Carol Davila,, Bucureti [613372]

1
Universitatea de Medicină ܈i Farmacie
“Carol Davila,, Bucure܈ti
Facultatea de Moa܈e si Asisten܊ă Medicală
Specializarea AMG

LUCRARE DE LICENğĂ

Coordonatori ܈tiin܊ific i:
Conf. univ. Neac ܈u Adrian
Asist. Univ. Stănică Cătălina Diana

Absolven t:
Doană Claudiu Cosmin

2017

2
Universitatea de Medicină ܈i Farmacie
“Carol Davila,, Bucure܈ti
Facu ltatea de Moa܈e si Asisten܊ă Medicala
Specializarea AMG

LUCRARE DE LICENğĂ
Rolul asistentului medical în managmentul
endometriozei

Coordonator ܈tiin܊ific:
Conf. univ. Neac ܈u Adrian
Asist. Univ. Stănică Cătălina Diana

Absolvent: [anonimizat]

2017

3
Cuprins

Introducere……………………………………………………………………………… ………………..6

Capitolul I: Anatomia sistemului reproducator ……………………………………………..7

1.1 Generalită܊i…………………………………………………………………….. ………………..7
1.2 Endometrul ectopic…………………………………………………………. ………………10

Capitolul II: Fiziologia sistemului reproducator feminin

Capitolul II I: Teorii ale acumulării endometrului ………………………………………… 12

3.1 Prezentare generală ale teoriilor cu privire la endometrioză ………………….12
3.2 Teor ia menstrua܊iei retrograde a lui Sampson ……………………………………12
3.3 Teoria metaplazării celomice a lui Meyer……………………………………………13
3.4 Teoria metastazării vasculare si limfatice a lui Halban… ……………………….13
3.5 Concluzii……………………………………………………………………… …………………13

Capitolul IV: Diagnosticul endometriozei ………………………………. …………………. 14

4.1 Generalită܊i………………………………………………………………………. ……………..14
4.2 Sistemul de clasificare al Societa܊ii Americane de Fertilitate …………………14
4.3 Sistemul de clasificare ENZIAN ……………………………………………………. ….15
4.4 Indicele de fertilitate al endometriozei …………………………………………. …….15

Capitolul V: Vasculariza܊ia de neoformatie. …………………………………………………19

5.1 Generalită܊i………………………………………………………………………. ……………..19
5.2 Factorul de cre܈tere vascular endotelial,factorul de cre܈tere al
fibrobla܈tilor si factorul de cre܈tere derivat din plachete in sistemul reproducător
feminin sănătos……………………………………………………………………19
5.3 Factorul de cre܈tere endotelial vascular in endometrioză ………………………. 20
5.4 Factorul de cre܈tere al fibrobla܈tilor in endometrioză………………………….21

4
5.5 Factorul de cre܈tere derivat din plachete in endometrioză……………………….21
5.6 Co ncluzii……………………………………………………………………21

Capitolul VI: Imunologia endometriozei………………………………… ……………………..22

6.1 Prezentare generală a imunologiei ………………………………………………… …….22
6.2 Celulele sistemului imun ……………………………………………………. ……………..22
6.3 Celulele imune implicate în ciclul menstrual ……………………………………….. 23
6.4 Implicarea limfocitelor în e ndometrioză…………………. ……………………………23
6.5 Rolul Limfocitelor NK î n endometrioză…………………………………… 24
6.6 Rolul macrofagelor î n endometrioză………………………………….. ……………… 24
6.7 Rolul citokinelor inflamatorii în endometrioză ………………. ………………….. 25
6.8 Concluzii………………………………………………………………. …………………………. 25

Capitolul VII : Factori de mediu ܈ i dietetici …………………………………………………..26

7.1 Generalită܊i…………………………………………………… ………………………………….26
7.2 TCDD …………………………………………………………………………. ………………….26
7.3 Factori dietetici ……………………………………………………………… ……………. ….27
7.4 Concluzii …………………………………………………………………… ……………. ……… 28

Capitolul VII I: Determinism genetic ܈ i polimorfism ……………………………………..30

8.1 Generalită܊i……………………………………………. …………………………………………30
8.2 Polimorfism specific al endometriozei ………………………………………….. ……30
8.2.1 NFκB ………………………………………………………………. …………………………..30
8.2.2 Receptotii estrogenici alfa si beta……………………………………………… ………31
8.2.3 Citocromul p53……………………………………………………………… ……….. …….. 31
8.2.4Concluzii …. ………………………………………………… ………………………………….31

Capitolul IX:Cercetarea pe animale ………………………………………………… ………. 34

9.1 Gene ralită܊i …………………………………………………………………….. ……………. ….34
9.2 Modelul ܈oarecilor de laborator…. ………………………………………………………..34
9.3 Studii pe primate …………………………………………………………………… …………. 35
9.4 Importan܊a studiilor ܈i concluzii……….……..…………………………… 36

5
Capitolul X: Tratamentul endometriozei ………………………………….. ………………… 39

10.1Generalită܊i………………… …………………………………………………………………..39
10.2 Antiinflamatoarele non-steroidiene……………………………………….. ………….39
10.3 Combina܊ia de contraceptive orale……………………… …………………………….40
10.4 Tratamentul chirurgical al endometriozei………………………………………….. 41
10.5 Îngrijiri post-operatorii………………. ……… …………………………………………. 42

Concluzii……………………………………………………………………….. …………………………43

6

Introducere

Endometrioza este o boală a sistemului reproducător feminin ce afectează aproximativ 15% din
femeile cu vârste cuprinse între 25 și 35 de ani.Această afecĠiune apare în momentul în care
endometrul proliferează în alte părĠi ale corpului decât este normal.Această creștere anormală a
endometrului este cunoscută sub denumirea de endometru ectopic și poate apărea oriunde în corp
dar este de cele mai multe ori observată în pelvis,pe suprafaĠa exterioară a ovarelor,trompele
uterine sau uter.
Aderarea ciclică a endometrului ectopic pe diferite structuri prezente în abdomen poate
cauza irita܊ii,dureri pelvine,lombare ori intestinale.Deasemenea poate cauza menstruaĠii
abundente,metroragii între menstre, dismenoree, dispaneurie ori infertilitate.
Etiologia acestei boli este necun oscută însă există trei teorii ce încearcă să explice originea
acestei boli.Cea mai acceptată teorie este cea a menstruaĠiei retrograde propusă de John Sampson
în anul 1927.Teoria lui Meyer susĠine metaplazia celomică pe când cea a lui Halban își indreaptă
atenĠia asupra diseminării Ġesutului endometrial pe cale limfatică sau vasculară.
Endometrioza este o boală dependentă de nivelele de estrogeni.Când nivelul estrogenului
crește în timpul ciclului menstrual Ġesutul ectopic se dezvolta ca mai apoi să regreseze în absenĠa
estrogenului,similar endometrului uterin normal.Cercetări recente sugerează că variaĠiile genetice
și polimorfismul contribuie la instalarea bolii în anumite populaĠii.Pentru studierea
endometriozei s- au făcut studii pe animale cum ar fi șoareci,șobolani și primate inferioare.Deși
diferenĠele dintre fiziologia aparatului reproductiv al rozătoarelor și al omului nu permit o
comparaĠie directă aceste studii au adus contribuĠii notabile la înĠelegerea etiologiei
endometriozei.Totodată s-au făcut studii și cu ajutorul unor anumite specii de babuini ce au un
ciclu menstrual asemenător cu cel al omului însă aceste studii nu au putut fi făcute prea
amănunĠit din cauza costurilor prea ridicate.Cercetările curente studiază și alĠi factori ce pot
influenĠa dezvoltarea endometriozei.Printre acești factori se număra angiogeneza și răspunsul
imun.Angiogeneza se referă la formarea și creșterea unor noi vase de sânge.Acestea sunt
necesare în dezvoltarea și supravieĠuirea Ġesutului endometrial.Fără sânge nu ar exista oxigenul și
substanĠele nutritive necesare pentru menĠinerea acestui Ġesut.Există studii care au analizat rolul
factorilor angiogenici în dezvoltarea endometriozei.
AlĠi factori includ răspunsul imun deficitar în ceea ce privește endometrul anormal
implantat.DisfuncĠia celulelor imune,necesare în mod normal,recrutate în cavitatea uterina în
timpul ciclului menstrual ar putea juca un rol în implantarea și proliferarea endometrului
ectopic.Celulele imune cum ar fi limfocitele ș i macrofagele necesare pentru decolarea
endometrului normal implantat pot duce la instalarea bolii dacă nu reușesc să -și îndeplinească
funcĠia normală.Deasemenea factori de mediu cum ar fi expunerea la medii toxice,poluanĠi
chimici precum și o alimentaĠie bogată în acizi grași saturaĠi au fost luaĠi în calcul ca având un

7
rol în etiologia bolii.Cu toate că nu există în momentul de faĠă un tratament care să vindece
endometrioza există anumite medicamente care tratează simptomatologia.

Capitolul I: Anatomia sistemului reproducator
feminin

1.1 Generalit ăți

Sistemul reproducător feminin este alcătuit din două ovare de formă asemănătoare unor
alune,trompe uterine și uter.FuncĠiile primare ale ovarului sunt de ovogeneza și steroidogeneza.O
zonă centrală(medulara) și o corticală reprezintă majoritatea ovarului în timp ce suprafaĠa este
acoperită de un strat de celule cuboide cunoscut sub denumirea de strat germinal.Medulara
conĠine Ġesut conjunctiv lax,vase de sânge și limfatice în timp ce corticala prezintă foliculi
înconjuraĠi de fibre musculare netede.
La începutul ciclului menstrual din cauza nivelelor crescute de FSH un grup de
folicului primordiali cresc în volum și devin foliculi primari.TranziĠia de la folicul primordia l la
folicul primar implică schimbări morfologice.Ovulul începe să crească și celulele scuamoase
devin cuboidale.Schimbarea de la celule scuamoase la celule cuboidale a celulelor foliculare
caracterizează foliculul primar.Ovulul în creștere emite o membrană proteică cu rol nutritiv
numită zona pellucida ce îl separă de celulele foliculare somatice.Un singur strat de celule
foliculare proliferează rapid și formează stratul celular granulos.Celulele stromale ce înconjoară
foliculul formează o teacă de Ġesut conjunctiv numită teaca foliculară împărĠită în teacă externă și
internă.Teaca internă este puternic vascularizată și conĠine receptori pentru LH,în timp ce teaca
externă conĠine fibre musculare netede.
În timp ce foliculul primar continua să crească celulele granuloase proliferează și
capătă o grosime de 6 -12 straturi.Celulele granuloase asociate cu ovulul sunt denumite cumulus
oophorus iar antrul este format din cavităĠi pline de lichid situate între celulele granuloase.Deși
procesul nu es te complet elucidat un folicul continuă să crească și devine folicul de Graaf și se
extinde în toată corticala ovarului cauzând o inflamaĠie.CeilalĠi foliculi de vârste diferite
regresează și se reabsorb prin atrezie.
Nivelul crescut de LH cauzează ovulaĠia , proces în care ovocitul secundar și celulele
înconjurătoare sunt eliberate din foliculul de Graaf.Celulele ce formează cumulus oophorus ce
înconjoară ovocitul la ovulaĠie formează corona radiată.Ovocitul secundar și corona radiată ies
din ovar printr- o fereastră formată în stratul epitelial germinativ și ajung în trompele
uterine.Ovocitul secundar este un rezultat al primei diviziuni meiotice.Celulele fiice ale
ovocitului primar primesc aceeași cantitate de cromatină.Totuși doar una dintre ele primește
majoritatea citoplasmei.Aceasta din urmă devine ovocitul secundar.A doua celulă fiica(cea cu

8
cantitatea mai mică de citoplasmă) devine primul corp polar.După ovulaĠie ovocitul secundar
este viabil pentru fecundare doar 24 de ore.Dacă ferti lizarea nu are loc ovocitul secundar
degenerează.
Peretele trompelor uterine,denumite și tube uterine sau ovoducte,este format din trei
straturi,Stratul exterior este seroasa sau peritoneul,stratul din mijloc are structură musculară
stratul intern este mucoasa.Mucoasa trompelor uterine este formată din epiteliu unistrtificat ciliat
și neciliat.Cilii ce conĠin la interior microtubuli reprezintă organite celulare ce sunt prezente pe
suprafaĠa celulelor epiteliale.Aceste structuri microscopice lucrează împreună pentru ajuta
ovocitul secundar sau embrionul să ajungă din trompele uterine în uter.Celulele neciliate aleator
dispuse asigură nutriĠia embrionului.
Uterul este un organ muscular cu o lungime de 7 cm, 4 cm lăĠime, 2, 5 cm
grosime.Este alcătuit din 3 regiuni:corpul,fundul uterin și colul.Corpul uterin și fundul uterin
sunt alcătuite din endometru și miometru.Miometrul este un mușchi neted ce are abilitatea de a
se contracta ca răspuns la stimulare.Oxitocina stimulează contracĠia uterină în timpul travaliului
prin acĠiunea pe receptorii specifici și prin iniĠierea sintezei de prostaglandine.Oxitocina are un
efect crescut din cauza estrogenilor care sensibilizează miometrul la oxitocina prin creșterea
numărului de receptori.Progesteronul are efectul opus și cauzează supresia contracĠiilor uterine.
Mucoasa uterină se numește endometru ܈i este împărĠită în stratul bazal și stratul
funcĠional care proliferează și apoi se decolează în fiecare lună.Schimbările lunare de la nivelul
endometrului sunt în concordanĠă cu schimbările hormonale din fazele foliculară și luteală din
ciclul ovarian. ğesutul endometrial ce căptușește cavitatea uterine este format din Ġesut epitelial
smplu.Stroma are rol de suport și conĠine glande tubulare simple.Endometrul are între 1 și 2 mm
grosime la începutul ciclului iar glandele sunt drepte,nesecretante și aliniate cu celulele
epiteliale.În faza de proliferare timpurie are loc reepitelizarea în care zona bazilară a glandelor
uterine proliferează și migrează pentru a acoperi suprafaĠa endometrială decolata de mucoasa în
ciclul menstrual.Acest proces se încheie la 5- 6 zile după începutul decolării.
Ca răspuns al creșterii nivelului de estrogeni din timpul fazei prolif erative celulele
endometriale se divid rapid.Estradiolul acĠionează prin intermediul receptorilor localizaĠi în
celulele stromale și epiteliale ceea ce cauzează proliferarea glandelor tubulare simple.Faza
proliferativă este menĠinută până la ovulaĠie prin creșterea sintezei și secreĠiei de estrogen din
foliculele ovariene în curs de maturare.Faza secretorie a ciclului uterin apare după ovulaĠie și e
caracterizată prin schimbări endometriale induse de estrogen și progesteron.Estrogenul cauzează
expresia rece ptorilor de progesteron și este un modulator al efectelor progestationale.Efectele
progesteronului asupra celulelor stromale din endometru,cunoscute ca și reacĠii deciduale,sunt
evidente la începutul fazei secretorii.În timpul acestei fazei endometrul prol iferează până la 6
mm iar glandele devin foarte spiralate.Glandele stromale din endometru produc sub influenĠa
progesteronului o secreĠie vâscoasă bogată în glicogen ce este un factor nutritiv important pentru
embrion.Totodată sunt realizate și legături vasculare între endometrru și vascularizaĠia mamei.În
absenĠa fecundării la sfârșitul fazei secretorii a ciclului menstrual are loc o diminuare a activităĠii
secretorii a glandelor.Dacă fecundarea nu a avut loc faza menstruală a ciclului uterin începe.Cum
am precizat anterior în absenĠa progesteronului endometrul nu poate fi menĠinut și este eliminat
în timpul menstruaĠiei.Sânge și Ġesut endometrial necrozat apar în cavitatea uterină pentru a fi
eliminate.În acest timp este indusă secreĠia de FSH cauzând startul maturării unui nou folicul și
al producĠiei de estrogen.Astfel procesul de refacere a endometrului începe.Deși menstruaĠia
marchează sfârșitul modificărilor la nivel endomertrului,prima zi a menstruaĠiei presupune și
începutul unei noi faze proliferative.

9
Perfuzarea cu sânge a ambelor straturi ale endometrului se face prin miometrul și
este predominant arterială.ParticularităĠile vascularizaĠiei endometrului au o influenĠă importantă
în ciclul menstrual.Ramuri ale arterei uterine se extind prin miometru și se ramifică în două
tipuri de artere:artere spiralate și drepte.Arterele drepte sunt scurte și perfuzează stratul bazal al
endometrului.Arterele spiralate sunt lungi au formă de spirală și au peretele gros.Aceste artere
iriga supra faĠa endometrului formând numeroase ramuri ce înconjoară glandele stromale.Arterele
spiralate spre deosebire de arterele drepte reacĠionează la fluctuaĠiile hormonale din ciclul
uterin.Sfârșitul fazei secretorii , caracterizată prin inhibiĠia secreĠiei de estrogeni și progesteron ,
duce la constricĠia arterelor spiralate și astfel instalarea ischemiei endometriale.Această fază
poate precede menstruaĠia și induce degenerarea endometrului.Arterele spiralate alături de patul
capilar sunt parte din stratul func Ġional care este decolat și refăcut în fiecare lună.

