CAROL DAVILA – BUCUREȘTI, FACULTATEA DE MEDICINĂ [309691]

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE

„CAROL DAVILA” – BUCUREȘTI, FACULTATEA DE MEDICINĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

ASPECTE TERAPEUTICE ÎN ORBITOPATIA GRAVES

Coordonator științific:

Prof. Univ. Dr. Poiană Cătălina

Îndrumător:

Conf. Dr. Diana Loreta Păun

Absolvent: [anonimizat]

2019

INTRODUCERE

Boala Graves este o afecțiune autoimună complexă a glandei tiroide caracterizată prin producție excesivă de hormoni tiroidieni (tirotoxicoză cu hipertiroidism sau gușă difuză toxică), exoftalmie bilaterală (protruzia globilor oculari), mixedem pretibial (dermopatie infiltrativă) și acropatie. Boala a [anonimizat] 1835, descriere precedată de către Caleb Hillier Parry în 1925 și de către Giuseppe Flajani în 1805. Ulterior boala a fost descrisă de către von Carl A. Basedow în 1840 care a insistat pe semnul distinctiv al bolii și anume modificările oculare și exoftalmia.

În secolul 20 s-[anonimizat]-Basedow cât și în privința tratamentului medical și chirurgical.

[anonimizat], [anonimizat] a [anonimizat], determină apariția modificărilor autoimune.

Orbitopatia Graves poate precede sau urma tireotoxicozei la intervale variabile de timp. Afectarea poate fi atât bilaterală cât și unilaterală (mai rar). [anonimizat].

[anonimizat], iar rezultatele obținute fiind timid incluse în consensurile științifice. Astfel s-a [anonimizat] o incidență redusă a proptozei și a [anonimizat]. [anonimizat] a pleoapei, dar și prezența unor caracteristici genetice și autoimune particulare.

Conduita diagnostică și terapeutică actuală în orbitopatia Graves în Europa are la bază rezultatele obținute în urma studiului EUGOGO (Bartalena, 2008) cât și ghidul ATA/AACE (2011) care a inclus deja aspectele etnice în evaluarea severității bolii. [anonimizat] 2 consensuri enunțate anterior cu infrastructura locală.

Mi-[anonimizat] (studiu randomizat / consens / ghid) în dorința de a identifica principalele diferențe și asemănări din perspectiva etiopatogeniei și managementului bolii.

[anonimizat] a pacienților cu orbitopatie Graves mai ales în cazurile selectate ca neresposive/rezistente. [anonimizat] – [anonimizat]-Basedow, boală oculară tiroidiană. La mai puțin de 5% dintre aceștia afectarea oculară este severă, mergând până la desfigurare și afectarea serioasă a calității vieții pacientului, cu risc de pierdere a vederii.

Dintre factorii de risc modificabili, cel mai important, mai ales în Estul Europei și implicit la noi în țară, pare a fi expunerea la fumat care, suprapusă pe un teren genetic favorizant, determină apariția modificărilor autoimune. Orbitopatia Graves poate precede sau urma tireotoxicozei la intervale variabile de timp. Afectarea poate fi atât bilaterală cât și unilaterală (mai rar). Conduita terapeutică personalizată este stabilită în funcție de severitatea orbitopatiei, care la rândul ei este exprimată în funcție de deficitul funcțional sau cosmetic.

Am evaluat efectele terapeutice ale terapiei clasice corticoterapia sistemică orală sau intravenoasă, radioterapia orbitară, chirurgia reconstructivă orbitară (la cazuri limitate), dar și conduite terapeutice actuale prezente în opțiunile terapeutic ale endocrinologilor în ultimii 10 ani. Acestea ar fi tratamentul imunosupresiv, realizat cu ajutorul ciclosporinei, azatioprinei și, mai nou, cu ajutorul rituximab-ului. Alături de aceste tratamente am urmărit eficiența tratamentului cu antioxidanți cel mai folosit fiind seleniul dar și pentoxifilina. De remarcat efectul potențial benefic al tratamentului cu statine cât și cu biguanide pentru prevenția apariției sau/și evoluției, progresiei orbitopatiei Graves.

În final, o conduită profilactic – preventivă reprezintă o strategie de urmat în cazul pacienților cu boala Basedow – Graves.

CAPITOLUL 1

Anatomia regiunii orbitale

Orbitele reprezintă perechea de cavități osoase simetrice, de formă piramidală cu axul lung îndreptat înapoi și medial, direcționat la aproximativ 23o față de planul sagital. Ele adăpostesc segmentul periferic al analizorului vizual, alcătuit din globul ocular cu anexele sale de mișcare și de protecție, precum și vasele și nervii acestora.

Figura 1. Secțiune orizontală prin baza craniului (Netter).

1. ANATOMIA ORBITEI:

A. ORBITA OSOASĂ reprezintă o structura de protecție cu o deosebită importanță clinică prin raporturile cu structurile adiacente, la constituirea ei participând șapte oase: frontal, etmoid, lacrimal, sfenoid, maxilar, palatin si zigomatic [1].

Orbita osoasă reprezintă o cavitate de formă piramidală cu baza în planul anterior și vârful posterior, cu volum de aproximativ 30 cmc. Marginea orbitei este constituită superior de către osul frontal, marginea laterală este formată de procese ale oaselor frontal și zigomatic, marginea inferioară este alcătuită din osul zigomatic și maxilar iar marginea medială este compusă din procese ale oaselor maxilar si frontal. Astfel schematizată, prezintă patru pereți:

a). Peretele superior este majoritar alcătuit din platoul orbitar al osului frontal care separă cavitatea orbitară de fosa craniană anterioară și lobul frontal de emisferele cerebrale.

b). Peretele medial (situat în planul sagital) este format, din planul posterior privit, de procesul frontal al maxilarului, osul lacrimal, platoul medial al etmoidului care separă orbita de sinusurile etmoidale (constituite din celulele pline cu aer etmoidale) denumită lamina papiraceea și corpul osului sfenoid. Găurile etmoidale anterioare și posterioare transmit structurile neurovasculare de la orbită spre cavitatea nazală și sinusurile paranazale. Anterior în osul lacrimal, fosa sacului lacrimal se continuă ca și canalul nasolacrimal, care conține ductul nasolacrimal și se deschide în meatul nasal inferior.

c). Peretele lateral (formează un unghi de aproximativ 45˚ cu planul sagital) este în mare parte format din osul zigomatic și aripa mare a osului sfenoid.

d). Peretele inferior, planșeul orbital, este alcătuit din osul maxilar și o mică parte din osul palatin. Acest perete traversat de șanțul infraorbitar, care conține ramura infraorbitară a nervului maxilar. Podeaua orbitei constituie si acoperișul sinusului maxilar [2].

Aspectul anterior al cavitații orbitare stângi – Diagrama celor 7 structuri osoase ce contribuie la formarea orbitei osoase și deschiderea spre cavitatea orbitară. Adaptat după Lang, Ophthalmology, 2000 Thieme, pag 406.

Comunicările cavității orbitare:

Deschiderea orbitară: localizată anterior; expune aproape o șesime din globul ocular, restul fiind protejat de pereții cavității orbitare

Șanțul supraorbitar: este situat în porțiunea superioară a marginii orbitare. Prin el ajunge nervul supraorbitar și vasele adiacente

Șanțul si canalul supraorbitar: situate pe podeaua orbitei, în platoul orbitar al osului maxilar; prin acestea pătrunde nervul infraorbital, o continuare a nervului maxilar, și vase sanguine adiacente.

Canalul nasolacrimal: localizat anterior pe peretele medial; comunică cu meatul nasal inferior. Mai poartă și denumirea de ductul nasolacrimal.

Fisura orbitală inferioară: localizată posterior între maxilar și aripa mare a sfenoidului; are comunicare cu fosa pterigopalatină. Prin ea pătrunde nervul maxilar și ramura sa zigomatică, vena oftalmică inferioară și ramuri nervoase simpatice.

Fisura orbitală superioară: localizată posterior între aripa mare și cea mică a sfenoidului; are comunicare cu fosa craniană mijlocie. Prin aceasta trec nervul lacrimal, nervul frontal, nervul trohlear, nervul oculomotor (ramurile superioară și inferioară), nervul abducens, nervul nasociliar și vena oftalmică superioară.

Canalul optic: localizat posterior în aripa mică a sfenoidului; are comunicare cu fosa craniană mijlocie; prin el ajung nervul optic și artera oftalmică.

Orbita este căptușită de fascia orbitală constituită din periostul oaselor ce formează pereții cavității orbitale. Este aderentă acestora și se continuă la marginea fisurii orbitale inferioare cu periostul exobazei, iar la cele ale fisurii orbitale superioare și canalului optic cu stratul extern al durei mater cerebrale. Mușchiul Müller, sau mușchiul orbital este constituit dintr-un țesut muscular neted subțire ce face punți la nivelul fisurii orbitale inferioare. Este sub coordonare simpatică iar funcția sa încă nu e complet elucidată [3].

Vascularizația arterială a cavității orbitale este asigurată prin artera oftalmică, ramură a carotidei interne. Aceasta comunică prin arterele supraorbitale și supratrohleare cu artera unghiulară, ram al arterei carotide externe.

Drenajul venos al cavității orbitale se realizează prin vena oftalmică inferioară ce se varsă în plexul pterigoid; prin vena oftalmică superioară ce se varsă în sinusul cavernos și prin vena unghiului care se varsă în vena facială.

B. SEGMENTUL PERIFERIC AL ANALIZATORULUI VIZUAL

B.1. GLOBUL OCULAR – STRUCTURĂ

Globul ocular prezintă un perete și un conținut. Peretele globului ocular este alcătuit din trei membrane sau tunici concentrice:

1). Tunica externă – fibroasă, formată din sclerotică, opacă, localizată posterior și cornee, transparentă, localizată anterior.

a). Sclerotica – este predominant acelulară, dura și inextensibilă, alcătuită din fibre de colagen alb-sidefii, opace, ocupă aproximativ 5/6 din suprafața globului ocular care formează o rețea densă, cu o grosime maximă de 1 mm anterior, la nivelul limbului cornean, respectiv minimă de 0,3 mm, la ecuator, sub inserția mușchilor drepți. Natura relativ rigidă a sclerei are rol de protecție mecanică a globului ocular precum și în menținerea presiunii intraoculare. Sclerei i se descriu 3 componente: episclera sau fața externă, stroma și lamina fusca. Partea cea mai superficială, episclera, este localizată între capsula fibroasă (Tenon) ce căptușește globul ocular, pe care se inseră mușchii drepți și oblici și stroma sclerală subiacentă cu care fuzionează; histologic este compusă din fibre de colagen și fibroblaști situați într-o matrice colagenică; ocazional pot fi prezente melanocite și leucocite. Cea mai voluminoasă componentă a sclerei este reprezentată de stromă, constituită din benzi de colagen, ocazional fibre elastice și fibroblaști. Deși este slab vascularizată, se descriu la nivelul ei artera anterioară ciliară ce perforează sclera lângă locul de inserție al mușchiului drept, precum și canale venoase de drenaj pentru iris, corp ciliar și coroida ce părăsesc sclera la câțiva mm posterior de ecuator. Fața internă, cea mai profundă a sclerei se numește lamina fusca și reprezintă o regiune de tranziție între scleră și coroida subiacentă. Este concavă, brună și rugoasă, fiind traversată de nervii ciliari și arterele ciliare lungi posterioare. Componentele scleroticii se unesc la nivelul pintenului scleral, unde se inseră tendonul mușchiului ciliar. Marginea anterioară prezintă, la limita dintre sclerotică și cornee, un șanț (șanțul scleral), a cărui bordură anterioară este mai dezvoltată, formând septul scleral. Pe fața posterioară acesta prezintă pintenul scleral, sub care este săpat în profunzimea sclerei canalul Schlemm, loc de drenaj al umorilor în venele ochiului. Marginea posterioară limitează orificiul de ieșire al nervului optic. La acest nivel sclerotica este pătrunsă de filetele nervului optic și poartă denumirea de lama ciuruită a sclerei (lamina cribrosa). Adiacent acesteia se afla orificii pentru arterele ciliare posterioare scurte și lungi precum și nervii ciliari [4].

b). Corneea transparentă ocupă o șesime din suprafața anterioară a tunicii externe a globului ocular și are rolul de a reflecta razele de lumină, reprezentând fereastra ochiului ce face posibilă vederea. Având 43 de dioptrii, constituie cel mai important mediu de refracție al ochiului. Raza de curbură a corneei este mai mică decât raza de curbură a sclerei, ceea ce permite limbului cornean sa facă joncțiunea dintre cele 2 structuri. Corneea prezintă: fața anterioară – de formă eliptică, cu diametrul transversal mai mare decât diametrul vertical. Extremitatea anterioară a corneei cea mai bombată se numește domul corneean. Fața posterioară – este circulară și are un diametru mai mare decât al feței anterioare. Limbul sclero-corneean – reprezintă o zonă cu structură particulară prin care corneea, sclera și tunica musculo-vasculară se unesc la periferia corneei. Structura corneei cuprinde următoarele straturi dinspre anterior spre posterior: stratul epitelial anterior, lama elastică anterioară Bowmann, țesutul propriu al corneei sau stroma, lama elastică posterioară Descemet și stratul endotelial posterior (endoteliul camerei anterioare). Embriologic corneea si sclera sunt formate în timpul lunii a doua de dezvoltare, epiteliul fiind derivat din ectoderm iar straturile corneene profunde din mezenchim [4].

Corneea este străbătută de ramuri amielinice ale nervilor ciliari, dar nu prezintă vase de sânge. Nutriția corneei (cu glucoză și aminoacizi) se realizează prin difuzie de la capilarele de pe margine, de la umoarea apoasă precum și de la stratul lacrimal. Inervația senzitivă a corneei este amplă, în scop de protecție (prin reflexul cornean de închidere) și se realizează în principal prin ramurile diviziunii oftalmice ale nervului trigemen [3].

2). Tunica mijlocie musculo-vasculară – numită uvee, este formată din coroidă, corp ciliar și iris, localizată între scleră și retină.

a). Coroida reprezintă tunica medie a globului ocular, căptușește la interior tunica fibroasă de care aderă prin membrana Bruch și este abundent vascularizată, delimitându-se un strat al vaselor mari și un strat al capilarelor. Fluxul sanguin de la nivelul coroidei este cel mai mare flux de la nivelul întregului organism. Se divide într-o porțiune posterioară (coroida propriu-zisă), care se situează până la ecuatorul globului ocular și o porțiune anterioară, mai groasă (zona ciliară – corpul ciliar); aceste două segmente ale coroidei sunt separate printr-o linie festonată (ora serrata). Coroidei propriu-zise i se descriu: fața externă – convexă, se întinde pe toată suprafața sclerei, cu care se solidarizată prin vase, nervi ciliari și țesut conjunctiv lax (lamina fusca), fața internă – concavă, ce vine în raport cu retina pe care se mulează, fără să adere. Comunicările anatomice ale coroidei se fac prin orificiul posterior – locul de trecere al nervul optic, care întrerupe stratul coroidian pentru a forma canalul nervului optic, participând la formarea planului anterior al lamei ciuruite si prin orificiul anterior – situat înaintea ecuatorului globului ocular, demarcat de ora serrata.

Structura histologică a coroidei cuprinde patru straturi: stratul pigmentar extern (lamina fusca), stratul vaselor mari (lamina vasculosa) cu un plan profund format de arterele ciliare posterioare scurte și un plan superficial format din venele vorticoase, stratul (lamina) coriocapilar și membrana bazală Bruch [4]. b). Corpul ciliar reprezintă segmentul mijlociu al tractului uveal, se continuă posterior cu coroida și anterior se întinde în spatele marginii periferice a irisului. Este constituit din inelul ciliar, procese ciliare și mușchiul ciliar. Inelul ciliar este porțiunea posterioară a corpului ciliar și prezintă pe suprafața sa striații ciliare. Procesele ciliare sunt dispuse radial către suprafața posterioară de care sunt conectate prin ligamentul suspensor al lentilei. Mușchiul ciliar este compus din fibre musculare netede meridiane și circulare ce se ancorează de joncțiunea coroido-sclerală. Inervația mușchiului ciliar se face prin fibre parasimpatice ale nervului oculomotor [5].

c). Irisul este o diafragmă circulară, subțire, pigmentată, ce prezintă o apertură centrală, pupila, suspendată în umoarea apoasă între cornee (cu care formează camera anterioara) și cristalin (cu care delimitează camera posterioară), reprezentând segmentul cel mai anterior al tunicii vasculare a ochiului. În structura irisului se disting două straturi: unul anterior stromal, de origine mezodermică și altul posterior, de natura epitelială, pigmentat, derivat din ectoderm. Stratul posterior este opac și are rol de protecție față de lumina incidentală. Configurația exterioară prezintă fața anterioară – convexă și diferit colorată la fiecare individ, fiind traversată de striații radiale și fața posterioară – ușor concavă, de culoare neagră la toți indivizii, cu excepția albinoșilor; în partea centrală intră în contact cu cristalinul. Circumferința mare – are raport cu zona ciliară și cu linia de joncțiune a scleroticii cu corneea (linia sclero-corneeană), iar circumferința mică – denumită și margine pupilară, circumscrie un orificiu rotund – pupila. Sfincterul pupilar este un mănunchi de fibre musculare netede cu dispoziție circulară, ce se afla sub inervație parasimpatică, având rolul de a contracta pupila [6]. Histologic, la nivelul irisului se disting cinci straturi: epitelial anterior – constituit dintr-un singur strat de celule acrome, membrana bazală anterioară, stroma irisului (formată din fibre musculare netede circulare și radiale, vase și nervi), membrana bazală posterioară (stratul Henle) și stratul epitelial posterior format din celule pigmentare, dispuse în dublu strat pe fața posterioară a irisului [4].

3). Tunica internă nervoasă a ochiului (retina)

Retina este constituită dintr-un strat extern, pigmentat și un strat intern, nervos. Suprafața externă intră în raport cu coroida iar cea internă cu corpul vitros, căptușind interiorul globului ocular de la papilă până la nivelul orificiului pupilar. Trei sferturi posterioare ale retinei au rol receptor. Marginea anterioară a retinei formează un inel, ora serrata, nivelul până la care se întinde țesutul nervos. Porțiunea anterioară a retinei nu prezintă receptori, fiind alcătuită predominant din celule pigmentare; la acest nivel acoperă procesele ciliare și fața posterioară a irisului [7].

Fund de ochi vizualizat după enucleere prin fixare cu glutaraldehidă. Imagine preluată după K Weng Sehu Tennent, William R Leedin. Ophtalmic Pathology, an ilustrated guide. 2005, Blackwell Publishing Ltd. Capitol 10, pag 204.

Retina prezintă două regiuni speciale morfologic și fiziologic:

*Macula lutea (pata galbenă ) ocupă polul posterior al ochiului si reprezintă porțiunea retinei unde se produce vederea de cea mai înaltă rezoluție; este centrată de o zonă deprimată, fovea centralis.

* Discul nervului optic (pata oarbă) – nervul optic părăsește retina la aproximativ 3 mm de partea medială a maculei lutea, prin discul optic. Acesta este ușor deprimat în aria sa centrală, unde este perforat de către artera centrală a retinei. La nivelul discului optic este o absența completă de celule fotoreceptoare, fiind astfel insensibil la stimuli luminoși. La examinarea oftalmoscopică discul optic are o culoare roz însă mult mai palidă comparativ cu ariile adiacente ale retinei [8].

Inervația senzitivă a sclerei, corneei, coroidei și irisului este asigurată de fibre cu originea în nucleii senzitivi ai trigemenului din bulb și punte, pe calea: nerv oftalmic – nerv nazociliar – nervi ciliari lungi.

Conținutul globului ocular este reprezentat de mediul de refracție, umoarea apoasă, corpul vitros și cristalinul.

Umoarea apoasă – este un fluid clar ce ocupa camerele anterioara și posterioară ale globului ocular. Se consideră că este rezultatul secreției proceselor ciliare, unde intră în camera posterioară. Ulterior trece în camera anterioara prin pupilă și este apoi drenat prin unghiul iridocorneal în canalul lui Schlemm. Obstrucția sistemului de drenaj duce la creșterea presiunii intraoculare, glaucom. Funcția acestei structuri este de a susține pereții globului ocular prin presiunea internă pe care o exercită, menținând astfel forma lor sferică. De asemenea hrănește și îndepărtează produșii de metabolism de la nivelul corneei și cristalinului, cele 2 structuri fiind lipsite de vascularizație proprie [9].

Cristalinul este o structură transparentă cu aspect de lentilă biconvexă, situată posterior față de pupilă, între umoarea apoasă (care umple camerele ochiului) și corpul vitros, având diametrul de 9-10 mm și grosimea de 5 mm. Lentila este constituită dintr-o capsulă elastică ce anvelopează cristalinul, un epiteliu cubic ce se găsește doar pe partea anterioară a cristalinului precum și fibre ale cristalinului formate din epiteliul cuboidal de la ecuatorul lentilei. Cristalinul este menținut în echilibru de un sistem de fibre elastice, numit zonula ciliară Zinn ( ligamentul suspensor al cristalinului), care se inseră pe zona ecuatorială a cristalinului și pe partea posterioară a corpului ciliar [10].

Aspectul microscopic al cristalinului adult. Preluat din American Academy of Ophtalmology, The Eye MD association, Ophtalmic Pathology and Intraoculary Tumors, Section 4, 2011, Capitolul 9, pagina 120.

Corpul vitros este o structură transparentă de consistență gelatinoasă, care umple tot spațiul cuprins între retină și fața posterioară a cristalinului. Acest spațiu se numește camera vitroasă (camera postremă). Volumul vitros constituie șase zecimi din volumul globului ocular. Corpul vitros aderă intim la ora serrata și la zona ciliară, care îl continuă, fiind compus din două părți: membrana hialoidă la periferie și umoarea sticloasă sau vitroasă – conținutul corpului vitros, alcătuit dintr-o substanță coloidă cu rare celule migratoare, cu un conținut de apă de 98.6%. Din punct de vedere optic este omogen, iar funcțional i se atribuie un rol important în menținerea formei globului ocular, în formarea imaginii, în nutriție precum și de susținere a retinei și menținerii tonusului ocular [4].

Figura 2. Secțiune prin globul ocular (Netter).

Vascularizația arterială a globului ocular este asigurată de artera oftalmică, ram din artera carotidă internă. Artera oftalmică deservește patul vascular al globul ocular prin următoarele ramuri:

artera centrală a retinei reprezintă prima și cea mai mică ramură din artera oftalmică, pătrunzând în retină la nivelul papilei, unde se ramifică în 4-5 ramuri, care se capilarizează formând două rețele: una în stratul plexiform extern și una în stratul plexiform intern al retinei.

arterele ciliare sunt în număr de trei: artere ciliare posterioare lungi, artere ciliare posterioare scurte și artere ciliare anterioare.

Vascularizația venoasă a globului ocular. Drenajul venos al globului ocular este realizată prin:

vena oftalmică anterioară superioară – drenează regiunile superioare ale orbitei, pleoapelor și frunții, care se anastomozează cu

vena angulară, ramură a venei faciale

vena oftalmică inferioară – drenează regiunile inferioare ale orbitei si pleoapelor

venele vorticoase de la globul ocular care se anastomozează cu vena angulară și plexul pterigoid.

Venele oftalmice superioară și inferioară părăsesc orbita prin fisura orbitală superioară pentru a se vărsa separat sau printr-un trunchi comun în sinusul cavernos.

Vena centrală a retinei rezultă din confluența capilarelor desprinse din plexul plexiform extern și plexiform intern [11].

B.2. ANEXELE GLOBULUI OCULAR

Anexele globului ocular sunt reprezentate de orbită, pleoape, aparat lacrimal, conjunctivă și musculatura extrinsecă a globului ocular.

I. Orbitele sunt cavitățile osoase localizate de o parte și de alta a foselor nazale, între neuro- și viscero-craniu. Conțin: globul ocular și capsula Tenon, mușchii extrinseci al globului ocular si fasciile lor, muschiul orbitar Muller, corpul adipos al orbitei, nervii cranieni I, II, III, IV, Va, Vb, VI și cei vegetativi, vase de sânge și limfatice.

Figura 3. Secțiune orizontală prin baza craniului cu vizualizarea orbitei osoase și a globului ocular (Netter).

Figura 4. Inserțiile musculare, nervii și vasele de sânge care intră în orbită (Netter).

Nervul optic, artera oftalmică, diviziunile superioare și inferioare ale nervului oculomotor, nervul abducens și ramura nasociliară a nervului oftalmic intră în cavitatea orbitală prin inelul tendinos când părăsesc canalul și fisura orbitală superioară. Vena oftalmică și nervul trohlear, și ramurile frontală și lacrimală ale nervului oftalmic, trec pe deasupra inelului tendinos când trec prin fisura orbitală superioară.

Inervația orbitei

Nervii care inervează musculatura extraoculară:

Nervul oculomotor deservește toți mușchii extraoculari cu excepția mușchiului oblicului superior, de a cărui inervație se face responsabil nervul trohlear și a mușchiului drept lateral, care se află sub coordonarea nervului abducens [12].

a) Nervul oculomotor (III) Axonii nucleului oculomotor inervează cinci mușchi extraoculari astfel: prin diviziunea superioară inervează ridicătorul pleoapei și dreptul superior, iar prin diviziunea inferioară inervează drepții intern, extern, inferior și oblicul inferior. Axonii de la nivelul nucleului oculomotor accesor (Edinger-Westfal) contribuie prin componenta parasimpatică a nervului oculomotor. Neuronii parasimpatici preganglionari părăsesc neuronul oculomotor prin rădăcina parasimpatică (motorie) pentru a ajunge la ganglionul ciliar. Axonii postganglionari ai ganglionului ciliar au traseu prin nervii ciliari scurți către sfincterul irisului pentru contracție pupilară și către mușchiul ciliar pentru acomodare pentru vederea de aproape [13].

b) Nervul Trohlear (IV) Axonii au originea în nucleul trohlear și inervează mușchiul oblic superior, iar leziunile sale produc diplopie pe vedere în jos. Pacienții cu diplopie au de obicei dificultate și teamă la coborarea scărilor.

c) Nervul abducens (VI) Axonii își au originea în nucleul abducens și inervează dreptul lateral, iar lezarea sa produce strabismul lateral (privire în cruciș). Diplopia este minimă când privirea este îndreptată în direcția opusă leziunii.

2. Diviziunea oftalmică a nervului trigemen (V) furnizează ramuri senzitive pentru interiorul și vecinătatea orbitei:

a) Nervul lacrimal are traiect supralateral în interiorul orbitei și inervează porțiunea laterală a pleoapelor și conjunctiva. În porțiunea distală primește fibre parasimpatice postsimpatice secreto-motorii de la ganglionul pterigopalatin prin intermediul ramurii zigomatice a nervului maxilar.

b) Nervul frontal, cea mai voluminoasă ramură, se divide în două ramuri: nervul supraorbital are un traiect superior față de axa orbitei, trece prin incizura supraorbitală și inervează tegumentul pleoapei, fruntea, scalpul și nervul supratrohlear merge mai medial și inervează porțiunea centrală a frunții.

c) Nervul nasociliar are traiect supero-medial în interiorul orbitei și devine apoi nervul etmoidal anterior, iar printr-o rădăcină senzitivă (ramuri comunicante) face legătura cu ganglioniul ciliar. Fibrele senzitive merg de la nivelul corneei de-a lungul nervilor ciliari scurți, apoi pe calea nervului nasociliar prin această ramură comunicantă. Nervii ciliari lungi transmit deasemenea aferențe de la nivelul corneei direct de la globul ocular.

Nervul etmoidal posterior trece prin gaura etmoidală posterioară pentru a inerva mucoasa sinusurilor sfenoidal și etmoidal și o parte din mucoasa nazală. Nervul infratrohlear inervează conjunctiva medială și tegumentul porțiunii mediale a pleoapelor. Nervul etmoidal anterior este continuarea nervului nazociliar și trece prin gaura etmoidală anterioară și coboară prin osul etmoidal, având: ramura nazală internă inervează mucoasa sinusurilor frontal și etmoidal precum și porțiuni din mucoasa nazală, iar ramura nazală externă inervează pielea vârfului nasului și cea din jurul nărilor [13].

3. Nervii optici, sunt adevărate traiecte ale creierului și poartă cu sine foițele meningeale complete cu dura, arahnoida, spațiul subarahnoidal și piamater care sunt în continuitatea celor ale creierului. Nervii optici trec prin gaura optică alături de artera oftalmică, iar artera centrala a retinei, ramură a arterei oftalmice, are traseul chiar prin interiorul nervului optic [13].

4. Inervația vegetativă a orbitei:

a). Inervația simpatică. Neuronii preganglionari se găsesc în segmentele toracice superioare ale măduvei spinării, acești axoni părăsesc nervii spinali și intră în lanțul simpatic paravertebral prin ramurile comunicante albe, urcă apoi de-a lungul lanțului simpatic pentru a ajunge la nivelul ganglionului cervical superior. De aici neuronii postsinaptici intră în plexul carotid din adventicea carotidei interne; de la plexul carotid fibrele simpatice ajung la nivelul ochiului pe mai multe căi. Fibrele simpatice merg în continuare de-a lungul arterei carotide interne și apoi cu artera oftalmică și ramurile ei ciliare posterioare pentru a intra apoi la nivelul orbitei și globului ocular. În sinusul cavernos, fibrele simpatice se pot îndrepta spre nervul oftalmic și ramura sa nasociliară, apoi de-a lungul nervilor ciliari lungi, spre globul ocular sau, alternativ, de-a lungul ramului senzitiv (comunicant) a ganglionului ciliar și apoi cu nervii ciliari spre globul ocular. Lezarea lanțului simpatic produce apariția sindromului Horner, care cuprinde următoarele semne: mioza prin acțiunea parasimpaticului neechilibrată de cea a simpaticului (lezat), pseudoptoza datorată paraliziei mușchiului tarsal superior (al treilea Müller), o ușoară enoftalmie din cauza paraliziei mușchiului orbital (primul Müller) care traversează fisura orbitală inferioară, anhidroza și flushing prin diminuarea / pierderea efectului vasoconstrictor al nervilor simpatici.

b) Căile parasimpatice. Neuronii presimpatici din nucleul oculomotor accesor (Edinger- Westfal) urmează traseul nervului oculomor. Neuronii parasimpatici preganglionari părăsesc nervul oculomotor pe calea rădăcinii parasimpatice (motor), ajungând la ganglionul ciliar care este situat lateral de nervul optic, iar axonii postganglionari urmează nervii ciliari scurți, se îndreaptă spre sfincterul irisului și realizează constricția pupilară și spre mușchii care realizează acomodarea pentru vederea de aproape. Unele căi non-parasimpatice pot trece prin ganglionul ciliar pentru a avea acces prin, sau a veni de la nervii ciliari scurți. Neuronii simpatici de la artera oftalmică pot trece prin rădăcina simpatică și în continuare prin ganglionul ciliar pentru a ajunge la globul ocular prin nervii ciliari scurți. Fibrele senzitive de la cornee care merg de-a lungul nervilor ciliari scurți se continuă prin ganglionul ciliar pentru a ajunge la nervul nasociliar prin rădăcina senzitivă (ramus communicans) [14].

Vascularizația orbitei:

Artera oftalmică – ramură a arterei carotide interne; intră în orbită prin gaura optică, pe sub nervul optic și vascularizează arterial globul ocular prin artera centrală a retinei, de asemenea și prin ramurile ciliare anterioare și posterioare. În interiorul orbitei, șerpuiește în jurul feței mediale a nervului optic împreună cu nervul nasociliar, ramurile sale corespund ramurilor nervului oftalmic (Va): edmoidală, supratrohleară, supraorbitală, lacrimală, ciliară anterioară și posterioară.

Vena oftalmică – are două ramurri: vena oftalmică superioară, care drenează regiunile superioare ale orbitei, pleoapelor și frunții și vena oftalmică inferioară drenează regiunile inferioare ale orbitei, pleoapelor și de asemenea venele vorticoase de la globul ocular ce se anastomozează cu vena angulară și plexul pterigoid. Venele oftalmice superioară și inferioară părăsesc orbita prin fisura orbitală superioară pentru a se vărsa, separat sau printr-un trunchi comun, în sinusul cavernos.

II. Musculatura extraoculară

Cavitatea extraoculară conține șapte mușchi voluntari de origine somatică dintre care șase determină mișcările globului ocular.

