Catedra: Anatomie Topografică și Chirurgie Operatorie [630484]

Ministerul Sănătății al Republicii Moldova
Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie "Nicolae Testemițanu"
FACULTATEA MEDICINĂ

Catedra: Anatomie Topografică și Chirurgie Operatorie
Laborator de inginerie tisulară și culturi celula re

Teză de licență
CARACTERISTICA MATERIALELOR FOLOSITE ÎN 3D
PRINTARE

Autor: Toma Veronica, anul VI, gr.1317 .
Conducător științific : dr.hab., prof.univ., Nacu Viorel.

Chișinău, 2019

2

DECLARAȚIE

Prin prezenta, subsemnata Toma Veronica declar pe propria răspundere, că teza de licență cu tema
”Caracteristica materialelor folosite în 3D printare” este elaborată de către mine personal,
materialele prezentate sunt rezultatele propriilor cercetări, nu sunt plagiate din alte lucrări
științifice și nu a mai fost prezentată la o altă facultate sau instituție de învățământ superior din
țară sau străinătate. De asemenea declar, că toate sursele utilizate, inclusiv din Internet, sunt
indicate în teza de licență, cu respectarea regulilor de evitare a plagiatului: toate fragmentele de
text reproduse exact, chiar și în traducere proprie din altă limbă, sunt scrise cu referința asupra
sursei originale; reformularea în cuvinte proprii a textelor altor autori deține referința asupra sursei
origin ale; rezumarea ideilor altor autori deține referința exactă la textul original; metodele și
tehnicile de lucru preluate din alte surse dețin referințe exacte la sursele originale.

Data _______________________

Absolvent _____________________________ __ _________________
(Prenume Nume ) (Semnătura)

Conducătorul științific, ______________________________________________________

3
Cuprins
Abrevieri 5
Introducere 6
Actualitatea temei și gradul de studiere a acesteia 6
Scopul și obiectivele 7
Importanța teoretică și științifică a rezultatelor obținute 8
I.Generalități 9
1.1.Istoric 9
1.2.Aplicații medicale a printării 3D 10
1.2.1 . Bioprintarea de celule și țesuturi 10
1.2.2 . Bioprintarea de organe vascularizate 11
1.2.3 . Fabricarea de i mplanturi și proteze personalizate 12
1.2.4. Construirea m odelelor anatomice pe ntru pregătirea preoperatorie 13
1.2.5 . Aplicarea în stomatologie 13
1.2.6. Fabricarea protezelor externe pentru mîini și picioare 13
1.2.7 . Elaborarea m ateriale lor didactice 14
1.2.8 . Aplicații farmaceutice 14
1.2.9 . Modele prenatale 15
1.3. Clasificarea Biomaterialelor 15
1.3.1. Clasificarea pe baza sursei de material 15
1.3.2 . Clasificarea bazată pe biocompatibilitate 16
1.3.3 . Clasificare după tip, avantaje și dezavantaje 17
1.4. Caracteristica și proprietăți le biomaterialelor 17
II.Material și metode de cercetare 24
2.1. Tehnici și materiale folosite în printarea 3D 24
2.1.1 . Modelarea depunerii fuzionate (FDM) 24
2.1.2 . Sinterizarea selectivă cu laser (SLS) 26
2.1.3 . Imprimare 3DP inject tridimensională 28
2.1.4 . Imprimare cu polijet 29
2.1.5 . Stereolitografia 30

4
III.Rezultate și discuții
3.1. 3D bioprinting în procesele de inginerie comlexă a țesuturilor 31
3.2.Celulele și țesuturi bioprintate 32
3.3. Bioprintarea de vase sangvine 33
3.4. Bioprintarea de oase și cartilaje 34
3.5. Bioprintarea de țesut nervos 35
3.6. Caz clinic ‘’Printarea defectului cranian din PLA ’’ 36
IV. Perspective în viitor 39
V. Concluzii 40
VI. Bibliografie 41

5
ABREVIERI: ABS-acrilonitril butadien stiren
AH-acid hialuronic
BMSC -celule stromale mezenchimale ale țesutului osos
B-TCP-fosfat tricalcic
CAD -proiectare asistată la calculator
CAM -modelare asistată la calculator
CLIP -produs de interfață lichidă continuă
ECM -matrice extracelulară
FDM -modelarea prin extrudare
GelMA -gelatin metacrilat
HA-hidroxiapatită
HUVEC -Celule endoteliale ale venei ombilicale umane
IT-ingineria tisulară ; MR-medicina regenerativă
MSCs – celule stromale mezenchimale
nHA-nanohidroxiapatită
PC-policarbonat
PCL-policaprolactonă
PEG -polietilenglicol
PEG -DA-polietilenglicol diacrilat
PEG DMA -polietilenglicol dimetacrilat
PEKK -polieterketo cetonă
PDLA -poli-DL-lactic acid
PLGA -poliacid lactic co -glicolic 12„ 32W
PLA-acid polilactic
PU-poliuretan
PVA-acid polivinilic
3DP-impri marea inkjet tridimensională
TPU -poliuretan termoplastic
SLS-sinterizarea cu laser selectivă
STL-stereolitografie

6

INTRODUCERE
Actualitatea temei și gradul de studiere a acesteia
Printarea 3 D este procesul prin care un m odel digital tridimensional este transformat î ntr-
un obiect fizi c, prin depunerea materialului î n straturi succesive folosind o imprimantă 3D.
O mare varietate de biomateriale sunt utilizate în prezent în imprimarea 3D medical ă, inclusiv
metale, c eramică, polimeri și compozite. Cu cercetarea continuă și progresul biomaterialelor
utilizate în tipărirea 3D, a evoluat o creștere rapidă a aplicațiilor de imprimare 3D în fabricarea
implanturilor personalizate, a protezelor, a dispoz itivelor de livrare a medicamentelor și a
schemelor 3D pentru ingineria tisulară și medicina regenerativă. Biomaterialele sunt substanțe
naturale sau sintetice care vin în contact cu sistemele biologice și ajută la repararea, înlocuirea de
țesuturi sau org ane pentru orice perioadă de timp. Un biomaterial de imprimare 3D ideal ar trebui
să fie biocompatibil, ușor imprimabil cu rate de degradare reglabile și țesut viu mimetic
morfologic. Toate procesele de imprimare 3D oferă avantaje și dezavanta je. Tipul de imprimante
3D ales pentru o aplicație depinde adesea de materialele folosite și de modul în care sunt lipite
straturile din produsul finit. Cele trei tehnologii de imprimare 3D cele mai utilizate în aplicații
medicale sunt: S interizarea cu laser selectivă (SLS), imprimarea inkjet tridimensională(3DP) și
modelarea depunerilor topite (FDM) [1,2].
Terapiile bazate pe ingineria țesuturilor și medicina regenerativă sunt urmărite ca o soluție
potențială pentru deficitul de donatori de organe. Strategia tradițion ală de inginerie tisulară este de
a izola celulele stem din probele de țesut mic, de a le amesteca cu factori de creștere, de a le
multiplica în laborator precum și însămânțarea celulelor pe schele care direcționează proliferarea
celulelor și diferențierea lor în țesut uri funcționale [7,13].
Medicina regenerativă, propulsată de progresele recente înregistrate în medicina de transplant,
biologia celulelor stem și domeniile biomedicale aferente, este pregătită pentru extinderea
armamentului terapeutic disponi bil în setările clinice și prin aceasta, ameliorarea rezultatelor bolii,
reducînd în același timp povara terapiei cronice. Acest progres oferă o paradigmă transformatoare
cu obiective și scopuri curative pentru a răspunde cererilor de gestionare a bolilor nesatisfăcute de
farmacoterapia tradițională.
În special, medicina regenerativă bazată pe celule stem este gata să conducă evoluția
științelor medicale de la paliația tradițională, care atenuează simptomele, la terapia curativă care
are ca scop tratarea ca uzei bolii. Celulele stem au o aptitudine unică de a se diferenția în tipuri de
celule specializate și de a forma țesut nou, oferind astfel ingredientul activ al terapiei regenerative.

7
Condusă de principiile din ce în ce mai bine înțelese ale embriologie i moleculare, biologia
celulelor stem a transformat înțelegerea formării țesuturilor și a organelor și a contribuit la
decodificarea mecanismelor care stau la baza homeostaziei tisu lare și a reparației.
Strategiile de promovare, augmentare și rest abilire a proceselor de dezvoltare utilizate în
embriogeneza naturală se află în centrul traducerii științei biologiei celulelor stem în practica
medicinei regenerative. Aplicarea specializată a reparațiilor terapeutice începe cu utilizarea
platformelor st andardizate bazate pe celule stem, cum ar fi sursele embrionare, perinatale și cele
adulte cu derivatele sale [16].
Scopul și obiectivele studiului:
Scopul acestei lucrări este de a cerceta si caracteriza materialele folosite în printarea 3D, tehnicile
de formare și aplicați ile lor în medicină .
Obiectivele tezei sunt următoarele:
1.Analiza bibliografică la temă.
2.Studierea proprietăților materialelor folosite în printarea 3D.
3.Clasificarea materialelor.
4.Caracterizarea domeniilor aplicate .
5.Studierea t ehnicilor de imprimare 3D.
6. Aplicarea printării 3D în reconstrucția craniană
Importanța teoretică și valoarea aplicativă a lucrării.
Medicina regenerativă, indiferent de platforma utilizată, își propune să restabilească
structura și funcția normală după leziuni tisulare. Celulele stem și produsele lor naturale sau
prelucrate recunoscute colectiv ca biologici, furnizează componentele funcționale ale unui regim
terapeutic regenerativ. Autolog sau alogeneic, rezident sau ectopic, celulele stem mențin un
potențial autonom de reînoire și răspund la semnalele de ghidare pentru a se diferen ția în țesuturile
de înlocuire. Prin vindecarea unei leziuni, celulele stem au capacitatea de a vindeca leziunile
țesutului subiacent prin formarea de novo a structurii și func ției corespunzătoare.
Restaurarea țesuturilor bolnave oferă un avantaj terapeutic susținut în condiții, variind de la bolile
congenitale la pat ologiile dobîndite, legate de vî rstă. Rezultatul depinde de aptitudinea populați ei
de celule stem pentru a asigura o reparație maximă, specifică pentru țesuturi și producerea unui
mediu de îngrijire în țesutul bolnav care permite e xecutarea reparației. Dincolo de restabilirea
structurii și a funcției, medicina regenerativă deschide o cale pentru prevenirea și întîrzierea
progresiei bolii prin reparații profilactice. Celulele stem furnizează o platformă unică pentru
selectarea, ghidarea și ingineria caracteristicilor celulare necesare pentru o toleranță sporită,

8
precum și tratarea efici entă sau prevenirea manifestării bolii. Prin anticiparea nevoilor țesuturilor
sensibile la boli, scopul medicinii regenerative devine repararea țesuturilor amenințate cu celule
tolerante la stres pentru a preveni deteriorarea ireversibilă. Terapia regenera tivă preemptivă
necesită capacitatea de a prezice susceptibilitatea bolii bazată pe profilaxia moleculară la primele
etape pentru a ghida intervențiile adecvate și în timp util bazate pe celule stem. Traducerea în
aplicații clinice necesită înființarea une i comunități de medicină regenerabilă care să poată
descoperi soluții de tratament personalizate. Această forță de muncă multidisciplinară specializată
va fi capabilă să integreze noua știință a embriologiei, imunologiei și biologiei celulelor stem în
bioinformatică și platforme de medicină de rețea, asigurînd implementarea strategiilor terapeutice
de reparare în algoritmi individua lizați de management al bolii [14,15 ].
Deși bioprint -ul țesuturilor și organelor este încă în fază incipientă, multe studii au furnizat
dovada conceptului. Cercetătorii au folosit imprimante 3D pentru a crea un menisc, disc
intervertebral, cartilaj, os, ureche, artificial. Cui și colegii săi au aplicat tehnologia de imprimare
3D pentru a repara cartilajul articular uman. Wang et al., a folosit tehnologia de bioprint 3D pentru
a depune celule în diferite hidrogeluri biocompatibile pentru a produce un ficat artificial. Medicii
de la Universitatea din Michigan au publicat un studiu de caz în New England Journal of Medicine,
care rapo rtează că utilizarea unei imprim ante 3D și imaginile CT a căilor respiratorii ale
pacientului le -au permis să producă o imitație precisă, bioresorbabilă traheală care a fost
implantată chirurgical la un bebeluș cu traheobronhomalacie.
O serie de companii de biotehnologie s -au concentrat pe crearea de țesuturi și organe pentru
cercetarea medicală. Este posibil să se examineze rapid noi potențiale de medicamente terapeutice
pe țesutul pacientului, reducînd în mare măsură costurile de cercetare și timpul. Oamenii de știință
de la Organovo dezvoltă benzi de țesut hepatic imprimat în acest scop, în curî nd, se așteaptă ca
materialul să fie suficient de avansat pentru a fi utilizat în screeningul noilor tratamente [7,13].

