Catedr a de Chirurgie [609111]

UNIVERSITATEA DE MED ICINĂ ȘI FARMACI E ”CAROL DAVILA ” BUCURE ȘTI
Catedr a de Chirurgie

UNIVERSITATEA DE MEDICIN Ă ȘI FARMACIE
"CAROL DAVILA" BUCUREȘTI
CATEDRA DE CHIRURGIE IV SUUB

SPITALUL UNIVERSITAR DE URGENȚĂ BUCUREȘTI
TEZĂ DE DOCTORAT
DIAGNOSTIC MOLECULAR AL CANCERULUI DE PANCREAS PRIN
SENZORI STOCASTICI CONFIRMAT HISTOPATOLOGIC PO STOPERATOR

CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC
Prof. Dr. Sorin Mircea OPRESCU

DOCTORAND: [anonimizat]

2018
BUCUREȘTI

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

1

CUPRINS
LISTA TABELELOR ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. 4
LISTA FIGURILOR ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 5
LISTA ABREVIERILOR ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………. 7
1. INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 8
1.1. Context ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 8
2. PARTEA GENERALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 11
2.1. Aspecte Generale Ale Managementului Cancerului De Pancreas ………………………….. ….. 11
2.2. Epidemiologia și factorii de risc ………………………….. ………………………….. ……………………. 12
2.3. Patogen ia Tumorilor pancreatice ………………………….. ………………………….. ………………….. 13
2.4. Markeri Moleculari De Predicție În Cancerul De Pancreas ………………………….. ………….. 15
2.4.1 Antigenul Carbohidrat CA 19 -9 ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 15
2.4.2 Atigenul Carcinoembrionar – CEA ………………………….. ………………………….. ………………………….. 16
2.4.3 Her-1 – Human epidermical receptor ………………………….. ………………………….. ……………………….. 17
2.5. Diagnosticul Histopatologic ………………………….. ………………………….. …………………………. 17
2.6. Diagnostic Im unohistochimic – IHC ………………………….. ………………………….. ………………. 19
2.6.1 Clasificare moleculară a subtipurilor biologice ………………………….. ………………………….. …………. 19
2.7. Diagnostic Imagistic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 21
2.7.1 Examinarea cu ultrasunete la nivel abdominal (ecografia transabdominală) ………………………….. . 21
2.7.2 Tomografia Computerizată – CT ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 22
2.7.3 PET-CT ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 23
2.7.4 Rezonanța mag netică (RMN sau IRM) – ………………………….. ………………………….. ………………….. 24
2.7.5 ERCP – colangiopancreatografia endoscopică retrogradă ………………………….. ………………………… 25
2.7.6 Eco-Endoscopie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 26
3. STUDIUL UTILI ZĂRII DETECȚIEI ELEC TROCHIMICE PRIN SENZ OR STOCASTIC 28
3.1. Detecția CA 19 -9 ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 28
3.1.1 Experimental ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 30
3.1.1.1 Reactivi și materiale ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 30
3.1.1.2 Aparatura utilizată ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 31
3.1.1.3 Principiul metodei ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 31
3.2. Detecția CEA ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 33
3.2.1 Experimental ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 34
3.2.1.1 Reactivi și materiale folosite ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 34
3.2.1.2 Aparatura utilizată ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 34
3.2.1.3 Principiul metodei ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 34
3.3. Detecția Her -1 ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………….. 36
Experimental ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 36
3.3.1.1 Reactivi și materiale folosite ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 36
3.3.1.2 Aparat ura utilizată ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 36
3.3.1.3 Principiul metodei ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 37
4. PARTE SPECIALĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………… 38
Motivația studiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 38
Organizarea cercetarii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 38
4.2.1 Scopul studiului ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………….. 38
4.2.2 Tipul c ercetării ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 39
Obiective ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………….. 39

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

2

5. EȘANT IOANELE DE SUBIECȚI ÎN VEDEREA CERCETĂRI I ………………………….. ………… 41
6. MATERIAL ȘI METODĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 42
6.1. Managementul De Diagnostic În Cancerul De Pancreas ………………………….. ………………. 42
6.2. Studiul Utilizării Detecției Electroch imice Prin Senzor Stocastic ………………………….. …… 43
6.3. Studiul Utilizări i Detecției Prin Imunohistochimie ………………………….. ……………………….. 45
6.4. Implicații Cli nice A le Determinării Markerilor Tumorali Prin Senzori Stocastici În Cancerul
De Pancreas ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 46
6.4.1 SCREENINGUL POPULAȚIEI CU FACTORI DE RISC ………………………….. ……………………… 47
6.4.2 INVESTIGAȚII IMAGISTICE ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 47
6.4.3 EXAMENUL HISTOPATOLOGIC ………………………….. ………………………….. ……………………….. 47
6.4.4 ROLUL ȘI LOCUL CHIRURGIEI Î N CANCERUL DE PANCREAS ………………………….. …….. 48
6.4.5 DIAGNOSTIC PERSONALIZAT ………………………….. ………………………….. ………………………….. 49
6.4.6 TRATAMENT PERSONALIZAT SUB OBSERVAȚIA TESTĂRII MARKERILOR TUMORALI
PE SENZOR STOCASIC ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 49
6.4.7 CREȘTEREA SPERANȚEI DE VIAȚĂ ………………………….. ………………………….. …………………. 50
6.4.8 Costuri reduse p entru determinările pe senzor ………………………….. ………………………….. ………….. 50
7. METODE STATISTICE DE CERCETARE UTILIZATE ………………………….. ……………………. 51
7.1. Premizele Cercetării ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 51
7.2. Statisticile Descriptive ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 52
7.3. Testarea Semnificației și Testele Inferențiale De Bază ………………………….. ………………….. 52
7.4. Analiza seriilor de variație ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 53
8. REZULTATELE OBȚ INUTE ÎN CADRUL STUD IULUI ………………………….. …………………… 54
8.1. Parametri Clinici Și Epidemiologici ………………………….. ………………………….. ………………. 54
8.2. Comorbidități (boli asociate) ………………………….. ………………………….. ………………………… 65
8.3. Parametri histopatologici ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 69
8.3.1 Diagnostic histopatologic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 69
8.3.2 Grading tumora l ADK pancreas ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 72
8.3.3 Analiză IHC ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 74
8.4. Diagnostic pe senzori stocast ici ………………………….. ………………………….. …………………….. 78
8.4.1 Testare CEA pe sonzori ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 78
8.4.2 Testare CA 19 -9 pe sonzori ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 79
8.4.3 Testare HER -1 pe sonzori ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 80
8.5. Diagnostic bioc himic pe testarea ELISA ………………………….. ………………………….. ………… 81
8.5.1 Testare CA19 -9 prin tehnica ELISA ………………………….. ………………………….. ……………………….. 81
8.5.2 Testare CEA prin tehnica ELISA ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 83
8.6. Testare comparativă ELISA/imunohistochimie/se nzor ………………………….. ………………….. 84
8.6.1 Testarea CA 19 -9 comparativă ELISA/imunohistochimie/senzor ………………………….. …………….. 84
8.6.2 Testarea CEA comparativă ELISA/imunohistochimi e/senzor ………………………….. …………………. 88
8.6.3 Testarea HER -1 comparativă imunohistochimie/senzor ………………………….. …………………………. 89
8.7. Analiza datelor de supraviețuire ………………………….. ………………………….. ……………………. 91
8.7.1 Dispersia metastazelor pe grupe de vârstă ………………………….. ………………………….. ………………… 93
8.7.2 Dispersia pacienților decedați pe grupe de vârstă ………………………….. ………………………….. ………. 95
9. ANALIZA ECONOMICĂ A COSTURILOR DE DIAGN OSTICARE ………………………….. …. 98
10. CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………….. 100
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 103
ANEXE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 114
ANEXA 1 – PACIENȚI CARE CONSTIT UIE BAZA DE DATE DE STUDIU A MARKERILOR TUMORALI ……….. 114
ANEXA 2 – PACIENȚI CARE PREZINT Ă BOLI ASOCIATE DIN CADRUL LOTULUI SELEC TAT …………………. 117
ANEXA 3 – PACIENȚI DIN CA DRUL LOTULUI SELECTA T GRUPAȚI DUPĂ DIVER SE CARACTERISTICI ……. 121

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

3

ANEXA 4 – VALORILE SENZORILOR S TOCASTICI LA PACIENȚ II CARE FAC PARTE DI N EȘANTIONUL DE
CERCETARE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 129
ANEXA 5 TABELUL MARKERILOR CA1 9-9 CORELAȚIE IHC/ SENZOR – TABEL VIII.22 ……………………. 132
ANEXA 6 – CORELAȚIE CA 19-9, CEA, HER -1 PRIN METODA SENZORI LOR STOCASTICI ȘI PR IN IHC LA
PACIENȚII CARE FAC P ARTE DIN EȘANTIONUL DE CERC ETARE . ………………………….. ………………………….. … 137

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

4

Lista Tabele lor
TABELUL V.1. SUBIEC ȚII INCLU ȘI ÎN E ȘANTION , TIPUL OPERA ȚIEI ȘI DIAGNOSTICUL ………………………….. …………….. 41
TABELUL VIII.1. DISTRIBU ȚIA PE ANI A PACIEN ȚILOR DIN E ȘANTION ………………………….. ………………………….. …….. 54
TABELUL VIII.2. PACIEN ȚI PE GRUPE DE VÂRSTĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 55
TABELUL VIII.3. PACIEN ȚI PE GRUPE DE VÂRSTĂ ȘI GEN ………………………….. ………………………….. ………………………. 58
TABELUL VIII.4. REPARTIZAREA PACIEN ȚILOR PE TIPURI DE DI AGNOSTIC ………………………….. …………………………. 60
TABELUL VIII.5. DISPE RSIA STADIILOR TUMOR ALE CP ÎN CA ZUR ILE STUDIATE ………………………….. ………………….. 61
TABELUL VIII.6. REPARTIZAREA PACIEN ȚILOR ÎN FUNC ȚIE DE LOCALIZAREA TU MORII ………………………….. ……….. 62
TABELUL VIII.7. REPARTIZAREA PACIE NȚILOR ÎN FUNC ȚIE DE TIPUL INTERVEN ȚIEI ………………………….. ……………. 64
TABELUL VIII.8. PACIEN ȚII DIN E ȘANTION CU BOLILE ASS OCIATE ………………………….. ………………………….. …………. 66
TABELUL VIII.9. NUMĂRUL PACIEN ȚILOR CU COMORBIDITĂ ȚI, PE GRUPE DE VÂRSTĂ ………………………….. ………….. 66
TABELUL VIII.10. BOLI ASOCIATE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 67
TABELU L VIII.11. SUBTIPURI HISTOPATOLO GIC E DE TUMORI MALIGNE ………………………….. ………………………….. …. 70
TABELUL VIII.12. GRADUL DE DIFERENȚIER E A TUMORILOR DE CP LA PACIENȚII STUDIA ȚI ………………………….. …. 72
TABELUL VIII.13. REPAR TIȚIA PE GRUPE DE VÂRSTĂ A TIPURILOR HISTOPATOLOGICE ………………………….. ………… 73
TABELUL VIII.14. ANALIZA IHC A CA19 -9 ÎN LOTUL DE PACIEN ȚI STUDIAT ………………………….. ………………………. 75
TABELUL VIII.15. ANALIZA IHC A CEA ÎN LOTUL DE PACIEN ȚI STUDIAT ………………………….. ………………………….. . 76
TABELUL VIII.16. ANALIZA IHC A HER -1 ÎN LOTUL DE PACIENȚ I STUDIAT ………………………….. ……………………….. 77
TABELUL VIII.17. TESTAREA CEA PE SENZOR A LOTULUI DE STUDIU ………………………….. ………………………….. ……. 78
TABELUL VIII.18. TESTAREA CA 19-9 PE SENZOR A LOTULUI TOTAL ………………………….. ………………………….. …….. 79
TABELUL VIII.19. TESTAREA HER -1 PE SENZOR A LOTULUI TOTAL ………………………….. ………………………….. ………. 80
TABELUL VIII.20. TESTAREA VALORI CA 19-9 ELISA PE STADII DE BOALĂ ………………………….. ……………………….. 82
TABELUL VIII.21. TESTAREA VALORI CEA PRIN TEHNICA ELISA ………………………….. ………………………….. ………… 83
TABELUL VIII.22. TESTAREA COMPARATIVĂ A CA 19-9 PRIN TEHNICA ELISA/IHC/ SENZOR ………………………….. . 84
TABELUL VIII.23. TESTAREA COMPARATIVĂ A CEA PRIN TEHNICA ELISA/IHC/ SENZOR ………………………….. ……. 88
TABELUL VIII.24. TESTAREA COMPARATIVĂ A HER -1 PRIN TEHNICA IHC/ SENZOR ………………………….. ……………. 89
TABELUL VIII.25. NUMĂRUL CAZURILOR DE PACIEN ȚI ÎN FUNC ȚIE DE STADIUL PROCES ULUI TUMORAL . …………….. 92
TABELUL VIII.26 INCIDEN ȚA DECESELOR ÎN TOTAL CAZURI STUDIATE . ………………………….. ………………………….. …. 93
TABELUL VIII.27. INCIDEN ȚA DECESELOR LA CP ÎN STADIILE III ȘI IV. ………………………….. ………………………….. … 94
TABELUL VIII.28. NUMĂRUL PACIEN ȚILOR DECEDA ȚI DUPĂ 2 ANI ………………………….. ………………………….. ………… 96
TABELUL IX.1 ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 99

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

5

Lista Figurilor
FIGURA 2.1. ECOGRAFIE TRANSABDOMI NALĂ ………………………….. ………………………….. ……………… 22
FIGURA 2.2. TOMOGRAFIE COMPUTERIZ ATĂ CT ………………………….. ………………………….. ………….. 23
FIGURA 2.3. PET CT CU REVELAREA CANCER ULUI ÎN CORPUL PANCR EASULUI ………………………… 24
FIGURA 2.4. RMN CU REVELARE DE TUMO RĂ PANCREATICĂ ………………………….. ……………………… 25
FIGURA 2.5. ERCP ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 26
FIGURA 2.6. ECOENDOSCOPIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 27
FIGURA 2.7. SCHEMĂ ANATOMIC Ă80 ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 27
FIGURA 6.1. PRINCIPIUL FUNC ȚIONĂRII SENZORILOR STOCA STICI ………………………….. ……………… 44
FIGURA 8.1. REPARTIZAREA PE GRUPE DE VÂRSTĂ A PACIEN ȚILOR ÎN EȘANTIONUL STUDIAT ………. 56
FIGURA 8.2. NUMĂRUL PACIEN ȚILOR PE GRUPE DE V ÂRSTĂ ………………………….. ………………………. 56
FIGURA 8.3. DISPERSIA PACIEN ȚILOR PE GRUPE DE V ÂRSTĂ ………………………….. ……………………… 57
FIGURA 8.4. DISTRIBU ȚIA LINIAR Ă PE GRUPE DE V ÂRSTĂ ȘI VÂRSTA MEDIE PACIEN ȚILOR …………… 57
FIGURA 8.5. NUMĂRUL PACIEN ȚILOR ÎN FUNC ȚIE DE G EN ………………………….. …………………………. 58
FIGURA 8.6. CORELAȚIA PACIEN ȚILOR ÎN FUNC ȚIE DE GRUPE DE V ÂRSTĂ ȘI GEN ………………………. 59
FIGURA 8.7. PONDEREA PACIEN ȚILOR ÎN FUNC ȚIE DE GEN ÎN TOTAL LOT ………………………….. ……. 59
FIGURA 8.8. TRENDUL ȘI REPARTIZAREA PE TI PURI DE DIAGNOSTIC A PACIEN ȚILOR ÎN EȘANTIONUL
STUDIAT ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 60
FIGURA 8.9. REPARTIZAREA PE TIPUR I DE DIAGNOSTIC A PAC IENȚILOR ÎN EȘANTIONUL STUDIAT … 61
FIGURA 8.10. STADIALIZAREA ȘI INCIDEN ȚA CAZURILOR DE ADK ÎN EȘANTIONUL STUDIAT ……….. 62
FIGURA 8.11. REPARTIZAREA PACIEN ȚILOR ÎN FUNC ȚIE DE LOCALIZAR EA TUMORII …………………… 63
FIGURA 8.12. CORELAȚIA LOCALIZ ĂRII TUMORII ÎN FUNC ȚIE DE STADIALIZAREA ACESTEIA ………… 63
FIGURA 8.13. REPARTIZAREA PACIEN ȚILOR ÎN FUNC ȚIE DE TIPUL INTERVEN ȚIEI ……………………… 65
FIGURA 8.14. DISTRIBU ȚIA PACIEN ȚILOR PE GRUPE DE V ÂRSTĂ ȘI COMORBIDIT ĂȚI …………………… 67
FIGURA 8.15. INCIDEN ȚA BOLILOR ASOCIATE L A SUBIEC ȚII DIAGNOSTICA ȚI CU ADK ȘI CARCINOM
PANCREATIC ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………….. 68
FIGURA 8.16. NUMĂRUL PACIEN ȚILOR PE GRUPE DE V ÂRSTĂ ȘI PROCENTUL COMORBID ITĂȚII ……. 69
FIGURA 8.17. HISTOGRAMA SUBTIPURILOR HISTOPA TOLOGICE DE CP ………………………….. ……….. 70
FIGURA 8.18. HISTOGRAMA SUBTIPURILOR HISTOPA TOLOGICE DE CANCER ………………………….. …. 71
FIGURA 8.19. DISTRIBU ȚIA SUBTIPURILOR HISTOPAT OLOGICE DE CANCER PA NCREATIC ÎN
EȘANTIONU L STUDIAT ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 71
FIGURA 8.20. DISPERSIA PE GRADE DE DIFEREN ȚIERE TUMORAL Ă………………………….. ……………… 73
FIGURA 8.21. DISTRIBU ȚIA PE GRUPE DE VÂRSTĂ A TIPURILOR HISTOPATO LOGICE …………………… 74
FIGURA 8.22. HISTOGRAMA ANALIZEI IHC CA 19-9 ………………………….. ………………………….. ……. 75
FIGURA 8.23. HISTOGRAMA ANALIZEI IHC CEA ………………………….. ………………………….. …………. 76
FIGURA 8.24. HISTOGRAMA ANALIZEI IHC HER -1 ………………………….. ………………………….. ……… 77
FIGURA 8.25. PROPORȚIA CAZURILOR DEPISTATE POZITIV /NEGATIV PENTRU CEA SENZOR ………… 79
FIGURA 8.26. PROPORȚIA CAZURILOR DEPISTATE POZITIV /NEGATIV PENTRU CA 19-9 SENZOR ……. 80
FIGURA 8.27. PROPORȚIA CAZURILOR DEPISTATE CU HER -1 SENZOR ………………………….. …………. 81
FIGURA 8.28. PROPORȚIA CAZURILOR DEPISTATE POZITIV /NEGATIV PENTRU CA 19-9 SENZOR ,
EȘANTION TOTAL ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………. 82
FIGURA 8.29. PROPORȚIA CAZURILOR DEPISTATE POZITIV /NEGATIV PENTRU CEA – ELISA, EȘANTION
TOTAL ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 84

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

6

FIGURA 8.30. CORELAȚIA CA 19-9 SENZOR ȘI CA 19-9 IHC ÎN EȘANTIONUL TOTAL …………………… 85
FIGURA 8.31. CORELAȚIA ELISA CA 19-9 SENZOR ȘI CA 19-9 IHC ÎN EȘANTIONUL TO TAL ……….. 86
FIGURA 8.32. CORELAȚIA ELISA CA 19-9 SENZOR ȘI CA 19-9 IHC ÎN EȘANTIONUL TOTAL ……….. 87
FIGURA 8.33. CORELAȚIE ÎNTRE CA 19-9 IHC/S ENZORI ………………………….. ………………………….. . 87
FIGURA 8.34. HISTOGRAMA CORELA ȚIEI CEA PRIN ELISA/ IHC / SENZOR PE STD TUMORALE ….. 89
FIGURA 8.35. HISTOGRAMA CORELA ȚIEI HER -1 PRIN IHC / SENZOR PE FIECARE P ACIENT ………… 91
FIGURA 8.36. REPREZENTARE GRAFICĂ A NUMĂRUL CAZURILOR DE PACIEN ȚI ÎN FUNC ȚIE DE STADIUL
PROCESULUI TUMORAL . ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 93
FIGURA 8.37. REPARTIZAREA PE GRUPE DE VÂRSTĂ – PACIEN ȚI CU PROGNOSTIC PES IMIST ………… 94
FIGURA 8.38. REPARTIZAR EA PE GRUPE DE VÂRST Ă A CAZURILOR DE DIA GNOSTIC CU PROGNOSTI C
PESIMIST ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 95
FIGURA 8.39. DISPERSIA PE GRUPE DE VÂRSTĂ A DECESELOR ………………………….. ……………………. 96
FIGURA 9.1. SCHEMA DE MANAGEMENT AL DIAGNOSTICULUI C ANCERULUI DE PANCREA S ………… 99

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

7

Lista abrevierilor
AHC – antecedente hered o-colaterale
ATP – adenozin trifosfat
BPOC – Bronhopneumopatie cronică obstructiv ă
CA 19-9 – Antige nului carbohidrat 19 -9
CEA – Carcino -embrionic antigen
CP – cancer de pancre as
DNA – ADN – acid dezoxiribonucleic
DPV – Diferențial pu ls votammetry
DZ – Diabet zaharat
ELISA – Enzyme -Linked Immuno sorbent Assay – tehnică biochimic ă de detec ție
ERCP – endosco pic retrograde cholangiopancreatography
FF-fluorodeoxiglucoz ă
HER – Human e pidermical receptor
HP – histopatologie
HTA – Hipertensiu ne arterială
IHC – imunohistochimie
ICC – insuficien ță cardiac ă cronic ă
MRCP – magnetic resona nce cholangiopancreatography
MUC -1 – proteină transmembranară, polymorphic epithelial mucin (PEM
PanIN – neoplaziile intraep iteliale pancreatice
PET Positron e mission tomography (PET)
PET-CT este o e xaminare imagistică de înaltă pr ecizie de tip CT
PNII – Programul Na țional II

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

8

1. INTRODUCERE
1.1. Context

Cancerul de pancreas este o afec țiune foarte agresiv ă, cu o supravie țuire globală la 5
ani de aproximativ 5%, care este diagnosticat ă în stadii avansate de boal ă și cu op țiuni
terapeutice limitate1. Cancerul pancr eatic este considerat în prezent ca a patra cauz ă
principal ă a deceselor pro vocate de cancer în Statele Unite și în Eur opa2. Raportul anual –
2016 privind r ata deceselor prin cancer la nivelul Eu ropei indic ă o cre ștere a mortalit ății prin
cancer de pancrea s3. Conform statisticilor OMS 2016, inciden ța mortalit ății în cancer ul de
pancreas este de 89%4.
În Statel e Unite, cancerul panc reatic reprezintă cel de -al zecelea dia gnostic ca
frecven ță la bărbați și al nou ălea dintre cele mai frecvente la femei. În ciuda inciden ței sale
relativ scăzute, cancerul panc reatic este a patra cauză principal ă a dece selor provocate de
cancer atât la băr bați, cât și la femei și se preconizeaz ă că va deveni a doua cauză principal ă
a deceselor cauzate de cancer în SUA p ână în 20205.
Cancerul de pancreas afecteaz ă cca 53.000 de p acien ți noi în fiecare an în SUA, și
reprez intă a patra cauza principala de dece s prin cancer în SUA. Dintre cazurile n oi
descoperite în fiecare an, aproape to ți pacien ții se a șteaptă să moar ă rapid de aceast ă boală5.
Din aceste cazuri nou descoperite, nu mai 20% dintre pacien ții sunt can didații pe ntru o
rezec ție radical ă6. La cca 60% dintre pacien ți se întâlnește recidiv ă local ă și sistemi că în
primele 12 luni dup ă tratament chiru rgical.7:8

1 Siegel R, Naishadham D , Jemal A. Cancer statist ics, 2012. CA Cancer J Clin .2012;62:10 –29. doi:
10.3322/caac.20138.
2 Malve zzi M, Bertuccio P, Levi F, La Vecchia C, Negri E. Euro pean cancer mortality predictio ns for the
year 2014. Ann Oncol. 201 4;25: 1650 –1656.
3 http://www.mym ed.ro/no iembrie-luna-dedicata-constientizarii -cancer ului-de-pancreas .html
4 4. http://www.un.org/en/i ndex.html
5 John C. Chang1, și Madappa Kundranda2, Srik umar Chellappan, Novel Diagnost ic and Predi ctive
Biomarkers in Panc reatic Adenocarcino ma, Int J Mol Sci. 201 7 Mar; 18(3): 667
6Siegel R, Naishadham D, J emal A. Cancer s tatistics, 2012. CA Cancer J Clin .2012;62:10 –2
7 Kohei Nishio,1 Kenjiro Kimura, 1 Ryosuk e Am ano,1 Sadaaki Yamazoe,1 Go Ohrira,1 Bun zo Nakata ,2
Kosei Hirak awa,1and Masaichi O hira1 – Preopera tive pre dictors for early recurrence of resectable pancreatic
cancer – World J Surg Oncol. 2017; 15: 16. / Published online 2017 Jan 10. doi: 10.1186/s12957 -016-1078-z;
8 Kimura K, Amano R , Nakata B, Yamazoe S , Hirata K, M urata A, Miura K, N ishio K, Hirakaw a T, Ohi ra
M, Hirakawa K. Clinical and pathologica l features of five -year survivors after pancreatect omy for pancreatic
adenocarcinoma.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

9

Un procent de 20% dintre pacien ții cu cancer pancreatic sunt cand idați pentru o
rezec ție radical ă iar 60% di ntre pacien ți prezint ă recădere local ă și sistemică în primele 12
luni după interven ția chirurg icală curativ ă9. Mai multe studii au ar ătat că nivelul antigenului
carbohidrat 19 -9 (CA19 -9) și antigenul carcinoembri onar (CEA), sunt markeri utili p entru
detec ția precoce a Cancerului de Pancreas și ajută la îndrumarea pacientului pent ru rezec ție
chiru rgical ă7. În literatura de specialitate sun t diverse studii care demonstreaz ă că
sensibilitatea și specificitatea inade cvate limiteaz ă utilizarea CA 1 9-9, CEA și HER -1 în
screening -ul și diagnosticar ea precoce a cancerului pancreatic10.
Scopul acestui st udiu a fost de a evalua comparativ nivelul mai multor markeri
tumorali de importan ță biologic ă în vederea detec ției preco ce a cancerului de pancreas
confirmat HP pr in IHC d in probe biolo gice – țesut, s ânge și alte fluide biologice, și încep erea
timpurie a unui tratament eficient. Între markerii selec tați se reg ăsesc CA19 -9, CEA și HER –
1 din ser și CA 19 -9, CEA și HER -1 din țesutul pancreatic tumoral . Tehnicile de det ecție
utilizate au fost: testul ELISA și analiza electrochimic ă prin senzori stochasti ci din ser,
respectiv de pancrea ge integral și determin ările imunohistochimice de CA 19 -9, CEA și
HER -1 din țesut tumoral.
În acest moment, ca și marker tumorali pentru d epistare, preoperator și urmărire
postterapie se folose ște în mod uzual CA 1 9-9, CEA, și K-ras11,12 și Scorul de prognostic
Glasgow modific at preoperator (mGPS)13.
Conform Re țelei Na ționale a cancerului (NCCN) – SUA, Ghidurile terape utice
pentru cancer de pancreas recomand ă rezec ția chirurgica lă ca prim ă etapă de tratamentul al
cancerului de pancreas – la care rata median ă de supravie țuire a pacien ților a fost de

9 Kohei Nishio,1 Ken jiro Kimura, 1 Ryosuke Amano,1 Sadaaki Yama zoe,1 Go Ohrira,1 Bunz o Nakata,2
Kosei Hi rakawa,1and Masa ichi Ohi ra1- Preoperative predictors for early rec urrence of resecta ble pancreatic
cancer – World J Su rg Oncol. 2017; 15: 16. / Published online 2017 Jan 10. doi: 10.1186/s12957 -016-1078 -z;
10Kimura K , Amano R , Nakata B, Ya mazoe S, Hirata K, Murata A, Miura K, Nish io K, Hirakawa T, Ohira
M, Hirakawa K. Clin ical and patholog ical features of five -year surviv ors after pancreatectomy for pancreatic
adenocarcinoma Esposito I., Konukiewitz B., Sch litter A., K loeppel G . Pathology of pancreatic ductal
adenocarcinoma: Facts, challenges, and f uture developments. World J. Gastroenterol. 2014;20:13833 –13841.
doi: 10. 3748 /wjg. v20.i38. 13833 . [PMC free article] [PubMed] [Cr oss Ref]
11Esposito I., Konukiew itz B., Schl itter A., Kloeppel G. Pathology of pa ncreatic ductal aden ocarcino ma:
Facts, challe nges, and future deve lopments. World J. Gastroent erol.2014;20:13833 –13841. d oi: 10.3748 / wjg.
v20. i38.13833. [PMC free article] [ PubM ed] [Cross Ref]
12 Fernandez -del Castill o C. In: Clinical Man ifestations, Diagno sis, and Staging of Exocr ine Pancreatic
Cancer. Tanabe K.K., Howel l D.A., editors. U pToDate ; Waltham, MA, USA: 2016.
13 La Torre M, Nigri G, Cavallini M, Mercantini P, Ziparo V, Ramacciato G. The Glasgow p rognostic sc ore
as a predictor of survival in patients with potential ly resec table pancreatic adenocarcinoma. Ann Surg Oncol.
2012 ; 19: 2917–23

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

10

aproximativ 12 luni după interven ția chirurgical ă ca unică etapă de tratament, în timp ce
pentru pacienții trata ți complex cu terapie adjuvant ă și interven ție chirurgical ă rata medie de
supravie țuire a fost sub 2 ani14, 15.
Scopul ace stui studiu este de a face cunoscută o tehnică rapidă de diagnostic
molecula r al cancerului de pancreas, cu sensib ilitate crescută, fiabilă, cu cost scăzut,
repetabilă, care să poată fi apl icată ca tehnică de screening în vederea depistării precoce a
cance rului de pancreas.
Prezentul studiu s -a realizat în cadrul PNII – IDEI, prog ram pentru sus ținerea și
promovarea ce rcetării științifice fundamentale, multidi sciplinare și interdisciplinare din
Rom ânia. În cadrul acestui program, mai multe echipe de cercetar e din institu ții diferite au
colabora t pentru dezvoltarea unor direc ții comp lexe de cerceta re. Proiectul se nume ște
"MICROS ENZORI STOCASTICI – NOI INSTRUMEN TE PENTRU DETERMINARE
RAPID Ă A SUBSTAN ȚELOR DE IMPORTAN ȚĂ BIOLOGIC Ă" și a fost aprobat cu
numărul de identificare: 123/2011, la Unitatea Executivă pentru Finan țarea Învățământului
Superior, a Cercet ării, Dezvolt ării și Inovării (UEFISCDI).
Acest studiu are aprobarea Comisiei de Etică a Cercetăr ii UMF " Carol Davila ",
Nr:11/21 Octombrie 2013, în baza căruia s-au realizat recoltările de probe biologice pentru
desfă șurarea legal ă a cercetării.
Studiul Pilot a fost rel izat pe lotul de pacien ți cu cancer de pan creas din Clinica
Chirurgie IV din cadr u Spitalului Universitar De Urgen ță București, pe proiectul P NII-Idei
123/2011, pe un numar de 36 pacienti, în intervalul de timp 2011 -2017. Marea maj oritate a
pacientilor a u fost depistați în stadiul 4 de boal ă, cu p rezen ța a numeroase metastaze. Din
această cauză numărul pacien ților care au beneficiat de tratament curativ a fost foarte mic,
un num ăr de 8 pacien ți din 36 lua ți în studiu.
La to ți paci enții au fost recoltate probe biologice sangvine pentru testarea de CA 19 –
9, CEA și HER -1 electrochimic ă pe senzor stochastic și testare p rin tehnica ELISA, dar și
prin analiza IHC din punc ție-biopsie intraoperatorie sau biopsie intraoperatori e excizion ală
/ excizie tumorală.