1.2 Endometrul ectopic

Se crede că endometrul normal implantat este cel din care se dezvoltă endometrioza.Din
această cauză o compara܊ie între endometrul ectopic ܈i cel eutopic este necesară pentru studierea
bolii.Endometrul ectopic indiferent de localizare prezintă de cel e mai multe ori acelea܈i
caracteristici de proliferare ܈i decolare.Din această cauză răspunsul hormonal al ambelor tipuri
de ܊esuturi este presupus a fi similar.Totu܈i studiile au arătat că ܈i al܊i factori sunt implica܊i în
dezvoltarea leziunilor cauzate de endometrul ectopic.Astfel s- au făcut studii de microscopie
electronică si imunohistochimice.S -a observat o heterogenitate în structura leziunilor
endometriale sugerând o lipsă de uniformitate spre deosebire de ܊esutul eutopic.Prezen܊a tuturor
celor trei tipuri de celule(scuamoase,cuboidale si suprapuse) a fost observată in ܊esutul peritoneal
excizat.Cea mai mare similitudine func܊ională a fost observată în cadr ul unei biopsii practicate in
ziua a 9- a a studiului eviden܊iind ܊esut glandular,nuclei eucromatici ܈i o distribu܊ie normala a
organitelor.Anumite anormalita܊i au fost observate in studiu incluzând lipsa acumulării
glicogenului, fenomen normal in a 2-a parte a ciclului menstrual
Cum am precizat anterior,glicogenul este produsul principal de secre܊ie a glandelor
endometriale ܈i au un rol important în hrănirea embrionului după implantarea în peretele
uterin.Lipsa glicogenului în aceste leziu ni ectopice poate fi corelată cu nivelul crescut de
estrogen descoperit în leziunile endometriale.

10
Capitolul II:Fiziologia sistemului reproducator
feminin

2.1 Generalit ăți

Endometrioza este definita ca prezenĠa Ġesutului glandular și stromal al endometrului
înafara cavităĠii uterine.Endometrul ectopic similar endometrului normal implantat adera și
proliferează în concordanĠă cu fluctuaĠiile hormonale.Aceste fluctuaĠii apar din cauza
modificărilor fiziologice de la nivelul ovarelor și a influenĠei axei hipotalamo –
hipofizare.Modificările fiziologice ce caracterizează ciclul menstrual sunt responsabile pentru
transformările de ordin histologic de la nivelul sistemului reproducător feminin incluzând
endometrul.ÎnĠelegând aceste modificări vom înĠelege patogeneza endometriozei.

2.2 Fazele ciclului menstrual

Menarha,ce iniĠiază menstrele și perioada fertilă apare în mod fiziologic la adolescente
cu vârste cuprinse între 9 și 14 ani.În urma acestui fenomen apar schimbări la nivelul organelor
reproducătoare.Ovarele produc hormoni steroizi(progesteron și estrogeni)care alături de sistemul
neuro- endocrin moduleaza aceste modificări.Ciclul ovarian consta în două faze.O fază foliculară
dependentă de estrogeni și o fază luteală dependentă de progesteron.Din cauza variaĠiilor
hormonilor produși în timpul ciclului menstrual apar schimbări și la nivelul uterului.Aceste
schimbări favorizează nidarea.
Sistemul port hipotalamo- hipofizar are un rol primordial în reglarea concentraĠiei
plasmatice a hormonilor implicaĠi în ciclul menstrual.Când hormonii hipotalamici (de origine
peptidica) sunt eliberaĠi în sistemul port aceștia sunt transportaĠi direct către lobul anterior al
hipofizei.Prin intermediul GnRH hipotalamusul controlează secreĠia de gonadotropine(hormon
foliculo- stimulant(FSH) și hormon luteinizant(LH)) din adenohipofiza.GnRH -ul este eliberat din
hipotalamus într- un regim pulsatil și ajunge prin sistemul port în hipofiza anterioară unde
acĠionează pe receptorii specifici.Drept consecinĠă hormonii gonadotropi sunt secretaĠi.În timpul
fazei foliculare a ciclului menstrual nivelele plamatice ale FSH- ului și LH -ului cresc discret.Ca
rezultat fol iculul ovarian se maturează.Creșterea nivelelor sanguine de estrogeni are un efect de
feedback negativ asupra adenohipofizei și hipotalamusului.Astfel nivelul de estrogeni produși de
foliculii ovarieni scade.
Creșterea iniĠială a nivelului de estrogeni caracterizează faza foliculară ce apare în
primele 14 zile ale ciclului menstrual.Această fază mai este denumită și faza proliferativă a
celulelor granuloase, a celulelor ce formează teaca internă și externă a foliculului ovarian și a
endometrului.Atât FSH- ul cât și estrogenii cresc sensibilitatea celulelor granuloase pentru FSH
prin stimularea exprimării receptorilor de suprafaĠă pentru acest hormon.La sfârșitul fazei
foliculare nivelele mari de estrogeni încep să acĠioneze printr -un mecanism de feedback pozitiv

11
asupra lobului anterior al hipofizei și asupra hipotalamusului.Acest feedback pozitiv este
responsabil pentru peak-ul plasmatic al LH- ului și creșterea nivelelor de progesteron ce apar în
timpul fazei luteale.Nivelele crescute de estrogeni sunt datorate de proliferarea unor celule
foliculare secretante de estrogeni dar și a acĠiuni estrogenului atât asupra adenohipofizei cât și a
hipotalamusului.Nivelele crescute de estrogeni determinate de feedback- ul pozitiv dar și peak –
ului plasmatic de LH și FSH determina eliberarea ovocitului de ordinul al II -lea.
Faza luteala,zilele 15- 28 ale ciclului menstrual,este dependentă de nivelele crescute
de progesteron.Progesteronul este un produs al celulelor foliculare ce formează cor pul
galben.Acest hormon pregătește endometrul de implantare prin îngroșarea acestuia,creșterea
vascularizaĠiei și diminuarea proliferării.Dacă ovocitul de ordinul al II -lea a fost fecundat în
trompele uterine avansează către uter.În absenĠa fecundării și a nidaĠiei corpul galben involuează
rezultând o diminuare a nivelelor de estrogen și progesteron.În lipsa acestor hormoni endometrul
involuează.și începe să se degradeze.Decolarea endometrului cu excepĠia stratului bazal durează
de obicei 4 zile și marchează începutul unui nou ciclu.

2.3 Rolul estrogenilor în ciclul menstrual

Estrogenul și progesteronul sunt produși în ovar printru -un process numit
steroidogeneza.Acești hormoni formaĠi din precursori ai colesterolului sunt sintetizaĠi într -un
ritm ciclic și sunt responsabili pentru majoritatea modificărilor din sistemul reproducător
feminin.
Estrogenii au un rol foarte important în funcĠia reproductivă normală.Există trei forme
de estrogen:estrona,estradiolul și estriolul.Estradiolul este cea mai predominantă și potentă formă
de estrogen la femeia de vârsta fertilă.Estriolul crestre în perioada sarcinii în timp ce estrona este
principala formă de estrogen întâlnită după instalarea menopauzei.
Est rogenii au rol important în dezvoltarea organelor sexuale interne și externe cât și
în apariĠia caracterelor sexuale secundare în timpul pubertăĠii.Există două tipuri de receptori
pentru estrogeni.Receptorii alfa și receptorii beta.Aceștia sunt vitali în funcĠionarea normală a
sistemului reproducător,a glandei mamare,sistemului osteo -articular și a istemului nervos central.
LH-ul este eliberat de adenohipofiza și stimulează celulele tecale să producă
testosteron.Sub acĠiunea LH -ului moleculele liposolubile de colesterol sunt convertite la
pregnenolon.Printr- o serie de reacĠii pregnenolonul este convertit la testosteron ce trece prin
celulele tecale și membrana bazala ܈i difuzează în celulele granuloase.Legarea FSH -ului de
receptorii din ce lulele granuloase determina creșterea sintezei enzimei aromatază cu rol în
convertirea testosteronului în estradiol.
Progesteronul,secretat de corpul galben în timpul fazei luteale a menstrei,permite
uterului să se pregătească de sarcina prin modificări la nivelul endometrului.Creșterea și scăderea
nivelelor de estrogeni și progesteron este caracteristică ciclurilor menstruale.În timpul
menstruaĠiei apare regresia corpului galben iar scăderea nivelelor de estrogen și progesteron
permite endometrului să se desprindă.Aceasta desprindere și regenerare ciclică a Ġesutului
endometrial atât normal înserat cât și ectopic face diferenĠa de alte patologii cum ar fi cele
maligne.

12

13
Capitolul III: Teorii ale acumul ării endometrului

3.1 Prezentare generală ale teoriilor cu privire la endometrioză

În momentul de fa܊ă există 3 teorii cu privire la etiolgia endometriozei.Toate cele trei
teorii sunt acceptate însă cea căruia i se acordă cel mai mult credit este teoria menstrua܊iei
retrograde a lui Sampson.Deoarece menstra܊ia retrogradă apare la un procent mai mare de femei
decât cele diagnosticate cu endometrioză, se crede că ܈i al܊i factori sunt implica܊i in
patogeneză.Această teorie este baza multor cercetări actuale ce caută sa descopere poten܊iali
factori imunologici,angiogenici si de mediu ce ar putea să fie implica܊i in dezvoltarea ܊esutului
endometrial ectopic.
Celelalte teorii ale etiologiei endometriozei include teoria lui Meyer privind metaplasia
celomică ܈i teoria lui Halban privind metastazarea limfatică ܈i vasculară, teorii ce au fost
enun܊ate cam în aceea܈i perioadă.
Teoria metaplaziei celomice se bazeaza pe poten܊ialele schimbări morfologice apărute
în ovar.Deoarece atât celulele care formează ovarul cât ܈i cele care formează uterul se dezvoltă
din acelea܈i celule precursoare,există posibilitatea metaplaziei.Teoria metastazării vasculare ܈i
limfatice a lui Halban sugerează că ܊esutul endometrial este transportat prin sistemul limfatic ܈i
vascular cauzând leziuni la distan܊ă.

3.2 Teoria menstruației retrograde a lui Sampson

În anul 1927 John A. Sampson publică lucrarea “Endometrioza metastatică sau
embolică datorată diseminări ܊esutului endometrial în circula܊ia venoasă”.Această lucrare
prezintă teoria etiologiei endometriozei bazată pe menstrua܊ia retrogradă ܈i implantare.Sampson
a enu܊at această pe baza propriilor observa܊ii din timpul unei serii de histerectomii realizate în
stadii diferite ale endometriozei.Teoria lui Sampson sugerează că endometrioza apare când
܊esutul endometrial este decolat de pe mucoasa uterină ܈i ajunge în trompele uterine ܈i
peritoneu.Endometrioza poate fi indusă la babuini prin rezec܊ia de canal endocervical ce
împiedică tesutul endometrial să fie eliminat din uter prin vagin.Astfel se simulează menstrua܊ia
retrogradă.Acest experiment sus܊ine această teorie.
Sampson sugerează deasemenea că ܊esutul endometrial poate ajunge în circula܊ia
venoasă a uterului ceea ce explică localizările endometriozei la distan܊ă de uter cum ar fi
vaginul,intestinele si rectul.
Pentru că menstrua܊ia retrogradă apare la 90% din femei, ar fi de a܈teptat ca
endometrioza să aibă o inciden܊ă mai mare.Acest lucru sugerează că există ܈i al܊i factori implica܊i
în patogenia bolii.

14
3.3 Teoria metaplazării celomice a lui Meyer

Teoria lui Meyer cunoscută ܈i sub denumirea de metaplazia celomică explică doar
endometrioza cu localizare ovariană si pelviană.Această teorie se bazează pe faptul că atât
epiteliul germinal al ovarului,peritoneului pelvian, cât ܈i uterul sunt derivate din acelea܈i c elule
precursoare.Se deduce că epiteliul germinal al ovarului ܈i cel pelvian se pot transforma în ܊esut
endometrial.Această teorie este interesantă deoarece sugerează că menstrua܊ia nu are niciun rol
în patogenia endometriozei.Totu܈i există câteva aspecte neelucidate de această teorie.
În primul rând dacă metaplazia celomică ar explica originea bolii,o patologie similar ar
fi observată ܈i la bărba܊i.Mezoteliul celomic,cunoscut ca ܈i epiteliul mesodermal este unul din
܊esuturile din care se formează gonadele.La bărba܊i mezoteliul celomic dă na܈tere celulor Sertolli
܈i cordoanele sexuale primare.În timp ce dezvoltarea intrauterină continuă cordoanele sexuale
primare se diferen܊iază în cordoane seminifere care mai târziu devin tubi seminiferi ܈i canale
deferente.Dacă metaplazia ar apărea la aceste celule precursoare la femeie cel mai probabil ar
apărea ܈i la bărbat.
În al doilea rând metaplazia celomică s -ar observa la toate ܊esuturile derivate din
epiteliul celomic cum ar fi fib ra musculară striată si netedă,inimă,vase de sânge ܈i
limfatice,splină,rinichi,corticala suprarenalelor.
În concluzie dacă metaplazia celomică ar mima metaplazia tipică atunci endometrioza
ar fi mult comună la femeile în vârstă.
De܈i această teorie s -ar sus܊ine,din cauza originii comune a celulelor din
ovar,peritoneul pelvin ܈i celulele endometriale , au fost greu de găsit ni܈te dovezi ܈tiin܊ifice
palpabile în acest sens.Totu܈i studiile care au examinat tumori benigne ܈i maligne din ovar
corelate cu examinarile făcute pe ܊esutul endometrial ectopic ar sus܊ine această teorie.Se
consideră că tumorile epiteliului ovarian au originea în epiteliul germinal.

3.4 Teoria metastaz ării vasculare si limfatice a lui Halban

O altă teorie a etiologiei endometriozei este cea a metastazării pe cale vasculară ܈i
limfatică.Halban sugerează că în timpul proliferării endometrului în uter, celulele endometriale
sunt transportate în limfaticele superficiale.Această teorie sugerează că leziunile endometriale
aflate la distan܊ă sunt create de ܊esutul endometrial transportat prin torentul sanguin.În timp ce
această teorie sus܊ine prezen܊a leziunilor la distan܊ă , nu explică anumite localizări particulare
mai des întâlnite a dică pe suprafa܊a ovarelor ori peritoneu.

3.5 Concluzii

Aceste teorii ale etiologiei endometriozei au asigurat cercetătorilor un punct de început în
ceea ce prive܈te cercetarea bolii.Cu ajutorul acestor teorii au putut fi descoperi܊i multi factori
definitorii în instalarea bolii.Totu܈i aceste teorii au fost greu de demonstrat ܈i din această cauză
rămân neconcludente.

15

Capitolul IV: Diagnosticul endometriozei

4.1 Generalități

Metoda principală de diagnostic a endometriozei este la momentul actual
laparoscopia.Câteodată laparoscopia presupune o biopsie pentru diagnosticul histologic.Din
cauza unor grade diferite de endometrioza in rândul bolnavelor s-a încercat o clasificare
standardizată pentru o evaluare obiectivă a întinderii bolii bazată pe cantitatea de ܊esut
endometrial ectopic ܈i a aspectului leziunilor endometriozice.
Primul sistem de clasificare asigurat de Societatea Americană de Fertilitate(eng.
AFS) în 1979 era un scor ce eticheta severitatea bolii bazat numai pe observarea leziunilor.De
atunci aceasta clasificare a fost revizuită de două ori ܈i deasemenea au mai fost întocmite ܈i alte
sisteme de clasificare.Printre aceste sisteme se numără clasificarea ENZIAN ܈i indexul de
fertilita te endometriozică.