9
I.Generalități
1.1. Istoric
Istoria tipăririi 3D a înce put la începutul anilor 1980, cî nd inve ntatorul, Charles Hull, a
descoperit fenomenul de "stereolitografie". Hull lucra pentru o companie care producea lămpi
ultravio lete pentru uz casnic. S -a gîndit la ideea de a folosi lumina UV într -un mod nou, pentru
a transforma componente create de un software de proiectare asistată de calculator în obiecte 3D.
Hull a descoperit fotopolimerii și substanțe pe bază de acril care se întăresc atunci când sunt expuse
la lumină UV. Odată ce a descoperit acest lucru, a construit o mașină care avea un laser UV pentru
a grava straturile de acril în forme și a suprapus straturile pentru a forma un obiect. Una dintre
principalele provocări pentru Hull a fost scrierea codului pentru a indica imprimantei cum să
gravioneze straturile acrilice, așa că a rămas în forme foarte simple. După ani de cerce tări și
experimentări, Hull a vîndut prima imprimantă 3D pentru 100.000 de dolari în 1988.
1839 – Formularea teoriei celulare și realizarea faptului că celulele sunt elementele de bază ale
vieții.
1930 – Se creează primele di spozitive de calcul.
1978 – S-au descoperit celule stem.
1980 – Proliferarea computerelor personale și inventarea microprocesoarelor.
1984 – Charles Hull invente ază prima imprimantă 3D, permițî nd crearea de obiecte 3D tangibile
din datele digitale.
1990 – Proliferarea supercomputer elor de multe ori mai rapid decî t computerele personale.
1996 – Descoperirea faptului că agregatele celulare individuale pot fi aranjate și că ar putea fuziona
și auto -asambla pentru formarea de noi structuri combinate.
1998 – Biologul James Thompson a dezvoltat primele linii de celule stem umane.
1999 – Primul organ implantat în laborator.
2000 – Domeniul medical începe prin utilizarea tipăririi 3D.
Anii 2000 – Proliferarea comput erelor cuantice, mult mai rapide decî t supercomputerele.
2003- Thomas Boland creează primul bioprinter.
2003 – Finalizarea cartografierii computerizate a genomului uman din punct de vedere fizic și
funcțional.
2006 – Dr. Shinya Yamanaka primește premiul N obel pentru descoperirea revoluționară că celulele
mature adul te pot fi reprogramate înapoi intr -o sta re de celule stem, confirmînd că diferențierea
celulară n u este unidirectională.

10
2006 – Este implantată vezica urinară crescută în laborator.
2009 – Primele vase de sî nge sunt bioprintate 3D.
2010 până în present -Progr esele suplimentare în tehnologia de imprimare 3D permit producția de
oase, cartilaj, urechi, conducte aeriene, vase sanguine, țesuturi și chiar organe simple [17].
1.2. Aplicații medicale a printării 3D
Aplicațiile medicale pentru tipărirea 3D se extind r apid și sunt de așteptat să revo luționeze
asistența medicală. Utilizările medicale pentru imprimarea 3D, atît actuale cît și potențiale, pot fi
organizate în mai multe categorii largi, printre care: fabricarea țesuturilor și a organelor, crearea
de proteze personalizate, imp lanturi și modele anatomice, cercetarea farmaceutică privind formele
de dozare, livrarea și descoperirea medicamentelor.
Aplicarea tipăririi 3D în medicină poate oferi multe beneficii, printre care:
-personalizarea produselor medicale, medicamentelor și echipamentelor;
– eficiența costurilor;
-productivitate crescută ;
-democratizarea proiectării și fabricării;
– colaborare îmbunătățită
Cu toate acestea, ar trebui să fie avertizat că, în ciuda progreselor recente semni ficative
care im plică imprimare a 3D, provocările notabile știi nțifice și de reglementare rămî n și cele mai
transformatoare aplicații pentru această tehnologie ce vor avea n evoie de timp pentru a evolua
[16,18 ].
1.2.1 . Bioprintarea de celule și țeuturi
Eșecul de țesut sa u de organe datorat îmbătrânirii, bolilor, accidentelor și defectelor
congenitale este o problemă medicală critică. Tratamentul curent pentru insuficiența organelor se
bazează în cea mai mare parte pe transplanturi de organe de l a donatori vii sau decedați. Cu toate
acestea, există o lipsă cronică de org ane umane pentru transplant . O problemă suplimentară este
că transplantul de organe implică sarcina adesea dificilă d e a găsi un donator potrivit.
Această problemă ar putea fi eliminată prin utilizarea celule lor luate de la propriul corp al
pacientului cu transplant de organe pentru a const rui un organ de înlocuire. Aceasta ar reduce la
minimum riscul respingeri i țesuturilor și necesitatea de a lua imunosupresoare pe toată durata
vieții. Deși, încă în fază inc ipientă, bioprint -ul 3D oferă av antaje importante suplimentare ( plasarea
celulară foarte precisă ; controlul digital de mare viteză, rezoluție, concentrație celulară, volumul
picăturilor și diametrul celulelor tipărite ).

11
Tipărirea pe organe beneficiază de t ehnologia 3D de imprimare pentru a produce celu le,
biomateriale încărcate cu celule individual sau în tandem, strat cu strat, creî nd direct structuri 3D
asemănătoare țesuturilor.Sunt disponibile diferi te materiale pentru a construi schem e, în funcție
de fo rța dorită, porozitatea și tipul de țesut, cu hidrogeluri , considerate de obicei cele mai potrivite
pentru producerea țesuturilor moi . Capacele de imprimare multiple pot fi folos ite pentru depunerea
diferitor tipuri de cel ule (organe specifice, vas de sî nge, celule musculare), o caracteristică
necesară pentru fabricarea țesutu rilor și organelor întregi.
A apărut un proces de biografie a organelor:
1) Creearea unui plan al unui organ cu arhitectura sa vasculară;
2) Generarea unui plan de procesare a bio grafiei;
3) Izolarea celulelor stem;
4) Diferențierea celulelor stem în celule specifice organelor;
5) Pregătirea rezervoare lor bio-biotice cu celule specific e organelor, celule sanguine, medii de
suport și să le încarce în imprimantă;
6) bioprintare a;
7) plasarea organului bioprintat într-un bioreactor înainte de transplant [24,27,30 ].
1.2.2 . Bioprintarea de organe vascularizate
Progresele studiilor privind bioprint -ul au fost realizate cu s ucces, dar organele care au fost
produse sunt miniaturizate și relativ simple. De asemenea, ele sunt adesea avasculare, aneurice ,
subțiri sau goale și sunt hrănite prin difuzie de la vasculatura gazdă. Cu toate acestea, atunci cî nd
grosimea țesutului f abricat depășește 150 -200 micro metri, depășește li mita pentru difuzia de
oxigen dintre țesutul gazdă și cel transplantat. Cele mai multe organe necesare pentru transplantare
sunt groase și complexe, cum ar fi rinichii, ficatul și inima.
Celulele din aceste structuri mari de organe nu își pot menține func țiile metabolice fără
vascularizare, care este furnizată în mod normal de către vasele sanguine. De aceea, vasculatura
funcțională tr ebuie să fie bioprintată în organe pentru a furniza celulelor oxigen , nutrienți, factori
de crește re, precum și îndepărtare a deșeurilor . Deși abordarea tradițională a ingineriei tisulare nu
este acum capabilă să creeze organe vasculare complexe, bioprinting -ul arată mari promisiuni în
rezolvarea acestei limitări critice. Plasarea precisă a mai multor tipuri de celule este nece sară
pentr u fabricarea organelor complexe și pentru construirea simultană a sistemului vascular sau
microvascular integrat care este critic pentru funcționarea acestor organe .Imprimantele 3DP sunt
considerate cele mai promițătoare pentru această utilizare . Cu toate acestea, diferite tehnici de
imprimare 3D și materiale au fost aplicate cu succes pentru a crea vascularizația la fel de simplu

12
ca un singur canal, precum și geometrii mai complexe, cum ar fi canalele bifurcate sau ramificate.
Recent, colaborato rii unei rețele de instituții aca demice , inclusiv Universitatea din Sydney,
Universitatea Harvard, Universitatea Stanford și Institutul de Tehnologie din Massachuset ts, au
anunțat că au bioprintat o rețea funcțională și perfuzabilă de capilare, o realizare care reprezintă
un pas semnificativ spre depășirea acestei problem[ 27,30 ].
1.2.3 . Fabricarea de i mplanturi și proteze personalizate
Implanturile și protezele pot fi realizate în aproape orice geometrie imaginabilă prin
traducerea de scanări cu raze X, M RI sau CT în fișiere digitale de tip 3D. În acest fel, imprimarea
3D a fost utilizată cu succes în domeniul sănătății de îngrijire a pielii și a implanturilor chirurgicale,
uneori în decurs de 24 de ore. Această abordare a fost utilizată pentru fabricarea implanturilor
dentare, spinale și de șold. Abilitatea de a produce rapid implanturi și proteze personalizate rezolvă
o problemă clară și persistentă în ortopedie, unde implanturile standard nu sunt adesea suficiente
pentru unii pacienți, în special în cazu ri complexe. Anterior, chirurgii aveau necesitate să efectueze
operații de grefă osoasă sau să utilizeze bisturiul pentru a modifica implanturile prin răzuirea
bucăților de metal si plastic intr -o formă si mă rime potrivită . Acest lucru est e valabil și în
neurochirurgie, c raniul are formă neregulată , deci este greu d e standardizat .
Au existat multe alte succese comerciale și clinice în ceea ce privește imprimarea 3D a
protezelor și implanturilor. O echipă de cercetare de la Institutul de Cercetare BIOMED di n Belgia
a implantat cu succes prima proteză mandibulară titanică imprimată 3D. Implantul a fost realizat
folosind un laser pentru a topi succesiv straturi subțiri de pulberi de titan. În 2013, Oxford
Performance Materials a primit aprobarea FDA pentru un implant cranian de polieterketoncetonă
(PEKK) imprimat 3D, care a fost implantat cu succes în acel an.
O altă companie, LayerWise, a produs implanturi imprimate din titan ortopedice,
maxilofacial e, spinale și dentare. O ureche protetică imprimată din pun ct de vedere anatomic,
capabilă să detecteze frecvențe electromagnetice, a fost fabricată folosind nanoparticule de siliciu,
condrocite și argint. Există o tendință crescătoare față de realiz area imprimării 3D dintr -o var ietate
de metale și polimeri și mai recent, implanturile au fost tipărite cu celule vii.
Imprimarea 3D a avut deja un efect transformator asupra producției d e aparate auditive. Astăzi,
99% dintre aparatele auditive sunt personali zate folosind imp rimarea 3D. Canalul auricular al
fiecăruia este în formă diferită, iar utilizarea tipăririi 3D permite pers onalizarea în mod eficient și
din pun ct de vedere al costurilor . Parantezele Invisalign sunt o utilizare comercială reușită a
tipăririi 3D, cu 50.000 tipărite zilnic. Aceste brațe ortodontice imprimate 3D, detașabile, sunt
realizate la comandă și unice pentru fiecare utilizator.Acest produs oferă un bun exemplu pentru

13
modul în care imprimarea 3D poate fi utilizată eficient și profitabil de a face eleme nte simple,
personalizate și complexe [19].
1.2.4 . Construirea m odelelor anatomice pentru pregătirea preoperatorie
Variantele și complexitățile individuale ale corpului uman fac utilizarea modelelor tipărite
3D ideale p entru prepararea chirurgicală. Utilizarea modelelor tipărite 3D pentru formarea
chirurgicală este, de asemenea, preferabilă formării pe cadavre, care prezintă probleme în ceea ce
privește disponibilitatea și costurile. Cadavrele, de asemenea, adesea nu au patologia adecvată,
astfel încî t acestea oferă ma i mult o lecție în anatomie decî t o reprezentare a unui pacient
chirurgical. Modelele neuroanatomice tipărite 3D pot fi deosebit de utile pentru neurochirurgi prin
furnizarea unei reprezentări a unora dintre cele mai complicate struct uri din corpul uman . Relațiile
complicate, uneori acoperit e, între nervii cranieni, vase , structurile cerebrale și arhitectura
craniului poate fi dificil de interpretat doar pe baza imaginilor 2D radiografice. Chiar și o mică
eroare în navigarea acestei anatomii complexe poate avea consecințe potențial devastatoare. Un
model 3D realist care reflectă relația dintre o leziune și structurile normale ale creierului poate fi
de ajutor în deter minarea celor mai sigure coridoare chirurgical e. Deformările spinale complexe
pot fi, de asemenea, studiate mai bine prin utilizarea unui model 3D. Chirurgii de la Spitalul Kobe
din Japonia au folosit modele tiparite 3D pentru a planif ica transplanturile hepatice . Aceste modele
3D sunt fabricate din rășini acrilice parțial transp arente, cu costuri reduse sau din alcool polivinilic
care au conținut și textură similară cu țesuturile vii. Alți chirurgi au folosit un model 3D tiparit de
aortă calcificată pentru planificarea chirurgicală a eliminarii plăcii. O cale aeriană pentru un sugar
prematur a fost, de asemenea, reconstruită pentru a studia livrarea medicamentulu i cu aerosoli în
plămîni [20].
1.2.5 . Aplicarea în stomatologie
Printarea 3D în domeniul stomatologiei poate fi realizată la o rezoluție foarte fină, cu
înalțimea stratul ui depus de 0.15 mm, pentru orice mandibulă sau maxilar scanate 3D, acestea fiind
gata chiar și în aceeaș i zi. Modelele printate 3D nu pot fi folosite pentru a putea înlocui dantura
unui pacient, însa, de exemplu, un maxilar printat 3D poate fi folosit în scop educațional sau ca
bază de observație pentru noile operații. De asemenea, se mai pot printa prototipuri pentru diverse
aparate ortodontice [19].
1.2.6 . Fabricarea protezelor externe pentru mîini și picioare
Protezele pot fi create mai ușor acum cu a jutorul printării 3D deoarece apare avantajul de
a găsi o proteză care se potriveste exact cu nevoile pacientului. Ortezele pentru susținerea
diferitelor membre fracturate se pot, de asemenea, printa 3D, aici fiind inclusă orteza dinamică