Axele oculare. Globii oculari, suspendați în orbită printr-o capsulă fibroasă, sunt foarte mobili, mișcându-se în trei axe: ridicare și coborâre în jurul axei transversale și abducție și adducție în jurul axei verticale ce trece prin poli precum și rotație internă și rotație externă în jurul axei anteroposterioare ce trece prin pupilă.

Rotația internă este astfel constituită de rotirea medială a porțiunii superioare a ochiului spre linia mediană, iar rotația externă este rotația laterală a porțiunii superioare a ochiului în direcția opusă liniei mediane.

Figura 5. Vedere laterală dreaptă prin orbită și musculatura extraoculară (Netter).

Inelul tendinos (al lui Zinn) situat la nivelul apexului periorbitei dă naștere celor patru mușchi drepți, care diverg de la nivelul inelului tendinos pentru a se inseră pe sclera globului ocular, astfel:

– mușchiul drept superior se inseră pe fața antero-superioară a globului ocular și are rol în ridicarea globului ocular;

– mușchiul drept inferior se inseră pe fața antero-inferioară a globului ocular și în primul rând coboară globul ocular;

– mușchiul drept lateral se inseră pe fața antero-laterală a globului ocular și realizează în primul rând abducția globului ocular;

– mușchiul drept medial se inseră pe fața antero-medială a globului ocular și realizează în primul rând adducția globului ocular.

Cei doi mușchi oblici au origini și trasee diferite:

a) Mușchiul oblic superior are originea pe osul sfenoid superomedial de inelul tendinos având un traseu caracteristic: tendonul său trece prin trohleea fibroasă atașată de osul frontal la nivelul feței antero-superioare a marginii orbitale mediale. Apoi tendonul se îndreaptă posterior pentru a se insera în cadranul postero-lateral al feței superioare a globului ocular. Acest mușchi trage în sus porțiunea posterioară a globului ocular realizând coborârea ochiului.

b) Mușchiul oblic inferior își are originea la nivelul feței antero-inferioare a marginii orbitale mediale, se îndreaptă posterior pentru a se insera în cadranul postero-lateral al feței inferioare a globului ocular. Trage porțiunea posterioară a globului ocular în jos, determinând astfel ridicarea ochiului.

Mușchiul ridicător al pleoapei superioare – are originea superior de inelul tendinos, se inseră pe placa tarsală a pleoapei superioare și acționează trăgând de pleoapă în sus, când ochiul este ridicat [13].

III. Fascia bulbului ocular (capsula lui Tenon) formează o „șosetă” de țesut conjunctiv în care este suspendat globul ocular. Mușchii extraoculari trec prin capsula lui Tenon pentru a se insera pe scleră, iar tecile tendoanelor drepților lateral și medial sunt îngroșate și formează ligamentele piedici medial și lateral care împiedică acțiunea mușchilor opuși. Aceste condensări fasciale se continuă în jurul feței inferioare a globului ocular pentru a forma „un hamac” fascial care susține globul între marginile medială și laterală ale orbitei osoase [4].

IV. Pleoapele

Pleoapele reprezintă falduri musculare ce protejează suprafața anterioară a ochiului. Ele închid un spațiu virtual, sacul conjunctival, care se deschide la nivelul fisurii palpebrale la exterior (pielea feței). Fisura palpebrală este limitată de marginile palpebrale inferioară și superioară, care se întâlnesc la nivelul comisurilor medial și lateral.

Pleoapa superioară este mai mare și mai mobilă, fiecare pleoapă conține o placă tarsală alcătuită din țesut conjunctiv dens, care menține forma pleoapei și prin extensie, protejează globul ocular subiacent. Plăcile tarsale superioară și inferioară se unesc pentru a forma ligamentele palpebrale medial și lateral, care se inseră pe marginile orbitale respective.

La nivelul pleoapelor se disting un strat superficial și altul profund. Segmentul superficial al pleoapei este format din epiteliu stratificat scuamos ce alături de dermul subiacent formează un strat subțire de piele; glande sudoripare, glande modificate sebacee și sudoripare (glandele ciliare sau glandele Moll), fibre musculare striate provenite din mușchiul orbicular al ochiului, ce coordonează închiderea pleoapelor, prin impulsuri provenite din nervul facial. Segmentul profund al pleoapei constă din placa tarsală a pleoapei, ceea ce conferă pleoapei fermitate si îi păstrează forma, fibre musculare netede al ridicătorului palpebral ce se inseră în placa tarsală Mușchiul tarsal Muller este coordonat simpatic și dirijează gradul de deschidere al pleoapelor. Conjunctiva palpebrală este ferm atașată platoului tarsal.

Țesutul subcutanat al pleoapelor este foarte lax, putându-se umfla semnificativ prin acumulare de lichid edem palpebral sau sânge extravazat.

Marginile pleoapelor conțin două sau trei rânduri de fire de păr precum și numeroase glande sebacee torsale (Zeiss) care ung pleoapele și glande sudoripare (Moll). Capetele mediane ale marginilor palpebrale sunt lipsite de fire de păr [15].

Secțiune sagitală prin pleoapa superioară – după Lang, Ophthalmology © 2000 Thieme

V. Conjunctiva

Conjunctiva este o membrană mucoasă fină ce delimitează pleoapele și se reflectă la nivelul fornicelui superior și inferior pe suprafața anterioară a globului ocular. Astfel se disting două porțiuni:

a) Conjunctiva palpebrală aferentă suprafeței interne a pleoapelor – se reflectă la baza pleoapelor pe globul ocular, fundurile de sac conjunctivale superior și inferior sunt formate de aceste reflecții, iar ducturile lacrimare se deschid în fundul de sac superior. Conjunctiva palpebrală este intens vascularizată în mod normal, rar ea devine palidă în cadrul anemiei.

b) Conjunctiva bulbară protejează corneea fiind transparentă și conține un mare număr de mici vase de sânge care produc hiperemie oculară când sunt congestionate din cauza alergiei, iritației sau inflamației. Este inervată de ramurile maxilare și oftalmică ale nervului trigemen, (V) care reprezintă ramurile aferente ale reflexului de clipire [16].

VI. Aparatul lacrimal

Aparatul lacrimal se compune din glanda lacrimală și căile lacrimale.

Glandele lacrimale au o componentă majoritară orbitală în regiunea supralaterală și una mai mică palpebrală, subiacentă, acestea fiind într-o relație de continuitate de-a lungul marginii laterale a aponevrozei mușchiului ridicător palpebral superior.

Rolul strânsei relații cu tendonul ridicătorului pleoapei superioare este acela de umectare continuă a conjunctivei prin fiecare mișcarea a pleoapelor care are tendința de a mulge glanda.

Glanda lacrimală este controlată prin inervație parasimpatică, neuronii presimpatici, parasimpatici provin din nucleul salivator superior, iar axonii neuronilor preganglionari călătoresc împreună cu nervul intern median al nervului facial, cu nervul pietros mare superficial și nervul canalului vidian spre ganglionul pterigopalatin din fosa pterigopalatină.

Axonii postganglionari ai ganglionului pterigopalatin au traiect împreună cu nervul maxilar ( Vb), ramura sa zigomatică și o ramură comunicantă pentru ramura lacrimală a nervului oftalmic, în cele din urmă ajungând la nivelul glandei lacrimale.

Căile lacrimale: Canalele excretoare sunt în număr de 8 – 12, fiind de două tipuri: canale principale mai voluminoase, în număr de 3-5, provenind din porțiunea principală a glandei lacrimale și canale accesorii, în număr de 7-8, care provin din partea accesorie a glandei lacrimale și se deschid în sacul conjunctival sau în canalele principale.

La nivelul colțului medial (unghiul intern) o mică plică a conjunctivei, plica semilunaris, închide o arie triunghiulară: lacul lacrimal. Mărginind lacul lacrimal, fiecare pleoapă are o mică papilă lacrimală cu un punct apical la niveului orificiului canaliculului lacrimal. Canaliculii superior și inferior drenează în spatele ligamentului palpebral medial și apoi se unesc să dreneze sacul lacrimal, care este capătul superior orb al ductului nasolacrimal [4].

Cunoașterea detaliată a anatomiei orbitei este utilă pentru înțelegerea modificărilor, a specificității semnelor și simptomelor în orbitopatia Graves atât din punct de vedere clinic, etiopatogenic cât și terapeutic. Anatomia orbitei se prezintă ca fiind o structură de o complexitate unică a corpului uman și detaliile sunt de o extremă importanță pentru oftalmologul intervenționist chemat să realizeze o reabilitare chirurgicală a sechelelor orbitopatiei Graves.

CAPITOLUL 2

Etio-patogenia orbitopatiei Graves

Relația dintre orbită și tiroidă:

Afectarea oculară a fost asociată cu tiroida în ultimele două secole, cauza determinantă fiind în principal boala Basedow – Graves descrisă la începutul secolului al XIX-lea.

I se pot atribui următoarele sinonime: boala oculară Graves, orbitopatia Graves, boala oftalmică Graves, orbitopatia asociată tiroidei, exoftalmia tiroidiană, boala oculară tiroidiană, boala de ochi corelată tiroidei, orbitopatia Von Basedow [20].

Patogenia bolii nu este încă complet elucidată, prezentările clinice sunt variate determinând afectarea acuității vizuale în grade variate.

Consensul actual este că termenul cel mai adecvat este cel de orbitopatia Graves și reprezintă manifestarea oculară a bolii Basedow – Graves [21].

Aproximativ 90% dintre cazurile de orbitopatie Graves apar în asociere cu hipertiroidismul din boala Graves, deși 40% reflectă apariția orbitopatiei Graves înainte de debutul simptomelor hipertiroidismului. În ceea ce privește hipertiroidismul, aceasta poate apărea la 18-30 de luni după debutul orbitopatiei (fig. 6). (date constatate de grupul din Pisa) [22]. Într-o analiză cumulată (Burch 1993), peste 40% dintre pacienții Graves au dezvoltat orbitopatie înaintea debutului hipertiroidismului [23].

Figura 6. Relația temporală dintre debutul hipertiroidismul

și debutul orbitopatiei Graves la 99 de pacienți, modificat după Means JH [24].

Există pacienți care dezvoltă orbitopatie Graves și în absența hipertiroidismului și nu prezintă niveluri crescute ale hormonilor tiroidieni în aproximativ 5% din cazuri.

Această entitate nosologică este denumită orbitopatie eutiroidiană (denumită și boala Graves oftalmică) și este prezentă la 5% dintre pacienții cu orbitopatie. Pacienții aceștia, prezintă unele caracteristici ale bolilor tiroidiene, prezentând un istoric familial pozitiv, prezența de anticorpi stimulatori ai receptorului TSH, anticorpi TPO (anti tiroid-peroxidază) pozitivi, TSH supresat sau un răspuns anormal (inadecvat-redus) la TRH (adevărata orbitopatie Graves eutiroidiană). Aproximativ 50% dintre acești pacienți eutirodieni inițial vor dezvolta hipertiroidism în decurs de 18 luni de la prezentare [23]. În plus față de grupul cu eutiroidism, aproximativ 3% dintre pacienții orbitopatie Graves au hipotiroidism autoimun primar, caracterizat prin prezența de titruri moderate sau ridicate de anticorpi anti – TPO și/sau anticorpi anti – Tgl. Acești pacienți primesc o terapie de substituție cu levotiroxină și se constată că au anticorpi anti – receptor TSH. Severitatea orbitopatiei la pacienții cu hipotiroidism primar este la fel de mare sau chiar mai mare decât aceea observată la cei cu hipertiroidism Graves evident [25].

Prevalența orbitopatiei în boala Graves depinde de sensibilitatea metodologiei de testare, legate de timp sau de variațiile geografice sau prin criteriile privind includerea pacienților (erori/distorsiuni de includere/interpretare). Dintre pacienții cu boala Graves 33% (cu variații raportate între 13 și 69%) vor prezenta semne clinice ale orbitopatiei.

Piantanida E. și colab. au efectuat o meta-analiză recentă în 2013 (pe 12 studii diferite din mai multe țări) arătând că prevalența orbitopatiei Graves la pacienții cu hipertiroidism este de aproximativ 33% [27].

Bazându-ne pe studiile disponibile se pare că există o reducere progresivă a orbitopatiei Graves în decursul anilor, o posibilă explicație fiind aceea de reducere considerabilă a fumatului în țările occidentale, unde s-au efectuat majoritatea studiilor.

Există o relație temporală între apariția hipertiroidismului și apariția orbitopatiei Graves. Astfel orbitopatia pare a fi mai severă la pacienții cu hipertiroidism netratat, la pacienții care au nevoie de o repetare a dozei de iod radioactiv dar și la pacienții care au recăderi după tratamentul cu antitiroidiene de sinteză.

Explicația este aceea că hormonii tiroidieni în exces accentuează stresul oxidativ, factor care contribuie la inițierea și menținerea inflamației la nivelul orbitei.

În plus mecanismul autoimun determină atât reacția împotriva antigenelor tiroidiene cât și împotriva antigenelor orbitei.

Practic, fiecare activare și reactivare autoimună corespunde la asocierea activării cît și a reactivării atât a hipertiroidismului cât și orbitopatiei Graves.

Hipotiroidismul afectează deopotrivă orbitopatia prin depozitarea glicozaminoglicani la nivel orbitar sau/și acțiunii TSH asupra receptorilor săi din fibroblastele orbitare.

Factorii de risc pentru apariția orbitopatiei Graves:

Cunoașterea factorilor de risc este foarte importantă întrucât orbitopatia Graves reprezintă rezultatul interferenței unor factori nemodificabili (genetici, sex și vârstă) și a unor factori modificabili (fumat, terapia cu radioiod).

Pe cale de consecință modificarea factorilor ce pot pot fi controlați reprezintă un punct important în tratamentul și în succesul monitorizării orbitopatiei Graves.

Acesta este motivul pentru care pacienții trebuie să fie informați foarte clar cu privire la rolul lor și la conduitele pe care le au și care pot influența decisiv evoluția afecțiunii pe care o au.

Factorii care pot crește riscul de orbitopatie la pacienții cu boala Graves-Basedow – fumatul, tipul de tratament pentru hipertiroidism, medicamentele folosite, radioiodul stresul (factori de risc modificabili) și sexul, zestrea genetică a pacientului – antecedentele familiale, vârsta, anticorpii anti-receptor TSH (factori nemodificabili).

Factorul genetic:

Factorii genetici implicați sunt comuni orbitopatiei Graves și bolii Graves-Basedow, dar nu a fost confirmată o dovadă concludentă de risc genetic pentru patologia orbitară.

Dintre factorii imunogenetici care pot duce la apariția unei orbitopatii Graves severe la un pacient diagnosticat cu boala Graves putem enumera: gene susceptibile de a codifica anumite genotipuri HLA-DR, alotipuri de imunoglobuline și polimorfisme ale receptorilor limfocitelor T.

În ultimii 10-20 de ani genele demonstrate cu rol determinat în apariția bolii Graves sunt: HLA 6p2, CD40 20q11, CTLA-4 2q33, PTPN22 1p13, FCRL3 1q23, Tiroglobulina 8q24 (pierderea toleranței) și TSH-R (pierderea toleranței).

Au fost studiate și alte gene cum ar fi genele interleukinelor 1 și 2, ale interferonului și ale factorului de necroză tumorală dar fără a demonstra o asociere semnificativă cu boala și cu orbitopatia Graves.

Pentru familiile cu boala Graves s-au studiat și suspicionat gene care sunt situate pe cromozomul 14, pe cromozomul 20, pe cromozomul 10 și pe cromozomul X.

Sexul și vârsta:

Orbitopatia Graves este mai frecventă la femei decât la bărbați, raportul fiind de la 1,8:1 la 2,8:1 mult mai mic decât raportul pentru boala Graves care este de 7-8:1.

La sexul masculin, totuși s-a constatat o gravitate crescândă în timpul monitorizării, cu cât severitatea orbitopatiei este mai mare cu atât raportul femei/bărbați scade de la 9,3 la 1,4:1.

Autoimunitatea umorală:

Autoanticorpii TSH-R (TRAb) sunt implicați în procesul patologic al orbitopatiei Graves, iar detecția acestora poate avea un beneficiu clinic. La o populație caucaziană eutiroidiană, orbitopatia și proptoza au fost asociate cu anticorpii inhibitori liganzi ai fracțiunii TRAb. Nivelurile TBII au fost semnificativ mai ridicate la pacienții cu o evoluție gravă a afectării oculare, comparativ cu pacienții cu o evoluție ușoară, iar acesta este un factor de risc independent de vârstă și de fumat [26]. Pacienții cu orbitopatie Graves sunt mai în vârstă decât cei fără afectare orbitară.

Totodată este de remarcat faptul că fumatul, ca factor important de risc, este mult mai prevalent la bărbați.

Fumatul a fost dovedit ca fiind cel mai important factor de risc modificabil implicat în apariția orbitopatiei Graves. 64% dintre pacienții cu boala Graves-Basedow sunt sau au fost fumători activi, o asociere semnificativ statistică în comparație cu celelalte afecțiuni tiroidiene cum ar fi boala Graves-Basedow fără oftalmopatie, gușa hipertiroidizată sau cu tiroidita cronică autoimună Hashimoto.

Asocierea pozitivă între fumat și orbitopatia Graves se găsește în mai multe studii caz-martor, atunci când se compară cu pacienții de control cu boala Graves-Basedow, dar fără orbitopatie (raportul cotelor este de 1.94-10.1:1), de asemenea și în mai multe studii caz- martor, în care subiecții de control nu au avut boli tiroidiene (raportul cotelor este de 1.22- 20.2:1) [28] În această meta-analiză Thornton J și colaboratorii au analizat 15 studii diferite concluzionănd că prevalența fumătorilor este mai mare la pacienții cu boală Graves-Basedow și cu orbitopatie decât la pacienții fără orbitopatie.

De asemenea, pacienții fumători au o mai mare probabilitate de a dezvolta o formă gravă a orbitopatiei în comparație cu nefumătorii, probabilitate corelată cu numărul de țigări fumate pe zi. Fumatul influențează volumul țesutului conjunctiv intraorbitar (prin hipoxie și prin stres oxidativ crescut), progresia bolii și reduce eficiența tratamentului medical imunosupresiv al orbitopatiei și întârzie apariția rezultatelor terapeutice. Comparativ cu nefumătorii, la pacienții fumători cu orbitopatie ușoară s-a înregistrat o progresie mai mare a bolii oculare după tratamentul cu iod radioactiv.

În final renunțarea la fumat reduce semnificativ progresia și/sau dezvoltatarea exoftalmiei și a diplopiei.

Schimbarea cu țigaretele electronice nu este cercetată datele lipsind, în acest caz urmând a fi clarificat.

În concluzie renunțarea la fumat reprezintă o provocare dar și un obiectiv al pacientului cu orbitopatie Graves.

Tratamentul administrat:

Tratamentul administrat pentru boala Graves-Basedow poate reprezenta un factor de risc pentru orbitopatia Graves. Tiroidectomia subtotală și medicamentele antitiroidiene nu au o influență negativă asupra evoluției orbitopatiei. Studiile sugerează că tratamentul cu iod radioactiv ar putea conduce la dezvoltarea sau agravarea orbitopatiei Graves [29].

Alți factori de risc posibili pentru orbitopatia Graves:

Dintre aceștia putem enumera: vârsta înaintată, stresul [30], iradierea gâtului pentru boala Hodgkin [31], medicamentele, cum ar fi litiul [32] sau interferonul-α [33].

Comorbitatea non-oculară asociată orbitopatiei Graves:

În studiul EUGOGO (Prummel MF, 2003), 9% dintre cei 152 de pacienți noi, incluși consecutiv, aveau diabet zaharat. Prevalența diabetului zaharat de tipul 1 sau a diabetului zaharat insulino-dependent este mai ridicată la pacienții cu orbitopatie Graves decât la populația generală. Într-un studiu olandez, din 482 de pacienți cu orbitopatie Graves, 3,1% aveau și diabet zaharat: 8 (1,7%) aveau diabet zaharat de tipul 1, iar 7 (1,4%) aveau diabet zaharat de tipul 2 [34].

Pacienții cu orbitopatie Graves și diabet zaharat au o incidență mai mare a neuropatiei optice din orbitopatia Graves. Mai multe studii arată o incidență mai mare a neuropatiei optice distiroidiene (15-35%) la pacienții cu orbitopatie Graves și cu diabet zaharat comparativ cu pacienții cu orbitopatie fără diabet zaharat (3-4%) [34, 35]. Oxigenarea nervului optic datorită vasculopatiei prezente la pacienții diabetici cu orbitopatie Graves determină incidența mai mare a neuropatiei optice distiroidiene, datorită acestui fapt nervul optic rezistă presiunii mușchilor extraoculari măriți.

Mourits și colab. [36] au arătat că 67% dintre pacienții cu neuropatie optică distiroidiană, care nu au răspuns la decompresia orbitară, erau diabetici. Într-un studiu, 33% dintre diabetici au dezvoltat neuropatie optică distiroidiană, cu o îmbunătățire de 50% a acuității vizuale după tratament, în timp ce în rândul întregii populații de 482 de pacienți cu orbitopatie Graves, 19 aveau neuropatie optică distiroidiană (3,9% prezentau o îmbunătățire cu 69,4% a vederii după tratament) [34].

Această comorbiditate determină risc mai mare de sângerare în timpul sau după intervenția chirurgicală datorita vasculopatiei generalizate și a tulburării trombocitare.

Comorbiditatea oculară relevantă pentru Orbitopatia Graves:

Cataracta și degenerescența maculară legate de vârstă ar trebui excluse ca fiind cauze a unei vederi scăzute la pacienții cu neuropatie optică distiroidiană. Bio-microscopia, fundoscopia examinarea câmpului vizual și testarea potențialului evocat vizual pot realiza diagnosticul diferențial între neuropatia optică distiroidiană și afecțiunile oftalmologice menționate.

La pacienții fără vedere binoculară, care nu sesizează diplopia, se poate face chirurgia strabismului, dar din motive de reabilitare cosmetică. Trebuie cercetată prezența glaucomului primar cu unghi deschis prin măsurarea presiunii oculare. Glaucomul primar cu unghi deschis

este caracterizat printr-o presiune intraoculară de peste 21 mm Hg, un unghi deschis și defecte de câmp vizual prezentând curbarea transversală a discului optic.

Presiunea intraoculară este determinată de producția umorii apoase de către corpul ciliar, de rezistența la evacuarea apoasă în întreaga rețea trabeculară, precum și de nivelul presiunii venoase episclerale. În glaucomul primar cu unghi deschis, creșterea presiunii intraoculare este cauzată de o rezistență crescută în canalele de drenaj. Factorii de risc în dezvoltarea leziunii glaucomatoase a nervului optic sunt: presiunea intraoculară ridicată, înaintarea în vârstă, antecedentele familiale de glaucom și rasa neagră [19,20].

Hipertensiunea oculară este definită prin presiune intraoculară peste 21 mmHg, câmp vizual normal și raport calotă-disc. Glaucomul primar cu unghi deschis este o boală cronică, progresivă gestionată inițial prin observație, iar în cazurile cu risc crescut necesitând tratament medical.

La pacienții cu orbitopatie Graves, o creștere absolută a presiunii intraoculare de

mm Hg la privitul în sus reprezintă o constatare obișnuită (60-100%) [21]. Lipsa de elasticitate a mușchiului drept inferior determinată de fibroză și incapacitatea de relaxare pe globul ocular când antagonistul trage ochiul în sus determină compresie cu creșterea presiunii venoase episclerale și congestia orbitală. Toți pacienții cu presiune intraoculară crescută și orbitopatie Graves trebuie tratați chiar în absența diagnosticului cert de glaucom. La pacienții cu orbitopatie Graves și defecte de câmp vizual, diagnosticul diferențial cu glaucomul primar cu unghi deschis se realizează prin evaluarea precisă a discului optic.

Miastenia gravis este o boală autoimună, care poate complica diagnosticul și evoluția orbitopatiei Graves. Este de 50 de ori mai frecventă la pacienții cu orbitopatie Graves comparativ cu populația generală. Orbitopatia Graves este o miopatie restrictivă, cu implicarea mușchilor drept inferior și median, iar în miastenie apare o pareză a mușchilor extraoculari. În orbitopatia Graves, retracția pleoapelor superioare este patognomonică, în timp ce în miastenia gravis ptoza se agravează în timpul zilei [22].

Este suspectată miastenia gravis concomitentă când pacientul prezintă ptoză și/sau o motilitate oculară atipică. Diagnosticul de miastenie gravis se realizează prin testare serologică (anticorpi anticolinesterazici). Testul ducției forțate a mușchilor oculari face diagnosticul diferențial între restricție și pareză.

Pacienții cu orbitopatie Graves și miastenie gravis chiar dacă sunt operați pentru strabism rezultatul nu se menține mult timp.

2.3. Patogenia Orbitopatiei Graves

Modificările patologice în țesutul orbitar din orbitopatia Graves includ:

infiltrație inflamatorie a țesuturilor retro-oculare din orbită;

expansiunea țesutului adipos în țesutul conjunctiv al endomisiumului (localizat în mușchi) și perimisiumului(localizat în jurul mușchilor) muscular și în țesutul conjunctiv adipos care înconjoară spațiul intermuscular;

creșterea producției de glicozaminoglicani(GAGs) de către fibroblastele orbitare care determină creșterea volumului mușchilor extraoculari și a țesutului adipos și a conjunctiv orbitar (fig. 7).

Figura 7. Patogenia proceselor care au loc la nivel orbitei datorită interacțiunilor dintre celulele imune inflamatorii și fibroblaste.

Imagistica orbitară evidențiază echilibrul dintre creșterea musculară – modificarea cea mai frecvent observată și creșterea țesutului adipos și a țesutului conjunctiv. Mușchii își pot mări de 2-3 ori volumul, cel mai afectat fiind mușchiul drept inferior urmat de mușchiul drept medial, ceilalți fiind mai rar afectați.

Afectarea apare la nivelul părții mijlocii a mușchiului, tendonul rămânând neafectat, aspect care face diagnosticul diferențial de miozita extraoculară. Apare și expansiunea țesuturilor în interiorul orbitei osoase inextensibile determinând creșterea presiunii intraorbitare manifestată clinic prin apariția semnelor și simptomelor orbitopatiei Graves.

Modificările inflamatorii timpurii sunt caracterizate de infiltrate celulare mononucleare rare, focale și difuze, din cadrul endomisiumului muscular și al țesutului conjunctiv adipos [23].

Celulele inflamatorii care participă la modificările timpurii sunt reprezentate de limfocite T, CD4+ , CD8+, CD45RO+ și CD45RB+, rare limfocite B, puține mastocyte (numai în stadiul timpuriu al bolii) cu distribuție perivasculară și macrofage. Atât în stadiul timpuriu cât și în cel avansat este întâlnită expresia HLA-DR pe celule interstițiale, inclusiv fibroblaste, dar lipsește de pe fibrele musculare.

Local crește numărul limfocitelor, celulelor plasmatice și macrofagelor, iar fibroblastele proliferează și produc colagen și mucopolizaharide. Mușchii se extind, devenind fermi și elastici vizualizându-se microscopic aspectul edematos și fibros, precum și creșterea conținutului de grăsimi, mucină și apă. Modificările apar în principal la nivelul țesutului conjunctiv dintre fibre prin cicatrizare, atrofie musculară, fibroză și scleroză.

Adipogeneza de novo. Fibroblastele orbitare includ preadipocite sau celule mesenchimale stem/stromale, care se pot diferenția în adipocite [24, 25]. Adipogeneza de novo în adipoza orbitară/țesutul conjunctiv este demonstrată de o creștere în ARN-m a „genelor timpurii imediat legate de adipocite”, incluzând inductorul angiogen, urmată de o expresie crescută a PPAR-γ, factorul 1 pentru preadipocite, adiponectina, leptina și stearil-CoA-desaturaza [26]. In vitro, fibroblastele orbitare se diferențiază în adipocite mature atunci când sunt tratate cu rosiglitazonă, în conformitate cu observațiile clinice ale progresiei orbitopatiei Graves la un pacient [27] și cu o creștere ușoară a proeminenței ochilor la un grup de pacienți [28] după tratamentul cu pioglitazonă pentru diabetul zaharat de tip 2.

Creșterea producției de Glicozaminoglicani – GAG. GAG, sulfat de condroitină și hyaluronan (acidul hialuronic), molecule hidrofile, se găsesc în cantități crescute în țesutul conjunctiv/adipos orbitar și în mușchii extraoculari. În prezența diferitelor citokine cum ar fi IL-1β este stimulată producția de hialuronan cu acumularea de GAG și apariția edemului în țesutul intra și perimuscular ceea ce determină expansiunea țesutului intraorbitar.

Mecanismul prin care modificările patologice determină manifestări clinice:

Modificările de la nivelul orbitei care duc la apariția semnelor și simptomelor specifice orbitopatiei Graves sunt determinate în principal de creșterea volumului țesuturilor intraorbitale. Cel mai frecvent semn este retragerea pleoapelor datorată activității simpatice excesive în mușchiul Müller asociată retracței mușchiului levator.

Proptoza (protruzia oculară) apare datorită extensiei musculare care împinge spre înainte globul ocular. În apariția proptozei este implicată elasticitatea țesutului orbitar fibros, predominant a sclerei. Dacă proptoza este restricționată nu se mai eliberează presiunea intraorbitară și există riscul compresiei nervului optic apărând ischemia și neuropatia optică.

Chemozisul și edemul periorbital sunt determinate de drenajului venos scăzut din interiorul orbitei. Apare o restricție a ducțiilor oculare, inițial corelate cu gradul de hipertrofie musculară, ulterior în stadiile avansate fiind determinată de fibroza care afectează mușchii extraoculari.

Manifestările suplimentare care pot agrava tabloul clinic sunt:

– cheratita: din cauza retragerii pleoapelor sau a proptozei cu întârzierea clipirii atunci când apare expunerea prelungită a corneei. Cheratita netratată duce la ulcerare sau la perforarea corneei.

– afectarea serioasă a vederii apare în caz de neuropatie optică, cheratita, fotofobie, durere orbitară, lăcrimare excesivă, diplopie ușoară și edem grav al pleoapelor. În orbitopatia Graves neuropatia optică este consecința compresiei nervului optic de mușchii drepți extraoculari măriți, care ocupă apexul îngust al orbitei. Recuperarea vederii este obținută prin tratament chirurgical de decompresie și prin folosirea glucocorticoizilor. Alte cauze de neuropatie optică sunt reprezentate de întinderea nervului optic și ischemie.

Factorii declanșatori ai Orbitopatiei Graves

Nu este cunoscut factorul declanșator al orbitopatiei deoarece aceasta poate debuta înainte, după sau la momentul diagnosticării bolii Graves-Basedow fără a fi corelată cu hipertiroidismul, dar și concomitent cu tiroidita autoimună.

Oricum Orbitopatia Graves este prezentă doar la 25-50% dintre pacienții cu hipertiroidism Graves.

Trei condiții și factori sunt incriminați în precipitarea apariției orbitopatiei Graves:

Tratamentul cu iod radioactiv al hipertiroidismului din boala Graves-Basedow:

Tratamentul bolii Graves-Basedow cu 131I agravează orbitopatia Graves activă, în special la fumători și în prezența unor nivele mult crescute de T3 dar și a pacienților cu evoluție scurtă (recentă) a bolii [29]. Creșterea nivelelor sanguine ale anticorpilor anti-tiroidieni și anticorpilor anti-receptor TSH (TRAb) care apar la 3-5 luni postiradiere cu 131I demonstrează exacerbarea inflamației tiroidiene sau autoimunității, posibila cauză a agravării orbitopatiei. Prevenția agravării se realizează cu ajutorul tratamentului cu glucocorticoizi, nivelul seric al anticorpilor circulanți rămânând nemodificat.

Apariția hipotiroidismului iatrogen:

Oricare ar fi modalitatea de tratament, dar mai ales după terapia cu 131I, hipotiroidismul iatrogen a fost recunoscut ca un factor de risc pentru orbitopatia Graves, [30].

Fumatul, reprezintă un factor agravant cert și modificabil.

Un al patrulea factor agravant ar putea fi reprezentat de traumatisme, care sunt implicate în mixedemul pretibial, cu fiziopatologie asemănătoare orbitopatiei.