4.2 Sistemul de clasificare al Societații Americane de Fertilitate

Societatea Americană de Fertilitate ce ܈i -a schimbat ulterior numele în Societatea
Americană de Medicină Reproductivă(eng.ASRM) a revizuit clasificarea initial în anul 1985 ܈i
este în present cea mai cunoscută ܈i folosită clasificare pentru evaluarea endometriozei.Această
revizuire face diferenta între leziunile superficiale ܈i invazive de boală.Potrivit clasificării
revizuite există 4 stadii ale bolii:
Stadiul I – superficial
Stadiul II – u܈or
Stadiul III – moderat
Stadiul IV – sever

Stadializarea este realizată pe baza a 5 factori incluzând localizarea leziunilor
endometriale,mărimea leziunilor,prezen܊a si extinderea aderen܊elor si gradul de obturare a
fundului de sac posterior.Rezultate similare au fost publicate si în alte studii si s-a concluzionat
că documantarea vizuală a leziunilor endometriozice poate fi reproductibilă ܈i a܈adar suficientă
pentru o determinare corectă a stadiului leziunilor.
ASRM a realizat o a doua revizuire(rASRM) a sistemului de clasificare în anul
1997 pentru a-l actualiza având în vedere descoperirile laparoscopice survenite între timp.Nu s-
au făcut schimbări majore insă s -a adăugat o descriere suplimentară a leziunilor(albe,ro܈ii sau
negre).De܈i această clasificare este cea mai folosită ea nu poate prevedea severitatea infertilita܊ii
܈i a durerii.Deasemenea această clasificare nu evalueză ܈i leziunile puternic invasive.Cu toate
astea s- au creat scoruri suplimentare pentru a măsura fertilitatea ܈i a prevedea gradu l de
durere.Pentru a determina acest scor se folose܈te un sistem numeric.În plus se acordă puncta
pentru aderen܊ele de ovar, trompele uterine ܈i deasemenea obturarea par܊ială sau completă a
fundului de sac posterior.Fiecărui stadiu i se acordă un punctaj după cum urmează:

16
Stadiul I – 1-5 puncte
Stadiul II – 6-15 puncte
Stadiul III – 16-40 de puncte
Stadiul IV – > 40 de puncte

4.3 Sistemul de clasificare ENZIAN

Endometrioza puternic infultrativă este un tip special de endometrioză ce afectează
suprafa܊a peritoneală ( > 5mm).Aceste leziuni sunt extrem de active ܈i sunt semnificativ corelate
cu durerea pelvină.Clasificarea ENZIAN a fost realizată deoarece clasificarea rASRM nu
acoperea ܈i acest tip special de endometrioză.Clasificarea ENZIAN a fost intocmită în 2005
pentru a fi o completare a rASRM ܈i nu pentru a rivaliza cu ea.Acestă clasificare încearcă să
stadializeze endomtrioza puternic infiltrativă.În februarie 2011 o revizuire a ENZIAN a fost
realizată.Clasificarea revizuită împarte structurile retroperitoneale în trei compartimente după
cum urmează:

Compartimentul A : Septul retrovaginal ܈i vaginul
Compartimentul B : De la ligamentul sacro- uterin până la peretele pelvin
Compartimentul C : rectul ܈i colonul sigmoid

Similar rASRM severitat ea pentru fiecare compartiment este notată pe o scală gradată.Sistemul
de gradare este bazat pe adâncimea invazivita܊ii.

Gradul 1 : <1 cm
Gradul 2 : 1-3 cm
Gradul 3 : >3 cm

De܈i sistemul ENZIAN încearcă să aducă o completare sistemului rASRM această clasificare nu
este încă acceptată la nivel international.

4.4 Indicele de fertilitate al endometriozei

Clinicienii ܈i -au exprimat dezamăgirea de -a lungul timpului în ceea ce prive܈te lipsa de
corela܊ie între stadiile bolii ܈i severitatea si mptomelor pe care pacientele le experimentau.De
exemplu femei cu endometrioză severă nu aveau deloc dureri în timp ce paciente cu leziuni
endometriozice u܈oare aveau dureri foarte mari.Aceea܈i neconcordan܊ă era observată ܈i in ceea
ce prive܈te fertilitatea .
În anul 2010 Admason ܈i Pesta au reu܈it să conceapă o metodă de diagnostic care poate
prevedea mult mai bine ܈ansele de concep܊ie naturală la femeile cu endometrioză confirmată
laparoscopic ܈i histologic.
Indexul de fertilitate în endometrioză a fost realizat prin analizarea retrospectivă a
fi܈elor de observa܊ie a 579 paciente infertile cărora li se efectuase stadializarea laparoscopică a
endometriozei.S- au mai studiat in perspectivă alte 222 de paciente cu endometrioză.S -au
observant corela܊ii remarcabil de bune in ceea ce prive܈te valoarea predictivă a indexului cu
privire la ܈ansele de concep܊ie naturală ܈i men܊inere a sarcinii în toate stadiile endometriozei.La
pacientele cu scor 9-10 procentul de sarcini a fost de 55% în pri mul an ܈i de 74% la trei ani după

17
efectuarea laparoscopiei.Comparativ doar 10% dintre femeile cu un scor EFI între 0 ܈i 3 au
rămas însărcinate.Scorul EFI a fost certificat în mai multe studii pe mai multe popula܊ii.
Scorul EFI este alcătuit din două scoruri diferite.Un scor al antecedentelor medicale ܈i un
scor al observa܊iilor laparoscopice.Componentele observate în cazul scorului antecedentelor
medicale sunt vârsta,durata infertilita܊ii,istoricul na܈terilor.Scorul observa܊iilor laparoscopice este
determinat prin observarea disfunc܊iilor structurilor implicate în reproducere(trompe
uterine,fimbria ܈i ovar)

Scorul observatiilor laparoscopice:
0- absent sau nefunc܊ional
1-disfunc܊ie severă
2-disfunc܊ie moderată
3-disfunc܊ie u܈oară
4-normal

Acest scor este realizat de un chirurg cu respectarea capacita܊ii structurilor de a
func܊iona.Punctele sunt acordate pentru structurile de pe fiecare parte ܈i apoi sunt adunate.
Scorul EFI este realizat prin adunarea scorului de antecedente cu cel al observa܊ iilor chirurgicale.

18

19

20

21
Capitolul V: Vasculariza܊ia de neoforma܊ie

5.1 Generalități

Angiogeneza,formarea de noi vase de sânge din cele preexistente, este crucială în
dezvoltarea,imlantarea ܈i evolu܊ia endometriozei.La femeile normale celulele stromale din
endometru eliberează factori de cre܈tere vasculari ce indică vasculariza܊iei din stratul func܊ional
să prolifereze. Factorul de cre܈ter e vascular endotelial(VEGF) este cel mai studiat factor pro-
angiogenic ce stimulaeză formarea vasculariza܊iei de neoforma܊ie..Celulele endoteliale întâmpină
în mod constant for܊a de forfecare,adică presiunea exercitată de fluxul sanguin.For܊a de
forfecare, inflama܊ia ܈i hipoxia din celulele induce produc܊ia de VEGF.Rolul VEGF ܈i a altor
factori angiogenici sunt subiecte actuale de cercetare în ceea ce prive܈te patologia endometriozei.
Endometrul ectopic necesită angiogeneză pentru a se dezvolta , ceea ce sugerează
implicarea acesteia în patogeneza endometriozei.Procesul complex al angiogenezei începe cu
degradarea membranei bazale a unui capilar sau a unei vene , migrarea ܈i proliferarea celulelor
endoteliale,germinarea ܈i alipirea a doua vase sanguine ܈i apoi maturarea finală a acelor vase.Pe
lângă VEGF,factorul de cre܈tere al fibrobla܈tilor(FGF),factorul de cre܈tere derivat din
plachete(PDGF),TGF α ,TGF ȕ,TNF α sunt cei mai importan܊i inductori ai angiogenezei din
sfera sistemului reproducator feminin.

5.2 VEGF,FGF,PDGF în sistemul reproducător feminin

VEGF este o heparină de legare , glicoproteină dimerică ce ac܊ionează ca agent
chemo-atractant pentru celulele endoteliale.Acest factor este crucial pentru formarea vaselor de
sânge având în vedere că studiile au arătat că inactivarea VEGF în celulele stem embrionare duce
la malforma܊ii ale vaselor sanguine.VEGF are mai multe izoforme codificate de aceea܈i
genă.Aceste izoforme VEGF -A,VEGF-B,VEGF- C au efecte diferite în func܊ie de popula܊ia de
celule endoteliale.Tumorile produc nivelele mari de VEGF pentru a- ܈i asigura perfuzia cu
sânge.Se crede că ܊esutul endometrial utilizează acela܈i metode pentru a supravie܊ui.
VEGF-A este cel mai important factor angiogenic fiind studiat pentru rolul său în
formarea tumorilor.Este responsabil pentru inducerea angiogenezei atât normală cât ܈i patologică
܈i se crede că joacă un rol foarte important în formarea ܈i men܊inerea ܊esutului endometrial
ectopic.S- a determinat că VEGF -C este activ în endoteliul venos al embrionilor ܈i endoteliul
limfatic al adul܊ilor.Această izoformă a VEGF are valori crescute în endometru ܈i sus܊ine
func܊iile endoteliale ܈i permeabilitatea vasculară.VEGF -B ,ca ܈i VEGF -A ܈i VEGF -C, este
exprimat în major itatea ܊esuturilor dar are cele mai mari concentra܊ii în inimă ܈i musculatura
scheletică ceea ce explică efectele mai scăzute pe endometru.În timpul ciclului menstrual normal
angiogeneza este sincronizată cu ritmul rapid de cre܈tere din timpul fazei secretorii.Se observă
modificări în expresia receptorilor VEGF la nivelul endometrial.Această expresie cre܈te de 3
până la 5 ori la începutul fazei proliferative iar la sfâr܈itul acesteia are valori maxime.Cre܈terea
numărului de receptori VEGF a fost observată în celulele glandulare si stromale.Cre܈terea
numărului de receptori la sfâr܈itul fazei secretorii sugerează că VEGF ar avea un rol in cre܈terea

22
܈i forma specifică a arterelor spiralate.Exprimarea receptorilor VEGF este observată ܈i in alte
celule ale sist emului reproducător feminin ce sunt implicate în procesul de steroidogeneză (de
exemplu celulele granuloase,tecale si luteale) ori steroido- sensibile.În această categorie intră
epiteliul trompelor uterine ܈i celulele stromale din endometru.Secre܊ia de VEGF este modulată
hormonal.Secre܊ia exagerată de VEGF determină patologii cum ar fi cancerul ܈i endometrioza
care in mod similar au nevoie de sânge pentru a supravie܊ui.
Factorul de cre܈tere al fibrobla܈tilor(FGF) este o protein produsă de endoteliul vascular
܈i musculatura netedă.FGF si receptorii pentru acesta sunt modulatori ai angiogenezei,
steroidogenezei , proliferării , diferen܊ierii , migra܊iei ܈i supravie܊uirii celulare.FGF este un factor
de cre܈tere de tip heparină de legare pe când receptorii pentru acesta fac parte din familia tirozin –
kinazelor.După ce mai multe studii au identificat prezn܊a FGF în sistemul reproducător s -a
descoperit că acesta are un rol în reglarea proceselor implicate in reproducere ܈i a func܊iei
ovariene.FGF- 2 este cel mai studiat factor din familia lui ܈i este implicat în supravie܊uirea
celulelor reproducătoare.Asemănător VEGF, FGF este present atât în endometrul normal cât ܈i în
cel ectopic.Acest factor nu este important doar pentru angiogenza din întregul organism ci în
special pentru cea din endometru.Un studiu a demonstrat că FGF -2 poate men܊ine oocitul viabil
însă nu are efecte pe dezvoltarea acestuia.Un al doilea studiu a demostrat că FGF împiedică
apoptoza celulelor granuloase.Anomalii în modularea concentra܊iilor de FGF s -au dovedir
dăunătoare determinând cancere ܈i endometroză.
Un alt factor implicat în angiogeneză ܈i luat în calcul în patogeneza end ometriozei
este Factorul de cre܈tere derivate din plachete(PDGF).Acesta este o proteină eliberată de
plachete ܈i induce proliferarea fibrobla܈tilor.Interac܊iunea PDGF cu receptorul său (ce face parte
din familia tirozin- kinazelor) ini܊iază o serie de reac܊ii ce determină fibroblastele să se
dividă.Este posibil ca prezen܊a tutror celor trei factori angiogenici să fie necesară ca dezvolatarea
܈i men܊inerea endometriozei să fie posibilă.

5.3 Factorul de creștere endotelial vascular in endometrioză

Pentru ca endometrioza să apară , ܊esutul endometrial trebuie să se implanteze înafara
uterului ܈i să aibă o sursă de sânge pentru a putea supravie܊ui.Este posibil ca leziunile
endometriale active să declan܈eze angiogeneza.Nivele crescute de factor i angiogenici inclusiv
VEGF au fost observate în lichidul peritoneal la femeile cu endometrioză comparative cu cele
fără endometrioză.Acestă descoperire confirmă necesită܊ile formării de vasculariza܊ie ale
endometriozei ceea ce sugerează că boala se datorează secre܊iei exagerate de factori
angiogenici.S- a observat deasemenea că concentra܊iile de VEGF sunt semnificativ crescute în
timpul fazei proliferative comparativ cu faza secretorie.Deasemenea valorile crescute de VEGF
܈i IL-8 au o legătură clară cu numărul de leziuni endometriozice active.Estradiolul stimulează
sinteza de VEGF ܈i proteine în celulele stromale ale endometrului.Inoculare de 10 nM de
estradiol în celulele stromale endometriale cauzează o cre܈tere de 50% în secre܊ia de VEGF.
Cum am precizat anterior diferitele izoforme de VEGF sunt responsabile pentru
diferite func܊ii ܈i proprieta܊i ale angiogenezei.Un studiu pe ܈oareci a relevat nivele crescute de
VEGF-A,VEGF-B,VEGF- C în celulele endometriale normal implantate ܈i ectopic e.Deasemenea
s-au observat nivele mai crescute de VEGF- A în ܊esutul ectopic ܈i de VEGF -C atât în ܊esutul
normal cât ܈i în cel ectopic la pacientele cu endometrioză comparativ cu pacientele -martor.S- a
ajuns la concluzia că ܈i VEGF -C are un rol în dezvolatarea endometriozei.

23
5.4 Factorul de creștere al fibroblaștilor in endometrioză

FGF- 2 este un factor de cre܈tere angiogenic atât în endometrul normal cât ܈i în cel
ectopic.Datele arată că ambii receptori pentru FGF -2 sunt prezen܊i în e ndometru.Mai exact
ambii receptori sunt exprima܊i doar în artere nu ܈i în vene la sfâr܈itul fazei secretorii.FGF -2 a fost
detectat atât în serul cât ܈i în lichidul peritoneal al pacien܊ilor cu endometrioză.La pacientele cu
endometrioză confirmată laparosco pic s- a observat o concentra܊ie mai mare de FGF -2 atât în
faza secretorie cât ܈i în faza proliferativă comparativ cu pacientele -martor.Deasemenea
concetra܊ia de FGF era mai mare în lichidul peritoneal decât în ser.

5.5 Factorul de creștere derivat din plachete în endometrioză

PDGF î ܈i manifestă cel mai mult efectele pe ܊esutul endometrial ܈i glandular în
timpul fazei proliferative ܈i mai pu܊in în timpul fazei secretorii.PDGF induce diviziunea celulelor
stromale s ugerând un rol modulator în cre܈terea ܈i diferen܊ierea celule lor endometriale.S-au
studiat celule stromale recoltate în faza proliferativă de la paciente cu endometrioză.S -au realizat
culture celulare care să imite endometrul ectopic.S -a observat o prolifearare a acestuia în
condi܊iile prezen܊ei PDGF ܈i a unei concentra܊ii fiziologice de estradiol.Această observa܊ie
sugerează că PDGF ar juca un rol important în dezvoltarea ܈i men܊inerea endometriozei.

5.6 Concluzii

Datele adunate confirmă participarea sinergică a VEGF,FGF,PDGF la formarea
vasculariza܊iei de neoforma܊ie necesară endometrului ectopic.În urma unui studiu s -a
demonstrate că inhibarea celor trei factori de cre܈tere are efecte sim܊itoare asupra grefelor de
܊esut endometrial în ceea ce prive܈te formarea de noi vase sanguine ܈i maturarea
acestora.Inhibarea tuturor celor trei factori a avut efecte mai intense decât inhibarea doar a
VEGF.Inhibarea combinată a determinat reducerea dimensiunii ܈i a densita܊ii re܊elei
capilare.Apari܊ia leziunilor endometriozice se pare că depinde foarte mult de concentra܊ia acestor
trei factori a܈a că inhibarea lor ar putea fi una din metodele prin care s -ar controla evolu܊ia bolii.

24
Capitolul VI: Imunologia endometriozei

6.1 Generalități

Imunologia endometriozei a fost investigată ca factor poten܊ial al patogenezei
endometriozei.S- a demonstrat că celulele imune au un rol foarte important în implantarea ܈i
cre܈terea celulelor endometriale în loc să fie eliminate.Prezen܊a limfoc itelor, a celulelor
NK,macrofagelor ܈i mastocitelor în leziunile endometriale sugerează influen܊a acestor celule
imune în endometrioză.Limfocitele T ܈i macrofagele sunt cele mai întâlnite tipuri de leucocite
din ܊esutul endometrial.