14
pentru degete, or teza de mînă cu fixarea policelui, orteze pentru fixarea încheieturii mînii sau
pentru cot. Ortezele mai mari se pot proiecta din părti componente la indicațiile medicului
specialist și se pot uni apoi dacă situația o cere.
Pentru ortezele de sold, genunc hi, gleznă, picior care necesită preluarea de greutate,
ortezele cu piese metalice se pot combina cu cele printate 3D din plastic rezistent.
In cazul printă rii 3D a ghetelor ortopedice s-a realizat un real progres datorită faptului ca acum se
pot executa cu ajutorul imprimarii 3D tălpi foarte rezistente, di n plastic intr -o singură bucată sau
cu mici găuri pentru a evita transpiraț ia piciorului. Cu ajutorul scanării 3D combinată cu modelarea
3D se pot executa exact tălpile ortopedice necesare piciorului pac ientului, eliminîndu -se
disconfortul unor tălpi care nu mai țin cont de mărimea piciorului sau de tipul de afecțiune.
O astfel de talpă ortopedică se poate realiza în mai puțin de o zi, fiind proiectată sub îndrumarea
medicului specialist [19,20 ].
1.2.7 . Elaborarea m ateriale lor didactice
Foarte răspîndită în ultima perioadă este printare a 3D a organelor umane sau animale în
forma lor reală sau în secț iune pen tru studiu in cadrul universitaților de medicină , biologie,
bioingin erie sau cabinetelor medicale. În domeniul educaț ional se pot printa 3D diferite
component e ale corpului uman, de la părț i componente ale scheletului uman pîna la reprezentă ri
exacte ale organelor etc. Prin folosirea printării 3D în cadrul medicinei se pot obț ine: prototipuri
pentru pr oduse medicale si stomatologice, inclusiv dispozitive dentare, ghiduri ortopedice
chirurgicale, proteze auditive [18].
1.2.8 . Aplicații farmaceutice
Tehnologiile 3D de imprimare sunt deja utilizate în cercetarea și fabricarea farmaceutică și
promite să f ie transformative. Avantajele imprimării 3D includ controlul precis al dimensiunii și
dozei picăturilor, reproductibilitatea ridicată și capacitatea de a produce forme de dozare cu
profiluri complexe de eli berare a medicamentului. Scopul dezvoltării medica mentului este
creșterea eficacității și scăderea riscului de reacții adverse, obiectiv care poate fi realizat prin
aplicarea tipăririi 3D pentru a produce me dicamente personalizate. Farmaciștii ar putea analiza
profilul farmacogenetic al pacientului, precu m și alte caracteristici cum ar fi vî rsta, rasa sau sexul,
determinîn d o doză optimă de medicamente. Un farmacist ar putea apoi să imprime și să distribuie
medicamentele personalizate printr -un sistem automat de imprimare 3D. Dacă este necesar, doza
ar pu tea fi ajustată în continuare pe baza răspunsului clinic.

15
Imprimarea 3D are, de asemenea, potențialul de a produce medicamente personal izate în
formulări complet noi cum ar fi pastile care includ mai multe ingrediente active, fie ca un singur
amestec, fi e ca tablete multistratificate sau multireservoare imprimate. Imprimantele 3D au fost
deja utilizate pentru a produce multe noi forme de dozare, cum ar fi: microcapsule, matrice
extracelulare sintetice pe bază de hialuronan, micropatterni imprimate cu anti biotice, planșe de
sticlă bioactivă, nanosuspensii și dispozitive de eliberare a medicame ntelor cu mai multe straturi.
Formulările de utilizate în imprimarea medicamentului 3D au inclus o varietate de ingrediente
active cum ar fi: medicamente antiinflamato are steroidiene, acetaminofen, teofilină, cofeină,
vancomicină, ofloxacină, t etraciclină, dexametazonă, acid folic și altele. Ingredienții inactivi
utilizați în tipărirea medicame ntului 3D au inclus: acid lacti co-glicolic, etanol -dimetilsulfoxid,
surfactan ți (cum ar fi Tween 20), Kollidon SR, glicerin ă, metanol, acetonă și altele [20,22 ]
1.2.9 . Modele prenatale
Această tehnologie este dedicată atît părinților cît și medicilor, ea ajutînd la planificarea
operațiilor complicate și periculoase prin printarea u nor modele 3D generate de sonograme,
tomografii sau ecografii. Datorită avansării tehnologiei, în prezent durează doar cîteva minute
pentru a crea un astfel de model. În timp ce aceste aplicații salvează vieții și contribuie la progresul
medicinii în modur i pe care nimeni nu le -ar fi putut prezice, ele sunt folosite cu impact emoțional,
permițînd mamelor nevăzătoare să “simtă” ecografia bebelușilor lor. O clinică privată din
Lancashire, UK a început să ofere memento -uri ale bebelușilor nenăscuți, bazate pe ecografiile
prenatale. [19]
1.3. Clasificarea Biomaterialelor
1.3.1 . Clasificarea pe baza sursei de material
1.Naturale: proteine – colagen, gelatină, elastină, fibrin; – polizaharide – celuloză, chitină, glucoză,
amidon ; -derivate din țesut uri-valvule car diace, vase de sî nge, ficat, celule stem, celule
hematopoietice, fibroblaști, osteoblaști.
Autograft – țesut transplantat dintr -o altă parte a corpului aceluiași individ ; Alogrefa – de la un
donator de aceeași specie ; Xenograft – de la un donator de o sp ecie diferită ; Isograft – de la gemene
identice
2. Sintetice Metale – Titan și aliajele sale, cobalt , cupru, otel inoxidabil , nichel, aur, platina, tantal,
niobiu, molibden,tungsten. Ceramică – oxid de aluminiu, calciu, fosfați, hidroxiapatită , zicroniu,
porțelan , carbon. Polimeri sintetici – nailo n, cauciuc siliconic, polyester, acid polilactic, acid

16
poliglicolic, poilesteri, poliuretani, acril, nylon. Compozite -cupru -cobalt -molibden , aluminiu –
zicroniu, trietilenglicoldimetacrilat, etc. Hidrogeluri ; Polim eri biodegradabili – polihidroxivalatul,
polihidroxichexanoatul,polibutilen succinat, policaprolactonă, polianhidride, alcool polivinil
colagen, elastină, albumină, fibrină, polizaharide [1,2].
1.3.2 . Clasificarea bazată pe biocompatibilitat
Biocompatibili tatea se referă la capacitatea unui material de a efectua un răspuns adecvat
al gazdei într -o situație specific ă(Hobkirk, 1988). În general, pentru aplicațiile in vitro,
biocompatibilitatea necesită ca materialul în sine să nu dăuneze proliferării celulare și are
capacitatea de a asigura legarea adecvată cu celulele(Williams 2008).
Pentru aplicațiile in vivo, biocompatibilitatea adaugă cerința ca materialul să poată fi degradat sau
integrat cu ECM -urile celulelor fără a genera subproduse dăunătoare sau car e au interacțiuni
negative cu celulele (Williams 2008).
Se clasifică în 3 grupuri:
1. Bioinerte : se referă la orice material care o dată plasat în corpul uman are un minim
interactiv cu țesutu l înconjurător. Exemple din acestea sunt oțel inoxidabil, titan, aluminiu,
zirconiu parțial stabilizat și polietilenă. În general, se poate forma o capsulă fibroasă în
jurul bioinertului , prin urmare, se bazează pe biofuncționalitatea sa de integrare tisulară
prin implant.
2. Bioactive : se referă la un material care, după ce a fost plasat în corpul uman,
interacționează cu mediul înconjurător, o ase și în unele cazuri, chiar țesuturi moi. Acest
lucru are loc printr -o modifica re cinetică dependentă de timp și suprafață, declanșată de
implantarea lor în osul viu. O reacție de schimb ionic între bioactive, implantul și fluidele
corpului înconjurător duce la formarea unui apatit de carbonat b iologic activ pe implant
care este echivalent chimic și cristalogra fic cu faza minerală în os. Prin exemplele acestor
materiale sunt hidrox iapatita sintetică , sticla ceramică.
3. Bioresorbabil e: se referă la un material care, după plasarea în corpul uman începe să se
dizolve (resorbționat) și înlocuind încet țesuturile avansate (cum ar fi osul). Exemple
comune de materiale bioresorbabile sunt tricalciul fosfat și copolimeri de acid polilactic –
poliglicolic. Oxid de calciu, carbonat de calciu și gips sunt alte materiale comune care au
fost utilizate în ultimele trei decenii [1,2] .

17
1.3.3 . Clasificare după tip, avantaje și dezavantaje

Tip Avantaje Dezavantaje Aplicații
Metale
Aur, platină, titan, oțel,
crom, cobalt Ușor de fabricat, sterilizat
Rezistența ridicată Distrugerea aseptică
Modul de elasticitate
excesiv
Corozive Implanturi
ortopedice, șuruburi,
știfturi și plăci
Ceramică și compuși de
carbon Rezistență mare la
material Ușor se supune
mucegaiului Implanturi ortopedice
bioactive
Săruri de fosfat de
calciu, sticlă, oxizi de
aluminiu și titan Biocompatibilitate
Rezistență la coroziune
Modul de elasticitate
excesiv
Implanturi dentare
Aparate de audiție

Polimeri Biodegradabil itate
Biocompatibilitate
Ușor formabile si
disponibile
Dificil de sterilizat Plante mecanice
pentru țesuturi
Proteze
Policaprolactone
policarbonați,
poliuretani
Polimetilmetacr ilat Rezistență mecanică
adecvată
Dificil de sterilizat
Sisteme de livrare a
medicamentelor
Compozite de umplere
dentară, ciment de
oțel,metacrilat de me til
armat cu f ibre de
carbon, polietilenă . Proprietăți mecanice
excelente,
Rezistente la coroziune Costisitoare
Metode de fabricare
laborioase Implanturi ortopedice
poroase
Plăci dentare
Catetere și mănuși din
cauciuc

1.4. Caracteristica și proprietățil e biomaterialelor
Imprimarea tridimensională are un potențial semnificativ ca metodă de fabricare în crearea
de schele pentru ingineria tisulară. Aplicațiile de imprimare 3D în domeniul medicinei
regenerative și a ingineriei țesuturilor sunt limitate de va rietatea de biomateriale care pot fi utilizate
în această tehnologie. Mulți cercetători au dezvoltat noi biomateriale și compoziții care să le
permită utilizarea în metode de imprimare 3D. Avantajele schelelor de fabricație folosind tiparirea

18
3D sunt numer oase, incluzand abilitatea de a crea geometrii complexe, porozitați, co -cultura
celulelor multiple si încorporarea factorilor de creștere. Biomaterialele utilizate în tipărirea 3D
sunt clasificate în ceramică, polimeri și compozite. Datorită naturii metode lor de imprimare 3D,
cea mai mare parte a ceramicii sunt combinate cu polimeri pentru a îmbunătăți imprimabilitatea
lor. Polimerii pe bază de biomateriale sunt imprimate 3D în cea mai mare parte folosind imprimare
pe bază de extrudare și au o gamă mai larg ă de aplicații în medicina regenerativă.
Scopul ingineriei tisulare este de a produce organe funcționale și viabile. Orice leziune a
unui țesut dincolo de această dimensiune critică necesită suport extern. Această abordare de
susțin ere a regenerării țesuturilor este deseori menț ionată ca inginerie tisulară (IT) sau medicină
regenerativă (MR ).
Suporturile externe se numesc schele. Aceste schele creează o platformă pentru ca celulele
să migreze c ătre locul de acțiune și formînd țesut nou. Prin urmare, schel ele joacă un rol important
în IT și MR . Aceste schele sunt adesea încărcate cu factori de creștere pentru a accelera
diferențierea celulelor la tipurile preferate de linii pentru a promova formarea de țesuturi noi.
Compoziția fizică și chimică a schelei este critică pentru viabilitatea celulară și pentru proliferarea
celulelor.
Există doi factori critici care modelează utilizarea schelei: alegerea biomaterialului pentru
a cre ea o schelă și metoda de fabricare. S -au efectuat multe cerc etări privind modificarea și crearea
de noi biomateriale. Biomaterialele sunt definite ca orice materiale care interferează cu sistemele
biologice. Biomaterialele sunt clasificate pe baza mai multor criterii, cum ar fi compoziția chimică
și fizică, biodegr adabilitatea, tipul de origine ș i generațiile de modificări [31,32 ].
În funcție de țesutul țintă, se face alegerea biomaterialului. În ultimii ani, o atenție deosebită a fost
acordată biomaterialelor biodegradabile inginerice.
Clasa ceramică a biomateria lelor are componente principale compușii metalici anorganici
și sărurile de calciu. Aceste biomateriale au fost utilizate în principal în aplicațiile ortodontale.
Polimerii sunt utilizați în IT datorită asemănării lor cu țesuturile conjunctive. Clasa compo zită de
biomateriale sunt amestecurile de ceramică și polimeri. Ace ste compozite au aplicații în IT
ortopedice și dentare.
Polimerii de origine naturală și sintetică sun t utilizați pe scară largă în IT și MR .
Biomaterialele naturale, cum ar f i colagenul, chitosanul, acidul hialuronic, alginatul etc., sunt
utilizate pe scară largă datorită biodegradabilității, biocompatibilității și disponibilității abundente .
Degradarea biomaterialelor este una din caracteristicile importante pentru polimerii disponibili în