Nu au fost identificați factori protectori sau care ar putea preveni orbitopatia Graves. A fost demonstrată existența unei legături între riscul orbitopatiei Graves și durata bolii Basedow active. Copiii și adolescenții fac forme mai ușoare de orbitopatie Graves, iar prevalența orbitopatiei este mai scăzută.

Orbitopatia Graves poate fi declanșată de autoimunitatea umorală:

Orbitopatia Graves este o boală autoimună corelată cu bolile tiroidiene autoimmune: există o asociere de 100% cu bolile autoimune tiroidiene și apare în boala Graves tipică, observată în timpul reconstituirii imune după terapia antiretrovirală pentru infecția HIV sau după eliminarea limfocitelor iatrogene de către anticorpul monoclonal anti-CD52 în scleroza multiplă [31], țesuturile orbitare sunt infiltrate cu celule inflamatorii și imune, iar studiile realizate prin imunizarea șoriceilor împotriva receptorului TSH demonstrează apariția modificărilor inflamatorii intraorbitare asemănătoare celor din orbitopatia Graves.

Nu au fost încă elucidate antigenele implicate în orbitopatia Graves.

Dar Banga și colab. au stabilit pe șoareci experimental imunizare pentru Receptorul de TSH care se traduce prin niveluri crescute de TRAb și boală asemănaătoare Orbitopatiei Graves care cuprinde inflamație, adipogeneză și fibroză.

Asocierea orbitopatiei cu bolile autoimune tiroidiene a condus la ipoteza că tiroida și țesuturile orbitare au antigene comune:

a). Tiroglobulina: a fost identificată în țesutul fibro-adipos în cantitate mai mare decât în mușchiul extraocular. Cu toate acestea tiroglobulina se fixează slab la nivelul structurilor orbitei nefiind un antigen major al patogeniei orbitopatiei.

b). Receptorul TSH: în comparație cu pacienții sănătoși a fost evidențiat un nivel mai mare al receptorului TSH în țesuturile orbitare ale pacienților cu boala Graves-Basedow. Din această cauză s-a considerat că acesta are un rol major în patogenia bolii Graves. Și proteina funcțională a receptorului TSH a fost identificată la nivelul țesuturilor. Expresia crescută a receptorului TSH este paralelă cu diferențierea adipogenă a fibroblastelor preadipocite ale orbitei, iar IL-6 le mărește pe ambele [25,32]. Cascada de semnalizare poate fi diferită de exemplu PI3kinază/pAkt mai degrabă decât activarea TSH-R stimulează producția de cAMP [26]. Creșterea expresiei de TSH-R este în paralel cu diferențierea adipogenă a fibroblastelor preadipocitare orbitale în timp ce IL-6 le stimulează pe ambele. Totuși nivelul de expresie al TSH-R este foarte scăzut chiar la pacienții cu boală active în ciuda exprimării semnificativ crescute a citokinelor inflamatorii [33]. Receptorul TSH a fost evidențiat la nivelul ARN-m și la nivel proteic în țesuturi fără legătură cu boala sau orbitopatia Graves. Transducția preadipocitelor orbitare cu un receptor TSH mutant activator, simultan cu stimularea diferențierii adipocitelor, s-a dovedit a bloca adipogeneza indusă de PPAR-γ [34].

Receptorul IGF-1: Kohn a demonstrat prezența anticorpilor receptorului anti-IGF-1, considerați cu potențial patogen, în sensul că TRAb poate precipita receptorii de tirozin-kinază și în special IGF-1 receptor, fapt demonstrat la pacienții cu orbitopatie Graves. Anticorpii capabili de a concura cu legarea IGF-1 de fibroblastele orbitare au fost identificați la un pacient cu boala Graves și ar putea activa prin receptorul IGF-1, exprimat de fibroblastele orbitare, producția de chemokine RANTES și IL-16 în plus față de producția de acid hialuronic [35, 36].

Există o asociere între receptorii de TSH și IGF-1 în fibroblastele orbitale pentru a produce un autoantigen unic pentru Orbitopatia Graves, astfel o terapie combinată pentru a ținti ambii receptori, TSH-R și IGF-1R ar reprezenta o strategie terapeutică eficientă.

Antigenele mușchilor extraoculari: Nu sunt date suficiente pentru implicarea auto-antigenelor din mușchii extraoculari în patogenia orbitopatiei Graves.

Există o combinare de factori care țin de țesuturile orbitare și care s-ar putea să acționeze astfel: celulele T autoreactive implicate în bolile autoimune tiroidiene și condițiile locale specifice recunosc structurile antigenice orbitare, ca prezența fibroblastelor/preadipocitelor cu caracteristici funcționale unice, beficiind de inervarea musculară crescută inclusiv răspunsurile exagerate la citokinele pro-inflamatorii [37]; Lipsa activității hialuronidazei care se explică și prin faptul că orbita derivă din creasta neurală iar grăsimea orbitală posedă multe dintre caracteristicile țesutului adipos brun. Acest tip de țesut adipos este mai abundent la adulți decât s-a anticipat anterior și mult mai abundent la fumători [37].

Alți factori care ar putea determina asocierea patologiilor tiroidei și orbitei:

Tiroida și orbita au în comun ganglioni limfatici de drenaj, astfel că sensibilizarea la antigenii tiroidieni ar putea fi extinsă la orbită prin transferul de celule dendritice provenind din tiroidă [38].

Celulele B autoreactive la receptorul TSH ar putea acționa la nivel local în calitate de celule prezentatoare de antigen determinând inițierea și dezvoltarea autoimunității locale. Celulele B autoreactive, ca prezentatoare de antigen, sunt dovedite ca participante în acest proces autoimun de către efectul anticorpilor monoclonali anti-CD20 (rituximab) care efectuează o deleție de celule B și pre-B dar nu de către plasmocite secretante de IgG [39, 40]. Efectul terapeutic al rituximab-ului a fost observat după o singură doză (500 sau 1000 mg) la aproape toți pacienții raportați de literatură cu orbitopatie Graves care nu au recidivat după un ciclu de tratament [41, 42]. După rituximab s-a observat depleția, pe lângă celulele CD20, și depleția celulelor CD3 sugerând că acest tratament poate modifica (în sensul închiderii, blocării) mecanismul progresiv orbitopatiei Graves și să modifice cusul natural al bolii [43].

Interacțiunea dintre celulele inflamatorii, macrofagele și celulele mastocitare, care infiltrează orbita, limfocitele T și B cu fibroblastele orbitare prin intermediul citokinelor duce la amplificarea reacțiilor inflamatorii și autoimune. După cum arată evoluția monofazică a orbitopatiei Graves, reacția inflamatorie este autolimitată și se dezvoltă fibroza, în special în mușchii extraoculari. Fibrocitele reprezintă o altă sursă de TSH receptor. Aceste celule hematopoetice stem CD34+ sunt generate in vitro din celule mononucleare circulante la pacienții cu boală Graves la care este mult mai abundent, celulele exprimând nivele crescute în țesutul orbital din orbitopatia Graves unde sunt exprimate nivele crescute atât de IGF-1R cât și de TSH-R.

Adipogeneza orbitală poate fi dependentă de producția locală de cortizol prin reglarea 11β-hidroxisteroid dehidrogenazei (11β-HSD) tip 1, enzima care activează cortizonul în cortizol atât în țesutul subcutanat cât și în țesutul adipos omental. Activitatea 11β-HSD este crescută în adipocitele mature diferențiate din orbitele prelevate de la pacienții cu orbitopatie Graves. În plus 11β-HSD1 reglează producția de citokine proinflamatorii de către celule stromale adipoase din orbitopatia Graves, dar nu controlează celulele stromale adipoase indicând prin aceasta că generarea crescută de cortizol local poate avea o acțiune antiinflamatoare locală. Acest fapt poate să antreneze apariția unor noi abordări terapeutice prin folosirea inhibitorilor de 11β-HSD1.

Date recente sugerează că dezvoltarea țesutului adipos poate fi crescută de hipoxie determinate de către inflamația și tumefierea țesuturilor orbitale.

Hipoxia determină apariția HIF-1 (factorului 1 inductibil prin hipoxie) promovând atât vascularizația cât și adipogeneza în consecință căile dependente de HIF-1 contribuie la deteriorarea orbitopatiei Graves [46]. Astfel țintind atât HIF-1 cât și VEGF poate reprezenta o opțiune terapeutică pentru prevenirea deteriorării orbitopatiei Graves.

Figura 8. Fibroblastul orbitar participă la activarea și perpetuarea procesului inflamator prin exprimarea HLA-DR și a moleculelor de adeziune, precum și prin producția de

chemoatractanți și citokine.

Următoarele interleukine, IL-1, IL-4 și IFN-γ au fost detectate în țesutul conjunctiv orbitar al pacienților cu orbitopatie Graves. Celulele T obținute din țesut orbitar par a provoca un model mixt Th1/Th2.

Th1 (IL-2, IFN-γ, TNF-α) predomină în cazul orbitopatiei Graves cu debut recent iar modelul Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) ar putea fi asociat cu remisia [42]. IL-6 se găsește în majoritatea clonelor de celule T în orbitopatia Graves. In vitro, citokinele au multe efecte stimulatoare asupra fibroblastelor orbitare [37] (Figurile 8-9). Creșterea exagerată a producției de glicozaminoglicani, în special de acid hialuronic, de către fibroblaste este esențială pentru mărirea de volum a țesuturilor retroorbitare. Deoarece fibroblastele orbitare nu secretă hialuronidază, acidul hialuronic se acumulează și matricea extracelulară este modificată prin acțiunea crescută a inhibitorilor de proteinază.

Curba lui Rundle arată că evoluția orbitopatiei Graves este monofazică și pare a fi autolimitată, fibroza dezvoltându-se ulterior și în mod deosebit la mușchii extraoculari.

Citokinele pot avea efecte stimulatoare pe fibroblastele orbitale astfel:

Cresc expresia moleculelor HLA de clasă 2, a proteinelor de șoc termic 72 și ICAM-1;

Stimulează producția de PGE2, modulator al răspunsului imun;

Stimulează producția de chemoatractanți (IL-16, RANTES) precum și IL-6;

Crește sinteza de GAG;

Induce remodelarea matrixului extracelular prin modularea mediului proteolytic pericelular;

Stimulează diferențierea adipocitară (TGF-β, IFN-γ și IL-1);

Stimulează adipogeneza (IFN-α având efect inhibitor);

Fibroblastele orbitale sunt reglate înalt (up-regulated) de către IFN-γ pentru a exprima CD40 care duce la activarea fibroblastelor;

Țintind IL-1 (in vitro), TNF-α și IL-6 în studii preliminare deschise s-a demonstrat rolul patogen al acestor citokine în faza activă a orbitopatiei Graves;

Th1 (mediat celular) și Th2 (mediat umoral) ca răspuns al celulelor T demonstrează necesitatea celulelor T de a selecta IL-17 în concordanță cu celulele Th17. Viziunea actuală este că celulele Th1 inițiază răspunsul autoimun iar celulele Th17 sunt necesare pentru distrugerile tisulare.

Recent s-a evidențiat o asociere între orbitopatia Graves și TRAb, care sunt detectabili la aproape 100% din pacienții cu orbitopatie Graves asociată cu tiroidita autoimună, existând o corelație evidentă între nivelurile TRAb și gravitatea orbitopatiei [43]. Absența orbitopatiei la nou-născuții hipertiroidieni cu hipertiroidism determinat de TRAb duce la concluzia că aceștia nu sunt responsabili de orbitopatie.

Figura 9. Patogenia orbitopatiei Graves este reprezentată de diferențierea fibroblastelor preadipocitelor în adipocite. Evoluția aceasta se află sub controlul efectuat de citokine și de activarea PPAR-γ. Pentru patogenia bolii este definitorie legătura dintre diferențierea adipogenă și expresia de la suprafața celulei a unui receptor TSH funcțional.

Factorii de risc nemodificabili pentru orbitopatia Graves (sexul masculin și vârsta) sunt semnificativi, deși mai mult pentru gravitatea bolii decât pentru incidența acesteia [44].

Orbitopatia Graves, nu prezintă o agregare familială clară, deși boala Basedow prezintă o predispoziție genetică determinată în urma studiilor efectuate pe gemeni.

Boala Graves-Basedow pare a fi moștenită, ca o tulburare multigenică complexă, iar studiile privind genele candidate (HLA la cromozomul 6p21, CTLA4 la cromozomul 2q33, LYP la cromozomul 1p13 și TSHR la cromozomul 14) sunt promițătoare. Gena CTLA4 este asociată cu o susceptibilitate la orbitopatia Graves.

În ceea ce privește TSHR, o lucrare recentă, care a utilizat polimorfismele unice de nucleotide, a identificat o asociere a regiunii TSHR cu boala Graves-Basedow, dar nu și cu tiroidita autoimună [45].

Figura 10. Rolul diferitelor celule T în inițierea și progresia bolilor autoimune.

Există o corelație evidentă între nivelele de TRAb și severitatea orbitopatiei Graves [55]. Într-un studiu, TSHBII și TSHIg au fost strâns corelate cu scorurile de activitate clinică a orbitopatiei Graves, cu toate că există o corelație slabă între nivelele de TRAb și proptoză. Într-un alt studiu s-a arătat că nivelele și prevalența TRAb au fost mai mari la pacienții cu evoluții mai severe a orbitopatiei; la 50% dintre pacienți TRAb s-a demonstrat că reprezintă un factor de risc semnificativ, independent de vârstă și de fumat. În continuare rolul direct al TRAb în orbitopatia Graves este în dezbatere. Activarea TSH-R contribuie la mecanismul patogenic indirect. Un studiu de caz al unei femei cu orbitopatie Graves arată că, în ciuda faptului că a fost rezistentă la terapia cu glucocorticoizi, s-a îmbunătățit semnificativ după inhibitori de ciclo-oxigenază 2 (celecoxib). Explicația posibilă poate fi: adipogeneza poate fi declanșată de celulele T activate prin producția de agonist PPAR-γ într-o manieră dependentă de ciclo-oxigenază 2; limfocitele pacientei posedă o expresie crescută de ciclo-oxigenază 2; TRAb circulant poate fi activat de celulele T pentru a produce agonist PPAR-γ care declanșează adipogeneza. În consecință TSH-R orbital poate avea o infiltrare crescută de celule T și B specifice pentru TSH-R, acestea pot sintetiza o varietate de cytokine sau autoanticorpi care să stimuleze producția de acid hyaluronic de către fibroblaste. Activarea TSH-R – ului poate fi determinată de tirostimulină, un nou membru al familiei de hormoni glicoproteici, care este exprimat în multe țesuturi, inclusive în orbită, dar nu este prezent în circulație.

Factorii de mediu care cresc riscul și severitatea orbitopatiei Graves

Infecțiile și fumatul au fost factorii propuși din care fumatul rămâne factorul de risc cel mai modificabil, crescând incidența și gravitatea orbitopatiei Graves. Foștii fumători prezintă un risc mai mic decât fumătorii actuali de a dezvolta orbitopatia, chiar și în cazul unui consum de tutun comparabil de-a lungul vieții. Fumatul influențează evoluția orbitopatiei Graves: răspunsul la tratament este mai slab și mai întârziat la fumători. Fumatul crește riscul de progresie a orbitopatiei după tratamentul cu iod radioactiv. Pacienții cu boală Graves-Basedow care fumează prezintă un risc de 5 ori mai mare de a dezvolta orbitopatie decât cei care nu fumează. Încetarea fumatului este singura măsură preventivă a orbitopatiei Graves.

Efectul fumatului depinde de doză: riscul relativ de diplopie sau proptoză a fost raportat ca fiind de 1.8 la 1-10 țigări/zi, 3.8 la 11-20 țigări/zi și 7.0 la >20 țigări/zi. În cazul foștilor fumători, riscul nu mai este semnificativ chiar și la >20 țigări/zi, ceea ce sugerează un efect direct și imediat al fumatului. Concentrațiile plasmatice de citokine nu diferă la pacienții fumători și nefumători cu orbitopatie Graves.

Mecanismele prin care fumatul poate acționa sunt următoarele: radicalii superoxid generați de fumat pot induce proliferarea fibroblastelor orbitale, hipoxia poate stimula proliferarea fibroblastelor, producerea de GAG și adipogeneza, nicotina și gudronul pot crește expresia moleculelor din clasa II HLA prin fibroblastele orbitare în prezența IFN-γ iar extractul total de fum de țigară crește producția de GAG in vitro de către fibroblastele orbitare, precum și adipogeneza [46].

Efectul adipogen al extractului de fum de țigară este sinergic cu acela al IL-1.

Nu există totuși compuși relevanți în fumul de țigară iar în absența bolii tiroidiene, fumatul nu pare sa altereze conținutul orbitei sugerând astfel că fumatul are în special un efect potențator (nu crește expresia ICAM sugerând ca nu stimulează eliberarea de cytokine IL-1, TNF-α, IFN-γ de către fibroblastele orbitei). Se cunoaște că procesul autoimun are ca țintă principală fibroblastele orbitare, care induc, prin stimularea citokinelor pro-inflamatorii, interacțiunea cu celulele imune auto-reactive activate prezente în țesuturile orbitare. Se produce un exces de GAG proliferativ și se pot diferenția în adipocite, secretând citokine, chemoatractanți și un exces de PGE2.

Terapiile actuale se bazează pe imunosupresie nespecifică prin glucocorticoizi și pe radioterapia orbitei. Ciclosporina este singurul medicament imunosupresor cu eficacitate în combinație cu glucocorticoizi.

Alternativele terapeutice impuse de patogenia cunoscută sunt:

suprapunerea funcțiilor modificate ale fibroblastelor orbitare:

Glucocorticoizii interferează atât cu producția de GAG, cât și cu cea de PGE (prostaglandina E), reprezentând astfel cei mai specifici agenți, putând fi luați în considerare și alte grupe de medicamente antiinflamatorii (de exemplu inhibitorii ciclooxigenazei și medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene). Datorită rolului său central în adipogeneză, utilizarea antagoniștilor de PPAR-γ sau a modulatorilor selectivi de PPAR-γ reprezintă o cale de luat în considerare. Datorită efectelor pleiotrope ale PPAR-γ asupra metabolismului, inflamației, fibrozei și reglării ciclului celular mai sunt necesare studii suplimentare.

ruperea semnalelor în cascadă care reglează procesul de remodelare tisulară și care determină orbitopatia Graves:

Inhibiția combinată a PI3K-1A și mTORC1 reduce atât acumularea de acid hialuronic cât și adipogeneza. De asemenea HIF1 reduce VEGF și adipogeneza care poate preveni remodelarea tisulară dependentă de hipoxie și expansiunea.

inhibarea acțiunilor citokinelor:

Orbitopatia Graves pare a fi o boală indusă de citokine, prin urmare ar trebui luate în considerare abordările anti-citokine (ca în artrita reumatoidă și boala Crohn). Anti-TNF-α (etanercept) neutralizează expresia altor citokine pro-inflamatorii, a fost testată într-un mic studiu clinic deschis pe 10 pacienți cu unele îmbunătățiri ale CAS de la moderat până la marcat la 60% dintre pacienți [47]; toleranța a fost satisfăcătoare. S-a luat în considerare și utilizarea de anti-IL-1 și anti-IL-6. S-au folosit de asemenea într-un studiu anticorpi monoclonali antireceptori anti-IL-1 și anti-IL-6 (tocilizumab) cu rezultate promițătoare [85].

deleția sau reglarea joasă a limfocitelor autoreactive activate:

Agonistul CTLA-4 (abatacept), un inhibitor puternic al proliferării celulelor T, a fost testat în psoriazis și artrita reumatoidă. Un anticorp monoclonal anti-CD3 umanizat non-mitogen (efectul ar fi acela de inducere a CD8+, CD4+, CD25+ și a celulelor T reglatoare) s-a dovedit a fi benefic în 2 studii clinice controlate în cazul diabetului zaharat de tip 1. În cazul orbitopatiei Graves, două studii au arătat recent efectul benefic potențial al depleției celulelor B prin anticorpul monoclonal anti-CD20 (rituximab) [40, 41]. Rezultatul cel mai interesant obținut la pacienții tratați cu rituximab este reprezentat de lipsa recidivei bolii după o singură doză de tratament, fapt care sugerează că anticorpii monoclonali anti-CD20 determină o depleție a țesuturilor țintă de celule B care acționează ca celule prezentatoare de antigen într-un stadiu timpuriu al bolii. Sunt disponibile și alte căi de depleție a celulelor B prin blocarea liganzilor familiei TNF cum ar fi BAFF și APRIL. Un alt studiu controlat și randomizat cu belimumab, un anticorp monoclonal anti-BAFF comparat cu steroizi se află în desfășurare plecând de la dovezile preliminare că BAFF și receptorii săi sunt exprimați pe tirocite și concentrațiile serice de BAFF sunt crescute atât în boala Graves-Basedow cât și în orbitopatia Graves [88]. Alte abordări recente folosesc antagoniști ai TSH-R sau anticorpi blocanți ai TSH-R sau molecule mici cu activitate de blocare a TSH-R. Antagonizarea in vitro a TSH-R reduce secreția de acid hialuronic de către fibroblastele orbitei.

Oricum, sunt necesare mai multe studii clinice pentru a evalua și a clarifica riscurile și beneficiile efective ale acestor alternative terapeutice noi sau novatoare.

CAPITOLUL 4

Principii terapeutice ale orbitopatiei Graves

În anul 2016 EUGOGO (Grupul European pentru Orbitopatia Graves) a publicat primul ghid de management al orbitopatiei Graves [ref] Vezi fig. 13.

Figura nr. 13 Managementul orbitopatiei Graves

Întrebările la care trebuie să se răspundă atunci când este examinat pentru prima dată un pacient suspectat ca având orbitopatie Graves sunt:

Diagnosticul de orbitopatie Graves este corect ?

Daca răspunsul este „Da”, cum putem aprecia activitatea și severitatea bolii ?

Cât de sever este afectată calitatea vieții pacientului ?

După confirmarea bolii Graves, a funcției tiroidiene, aprecierea autoimunității tiroidiene (ATPO, anticorpi anti Tgl și TRAb), CT sau RM orbitar, aprecierea și evaluarea activității și severității bolii este esențială prin folosire CAS (scorul de activitate clinică) [ref]. Vezi figura nr. 14. Calitatea vieții pacientului cu boală Graves se documentează printr-un chestionar specific de boală GO-QoL (propus de EUGOGO)

GO-QoL formular vizează datele inițiale și datele de urmărire sau de evoluție în sensul restricționării totale, limitate sau absentă în cazul unor activități:

1) Mersul pe bicicletă ?

2) Condusul mașinii ?

3) Mersul prin casă ?

4) Mersul în exterior ?

5) Cititul ?

6) Privitul la televizor ?

7) Activități favorite / divertisment de exemplu ?

8) Dificultăți în satisfacerea unei activități din cauza orbitopatiei în ultima săptămână?

9) Impresia modificării aspectului exterior din cauza orbitopatiei ?

10) Impresia că pacientul este privit pe stradă din cauza orbitopatiei ?

11) Impresia că oamenii au sentimente negative din cauza orbitopatiei ?

12) Convingerea că orbitopatia influențează stima de sine ?

13) Impresia de a fi izolat social din cauza orbitopatiei ?

14) Convingerea că orbitopatia afectează capacitatea de a face noi prieteni ?

15) Evitați efectuarea de fotografii în raport cu dispoziția care a precedat apariția oftalmopatiei tiroidiene ?

16) Încercarea de a ascunde aspectul exterior generată de orbitopatie ?

_________________________________________________________________________

Figura nr. 14 Scorul de activitate clinică (CAS).

Edemul palpebral;

Edem al carunculei sau al plicii;

Chemozis;

Eritremul pleoapei;

Eritremul conjunctivei;

Durere retrobulbară;

Durere la mișcarea ochilor.

Se acordă un punct pentru fiecare manifestare, dacă suma CAS < 3 este inactivă iar dacă este > 3 orbitopatia Graves este activă.

Tratamentul hipertiroidismului

Orbitopatia Graves apare la aproximativ 50% dintre pacienții cu boala Graves-Basedow [54] și se poate dezvolta înainte, concomitent cu, sau după debutul hipertiroidismului [55]. Pe cale de consecință este necesar să analizăm dacă tratamentul hipertiroidismului poate influența evoluția orbitopatiei.

Opțiunile terapeutice principale pentru hipertiroidismul din boala Graves nu s-au schimbat de peste o jumătate de secol. Cu excepția terapiei biologice cu rituximab, un medicament care realizează o deleție de limfocite CD20+ și care favorizează remisiunea hipertiroidismului Graves – forma ușoară, opțiunile terapeutice clasice rămân în continuare medicamentele antitiroidiene, iodul radioactiv și chirurgia.

Tratamentul cu antitiroidiene de sinteză

Tionamidele

Orice pacient hipertiroidian cu orbitopatie Graves, indiferent de gravitatea acesteia, trebuie să primească un tratament cu tionamide, în scopul de a restabili eutiroidismul.

În decizia terapeutică la pacienții cu orbitopatie, se iau în considerare următoarele criterii: mărimea gușii și nodularizarea acesteia, vârsta pacientului și primul episod de tirotoxicoză versus recurența hipertiroidismului.

Orbitopatia Graves activă este abordată destul de diferit în funcție de școala de endocrinologie urmată de către specialiști existând astfel două tipuri de abordare. O abordare sugerează că, atunci când orbitopatia este activă, este de preferat să se continue tratamentul cu medicamente antitiroidiene și, dacă este necesar, să se asocieze imunosupresia (glucocorticoizi și/sau iradierea orbitei) sau decomprimarea orbitară, după caz, în timp ce iodul radioactiv sau chirurgia pot fi amânate până când boala oculară s-am stabilizat.

Cealaltă abordare este în favoarea terapiei definitive a hipertiroidismului (iod radioactiv sau intervenție chirurgicală) – având în vedere legătura patogenică dintre tiroidă și orbită – și tratamentul concomitent pentru orbitopatie, după caz.

Tratamentul cu medicamente antitiroidiene controlează în mod eficace hiperfuncția tiroidiană, fiind cel mai eficient tratament pentru hipertiroidismul Graves-Basedow. Îmbunătățirea simptomatologiei afecțiunilor oculare urmează adesea după administrarea de medicamente antitiroidiene, acest efect benefic este legat de restabilirea eutiroidismului, mai degrabă decât de un efect direct al medicației antitiroidiene asupra orbitopatiei Graves.

Datele din literatura de specialitate demonstrează că tratamentul cu medicamente antitiroidiene nu afectează pe termen lung în mod substanțial evoluția orbitopatiei. Un dezavantaj important al terapiei cu medicamente antitiroidiene este reprezentat de rata ridicată de recurență a hipertiroidismului (≥ 50%) după întreruperea tratamentului. Recidiva determină reactivarea fenomenelor tiroidiene autoimune, cu o creștere a autoanticorpilor anti-receptor TSH (TRAb) dar și a celorlalți autoanticorpi tiroidieni.

Legătura patogenetică dintre tiroidă și fenomenele autoimune ale orbitei este demonstrată științific numai parțial, apariția reacțiilor autoimune împotriva antigenelor comune ale tiroidei și orbitei ar putea cauza progresia orbitopatiei. Acesta este unul dintre argumentele folosite pentru a menține controlul permanent al hipertiroidiei, fie prin tratament cu iod radioactiv, fie prin tiroidectomie la pacienții cu boala Graves-Basedow și cu orbitopatie.

Glucocorticoizi orali

Glucocorticoizii reprezentă medicația imnuosupresoare cea mai utilizată în tratamentul orbitopatiei Graves active, indiferent de formă și au fost utilizați cu succes începând cu anii 1950 (când s-a primit premiul Nobel pentru descoperirea cortizonului de către Hench, Kendall și Reichshtein).

Glucocorticoizii determină imunosupresie precum și reducerea inflamației, prin următoarele acțiuni: interferența cu funcția limfocitelor T și B, reducerea recrutării de monocite și macrofage, inhibarea funcției celulelor imunocompetente [56], inhibarea eliberării de mediatori ai inflamației (citokine, prostaglandine), reducerea sintezei de glicozaminoglicani (GAG) precum și a limitării creșterii fibroblastelor orbitare activate.

Inflamația orbitară acută gravă reprezintă o indicație pentru tratamentul cu steroizi. Pacienții care se prezintă cu chemozis semnificativ și edem periorbitar, în urma tratamentului cu steroizi sistemici vor avea în general o îmbunătățire semnificativă a simptomelor acute și a calității vieții în decurs de câteva zile. Glucocorticoizii au un efect benefic dovedit asupra edemațierii țesuturilor moi, asupra acuității vizuale, precum și asupra motilității oculare, în timp ce efectul asupra proptozei este mai limitat. În timpul fazei active a miozitei extraoculare, suprimarea timpurie a inflamației orbitare prin steroizi poate limita deteriorarea mușchilor oculari și reduce riscul de diplopie prelungită, cauzată de fibroza intramusculară postinflamatorie.

Steroizii reprezintă tratamentul de primă linie pentru pacienții cu orbitopatie Graves gravă, în special în cazul în care există o amenințare de pierdere a vederii. Steroizii reprezintă medicația cea mai eficientă atunci când sunt administrați timpuriu în evoluția bolii. După o doză inițială de 1 mg/kg corp/zi de prednison oral (Kung 1996), doza poate fi redusă treptat de-a lungul săptămânilor următoare, în funcție de răspuns, care trebuie monitorizat frecvent prin evaluare oftalmologică.

Rata de reducere a dozei de glucocorticoizi depinde de răspunsul clinic iar la scăderea dozei zilnice cu 5-10 mg/săptămână, unii dintre pacienți pot dezvolta o recidivă a simptomelor, în timpul sau după terminarea scăderii corticosteroizilor și vor necesita tratament pe termen lung.

Fumatul de țigarete scade eficacitatea tratamentului cu glucocorticoizi. Nu există date despre utilizarea de țigarete electronice.

Atunci când se utilizează steroizi sistemici este necesar ca pacienții să fie preveniți în legătură cu potențialul de insuficiență corticosuprarenală asociat tratamentului cu steroizi. În perioada de timp care urmează diminuării dozelor de steroizi, pacienții pot avea nevoie de o suplimentare de glucocorticoizi în caz de traumatisme, intervenții chirurgicale sau infecții medii sau grave. Insuficiența corticosuprarenală secundară corticoterapiei apare după 2-3 săptămâni de tratament cu glucocorticoizi iar funcția corticosuprarenalei revine la normal după un interval de timp situat între 6 și 12 luni. Efectele adverse ale utilizării corticosteroizilor (ex.: sindromul Cushing iatrogen, diabetul zaharat, hipertensiunea arterială, osteoporoza, boala ulceroasă, psihoza), se recomandă să se limiteze utilizarea steroizilor pentru o perioadă cât mai scurtă. Necesitatea prelungirii tratamentului impune decizia unei terapii imunosupresoare nesteroidiene și/sau iradierea orbitei, tratamente alternative adjuvante care permit o reducere a dozei de glucocorticoizi.

Glucocorticoizi administrați intravenos

La pacienții cu orbitopatie congestivă se administrează acetat de metilprednisolon 1,0 g zilnic, intravenos, timp de 3 zile, continuând cu reducerea rapidă cu prednisolon (administrat oral). Pentru reducerea semnelor și simptomelor de inflamare a țesuturilor moi și a tulburărilor de motilitate a globului ocular se administrează intravenos doze mari de glucocorticoizi care suprimă celulele dendritice circulante și au efecte inhibitorii asupra celulelor plasmatice [56].

Administrarea intravenoasă de metilprednisolon timp de 3 luni este mai eficientă decât administrarea pe cale orală, prezentând mai rar efecte adverse și mai puține manifestări ale sindromului Cushing.

