 7 (2011) 143 –147;
o Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62:10 –
29. doi: 10.3322/caac.20138 ;
o Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2012;62:10 –
2;
o S.J. Murphy, S.N. Hart, J.F. Lima, B.R. Ki pp, M. Klebig, J.L. Winters, et al. Genetic
alterations associated with progression from pancreatic intraepithelial neoplasia to invasive
pancreatic tumor, Gastroenterology, 145 (2013), pp. 1098 -1109 ;

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
107

o S. Kaur, M.J. Baine, M. Jain, A.R. Sasson, S.K. Batra, Early diagnosis of pancreatic cancer:
challenges and new developments, Biomark Med, 6 (2012), pp. 597 -612;
o Sohal DP, Shrotriya S, Glass KT, Pelley RJ, McNamara MJ, Estfan B, Shapiro M, Wey J,
Chalikonda S, Morris -Stiff G, et al. Predicting early mortality in resectable pancreatic
adenocarcinoma: a cohort study. Cancer. 2015;121:1779 –84;
o S Solomon, S Das, R Brand, et al.Inherited pancreatic cancer syndromes Cancer J, 18
(2012), pp. 485 -491;
o Sugiura T, Uesaka K, Kanemoto H, et al. Serum CA19 -9 is a significant predictor among
preoperative parameters for early recurrence after resection of pancreatic adenocarcinoma.
J Gastrointest Surg. 2012;16(5):977 –985. [PubMed] ;
o Sukhwinder Kaur, Tomohiro Shimizu, Michael J. Baine, Sushil Kumar, and Surinder K.
Batra, Immunohistochemistry of Pancreatic Neoplasia, Methods Mol Biol. 2013 ; 980: 29 –
42;
o Tang S, Huang G, Liu J, et al. Usefulness of 18F -FDG PET, combined FDG -PET/CT and
EUS in diagnosing primary pancreatic carcinoma: a meta -analysis. Eur J Radiol 2011; 78 :
142–50;
o Tâbârnă Gh. Cancerul pancreatic. Ghid clinic de oncologie, 2003; 422 -435;
o T. Tatsumura, H. Sato, A. Mori, Y. Komori, K. Yamamoto, G. Fukatani, S. Kuno, Clinical
significance of fucose level in glycoprotein fraction of serum in patients with
malig nant -tumors, Cancer Res. 37 (1977) 4101 –4103
o Terumi Kamisawa, Laura D Wood, Takao Itoi, Kyoichi Takaori, Pancreatic cancer –
Seminar, Thelancet.com Vol 388 July 2, 2016, 73 -85;
o Terumi Kamisawa, Laura Wood, TakaoItoi, Kyoichi Takaori, Seminar – Pancreatic cancer,
THE LANCET, Volume 388, Issue 10039, 2 –8 July 2016, Pages 73 -85;
o Thiruvengadam Muniraj,MD,PhD,MRCP(UK), Priya A. Jamidar, MBChB, FACG,
FASGE, Harry R.Aslanian,MD,AGAF,FASGE, Pancreatic cancer: A comprehensive
review and update. Disease -a-Month 59 (2013) 368–402;

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
108

o T. Takubo, Y. Aoyama, H. Nakamae, K. Tanaka, K. Ohta, T. Yamane, M. Hino,
Combination assay of urinary L -fucose and trypsin inhibition may be useful
indicators of disease activity in patients with hematologic malignancies, Leuk.
Lymphoma 43 (2002) 2241 –2243;
o Umashankar K. Ballehaninna, Ronald S. Chamberla, Serum CA 19 -9 as a Biomarker for
Pancreatic Cancer —A Comprehensive Review, Indian J Surg Oncol. 2011 Jun; 2(2): 88 –
100;
o Wu L, Huang P, Wang F, et al. Relationship betwee n serum CA 19 -9 and CEA levels and
prognosis of pancreatic cancer. Ann Transl Med. 2015;3(21):328. [PMC free article]
[PubMed] ;
o X. Yang, D. Wang, Z. Yang, Y.Qing, Z. Zhang, G.Wang, Z. Yang, Z. Wang, “CEA is an
Independent Prognostic Indicator that is Assoc iated with Reduced Survival and Liver
Metastases in SCLC” , Cell Biochem Biophys, vol. 59, 2011, pp. 113 –119;
o Z Fan, Y Li, K Yan, et al. Application of contrast -enhanced ultrasound in the diagnosis of
solid pancreatic lesions –a comparison of conventional u ltrasound and contrast -enhanced
CT, Eur J Radiol, 82 (2013), pp. 1385 -1390 ;
o Zhang Y, Huang J, Chen M, et al. Preoperative vascular evaluation with computed
tomography and magnetic resonance imaging for pancreatic cancer: a meta -analysis.
Pancreatology 201 2; 12: 227 –33;
o Yamaguchi T, Shirai Y, Nakamura N, et al. Usefulness of brush cytology combined with
pancreatic juice cytology in the diagnosis of pancreatic cancer: significance of pancreatic
juice cytology after brushing. Pancreas 2012; 41: 1225 –29;
o Yonezawa S, Higashi M, Yamada N, Yokoyama S, Goto M. Significance of mucin
expression in pancreatobiliary neoplasms. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2010; 17: 108 –24.