19
mod natural. Deoarece aceste biomateriale sunt prezente în matricea extracelulară (ECM), celulele
au o bună compatib ilitate și răspuns de creștere.
Colagenul este unul dintre cele mai răspândite biomateriale naturale din schele în diverse
aplicații. Natura omniprezentă a acestor proteine permite utilizarea lor în diferite specii fără reacții
imunogene . Mai multe materiale pe bază d e colagen sunt disponibile sub diferite denumiri
comerciale, cum ar fi Zyplast, Zyderm, Colagen Meniscal Implan t, Contigen etc. Un al doilea
material de schelărie natural utilizat în mod obișnuit este chitosanul. Structura chimică a
chitosanului este similară cu o altă moleculă ECM, acidul hialuronic. Rata de degradare a acestui
biomaterial poate fi controlată de g radul de acetilare. Alte biomateriale na turale care se utilizează
în MR și IT includ alginat ul, gelatina, agaroza și acidul hialuronic [3 3].
Biomaterialele sintetice sunt fie biomateriale naturale modificate, fie complet sintetice.
Aceste biomateriale ofer ă opțiuni de biomateria le degradabile și nedegradabile.
Sunt utilizate pe scară largă biomateriale sintetice nedegradabile, cum ar fi derivații de polietilenă,
poli (tetrafluoretilenă), poli (metil) acrilați, poliacrilamide , polieteri, polisiloxani și poliuretani.
Multe implanturi ortopedice , catetere și dispozitive de fixare a fr acturilor sunt fabricate utilizî nd
aceste biomateriale nedegradabile.
Clasa biomaterialelor degradabile includ poliesteri, poli (a -hidroxi acizi), polilactoni,
poliortoesteri, policarbonați, polianhidride și polifosfazene. Aceste biomateriale sintetice sunt
utilizate nu numai ca schele, ci și ca sisteme de distribuire a medicamentelor. Astfel, aceste
biomateriale pot fi adaptate la cinetica de degra dare definită împreună cu ratele de eliberare a
factorului de creștere dorit [ 34]. Două tipuri de constructe sunt tipărite 3D pentru TE și RM:
schelele acelulare care conțin componente biologice și schelele încărcate cu c elule pentru mimica
țesuturilor .
Biomimicria, auto -asamblarea autonomă și blocurile de mini-țesături sunt cele trei
abordări majore utilizate în bioprint -ul 3D. În abordarea tipului de biomimicrie, componentele
celulare sunt ar anjate pentru a imita un țesut viu, în timp ce în auto -asamblare autonomă,
componentele embrionare celulare timpurii sunt folosite pentru a produce proprii le lor ECM,
semnalizare și arhitectură celulară [36].
Scopul IT este de a crea organe funcționale din celulele proprii ale pacienților. Acest proces
nu este o sarcină simplă, deoarece implică mai mulți factori ai fiziologiei umane, cum ar fi
cultivarea mai multor tipuri de celule, vasculatura, inervație și interacțiuni cu țesuturile din jur.
Aceste provocă ri sunt cercetate și se dezvoltă noi strategii p entru depășirea acestor factori [38].

20
Aceste schele sunt modificate chimic și fizic în timpul procesului de fabricare pentru a
răspunde nevoilor specifice, cum ar fi biodegradabilitatea, porozitatea, dimensiu nea, forma și
bioactivitatea. Aceste cerințe pot varia în funcție de natura biomaterialelor, de procesul de fabricare
și de țesutul țintă. După realizarea schelei cu proprietățile dorite, schela poate fi însămînțată cu
celule și cultivată in vitro pentru a crea țesutul dorit sau poate fi plasată în interiorul corpului iar
celulele gazdă să infiltreze schela. Factorii de creștere, hormonii și indicațiile chimice sunt
esențiale în ambele aceste abordări deoarece definesc diferențierea celulelor și funcționali tatea
țesutul ui cultivat.
Principala constrîngere pentru utilizarea biomaterialelor în IT și MR este capacitatea sa de
a imita ECM care susțin e viabilitatea și funcționalitatea celulară. Caracteristicile biomaterialelor
care trebuie luate în co nsiderare s unt chimia suprafeț , reactivitatea suprafeței, rugozitatea
suprafeței, sarcina de suprafață, unghi ul de contact și rigiditatea [39 ]. Aceste proprietăți, la rîndul
lor, determină interacțiunile celulă -biomaterial și interacțiunile celulă -celulă. Aceste inte racțiuni
celulare sunt cheia atașamentului celular, viabilității și diferențierii, care determină succesul
schelei.
Cîteva dintre premisele fizico -chimice importante pentru biomateriale includ
supraviețuirea celulelor, inducerea diferențierii, promovarea adeziunii celulare, stimularea
răspunsului celular, capa citatea de a furniza terapeutic , biocompatibilitatea, biodegradabilitatea,
adaptabilitatea în procesul de fabricare, rezistența mecanică, stabilitatea direcți onală și
sterilizabilitatea [40 ].
Biomate rialele nu numai că oferă suport fizic pentru atașarea celulară, ci și pentru a furniza
agenți terapeutici, cum ar fi medicamente, proteine, factori de creștere și indicații chimice. Scopul
schelelor și biomaterialelor este de a susține proliferarea și fu ncția celulelor. Aceasta conduce la
etapa următoare de introducere a celulelor pe schele. Abordările convenționale pentru adăugarea
de celule la schele includ șansele de însămînțare cu celulele dorite. Suspensia de celule în mediul
de creștere este adăugat ă pe suprafața schelei și este de așteptat migrarea celulelor în volumul
schele i. Sur sa celulelor care trebuie însămî nțate depinde de țesutul țintă. Celulele stem și celulele
stem pluripotente sunt utilizate pe scară largă datorită capacității lor de a se diferenția în linii
celulare specifice în funcție de stimul.
Celulele stromale ale măduvei osoase (BMSC), celulele stromale mezenchimale (MSCs)
și celulele stem di n lichidul amniotic sau placentă sunt celule prospective bune pentru fabricarea
organelor.

21
Schele pentru IT au fost fabricate folosind imprimare a 3D cu o gamă largă de biomateriale.
Aceste biomateriale au o diversitate mare în proprietățile lor chimice, mecanice și biolog ice.
Schelele pentru oase au seturi complet diferite de cerințe în comparaț ie cu țesuturile co njunctive.
Schele pentru oase trebuie să aibă proprietăți mecanice similare osului uman, care, din nou,
depinde de tipul și locația osului. De exemplu, oasele corticale au o rezistență mare la compresiune
de 100 MPa, în timp ce oasele sp ongioase au o rezistență medie la compresiune de 3,9 MPa. În
afară de proprietățile mecanice, proprietățile histologice trebuie, de asemenea, să fie similare.
Polimerii și alte biomateriale sunt adăugate la aceste schele pentru a imita ECM găsite în țesutu l
osos pentru a îm bunătăți proliferarea celulelor [4].
Materialele polimere din bioma teriale naturale și sintetice sunt utilizate în principal pentru
a pregăti modele medicale anatomice și schele biodegradabile. Chitosanul, colagenul și fibrina
sunt materia lele polimerice medicale utilizate pe scară largă. Acești polimeri au compatibilitate
excelentă, favorizează adeziunea și proliferarea celulară și mențin fenotipurile celulare, deși ele se
pot deforma cu ușurință, rezultî nd o rezistență mecanică slabă. For ma, masa moleculară relativă și
timpul de degradare a materialelor polimerice sintetice cum ar fi PLA, PV A și policaprolactona
(PCL) pot fi controlate cu precizie. Cu toate acestea, suprafețele polimerilor nu dispun de locuri
de recunoaștere pentru adeziu nea celulară, conducî nd la distribuția eterogenă a celulelor și
pierderea celulară. Prin urmare, performanța mecanică, fluiditatea și rugozitatea suprafeței
polimerilor trebuie îmbunătățite pentru a fi utile în procesele de imprimare și în implanturile
medicale. [30]
Yue și colab. au integrat funcții mai complexe în polimeri. După prepararea rășinilor
compozite antimicrobiene, au descoperit că implanturile imprimate 3D antibacteriene ucid
bacteriile la contact fără a afecta celulele umane și, prin urmare, a r putea fi folosite în cele din
urmă pentru a înlocui umpluturile dentare tradiționale. Mai mult decît atî t, metoda utilizată pentru
polimerii antimicrobieni de tipărire 3D poate fi transferată cu ușurință în alte aplicații nonmedicale,
cum ar fi ambalarea produselor alimentare, purificarea apei sau chiar fabricarea jucăriilor pentru
copii.
Materialele ceramice (în principal HA și TCP) sunt utilizate pe scară largă pentru îmbinări
artificiale sau implanturi dentare, datorită caracteristicilor lor fizico -chimice stabile,
biocompatibilității ridic ate și osteoconductivității . Ele sunt, de asemenea, materiale dentare ideale
datorită formelor și dimensiunilor lor controlabile și pot fi ușor colorate în timpul tipăririi 3D. HA
care este un tip de material ceramic și o componentă minerală cheie în țesutul osos și dinți, este
adecvată pentru prototipuri rapide, cum ar fi SLS și SLM în aplicații clinice. Noile biocompozite

22
ceramice resorbabile dezvoltate de proiectul UE intitulat RESTRUCERIE (adică, Biocompozite
ceramice resorbabile pentru aplicații ortopedice și maxilofac iale) vor fi disponibile în curî nd
pentru aplicații ortopedice și maxilo -faciale. Implantarea protezelor articulare tipărite 3D
personalizate va reduce foarte mult durerea p acientului, permițî nd în a celași timp o intervenție
chirurgicală minim invazivă. [40]
Comparativ cu metalele și polimerii, majoritatea ceramicii au un mecanism de consolidare
diferit și tensiuni reziduale evidente după sinterizare, care ar putea influența rezistența mecanică
și morfologiile porilor. Cercetările viitoare privind ceramica pe deplin densă ar trebui să se
concentreze asupra creșterii propri etăților lor biomecanice, a rezoluției de tipărire, a
biocompatibilității și a eliberării susținute a medicamentului .
Biomaterialele descrise mai sus au avantaje și dezavantaje în ceea ce privește utilizarea lor
în aplicații clinice; prin urmare, implantur ile integrează de obicei diferite materiale pentr u a obține
multiple funcții . De exemplu, trei tipuri de biomateriale (adică metal, polimer și ceramică) pot fi
utilizate pentru fabricarea schelelor poroase pentru a satisface cerințele implantului. Cercetă torii
au combinat Ti poros acoperit cu HA ca purtător cu BMP -2 prin gelatină pentru a pregăti cu succes
un material compozit poros 3D activ [15].
Progresul în materiale va accelera dezvoltarea tipăririi 3D în aplicațiile biomedicale. Pe
lângă materialele t radiționale existente, materialele cu formă de memorie (SMM), cunoscute și sub
numele de materiale inteligente, atrag o atenție considerabilă. SMM cu reversibilitate își pot
schimba forma sau proprietățile într -o manieră predefinită, su b stimuli externi sp ecifici . Un
implant personalizat este transplantat în rană și apoi își transformă forma atunci cînd temperatura,
presiunea sau cî mpul magnetic se modifică, pentru a se adapta la dimensiunile defectelor tisulare.
Astfel, materialele inteligente tipărite 3D prezintă un mare potențial pentru terapia minim invazivă
în aplicațiile biomedicale.
Materialele metalice sunt aplicate în principal pentru a pregăti implanturi permanente cum
ar fi implanturile ortopedice sau dentare care conțin oțel inoxidabil, aliaj de cobalt -crom, aliaj Ti
sau aliaj de tantal. Aceste compoziții de materiale metalice posedă o bună biocompatibilitate care
respectă standardele medicale. Materialele metalice biomedicale tipărite 3D au avantaje față de
implanturile tradiționale. Implanturile metalice tipări te 3D tind să aibă performanțe mecanice mai
bune. În plus, mediile de imprimare foarte controlate asigură o puritate ridica tă a pieselor
imprimate, menținî nd astfel caracteristicile dorite ale materialului. Mai mult, complexitatea de
proie ctare a produselor personalizate i mprimate 3D este redusă, permițî nd personalizarea
implanturilor cu comportamente mecanice similare cu cele ale osului sau ale dinților. Tratamentul