6.2 Celulele sistemului imun

Cele mai întâlnite celule ale sistemului imun sunt limfocitele,celulele prezentatoare de
antigen ܈i celulele efectoate.Cele două tipuri majore de limfocite se deosebesc prin func܊iile lor ܈i
felul cum reac܊ionează la antigene.Limfocitele B sunt componentele majore ale imunita܊ii
umorale ܈i reprezintă 20 -30% din limfocitele circulante.Aceste celule sunt produse de măduva
osoasă pentru a recunoa܈te antigenele specifice.Acestea se diferen܊iază în plasmă ܈i sintetizează
anticorpi.Limfocitele T, ce reprezintă majoritatea limfocitelor circulante realizează imunitatea
mediată cellular.Aceste celule identifică microbii intracelulari ܈i fie induc apoptoza celulelor
infectate,secretă ori modulează răspunsul imun.Cele 3 subpopula܊ii de limfocite T dese rvesc
func܊ii diferite.Limfocitele T helper,limfocitele T citotoxice,limfocitele T reglatoare.Limfocitele
T sunt instruite în timus pentru a recunoa܈te ܈i distruge antigenele.Sistemul imun comunică prin
a transmite semnale ce duc la activarea ܈i recrutarea celulelor imune sau permite anumitor efecte
fiziologice sa se desfa܈oare.Aceste semnale sunt mediate de cytokine.Citokinele secretate
recrutează alte celule cum ar fi macrofagele,neutrofilele ce reac܊ionează prin fagocitarea
celulelor infectate.
Celulele NK se dezvoltă din acelea܈i celule precursoare ca ܈i limfocitele T ܈i
limfocitele B.Acestea participă la apărarea organismului de virusuri ܈i al܊i patogeni
intracelulari.Aceste celule sunt similare limfocitelor T citotoxice dar receptorii d e suprafa܊ă sunt
diferite de cei găsi܊i pe suprafa܊a celulelor T ܈i B.Macrofagele sunt celule prezentatoare de
antigen ce fac parte din sistemul fagocitar mononuclear(MPS) ce este un grup de celule cu rol
principal în fagocitarea antigenelor străine.Toate celulele MPS sunt derivate din acelea܈i celule
precursoare în măduva osoasă.Două linii celulare sunt derivate din acelea܈i celule precursoare
din măduva osoasă numite celule stem hematopoetice.Celulele stem hematopoetice pot deveni
monocite iar apoi în fin al se diferen܊iază în macrofage ce sunt activate în diferite ܊esuturi în corp.
Celulele T helper,ce recunosc antigenul exprimat pe suprafa܊a celulelor de către
celulele prezentatoare de antigen, activează macrofagele.Acest lucru cauzează ca celulele T
helper să elibereze citokine ce apoi activează macrofagele.Macrofagele sunt recrutate la un focar
de infec܊ie de către chemokinele produse de celulele T.Celulele T secretă deasemenea citokine ce
induc ܈i altor celule să elibereze chemokine pe ntru recrutarea macrofagelor.
Un al doilea tip de APC(antigen presenting cell) sunt celulele dendritice.Celulele
dendritice joacă un rol crucial în imunitatea înnascută ܈i activarea limfocitelor neinstruite.Aceste
celule se caracterizea ză prin prelungiri lungi cunoscute ca procese dendritice.Celulele dendritice

25
se maturizează ca răspuns la o citokină numită FLT 3.Ele func܊ionează prin a recunoa܈te
receptorii exprima܊i de microbi fagocitând patogenii ܈i prezentând antigenul limfocitelor T
circulante ce sunt ulterior activate ܈i î܈i îndeplinesc func܊iile.
Mastocitele ce au aceea܈i origine ca ܈i macrofagele, se dezvoltă din măduva
osoasă.Mastocitele con܊in în citoplasmă granule pline cu citokine ܈i histamină.Mastocitele
mature nu se găsesc de obicei în circula܊ia periferică dar se găsesc în ܊esuturi din vecinătatea
vaselor mici ܈i a nervilor.Produ܈ii elibera܊i de microbi sau prin mecanisme dependente de
anticorpi activează mastocitele.Când sunt activate aceste celule eliberează histamină,o amină
vasoactivă,ce cauzează vasodilata܊ie ܈i cre܈terea permeabilita܊ii capilare.Mastocitele sintetizează
deasemenea prostaglandine ܈i citokine cum ar fi TNF α.Deoarece mastocitele sunt comune în
jurul vaselor de sânge ܈i nervilor,produ܈ii de secre܊ie pot cauza schimbări în vasele de sânge ce
pot conduce la inflama܊ie.Interleukina 12, o citokină implicată în diferen܊ierea celulelor CD+,
este secretată de macrofage ܈i celulele dendritice.Legarea acestei citokine de receptorii de pe
suprafa܊a celulelor NK ܈i limfocitelor T induce sinteza ܈i secre܊ia de interferon gamma (IFN Ȗ)

6.3 Celulele imune implicate în ciclul menstrual

S-a realizat un studiu pentru a determina concentra܊ia periferică de limfocite la femeile
cu menstrua܊ia normală.S -a descoperit o schimbare în timpul zilei 6 a ciclului menstrual.La ora
14:00 a avut loc un peak plasmatic al concentra܊iei de celulele albe.Pe timpul nop܊ii concentra܊ia
a scăzut.Celulele albe ܈i limfocitele B au avut nivele crescute în timpul fazei proliferative în timp
ce celulele NK au avut concetra܊ii crescute în timpul fazei secretorii.Per total studiul a relevat că
concentra܊iile de celule albe au fost cele mai scăzute diminea܊a ܈i au avut un maxim în jurul orei
14:00.
Un alt studiu a fost realizat pentru a observa dacă limfocitele din sângele periferic
variază în timpul ciclului menstrual ܈i s -au observant fluctua܊ii ca răspuns la faza
ovariană.Limfocitele T au nivele crescute în timpul fazei foliculare comparativ cu faza
luteală.Atât nivelele de celule NK cât ܈i toxicitatea acestora sunt semnificativ mai mari în timpul
fazei luteale fa܊ă de faza foliculară.De܈i au existat schimbări ܈i în concentra܊iile limfocitelor B
acestea nu sunt notabile.

6.4 Implicarea limf ocitelor in endometrioză

Studii recente sugerează că anormalită܊i în func܊ionarea limfocitelor ar putea fi
responsabile pentru patologia acestei boli.Cum s- a men܊ionat anterior există trei subspecii de
limfocite T:limfocitele NK , limfocite le T helper ܈i limfocitele T reglatoare.Inhibarea func܊iilor
acestor popula܊ii a fost observată la femeile cu endometrioză cât ܈i la modelele de laborator.S -a
observat că citotoxicitatea ܈i proliferararea limfocitelor T fa܊ă de celulele endometriale este m ai
scăzută la femeile cu endometrioză.O a doua metodă prin care celulele endometriale ocolesc
limfocitele citotoxice este prin expresia proteinelor transmembranare Fas ligand.Această proteină
face parte din familia TNF ܈i induce apoptoza prin legarea rece ptorilor de celulele
adiacente.Expresia FasL de către celulele stromale endometriale este determinată de citokinele
IL-8 ܈i chemokinele CCL 2.Secre܊ia de CCL de către celulele endometriale modulează în sens
pozitiv apoptoza mediată de FasL ܈i realizată de limfocitele T.În sus܊inerea acestor date s -au
descoperit concentra܊ii crescute de IL -8 ܈i CCL în plasmă ܈i lichidul peritoneal la femeile cu
endometrioză.Activitatea CD4+ ܈i CD8 este alterată în endometrioză.Câteva studii au arătat un

26
raport scăzut între CD4 ܈i CD8 în lichidul peritoneal.Limfocitele T helper CD4 + au deasemenea
o activitate scăzută la femeile cu endometrioză.De܈i există nivele crescute de limfocite T CD4+
foarte pu܊ine din acestea sunt activate ceea ce sugerează că activarea acestora este supresată la
femeile cu endometrioză.Un studiu făcut în anul 2005 a arătat că celulele THP1,celule din linia
monocitelor,prezintă scăderea expresiei MHC de clasa a II – a când sunt puse în contact cu lichid
peritoneal de la femei ce au endometrioză.MHC de cl asa a II – a este o proteină de suprafa܊ă ce
joacă un rol important în recunoa܈terea antigenului de către limfocitele T CD4+.Această proteină
este crucială în activarea celulelor T ܈i a܈adar expresia scăzută asociată cu endometrioza ar putea
explica citotox icitatea scăzută a limfocitelor CD8 ܈i activarea scăzută a limfocitelor T helper
CD4.
Limfocitele T reglatoare,o subspecie de limfocite T recent descoperită, sunt importante
în supresia sistemului imun.La femeile sănătoase există o scădere semnificativă a celulelor T
reglatoare în sângele periferic în faza secretorie a ciclului menstrual.Acestă scădere nu este
observată ܈i la femeile cu endometrioză.Acest lucru sugerează că nivelele supresate de limfocite
T reglatoare previn ca celulele imu ne recrutate să elimine endometrul decolat ܈i prin urmare
permite supravie܊uirea ܈i implantarea ܊esutului endometrial ectopic.Rolul limfocitelor B în
patologia endometriozei se realizează prin secre܊ia de anticorpi.S -a observat că nivelele de IgA ܈i
IgG pr oduse de limfocitele B din peritoneu sunt crescute în endometrioză.Acest lucru sugerează
o activitate crescută a limfocitelor B în endometrioză.S -a observant o cre܈tere a concentra܊iei
serice de CD23,un receptor cu afinitate scăzută pentru IgE,ce este prod us de celulele B la
pacientele cu endometrioză.

6.5 Rolul Limfocitelor NK in endometrioză

Celulele NK sunt responsabile pentru eliminarea tumorilor cât ܈i pentru eliminarea
celulelor infectate.Cum am precizat anterior celulele NK func܊ionează prin eliberarea de mici
granule ce induc apoptoza.Într-un studiu de 1991 s- a arătat că celulele NK din sângele periferic
pot distruge celulele endometriale ceea ce sugerează că acestea au un rol în eliminarea celulelor
endometriale din peritoneu.Act ivitatea celulelor NK este redusă la femeile cu endometrioză ce
sugerează că scăderea citotoxicită܊ii limfocitelor NK ar putea avea un rol în dezvoltarea
endometriozei.Deasemenea reducerea activita܊ii celulelor NK a fost corelată cu severitatea
endometriozei.

6.6 Rolul macrofagelor in endometrioză

Factorul inhibitor al migra܊iei macrofagelor(MIF) numit ܈i Factorul de inhibarea al
glicozilării este o citokină secretată de macrofage.MIF este un modulator important al celulelor
imune în ceea ce migrarea acestora.S- a arătat deasemenea că MIF influen܊ează angiogeneza ܈i
cauzează inflama܊ie.Nivele crescute de MIF s -au observat în ܊esutul endometrial normal
implantat al femeilor cu endometrioză.Totodată s -au observat nivele semnificativ crescute d e
MIF în circula܊ie ܈i în lichidul peritoneal ܈i leziunile endometriale active.
Un studiu realizat folosind un inhibitor al MIF numit ISO a scăzut numărul de leziuni
endometriozice la animalele de laborator.Efectele ISO asupra apoptozei au fost deasemenea
investigate cu ajutorul factorilor pro ܈i contra apoptozici.S -a observat că concentra܊iile de Bax,un
important factor pro-apoptotic,au crescut în leziunile endometriozice tratate cu ISO.Deasemenea
s-a observat o scădere a factorului prot ectiv BCL 2 în leziunile tratate cu ISO.

27
6.7 Rolul citokinelor inflamatorii în endometrioză

Diferite celule ale sistemului imun secretă citokine inflamatorii cum ar fi TNFα,IL -6
܈i IL-12.Deoarece endometrioza este caracterizată prin durere asociată cu inflama܊ie,rolul
citokinelor pro- inflamatorii în dezvoltarea endometriozei trebuie examinată.Expresia TNFα este
crescută în endometru ܈i lichidul peritoneal al femeilor cu endometrioză comparativ cu femeile
sănătoase.
Într-un studiu din 2013 s- au analizat efectele hormonilor gonadotropi ܈i a TNFα
asupra unei izoforme specifice a familiei PaK , PaK4.Aceste substan܊e numite ܈i kinase P21 –
activate sunt o familie de treonin- kinaze ce modulează activita܊i celulare cum ar fi
apoptoza,motilitatea celelulară,proliferarea.Utilizând inhibitori al PaK4 inocula܊i în celulele
stromale ܈i glandulare s -a arătat că acestă izoformă este responsabilă pentru motilitatea
celulalară.Tratarea endometrului glandular cu o cantitate între 10 ܈i 25 ng/mL de TNFα a condus
la o cre܈tere semnificativă de PaK4.Deasemenea tratarea celulelor endometriale stromale cu
progesteron a condus la scăderea nivelelor de PaK4.Concentra܊ia de PaK4 este mai crescută în
endometrul eutopic al pacie ntului cu endometrioză ܈i nu a variat în ciclul menstrual spre
deosebire de femeile sănătoase,ce au avut nivele mai scăzute de PaK4 în timpul fazei secretorii
concomitent cu niveluri serice crescute de progesteron.
Această ultimă descoperire este în concordan܊ă cu nivelele crescute de PaK4 din
cadrul fenotipului endometriozei rezistente la progesteron.În acela܈i timp concentra܊ii crescute
IL-6 au fost detectate în lichidul peritoneal al femeilor cu endometrioză.Nu s -a observat nicio
fluctua܊ie a acestei citokine în timpul ciclului menstrual.Concentra܊iile de IL -12 au fost
deasemenea crescute mai ales în faza secretorie.

6.8 Concluzii

Rolul sistemului imun în patologia endometriozei este evident.Disfunc܊ia celulelor
imune are legătură cu capacitatea celulelor de a se implanta ܈i dezvolta ectopic.Majoritatea
celulelor imune comunică prin mesageri chimici cauzând fluctuatii în efectele ܈i secre܊iile
sistemului imun.Aceste procese sugerează cotribu܊ia combinată a celulelor imune ܈i a
numeroaselor citokine la patologia endometriozei.

Citokine Efect Prezența în
endometrioză Localizare Postulată de:
IL-6 Citokină pro –
inflamatorie Crescută la
femeile cu
endometrioză Lichidul
peritoneal Besinger 2012

IL-12 Citokină pro-
inflamatorie crescută în
timpul fazei
secretorii Lichidul
peritoneal Besinger 2012
TNFα Citokină pro –
inflamatorie ܈i
cre܈te nivelele de
Pak 4 Crescută la
femeile cu
endometrioză Lichidul
peritoneal ܈i
endometru Kyama 2006
Kim 2013

28
Capitolul VII: Factori de mediu ܈i dietetici

7.1 Generalitați

Factori de mediu ܈i cei dietetici au fost postula܊i ca si contribuitori la instalarea
endometriozei. Acest capitol discută despre cercetările actuale cu privire la expunerea la
substan܊e toxice din mediu ܈i factori dietetic ice arată contribu܊ia acestora la instalarea ܈i
progresia endometriozei.
Oamenii sunt în mod constant expu܈i la toxinele din mediu,în mod particular din
hrană,c ear putea perturba procesele fizi ologice si astfel ar putea contribui la patogeneza
endometriozei.Toxinele rămân în mod normal în organism pentru o perioadă lungă de timp
având un timp de înjumătă܊ire mare.Acumularea este posibilă datorită structurii lipofile a unora
dintre intoxican܊i.Acesta structură permite depozitarea în tesuturile adipoase.Contaminan܊ii din
mediu sunt studia܊i ca factori de risc pentru endometrioză din cauza capacită܊ii acestora de a
altera sinteza steroizilor sau func܊ionării receptorilor hormonali ,întreruperea func܊iilor immune
܈i inhiband func܊iile reproductive.
TCDD este o toxină din mediu ce a fost studiată pentru rela܊ia cu nedometrioza.este una
dintre cele mai studiate din cauza gradului mare de toxicitate. În plus ܈i al܊i constituen܊i dietetici
ar putea contribui la instalarea endometriozei.Teorii cu privire la influen܊a dietei in endometrioză
includ rolul acizilor gra܈i, al fibrelor ܈i fitoestrogenilor.