Bibliografie
1..
2.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
109

3. Botnaru Victor. Compendiu de gastroenterologie. Cancerul pancreatic.Chișinău 2006: 366 –
373
4. Buligescu L. Semiologia pancreatică. Ecoendoscopia pancreasului. Tratat de
hepatogastroenterologie, Vol II, 1999; 865 -899
5. Gerota D. Explorarea pancreasului. Explorarea chirurgicală a abdom enului, 1982; 143 -165.
6. Gherasim L. Medicina internă. Bolile digestive, hepatice și pancreatice. Cancerul
pancreatic. București 2002 Vol III:1037 -1087
7. Ghidirim N. Cancerul zonei pancreatoduodenale. Oncologie clinică, 1998; 205 -219.
8. Harrison. Robert J. Mayer. Cancerul pancreasului. Cancerul tractului gastrointestinal. Vol.I,
2001; 620 -631.
9. Hidalgo Pascual M, Ferrero Herrero E, Castillo Fe MJ, Guadarrama Gonzalez FJ, Pelaez
Torres P, Bottela Ballesteros F. Epidemiology and diagnosis of the pancreatic cancer. Rev
Esp Enferm Dig. 2004; 96: 714 -718
10. Horwhat JD, Paulson EK, MeGrath K, Branch MS, Baillie J, Tyler D, et al. Arandomized
comparison of EUS -guided FNA versus CT or US -guided FNA for the evolution of
pancreatic mass lesions. Gastrointest Endosc 2006; 63: 966 -975
11. Michauld DS. Epidemiology of pancreatic cancer. Minerva Chir. 2004; 5 9: 99 -111
12. Ozcelik H, Schmocker B, Di Nicola N, Shi XH, Langer B, Moore M, et al. Germline
BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish pancreatic cancer patiens. Not Genet
1997; 16: 17 -18
13. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000.
Int J Cancer. 2001 Oct 15; 94: 153 -156
14. Pisani p, Bray F, Parkin DM. Estimates of the world -wide prevalence of cancer for 25 sites
in the adult population. Int J Cancer. 2002; 97: 72 -81
15 Saftoiu A, Popescu C, Cazacu S, et al. Power Dopller endoscopic ultrasonography for the
differential diagnosis between pancreatic cancer and pseudotumoral chronic pancreatitis. J.
Ultrasound Med 2006; 25: 363 -372
16. Shabam Bashir and Neel Shah. Pancreatic Cancer -Diagnosis and Stagning. In dian Journal
for the Practising Doctor. Vol III, 2006
17.
18.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
110

ANEXE
Anexa 1 – Pacienți care constituie baza de date de studiu a markerilor tumorali

Tabelul 1. Subiecții incluși în eșantion, tipul operației și diagnosticul
Nr.
crt
. Paci
ent An
recoltar
e SEX VÂR
STĂ TIP OPERATIE LOCALIZARE
TUMORA HP
1 P1 2011 F 84 biopsie T CAP
pancreatic ADK PANCR
2 P2 2011 F 58 DPC T CAP
pancreatic COLANGIOCA
R ADK
MUCINOS
3 P3 2016 F 84 G-JEJ ANAST T CAP
pancreatic ADK
PANCREAS
4 P4 2015 F 75 DRENAJ BIL
EXT KHER T CAP
pancreatic CARCINOM
5 P5 2016 F 48 LAPA +
BIOPSIE T CAP
pancreatic ADK BINE
DIFER
6 P6 2017 M 67 DPC T CAP
pancreatic ADK ductal
7 P7 2015 M 49 LAPA +
EXCIZIE META
HEP T CAP
pancreatic ADK
MODERAT
DIFER
8 P8 2010 F 79 G-E ANAST T coadă pancreas ADK SLAB DIF
9 P9 2010 M 61 DPC T CAP
pancreatic ADK BINE DIF
10 P10 2012 F 67 LAPA + BIOPS T chistică cap
pancreas ADK SLAB
DIFER
11 P11 2012 F 59 Pancreatectomie
caudală+Splenect
omie T coadă pancreas T ENDOCRINA
PANCR