23
de suprafață, cum ar fi depunerea electrochimică, modificarea chimică și tratamentul termic
alcalin, este de obicei efectuat pentru a spori bioactivitatea implanturilor metalice poroase. [20]
Crearea de implanturi personalizate prin imprimarea 3D a materialelor metalice cu
tratament termic ulterior este benefică pentru obținerea proprietăților fizico -chimice dorite și
pentru a evita costurile suplimentare în îmbunătățirea citocompatibilității. Aliajele Ti -Nb sunt mai
eficiente pentru aplicațiile biomedicale, datorită unui modul de elasticitate foarte scăzut, a unei
biocompatibili tăți excelente, a unei rezistențe ridicate și a unui conținut sc ăzut de elemente
citotoxice . Pentru a reduce în continuare modulul de elasticitate pentru a minimiza impactul
negativ al ecranării de tensiune, tantal ul (Ta) poate fi adăugat ca element stabil izator în Ti.
Magneziul (Mg) are de asemenea un potențial mare pentru implanturi, datorită potențialului său
scăzut de coroziune, de a se degrada complet în organism . Mg este una din componentele esențiale
ale corpului uman pentru a promova proliferarea și diferențierea celulelor osoase.
Unele aliaje antibacteriene noi cu proprietăți mecanice viabile și biocompati bilitate, cum
ar fi CoCrWCu , au fost dezvoltate în continuare pentru a rezolva problema infecției bacteriene
sau a inflamației, deoarece Cu prezi ntă o activitate antimicrobiană bine cunos cută. Lu și colab.. au
investigat influența aliajelor pe bază de CoCr, care sunt utilizate pe scară largă în ortopedie și
stomatologie. CoCrW s -a verificat a fi ne -citotoxic și a permis celulelor să adere și să se prolifereze
pe suprafața studiată în timpul testului de viabilitate celulară. Testarea antibacteriană a confirmat
excelenta performanță antibacteriană împotriva E. coli care a rezultat din adăugarea unei anumite
cantități de Cu .[58]

24
II.Material și metode de cercetare
2.1. Tehnici și materiale folosite în printarea 3D
2.1.1. Modelarea prin extrutare FDM
-Principiul: Un material termoplastic este topit și așezat pe platforma de c onstrucție în strat -cu-
strat, pî nă când se formează obiectul.
-Materi ale: acrilonitril butadien stiren (ABS), acid polilactic (PLA), nailon, policarbonat (PC)
alcool polivinilic (PVA) , policaprolactonă (PCL).
FDM este cel mai comun și mai ieftin tip de tehnologie de fabricare a aditivilor. În această
tehnic ă, un filament t ermoplastic trecut printr -un cap de imprimare încălzit este așezat pe platforma
construită în mod strat -cu-strat, pî nă când se formează obiectul cerut.
MakerBot, Ultimaker, Flashforge și Prusa sunt unele dintre cele mai disponibile pe piață pentru
cele mai ieftine imprimante 3D. Aceste imprimante sunt limitate de varietatea materialelor utilizate
și produc obiecte de rezoluție inferioară. Sunt disponibile imprimante FDM scumpe, care pot folosi
diverse tipuri de materiale și pot imprima la mai mari rezoluții , cum ar fi imprimantele 3D
Stratasys. Imprimantele FDM pot găzdui mai mult de un cap de imprimare și, prin urmare, pot
imprima mai multe tipuri de materiale la un momen t dat. De obicei, printre aceste imprimante cu
mai multe capuri, unul din capul de impr imare poartă un suport de filament care poate fi ușor
îndepărtat sau dizolvat în apă. ABS este cel mai frecvent termoplastic polimer utilizat pentru
procesul FDM. PLA, nailon, policarbonat (PC) și alcool polivinilic (PVA) sunt unele dintre
celelalte filame nte de imprimare utilizate în mod obișnuit.
Polimerii pe bază de acid lactic, incluzî nd PLA și PCL, sunt bine cunoscuți pentru
proprietățile lor biocompatibile și biodegradabile și, prin urmare, sunt utilizate în mod extensiv
pentru aplicații medicale și farmaceutice. Primul pas este modelarea 3D dorită în secțiuni
transversale numite straturi (layere), cu ajutorul unei aplicații software dedicate. Tehnologia de
imprimare constă în trecerea unui filament dintr -un material plastic print r-o extrudare care
încălzește pî nă la atingerea punctului d e topire, aplicî nd apoi un strat uniform cu strat cu mare
precizie, pentru a imprima un model fizic 3D în conformitate cu fișierul CAD. Extrudorul este
încălzit pentru un plastic topi filament, deplasându -se atât pe or izontală, cât și pe verticală, sub
coordonarea unui număr de comandă numerică, controlat direct de aplicația CAM a imprimantei.
În deplasare, extrudorul depune un strat subțire de plastic de îngrijire la răcire se întărește imediat
și se leagă de stratul p recedent pentru a forma un model 3D dorit.

25
Pentru a preveni deformarea pieselor cauzate de răcirea bruscă a unui plastic, unele modele
profesionale de imprimante 3D au inclus o închisă cameră de construcție în care temperatura este
ridicată. Pentru modele le cu o geometrie complexă, tehnologia FDM necesită imprimarea cu
material suport care va trebui ulterior distărtat manual. [45]

F.1 Principiul de funcționare a unei imprimante FDM [45]

În plus, PLA și PCL se topesc la temperaturi scăzute, respe ctiv 175 ° C și 65 ° C, ceea ce
ușurează încărcarea medicamentelor fără a -și pierde bioactivitatea datorită degradării termice
Combinațiile de materia le, cum ar fi PCL / chitosan sau PC L / β -TCP (fosfat tricalcic) , sunt de
asemenea utilizate în procesul FDM pentru a spori proprietățile bioactive ale schelei. FDM are
capacitatea de a construi rapid, cu precizie dimensională și proprietăți mecanice excelente. În
medicină, FDM este utilizat pentru fabricarea dispozitivelor medicale personalizate specifice
pacientului, cum ar fi implanturi, proteze, modele anatomice și ghiduri chirurgicale. Diferiți
polimeri termoplastici sunt dopați cu o variet ate de agenți bioactivi, incluzî nd antibiotice,
chimioterapeutice , hormoni, nanoparticule și alt e doze orale .
Utilizînd această tehnologie, materialele nebiocom patibilabile, cum ar fi ABS sau
poliuretanul termoplastic (TPU), sunt utilizate pentru a crea modele medicale pentru planificarea
și simulările chirurgicale perioperatorii [ 45].
Filamentul este condus către extrudor
Extrudorul folosește cupru și un
sistem de strângere pentru a
extrage can tități precise de
filament. Bobina cu filamente
Un bloc de încălzire topește filamentul până
când atinge o temperatură la care poate fi
utilizat
Materialul extrudat este așezat pe model
acolo unde este necesar Filamentul încălzit este forțat să iasă
prin duza încălzită cu un diametru
mai mic.
Capul de imprimare este deplasat la poziți a corectă pe axele x,
y și z pentru plasarea materialului

26
În aplicațiile de inginerie ti sulară acest proces de tipărire 3D permite depunerea cu precizie
a celule lor, cu afectarea minimă a celulelor induse de proces. Avantaje precum depunerea precisă
a celulelor, controlul ratei de distribuție a celulelor și viteza de proces au sporit consider abil
aplicațiile acestei tehnologii în fabricarea sche lelor viabile .
O gamă largă de materiale cu vîscozități variabile și agregate cu densitate mare de celule
pot fi imprimate 3 D utilizînd această tehnică. O mare varietate de polimeri sunt în curs de cer cetare
pentru utilizarea în tehnologia de bioprinting. Polimerii n aturali, inclusiv colagenul , gelatina,
alginatul și acidul hialuronic (HA) și polimeri i sintetici, cum ar fi PVA și polietilenglicolul
reprezintă biochine pentru imprimarea 3D. Adesea, ace ști biocombustibili sunt post -procesați fie
prin reticulare chimică sau UV pentru a spori proprietățile mecanice ale structurilor. În funcție de
tipul de polimer utilizat în bioîncărcări, pot fi fabricate țesuturi biologice și schele de complexitate
variat ă. Sunt posibile mai multe capete de imprimare care transportă diferite tipuri de linii celulare
pentru imprimarea unei construcții complexe multicelulare, prin această tehnică. Lee și colab., au
utilizat șase imprimante 3D cu ș ase materiale diferite pentr u fabri carea unei urechi umane vii .
Laronda și colab., a utilizat aceast bioprint pentru extrudare în fabricarea implanturilor
ovariene pe bază de gelatină care pot găzdui foliculii ovarieni. Aceste implanturi au restaurat
funcțiile ovariene ale șoarecil or sterilizați și au purtat chiar și descendenți. Extrudarea prin
bioprinting a fost utilizat ă pentru fabricarea schelelo r pentru regene rarea osului , a cartilajului,
valvei aortice, mușchilor scheletici , țesutului nervos și a altor țesuturi. În ciuda ace stui succes,
selecția material ului și rezistența mecanică rămî n în continuare o preocu pare majoră pentru
bioprinting.
Fabricarea vascularizării într -un țesut complex este încă o problemă fără răspuns cu care
se confruntă această tehnologie. Pentru a abord a această problemă, cercetătorii s -au concentrat pe
utilizarea materialelor sacrificate, care sunt încorporate în construcție în timpul printării și
eliminate în post -procesare, lăsî nd spațiile goale să acționeze ca canale de vascularizare [ 47].

2.1.2 . Sinterizarea selectivă cu laser (SLS)
Tehnologia SLA implică utilizarea unui fascicul laser de mare putere (ex: un laser CO2)
pentru topirea unor particule în straturi succesive, obținându -se astfel modelul 3D dorit. Modelul
3D dorit este converti t inițial în secțiunile transversale ale obiectului și trimise apoi imprimantei.
Pe baza informațiilor primite, fasciculul mobil al laserului trece selectiv stratul de pulbere aflat pe
platforma de construcție din interiorul cuvei, conform fiecărei secțiun i transversale. După
finalizarea secțiunii, platforma pe care sunt construite modelele 3D este coborâtă în interiorul cuvei

27
astfel încât să se poată realiza următoarea secțiune transversală. Se aplică un nou strat de pudră
care este apoi uniformizat după c are procesul se repetă până la finalizarea întregului model 3D în
conformitate cu fișierul CAD. În timpul imprimării, modelul 3D este în permanență încadrat în
pulberea de construcție, ceea ce permite imprimarea unor geometrii extrem de complexe fără
supo rt. Pulberea rămasă în cuva de construcție poate fi reutilizată la imprimările ulterioare.

F.2 Schema funcțională a imprimarii SLS [48]

SLS a pulberii polimerice a fost evaluată de mai multe grupuri pentru aplicarea în ingineri a
tisulară și sistemul de administrare a medicamentelor. Mai mult d ecît atî t, SLS a fost utilizată
pentru aplicarea ingineriei tisulare ca schele din biomateriale polimerice și compozitel e acestora.
A fost elaborat un nou protocol pentru a produce schemele osoase derivate din SLS folosind
microsferele PCL și microsferele compozite de policaprolactonă / hidroxiapatită (PCL / HA) ca
materiale d e construcție de bază .
Evaluarea biocompatibilă a schemelor derivate di n SLS a fost investigată utilizî nd MSC –
uri de șobo lan și rezultatele au arătat că atît schemele PCL pure, cî t și schemele compozite PCL /
HA pot sprijini bine aderarea, proliferarea și creșterea celulelor. S-a demonstrat că schelele PCL
fabric ate de SLS au fost modificate la suprafață pri n acoperirea cu imersie fie cu gelatină, fie cu
Piston de alimentare cu pudră Lentile
Oglindă de explorare pe x și y
Fascicul laser

Componentă sintetizată
Pat de pulbere
Bazin de alimentare
cu pudră
Piston de construcție Piston de alimentare cu
pudră
Cameră de construcție Laser
Rolă de nivelare
Bazin de
alimentare
cu pudră

28
colagen pentru ingine ria tisulară a cartilajelor. S -a raportat o tehnică pentr u proiectarea și
fabricarea unui plasture personalizat de titan pentru o mărire minima
a unui arc maxilar atrofic, ghidat de poziț ia finală a protezei și în funcție de implanturile ne cesare
suportului acestuia.
Principalele avantaje ale acestui proces pentru aplicațiile de inginerie tisulară sunt o gamă
largă de biomateriale care pot fi utilizate. Pulberonul este utilizat ca suport, prin urmare, nu este
nevoie de structuri secundare de susținere. De asemenea, pulberile neutilizate pot fi reciclate.
Dezavantajul SLS este că detaliul nu este la fel de clar și ascuțit în comparație cu a lte procese, cum
ar fi FDM . [48,49 ]
2.1.3. Imprimare 3D inkjet tridimensională
Printarea tridimensională 3DP implică utilizarea tehnologiei inkjet pentru solidificarea unei
particule introduse în camera de fabricare a imprimantei prin lipirea particulelor cu ajutorul unui
material de îmbinare. Inițial, modelul CAD 3D este convertit în secțiuni transversale care sunt apoi
trimise la imprimantă. Un strat subțire de pulbere este introdus în platforma de construcție, după
care este întins, distribuit și presat uniform cu ajutorul unei rol e speciale. Capul de imprimare
aplică apoi jetul de material de lipire urmî nd structura proiectată pe un model 3D, rezultând astfel
un strat al obiectului din pulbere solidificată cu liant. Odată finalizat un strat, platforma de
construcție se desprinde cu grosimea exactă a stratului, după care procesul este reluat. Prin
repetarea operațiunii se vor construi straturi succes ive, unul deasupra celuilalt, pî nă la finalizarea
piesei finale. Pe măsură ce procesul avansează, piesa este cufundată în pulbere, ceea ce constituie
un suport natural pentru geometrii mai complexe. După finalizare, se scoate piesa finală a camerei
de construcție și se introduce într -o cuvă pentru îndepărtarea prin suflare a unui pulberi rămas e în
diverse cavități și goluri.
Apa, acidul fosforic, acidul citric, PVA, poli -DL-lactida (PDLLA) sunt unele dintre
materialele de legare frecvent utilizate pentru tipărirea 3D injkjet tridimensională . O gamă largă
de substanțe sub formă de pulbere, inclusiv polimeri și compozitele, sunt uti lizate pentru aplicații
medicale și de inginerie tisulară.