14 Sohal DP, Shrotriya S, Glass KT, Pelley RJ, McNamara MJ, Estfan B, Shapiro M, Wey J , Chalikonda S,
Morris Stiff G, et al. Predictin g early mo rtality in resectable pancreatic adeno carcinom a: a cohort study .
Cancer. 2015;121: 1779–84.
15 Thiruvenga dam Muni raj, MD, PhD, MRCP(UK), Pri yaA.Jamidar, MBChB, FACG, FASGE, Harry R.
Aslanian, MD, AGA F, FASGE, Pancreatic cancer : A comprehe nsive rev iew and update. Dis ease-a-
Month59(2013)368 –402

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

11

2. PARTEA GENE RALĂ
2.1. Aspecte Generale Ale Man agementului Cancerului De Pancreas

Conform ghidurilor The American Cancer Society pentru management ul de dignostic al
Cancerului de Pancreas – SHORT: KEY RECOMMENDATIONS FOR P RACTICE16
cuprinde următoarele rec omandări clinice:
Clasificarea eviden ței paci entilor:
A = Dovezi consistente, d e bună calitate, orientate către pacien ți;
B = dovezi inconsecve nte sau cu o calitate redusă a pacientului;
C = consens, dovezi orientate s pre boli, practici obi șnuite, opin ii ale ex perților sau serii
de cazuri .16
Protoc olul examinării prin tomografie com puterizată a pancreasului este considerat ă
investiga ția standard pentru diagnosticarea și stadializarea cancerului pancreatic. (C)
Decizia pr ivind reze cabilitatea necesită con sultare m ultidisciplinară și trebuie făcută
o distinc ție între tumorile care pot fi rezecabile, rezecabile la limită sau inoperabile. (C)
Rezec țiile pancreatice trebuie efectuate la institu ții care completează anual cel pu țin
15 din tre aceste interven ții chirurgica le. (B)
Chimioterapia adjuvantă cu ge mcitabină (Gemzar) sau 5-fluorourac il / leucovorin
îmbunătă țește supravie țuirea globală la pacien ții cu adenocarcinoame ductale pancreatice
rezecate (două până la trei luni). (B)
Irinote can (Camptosar), un nou agent chi mioterapeutic, este o op țiune pentru
pacienții cu adenocarcinom pancreat ic m etastatic pentru îmbunătă țirea supra viețuirii cu
scopul stopă rii progresi ei bolii și pentru cre șterea supravie țuirii globale. (B)
Pentru pacien ții cu cancer pancreatic ava nsat loca l sau metastatic, ch imioradioterapia
cu gemcitabină oferă beneficii clin ice și îmbunătă țirea modestă a supravie țuirii (două până
la trei luni). (B)

16 MARIA S YL D. DE LA CRUZ, MD, Thomas Jefferson Universit y, Philadelp hia, P ennsylvania, ALISA
P. YOUNG , MD, an d MACK T. RUFFIN, IV, MD, MPH, University of Michig an School of Medicine, Ann
Arbor, Michi gan, Diag nosis and Manageme nt of Pancreatic Cancer, Am Fa m Physic ian. 2014 Apr 15; 89
(8):626 -632. https://www .aafp.org/afpso rt.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

12

Plasarea stenturilor biliare sau biliopancreatice prin ERCP pentru dezobstrucția
căilor biliare asigură con duita tera peutică paliativă a persoan elor cu cancer pancreatic
inoperab il. (B)
Pentru prevenirea bolii tromboembolice recurente la persoa nele cu cancer pancreatic,
heparina cu greutate moleculară mică este prefera tă față de warfarină (Coumadin ). (B)
2.2. Epidem iologia și factorii de risc
La nivel mondial cancerul pancreatic este a p atra cauză principală de deces prin
cancer în SUA și Europa17 . Studiul varia ției geografice a inciden ței cancerului pancreatic
este influen țat de varia țiile substan țiale ale abord ărilor de diagnosticare și ale accesului la
îngrijire. Inciden ța cea mai sc ăzută este întâlnită în rândul popula țiilor din India, Africa și
Asia de Sud -Est, dar subdiagnosticarea acestei boli în regiunile cu acces scă zut la îngr ijire
poate prejudicia aceste estimări.18 Inciden ța cancerului pancrea tic difer ă, de asemenea, între
sexe: inciden ța este cu 50% mai mare la b ărbați dec ât la femei. Cance rul pancreatic este o
boală a adul ților în vârstă, majoritatea cazurilor apa rând la pac ienții cu v ârsta între 60 și 80
de ani.19
În ceea ce prive ște antecede ntele heredocolaterale aproximativ 10% din cazurile de
cancer pancreatic au o bază familială, iar an tecedentele familiale ale cancerului pancreatic
măresc substan țial riscul un ui individ de a dezvolta boala20, deși baza genetică pentru
majoritatea cazurilo r de cancer pancreatic familial r ămâne necunoscut ă21. Cancerul de
pancreas este o caracteristică a ma i multor sindroame genetice, care sunt reprezen tate de
câteva cazuri de canc er famili al, cum ar fi: Cancer p ancreatic f amilial (monoa lelic); ataxia –
teleangiectasia (biallelic) ATM 11, cance r panc reatic familial PALB2, Cancer colorectal
non-polipoză eredita ră (sindromul Lynch), Pancreatită ereditară PRSS1, Sindromul Peutz –

17 L Rahib, BD Smith, R Aizenb erg, et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected
burden of t hyroid, live r, and pa ncreas cancers in the United States, Cancer Res, 74 (201 4), pp. 2913 -2921
18 Terumi Kamisawa, Laura Woo d, TakaoItoi, Kyoi chi Takaori, Seminar – Pancrea tic cancer, THE
LANCET, Volume 388, Issue 10039, 2 –8 July 2 016, Pages 73 -85
19 RH Hruba n, P Boffett a, N Hira oka, et al. Ductal adenocarcinoma of the pancrea s, RH Hr uban, N Hiraoka,
C Iacobuzio -Donahue, FTJ Bosma n, SR Lakhani , H O hgaki, et al. (Eds.), WH O classification of tumours of
the digestive system. W HO classi fication of tumours (4th ed n.), Interna tional Ag ency for Research on Cancer,
Lyon (2010), pp. 28 1-291
20 RH Hruban, MI Can to, M Goggins, et al. Update on familial pa ncreat ic cancer, Adv Surg, 44 (2010), pp.
293-311, ArticlePDF (881KB)
21 . S Solomon , S Das, R Brand, et al . Inherited p ancreatic ca ncer synd romes Cancer J, 18 ( 2012), pp. 485 –
491

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

13

Jeghers S TK11, Si ndromul melanomului mul tiplu atipic familial CDKN2A, cancer de
pancreas și ovarian familial cu BRCA2.22 23
Factor ii care pot cre ște riscul de apari ție a cancerului pancreatic includ: inflama ția
cronic ă a pancreasului (pancreatit ă cronică ), diabet, fu mat, ob ezitate, vârstă înaintat ă. Un
studiu amplu a demonstrat c ă exist ă o corel ație între fumat, diabetul de la o vârs tă tânără și
o diet ă săracă, care cre ște riscul de apari ție a cancerului pancreatic dincolo de riscul oric ăruia
dintre ace ști factori.24
2.3. Patogeni a Tumorilor pancreatice
Cancerul de pancreas constituie un set eterogen de boli care includ cancerele
pancreasu lui endocrin și ale pancresului exocrin. Conform studiilor ge netice actuale acest
tip de cancer se dezvolt ă dintr -una din cele trei leziu ni prec ursoare cunoscute – neoplaziile
intraepiteliale pancreatice (PanIN), neop lasmele papiliare mucinoase intr aductal e și
neoplasmele chisturilor mucinoase25 26. În acest moment su nt cunoscute c âteva studii cu
privire la modelul de progresie al tumorilor p ancreat ice27,28. Studiile bazat e pe secven țierea
exomului au stabilit c ă diferite leziuni precursoare sunt asocia te cu mo dificări genetice
distincte care reflectă progresia lor histo logică a șa cum reiese din studiile Macgregor -Das et
al., 201329.

22 AK Rust giFamili al pancreatic can cer: genetic advances, Genes Dev , 28 (2014) , pp. 1-7
23 NJ Roberts, Y Jiao, J Yu, et al.ATM mutations in patients with heredita ry pancre atic cancer, Cancer
Discov, 2 (2012), p p. 41 -46
24 Lu Hao1, Xiang -Peng Zeng1, Lei Xin1, Dan Wang, Jun Pan , Ya-Wei Bi, Jun -Tao Ji, Ting -Ting Du, Jin –
Huan L in, Di Zhan g, Bo Ye, Wen -Bin Zou, Hui Chen , Ting Xie, Bai -Rong Li, Zhao -Hong Zheng, Teng Wang,
Hong -Lei Guo, Zhuan Liao, Zhao -Shen Li'Correspo ndence in formation about the author Zhao -Shen LiEmail
the author Zhao-Shen Li, Lia ng-Hao Hu', Incidence of and ris k factors f or pan creatic cancer in chronic
pancreatitis: A cohort of 1656 patients, Digestive and liver dieseas, An Interational J ournal of Ga stroenter ology
and Hepatology , November 2017,Volume 49, I ssue 11, Pages 1249 –1256.
25 A.M. Macgregor -Das, C.A. Iaco buzio -Donah ue; Mo lecular pathways in pancr eatic carcinogenesis; J
Surg Oncol, 107 (2013), pp. 8-14
26 S.J. Murphy, S.N. Hart, J.F. Lima, B.R. K ipp, M. K lebig, J.L. Winters, et al. Genetic alterations
associat ed with progressi on from pancreatic intraepitheli al neoplasi a to i nvasive pancreatic tumor,
Gastroenterology, 145 (2013), pp. 1098 -1109
27 F.X. Real, E. Cibrián -Uhalte, P. Martinel li, Pancreat ic cancer development and pro gression: re -modelling
the m odel, Ga stroenterology, 1 35 (2008), pp. 724 -728
28 Manuel Hidalgoa, S tefano Cascinub, Jörg Kleeffc, R oberto Labiancad, J.-Matthias Löhre, John
Neoptolem osf, Francisco X. Realg, Jean -LucVan Laethemh, V olker Hei nemanni , Addressin g the challenges
of pancreatic cancer: Future direction s for improving outcomes, Panc reatology, Vo lume 15, Issue 1, January –
February 2015, Pages 8 -18
29 A.M. Macgregor -Das, C.A. Ia cobuzio -Donahue, Molecular pathways in pancreati c carcino genesis, J
Surg On col, 107 (2013), pp. 8 -14

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

14

Cele mai c unoscu te gene care au fost s tudiate pentru patogenia cancerului de pancreas,
sunt: KRAS2, CDKN2A, TP53, SMAD4, ARID1A, MLL3, GNAS, RNF43. Analiza
genetică a leziuni ini țiale poate oferi o oportunitate pentru diagnosticarea precoce a bolii în
timp ce se afl ă încă în stadiul curativ. D atele genetice care au fost interpretate au sugerat că
dezvoltarea bolilor invazive din ace ste leziuni precursoare are loc pe o perioadă
considerabilă d e timp (cca17 ani în medie). 28, 30, 31 Pentru aprofundarea în țelegerii ini țierii
și progresiei tumorale p ancreatice, au foat utilizate modele de șoareci cu c ancer pancreatic,
xenogrefeele umane și modelele de șoarec i modificate genetic32. Deși au fost efectu ate
numeroase studii genetice, screening -ul pentru diagnosticarea precoce a cance rului
pancreatic r ămâne o provocare și necesită un test foarte specific și sensibil.33 În acest
moment, id entificar ea unui test de screening precis, cu costuri r eduse pentru di agnosticarea
precoce a cancerului de pancreas în practica clinic ă rămâne o n ecesi tate important ă
nereal izată.
Mai multe căi de semnalizare de bază au fost m odificate genetic în Tumorile de pancre as,
incluzând apoptoza, transformarea factoru lui de cre ștere-β (TGF -β) și semnalizarea
KRAS.28, 34 Genele cheie mutante în majoritatea tum orilor pancreatice includ KRAS , TP53,
SMAD4 și CDKN2A . 28, 35.

30 S. Kaur, M .J. Baine, M. Jai n, A.R. Sasson, S.K. Batra, Ea rly diagnosis of pancreatic cancer: challe nges
and new developments, Biomark Med, 6 (2012), pp. 597-612
31 P.J. Campbell, S. Yachida, L.J. Mudie, P.J. Ste phens, E.D. Pleasa nce, L.A. Stebbings, et al. Th e patter ns
and dynamics o f genomic instability in metas tatic pancrea tic cancer, Nature, 467 (2010 ), pp. 1109 -1113
32 B.M. Grüner, H. Hahne, P.K. Mazur, M. Trajko vic-Arsic, S. Maier, I. Esp osito, et al ., MALDI imaging
mass spect rometry for in situ proteomic analysis of preneoplastic lesions in pancreatic cancer, PLoS One, 7
(2012 ), p. e39424
33 K. Poruk, M. Firpo, D. Adler, S. Mulvihill, Screening for pancr eatic can cer. Why, how and who? Ann
Surg, 257 (2 013), pp. 17-26
34 H. Huang , J. Daniluk, Y. Liu, J. Chu, Z . Li, B. Ji, et al., Onco genic K -Ras requires activati on for enhance d
activity, Oncogene, 33 (2014), pp. 532 -535.
35 A.V. Biankin, N. Waddell, K.S. Kass ahn, M.C. Gingras, L.B. Muthuswamy, A. Johns, et al., Pan creatic
cancer ge nomes reveal aberrations in axo n guidan ce pathway genes, Nature, 491 (2012), pp. 399 -405

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

15

2.4. Markeri Molecular i De Predicție În Cancerul De Pancreas
2.4.1 ANTIGENUL CARBOHIDRAT CA 19-9
CA 19-9 (antigenul carboh idrat 19 -9), numit de asemenea antigenul cancer 19 -936 sau
antigenul Lewis Sialyl este un marker tumo ral37 utilizat în pr imul rând pentru
detec ția cancerului pancreatic. CA 19 -9 este u n antigen def init prin legarea anticorpului
monoclonal de suprafe ța marker ului tumoral Sialyl -Lewis A, exprimat ă pe suprafa ța
celulelor canceroase ca glicolipid și ca o gli coprotein ă.38
Detec ția biomarkerului CA 19 -9 din ser este c el mai studiat și util din punct de ved ere
clinic pentru cancerul pancreatic. Nivelul seric pre -operator al CA 19 -9 furnizează
informa ții prognostice utile, deoarece la pacien ții cu valori serice n ormale ale CA 19 -9 (<37
U / ml) se observ ă o supravie țuire median ă prelungit ă (32-36 luni) în com parație cu pacien ții
care au CA 19 -9 crescut concentra țiile s erice (> 37 U / ml), care prezint ă o supravie țuire
scazut ă (12-15 luni).39 Un nivel al serului CA 19-9 de < 100 U / ml (≤37 U / ml), implic ă o
tumor ă posib ilă, în timp ce nivelurile > 100 U / ml (≥37 U / ml) pot sugera o tumoră
nerezecabilă sau metastati că.38, 39
Detec ția uzuală a CA 19 -9 se realizează prin tehnica ELISA, care se bazează pe o
metodă E LISA sandwich cu fază solidă. Probele și diluantul sunt ad ăugate la godeurile
acoper ite cu antico rp monoclonal pentru detec ția CA 19 -9. Proteinele nelegate su nt spălate.
Antic orpul anti-CA 19 -9 marcat HRP este apoi adăugat la amestec. Conjugatele nelegate
sunt din nou spălate. După adăugarea substratului, intensi tatea culorii este propor țional ă cu

36 Perkins, G.; Slater, E.; Sande rs, G.; Pri chard, J. (2003). "Serum tumor markers". American Family
Physician. 68 (6): 1075 –1082
37 Masaki Fuj ita, Take masa Matsumoto, R yousuke Hirano, Hiroshi Ouchi, Eiji Har ada, Yoichi Nakan ishi
and Kentaro Watanabe, Ca rbohydrate Ant igen 19-9 (CA19 -9) Rep resents the Disease Activity of
Nontuberculous Mycobacteria, Mycobacte rial Diseases, 2015, Volume 5, Issue 5, DOI: 10. 4172/2161 –
1068.1 000195 38. Umashankar K. Balleha ninna, Ronald S. Chamberl a, Serum CA 19 -9 as a Bioma rker for
Pancrea tic Cancer—A Compreh ensive Review , Indian J Surg Oncol. 2011 Jun; 2(2): 88 –100.
38 Umashank ar K. Ballehaninna, Ronald S. Chamberla , Serum C A 19 -9 as a Bi omarker for Pancreatic
Cancer —A Co mprehens ive Review, India n J Surg Oncol. 2011 Jun; 2(2): 88 –100.
39 Hyung Soon Park, MD1 , Hye Sun Lee, PhD2, Ji Soo Park, MD3, Joon Seong Park, MD, PhD4 , Dong Ki
Lee, MD, PhD4, Se -Joon Lee , MD, PhD4, Dong Sup Yoon, MD, PhD4 , Min Goo Lee, MD, PhD1, Hei -Cheul
Jeung, MD, PhD4,5 , Progn ostic Scoring Index for P atients with Metas tatic Pancreatic A denocarcinoma,
Official Journal of Korean Cancer Association 2016 ; 48(4): 1253-1263. DOI:
https://doi .org/10.4143 /crt.2015 .400

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

16

concentra ția de CA 19 -9 din probe. O curbă standard este preg ătită prin plotarea intensit ății
culorii și a concentra ției CA 19 -9.40
Din lit eratura științifică reiese c ă CA19 -9 este s ingurul marker serologic folosit în mod
curent pentru depistar ea și/sau urmă rirea terap eutică a cancer ului de pancreas în practica
clinic ă de ast ăzi. Cu toate acestea, valorile crescute reprezintă de obicei un sem n al bolii
avansate și pot fi legat e de o v arietate de afec țiuni benigne și maligne, altele dec ât canceru l
de pancreas.41
CA 19 -9 este considerat un marker de predic ție al cancerulu i de pancreas, singur sau
în asociere cu al ți markeri tumorali. De cele mai multe ori o valoare r idicat ă a acestui mark er,
cu valori mai mari de 37 U/ ml, e ste asociat un ui stadiu a vansat de boal ă.42 Nivelurile CA
19-9 postoperatorii se consi deră a fi o est imare mai preci să a prognosticului decât cele
obținute înainte de rezec ție. Probele a u arătat c ă pacien ții cu nivel cre scut al CA 19 -9
preoperator au suferi t o normalizare dup ă o interven ție chir urgicală și au prezentat o
supravie țuire comparabil ă cu pacie nții fără o scădere a nivelurilor CA 19 -9 postoperator.43
Pacien ții cu CA 1 9-9 crescut care r ămâne ridicat postoperato r sunt asociate cu supravie țuire
scăzută, cu recidiv ă hepatic ă și peritoneal ă în termen scurt.44 Conform studiilor de
specialitate în dom eniul cancerului de pancreas CA 19 -9 a rămas predictorul semnificativ al
detecției, monitoriz ării evolu ției și a recur enței timpurii a acestei boli.41
2.4.2 ATIGENUL CARCINOEMBRIONAR – CEA
Antigenul c arcinoembrionic – CEA este cel de -al doilea biomarker seric u tiliza t cel
mai frecvent pentru a detecta cancerul de pancreas (CP) . Spre de osebire de CA 19 -9, CEA

40 https ://labtestsonline.org/tests/cancer -antigen -19-9
41 Douglas S Swords, Matthew A Firpo, Courtney L Scaife, and Sean J Mulvih ill, Biomarkers in pancreatic
adenocarcinoma: current perspective s, Onco T argets Ther. 2016; 9: 7459 –7467
42 Bergq uist JR, Puig CA, Shu bert CR, et al. Carbohydrate antigen 19-9 elevation in anatom ically
resectable, early stage pancreatic cancer is independently associated with decreased overall survival and an
indication for neoa djuvant therapy: a National Cancer Data base stud y. J Am Coll Surg. 2016;223(1):52 –65.
[PubMed]
43 Hata S, Sakamoto Y, Yama moto Y, et al. Prognosti c impact of postop erative serum CA 19 -9 levels in
patients with resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol. 2 012;19(2):636 –641. [PubMed]
44 Sugiura T , Uesaka K, Kanemoto H, et al. Serum CA19 -9 is a signific ant pred ictor among preop erative
parameters for e arly recurrence af ter resection of pancreatic adenoc arcinoma. J Gastrointest Surg.
2012;16(5):977 –985. [PubMed]

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

17

nu este recomandat de O MS, de și este un marker obi șnuit în practica clinic ă. Din literatura
de specialitate reiese că sensibilitatea medie a CEA pentru dete ctarea tumoril or pancreatice
este de 44,2%, iar specificitatea medie fiind de 87,5%.41 Sensibili tatea relativ scăzută î n
aceste s tudii arată c ă CEA este inf erior CA 19 -9 la identif icarea acestui tip de boală. Cu toate
acestea, specificitatea este similară CA 19 -9, indicând faptul că CEA se comportă bine la
identificarea pacien ților cu boal ă canceroas ă. Exist ă mult mai pu țină literat ură științifică ce
evalueaz ă impactul progno stic al CEA comparativ cu CA 19 -9. Cu toate acestea, nivelurile
crescute de CEA au fost stabilite ca un predictor independent al supravie țuirii sc ăzute.45
2.4.3 HER-1 – HUMAN EPIDERMICAL RECEPTOR
HER -1 reprezi ntă p roteina găsită pe suprafa ța unor celule la care se leag ă factorul de
creștere epidermal, determin ând divizarea celulelor. Acesta se găsește la niveluri anormal de
mari pe suprafa ța multor tipuri de celule c anceroase, astfel în cât aceste celule se pot diviza
excesiv în prezen ța factorului de cre ștere epidermal . Mai este cunosc ut și sub numele de
EGFR, receptorul factorului de cre ștere e pidermal sau ErbB146.
În literatura științifică de specialitate exist ă puține studii privind semnifica ția
prognostic ă a HER -1 la pacien ții cu cancer pancrea tic. Din acest motiv, constat ările cu
privire la semnifica ția prognostică a expresiei proteinei HER -1 a fost inconsecventă pentru
acest tip de pacien ți.46 S-a constatat c ă expri marea HER -1 în cancerul pancreatic a fost
raportat ă ca fiind de 30,4%, este cons iderat un marker de agresivitate tumora lă, iar pacien ții
prezintă o scădere a gradului de supravie țuire.47
2.5. Diagnosticul Histopatologic
Diagnosticul histopatologic (HP) reprezintă la ora actu ală cea mai sigură meto dă de
diagnosti c a cancerului de pancreas. Pentru o diagnostica re de înaltă speci ficitate, (HP) se
completează cu diagnosticul imunohistochimi c. Circa 95% dintre tumorile pancreatice apar

45 Wu L, Huang P, Wang F, e t al. Relati onship be tween serum CA 19 -9 and CEA levels and prognosis of
panc reatic cancer. An n Transl Med. 2015;3(21) :328. [PMC free ar ticle] [PubMed]
46 Qin Li1 , Lei Zh ang2 , XiuHong Li3 , Han Yan1 , Liuting Yang4 , Yi ngying Li 5 , Teng Li1 , Jing Wang1
and Bangwei C ao1,6, Th e prognostic significance of human epidermal gro wth fact or receptor famil y protein
expression in operable pancreati c cancer HER1–4 protein expression and prognosis in pancreatic cancer , Li et
al. BM C Cancer (2016) 16:910
47 Perini MV , Montagnini AL, Coud ry R, Patzin a R, Penteado S, Abdo EE, et al. Pro gnostic significance
of epidermal growth factor r eceptor overexpres sion in pancreas cancer and nodal metastasis. ANZ J Surg.
2015;85: 174–8.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

18

în por țiunea exocrin ă și se pot dezvolta din epiteliul ductal și celulele acinare, sau țesut
conjunctiv. Doar 2% din tumorile pancr easului exocrin su nt benigne. Cel mai frecvent
cancer pancreatic este adenocarc inomul, care reprezintă aproximativ 80% din totalul
tipurilor de can cer panc reatic.
Din pun ct de vedere microscopic, ac este neopl asme variază și pot fi:
➢ carcinoame bine formate – care pot fi atât de bine diferen țiate încât imit ă glandele
neoplazice,
➢ carcinoame diferen țiate- cu diferen țiere epitelial ă, care se p ot demonst ra numai prin
imunohist ochimie.
➢ Adenocarcinoamele ductale care determin ă în mod obi șnuit o reac ție stromal ă
intens ă48. Conform studiilor de specialitate au fost caracterizate variante ale
carcinomului ductal, inclusiv carcinomul coloid și carcinomul medular.49
➢ Mai există și alte variante de cancer pancreat ic (CP) , cum ar fi :
➢ carcinomul adenos quamous și
➢ carcinoam ele nedi feren țiate, cu celule gigantice asem ănătoare cu osteoclastele care
sunt importante pentru c ă sunt asociate cu un prognostic mai slab.
➢ cancerel e pancreatice ale c elulelor acinare au un ușor prognostic mai bun.48
Tumorile pancre asului exocrin sunt: 50
➢ Adenocarcinomul,
➢ Carcinomul calular acinar,
➢ Neoplasm intraductal papilar muci nos,
➢ Cystadenocarcinom mucinos.
Conform ESMO – sunt foarte cunoscute următo arele subtipur i histologice de cancer
pancr eatic. 90% reprezintă adenocarcinomul ductal infiltrativ, 10% este reprezent at de
carcinomul cu celule acinare , neoplasm intraductal papi lar mucinos, cystadenocarcinom
mucinos și pancreatoblastomul (întâlnit la copii).51

48 Rishi A, Goggins M, Wood LD, Hruban RH. Path ological and molecula r evaluation of pancreatic
neoplasms. Semin Onco l 2015; 42: 28–39.
49 Espo sito I, Konukiewitz B, Sc hlitter AM, Klöppe l G. Pathology of pancreatic duct al adenocarcinoma:
facts, challenges and future de velopment s. World J Gastroenterol 20 14; 20: 1383 3–13841
50 Mohamed E. M ostafa1 , Ipek Erbarut -Seven2, Burci n Pehliv anoglu1, Volkan A dsay, Pathologic
classif ication of “pancre atic cancers”: current concepts an d challenges, Chin Clin Oncol 2017;6(6):59
51 M. Du creux A. Sa. Cuhna C. Caramella A. H ollebecque P. Burtin D. Goér é T. Seufferlein K.
Haustermans J. L. Van Laethem T. Conroy, Cance r of the pancrea s: ESMO Clinical P ractice G uidelines for

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

19

2.6. Diagn ostic Imunohistochimic – IHC

Imunohisto chimia (IHC) este un instru ment valoros pentru a vizualiza distrib uția și
localizarea componentelor celulare specifice din sec țiunile de țesut conservate morfologic
sau preparate celulare. Acest ă tehnic ă combin ă morf ologia histologic ă a țesuturil or pentru
detectarea distribu ției efe ctive a antigenului , specificitatea int eracțiunii anticorp -antigen cu
scopul detect ării optim e a mar kerilor tumorali. S ensibilitatea metodei imunochimice are ca
scop evaluarea cantit ății de antigen în țesuturi. IHC e ste folosit ă în mod obi șnuit pentru a
diagnostica tipul (b enign sau malign), st adiul și procentul de markeri tumorali specifici
cancerului d e pancreas.
Realizarea tehnicii de imunohistochimie are ca scop stabilirea unui diagno stic molecular
personalizat în vederea apl icării unui tratament perso nalizat cu scopul creșterii speran ței de
viață în rândul pacien ților cu cancer de pancreas.52

2.6.1 CLASIFICARE MOLECULARĂ A SUBTIP URILOR BIOLOGICE

Cei mai studia ți marke ri tumor ali pancrea tici prin IHC, a șa cum reiese di n literatu ra
științifică de specialit ate, sunt: CAM 5. 2, CK7, CK20, CK17, CK 19, MUC1, MUC2, MUC4,
MUC5AC, MUC6, p53, DPC4 / SMAD4, tip ho meobox 2 de tip caudal CDX2, pVHL,
S100P, IMP3, maspin, mezotel in, c laudin 4 , claudin 1 8, anexin A8, fascinina, PSCA,
EPCAM, CEA și CA19 -9, HER -1, HER -2, HER-3, HER -4.53
Pentru diagnosticul imuno histochimic al ADK pancreatic este necesară probă
biologică de diagnostic (e șantion de rezec ție sau biopsie), un bloc repre zenta tiv color at cu
hema toxilin -eozina, care a fost selec tată pentr u examinar ea imunohistochim ică. Acesta se
colorează cu un panou sp ecific care trebuie să conțină minim 38 de anticorpi, a șa cum reiese
din literatura de specialitate.53 Acești anticorpi su nt co nsidera ți conven ționali și se folosesc
pe scară lar gă în stab ilirea dia gnostic ului, incl uzând markeri și pentru leziuni interme diare54

diagnosis, treatmen t and follow -up, Annals of Oncology, Volume 26, Is sue suppl _5, 1 September 2015, Pages
v56–v68,
52 Sukhwinde r Ka ur, Tomohiro Shimizu, Michael J. Baine, Sush il Kumar , and Surinder K. Batra,
Immunohi stochemistry of Pa ncreatic Neopla sia, Methods Mol Biol. 2013 ; 980: 29 –42.
53 Fan Lin, MD, PhD; Zongming Eric Ch en, MD, P hD; Hanlin L. Wang, MD, PhD , Utility of
immunohi stochemistry in the Pancreatobiliary Tract, Arch Pathol Lab Med. 2015;139 :24–38;
54 Lin F , Wang HL. Pancrea s and ampu lla. In: Lin F, Prichard JW, Liu H, Wilkerson M, Schuerch C, eds.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

20

(CK5, CK7, CK17, CK18, CK19, CK20, vimentin) și mucine55 (MUC1, MUC2, MUC5AC,
MUC6), care sunt utilizate în mod obi șnuit p entru a d iferen ția diferitele tipuri de ADK
pancreat ic (scuamo ase, glandulare) și subtipu ri ale epitelii lor acestor tumori.
Cei mai frecven ți markeri exprima ți IHC în cancerele pancreati ce sunt: markeri
biliopancreatici – BerEP4, EMA, monoclonal CEA56 , CEA polic lonal, CA19-9, CA12557,
maspin58; factorul de transcrip ție intestinal ă CDX2, prote inele supresoare tumorale59 (p53,
SMAD4) , markerul de proliferare Ki67, p63 pentru sclerozarea celule lor scuamoase,
cromogranina A pentru marcarea ne uroendocrinei, CD1 0 pentru colorare d in microvilli,
marker CD56 de dif erențiere colangiocelular ă60 și Wilms proteina WT1, a cărei expresie a
fost d escris ă într-o varietate de tipuri de tumori61.
Imunoreactivi tatea este examinată cantitativ prin examinarea vizuală a întregi i secțiuni
și înregistrată utilizând un scor numeric c ontinuu (d e la 1 până la 100) pe ba za procentului
de celule tumorale intens colorate62. Intensitatea colorării – puternic, moderată, este luată în
considerare pentru pozitivit ate.63