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
111

Nr.
crt
. Paci
ent An
recoltar
e SEX VÂR
STĂ TIP OPERATIE LOCALIZARE
TUMORA HP
12 P12 2017 F 71 ERCP
COLENTINA T CAP
pancreatic ADK
13 P13 2013 F 69 laparoscopie T cap și corp
pancreas ADK
14 P14 2014 F 59 laparoscopie T corp și coadă ADK
15 P15 2014 M 53 laparoscopie T CAP
pancreatic ADK
16 P16 2014 F 72 laparoscopie T CAP
pancreatic ADK
17 P17 2014 F 61 ERCP T Cap pancreas ADK
18 P18 2014 F 69 laparoscopie T corp și coadă ADK
19 P19 2014 M 53 ERCP T corp pancreas ADK
20 P20 2015 M 73 laparoscopie T corp și coadă ADK
21 P21 2015 M 51 laparoscopie T CAP
pancreatic ADK
22 P22 2015 M 63 laparoscopie T CAP
pancreatic ADK
23 P23 2015 M 38 PANCR -JEJ-
ANAST T CAP
pancreatic ADK
24 P24 2015 F 87 laparoscopie T COLON
UNGHI
SPLENIC CU
INVAZIE IN
PANCREAS LIMFOM NON
HODGKING
25 P25 2014 F 47 DPC FUNDENI T
RETROPANCR
EAS CAP SI
CORP ADK

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
112

Nr.
crt
. Paci
ent An
recoltar
e SEX VÂR
STĂ TIP OPERATIE LOCALIZARE
TUMORA HP
26 P26 2015 M 69 laparoscopie T corp pancreas ADK
27 P27 2011 F 63 GASTROSTOMI
E T
CEFALOPANC
REATICA ADK Moderat
difer
28 P28 2013 M 76 DUODENOSTO
MIE DPC T CAP
pancreatic ADK SLAB
DIFERENTIAT
29 P29 2011 M 57 COLECISTODU
ODEN – ANAST T cap pancr +
meta hep ADK
MODERAT
DIFER
30 P30 2011 F 56 COL -DUOD –
ANAST T cap pancr +
meta hep CARCINOM
NEDIF
31 P31 2015 M 70
SPENECTOMIE
+ PANCREAT
STG T coadă pancreas Carcinoid ADK
bine diferentiat
32 P32 2013 F 70 SPLENECTOMI
E + PANCREAT
STG T coadă pancreas ADK bine difer
33 P33 2014 M 75 DPC +
SPENECTOMIE T corp și coadă Carcinoma ductal
cu grad ridicat de
diferentiere
34 P34 2012 F 91 G-
ENTEROSTOMI
E T CAP
pancreatic ADK SLAB
DIFER
35 P35 2012 F 74 BIOPS
PANCREATICA T corp pancreas ADK
PANCREAS
BINE DIFER
36 P36 2015 M 53 LAPA +
BIOPSIE T corp și coadă ADK SLAB
DIFER

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
113

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
114

Anexa 2 – Pacienți care prezintă boli asociate din cadrul lotului selectat

Tabelul 9. Pacienții din eșantion cu bolile asociate
Nr.
crt Pa
cie
nt An
recoltare SE
X VÂRST
Ă TIP
OPERAȚI
E LOCAL
I ZARE
TUMO
RA Diagno
stic HP Stadiu
Boală Boli
asociate
1 P1 2011 F 84 biopsie T CAP
PANCRE
S ADK
PANC
R IV HTA,
DZ
II,CICD
2 P2 2011 F 58 DPC T CAP
PANCR COLA
NGIO
CAR
ADK
MUCI
NOS III HTA,
DZ II
3 P3 2016 F 84 G-JEJ
ANAST T CAP
PANCR ADK
PANC
REAS IV HTA,
DZ II,
CICD
4 P4 2015 F 75 DRENAJ
BIL EXT
KHER T CAP
PANCR CARCI
NOM IV HTA
5 P5 2016 F 48 LAPA +
BIOPSIE T CAP
PANCR ADK
BINE
DIFER IV DZ II
6 P6 2017 M 67 DPC T CAP
pancreati
c ADK
ductal II HTA
7 P7 2015 M 49 LAPA +
EXCIZIE
META HEP T CAP
PANCR ADK
MODE
RAT
DIFER IV Fumator