7.2 TCDD

TCDD apar܊ine unei familii de hidrocarburi clorurate cunoscute ca dioxine.Aceste
toxine liposolubile rezistă la degradare ܈i din această cauză se acumuleazăn în mâncare.A܈a se
explică de ce ingestia toxinelor este metoda primară de expunere.TCDD este produs de obicei în
procesele industriale sau prin incinerare.Timpul de înjumătă܊ire este de 11,5 ani ceea ce explică
în organism prin consumul de alimente contaminate.TCDD a fost pentru prima dată luat în
seamă ca poten܊ial factor în endometrioză atunci când un grup de primate a prezentat o inciden܊ă
crescută a acestei boli.Inciden܊a crescută a fost datorată expunerii îndelungate la TCDD.De cele
m,ai multe ori de acumulează in laptele matern.S -au raportat nivele crescute de TCDD în laptele
matern al femeilor din B elgia ce în mod interesant au printre cele mai mari inciden܊e de
endmetrioză.Cercetările recente au încercat să studieze ce func܊ii mediate de steroizi ar putea fi
alterate sau inhibate de TCDD.Aceste cercetări sus܊in legătura dintre TCDD ܈i fenotipul
endo metriozei resistente la progesteron.Cum am precizat anterior menstrua܊ia retrogradă este cea
mai acceptată teorie despre migrarea ܊esutului endometrial în perineu.TCDD ar putea influn܊a
acest fenomen.Metalo-proteinazele(MMPs)sunt enzime necesare pentru inv azia tisulară.TCDD
în combina܊ie cu estradiolul provoacă cre܈terea concentra܊iei de MMP ܈i a activita܊ii acestuia in
celulele endometriale stromale fiind un mecanism prin care ar putea înlesni instalarea
endometriozei.
TCDD are o afinita te mare pentru receptorii aril(AhR).Ace܈tia sunt receptori nucleari
ce se consideră că ini܊iază efectele toxice ale acestor compu܈i.Receptorii AhR nelega܊i ce se
găsesc în cytosol sunt asocia܊i cu un complex de proteine protectoare.Ace܈ti receptori sunt

29
prezen܊i atât în celulele endometriale cât ܈i în cele imune.Legarea compu܈ilor de tip dioxin sau
dioxin- like determină aceste proteine protectoare să disocieze ܈i permite AhR -ului să intre în
nucleu.În nucleu AhR formează rapid un complex heterodimeric cu o proteină
transocatoare.Activarea AhR- ului de către TCDD duce la formarea unor chemokine ܈i citokine
pro-inflamatoare.TCDD poate contribui la dezvoltarea endometriozei prin inhibarea efectelot
antiinflamatoare ale progesteronului.Deasemenea s- a observat că ar ac܊iona prin cre܈terea
nivelelor unor interleukine specific ܈i prin activarea unor enzime ca aromatazele ce ar determina
rândul lor cre܈terea estrogenului.
TCDD în combina܊ie cu estrogen ܈i progesteron s -a observat că ar induce
endometrioza la animalele de laborator.La un grup de ܈oareci de laborator s -a implantat ܊esut de
la femei sănătoase ܈i de la paciente cu endometrioză.܉esutul uman ex pus la TCDD a prezentat o
proliferare mai mare ܈i o densitate mai mare a re܊elei vasculare la sediul de implantare peritoneal
comparativ cu ܊esutul expus doar la estrogen ܈i progesteron. În plus s- au observat nivele scăzute
neutrofile în lumenul glandelor endometriale este normal , în timpul fazei secretorii , nivelele
crescute se pare că sunt legate de endometrioză datorită asocierii cu stadiile precoce de
inflama܊ie ܈i produc܊iei de VEGF.S -a observat că TCDD cauzează endometrioza rezistentă la
progesteron .Două izoforme ale receptorilor de progesteron PR -A ܈i PR -B sunt prezente în ܊esutul
endometrial.Estrogenul determină în mod normal cre܈terea concentra܊iilor ambelor tipuri de
receptori.În ܊esutul endometriozic nivelele PR -A sunt mai scăzute decât în endo metrul eutopic
iar PR-B nu sunt detectabile.Se presupune că TCDD ar fi implicat în expresia inegală a celor
două tipuri de receptori.
Izoforma PR-B este principalul mediator al efectelor antiinflmatoare induse de
progesteron.Totu܈i PR -A poate inhiba răspunsul PR -B.În cazul endometriozei rezistentă la
progesteron nivelele crescute de PR-A,comparativ cu PR- B sunt observate atât în ܊esutul eutopic
cât ܈i cel ectopic.În urma altor studii s- a observat că expunere a intrauterină ܈i prepubertară la
TCDD duce la infertilitate,imposibilitatea de a duce sarcina la termen ܈i o scădere semnificativă
a receptorilor pentru progesteron.Aceste disfunc܊ii au fost observate la mai multe genera܊ii de
܈oareci.Acest lucru sugerează transmiterea ereditară cât ܈i muta܊ii specifice.
Un alt studiu a determinat rezultate similare ܈i în celulele stromale endometriale ale
adul܊ilor.Raportul PR -B/PR- A a fost semnificativ scăzut în celulele stromale ale femeilor cu
endometrioză comparativ cu ale femeilor sănătoase.Acela܈i studiu a arătat o expresie mai scăzută
a PR-B comparativ cu PR- A în cazul celulelor stromale ܈i epiteliale expuse la TCDD.

7.3 Factori dietetici

Expunearea la toxine din mediu prin ingestie ar putea fi o cale prin care alimenta܊ia
influen܊ează patologia endometriozică.Două aspecte ar merita sugerate:acizii gra܈i ܈i influen܊a
modului de ac܈iune a estrogenului.
Acizii gra܈i din alimenta܊ie,prezen܈i în diverse uleiuri,sunt precursori pentru multe
prostaglandine inclusiv prostaglandina E2 (PGE 2) ܈i prostaglandina F2 (PGF 2 α).PGE 2 ܈i PGF
2 α sunt eicosanoide pro- inflamatorii ce ar putea intensifica contrac܊iile uterine ܈i cauza durere
sau dismeno ree un simptom des întâlnit în endometrioză.Biopsiile din leziunile endometriale
localizate în perineu con܈in nivele mai crescute de PGE 2 ܈i PGF 2 α decât în perineul
normal.Asta sugerează ca origine a prostaglandinelor tocmai acele leziuni.Nivelele cres cute de
PGE 2 în cavitatea peritoneală au fost considerate ca fiind datorate macrofagelor ܈i celulelor
endometriale ectopice.În plus pe lângă efectele inflamatorii ale PGE 2 s -au descoperit ܈i nivele

30
crescute de VEGF atât in lichidul peritoneal cât ܈i în leziunile femeilor cu endometrioză.S -a
presupus că PGE 2 joacă un rol în infertilitatea indusă de endometrioză.Lichidul seminal tratat cu
concentra܊ii similare celor găsite la femeile cu endometrioză a prezentat o scădere a poten܊ialului
fecundant.Aceasta s cădere este cauzată de concentra܊ia scăzută de enzime necesare ca
spermatozoizii să penetreze zona pellucida.
Cum am precizat anterior endomatrioza este o boală dependent de concentra܊iile de
estrogen. Modificarea concentra܊iilor de estrogeni circulan܊i ar putea avea un efect asupra
evolu܊iei endometriozei.S -a descoperit că o dietă săracă în fibre cre܈te concentra܊ia estrogenilor
deci un aport scăzut de fibre ar putea fi un factor de risc în privin܊a endometriozei.Din păcate nu
există destule date care să poată confirma fără urmă de îndoială această informa܊ie.
Un alt mecanism prin care alimenta܊ia ar putea influen܊a endometrioza este prin
aportul de fitoestrogeni cum ar fi cei din produsele pe bază de soia.Boabele de soia con܊in
izoflavone cu structură chimica similară estrogenilor.Câteva din a ceste molecule sunt agoni܈ti
estrogenici slabi ܈i chiar ar putea intra în competi܊ie cu estrogenul endogen la legarea de
receptori.Astfel efectul estrogenului endogen ar putea fi diminuat.Două substan܊e ce se găsesc în
soia,genisteină ܈i puerarină au fost dministrate animalelor de laborator pentru a li se investiga
influen܊a asupra patogenezei endometriozei.Ace܈tia au condus la o reducere a concentra܊iilor de
estrogeni, a receptorilor estrogenici ܈i a produc܊iei de estrogeni(via aromatază).în consecin܊ă s -a
redus mărimea respectiv severitatea leziunilor endometriozice.Având în vedere această
descoperire am putea considera consumul fitoestrogenilor ca fiind profilactic ܈i de ce nu
tratament adjuvant în endometrioză.

7.4 Concluzii

De܈i s -a studiat rela܊ia dintre ace܈ti factori de mediu ܈i etiologia endometriozei, nu s -a
putut dovedi fără echivoc că ace܈tia ar juca un rol major.Unul din motivele pentru care
expunerea la chimicale nu poate fi corelată direct cu endometrioza este acela că expun erea
adul܊ilor a influen܊at mai pu܊in patologia decât expunerea intrauterine.Se sugerează că expunerea
la toxine în timpul vie܊ii intrauterine are un efect mai puternic asupra evolu܊iei bolii datorită
sesibilita܊ii mai mari din timpul etapelor critice din embriogeneză.Determinarea influen܊ei
factorilor dietetici în etiologia ܈i evolu܊ia bolii necesită studii pe termen lung pentru a putea trage
ni܈te concluzii pertinente.

31

Structura chimică a TCDD

Mecanismul de ac țiune al TCDD

32
Capitolul VII I:Influen܊a genetică ܈i polimorfism

8.1 Generalități

Studiile sugerează că mo܈tenirea genetică ܈i varia܊iile genice joacă un rol poten܊ial în
patogeneza endometriozei .Numeroase gene ce au suferit muta܊ii ܈i au fost transmise
descenden܊ilor sunt acum analizate pentru a observa rolul lor în această boală.Muta܊iile genetice
sunt responsabile pentru bolile ereditare.Polimorfismul ADN sunt varia܊ii în secven܊a ADN -ului
܈i pot fi mo܈tenite de -a lungul genera܊iilor.Polimorfismele reprezintă varia܊ii normale în secven܊a
genelor într- un anumit situs.Spre deosebire de muta܊ii,polimorfismele nu sunt în relaq܊ie direct
cu boala însă pot influen܊a predispozi܊ia unui individ spre o anumită boală.
Polimorfismele unei singure nucleotide (SNPs) sunt cele mai întâlnite varia܊ii
genice. Sunt puncte izolate din secven܊a genomică în care o mare parte din popula܊ie are o
nucleotidă ܈i un alt mare procent al popula܊iei o are pe cealaltă.Dacă s -ar face secven܊ierea
genică a doi indivizi s- ar observa că diferă în aproximativ 2,5x ͳͲ6 puncte sau relativ 1 la 1300
perechi de nucleotide. Situsurile cunoscute din genomul uman în care există o probabilitate mare
ca genomul a doi indivizi să difere se numesc situsuri polimorfice.Exista două abordări folosite
astăzi pentru a găsi corela܊iile dintre anumite gene polimorfice ܈i endometrioză incluzând analiza
linkage între rude ܈i analiza expresiei genice prin tehnologia microarray.
În acest capitol voi discuta despre câteva polimorfisme ce implică gene care
controlează inflama܊ia ܈i răspunsul imun,receptorii estrogenici ܈i modificările din ciclul
celular.S- au făcut multe studii în ceea ce prive܈te polimorfismele până la acestă dată ܈i înca
câteva a܈teaptă să fie publicate.Acest capitol va încerca să surprindă p gamă de gene polimorfice
ce au fost identificate la numeroase popula܊ii.

8.2 Polimorfisme specifice și endometrioza

7.2.1 NFkB

NFkB este un factor de trascrip܊ie ce este implicat in inflama܊ie ܈i răspunsul imun.Se
găse܈te în citoplasma celulelor într -o formă inactivă fiind legat de un inhibitor numit IκBα ce
previne ca acesta să intre în nucleu.Totu܈i când citokinele pro -inflamat orii ca TNFα ܈i IL -1 ajung
pe suprafa܊a celulei ini܈iază o serie de reac܊ii de transduc܊ie ce într -un final duc la fosforilarea ܈i
disocierea IκBα.Astfel se permite NF -κB să intre în nucleu ܈i să activeze transcip܊ia genelor
܊intă.Are loc o inser܊ie ܈i o dele܊ie în regiunile promotor ce controlează transcip܊ia factorului NF –
κB .Astfel ARN- ul transcris va scădea fapt observant în cantitatea de proteine produse.În
popula܊ia braziliană inser܊ia secven܊ei ATTG a cauzat o scădere în produc܊ia de NF -κB ce a fost
corelată cu endometrioza moderată până la severă ܈i infertilitate.

33
8.2.2 Receptorii α și β estrogenici

Deoareece endometrioza este o boală estrogen -dependentă, genele ce codifică
receptorii estrogenici alfa ܈i beta necesită a fi studia܊i.ERα ܇I ERȕ sunt similari dar au
mecanisme de ac܊iune diferite,u܈oare varia܊ii la nivelul genelor ܈i a structurii proteice ܈i
sunt codificate de gene diferite de pe cromozomi diferi܊i.Deasemenea au localizări
diferite .ERα se găse܈te mai ales în endometrul uterin în timp ce ERȕ este cel mai des
întâlnit în celulele granuloase ܈i osteoblaste.Ambii receptori au aceea܈i afinitate pentru
estradiol dar afinita܊i diferite pentrru celelalte tipuri de estrogen.Estradiolul aree ac܊iuni
diferite pe ܊esuturi în func܊ie de prezen܊a unui singur tip de receptor sau a unui raport
între cele doua tipuri.
În câteva studii s- a examinat polimorfismul genei ERα.La o popula܊ie din
China repetarea dinucleotidei TA(genotipul E- 14) a fost asociată cu inciden܊a
endometriozei.La o popula܊ie din Japonia locusul polimorfic Pvv II a arătat o cre܈tere a
inciden܊ei genotipului PP asociat cu endometrioza.Totu܈i au fost examinate
polimorfismele intronului 1 ܈i exonului 1 la popula܊ia din Brazilia ܈i s -a con cluzionat că
existen܊a acesotor situsuri nu poate fi corelată cu endometrioza. S-a studiat ܈i
polimorfismul genei RsaI în gena ERȕ.O frecven܊ă a polimorfismului AG a fost
descoperită la pacientele cu endometrioză.

8.2.3 P 53

Factorul de transrip܊ie p53 este un supresor tumoral ce supraheghează
integritatea genomului.Joacă un rol crucial în distrugerea celulelor alterate ܈i previne
transformarea vicioasă a acestora.Ca raspuns la alterare acest factor cre܈te abilitatea
ADN -ului de a act ive transcrip܊ii ce separă ADN -ul afectat.
Două studii au examinat polimorfismul genei p 53 ܈i asocierea cu riscul de
endometrioză.A fost studiat polimorfismul Arg72 Pro la femeile din Brazilia ܈i s -a
descoperit că allele de tip prolină au fost asociate semnificativ cu durerea intensă ܈i au
fost mult mai des întâlnite la femeile cu endometrioză.Un alt studiu nu agăsit nicio
corela܊ie între p 53 ܈i Arg72 Pro la o popula܊ie din India.Cu toate astea s-a descoperit o
expresie scăzută a p53 într -o pr obă tisulară mică (n=5) la femeile cu endometrioză.

8.3 Concluzii

Polimorfismele mai sus men܊ionate reprezintă doar o mică parte din cele care au fost
investigate.Niciun polimorfism nu a fost constant asociat cu riscul de endometrioză la
toate popula܊iile studiate.Pentru ca aceste studii să fie concludente este necesar ca
numărul de subiec܊i să fie destul de mare.Există deasemenea ܈i varia܊ii etnice ce pot
ambiguiza datele ܈i împiedică descoperirea unui polimorfism comun care ar da
predispozi܊ia la endometrioză.

34

35

36

Capitolul IX: Cercetarea pe animale

9.1 Generalită ți

Din cauza imposibilită܊ii de a face studii pe oameni s -au relizat studii pe animale pentru
a se putea analiza etiologia ensdometriozei.Oamenii ܈i promatele sunt singurele mamifere ce
dezvoltă endometrioză în mod spontan.Experimentele ce implică primate sunt foarte costisitoare
܈i de aceea prezintă loturi mici de subiec܊i.Animale mici cum ar fi rozătoarele sunt folosite
oentru a evita această problemă.Totu܈i diferen܊ele între ciclul menstrual al omului ܈i al
rozătoarelor constituie o problemă în aceste studii.De܈i există limitări în ceea ce prive܈te
studierea bolii cu animalele de laborator folosite în prezent,aceste modele sunt utile pentru
studi erea mostrelor umane in vitro,dezvoltarea fetală ܈i efectele in vivo.Îm acest capitol voi
prezenta avantajele,dezavantajele ܈i descoperi rile făcute cu ajutorul cobailor.