Handbook of Pract ical Immu nohistochemistry: Frequentl y Asked Ques tions. Ne w Y ork, NY: Springer;
2011:367 –388.
55 Yonezawa S , Higash i M, Yamada N, Yo koyama S, Goto M. Significance of mucin expressio n in
pancreatobiliary neopl asms. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2010; 17: 108 –24.
56 Hornick JL, Lauwers GY, Odze R D. Immunohis tochemist ry can help distinguish metastatic pancreatic
adenocarci nomas from bile d uct adenomas an d hamartomas of th e liver. Am J Su rg Pathol. 2005; 29:381±9.
Available: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1572 5808 PMID : 1572580
57 Einama T, Kamac hi H, Nishih ara H, Ho mma S, Kanno H, Takahashi K, et al. Co -Expressio n of
Mesothelin and CA125 Correlates With Unfavorable Pati ent Outcome in Pa ncreatic Ductal Adenocarcin oma.
Pancreas. 2011; 40: 1276±1282.
58 Cao D, Zhang Q, Wu LS -F, Salaria SN, Winter JW, Hruban RH, e t al. Pro gnostic significance of maspin
in pancreatic duc tal aden ocarcinoma: tissu e microarray a nalysis of 223 sur gically res ected cases. Mod Pathol.
2007; 20 : 570±8
59 Oshima M, Okano K, Muraki S, Haba R, Mae ba T, Suz uki Y, et al. Immunohistoch emically det ected
expression of 3 major genes (CDKN2A/p16, TP53, and SMAD4/DP C4) strongly pred icts survival in patients
with r esectable p ancrea tic cancer. Ann Surg. 2013; 258: 336±46.
60 Komuta M, Spee B, Vander Borght S, De Vos R , Verslype C, Aerts R, et a l. Clinicopa thologica l study
on cholangiolocellular carcinoma suggest ing hepa tic progenitor ce ll origin. Hep atology. 2008; 47: 1544±56.
61 Nakat suka S, Oji Y, Horiuchi T, Kanda T, Kitagawa M, Takeuchi T, et al. Immunohist ochemical
detection of WT1 protein i n a variety of cancer cells. Mod Pathol. 2006; 19: 804±814.
62 Fedchen ko N, Re ifenrath J. Diffe rent approache s for interpretati on and reporting of
immunohistochemistry ana lysis results in the bone tissue a review. Diagn P athol. 20 14; 9: 221.
63 Carlos Ferna ndez Moro1,2 *, Alejan dro Fernandez -Woodbridge3, Melroy Alistair at AL L,
Immun ohistochemical Ty ping of Adenoc arcinomas of the P ancreatobiliary S ystem Improves Diagnosis an d
Prognostic Stratification, PLOS ONE , Immunoprofi ling Aden ocarcinomas of the Pancreat obiliary Sys tem,
2016 , 11(11): e0166067.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

21

2.7. Diagnostic Imagistic

Pentru di agnostic ul imagistic al tumorilor pancreati ce sunt ut ilizate următoarele
examină ri:

2.7.1 EXAMINA REA CU ULTRASUNETE L A NIV EL ABDOMINAL (ECOGRAFIA
TRANSABDOMINALĂ )

Capacitatea de dia gnosticare a acestei examinări depinde în mare măsură de
experien ța mediculu i care e xamineaz ă și de starea pacientului în ceea ce prive ște obezitatea
și met eorismul abdom inal. Sensibilitatea și specificitatea ultrasunetelor pentru cancerul
pancreatic varia ză de la 75% la 89% și de la 90% la 99%.64
Studiile științifice d e specialit ate au a rătat c ă sensibilitatea ecografiei
transabdom inale cu contrast și fără contrast utilizată în diagnosticarea can cerului pancreatic
nu este statistic diferită de cea a CT.65 Cu toate acestea, eco grafia abdominală cu contrast
crescut are o sensibilitat e mai m are decât CT pentru leziunile mici s au medii.65

64 C Conrad, C Fernández -Del Castillo , Preoperative ev aluation and management of the pancreatic h ead
mass. J Surg Oncol, 107 (2013 ), pp. 23 -32
65 Z Fan, Y Li, K Yan, et al. Applicat ion of co ntrast-enhanced ultrasound in the diagn osis of s olid pancreatic
lesions –a comparison of convent ional ul trasound and cont rast-enhanced CT, Eur J Radiol, 82 (2013), pp. 13 85-
1390

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

22

Figura 2.1. Ecografie transabdominală66

2.7.2 TOMOGRAFIA COMPUTERIZ ATĂ – CT

CT cu mediu de contr ast se efectuatează în mod obi șnuit pentru diagnostic area
leziunilor pancreatice suspecte, cu scopul eval uării situa ției preoperatorii, în vederea unei
interven ții chirurgicale radicale, cu scopul depistării invazivit ății vasc ulare, și al leziunilor
meta statice. 67
Reperel e anatomice ca re se urmăresc pentru diagnosticarea cancerului pancreatic
sunt: hipo-atenua re (sensibilitate 75% și specific 84%); dilatarea c ăilor pancreatice și
biliare (50% și 78%); întreruperea c ăilor pancr eatice și biliare (45% și 82%); atrofie
pancr eatic ă distal ă (45% și 96%); anomalii de contur pancreatic (15% și 92%); și dilatarea
căii biliare principale (5% și 92%).68

66 www. http://ultra sonografia.ro/arhive/1030,
67 Zhang Y, Huang J, Chen M, et a l. Preoperative vascular ev aluation w ith compute d tomography and
magnetic resonance imaging for pancreat ic cancer: a meta -analysis. Pancreatology 2012; 12: 227 –33.
68 Ahn SS, Kim MJ , Choi JY, et al. Indicative findings of pancreatic cancer in prediagnostic CT. Eur Radiol
2009; 19: 24 48–55.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

23

Precizia generală a examinării CT pentru diagno sticarea cancerului de pancres este
de aproximativ 90% cu o acur atețe de 85 -95% pen tru determinarea resectabilit ății.69

Figura 2.2. Tomografie computeriza tă CT70

2.7.3 PET -CT

PET-CT este o examinare imagistică de înal tă precizie de tip CT care folose ște FF –
fluorod eoxiglucoza ca substan ță de cont rast marcat ă cu radioizotopi.68 Deși este considerat ă
o exami nare de calitate și specificitate superioar ă CT-ului, nu p rezint ă niciun ava ntaj evident
pentru diagnosticare a cancerului pancrea tic comparativ cu diagnosti cul realizat prin metode
curent e.71 Cu toate acestea, studiile de specialitate au concluzionat : combi nația dintre PET
și CT plus ECO -Endoscopia este util ă pentru suspiciunea de cancer pancreatic , datorit ă
sensi bilității ridicate a PET plus CT și specificit atății crescut e a eco -endoscopiei.72

69 Terumi Kamis awa, Laura D Wood, Takao Itoi, Kyoichi Takaori, Pancreat ic cancer – Semina r,
Thelancet.com Vol 388 July 2, 2016, 73 -85.
70 http://www.pancreaticcancer. co.uk/staging -investigations -of-pancreas.html
71 Rijkers AP, Valkema R, Duiven voorden H J, et al. Us efulness of F-18-fl uorodeoxyglucose positron
emission to mography to confi rm suspe cted pancreatic cancer: a meta -analysis. Eu r J Su rg Oncol 2014; 40:
794–804.
72 Tang S, Huang G, Liu J, et al. Usefulness of 18F -FDG PET , combined FDG -PET/CT and E US in

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

24

Figura 2.3. PET CT cu rev elarea cancerului î n corpul pancreas ului73

2.7.4 REZONANȚA MAG NETICĂ (RMN SAU IRM) –

Numero și cercet ători au d emonst rat că aceast ă examinare are o sensibilitatea de 83 –
85% și o specificitate de 63 % cu utilizarea gadoliniu lui îmbun ătățit.74 Acest tip de examinare
este preferabil ă CT-ului, deoarece permi te descrierea precis ă a leziunilor pancreatice fără
expunere la radia ții.
Rezonan ța magnetic ă cu colangiopancreatografie pe rmite delimitarea neinvaziv ă a
canalului pancreatic și tractul bil iar. Aceast ă tehnic ă va înlocui probabil
colangiopancreatogra fia endoscopic ă invazivă (ERCP) pentru diagnosticarea tumorilor
pancr eatice de dimensiuni mici.75

diagno sing prim ary pancreatic carcinoma: a meta -analysis. Eur J Radiol 2011; 78: 142–50.
73 http://www.aboutcancer.com/pet_scan.htm
74 Park HS, Lee JM, Choi HK, et al . Preoperative e valuation of pancreatic cancer: comparison of
gadolinium -enhanced dyna mic MRI with MR chola ngiopancreat ography versus MDCT. J Magn Reson
Imaging 20 09; 30: 586 –95.
75 Maccioni F, Martinelli M, Al Ansa ri N, et al. Ma gnetic resonance cholangiog raphy: past, pre sent and
future: a review. Eur Rev Med Phar macol Sci 2010; 14: 721 –25.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

25

Figura 2.4. RMN cu re velare de tumoră pancreatică76

2.7.5 ERCP- COLANGIOPANCREATOGR AFIA ENDOSCOPICĂ RETROGRADĂ

ERCP permite examinarea endoscopică directă și cu substan ță de cont rast a c ăilor
pancr eatice și a căilor biliare principa le, cu posibilitate prelev ării de probe biologice – suc
pancreatic, suc biliar, țesut tumoral, cu scopul efectu ării unui ex amen citologi c și/sau
anatomopatologic, pentru stabilir ea unui diagnostic de ce rtitudine.77
Un alt avantaj al examinării prin ERCP este și cu scop terapeutic cu posibilitatea
mont ării unui st ent transpapilar pentru eliminarea obstruc ției căilor pancreatice și biliare
principale. Mai mul ți cercetători au raportat posi bilitatea recoltă rii de suc biliopan creatic
prin aspira ție, în vederea un ui examen citologic de o acurate țe înaltă a diagn osticul ui
cancerului pancreatic.78

76 http://ww w.despreb oli.ro/cancer -metastaze/2018/cancerul -de-pancrea s-simpto me-diagnostic -3340/
77 Yamaguchi T, Shirai Y, Nakamur a N, et al. Us efulness of brush cytology combined with pancreatic juice
cytology in the diagnos is of pancreatic cancer: signifi cance of pan creatic j uice cytology after brushing.
Pancreas 2012; 41: 1225 –29.
78 Mikata R, Ish ihara T, Tada M, et al. Clin ical us efulness of re peated pancreatic juice cyt ology via
endoscopic naso -pancreatic drainage tube in patie nts with pancreatic cancer. J Gastroent erol 2013 ; 48: 866–

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

26

Un alt avantaj al ac estei examin ări este utilizarea endomicroscopiei cu laser confocal
pe sondă care a demonstrat o sensibilitate ri dicată pentru detectarea malignită ții în stricturile
pancreatice.79

Figura 2.5. ERCP80
2.7.6 ECO-ENDOSCOPIE

Superioritatea examinării eco -endoscopiei în diagnosticarea cancerului pancreatic a
fost r aportă de către cercetătorii în dom eniu.68 Această exa minare are o sensib ilitate de 100%
în diagnosticul cancerului pancreatic co mparativ cu 86% al CT. 68 Odată cu ac eastă
examin are se poate r ealiza și punc ție- aspira ție ghidat ă eco-endoscopic, care are o precizie
mai mare de 85 -90% pentru canceru l pancreatic . Aceast ă aparatur ă de înaltă calitate prezint ă
avantajul unor tehnici spec iale de recoltare a probelo r biologic e, cu o tehnic ă de retragere
lentă.81 Două noi entită ți recente din aceast ă tehnic ă sunt "prepararea blocurilor celulare" și
" prel evarea de țesut ",82 care ar pu tea fi utile nu numai prin recoltarea a mai mult or probe

73.
79 Meining A, Shah RJ, Slivka A, et al. Cla ssification of pr obe-based confoca l laser end omicros copy fi
ndings in pancreaticobiliary stri ctures. Endoscopy 2012; 44: 251 –57.
80 https://www.panc an.or g/facing -pancreatic -cancer/ diagnosis/en doscopic -retrograde –
holangiopancreatography -ercp/
81 Nakai Y, Isay ama H, Chang KJ, et al. Slow pull versus suction in endoscop ic ultrasound -guided fi ne –
needle aspiration of pancreatic solid masses. Dig Dis Sci 2 014; 5 9: 1578–85
82 Attam R, Arain MA, Bloechl SJ, et a l. “Wet suction technique (WEST)”: a novel way t o enhanc e the

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

27

biologice în vederea exami nării, dar și pentru dezvoltarea de tehnici noi, cum ar fi detectarea
muta ției KRAS, microRNA pentru profilaxia și testarea ch imiosens ibilită ții.83

Figura 2.6. Ecoe ndoscopie84

Figura 2.7. Schemă anatomică80

quality of EUS -FNA aspirate. Results of a prospective, singl e-blind, randomized , contro lled trial using a 22 –
gauge needle for EUS -FNA of sol id lesions. Gastro intest Endosc 2 015; 81: 140 1–07
83 Qin SY, Zhou Y, Li P, Jiang HX. Diagnostic efficac y of cel l block immunohis tochemistry, smear
cytology, and liquid -based cyt ology in endoscopic ultraso und-guided fi ne -needle aspiration of pancreatic
lesions: a single-institution experie nce. PLoS On e 2014; 9 : e108762
84 http://diasan.ro/ecoendoscopia -cu-punctie -fina-aspirativa -fna/

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

28

3. STUDIUL UTILIZĂRII D ETEC ȚIEI ELECTROCHIMICE P RIN SENZOR
STOCASTIC
În studiul de fa ță au fost utiliza ți urm ătorii senzori stochastici, care au la baz ă tehnici de
funcționare electrochimic ă, prin utilizarea modur ilor stochastice și pot ențiometrice de
enantio analiz ă.85 Acești senzori au fost utiliza ți pentru analiza markerilor tumorali – CA 19 –
9, CEA și HER -1 în probele de s ânge integral.
➢ Pentru C A 19-9 – Senzori enantio selectivi electrochimici pe bază de pastă de
diamant și past ă de carb on monocristalin ă;79
➢ Pentru CEA – Senzori poten țiometrici pe baz ă de paste de grafit și grafene
modificate cu 5,10,15,20 -tetrafenil -21H, 23H p orfirin;86
➢ Pentru Her -1- Senzori – platforme bazate pe materiale nanostructurate cum ar
fi complexul Mn (III) cu me so-tetra (4 -carboxifenil) porfirin și maltodextrin ă
(echivalen ță de dextroz ă între 4 și 7), imobilizate în past ă de diamant, past ă de
grafit s au pastă de fulgiren C60;87
3.1. Detec ția CA 19 -9
Pricipi ul anlizei electrochimice sangvine u tilizat ă pentru detec ția CA 19 -9 la
pacien ții suspec ți sau diagnostica ți cu cancer de pancreas are la baz ă senzorii stocastici.
Acești senzori electrochimici enantio selectivi sunt realiza ți pe baz ă de past ă de diamant
și past ă de carbon monocristalin ă care funcționeaz ă pe moduri le stochastice și
poten țiometrice de enantio analiz ă a fucozelor în fluidele biologi ce. Au fost utilizate
Porfirinele și surfactan ții polimeric i ca modificatori pentru pastele de diamant și carbon

85 Iuliana Moldoveanu a,b, Raluca -Ioana St efan-van Staden a,b, Constantina P. Kapnissi -Cristodoulou c,
Jacob us Frederick van Stad en a, Hassan Y. Aboul -Enein, Cha llenges in t he enanti oanalysis o f fucose us ing
stochastic and potenti ometric microsensors, Sen sing and Bio -Sensing Research 1 (2014) 1 –7, journ al
homepage: www.elsevier.c om/locate/sbsr
86 Ionela Raluca CO MNEA -STANCU, Raluca -Ioana STEFAN -VAN STADEN, Jacobus Frederick VA N
STADEN, Camelia ST ANCIU -GAVAN , ANALY SIS OF CARCINOEMBRY ONIC ANT IGEN USING
POTENT IOMETRIC SENSORS, U.P.B. Sci. Bull., Series B, Vo l. 77, Iss. 3, 2015
87 Raluc a-Ioana Stefan -van Staden, Iulian a Moldoveanu & Cameli a Sta nciu Gavan, Pattern recogni tion of
HER -1 in biol ogical flui ds using st ochasti c sensing, Journal of Enzym e Inhibition and Medicinal Chemistry, –
J Enzyme Inhib Med C hem, 2 015; 30(2): 283 –285

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

29

în proiectarea senzorilor. Senzorii s tochastici au reu șit determinarea simultan ă a L – și D
– fucoz ă în probele de s ânge integral ( prin tehnici calitative și cantitative).79
Senzorii poten țiometrici au fost utiliza ți pentru determinarea cantitativ ă a
fucozelor în lichidele biologice. Principalele avantaje ale uti lizării senzorilor propu și au
fost: enantioanaliza în timp real a fucozelor, nici o preg ătire de prob ă pentru fluidul
biologic și o fiabilita te ridicată a determinărilor.79
Componenta D -fucoză (D -6-deoxigalactoză monozaharidă) se în tâlne ște ca un
glicozid simplu care con ține doar câteva unit ăți de zah ăr, care apare la plante, substan țe
microbiene și antibiotice88. Concentra ția de L -fucoz ă apare crescută la pacien ții cu diabet
zaharat89, la pacien ți cu cancer de ficat și pancreas ca ur mare a activit ății crescu te a
fucozidazei90. L-fucoza urinar ă este, excretat ă sub form ă de L-fucoz ă liberă și este util ă
clinic ca marker al cancerului de pancreas91. Astfel, se poate realiza detec ția de L-fucoz ă
liberă în ser și urin ă a CA 19 -9 la pacien ții cu cancer de pancrea s, ceea ce poate fi util
pentru realizarea unei tehnici de screening92. Au fost utilizate diferite metode analitice
pentru analiza L – fucoză și D-fucoz ă, inclusiv analiza enzimatic ă93,94și a unei tehnici de

88 H.M. Flowers, K.K. Batra, J. Kemp, W.Z . Hassid, Biosynthesi s of cellulose in vitro from gua nosine
dipho sphate D -glucose wit h enzymic p reparat ions from Phaseolus aureus and Lupinus albus , J. Biol. Chem.
244 (1969) 4969 –4974
89 M.A. Yore k, J.A. Dunlap, Effect of i ncreased concentration of D -gluco se or Lfucose on mono cyte
adhesion to endothelial cel l monolayers and acti vation of n uclear fact or-kapp a B, Metab., Clin. Exp. 51 (2002)
225–234
90 T. Tatsumura, H. Sato, A. Mori, Y. Komori, K. Yam amoto, G. Fukatani, S. Kuno , Clinical significance
of fucose level in glycoprotei n fra ction of serum in patients with maligna nt-tumors , Cancer Re s. 37 (1977 )
4101 –4103
91 T. Takubo, Y . Aoyama , H. Nakamae, K. Tanaka, K. Ohta, T. Yamane, M. Hino, Combin ation assay of
urinary L -fucose a nd trypsin inhibition may be usef ul indicators of dise ase a ctivity in patients with he matologic
malignancie s, Leuk. Ly mphoma 43 ( 2002) 2 241–2243
92 R.N. Par awani, S .R. Parawani, Qua ntitative evaluation of serum fucose in ora l squa mous cell carcinoma
patient s, J. Can. Res. Ther. 7 (2011) 14 3–147
93 M.A. Thomas, Simpl e enzymatic method for the analysis of macromole cular fucos e in biolog ical
materials, Anal. Bioc hem. 102 (1980) 340 –343
94 N. Isnard, I. Fodil -Bourahla, A.M. Robert, L. Ro bert, Pharmacology of skin aging. Stimulation of
glycosamino glycan biosynthesis b y L-fucose and fucose -rich polys accharides, effect of in vitro a ging of
fibroblast s. Biomed. & Pharma cotherap y. 58 (2004) 202 –204

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

30

cromatografie în faz ă lichid ă cu performan ță ridicat ă95, 96, de cromatografie în faz ă
gazoas ă97, a senzorilor amperometrici98 și a biosenzorilor99.
3.1.1 EXPERIMENTAL
3.1.1.1 Reactivi și materiale
Pentru rea lizarea acestui studiu a fost necesară achizi ționarea de la Sigma –
Aldrich a L – și D-fucoz ă, glucoz ă, CEA, CA19 -9, pulb erea de grafit, pulbere de diamant
monocristalin (1 lm, sintetic), Zn -5,10,15,20 tetra (4 -sulfofenil) porfirină (ZnTSPP) din
care a fost sintetizat 5,10,15,20 -tetra (4 -sulfofenil) porfirină (TSPP) în Laboratorul de
cercetare Patlab Bucur ești. Surfactan ții polimerici – SUV (polizodiu N -undecanoil -L-
vanilat) și SULV (polisodiu N -undecanoil -L-lencilinilat) au fost furniza ți de Aldrich.
Uleiul de parafină a fost furnizat de Fluka. Apă deionizată a fost ob ținută printr -un sistem
Milli pore Dire ct-Q 3 (Molsheim, F ranța) și a fost folosit ă pentru prepararea tuturor
soluțiilor. Solu țiile tamponat au fost ob ținute toate cu solu ție tampon Titrisol (sol uție
citrat / acid clorhidric) pH = 7,01 furnizat de Merck.
Soluțiile standard de 1x 10 -2 mol / L de L – și D-fucoz ă, au fost preparate prin
dizolvarea cantit ății stoichiometrice de L – și L- D-fucoz ă în apă deionizată și tamponarea
ei cu tampon Titrisol (so luție tampon: ap ă deionizat ă = 1: 1 (m / m)). L – și D-fucoza.
Soluțiile au fost preparate d in solu ții standard de L – și D-fucoz ă (10 ~ 2 mol / l),
prin metoda dilu ției în serie. Toate solu țiile au fost preparate proaspete înainte de
măsurători. Valoarea pH -ului de lucru a fost calculat corespunzător cu valoarea pKa a

95 M. Freney, H. Irth, H. Lindberg, U. A lkner, L. Greiff, C.G.A. Persson, M. Andersson, M. Marko -Varga,
Rapid screening of airw ay se cretions for fucose by para llel ligand -exchange chromatogra phy with post -column
derivatization a nd fluor escence detection , Chromatographia 54 (2001) 439 –445
96 J.E. Mroche k, S.R. Dinsmore, D.C. Torm ey, T.P. Waalkes, Protein -bound c arbohydrates in breas t cancer.
Liquid -chromatographic analysis fo r mannose , galactose , fucose, and sial ic acid in serum, C lin. Che m. 22
(1976) 1516 –1521
97 J.R. Clamp, G. Dawson, The simultan eous e stimation of 6 -deoxy -l-galactose (Lfucose), D -mannose, D –
galactose, 2 -acetamido -2-deox y-D-glucose and Nacetylneur aminic acid (sialic a cid) in gly copeptides and
glycoproteins, Biochim . Biophy s. Acta 148 (1967 ) 342 –349
98 R.I. Stefan -van Staden, R.M. Ne jem, J .F. van Staden, H.Y. Aboul -Enein, Determination of L – and D –
fucose using amperome tric electrodes based on diamond paste, Anal yst 137 ( 2012) 903 –909
99 Constantinos G. Tsiafoulis, Mama s I. Pro dromidis, Miltiad es I. Karayannis, Development of an
amperom etric biosensing method for the d etermination of l -fucose in pretr eated urine, Biosens. Bioe lectron.
20 (2004) 620 –627

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

31

fucozei (pKa = 11,3, pentru o concentra ție de 10 -3 mol / l fucoz ă), astfel încât să se
obțină valoarea de 7,1, pentru ca L-fucoza iar D -fucoza s ă fie într-o stare ionică în
soluție.
3.1.1.2 Aparatur a utilizată
În vederea realizării experimentului a fost necesară folosirea unui poten țiosta t /
galvanostat PGSTAT 12 (Eco Chemie, Utrecht, Olanda), versiunea software 4.9 și a
sistemului de multiplexoare pentru toate măsurătorile poten țiometrice și stochas tice. A
fost necesar agregatul de referin ță Ag / AgCl, cu jonc țiune dubl ă, SGJ, Metrohm, care a
servit ca electrod de ref erință în celul ă. A mai fost utilizat un multiparametru CyberScan
PCD 6500 Eutech Instruments pentru măsurarea pH -ului.
3.1.1.3 Principiul metodei
În scopul realiz ării experimentului a fost necesar ca uleiul de parafină și pulbere a
de grafit s ă fie amestecate într-un raport de 1: 4 (g /w), urmat ă apoi de ad ăugarea solu ției
pentru material electroactiv (10-3 mol / l în apă). 100 l de la fieca re material electroactiv
soluție la 200 mg past ă de carbon. Pasta modificat ă a fost plasat ă într-un tub de plastic.
Diametrul suprafe ței active din microsensori a fost de 300 lm. A fost ob ținut un contact
electric prin introducerea unui fir Ag / AgCl. Supr afața microsensorului a fost lustruit ă
cu hârtie de alumin ă (benzi de lustruit 30144 -001, Orion) înainte de utilizare. Când nu
se utilizează, to ți microsenzorii sunt stoca ți într-un mediu uscat ă la temperatura
camerei.79
Analizele suprafe țelor electrochi mice (stochastice și poten țiometrice) au fost
efectuate utiliz ând For ța Atomic ă Molecular ă (AFM). A fost necesar un scaner mare
multifunc țional și Point Probe Plus Silicon Console de senzori SPM (console PPP -FM),
materiale n -silicon f ără acoperire, cu lung imea de aproximativ 227 lm, constantele de
1,8 Nm1, cu v ârfurile oscila nte în apropierea f recven țelor rezonante în aer, de
aproximativ 64 kHz utilizate pentru toate m ăsurătorile. Scanarea suprafa ței a fost f ăcută
la o rat ă de 0,8 -1,2 linii pe secund ă.
A fost utilizată poten țiometria direct ă pentru m ăsurătorile poten țiale al fiec ărei
soluții standard (10 > 12-10 > 2 mol / l). Elec trozii au fost plasa ți în solu ție standard și

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

32

poten țialul a fost înregistrat. Au fost reprezentate grafic de E (mV) versus (a1g [C]).
Concentra țiile necunoscute au fost determinate din calibrare grafic ă.
Tehnica utiliz ată pentru măsurătorile stochastice a fost cronoamperometria la 125
mV fa ță de Ag / AgCl. Microsensorul stochastic a fost sc ufundat în celula care con ținea
soluția cu analitul. Tonul și toff -ul au fost m ăsurate la poten țialul dat anterior.
Concentra țiile d e L- și D-fucoz ă au fost ob ținute prin grafice de calibrare.
Probele de sânge integral au fost prelevate de la pacien ți sele ctați din Spitalul
Universitar de Urgen ță Bucure ști – Clinica Chirurgie IV. Celula aparatului a fost umplut ă
cu probe de sângele in tegral și s-au efectuat m ăsurătorile po tențiometrice și / sau
stochastice. Concentra ția necunoscut ă a fost determinat ă prin graficele de calibrare
descrise în parag rafele anterioare pentru măsurările poten țiometrice și stochastice.
Valorile co nsiderate p ozitive de enantio analiza a D-fucosei în domeniul
concentra ției a fost de 10-8-10-6 mol / l. Limitele de detectare pentru amb ii microsensori
(calculate în conformi tate cu regulamentele IUPAC100) de ordin de 10-12- 10-2 moli / l de
magnitudine. Timpul de ră spuns pentru microsensorii poten țiometrici a fost de 1 minut.
Pentru ambele moduri stochastic și poten țiometric, microsensorii ar fi putut fi folosi ți
fiabil pentru mai mult de 6 luni, c ând pantele microsensorilor au variat cu mai pu țin 1%.
În concluzie, pentru detec ția CA 19 -9 s-a folosit un siste m multiplex conectat la
PGSTAT, care a fost utilizat pentru analiza L – și D-fucozelor în probele de s ânge
integral. Senz orii stochastici și microsensorii poten țiometrici au fost conecta ți și,
secven țial, probele au fost mai întâi analizate utilizând microz orii stochastici pentru a
determina care enantiomeri sunt prezen ți în fluidul biologic și în ce cantitate, și apoi au
fost utiliza ți microsensorii poten țiometrici pentru a dubla analiza cantitativ ă.
Forma răspu nsului senz orilor se bazează pe conductivitat e de canal: curentul care
curge printr -un canal sub un poten țial aplicat este modificat c ând enantiomerii fucozelor
sunt legați în interior de peretele canalului. Exist ă două etape ale înregistr ării:

100 J. Inczend y, T. Len gyel, A.M. Ure, A. Gelencser, A. Hulanicki, Comp endium o f analytical
nome nclature. Definitive rules 1997, third ed., Black well Science Ltd, Great Bri tain, 1998

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

33

– Etapa 1 – în care enantiomerul din fucoză este extras din solu ție în interfa ța cu
membrana -soluție care blocheaz ă canalul, în timp ce intensitatea curentului înregistr at 0
pentru o anumit ă perioad ă de timp, fiind denumit semn ătura analitului care este măsura t
folosind toff; canalul pierde conductivitatea. Valoarea toff a fost folosită pentru analiza
calitativă a enantiomerului fucozic; în consecin ță a verificat dac ă în diagram ă se găsesc
valori de toff. Pentru L – sau D -fucoz ă – pe baza acestor valori s -a făc ut analiza calitativă.
– Etap a 2 – când enantio merul fucozei a interac ționat cu peretele canalului, a avut
loc o ecua ție de echilibru. Timpul de echilibru pentru interac țiunea cu procesul canalului
este definită ca ton și valoarea lui se cite ște imedia t dup ă valoarea de toff, între dou ă toff-
uri consec utive, și este utilizat pentru analiza cantitativ ă a enantiomerilor de fucoz ă. Prin
urmare, etapa 2 este cunoscut ă ca etap ă de limitare.
În consecință, analiza calitativă a fost efectuată pe baza semnătu rii de L – și D-fucoz ă
(toff) g ăsită prin analiza dia gramelor ob ținute pentru probe le de sânge integral.
3.2. Detec ția CEA
Pentru analiza antigenul ui carcinoembrionar (CEA), au fost realiza ți senzori
poten țiometrici pe baz ă de paste de grafit și grafene modi ficate cu 5,1 0,15,20 -tetrafenil -21H,
23H porfirin (P) . Limitele de cuantificare pentru CEA a fost de 1,6×10 -11 mg / ml utilizând
senzorul bazat pe P / Graphite și 1,6×10 -6 mg / mL folosind senzorul bazat pe P / Grafen.
Senzorii au fost testa ți pentru detec ția CEA prin analiz ă în probele de s ânge integral.80
Deoarece nivelul de CEA în serul uman și alte biofluide are o rela ție echilibrat ă cu
progresul cancerului, a fo st studiat pe scar ă largă ca marker tumoral pentru monitorizarea
clinic ă, evaluarea clinică a efectului terape utic, și prezicerea recuren ței canc erului de
pancreas și a metastazelor acestuia .
Până în prezent, CEA a fost investigat pe scară largă prin met ode diferite, dar cel mai
frecvent utilizat pentru detectarea acestui biomarker este testar ea ELISA ( Enzyme -Linked

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

34

Immunosorbent Assay ), care este un test sensibil și util pentru probele serice, dar în acela și
timp foarte laborios și consumato r de timp.101

3.2.1 EXPERIMENTAL
3.2.1.1 Reactivi și materiale folosite
S-a utilizat mostr ă de antigen carcinoe mbrionar (CEA), praf de grafen, pulbere de
grafit și 5,10,15,20 -tetrapenil -21H, 23H -porfirina (P), fosfat monosodic și fosfat disodic care
au fost achizi ționate de l a Sigma Aldrich (Milwaukee, USA), uleiul de parafin ă și NaN3 care
au fost achizi ționate de la Fluka (Buchs, Elve ția). Fosfatul monosodic și fosfatul disodic au
fost utilizate pentru prepararea solu ției tampon fosfat 0,1 mol / l, pH = 7,4. Apa deionizat ă
utilizat ă pentru preg ătirea tuturor solu ții a fost ob ținută de la un aparat Millipore Sistemu l
Direct -Q 3 (Molsheim, Fran ța). Toate solu țiile s tanda rd au fost preparate în solu ție tampon
pH = 7,4, cu NaN3 0,1% într -un raport apă: solu ție tampon 1: 1 (v / v) . Tehnica dilu ției
seriate a fost utilizat ă pentru prepararea solu țiilor standard de concen trații diferite. Toate
soluțiile au fost preparate proas păt înainte de m ăsurători.80
3.2.1.2 Aparatura utilizată
Aparatul folosit pentru acest tip de senzor este un poten țiostat / galvanostat Ivium. A
fost realizat un electrod de Ag / AgCl (0,1 mol / l KCI) care a servit ca electrod de referin ță
în celul ă.80
3.2.1.3 Principi ul metodei
Designul senzorului a fost realizat astfel: pasta de grafit și pasta de grafit modificat ă
au fost preparate dup ă cum urmeaz ă:

101 X. Yang, D. Wang, Z. Yang, Y. Qing, Z. Zha ng, G. Wang , Z. Yang, Z. Wang, “CEA is an I ndependen t
Prognostic Indicator that is Associated with R educed S urvival and Liver Metastases in SCLC”, Cell Biochem
Biophys, vol. 59, 2011, pp. 113 –119