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
115

Nr.
crt Pa
cie
nt An
recoltare SE
X VÂRST
Ă TIP
OPERAȚI
E LOCAL
I ZARE
TUMO
RA Diagno
stic HP Stadiu
Boală Boli
asociate
8 P8 2010 F 79 G-E
ANAST T
COADA
PANCR ADK
SLAB
DIF IV HTA,
DZII
9 P9 2010 M 61 DPC T CAP
PANCR ADK
BINE
DIF T3N0
M0 HTA,
10 P1
0 2012 F 67 LAPA +
BIOPS T
CHISTIC
A CAP
PANCR ADK
SLAB
DIFER IV HTA
11 P1
1 2012 F 59 PANCREA
TECTOMI
E
CAUDALA
+ T
COADA
PANCRE
AS T
ENDO
CRINA
PANC
R II CICD,
HTA
12 P1
2 2017 F 71 ERCP
COLENTIN
A T CAP
PANCRE
AS ADK IV DZ II,
HTA,
CICD
13 P1
3 2013 F 69 LAPA T CAP SI
CORP
PANCRE
AS ADK IV HTA,
DZII
14 P1
4 2014 F 59 laparoscopi
e T CORP
SI
COADA
PANCRE
AS ADK IV DZ II

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
116

Nr.
crt Pa
cie
nt An
recoltare SE
X VÂRST
Ă TIP
OPERAȚI
E LOCAL
I ZARE
TUMO
RA Diagno
stic HP Stadiu
Boală Boli
asociate
15 P1
5 2014 M 53 laparoscopi
e T CAP
DE
PANCRE
AS ADK IV FUMAT
OR,
HTA
16 P1
6 2014 F 72 laparoscopi
e T CAP
DE
PANCRE
AS ADK III HTA
17 P1
7 2014 F 61 ERCP T Cap
pancreas ADK IV CICD,
HTA
18 P1
8 2014 F 69 laparoscopi
e T CORP
SI
COADA
PANCRE
AS ADK IV HTA,
CICD,
DZ II
19 P1
9 2014 M 53 ERCP T CORP
PANCRE
AS ADK IV FUMAT
OR,
HTA
20 P2
0 2015 M 73 laparoscopi
e T CORP
SI
COADA
PANCRE
AS ADK IV FUMAT
OR,
HTA
21 P2
1 2015 M 51 laparoscopi
e T CAP
PANCRE
AS ADK IV FUMAT
OR,
HTA

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
117

Nr.
crt Pa
cie
nt An
recoltare SE
X VÂRST
Ă TIP
OPERAȚI
E LOCAL
I ZARE
TUMO
RA Diagno
stic HP Stadiu
Boală Boli
asociate
22 P2
2 2015 M 63 laparoscopi
e T CAP
PANCRE
AS ADK IV FUMAT
OR,
HTA
23 P2
3 2015 M 38 PANCR –
JEJ-
ANAST T CAP
PANCRE
AS,
PSEUDO
CHIS ADK II FUMAT
OR

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
Anexa 3 – Pacienți din cadrul lotului selectat grupați după diverse caracteristici

Nr.crt.
Pacient
An recoltare
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asociate
MARKERI
tumorali
Senzor
CA19 -9 –
marker
tumoral C19-9 senzor
CA 19 -9 IHC
1 P1 2011 F 84 biopsie T CAP
PANCRE
S ADK
PANCR IV HTA, DZ
II,CIC D CA 19 –
9=71,85
CEA=9,66 "+++
" 2 3 0
2 P2 2011 F 58 DPC T CAP
PANCR COLANGIO
CAR ADK
MUCINOS III HTA, DZ
II CA 19 -9=
38,3
CA125=2
2,2 "++ " 1 2 0
3 P3 2016 F 84 G-JEJ
ANAST T CAP
PANCR ADK
PANCREAS IV HTA, DZ
II, CICD CA 19 -9=
48,3 "+++
" 1 3 1
4 P4 2015 F 75 DRENA
J BIL
EXT
KHER T CAP
PANCR CARCINOM IV HTA CA19 -9=
65,3 "+++
" 2 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
119

Nr.crt.
Pacient
An recoltare
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asociate
MARKERI
tumorali
Senzor
CA19 -9 –
marker
tumoral C19-9 senzor
CA 19 -9 IHC
5 P5 2016 F 48 LAPA +
BIOPSIE T CAP
PANCR ADK BINE
DIFER IV DZ II CA 19 –
9=46,2 "+++
" 1 3 1
6 P6 2017 M 67 DPC T CAP
pancreatic ADK ductal II HTA CA 19 –
9=54,9 "+" 1 1 0
7 P7 2015 M 49 LAPA +
EXCIZI
E META
HEP T CAP
PANCR ADK
MODERAT
DIFER IV Fumator CA 19 –
9=74,58 "+++
" 2 3 3
8 P8 2010 F 79 G-E
ANAST T
COADA
PANCR ADK SLAB
DIF IV HTA,
DZII CA 19-9=
88,34 +++ 3 3 0
9 P9 2010 M 61 DPC T CAP
PANCR ADK BINE
DIF T3N0M0 HTA, CA19 -9=
85,77 ,
CEA=
0,50 ++ 3 2 0
10 P10 2012 F 67 LAPA +
BIOPS T
CHISTICADK SLAB
DIFER IV HTA CA 19 -9=
76,5 +++ 2 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
120