La nivel molecular citokinele proinflamatorii (IL-1β, – 6, – 8, TNF-α) cresc activitatea 11β-hidroxisteroid dehidrogenazei-1 și duc la creșterea sintezei locale de cortizol care, la rândul său induce diferențierea celulelor stromale adipoase orbitare în adipocită matură. Steroizii intra venoși posedă o acțiune antiinflamatoare endogenă benefică supresând activitatea citokinelor proinflamatorii. Un avantaj al acestui regim este dat de rapiditatea răspunsului în comparație cu administrarea orală atât din punct de vedere al eficienței cât și din punct de vedere al efectelor adverse. În studiile efectuate, doza cumulativă de steroizi administrată intravenos a variat între 4,5 și 24 g. Steroizii administrați intravenos sunt cei mai eficienți în reducerea semnelor și simptomelor inflamatorii ale țesuturilor moi precum și îmbunătățirea motilității globului ocular. Există dovezi că dozele mari de steroizi administrați intravenos inhibă celulele dendritice circulante și posedă efecte inhibitorii asupra plasmocitelor. De asemenea reduc nivelele serice de TRAb, efect menținut pentru 24 de ore. Într-un studiu, realizat pe un număr de 70 de pacienți, care a comparat glucocorticoizii administrați intravenos cu steroizii administați oral (randomizat pentru a primi 500 mg metilprednisolon intravenos, săptămânal, 6 săptămâni și apoi 250 mg săptămânal pentru alte 6 săptămâni, un total de 4,5 g sau 100 mg prednisolon administrat oral zilnic, 1 săptămână după care doza a fost redusă cu 10 mg zilnic, la interval de 1 săptămână și oprit după 12 săptămâni, un total de 4 g) s-a constatat că 27 (77%) au răspuns la metilprednisolon i.v. în comparație cu 18 (51%) care au răspuns la prednisolon administrat oral. La grupul de pacienți la care s-a administrat metilprednisolon i.v. s-a evidențiat o reducere a proptozei (60%), o reducere a fantei palpebrale (63%) și o reducere cu 3 puncte a scorului de activitate clinică a orbitopatiei (77%). Calitatea vieții la acest grup a fost îmbunătățită semnificativ din punct de vedere statistic, cu un risc mic de dezvoltare a neuropatiei optice, cu mai puține evenimente adverse concluzionând că această opțiune este mult mai eficientă decât prednisolonul administrat oral [ref].

Un alt studiu, realizat pe un eșantion de 159 de pacienți cu orbitopatie Graves activă și moderat severă, efectuat în anul 2012 de către EUGOGO care a avut ca obiectiv compararea efectului a trei doze (2,25 g, 4,98 g și 7,47 g) de metilprednisolon administrat intravenos a conscuzionat că doza mijlocie (4,98 g) este preferabilă, oferind o balanță rezonabilă între eficacitate și efectele adverse precum și ajustarea dozei de tartament la gradul de severitate al bolii (Ex.: 4,5 – 5 g pentru pacienții cu boală activă, fără tulburări de motilitate vs. 7,5 – 8 g, ca doză cumulativă, pentru aceia cu diplopie și/sau boală severă și suspiciune de afectare a nervului optic) [ref].

Efectele adverse, morbiditatea și mortalitatea dozelor mari de glucocorticoizi administrați intravenos sunt importante și au existat mai multe studii (peste 1200 de cazuri raportate) sumarizând un coeficient de risc cuprins între 0,6 și 6%. De menționat este și faptul că aceste efecte adverse apar la dozele mari de 0,5 g administrate 1 singură dată (săptămânal), cele mai multe decese înregistrându-se prin complicații cardiovasculare și cerebrovasculare, tromboză coronariană (toți acești 5 pacienți primind doze de 1 g de steroizi zilnic pentru 5 zile consecutive). S-a raportat de asemenea apariția de insuficiență hepatică acută și severă (fatală în 4 cazuri) la 5 pacienți care au primit doze cumulative de metilprednisolon de 10 – 24 g. Compararea într-un studiu a tolerabilității a regimului săptămânal cu 6 doze de 0,5 g / săptămână, urmat de 6 doze de 0,25 g / săptămână (doză cumulativă de 4,5 g de metilprednisolon i.v.) vs. un regim cu 4 cicluri de 15 mg / kg corp urmat de 4 cicluri de 7,5 mg / kg corp (doză cumulativă de 90 mg / kg corp cu un interval de 4,9 – 7,4 g de metilprednisolon i.v.) a dus la constatarea superiorității primei variante terapeutice [ref].

Steroizii intravenoși pot exercita un efect toxic direct asupra hepatocitelor, dependent de doza administrată, nelegat însă de pretratamentul steatozei hepatice și/sau diabetului. Acesta este motivul pentru care selecția pacienților trebuie făcută cu grijă, fiind necesară screenarea pacienților pentru hepatită recentă, disfuncție hepatică, morbiditate cardiovasculară, hipertensiune severă și diabet zaharat dezechilibrat sau controlat inadecvat. Doza cumulativă nu trebuie să depășească 8 g și dozele unice nu trebuie să fie administrate în zile consecutive. Se recomandă o monitorizare lunară în timpul tratamentului. Și Asociația de Thyroidologie Europeană recomandă ca dozele de steroizi intravenoși să nu depășească 10 g iar cei care au răspuns la un chestionar de supraveghere au raportat o doză cumulativă cu valoarea cuprinsă între 0,5 și 12 g de metilprednisolon i.v. (cu o medie de 4,5 g) și între 1 și 4,9 g (cu o medie de 2,4 g) pentru steroizii administrați oral.

Injecția peribulbară de steroizi

Triamcinolonul acetonid injectat peribulbar, este folosit excepțional în tratamentul local al orbitopatiei Graves, reducând semnele inflamatorii la 21 de pacienți cu orbitopatia Graves moderat severă, în timp ce injecțiile subconjuctivale cu 0,5 ml triamcinolol acetonid duc la rezoluția retracției pleoapei superioare într-o lună de tratament [ref]. Astfel minimalizează efectele adverse sistemice ale glucocorticoizilor, existând un risc adițional de lezare a globului ocular.

În alte studii, cum ar fi unul în care s-au înrolat 50 de pacienți cu orbitopatie Graves severă și activă, la care s-au injectat, în cadranul orbitar inferolateral, 4 doze de 20 mg de triamcinolol acetat (40 mg/ml) în grupul tratat vederea binoculară fără diplopie s-a îmbunătățit și s-au redus dimensiunile mușchilor extraoculari evaluați prin CT. Administrarea subconjunctivală a injecțiilor cu triamcinolol a fost efeicientă în remiterea edemului palpebral precum și a retracțiilor palpebrale ușoare la orbitopatii Graves cu apariție recentă. Eficiența tratamentului cu steroizi sistemici este de peste 50-75% și depinde de activitatea și/sau durata orbitopatiei Graves și de dozarea steroizilor. Această abordare terapeutică a fost efectuată în ultimii 30 de ani atât în Institutul de Endocrinologie „C.I. Parhon” cât și în Spitalul Militar Central, demonstrând actualitatea unei metode (cu eficiență mai redusă decât cea a glucocorticoizilor administrați sistemic) și folosirea acesteia în studii relativ recente apărute în ultimii 10 ani.

Imunosupresoare nesteroidiene

Ciclosporina

După completarea unei cure de steroizi recidiva orbitopatiei Graves poate apărea la mulți dintre pacienți și, în măsura în care dorim să evităm aceste recurențe și/sau să menținem corticoterapia la doze reduse folosirea de imunosupresoare nesteroidiene a început să fie abordată după 1970. Ciclosporina, aparține categoriei imunosupresoarelor nesteroidiene și afectează reacțiile imune mediate atât umoral cât și celular.

Aceasta acționează prin inhibiția activării celulelor T citotoxice, inhibiți producției de citokine și prin a prezentării de antigen de către monocite și macrofage precum și inducerea activării celulelor T supresoare. Acest agent este specific pentru limfocite și acționează în stadiul timpuriu al activării lor. Ciclosporina se leagă de o proteină (ciclofilina) de pe suprafața limfocitelor și apoi migrează în nucleul celular unde, exercită o acțiune inhibitorie pe transcripția ARN-ului responsabil de producția de limfokine inclusiv cea de interleukină 2. Ciclosporina poate fi asociată cu glucocorticoizii la pacienții cu orbitopatie Graves activă, rezistentă sau nu, la tratamentul cu steroizi dar poate reprezenta și o alternativă de tratament în cazul pacienților cu diabet zaharat, a pacienților care necesită radioterapie și a pacienților care necesită doze mari de corticoizi. S-au efectuat mai multe studii în anii ’80 de către Kahaly G.J. și colaboratorii, în care s-a folosit prednison cu reducere treptată a dozei în primul grup și prednison cu doză comparabilă plus ciclosporină 5 mg/kg corp/zi observându-se pe o perioadă de 12 luni o recădere redusă la pacienții din al doilea grup (cu ciclosporină) precum și o reducere a dimensiunilor mușchilor extraoculari. Un alt studiu, efectuat de Prummel M.F. și colab., a evidențiat după 12 săptămâni, urmărindu-se răspunsul manifestat prin reducerea măririi musculaturii extraoculare, proptozei și îmbunătățirea acuității vizuale, avantajul dat de combinația dintre prednison și ciclosporină care este mai bună decât prednisonul simplu. Recomandările sunt ca în timpul tratamentului să se utilizeze o doză de 3 mg/kg corp/zi, cu măsurarea nivelurilor sanguine (care trebuie să fie de 150 ng/ml înainte de terapie și 500-550 ng/ml după terapie) pentru evitarea efectelor adverse (dependente de doză) ale ciclosporinei (hipertensiune, infecții, hiperplazie gingivală, hepatotoxicitate și nefrotoxicitate) [ref]. Ciclosporina poate fi folosită și topic (local) sub formă de colir pentru a controla ochiul uscat și pentru a proteja epiteliul.

Imunoglobulina intravenoasă

Dintr-un studiu randomizat pe 19 pacienți cu orbitopatie Graves activă și severă care au fost tratați prin administrarea intravenoasă de imunoglobulină 1 g Ig/kg corp pentru 2 zile consecutive la 3 săptămâni ciclu repetat de 6 ori și care a condus la scăderea titrurilor de anticorpi antireceptori TSH, a anticorpilor microzomiali și ai tiroglobulinei, precum și a raportului CD4/CD8 [56], prednisolonul și imunoglobulina părând a fi la fel de eficiente în tratamentul orbitopatiei Graves severe și active. Tratamentul acesta presupune costuri mari și administrare intravenoasă, limitează folosirea de rutină a acestuia.

Azatioprina, Ciamexona și blocanții de TNF-α

Azatioprina a fost studiată pe 20 de pacienți cu orbitopatie Graves moderat severă dintre care 10 pacienți în lot de control, pe timp de un an, fără un rezultat detectabil în ceea ce privește proptoza, acuitatea vizuală sau măsurătorile aperturii palpebrale. Azatioprina inhibă competitiv încorporarea de adenozină în ADN. Efectul terapeutic este redus deoarece doza necesară pentru inhibiția proliferării celulelor T este similară cu doza care induce supresia modulară.

Ciamexona este un alt medicament cu proprietăți imunomodulatoare care inhibă producerea de anticorpi [56], studiindu-se pe 51 de pacienți, 26 dintre aceștia primind ciamexonă 300 mg/zi și 25 de pacienți placebo, observându-se că nu a existat nicio îmbunătățire la pacienții cu orbitopatia Graves.

Într-un studiu efectuat pe 10 pacienți cu orbitopatie Graves moderat severă s-au administrat injecții subcutanate de etanercept (un medicament antifactor de necroză tumorală – TNF-α ) 25 mg, de două ori pe săptămână, 12 săptămâni, constatându-se o ameliorare la 60% dintre pacienți fără efecte adverse serioase după o supraveghere medie de 18 luni.

În concluzie motivul folosirii medicației imunosupresive non-steroidiană este reprezentat de acțiunea complementară alături de steroizi în faza acută a bolii precum și a posibilității de reducere a dozelor de glucocorticoizi.

Tratamentul antioxidant

Radicalii liberi sunt implicați în patogenia orbitopatiei Graves. Studiile care au corelat prevalența fumatului cu orbitopatia Graves au evidențiat că fumatul determină hipoxie în țesuturile organelor afectate în modificările orbitei.

Radicalii liberi de oxigen sunt prezenți în țesuturile orbitare și sunt implicați în acumularea de glicozaminoglicani (GAG) induși de IL-1β. Radicalii liberi induc expresia proteinei 72 de șoc termic în fibroblastele retrooculare ale pacienților cu orbitopatie Graves determinând proliferarea acestora care poate fi inhibată parțial de metimazol, alopurinol și nicotinamidă. Generarea de radicali liberi este crescută în serul pacienților cu orbitopatie Graves și a fost normalizată de terapia cu glucocorticoizi. Într-un studiu recent, nerandomizat, s-a arătat o îmbunătățire semnificativă a semnelor țesuturilor moi și a motilității dar nu și a proptozei, la o cohortă de pacienți, toți fumători, tratați cu alopurinol și nicotinamidă pentru 3 luni fără a exista efecte adverse. Un alt studiu a arătat că pentoxifilina, un medicament modulator al citokinelor privit de asemenea ca antioxidant, a îmbunătățit afectarea țesuturilor moi la 8 din 10 pacienți cu orbitopatie Graves activă, moderat spre severă, fără a avea efect pe proptoză și pe motilitatea oculară. De asemenea calitatea vieții la acești pacienți a fost îmbunătățită semnificativ [ref]. În 2007 un alt studiu a relevat concentrații crescute de seleniu la pacienții cu boală Graves’ (> 120 µg/L) remisă, sugerând un efect pozitiv al nivelelor de seleniu asupra evoluției hipotiroidismului Graves. Alte studii recente nu au demonstrat niciun beneficiu al seleniului. Un studiu EUGOGO placebo controlat randomizat multicentric efectuat în Europa a testat efectul potențial benefic al selenitului de seleniu (200 µg zilnic, 93 µg seleniu elementar) sau pentoxifilină (1200 mg zilnic) versus placebo la pacienții cu orbitopatie Graves’ ușoară, tratată 6 luni. Studiul a inclus 159 pacienți cu orbitopatie Graves’ recent apărută (mai puțin de 18 luni) și cu cel puțin un semn de orbitopatie Graves’ ușoară în acord cu atlasul colorat, editat de EUGOGO, eutiroidism stabil și fără tratament anterior pentru orbitopatie cu excepția măsurilor generale. Comparată cu placebo, administrarea de seleniu a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă și cu o rată redusă a agravării într-o evaluare compozită a aspectelor oculare și calității vieții. Beneficiul seleniului s-a menținut atunci când pacienții au fost reevaluați 6 luni după întreruperea tratamentului fără înregistrarea de efecte adverse. Cei mai mulți pacienți înrolați au provenit din zonele cu deficit de seleniu marginal speculându-se că deficitul de seleniu a favorizat efectul benefic al caestuia în tratament. Dacă seleniul poate fi benefic pentru pacienții cu obitopatie Graves care trăiesc în zone cu aport suficient de seleniu rămâne a fi stabilit deoarece în acest caz utilizarea excesivă poate fi asociată cu efecte adverse. Din acest motiv EUGOGO recomandă o cură cu seleniu de 6 luni la pacienții cu orbitopatie Graves ușoară și care trăiesc în zonele cu deficit de seleniu. În același studiu nu s-a demonstrat niciun efect benefc al pentoxifilinei. Experimental, s-a demonstrat că proliferarea fibroblastelor de la pacienții cu orbitopatie Graves’ este redusă de către seleniu iar stresul oxidativ determină o creștere a citokinelor endogene implicate în patogenia orbitopatiei Graves’, în special TNF-α, IFN-γ și IL-1β. TNF-α și IFN-γ sunt inhibate de seleniu care, reduce de asemenea eliberarea de acid hialuronic din fibroblastele pacienților cu orbitopatie Graves’ într-o manieră independentă de stresul oxidativ indus de H2O2. [ref].

Tratamentul cu imunomodulatoare noi

Orbitopatia Graves’ moderat spre severă apare la 1 din 20 pacienți cu hipertiroidism Graves [ref], și terapia de bază pentru boala activă în ultimii aproape 70 de ani a fost și este reprezentată de imunosupresia cu glucocorticoizi considerați ca fiind cei mai eficienți sub formă de metilprednisolon intravenos pulsat. Cu toate acestea o proporție semnificativă din pacienții cu orbitopatie Graves activă nu răspund la această terapie (20-30%) iar alți 10-20% care recidivează după întreruperea tratamentului [ref]. Efectele adverse potențiale precum și contraindicațiile glucocorticoizilor rămân elemente limitatoare ale utilizării acestora alături de efectele dependente de doză care implică un risc mai mare. Radioterapia orbitară este folosită ca o terapie potențială de linia a doua iar combinația dintre corticoizii intravenoși și radioterapia orbitară este superioară administrării de glucocorticoizi pe cale orală. Țintele posibile pentru terapiile de viitor în orbitopatia Graves moderat spre severă activă sunt următoarele:

– Fibroblastele orbitare (anticorpi blocanți ai receptorului de TSH, antagonist al receptorului de TSH);

– Receptor de IGF-1 (anticorpi blocanți ai receptorului de IGF-1 – teprotumumab);

– PDGF (inhibitori de tirozin-kinază – imatinib, nilotinib, dasatinib);

– Receptor de somatostatin (analog de receptor – pasireotid);

– Celulele B, CD 20 (anticorpi monoclonali anti CD 20 – rituximab);

– Celulele T, CD 3 (anticorpi monoclonali anti CD 3 – otelixizumab, teplizumab);

– CTLA-4 (analog de CTLA-4 – abatacept);

– TNF-α (anticorpi anti TNF-α – etanercept, infliximab, adalimumab);

– IL-1 (IL-1 receptor solubil – rilonacept, antagonist IL-1 – anakinra);

– IL-6 (anticorpi monoclonali anti IL-6 – tocilizumab);

– BAFF (anticorpi monoclonali anti BAFF – belimumab).

Fig. 12 Țintă potențială pentru tratamentul imunomodulator în orbitopatia Graves activă moderat spre severă. GAG, glicozaminoglicani; mTOR, ținta mecanistică a rapamicinei. După Campi și colab. [ref].

Rituximab

Rituximab-ul este un anticorp monoclonal himeric șoarece-uman care țintește antigenul CD 20 exprimat pe toate limfocitele B, cu excepția celulelor stem, precursorilor celulelor B și a plasmocitelor. Rituximab realizează o depleție a populației celulelor B având drept rezultat o reducere a capacității de prezentare a antigenului a celulelor B prin care se reduce activarea celulelor T și se oprește procesul inflamator. Este folosit pe scară largă pentru alte afecțiuni autoimune cu componente inflamatoare incuzând artrita reumatoidă unde este aprobată folosirea în formele active severe ale bolii. Întrucât CD 20 nu este exprimat pe plasmocite, anticorpii antireceptori de TSH pot fi menținuți teoretic cu privire la depleția de celule B dar recrutarea de plasmocite noi nu va fi așteptată și nivelurile serice de TRAb nu se corelează cu depleția periferică de celule B sau cu răspunsul clinic. Totuși, în urma terapiei cu rituximab unii au demonstrat reducerea nivelelor de TRAb și efectul stimulator al autoanticorpilor a fost redus in vitro [ref]. Experiența inițială cu rituximab sugerează că poate fi o terapie eficientă pentru orbitopatia Graves’ activă moderat spre severă, începând cu anul 2007. Două studii recente, unul realizat în Europa și altul în S.U.A., au raportat rezultate contradictorii. În timp ce Stan și colab. [ref] au concluzionat că rituximab-ul nu oferă niciun beneficiu adițional comparat cu placebo, Salvi și colab. [ref] au constatat, după 24 de săptămâni, că rituximab-ul a fost superior metilprednisolonului în reducerea scorului de activitate clinică (CAS). Acest rezultat, pe termen lung, sugerează că rituximab-ul poate modifica istoria naturală a orbitopatiei Graves în sensul reducerii necesității de tratament chirurgical (75 vs. 33%) precum și al reducerii recidivelor la 52 de săptămâni (31% vs. niciun caz în grupul tratat cu rituximab). Explicația pentru această discrepanță observată în rezultatele celor două studii poate fi dată de diferențele apărute în timpul de evoluție a bolilor între cele două grupuri, care a fost mai scurt în studiul lui Salvi și colab. (4,5 vs. 11,2 luni) sugerând că evoluția mai bună este aceea în care orbitopatia Graves este tratată cu rituximab mai devreme decât mai târziu, înainte de apariția modificărilor fibrotice. În momentul de față rituximab este recomandat ca o opțiune de linia a 2-a la pacienții care nu tolerează sau care nu răspund la metilprednisolonul intravenos. Doza de rituximab este mai mică decât aceea folosită pentru indicația originală a acesteia care este limfomul în care determină o liză masivă a celulelor limfomului. Pentru bolile autoimune se administrează 1 g de 2 ori la un interval de 14 zile. Salvi și colab. au folosit dozele cele mai mici de rituximab, de 500 mg, reducând astfel și costurile precum și efectele adverse potențiale.

Siguranța folosirii rituximab-ului în ultimii 10 ani este una confirmată în urma studiului lui Salvi și colab. efectele adverse apărând la 87% la grupul de pacienți pe rituximab (11 – reacții minore și 2 – moderat severe) și 62% în grupul de pacienți pe metilprednisolon (7 – minore și 3 – moderat severe). Reacțiile minore au fost reprezentate de reacții ușoare la perfuzii și au inclus senzația de înțepătură la nivelul gâtului și congestie nazală (observată la cei mai mulți dintre pacienți la prima perfuzie) rezolvată prin diminuarea ritmului prefuziei cu sau fără administrarea de hidrocortizoni. S-au raportat simptome articulare și gastrointestinale, în special colite, legate de complexele imune circulante după rituximab. Pierderea acută a vederii care a apărut în timpul sau imediat după perfuzia cu retuximab la 2 pacienți tratați pentru neuropatie optică distiroidiană a fost explicată prin eliberarea locală de citokine. Au fost raportate 4 cazuri de neuropatie optică distiroidiană din 25 de pacienți care au primit rituximab (16%) în comparație cu 1 pacient din 27 care a primit placebo sau corticosteroizi. Studiile care au folosit rituximab au însumat peste 100 de pacienți cu boală Graves cu sau fără orbitpopatie Graves și care au înregistrat aproximativ 10% efecte adverse serioase (SAE). Cei mai mulți au primit până la 1000 g de rituximab, o doză mult mai mare decât cea necesară, care a dus la apariția unui risc crescut de efecte adverse.

Indicația pentru administrarea de rituximab este aceea a pacienților cu orbitopatie Graves’ activă și cu apariție recentă. Ulterior poate fi folosit la pacienții care prezintă contraindicații pentru folosirea steroizilor sau sunt rezistenți la terapia cu corticosteroizi. În prezent rituximab-ul este cel mai studiat agent în acest context și se recomandă de a fi administrat într-o singură doză la pacienții care au orbitopatie Graves persistent activă (cu scor de activitate clinică >3) după administrarea a 4,5 g de metilprednisolon intravenos și la care, continuarea acestei terapii cu glucocorticoizi și oral și intravenos este periculoasă sau contraindicată. (Exemplu: disfuncție hepatică semnificativă, diabet zaharat necontrolat, morbidități cardiovasculare severe).

Alternative imunomodulatoare noi.

Citokinele, TNF-α, IL-1, IL-6 pot reprezenta ținte pentru terapii alternative terapeutice în orbitopatia Graves’. Ținta este reprezentată de fibroblastele orbitare care vor fi locul unde se va desfășura procesul inflamator, în sinteza de acid hialuronic, adipogeneza, inflamația orbitară precum și remodelarea tisulară. La oameni tocilizumab-ul, care este un anticorp monoclonal antireceptor IL-6, a fost folosit la pacienții cu orbitopatia Graves’ cu efecte benefice în ceea ce privește proptoza, îmbunătățirea motilității extraoculare și a diplopiei. Doza folosită a fost de 8 mg /kg corp (480 mg minim) la fiecare 4 săptămâni pentru cel puțin 4 cicluri [ref]. În prezent este folosit în tratamentul artritei reumatoide care nu răspunde la tratamenul standard și mai multe studii cu acest agent terapeutic sunt în desfășurare.

Mai multi agenți anti TNF-α au fost folosiți în tratamentul orbitopatiei Graves’ aceștia fiind reprezentați de etanercept, infliximab adalimumab. Rezultatele au fost încurajatoare dar au fost urmate și de efecte adverse, unele dintre acestea notabile. Anticorpii blocanți antireceptori IGF-1, teprotumumab, au fost recent publicați arătându-se unde sunt buni în raport cu placebo (701% vs. 20%) [ref]. Aceste terapii imunomodulatoare, care scutesc de terapia steroidiană, reprezintă o provocare pentru clinicianul endocrinolog, necesită mai multe studii de confirmare a eficienței menținând balanța între risc și beneficiu care se poate schimba în timpul tratamentului (infecții serioase, malignități și reactivări virale care pot apare în cursul terapiei cu aceste molecule. Date fiind aceste posibile complicații se recomandă ca aceste terapii imunomodulatoare noi să fie efectuate în centre cu expeirență și care pot monitoriza și manageria în siguranță evenimentele adverse severe.

Iodul radioactiv

Tratamentul cu iod radioactiv reprezintă prima linie terapeutică a hipertiroidismului Graves-Basedow în SUA. Acest tratament pentru hipertiroidismul Graves poate determina apariția de novo a orbitopatiei Graves sau agravarea orbitopatiei după terapie, atunci când a fost comparată cu medicația tiroidiană. Rezultatele studiilor anterioare au confirmat un risc relativ de 1,59 pentru apariția de novo și un risc relativ de 4,35 pentru agravarea orbitopatiei după terapia cu radioiod [ref] (figura 15 și tabelul IV ).

Din tabelul de mai jos putem deduce că există factori de risc ușor identificabili pentru dezvoltarea sau agravarea orbitopatiei Graves după tratamentul cu radioiod pentru a permite stratificarea riscului. Astfel evitarea terapiei cu radioiod în fazele timpurii ale bolii Graves-Basedow, la pacienții cu orbitopatie activă, la fumători, la pacienții cu nivele crescute de TRAb și la cei cu TSH crescut, este de evitat. Acastă recomandare este bazată pe analizele post hoc a datelor obținute din studii care nu au fost destinate special pentru a răspunde la această întrebare.

Tabelul IV. Factorii de risc pentru apariția orbitopatiei Graves-Basedow după terapia cu radioiod.

Figura 15. Rezultatul orbitopatiei Graves după tratamentul hipertiroidismului cu metimazol, iod radioactiv sau iod radioactiv + prednison, într-un studiu clinic randomizat [58].

Dacă se impune folosirea radioiodului într-una din situațiile de mai sus, se sugerează administrarea de glucocorticoizi oral întrucât vor reduce, chiar vor preveni, progresia orbitopatiei Graves. De asemenea, menținerea eutiroidismului cât și corectarea rapidă a hipotiroidismului post radioiod, este de maximă importanță pentru reducerea riscului de orbitopatie Graves. Mecanismul de progresie a orbitopatiei generat de utilizarea iodului radioactiv constă în eliberarea de antigene în urma lezării celulelor tiroidiene și răspunsurile autoimune determinate de antigenele comune ale tiroidei și ale orbitei [59]. Această teorie se potrivește și cu alte situații de distrucție tiroidiană care duc la orbitopatie Graves cum ar fi tiroidita subacută sau, după terapia cu radioiod a unei guși nodulare netoxice. Un alt factor agravant este constituit de neglijarea suplimentării cu hormoni tiroidieni atunci când apare hipotiroidismul și se va stimula receptorul de TSH de către TSH.

Trebuiesc reținuți factorii de risc care pot agrava orbitopatia după iodul radioactiv insistând asupra importanței prevenției dezvoltării / agravării orbitopatiei, astfel: orbitopatia preexistentă / activă, hipertiroidismul grav, nivel seric ridicat al TSH, nivele serice ridicate ale anticorpilor anti-TSHR și fumatul. Tratamentul hipertiroidismului cu tionamide / tiroidectomie sau asocierea corticoizilor la tratamentul cu iod radioactiv nu se asociază cu un risc semnificativ statistic crescut de apariție asau/și de progresie a orbitopatiei Graves motiv pentru care se preferă utilizarea preferențială a acestor modalități terapeutice la pacienții cu boala Graves-Basedow.

Tabelul. V. Linii directoare pentru terapia cu iod radioactiv la pacienții cu orbitopatie Graves.

Factorii de risc cunoscuți pentru progresia orbitopatiei după tratamentul cu radioiod sunt:

a). Hipertiroidismul recent apărut: majoritatea pacienților dezvoltă orbitopatia Graves în primele 12 luni de hipertiroidism Graves, moment în care nivelurile de TRAb sunt cele mai mari și care pot fi crescute de radioiod prin comparație cu tratamentul cu antitiroidiene de sinteză sau cu tratamentul chirurgical, incidența fiind de 38% după iod radioactiv și de 18% după antitiroidiene de sinteză;

b) Orbitopatia preexistentă (mai ales dacă este activă): În studiul de referință al lui Bartalena și colab. orbitopatia s-a agravat la 17 din 72 (24%) de pacienți cu orbitopatie preexistentă și a apărut la doar 6 din 68 (8%) de pacienți fără afectarea oculară anterioară terapiei cu iod radioactiv [58];

c). Gravitatea hipertiroidismului, anterior terapiei cu iod radioactiv: agravarea orbitopatiei Graves a fost mai probabilă la pacienții care prezentau concentrații serice de hormoni tiroidieni mai mari, înainte de tratament și în special valori mult crescute de T3 (T3 tirotoxicoză) [57];

d). Niveluri serice ridicate ale anticorpilor anti TSH-receptor și/sau nivele crescute de TSH;

e). Fumatul: agravarea sau apariția de novo a orbitopatiei este rară la nefumători (4 din 68 de pacienți, 6%) și mult mai frecventă la fumători (19 din 82 de pacienți, 23%) [62]. Pentru a preveni progresia orbitopatiei este necesară administrarea de glucocorticoizi (0,5-1 mg/kg corp timp de 1 lună, cu retragere treptată de-a lungul a 2-3 luni) concomitent terapiei cu iod radioactiv.

f). Hipotiroidismul tranzitoriu, existând multe dovezi în acest sens;

În cazul pacienților cu orbitopatie Graves, formă moderată până la severă și activă, utilizarea terapiei cu radioiod trebuie urmată imediat de tratamente adecvate pentru orbitopatie, cum ar fi glucocorticoizi administrați intravenos în doze mari timp de 12 săptămâni (schema lui Kahaly [ref]) și/sau radioterapia orbitară [54].

Astfel, deși pe termen scurt, iodul radioactiv poate determina progresia orbitopatiei Graves la 15-20% dintre pacienți, pe termen lung acesta poate avea efecte favorabile datorită îndepărtării antigenului tiroidian și diminuării numărului limfocitelor T autoreactive tiroidiene [60, 61]. Important de menționat totuși este faptul că profilaxia steroidiană concomitentă preîntâmpină acest efect asupra orbitei și, în paralel cu aceasta, renunțarea la fumat face ca toate opțiunile terapeutice sa fie mai eficiente. Alături de aceste tratamente selenium, rituximab-ul și blocarea receptorului de IGF1 cu teprotumumab reprezintă alternative terapeutice care sunt investigate atât în hipotiroidismul Graves cât și în orbitopatia Graves.

Radioterapia orbitei

Radioterapia orbitară a fost utilizată în ultimii 50 de ani pentru tratamenul orbitopatiei ușoare, pentru îmbunătățirea motilității oculare, prin efectul asupra infiltratului limfoplasmocitar din mușchii extraoculari. Deși nu au fost efectuate studii randomizate care să evalueze eficacitatea radioterapiei, datele actuale sugerează că radioterapia este o metodă sigură care este în mod particular eficientă pe afectarea motilității oculare mai ales în cele cu debut recent. Este eficientă de asemenea în modificările țesuturilor moi având o eficacitate mult redusă pe exoftalmie și pe disfuncția musculară extraoculară apărută de mult timp (reziduală). Efectul pe neuropatia optică este nesigur iar combinația dintre radioterapie și steroizii orali este mai eficientă decât oricare dintre tratamente luat singur, sugerând un efect sinergic al celor două tratamente. Urmează să se efectueze alte studii pentru a răspunde la întrebarea dacă tratamentul care să combine radioterapia orbitară cu steroizi intravenoși ar putea reprezenta prima linie terapeutică pentru orbitopatia Graves activă. Motivul folosirii radioterapiei este reprezentat de radiosensibilitatea binecunoscută al limfocitelor care infiltrează orbita și care sunt considerate efectori importanți în această afecțiune. Într-un studiu dublu-orb cu prednison versus radioterapie (radioterapie 20 Gy) s-a observat o evoluție favorabilă în 50% din cazuri pentru prednison vs 46% pentru pacienții radiotratați. Concluzionând că, atât prednisonul cât și radioterapia sunt eficiente în mod egal ca tratament inițial în orbitopatia Graves moderat severă deși prednisonul a fost sensibil mai eficient pe modificările țesuturilor moi și radioterapia ușor mai eficientă pe motilitatea musculaturii extraoculare, astfel radioterapia îmbunătățește motilitatea oculară la pacienții cu orbitopatie Graves și acest tratament este eficient la ci mai mulți dintre pacienții cu orbitopatie Graves cu afectarea motilității. Într-un alt studiu, efectuat pe un număr de 44 de pacienți versus 44 de pacienți fals iradiați, s-a observat o îmbunătățire la 52% dintre cei iradiați, comparativ cu 27% dintre pacienții neiradiați pe o perioadă de 12 luni după tratament. Radioterapia este eficientă în îmbunătățirea motilității musculaturii oculare și în reducerea severității diplopiei. Totuși radioterapia nu a putut preveni progresia la o formă mai severă de orbitopatie Graves alături de faptul că nu a fost asociată cu o creștere a calității vieții sau cu o reducere a costului tratamentului.