9.2 Modelul șoarecilor de laborator

Există diferen܊e între procesele reproductive ale ܈oarecilor ܈i oamenilor.Aceste trebuie
în܊elese în studiul endometriozei ce implică܊oareci de laborator.În loc de ciclul menstrual
femelele de ܈oareci au un ciclu de călduri de durează aproximativ 4 -5 zile.Pentru a identifica
stadiul ciclu lui de călduri se realizează o recoltare de mucoasă vaginală.Astfel se pot observa
varia܊ia tipurilor celulare în orice moment.
Un ciclu de 4- 5 zile poate fi împăr܊it în 4 stadii:proestrus,estrus,metestrus ܈i
diestrus.Primul stadiu al ciclu lui,proestrus,este caracterizat prin prezen܊a mai multor celule
epiteliale nucleate ܈i ocazional celule keratinizate.În timpul proestrus este prezent epitreliul
scuamos stratificat ce tinde să se îngroa܈e iar unele din celulele epiteliale se keratinizează. Acest
stadiu are loc în ziua pre- ovulatorie când estrdiolul cre܈te inducând un peak al FSH -ului ܈i LH –
ului în timpul nop܊ii.Apoi are loc ovula܊ia.Estrus,al doilea stadiu al ciclului de călduri se
caracterizează prin grupări de celule epiteliale scuamoase.Acestea sunt keratinizate ,au o formă
neregulată ܈i nu are nucleu vizibil.În timpul estrus epiteliul scuamos stratificat se îngroa܈ă ܈i
devine complet keratinizat.Celulele epiteliului vaginal superficial se desprind ܈i ajung în lumenul
vaginal.S-a observat că citoplasma devine granuloasă ܈i estradiolul rămâne crescut la primele ore
ale dimine܊ii dar scade la nivelele bazale în timpul după -amiezii.Metestrus este caracterizat prin
nivele plasmatice scăzute de estradiol ܈i mai multe tipuri de celule,majoritatea fiind leucocite
,câteva celule epiteliale nucleate ܈i epiteliale scuamoase keratinizate. În timpul metestrus are loc
܈i regresia epiteliului.Leucocitele din stromă se infiltrează în epiteliu.Nivele de estradiol încep
din nou să crească la sfâr܈itul ciclului de călduri(în diestrus).Deasemena cel mai mare procent de
celule descoperite în urma recoltării epiteliului vaginal este cel al leucocitelor.Epiteliul se
sub܊iază în această fază(diestrus) ܈i multe din leucocitele din stromă migrează în lumen prin
epiteliu.

37
O diferen܊ă considerabilă între ܈oareci ܈i oameni este aceea că primii nu au
menstrua܊ie ܈i în consecin܊ă nu pot dezvoltă endometrioza spontan.Acest aspect este o limitare
dar din cauza costurilor scăzute,posibilită܊ii de a face studii in vivo ܈i capacită܊ii de a manipula
anumite gene modelul ܈oarecilor este necesar.Totu܈i a trebuit găsită o solu܊ie prin care
endometrioza să fie indusă a ܈oareci.Acest lucru a fost reu܈it fie prin chirurgical fie prin
injectarea de ܊esut endometrial în pere tele abdominal.E xistă două tipuri de endometrioză la
܈oareci,modelul homolog ܈i modelul heterolog, clasificate după modul de inducere.
Modelul homolog al endometriozei se dezvoltă fie prin implantare chirurgicală fie
prin injectarea de ܊esut endometrial de la un ܈oarece din aceea܈i genera܊ie.Modele endometriale
similare au fost ob܊inute la diferite specii de rozătoare cum ar fi ܈oareci,܈obolani ܈i
hamsteri.܇oarecii cărora li se implantează ܊esutul dezvoltă leziuni endometriozice pe pere܊i i
peritoneali,intestine ܈i uter.Atât donatorului cât ܈i primitorului li s -a efectuat ovarectomie pentru
a preveni feed-back- ul hormonal ܈i li se administrează estrogen pentru a stimula ciclul de
călduri.Administrarea de estrogeni donatorilor permite cre܈terea ܈i proliferarea endometrului
viabil.Administrarea de estrogen primitorului influen܊ează progresia bolii aceasta fiind
dependentă de prezen܊a acestui hormon.Una din marile probleme ale acestui model pe lângă
diferen܊ele fiziologice este aceea că lezinile endometriozice sunt foarte mici ܈i greu de observat.
Modelul heterolog a fost creat folosind ܈oareci fără timus.Astfel ace܈ti ܈oareci sunt
imunocompromi܈i ܈i pot accepta grefele de ܊esut endometrial uman.Ace܈ti ܈oareci au o muta܊ie
ce împiedică dezvoltarea timusului ܈i foliculilor pilo܈i.Din această cauză nu au limfocite
T.Folosirea acestor ܈oareci simulează lipsa răspunsului imun ce este în mod normal prezentă ܈ i
poten܊ial implicată în dezvol tarea bolii.

9.3 Modelul primatelor

Primatele sunt singurele animale ce au ciclu menstrual asemănător cu al omului.În
1968 ܈i 1996 s-a demonstrat prin studii că babauinii pot dezvolta endometrioză în mod spontan ܈i
de aceea au fost folosi܊i în cercetarea acestei boli .Instalarea endometriozei s-a dovedit prin
analize histologice ce s- au desfa܈urat pe perioada a trei ani.Acest studiu a constat în 67 de
laparoscopii realizate pe 24 de babauini cu cavita܊i pelviene normale.Procedurile chirurgicale au
fost efectuate la un interval de trei luni pe o perioadă de 32 de luni.Totu܈i un alt studiu efecuat în
2012 a arătat că inciziile realizate în timpul laparoscopiilor au cauzat leziuni endometriale la
grupul de control.Prin urmare leziunile endometriozice observate în studiile anterioare ar putea fi
cauzate ܇I de laparoscopii ܈i deci nu toate dintre acestea ar fi apărut spontan.
Babuinul măsliniu(Pepio Anubis) este c el folosit pentru studiul endometriozei.Este un
model important având în vedere similarita܊ile dintre anatomia ܈i fiziologia sistemului
reproducător feminin al acestui tip de babuin ܈i om.Endometrioza poate fi indusă la babuini prin
rezec܊ia canalului endocervical sau prin injectarea de ܊esut endometrial în cavitatea peritoneală.În
cazul rezec܊iei canalul este cauterizat pentru a redirec܊iona sângele menstrual în vagin.Astfel se
simulează menstrua܈ia retrogradă.O lată metodă de inducere a endometriozei presupune
recoltarea de ܊esut endometrial din uterul babuinului ܈i reinjectarea lui în cavitatea
peritoneală/Ambele metode au dus la instalarea bolii.Totu܈i aceste studii sunt foarte costisitoare
܈i necesită ani de pregătiri ܈i proceduri.

38

9.4 Impor tanță și concluzii

Folosirea primatelor pentru studiul endometriozei asigură observarea factorilor
implica܊i îîn dezvoltarea bolii cât ܈i disfunc܊ia răspunsului imun.Având în vedere asemănările
dintre primate ܈i oameni s -au putut observa mai bine factorii implica܊i.Problemele intâmpinate în
cazul studiului folosind primate au fost costurile ridicate ܈i timpul necesar pentru a ob܊ine un
model de boală.De aceea sunt necesare ܈i studiile folosind rozătoare.
Cu toate limitările studiilor pe primate ܈i rozătoare s -au descoperit factori ܈i
disfunc܊ii fiziologice implicate în dezvolatarea ܈i progresia endometriozei.

39

Capitolul X: Tratamentul endometriozei

10.1 Generalități

Multe din medicamentele folosite în sfera ginecologică au fost administrate ܈i în
endometrioză.Totu܈i necunoscându -se etiologia nu s- a putut găsi un tratament care să vindece
boala.Cu toate astea,datorită cercetărilor ܈i în܊elegerii implicării unor anumi܊i facotori s-au găsit
metode de a trata anumite simptome particulare.O altă distinc܊ie ce merită a fi făcută este aceea
de a ܊inti simptomatologia ce se dore܈te a fi tratată:infertilitatea ܈i/sau durerea deoarece
tratamnetul va fi centrat pe acele acuze.La pacientele cu dureri minore se vor administra
antiinflamatoare nesteroidiene,contraceptive orale ܈i progesterone.Pentru infertilitate se va
realiza inseminarea artificială ܈i administrarea de medica܊ie pentru stimularea ovula܊iei(ex. Citrat
clomifen).Atât durewrea moderată până la severă cât ܈i infertilitatea din endometrioză pot fi
tratate prin excizarea chirurgicală,abla܊ie ܈i lizarea aderen܊elor.Interven܊ia chirurgicală este
urmată de tratamente post -operatorii cum ar fi GnRH ܈i inhibitori aromatici pen tru a preveni
recuren܊a.În acest capitol voi prezenta op܊iunile de tratament pentru durere ܈i
infertilitate.Totodata voi trece în revistă ܈i op܊iunile de tratament propuse în literatura curentă cât
܈i op܊iunile de tratament experimental.

10.2 Antiinflamatoriile nesteroidiene(AINS)

AINS- urile func܊ionează prin inhibarea nesectivă a izoenzimelor ciclooxigenazei.A
ceste enzime au rol în sinteza prostaglandinelor ce sunt implicate în duerea ܈i inflama܊ia asociate
în endometrioza.Ciclooxigena za,denumită ܈i prostaglandin 𝐻2 sintetaza,este prezentă la
mamifere sub forma a două izoenzime(COX -1 ܈i COX -2).Aceste izoenzime au structuri
asemănătoare din punct de vedere al secven܊ei de aminoacizi dar au func܊ii diferite.În timp ce
COX-1 este responsa bilă cu sinteza prostaglandinelor ce modulează secre܊ia de mucus
gastric,COX- 2produce prostaglandine responsabile pentru inflama܊ie,durere ܈i febră. Studiile
destinate observării efectului sintezei scăzute de prostaglandine asupra simptomelor
endometriozei,prin inhibarea COX- 1,au fost asociate cu cu efecte secundare neplăcute cum ar fi
iritarea mucoasei gastrice ܈i alte patologii.După descoperirea structurii oranice a COX -1 ܈i COX –
2 în anii ’90 s-a impus producerea unor antiinflamatoare cu selectivitate pe COX-2 pentru a
preveni efectele negative ale inhibării ambelor izoenzime.
Într-un studiu din 2001 s- a demonstrat că ܊esutul endometrial ectopic con܊ine
niveluri mai mari de COX-2 decât endometrul eutopic.Într-un alt studiu din anul 2005 ce implica
tratarea in vivo a unor modele de laborator,s- a descoperit o evolu܊ie diferită a leziunilor
endometriozice comparativ cu grupul de control.În plus inhibitorii de COX-2 au diminuat
proliferarea celulară ܈i nivelele de VEGF,ce în final au dus la formarea unor leziuni mai mici ܈i
supresia angiogenezei.De܈i la animalele de laborator tratamentul cu antiinflamatoare
nesteroidiene a dus la involu܊ia bolii nu s -au ob܊inut acelea܈i rezultate ܈i la pacientele cu
endometrio ză confirmată laparoscopic.De܈i inhibitorii de COX -2 sunt eficien܊i ăn tratarea
dismenoreei ܈i a durerilor pelvine folosirea pe termen lung poate duce la complica܊ii

40
cardiovasculare ܈i de aceea ar trebui utilizate cu modera܊ie ܈i pe un interval de timp cât mai
scurt.Din această cauză s -au căutat ܈i alte metode de tratament.

10.3 Contraceptivele orale combinate

Contraceptivele orale au fost introduse în SUA în mai 1960 ca o metodă de planning
familial.Primul contraceptiv oral,Enovid, con܊inea 150 µg de mestranol ܈i 9,85 mg de
norestinodrel.Aceste nivele crescute de hormoni au fost folosite datorită eficacita܊ii lor ܈i
deoarece nu s- au făcut studii pentru a stabili doza minimă eficace. La momentul actual
concentra܊iile de hormoni prezen܊i în contraceptivele combinnate au scăzut dramatic ceea ce a
făcut aceste medicamente mai sigure ܈i a diminuat efectele adverse.Toate contraceptivele
combinate au o compoentă estrogenică ܈i una progesteronică ce interac܊ionează între
ele.Progesteronul sintetic are efecte andorgenice mai mari ce pot contracara câteva din efectele
metabolice pe care le are estrogenul asupra organismului.Totodată ܈i estrogenul poate supresa
unele efecte ale progesteronului.Aceste interac܊iuni hormonale sunt dependente de concentra܊iil e
de estrogen ܈i progesteron regăsite în pastile.
Două forme de estrogen sunt foolosite în contraceptivele orale combinate:mestranol ܈i
etinil-estradiol.Mestranolul este un pro-drog ce trebuie metabolizat de ficat pentru a trece în
forma sa biologic activă,etinil -estradiol, ܈i astfel să -܈i efectul.50 mg de mestranol sunt
echivalentul a 35-40 µg de etinil- estradiol ce are un efect mai potent ܈i mai îndelungat decât
estradiolul produs în mod normal de organism.În contraceptivele orale produse în SUA
concentra܊ia de etinil estradiol variază între 20 ܈i 50 µg pe pilulă.Al doilea component
progesteronul se găse܈te în 8 forme diferite în SUA.Progesteronul natural nu este foarte bine
absorbit de tractul gastro-intestinal,este rapid metabolizat iar la doze mari produce
fatigabilitate.Din această cauză producătorii au realizat compu܈i cu durată lungă de
ac܊iune(androgeni cu cel pu܊in 9 atomi de carbon) pentru a fi folosi܊i ca ܈i compoenetă
progesteronică în detrimentul formei naturale.Cele 8 progesterone au ajuns în diferite
contraceptive orale combin ate ܈i se încadrează în diferite genera܊ii de progesterone.Prima
genra܊ie de progesterone cuprindea noretindron,acetat de noretindron ܈i diacetat de
etinodiol.Când dozele de progesteron sunt mici se folose܈te de obicei noretindron.Pr incipalul
efect secunda r apărut în cazul primei genera܊ii a fost polimenoreea.Într-o încercare de a evita
efectele adverse ale primei genera܊ii de progesterone, a fost creată o a doua
genera܊ie..Acestea(norgestrel ܈i levonorgestrel)sunt mult mai potente,au un timp de înjumătă܊ir e
incredibil de lung ܈i au un efect androgenic mai pronu܊at decât prima genera܊ie de
progesterone.O a 3- a genera܊ie de progesterone(desogestrel ܈i norgestimat) a fost creată pentru a
exercita o ac܊iune androgenică mai scăzută decât a doua genera܊ie ܈i a men܊ine o activitate
progesteronică crescută.Activitatea androgenică scăzută a celei de -a treia genera܊ii a permis un
efect metabolic complet al componetei estrogenice.Există disponibile două forme ale
contraceptivelor orale combinate: monofazice ܈i multifazi ce.În cazul contraceptivelor monofazice
fiecare pastilă con܊ine acelea܈i concentra܊ii de estrogen ܈i porgesteron.Pe de altă parte
contraceptivele multifazice con܊in cantită܊i diferite de hormoni în func܊ie de ziua administrării.În
mod tradi܊ional contraceptivele monofazice sunt cele administrate în endometrioză de܈i nu există
studii care să dovedească superioritatea lor fa܊ă de cele multifazice.
Mecanismul de ac܊iune al contraceptivelor orale include reducerea cantită܊ii
menstrelor ܈i astfel ܈i a menstrelor retrograde, redeucerea secre܊iei pulsatile de GnRH ܈i a
răspunsului glandeoi pituitare la stimularea de către GnRH,supresia secre܊iei de FSH ܈i LH ܈i în

41
unele cazuri suprimând peak-ul plasmatic al LH-ului de la mijlocul ciclului menstrual.Prin
supresia hormonilor necesari în ovula܊ie,produc܊ia ovariană de estradiol scade înlăturând stimulul
pentru celulele endometriale implantate ܈i reducerea rsicului dezvoltării leziunilor
endometriozice.Contraceptivele orale combinate ac܊ionează deasemenea ܈i prin pseudo –
decidualizarea leziuni endometriozice.Pseudo- decidualizarea este cauzată de nivelele crescute de
estrogen ce inhibă diferen܈ierea celulelor endometriale.Acest fenomen stopează dezvoltarea
lor.Componenta estrogenică reduce simptomele endometriozei.Totu܈i tratamentul nu vindecă
boala deoarece leziunile doar încetează să se dezvolte în timpul tratamentului ܈i reapar în caz de
oprire a tratamentului.