Nr.crt.
Pacient
An recoltare
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asociate
MARKERI
tumorali
Senzor
CA19 -9 –
marker
tumoral C19-9 senzor
CA 19 -9 IHC
A CAP
PANCR
11 P11 2012 F 59 PANCR
EATEC
TOMIE
CAUDA
LA +
SPLENE
CTOMI
E T
COADA
PANCRE
AS T
ENDOCRIN
A PANCR II CICD,
HTA CA19 -9=
68,54 "+++" 2 3 3
12 P12 2017 F 71 ERCP
COLEN
TINA T CAP
PANCRE
AS ADK IV DZ II,
HTA,
CICD CA19 –
9=48,27 ,
CEA=5,31 +++ 1 3 0
13 P13 2013 F 69 LAPA T CAP SI
CORP
PANCRE
AS ADK IV HTA,
DZII CA19 –
9=75,6 +++ 2 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
121

Nr.crt.
Pacient
An recoltare
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asociate
MARKERI
tumorali
Senzor
CA19 -9 –
marker
tumoral C19-9 senzor
CA 19 -9 IHC
14 P14 2014 F 59 laparosc
opie T CORP
SI
COADA
PANCRE
AS ADK IV DZ II CA19 –
9=54,56 +++ 1 3 0
15 P15 2014 M 53 laparosc
opie T CAP DE
PANCRE
AS ADK IV FUMAT
OR,
HTA CA19 -9=
63,28 +++ 1 3 0
16 P16 2014 F 72 laparosc
opie T CAP DE
PANCRE
AS ADK III HTA CA 19 -9
=24,68 "++ " 0 2 0
17 P17 2014 F 61 ERCP T Cap
pancreas ADK IV CICD,
HTA CA 19 -9
=39,8 "+++
" 1 3 0
18 P18 2014 F 69 laparosc
opie T CORP
SI
COADA ADK IV HTA,
CICD,
DZ II CA 19 –
9=77,46 "+++
" 3 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
122

Nr.crt.
Pacient
An recoltare
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asociate
MARKERI
tumorali
Senzor
CA19 -9 –
marker
tumoral C19-9 senzor
CA 19 -9 IHC
PANCRE
AS
19 P19 2014 M 53 ERCP T CORP
PANCRE
AS ADK IV FUMAT
OR,
HTA CA 19 -9 =
47,39 "+++
" 1 3 0
20 P20 2015 M 73 laparosc
opie T CORP
SI
COADA
PANCRE
AS ADK IV FUMAT
OR,
HTA CA 19 -9=
56,88 "+++
" 1 3 0
21 P21 2015 M 51 laparosc
opie T CAP
PANCRE
AS ADK IV FUMAT
OR,
HTA CA 19 –
9=42,6,
CEA=4,3 "+++
" 1 3 0
22 P22 2015 M 63 laparosc
opie T CAP
PANCRE
AS ADK IV FUMAT
OR,
HTA CA 19 -9=
46,8 "+++
" 1 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
123

Nr.crt.
Pacient
An recoltare
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asociate
MARKERI
tumorali
Senzor
CA19 -9 –
marker
tumoral C19-9 senzor
CA 19 -9 IHC
23 P23 2015 M 38 PANCR –
JEJ-
ANAST T CAP
PANCRE
AS,
PSEUDO
CHIST ADK II FUMAT
OR CEA=4
CA19 –
9=6,8 "+" 0 1 0
24 P24 2015 F 87 laparosc
opie T COLON
UNGHI
SPLENIC
CU
INVAZIE
IN
PANCRE
AS LIMFOM
NON
HODGKING III DZ II,
HTA, CA 19 -9=
24,6 "++ " 0 2 0
25 P25 ZAM
FIR
MIO
ARA F 47 DPC
FUNDE
NI T
RETROP
ANCREAADK III CA19 –
9=32,5 "++ " 0 2 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
124

Nr.crt.
Pacient
An recoltare
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asociate
MARKERI
tumorali
Senzor
CA19 -9 –
marker
tumoral C19-9 senzor
CA 19 -9 IHC
MIH
AEL
A
CNP2
68051
74630
24 S CAP SI
CORP
26 P26 2015 M 69 laparosc
opie T CORP
PANCR ADK IV HTA,
FUMAT
OR CA 19 -9=
18,8 "+++
" 0 3 0
27 P27 2011 F 63 GASTR
OSTOM
IE T
CEFALO
PANCRE
ATICA ADK
Moderat
difer IV HTA, DZ
II,
OBEZIT
ATE CA 19 -9=
28,6 +++ 0 3 0
28 P28 2013 M 76 DUODE
NOSTOT CAP
PANCRE
AS ADK SLA B
DIFERENTI
AT III HTA, DZ
II,
OBEZITCA 19 –
9=39,6 ++ 1 2 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
125