Efectele adverse ale radioterapiei în orbitopatia Graves pe termen scurt sunt reprezentate de agravarea tranzitorie a inflamației țesuturilor moi și a pierderii părului la tâmple. Tratamentul este reprezentat de administrarea de glucocorticoizi oral. Pe termen lung efectele adverse ale radioterapiei sunt reprezentate de cataractă, retinopatie, cancer secundar radioterapiei și iradierea definitivă.

Iradierea orbitei reprezintă o opțiune de tratament pentru toți pacienții cu orbitopatie ușoară, cu excepția celor care suferă de diabet zaharat, hipertensiune sau au vârsta sub 35 ani.

Iradierea cu doză redusă și protocolul prelungit

Datele experimentale și clinice indică faptul că radioterapia cu doză redusă de iradiere (10 Gy) este suficientă pentru a obține un efect antiflogistic atât pe procesul inflamator acut cât și pe cel cronic având avantajul că poate fi repetată în caz de recurență folosind un dozaj superior (20 Gy) prin aceasta fiind urmărită reducerea încărcării pacientului prin iradiere. Evaluarea retrospectivă a radioterapiei cu doză mare (20 Gy) și cu doză redusă (10 Gy) la 125 de pacienți cu orbitopatie Graves nu a relevat diferențe semnificative cu privire la semnele oftalmice după o perioadă de urmărire medie de 5 ani [64].

Semnele obiective au regresat cel mai mult la pacienții de 1 Gy/săptămână (67%), timp de 20 de săptămâni, față de 1 Gy/zi (59%) timp de 2 săptămâni sau față de 2 Gy/zi (59%) timp de 2 săptămâni, după cum urmează:

– S-a îmbunătățit atât acuitatea vizuală cât și motilitatea mușchilor oculari;

– La pacienții cu doza de 1 Gy/săptămână zona mușchilor drepți (imagistică RMN) a scăzut semnificativ;

– Nu a fost observată la nici un pacient din grupul 1 Gy/săptămână conjunctivita indusă de radioterapie;

– În cazul pacienților cu orbitopatie moderat-gravă, protocolul prelungit de 1 Gy/săptămână a fost mai eficace și mai bine tolerat decât regimurile scurte, semnele oftalmice subiective/obiective scăzând cel mai mult la pacienții cu doză de 1 Gy/săptămână și 1 Gy/zi;

– Efectele antiinflamatorii observate clinic ale radioterapiei prelungite cu doză redusă se datorează alterării funcționale a celulelor implicate în răspunsul inflamator iar mecanismul este reprezentat de modularea, dependentă de doză, a căii oxidului nitric. Oxidul nitric joacă un rol central în inflamație: acesta are un rol semnificativ la formarea edemului în inflamația acută, crește permeabilitatea vasculară asociată inflamației complexe imune acute și este implicat în durerea inflamatorie. Siguranța radioterapiei orbitare este una certă cu posibila excepție a pacienților diabetici, din 245 pacienți (într-un studiu prospectiv) tratați cu 20 Gy/2săptămâni, 5 au dezvoltat retinopatie definitivă, 3 au dezvoltat diabet zaharat și un pacient hipertensiune, astfel diabetul zaharat în mod special dacă este asociat cu hipertensiune severă, reprezintă o contraindicație relativă pentru radioterapie întrucât poate determina retinopatie. Totuși, radioterapia orbitară poate fi folosită în asociere cu steroizii pentru o acțiune mai rapidă a steroizilor și pentru un efect mai persistent al radioterapiei. Facem mențiunea că radioterapia nu reprezintă un beneficiu aditional atunci cand steroizii sunt administrați intravenos (metilprednisolon) fapt dovedit într-un studiu japonez nerandomizat [ref].

4.2. Tratamentul chirurgical al bolii Basedow și orbitopatiei Graves

Tiroidectomia – tratamentul chirurgical al glandei tiroide în boala Basedow.

Consecințele tiroidectomiei asupra apariției și evoluției orbitopatiei Graves preexistente nu sunt încă definite.

Atât studiile randomizate recente cât și cele retrospective nu identifică diferențe semnificative în evoluția orbitopatiei Graves după tiroidectomia totală sau subtotală având un efect redus sau de loc. Tiroidectomia determină „scurgerea” de antigene tiroidiene în aceeași măsură cu tiroidita subacută și cu radioterapia dar, diferența dintre viteza distrugerii și cea a eliberării constante de antigen pe o perioadă lungă de timp (cu radioiodoterapia) alături de corecția rapidă a hipotiroidismului (după chirurgie) în consecință glucocorticoizii nu sunt necesari după tiroidectomia pentru boala Graves-Basedow [66].

Tiroidectomia ca și tratament cu antitiroidiene de sinteză nu se asociază cu progresia orbitopatiei (datorită modificării răspunsului autoimun tiroidian), dar poate determina apariția hipotiroidismului, factor agravant al orbitopatiei. Pentru a preveni hipotiroidismul se recomandă tratamentul substitutiv cu tiroxină imediat după intervenția chirurgicală. Nu s-a studiat potențialul îmbunătățirii evoluției orbitopatiei Graves active printr-o combinație a tiroidectomiei urmată de radioiodoterapie. Totuși, în urma unei meta-analize efectuată pe 35 de studii [ref], tiroidectomia subtotală în contrast cu cea totală a fost asociată cu o rată mai mare a recurenței sau persistenței hipertiroidismului și, implicit a riscului crescut de fluctuație a funcției tiroidiene care a fost menționată anterior ca fiind asociată cu un risc crescut a evoluției orbitopatiei Graves de aceea tiroidectomia totală este cea recomandată fiind în așteptare pentru confirmarea superiorității radioiodoterapiei adiționale.

Tratamentul chiurgical al orbitopatiei Graves

Tratamentul chirurgical constă în trei elemente constitutive distincte și/sau cu caracter complementar, după cum urmează:

– decompresia orbitară (are ca scop realizarea ameliorării neuropatiei optice distiroidiene sau a exoftalmiei);

– chirurgia mușchilor extraoculari (utilizată pentru a reduce diplopia);

– chirurgia pleoapelor (efectuată pentru tratamentul retracției și ameliorarea estetică).

Cu toate că numai un număr mic de pacienți cu orbitopatie Graves necesită tratament chirurgical, acesta este necesar în cazul orbitopatiei severe când pot fi necesare multiple intervenții chirurgicale până la obținerea de rezultate satisfăcătoare funcționale și/sau estetice.

Decompresia orbitară

Procesul autoimun în orbitopatia Graves induce edemul țesuturilor moi conținute în limitele orbitei osoase care determină afectarea drenajului venos în sinusul cavernos reversând fluxul de sânge spre circulația facială, creând o congestie mai sporită.

Acest ciclu de feedback pozitiv duce la o creștere a presiunii intraorbitare caree este responsabilă pentru semnele și simptomele clinice pentru progresia bolii și mai rar pentru complicațiile care amenință vederea. Decompresia orbitară este definită ca o procedură chirurgicală, care are ca obiectiv scăderea presiunii intraorbitare ridicate și reducerea/ameliorarea efectelor acesteia prin extinderea orbitei osoase și/sau îndepărtarea grăsimii orbitare.

Această procedură chirurgicală este indicată de specialiști în următoarele cazuri: neuropatia optică refractară la tratamentul medical, keratopatia de expunere (care nu reacționează la măsurile locale și/sau la intervențiile chirurgicale minore asupra pleoapelor), exoftalmia desfigurantă și la simptomele acesteia, subluxația globului ocular (complicație rară – afectează sub 0,1% dintre subiecți – recurentă a orbitopatiei, reprezentând o potențială cauză de pierdere a vederii ) [68, 72], opacizarea vizuală posturală la pacienții cu orbitopatie Graves inactivă congestivă [69], faldurile coroidiene (datorate amprentării globului ocular prin mușchii extraoculari măriți).

Tehnica chirurgicală utilizată în decompresia orbitară.

Presiunea intraorbitară ridicată și consecințele acesteia pot fi abordate chirurgical prin extinderea limitei orbitare osoase și/sau prin îndepărtarea fizică a grăsimii. Tendința actuală este aceea de a reduce în mod direct presiunea apicală cât mai mult posibil, crescând volumul apical al orbitei osoase. Acest obiectiv se realizează îndeobște prin îndepărtarea peretelui orbitar median [76].

În cazurile mai grave, îndepărtarea preventivă a peretelui lateral, inclusiv a marginii sale, se poate constitui ca o alternativă optimă. Forțele exercitate de mușchii retractori reprezintă o încercare de a realiza decompresia apexului de-a lungul peretelui orbital median, putând crește presiunea retro-bulbară ridicată la nivele critice pentru fibrele și vascularizația nervului optic. Îndepărtarea preventivă a peretelui permite abordarea mai ușoară a orbitei adânci, reducând de fapt riscul de a adăuga o componentă iatrogenă presiunii orbitare patologic ridicate, care stă la baza neuropatiei. Opțiunile pentru îndepărtarea peretelui orbitar median urmează traseul transconjunctival prin fornixul transcaruncular sau prin fornixul transinferior, care nu lasă cicatrici, poate servi în mod adecvat acestui scop, aceste proceduri fiind preferate de către chirurgi [77, 78]. Abordul transnazal endoscopic, descris pentru prima oară și relativ recent de Kennedy și al. [79], adresându-se apexului orbitei fără nici o creștere substanțială a presiunii intraorbitare poate fi considerată de asemenea o alternativă viabilă.

Figura 13. Incizii chirurgicale comune pentru decompresia orbitară:

coronară;

„Lynch”;

cuta superioară a pielii;

cantul lateral;

sub-ciliar;

fornixul inferior;

pleoapa transinferioară directă;

transcaruncular;

transnazal;

transoral; (4+6) pleoapa mobilă [77].

Eficiența redusă și riscul apariției efectelor secundare a impus în practică renunțarea la îndepărtarea peretelui superior al orbitei, în prezent fiind practicată abordarea, pentru realizarea intervenției chirurgicale de referință, numai a pereților medial și lateral precum și planșeul orbitar. Se preferă inciziile ascunse (conjunctivală și a cutelor superioare ale pielii) și abordările minim invazive. (fig. 13).

Chirurgia de decompresie pentru reabilitare vizează abordarea tensiunii retro-bulbare crescute caracteristică etapei post-inflamatorii a orbitopatiei și poate fi efectuată prin tehnici minim invazive cu impact minim/absent asupra motilității extraoculare [80].

Decompresia grăsimii orbitare a fost descrisă pentru prima dată de Moore [81] în 1920. O reducere medie de 6 mm a exoftalmiei și o îmbunătățire a motilității oculare au fost raportate de Olivari pe o serie mare de pacienți [82-84]. Decompresia osoasă, asociată cu îndepărtarea grăsimii, a câștigat popularitate din perspectiva siguranței și a eficacității crescute, în comparație cu decompresia osoasă sau a grăsimii tratate/abordate separat [74-76].

Complicațiile decompresiei orbitale sunt reprezentate de: strabismul consecutiv, hipoestezia infraorbitară și sinuzita [85], entropionul pleoapei inferioare [86] și distopia globului ocular [87], în timp ce scurgerea de lichid cefalorahidian (infecțiile putând afecta sistemul nervos central), deteriorările produse ochilor și nervului optic sau vascularizației acestora în timp ce vasospasmul cerebral, ischemia și infarctul sunt evenimente rare [69, 88].

Reactivarea orbitopatiei după decompresia osoasă de reabilitare este o complicație rară, descrisă foarte recent la 3 din 239 de pacienți, care nu au fost tratați cu glucocorticoizi în perioada perioperatorie. Fenomenul a constat în apariția semnelor și simptomelor tipice ale orbitopatiei Graves active cu dovezi radiologice ale extinderii mușchilor extraoculari la câteva săptămâni după operație și după o perioadă normală de convalescență, citată la 1,3% din pacienții operați și ar putea fi controlată operativ în mod optim prin imunosupresia sistemică sau iradierea retrobulbară [89].

Diplopia afectează calitatea vieții pacienților cu orbitopatie Graves și reprezintă o complicație redutabilă, care determină o temporizare în efectuarea intervenției chirurgicale de decompresie. Strabismul postchirurgie a fost asociat cu complicațiile mecanice și neurologice legate de tipurile „lipogenic” sau „miopatic” ale orbitopatiei [73], de traseul chirurgical, extinderea și localizarea osteotomiei și de respectarea structurilor, cum ar fi suportul etmoid maxilar sau periorbita anterioară [71].

Chirurgia mușchilor oculari.

Mecanismele patogenice principale ale orbitopatiei Graves sunt inflamația, adipogeneza și fibroza. Afectarea motilității oculare este în special determinată de inflamație urmată de o fibroză relativ rapid instalată a mușchilor extraoculari. Astfel, consecința este reprezentată de o elasticitate redusă cu contractivitate prezervată, clinic mușchii par a fi rigizi și inextensibili. Pacienții afectați dezvoltă strabism iar unghiul strabismului variază în funcție de direcția privirii. Efectele secundare ale mușchilor oculari îngroșați și restricționați sunt creșterea presiunii intraoculare atunci când globul ocular este rotit în direcția opusă a mușchiului afectat. Distincția între strabismul paralitic și cel restrictiv este fundamentală pentru tratament: retragerea este procedura de elecție pentru pacienții cu afectarea motilității oculare.

Fumătorii și pacienții vârstnici sunt categoriile cele mai afectate.

Odată cu apariția diplopiei apare de obicei miopatia restrictivă prin întinderea, hipertrofia și eventual fibroza mușchilor extraoculari. În orbitopatia Graves activă, aliniamentul ocular poate să se modifice de la un moment la altul, împiedicând corecția cu prisme sau pe cale chirurgicală. După stabilizarea inflamației și în imposibilitatea corecției diplopiei cu ochelari se recomandă corecția strabismului prin chirurgia mușchilor extraoculari. Deviația neconcomitentă poate fi paralitică, cu o contracție insuficientă a unui mușchi extraocular din cauza paraliziei, sau restrictivă determinată de un obstacol mecanic în rotația oculară. Miozita urmată de fibroză duce la rigidizarea mușchiului precum și la inextensibilitatea acestuia, în timp ce restricția limitează rotația globului ocular în direcția opusă mușchiului afectat. În cazul în care se contractă antagonistul mușchiului restricționat, globul ocular este tras în orbită apărând în mod implicit o creștere temporară a presiunii intraoculare [90].

În cazuri grave de fibroză, mușchiul se scurtează rotind globul ocular în direcția sa de acțiune, fapt evidențiat clinic prin apariția strabismului. În funcție de tipul de strabism se procedează terapeutic astfel: în restricție se slăbește mușchiul în timp ce în paralizie se consolidează.

În scopul identificării mușchilor afectați și pentru stabilirea unui plan chirurgical în acord deplin cu starea de fapt medicală existentă se efectuează următoarele teste:

Observarea atentă a regiunii orbitare în timp ce pacientul privește drept înainte pentru a aprecia existența exoftalmiei monolaterale sau bilaterale, pentru tipul de dislocare a globului ocular (dacă este prezentă) și/sau pentru prezența unui strabism manifest (se realizează examinând reflexul cornean).

Se examinează ducțiile (ducțiile sunt mișcări mono-oculare ale ochilor) – se efecuează prin acoperirea cu un bandaj a ochiului contralateral și solicitând pacientului să privească un spot luminos deplasat de-a lungul pozițiilor diagnostice ale privirii, începând cu poziția primară. În cazul în care ochiul nu reușeste lejer să ajungă până la cursa maximă, o tulburare restrictivă a mușchiului drept opus este foarte probabilă. Acest test poate fi realizat și într-o manieră cantitativă, cu un perimetru de tip arc, respectând indicațiile date de Mourits și al. [91].

Se examinează versiunile (versiunile sunt mișcări binoculare ale ochilor) – procedură care se efectuează solicitând pacientului să privească la un spot luminos, care este deplasat dea lungul pozițiilor diagnostice, începând din poziția primară. Acesta este esențial, având un caracter fundamental pentru planul chirurgical, personalizând astfel intervenția în cazul restricțiilor multiple sau bilaterale.

Pentru determinarea prezenței strabismului a tipului acestuia și pentru o măsurare obiectivă a unghiului sunt esențiale testele de acoperire. Există 3 tipuri de teste de acoperire: (1) Testul de acoperire-descoperire, care are drept scop detectarea strabismului manifest; (2) Testul de acoperire alternativ care are drept scop detectarea strabismului latent și (3) Testul de acoperire cu o prismă, care măsoară deviația atât la strabismul latent, cât și la cel manifest.

Măsurarea presiunii intraoculare la privirea în sus: o creștere mai mare de 3 mm Hg la privitul în sus poate indica prezența unei restricții a mușchiului drept inferior.

Măsurătoarea poziției compensatoare a capului. Nu există un consens cu privire la necesitatea acestui test, fiecare pacient cu postura compensatorie a capului trebuie să fie evaluat pentru fixarea mono-oculara a mușchiului care se mișcă cel mai bine iar dacă postura compensatorie a capului persistă, chirurgia binoculară trebuie luată în considerare și discutată cu pacientul.

Testul ducției forțate este fundamental pentru aprecierea prezenței restricției musculare și permite evaluarea prezenței unei restricții înainte, în timpul sau la finalul intervenției chirurgicale. Această procedură poate fi efectuată sub anestezie locală sau generală și constă în a lua conjunctiva perilimbică cu o pensă și a încerca mutarea ochiului în mod pasiv, în direcția de acțiune a mușchilor drepți extraoculari.

Pentru a evita erorile de diagnostic în cazurile complexe este necesar să se țină seama de următoarele elemente:

În orbitopatia Graves, deteriorarea motilității oculare se datorează mai întotdeauna restricției unui mușchi și aproape niciodată hiperfuncției sau paraliziei.

Restricțiile multiple trebuiesc evidențiate pentru realizarea unui plan chirurgical corect.

Unele semne pot fi înșelătoare și pot conduce la un diagnostic greșit, dintre acestea putând fi menționare: aparenta hiperacțiune a mușchiului oblic inferior [93], pseudoparalizia mușchiului oblic superior, exciclotorsiunea la încercarea de a privi în sus [92].

Necesitatea unei intervenții chirurgicale este evaluată luând în considerare următorii parametri:

Dizabilitatea pacientului: depinde de gradul diplopiei la examinarea câmpului vizual binocular cu perimetrul de tip arc sau bol. Cea mai incapacitantă este diplopia în poziția primară a privirii și/sau la privitul în jos.

Prognosticul pentru un rezultat favorabil este legat de prezența unei vederi binoculare unice. Prognosticul se agravează în mod progresiv de la deviația pur orizontală la deviația pur verticală și la deviația mixtă. Cazurile cele mai dificile sunt reprezentate de ochii cu multiple restricții mari și cu un deficit al ducțiilor în direcția opusă privirii sau în toate direcțiile privirii (ochi înghețați) [70].

– Problema estetică reprezintă o prioritate secundară.

Este importat de menționat faptul că o intervenție chirurgicală poate fi efectuată la cel puțin 6 luni distanță după realizarea normalizării funcției tiroidiene, stabilizarea motilității oculare și inactivitate a orbitopatiei.

Un rezultat bun al unei intervenții chirurgicale poate fi considerat atunci când se reușește atingerea unui câmp util al vederii binoculare unice, cuprinzând atât poziția primară, cât și privitul în jos [70]. Obiectivul este ca după intervenția chirurgicală, să se obțină o zonă de vedere binoculară unică: această zonă, chiar dacă este limitată, se va mări în timp datorită dezvoltării amplitudinilor fuzionale (acestea vor crește odată cu exersarea vederii obișnuite) [92].

Adesea speranțele pacienților cu orbitopatie Graves sunt nerealiste mai mult din cauza noutăților optimiste din presă. Acesta este motivul pentru care chirurgul trebuie să specifice de la bun început următoarele aspecte: rata de succes a chirurgiei variază de la 80-85% în cazul unei singure intervenții chirurgicale și crește la 92-93% în cazul mai multor proceduri.

Există două tipuri de complicații chirurgicale comune fiecărei intervenții chirurgicale de corecție a strabismului (perforarea sclerei, infecțiile postoperatorii și sindromul de aderență) și complicații frecvente pacienților cu orbitopatie cum ar fi:

1). Mușchi pierdut sau scăpat ( alunecat/care nu mai este în contact cu sclera);

2). Hipercorecțiile verticale tardive;

3). Modificarea poziției pleoapei: Intervenția chirurgicală asupra mușchilor drepți verticali poate afecta poziția pleoapei – frecvent retragerea pleoapei inferioare, după o intervenție chirurgicală pe mușchiul drept inferior, necesitând efectuarea unei intervenții chirurgicale asupra pleoapei inferioare [70];

4). Diplopia persistentă: Atunci când diplopia persistă după o aliniere acceptabilă a ochilor, trebuie să verificăm dacă acest lucru se datorează reducerii marcate a amplitudinilor fuzionale, a componentei de ciclotorsiune sau absenței fuziunii;

5). În unele cazuri este necesară operația pe ambii ochi și mai mult de 1 mușchi / ochi (maximum de mușchi drepți reținând posibilitatea ischemiei segmentului anterior);

6). Planul chirurgical poate fi schimbat în timpul actului operator dacă chirurgul detectează unele restricții care nu au fost evidențiate în timpul examinării preoperatorii.

Chirurgia pleoapelor.

Alungirea pleoapelor cu sau fără blefaroplastie (corecția dermatocalazie) reprezintă ultima etapă a reabilitării chirurgicale. Acest fapt este deseori mai dificil decât intervenția chirurgicală (precedentă) în sine.

Chirurgia pleoapei superioare se recomandă în următoarele situații: retragerea semnificativă a pleoapei de >1mm și asimetria deschiderilor palpebrale, evazarea laterală (temporal) patognomonică pentru orbitopatia Graves, cantitatea crescută de grăsime preaponevrotică și subdermică, având drept rezultat bombarea pleoapelor. Acest lucru poate fi tratat în timpul blefaroplastiei, prin excizia pielii excedentare a pleoapelor.

Este obligatoriu să fie realizat diagnosticul diferențial între adevărata retragere a pleopelor și pseudo-retragerea datorată fibrozei mușchiului drept inferior. Pseudo-retragerea se tratează prin recesiunea mușchiului drept inferior urmată de alungirea pleoapei inferioare.

În cazul retragerii bilaterale a pleoapei inferioare cu exoftalmie, prima atitudine terapeutică este decompresia orbitară. Chirurgia se realizează după un interval de eutiroidism deoarece retragerea pleoapelor se poate ameliora odată cu rezolvarea hipertiroidismului.

În ulcerația corneană tratamentul principal este reprezentat de lacrimi artificiale, picături pentru ochi pe bază de ser fiziologic și antibiotice locale. În cazul unei reparații întârziate a suprafeței epiteliale și a unei reacții inflamatorii marcate a corneei, suprafața corneei putând fi corectată prin transplantul de membrană amniotică [94].

Pacienții care prezintă boală inactivă, lagoftalmie, deschidere crescută a pleoapelor și fibroză a mușchiului drept inferior pot obține o corecție chirurgicală prin decompresie orbitară, recesiune mono sau bilaterală a mușchiului drept inferior și alungirea pleoapelor.

În orbitopatia activă este amânată alungirea pleoapelor dar se poate corecta ptoza indusă de chemodenervare (injectarea a 5-15 UI de toxină botulinică în mușchiul levator) și/sau o tarsorafie laterală temporară. Au fost descrise multe tehnici diferite pentru alungirea pleoapei superioare. Criteriile pentru corectarea cu succes a retragerii pleoapei superioare includ următoarele proceduri: acoperirea corneei superioare de către pleoapa superioară pe o distanță de 1-2 mm, conturul neted al marginii pleoapelor, cuta pielii pleoapei superioare între 7 și 10 mm, simetria bilaterală și satisfacția pacientului. Majoritatea procedurilor chirurgicale sunt descrise cu rate de succes de aproximativ 70-80%.

Complicațiile corecției pleoapei superioare sunt reprezentate de:

Supracorecția poate apărea ca urmare a disecției aponevrozei și a mușchiului Müller prea departe în plan median, ceea ce conduce la aplatizarea conturului median;

Subcorecția, în special laterală, lăsând o oblicitate temporală a pleoapei;

Asimetria poate apărea ca urmare a supra/subcorecției, a recesiunii crestei pleoapei

și a îngroșării pleoapei după utilizarea unei grefe;

Producția lacrimală poate fi redusă prin miotomia transconjunctivală a mușchiului Müller [96];

Extrudarea, contractarea sau migrarea distanțierului din material de tip alogrefă [97]. Exista două tehnici chirurgicale pentru corectarea retragerii pleoapei inferioare.

Recesiunea retractorilor pleoapei inferioare se realizează prin abordare subciliară anterioară sau transconjunctivală subtarsală posterioară cu detașarea retractorilor de marginea inferioară a mușchiului tarsal, disecția foii musculare fără conjunctivă și ridicarea pleoapei și mușchiului tarsal atașat pentru a acoperi corneea inferioară. Recesiunea corectează mai mult de 1 mm de retragere a pleoapei.

În situația unei retracții semnificative este necesară interpunerea unei grefe sau a unui distanțier. Distanțierul se suturează mai întâi de retractorii care au fost supuși recesiunii și apoi de marginea inferioară a mușchiului tarsal. Dimensiunea verticală a distanțierului ar trebui să fie de trei ori mai mare decât retragerea pleoapei în mm [95]. În afară de grefa din mucoasa palatului dur, celelalte distanțiere trebuiesc acoperite cu conjunctivă.

Laxitatea orizontală a pleoapei inferioare însoțește adesea retragerea pleoapei, în special după decompresia orbitară. Acest lucru poate fi abordat prin excizia penei laterale, prin procedura benzii tarsale și/sau a tarsorafiei laterale [98]. Fixarea antero-superioară a benzii tarsale îmbunătățește modificările cantusului lateral.

Dezumflarea pleoapei superioare și blefaroplastia reprezintă procedura chirurgicală finală în reabilitarea funcțională și cosmetică a pacientului cu orbitopatie Graves. Utilizând foarfecele și cauterizarea bipolară, laserul acului de cauterizare monopolar, sunt îndepărtate pielea și grăsimea în exces.

La pleoapa inferioară se îndepărtează grăsimea preaponevrotică, grăsimea subdermică, însoțite de mușchiul orbicular și se realizează o excizie moderată a pielii pentru a împiedica retragerea pleoapei inferioare sau ectropionul.

Pleoapa inferioară prolabată poate fi îndepărtată printr-o abordare transconjunctivală la pacienții fără piele în exces.

Chirurgia de reabilitare.

Reabilitarea chirurgicală este utilizată pentru a proteja acutitatea vizuală în orbitopatia activă sau pentru a corecta desfigurarea și simptomele din faza statică postinflamatorie, propunându-și să refacă integritatea individuală perturbată de boală și capacitatea de funcționare pierdută.

În faza postinflamatorie reabilitarea se realizează după 6-8 luni de tablou clinic și endocrinologic stabil. Tratamentul complet constă în chirurgia de decompresie, chirurgia strabismului, alungirea pleoapelor, blefaroplastia și plastia sprâncenelor.

Atunci când a avut loc stabilizarea bolii și a orbitopatiei Graves, chirurgia de reabilitare poate fi începută în orice moment și nu sunt de așteptat efecte adverse din cauza tratamentelor precedente obișnuite, cum ar fi iradierea retrobulbară [89].

Chirurgia de decompresie cauzează o reducere a exoftalmiei, precum și diminuarea dimensională a deplasării pleoapei superioare și inferioare [89]. În acest mod este ameliorată restricția musculară, dar există riscul apariției strabismului datorită deplasării țesuturilor moi orbitare, după decompresie.

Intervențiile chirurgicale debutează cu decompresia orbitară, continuă cu chirurgia strabismului și se finalizează cu corectarea poziției pleoapelor, putând fi realizată finisarea prin blefaroplastie și plastia sprâncenelor.

Pentru a realiza toate etapele chirurgicale este necesar un interval de 1,5 până la 2 ani, dar în cazuri speciale reabilitarea se poate accelera prin efectuarea mai multor proceduri concomitent.

CAPITOLUL 5

PARTEA SPECIALĂ

5.1. MATERIAL ȘI METODĂ

5.1.1. Alegerea lotului de pacienți

Am realizat un studiu descriptiv transversal retrospectiv pe un lot de 50 de pacienți internați și/sau consultați în Clinica deendocrinnologie/oftalmologie a Spitalului Universitar de Urgență Militar Central „dr. Carol Davila” – București în perioada 01.07.2017 – 01.07.2019, prin analiza foilor de observație în perioada 01.01.2010 – 01.06.2019.

Metoda

– Criterii de includere

– bolnavii cu boală Basedow – Graves diagnosticați cu orbitopatie Graves.

– Criterii de excludere – pacienții cu boală Basedow – Graves, care nu prezintă orbitopatie Graves.

– Culegerea datelor

Datele au fost colectate pe baza unor caracteristici prestabilite.

Lotul de pacienți a fost studiat utilizând următorul algoritm standard:

Anamneza;

Examenul clinic;

Investigațiile paraclinice;

Opțiunile terapeutice.

– Prelucrarea datelor s-a realizat folosind Microsoft Office 2010 (EXCEL), utilizat pentru a realiza graficele și tabelele. A fost folosită funcția SUM și s-au realizat grafice cu coloane, de tip plăcintă (pie) și histogramă.

Algoritmul utilizat

Anamneza – au fost cercetate următoarele aspecte:

Sexul – feminin / masculin

Vârsta – ani

Includerea într-o anumită decadă de vârstă:

Decada I: 1 – 9 ani,

Decada II: 10-19 ani,

Decada III: 20-29 ani,

Decada IV: 30-39 ani,

Decada V: 40-49 ani,

Decada VI: 50-59 ani

Decada VII: 60-69 ani.

Debutul:

data debutului orbitopatiei Graves relativ la data diagnosticului bolii Basedow – Graves, din acest punct de vedere a fost împărțit în 3 categorii: orbitopatie Gravees cu debut anterior, simultan și posterior ( ulterior) diagnosticului de tireotoxicozei Basedow – Graves.

Conceptul de debut simultan desemnează faptul că boala Basedow – Graves și orbitopatiei Graves s –au diagnosticat în același moment (în cursul aceleiași internări sau cu ocazia aceleiași prezentări la medic)

Modul de debut al afecțiunii oculare: unilateral sau bilateral.

Antecedente heredocolaterale (prezente/absente) – fiind considerate ca semnificative afecțiuni tiroidiene – hipo-, hipertiroidie, gușa endemică, etc.

Stresul (prezent/ absent) – în condițiile de viață sau muncă , atât cel cronic, cât și cel acut (evenimente familiale cu ecou psihic negativ, situații socio-profesionale stresante, etc).

Fumatul – pacienții fumători/nefumători.

Evoluția orbitopatiilor unilateral – eventuala bilateralizare a afecțiunii.

Alte date anamnestice care ar putea fi corelate etiopatogenic cu orbitopatia Graves:

Debutul post-partum sau postmenopauză al orbitopatiei

Coexistența unor alte maladii autoimune: diabet zaharat, vitiligo.

Examenul clinic, studiul s-a concentrat asupra următoarelor aspecte clinice ale orbitopatiei Graves:

Prezența / absența următoarelor simptome:

Senzație de corp străin sau nisip la nivelul globului ocular

Epifora – hiperlacrimare

Fotofobie – prezența discomfortului la lumină intensă

Diplopia – vederea dublă.