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

35

• pulberea din fiecare material a fost amestecat ă cu ulei de para fină pentru a forma o past ă.
50 pl de la solu ția 10 -3 mo l / L a compusului activ electrochimic (5,10,15,20 – tetrafenil –
21H, 23H -porfirină, dizolvată în tetrahidrofur an-THF) pentru fiecare 100 mg de pastă.
• Pasta mo dificată a fost introdusă într -o eprubetă din plastic cu o diametru de aproximativ
250 μm. Contact ul electric a fost ob ținut prin inserarea unei s ârme de Ag în pasta
modificat ă.
• Suprafa ța senzorului a fost umezit ă cu ap ă deionizat ă și lustruit ă cu hârtie de alumin ă
(benzi de lustruire 30144 -001, Orion) înainte de utilizare. C ând nu este folosit, senzo rul
este depozitat în mediu uscat la temperatura camerei.80
Tehnica de analiză utilizată a fost poten țiometri a direct ă pentru m ăsurarea
poten țialului fiecarei solu ții standard (1,6×10 -11 – 1,6×10 -2 mg / ml). Gama de concentra ție
a fost selectat ă pentru a a coperi toate nivelurile de concentra ție care sunt întâlnite at ât la
pacien ții detecta ți precoce, c ât și la pacien ții afla ți în stadii avansate de boa lă. Electrozii au
fost plasa ți în solu ție standard agitat ă în timp ce poten țialul a fost înregistrat, și au fost
reprezentate grafice ale E (mV) versus -log CEA conc. Concentra țiile depistate au fost
determinate din graficele de calibrare 80.
Eșantioane de s ânge integral au fost recoltate de la Spitalul Universitar din Bucure ști,
Clinica Chirurgie 4 (aprobarea comitetului de etică nr. 11/2013) de la pacien ți diferi ți,
diagnostica ți cu tumori pancreatice în stadii diferite, cu concentra ții cupr inse între 2 și 10 ng
/ ml. Aceste probe au fost utilizate pe ntru analiza CEA f ără nici un preparat.
Celula de aparat a f ost umpluta cu sange întreg și potentialul dezvoltat a fost m ăsurat.
Concentra ția depistat ă a fost determ inată din graficele de calibr are descrise în metoda
poten țiometric ă direct ă. Timpul unei a nalize a fost 5 minute, deoarece timpul de r ăspuns
pentru sen zor pe domeniul liniar de concentra ția a fost de 4,5 minute80.
Caracteristicile răspunsului (determinare , sensibilitate, selectivitate) arat ă că
senzorul poate fi utilizat pentru analiza CEA în fluide biologice. Prin urmare, s -a folosit
senzorul propus pen tru analiza CEA în probele de sânge integral. Senzorul propus a
prezentat caracteristici de răspuns bune și fiabile pentr u analiza antigenului
carcinoembrionar. Numai microsensorul bazat pe Pgrap hene a fost capabil să analizeze CEA
în probe de sânge integr al, cu precizie acceptabilă .80

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

36

3.3. Detecția Her -1
Pentru detec ția molecular ă și recunoa șterea HER -1 din s ângele întegral s -a utiliat analiza
pe senzorul multimod. Instrumentele folosite pentru det ecția acestui marker din s ânge au
fost platforme bazate pe ma teriale nanostructurate pe baz ă de complex Mn (III) cu meso –
tetra (4 -carboxifenil) porfirin și maltodex trină (echivalen ță de dextroz ă între 4 și 7),
imobilizate în past ă de diamant, past ă de gra fit sau past ă de fulgiren C60. Identificarea
molecular ă a HER -1 din probele de s ânge integral s -a realizat prin tehnica stochastică care
a fost urmată de cuantificar ea stocastică și prin voltametrie a impulsurilor diferen țiale. HER –
1 poate fi identificat în intervalul de concentra ție între 280 fg / ml și 4,86 ng / ml folosind
tehnica stochastic ă, ceea ce face posibilă detectarea precoce a cancerului pancreatic. Teste le
de detec ție au fost efectuate utiliz ând probe de s ânge integral , care au dovedit c ă platformele
pot fi utilizate pentru identificarea și cuantificarea HER -1 cu sensibi litate ridicat ă și
fiabilitate. 81

EXPERIMENTAL
3.3.1.1 Reactivi și materiale folosite

Mostră de HER -1 (receptor EGF), pulbere de diamante naturală (DP) care are a
dimensiunea par ticulelor de 1 μm (99,9%), maltodextrină (MD) (echivalent de dextr oză 4 –
7), fullerenul Mn (III) P, C60, pulberea de grafit și tetrahidrofuranul (THF) au fost
achizi ționate de la Aldrich (Milwaukee, USA). Uleiul de parafină a fost achizi ționat de la
Fluka (B uchs, Elve ția). Tampon Titrisol solu ție (pH = 7,4) a fost achizi ționat ă de la Merck.
Apă deionizat ă a fost obținută dintr -un sistem Millipore Direct -Q 3 (Molsheim, F ranța) care
a fost folosit ă pentru prepararea tuturor solu țiilor. Toate solu țiile standard au fost tamponate
la pH = 7,4 cu tampon fiziologic (tampon fosfat salin, pH = 7,4).

3.3.1.2 Aparatura utilizată
Aparatura cu care au fost efectuate analizele de sânge au fost: un poten țiostat /
galvanostat PGSTAT 12 conectat la o celul ă cu trei electrozi și conectat la un computer prin
intermediul unui Eco Chemie (Utretch, O landa ) versiunea software 4.9. M ăsurătorile de pH
au fost efectuate cu ajutorul unui multiparametru CyberScan PCD 6500.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

37

3.3.1.3 Principiul metodei
Tehnica stochastică este o tehnică cronoamperomet rică utilizată pentru măsur ătorile
de ton și toff la 125 mV. Platfo rma s -a scufundat în solu ții con ținând analitul în diferite
concentrații. Concentra țiile determina te din probele de s ânge recoltate de la pacien ții
diagnostica ți cu cancer de pancreas, au f ost prelucrate în vederea detepist ării HER -1
utiliz ând ecua țiile de calibrare bazate pe valorile de ton înregistrate, în timp ce valorile
de toff au fost utilizat e ca marc ă a HER -1 inițială.81
Tehnica de lucru a utilizat modul DPV – Diferen țial puls vo ltammetry , a fost aplicat
poten țialul pulsului de 25 mV / s versus Ag / AgCl . Platforma a fost scufundată în solu ția
care con ținea analitul – HER -1; înălțimile de v ârf au fost m ăsurate la poten țialele prezentate
mai sus (fa ță de Ag / AgCl) și au fost repre zentate grafic. Concentra țiile depistate de HER –
1 din probele de s ânge integ ral au fost determinate din graficele de calibrare, pe baza
înălțimilor de v ârf măsurate la acelea și poten țiale înregistrat pentru solu țiile standard.
Primul mod aplicat a fos t unu l stochastic în scopul de a verifica ți dac ă eșantionul de
sânge integra l con ține HER -1; pentru acele probe în care HER -1 a fost identificat pe baza
toff-ului (semnăt ura sa), cuantificarea a fost efectuată pentru prima oară folosind modul
stochastic și apo i folosind DPV.
Prin aceste experimente s -au determinat intervalele de u tilizare a platformelor în
modul DPV și stocastic. Astfel, se poate determina HER -1 pe un int erval de concentra ție
cuprins între 1,40 pg / ml și 3,04 pg / ml. Limita minim ă de det ermin are (1,40 pg / ml) și cea
mai mare au fost înregistrate cu sensibilit ăți (3,35×106 Amg / ml) pentru platforma care
conține pasta Mn/III /P/DP. Platforma bazat ă pe C 60 / MD poate fi utilizat ă în acest mod
pentru cuantificarea concentra țiilor mai mari de HE R-1 – până la 3,04 μg / ml.
Rezultatele pozitive depistate la un număr li mitat de pacien ți au fost confirmate prin
imunohistochimie -IHC, care au fost prelucrate în laboratoarele specializate pentru IHC.
Ca și concluzie, aceast ă tehnic ă se propune ca un test de screening molecular pentru
detec ția HER -1 în probele de sângele înt egral , care se realizează întrun interval scurt de timp
(5-20 minute).

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

38

4. PARTE SPECIALĂ
Motiva ția studiului
Impactul metodelor moderne de analiz ă în managementul cancerului de pa ncreas
constituie motiva ția prezentului studiu.
Cancerul de pancreas reprezi ntă, așa cum s -a arătat mai sus , a patra cauză principală de
deces prin cancer în SUA și Europa.17
Organizarea cercetarii
4.2.1 SCOPUL STUDIULUI

Scopul lucr ării de fa ță este de a prezenta aspecte ale diagnosticului molecular rapid
cu rol de screening în populația cu risc crescut pentru cancer ul de pancreas prin detec ția
rapidă de markeri tumorali din fluide biologice, în studiul de fa ță – CA1 9-9, CEA , HER -1
și cu ajutoru l senzorilor stocastici, preoperator și compararea rezultatelor de CA1 9-9, CEA ,
HER -1 depistate în sânge prin determin ări biochimice -ELISA și de imunohistochimie ,
postoperator , din țesutul tumoral la pacien ții lua ți în studiu .
Avantajele depist ării prec oce a cancerului de pancreas cu ajutorul senzorilor
stocastici , confirmat prin te stare ELISA și IHC , sunt:
➢ Stabilirea precoce a unui diagnostic personalizat în sc opul fixării u nei scheme
de tratament person alizat cu rolul cre șterii speranței de viață în rândul
pacien ților cu cancer pancreatic;
➢ urmărirea postterapeutic ă a pacien ților prin analiza de markeri tumorali, cu
ajutorul senzorilor stocasti ci;
➢ urmărirea rec idivelor și a evolu ției bolii ;
➢ cheltuieli minime conform analiz ei economic e a costurilor .
Finalitatea acestei cercet ări este realizat ă prin publicarea unor articole științifice cu
impact în lumea medical ă, crearea unor premize în vederea omolog ării metod ei de analiz ă
rapid ă a markerilor tumorali prin utilizarea senzor ilor stocastic i, realizare a unui program de
screening popula țional în vederea depistarii precoce a cancerului de pancreas și implicit a
creșterii speran ței de via ță a pacien ților diagnostic ați timpuriu c u aceast ă afecțiune.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

39

4.2.2 TIPUL CERCET ĂRII

Studiul de fa ță are caracter de cercetare aplicativ ă și de dezvoltare a activită ții
practice de diagnostic molecular rapi d, prin care se utilizeaz ă o metod ă de depistare precoce
a tumorilor de pancreas pentru determinarea de markeri tumorali la pacien ții cu tumori de
pancreas .
Cercet area de fa ță are următoarele caractere: retrospectiv , transversal și de analiz ă
economic ă. În acest scop au fost realizate analize pe un lot de pacien ți după cum urmează :
• Cercetarea de tip retrospectiv s -a realizat pe un lot de pacien ți diagnostica ți cu cancer
de pancreas , care se aflau în tratament, deci dup ă apari ția bolii.
• Cercetarea de ti p tran sversal s-a realizat pe un lot de pacienti de prevalență deo arece
eșantionul cuprins în cercetare a fost examinat într-un anumit moment.
• Analiza econom ică comparativ ă a costurilor de preven ție/screeninng fa ță de costurile
tratament ului clasic în cancerul d e pancreas .
Componenta analitic ă a studiului este reprezent ată prin faptul ca s -au efectuat simultan
analize sangvine de depist are a markerilor tumora li CA1 9-9, CEA și HER -1 prin senzori
stocastici și analize imunohistochimice din țesut tumoral pe d e o pa rte, iar pe de alt ă parte
s-a efectuat analiza timpului de determinare a markerilor tumorali CA 19-9, CEA și HER -1
prin senzor stocastic în compara ție cu timpul de determinare a receptorilor tumorali prin
imunohistochimie, și nu în ultimul r ând, ana liza c ostului determin ării prin senzor stocastic,
comparativ cu c ostul realizat prin imunohistochimie.
Obiective
➢ Ne dorim ca rezultatele acestui studiu s ă ducă la emiterea de ipoteze privind testarea
rapid ă, cu rol de screening a popula ției, în special, în veder ea depistării precoce a
cancerului de pancreas prin folosir ea senzorilor stocastici, ipoteze care pot fi testate și
demonstrate prin studii analitice .
➢ Un alt obiectiv al acestui studiu este de a se determina prezen ța CA19 -9, CEA, HER -1
în fluidele b iologi ce preterapeutic, c ând ace știa prezint ă un nivel maxim, și urmărirea
eficien ței terapeutice prin determin ări ale CA19 -9, CEA, HER -1.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

40

➢ Un alt obiect iv al acestui studiu este acela de a g ăsi o metoda de diagnostic molecular
rapid , ieftin ă și eficient ă, care să intre în analizele uzuale ale pacien ților cu cancer de
pancreas , în special pentru screening, în vederea depist ării precoce și a creșterii spe ranței
lor de via ță.
Scopul studiului reiese din titlul tezei „DIAGNOSTIC MOLECULAR AL
CANCERULUI DE PANCREA S PR IN SENZORI STOCASTICI CONFIRMAT
HISTOPATOLOGIC POSTOPERATOR ”. În vedrea realiz ării scopului propus am stabilit
următoarele obiective:
1. Sinteza studiilor științifice publicate în bazele de date de specialitate naționale și
internaționale în sco pul sta bilirii nivelul ui actual de i nformații relevante cu privire la
tema s upusă cercetării;
2. Stabilirea criteriilor de selec ție a subiecților în studiu;
3. Alegerea eșantionelor de subiecți cu scopul de a participa la studiul de față ;
4. Prezentarea unei metode noi pentru determinarea rapid ă și fiabil ă a panel ului de
biomarkeri format din: CA1 9-9, CEA , HER -1, în c anecrul de pancreas ;
5. Cercetarea comp arativ ă a factorilor biomoleculari, a relațiilor și asocierilor dintre
aceștia, at ât prin analiza fluidelor bi ologi ce, c ât și prin analiza imunohistochimic ă, în
veder ea diagnosticului rapid în cancerul de pancreas ;
6. Analiza economic ă a costurilor pen tru depistare precoce comparativ cu costurile de
tratament ;
7. Prezentarea rezultatelor cercetării.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

41

5. EȘANTIOANELE DE SUBIEC ȚI ÎN VED EREA CERCET ĂRII

În studiul pilot s-a constituit un e șantion pe un num ăr de 36 subiec ți, cu vârste cuprinse
între 3 8 și 91 de ani, din care 15 bărbați și 21 femei, conform datelor prezentate în tabelul
V.1 din Anexa 1 sub titlul:
Tabelul V.1. Subiec ții incl uși în eșantion, tipul opera ției și diagnosticul
Pentru toți pacienții inclu și în studiu au fost înregistrate datele epidemiolog ice, vârstă,
gen, anamnezice ( localizarea tumorii ), tipul de investigații în vederea diagnosticului și
analiza imunohis tochimi că a pieselor chirurgicale.
Au fost re spectate re gulile de etică a cercetării și reglement ările privind p ăstrarea
confiden țialității actului medical. În acest scop pacien ții s-au înregistrat codificat.
Pentru analiza și cercetarea datelor s -a realiz at o ba ză de date în Excel – Microsoft
Office 201 9, în care s -au înregistrat inf orma ții de ordin epidemiologic (ini țiale, gen, v ârstă,
tip opera ție, localizare tumoră, diagnosticul histopatologic), rezultatele analizelor de
imunohistochimie, rezultatele an alizelo r sangvine prin determinare electr ochimică cu senzor
stocastic, precum și costurile analizelor necesare diagnosticării cancer ului de pancreas .
Pacien ții supu și cercet ării sunt prezenta ți în Anexa 1.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

42

6. MATERIAL ȘI METODĂ
Studiul se bazează pe analiza retrospe ctivă a doc ument elor primare (fișe de
ambulator, foi de observație și protocoale de operați e) în concordan ță cu stadiul bolii și
operabilitatea de CP în rândul celor 36 pacienți cu CP tratați în cadrul SUUB în perioada
anilor 2013-2017, conform Tabel 2.
6.1. Managementul De Diagnostic În Cancerul De Pancreas
În ciuda progreselor tratamentu lui (chirurgie extinsă și chimioradioterapie) a
cancerului pancreatic diagnosticat, prognosticul este încă foarte slab, cu o sup ravie țuire la 5
ani mai mic ă de 5%. P rognosticul atât de redus al cancerului pancreatic poate fi explicat prin
diagnosticarea ta rdivă (boala avansat ă sau diseminat ă local) și biologia agresiv ă a tumorii,
cu un r ăspuns sc ăzut la terapia curent ă. Acest tip d e cance r este extrem de dificil de
diagnosticat în stadiul incipient din cauza pu ținelor simptome și a localiz ării anatomice a
pancreasului, ceea ce îl face inaccesibil examenelor clinice și metodelor de diagnostic de
rutin ă. În consecin ță, este nevoie de un test de screening sensibil și foar te specific pentru
diagnosticarea precoce a cancerului pancreatic la pacien ții predispu și la cancer pancreatic și,
în general, la pacien ți asimptomatici (screening în mas ă) pentru a reduce rata diagnosticului
cancerului .
Scop ul proiectului este de a furni za noi inst rumente bazate pe nanomateriale
inovatoare pentru teste de screening rapid, ieftine și fiabile pentru diagnosticarea CP în
stadiu avansat de boală și implicit reducerea mortalită ții pe baza unor noi tehnici d e scree ning
și a diagnosticului preco ce. Biomarkeri i, care au dovedit că testele clinice anterioare sunt
relevante pentru cancer ul pancreatic, cum ar fi CA1 9-9, CEA și HER -1, sunt analiza ți în
diferite fluide biologice cum ar fi sânge întreg, ser, saliva, urină, suc de pancreas și lacrimi
folosind noii s enzori dezvolta ți. Testele de screening sunt validate pe baza metodelor
stand ard de analiz ă a biomarkerilor propu și, utiliz ând probe biologice luate de la pacien ți u
diagnostic de CP, confirma t.
Studi ul viz ează utilizarea senzori lor electroc himici și optici și / sau biosenzori lor
bazați pe nanomateriale și / sau materiale nanostru cturate, care pot fi utilizate pentru
screening -ul testelor de fluide biologice pentru cancerul pancreatic. Succesul studiului este
asigu rat prin selectarea celor ma i bune materiale utilizate pentru proiectarea se nzorilor;
select area tipului și naturii bio markerilor responsabili de diagnosticul cancerului pancreatic;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

43

validarea testului de screening și începerea procesului de omologar e a met odei de
diagnosticare a canc erului pancreatic.
Practic, numero și senzori electrochimici și optici sunt proiecta ți pe baza
nanomaterialelor și materialelor nanostructurate ca instrumente noi pentru testele de
screening. Pentru senzorii electrochimi ci se f olosesc ca metode de lucru metoda stochastică
– care este singura tehnică el ectrochimică capabilă să efectu eze atât ana lize calitative și
canti tative fiabile ale markerilor, aceia și senzori put ând fi utiliza ți în diferite spectre
amperometrice și optice ( SPR și fluorescen ță) pentru c uantificarea în continuare a
biomarkerilor ident ificați. De îndată ce semn ătura biomarkerul ui se g ăsește în diagrama
colectat ă utiliz ând senzori stochastici, biomarkerul este cuantificat utiliz ând cel pu țin 3
tehnici.
În mai p uțin de 40 de minute, se poate raporta care biomarkeri s -au găsit în lichidul
biologic și în ce cantități.
Singura pro blemă etică este utilizarea probelor biologice umane – un mililitru de sânge (din
probele deja colectate din clinicil e specializat e în in tervenții chirurgicale pe CP , pentru
analiza de rutină a sângelui) . Aceste mostre sunt folosite pentru a valida testul de screening
pentru diagnosticarea cancerului pancreatic.
6.2. Studiul Utilizării Detecției Electrochimice Prin Senzor Stocastic
În cadrul acestui studiu au fost folos iți senzori stocast ici multimod pentru detec ție rapidă.
Senzorii stocastici reprezintă inst rumente noi de detec ție rapidă a markerilor tumorali prin
metode de electrochimie. Structura lor este realizată pe bază de ingine rie a mi crosferelor
nanoporoase pen tru detectări sto castice. Microsferele nanoporoase au fost proiectate și
folosite ca mate riale noi pentru fabricarea de microsenzori stocastici.
Primul model analizat a fost antigenul carcinoembrionar (CEA) , utiliz at ca m odel analit
pentru a demonstr a capacită țile no ului material de detectare stocastică. Reprezintă un senzor
nou, bazat pe particule de aur și a fost utilizat pentru analiza cantitativă a antigenelor
carcinoembrionare în fluide biologice ( sânge, sa livă, lichi d perit onea l)102.

102 Raluca-Ioana Stefan -van Staden, *ab Iul iana Moldoveanu, and Camelia St anciu -Gavan , Patter n
recognitio n of HER -1 in biologica l fluids using sto chastic sensing , Journal of Enzyme Inhibi tion and Medicinal
Chemistry, Early on -line 1-3, © 2014 Informa UK Ltd.DOI: 10,3109/14756366.2014.915397, http:/ /informa
health care .com/enz).

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

44

Interval ul de concentra ții pentru lucru al Microsenzorului stocastic este de la 1.6108 la
1.6105 mg/ mL ) iar pentru sensibilitate este de la 3.0 la 103 s /mg /ml.
Limita de cuantificare (16 ng / ml) a făcut posibilă utilizarea sa cu încre dere pe ntru testele
de screenin g în probe de sânge integral pentru antigenele carcinoembrionare103.
Aceast ă tehnică de analiză reprezintă o alternativă pentru tehnica ELISA, metodă
care a fost dezvoltată de grupul de cercetatori condus de D -na Profesor Ralu ca-Ioana van
Staden de la Inst itutul Na țional de Cercetare pentru Electrochimie și Materie Condensată.
Acordul de cooperare st abilit între Laboratorul de Electrochimie, PATLAB al INCEMC și
Catedr a Chirurgie 4 SUUB, a facut posibilă validarea noii metode pe ntru de terminarea
rapidă și fiabilă a panelului de biomarkeri format din: CA1 9-9, CEA , HER -1.
Pentru acest tip de analiză este nacesară recolta rea a cca 1 ml sânge, sau alte fluide
biologie (saliva, lichid pleural , lichid peritoneal, urina) de la subiectu l anali zat.
Noile instrumente sunt senzori de mărimea unui vârf de ac, baza ți pe pastă de diamant,
de aur, modificată cu materiale nanostructurate cum ar fi: maltodextrine, chitosan ,
oleamide.104
Principiul de func ționare a l acestor senzori este bazat pe co nductiv itatea unor canale
aflate în membranele acestora (Figura 8).

Figura 6.1. Principiul func ționării senzorilor stocastici

103 Raluca -Ioana Stef an-van Stade n, *ab Iu liana Moldovea nu, ab Carmen Crist ina Surdu -Bobc and Came lia
Stanciu -Gavan , Engineered nanoporous gold microspheres f or sto chastic sensing , Journal © The Royal
Society of Chemistry 2014 ; 54140 | RSC Adv., 2014, 4, 54 140–54143) .
104 C. Cioateș Negu t, R.I. Ș tefan –van Stade n, I. Moldoveanu, E.M. Ungureanu, C. Stan ciu-Găvan, New
Stochastic Microsensors Based on Oleamides , Electro chem.Comm., 51, 2015, 98 -102.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

45

În prima etapă, biomarkerii blochează canalul făcând ca intensitatea curentului să
devina ze ro – timpul cât canalul este bloc at este specific fiecărui analit și se nume ște
semnătura analitului (t off).
A doua etapă, are loc în canal – biomarker ul se leagă de peretele canalului favorizând
producerea proceselor redox; timpul petrecut pentru aceste procese se notează cu t on și este
folosi t pentru determinarea cantitativă a biomarkerului; concentra ția biomarkerului este
invers propo rtională cu valoa rea t on.
Avantajele utilizării unor astfel de senzori pentru determinarea de biomarkeri tumorali
sunt:
➢ costul foarte redus (aproximativ 20 lei pentru cei trei biomarkeri / analiză);
➢ posibilitatea determinării celor trei simultan în proba de sânge, a șa cum a fost
prelevată de la pacient;
➢ timpul de analiză este scurt – 20 de minute maximum, pentru panelul de bi omarkeri;
➢ sensibilitatea met odei pe rmite determinarea lor în concentra ții foarte mici și implicit
detec ția timpurie a cancerului de pancreas ;
➢ metoda este fiabilă, reproductibilă (valorile ob ținute pentru testele de validare fiind
de peste 95.00%, cu o de viație relativă standard mai mica de cat 1.00%, când
măsuratorile s -au efectuat din proba de sânge).

Rezu ltatele ob ținute utilizând se nzorii stocastici au fost comparate cu cele ob ținute prin
metodele clasice de analiză – și s-a constatat o bună corela ție.
O astfel de metodă este fo arte ef icientă pentru depistarea cancerului de pancreas , în
stadiul în care pacientul nu este încă bolnav clinic.
Metoda de screening care utilizează panelul de biomarkeri aduce un mare plus și pentru
controlul eficien ței tra tamentului, fiind foarte iefti nă și fiabilă.

6.3. Studiul Utilizării Detec ției Prin Imunohistochimie

Materialul cercetat în acest studiu a fost reprezentat de țesutul tumorilor pancreatice ,
provenit de la pacien ți interna ți, selecta ți în studiu, la care s -a efectuat rezec ție a tumorii
pancreati ce – duodeno pancreatectoie , lapar atomie exploratorie , biopsie sau pancreatectomie

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

46

distală . Piesele de excizie chirurgicală și biopsie au fost fixate în formol și prelucrate inițial
prin tehnica uzuală de includere la parafină, fiind aduse până la s tadiul de bloc de parafină,
în cadrul laboratorului d e anatomie patologică al fiecărui laborator , apoi pacien ții au fost
îndruma ți către laboratorul de imunohistochimie, din cadrul Institutului Victor Babe ș și
Oncoteam . Ulterior s -a realizat prelucrarea im unohist ochimică în cadrul Laboratorului de
Imunohistochimie.
Tehnica de lucru – Principiu:
Tehnicil e de imunohistochimie au la bază reacția antigen -anticorp, antigenul urmărit
aflându -se în materialul bioptic, iar anticorpii utilizați în scopul evidențier ii aces tora sunt
comercializați sub diverse forme:
▪ mono – sau poli – clonali,
▪ concentrați sau dilua ți.
Situsul legării cu anticorpul poate fi identificat fie prin legarea directă a antigenului de un
anticorp marcat, fie printr -o metodă indirectă de legar e, prin intermediul unui lanț de alte
reacții, cu anticorpi secundar i, marcați prin reacție indirect ă, în 2 sau mai multe faze. Timpul
necesar prelucrării unui țesut este de cca 10-30 de zile, până la citirea rezultatelor finale de
certitudine.
6.4. Implica ții Clinice Ale Determinării Markerilor Tumorali Prin Senzori
Stocastici În Cancerul De Pancreas

În ace st subca pitol voi prezenta următoarele probleme :

1. Screening ul popula ției cu factori de risc, prin detec ție de marker tumorali cu
senzori stocastici;
2. Investi gații imagistice pentru depistarea tumorilor pancreatice; prelevare de
biopsii din forma țiunile tumo rale prin g hidare imagistic ă- ecoendoscopie;
recoltare de lichid pancreatic prin ERCP.
3. Histopatologie , IHC și citologie ;
4. CHIRURGIE RADICAL Ă, rezec ție cu li mită de siguranță oncologic ă, în cazuri
limit ă;
5. Diagnostic ul personalizat – IHC;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

47

6. Tratament ul person alizat sub control ul eficien ței de marker i tumorali pe sensor
stochastic;
7. Creșterea speran ței de via ță;
8. Costuri reduse la detec ția timpurie pe sensor, timp de dete rminare sc ăzut.

6.4.1 SCREENINGUL POPULA ȚIEI CU FACTORI DE RISC

Morbiditatea si mortalitatea crescute în rândul popula ției cu cancer de pancreas, ne
determin ă să găsim noi tehnici de screening a populatiei. Astfel, se impune un astfel de
proces în familiil e care au avut cel pu țin o persoan ă diagnosticat ă cu cancer de pancreas,
având în vedere com poneneta genetic ă. Screeningul se poate realiza și în rândul persoanelor
cunoscute cu pseudochist de pancreas, cu pancreatita cronic ă, pancreatite acute rec urente,
atrofie pancreatic ă, alcoolici, fumători, cu diabet metilius, obezitate , și a persoanel or care își
desfășoară activitatea în mediu toxic.
Detec ția unui cocktail de markeri tumorali în scopul diagnostic ării cancerului de
pancreas (CA19 -9, CEA, HER -1,) se realizeaz ă în timp scurt, în maxim um 20 de minute și
necesit ă minim um 1 ml de s ânge.

6.4.2 INVESTIGA ȚII IMAGISTICE

Persoanele depistate cu un nivel ridicat al acestor markeri tumorali sunt îndrumate
către investiga ții imagistice, ecografie abdominal ă, eco-endoscopie, ERCP, CT-abdominal,
PET-CT, RMN de pancreas, care s ă depis teze forma țiunile tumorale. Punc ția ghidat ă
echografic este mult mai u șor de realizat , iar costul este mult mai sc ăzut și ajută la ob ținerea
de probe biologice în vederea diagnosti cului his topatologic. Cea mai fiabil ă examinare
imagistic ă a pancreasului se realizeaz ă prin RMN, iar punc ția sub ghidare eco -endoscopic ă
este cea mai sigur ă pentru ob ținerea probelor biologice necesare diagnosticului.

6.4.3 EXAMENUL HISTOPATOLOGIC

Recoltare a probelor biologice necesare diagnosticului de cancer pancreatic a fost
realiza t prin urm ătoarele tehnici:

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

48

– Punc ție ghidat ă ecografic sau prin eco -endoscopie –biopsie, citologie;
– ERCP – aspirare de suc pancreatic în vederea citologiei;
– Laparoscopie – prelevare de b iopsie;
– Piesele operatorii care au fost trimi se la examen histopatolog ic.
Pentru un diagnostic de certitidine a fost necesar ă examinarea histopatologic ă, care
s-a realiz at pe baza probelor biologice de țesut tumoral ob ținute prin punc ție biopsie, aspirat
de suc pancreatic – citologie sau prin excizie tumoral ă.
Pacien ții care au avut diagnosticul confirmat de cancer pancreatic au fost îndruma ți
către clinic a de Chirurgie IV – SUUB în vederea rezec ției tumorale (dac ă tumora a fost
rezecabil ă), sau pent ru o in tervenție paleativ ă.

6.4.4 ROLUL ȘI LOCUL CHIRURGIEI ÎN CANCERUL DE PANCREAS

Chiru rgia cac erului de pancreas s -a realiz at în scop diagnostic, în scop curativ și în
scop paleativ. În scop diagnostic s-au realizat numai exciziile tumorale urmate de exame nul
extempo raneu sau la parafin ă, prin laparoscopie (de preferat) sau lapar otomie. În scop
terapeutic au fost utilizate mai multe tipuri de tratament chirurgical:
➢ Chirurgia clasic ă, curativ ă, – reprezentat ă de interven țiile chirurgicale radicale cu
respec tarea l imitelor de siguran ță oncologic ă: duodenopancreatectomia proximal ă cu
antre ctomie ( tehnica WHIPPLE ), duodenopancreatectomia distal ă, duodeno –
pancreatectomia total ă.
➢ Chirurgia laparoscopic ă – pancreatectomie distal ă, enucleerea, duodeno –
pancreatect omia .
Avan tajele chirurgiei laparoscopice :
o acces indirect la structurile retro peritoneale , disec ție în jurul vaselor de
sânge majore și construirea de anastomoze complexe;
o folosirea de ecografie intraoperatorie laparoscopic ă pentru depistare
precis ă a formațiunilor tumorale;
o reducerea durerii și îmbun ătățirea recuper ării post-opera torie;
o reducerea timpului de spitalizare și reintegrarea social ă precoce a
pacientului.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

49

➢ Chirurgia paleativ ă, este realizat ă cu scopul de a scoate pacientul din episo dul icteric,
pentru refacerea continuit ății tubului digestiv, în cazurile cu invazie și obstruc ție a
duodenului, în vederea aliment ării corecte.
6.4.5 DIAGNOSTIC PERSONALIZAT

Diagnosticul personalizat s -a realiz at pe baza diagnosticului histopatologic și prin
detec ție molec ulară a unor markeri de referin ță:

➢ Tumori epiteliale solide ( ADENOCARCINOM DUCTAL, CA RCINOM
ADENOSCUAMOS, CARCINOM CELULAR ACINAR, CARCINOM CU CELULE
GIGANTE, PANCREATOBLASTOM ); Markeri m oleculari: CA 19 -9, CEA și HER -1;
➢ Tumori epitelial e chistice ( NEOP LASM CH ISTIC SEROS, NEOPLASM CHISTIC
MUCINOS, NEOPLASM MUCINOS PAPILAR INTR ADUCTAL,
CHISTADENOCARCINOM CELULAR ACINAR ); Markeri m oleculari: CA 19 -9, CEA
și HER -1.
În func ție de asocierile celor dou ă tipuri de diagnostic (histopatologic și molecular),
imagistic, se realizeaz ă diagnosticul personalizat, care orienteaz ă medicul o ncolog c ătre un
tratament personalizat al fieca rui pacient diagnosticat cu cancer de pancreas.