Nr.crt.
Pacient
An recoltare
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asociate
MARKERI
tumorali
Senzor
CA19 -9 –
marker
tumoral C19-9 senzor
CA 19 -9 IHC
MIE
DPC ATE,FU
MATO R
29 P29 2011 M 57 COLECI
STODU
ODEN –
ANAST T cap
pancr +
meta hep ADK
MODERAT
DIFER IV OBEZIT
ATE CA19 -9=2
CEA=7,58 +++ 0 3 0
30 P30 2011 F 56 COL –
DUOD –
ANAST T cap
pancr +
meta hep CARCINOM
NEDIF IV OBEZIT
ATE,
HTA CA 19 -9=
78,14 +++ 3 3 0
31 P31 2015 M 70 SPENEC
TOMIE+
PANCR
EAT
STG T
COADA
PANCRE
AS Carcinoid
ADK bine
diferentiat III FUMAT
OR, DZ
II CA 19 -9=
28,14 "++" 0 2 0
32 P32 2013 F 70 SPLENE
CTOMI
E + T
COADA ADK bine
difer III OBEZIT
ATE,
HTA CA 19 -9=
40,16 "++" 1 2 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
126

Nr.crt.
Pacient
An recoltare
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asociate
MARKERI
tumorali
Senzor
CA19 -9 –
marker
tumoral C19-9 senzor
CA 19 -9 IHC
PANCR
EAT
STG PANCRE
AS
33 P33 2014 M 75 DPC +
SPENEC
TOMIE T CORP
SI
COADA
PANCRE
AS Carcinoma
ductal cu
grad ridicat
de
diferentiere III FUMAT
OR, DZ
II CA 19 -9=
83,6 "++" 3 2 0
34 P34 2012 F 91 G-
ENTER
OSTOM
IE T CAP
PANCRE
AS ADK SLAB
DIFER IV HTA,
CICD,
DZII CA19 –
9=9,87,
CEA=2,77 "+++" 0 3 0
35 P35 2012 F 74 BIOPS
PANCR
EATICA T CORP
PANCRE
AS ADK
PANCREAS
BINE
DIFER IV HTA,
OBEZIT
ATE, DZ
II CA 19 -9=
20,6 +++ 0 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
127

Nr.crt.
Pacient
An recoltare
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asociate
MARKERI
tumorali
Senzor
CA19 -9 –
marker
tumoral C19-9 senzor
CA 19 -9 IHC
36 P36 2015 M 53 LAPA +
BIOPSIE T CORP
SI
COADA
PANCRE
AS ADK SLAB
DIFER IV FUMAT
OR CA 19 -9=
30,5 +++ 0 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
Anexa 4 – Valorile senzorilor stocastici la pacienții care fac parte din eșantionul
de cercetare

Pacient Diagnostic HP ANALIZE
LAB MARKERI
tumorali senzor CA19 -9
-marker
tumoral C19-9
senzor CA
19-9
IHC
P1 ADK PANCR IV CA 19 –
9=71,85
CEA=9,66 "+++ "
2 3 0
P2 COLANGIOCAR
ADK MUCINOS III CA 19 -9=
38,3
CA125=22,2 "++ "
1 2 0
P3 ADK
PANCREAS IV CA 19 -9=
48,3 "+++ "
1 3 1
P4 CARCINOM IV CA19 -9=
65,3 "+++ "
2 3 0
P5 ADK BINE
DIFER IV CA 19 –
9=46,2 "+++ "
1 3 1
P6 ADK ductal II CA 19 –
9=54,9 "+"
1 1 0
P7 ADK
MODERAT
DIFER IV CA 19 –
9=74,58 "+++ "
2 3 3
P8 ADK SLAB DIF IV CA 19 -9=
88,34 +++
3 3 0
P9 ADK BINE DIF T3N0M0 CA19 -9=
85,77 ,
CEA= 0,50 ++
3 2 0
P10 ADK SLAB
DIFER IV CA 19 -9=
76,5 +++
2 3 0
P11 T ENDOCRINA
PANCR II CA19 -9=
68,54 "+++"
2 3 3