10.4 Tratamentul chirurgical al endometriozei

Principala manieră prin care endometrioza este diagnosticată este prin
laparoscopie.Din această cauză tratamenul chirurgical al endometriozei în momentul
diagnosticării ar fi o solu܊ie convenabilă.Interven܊ia chirurgicală poate fi folosită pentru tratarea
durerii moderate până la severă ܈i a infertilită܊ii.Beneficiile pentru pacientele cu forme severe
sunt restaurarea structurii pelvine, excizia leziunilor endometriozice ܈i nu în ultimul rând o
inflama܊ie mai scăzută.Există două metode de înlăturare a leziunilor:excizie ܈i abla܊ie.Excizia
presupune înlăturarea totală a leziunilor pe când abla܊ia presupune distrugerea ܊esutului
endometrial ectopic prin electrocauterizare sau cu un laser foarte puternic.Conform unui studiu
din anul 1991 abla܊ia cu laser nu este mai eficace decât electrocauterizarea.Totu܈i în ceea ce
prive܈te abla܊ia ܈i excizia aceasta din urmă a fost asociată cu o rată mai crescută de instalare a
sarcinilor spontane la femei ce anterior au fost declarate infertile.A fost relizat un studiu
rando mizzat ce a inclus 341 de femei pentru a descoperi dacă abla܊ia laparoscopică a jucat un rol
în cre܈terea ratelor de fertilitate la femeile operate prin această metodă.Acest studiu a confirmat
ipoteza.Un alt studiu realizat în 2013 a comparat tratamentul p rin abla܊ie cu electrocauter cu un
tratament bazat pe doze scăzute de progesteron.Sutdiul a analizat severitatea dispaneuriei.În
studiu au fost incluse 192 de femei cu endometrioză în stadiile III ܈i IV.Ca instrument de
compar܊ie a fost folosit Indexul de func܊ionare sexuală feminină(Female Sexual Function Index
FSFI), un chestionar cu 19 întrebări ce evaluează principalele disfunc܊ii sexuale feminine ܈i
satisfac܊ia sexuală.Pacientele care au tratate chirurgical au prezentat un beneficiu rapid ܈i
substan܊ial(scor FSFI mare) comparativ cu pacientele cărora li s -a administrat progesteron.Totu܈i
de-a lungul studiului scorul FSFI al pacientelor cu tratament chirurgical s- a diminuat ܈i astfel că
pe termen lung nu s- a putut observa o diferen܊ă notabilă între cele două grupuri.
Aceste studii indică o supresie i ni܊ială a simptomelor după înlăturarea ܊esutului
endometrial ectopic dar sugerează o recuren܊ă a simptomelor probabil datorită reproliferării
leziunilor la câteva luni după excizia ini܊ială.Totodată interven܊ia chirurgicală n sine ar putea
cauza alte leziuni.Aceste leziuni ar puteafi responsabile ܈i pentru reinstalarea endometriozei
asociate cu durere.În mod tipic conduita post-operatorie presupune tratarea atât a simptomelor
cât ܈i a endometriozei.Totu܈i chiar ܈i cu un tratament ce combină interven܊ia chirurgicală ܈i
administrarea de medica܊ie un procent din paciente au recuren܊e ale simptomelor.

42
10.5 Îngrijiri post-operatorii

În două studii ce au cuprins 95 de participan܊i s -a observat o reducere importantă a
recuren܊ei dismenoreei la pacientele ce au beneficiat de un tratament post -operator
combinat(chirurgical+medica܊ie) comparativ cu cele ce au beneficat doar de interven܊ia
chirurgicală.Tratamenul post -operator.Tratamentul post-operator folosit în aceste studii era un
dispozitiv ce elibera intrauterin levonorgestrel.Cum am precizat anterior levonorgestrelul are un
efect puternic de inhibare a ac܊iunilor metabolice ale estrogenului.Acest tratament supresează
efectele estrogenilor ܈i are un efect similar cu al altor tratamente post -operatorii.
GnRH determină eliberarea de hormoni gonadotropi ܈i indirect steroidogeneza ovariană
܈i ovula܊ia.Totu܈i administrarea continuă,nepulsatilă, duce la desensibilizarea adenohipofizei ܈i
inhibă steroidogenza ovariană.Acest efect permite agoni܈tilor de GnRH să poată fie folosi܊i în
tratamentul endometriozei.În final agoni܈tii de GnRH cauzează o secre܊ie scăzută de estradiol ce
este necesar pentru implantarea ܊esutului endometrial ectopic.Acest tratament post -operator
permite instalarea unei pseudo- menopauze ce permite organismului să se refacă în timp ce
simultan este prevenită reinstalarea bolii.
Cea de- a treia clasă de medica܊ie post -operatorie este reprezentată de
aromatază.Aromataza este o enzimă ce catalizează transformarea testosteronului în
estrogen.A܈adar aromataza scade cantitatea de estrogen produsă de ovare.Într -un studiu
inhibitorii de aromatază au fost folosi܊i în endometrioza severă post -menopauză.Acest tratament
a fost administrat unei paciente ce a suferit o histerectomie ܈i salpingoovarectomie
bilaterală.După 9 luni pacienta a raportat o intensitate mai mică a durerii ܈i s-a observat o
mic܈orare a leziunilor.Un al doilea studii realizat pe babuini a arătat o mic܈orare a leziunilor în
cazul administrării de inhibitori de aromatază în timp ce grupul de control a prezentat mărirea
leziunilor.Aceste tratamente post-operatorii s- au dovedit a fi necesare pentru o supresie reu܈ită a
bolii.Aceste studii reconfirmă rolul estrogenilor în dezvoltarea endometriozei.

43

Concluzii

Mul܊i factori joacă un rol în dezvoltarea ܈i patogeneza endometriozei, ceea ce explică de
ce etiologia acestei boli a rămas deocamdată neclară.
Cercetările actuale sus܊in teoria menstrelor retrograde alături de răspunsul imun
defectuos fa܊ă de endometrul ectopic.Al܊i factori ce ar putea influen܊a răspunsul inflamator
asociat endometriozei ar fi substan܊ele toxice din mediu ܈i varia܊iile genetice ereditare cunoscute
܈i ca polimorfisme ale unei singure nucleotide ce alterează unele g ene ce sunt posibil implicate în
patogeneza endometriozei.
Singura metodă de diagnostic necontestabilă a endometriozei este laparoscopia.
Deoarece s- a descoperit că ܈i interven܈ia în sine ar putea induce leziuni endometriozice s -au
încercat metode alternative de diagnostic cum ar fi ultrasonografia.Sistemul alctual de clasificare
al Societa܊ii Americane de Feetilitate nu oferă informa܊ii depsre severitatea leziunilor ܈i
fertilitate.Indexul fertilita܊ii în endometrioză încearcă să rezolve această omisiune însă
deocamdată nu este o metodă larg acceptată de evaluare a fertilita܊ii la pacientele cu
endometrioză.Pntru a putea fi luate măsuri prifilactice este necesar un factor predictiv al durerii
asociate cu endometrioza.
Modelel e animale,chiar ܈i cu limitările lor,ne -au adus cu câ܊iva pa܈i mai aproape de a
în܊elege răspunsurile steroizilor ,factorilor angiogenici ܈i imunologici ob܊inute in vivo ܈i rolul
anumitor gene folosind ܈oareci.Totu܈i un nivel mai mare de în܊elegere nu poat e fi ob܊inut fără
mai multe studii clinice.Există tratament pentru simptomatologia bolii dar nu ܈i pentru
vindecarea ei.
Endometrioza este o boală complexă,multifactorială.De܈i s -au ob܊inut cuno܈tin܊e
valoroase despre posibilii factori implica܊i este necesară continuarea studiilorpentru a ob܊ine o
în܊elegere mai profundă a patogenezei acestei boli.

44
Bibliografie

Abbas, AK, AH Lichtman, and S Pillai. 2012. Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia: Elsevier/Saunders, 2-13, 16-23.

Abou-Setta, AM, B Houston, HG Al-Inany, and C Farquhar. 2013. Levonorgestrelreleasing
intrauterine device (LNG-IUD) for symptomatic endometriosis
following surgery. Cochrane Database Syst Rev 1:CD005072.

Abulafia, O and DM Sherer. 1999. Angiogenesis of the endometrium. Obstet Gynecol 94
(1): 148-53.

Adamson, GD, SJ Hurd, DJ Pasta, and BD Rodriguez. 1993. Laparoscopic endometriosis
treatment: Is it better? Fertil Steril 59 (1): 35-44.

Adamson, GD. 2011. Endometriosis classification: An update. Curr Opin Obstet Gynecol
23 (4): 213-20.

Adamson, GD and DJ Pasta. 2010. Endometriosis fertility index: The new, validated
endometriosis staging system. Fertil Steril 94 (5): 1609-15.

Alberts, B. 2002. Molecular Biology of the Cell. New York: Garland Science, 464.
Alford, CE. Chapter 9- Endometriosis. http://www.endotext.org/female/
female9/femaleframe9.htm (accessed January 2, 2013).

Attia, GR, K Zeitoun, D Edwards, A Johns, BR Carr, and SE Bulun. 2000. Progesterone
receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis. J Clin Endocrinol
Metab 85 (8): 2897-902.

Badawy, SZ, V Cuenca, L Kaufman, A Stitzel, and M Thompson. 1989. The regulation of
immunoglobulin production by B cells in patients with endometriosis. Fertil
Steril 51 (5): 770-3.

Bellelis, P, S Podgaec, and MS Abrão. 2011. Environmental factors and endometriosis.
Rev Assoc Med Bras 57 (4): 448-52.

Berne, RM. 2004. Physiology. St. Louis: Mosby, 735.

Bersinger, NA, H Dechaud, B McKinnon, and MD Mueller. 2012. Analysis of cytokines
in the peritoneal fluid of endometriosis patients as a function of the menstrual
cycle stage using the bio-plex® platform. Arch Physiol Biochem 118 (4): 210-8.

Bianco, B, TG Lerner, CM Trevisan, V Cavalcanti, DM Christofolini, and CP Barbosa.

45
2012. The nuclear factor-kb functional promoter polymorphism is associated
with endometriosis and infertility. Hum Immunol 73 (11): 1190-3.

Blackwell, RE. 1991. Applications of laser surgery in gynecology. Hype or high tech?
Surg Clin North Am 71 (5): 1005-22.

Blake, CA. Endocrine and reproduction. In Medical Microscopic Anatomy 2012: Endocrine
and Reproductive Systems , 42-46, 49, 53-61 .

Bokor, A, S Debrock, M Drijkoningen, W Goossens, V Fülöp, and T D'Hooghe. 2009.
Quantity and quality of retrograde menstruation: A case control study. Reprod
Biol Endocrinol 7:123.

Bourlev, V, A Larsson, and M Olovsson. 2006. Elevated levels of fibroblast growth
factor-2 in serum from women with endometriosis. Am J Obstet Gynecol 194 (3):
755-9.

Brooks, AN, E Kilgour, and PD Smith. 2012. Molecular pathways: Fibroblast growth
factor signaling: A new therapeutic opportunity in cancer. Clin Cancer Res 18 (7):
1855-62.

Bruner-Tran, KL, GR Yeaman, MA Crispens, TM Igarashi, and KG Osteen. 2008. Dioxin
may promote inflammation-related development of endometriosis. Fertil Steril 89
(5 Suppl): 1287-98.

Bruner-Tran, KL, T Ding, and KG Osteen. 2010. Dioxin and endometrial progesterone
resistance. Semin Reprod Med 28 (1): 59-68.

Bulun, SE, KM Zeitoun, K Takayama, and H Sasano. 2000. Estrogen biosynthesis in
endometriosis: Molecular basis and clinical relevance. J Mol Endocrinol 25 (1): 35-
42.

Burney, RO and LC Giudice. 2012. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis.
Fertil Steril 98 (3): 511-9.

Burns, KA and KS Korach. 2012. Estrogen receptors and human disease: An update.
Arch Toxicol 86 (10): 1491-504.

Caligioni, CS. 2009. Assessing reproductive status/stages in mice. Curr Protoc Neurosci
Appendix 4:Appendix 4I.

Campbell, NA and JB Reece. 2005. Biology. San Francisco: Pearson, Benjamin
Cummings, 231.

Chaves, RN, MH Tavares de Matos, J Buratini, and J Ricardo de Figueiredo. 2012. The
fibroblast growth factor family: Involvement in the regulation of folliculogenesis.

46
Reprod Fertil Dev 24 (7): 905-15.

Chegini, N, MJ Rossi, and BJ Masterson. 1992. Platelet-derived growth factor (PDGF),
epidermal growth factor (EGF), and EGF and PDGF beta-receptors in human
endometrial tissue: Localization and in vitro action. Endocrinology 130 (4): 2373-
85.

Chen, Y, C Chen, S Shi, J Han, J Wang, J Hu, Y Liu, Z Cai, and C Yu. 2011.
Endometriotic implants regress in rat models treated with puerarin by
decreasing estradiol level. Reprod Sci 18 (9): 886-91.

Constanti, A, A Bartke, and R Khardori. 1998. Basic Endocrinology for Students of
Pharmacy and Allied Health Sciences. Amsterdam: Overseas Publishers Association
[for] Harwood Academic, 90-101.

Conti, CJ. Atlas of Laboratory Mouse Histology. The University of Texas M. D.
Anderson Cancer Center. http://ctrgenpath.net/static/atlas/mousehistology/
Windows/femaleu/diagrams.html. (accessed: November 14, 2012)

Dehoux, JP, S Defrère, J Squifflet, O Donnez, R Polet, M Mestdagt, JM Foidart, A Van
Langendonckt, and J Donnez. 2011. Is the baboon model appropriate for
endometriosis studies? Fertil Steril 96 (3): 728-733.e3.

D'Hooghe, TM. 1997. Clinical relevance of the baboon as a model for the study of
endometriosis. Fertil Steril 68 (4): 613-25.

D'Hooghe, TM, CS Bambra, BM Raeymaekers, and PR Koninckx. 1996. Development of
spontaneous endometriosis in baboons. Obstet Gynecol 88 (3): 462-6.

Dmowski, WP, RW Steele, and GF Baker. 1981. Deficient cellular immunity in
endometriosis. Am J Obstet Gynecol 141 (4): 377-83.

Donnez, J, P Smoes, S Gillerot, F Casanas-Roux, and M Nisolle. 1998. Vascular
endothelial growth factor (VEGF) in endometriosis. Hum Reprod 13 (6): 1686-90.

Efstathiou, JA, DA Sampson, Z Levine, RM Rohan, D Zurakowski, J Folkman, RJ
D'Amato, and MA Rupnick. 2005. Non-steroidal anti-inflammatory drugs
differentially suppress endometriosis in a murine model. Fertil Steril 83 (1): 171-

Enholm, B, K Paavonen, A Ristimäki, V Kumar, Y Gunji, J Klefstrom, L Kivinen, et al.
1997. Comparison of VEGF, VEGF-B, VEGF-C and ang-1 mrna regulation by
serum, growth factors, oncoproteins and hypoxia. Oncogene 14 (20): 2475-83.

Ferrara, N, K Carver-Moore, H Chen, M Dowd, L Lu, K S O'Shea, L Powell-Braxton, K J
Hillan, and M W Moore. 1996. Heterozygous embryonic lethality induced by
targeted inactivation of the VEGF gene. Nature 380 (6573): 439-42.

47

Ferrara, N. 2009. VEGF-A: A critical regulator of blood vessel growth. Eur Cytokine Netw
20 (4): 158-63.

Ferriani, RA, DS Charnock-Jones, A Prentice, EJ Thomas, and SK Smith. 1993.
Immunohistochemical localization of acidic and basic fibroblast growth factors in
normal human endometrium and endometriosis and the detection of their mrna
by polymerase chain reaction. Hum Reprod 8 (1): 11-6.

Garzetti, GG, A Ciavattini, M Provinciali, N Fabris, M Cignitti, and C Romanini. 1993.
Natural killer cell activity in endometriosis: Correlation between serum estradiol
levels and cytotoxicity. Obstet Gynecol 81 (5 ( Pt 1)): 665-8.

Govatati, S, B Chakravarty, M Deenadayal, V Lakshmi Kodati, ML Manolla, S Sisinthy,
and M Bhanoori. 2012. P53 and risk of endometriosis in Indian women. Genet
Test Mol Biomarkers 16 (8): 865-73.

Gray, H, S Standring, H Ellis, and BK Berkovitz. 2005. Gray's Anatomy : The Anatomical
Basis of Clinical Practice. Edinburgh ; New York: Elsevier Churchill Livingstone,
1289-1295.

Guzick, DS, NP Silliman, GD Adamson, VC Buttram, M Canis, LR Malinak, and RS
Schenken. 1997. Prediction of pregnancy in infertile women based on the
american society for reproductive medicine's revised classification of
endometriosis. Fertil Steril 67 (5): 822-9.

Haas, D, O Shebl, A Shamiyeh, and P Oppelt. 2013. The rasrm score and the enzian
classification for endometriosis: Their strengths and weaknesses. Acta Obstet
Gynecol Scand 92 (1): 3-7.

Halme, J, MG Hammond, JF Hulka, SG Raj, and LM Talbert. 1984. Retrograde
menstruation in healthy women and in patients with endometriosis. Obstet
Gynecol 64 (2): 151-4.

Harirchian, P, I Gashaw, ST Lipskind, AG Braundmeier, JM Hastings, MR Olson, and
AT Fazleabas. 2012. Lesion kinetics in a non-human primate model of
endometriosis. Hum Reprod 27 (8): 2341-51.

Hatcher, RA. 2007. Contraceptive Technology. New York, N.Y.: Ardent Media, 193-209.