6.4.6 TRATAMENT PERSONALIZAT SUB OBSERVA ȚIA TEST ĂRII
MARKERILOR TUMORALI PE SENZOR STOCASIC

În funcție de asocierile celor doua tipuri de diagnostic (histopatolog ic și molecular),
imagistic, se realizeaz ă diagnosticul personalizat, medicul oncolog stabile ște o schem ă
personalizat ă de tratament, la care efi ciența să se poat ă controla prin deter minarea nivelului
de marker i tumorali pe senzor stochastic. În cazul un ui tratament eficient nivelul acestor
markeri este în scădere sau este negativ.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

50

6.4.7 CRE ȘTEREA SPERAN ȚEI DE VIAȚĂ

Având în vedere aplica țiile metodelor de screening și depistarea precoce a canc erului
de pancreas, forma țiunile tumorale pot fi depistate întrun stadiu incipient, cu dimensiuni mici
iar pacien ții pot beneficia de rezec ții ale pancreasului și întocmirea unor scheme de tratament
personalizat eficient, ur mărirea posterapeutic ă eficient ă, și nu în ultimul r ând cre șterea
speran ței de via ță.

6.4.8 COSTURI REDUSE PENTRU D ETERMIN ĂRILE PE SEN ZOR

Depistarea precoce a cancerului de pancreas constituie o problem ă major ă în lumea
medical ă. Costul unei determinari pe sensor stochastic se realiz ează la suma de minim 20
lei și într-un timp foarte scurt, de maxim 20 minute. În compara ție cu screeningul prin
metodel e clasice – determin ări sangvine de marker i tumorali, echografie, RMN, CT, eco-
endoscopie, ERCP , costul unei astfel de determin ări este forte s cazut, iar în cazul aplic ării
unui screening care s ă poată avea la baz ă aceast ă determinare, num ărul persoanelor cu risc
crescut de CP care pot fi examinate , va fi mult mai numeros .

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

51

7. METODE STATISTICE DE CERCETAR E UTILIZATE

În studiul de față am util izat atât me tode ale statisticii descriptive multid imensionale,
pentru a descrie starea și variabilitatea colectivității statis tice după mai multe caracteri stici
cât și metode ale statisticii analitice, care vizeaz ă estimarea caracteristicilor unei colecti vități
(populații) sau luare a unor decizii privin d o colectivitate, pe baza rezultatelor obținute pe un
eșantion și presupune măsurarea ince rtitudinii rezul tatelor.
Astfel, inferența (studiu analitic) statistică r eprezintă o decizie, o estimație, o predic ție
sau o genera lizare privitoare la o colectivit ate generală, bazată pe informațiile statistice
obținute pe un e șantion, pe când statistica descriptivă inc lude totalitatea metodelor de
culegere, preluc rare, caract erizare și prezentare sintetică a u nui set de date biostatistice105.
Seria statistică de va riație reprezintă șiru l de valori numerice ale caracteristicii studiate,
care diferă ca mărime de la o unit ate la alta, ale căror valori sunt ordonate c rescător sau
descrescăto r în funcție de mărimea acestor a.
Am aplicat metode de analiză a varia ției fen omenelor studiate (prin indicatori simpli și
sintetici ai varia ției), analiza seriilor de varia ție a valori lor parametrilor medicali.
7.1. Premi zele Cercetării
Precizar ea premiselor cercetării determină în biosta tistică cre șterea încrederii în
concluziile stu diului. Dat fiind aceste aspecte generale, în cercetarea de față s-au avut în
vedere următoarele premise:
➢ conform statisticilor oficiale, CP rămâne o ca uză importan tă de deces, locul 4, în
România106;
➢ cele mai multe cazuri au fost depistate în stadiu avansa t de boală, ce i mai mul ți
pacienți se prezintă la consultație în stadiu IV de boală;

105 46.D. Tintiuc, Elena Raevschi, Iu. Grossu, T. Grejdeanu, Corina Vicol, L. Margi ne, V. Badan ,
“Biosta tistica” , Suport de curs, p.23,2011.

106 45. HOTĂRÂRE N r. 1028 din 18 no iembrie 2014 privind aprobarea Strategiei n aționa le de sănătate
2014 – 2020 și a Planului de acțiuni pe perioada 2014 – 2020 pentru implementarea Str ategiei națio nale,
Anexa 1 – Strat egia Nationala de Să nătate 2014 -2020; Anexa 2 – Plan de acțiuni,
http://www.ms.ro/upload/Anexa%20 1%20 , Publicată în: Monitorul Oficial NR. 891 din 8 dec embrie 2014,
[accesat 10 mai 2 015].

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

52

➢ incidența maximă a CP se înregistrează în jurul vârstei de 65-92 de ani ;

7.2. Statis ticile Descriptive
Au fost efectuate cu scop ul de a descrie cât mai exact fenomenele urmăr ite în cadrul
studiului, dintre care amintim:
➢ Tabele de frecvență care au avut ca scop cuantificarea aparițiilor diferitelor valori ale
variabilelor printre datele c olectate. Acestea s unt tabele sumare ale asp ectelor-cheie
ale datelor din studiul de față, raportând trăsături importante ale aspectelor urmărite
pe parcursul desfășurării cercetării cum ar fi: frecvențele sau numărul de cazuri
incluse în studiu care au o anumită caracterist ică, precum număru l de bă rbați și
numărul de femei; scorul mediu al une i variabile, etc.
➢ Histogramele de frecvență au același rol ca și Tabelele de frecvență, dar cu un impact
vizual mult mai relevant în privința variabilelor cercetării;
➢ Media – reprezint ă suma numărului d e scoru ri împărțit ă la numărul de scoruri. De
exemplu , în studiul de față a fost calculată media de vârstă a subiecților;
➢ Mediana – se obține prin ordonarea scorurilor în ordine crescătoare, iar scorul care
separă prim a jumătate a cazuri lor de a doua jumă tate a cazurilor e ste media. De
exemplu, se constată că peste 8 6% din subiecții cu CP se realizează la popula ția
vîrstinică, peste 65 de ani.
➢ Coeficientul de corelație – este un indice numeric care precizează direcția u nei relații
dintre două variabile, es te o mă sură numerică sau un indice al gradului de aso ciere
dintre două seturi de scoruri. Intervalul de valori este maxim + 1,00, prin 0,00, până
la -1,00. Semnul + indică o asociere pozitivă -adică scorurile unei variab ile se măresc
odată cu creșterea scor urilor celeilalte variabile. Semnul – indică o corela ție negativă
-adică pe măsură ce scorurile unei variabile cresc, scorurile pentru cealaltă variabilă
scad.
7.3. Testarea Semnificației și Testele Inferențiale De Bază
În cadrul acestui stu diu au fost utiliz ate următoarele metode de lucru:
➢ Eroarea standard care reprezintă un indice al variabilității mediilor și este un concept
important în calcularea intervalelor de încredere, folosit ca indicator al variabilității

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

53

sau di spersiei datelor, concurează cu abate rea sta ndard care se referă la un set de
scoruri iar e roarea standard se referă la mediile eșantioanelor. Raportat la studiul de
față, se estimează că media timpului de supraviețuire în funcție de intervenția
chirurgica lă efectuată este de 5,06 luni, cu o eroare standard de 1,2107.
➢ Intervalele de încredere – reprezintă intervalul în ca re este posibil să se afle valoarea
populației pentru o anumită statistică.
7.4. Analiza seriilor de variație
Rezultatele cercetării, exprimate prin date cantitative, obținute ca ur mare a observării
sau înregistrării, se înscriu sub fo rma un ui șir de valori al e caracteristicii studiate . Valorile
se dispun fie în ordinea înregistrării datelor, când se lucrează cu puține cazuri, fie după o
ordonare prealabilă a lor, în sens crescător s au desc rescător al valorilor individuale, atunc i
când sunt multe valori în seri e.
Astfel, se obține o serie statistică, numită serie de variație sau de distribuție.

107 Hidalgo Pascual M, Ferrero Herrero E, Castillo Fe MJ, Guada rrama Gonzalez FJ, Pelaez Torres P,
Bottela Ballesteros F. Epidemiology and diagnosis of the pancreatic cancer. Rev Esp Enf erm Dig. 2004; 96:
714-718;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

54

8. REZULTATELE OB ȚINUTE ÎN CADRUL STUDIUL UI
8.1. Parametri Clinici Și Epidemiologic i

Prezentul studiu a fost efectuat pe o perioadă de 5 ani, în cadrul Spitalulu i Universitar
de Urgen ță Bucure ști, clinic a Chirurgie 4 , analizându -se un număr de 36 de cazuri, din care
reparti ția dup ă gen es te de 21 femei și 15 bărbați.
În Tabelul VIII.1. se obs ervă distribu ția pacien ților inclu și în eșantionul de studiu, pe ani:

Tabelul VIII .1. Distribu ția pe ani a pacien ților din e șantion
ANUL Numărul
de pacien ți
2013 5
2014 12
2015 14
2016 3
2017 2
TOTAL 36

➢ Analiză după vârsta pacien ților
Incidența CP este într -o ascensiune continuă, f iind unul dintre tipurile de
cancer cu cea mai mică rată de supraviețuire (ceea ce se datorează, probabil, unei
agresivități biologice deosebite și inexplicabil e)108,109,110. CP rămâne una dintre cele mai
severe neoplaz ii, persoanele care se îmbolnăvesc , trăind în jur de 5 -6 luni după diagnostic
(Emary University din Atlanta), prognosticul defectuos, fiind semnalat de rata globală a

108 Angelescu. Patologia pancreatic ă. Tratat de Patol ogie Chirurgicală, Vol.II, 2001; 20 25-2043
109 Pisani p, Bray F, Parkin DM. Esti mates of the world -wide prevalenc e of cancer for 25 sites in the adult
popu lation. Int J Cancer. 2002; 97: 72 -81
110 Shab am Bashir an d Neel Sh ah. Pancreatic Cance r-Diagnosis and St agning. Indian Jou rnal for the
Practising Doctor. Vol III, 2006

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

55

mortalității, peste 80% în prim ul an de diagnostic111,112,113. În 2000, la nivel mondial
cifrel e pentru cancer au fost de 216.400 dintre care 213.500 s -au sfârșit cu decese, iar în
SUA în 2004 au fost diagnosticate 31.270 cazuri de deces104,105, 106,114[2,9,17,18].
În Tabelul VIII.2. și grafi cele de la Figurile 8.1, 8.2 și 8.3, de mai jos, am reprezen tat
analiza pe vârstă a pacien ților din e șantionul studiat. Raportat la inciden ța bolii în rândul
popula ției se poate observa c ă aceasta respectă trendul indicat în statisticile curente și anu me
incidența bolii este mai frec ventă la gru pele de v ârstă 65-74 ani (31% din totalul cazurilor
studiate)

Tabelul VIII.2 . Pacienți pe grupe de v ârstă

111 Bray F, Sank ila R, Ferlaz J, Parkin DM. Estim ates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995 .
Eur J Cance r. 2002; 39: 99 -166
112 Hidalgo Pascual M, Ferrero Herrero E , Castillo Fe MJ, Guadarrama Gonzale z FJ, Pelaez Torr es P,
Bottela Balle steros F. Epidemiology a nd dia gnosis of the pancreatic ca ncer. Rev Esp Enferm Dig. 2004; 96:
714-718
113 Tâbârnă Gh . Cancerul pa ncreatic. Ghid cl inic de onco logie, 20 03; 422 -435
114 Qiu D, Kurosawa M, Lin Y , et al. Overwiev of the epidimiolo gy of pancreatic ca ncer focusing of the
JACC Stud y. J Epidimiol. 2005; 15: 1 57-167 Grupe de
vârstă Număr
pacien ți Dispersia
pe grupe de
vârstă
35-44 ani 2 5%
45-54 ani 6 17%
55-64 ani 9 25%
65-74 ani 11 31%
75-84 an i 6 17%
85-95 ani 2 5%
TOTAL 36 100%

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

56

Figura 8.1. Reparti zarea pe grupe de vârstă a pacien ților în eșantionul studiat

Figura 8.2. Numărul pacien ților pe grupe de vârstă
26911
6
2
024681012
VARSTA
PACIENTI35-44 ani 45-54 ani 55-64 ani 65-74 ani 75-84 ani 85-95 aniNumăr pacien ți
Grupe de vârstăRepartizare e șantion pacien ți pe GRUPE
DE V ÂRSTĂ
2; 5%
6; 17%
9; 25%
11; 31%
6; 17%
2; 5%Ponderea pacien ților pe grupe de
vârstă
35-44 ani
45-54 ani
55-64 ani
65-74 ani
75-84 ani
85-95 ani

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

57

Figura 8.3. Dispersia pacien ților pe grupe de vâ rstă

Un alt mo d de analiză este prezentat în F igura 8.4.
În statisticile interna ționale vârs ta medie a pacien ților diagnostica ți cu cancer de
pancreas este de 72 de ani , în timp ce în cazuistica noastră vârsta medie este mult mai mica ,
65 de ani, conform graficului din Figura 8.4.
După cum este ilustr at în Figura 8.4, se observă o distribuție mai mare a ca zurilor la
pacienții vârstnici ceea ce se încadrează în trendul statisticilor interna ționale .

Figura 8.4. Distribu ția liniară pe grupe de vârstă și vârsta medie pacie nților
35-44 ani ; 2; 5%
45-54 ani ; 6;
17%
55-64 ani ; 9;
25% 65-74 ani ; 11;
31%75-84 ani ; 6;
17%85-95 ani ; 2; 5%Dispersia pacienți lor pe grupe de
vârstă
35-44 ani
45-54 ani
55-64 ani
65-74 ani
75-84 ani
85-95 ani
2%19%26%30%
17%
6%
0%5%10%15%20%25%30%35%
0 2 4 6 8 10 12Distribuția liniară pe grupe de vârstă
Dispersia pe grupe de
vârstă
Linear (Dispersia pe
grupe de vârstă )65 ani

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

58

➢ Analiza pacien ților pe g rupe de vârstă, sex și stadiul bolii
Deși incid ența CP e ste mai des întâlnită la bărba ți, în eșantionul studiat de noi numărul
cazurilor de CP la femei este mai mare decât la bărba ți. Cre șterile anuale p ăstreaz ă însă
trendul cresc ător la bărbați.

Figura 8.5. Numărul pacien ților în func ție de gen

Tabelul VIII.3 . Pacienți pe grupe de v ârstă și gen
Grupe
de vârstă Număr
pacien ți Număr
Femei Număr
Bărba ți
35-44 ani 2 0 2
45-54 ani 6 2 4
55-64 ani 9 3 6
65-74 ani 11 4 7
75-84 ani 6 4 2
85-95 ani 2 2 0
TOTAL 36 15 21

Urmărin d corela ția grupe de vârstă – gen s e observă că la grupa de vârstă 35 -44 de
ani, în lotul studiat nu există pacien ți – de gen femin in. Incidența CP este mai mare la grupa
de vârstă 65 -74 de a ni (7 c azuri la băr bați din 21) iar la femei grupa de vâr sta cu cea mai
2115Reparti ția pe SEXE /LOT PACIEN ȚI
SEX F B

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

59

mare incidență a bol ii este p e o plajă mai mare de valori, 65 -84 de ani , conform histogramei
din Figura 8.6. și a graficului din figura 8.7.

Figura 8.6. Corela ția pacien ților în func ție de grupe de vâ rstă și gen

Figur a 8.7. Ponderea pacien ților în func ție de gen în total lot 0 2 4 6 8 10 1235-44 ani45-54 ani55-64 ani65-74 ani75-84 ani85-95 aniRepartizarea pacien ților pe grupe de vârstă și gen
Pacienți M Pacienți F Total pacienți
26911
6
20234
4
2 2467
2
0
0510152025
1 2 3 4 5 6Ponderea genurilor în total lot de pacien ți
Total pacien ți Femei Bărbați

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

60

➢ Analiza pacien ților după d iagnostic
Inciden ța cea mai mare în lotul de pacienți studiat o are cancerul pancreasu lui exocrin,
cel mai comun tip de cancer al pancreas ului, cunosc ut și sub nume le de a denocarcinom
pancreatic (ADK). Acest lucru este foarte vizibil și în lotul de pacienț i din eșantionul studiat ,
conform datelor înscrise în Tabelul VIII.4. :
Tabelul VIII.4 . Repartizarea pacien ților pe tipuri de diagnostic
Tipuri de diag nostic Număr
pacien ți Dispersia
pe tipuri de
diagnostic
ADK 27 75%
CARCINOM 8 22%
LIMFOM NON HODGHIN 1 3%
TOTAL 36 100%

Figura 8.8. Trendul și repartizarea pe tipuri de diagnostic a pacien ților în eșantionul
studiat

2781
-5 0 5 10 15 20 25 30ADKCARCINOMLIMFOM NON HODGHIN
NUMĂR PACIEN ȚIDIAGNOSTIC
Tipuri de diagnostic
Series1 Linear (Series1)

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

61

Figura 8.9. Repartizarea p e tipuri de diagnostic a pacien ților în eșantionul studiat

➢ Analiza reparti ției pacien ților din lotul studiat în fun cție de stadializarea tumorii
Conform datelor prezentate în Tabelul VIII.5 și în Figura 8.10 ponderea cea mai mare a
depist ării cazurilor în stadiul IV de boală es te de 70%, ceea ce respectă afirma țiile din
literatura interna țional ă de specialitate.
Tabelul VIII.5 . Dispersi a stadii lor tumorale CP în cazurile studiate
Stadiu
boală Număr
cazuri Pondere
IV 25 70%
III 8 22%
II 3 8%
I 0 0%
TOTAL 36 100%

2781
0 5 10 15 20 25 301
NUMĂR PACIEN ȚIDIAGNOSTIC
Tipuri de diagnostic
LIMFOM NON HODGHIN CARCINOM ADK

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

62

Figura 8.10. Stadializarea și Inciden ța cazurilor de ADK în eșantionul studiat

➢ Analiz a reparti ției pacien ților din lotu l studiat în func ție de localizarea tumorii

Tabelul VIII.6 . Repartizarea pacien ților în func ție de localizarea tumorii
LOCALIZARE
TUMO RA Număr
pacien ți Stadii III și
IV Pondere
pacien ți în tot al
CAP PANCREAS 21 19 58%
CORP P ANCREAS 9 7 25%
COADA PANCREAS 6 4 17%
TOTAL Pacien ți 36 30 100%

Analizând repartizarea pacien ților în func ție de localizarea tumorii se constată o
inciden ță mai mare (58%) a pacien ților cu localizare a CP în capul pancrea sului fa ță de
celelalte tipuri .

1791162
1781161
0 2 4 6 8 10 1235-44 ani45-54 ani55-64 ani65-74 ani75-84 ani85-95 aniNumăr pacien ți pe grupe de vârstă și stadii de boală
ADK Stadializare III și IV Total pacien ți

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

63

Figura 8.11. Repartizarea paci enților în func ție de localizarea tumorii

Coroborând cu stadializarea bolii, la lotul de pacien ți studiat se constat ă că
răspândi rea și gravitatea CP este mai mare la pozi ționarea Cap Pancrea s, ceea ce respectă
trendul st atisticil or int ernaționale .

Figura 8.12. Corela ția localizării tumorii în func ție de stadializarea acesteia

➢ Analiza reparti ției pacien ților din lotul studiat în funcție de tipul interven ției
Datorită prezent ării unui procent ridicat de pacien ți în stadiu l IV de b oală, cu
diseminare loco -regională și a distan ță, cazurile la care se poate practica interven ție
chirurgical ă radical ă – duodenopancreatec tomie – DPC sunt foarte pu ține. În lotul nostru 21
9658%
25%
17%
020406080
CAP PANCREAS CORP PANCREAS COADA
PANCREASPonderea cazurilor în funcție de localizarea
tumorii pancreatice
Număr pacienți Pondere în total pacienți
21
9
6
05101520
0510152025
1 2 3Trendul stadializării CP în func ție de localizarea
tumorii
Număr pacien ți Stadiile III și IV Linear (Stadiile III și IV)

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

64

de pacien ți au beneficiat un num ăr de 8 cazuri de d uodenopanc reatec tomie totală și 2
cazuri de pancreatec tomie distală cu inten ție de radicalitate. Celelalte ca zuri – 26 de
pacien ți – adică 72 % au suferit interven ții chiru rgicale paleative cu scopul dezobstruc ției
căilor biliopancreatice și a duodenului.

Tabelul VIII.7 . Repart izarea pacien ților în func ție de tipul interven ției
Tip de Opera ții Număr
pacien ți Propor ția
tipurilor de
operații în total
eșantion
DPC 8 22%
PANC REATEC TONIE DISTALA 2 5%
DERIVA ȚIE INTERN Ă 8 22%
LAPAR OTOMIE CU BIOPSIE 6 18%
ERCP 12 33%
TOTA L 36 100%

ERCP – ul a fost efec tuat la un număr de 12 pacien ți, în stadiu IV de boală, cu scopul de
a examina gradul de obstruc ție a c ăilor biliopancreati ce dar și cu scopul montării unor
dispozitive protetice sp eciale transtumorale , denumite stenturi – rolul lor fiind de a se efectua
drenajul intern al lichidelor biliopancreatice și ieșirii pac ienților din icter mecanic. Totodată
prin această examinare s-au prelevat probe biologice de țesut tumoral pentru examen H P și
IHC da r și lichid biliopancreatic pentru ex amenul citologic.
Derivaț ia internă – reprezintă o interven ție chirurgicală de stabilire a unei căi de drenaj
biliar și a evitării obstrucț iei căii diges tive principale – duoden ale, prin anasto moze
gastro intestinale de tip ansă exclusă în ”Y” sa u în ” Ω”, cu fistulă Brown la picior ul ansei .
Odată cu această procedură s -a putut realiza și acțiunea de explorare a cavității periton eale
și a tumorii pancre atice cu prelevare de bio psii pentru analiza anatomopa tologică și
imunhistichimică în vederea st abilirii unui diagnostic persoalizat care ajută oncologul pentru
respectarea unui tratament personalizat .

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

65

Figura 8.13. Repartizarea pacien ților în func ție de tipu l interven ției
8.2. Comorbidită ți (boli asociate)

În acest moment, în România, incidența pacien ților cu tumori pancreatice a crescut ,
mai ales la pacienții vârstnici, al c ăror organism prezintă multe comorbidități. Din această
perspectivă , inițierea unui proiect de cercetare, pentru screening, în domeniul cancerului
pancreatic este mai mult decât ne cesar ă. Din analiza Ta belelor VIII.8, VIII. 9 și VIII. 10
pacien ții din e șantion ul cu bolile asociate, precum și a Tabelelor I.1-3, rezult ă că din totalul
pacien ților-din 36, 33 de pacien ți au avut boli asociate alături de ADK și carcinom și numai
un pacient nu a fost depistat cu boli asociate . Dac ă discut ăm în procente , 83% prezint ă boli
asoci ate, respectiv 30 cazuri.
Comorbiditățile au fost prezente în 91% din t otal cazuri și în 94% din cazuri le
diagnosticate cu ADK și carcinom pancr eatic . La unii pacienți au fost prezente mai m ulte
afecțiuni asociat e, majori tatea pacien ților fiind fumători , obezi , diabetici și hiperten sivi.
Acestea sunt prezentate în Anexele 1 și 2 precum și în Figururile 8.14, 8. 15 și 8.16.

8
28
612
02468101214TIPURI DE INTERVEN ȚII PE LOT DE PACIEN ȚI

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

66

Tabelul VIII.8 . Pacienții din eșantion cu bo lile associat e

Comorbidită ți Număr de
cazuri
Obezitate 5
HTA 27
DZ II 16
CIDC 7
Fumat 12

Tabelul VIII.9 . Numărul pacien ților cu comorbidit ăți, pe grupe de vârstă
Grupe
de vârstă Număr
pacien ți Număr
Cazuri
ADK și
Carcinom Număr
cazuri cu
comorbidită ți
Procent
comorbidită ți

35-44 ani 1 1 1 100%
45-54 ani 7 7 6 85%
55-64 ani 9 8 8 100%
65-74 ani 11 11 11 100%
75-84 ani 6 6 6 100%
85-95 ani 2 1 1 100%
TOTA L 36 34 33 N/A

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

67

Figura 8.14. Distribu ția pacien ților pe grupe de vârstă și com orbidit ăți

După c um reiese din Tabelul VIII. 10 și din histog rama prezentată în Figura 8.14 se
constată că bolile asociate apar după vârsta de 45 de ani, având inciden ță maximă în
intervalul 65 -74 de ani.

Tabelul VIII. 10. Boli asociate
Comorbidită ți Număr de
cazuri Procent
inciden ță
comorbidități
Obezitate 5 16%
HTA 27 75%
DZ II 16 44%
CIDC 7 19%
Fumatul 12 33%
1791162
1781161
1681161
0 2 4 6 8 10 1235-44 ani45-54 ani55-64 ani65-74 ani75-84 ani85-95 aniComorbidită ți
Număr cazuri cu comorbidită ți
Număr Cazuri ADK și Carcinom
Număr pacien ți

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

68

Figura 8.15. Inciden ța bolilor asociate la subi ecții diagnostica ți cu ADK și carcinom
pancreatic

Se constată că inciden ța cea mai mare la CP o are HTA (2 7 de cazuri adică 75% din
total cazuri analizate) , DZ II (16 cazuri adică 44% din total cazuri studiate ), Fumatul (12 de
cazuri adică 33% din total c azuri analizate), obezitatea (5 c azuri adică 16% din 36 de cazuri
studiate în 5 ani). 52716712
0 5 10 15 20 25 30ObezitateHTADZ IICIDCFumător
Număr de cazuriComorbidită țiSubiecții diagnostica ți cu ADK și carcinom care prezintă
boli asociate

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

69

Figura 8.16. Număru l pac ienților pe grupe de vârstă și procentul comor bidității

Figura 8.16 reprezintă transpunerea grafică a procentului de comorbidită ți întâlnite
la lotul de pacienți lua ți în studiu.
8.3. Parametri histopatologici
8.3.1 DIAGNOSTIC HISTOPATOL OGIC

Examinarea anatom opatolo gică s -a realizat pe probele biologice de țesut tumoral
obținute prin rezecție tumorală în 10 cazuri ( 8 DPC și 2 pan createctomii distal e) și pe probele
de biopsie tumorală de la restul de cazuri. Toate probele de țesut tumoral au fost prelucr ate
la parafină și ex aminate în Laboratorul de Anatomie Pat ologică al Spitalului Universitar de
Urgență București.
În eșantionul de 36 de subiec ți studiat, 34 au fost diagnosti cați cu ADK și carcinom . În
tabelul VIII.11 este prezentat numărul de cazuri pe tipuri d e tumori decelate . Cazuistica
noastră se aliniază la inc idența internațională, unde se specifică frecvența crescută pentru
ADK pancreatic. 17911
6
2
17811
6
1
16811
6
1 100%85%100% 100% 100% 100%
024681012
024681012
1 2 3 4 5 6Procent comorbidită ți
Număr pacienți Număr cazuri ADK și carcinom
Număr cazuri comorbidități Procent comorbidități

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

70

Tabelul VIII .11. Subtipuri histopa tologice de tumori maligne
Tip HP tumoră Numar
de cazuri Procent
ADK 31 86%
Carcinom 3 8%
Limfom 1 3%
Tumoră endocrină 1 3%
TOTAL 36 100%

Deși foarte rar , limfomul pancreatic a fost întâlnit în lotul de pacien ți întrun singur
caz – adică în proporție de 3%. Frecven ța tumor ilor endocr ine pancreatice în literatura
interna țională de specialitate este scăzu tă com parativ c u frecven ța tumorilor exocrine fapt
care reiese și din analiza lotului nostru de pacien ți studia ți – 3%.
Statistica interna țional ă raporteaz ă o frecven ță de tu mori ale panc reasului exocrin de
95% iar frecven ța tumori lor pancreasului endocrin este de 5%. În lotul nostru fre cvența
tumorilor exocri ne a fost de 97% iar un procent de numai 3% a fost reprezenta t de tum orile
endocrine .
În conc luzie , reparti ția tumorilo r exoc rine / endocrine din cazuistica studiului nostru
se aliniază la statistica i nterna țional ă.

Figura 8.17. Histograma subtipurilor hi stopatologice de CP
05101520253035
TIP HP TUMORA ADK CARCINOM LIMFOM T. ENDOCRINA31
31 1TIP HISTOPATOLOGIC DE TUMOR ĂPANCREA TICĂ

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

71

Figura 8.18. Histograma subtipurilor histopatologice de cancer

Figura 8.19. Distribu ția subtipuril or histopatologice de cancer pancreatic în eșantio nul
studiat

Cele mai mult e cazuri au fost d e tip ADK și carcinom au fost identificate la
catego riile de v ârstă 65 – 85, cu un maxim de 1 1 cazuri la grupa de vârstă 6 5-75 de ani.
(Tabelul VIII.9)
31
3
1 1
0102030405060708090100
05101520253035
ADK Carcinom Limfom T endocrinăSubtipuri histopatologice de tumori
Număr cazuri Procent
ADK; 31; 86%Carcinom ; 3; 8%Limfom ; 1; 3%Tumoră endocrină ;
1; 3%Num ăr de cazuriADK
Carcinom
Limfom
Tumoră endocrină

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

72

8.3.2 GRADING TUMORAL ADK PANCREAS
Tabelul VIII.12 . Grad ul de di ferențiere a tumorilor de CP la pacienții studiați

Grad de diferențiere ADK
pancreatic Număr
pacienți Dispersia
pe grad de
diferen țiere
tumorală
BINE DIFERENȚIAT 7 22,58 %
MEDIU DIFERENȚIAT 8 25,81 %
SLAB DIFERENȚIAT 8 25,81 %
NEDIFERENTIAT 8 25,81%
TOTAL 31 100%

Din totalul de 3 1 de cazuri ADK , 7 caz uri au fost caracte rizate ca fiind bine
diferen țiate, 8 cazuri – mediu diferențiate, 8 c azuri au fost slab diferen țiate și 8 cazuri –
nediferențiate .

7; 22%
8; 26%8; 26%8; 26%Lotul de pacien ți cu ADK pancreas pe grad
de diferen țiere tumorală
BINE DIFEREN ȚIAT MEDIU DIFEREN ȚIAT
SLAB DIFEREN ȚIAT NEDIFERENTIAT

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

73

Figura 8.20. Dispersia pe grade de diferențiere tumorală

Din lotul luat în studiu reiese fa ptul că 22% dintre pacien ți au prezentat un grading
tumoral de ADK bine diferențiat , în timp ce restul de 78% au prezentat in proporții egale
(26%) tumori mediu diferențiat e, slab diferen țiate și respe ctiv nediferențiat e.

Tabelul VIII .13. Repartiția pe grupe de vârs tă a tipurilor hist opat ologice
Diagnostic Grupe de vârstă
35-
44 45-
54 55-
64 65-
74 75-
84 85-
95
ADK 1 7 7 11 4 1
Carcinom
1 2
Limfom
1
Tumoră endocrină
1

Total 1 7 9 11 6 2

În cazuistica studiată, ADK a fost identificat la toate c ategoriile de vârstă.
Carci noamele au fost identificate cu preponderen ță la pacienț i cu vârste cuprinse între 55 și
84 de ani, cu un maxim la categori a 65-74 de ani – 11 cazuri. (Figura 8.21).