29

F.3 Schema funcțională a unei imprimante 3DP [52]

Obiectele tipărite 3D finite sunt adesea post -procesate pentru a îmbunătăți proprietățile mecanice.
Wang și colab., au utilizat acid fosforic ș i PVA ca lichide obligatorii pentru a lega pulberile HA /
β-TCP în aplicațiile de regenerare a țesutului osos. Precizia și rezistența mecanică a construcțiilor
tipărite cu acid fosforic au fost mai mari decît construc țiile tipărite folosind PVA Sandler și colab.,
au fabricat forme de dozare precise și person alizate utilizî nd soluții concentrate de parace tamol,
teofilină și cafeină . Uddin și colab., au utilizat ace transdermale metalice acoperite cu agenți
chimioterapeutici utilizî nd Soluplus, un copolimer al PVC -PVA -PEG, pentru administrarea
transdermică a medicamentului .
Avanta je
1) cost scăzut datorită structurii similare cu imprimantele comerciale;
2) viteza ridicată de imprimare conferită de capacitatea capetelor imprimantei de a susține modul
de luc ru paralel;
3) viabilitatea celulară re lativ ridicată de la 80% la 90% , determinată de multe rezultate
experimentale [52].
2.1.4. Imprimare cu polijet
Similar cu tipărirea inkjet tridimensională , straturile de rășină fotopolimer ică sunt jetate p e
platforma de construcție și sunt întărite simultan cu ajutorul sursei de lumină UV. Spre deosebire
de procesul inkjet tridimensional , mai multe tipuri de materiale po t fi jetate simultan .
Colector de
particule
Capete de
printare
inkjet Rezervoare încălzite
Material obiect
Material pentru suport Suport piesă
Piesă
Substrat de construcție

Platformă de construcție
Lift Cap de frezare a
planului

30
Acest lucru ne dă posibilitatea de a fabrica un obie ct complex multi -material. Datorit ă
acestor capacități, polijetul este utilizat pe scară largă în domeniul medical pentru fabricarea
modelelor anatomice pentru planificarea chirurgicală și simulările pre -operative. Obiectele de
înaltă rezoluție cu rezisten țe modulare variate pot fi tipărite 3D cu o precizie dimensi onală mare
folosind tehnica poli jet. Deoarece sursa UV este chiar lî ngă duza de jet de apă și răcește rășina
instantaneu, nu va fi necesară post -procesarea construcției. Această tehnologie este re lativ nouă în
domeniul producției de aditivi.
Multe tipuri de fotopolimere, cum ar fi cele de tip ABS, Veroclear, Verodent și Fullcure,
sunt disponibile în comerț pentru a fi utilizate în im primarea prin polijet . [53]
2.1.5 . Stereolitografia
Stereolitografia a fost, de asemenea, modificată în scopuri de bioprinting (Gauvin et al.,
2012, Gou și colab., 2014). Asemenea imprimării asistate de laser, bioprinterele cu stereolitografie
folosesc lumina pentru a solidifica selectiv o bioco mbinație într -un proces strat -cu-strat car e adună
aditiv obiecte . Aceste imprimante utilizează un proiector de lumină digitală și au mai multe
avantaje față de metodele tradiționale de imp rimare biografică. Indiferent cî t de complex este
modelul într -un si ngur strat, timpul de imprimare este același deoarece întregul model este
proiectat pe planul de imprimare.

31
III.Rezultate și discuț ii
3.1. 3D bioprinting în procesele de inginerie comlexă a țesuturilor
Bioprintarea este o tehnologie de fabricație 3D utilizată pentru a distribui cu pr ecizie
biomateriale încărcate cu celule pentru construcția de țes uturi funcționale 3D sau organe artificiale
complexe. În timp ce se află încă în stadiile incipiente, strategiile de bioprint au demonstrat
utilizarea lor potențială în medicina regenerativă pentru a genera o varietate de ț esuturi
transplantabile, incluzî nd pielea, cartilajul și osul. Cu toate acestea, abordările actuale au încă
provocări tehnice în ceea ce privește depunerea celulelor de înal tă rezoluție, distribuțiile controlate
ale celulelor, vascularizarea și inervația în țesuturile 3D complexe. Deși nu a apărut o abor dare
bioprelucrată, aceasta rămî ne o tehnică de fabricare versatilă la cerere , care poate să abordeze
deficitul de organe în creștere, precum și să furnizeze o metodă de mare capacitate pentru
modelarea celulelor la scară micrometrică pentru o gamă largă de aplicații în ingineria
biomedicală .
În bioprinting, unitățile mici de celule și biomateriale sunt dispuse cu preci zie micrometrică
pentru a forma struct uri asemănătoare țesuturilor F.5 . Spre deosebire de tehnicile de imprimare 3D
convenționale care au fost utilizate pentru a tipări schele temporare fără celule pentru utilizare în
chirurgie (Bracci et al., 2013) , biopr intingul necesită o abordare tehnică diferită compatibilă cu
depozitarea celulelor vii. [23]
Avantajele bioprinting -ului includ controlul precis al distribuției celulare, depunerea celulelor
de înaltă rezoluție și rentabilitatea.

F.5.Procesul de bioprinting, tehnici și aplicații [23]

32
(A) Pentru aplicațiile terapeutice umane, fluxul de lucru tipic de bioprinting ar implica izolarea și
expansiunea celulelor umane înainte de imprimarea schelei încărcate cu celule dorite.
Aceste structuri ar putea fi utilizate ulterior ca dispozitive terapeutice în sine, ca o platformă de
testare pentru screening -ul și descoperirea medicamentelor sau ca sis tem model in vitro pentru o
maladie. (B) Imprimantel e 3DP evacuează picături mici de celule și hidrogel succesiv pentru a
crea țesuturi. (C) Bioprinte rele cu laser folosesc un laser pentru a vaporiza o regiune în stratul
donator (partea sup erioară), formînd un balon care propulsează bioîncărcare a suspendată să cadă
pe substrat. (D)Bioprinte rele de extrudare utilizeaz ă pneumatice sau forță manuală pentru
extrudarea continuă a unei soluții lichide de celule -hidrogel. (E) Imprimantele stereolitografice
utilizează un proiector de lumină digitală pentru a l ega selective materialele . În (C) și (E), săgețile
reprezintă un im puls laser sau respectiv o lumină proiectată.
3.2 Celulele și țesuturi bioprintate
Pentru a forma un țesut sau un organ foarte mimetic la scară macro, celulele bioprint trebuie
să se prolifereze. Doi factori principali sunt luați în considerare la selecta rea celulelor pentru
bioprintare: cît de strî ns celulele bioprint pot imita starea fiziologică a celulelor î n vivo și în ce
măsură celulele bioprinta te pot menține sau dezvolta funcțiile î n vivo în micro -medii optimizate
(Murphy și Atala 2014) . Țesuturile artificiale sunt însămîn țate fie prin tipărirea celulelor primare
funcționale cu celulele suport (Keriquel și colab., 2010, Cui și colab., 2012a, Duan și colab., 2013,
Michael și colab., 2013, Xu și colab., 2013, Zhang și colab. Dolati și colab., 2014) sau tipărirea
progenitorilor sau a celulelor stem pentru o diferențiere ulterioară (Gruene și colab., 2011a, Xu și
alții, 2011, Duarte Campos și colab., 2013, Hong și alții, 2013, Visser și colab. , 2013) .
Imprimarea directă a celulelor primare poate crește rapid complexitatea imprimării
biografice. Deoarece mai multe tipuri de celule încorporate în aceleași sau diferite hidrogeluri
trebuie imprimate în paralel, pentru fiecare imprimare trebuie să fie pregătite mai multe
biocombine. Controlul în timp real al alinierii și controlul tipăririi sunt complicate prin utilizarea
mai multor biocombustibili, deoarece fiecare comutare între biocombustibili are posibilitatea de a
introduce erori în procesul de bioprintare .
Imprimarea cu c elule stem va reduce numărul tot al de biocombustibili u tilizați pentru o
imprimare , dar, de asemenea va adăuga un set propriu de complicații. Sursa de celule sigure
prezintă o problemă perenă pentru bioprinting. Pentru aplicațiile clinice, celulele pentru
bioprinting ar fi izolate în mod ideal de la pacienți pentru a evita răspunsurile imune negative
(Ozbolat și Yu 2013) . Deoarece nu toate tipurile de celule se pot regenera după leziuni (de

33
exemplu, celulele musculare cardiace ), celulele stem cu capacitatea de a prolifera și de a se
diferenția în tipurile de celule dorite sunt cea mai promițătoare sursă de celule.
3.3 Bioprintarea de v ase sangvine
În timp ce capa citatea de a crea elemente vasculare în țesuturile bioprintate este adesea
limitată, tehnicile biografice noi pot rezolva aceas tă problemă. Dolati și colaboratorii (Dolati și
colab., 2014), de exemplu, au utilizat un sistem de duze coaxiale pentru a imprima conducte
vasculare cu o lungime mai mare de un metru (Figura 3A). Aceste conducte de alginat armate cu
nanotuburi de carbon a u fost perfuzabile și au susținut creșterea celulelor musculare netede ale
arterei coronare umane în cadrul matricei. Folosind această tehnică, autorii au reușit să dezvolte
canale cu diametre sub milimetri, dar nu au arătat capacitatea de a tipări mai apr oape de diametrele
capilare.
O altă soluție posibilă este de a adăuga nanoparticule cu acțiune controlată magnetic la
bio-bănci și de a le folosi pentru a imprima vase. Cu această tehnică, poziția vaselor din țesuturi
ar putea fi apoi controlată prin apl icarea unui cîmp magnetic (Mironov et al., 2008, Talelli și colab.,
2009). Cu toate acestea, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina eficiența și
efectele potențiale ale particulelor magnetice asupra celulelor și ECM. [23]
Kolesky și colab. (Kolesky și colab., 2014) au folosit un bioinkin fugibil Pluronic F127
pentru a tipări canalele cu o grosime de 45 μm și au putut ulterior să le endotelieze cu HUVEC.
Această abordare, combinată cu imprimarea fibroblastelor încapsulate într -o bioinkină de
metacrilat de gelatină, a produs construcții bioprintate multicelulare (Figura 3B). Odată ce
construcțiile au fost tipărite și reticulate, temperatura a fost redusă la 4 ° C pentru a lichefia și a
îndepă rta Pluronic F127, lăsî nd în urmă canalele vascul are deschise gata de a fi însămî nțate.
Anterior, Miller și colaboratorii (Miller și colab., 2012) au încapsulat și dizolvat sticla de
carbohidrat tipărită în diferite matrici extracelulare voluminoase pentru a forma canale cantitative
de cel puțin 150 μm .
Bertassoni et al (Bertassoni și colab., 2014b) alcătuiesc hidrogeluri în jurul fibrelor
imprimate de agaroză și apoi aspiră sau îndepărtează manual fibra. Lumenul rezultat a fost
perfuzabil și HUVEC ar putea forma un monostrat endo telial. [24]