Prezența / absența următoarelor semne:

Retracția ploapei superioare

Eritem conjunctival, edem conjunctival (chemosis)

Edem palpebral

Oftalmoplegie – paralizia nervilor cranieni care inervează musculatura extrinsecă a globului ocular.

Evaluarea cantitativă a exoftalmiei s-a efectuat cu exoftalmometrul Hertel.

Evaluarea proptruziei cu ajutorul exoftalmometrului Hertel are ca principiu măsurarea distanței dintre unghiul lateral al orbitei osoase și o perpendiculară imaginară tangentă la punctul cel mai anterior al corneei.

Poziția globului ocular în legătură cu orbita osoasă depinde de:

Tipul constituțional al individului, exoftalmia constituțională, nepatologică, deși generează valori mari la măsurători este considerată a aparține normalului.

Existența miopiei sau hipermetropiei, afecțiuni posibile ale globului ocular care se caracterizează și printr-o modificare a dimensiunilor globului ocular (diametrul antero-posterior). În miopie axul longitudinal ochiului este mai mare decât normalul, deci la un miop valori mari ale exoftalmiei putând să nu se coreleze cu o patologie a spațiului peri și retroocular (orbitopatia Graves).

Hipermetropia face ca axul longitudinal al ochiului să fie mai mic decât normalul, fiind posibil ca valori normale ale exoftalmometriei la un hipermetrop să fie cuprinse în cadrul orbitopatiei Graves.

Exoftalmia în dinamică este definită ca o valoare posibil normală a exoftalmiei dar care, în antecedente, a avut o valoare inferioară celei actuale.

O diferență de peste 2 mm între măsurătorile ochiului stâng și a ochiului drept la o exofltalmometrie de sub 22 mm este considerată o exoftlamie asimetrică.

În acest studiu a fost luată drept referință valoarea exoftalmiei care a depășit 16 mm.

Investigații paraclinice:

Investigația paraclinică esențială în orbitopatia Graves este tomografia computerizată și/sau rezonanța magnetică.

Tomografia computerizată a fost utilizată pentru:

Confirmarea diagnosticului pozitiv și realizarea diagnosticului diferențial (cu tumori retroorbitare, miozita orbitară cronică – vezi partea generală) iar în cazurile cu exoftalmie unilaterală și în absența diagnosticului de hipertiroidism Graves – Basedow.

Confirmarea diagnosticului de orbitopatie Graves stabilit anterior, anamnestic, clinic și hormonal.

Prin CT/RM orbitar pot fi evidențiate modificările mușchilor extraoculari, modificările orbitei și sunt în măsură de a înlătura posibilitatea existenței unei tumori sau a unui infiltrat orbitar/retroorbitar de oricare altă natură decât cel din orbitopatia Graves.

Clasificarea modificărilor oculare în orbitopatia Graves:

Rezultatele examenului clinic și clasificarea rezultatelor la cei 50 de pacienți s-a realizat prin două sisteme, sistemul tradițional autohton și cel internațional actual.

Prima clasificare este cea care a fost propusă de Acad. Ștefan Milcu:

I. – exoftalmie uscată:

Corespunzătoare fazei proliferative mezenchimale

Pareza musculară extraoculară

Protruzie ușoară a globilor oculari sub 20 mm

Lipsesc edemul palpebral și lagoftalmia

Rezistența elastică la compresia globului ocular.

II. – exoftalmie infiltrativă sau umedă:

Elementele din Stadiul I la care se adaugă infiltrare edematoasă, inhibiție hidrică

Pareză musculară

Exoftalmie importantă

Congestie, edem conjunctival până la prolaps al conjunctivei bulbare.

III. – exoftalmie malignă – ireductibilitatea protruziei:

Edem palpebral și conjunctival

Paralizia unor mișcări ale globului ocular

Lagoftalmie

Modificări corneene (ulcer corneean, keratită) până la pierdere a vederii sau pierderea ochiului

Evoluție rapidă defavorabilă.

A doua clasificare pe care am folosit-o a fost cea a modificărilor oculare – orbitopatia Graves care a fost propusă de Werner în 1976 și utilizată/recomandată și de către Asociația de Tiroidologie Americană.

Tabel. VIII. Clasificarea Werner, 1976.

Am folosit clasificarea Werner (1976) modificată și adoptată de către Asociația de Tiroidologie Americană, denumită după primele litere ale celor 6 clase (în limba engleză) – NOSPECS (1977).

Fiind mai simplă în analiza datelor acestui studiu am folosit clasificarea modernizată.

Primele două clase 0 și 1 ( N și O ) cuprind stadiile ușoare ale orbitopatiei, iar următoarele 5 ( SPECS ) cuprind stadiile severe ale orbitopatiei.

Tabelul. IX. Clasificarea NOSPECS modificată după Werner 1977 [99].

Gradele din clasele II, III și IV sunt în mare parte nedefinite. Semnele gravității marcate cu asterisc „*” sunt utilizate de asemenea, pentru a evalua activitatea: și anume clasa II b și c, sau o deteriorare definită în clasa III, IV, și VI.

Opțiunile terapeutice:

Analiza intervențiilor terapeutice efectuate în cazul celor 50 de pacienți a cuprins următoarele aspecte, vezi Tabelul X.

Tabelul. X . Opțiunile terapeutice pe care le-au urmat pacienții din lotul studiat.

Evoluția pacienților cu orbitopatie Graves:

Rezultatele terapiei au fost apreciate astfel:

Efectele tratamentului asupra exoftalmiei – măsurarea exoftalmometrică după tratament

Efectele tratamentului asupra simptomelor, aici încadrându-se evoluțiile în 4 categorii:

– remiterea simptomelor;

– ameliorarea simptomelor – situație staționară;

– agravarea simptomelor.

Rezultate și discuții

Studiul a fost efectuat pe un lot de 50 de pacienți, având drept criteriu de includere bolnavii cu boală Graves – Basedow diagnosticați cu orbitopatie Graves, forme ușoare, medii și severe, care au necesitat un alt tratament în afara celui cu antitiroidiene de sinteză.

În registrele de consultații și în foile de observație au fost identificați 400 de pacienți cu diagnosticul de boală Graves – Basedow, dintre care 150 bolnavi prezentau orbitopatie Graves, ceea ce reprezintă 37,5% din totalul pacienților cu boală Graves – Basedow.

Dintre aceștia am luat în studiu 50 de pacienți cu forme medii (cele mai multe cazuri) și cu forme severe de orbitopatie Graves. În literatura de specialitate orbitopatia Graves este relevantă din punct de vedere clinic la aproximativ 25-30% dintre pacienții neselectați cu boala Graves, dacă sunt excluse semnele pleoapelor și, la aproximativ 40%, dacă sunt incluse modificările pleoapelor. Totuși, modificările subclinice sunt observabile la mulți dintre pacienți prin tomografie computerizată / rezonanță magnetică sau prin măsurarea presiunii intraoculare. Formele moderate spre severe de orbitopatie Graves, inclusiv neuropatia optică distiroidiană, reprezintă maximum 5% dintre cazuri (4,9% într-un studiu populațional din Suedia și Danemarca și 6,1% dintr-un studiu unicentric din Italia) [101, 102]. Incidența estimată a orbitopatiei Graves în populația generală este de aproximativ 16 femei și 3 bărbați la o populație de 100.000 pe an [102].

Prevalența orbitopatiei Graves a scăzut în ultimile decade și reprezintă în special consecința renunțării la fumat în țările din vestul Europei în timp ce, creșterea prevalenței fumatului în populația generală din Polonia și Ungaria, după căderea „cortinei de fier”, a dus la apariția formelor mai grave ale orbitopatiei. Revizuirea înregistrărilor clinice ale primilor pacienți consecutivi diagnosticați la aceeași clinică oftalmologică din 1960 și 1990 a arătat o scădere semnificativă a orbitopatiei relevante din punct de vedere clinic de la 57% în 1960 la 37% în 1990 [103]. Trendul reducerii formelor grave ar putea fi explicat pe de o parte atât de un diagnostic precoce (facilitat de introducerea unor teste sensibile ale TSH la sfârșitul anilor 1980), cât și de tratamentul modern imunosupresiv iar de cealaltă parte de o instruire mai bună a oftalmologilor, care are drept consecință directă cunoașterea legăturii dintre manifestările oculare inițiale și disfuncția tiroidiană.

Analizând distribuția pe sexe, se constată, în cadrul lotului studiat predominența netă a sexului feminin – 42 de cazuri (84%) față de sexul masculin – 8 pacienți (16%).

Raportul femei : bărbați = 5,25:1 în lotul studiat.

Comparat cu datele din literatură (Kriss 1983) care arată un raport femei : bărbați = 7:1, relevă o apropiere a celor două rezultate statistice.

Figura 15. Cazuistica în funcție de repartiția pe sexe.

Din studiul distribuției pe grupe de vârstă se constată cea mai mare frecvență a îmbolnăvirilor în decada a 5-a (40-49 de ani) un procent de 36% urmând decada a 4-a

(30-39 ani) cu 20% din îmbolnăviri. Împreună, în cele două decade se găsesc 54% din cazuri.

Figura 16. Repartiția pacienților pe grupe de vârstă.

Vârsta la care a debutat orbitopatia Graves a fost de 20 ani la cel mai tânăr pacient și de 62 ani la cel mai vâstnic pacient.

Din studiul meu reiese că frecvența orbitopatiei înregistrează un maxim între 30-59 de ani. Media aritmetică a vârstelor este de 45 de ani și este comparabilă cu media de vârstă din literatură (Tungridge, 1986) care este de 48 de ani.

În datele de referință, pacienții cu orbitopatie Graves sunt ceva mai în vârstă decât pacienții cu hipertiroidism Graves-Basedow: vârstă medie de 46,4 ani pentru pacienții cu orbitopatie Graves și hipertiroidism Graves – Basedow, în timp ce, pentru pacienții care prezintă doar hipertiroidism Graves vârstă medie este de 40 ani [103, 104].

Vârsta medie a pacienților trimiși cu orbitopatie Graves în centrele EUGOGO, a fost de 49 de ani [105].

Figura 17. Repartiția cazurilor cu orbitopatie Graves pe grupe de vârstă și sex.

Privind cazuistica din studiul efectuat, putem remarca că frecvența este mai mare la femei și respectă grupa de vârstă cuprinsă între 30 – 59 de ani ( 36 cazuri din 42, reprezentând 85.71% ), iar la genul masculin, deși pe un număr restrâns de pacienți, se constată aceeași tendință ( 6 cazuri din 8, reprezentând 75 %)

În lotul de 50 de pacienți cu orbitopatie Graves luat în studiu am identificat 44 de cazuri cu debut bilateral al orbitopatiei, reprezentând 88% și 6 bolnavi cu debut unilateral, reprezentând 12%.

Orbitopatia unilaterală, care a necesitat precizarea de certitudine a diagnosticului de boală Graves – Basedow, precum și investigații suplimentare paraclinice pentru diagnosticul diferențial, după caz, reprezintă o formă prezentată în toată literatura care are drept subiect Orbitopatia Graves, și reprezintă o provocare atât pentru clinicianul oftalmolog cât și pentru endocrinolog.

Figura 18. Cazuistica în funcție de tipul de debut al orbitopatiei Graves.

Debutul unilateral al orbitopatiei Graves a fost înregistrat în 6 dintre cazuri, iar dintre acestea în 3 cazuri a fost și anterior diagnosticului de hipertiroidie Graves-Basedow, pretându-se, în perioada până la diagnosticul bolii Graves, la efectuarea unui diagnostic diferențial cu tumori retroorbitare. În cele trei cazuri, s-a efectuat tomografie computerizată sau rezonanță magnetică, investigație care a evidențiat îngroșarea mușchilor extraoculari, specifică orbitopatiei Graves și care a eliminat posibilitatea existenței unei tumori retrooculare sau a unui infiltrat de altă natură. S-a constatat că, în toate cazurile de orbitopatie Graves cu debut unilateral, în timp, orbitopatia s-a bilateralizat, existând tabloul classic al afectării oculare a bolii Basedow.

Figura.19. Repartiția cazurilor în funcție de sexul pacientului și de debutul orbitopatiei Graves.

Din graficul prezentat mai sus se remarcă o preponderență a pacienților cu orbitopatie Graves cu debut bilateral (88% din cazuri), atât la genul feminin cât și masculin (39 femei și 3 bărbați).

Din punct de vedere al debutului orbitopatiei corelat cu diagnosticul bolii Basedow- Graves studiul a arătat:

un debut anterior diagnosticului bolii Basedow – Graves în 16% (8 pacienți) din cazuri

un debut concomitent diagnosticului bolii Graves în 60% (27 pacienți) din cazuri

un debut ulterior diagnosticului bolii Basedow -Graves în 24% (15 pacienți) din cazuri.

Figura.20. Debutul orbitopatiei Graves corelat cu diagnosticul bolii Graves – Basedow.

Figura.21. Statistica cazurilor pe sexe în funcție de debutul oftalmopatiei corelat cu diagnosticul bolii Graves – Basedow.

O statistică efectuată de Bartley și colab. (1996) arată un debut:

anterior cu cel mult 6 luni diagnosticului bolii Graves – Basedow = 18,5%

concomitent diagnosticului bolii Graves – Basedow = 20,3%

ulterior diagnosticului bolii Graves – Basedow = 22,2% .

3,7% dintre pacienți au prezentat un debut anterior cu mai mult de 6 luni – în cazul nostru am avut 1 pacient în această situație – și 35,2% dintre pacienți au prezentat debutul ulterior, după un interval mai mare de 6 luni de la diagnosticul de tirotoxicoză.

Alți autori au constatat debutul orbitopatiei Graves în raport cu tirotoxicoza cu variații mari care se situează între următoarele valori:

Anterior – 8-32% din cazuri

Concomitent – 20-50% din cazuri

Ulterior – 20-43% din cazuri.

Diferențele dintre statistici se explică prin precizarea celor 3 categorii (anterior, concomitent și posterior) precum și caracteristicilor datorate statisticilor loturilor studiate.

Factorii de risc urmăriți la lotul studiat au fost evaluați pentru faptul că aceștia puteau influența apariția, evoluția precum și răspunsul la tratament.

Antecedente heredocolaterale au fost prezente în lotul studiat la 10 pacienți (20%) –

reprezentate de afecțiuni tiroidiene (boala Graves – Basedow, tiroidită cronică autoimună, gușa

Figura.22. Repartiția cazurilor în funcție de prezența antecedentelor heredocolaterale și sex.

Factorul de risc care este cel mai modificabil, cel puțin la nivel teoretic, este fumatul și renunțarea la fumat are un efect benefic asupra opririi și induce uneori regresia orbitopatiei Graves. Numeroase studii au demonstrat relația de cauză-efect dintre fumat și dezvoltarea și progresia orbitopatiei Graves [106, 11].

În lotul studiat ponderea fumătorilor a fost de 54% (27 cazuri) susținâd legatura cauzală dintre fumat și orbitopatie.

Asocierea dintre fumat și orbitopatia Graves este susținută în cel puțin patru studii caz-control, atunci când se compară cu pacienții de control cu boala Graves, dar fără orbitopatie (raport OR1 de 1,94-10,1) și în alte șapte studii caz-control (Thornton și colab.), în care subiecții de control nu au avut boli tiroidiene (raport OR de 1,22-20,2) [11].

Într-un studiu internațional (Wetman, 1998) privind gestionarea curentă a orbitopatiei Graves, majoritatea respondenților din țările Europei de Vest au considerat că prevalența acesteia a scăzut în ultimul deceniu, în conformitate cu scăderea prevalenței fumatului. În schimb, respondenții, care au considerat că prevalența orbitopatiei Graves a crescut, proveneau din țări precum Polonia și Ungaria, unde prevalența fumatului a crescut începând din 1989, fapt amintit mai sus [107], în cazul nostru procentul de pacienți fumători (54%) este mai mare decât procentul de fumători (40%) din lotul studiat de către Prummel și colab. în anul 2003 care a subliniat faptul că printre pacienții cu orbitopatie, fumătorii au un risc mai mare de a dezvolta o boală mai severă decât nefumătorii. Severitatea de asemenea este în legătură și direct proporțională cu numărul de țigarete fumat zilnic iar volumul de grăsime intraorbitară / țesut conjunctiv se corelează bine cu fumatul cumulativ. Fumătorii sunt mai expuși de a avea o boală progresivă sau un răspuns terapeutic mai slab. Efectul tratamentului imunosupresor poate fi atenuat la fumători iar la pacienții cu formă ușoară de orbitopatie Graves progresia bolii oculare după tratamentul cu radioiod pare a fi semnificativă la fumători decât la nefumători.

Figura 23. Repartiția în funcție de statutul de fumător.

Efectul fumatului, independent de doză, astfel: riscul relativ de diplopie sau proctoză este de 1,8 pentru 1 – 10 țigarete / zi fumate, 3,8 pentru 11 – 20 de țigarete / zi și 7 sau mai mult pentrumai mult de 20 de țigarete / zi. La foștii fumători riscul nu este mai semnificativ chiar dacă pacientul a fumat mai mult de 20 de țigarete / zi, acest lucru sugerând un efect imediat și direct al fumatului.

Nivelele serice de citokine nu diferă la fumători față de nefumători. Esențial este ca pacientul să oprească fumatul, aceasta fiind o măsură preventivă foarte importantă. Mecanismele cunoscute ca intervenind în apariția cât și în progresia orbitopatiei Graves la pacienții fumători sunt: radicalii superoxizi generați de fumat pot induce proliferarea fibroblastelor orbitare; hipoxia poate stimula de asemenea proliferarea fibroblastelor orbitare și producția de glicozaminoglicani (GAG) precum și adipogeneza subsecventă; nicotina și gudronul pot crește expresia moleculelor HLA Clasa II de către fibroblastele orbitare în prezența IFN-γ; efectul adipogenic al extractului de fum de țigară este sinergic cu cel al IL-1.

Figura 24. Repartiția cazurilor în funcție de sex și statutul de fumător.

Studiul efectuat a fost în concordanță cu datele din literatură și a constatat că apariția orbitopatiei Graves este corelată cu statutul de fumător.

Pentru grupul studiat pentru a fi identificat rolul fumatului în apariția și evoluția orbitopatiei Graves, una din întrebările puse a fost legată de numărul de țigări fumate într-o zi și am constatat că cei mai mulți dintre pacienții fumători – 22 de pacienți din numărul total de 27, se încadrează în grupa medie cuprinsă între 1 – 20 țigarete/zi și forma de orbitopatie identificată la acești pacienți a fost cea ușoară și două cazuri de formă moderată spre severă.

Dintre pacienții fumători de peste 20 țigări/zi, în număr de 5, 3 cazuri prezentau o orbitopatie Graves în forma moderată spre severă și 1 caz prezenta neuropatie optică distiroidiană, în toate aceste cazuri fumatul a reprezentat o posibilă cauză importantă a apariției și evoluției bolii oculare.

Figura 25. Repartiția pe sexe a fumătorilor cu orbitopatie Graves, în funcție de numărul țigărilor fumate / zi.

Stresul psihologic reprezintă un factor precipitant esențial care precede, precipită, întreține și agravează boala Graves. În multe studii bazate pe chestionarul adresat pacienților s-a demonstrat prevalența crescută a evenimentelor psihotraumatizante apărute în lunile care au precedat apariția bolii Graves. Stresul este un factor trigger al bolii Graves suprapus unei încărcături genetice și unor factori de mediu favorizanți apariției bolii Graves.

Stresul în familie (relația tensionată cu partenerul de viață), la locul de muncă (șomajul sau disponibilizarea) și greutățile financiare s-au dovedit a reprezenta factori importanți în apariția și evoluția bolii Graves precum și a orbitopatiei.

Cu toate acestea unii consideră că aceste situații stresante ar reprezenta consecința unui hipertiroidism nediagnosticat încă precum și percepția evenimentelor vieții diferită la aceștia. Pacienții sunt afectați mai mult de evenimentele stresante ale vieții personale decât de „stresul social” (războaie, deportări în masă, cataclisme) de asemenea tulburările de panică nu se asociază cu apariția bolii Graves.

Stresul se asociază cu o secreție crescută de ACTH și de cortizol care determină imunosupresie. Revenirea din această supresie imunologică se poate asocia cu o hiperactivitate imunologică exagerată care poate precipita apariția autoimunității, asemănătoare cu supresia imună din sarcină urmată, după naștere, de o apariție sau o recrudescență a bolilor autoimune inclusiv cea a bolii Graves.

În lotul de studiu s-a constatat un procent mai mare de bărbați afectați de stres (6 pacienți în lotul cu stres și 2 în cel fără stres) în comparație cu pacientele femei unde stresul a fost menționat la 30 de paciente. De remarcat că două dintre paciente au înregistrat debutul orbitopatiei Graves postpartum (la care tirotoxicoza fusese tratată pe tot parcursul sarcinii cu propiltiouracil) și la o a treia pacientă debutul bolii Graves, atât al tirotoxicozei cât și al orbitopatiei Graves, a apărut în primul an, după naștere.

Figura 26. Stresul declarat la lotul studiat

Cu privire la stres declarat anamnestic și înscris în foile de obsrvație, în lotul studiat repartiția cazurilor a fost următoarea:

Pacienți fără stres declarat au fost 14, reprezentând 28%;

Pacienți cu stres declarat au fost 36, reprezentând 72%;

Dintre femei, cu stres declarat au fost 30, reprezentând 71,42% iar fără stres declarat au fost 12, reprezentând 29%;

Dintre bărbați, cu stres declarat au fost 6, reprezentând 75% iar 25% nu au avut stres declarat.

Din punct de vedere anamnestic, din foile clinice de observație ale pacienților studiați, a reieșit că atât fumatul cât și stresul declarat au reprezentat factori de risc identificabili la majoritatea pacienților cu orbitopatie Graves, mai prevalent la bărbați decât la femei. Obiceiul fumatului este mai frecvent la bărbați decât la femei și, ca modalitate de exprimare, este mult mai intens ca număr de țigări fumate zilnic asociat fiind cu o rezistență mai mare a pacienților la renunțarea la acest viciu profund dăunător atât pentru sănătate cât și pentru afecțiunea curentă – orbitopatia Graves. Alături de stres, fumatul este mai frecvent întâlnit la bărbații aflați în intervalul de vârstă 40 – 60 de ani în care formele orbitopatiei sunt ceva mai severe decât la femeile cu boală Graves la care prevalența afecțiunii este mai mare în intervalul 30 – 50 de ani.

Figura 27. Factorii de risc pe sexe identificați în lotul studiat.

Afecțiunile tiroidiene familiale au fost identificate la 8 femei (19%) și la 2 bărbați (25%).

În alte cinci cazuri orbitopatia Graves s-a asociat cu alte afecțiuni autoimune cum ar fi poliartrita reumatoidă, boala lupică, diabet zaharat de tip 1 la 5 pacienți ( 4 femei și 1 bărbat), și vitiligo la 3 pacienți (la două femei și un bărbat).

Am observat că pacienții cu diabet zaharat, hipertensiune arterială (mai mult de jumătate dintre pacienții diabetici prezintă și hipertensiune arterială), fumători și cu orbitopatie Graves au o prevalență mai mare a neuropatiei optice distiroidiene cu 33% [16, 17]. E2

Tabel. XI. Repartiția pacienților în funcție de factorii de risc.

Evocând studiul EUGOGO efectuat de Prummel și colab în anul 2003, 9% dintre cei 152 de pacienți noi, incluși consecutiv, aveau diabet zaharat [105]. Prevalența diabetului zaharat de tipul 1 sau a diabetului zaharat insulino-dependent este mai ridicată la pacienții cu orbitopatie Graves decât la populația generală. Într-un alt studiu, Rachel Kalmann a supravegheat 482 de pacienți cu orbitopatie Graves, dintre care 15 pacienți (3,1%) aveau diabet zaharat tipul 1 și tipul 2 iar 33 % dintre aceștia au declanșat neuropatie optică distiroidiană [16].

În orbitopatia Graves primele semne clinice a căror prezență se evidențiază sunt variate, pretând la diagnostic diferențial. Retracția pleoapei superioare a fost prezentă la 45 dintre pacienți și reprezintă 90%, semn care este determinat de tonusul simpatic crescut în boala Graves-Basedow și efectul acesteia pe mușchiul neted al lui Müller. Retracția pleoapei superioare este urmată din punct de vedere al prevalenței semiologice de către senzația de corp străin (60%) și epifora (hiperlăcrimarea) (50%).

Alte semne clinice au fost reprezentate de către edemul palpebral cu o prevalență de 18% (9 pacienți), diplopia – vederea dublă (20%) – la 10 pacienți.

În scopul evaluării diplopiei în orbitopatia Graves, Bahn și Gorman (1987) (Tabelul XII) au propus următoarea schemă, pentru schimbările semnificative ale motilității globului ocular prin disfuncția mușchilor extraoculari. În plus, s-ar putea argumenta faptul că gradul II poate fi mai puțin grav decât gradul I, prin urmare, sunt necesare evaluări obiective pentru a evalua intervențiile terapeutice.

Gradul I diplopie intermitentă, prezentă numai atunci când pacientul a obosit

Gradul II diplopie inconstantă, prezentă numai la privitul lateral sau în sus

Gradul III diplopie constantă, prezentă numai la privirea primară, dar corectabilă cu prisme

Gradul IV diplopie constantă, care nu poate fi corectată cu prisme.

Tabelul XII. Schemă pentru punctarea subiectivă a diplopiei: după Bahn și Gorman 1987 [51].

În studiul nostru cu 10 de pacienți cu diplopie s-au înregistrat următoarele grade de diplopie după punctarea subiectivă Bahn și Gorman:

Gradul I – 2 cazuri

Gradul II – 2 cazuri

Gradul III – 3 cazuri

Gradul IV – 3 cazuri.

Figura. 28. Repartiția cazurilor cu orbitopatie Graves în funcție de gradul diplopiei.

În orbitopatia Graves este destul de specifică hiperemia conjunctivală (roșeața conjunctivei) în dreptul inserției mușchilor drepți lateral și/sau medial, într-un procent de 38% (19 pacienți).

Tabel. XIII. Semnele și simptomele prezente la pacienții cu orbitopatie Graves.

Figura 29. Semne și simptome prezente la cazurile cu orbitopatie Graves.

Am observat diferențe semnificative în evoluția orbitopatiei Graves, în funcție de vârsta și de sexul pacienților și anume o creștere a gravității proporțională cu vârsta (vârsta înaintată reprezentând un factor de risc) și mai frecventă la sexul masculin.

Spre deosebire de adulți copiii și adolescenții cu boală Graves-Basedow au un risc identic cu cel al adulților de a dezvolta orbitopatia Graves-Basedow, în mod particular în țările din răsăritul Europei unde este mai plauzibil ca adolescenții și tinerii să fumeze de la vârste mai fragede și să persiste în acest viciu (factor de risc bine dovedit). Adolescenții și tinerii, spre deosebire de adulți, dezvoltă mai rar o boală gravă, prezentându-se de obicei, cu retracție palpebrală și cu proptoză ușoară, prezentând mult mai rar restricții musculare, leziuni corneene sau forme severe de orbitopatie Graves-Basedow cum ar fi neuropatia optică distiroidiană [107].

Studiile prospective au arătat că pacienții vârstnici au o șansă mai mare de a prezenta tulburări de motilitate comparativ cu pacienții mai tineri, vârsta arătându-se ca fiind un factor de risc în condițiile în care pacientul are un risc mai mare de a prezenta, în evoluția bolii, neuropatie optică distiroidiană [107].

Protruzia oculară (exoftalmia) a fost determinată cu exoftalmometrul Hertel. Estimarea cantitativă a exoftalmiei cu exoftalmometrul Hertel, măsoară distanța dintre unghiul lateral al orbitei osoase și perpendiculara imaginară, tangentă la punctul cel mai anterior al corneei. Tipul constituțional este un unghi personalizat și ține de variația axului longitudinal al ochiului, care poate fi mai mare în miopie, sau mai mic în hipermetropie. De remarcat eventualiatea evaluată de către noi și pe care am considerat-o exoftalmie în dinamică sau relativă, reprezentând expresia evoluției exoftalmiei chiar dacă ar putea fi încadrată în intervalul de normalitate fapt posibil existent la persoanele care au un grad de enoftalmie. Diferența de peste 2 mm între măsurătorile ochiului stâng și cele ale ochiului drept într-o măsurătoare de sub 22 mm este considerată ca fiind patologică [109].

În condițiile în care sunt de examinat un număr limitat de pacienți cu această patologie se recomandă folosirea unui singur specialist care să se folosească de un singur exoftalmometru [109].

Exoftalmia este definită de o valoare care depășește limita superioară cu 2 mm pentru vârsta și sexul pacientului [95]. Variațiile clasice constatate sunt date de observația că femeile au măsurători mai mici decât bărbații, iar copiii au măsurători mai mici decât adulții. În ceea ce privește rasa s-a constatat că asiaticii prezintă măsurători mai mici decât caucazienii, care au măsurători mai mici decât negrii [110].

Figura. 29. Măsurarea proptozei. Se alege un instrument Hertel, în mod ideal cu o singură oglindă și plăci de bază drepte, iar partea fixată (stângă) este poziționată destul de ferm contra marginii orbitei (a) înainte de a glisa cealaltă parte (dreapta) într-o poziție similară (b). Punctele de referință cu roșu (c) și (d) sunt menținute aliniate, în timp ce poziția suprafeței corneei este citită de pe riglă (e) [110].

În studiul efectuat limita superioară a protruziei oculare este reprezentată de valoarea de 16 mm (cu excepția exoftalmiei în dinamică), tot ceea ce depășește sau a depășit această valoare am considerat-o exoftalmie.

Evidențierea bolilor oftalmice asociates-a dovedit a fi importantă atât pentru decizia terapeutică cât și pentru evoluția orbitopatiei Graves.

În acest sens presiunea intraoculară a fost determinată la toți pacienții întrucât glaucomul primar cu unghi deschis, poate apărea prin tracționarea globului ocular de către structurile modificate patologic existente la nivel intraorbitar.

Cinci pacienți (10%) au prezentat drept boală oculară asociată glaucom.

În studiul lui Kalmann și Mourits din 1998, realizat pe 482 pacienți cu orbitopatie Graves [111], 23 de pacienți (4,8%) aveau presiuni intraoculare crescute. Patru pacienți (0,8%) s-au dovedit a avea diagnostic cert glaucom primar cu unghi deschis [111]. Deși presiunea intraoculară este crescută la privitul în sus la majoritatea pacienților cu orbitopatie, aceasta nu antrenează apariția glaucomului mai frecvent decât la populația generală. Totuși frecvența hipertensiunii oculare la pacienții cu orbitopatie Graves este ceva mai ridicată decât prevalența de 1,9% a hipertensiunii oculare în rândul populației olandeze normale [112], diferență determinată de faptul că în timpul utilizării tonometrului de aplanație, ochii se găsesc într-o ușoară poziție de privit în sus, determinând o ușoară creștere a presiunii intraoculare la acești pacienți. Verificarea poziției ochilor, din acest motiv, trebuie făcută în momentul determinării presiunii intraoculare.

Acest lucru poate determina o eroare diagnostică la pacienții cu presiune intraoculară ridicată, defecte de câmp vizual și orbitopatie Graves severă.

Acesta este motivul pentru care diagnosticul de glaucom primar cu unghi deschis trebuie precizat cu mare atenție la pacienții cu orbitopatie Graves. La privirea în sus presiunea intraoculară crește la pacienții cu orbitopatie, nedeterminând glaucom mai frecvent decât în populația generală. Discul optic trebuie examinat atent pentru a evita diagnosticul fals al glaucomului primar cu unghi deschis la pacienții cu orbitopatie Graves și defecte de câmp vizual.

După clasificarea (din punctul nostru de vedere o clasificare depășită) acad. Milcu (1976) lotul a cuprins:

20 de cazuri exoftalmie uscată (40%);

26 cazuri exoftalmie umedă (52%);

4 cazuri exoftalmie malignă (8%).

Figura 30. Clasificarea orbitopatiei Graves în funcție de severitatea afecțiunii.

Dintre cele 4 cazuri de exoftalmie malignă, trei au fost constatate la indivizi de sex masculin și unul la sex feminin. Deci în cazul exoftalmiei maligne se modifică raportul femei / bărbați fiind de 1/3, față de întregul lot studiat raportul inversându-se pe sexe în favoarea sexului masculin. Acest rezultat este concordant cu datele din literatură care menționează o pondere mai mare a cazurilor de orbitopatie severă printre indivizii de sex masculin.