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
129

Pacient Diagnostic HP ANALIZE
LAB MARKERI
tumorali senzor CA19 -9
-marker
tumoral C19-9
senzor CA
19-9
IHC
P12 ADK IV CA19 –
9=48,27 ,
CEA=5,31 +++
1 3 0
P13 ADK IV CA19 –
9=75,6 +++
2 3 0
P14 ADK IV CA19 –
9=54,56 +++
1 3 0
P15 ADK IV CA19 -9=
63,28 +++
1 3 0
P16 ADK III CA 19 -9
=24,68 "++ "
0 2 0
P17 ADK IV CA 19 -9
=39,8 "+++ "
1 3 0
P18 ADK IV CA 19-
9=77,46 "+++ "
3 3 0
P19 ADK IV CA 19 -9 =
47,39 "+++ "
1 3 0
P20 ADK IV CA 19 -9=
56,88 "+++ "
1 3 0
P21 ADK IV CA 19 –
9=42,6,
CEA=4,3 "+++ "
1 3 0
P22 ADK IV CA 19 -9=
46,8 "+++ "
1 3 0
P23 ADK II CEA=4
CA19 -9=6,8 "+"
0 1 0
P24 LIMFOM NON
HODGKING III CA 19 -9=
24,6 "++ "
0 2 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
130

Pacient Diagnostic HP ANALIZE
LAB MARKERI
tumorali senzor CA19 -9
-marker
tumoral C19-9
senzor CA
19-9
IHC
P25 ADK III CA19 –
9=32,5 "++ "
0 2 0
P26 ADK IV CA 19 -9=
18,8 "+++ "
0 3 0
P27 ADK Moderat
difer IV CA 19 -9=
28,6 +++
0 3 0
P28 ADK SLAB
DIFERENTIAT III CA 19 –
9=39,6 ++
1 2 0
P29 ADK
MODERAT
DIFER IV CA19 -9=2
CEA=7,58 +++
0 3 0
P30 CARCINOM
NEDIF IV CA 19 -9=
78,14 +++
3 3 0
P31 Carcinoid ADK
bine diferentiat III CA 19 -9=
28,14 "++"
0 2 0
P32 ADK bine difer III CA 19 -9=
40,16 "++"
1 2 0
P33 Carcinoma ductal
cu grad ridicat de
diferentiere III CA 19 -9=
83,6 "++"
3 2 0
P34 ADK SLAB
DIFER IV CA19 –
9=9,87,
CEA=2,77 "+++"
0 3 0
P35 ADK
PANCREAS
BINE DIFER IV CA 19 -9=
20,6 +++
0 3 0
P36 ADK SLAB
DIFER IV CA 19 -9=
30,5 +++
0 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
131

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
132

Anexa 5 tabelul markerilor CA19 -9

Corelație între valorile CA 19 -9 prin senzor și CA 19 -9 prin IHC pentru întregul eșantion de
pacienți luați în analiză – tabel 17
Paci
ent Diagnostic
HP ANA
LIZE
LAB. MARKERI
tumorali Sen
zor CA19
-9 –
mar
ker
tumo
ral C19-9
sen
zor CA
19-9
IHC
P1 ADK
PANCREAS IV CA 19 –
9=71,85
CEA=9,66 "+++
"
2 3 0
P2 COLANGIOC
ARCINOM
ADK
MUCINOS III CA 19 -9= 38,3
CA125=22,2 "++ "
1 2 0
P3 ADK
PANCREAS IV CA 19 -9= 48,3 "+++
" 1 3 1
P4 CARCINOM IV CA19 -9= 65,3 "+++
" 2 3 0
P5 ADK bine
diferențiat IV CA 19 -9=46,2 "+++
" 1 3 1
P6 ADK ductal II CA 19 -9=54,9 "+" 1 1 0
P7 ADK
MODERAT
DIFER IV CA 19 –
9=74,58 "+++
"
2 3 3
P8 ADK slab
diferențiat IV CA 19 -9=
88,34 "+++
" 3 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
133

Paci
ent Diagnostic
HP ANA
LIZE
LAB. MARKERI
tumorali Sen
zor CA19
-9 –
mar
ker
tumo
ral C19-9
sen
zor CA
19-9
IHC
P9 ADK bine
diferențiat T3N0
M0 CA19 -9=
85,77 , CEA=
0,50 "++ "
3 2 0
P10 ADK slab
diferențiat IV CA 19 -9= 76,5 "+++
" 2 3 0
P11 TUMORĂ
ENDOCRINĂ
PANCREAS II CA19 -9=
68,54 "+++"
2 3 3
P12 ADK IV CA19 -9=48,27
CEA=5,31 "+++
" 1 3 0
P13 ADK IV CA19 -9=75,6 "+++
" 2 3 0
P14 ADK IV CA19 -9=54,56 "+++
" 1 3 0
P15 ADK IV CA19 -9=
63,28 "+++
" 1 3 0
P16 ADK III CA 19 -9
=24,68 "++ "
0 2 0
P17 ADK IV CA 19 -9 =39,8 "+++
" 1 3 0
P18 ADK IV CA 19 –
9=77,46 "+++
" 3 3 0
P19 ADK IV CA 19 -9 =
47,39 "+++
" 1 3 0
P20 ADK IV CA 19 -9=
56,88 "+++
" 1 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
134