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

74

Figura 8.21. Distribu ția pe grupe de vârstă a tipurilor hist opatologice
8.3.3 ANAL IZĂ IHC
Având în vedere stabilirea unui diagnostic personalizat pe ntru pacienții cu cancer de
pancreas este necesar diagnosticul I HC pe baza markerilor moleculari care stabi lește
sensibilitatea anumitori marker pentru tratamentul personali zat pe care îl stabilește medic ul
oncolog. D in acest motiv studiul de față a avut î n vedere analiza markerilor moleculari CEA,
CA19-9, HER -1 cu scopul unui studiu comparativ prin analiză ELI SA, IHC și pe senzori
stochastici , din sânge integral dar și din țe sut tumoral.
Timpul necesar efectuării unei analize IHC d in țesut tumoral este cup rins între 10 și 30
de zile. Analizale pacienților luați în studiu au fost efectuate în laboratorul de anat omie
patologică di n SUUB, iar când stocul de reactivi pentru realizarea acestui tip de analiză a
fost epuizat , pacienții au fost îndrumați către labo ratoarele Institutului Național Victor Babeș
și către laboratoarele de analiză Oncoteam.

➢ Analiză IHC CA 19 -9 – markerul tumoral CA19-9 reprezintă markerul etalon pentru
depistar ea, evoluția și recidiva cancerului de pancreas, deși este întâlnit în mai mul te
tumori digestive. 17 711
4
10010
2
0 0000
1
0100
0
024681012
35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85-95
Grupe de vârstăNumăr cazuriRepartiția pe grupe de vârstă
a tipurilor histopatologice
ADK Carcinom Limfom Tumoră endocrină

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

75

Tabelul VIII .14. Analiza IHC a CA 19-9 în lotul de pacien ți studiat
Nr total
pacienți c u
IHC CA 19-
9 + IHC CA19 –
9 – IHC
Stadiu I 0 0
Stadiu
II 4 0
Stadiu
III 5 1
Stadiu
IV 25 1
TOTAL 34 2

Figura 8.22. Histograma analizei IHC CA 19-9
Histograma de mai sus reprezin tă transpunerea grafică a markerului tumoral CA 19 -9
prezent la lotul de pacie nți studiat, în funcție de stadiul bolii. Cu această ocazie se constată
că în urma exam inării IHC a produselor biologice rezultate în urma ex ciziei tumorale și a
biopsiei , markerul CA 19 -9 a fost întâlnit la toți pacienț ii din stadiile III și IV, i ar la pa cienții
în stadiul II s -a regăsit la 4 pacienți. Markerul nu a f ost dep istat IHC în 2 cazuri ( 1 – stadiul
III și 1 – stadiul IV).

➢ Analiz ă IHC CEA – markerul tumoral CEA prezent , reprezintă prezenț a unei tumori
maligne în organism. CEA în cazul p acienților cu cancer de pancreas trebuie corelat
cu prezența CA 19 -9. 0 5 10 15 20 25 30Stadiu IStadiu IIStadiu IIIStadiu IVAnaliza IHC a CA19 -9 Chart Title
CA 19-9 + IHC CA19-9 – IHC

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

76

Tabelul VIII .15. Analiza IHC a C EA în lotul de pacien ți studiat

Nr total
pacienț i cu
IHC CEA
+ CEA
–
Stadiu I 0 0
Stadiu II 3 0
Stadiu III 8 0
Stadiu IV 25 0
TOTAL 36 0

Figura 8.23. Histograma analizei IHC CEA

Histograma de mai sus reprezintă t ranspunerea grafică a markerului tumoral C EA prezent
în lotul de pacienți studiat, în funcție de stadiul bolii. Cu această ocazie se constată că în
urma examinării IHC a produselor biolog ice rezultate în urma exciziei tumorale și a biopsiei ,
markerul C EA a fost întâlnit la toți pacienții din stadiile II, III și IV . Markerul nu a fost
depistat IHC la niciunu l din cazuri la pacienții din stadiul I .

➢ Analiză IHC HER-1
Markerul tumoral HER -1 nu este specific tumorilor pancreatice, acesta fiind întâlnit la
pacien ții cu tumori pulmonare , tumori de sân, tumori tegumentare , ale capului și gâtul ui, dar
și în tu morile gastrointestinale. 0 5 10 15 20 25 30Stadiu IStadiu IIStadiu IIIStadiu IVAnaliza IHC a CEA
CEA – CEA +

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

77

Prezența markerului HER -1 este adesea asociată cu o agresivit ate tumorală crescută și un
prognostic prost al evoluției tumorale. Analiz a HER -1 are ca scop sensibilitatea tumorii
pancreatice la tratamentul c u Cetuxi mab (Erbitux) și trastuzumab (Herceptin) . Acest lucru
ajută medicul oncolog în stabilirea unui diagnostic p ersonalizat și administrarea unui
tratament personalizat.
Tabelul VIII .16. Analiza IHC a HER -1 în lotul de pacien ți studiat
Nr total
pacienți cu IHC HER –
1 + HER –
1 –
Stadiu I 0 0
Stadiu II 1 3
Stadiu III 0 8
Stadiu IV 23 1
TOTAL 24 12

Figura 8.24. Histograma analizei IHC HER -1

Tabelul VIII.16 și Histograma 8.24, de mai sus , reprezin tă transpunerea grafică a
prezenței markerului tumoral HER -1 în lotul de pacienți studiat, în funcție de stadiul bolii.
Cu această ocazie se constată că în urma exam inării IHC a produselor biologice rezultate în
urma exciziei tumorale și a biopsiei markerul HER -1 a fost întâlnit la 24 pacienț ii din stadiile 0 5 10 15 20 25 30Stadiu IStadiu IIStadiu IIIStadiu IVAnaliza IHC a HER -1
HER-1 + HER-1 –

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

78

II (un caz) și IV (23 de cazuri ), iar la pacienții în stadiul I nu s-a regăsit la niciun pacien t.
Markerul nu a fos t depistat IHC în 12 cazuri .
8.4. Diagnostic pe senzori stocastici

În Anex a 6 sunt prezentate datele privind valorile senzorilor stocastici la pacien ții
care fac parte din e șantionul de cercetare.

8.4.1 TESTARE CEA PE SONZOR I

Prezența CEA p entru testarea pe senzori a fost corelat ă cu prezenț a CEA depistată
prin an aliza ELISA pentru intervalul cuprins între 0 -5 ng/ml , dar și prin testarea IHC a CEA
prezent în țesut ; Valorile patologice prin testarea ELISA sunt considerate ce le cu valori mai
mari de 5 ng/ml.
În cazul testării CEA cu senzo ri, din lotul total de 36 de pacien ți s-a depistat CEA
pozitiv doar 7 cazur i, adică 19%. Din acest eșantion , 4 cazuri, adic ă 57% au fost depista te
negativ (cu valori cuprinse între 0 -5 ng/ml) iar 3 caz uri, adic ă 43% din e șantion au fost
depista ți pozitiv (cu v alori mai mari de 5 ng/ml), după cum reiese din tabelul VIII.17 și
graficul din Figura 8.24.

Tabelul VIII .17. Testarea CEA pe senz or a lotului de studiu
CEA
pentru tot
eșantionul Numar
de cazuri Procent Valori
Normal 4 57% 0-5mg/ml
Patologic 3 43% > 5 mg/ml
TOTAL 7 100% n/a

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

79

Figura 8.25. Propor ția cazurilor depistate pozitiv/n egativ pentru CE A senzor

În tabelul VIII.17 și Figura 8.2 5 sunt reprezentate cazurile pacienților de pista ți pozitiv
prin testarea pe senzor stocha stic pentru markerul CE A.

8.4.2 TESTARE CA 19-9 PE SONZORI

Valorile pozitive ale CA 19-9 pentru testarea pe sen zori au fost corelate cu prezența CA
19-9 prin testarea ELISA cu valori considerate normale, pentru in terva lul cuprins între 0 -37
U/ml, dar și cu prezența CA 19 -9 prin det erminarea IHC pe țesut tumoral ; Valoril e
patolog ice pentru testarea ELISA sunt consid erate cele mai mari de 37 U/ml.
În cazul t estării CA 19-9 cu senzori, pe lotul total de pac ienți s-a const at că 31% di n
eșantion au fost depista ți cu valori normale (adic ă cu valori cuprinse între 0 -37 U/ml) iar
69% din eșantion au fost depista ți pozitiv (cu valori patologice mai mari de 37 U/ml), după
cum reiese din tabelul VIII.18 și graficul din Figura 8.26.

Tabelul VIII.18 . Testarea CA 19-9 pe senzor a lotului total
4; 57%3; 43%Cazuri testate CEA -TOTAL eșantion total
Normal Patologic

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

80

CA 19-9
pentru tot
eșantionul Număr
de cazuri Procent Valori
Normal 11 31% 0-37 U/ml
Patologic 25 69% > 37 U/ml
TOTAL 36 100%

Figura 8.26. Propor ția cazurilor depistate pozitiv/neg ativ pentru CA 19-9 senzor

În cadrul studiului am realiza t analiza cazurilor pe stadii de boală . Datele statist ice
sunt prezentat e în tabel ul 16 precum și în grafic ul din Figurile 31.

8.4.3 TESTARE HER -1 PE SONZORI

Tabelul VIII.1 9. Testarea HER -1 pe senzor a lo tului total
Nr
total
pacienti HER –
1
prezen t
pe
senzor HER –
1 absent
pe
senzor
36 23 13

Normal ; 11; 31%
Patologic ; 25; 69%Num ăr de cazuri , în cifre absolute și relative pentru pacienții testați CA
19-9-în TOTAL pacienți
Normal
Patologi
c

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

81

Testarea pe senzor a HER -1 a fost realizată la toți pacienț ii (36 de cazuri ), în toate
stadiile de boa lă, iar în urma testării numai 23 de cazuri au fost depista te pozitiv, marea
majoritate fiind în stadiul IV.

Figura 8.27. Propor ția cazurilor depistate cu HER -1 senzor

Graficul de mai sus r eprezintă transpun erea tabelului VIII.19 cu pacienții testaț i pentru
HER -1, și se observă proporția pacienți lor depistați pozitiv pentru HER -1 în tot al pacienți .
8.5. Diagnostic biochimic pe testarea ELISA

Pentru lotul de pacienți luat în studiu s-au realizat testăr i ELISA pe sînge integral
pentru CA 19 -9 și CEA.
8.5.1 TESTARE CA19-9 PRIN TEHNICA ELISA

Testarea C A 19 -9 pri n tehnica ELISA s-a realizat pentru tot lotul de p acienți , din cei
36 de pacienți luați în studiu numai 25 de cazuri au fo st depistate pozitiv pentru CA 19 -9
iar 11 cazuri au fost depistate negativ. Un număr de 21 de cazuri s -au aflat în stadiul IV
de boal ă restul fiind : 3 cazuri în stadiul III respectiv un caz în stadiul II de boală.

2313Testare HER -1 pe senzor
HER-1 prezent pe senzor HER-1 absent pe senzor

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

82

Tabe lul VIII. 20. Testarea valori CA 19 -9 ELISA pe stadii de boală
Stadii Tumorale CA 19 -9
Patologic CA 19 –
9 Normal
Stadiul I – STD I 0 0
Stadiul II – STD II 1 1
Stadi ul III – STD III 3 4
Stadiul IV – STD I V 21 6
TOTAL 25 11

Figura 8.28. Proporția cazurilor depistate pozitiv/negativ pentr u CA 19-9 senzor,
eșantion total

Din tabelele și graficele de mai sus care reprezint ă analiza CA 19-9 pe total e șantion se
constată urm ătoarele:
051015202530
STD I STD II STD III STD IV01321
0146VALORI CA 19 -9 ELISA PE STADI IDE BOALĂ
Nr. Cazuri cu valori patologice Nr. Cazuri cu valori normale

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

83

o Valorile patologice al e CA19 -9 cresc propor țional cu creșt erea stadiului tumoral,
astfel că la Stadiul IV al t umorii se ajunge c ă toate cazuri le testate , sunt cu valori
patologice
o Prezența marke rului nu este regăsită la Stadiul I
o în proporție de 50% este prezent la Stadiu l II.
o În stadiul III de boală au fost depistate pozitiv 3 cazuri din totalul de 7.
8.5.2 TESTARE CEA PRIN TEHNICA ELISA

Testarea CEA prin tehnica ELISA s -a realizat pentru tot lotul de p acienți , din cei 36
de pacienți luaț i în studiu numai 2 9 de cazuri au fost depistate pozitiv pentru CEA iar 7
cazuri au f ost depistate negativ. Toți pacienții aflați în stadiul IV de b oală au fost detectați
pozitiv pentru CEA.
Tabe lul VIII. 21. Testarea valori CEA prin tehnica ELISA
CEA pe ntru tot
eșantionul Numar
de cazuri Procent Valori
Normal 7 19% 0-
5mg/ml
Patologic 29 81%  5
mg/ml
TOTAL 36 100%

7
29Testare CEA ELISA
Normal Patologic

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

84

Figura 8.29. Proporția cazurilor depistate pozitiv/negativ pentr u CEA – ELISA ,
eșantion total
Imaginea grafic ă a testări i paciențil or cu cancer pancreatic pentru CEA, este reprezentată
în Figura 8.29, conform datelor din Tabelul VIII.21.

8.6. Testare comparativă ELISA/ imunohistochimie /senz or

Scopul studiului de față a fost o comparare a tehnicilor de diagnostic molecular al
marke rilor tumorali cel mai des studiați pentru cancerul de pancreas – CA 19-9 și CEA .
Markerii au fost testați prin detecție ELISA, IHC și detecție pe senzor stochastic. Markerul
tumoral HER -1 a fost considerat studiul pilot deoarece nu este un marker spe cific cancerului
de pancreas , el fiind regăsi t în multe alte tumori – plăm ân, cap, tegument, digestiv și prezența
sa este asociată cu agresivitate tu morală.
În subcapitolele următoare am reprezentat rezultatele obținute din studiu pe fiecar e
marker tumo ral analizat :
➢ CA 19 -9
➢ CEA
➢ HER -1
8.6.1 TESTAREA CA 19-9 COMPARATIVĂ ELISA/ IMUNOHISTOCHIMIE /SENZOR
Marker ul CA 19 -9 reprezintă etalonul tumorilor pancreati ce. Prezența unui nivel
crescut , peste limitele normale în sânge este asociată de cele mai multe ori cu pre zența unei
tumori pa ncreatice . Pacienții selectați pentru testarea pe senzor ul stochastic er au deja
cunoscuți cu tumori pancreatice în diferite stadi i de boală .
În Tabelul VIII.22 se poate observa prezen tarea rezultatelor testării prin cele trei
metode a CA 19 -9: ELISA , senzor stochastic și analiz a IHC. De asemenea sunt prezenta te
valorile corespunzătoare în ve derea stabili rii corel ației între rezultat ele obținute prin metoda
ELISA și senzor stochastic . În Anexa 5 este prezentat tabelul de mai jos.
Tabe lul VIII. 22. Testarea comparativă a CA 19-9 prin tehnica ELISA /IHC/senzor
Rezultatele considerate pozitive pentru tesatrea CA 19 -9 pe senzor nu au fost
prezentate în studiu cu valori , prezența acest ora fiind notată cu semnul +. Aceeași notație a
fost folosită și pentru testare a IHC a CA 19 -9.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

85

Pentru testarea pe tehnica ELISA , deși valorile pozitive sunt cunoscute ca fiind peste
37 U/ml , noi le -am considera t pozitive numai pe acelea care au fost găsite peste această
limită.

În Figura 8.30 de mai jos este reprez entat ă grafic corelaț ia dintre testarea CA 19 -9 pe
senzor versus testarea pe IHC. Așa cum reiese din imagine , rezultatele sunt aproximativ
identice c eea ce confirmă faptul că testarea sangvină a CA 19 -9 pe senzor poate fi utilizată
ca tehnică de screening pentru c ancerul de pan creas.

Figura 8.30. Corela ția CA 19-9 senzor și CA 19-9 IHC în eșantion ul total

În Anexa 5 sunt prezentat e datele privind corela ția între valorile CA 19-9 prin testarea pe
senzor și CA 19 -9 prin analiza IHC pentru întregul eșantion de pacie nți luați în studiu.
(Tabelul VIII.22 )
++
++++
++++++++++
++++
+++
++
0++++
++++
00000+
0+++
0++++
000
05101520253035
P1 P3 P5 P7 P9 P11 P13 P15 P17 P19 P21 P23 P25 P27 P29 P31 P33 P35Corelație CA 19 -9 IHC/CA 19 -9 senzor
CA19-9 -IHC C19-9 senzor

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

86

Figura 8.31. Corela ția ELISA CA 19 -9 senzor și CA 19 -9 IHC în eșantionul total

Histogramele din figurile 8. 30, 8.3 1, 8.3 2 reprezintă transpunerea grafică a datelor
preze ntate în Tabe lul VIII.22 care este postat în Anexa 5 .
CA19-9 -ELISA0112233
135791113151719212325 27 29 31 33 35++
+12
11233
2
1++
++
0++++
++++
00000+
0+++
0++++
000+++
2+++++++++
133
2333333
2333333
+2233
233
222333Valoare senzori +, ++, +++ și 0=normal
Pacienti
1234567891
01
11
21
31
41
51
61
71
81
92
02
12
22
32
42
52
62
72
82
93
03
13
23
33
43
53
6
CA19-9 -ELISA 211211233221211013111100000103013000
C19-9 senzor 323331332333333233333312233233222333
CA 19-9 IHC 001010300030000000000000000000000000CorelațieCA19 -9
CA19-9 -ELISA
C19-9 senzor
CA 19-9 IHC

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

87

Figura 8.32. Corel ația ELIS A CA 19 -9 senzo r și CA 19 -9 IHC în eșantionul to tal

Figura 8.33. Corela ție între CA 19 -9 IHC/Senzori
P
1P
2P
3P
4P
5P
6P
7P
8P
9P
10P
11P
12P
13P
14P
15P
16P
17P
18P
19P
20P
21P
22P
23P
24P
25P
26P
27P
28P
29P
30P
31P
32P
33P
34P
35P
36
CA 19-9 IHC 001010300030000000000000000000000000
CA19-9 -ELISA 211211233221211013111100000103013000
C19-9 senzor 3233313323333332333333122332332223333
2333
133
2333333
2333333
12233
233
2223332
112
1
123
322
12
11
013
1111
00000
103
013
000
0123456789Axis Title
Axis TitleCorelațieMarker CA 19 -9 obținut prin cele trei metode:
ELISA -Senzori -IHC
CA 19-9 IHC
CA19-9 -ELISA
C19-9 senzor
051015202530
CA 19-9+++ CA 19-9++ CA 19-9+Corelație CA 19 -9-IHC / CA 19 -9 senzor
Numar de cazuri IHC Numar de cazuri senzori

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

88

Din analiza dat elor prezentate reiese f aptul că expresia imunohistochimică a va lorilor
CA19-9 se corelează în propor ție de peste 90% cu rezultatele testării CA 19 -9 pe senzor
stocastic, conform Tabelului 19. Se constată că valor ile rezult atelor ob ținute d e la pacienți
recoltate sunt similare cu expresia imunohistochimică a valorilor CA19 -9.

8.6.2 TESTAREA CEA COMPARATIVĂ ELISA/ IMUNOHISTOCHIMIE /SENZOR

Tabe lul VIII. 23. Testarea comparativă a CEA prin tehnica ELISA /IHC/senzor

Stadii Tu morale
testare ELISA CEA ELIS A
CEA
Patologic CEA
IHC CEA
Senzor
Stadiul I – STD I 0 0 0
Stadiul II – STD II 0 3 4
Stadiul III – STD III 5 8 8
Stadiul IV – STD IV 24 25 24
TOTAL 29 36 36

În urma analizării CEA prin cele trei tehnici ELISA, IHC și t estarea pe senzor se
constată o ușoară discordanță între rezultatele obținute între testarea ELISA și testa rea pe
senzor din fluidele biologice , respectiv sînge. Ast fel în stadiul II de boală prin testarea
ELISA rezultatele au fost în limite normale (nu au depășit 37 U/ml) în timp ce în urma testării
pe senzor toate rezultatele au fost pozitive. De asemenea în stadiul III de boală rezultate
pozitive prin testarea ELISA au fost la un număr de 5 pacienți din 8, în timp ce la test area
pe senzor la toți pacienț ii au fost obținute rezultate pozitive.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

89

Figura 8.34. Histogram a corelației CEA prin ELISA/ IHC / s enzor p e STD tumorale

Grafic ul din Figura 8 .35 reprezintă analitului CEA analizat prin comparație directă pe
toate tipurile de testări folosite în studiu în vederea evidențierii core lației între rezultatele
obținute.
8.6.3 TESTAREA HER -1 COMPARATIVĂ IMUNOHISTOCHIMIE /SENZOR
Tabe lul VIII. 24. Testarea comparativă a HER -1 prin tehnica IHC/senzor
Nr.
crt. Paci
ent HER1+ HER1+
senzor IHC
1 P1 1
2 P2
3 P3 1 1
4 P4 1 1
5 P5 1 1
6 P6 1 1
7 P7 1 1
8 P8
9 P9
10 P10 1 1
11 P11
12 P12 1 1
13 P13 1 1
14 P14 1 1
15 P15 1 1 0 5 10 15 20 25 30Stadiul I – STD IStadiul II – STD IIStadiul III – STD IIIStadiul IV – STD IVStudiu comparativ CEA ELISA/IHC/senzor
CEA Senzor CEA IHC ELISA CEA Patologic

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

90

Nr.
crt. Paci
ent HER1+ HER1+
senzor IHC
16 P16
17 P17 1 1
18 P18 1 1
19 P19 1 1
20 P20 1 1
21 P21 1 1
22 P22 1 1
23 P23
24 P24
25 P25
26 P26 1 1
27 P27 1 1
28 P28
29 P29 1 1
30 P30 1 1
31 P31
32 P32
33 P33
34 P34 1 1
35 P35 1 1
36 P36 1 1
TOTAL 23 24

În tabelul de mai sus sunt prezentați pacienții care au avut valori pozit ive HER -1 la
testarea IHC comparativ cu rezultatele obținute prin testarea pe senzorul stochastic.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

91

Figura 8.35. Histogram a corelației HER -1 prin IHC / s enzor pe fiecare pacient

Rezultatele obținute în Tabelu l VIII.24 au fost transpuse în Figura 8.36 care
reprezinta histograma pentru fiecare pacient luat în studi u. În urma analizării aceste i imagini
se obsev ă că un număr de 24 de cazuri care prezenta u HER -1 pozitiv prin analiza IHC au
avut corespondență în 23 de cazuri la testarea HER -1 pe senzorul st ochas tic.
Aceste rezultate ne de termină să concluzionăm că se poate realiza testa rea HER -1 și
din sânge în vederea îndrumării pacientului c ătre un diagnostic personalizat și în același timp
realizarea unei urmăriri a eficienței terapeutice prin analiza HER -1 sangvina prin senzor
stochast ic.
8.7. Analiza datelor de suprav iețuire
Pe plan Mondial, anua l, sunt diagnost icate peste 200,000 de noi cazuri de cancer de
pancrea s, cu o r ată a mor talității de 98%. Peste 80% dintre pacienti sunt diagnostica ți în
stadiul avansat al bolii și doar 15% – 20% s unt el igibili pentru interven ția chirurgical ă, la
momentul diagnosticului. Chiar și dup ă interven ția chirur gical ă, prognosticul pacienților cu
CP este unul extrem d e rezervat: doar între 10% si 30% dintre cei ope rați supravie țuiesc 5
ani115.

115 http://romanian cancerleague.org/romana/?page_id=32 4 00,511,522,5Corelație HER -1 + senzor/ HER -1 + IHC
HER1+ senzor 1 1 1 1 1 1 HER1+ IHC 1 1 1 1 1 1 1

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

92

CP este unu l dintre tipurile de cancer c u cea mai mică rată de supraviețuire. CP
rămân e una dintre cele mai severe neo plazii, persoanele care se îmbolnăvesc, trăind în jur
de 5-6 luni după diagnostic (Emary University din Atlanta), rata globală a mortalității fiind
de peste 80% în pri mul an de d iagnostic116. Datorită adresării cu înt ârziere la medic și a
evoluției r apide a bolii, majoritatea pacienților au tumori ne operabile la momentul
diagnosticării ceea ce re duce esențial indicele de supraviețuire.
Vom studia datele de supra viețuire în dependen ță de stadiul și severitatea procesul ui
tumoral. Eșantionu l de pacien ți luați în studiu sunt în propor ție de 92% în stadiile III și IV,
din care 70% în stadiul IV.
În tabelul VIII.25 sunt prezentate datele statistice prezentate anterior.

Tabelul VIII.25 . Numărul cazurilor de pacienți în fun cție de s tadiul proces ului
tumoral .
Stadii
tumorale Număr
pacien ți Procent
Std IV 25 70%
Std III 8 22%
Std II 3 8%
Std I 0 0%
TOTAL 36 100%

116 Hidalgo Pascual M, Ferr ero Herrer o E, Castillo Fe MJ, Guadarrama Gonzalez FJ, Pelaez Torr es P,
Bottela Ballesteros F. Epidemiology and d iagnosis of the pancr eatic can cer. Rev Esp Enferm Dig. 2004; 96:
714-718

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

93

Figura 8.36. Reprezen tare grafică a N umărul cazurilor de pacien ți în func ție de stadiul
proces ului tumor al.

8.7.1 DISPER SIA METASTAZELOR PE GRU PE DE VÂRSTĂ

În Tabelul 21 precum și în graficul din Figura 40 sunt prezen tate datele despre
repartiza rea pe grupe de vârstă a diverselor cate gorii de diagnostic cu prognostic foarte prost,
cu tumori în stadii le III si IV din care s e observă că rata mortalită ții este de 91% iar la grup a
de vârstă 75 -84 de ani inciden ța bolii est e egal ă cu mortalitatea (100 %).
Tabelul VIII.26 Incidența deceselor în total cazuri studiate .
Grupe
de vârstă Număr
pacien ți Număr Cazu ri
ADK+carc inom Număr
cazuri
decese Disperspe rsia
deceselor grupe
de vârstă
35-44 ani 1 1 0 0%
45-54 ani 7 7 6 86%
55-64 ani 9 8 8 89%
65-74 ani 11 11 10 90%
75-84 ani 6 6 6 100%
85-95 ani 2 1 1 50%
TOTAL 36 34 31 n/a

IV; 25; 70%III; 8; 22%II; 3; 8%I; 0; 0%NUMĂR CAZURI/STADII BOALĂ

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

94

La toate stadiile IV de boa lă au fost găsite met astaze iar rata medie de supraviețuire a fost
mai mic ă de 3 luni de la diagnosticare .

Tabelul VIII.27 . Incidența decese lor la CP în stadiile III și IV.
Grupe de
vârstă Număr
pacien ți Număr
Cazuri
Stadiu III
și IV Număr cazuri
decese Număr
Cazuri ADK
+ carcinom
35-44 ani 1 0 0 1
45-54 ani 7 4 6 7
55-64 ani 9 9 8 8
65-74 ani 11 11 10 11
75-84 ani 6 6 6 6
85-95 ani 2 2 1 1
TOTAL 36 32 31 34

Figura 8.37. Reparti zarea pe grupe de vârstă – pacienți cu prognostic pesimist 0 2 4 6 8 10 1235-44 ani45-54 ani55-64 ani65-74 ani75-84 ani85-95 ani
Număr pacienți și număr cazuri ADK și CarcinomGrupe de vârstă
35-44 ani 45-54 ani 55-64 ani 65-74 ani 75-84 ani 85-95 ani
Număr cazuri decese 0 6 8 10 6 1
Număr Cazuri ADK+carcinom 1 7 8 11 6 1
Număr pacienți 1 7 9 11 6 2Numărul cazurilor de deces și trendul supravie țuirii în rândul
pacienților cu ADK și Carcinom
Număr cazuri decese Număr Cazuri ADK+carcinom
Număr pacienți Linear (Număr cazuri decese)

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

95

Figura 8.38. Repartizar ea pe grupe de vârstă a cazurilor de diagnostic cu progno stic
pesimist
Din gr aficul prez entat în Figura 8.39 se poate urmări incidența cea mai ma re a
diagnost icelor specifice CP , mai ales la grupele de v ârstă 65-74 de an i și 55-64 de an i și 71-
80 de ani ia r din punct de vedere al genului, toate cazurile sau cons tatat atât la femei cât și
la băr bați.

8.7.2 DISPERSI A PACIEN ȚILOR DECEDA ȚI PE G RUPE DE VÂRS TĂ
Depistarea în stadiile avansate (III -IV) se datorează unei localizări anevoioase a
pancr easului, adică retro peritonial cu dificultăți de examinare și apariția manife stărilor
clinice oda tă cu implica rea în proces a organelor învecinate.
În lotul studia t au fost efec tuate operații cu menajarea an astomozelor biliodigestive
(derivații interne) p e motive de icter me canic și în 6 cazuri (18%) bolnavii nu au suportat
decât laparoscopi e cu scop de stadializ are a procesului tumoral. Mortalitatea postoperatorie
precoce a fost nulă.
Terapia complexă medica mentoasă indicată la etapa precoce postoperatori e a inclus:
corecția volemică; detoxicarea tumorală a organismului; ant ibiote rapia profi lactică s au
terapeutic ă; corecția func ției pancreatice și a a ltor organe și sisteme; corec tarea
metabolismului energetic ; terapia anticoagulantă și reologică; profilaxi a pancreatitei acute
postoperatorie; terapia simptomatică și a patologi ilor c oncomitente .
1791162
1781161
0 2 4 6 8 10 1235-44 ani45-54 ani55-64 ani65-74 ani75-84 ani85-95 ani
Număr pacienți/grupe vârstă/stadii tumorale
ADK Stadializare III și IV Total pacienți

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

96

Tabelu l VIII.28 . Numărul pacienților dec edați după 2 ani
Grupe de
vârstă Număr
pacien ți Număr Cazuri
ADK+ Carcinom Număr
evenimente
(decese) Ponderea
deceselor pe
grup e de
vârstă
35-44 ani 1 1 0 0%
45-54 ani 7 7 6 86%
55-64 ani 9 8 8 89%
65-74 ani 11 11 10 90%
75-84 ani 6 6 6 100%
85-95 an i 2 1 1 50%
TOTAL 36 34 31 n/a

Cea mai joasă rată de supraviețuire se înregist rează în stad iul IV a CP, în deosebi la
pacienții neoperabili . În cazul e șantionului luat în studiu rata mortalității raportată l a total
cazuri este de 86% și raportată la num ărul de cazuri afl ate în stadi ile III și IV est e de 91%.

Figura 8.39. Dispersia pe grupe de vârstă a deceselor
1
7 9 11 62
361
7 8 1161
340
6 8 10 6131
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%
35-44 ani 45-54 ani 55-64 ani 65-74 ani 75-84 ani 85-95 ani TOTAL
Număr
ul
cazuri
lor de
deces
Număr pacienți
Număr Cazuri ADK+Carcinom
Număr cazuri decese

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

97

Acest tip de grafic este fol osit pentru a eviden ția procentul cu care contribuie fiec are
categor ie analiz ată la formar ea întregului, respectiv din totalul de p acien ți (36) un num ăr de
34 au fost diagnostica ți cu dive rse tipuri de cancer al pancreasului , din care 31 au decedat
(91%) . Se poate folosi de asem enea pentru a urmări modificarea î n evolu ția cazuril or. Din
analiza noastră se poate consta ta că:
➢ CP reprezi ntă u na din cele mai severe ne oplazii. Este unicul cancer în care incidența
este egală cu mortalitatea; dup ă cum se vede atât în figura 43 cât și în Tabelul 23.
➢ Nivelul mortalității crește direct pro porțional cu ava nsarea procesului tumora l;
➢ Datorită adres ării tardive și a evoluției ra pide a bolii, majoritatea p acienților au
tumori ne opera bile la momentul diagn osticării ceea ce reduce esenți al indicele de
supraviețuire .