Orbitopatia Graves, la fel ca și hipertiroidismul Graves, este mai frecvent la femei decât la bărbați. Raportul femei – bărbați a fost de 9,3 la pacienții cu orbitopatie ușoară, 3,2 la cei cu orbitopatie moderată și 1,4 la cei cu orbitopatie gravă [100-103]. S-a observat o diferență legată de sex în gravitatea orbitopatiei Graves, unde bărbații prezintă o proporție relativ mai mare a cazurilor de orbitopatie gravă. Boala oculară tinde să fie mai gravă la pacienții mai în vârstă și la bărbați. Motivul pentru această repartiție pe sexe nu este clar, dar este probabil ca prevalența mai ridicată a fumatului în rândul bărbaților să joace un rol important.

Gravitatea a fost cuantificată în funcție de următorii parametri: umflarea pleoapelor, deschiderea pleoapelor, proptoza (exoftalmia), motilitatea oculară, acuitatea vizuală, vederea în culori, răspunsurile pupilei și aspectul corneei și al discurilor optice.

După clasificarea NO SPECS (Werner) clasa cea mai numeroasă a fost clasa II (pacienți cu orbitopatie manifestă prin semne și simptome, cu exoftalmie < 21mm) care cuprinde 56 de cazuri (56%). Următoarea clasă ca număr de cazuri a fost clasa I (pacienți doar cu semne de orbitopatie) în care s-au încadrat 20 de cazuri (20%). Deci împreună clasele I și II au reprezentat 76 de cazuri (76%) din totalul pacienților din studiul efectuat (tabelul XVI).

Având în vedere că această clasificare dă date importante despre încadrarea în grupele de gravitate a orbitopatiei Graves putem rezuma: clase 0 și I (NO) alcătuiesc grupa de orbitopatii ușoare, care cuprinde 22 de cazuri (22%) și clasele II, III, IV, V și VI (SPECS) reprezintă grupele de orbitopatie moderat- severă, care cuprinde 78 de pacienți (78%).

Tabel.XVI. Repartiția cazurilor în funcție de clasificarea NO SPECS (Werner, 1977).

Putem concluziona că în lotul de pacienți luat în studiu au existat predominant cazuri încadrate ca orbitopatie Graves moderată cu diverse grade de severitate.

Figura.31. Repartiția pe sexe în funcție de clasificarea NO SPECS (Werner).

Figura 32. Stadializarea gravității orbitopatiei Graves dependent de sexul pacientului.

Pe baza celor două tipuri de clasificări putem stadializa gravitatea orbitopatiei Graves după cum urmează:

Ușoară la 20 cazuri – 40%

Moderată spre severă la 26 cazuri – 52%

Gravă la 4 cazuri – 8%.

Se constată o mai mare pondere a orbitopatiei Graves cu gravitate moderată la ambele sexe, respectiv 61% la sexul feminin și 10% la sexul masculin.

Ca examene paraclinice a fost menționată efectuarea tomografiei computerizate a spațiului orbital pentru a determina cauza exoftalmiei uni- sau bilaterală la pacienții la care diagnosticul diferențial intra în discuție.

În ceea ce privește demersul diagnostic al orbitopatiei Graves sunt două probleme speciale care trebuie precizate:

Prima ar fi faptul că există probabilitatea existenței exoftalmiei tip Graves deși în momentul evaluarii diagnostice valorile exoftalmometrice aparțin domeniului normalului. O măsuratoare în dinamică a valorii exoftalmometrice, putând preciza existența exoftalmiei. Având în vedere posibilitatea acestei situații este indicată măsurarea exoftalmometrică în momentul diagnosticului de boală Graves Basedow chiar în absența modificărilor clinice, această măsuratoare putând fi utilizată ca termen de comparație în evoluția ulterioară a cazului respectiv.

A doua problemă este de diagnostic diferențial, acesta fiind mai dificil în cazul debutului prin exoftalmie unilaterală, pacientul fiind eutiroidian. În acest caz proba esențială este efectuarea tomografiei computerizate axiale care, în cazul orbitopatie Graves, evidențiază lărgirea mușchilor extraoculari specifică pentru această afecțiune, putând decela și prezența tumorilor retrooculare sau infiltratelor celulare inflamatorii de diferite etiologii.

Tomografia computerizată a fost efectuată la 10 pacienți (10%), prin această metodă evidențiindu-se modificările tipice ale mușchilor extraoculari din orbitopatia Graves – în special a mușchilor drepți intern și inferior.

Studiile imagistice au arătat implicarea musculară extraoculară la 90,5% dintre pacienții Graves la evaluarea cu ajutorul tomografiei computerizate (CT) [8], însă cifra general acceptată este aceea că anomaliile CT apar la aproximativ 2/3 dintre pacienți.

Tratamentul instituit la pacienții din lotul studiat a fost în primul rând medical, constând în administrare de medicamente antitiroidiene, corticoterapie și, într-o mai mică măsură, tratament cu iod radioactiv și radioterapie orbitară, precum și tratament chirurgical pentru pacienții cu orbitopatie Graves severă, prin diverse proceduri chirurgicale cum ar fi: decompresia orbitară, chirurgia mușchilor extraoculari și a pleoapelor.

Figura 33. Tipuri de tratament al pacienților cu orbitopatie Graves .

În lotul de studiu toți pacienții au fost tratați cu medicamente antitiroidiene (100%) 86 cazuri de sex feminin și 14 cazuri de sex masculin. De tratament specific al orbitopatiei Graves au beneficiat 88 de pacienți, reprezentând 88% din totalul cazurilor, iar la 12 pacienți (12%) inițial s-a instituit doar tratament medical simptomatic cu lacrimi artificiale (metilceluloză), deoarece prezenta riscul de uscăciune corneeană datorată lagoftalmiei.

Tabel. XV. Tipul de tratament instituit cazurilor cu orbitopatie Graves.

În tabelul XV am prezentat rezultatele obținute pe lotul de pacienți studiat, în care sunt enumerate tipurile de tratament instituite și observăm că: toți pacienții cu orbitopatie Grave au beneficiat de tratament cu medicamente antitiroidiene (100%), 8 cazuri au fost tratate cu corticoterapie sistemică (78%), la 6 cazuri s-a intituit tratament cu iod radioactiv (6%), radioterapia orbitară a fost aplicată la 6 pacienți (6%) și tratamentul chirurgical s-a realizat la 7 pacienți cu orbitopatie Graves gravă (7%).

Figura 34. Tipuri de tratament instituit la pacienții cu oftalmoptie Graves funcție de sex.

Privind repartiția pe sexe a tratamentului observăm că raportul pe sexe se menține pentru toate tipurile de tratamente, majoritatea având tratament cu glucocorticoizi sistemici, atât ca unică metodă de tratament cât și în asociere cu alte tipuri de tratament.

Radioterapia a fost aplicată sub formă de roentgenterapie orbitară la un număr de 6 pacienți (6%) 4 cazuri de sex feminin și 2 cazuri de sex masculin, în toate cazurile fiind asociată cu corticoterapie sistemică.

Radioterapia orbitară a fost administrată în doze de 20 Gy / ședință pentru fiecare ochi. Numărul de ședințe a fost cuprins între 5 și 10 ședințe în funcție de stadiul clinic al orbitopatiei Graves.

În cazul debutului unilateral al orbitopatiei, ochiul neafectat este și el supus unei radioterapii profilactice, alcătuită dintr-un număr de ședințe astfel calculate încât doza totală pentru acest ochi să reprezinte 50-60% din doza terapeutică aplicată ochiului afectat. În radioterapia profilactică se utilizează de asemenea 20 Gy / ședință / ochi.

Limitele dozelor totale de radiații au fost de 240 – 750 Gy.

Argumentele în favoarea utilizării radioterapiei constau în radiosensibilitatea bine stabilită a limfocitelor care infiltrează orbita și sunt considerate efectori importanți în această tulburare [66].

Radioterapia este bine tolerată și nu are aproape nici un efect secundar pe termen scurt, cu excepția unei exacerbări acute a inflamației țesuturilor moi [66]. Complicațiile potențiale pe termen lung ale iradierii au fost reprezentate de retinopatie gravă, fie indusă de dozimetrie și de erori de tehnică [67], fie din cauza diabetului coexistent [66]. Inducția crescută a cataractei reprezintă, de asemenea, o preocupare întrucât cristalinul se găsește în interiorul fasciculului de radiații [67].

Două studii retrospective recente au adus dovezi liniștitoare privind siguranța pe termen lung a radioterapiei în orbitopatia Graves. Marcocci et al. [67] au studiat 204 pacienți cu orbitopatie Graves moderată până la gravă și au observat o prevalență a cataractei la 10% dintre pacienții iradiați cu un accelerator liniar de înaltă tensiune, o cifră comparabilă cu incidența cataractei la o populație non-orbitopatie Graves de aceeași vârstă. Posibila retinopatie indusă de radiații a fost detectată la numai 2 pacienți, ambii cu hipertensiune arterială asociată și niciunul care să fi avut și diabet. Wakelkamp et al. [66] au efectuat un studiu de urmărire pe 245 de pacienți cu orbitopatie Graves moderată până la gravă, tratați prin radioterapie, și au constatat o prevalență de 29% a cataractei, ceea ce nu diferă față de prevalența de 34% observată la pacienții tratați doar cu steroizi. Modificările retiniene au fost constatate mai frecvent la ochii iradiați decât la ochii neiradiați (21 față de 2%).

Iradierea orbitei a fost asociată cu retinopatia doar la pacienții diabetici (risc relativ de 21%, interval de încredere de 95%). Diabetul zaharat reprezintă, în consecință, o contraindicație pentru radioterapia orbitară. Aceste ultime două studii [67] nu au prezentat tumori induse de radiații sau o mortalitate crescută, deși durata de urmărire (în medie, de 11 ani) este posibil să nu fie suficient de lungă pentru a exclude un risc crescut de cancer de-a lungul vieții.

Într-un studiu dublu orb comparând prednisonul cu radioterapia la pacienții cu orbitopatie Graves moderat-gravă netratată, la care eutiroidismul a fost menținut pe tot parcursul studiului [66], pacienții au fost distribuiți în mod aleatoriu pentru o terapie de 3 luni cu prednison pe cale orală + radioterapie fictivă sau pentru radioterapie retrobulbară (20 Gy) și capsule placebo. Un rezultat reușit s-a observat la 50% dintre pacienții tratați cu prednison și la 46% dintre pacienții radioterapie. Rezultatul terapeutic a fost determinat de modificarea celei mai înalte clase NOSPECS. Tratamentul de succes s-a datorat, în mare parte, îmbunătățirii motilității mușchilor oculari și a umflării țesuturilor moi, asociate cu o scădere a extinderii mușchilor oculari pe scanarea CT. Nu au existat modificări importante din punct de vedere clinic ale exoftalmiei sau acuității vizuale. Gradul de ameliorare nu a fost diferit între cele două grupuri de tratament, însă pacienții tratați cu prednison s-au ameliorat mai rapid. Astfel, în acest studiu, radioterapia orbitei și prednisonul au fost la fel de eficace în calitate de tratament inițial al orbitopatiei Graves moderat grave, cu toate că prednisonul a fost puțin mai eficace asupra modificărilor țesuturilor moi, iar radioterapia a fost puțin mai eficace asupra motilității mușchilor oculari.

În lotul de pacienți cu orbitopatie Graves 6 au fost tratați cu iod radioactiv, respectiv 4 cazuri de sex feminin și 2 cazuri de sex masculin.

Terapia cu iod radioactiv implică un risc mic, dar evident de a provoca progresia orbitopatiei Graves. Cu toate acestea, progresia este de obicei observată la pacienții la care sunt prezenți alți factori de risc și poate fi prevenită prin tratament protector cu glucocorticoizi (0.5 mg/kg/corp timp de 1 lună, cu retragere treptată de-a lungul a 2 luni). Glucocorticoizii pot fi administrați în siguranță după iodul radioactiv, deoarece nu afectează rezultatul tratamentului cu iod radioactiv pentru hipertiroidism.

Înainte de a alege iodul radioactiv ca tratament pentru hipertiroidism ar trebui discutat cu pacientul: efectele secundare ale glucocorticoizilor și necesitatea de a finaliza tratamentul de 2 luni odată ce a fost administrat iodul radioactiv.

Glucocorticoizii reprezentă cei mai obișnuiți imunosupresori utilizați în tratamentul orbitopatiei Graves active și grave. Numeroase studii randomizate au demonstrat eficacitatea terapiei cu steroizi în orbitopatiei Graves.

Steroizii acționează prin:

– suprimarea funcției imune și scăderea inflamației, cum ar fi interferența cu funcția limfocitelor T și B;

– reducerea în recrutarea de monocite și macrofage;

– inhibarea funcției celulelor imunocompetente [64];

– inhibarea eliberării de mediatori inflamatorii (citokine, prostaglandine)

– scăderea sintezei de glicozaminoglicani și a secreției de către fibroblastele orbitare activate.

Orice pacient cu inflamație și congestie orbitară acută gravă ar trebui avut în vedere pentru tratamentul cu steroizi.

S-a efectuat tratament glucocorticoid la 78 de pacienți din lotul studiat, reprezentat de 72 cazuri aparținând sexului feminin și 6 sexului masculin.

Corticoterapia a cuprins în trecut trei posibilități, ca urmare a utilizării separate sau combinate a coticoterapiei sistemice și topice ( local, sistemic, local și sistemic).

Figura 36. Tratamentul cu glucocorticoizi la pacienții cu orbitopatie Graves.

În lotul studiat au efectuat corticoterapie 78 de pacienți, la care s-au administrat glucocorticoizi sistemic intravenos la 75 pacienți, reprezentând 96% din cazuri și la 3 bonavi s-a administrat corticoterapie orală (4%).

Corticoterapia sistemică orală s-a efectuat utilizând prednisonul în comprimate de câte 5 mg sau 10 mg. În cele din urmă indicele cel mai important este doza raportată la greutatea individuală. În stabilirea acestei doze au fost urmărite mai multe criterii: stadiul clinic al orbitopatiei (gravitatea semnelor și simpotomelor), asocierea individuală a anumitor afecțiuni ce impuneau modularea dozelor de prednison (ulcer gastric, obezitate, hipertensiune, afecțiuni endocrine).

Limitele dozei inițiale totale/ zi în corticoterapia sistemică orală:

doza maximă a fost 60 mg/zi

doza minimă a fost 15 mg/zi.

Doza inițială în majoritatea cazurilor a fost administrată două săptămâni zilnic, scăzându-se apoi cu câte 5 mg din doza inițială zilnică. 2 din cei 3 de pacienți tratați cu corticoterapie sistemică orală au primit doze inițiale de prednison între 40-60 mg/zi.

Corticoterapia sistemică intravenoasă s-a efectut la 75 de pacienți, 70 de sex feminin, reprezentând 93,3 % și 5 de sex masculin (6,7 %).

Figura.37. Repartiția pe sexe a tipului de administrare a tratamentului cu glucocorticoizi.

Corticoterapia intravenoasă la pacienții din lotul studiat s-a efectuat cu metilprednisolon după schema propusă de Kahaly (2005): 500 mg metilprednisolon intravenos o dată pe săptămână timp de 6 săptămâni, Următoarele 6 săptămâni administrându-se 250 mg metilprednisolon iv săptămânal. S-a constat că fumatul de țigări scade eficacitatea tratamentului cu steroizi [104].

Într-un studiu prospectiv implicând pacienți cu orbitopatie Graves activă, 61 din 65 de nefumători (93.8%), însă numai 58 din 85 de fumători (68.2%) au răspuns la doze mari de prednison oral, p < 0.001.

Într-un studiu controlat, care a comparat administrarea intravenoasă cu cea orală de steroizi [67], 70 de subiecți consecutivi cu orbitopatie Graves gravă și activă au fost repartizați în mod aleatoriu pentru a primi 500 mg de metilprednisolon intravenos o dată pe săptămână, timp de 6 săptămâni, și apoi 250 mg săptămânal timp de 6 săptămâni (în total 4.5 g); sau 100 mg de prednisolon administrat oral, după care doza a fost redusă cu 10 mg zilnic la intervale săptămânale și oprită după 12 săptămâni (în total 4 g). Pacienții au fost supuși unor examene oftalmologice complete (efectuate de un examinator, care nu avea cunoștință despre tratament), li s-a evaluat calitatea vieții utilizând chestionarul nr. 36 în formă scurtă și li s-a efectuat o ecografie a orbitelor la momentul inițial și după 12 săptămâni. Un răspuns la tratament a fost definit ca fiind cuprins din trei sau mai multe dintre următoarele modificări după 12 săptămâni: o scădere de >2 mm a proptozei, o scădere cu >2 mm a deschiderii pleoapelor, o scădere de >3 mm a presiunii oculare, o scădere de >3 mm în suma lățimii mușchilor drepți și dispariția diplopiei la privirea primară sau scăderea clasificării diplopiei, în cele din urmă, o creștere a acuității vizuale. Caracteristicile demografice inițiale au fost similare în fiecare grup și toți pacienții au încheiat studiul. Dintre pacienții, care au primit metilprednisolon intravenos, 27 (77%) au răspuns la tratament, comparativ cu 18 (51%), cărora li s-a administrat prednisolon pe cale orală. Dintre pacienții din grupul cu administrare intravenoasă, 21 (60%) au avut o scădere de >2 mm a proptozei, 22 (63%) au avut o scădere de >2 mm a deschiderii pleoapelor și 27 (77%) au avut o scădere cu 3 puncte a scorului pentru activitatea clinică.

Calitatea vieții s-a îmbunătățit la pacienții din grupul cu administrare intravenoasă. Pe parcursul perioadei de 6 luni de monitorizare după tratament, neuropatia optică s-a dezvoltat la 4 pacienți din grupul cu administrare orală de steroizi și mai mulți pacienți din acest grup au fost supuși decompresiei orbitare sau altor operații oftalmologice. Au existat mai puține manifestări ale sindromului Cushing și mai puține evenimente adverse în grupul cu administrare intravenoasă. În concluzie, procedeul de 3 luni de administrare intravenoasă de metilprednisolon a fost mai eficient decât prednisolonul administrat pe cale orală în ameliorarea simptomelor și a semnelor oftalmice la pacienții cu orbitopatia Graves activă și severă [67].

Tratamentul chirurgical

În lotul studiat au benefiat de tratament chirurgical 7 pacienți cu orbitopatie Graves, reprezentând 7% din totalul cazurilor tratate.

Repartiția pe sexe a pacienților tratați chirurgical a fost predominant la sexul feminin 5 cazuri comparativ cu sexul masculin 2 cazuri.

Decompresia orbitară s-a efectuat la toți cei 7 pacienți, ca manevră chirurgicală de reducere în mod direct a presiunii intraorbitare cât mai mult posibil, crescând volumul apical al orbitei osoase prin îndepărtarea peretelui orbitar median. Pacienții au fost tratați în Clinica de Chirurgie Bucomaxilofacială a Spitalului Universitar de Urgență Militar Central- București de o echipă mixtă de chirurgi BMF și oftamologi. Este cunoscut faptul că în cazuri deosebit de grave se preferă și îndepărtarea preventivă a peretelui lateral.

Toți pacienții prezentau exoftalmie peste 21 mm și nu mai răspundeau la tratamentul cu glucocorticoizi sistemic intravenos/ oral în 6 cazuri. La 2 pacienți la terapia cu corticosteroizi intravenos s-a asociat și radioterapie orbitară, gradul exoftalmiei nu s-a redus semnificativ și a fost necesară intervenția chirurgicală de decompresie orbitară.

Chirurgia de decompresie pentru reabilitare s-a realizat în etapa postinflamatorie a orbitopatiei Graves, fiind efectuată prin tehnica de decompresie orbitară inferomedială a fornixului transinferior.

Rezultatele obținute au fost considerate bune, fiind reprezentate de reducerea exoftalmiei în cele 7 cazuri cu 4 mm la examinare postoperatorie ulterioară ( la o lună).

Chirurgia musculaturii extraoculare

La examinările ulterioare (6 luni), 3 pacienți operați prezentau strabism divergent, care a necesitat intervenție chirurgicală a musculaturii extraoculare. Cele 3 cazuri erau cu vârstă cuprinsă între 51 și 63 ani, cu o repartiție pe sexe de 2 femei și 1 bărbat.

Figura. 38. Tipuri de tratament chirurgical efectuat la pacienții cu orbitopatie Graves din lotul studiat .

Cauza deteriorării motilității oculare cu pariția diplopiei este de obicei miopatia restrictivă prin întinderea, hipertrofia și eventual fibroza mușchilor extraoculari. Dacă inflamația a fost stabilizată și diplopia nu poate fi corectată cu ochelari, atunci este indicată chirurgia mușchilor extraoculari pentru corecția strabismului.

Tulburările de motilitate oculară în orbitopatia Graves sunt neconcomitente, adică unghiul de strabism variază în diferite direcții ale privirii.

Momentul potrivit pentru intervenția chirurgicală este la cel puțin 6 luni după normalizarea funcției tiroide, pierderea activității orbitopatiei Graves și stabilizarea motilității oculare.

Un rezultat bun al unei intervenții chirurgicale poate fi considerat prin atingerea unui câmp util al vederii binoculare unice, care s-a observat că se mărește în timp, datorită dezvoltării amplitudinilor fuzionale.

Rezultatele obținute la cei 3 pacienți cu strabism divergent tratați chirurgical au avut success procedural de 100%, restabilindu-se câmpul vederii binoculare unice.

Chirurgia pleoapei

Din cazurile tratate chirurgical la doi pacienți de sex feminin a fost necesară chirurgia pleoapei superioare și blefaroplastia ca următoare etapă terapeutică.

Dezumflarea pleoapei superioare și blefaroplastia reprezintă procedura chirurgicală finală în reabilitarea funcțională și cosmetică a pacientului cu orbitopatie Graves. Pielea și grăsimea în exces pot fi excizate folosind foarfecele și cauterizarea bipolară, laserul acului de cauterizare monopolar.

Algoritm terapeutic

În continuare voi prezenta un algoritm de tratament al orbitopatiei Graves

specific, în funcție de gravitatea bolii.

Motive pentru a trata implicarea mușchilor oculari

progresia bolii

deteriorarea calității vieții pacientului

șansele unei boli orbitare reziduale relevante

Motive pentru a nu trata efectele adverse ale tratamentului

eficacitatea discutabilă privind gradul bolii reziduale

ameliorarea spontană

eficienția costurilor

Tabelul. XVI. Managementul orbitopatiei Graves ușoare [63].

Argumentele rezonabile pentru tratarea orbitopatiei Graves ușoare se pot baza pe:

implicarea mușchilor oculari, adesea nerecunoscută decât dacă se efectuează imagistica orbitară și asociată cu o ușoară proptoză, așa cum s-a observat în unele studii;

șansele de progresie, probabil foarte scăzute, dar care nu sunt clar previzibile;

deteriorarea calității vieții pacientului,

îngrijorarea medicului cu privire la gradul de boală reziduală.

Pe de altă parte, argumentele în favorea absenței tratamentului se pot baza pe:

posibilele efecte secundare, fie ale steroizilor, fie ale radioterapiei;

rezultatul tratamentului și impactul efectiv al acestuia asupra bolii reziduale;

posibilitatea unei ameliorări spontane a bolii;

preocuparea cu privire la eficiența costurilor tratamentului.

Prin măsuri de susținere pacienții pot controla simptomele ochiului uscat prin picături de ochi lubrifiante și pot preveni retracția marcată a pleoapelor închizându-și pleoapele cu o bandă adezivă pe timp de noapte, pentru a evita iritarea excesivă și deteriorarea corneei. Pacienții ar trebui sfătuiți, de asemenea, să elimine factorii de risc modificabili, cum ar fi fumatul și o disfuncție tiroidiană subadiacentă necontrolată. În cazurile de orbitopatie Graves moderată – gravă se disting două faze ale bolii activă / inactivă care determină o conduită terapeutică diferită, ilustrată în Figura 46.

Figura. 46. Managementul recomandat al orbitopatiei Graves moderat – grave [63].

Evoluție

În lotul studiat am constat o mare diferență a evoluției pacienților în funcție de instiuirea sau nu a tratamentului, precum și de tipul acestuia.

Din cei 50 de pacienți, 2 cazuri au fost fără tratament medical specific al orbitopatiei Graves, în timp ce 48 de bolnavi au beneficiat de diverse tipuri de terapii medicamentoase și chirurgicale prezentate în Tabelul XVII .

Tabel XVII . Repartiția cazurilor în funcție de evoluție și dacă au avut sau tratament.

Evoluția simptomelor în funcție de tratamentul instituit arată că pacienții tratați medical au avut evoluție foarte bună (18 pacienți) și bună (23 pacienți), același lucru se menține și la pacienții tratați chirurgical (3 și respectiv 1 pacient).

Se constată cert o evoluție mai bună a pacienților cu orbitopatie Graves, care au fost tratați medical și chirurgical specific pentru orbitopatie (94%), comparativ cu cei care nu au fost tratați specific beneficiind doar de tratament simptomatic pe termen lung (6%).

Grupul pacienților tratați specific pentru orbitopatie au prezentat următoatrea evoluție:

Foarte bună (++) – 18 cazuri reprezentând – 36%

– Bună (+) – 23 cazuri – 46%

Staționară (0) – 4 cazuri – 8%

Nefavorabiă (-) – 4 cazuri – 8 %.

Cei 2 pacienți care nu au avut tratament specific al orbitopatiei au evoluat bine 1 caz și 1 pacient a avut evoluție nefavorabilă, fiind apoi încadrat în grupul celor la care s-a instituit tratament medical. În privința evoluției cazurilor cu orbitopatie care nu au fost tratate specific, se demonstrează faptul deja cunoscut că atât boala Basedow cât și orbitopatia Graves au o evoluție naturală ondulantă cu stagnări și remisiuni de-a lungul anilor.

Există studii, care abordează problema evoluției spontane a orbitopatiei Graves. Perros și colab. [72] au observat că până la 64% dintre pacienții cu orbitopatie Graves, care nu au fost supuși tratamentului, au prezentat o ameliorare spontană când au fost evaluați la intervale a câte 3 luni. Mai recent, într-o serie de 81 de pacienți tratați numai cu agenți de protecție locali, ameliorarea spontană a fost observată la aproximativ 47%, independent de gradul de gravitate conform NOSPECS (clasele 2-4) [72]. În acest ultim studiu, pacienții cu o boală ușoară, care s-au ameliorat fără nici un tratament sau doar cu un tratament local, reprezentau 46%, în timp ce într-o proporție de 51% au rămas neschimbați și doar unul s-a agravat.

În lotul selectat, 44 de pacienți din cei 48 bolnavi tratați specific, au avut tratament medical cu antitiroidiene orale (100%), corticoterapie sistemică intravenoasă/ orală (78%), iod radioactiv (6 %) și radioterapie (6%).

Experința clinicii de endocrinologie în cadrul căreia s-a selectat lotul de pacienți arată că tratamentul tireotoxicozei cu antitiroidiene de sinteză este favorabil în evoluția orbitopatiei Graves, posibil și prin efectul imunosupresiv.

Corticoterapia sistemică intravenoasă sau orală a fost frecvent utilizată, la 39 de pacienți având o evoluție favorabilă în 78% din cazuri.

Studiul evoluției valorilor exoftalmometrice în funcție de tratamentul aplicat a evidențiat că asocierea corticoterapiei sistemice combinată cu radioterapia, a avut cea mai mare eficacitate asupra cazurilor tratate (100%).

În general simptomatologia se ameliorează în câteva zile după începerea tratamentului cu glucocorticoizi sistemici, în special la administrare intravenoasă.

Figura 47. Evoluția pacienților în funcție de tratamentul medical instituit.

Statine

Tratamentul cu statine este utilizat cu succes de 30 de ani în prevenția primară și secundară a patologiei cardiovasculare și a accidentelor vasculare cerebrale ischemice. Mecanismul principal de acțiune constă în scăderea biosintezei de colesterol, scăderea LDL-ului seric și a trigliceridelor prin inhibiția reversibilă a hidroximetilglultaril-coenzima A (HMG-CoA-reductaza) la nivel hepatic. Însă efectul statinelor nu este limitat la ameliorarea profilului lipidic, efectul pleiotropic al acestora fiind demonstrat prin rolul antiinflamator la nivel endotelial, stabilizarea plăcilor de aterom precum și în studii limitate asupra patologiilor non-cardiovasculare. Statinelor li s-a atribuit îmbunătățirea funcției renale prin scăderea creatininei […], scăderea incidenței și a mortalității pneumoniilor […], scăderea incidenței trombembolismului […], scăderea gradului de atrofie cerebrală în cazul pacienților cu scleroză multiplă […], reducerea fracturilor de șold la femeile în postmenopauză […], a colecistectomiilor pe fond litiazic […], ameliorarea disfuncției erectile în cazul pacienților neresponsivi la tratamentul cu sildenafil […] precum și scăderea mortalității celor suferinzi de artrită reumatoidă […].

Studii recente demonstrează reducerea riscului de orbitopatie în boala Graves cu până la 40% a pacienților tratați cu statine […]. S-a considerat că această relație este mediată prin efectul antiinflamator al HMG-CoA reductazei, prin inhibarea agresiunii autoimune exercitată atât la nivel tiroidian cât și orbital, asupra țesutului fibroadipos, orbitopatia fiind clasificată în rândul bolilor inflamatorii autoimune. Această paradigmă a neglijat efectul hipolipemiant al statinelor în orbitopatia Graves. Sabini și colab. au studiat efectul statinelor asupra orbitopatiei Graves pe un lot de 250 de pacienți cu boala Graves din care 113 aveau un grad de orbitopatie iar 117 nu prezentau aceasta complicație, programați pentru tratamentul cu iod radioactiv. Analiza lor a avut 2 obiective principale:

1. Stabilirea relației dintre orbitopatie Graves (scor NOSPECS >=2) și valoarea LDL-colesterol

2. Relația dintre gradul de severitate și activitate al orbitopatiei Graves utilizând scorurile NOSPECS și EUGOGO și valorile LDL-colesterol.

Limitele de interpretare a valorilor profilului lipidic de risc au fost concordante cu cele indicate de ghidul european de cardiologie (LDL-colesterol >115mg.dL; colesterol total>190 mg/dL; HDL-colesterol<40 mg/dL pentru bărbați; <46 mg/dL pentru femei; trigliceride>150mg/dL). Pentru pacienții incluși în studiu s-au centralizat date referitoare atât la profilul lipidic cât și cel tiroidian prin fT3, fT4, TSH, TRAb seric, examen oftalmologic precum și medicația ce poate interfera cu nivelul de colesterol seric (estrogeni-estradiol, progesteron, beta-blocante, diuretice tiazidice precum si hipolipemiante altele decât statine), gradul de activitate fizică, dieta și fumatul. Datele obținute au fost concordate cu cele din literatura de specialitate, orbitopatia înregistrându-se cu aceeași prevalență la pacienți vârstnici și fumători. Niciunul dintre pacienți nu primea tratament glucocorticoid la momentul studiului, însă 32 din 133 pacienții cu orbitopatie Graves au fost tratați cu glucocorticoizi administrați intravenos cu cel puțin 3 luni anterior înrolării.

Relația dintre prezenta orbitopatiei Graves si profilul lipidic

Deși nivelul colesterolului seric total, a fracțiilor sale și trigliceridelor serice nu au fost semnificativ diferite între pacienții cu boala Graves cu orbitopatie și cei fără, întrucât s-au înregistrat diferențe referitoare la vârstă, fumat, durata hipertiroidismului și nivelul anticorpilor serici anti tireoglobulină, s-au efectuat analize multivariate de regresie pentru corecția variabilelor de mai sus.

Tabelul XVIII. Profilul lipidic al celor 250 de pacienți cu boala Graves în raport cu prezența sau absența orbitopatiei Graves

Singurele date pentru care s-au înregistrat variații în urma acestei analize a fost nivelul LDL-colesterolului și colesterolului total ajustat în funcție de durata hipertiroidismului, pentru care s-a stabilit limita de 44 de luni. Astfel, pacienții hipertiroidieni pentru o perioada de sub 44 de luni (165 de pacienți dintre care 106 cu oftamopatie Graves și 59 fără oftalmopatie Graves) au avut valori ale LDL-colesterolului semnificativ mai mari în rândul celor cu OG decât cei fără OG.