Paci
ent Diagnostic
HP ANA
LIZE
LAB. MARKERI
tumorali Sen
zor CA19
-9 –
mar
ker
tumo
ral C19-9
sen
zor CA
19-9
IHC
P21 ADK IV CA 19-9=42,6,
CEA=4,3 "+++
" 1 3 0
P22 ADK IV CA 19 -9= 46,8 "+++
" 1 3 0
P23 ADK II CEA=4 CA19 –
9=6,8 "+"
0 1 0
P24 LIMFOM
NON
HODGKING III CA 19 -9= 24,6 "++ "
0 2 0
P25 ADK III CA19 -9=32,5 "++ " 0 2 0
P26 ADK IV CA 19 -9= 18,8 "+++
" 0 3 0
P27 ADK Moderat
diferențiat IV CA 19 -9= 28,6 "+++
" 0 3 0
P28 ADK slab
diferențiat III CA 19 -9=39,6 "++ "
1 2 0
P29 ADK moderat
diferențiat IV CA19 -9=2
CEA=7,58 "+++
" 0 3 0
P30 CARCINOM
nediferențiat IV CA 19 -9=
78,14 "+++
" 3 3 0
P31 Carcinoid
ADK bine
diferentiat III CA 19 -9=
28,14 "++"
0 2 0
P32 ADK bine
diferențiat III CA 19 -9=
40,16 "++"
1 2 0

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
135

Paci
ent Diagnostic
HP ANA
LIZE
LAB. MARKERI
tumorali Sen
zor CA19
-9 –
mar
ker
tumo
ral C19-9
sen
zor CA
19-9
IHC
P33 Carcinom
ductal cu grad
ridicat de
diferentiere III CA 19 -9= 83,6 "++"
3 2 0
P34 ADK slab
diferențiat IV CA19 -9=9,87,
CEA=2,77 "+++"
0 3 0
P35 ADK
PANCREAS
bine
deferențiat IV CA 19 -9= 20,6 "+++
"
0 3 0
P36 ADK slab
diferențiat IV CA 19 -9= 30,5 "+++
" 0 3 0

Pacient CA19 -9
–
marker
tumoral C19-9
senzor
P1 20 30
P2 10 20
P3 10 30
P4 20 30
P5 10 30

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
136

Pacient CA19 -9
–
marker
tumoral C19-9
senzor
P6 10 10
P7 20 30
P8 30 30
P9 30 20
P10 20 30
P11 20 30
P12 10 30
P13 20 30
P14 10 30
P15 10 30
P16 0 20
P17 10 30
P18 30 30
P19 10 30
P20 10 30
P21 10 30
P22 10 30
P23 0 10
P24 0 20

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
137

Pacient CA19 -9
–
marker
tumoral C19-9
senzor
P25 0 20
P26 0 30
P27 0 30
P28 10 20
P29 0 30
P30 30 30
P31 0 20
P32 10 20
P33 30 20
P34 0 30
P35 0 30
P36 0 30

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
138

Anexa 6 – Corelație CA 19 -9, CEA, HER -1 prin metoda senzorilor stocastici și
prin IHC la pacienții care fac parte din eșantionul de cercetare.

Nr.
crt. Paci
ent CA19 -9
senzor CEA
senzor HER1+ CA19 –
9
IHC CEA
IHC HER1+
senzor IHC
1 P1 1 1 1
2 P2 1 1
3 P3 1 1
4 P4 1 1 1
5 P5 1 1 1
6 P6 1 1 1
7 P7 1 1 1
8 P8 1 1
9 P9 1 1
10 P10 1 1 1
11 P11 1 1
12 P12 1 1 1
13 P13 1 1 1
14 P14 1 1 1
15 P15 1 1 1
16 P16 1
17 P17 1 1 1
18 P18 1 1 1
19 P19 1 1 1
20 P20 1 1 1
21 P21 1 1 1
22 P22 1 1 1
23 P23 1 1
24 P24 1 1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
139

Nr.
crt. Paci
ent CA19 -9
senzor CEA
senzor HER1+ CA19 –
9
IHC CEA
IHC HER1+
senzor IHC
25 P25 1 1
26 P26 1 1 1
27 P27 1 1 1
28 P28 1 1
29 P29 1 1 1
30 P30 1 1 1
31 P31 1 1
32 P32 1 1
33 P33 1 1
34 P34 1 1 1
35 P35 1 1 1
36 P36 1 1 1
TOTAL 0 0 0 34 36 24

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
140

Anexa 7 – Centralizator costuri.

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVILA ˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chirurgie
141

Anexa 8 – Costuri boli asociate.