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

98

9. ANALIZA ECONOMICĂ A COSTURILOR DE DIAGNOSTICARE

Reducerea problemelor cauzate de evo luția cancerului în rândul populației prin
depistarea în faze incipi ente de boală și reducerea pe termen me diu-lung a mortal ității
specifice prin intervenții de screen ing organizat este u nul din obiecti vele specifice a le
Strate giei Național e de Sănătate 20 14-2020 (O.S 3 .2.).
În cadrul direcțiilor strat egice se au în vedere măsuri pentru dezvoltarea capacității
tehnice și organizatorice î n domeniul depistării precoc e a cancerelor de pancreas ( și nu
numai) , conform ghidur ilor euro pene (2 017-2020).
Prezentul studiu l are în vedere tocmai aducerea unei contribuții la realiz area acestui
obiectiv specific, permi țând crearea unei metode de evaluare corect ă pentru luarea deciziilor
macroecon omice privind modul de screening, metoda și selectarea e șantio nului
reprezent ativ de pacien ți urmărind re ducerea costuri lor.
În afară de costurile de m ai sus trebuie avute în vedere și realizare a investi țiilor
necesare pentru cre șterea capacit ății de diagnostic precoce (screening) pentru cancerul de
pancreas prin:
➢ achiziți onarea de unități mobile d e screeni ng în vederea a sigurării accesului echita bil
la servicii de screening de calit ate al popu lației defavorizate
➢ echipamente pentru diagnostic citopatologic în laboratoarele regionale de
citopatologie de referință i mplicate în scr eening.
Astfel, din analiza c osturilor reali zate prin cele trei metode (IHC , ELISA și senzor
stochastic ), pe eșantionul de 36 de pacien ți selecta ți, rezul tă în mod evident valoarea
economiilor realizate prin cea din urmă . Extinzând e șantionul la un num ăr de 2000 de
subiec ți rezultă o economie consid erabil ă, conform Tabelului IX.1.
La evaluarea costurilor am prezumat următoarele :
– au fost luate în considera ție numai c osturile analize lor, f ără eventualele costuri de
spitalizare ;
– pentru calculul economi c am avut în vedere management ul diferen țiat pentru
diagnostice d iferite de CP (conform sch emei din figura 9.1).
– pentru calculul economic am a vut î n vedere analiza costurilor pentru depistarea
diagnosticului , în func ție de diversele faze de prezentare a pacie ntului , conform datelor
prezentate în Tabelul IX.2 .

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

99

(+)
(+) (-)

(+)

(+)

(+/-)

Figura 9.1. Schema de managem ent al diagnos ticului cancerului de pancreas

Tabelul IX. 1
Diagnostic Preț u nitar Valoare
pe lotul
nalizat Valoare
extinsă
2000
pacienți
Prin sensor stochastic 20 720 40.000
Prin analiza IHC 500 18.000 1.000.000
Prin metod a ELISA 150 5.400 300.000
TOT AL n/a 24.120 1.340.000

Testare senzori
stocastici
Ecografie
transabdomina lă
Imagistică PET
CT, RMN ,
ecoendoscopie cu
puncție +/- ERCP (-)
Examen HP + IHC În
observație

În
observație

Tratament
personaliza t
Interve nție
chirurgicală

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

100

10. CONCLUZII

Realizarea acestu i studiu a permi s relevarea următoarelor concluzii :

1. Diagnosticul histopatologic urmat de analiza IHC reprezintă una din cele mai sigure
metode de diagnostic al cancerulu i de pancreas .
2. Având în veder e rezultatele obținute în urma studiului comparativ al CA 1 9-9, prin cele
trei tehnici de analiză (ELISA, IHC ȘI prin senzor stoc hastic) se constată că cele mai
apropiate valori au fost obținute în urma analizei I HC și a tes tării pe senzori stocast ici.
Ca urmare, având în vedere costul mic și timpul d e lucru foa rte scăzut (20m in) pentru
determ inarea acestui marker , concluzionăm că utilizarea testării prin senz ori stocastici
este mult mai eficintă în diagnosticul pa cienților , în depistare precoce a canceru lui de
pancreas și debutul precoce al tratamentu lui persona lizat, având ca urmare creșterea
speranței de viață a pacien ților.
3. În urma concluziilor de ma i sus r eiese faptul că acest tip de test constituie un element de
bază î ntr-o examinare screening , în po pulația cu risc crescut, cu antecedente familial e,
în veder ea depistării p recoce a cancerul ui de pancreas.
4. Studiul de fa ță poate crea permis ele dezvoltării unei m etodologii de abordare a
diagnosticului personalizat al CP pe pl atforme multimod ale senzorulu i stochastic, care
are posibilitatea de a testa mai mulți m arkeri tumorali întrun timp foarte scurt, de cca 20
de minute. În urma acestor observații putem propune următoarele etape :
a. Screeni ng al popula ției cu factor i de risc, prin detec ție de marker tumora li cu
senzori stochastici , avănd ca rol principal depistare a bolii în stad ii incipiente ;
b. Investiga ții imagistice inso țite de procedurile pentru depistarea tumorilor
pancreatice; prelevare de biopsii din forma țiunile tumorale p rin ghidare
imagist ică – ecoendoscopie; recoltare de lichid pancreatic prin ERCP ;
c. HP și citologie ;
d. CHIRU RGIE RADICAL Ă, rezec ție cu limit ă de siguran ță oncologic ă, în cazuri
limit ă;
e. Diagnostic personalizat;
f. Tratament personalizat eficient sub control de marker tumorali pe sensor
stochastic;
5. Creșterea spe ranței de via ță prin diagnosticare pr ecoce ;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

101

6. Costuri reduse la detec ție timpurie pe sensor, timp d e determinare sc ăzut.
7. Alte concluzii ale acestui studi u vin să conf irme statisticile interna ționale, astf el:

➢ CP reprezintă una di n cele mai severe n eoplazii . Este unicul cancer în care incidenț a este
aproxima tiv egală cu mo rtalitatea . Este obligatori e crearea unei scheme de tratament
personalizat cu scopul crește rii ratei de supraviețuire a pacienților diagnosticați cu
cancer de pancrea s;
➢ Mortalitatea cre scută în rândul pacienților diagnosticaț i cu CP ne dete rmină să abordăm
noi căi de cercetare în vederea depistării acestei boli în faze incipiente de boală ș i
reducerea pe termen mediu -lung a mort alității specifice prin intervenții de sc reening
organizat ;
➢ Mai multe studii au ar ătat că nivelul an tigenului carbo hidrat 19 -9 (CA19 -9) și antigenul
carcinoembrion ar (CEA) sunt markeri utili pentru detec ția precoce a Cancerului de
Pancreas și ajută la î ndrumarea pacientului pe ntru un diagnostic p ersonalizat și un
tratament eficient personalizat. În stud iul de fa ță s-a putut observa că o analiză acelor
trei markeri în panel pot fi luați în considerare pentru abordarea u nei terapii
personalizată ;
➢ Cancerul p ancreatic e ste o boală a adul ților în vârstă, majoritatea cazurilor ap ărând la
pacien ții cu v ârsta între 60 și 80 de ani, așa cum reiese și din acest studiu ;
➢ CA 19 -9 poate fi test at atât prin analiza fluidelor biologice cît și prin analiza de țesut
tumora l în CP și este considerat marker predict or semnificativ al detec ției, monitoriz ării
evolu ției și a recuren ței timpurii a acestei boli ;
➢ Analiza CEA – se realizează în corelație directă cu analiza CA 19 -9 și prezent ă
caracte ristici de răspu ns bun și fiabil . Numai mi crosensorul bazat pe graphene a fost
capab il să analizeze CEA în probe d e sânge integral, cu precizie acc eptabilă;
➢ Rezultatele ob ținute utilizând senzorii stoc hastici a u fost comparate cu cele ob ținute prin
metodele clasice de analiză (ELISA și IHC) – și s-a constatat o bună corela ție. O astfel
de metodă este fo arte eficientă pentru depistar ea precoce a cancerului de pancreas, în
stadiul în care pacientul nu prezintă semne clinice de boală iar eficiența tratamentului
personalizat poate fi crescut ă;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

102

➢ Această metoda de screening care util izează panelul de biomarkeri poate aduce un mare
plus și pentru controlul eficienței tratamentului, fiind foarte iefti nă și fiabilă .

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

103

BIBLIOGRAFIE
o Ahn SS, Kim MJ, Choi JY, et al. In dicative findings of pancreatic cancer in prediagnostic
CT. Eur Radiol 20 09; 19: 2448 –55;
o Angelescu. Patologia pancreatică. Tratat d e Patologie C hirurgicală, Vol.II, 2001; 2025 –
2043 ;
o AK Ru stgiFamilial pancreatic cancer: genetic advances, Genes Dev, 28 (201 4), pp. 1 -7;
o A.M. Macgregor -Das, C.A. Iac obuzio-Donahue; Molecular pathwa ys in pancreatic
carcinogenesis; J Surg Oncol, 107 (2013), pp. 8-14;
o A.M. Macgregor -Das, C.A. Iacobuzio -Donahue, Mo lecular pathways in panc reatic
carcinogenesis, J Surg Oncol, 107 (20 13), pp. 8 -14;
o Attam R, Arain M A, Bloech l SJ, et al. “We t suction techni que (WEST)”: a no vel way to
enhance the quality of EUS -FNA aspirate. Res ults of a prospective, single -blind,
random ized, controlled trial u sing a 22 -gauge needle for EUS -FNA of solid lesions.
Gastrointest Endosc 201 5; 81: 14 01–07;
o A.V. Bian kin, N. Waddell, K.S. Kassahn, M. C. Gingras, L.B. Muthuswamy, A. Johns,
et al., Pancreat ic cancer genomes reveal aberrations in axo n guidance pathway genes ,
Nature, 491 (2012), pp. 399 -405;
o Bergquist JR, Puig CA, Shubert CR, et al. Carbohyd rate antigen 19 -9 elevation in
anatomically resec table, early stage pancreatic cancer is in dependently a ssociated with
decreased overall survival a nd an indication for neo adjuvant therapy: a National Cancer
Database study. J Am Coll Surg. 2016;223 (1):52 –65. [PubMed];
o B.M. Grüner, H. Hahn e, P.K. Mazur, M. Trajkovic -Arsic, S. Maier, I. Esposito, e t al.,
MALDI imaging mass spectrometry for in situ prote omic analysis of preneop lastic
lesions in pancreatic cancer, PLoS On e, 7 (2012), p. e39424 ;
o Bray F, Sankila R , Ferlaz J, Park in DM. Estimates of cancer incide nce and mortality in
Europe in 1995. Eur J Cancer. 2002 ; 39: 99-166;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

104

o Cao D, Zhang Q, Wu LS -F, Sala ria SN, Winter JW, Hruba n RH, et al. Prognostic
significance of masp in in pancreatic ductal adenocar cinoma: t issue microarray analysis
of 223 surgically resec ted cases. Mod Pathol. 2007; 20: 570±8 ;
o Carlos FernaÂnd ez Moro1,2*, Alejandro Fernandez -Woodbridge 3, Melroy Alistair at
ALL, Immunohistochemical Typing of Adenocarcin omas of the Pancreatobiliary
System Impro ves D iagnosis an d Prognostic Str atification, PLOS ONE ,
Immunoprofiling Adenocarcinomas of the Pancreato biliary System, 2016, 11(11):
e0166067 ;
o C. Conrad, C Fernández -Del Castillo, Preoperative evaluation and manage ment of the
pancreatic head mass . J Surg Oncol, 107 (2013 ), pp. 23 -32;
o Constantinos G. Tsi afoulis, Mamas I. Prodromidis, Miltiades I . Karayannis,
Development of an amperometric biosensing method for the determina tion of l –
fucose in pretreated urine , Biosen s. Bioelectron. 20 (2004) 620 –627
o Douglas S Swords, Matth ew A Firpo, Cour tney L Scaife, an d Sean J Mulvihill,
Biomarkers in pancreat ic adenocarci noma: current perspectives, Onco Targets T her.
2016; 9: 7459 –7467 ;
o Einama T, Kamachi H, Nishihara H, Homma S, Kanno H, Takahashi K, et al. Co –
Expressio n of Mesothelin and CA125 Correl ates With Unfavor able Patient Outcome in
Pancreatic Ductal Adenocarcinom a. Pancreas. 2011; 40: 1276±1282 ;
o Esposito I., Konukiewitz B., Sch litter A., Kloeppel G. Pathology of pancreat ic ductal
adenocarcinoma: Facts, challeng es, and future d evelopments. Wor ld J. Gastroenter ol.
2014;20:13833 –13841. doi: 10.3 748/wjg. v20.i38.13833 . [PMC free article] [PubMed]
[Cross Ref] ;
o Esposito I, Konukiewitz B, Schlitter AM, Klöppel G. Pathology of pan creatic ductal
adenocarcinoma: f acts, cha llenges and futu re developments. World J Gastroen terol
2014; 20: 13833 –13841 ;
o Fan L in, MD, PhD; Zongming Eric Chen, MD, PhD; Hanlin L. Wang, MD, Ph D, Utility
of Immunohist ochemistry in the Pancreatobiliary Tract, Ar ch Pathol Lab Med.
2015;139:24 –38;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

105

o Fedch enko N, Reifenra th J. Different approaches for in terpretation and reporting of
immu nohistoc hemistry anal ysis results in the bone tissue a review. D iagn Pathol. 2014;
9: 22 1;
o Fernandez -del Castillo C. In: Clinical Ma nifestations, Diagnosis, and Sta ging of
Exocrine Pancreat ic Cancer. Tanab e K.K., Howell D. A., editors. UpToDate; Waltham,
MA, USA: 2 016;
o F.X. Rea l, E. Cibrián -Uhalte, P. Martinelli, Pancre atic cancer development and
progression: re -modelling the model, Gas troenterology, 135 (2008), pp. 7 24-728;
o Hata S, Sakamoto Y, Yamamoto Y, e t al. Prognostic impact of postoperative serum CA
19-9 leve ls in patient s with resectable pancreatic cancer. Ann Su rg Oncol.
2012;19(2):636 –641. [PubMed] ;
o Hidalgo Pascual M, Ferrero H errero E, Castillo Fe MJ, Guadar rama Gonz alez FJ, Pelaez
Torres P, Bottel a Ballesteros F. Epidemiology and diagnosis of the pancreat ic cancer.
Rev Esp Enferm Dig. 2004; 96: 714 -718;
o H. Hua ng, J. Daniluk, Y. Liu, J. Chu, Z. Li, B. Ji, et al., Oncogenic K -Ras requires
activation for enhanc ed activi ty, Oncogene, 33 (2014), pp. 532 -535;
o Hornick JL, Lauwers GY, Odze RD. Immunohistochemistry can help dis tinguish
metastatic pancreatic adenocarcino mas from bile duct adeno mas and hamartomas of the
liver. Am J Surg P athol. 2005; 29:381±9. Available :
http:// www.ncbi.nlm.nih .gov/pubmed/1572 5808 PMID: 157258 0;
o H.M. Flowers, K.K. Batra, J. Kemp, W.Z. Hassid, Biosynthesis of cellulose in vitro
from guanosi ne diphosphate D -glucose with enzymic preparations from Phaseolus
aureus and Lupinus albus, J. Biol. Chem. 24 4 (1969) 4969 –4974;
o https://labtests online.org/tests/cancer -antigen -19-9;
o http://www .mymed.ro/noiemb rie-luna-dedicat a-constientizarii -cancerului -de-
pancreas.html ;
o http://www.un.org/en /index.html ;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

106

o http://romaniancancerleague.org/romana/?page_id=324
o Hyung Soon Park, MD1, Hye Sun Lee, PhD2, Ji S oo Park, MD3, Joon Seong Park, MD,
PhD4, Dong Ki L ee, MD, PhD4, Se -Joon Lee, MD, PhD4, Do ng Sup Yoo n, MD, P hD4,
Min Goo Lee, MD, PhD1, Hei -Cheul Jeung, MD , PhD4,5 , Prognostic Scoring Index for
Patients with Metastatic Pa ncreatic Adenocarcinoma, Official J ournal of Korean Cancer
Associ ation 2016; 48(4): 1 253-1263. DOI: https://doi.org/10.4143/crt.2015.400 ;
o Iuliana Moldoveanu a,b, Raluca -Ioana Stef an-van Staden a,b, Const antina P. Kapnissi –
Crist odoulou c, Jacobus Frederick van Staden a , Hassan Y. Aboul -Enein, Challenges in
the enantioanalysis of fucose using st ochastic and potentiometric microsensors,
Sensi ng and Bio -Sensing Research 1 (2014) 1 –7, j ournal homepage:
www.elsev ier.com/locate/sbsr ;
o Ionela Raluca COMN EA-STANCU, Raluca -Ioana STEFA N-VAN ST ADEN, Jacobus
Frederick VAN STADEN, Camelia STA NCIU-GAVAN, ANALYSIS OF
CARCINOEMBRYONIC AN TIGEN USING POTENTI OMETR IC SENSORS, U.P.B.
Sci. Bull., Seri es B, Vol. 77, Iss. 3, 2015 ;
o J.E. Mrochek, S.R. Di nsmore, D.C. Tor mey, T.P. Waalkes, Prot ein-bound carbohyd rates
in breast cancer. Liquid -chromatographic analysis for mannose, galactose, fucose, an d
sialic acid in se rum, Clin. Chem. 22 (1976) 15 16–1521 ;
o J. Inczendy , T. Lengyel, A.M. Ur e, A. Gelencser, A. Hulanicki, Compe ndium of
analytical nom enclature. Definit ive rules 1997 , third ed., Blackwell Science Lt d, Great
Britain, 1998 ;
o John C. Chang1, și Madappa Kundranda2, Srik umar Chellappan, Novel D iagnostic a nd
Predictive Biomarkers in Pa ncreatic Adenocarcin oma, Int J Mol S ci. 2017 Mar; 18(3):
667;
o J.R. Cl amp, G. Dawson, The simultaneous estimation of 6 -deoxy -l-galactose
(Lfucose), D -mannose, D -galacto se, 2 -acetamido -2-deoxy -D-glucose and
Nacetylneu raminic aci d (sialic acid) in glycopeptid es and glycoproteins , Biochim.
Bioph ys. Acta 148 (1967) 342 –349;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

107

o Kimura K, A mano R, Nakata B, Yamazoe S, Hirata K, Murata A , Miura K, Nishio K,
Hirakawa T, Ohira M, H irakawa K. Clinical and pathological features of five-year
survivors after pancreatectomy for pancreatic aden ocarcinoma. Worl d J Surg Oncol.
2014;12 :360;
o Kimu ra K, Am ano R, Nakata B, Yamazoe S, Hirata K, Murata A, Miura K, Nishio K,
Hirakawa T, Ohira M, Hi rakawa K . Clinical and p athological features of five-year
survivors after pancreatectomy for pancreatic adeno carcinoma ;
o Kohei Nishio1, Kenjiro Kimur a1*, Ryosu ke Amano 1, Sadaaki Yamazoe1, Go Ohrira1,
Bunzo Nakata2, Kosei Hirakawa1 and Masaichi Ohira1, Preo perative predictors for
early recurrence of rese ctable panc reatic cancer, World Journal o f Surgical Oncology
(2017) 15:16 DO I 10.1186/s12957 -016-1078-z;
o Kohe i Nishio ,1 Kenjiro Kimura, 1 Ryosuke Amano,1 Sadaaki Ya mazoe,1 Go Ohrira,1
Bunzo Nakata,2 Kosei Hi rakawa,1 and Masaichi Ohi ra1- Preoperative predic tors for
early recurrence of resectable p ancreatic cancer – World J Surg Oncol . 2017; 15: 16./
Publis hed online 2017 Ja n 10. doi: 10.1186/s12957 -016-1078 -z;
o Komuta M , Spee B, Vander Borght S, De Vos R, Versly pe C, Aerts R, et al.
Clinicopathological study on cholangi olocellular carcinoma suggesti ng hepatic
progenito r cell origin. H epatology. 2008; 47: 15 44±56 ;
o K. Poruk, M . Firpo, D. Adler, S. Mulvihill, Screening for pancreatic cancer. Why, how
and who?, Ann S urg, 257 (2013), pp. 17 -26;
o La Torre M, Nigri G , Cavallini M, Mercantini P, Ziparo V, Ra macciato G. The Glas gow
prognostic s core as a predictor of survival i n patien ts with potentially resectable
pancreatic adeno carcinoma. Ann Surg Oncol. 2012; 19: 2917 – 23;
o Lin F, Wang HL. Pan creas and ampulla. In: L in F, Prich ard JW, L iu H, Wilkerson M,
Schuerch C, eds. Handb ook of Practical Immunohistochemistry: Frequently Asked
Questions. New York, NY: Springer; 2011:367 –388;
o L Rahib, BD Smith, R Aizenberg, et a l.Proj ecting cancer incidence and deaths to 2030:
the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United State s,
Cancer Res, 74 (2014 ), pp. 291 3-2921 ;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

108

o Lu Hao1, Xiang -Peng Zeng1, Lei Xin1, Dan Wang, Jun Pan, Ya -Wei Bi, Jun -Tao Ji,
Ting -Ting D u, Jin -Huan Lin, Di Zhan g, Bo Ye, Wen -Bin Zou, H ui Chen, Ti ng Xie, Bai-
Rong Li, Zhao -Hong Zheng, Teng Wang, H ong-Lei Guo, Zhu an Liao, Zhao -Shen
Li'Corresponde nce info rmation about the author Zhao -Shen LiEmail the author Zhao –
Shen Li, Liang -Hao Hu', I nciden ce of and risk factors f or pancreatic cancer in chronic
pancreatitis: A cohort of 1656 pa tients, Digestive an d liver dieseas, An Interational
Journa l of Gastr oenterol ogy and Hepatology, November 2017,Volume 49, Is sue 11,
Pages 1249 –1256 ;
o Oshima M, Ok ano K, Muraki S, Haba R, Maeba T, Suzuki Y, et al.
Imm unohistoche mically detected expression of 3 major genes (CDKN 2A/p16, TP53,
and SMAD4/DPC4) strongly predicts s urvival in patients with resectable pancreatic
cancer. Ann Surg. 2013; 258: 336±46 ;
o Maccioni F, Ma rtinelli M, Al Ansari N, et al. Magnetic resonan ce cholangi ography: past,
present and fut ure: a review. Eur R ev Med Pharmacol Sci 2010; 14: 721 –25;
o Malvezzi M , Bertuc cio P, Levi F, La Vecchia C, Negri E. European cancer mortality
predictions for the year 2 014. Ann Oncol. 2014;25: 1650 –1656 ;
o Manuel Hidal goa, Stefan o Cascinub,Jörg Kleeffc, Rober to Labiancad, J. -Matthias
Löhre, J ohn Neoptolemosf, Fran cisco X.Re alg, Jea n-LucVan Laethemh, Volker
Heinemanni , Addressi ng the challenges of pancreatic cancer: Fut ure directions for
impro ving outcomes, Pancreato logy, Volum e 15, Issue 1, January –Februar y 2015, Pages
8-18;
o MARIA SYL D. D E LA CRUZ, MD, Thomas J efferson U niversit y, Philadelphia,
Pennsylvania,ALISA P. YOUNG, M D, and MACK T. RUFFIN , IV, MD, MPH,
Univers ity of Michigan School o f Medicine, Ann Arbor, M ichigan, Diagnosis and
Management of Pa ncreatic Cancer, A m Fam Physician. 2014 Apr 15;89(8):626 -632.
https://www.aafp .org/afpsort ;
o Masaki Fujita, Takemasa Mats umoto, Ryousuke Hirano, Hiroshi Ouchi, Eiji Hara da,
Yoichi Nakanishi and Kentaro Watanabe , Carbohydrate Antig en 19 -9 (CA19 -9)
Represents the Disease Activity of Nontu berculous Mycobacteria, Mycobacterial
Diseases, 2015, Volume 5, Iss ue 5, DOI: 10.4172/216 1-1068.1000195 ;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

109

o M.A. Tho mas, Simple enzymatic me thod for th e analysis of macromolecular f ucose
in biological materials , Anal. Biochem. 102 (1980) 34 0–343;
o M.A. Yorek, J.A. Dunlap, Effect of increased concentration of D-glucose or Lfucose
on monocyte adhesi on to endothelial cell m onolayers and activation of nuclear
factor-kappa B , Metab., Clin. Exp. 51 (2002) 225 –234;
o M. Ducreux A. Sa. Cuhna C. Caram ella A. H ollebecq ue P. Burtin D. Goéré T.
Seufferlein K. Haus termans J. L. Van Laethem T. Conroy, Canc er of the pancreas:
ESMO Clinical Practice Guide lines for d iagnosis, treatment and follow -up, Annals of
Oncol ogy, Volume 26, Issue suppl_5, 1 Septem ber 2015, Pages v5 6–v68;
o Meining A, Shah RJ, Slivka A, et al. Classification of probe -based confocal laser
endomicroscopy fi ndings in pancreaticobiliary st rictures. E ndoscopy 2012; 44: 251 –57;
o M. Freney, H. Irth, H. Lindberg, U. Alk ner, L. Greiff, C.G.A. Persson, M . Anders son,
M. Marko -Varga, Rapid screening of airw ay secretions for fucose by parallel ligand –
exchange chromatography wi th post -column derivatiz ation and f luorescence
detection, Chromat ographia 54 (2001) 4 39–445;
o Mikata R , Ishihara T, Tada M, e t al. Clin ical use fulness of repeated pancreatic juice
cytolog y via endoscopic naso -pancreatic drainage tube in patients with pancre atic
cancer. J Gastroent erol 2013; 48: 866–73;
o Mohamed E. Mostafa 1 , Ipek Erbarut -Seven2, Burcin Pehl ivanoglu1, Volkan Adsay ,
Patholog ic class ification of “pancreatic cancers”: current c oncepts and challenges, Chin
Clin Oncol 2017;6 (6):59 ;
o Nakatsuka S, Oji Y, Horiuchi T, Kanda T, Kitagawa M , Takeuch i T, et al.
Immunohis tochemical detection of WT1 protein in a variety of cancer cells. Mod Pathol.
2006; 19: 804±814 ;
o Nakai Y, Isayama H, Cha ng KJ, et al. Slow pull versus suction in endo scopic ultrasound –
guided fi ne-needle aspiration of pancrea tic solid masses. Dig Dis Sci 2014; 59: 1578 –
85;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

110

o N. Isnard, I. Fod il-Bourahla, A.M. Rober t, L. Robe rt, Phar macology of skin aging.
Stimulation of glyco saminoglycan biosynthesis by L -fucose and fuco se-rich
polysaccharides, effect of in vitro agin g of fibrob lasts. Biomed. & Pharmacothera py.
58 (2004) 202 –204;
o NJ Roberts, Y Jiao, J Yu, et al.ATM mutations in patie nts with hereditary pancreatic
cancer, Cance r Discov, 2 (2012), pp. 41 -46;
o Park HS, Lee JM , Choi HK, et al. Preope rative evaluation of pan creatic can cer:
comp arison of gadolinium -enhanced dynamic MRI with MR cholang iopancreatography
versu s MDCT. J Magn Res on Imaging 2009; 30: 586 –95;
o Perini MV, Montagn ini AL, Coudry R, Patzina R, Penteado S, Ab do EE, et al. Prognostic
significance of epiderm al growth f actor receptor overexpression in pancreas cancer a nd
nodal metasta sis. ANZ J Surg. 2015;8 5:174 –8;
o Perkins, G.; Slater, E.; Sanders, G.; Prichard, J . (2003 ). "Serum tumor markers".
American Family P hysician. 68 (6): 1075 –1082;
o P.J. Campbell, S. Y achida, L.J . Mudie, P.J. Stephens, E.D. P leasance, L.A. Stebb ings, et
al. The patterns and dynamics of genomic instabi lity in metastatic pancreatic cancer,
Nature, 4 67 (2010), pp. 1109 -1113 ;
o Qin Li1 , Lei Zha ng2 , XiuHong Li3 , Han Yan1 , Liuting Yang4 , Y ingying Li5 , Teng
Li1 , Jing Wang1 and B angwei Cao1,6, The p rognostic signif icance of human epiderm al
growth factor r eceptor family protein expression in ope rable p ancreatic cancer HER1 –4
protein expression and prognosis in pancrea tic cancer , Li et al. B MC Cancer ( 2016)
16:910;
o Qin SY, Zhou Y, Li P, Jiang HX. Diag nostic efficacy of cell block
immunohis tochemistr y, smear cytology, and liquid -based cytology in endosco pic
ultrasound -guided fi ne -needle aspirati on of pancreatic lesions : a single -institution
experience. PLoS One 2014; 9: e108762 ;
o Qiu D, Kurosawa M, Lin Y, et al. Overwi ev of the epidimiology of pancrea tic canc er
focusing of the JACC Study. J Epidimi ol. 200 5; 15: 157 -167;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

111

o Raluca -Ioana Stefan -van Sta den, Iuliana Moldoveanu & Camelia Stanciu Gavan,
Pattern re cognition of HER -1 in biologic al fluids using stoc hastic sensing, Journal
of Enzyme Inhib ition and Medicina l Chemistry, – J Enzyme Inhib Med Chem, 2015;
30(2): 283 –285;
o RH Hruban, P Boffetta, N Hir aoka, et al.Ductal adeno carcinoma of the pancrea s, RH
Hruba n, N Hiraoka, C Iacobuzio -Dona hue, FTJ Bosman, SR Lakhani, H Ohgak i, et al.
(Eds.), WHO c lassificat ion of t umours of the digestive system. WH O classificat ion of
tumours (4th edn.), International Ag ency for Research on Can cer, Lyon (2010), pp. 28 1-
291;
o RH H ruban, MI Canto, M Goggins, et al.Update on famili al pancreatic ca ncer, Adv Surg,
44 (201 0), pp. 29 3-311, A rticlePDF (881KB) ;
o R.I. Stefan -van Staden, R.M. Nejem, J.F. van Staden, H.Y. Aboul -Enein, Determination
of L- and D-fucose using amperomet ric electro des based on diamond paste , Analyst
137 (2012) 903 –909;
o Rijkers AP , Valkema R, Duivenvoor den HJ, et al. Use fulness of F -18-fl
uorodeoxyglucos e positron em ission tomography to confirm suspected panc reatic
cancer: a meta -analysis. Eur J Surg Oncol 2014; 40: 794–804;
o Rishi A, Goggins M, W ood LD, Hruban RH. P athological and molecular evaluation of
pancreati c neopla sms. Semin Oncol 2015; 42: 28–39;
o R.N. Parawani , S.R. Parawani, Quantitative evaluation of serum fucose in oral
squamous cell carcinoma pa tients, J. Can. Res. Ther. 7 (2011) 143 –147;
o Siegel R, Naisha dham D, Jemal A. Cancer statistics, 201 2. CA Canc er J Cli n.
2012;62:10 –29. doi: 10.3 322/caac.20138 ;
o Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statist ics, 2012. CA Cancer J C lin.
2012;62:10 –2;
o S.J. Murphy, S .N. Hart, J.F. Lima, B.R. Kipp , M. Klebig, J.L. Wi nters, et al. Ge netic
alterations assoc iated with progres sion from pancreatic intrae pithelial neoplasia to
invasive pancreatic tumor, Gastroenterol ogy, 145 (2013), pp. 109 8-1109 ;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

112

o S. Kaur, M.J. Ba ine, M. Jai n, A.R. Sasson, S.K. Batra, Ea rly diagnosis of pan creatic
cancer: challenges and new deve lopments, Biomark Med, 6 (2012), pp. 597 -612;
o Sohal DP, Shrotriya S, Glass KT, Pelley RJ, McNamara MJ, Estfa n B, Shapiro M, Wey
J, Chalikonda S, Morris -Stiff G, et al. Predicting early mortality in resectable pancreat ic
adenocarcinom a: a cohort study. Canc er. 2015;1 21:1779 –84;
o S Solomon, S Das, R Brand, et al.Inherited pancreatic cancer syndromes Cancer J, 18
(2012), pp. 485 -491;
o Sugiu ra T, Uesaka K, Kanemoto H, et al. Serum CA1 9-9 is a significant predictor among
preoperative paramet ers for early recurrenc e after re section of pancreatic
adenocarci noma. J Gastrointest Su rg. 2012;16(5):977 –985. [PubMed] ;
o Sukhwinde r Kaur, Tomohiro Shimizu , Michael J. Baine, Sush il Kumar, a nd Surinder K.
Batra, Immunohi stochemistry of Panc reatic Neoplasia , Methods Mol Biol. 201 3 ; 980:
29–42;
o Tang S, Huang G, Liu J, et al. Usefulness of 18F -FDG PET, combined FDG -PET/CT
and EUS in di agnosing primary pancrea tic carcinoma: a meta -analysis. Eur J Radiol
2011; 78: 142 –50;
o Tâbârnă Gh. Cancerul p ancreatic. Ghid clinic de oncologie, 20 03; 422 -435;
o T. Ta tsumura, H. Sato, A. Mo ri, Y. Komori, K. Yamamo to, G. Fukatani, S. Kuno,
Clinical signific ance of fucose level in glycoprotein fraction of serum in p atients
with malignant -tumors, Cancer Res. 37 (197 7) 4101 –4103
o Terumi Kamisawa, Laura D W ood, Takao Itoi, K yoichi Takaori, Pancrea tic cancer –
Seminar, The lancet.com Vol 388 July 2, 2016, 73 -85;
o Terumi Kamisawa, Laura Wood , TakaoItoi, Kyoichi Tak aori, Semin ar- Pancreatic
cancer, THE LAN CET, Volume 388, Iss ue 10039, 2 –8 July 2016, Pages 73 -85;
o Thiruvengad am Munir aj,MD,PhD,MRCP(UK), Priya A. Jamidar, MBChB, FACG,
FASGE, Harry R.Aslanian,MD,AGAF,FASGE, Pancreatic cancer: A com prehensive
review and up date. Disea se-a-Mont h 59 (2013) 368–402;

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

113

o T. Takubo, Y. Aoyam a, H. Nakamae, K . Tanaka, K. Ohta, T. Y amane, M. Hino,
Combination assay of urinary L -fucose and trypsin inhibition may be useful
indicators of dis ease activity in patient s with hematologic malig nancies, Leuk.
Lymph oma 43 (2002) 2241 –2243;
o Umashankar K. Ba llehaninna, Ron ald S. Chamberla, Serum CA 19 -9 as a Biom arker
for Pancreatic Cancer —A Comprehensive Rev iew, Indian J Surg Oncol. 2011 Jun; 2(2):
88–100;
o Wu L, Huang P, Wa ng F, et al. Relationshi p between s erum CA 1 9-9 and CEA levels
and prognosis of pancr eatic cancer. An n Transl Med. 2015;3(21 ):328. [PM C free a rticle]
[PubMed] ;
o X. Yang, D. Wang, Z. Yang, Y. Qing, Z. Zhang, G.Wang, Z. Yang, Z. Wang, “CEA is
an Independent Pr ognostic Indicator that is Associat ed with Reduced Survival and
Liver Metastases in S CLC” , Cell Bioch em Biophys, vo l. 59, 20 11, pp. 11 3–119;
o Z Fan, Y Li, K Yan, et al. Application of contra st-enhanced ultrasound in the diagnosis
of solid pancreatic lesions –a comparison of conven tional ultr asound an d contrast –
enhanced C T, Eur J Radiol, 82 (2013), pp. 1385 -1390;
o Zhang Y, Huang J, Chen M, et al. Preoperative vascular evaluation with computed
tomography and magnetic resonance imaging f or pancreatic cancer: a meta -analysis.
Pancreato logy 2012; 12: 227–33;
o Yamaguchi T, Shira i Y, Nakamura N, et al. Usefulness o f brush cytolo gy combin ed with
pancreatic juice cytology in the diagnosis of pancreatic cancer: significance of pancreatic
juice cy tology after brushing. P ancreas 2012; 41: 1225 –29;
o Yonezawa S, Higashi M, Yamada N, Yokoy ama S, Goto M. Signi ficance of mucin
expression in pancreat obiliary n eoplasms . J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2010; 17: 108 –
24.