34
3.4 Biopri ntarea de o ase și cartilaje
Spațiul de ingine rie a oaselor este interesant prin faptul că atît tehnica convenționă, cît și
bioprinting -ul sunt pregătite să influențeze tehnica 3D pentru a fabrica dispositive metalice 3D
(Hsu și Ellington 2015), modele tipă rite 3D pentru planificarea chirurgicală (Pietrabissa și cola b.,
2015, Scawn et al., 2015) și instrumente tipă rite 3D (Burleson et al., 2015).
Tehnicile bioprint au fost, de asemenea, aplicate î n ingineria țesutului osos. Materialele
osteoconductoare folo site în bioprintarea osoasă sunt material e macroporoase, care în caz de
contact cu loja recipientă sunt invadate de celulele osteoprogenitoare și asigură formarea țesutului
osos. Cele mai utilizate materiale folosite în acest scop sunt coralul, hidroxiapat ita, ceramica de
fosfat de calciu și xenografele[60]. Yao și colaboratorii (Yao et al., 2015) au folosit date anatomice
din scanările CT ale iepurilor pentru a tipări și a testa schele de policaprolactonă -hidroxiapatită
care au suportat sarcini relevante d in punct de vedere fiziologic.
Wang și colaboratorii (Wang et al., 2015a) au imprimat schele poroase de polipropilen
fumarat, cu un proces de degradare pe o perioadă de 224 de zile și au arătat că schelele imprimate
sunt potrivite pentru aplicațiile de in ginerie a țesutului osos. Pati et al., (2015) a îmbunătățit
potențialul osteogen al schemelor imprimate 3D PCL / PLGA / β -TCP prin utilizarea celulelor
stromale mezenchimale derivate din țesutul inferior nazal uma n pentru a depune ECM
asemănătoare osoase lor. După o scurtă perioadă de cult ură, schemele au fost decelerate și apoi
investigate atît î n vi tro, cît și în vivo, unde au prezentat proprietăți osteoinductive și
osteoconductive îmbunătățite. Țesuturile cartilaginoase au fost, de asemenea, o zonă de inte res în
ingineria tisulară (Tatman și colab 2015).
Kundu și colab. (Kundu și colab., 2013) au imprimat condrocite încapsulate alginate cu o
structură PCL de susținere, iar experimentele in vivo au sugerat o producție de cartilagii. Lee și
alții (Lee et al ., 2014) au imprimat o construcție PEG și PCL conținî nd condrocite și au arătat că
acest amestec de materiale ar putea fi utilizat pentru a imprima constru cții în formă de ureche
(F.7.A). În mod similar, Markstedt și colaboratorii (Markstedt și c olab., 201 5) au dezvoltat un nou
biomarker de nanoceluloză -alginat cu proprietăți de im primare dorite. Această compozite a
susținut cultura condrocitelor nasoseptale umane în țesuturile tipărite și ar putea fi de asemenea
imprimată în forme complexe (F. 7.B).
În mod colectiv, studii ca acestea evidențiază promisiunea bioprintingului de a produce
structuri unice 3D potrivite pentru ingineria tisulară a oaselor și a cartilajelor. [41]

35

F.7 Exemple de țesuturi și organe bioprintate [41]
(A) PCL în formă de ureche tip ărită și schele de alginat cu bio -bănci localizate în anumite regiuni
tisulare (Lee et al., 2014).
(B) Schele le urechii cartilaginoase tipărite utilizîn d o nouă biocefină, nanoceluloză -alginat
susținută de condrocite umane (Markstedt et al., 2015).
(C) Fabricarea unei grefe nervoase sintetice prin imp rimarea tuburilor de celule Schwann și BSMC
(Owens et al., 2013).
(D) Demonstrarea fezabilității imprimării ganglionilor de șoarece și a celulelor gliale (Lorber et
al., 2014).
(E) Conducte de ghidare baza te pe PEG pentru studii de reparații nervoase, demonstrînd
biocompatabilitatea și eficacitatea lor (Pateman și colab 2015).
Figura adaptată de la Owens și colab., 2013, Lee și colab., 2014, Lorber și colab., 2014, Markstedt
și colab 2015, Pateman și colab 2015).

3.5 Bioprintarea de ț esut nervos
Bioprintarea țesutului nervos este o altă aplicație care a fost explorată de cercetători , iar
bioprintarea poate fi un mijloc de a genera noi țesuturi nervoase sau de a spori inervația organelor
construite prin in ginerie tisulară. Owens și colab. (Owens și colab., 2013) au imprimat o grefă

36
nervoasă sintetică uti lizînd numai celulele. C elulel e stem din măduvă osoasă izolate și celulele
Schwann au fost turnate în tuburi cu diametru de 500 pm și apoi încărcate într -un bioprinter care
a extrudat tuburi discrete pentru a forma o conductă nervoasă densă a tuburilor celulelor Schwann
înconjurată de tuburi de celule stem din măduvă osoasă de șoarece pentru utilizare în studii pe
animale . Aceste grefe tipărite cu dovada de primă fază au fost efectuate în mod similar cu
țesuturile controlate și rămî n promițătoare, metodologia fiind rafinată și îmbunătățită. Lorber și
alții (Lorber și colab., 2014) au furnizat, de asemenea, o validare importantă privind fezabilitatea
tipăririi celul elor sistemului nervos, prezentî nd că celulele ganglionului retinian de șobolan și glia
pot fi utilizate în sistem ele de tipărire 3D .
Pateman, Harding și colaboratorii (Pateman și colab., 2015) au folosit o tehnică
microsterolitografică pentru a tipă ri conductele de ghidare a nervilor pe bază de PEG pentru studii
de reparație a nervilor . [9]
3.6.Prezentarea de caz clinic.
Pacientul A.M ., 59 de ani în urma unui accident rutier grav s -a ales cu o traumă cranio –
cerebrală severă. A fost supus unei inte rvenții neurochirurgicale cu înlaturarea hematomului
cerebral, în urma căruia a rămas cu un defect osos masiv. Pentru rezolvarea acestei probleme se
necesită o grefă osoasă alogenă pentru inchiderea defectului. Fiind defectul masiv 8x17cm, cu
marginile ner egulate , formă concavă în regiunea temporo -occipitală și parțial la nivelul oasel or
parietal, frontal și nazal, face dificilă gasirea unei grefe alogene. Din aceste considerente
imprimarea tridimensională este o ieșire din situația dată.
Etapele în proces ul de printare a defectului cranian
1. Analiza imaginei (CT) pentru identificarea exactă a formei , localizăriii și dimens iunilor
defectului.
2. Convertirea imaginei CT într -un fișier digitalizat, pentru proiectarea reconstrucției 3D cu
ajutorul unui softwa re STL
3. Alegerea materialului pentru printare, care ar subtituti defectul osos si ar fi resorbabil.
Cerințele unui biomaterial pentru printare:
• biocompatibil
• fără conductibilitate termică
• de aceeași greutate ca osul sau chiar mai ușor
• suficient de rezi stent pentru a face față solicitărilor funcționale
• ușor de manevrat

37
• Să nu producă reacții alergice și infecțioase
Astfel Acidul polilactic corespunde acestor cerințe și este utilizat în cazul dat pentru printarea
defectului cranian.
4. Printarea cu ajutoru l Imprimantei Ultimaker 2 extended +, F.8.

F.8. Imprimanta ultimaker 2 extended +
5.Analiza obiectului obținut după imprimare constă în determinarea coinciderii cu defectul real și
calitatea obiectului F.9 .
6.Sterilizare a cu oxid de etilenă.
7.Restabili rea defectului. Intervenția chirurgicală care constă în secționarea pielii, detașarea
țesuturilor moi, înlăturarea concrescențelor de pe osul gazdă, aplicarea implantului din biomaterial
și fixarea lui catre craniu cu plăci și șuruburi. Închiderea strat cu strat a țesuturilor moi.

38

F.9. Imprimarea 3D a defectului cranian din material PLA
Acidul polilactic (PLA) este unul dintre cele mai cercetate biomateriale, fiind sintetizat
pentru pr ima dată de Carothers în 1932 . Acidul lactic, subs tratul PLA, este extras din surse
naturale, cum ar fi trestia de z ahăr, amidonul și din zerul de lapte . Datorită biocompatibilității
bune, PLA este unul dint re cei mai utilizați biopolimeri . Datorită proprietăților fizice și mecanice,
PLA este utilizat în ames tecuri cu alți polimeri . PLA este utiliza t pe larg în ingineria tisulară prin
fabricarea de schele poroase, deasemeni în producerea de suturi de gradabile, sisteme de perfuzie,
nanoparticule, plăci, șuruburi, stenturi, farmaceutică .
Avantajel e sale sunt reprezentate de regenerabilitate, biocompatibilitate, procesabili tate și
economie de energie . Biocompatibilitatea este cea mai atractivă proprietate a PLA în ceea ce
privește aplicațiile sale în domeniile biomedicale. PLA nu este toxic in vivo și nici nu are efecte
cancerigene asupra țesuturilor. [59]

39
IV. Perspective în viitor
În viitor, bioprinting -ul poate fi considerat o tehnică de nano -bio-fabricare ca instrument
pentru generarea de organe artificiale. Datorită avantajelor sale pe sca la micrometrică și
distribuției foarte controlabile a celulelor vii, bioprinting -ul poate umple un rol vital în
biofabricare. Bioprintin g-ul poate fi aplicat ori de cît e ori se dorește depunerea sau integrarea
celulelor vii. Bio -senzorii (Xu și colab., 200 9a), proteinele și matricele ADN ale celulelor stem
(Tasoglu și Demirci 2013) au fost deja fabricate prin bioprinting. Aceste aplicații diverse ilustrează
versatilitatea și potențialul bioprinting -ului ca o tehnologie încă în fază incipientă. Mai mult,
bioprinting -ul rămî ne o soluție promițătoare pentru abordarea deficitului internațional în creștere
de organe. Abilitatea de a genera țesuturi pentru transplant la cerere, cu risc redus de răspuns imun,
deține promisiunea semnificativă în fabricarea organelor artificiale.
Progresele recente ale științelor hidrogelului, inclusiv dezvoltarea hidrogelurilor dinamice
comutate (Gillette et al., 2010) și hidrogelurile producătoare de oxigen (Harrison et al., 2007),
oferă cercetătorilor tot mai multe metode de contro l al micro -mediilor celulare.
Pentru a realiza potențialul de bioprinting și prototipuri rapide, trebuie îmbunătățită în continuare
viteza de imprimare, caracteristicile hidrogelurilor, timpul de preparare a celulelor și
hidrogelurilor, vascularizarea țesu turilor, inervația țesuturilor, controlabilitatea schelei la cerere și
maturarea celulelor . Pe măsură ce tehnologia se maturizează, bioprinting -ul se pregătește să
devină o tehnică -cheie în fabricarea sistemelor de tip "om -pe-a-chip", precum și organele
artificiale anatomice la cerere. [40]
În cele din urmă, fabricarea directă a organelor folosind tehnologia b ioprintării 3D este
obiectivul final în ingineria tisulară și medicina regenerativă. Există posibilitatea de a tipări un
organ complet care ar putea f i transplantat direct în corpul uman.

40
V. Concluzii
1. Tipărirea 3D și diversitate a vastă a materialelor de printare a revoluționat domeniul medical și
se extinde rapid în fabricarea de implanturi și proteze specifice pacientului, schele de ingine rie
pentru regenerarea țesuturilor și organe biosintetice, personalizarea sistemelor de livrare a
medicamentelor, modelarea anatomică pentru simulările pre operatorii , contribuind la dezvoltarea
medicinii peronalizate .
2. Odată cu avansarea în software -ul de modelare 3D și mecanica mașinii de tipărire, precizia
dimensională, viteza și compatibilitatea unei imprimante 3D au fost mult îmbunătățite. Un rol
impor tant, decisiv în obține rea produselor dorite o au materi alele utilizte î n printarea diferitor
struc turi.
3. Capacitatea impri mantei 3D de a produce țesuturi și organe din celulele gazdă va reduce
răspunsul imun al implantului și, la rîndul său, va reduce respingerea țesuturilor.
Prin urmare, bioprinting -ul este singura soluție pentru a rezolva această problemă critică în
fabricarea organelor cu un sistem vascular complex .
4. Utilizarea biomaterialelor biocompatibile permite creearea de carcase pe care pot fi cultivate
celule obținînd ț esuturi viabile pentru resta bilirea unor defecte în ț esuturi si orga ne.
5. Bioprinting -ul a arătat un mare potențial în aplicațiile de inginerie tisulară la stadiul de cercetare
timpuriu în care multe experimente in vitro și chiar in vivo au sugerat deja fezabilitatea organelor
artificiale bioprinta te. Bioprinting -ul a dev enit un instrument puternic de fabricaț ie pentru a cre ea
sisteme complexe micro si macromedicale.
6.Descoperirea unor noi materiale, și a unor noi tehnici de imprimare 3D a țesuturilor și
organelor este obiectivul final în ingineria tisulară și medicina r egenerativă.