Heldring, N, A Pike, S Andersson, J Matthews, G Cheng, J Hartman, M Tujague, et al.
2007. Estrogen receptors: How do they signal and what are their targets. Physiol
Rev 87 (3): 905-31.

Helvacioglu, A, S Aksel, and RD Peterson. 1997. Endometriosis and autologous

48
lymphocyte activation by endometrial cells. Are lymphocytes or endometrial cell
defects responsible? J Reprod Med 42 (2): 71-5.
Hoffman, BL and JW Williams. 2011. Williams Gynecology. New York: McGraw-Hill
Medical, 225-243.

Hsieh, Y, C Chang, F Tsai, C Lin, and C Tsai. 2005. Estrogen receptor alpha dinucleotide
repeat and cytochrome p450c17alpha gene polymorphisms are associated with
susceptibility to endometriosis. Fertil Steril 83 (3): 567-72.

Igarashi, TM, KL Bruner-Tran, GR Yeaman, BA Lessey, DP Edwards, E Eisenberg, and
Kevin G Osteen. 2005. Reduced expression of progesterone receptor-b in the
endometrium of women with endometriosis and in cocultures of endometrial
cells exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. Fertil Steril 84 (1): 67-74.

Jones, CJ P, LG Nardo, P Litta, and AT Fazleabas. 2009. Ultrastructure of ectopic
peritoneal lesions from women with endometriosis, including observations on
the contribution of coelomic mesothelium. Reprod Sci 16 (1): 43-55.

Kaneda, N, C Nagata, M Kabuto, and H Shimizu. 1997. Fat and fiber intakes in relation
to serum estrogen concentration in premenopausal japanese women. Nutr Cancer
27 (3): 279-83.

Kim, JJ, T Kurita, and SE Bulun. 2013. Progesterone action in endometrial cancer,
endometriosis, uterine fibroids, and breast cancer. Endocr Rev 34 (1): 130-62.

Kim, SH, SR Kim, HJ Ihm, YS Oh, HD Chae, C Kim, and BM Kang. 2013. Regulation of
p21-activated kinase-4 by progesterone and tumor necrosis factor- α in human
endometrium and its increased expression in advanced-stage endometriosis. J
Clin Endocrinol Metab 98 (2): E238-48.

Kitawaki, J, H Obayashi, H Ishihara, H Koshiba, I Kusuki, N Kado, K Tsukamoto, G
Hasegawa, N Nakamura, and H Honjo. 2001. Oestrogen receptor-alpha gene
polymorphism is associated with endometriosis, adenomyosis and leiomyomata.
Hum Reprod 16 (1): 51-55.

Koninckx, PR, C Meuleman, S Demeyere, E Lesaffre, and FJ Cornillie. 1991. Suggestive
evidence that pelvic endometriosis is a progressive disease, whereas deeply
infiltrating endometriosis is associated with pelvic pain. Fertil Steril 55 (4): 759-65.

Koninckx, PR and D Martin. 1994. Treatment of deeply infiltrating endometriosis. Curr
Opin Obstet Gynecol 6 (3): 231-41.

Kumar, R, MN Zakharov, SH Khan, R Miki, H Jang, G Toraldo, R Singh, S Bhasin, and
R Jasuja. 2011. The dynamic structure of the estrogen receptor. J Amino Acids
2011: 812540.

49

Kyama, CM, L Overbergh, S Debrock, D Valckx, SV Perre, C Meuleman, A Mihalyi, JM
Mwenda, C Mathieu, and TM D'Hooghe. 2006. Increased peritoneal and
endometrial gene expression of biologically relevant cytokines and growth
factors during the menstrual phase in women with endometriosis. Fertil Steril 85
(6): 1667-75.

Langoi, D, ME Pavone, B Gurates, D Chai, A Fazleabas, and SE Bulun. 2012. Aromatase
inhibitor treatment limits progression of peritoneal endometriosis in baboons.
Fertil Steril doi: 10.1016 / j.fertnstert. 2012.11.021.

Laschke, MW, A Elitzsch, C Scheuer, B Vollmar, and MD Menger. 2007. Selective
cyclooxygenase-2 inhibition induces regression of autologous endometrial grafts by
down-regulation of vascular endothelial growth factor-mediated angiogenesis
and stimulation of caspase-3-dependent apoptosis. Fertil Steril 87 (1): 163-71.

Laschke, MW, A Elitzsch, B Vollmar, P Vajkoczy, and MD Menger. 2006. Combined
inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor
and platelet-derived growth factor, but not inhibition of VEGF alone, effectively
suppresses angiogenesis and vessel maturation in endometriotic lesions. Hum
Reprod 21 (1): 262-8.

Lee, KS, DW Baek, KH Kim, BS Shin, DH Lee, JW Kim, YS Hong, YS Bae, and JY Kwak.
2005. IL-10-dependent down-regulation of MHC class II expression level on
monocytes by peritoneal fluid from endometriosis patients. Int Immunopharmacol
5 (12): 1699-712.

Lee, S, J Kim, B Jang, S Hur, U Jung, K Kil, B Na, et al. 2010. Fluctuation of peripheral
blood T, B, and NK cells during a menstrual cycle of normal healthy women. J
Immunol 185 (1): 756-62.

Lee, TC and HC Ho. 2011. Effects of prostaglandin E2 and vascular endothelial growth
factor on sperm might lead to endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 95
(1): 360-2.

Lehninger, AL, DL Nelson, and MM Cox. 2008. Lehninger Principles of Biochemistry. New
York: W.H. Freeman, 800.

De Leon, FD, R Vijayakumar, CV Rao, and M Yussman. 1988. Prostaglandin F2 alpha
and E2 release by peritoneum with and without endometriosis. Int J Fertil 33 (1):
48-51.

Li, Z, J Lang, J Leng, and D Liu. 2005. [Increased levels of prostaglandin E2 and bcl-2 in
peritoneal fluid and serum of patients with endometriosis]. Zhonghua Fu Chan Ke
Za Zhi 40 (9): 598-600.

50

Lodish, HF. 2008. Molecular Cell Biology. New York: W.H. Freeman, 397, 889-890.
Macer, ML and HS Taylor. 2012. Endometriosis and infertility: A review of the
pathogenesis and treatment of endometriosis-associated infertility. Obstet Gynecol
Clin North Am 39 (4): 535-49.

Maia, HJ and J Casoy. 2008. Non-contraceptive health benefits of oral contraceptives.
Eur J Contracept Reprod Health Care 13 (1): 17-24.

McLaren, J, A Prentice, DS Charnock-Jones, and SK Smith. 1996. Vascular endothelial
growth factor (VEGF) concentrations are elevated in peritoneal fluid of women
with endometriosis. Hum Reprod 11 (1): 220-3.

Merrill, JA. 1968. Spontaneous endometriosis in the kenya baboon (papio doguera). Am
J Obstet Gynecol 101 (4): 569-70.

Metzger, DA, CA Szpak, and AF Haney. 1993. Histologic features associated with
hormonal responsiveness of ectopic endometrium. Fertil Steril 59 (1): 83-8.

Meyer, R. 1919. Uber den staude der frage der adenomyosites adenomyoma in
allgemeinen und adenomyometritis sarcomastosa. Zentralb Gynakol 36:745.

Möller, B, C Rasmussen, B Lindblom, and M Olovsson. 2001. Expression of the
angiogenic growth factors VEGF, FGF-2, EGF and their receptors in normal
human endometrium during the menstrual cycle. Mol Hum Reprod 7 (1): 65-72.

Nasir, L Bope and ET Bope. 2004. Management of pelvic pain from dysmenorrhea or
endometriosis. J Am Board Fam Pract 17 Suppl:S43-7.
Northern, AL, SM Rutter, and CM Peterson. 1994. Cyclic changes in the concentrations
of peripheral blood immune cells during the normal menstrual cycle. Proc Soc
Exp Biol Med 207 (1): 81-8.

Odukoya, OA, A Bansal, AP Wilson, AP Weetman, and ID Cooke. 1995. Serum-soluble
CD23 in patients with endometriosis and the effect of treatment with danazol
and leuprolide acetate depot injection. Hum Reprod 10 (4): 942-6.

Oosterlynck, DJ, FJ Cornillie, M Waer, M Vandeputte, and PR Koninckx. 1991. Women
with endometriosis show a defect in natural killer activity resulting in a
decreased cytotoxicity to autologous endometrium. Fertil Steril 56 (1): 45-51.

Osteen, KG, KL Bruner-Tran, NR Keller, and E Eisenberg. 2002. Progesterone-mediated
endometrial maturation limits matrix metalloproteinase (MMP) expression in an
inflammatory-like environment: A regulatory system altered in endometriosis.
Ann N Y Acad Sci 955:37-47; discussion 86-8, 396-406.

51

Osuga, Y, K Koga, Y Hirota, T Hirata, O Yoshino, and Y Taketani. 2011. Lymphocytes in
endometriosis. Am J Reprod Immunol 65 (1): 1-10.

Ota, H, S Igarashi, M Sasaki, and T Tanaka. 2001. Distribution of cyclooxygenase-2 in
eutopic and ectopic endometrium in endometriosis and adenomyosis. Hum
Reprod 16 (3): 561-6.

Parazzini, F, P Viganò, M Candiani, and L Fedele. 2013. Diet and endometriosis risk: A
literature review. Reprod Biomed Online doi:10.1016/j.rbmo.2012.12.011.
Júnior, CL, JT Arruda, CT Silva, and K Moura. 2009. Analysis of p53 codon 72 gene
polymorphism in brazilian patients with endometriosis. Genet Mol Res 8 (2): 494-
9.

"Revised American Fertility Society Classification of Endometriosis: 1985." Revised
American Fertility Society Classification of Endometriosis: 1985. Fertil Steril 43
(3): 351-2.

Rier, S and WG Foster. 2002. Environmental dioxins and endometriosis. Toxicol Sci 70
(2): 161-70.

Rock, J A. 1995. The revised american fertility society classification of endometriosis:
Reproducibility of scoring. ZOLADEX endometriosis study group. Fertil Steril 63
(5): 1108-10.

Ross, MH and W Pawlina. 2011. Histology : A Text and Atlas : With Correlated Cell and
Molecular Biology. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins
Health, 268-300, 440-474, 830-870.

Sacco, K, M Portelli, J Pollacco, P Schembri-Wismayer, and J Calleja-Agius. 2012. The
role of prostaglandin E2 in endometriosis. Gynecol Endocrinol 28 (2): 134-8.
Sampson, JA. 1927. Metastatic or embolic endometriosis, due to the menstrual
dissemination of endometrial tissue into the venous circulation. Am J Pathol 3 (2):
93-110.43.

Sato, H, NC Nogueira- de-Souza, P D'Amora, I Silva, M Girão, and E Schor. 2008. Intron
1 and exon 1 alpha estrogen receptor gene polymorphisms in women with
endometriosis. Fertil Steril 90 (6): 2086-90.

Selam, B, UA Kayisli, GE Akbas, M Basar, and A Arici. 2006. Regulation of FAS ligand
expression by chemokine ligand 2 in human endometrial cells. Biol Reprod 75 (2):
203-9.

Selam, B, UA Kayisli, JA Garcia-Velasco, GE Akbas, and A Arici. 2002. Regulation of fas
ligand expression by IL-8 in human endometrium. J Clin Endocrinol Metab 87 (8):

52
3921-7.

Senapati, S and K Barnhart. 2011. Managing endometriosis-associated infertility. Clin
Obstet Gynecol 54 (4): 720-6.

Shifren, JL, JF Tseng, CJ Zaloudek, IP Ryan, YG Meng, N Ferrara, RB Jaffe, and RN
Taylor. 1996. Ovarian steroid regulation of vascular endothelial growth factor in
the human endometrium: Implications for angiogenesis during the menstrual
cycle and in the pathogenesis of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 81 (8):
3112-8.

Shweiki, D, A Itin, G Neufeld, H Gitay-Goren, and E Keshet. 1993. Patterns of
expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptors in
mice suggest a role in hormonally regulated angiogenesis. J Clin Invest 91 (5):
2235-43.

Silva, R, IR Costa, BM Bordin, CT Silva, SR Souza, CL Júnior, AB Frare, and K Moura.
2011. RsaI polymorphism of the erȕ gene in women with endometriosis. Genet
Mol Res 10 (1): 465-70.

Somigliana, E, P Vigano', F Parazzini, S Stoppelli, E Giambattista, and P Vercellini. 2006.
Association between endometriosis and cancer: A comprehensive review and a
critical analysis of clinical and epidemiological evidence. Gynecol Oncol 101 (2):
331-41.

Stevens, VC. 1997. Some reproductive studies in the baboon. Hum Reprod Update 3 (6):
533-40.

Surrey, ES and J Halme. 1991. Effect of platelet-derived growth factor on endometrial
stromal cell proliferation in vitro: A model for endometriosis? Fertil Steril 56 (4):
672-9.

Takayama, K, K Zeitoun, RT Gunby, H Sasano, BR Carr, and SE Bulun. 1998. Treatment
of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor. Fertil Steril
69 (4): 709-13.

Taylor, RN, IP Ryan, ES Moore, D Hornung, JL Shifren, and JF Tseng. 1997.
Angiogenesis and macrophage activation in endometriosis. Ann N Y Acad Sci
828:194-207.

Tilly, JL, H Billig, KI Kowalski, and AJ Hsueh. 1992. Epidermal growth factor and basic
fibroblast growth factor suppress the spontaneous onset of apoptosis in cultured
rat ovarian granulosa cells and follicles by a tyrosine kinase-dependent
mechanism. Mol Endocrinol 6 (11): 1942-50.

Tirado-González, I, G Barrientos, N Tariverdian, PC Arck, MG García, BF Klapp, and

53
SM Blois. 2010. Endometriosis research: Animal models for the study of a
complex disease. J Reprod Immunol 86 (2): 141-7.
Vegeto, E, MG Cocciolo, F Raspagliesi, A Piffanelli, R Fontanelli, and A Maggi. 1990.
Regulation of progesterone receptor gene expression. Cancer Res 50 (17): 5291-5.

Vercellini, P, MP Frattaruolo, E Somigliana, GL Jones, D Consonni, D Alberico, and L
Fedele. 2013. Surgical versus low-dose progestin treatment for endometriosisassociated
severe deep dyspareunia II: Effect on sexual functioning,
psychological status and health-related quality of life. Hum Reprod
doi:10.1093/humrep/det041.

Viganò, P, P Vercellini, AM Di Blasio, A Colombo, GB Candiani, and M Vignali. 1991.
Deficient antiendometrium lymphocyte-mediated cytotoxicity in patients with
endometriosis. Fertil Steril 56 (5): 894-9.

Vinatier, D, G Orazi, M Cosson, and P Dufour. 2001. Theories of endometriosis. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol 96 (1): 21-34.

Voet, D and JG Voet. 2011. Biochemistry. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 1357, 1502.
White, SS and LS Birnbaum. 2009. An overview of the effects of dioxins and dioxin-like
compounds on vertebrates, as documented in human and ecological
epidemiology. J Environ Sci Health C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 27 (4): 197-
211.

Xu, H, T Zhang, G Man, KE May, CM Becker, TN Davis, AL Kung, et al. 2013. Vascular
endothelial growth factor C is increased in endometrium and promotes
endothelial functions, vascular permeability and angiogenesis and growth of
endometriosis. Angiogenesis doi:10.1007/s10456-013-9333-1.

Yavuz, E, M Oktem, I Esinler, SA Toru, and HB Zeyneloglu. 2007. Genistein causes
regression of endometriotic implants in the rat model. Fertil Steril 88 (4 Suppl):
1129-34.

Young, B, JS Lowe, PR Wheater, JW Heath, and A Stevens. 2000. Wheater's Functional
Histology : A Text and Colour Atlas. Edinburgh: Churchill Livingstone, 351-356.

Yu, J, Y Wang, WH Zhou, L Wang, YY He, and DJ Li. 2008. Combination of estrogen
and dioxin is involved in the pathogenesis of endometriosis by promoting
chemokine secretion and invasion of endometrial stromal cells. Hum Reprod 23
(7): 1614-26.

Zamah, NM, MG Dodson, LC Stephens, VC Buttram, PK Besch, and RH Kaufman. 1984.
Transplantation of normal and ectopic human endometrial tissue into athymic
nude mice. Am J Obstet Gynecol 149 (6): 591-7.

Zhang, Q, Q Shen, J Celestino, MR Milam, SN Westin, RA Lacour, LA Meyer, et al. 2009.

54
Enhanced estrogen-induced proliferation in obese rat endometrium. Am J Obstet
Gynecol 200 (2): 186.e1-8.

Zhou, H and Y Zhang. 2005. Regulation of in vitro growth of preantral follicles by
growth factors in goats. Domest Anim Endocrinol 28 (3): 235-42.