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

114

ANEXE
Anexa 1 – Pacien ți care constituie ba za de date de studiu a markerilor tumoral i

Tabelul 1. Subiecții inclu și în e șantion, tipu l opera ției și diagnosticul
Nr. crt. Pacien
t SEX VÂR
STĂ TIP
OPERATIE LOCALIZAR
E TUM ORA HP
1 P1 F 84 biopsie T CAP
pancreatic ADK PANCR
2 P2 F 58 DPC T CAP
pancreatic COLANGIOC
AR ADK
MUCINOS
3 P3 F 84 G-JEJ
ANAST , biopsie T CAP
pancreatic ADK
PANCREAS
4 P4 F 75 DRENAJ
BIL EXT
KHER, biopsie T CAP
pancre atic CARCINOM
5 P5 F 48 LAPA +
BIOPSIE T CAP
pancreatic ADK BINE
DIFER
6 P6 M 67 DPC T CAP
pancreatic ADK ductal
7 P7 M 49 LAPA +
EXCIZIE
META HEP ,
biops ie T CAP
pancreatic ADK
MODERAT
DIFER
8 P8 F 79 G-E
ANAST , biopsie T coadă
pancreas ADK SLAB
DIF
9 P9 M 61 DPC T CAP
pancreatic ADK BINE
DIF
10 P10 F 67 LAPA +
BIOPS T chisti că cap
pancreas ADK SLAB
DIFER
11 P11 F 59 Pancrea tecto
mie
caudală+Splene
ctomi e T coadă
pancreas T
ENDOCRINA
PANCR

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

115

Nr. crt. Pacien
t SEX VÂR
STĂ TIP
OPERATIE LOCALIZAR
E TUM ORA HP
12 P12 F 71 ERCP
biopsie T CAP
pancreatic ADK
13 P13 F 69 Laparoscopie
biops ie T cap și corp
pancreas ADK
14 P14 F 59 Laparoscopie
biopsie T corp și
coad ă ADK
15 P15 M 53 Laparoscopie
biopsie T CAP
pancreatic ADK
16 P16 F 72 Laparoscopie
biopsie T CAP
pancreatic ADK
17 P17 F 61 ERCP
biopsie T Cap
pancrea s ADK
18 P18 F 69 Laparoscopie
biopsie T corp și
coad ă ADK
19 P19 M 53 ERCP
biopsie T corp
pancreas ADK
20 P20 M 73 Laparoscopie
biopsie T corp și
coadă ADK
21 P21 M 51 Laparoscopie
biopsi e T CAP
pancreatic ADK
22 P22 M 63 Laparoscopie
biopsie T CAP
pancreatic ADK
23 P23 M 38 PANCR -JEJ-
ANAS T T CAP
pancreatic ADK
24 P24 F 87 Laparoscopie
biopsie T COLON
UNGHI
SPLENIC CU
INVAZ IE IN
PANCREAS LIMFO M
NON
HODGKI NG
25 P25 F 47 DPC
FUNDENI T
RETROPANCRE
AS CAP SI
CORP ADK

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

116

Nr. crt. Pacien
t SEX VÂR
STĂ TIP
OPERATIE LOCALIZAR
E TUM ORA HP
26 P26 M 69 Laparoscopie
biopsie T corp
pancr eas ADK
27 P27 F 63 GASTROST
OMIE T
CEFALOPANCR
EATICA ADK Moderat
difer
28 P28 M 76 DUODENO
STOMIE DP C T CAP
pancreat ic ADK SLAB
DIFEREN TIAT
29 P29 M 57 COLECIST
ODUODEN –
ANAST T cap pancr +
meta he p ADK
MODERAT
DIFER
30 P30 F 56 COL –
DUOD -ANAST T cap pa ncr +
meta hep CARCINOM
NEDIF
31 P31 M 70 SPENECTO
MIE+
PANCREAT
STG T coadă
pancre as Carcinoid
ADK bine
diferentiat
32 P32 F 70 SPLENECT
OMIE +
PANC REA T
STG T coadă
pancreas ADK bine
difer
33 P33 M 75 DPC +
SPENECTOM I
E T corp și
coad ă Carcinoma
ductal cu grad
ridicat de
diferentiere
34 P34 F 91 G-
ENTEROSTOM
IE T CAP
pancreatic ADK SL AB
DIFER
35 P35 F 74 BIOPS
PANCREATIC
A T corp
pancreas ADK
PANCREAS
BINE DIFER
36 P36 M 53 Laparoscopie
biopsie T corp și
coad ă ADK SLAB
DIFER

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

117

Anexa 2 – Pacien ți care prezint ă boli aso ciate din cadrul lotului selectat

Tabelu l 9. Pacien ții din eșantion cu bolile asociate
Nr.crt Pacient SEX VÂRST Ă TIP
OPERA ȚIE LOCAL I
ZARE
TUMORA Diagnostic
HP Stadiu
Boală Boli
asociate
1 P1 F 84 biopsie T CAP
PANCRES ADK
PANCR IV HTA, DZ
II,CICD
2 P2 F 58 DPC T CAP
PANC R COLA
NGIOCAR
ADK
MUCINO
S III HTA, DZ II
3 P3 F 84 G-JEJ
ANAST ,
biopsie T CAP
PANCR ADK
PANCRE
AS IV HTA, DZ
II, CICD
4 P4 F 75 DRENA
J BIL EXT
KHER,
biopsie T CAP
PANCR CARCI
NOM IV HTA
5 P5 F 48 LAPA +
BIOPSIE T CAP
PANCR ADK
BINE
DIFER IV DZ II
6 P6 M 67 DPC T CAP
pancreatic ADK
ductal II HTA
7 P7 M 49 LAPA +
EXCIZIE
META
HEP ,
biopsie T CAP
PANCR ADK
MODE RA
T DIFE R IV Fumator
8 P8 F 79 G-E
ANAST ,
biopsie T
COADA
PANCR ADK
SLAB DIF IV HTA, DZII
9 P9 M 61 DPC T C AP
PANCR ADK
BINE DIF T3
N0M0 HTA,

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

118

Nr.crt Pacient SEX VÂRST Ă TIP
OPERA ȚIE LOCAL I
ZARE
TUMORA Diagnostic
HP Stadiu
Boală Boli
asociate
10 P10 F 67 LAPA +
BIOPS T
CHISTIC
A CAP
PANCR ADK
SLAB
DIFER IV HTA
11 P11 F 59 Pancrea t
ectomie
caudală+S p
lenectomie T
COADA
PANCRE
AS T
ENDOCRI
NA
PANCR II CICD,
HTA
12 P12 F 71 ERCP
biopsie T CAP
PANCRE
AS ADK IV DZ II,
HTA, CICD
13 P13 F 69 Laparos
copie
biopsie T CAP
SI CORP
PANCRE
AS ADK IV HTA, DZII
14 P14 F 59 Laparos
copie
biopsie T
CORP SI
COADA
PAN CRE
AS ADK IV DZ II
15 P15 M 53 Laparos
copie
biopsie T CAP
DE
PANCRE
AS ADK IV FUMAT O
R, HTA
16 P16 F 72 Laparos
copie
biopsie T CAP
DE
PANCRE
AS ADK III HTA
17 P17 F 61 ERCP
biopsie T Cap
pancreas ADK IV CICD,
HTA
18 P18 F 69 Laparos
copie
biopsie T
CORP SI
COADA
PANCRE
AS ADK IV HTA,
CICD, D Z II

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

119

Nr.crt Pacient SEX VÂRST Ă TIP
OPERA ȚIE LOCAL I
ZARE
TUMORA Diagnostic
HP Stadiu
Boală Boli
asociate
19 P19 M 53 ERCP
biopsie T
COR P
PANCRE
AS ADK IV FUMATO
R, HTA
20 P20 M 73 Laparos
copie
biopsie T
CORP SI
COADA
PANCRE
AS ADK IV FUMATO
R, HTA
21 P21 M 51 Laparos
copie
biopsie T CAP
PANCRE
AS ADK IV FUMATO
R, HTA
22 P22 M 63 Laparos
copie
biopsie T CAP
PAN CRE
AS ADK IV FUMATO
R, HTA
23 P23 M 38 PANCR
-JEJ-
ANAS T T CAP
PANCRE
AS,
PSEUDOC
HIS ADK II FUMATO
R

UNIVERSITATEA DE MED ICINĂ ȘI FARMACI E ”CAROL DAVILA ” BUCURE ȘTI
Catedr a de Chirurgie

Anexa 3 – Pacien ți din cadrul lotului select at grupa ți dup ă diverse caracteristici

Nr.crt.
Pacient
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asoc iate
MARKERI
tumorali ELISA
CA1 9-9 –
marker tu moral
C19-9 senzor
CA 19-9 IHC
1 P1 F 84 biopsie T CAP
PANCRES ADK
PANCR IV HTA,
DZ II,CIC D CA 19 –
9=71,85
CEA=9,66 2 3 0
2 P2 F 58 DPC T CAP
PANCR COLANGI
OCAR ADK
MUCINOS III HTA,
DZ II CA 19 –
9= 38,3
CA125=22,
2 1 2 0
3 P3 F 84 G-JEJ
ANAST T CAP
PANCR ADK
PANCREAS IV HTA,
DZ II, CICD CA 1 9-
9= 48,3 1 3 1
4 P4 F 75 DREN
AJ BIL
EXT
KHER T CAP
PANCR CARCINO
M IV HTA CA19 –
9= 65,3 2 3 0
5 P5 F 48 LAPA
+ BIO PSIE T C AP
PANCR ADK BINE
DIFER IV DZ II CA 19 –
9=46,2 1 3 1

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

122

Nr.crt.
Pacient
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asoc iate
MARKERI
tumorali ELISA
CA1 9-9 –
marker tu moral
C19-9 senzor
CA 19-9 IHC
6 P6 M 67 DPC T CAP
pancreatic ADK ductal II HTA CA 19 –
9=54, 9 1 1 0
7 P7 M 49 LAPA
+
EXCIZIE
META
HEP T CAP
PANCR ADK
MODERAT
DIFER IV Fumator CA 19 –
9=74,58 2 3 3
8 P8 F 79 G-E
ANAS T T
COADA
PANCR ADK SLAB
DIF IV HTA,
DZII CA 19-
9= 88,3 4 3 3 0
9 P9 M 61 DPC T CAP
PAN CR ADK BINE
DIF T3N0M
0 HTA, CA1 9-
9= 85,77 ,
CEA= 0 ,50 3 2 0
10 P10 F 67 LAPA
+ BIOPS T
CHISTICA
CAP
PANCR ADK SLAB
DIFER IV HTA CA 19 –
9= 76 ,5 2 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

123

Nr.crt.
Pacient
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asoc iate
MARKERI
tumorali ELISA
CA1 9-9 –
marker tu moral
C19-9 senzor
CA 19-9 IHC
11 P11 F 59 PANC
REAT ECT
OMIE
CAUD AL
A +
SPLENEC
TOMI E T
COADA
PANCREAS T
ENDOCRINA
PANCR II CICD,
HTA CA19 –
9= 68,54 2 3 3
12 P12 F 71 ERCP
COLENTI
NA T CAP
PANCREAS ADK IV DZ II,
HTA, CI CD CA19 –
9=48,27 ,
CEA=5,31 1 3 0
13 P13 F 69 LAPA T CAP S I
CORP
PANCREAS ADK IV HTA,
DZII CA19-
9=75,6 2 3 0
14 P14 F 59 laparos
copie T CORP
SI COADA
PAN CREAS ADK IV DZ II CA19 –
9=54, 56 1 3 0
15 P15 M 53 laparo s
copie T CAP
DE
PANCREAS ADK IV FUMAT
OR, HTA CA19 –
9= 63,28 1 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

124

Nr.crt.
Pacient
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asoc iate
MARKERI
tumorali ELISA
CA1 9-9 –
marker tu moral
C19-9 senzor
CA 19-9 IHC
16 P16 F 72 laparo s
copie T CAP
DE
PANCREAS ADK III HTA CA 19 -9
=24,68 0 2 0
17 P17 F 61 ERCP T Cap
pancreas ADK IV CICD,
HTA CA 19 -9
=39,8 1 3 0
18 P18 F 69 laparos
copie T CO RP
SI COADA
PANCREAS ADK IV HTA,
CICD, DZ I I CA 19 –
9=77,46 3 3 0
19 P19 M 53 ERCP T CORP
PANCREAS ADK IV FUMAT
OR, HTA CA 19 -9
= 47,39 1 3 0
20 P20 M 73 laparos
copie T CORP
SI COADA
PANCREAS ADK IV FUMAT
OR, HTA CA 19 –
9= 56,88 1 3 0
21 P21 M 51 laparos
copie T CA P
PANCR EAS ADK IV FUMAT
OR, HTA CA 19 –
9=42,6,
CEA=4,3 1 3 0
22 P22 M 63 laparos
copie T CAP
PANCRE AS ADK IV FUMAT
OR, HTA CA 19 –
9= 46,8 1 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

125

Nr.crt.
Pacient
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asoc iate
MARKERI
tumorali ELISA
CA1 9-9 –
marker tu moral
C19-9 senzor
CA 19-9 IHC
23 P23 M 38 PANC
R-JEJ-
ANAST T CAP
PANCREAS
,
PSEU DOCH
IST ADK II FUMAT
OR CEA=4
CA19 –
9=6,8 0 1 0
24 P24 F 87 laparos
copie T
COLON
UNGHI
SPLENIC
CU
INVAZ IE
IN
PANCREAS LIMFOM
NON
HODGKING III DZ II,
HTA, CA 19 –
9= 24,6 0 2 0
25 P25 F 47 DPC
FUNDENI T
RETROPAN
CREA S
CAP SI
COR P ADK III CA19 –
9=32, 5 0 2 0
26 P26 M 69 laparos
copie T CORP
PANCR ADK IV HTA ,
FUMATOR CA 19 –
9= 18,8 0 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

126

Nr.crt.
Pacient
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asoc iate
MARKERI
tumorali ELISA
CA1 9-9 –
marker tu moral
C19-9 senzor
CA 19-9 IHC
27 P27 F 63 GAST
ROSTOMI
E T
CEFALOPA
NCREATIC
A ADK
Moderat difer IV HTA,
DZ II,
OBEZITAT
E CA 19 –
9= 28,6 0 3 0
28 P28 M 76 DUOD
ENOSTO
MIE DPC T CAP
PANCREAS ADK
SLA B
DIFERENTIA
T III HTA,
DZ II,
OBEZITAT
E,FUMATO
R CA 19 –
9=39,6 1 2 0
29 P29 M 57 COLE
CISTOD U
ODE N-
ANAST T cap
pancr + meta
hep ADK
MODERAT
DIFER IV OBEZIT
ATE CA19 –
9=2
CEA=7,58 0 3 0
30 P30 F 56 COL –
DUOD –
ANAST T c ap
pancr + meta
hep CARC INO
M NEDIF IV OBEZIT
ATE, HTA CA 1 9-
9= 78,14 3 3 0
31 P31 M 70 SPENE
CTOMIE+ T
COADA
PANCREAS Carc inoid
ADK bine
diferentiat III FUMAT
OR, DZ II CA 19 –
9= 28,14 0 2 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

127

Nr.crt.
Pacient
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asoc iate
MARKERI
tumorali ELISA
CA1 9-9 –
marker tu moral
C19-9 senzor
CA 19-9 IHC
PANCRE
AT STG
32 P32 F 70 SPLEN
ECTOMIE
+
PANCRE
AT STG T
COADA
PANCREAS ADK bine
difer III OBEZIT
ATE, HTA CA 19 –
9= 40, 16 1 2 0
33 P33 M 75 DPC +
SPENECT
OMIE T CORP
SI COADA
PANCREAS Carcinoma
ducta l cu grad
ridicat de
diferentiere III FUMAT
OR, DZ II CA 19-
9= 83,6 3 2 0
34 P34 F 91 G-
ENTEROS
TOMIE T CAP
PANCR EAS ADK SLAB
DIFER IV HTA,
CICD , DZII CA19 –
9=9,87,
CEA=2,77 0 3 0
35 P35 F 74 BIOPS
PANCR E
ATICA T CORP
PANCREAS ADK
PANCRE AS
BINE DIFER IV HTA,
OBEZ ITAT
E, DZ II CA 19 –
9= 20,6 0 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

128

Nr.crt.
Pacient
SEX
VARSTA
TIP
OPERATIE
LOCALIZA
RE
TUMORA
Diagnostic
HP
ANALIZE
LAB
Boli asoc iate
MARKERI
tumorali ELISA
CA1 9-9 –
marker tu moral
C19-9 senzor
CA 19-9 IHC
36 P36 M 53 LAPA
+ BIOPSIE T CORP
SI COADA
PANCREAS ADK SLAB
DIFER IV FUMAT
OR CA 19 –
9= 30,5 0 3 0

UNIVERSITATEA DE MED ICINĂ ȘI FARMACI E ”CAROL DAVILA ” BUCURE ȘTI
Catedr a de Chirurgie

Anexa 4 – Valor ile senzorilor stocastici la pacie nții care fac parte din e șantionul
de cercetare

Pacien t Diagnostic HP ANALIZE
LAB MARKERI
tumoral i CA19 –
9 -marker
tumoral C19-
9 senzor CA
19-9
IHC
P1 ADK PAN CR IV CA 19 –
9=71,85
CEA=9,66 2 3 0
P2 COLANGIOCAR
ADK MUCINOS III CA 19 -9=
38,3
CA125=22,2 1 2 0
P3 ADK
PANCREAS IV CA 19 -9=
48,3 1 3 1
P4 CARCINOM IV CA19 -9=
65,3 2 3 0
P5 ADK BINE
DIFER IV CA 19 –
9=46,2 1 3 1
P6 ADK ductal II CA 19 –
9=54,9 1 1 0
P7 ADK
MODERAT DIFER IV CA 19-
9=74,58 2 3 3
P8 ADK SLA B DIF IV CA 19-9=
88,34 3 3 0
P9 ADK BIN E DI F T3N0M0 CA19 -9=
85,77 , CEA=
0,50 3 2 0
P10 ADK SLAB
DIFER IV CA 19 -9=
76,5 2 3 0
P11 T ENDOCRINA
PAN CR II CA19 -9=
68,54 2 3 3
P12 ADK IV CA19 –
9=48,27 ,
CEA=5,31 1 3 0
P13 ADK IV CA19 –
9=75,6 2 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

130

Pacien t Diagnostic HP ANALIZE
LAB MARKERI
tumoral i CA19 –
9 -marker
tumoral C19-
9 senzor CA
19-9
IHC
P14 ADK IV CA19 –
9=54,56 1 3 0
P15 ADK IV CA19 -9=
63,28 1 3 0
P16 ADK III CA 19 -9
=24,68 0 2 0
P17 ADK IV CA 19 -9
=39,8 1 3 0
P18 ADK IV CA 19 –
9=77,46 3 3 0
P19 ADK IV CA 19-9 =
47,39 1 3 0
P20 ADK IV CA 19 -9=
56,88 1 3 0
P21 ADK IV CA 19 –
9=42,6,
CEA=4,3 1 3 0
P22 ADK IV CA 19-9=
46,8 1 3 0
P23 ADK II CEA=4
CA19 -9=6,8 0 1 0
P24 LIMFOM NON
HODGKING III CA 19 -9=
24,6 0 2 0
P25 ADK III CA19 –
9=32,5 0 2 0
P26 ADK IV CA 19 -9=
18,8 0 3 0
P27 ADK Moderat
difer IV CA 19 -9=
28,6 0 3 0
P28 ADK S LAB
DIFERENTIAT III CA 1 9-
9=39,6 1 2 0
P29 ADK
MODERAT D IFER IV CA19 -9=2
CEA=7,58 0 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

131

Pacien t Diagnostic HP ANALIZE
LAB MARKERI
tumoral i CA19 –
9 -marker
tumoral C19-
9 senzor CA
19-9
IHC
P30 CARCINOM
NEDIF IV CA 19 -9=
78,14 3 3 0
P31 Carcinoid ADK
bine diferentiat III CA 19 -9=
28,14 0 2 0
P32 ADK bine difer III CA 19-9=
40,16 1 2 0
P33 Carcinoma ducta l
cu gra d rid icat de
diferentiere III CA 19 -9=
83,6
3 2 0
P34 ADK SLAB
DIFER IV CA19 –
9=9,87,
CEA=2,77 0 3 0
P35 ADK
PANCR EAS BINE
DIFER IV CA 19 -9=
20,6
0 3 0
P36 ADK SLAB
DIFER IV CA 19 -9=
30,5 0 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

132

Anexa 5 tabelul markerilor CA19 -9 Corela ție IHC/ senzor – tabel VIII.22

Pacient Diagnostic HP ANALIZ
E LAB MARKER
I tumorali CA19 –
9 -ELISA C19
-9
senzor CA
19-9 IHC
P1 ADK PANCR IV CA 19 –
9=71,85
CEA=9,66 2 3 0
P2 COLANGI OCA
R ADK MUCIN OS III CA 19 -9=
38,3
CA125= 22,2 1 2 0
P3 ADK
PANCREAS IV CA 19 -9=
48,3 1 3 1
P4 CARCINOM IV CA19-9=
65,3 2 3 0
P5 ADK BINE
DIFER IV CA 19 –
9=46,2 1 3 1
P6 ADK ductal II CA 19 –
9=54,9 1 1 0
P7 ADK
MOD ERAT DIFER IV CA 19 –
9=74,58 2 3 3
P8 ADK SLAB DIF IV CA 19-9=
88,34 3 3 0
P9 ADK BINE DIF T3N0M0 CA19 -9=
85,77 , CEA=
0,50 3 2 0
P10 ADK SLAB
DIFER IV CA 1 9-9=
76,5 2 3 0
P11 T EN DOCRINA
PANCR II CA19 -9=
68,54 2 3 3
P12 ADK IV CA19 –
9=48,27 ,
CEA=5,31 1 3 0
P13 ADK IV CA19 –
9=75,6 2 3 0
P14 ADK IV CA19 –
9=54,56 1 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

133

Pacient Diagnostic HP ANALIZ
E LAB MARKER
I tumorali CA19 –
9 -ELISA C19
-9
senzor CA
19-9 IHC
P15 ADK IV CA19-9=
63,28 1 3 0
P16 ADK III CA 19 -9
=24,68 0 2 0
P17 ADK IV CA 1 9-9
=39,8 1 3 0
P18 ADK IV CA 19 –
9=77,46 3 3 0
P19 ADK IV CA 19-9 =
47,39 1 3 0
P20 ADK IV CA 19 -9=
56,88 1 3 0
P21 ADK IV CA 19 –
9=42,6,
CEA=4 ,3 1 3 0
P22 ADK IV CA 19 -9=
46,8 1 3 0
P23 ADK II CEA=4
CA19 -9=6,8 0 1 0
P24 LIMFOM NON
HODGKING III CA 19 -9=
24,6 0 2 0
P25 ADK III CA19 –
9=32,5 0 2 0
P26 ADK IV CA 19-9=
18,8 0 3 0
P27 ADK Moderat
difer IV CA 19-9=
28,6 0 3 0
P28 ADK SLAB
DIFEREN TIAT III CA 19 –
9=39,6 1 2 0
P29 ADK
MODE RAT DIFER IV CA19 -9=2
CEA=7,58 0 3 0
P30 CARCINOM
NEDIF IV CA 19 -9=
78,14 3 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

134

Pacient Diagnostic HP ANALIZ
E LAB MARKER
I tumorali CA19 –
9 -ELISA C19
-9
senzor CA
19-9 IHC
P31 Carcinoid ADK
bine diferentiat III CA 19 -9=
28,14 0 2 0
P32 ADK bine difer III CA 19 -9=
40,16 1 2 0
P33 Carcinoma ductal
cu gra d ridicat de
diferentiere III CA 19 -9=
83,6
3 2 0
P34 ADK SLAB
DIFER IV CA19 –
9=9,87,
CEA=2,77 0 3 0
P35 ADK
PANCREAS BINE
DIFER IV CA 19 -9=
20,6
0 3 0
P36 ADK SLAB
DIFER IV CA 19 -9=
30,5 0 3 0

Pacien t CA19 -9 –
ELISA C19-9
senzor
P1 20 30
P2 10 20
P3 10 30
P4 20 30
P5 10 30
P6 10 10
P7 20 30
P8 30 30

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

135

Pacien t CA19 -9 –
ELISA C19-9
senzor
P9 30 20
P10 20 30
P11 20 30
P12 10 30
P13 20 30
P14 10 30
P15 10 30
P16 0 20
P17 10 30
P18 30 30
P19 10 30
P20 10 30
P21 10 30
P22 10 30
P23 0 10
P24 0 20
P25 0 20
P26 0 30
P27 0 30

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

136

Pacien t CA19 -9 –
ELISA C19-9
senzor
P28 10 20
P29 0 30
P30 30 30
P31 0 20
P32 10 20
P33 30 20
P34 0 30
P35 0 30
P36 0 30

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

137

Anexa 6 – Core lație CA 19 -9, CEA, HER -1 prin metoda senzorilor stocastici și
prin IHC la pac ienții car e fac parte din e șantionul de cercetare .

Pacient Diagnostic HP ANALIZE
LAB MARKERI
tumora li CA19 -9
-ELISA C19-9
senzor CA 19 -9
IHC
P1 ADK PANCR IV CA 19 –
9=71 ,85
CEA= 9,66 2 3 0
P2 COLANGIOCAR
ADK MUCINOS III CA 19 -9=
38,3
CA125=22,2 1 2 0
P3 ADK
PANCREA S IV CA 19 -9=
48,3 1 3 1
P4 CARCINOM IV CA19 -9=
65,3 2 3 0
P5 ADK BINE
DIFER IV CA 19 –
9=46,2 1 3 1
P6 ADK ductal II CA 19 –
9=54,9 1 1 0
P7 ADK
MODERAT
DIFER IV CA 1 9-
9=74,58 2 3 3
P8 ADK SLAB DIF IV CA 19 -9=
88,34 3 3 0
P9 ADK BINE DIF T3N0M0 CA19 -9=
85,77 ,
CEA= 0,50 3 2 0
P10 ADK SLAB
DIFER IV CA 19-9=
76,5 2 3 0
P11 T ENDOCRINA
PANCR II CA19 -9=
68,54 2 3 3
P12 ADK IV CA19 –
9=48,27 ,
CEA=5,31 1 3 0
P13 ADK IV CA19 –
9=75,6 2 3 0
P14 ADK IV CA19 –
9=54,56 1 3 0
P15 ADK IV CA19 -9=
63,28 1 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

138

Pacient Diagnostic HP ANALIZE
LAB MARKERI
tumora li CA19 -9
-ELISA C19-9
senzor CA 19 -9
IHC
P16 ADK III CA 19 -9
=24,68 0 2 0
P17 ADK IV CA 19 -9
=39,8 1 3 0
P18 ADK IV CA 19 –
9=77,46 3 3 0
P19 ADK IV CA 19 -9 =
47,39 1 3 0
P20 ADK IV CA 19 -9=
56,88 1 3 0
P21 ADK IV CA 19-
9=42,6,
CEA=4,3 1 3 0
P22 ADK IV CA 19 -9=
46,8 1 3 0
P23 ADK II CEA=4
CA19 -9=6,8 0 1 0
P24 LIMFOM NON
HODGKING III CA 19 -9=
24,6 0 2 0
P25 ADK III CA19 –
9=32,5 0 2 0
P26 ADK IV CA 19 -9=
18,8 0 3 0
P27 ADK Moderat
difer IV CA 19 -9=
28,6 0 3 0
P28 ADK SLAB
DIFERENTIAT III CA 19 –
9=39,6 1 2 0
P29 ADK
MODERAT
DIFER IV CA19 -9=2
CEA= 7,58 0 3 0
P30 CARCINOM
NEDIF IV CA 19 -9=
78,14 3 3 0
P31 Carcinoid ADK
bine diferentiat III CA 19 -9=
28,14 0 2 0
P32 ADK bine difer III CA 19 -9=
40,16 1 2 0
P33 Carcinoma ductal
cu grad ridicat de
diferentiere III CA 19 -9=
83,6 3 2 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

139

Pacient Diagnostic HP ANALIZE
LAB MARKERI
tumora li CA19 -9
-ELISA C19-9
senzor CA 19 -9
IHC
P34 ADK SLAB
DIFER IV CA19 –
9=9,87,
CEA=2,77 0 3 0
P35 ADK
PANCRE AS
BINE DIFER IV CA 19 -9=
20,6 0 3 0
P36 ADK SLAB
DIFER IV CA 19 -9=
30,5 0 3 0

UNIVERSITATEA DE MEDIC INĂ ȘI FARMACIE ˮCAROL DAVIL Aˮ BUCURE ȘTI
Catedra de Chiru rgie

140

Lucrări publicate