41

VI. Bibliografie
1. Schubert C, van Langeveld MC, Donoso LA. Innovations in 3D printing: a 3D overview from
optics to organs. Br J Ophthalmol. 2014;98(2):159 –161.
2. Klein GT, Lu Y, Wang MY. 3D printing and neurosurgery —ready for prime time? World
Neurosurg. 2013;80(3 –4):233 –235.
3. Banks J. Adding value in additive manufacturing: Researchers in the United Kingdom and
Europe look to 3D printing for customization. IEEE Pulse. 2013;4(6):22 –26.
4. Mertz L. Dream it, design it, prin t it in 3 -D: What can 3 -D printing do for you? IEEE
Pulse. 2013;4(6):15 –21.
5. Ursan I, Chiu L, Pierce A. Three -dimensional drug printing: a structured review. J Am Pharm
Assoc. 2013;53(2):136 –144.
6. Gross BC, Erkal JL, Lockwood SY, et al. Evaluation of 3D printing and its potential impact on
biotechnology and the chemical sciences. Anal Chem. 2014;86(7):3240 –3253.
7. Bartlett S. Printing organs on demand. Lancet Respir Med. 2013;1(9):684.
8. Science and society: Experts warn against bans on 3D printin g. Science. 2013;342(6157):439.
9. Lipson H. New world of 3 -D printing offers “completely new ways of thinking:” Q & A with
author, engineer, and 3 -D printing expert Hod Lipson. IEEE Pulse. 2013;4(6):12 –14.
10. Cui X, Boland T, D’Lima DD, Lotz MK. Therma l inkjet printing in tissue engineering and
0regenerative medicine. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2012;6(2):149 –155.
11. Hoy MB. 3D printing: making things at the library. Med Ref Serv Q. 2013;32(1):94 –99.
12. 3D Print Exchange. National Institutes of Hea lth; Avai lable at: Accessed July 9, 2018 .
13. Ozbolat IT, Yu Y. Bioprinting toward organ fabrication: challenges and future trends. IEEE
Trans Biomed Eng. 2013;60(3):691 –699.
14. Markstedt K., Mantas A., Tournier I., Ávila H.M., Hägg D., Gatenholm P. 3D Bioprinting
Human Chondrocytes with Nanocellulose –Alginate Bioink for Cartilage Tissue Engineering
Applications. Biomacromolecules. 2015;16:1489 –1496. doi: 10.1021/acs.biomac.5b00188.
15. Organ Procurement and Transplantation Network. [(accessed on 10 Janu ary 2018)];
16. Murphy S.V., Atala A. 3D bioprinting of tissues and organs. Nat. Biotechnol. 2014;32:773 –
785. doi: 10.1038/nbt.2958.
17.biolife4d.com

42
18. Navarro M., Michiardi A., Castaño O., Planell J.A. Biomaterials in orthopaedics. J. R. Soc.
Interfac e. 2008;5:1137 –1158. doi: 10.1098/rsif.2008.0151.
19.Nair L.S., Laurencin C.T. Polymers as biomaterials for tissue engineering and controlled drug
delivery. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2006;102:47 –90.
20. Badylak S. Principles of Regenerative Medicine . Elsevier; Amsterdam, The Netherlands: 2008.
Naturally Occuring Scaffold Materials; pp. 594 –603.
21. Hacker M.C., Mikos A.G. Principles of Regenerative Medicine. Elsevier; Amsterdam, The
Netherlands: 2008. Synthetic Polymers; pp. 604 –635.
22. Deng Y., Jia ng C., Li C., Li T., Peng M., Wang J., Dai K. 3D printed scaffolds of calcium
silicate -doped β -TCP synergize with co -cultured endothelial and stromal cells to promote vasc
ularization and bone formation. Sci. Rep. 2017;7:5588. doi: 10.1038/s41598 -017-05196 -1.
23. John A.A., Subramanian A.P., Vellayappan M.V., Balaji A., Jaganathan S.K., Mohandas H.,
Paramalinggam T., Supriyanto E., Yusof M. Review: Physico -chemical modification as a versatile
strategy for the biocompatibility enhancement of biomaterials. RSC Adv. 2015;5:39232 –39244.
doi: 10.1039/C5RA03018H.
24. Tappa K., Jammalamadaka U. Novel Biomaterials Used in Medical 3D Printing Techniques. J.
Funct. Biomater. 2018;9:17 doi: 10.3390/jfb9010017.
25. Cui H., Nowicki M., Fisher J.P., Zhang L.G. 3D Biopr inting for Organ Regeneration. Adv.
Healthc. Mater. 2017;6:1601118. doi: 10.1002/adhm.201601118.
26. Cui H., Zhu W., Nowicki M., Zhou X., Khademhosseini A., Zhang L.G. Hierarchical
Fabrication of Engineered Vascularized Bone Biphasic Constructs via Dual 3 D Bioprinting:
Integrating Regional Bioactive Factors into Architectural Design. Adv. Healthc.
Mater. 2016;5:2174 –2181. doi: 10.1002/adhm.201600505.
27. Wang X., Rijff B.L., Khang G. A building -block approach to 3D printing a multichannel,
organ -regenerat ive scaffold. J. Tissue Eng. Regen. Med. 2017;11:1403 –1411. doi:
10.1002/term.2038.
28. Laronda M.M., Rutz A.L., Xiao S., Whelan K.A., Duncan F.E., Roth E.W., Woodruff T.K.,
Shah R.N. A bioprosthetic ovary creat
ed using 3D printed microporous scaffolds r estores ovarian function in sterilized mice. Nat.
Commun. 2017;8:15261. doi: 10.1038/ncomms15261.
29. Lee V., Singh G., Trasatti J.P., Bjornsson C., Xu X., Tran T.N., Yoo S. -S., Dai G., Karande P.
Design and Fabrication of Human Skin by Three -Dimensional Bioprinting. Tissue Eng. C
Methods. 2014;20:473 –484. doi: 10.1089/ten.tec.2013.0335.

43
30. Duan B., Hockaday L.A., Kang K.H., Butcher J.T. 3D bioprinting of heterogeneous aortic
valve conduits with alginate/gelatin hydrogels. J. Biomed. Mater. Res. A. 2013; 101:1255 –1264.
doi: 10.1002/jbm.a.34420.
31.Belhabib S., Guessasma S. Compression performance of hollow structures: From topology
optimisation to design 3D printing. Int. J. Mech. Sci. 2017;133:728 –739. doi:
10.1016/j.ijmecsci.2017.09.033.
32. Guessasma S., Nouri H., Roger F. Microstructural and Mechanical Implications of Microscaled
Assembly in Droplet -based Multi -Material Additive Manufacturing. Polymers. 2017;9:372 doi:
10.3390/polym9080372.
33. Ligon S.C., Liska R., Stampfl J., Gurr M., Mülhaupt R. P olymers for 3D Printing and
Customized Additive Manufacturing. Chem. Rev. 2017;117:10212 –10290. do i:
10.1021/acs.chemrev.7b00074.
34. Liu T., Guessasma S., Zhu J., Zhang W., Nouri H., Belhabib S. Microstructural defects induced
by stereolithography and rel ated compressive behaviour of polymers. J. Mater. Process.
Technol. 2018;251:37 –46. doi: 10.1016/j.jmatprotec.2017.08.014.
35. Mandrycky C., Wang Z., Kim K., Kim D.H. 3D bioprinting for engineering complex
tissues. Biotechnol. Adv. 2016;34:422 –434. doi: 10 .1016/j.biotechadv.2015.12.011.
36. Rezwan K., Chen Q.Z., Blaker J.J., Boccaccini A.R. Biodegradable and bioactive porous
polymer/inorganic composite scaffolds for bone tissue engineering. Biomaterials. 2006;27:3413 –
3431. doi: 10.1016/j.biomaterials.2006. 01.039.
37. Goyanes A., Det -Amornrat U., Wang J., Basit A.W., Gaisford S. 3D scanning and 3D printing
as innovative technologies for fabricating personalized topical drug delivery systems. J. Control.
Release. 2016;234:41 –48. doi: 10.1016/j.jconrel.2016.0 5.034.

38. Goyanes A., Wang J., Buanz A., Martínez -Pacheco R., Telford R., Gaisford S., Basit A.W. 3D
Printing of Medicines: Engineering Novel Oral Devices with Unique Design and Drug Release
Characteristics. Mol. Pharm. 2015;12:4077 –4084. doi: 10.1021/ acs.molpharmaceut.5b00510.
39. Shen S., Wang H., Xue Y., Yuan L., Zhou X., Zhao Z., Dong E., Liu B., Liu W., Cromeens
B., et al. Freeform fabrication of tissue -simulating phantom for potential use of surgical planning
in conjoined twins separation surger y. Sci. Rep. 2017;7:11048. doi:10.1038/s41598 -017-
085796 40. Huang J. -J., Ren J. -A., Wang G. -F., Li Z. -A., Wu X. -W., Ren H. -J., Liu S. 3D -printed

44
“fistula stent” designed for management of enterocutaneous fistula: An advanced strategy. World
J. Gastroenter ol. 2017;23:7489 –7494. doi: 10.3748/wjg.v23.i41.7489.
41. Rhee S., Puetzer J.L., Mason B.N., Reinhart -King C.A., Bonassar L.J. 3D Bioprinting of
Spatially Heterogeneous Collagen Constructs for Cartilage Tissue Engineering. ACS Biomater.
Sci. Eng. 2016;2:1 800–1805. doi: 10.1021/acsbiomaterials.6b00288 .
42. Lee J. -S., Hong J.M., Jung J.W., Shim J. -H., Oh J. -H., Cho D. -W. 3D printing of composite
tissue with complex shape applied to ear regeneration. Biofabrication. 2014;6:24103. do i:
10.1088/1758 -5082/6/2/02 4103
43. Phillippi J.A., Miller E., Weiss L., Huard J., Waggoner A., Campbell P. Microenvironments
Engineered by Inkjet Bioprinting Spatially Direct Adult Stem Cells Toward Muscle – and Bone –
Like Subpopulations. Stem Cells. 2008;26:127 –134. doi: 10.1634/ste mcells.2007 -0520.
44. Duan B., Hockaday L.A., Kang K.H., Butcher J.T. 3D bioprinting of heterogeneous aortic
valve conduits with alginate/gelatin hydrogels. J. Biomed. Mater. Res. A. 2013;101:1255 –1264.
doi: 10.1002/jbm.a.34420.
45. Fedorovich N.E., Albl as J., de Wijn J.R., Hennink W.E., Verbout A.J., Dhert W.J.A. Hydrogels
as Extracellular Matrices for Skeletal Tissue Engineering: State -of-the-Art and Novel Application
in Organ Printing. Tissue Eng. 2007;13:1905 –1925. doi: 10.1089/ten.2006.0175.
46. Hsieh F. -Y., Lin H. -H., Hsu S. 3D bioprinting of neural stem cell -laden thermoresponsive
biodegradable polyurethane hydrogel and potential in central nervous system
repair. Biomaterials. 2015;71:48 –57. doi: 10.1016/j.biomaterials.2015.08.028.
47. Suntornnond R., An J., Chua C.K. Roles of support materials in 3D bioprinting. Int. J.
Bioprint. 2017;3:83 –89. doi: 10.18063/IJB.2017.01.006.
48. Poldervaart M.T., Goversen B., de Ruijter M., Abbadessa A., Melchels F.P.W., Öner F.C.,
Dhert W.J.A., Vermonden T., Albl as J. 3D bioprinting of methacrylated hyaluronic acid (MeHA)
hydrogel with intrinsic osteogenicity. PLoS ONE. 2017;12:e0177628 doi:
10.1371/journal.pone.0177628.
49. Sun M., Liu A., Shao H., Yang X., Ma C., Yan S., Liu Y., He Y., Gou Z. Systematical
Evalu ation of Mechanically Strong 3D Printed Diluted magnesium Doping Wollastonite Scaffolds
on Osteogenic Capacity in Rabbit Calvarial Defects. Sci. Rep. 2016;6:34029. doi:
10.1038/srep34029.
50. Wang Y., Wang K., Li X., Wei Q., Chai W., Wang S., Che Y., Lu T ., Zhang B. 3D fabrication
and characterization of phosphoric acid scaffold with a HA/β -TCP weight ratio of 60:40 for bone

45
tissue engineering applications. PLoS ONE. 2017;12:e0174870 doi:
10.1371/journal.pone.0174870.
51. Sandler N., Määttänen A., Ihalaine n P., Kronberg L., Meierjohann A., Viitala T., Peltonen J.
Inkjet printing of drug substances and use of porous substrates -towards individualized dosing. J.
Pharm. Sci. 2011;100:3386 –3395. doi: 10.1002/jps.22526.
52. Uddin M.J., Scoutaris N., Klepetsanis P., Chowdhry B., Prausnitz M.R., Douroumis D. Inkjet
printing of transdermal microneedles for the delivery of anticancer agents. Int. J.
Pharm. 2015;494:593 –602. doi: 10.1016/j.ijpharm.2015.01.038.
53. Wickström H., Hilgert E., Nyman J., Desai D., Șen Kar aman D., de Beer T., Sandler N.,
Rosenholm J. Inkjet Printing of Drug -Loaded Mesoporous Silica Nanoparticles —A Platform for
Drug Development. Molecules. 2017;22:2020 doi: 10.3390/molecules22112020.
54. Ventola C.L. Medical Applications for 3D Printing: Cu rrent and Projected Uses. Pharm.
Ther. 2014;39:704 –711.
55. Kolesky D.B., Truby R.L., Gladman A.S., Busbee T.A., Homan K.A., Lewis J.A. 3D
bioprinting of vascularized; heterogeneous cell -laden tissue constructs. Adv.
Mater. 2014;26:3124 –3130. doi: 10.1002 /adma.201305506.
56. Hassana B.O., Guessasma S., Belhabib S., Nouri H. Explaining the Difference between Real
Part and Virtual Design of 3D Printed Porous Polymer at the Microstructural Level. Macromol.
Mater. Eng. 2016;301:566 –576. doi: 10.1002/mame.2015 00360.
57. https://www.emag.ro/imprimanta -3d-ultimaker -2-extended -um9624/pd/DSRBTHBBM/
58. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095809917306756#s0050
59. https://zonar.ro/cercetari -stiintifice/aplicatii -acidului -polilactic -ingineria -tisulara/
60. Nacu V. Optimizarea regenerării osoase posttraumatice dereglate. Chișinău: “Tipografia –
Sirius”, 2010. 188 p