Figura 122. Pacienți cu boala Graves hipertiroidieni >44 luni Figura 123. Pacienți cu boala Graves hipertiroidieni >44 luni

Contrastând așteptărilor, când analiza a vizat pacienții hipertiroidieni de peste 44 de luni (85 de pacienți dintre care 27 cu OG, 58 fără OG) nu s-au mai înregistrat diferențe semnificative între profilul lipidic al celor cu OG comparativ cu cei fără OG.

Pentru pacienții hipertiroidieni <44 luni, în funcție de prezența orbitopatiei, limitele stabilite pentru valoarea semnificativă în determinarea OG pentru colesterolului total a fost de 191 mg/dL și cea a LDL-colesterolului de 118.4mg/dL iar corelația acestora și pacienții studiați este redată prin graficele de mai sus (Figura 122 și Figura 123).

Studiul profilului lipidic în conformitate cu recomandările societății europene de cardiologie nu a demonstrat diferențe între pacienții cu și fără oftalmopatie, însă din paradigma duratei hipertiroidismului, pacienții cu OG și boala Graves instalată cu mai puțin de 44 de luni anterior cooptării în studiu au avut valori semnificativ mai mari ale colesterolului total.

Relația dintre severitatea sau activitatea orbitopatiei Graves si nivelul lipidelor serice.

Dintre pacienții cu OG, niciunul din scorurile de activitate sau gravitate folosite, respectiv NOSPECS, scorul de activitate clinica și EUGOGO, nu s-au corelat cu concentrațiile serice ale colesterolului total, LDL-colesterolului, HDL-colesterolului sau trigliceridelor în analize univariate. Variabile între care s-au observat corelații semnificative statistic cu clasificarea NOSPECCS au fost vârsta, sexul și valoarea TSH. Similitudini au fost evidențiate și pentru clasificarea EUGOGO unde în analiza uni-variată s-au observat corelații semnificative statistic cu vârsta, sexul și hipotiroidismul ca factori de risc pentru orbitopatie. Fără să constituie un braț de studiu, aceasta analiză confirmă importanța sexului, vârstei și hipotiroidismului între factorii de risc pentru OG. După ajustarea analizei în funcție de vechimea bolii Graves s-au observat însă diferențe semnificative între valoarea colesterolului total și a severității oftalmopatiei. Aceasta constatare nu s-a obținut după ajustarea în funcție de vârstă.

Studiul a fost derulat în urma observației că oftalmopatia Graves este ameliorată la pacienții sub tratament cu statine pe durata a măcar două luni. Întrebarea la care a încercat să răspundă a fost dacă acest efect este datorat efectului antiinflamator al statinelor sau al ameliorării profilului lipidic. Conform rezultatelor ce au demonstrat corelații semnificative statistic între valorile colesterolului total si LDL-colesterolului si orbitopatie la pacienții cu boala Graves recent instalată, colesterolul se pare ca are un rol important în patogenia acestei manifestări.

La pacienții cu boala Graves este o strânsă relație temporală între momentul declanșării hipertiroidismului și apariția orbitopatiei Graves care, în cazuri excepționale, apare la mai puțin de 12 luni de la debutul bolii […]. Această constatare arată că factorii de risc pentru OG sunt mai ușor identificabili la pacienții cu boala Graves recent instalată comparativ cu cei suferinzi de mai mult timp. Impactul clinic al acestui studiu poate fi semnificativ, întrucât administrarea tratamentului cu statine și scăderea nivelului de colesterol total poate îmbunătăți evoluția orbitopatiei Graves.

Biguanide: Metformin si Phenformin

În orbitopatia Graves substratul celular e reprezentat de expansiunea țesutului fibroadipos orbital și a musculaturii extraoculare. În creșterea volumului tisular din acest compartiment este implicat și răspunsul inflamator ce include participarea limfocitelor B, T și a macrofagelor […]. Efectul acestora se exercită inclusiv asupra sintezei de hialuronan de către fibroblaști. De asemenea, numărul preadipocitelor capabile de diferențiere completă în adipocite este crescut la pacienții cu orbitopatie Graves comparativ cu fibroblaștii orbitali ai populației generale.

Biguanidele reprezintă o clasă de medicamente utilizate în tratamentul diabetului zaharat prin efectul lor hipoglicemiant și de scădere ponderală prin activarea căii catabolice mediată de activarea fosforilării AMP-kinazei. AMPK joacă un rol important în reglarea balanței energetice, studii recente sugerând că aceasta exercită un efect antiinflamator la nivelul țesutului adipos. Un studiu din 2018 a investigat efectul in vitro al biguanidelor, incluzând metformin și phenformin asupra orbitopatiei Graves folosind culturi de fibroblaști recoltați din țesutul fibroadipos al pacienților supuși intervenției chirurgicale de decompresie. Considerând mecanismul lor de acțiune, ipoteza cercetată a fost efectul biguanidelor asupra adipogenezei, a căilor de semnalizare celulară precum și impactul lor în producerea de hialuronan și a expresiei de ARNm al moleculelor proinflamatorii.

S-au folosit culturi de fibroblaști recoltați de la 6 pacienți cu orbitopatie Graves supuși intervenției chirurgicale de decompresie și culturi martor de fibroblaști prelevate de la 6 pacienți fără patologii tiroidiene, supuși intervențiilor chirurgicale asupra orbitei din alte motive medicale. Țesutul prelevat a fost prelucrat astfel încât s-au obținut culturi de fibroblaști crescuți în mediu de cultură standard. S-au folosit celule care au trecut prin mai puțin de 5 pasaje. Pentru studierea adipogenezei s-a inițiat diferențierea celulelor recoltate în adipocite prin adiția de rosiglitazona, biotina, acid pantotenic, transferina, triiodtironina, insulina, carbaprostaglandina, dexametazona și 3-izobutil-1-metilxantina. După ce diferențierea a fost completă, celulele au fost fixate în formol și examinate atât în microscopie optică prin colorație cu Oil Red și spectofotometric, la o lungime de undă de 490 nm. Pentru aprecierea cantitativă a hialuronanului s-a folosit metoda ELISA. Detecția activității inflamatorii a impus extracția de ADN și reacția de polimerizare în lanț în timp real (real-time PCR) utilizându-se primeri pentru GAPDH, IL-6, COX-2 și ICAM-2. Rezultatele obținute au fost multiple. În primul rând, s-a identificat doza la care administrarea celor două biguanide studiate au manifestat efecte non-citotoxice pentru adipofibroblaștii utilizați. Acestea au fost concordante cu dozele terapeutice utilizate in vivo, la pacienții cu diabet zaharat, echivalente cu concentrații plasmatice de 10-40 microM pentru metformin, respectiv intre 4 și 6 microM pentru phenformin. Un alt rezultat a fost efectul rosiglitazonei asupra celulelor recoltate de la pacienții cu orbitopatie Graves, care au fost stimulate spre diferențiere adipocitară completă, comparativ cu fibroadipoblaștii pacienților fără patologii tiroidiene, care nu au manifestat acest comportament. O constatare importantă a fost efectul de inhibare a acestei diferențieri prin administrarea de biguanide. Acest mecanism este dependent de doza administrată. Diferențierea preadipocitelor în adipocite necesită cooperarea factorilor de transcripție PPAR-γ și c/EBP-α/β. Expresia acestor proteine a fost redusă dependent de doză prin administrarea biguanidelor, efectul observându-se chiar și la dozele cele mai mici ale fiecărui medicament în parte. S-a constatat însă un efect mai important pentru phenformin față de metformin. Aceste observații demonstrează inhibarea expresiei factorilor de transcripție implicați în adipogeneză, pas esențial în diferențierea preadipocitelor în adipocite mature pentru pacienții cu orbitopatie Graves. Fosforilarea AMPK a fost analizată prin analiza Western blot. S-a observat că administrarea biguanidelor induce acest proces dependent de doza folosită. Efectul inhibitor al biguanidelor asupra sintezei de hialuronan a fost de asemenea observat, fiind dependent de doză. Moleculele proinflamatorii, neobservate în culturile celulare prelevate de la pacienți fără patologii tiroidiene, sunt exprimate în celulele prelevate de la pacienții cu orbitopatie Graves. Deoarece stimularea cu IL-1β duce la creșterea ARNm al moleculelor proinflamatorii, studiul a cercetat dacă administrarea biguanidelor scade sinteza de IL-6, COX-2 și ICAM1. Conform analizei prin real-time PCR, s-a observat că au acest efect, dependent de doză.

Rezultatele acestor studii sunt înalt sugestive pentru a folosi biguanidele în tratamentul orbitopatiei Graves, prin inhibarea adipogenezei, scăzând gradul de diferențiere al preadipocitelor în adipocite, prin scăderea sintezei de hialuronan pe calea IL-1β precum și prin efectul antiinflamator. Studii in vivo sunt necesare însă pentru confirmarea rezultatelor și pentru stabilirea dozei optime de biguanide.

În lotul studiat au fost 10 pacienți cu diabet zaharat (2 bărbați și 8 femei) și 22 de pacienți cu sindrom metabolic (4 bărbați și 18 femei), toți acești pacienți au primit un tratament Metformin 2 g / zi, iar dintre aceștia un bărbat cu sindrom metabolic și un bărbat cu diabet au prezentat modificări ale raportului dintre estradiol (E2) și testosteron (T) iar un pacient a primit tratament substitutiv cu testosteron undecanoat (1 g i.m. la 3 luni). Forma orbitopatiei Graves la pacienții prezentați cu diabet zaharat și sindrom metabolic a fost cea moderat severă fiind necesară administrarea de tratament imunosupresiv alături de corticoterapie. Corticoterapia a dezechilibrat metabolic un pacient diabetic care ulterior a primit tratament imunosupresiv cu Azatioprină și ulterior a primit indicația pentru un tratament novator (Rituximab) iar celălalt pacient a primit după corticoterapie Ciclosporină.

Raportul crescut Estradiol: Testosteron asociat cu patologii tiroidiene autoimune la bărbați

Bolile tiroidiene autoimune reprezintă cele mai frecvente endocrinopatii precum și cele mai frecvente boli autoimune; prevalența lor este ridicată, fiind patologia cu cel mai mare raport femei: bărbați din rândul bolilor autoimune. Este recunoscut faptul că această categorie de boli e mai frecvent întâlnită în rândul femeilor comparativ cu bărbații, responsabil în parte fiind și răspunsul imun care este mai pregnant la acestea. S-au observat, în loturi ce au studiat diferențele evoluției bolii pe sexe, că bărbații au un răspuns mai bun la tratament comparativ cu femeile. Cauzele și mecanismul acestor diferențe între sexe este necunoscut, însă dimorfismul sexual al sistemului imun relevat de răspunsul diferit al celor 2 categorii este incontestabil [6, 7]. Este pe scară largă acceptat faptul că estrogenii și androgenii modulează sistemul imunitar prin receptorii pentru acești hormoni ai celulelor participante la răspunsul imun [6], dar și influența directă asupra homingului limfocitar către organe țintă și de prezentare a antigenului [8].

Relația dintre hormonii sexuali se exprim[ prin raportul estradiolului la testosteronul total (E2/T) și este utilizată în explorarea relației dintre hormonii sexuali și posibilele efecte sinergice ale acțiunii androgenilor si estrogenilor și bolile autoimune [4, 9, 10]. Din această paradigmă s-a pus sub atenția unor cercetători relația dintre E2/T și prevalența bolilor tiroidiene autoimune în rândul bărbaților. În acest scop s-a folosit un studiu observațional vizând pacienți cu boli metabolice înregistrați în 2014-2015, însumând un număr de 10798 participanți din China de Est. Au fost excluși din studiu pacienții <18 ani, sex feminin, cei cu cetățenie non-chineză, cei cu patologii acute, pacienții care foloseau tratament de substituție hormonală, cei cu istoric de patologii tiroidiene, în final rămânând un lot de studiu de 4109 pacienți.

Acestora li s-a aplicat un chestionar ce a sondat date demografice, antecedente heredocolaterale precum și factorii de risc prezenți în stilul lor de viață, li s-a măsurat tensiunea arterială, datele antropometrice și li s-au recoltat probe de sânge. Din acestea s-au făcut dozări serologice de anticorpi anti tireoperoxidaza (ATPO), anticorpi anti tireoglobulina (ATG), tiroxina (T4), triiodtironina (T3), tirotropina (TSH), testosteron total, estradiol precum și globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG). Examinarea ecografică a tiroidei a inclus evaluări în secțiuni transversale și longitudinale. Criteriile de diagnostic pentru boala tiroidiana autoimună au fost definite în două moduri distincte: în baza prezenței autoanticorpilor ATPO și/sau ATG pozitivi (peste 60 UI/mL) respectiv prezența anticorpilor serici (ATPO sau ATG pozitivi) cu aspect ecografic sugestiv de boală autoimună (hipoecogenitate parenchimatoasă difuză și/sau patternul heterogenic-ecogenic al glandei tiroide).

Rezultatele analizei statistice au arătat că vârsta medie a celor 4109 pacienți înrolați în studiu a fost 54.1 ani +/- 13.2 ani și că IMC-ul mediu a fost 24.9 +/-3.3 kg/m2. Prevalența pozitivității ATPO a fost de 8.4%, reprezentând 345 subiecți, iar cea a ATG a fost de 5.84% (240 subiecti). Prevalența celor care au avut minim unul dintre anticorpi pozitiv, ATPO sau ATG și aspect ecografic sugestiv de tiroidită autoimună a fost de 10.02% (453 pacienți), respectiv 5.58% (188 pacienți). Subiecții cu tiroidita autoimună au avut un IMC, o circumferință a gâtului, a taliei și a șoldurilor, nivele de Cr, TSH și E2 precum și raport E2/T mai mari decât participanții la studiu la care nu s-a înregistra pozitivarea anticorpilor.

Tabelul XIX. Rezultatele testelor hormonale la bărbații cu sindrom metabolic/diabet zaharat și cu orbitopatie Graves

Figura 41. Reprezentarea grafică a procentului de bărbați cu raportul E2/T modificat.

Prevalența tiroiditei autoimune în funcție de raportul E2/T: pentru a evidenția relația dintre raportul estradiolului la testosteron în rândul pacienților cu tiroidită autoimună subiecții studiului au fost încadrați în 4 categorii în funcție de valorile E2/T astfel: Q1 <4.05; Q2: 4.05-6.23; Q3: 6.23-8.84; Q4>8.84. Astfel s-a putut observa că incidența tiroiditelor autoimune crește direct proporțional cu raportul E2/T.

Figura 39. Prevalența tiroiditelor autoimune raportată la raportul E2/T.

Tiroiditele autoimune, inclusiv boala Graves și tiroidita Hashimoto, reprezintă cele mai frecvente boli autoimune la oameni. Cutolo [4] e unul din primii care a constatat că E2 și T par să influențeze patogeneza bolii Graves la bărbați [11]. Studiul prezent vine să consolideze această ipoteză, rezultatele obținute confirmând că bărbații cu un raport E2/T crescut au un risc mai mare de a dezvolta o formă de tiroidită autoimună. Un aspect important este faptul că acest raport influențează doar bărbații, femeile nefiind impactate de variațiile hormonale specifice climaxului. Singura situație relaționată de hormonii sexuali e reprezentată de momentul sarcinii, când patogenia tiroiditelor este explicată prin numeroase mecanisme dintre care imunosupresia indusă de sarcină și mimetismul molecular între beta HCG și hormonii tiroidieni sunt cele mai importante.

Tratamentul cu seleniu

Bazându-ne pe studiile cu antioxidanți, majoritatea pacienților (80%) au primit Seleniu (200 µg) remarcând o evoluție favorabilă a semnelor care țin de țesuturile moi (edem palpebral și chemozis) dar fără a evidenția o modificare semnificativă a proptozei ceea ce confirmă observația lui Bouzas și colab. din anul 2000 precum și studiul EUGOGO efectuat de Marcocci și colab. publicat în anul 2011 [ref]. Menționez că nu am avut acces la dozările concentrațiilor serice de Seleniu și nici la datele epidemiologice despre zonele geografice (din România) deficitare în Seleniu. Tratamentul cu Seleniu a fost administrat 6 luni pe an la pacienții din studiu. La un procent mai mic (40%) s-a administrat de asemenea Pentoxifilin 1200 mg zilnic, neobservându-se modificări semnificative, subiective sau obiective, în ceea ce privește evoluția orbitopatiei.

Ciclosporina

Se cunoaște că Ciclosporina afectează reacțiile imunologice atât umorale cât și cele mediate celular, inhibând activarea celulelor T citotoxice, producția de citokine și prezentarea antigenului de către monocite și macrofage precum și inducerea activării celulelor T supresor. Ciclosporina acționează specific pe limfocite încă dintr-un stadiu timpuriu al activării acestora, legându-se de o proteină de pe suprafața limfocitelor (ciclofilina) după care migrează în nucleul celulei unde își exercită acțiunea inhibitorie pe transcripția ARN-ului responsabil pentru producția de limfokine incluzând și producția de interleukină 2. Doza administrată la o singură pacientă a fost de 5 mg / kg corp / zi, timp de 1 an. Inițial pacienta a urmat corticoterapie sistemică orală (Prednison) și din cauza efectelor adverse ale corticoterapiei dar și a răspunsului parțial, s-a decis administrarea de Ciclosporină. Pacienta respectivă a rămas cu sechele oculare (strabism) pentru care a refuzat ulterior intervenția chirurgicală oftalmologică corectoare. Efectele adverse au fost reprezentate de o ușoară creștere a tensiunii arteriale (de la 125 / 80 mm Hg la 140 / 90 mm Hg) și creștere ponderală de 7 kg (10% din greutate).

Azatioprina

Azatioprina a fost administrată la 2 dintre pacienți, unul dintre aceștia fiind diabetic, în doză de 150 mg/zi după corticoterapie sistemică, neobservându-se nicio îmbunătățire a stării pacienților nici din punct de vedere al semnelor părților moi și nici în ceea ce privește exoftalmia. Elementul farmacodinamic pentru recomandarea Azatioprinei este acela de inhibare a proliferării celulelor T dar, dozele mari și probabil eficiente sunt acelea care induc probabil și mielosupresia.

Somatostatinul (octreotid LAR) 30 mg s-a inițiat doar la un singur pacient cu orbitopatie moderat severă dar pe o perioadă scurtă de timp (3 luni).

Rituximab-ul

Rituximab-ul a fost administrat doar la un singur pacient diabetic și hipertensiv la care corticoterapia nu a dat rezultatele așteptate. Doza utilizată a fost de 500 mg, administrată o singură dată. Ca anticorp anti CD20 (antigen exprimat pe toate limfocitele B cu excepția celulelor stem) și care realizează o depleție a populației celulelor B, este folosit pentru alte afecțiuni autoimune cum ar fi (poli) artrita reumatoidă, în forma activă a bolii, precum și în limfoame. În România Rituximab-ul (MabThera) este folosit doar cu aceste indicații pe programul național de sănătate. Efectul advers major și anume cel determinat de liza tumorală nu a fost întâlnit la acest pacient și nici în literatura de specialitate. Introducerea acestui medicament imunosupresor în resursele terapeutice ale orbitopatiei Graves ar fi de mare ajutor mai ales că, acesta se folosește în studiile clinice dar și în terapia curentă de peste 12 ani.

Ghidul terapeutic recomandat de Asociația Europeană de Tiroidologie și EUGOGO insistă pe rolul principal al tratamentului intravenos cu glucocorticoizi la pacienții cu orbitopatie Graves activă și moderat severă – ca primă linie terapeutică.

Doza cumulativă optimă recomandată care a fost urmată în 60% dintre cazurile studiate este de 4,5 – 5 g de metilprednisolon dar dozele mari (până la 8 g) pot fi folosite în special la pacienții cu diplopie și/sau forme mai severe.

Tratamentul chirurgical de reabilitare este considerat ca fiind necesar la majoritatea pacienților cu orbitopatie Graves moderat severă care au fost tratați conservator și evoluția bolii inactivată de către tratamentul imunosupresiv. Pacienții la care trebuie avută o atenție sporită sunt aceia cu probe de hepatită virală recentă, disfuncție hepatică semnificativă cu morbidități cardiovasculare importante, cu hipertensiune arterială necontrolată sau cu diabet slab controlat. Ghidul urmat în clinica de endocrinologie de către acești pacienți a fost acela de administrare de metilprednisolon 500 mg i.v. săptămânal, timp de 6 săptămâni, urmat de 250 mg i.v. săptămânal, alte 6 săptămâni (doză cumulativă de 4,5 g);

Un regim folosit excepțional cu doze mai mari au folosit 750 mg i.v. săptămânal, timp de 6 săptămâni, urmat de 500 mg i.v. săptămânal, alte 6 săptămâni (doză cumulativă de 7,5 g).

Radioterapia orbitară a fost combinată de fiecare dată cu corticoterapia orală, în mod particular, în prezența diplopiei și/sau restricției extraoculare (în cazul nostru la 20 de pacienți).

Ciclosporina, ca tratament de linia a doua, a fost folosită așa cum recomandă ghidul, în combinație cu corticoterapia orală.

Chirurgia de reabilitare de care beneficiază pacienții cu orbitopatie Graves moderat severă și care prezintă un impact semnificativ pe funcția vizuală sau afectează calitatea vieții, este recomandată după ce boala rămâne inactivă mai mult de 6 luni.

Comparativ, lotul de 7 pacienți care a beneficiat de tratament chirurgical, prin diverse tehnici uneori chiar combinate, a avut o evoluție mai bună decât cazurile tratate numai medical după cum este demonstrat în Tabelul XVIII. Tratamentul chirurgical a avut succes procedural de 100% și evoluție foarte bună la 71,4% din cazuri.

Evoluția simptomelor în funcție de tratamentul instituit arată că pacienții tratați medical au avut evoluție foarte bună (36 pacienți) și bună (46 pacienți), același lucru se menține și la pacienții tratați chirurgical (5 și respctiv 2 pacienți).

Figura 48. Evoluția simptomelor în funcție de tratamentul instituit.

Evoluțiile cazurilor urmărite pe o perioadă de 5 ani au arătat că în majoritatea cazurilor tratate sau nu specific, orbitopatia Graves nu evoluează spre stadiile avansate ale bolii care ar pune problema păstrării vederii sau chiar a globului ocular, înregistrându-se o stagnare în stadii mai puțin grave.

Evoluțiile cazurilor urmărite pe o perioadă de 5 ani au arătat că în majoritatea cazurilor tratate sau nu specific, orbitopatia Graves nu evoluează spre stadiile avansate ale bolii care ar pune problema păstrării vederii sau chiar a globului ocular, înregistrându-se o stagnare în stadii mai puțin grave.

Calitatea vieții și profilaxia

Cu certitudine calitatea vieții pacienților studiați a fost afectată atât din punct de vedere al funcționalității cât și din punct de vedere estetic și socio-economic. În funcție de caracteristicile individului precum și caracteristicile mediului (geo-climatic, psihologic, socioprofesional), a variabilelor psihologice și biologice, percepția simptomelor și a disfuncțiilor, în contextul modificării stării de sănătate, determină modificări ale calității vieții. În studiul nostru nu am folosit chestionarul propus de EUGOGO pentru calitatea vieții (GO-QoL) decât la un număr limitat de cazuri, notând cele 16 puncte ale acestuia. Modificarea cea mai spectaculoasă a calității vieții a fost notată după intervenția chirurgicală de reabilitare la pacienții care prezentau orbitopatie Graves, forma moderat severă dar și la pacienții cu aceeași formă și care au fost tratați cu Seleniu și/sau corticoterapie intravenoasă.

Prevenția

Prevenția primară are drept scop evitarea apariției bolii și necesită în primul rând renunțarea la fumat, obținerea eutiroidismului, evitarea sau prudență în folosirea radioiodului precum și statine la pacienții cu hipercolesterolemie.

Prevenția secundară are drept scop prevenirea progresiei bolii într-un stadiu clinic activ-evolutiv de boală folosind aceleași principii și acțiuni ca în prevenția primară și anume renunțarea la fumat, obținerea eutiroidismului, evitarea sau prudență în folosirea radioiodului precum și statine la pacienții cu hipercolesterolemie.

Prevenția terțiară, atunci când boala este evidentă clinic, are drept țintă evitarea complicațiilor și minimalizarea dizabilităților (sechelelor funcționale) și se poate îndeplini prin: renunțarea la fumat, obținerea eutiroidismului, evitarea sau prudență în folosirea radioiodului, ablație tiroidiană totală, măsuri locale, Seleniu, tratament medical și chirurgical. Un interes deosebit este reprezentat, în orice formă de prevenție activă, de renunțarea la fumat întrucât riscul apariției atât a bolii Graves – Basedow cât și a orbitopatiei este mai frecvent inclusiv la adolescenții care provin din țări unde acest viciu este mai răspândit (în răsăritul Europei) de asemenea orbitopatia este mult mai severă la fumători, reducerea eficenței radioterapiei orbitare dar și a corticoterapiei în doze mari pentru formele moderat severe și un risc mai scăzut de dezvoltare a diplopiei și proptozei la foștii fumători în comparație cu fumătorii activi în prezent.

CONCLUZII:

S-a constat că orbitopatia Graves este mai frecventă la sexul feminin, raportul general femei: bărbați în lotul studiat este de 6,14.

Distribuția pe grupe de vârstă evidențiază o frecvență crescută la ambele sexe în decadele IV (30-39 ani) și V (40-49 ani), împreună reprezentând 64% din totalul cazurilor cu orbitopatie Graves.

În majoritatea cazurilor (83%) debutul a fost bilateral, iar la 17% din pacienți debutul orbitopatiei a fost unilateral cu tendință de a deveni bilateral în timp.

Nu există o succesiune obligatorie între debutul tireotoxicozei și cel al orbitopatiei Graves, totuși este mai frecvent debutul concomitent la 62% din cazurile analizate.

Factorii de risc evidențiați ca având rol în debutul, clinica și evoluția sub tratament la ambele sexe sunt: fumatul, stressul, genetic, potpartum, diabetul zaharat și bolile autoimune. Fumatul este întâlnit cel mai frecvent, iar persistența sa duce la evoluție nefavorabilă a progresiei bolii și rezistență la tratament.

Simptomatologia la pacienții cu orbitopatie Graves a fost dominată de retracția pleoapei superioare (95%), urmată de senzația de corp străin (65%), epifora (55%).

Conform clasificării NOSPECS la ambele sexe s-a constatat o frecvență crescută în clasele I și II, deci orbitopatia a fost încadrată ca fiind ușoară – moderată din punct de vedere al gravității.

Tomografia computerizată a fost necesară pentru diagnosticul diferențial al orbitopatiei Graves la cazurile cu eutiroidie și debut unilateral.

Toți pacienții cu boală Basedow au fost tratați cu medicamente antitiroidiene, iar orbitopatia Graves a fost tratată simptomatic în 4% din cazuri. Corticoterapia sistemică a fost cel mai frecvent tratament instituit pentru orbitopatia Graves (78%). Tratamentul medical cel mai eficace este reprezentat de corticoterapie sistemică asociată cu radioterapie.

La cazurile cu orbitopatie Graves severă (7 pacienți) s-a intervenit chirurgical prin: decompresie orbitară, corecția strabismului și chirurgia pleoapei, cu succes operator de 100% și evoluție favorabilă.

Toate rezultatele noastre au fost în concordanță cu cele publicate în literatura de specialitate. Deși am analizat un lot restrâns de pacienți, nu am identificat prezența unor caracteristici etiopatogenice regionale diferite de cele din literatura de specialitate, care ar fi putut impune un algoritm terapeutic particularizat. Totuși sunt necesare în acest sens studii mai ample cu loturi de pacienți grupați pe diferitele regiuni etnico-geografice ale țării.

BIBLIOGRAFIE

1. LM Holbach, LM Heinidi, RF Guthoff (2008) ‘. Chapter 3.3 Orbit ‘, Applied Pathology for Ophthalmic Microsurgeons. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York; 49-51.

2. Christoph W. Spraul, Gerhard K. Lang (2000). ‘ Chapter 15 Orbital Cavity’. Ophthalmology A Short Textbook. Thieme

Stuttgart · New York; 403-409

3. Richard S,.Snell (2012). ‘Chapter 11 The Head and Neck. Orbital Region’. Clinical anatomy by regions, 9th Edition. Lippincott Williams & Wilkis, 549-560

4. Gordon K. Klintworth Thomas J. Cummings (2007). ‘Chapter 13. Normal Eye and Ocular Adnexa’. Histology for Pathologists, 3rd Edition. Lippincott Williams & Wilkins, 347 – 471

5. American Academy of Ophtalmology The Eye MD Association (2011-2012), “Chapter 12 Uveal Tract”. Ophtalmic Pathology and intraocular tumors, Section 4, Lifelong, 185-203.

6. Gabriele Lang, Gerhard Lang (2000). ‘Chapter 8 Uveal tract’. Ophthalmology A Short Textbook. Thieme Stuttgart · New York; 17-47

7. Joussen AM, Naumann GOH (2008). #Chapter 5.6 Retina and Vitrous’. Applied Pathology for Ophthalmic Microsurgeons. Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York; (255-320)

8. American Academy of Ophtalmology The Eye MD Association (2011-2012), “Chapter 11 Retina and Retinal Pigment Epithelium”. Ophtalmic Pathology and intraocular tumors, Section 4, Lifelong, 145-184

9. Gabriele Lang, Gerhard Lang (2000). ‘Chapter 7. Lens’. Ophthalmology A Short Textbook. Thieme Stuttgart · New York; 165-198

10. American Academy of Ophtalmology The Eye MD Association (2011-2012), “Chapter 9 Lens”. Ophtalmic Pathology and intraocular tumors, Section 4, Lifelong, 119-129.

11. Kiel JW. The Ocular Circulation. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010. Chapter 2, Anatomy. Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53329/?fbclid=IwAR1GcVu9p-CrTS9C-JH2oD_bKYLiTx7zhK_rhbRZFhNf_u2soFa7cMB2re0.

12. Turvey, Timothy A, and Brent A Golden. “Orbital anatomy for the surgeon.” Oral and maxillofacial surgery clinics of North America vol. 24,4 (2012): 525-36. doi:10.1016/j.coms.2012.08.003

13. Gabriele Lang, Gerhard Lang (2000). ‘Chapter 17. Ocular motility and Strabism’. Ophthalmology A Short Textbook. Thieme Stuttgart · New York; 459-496

14. McDougal DH, Gamlin PD. Autonomic control of the eye. Compr Physiol. 2015;5(1):439–473. doi:10.1002/cphy.c140014

15. Gabriele Lang, Gerhard Lang (2000). ‘Chapter 2 Lens’. Ophthalmology A Short Textbook. Thieme Stuttgart · New York; 165-198

16. Gabriele Lang, Gerhard Lang (2000). ‘Chapter 4 Conjuctiva’. Ophthalmology A Short Textbook. Thieme Stuttgart · New York; 67-116.

17. Netter F: Atlas de Anatomie a Omului – Editura Medicală Callistro 2008; 83-87.

18. Lupu G: Anatomia omului, Sistemul Nervos Central, sub redacția Ispas AT, Editura Universitară , Carol Davila, București 2007; 165-179.

19. F. Paulsen, J. Waschke. „Sobotta Atlas of Human Anatomy”, ELSEVIER 15th edition 2011, Chapter Eye; 100-132.

20. Wilmar M. Wiersinga, George J. Kahaly (2017). Graves’ Orbitopathy. Karger:41-60.

21. Eckstein AK, Johnson KT, Thanos M, Esser J, Ludgate M. Current insights into the pathogenesis of Graves' orbitopathy. Horm Metab Res. 2009 Jun;41(6):456-64.

22. Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, Panicucci M, Pinchera A: Studies on the occurrence of ophthalmopathy in Graves' disease. Acta Endocrinol (Copenh) 1989; 120:473-478.

23. Burch HB, Wartofsky L: Graves' ophthalmopathy: current concepts regarding pathogenesis and management. Endocr Rev 1993; 14:747-793.

24. Wiersinga WM, Smit T, Van der Gaag R, Koornneef L: Temporal relationship between onset of Graves' ophthalmopathy and onset of thyroidal Graves' disease. J Endocr Invest 1988;11: 615-619.

25. Gleeson H, Kelly W, Toft A, Dickinson J, Kendall Taylor P, Fleck B, Perros P: Severe thyroid eye disease associated with primary hypothyroidism and thyroid-associated dermopathy. Thyroid 1999; 11:1115-1118.

26. Agretti P, Chiovato L, De Marco G, Marcocci C, Mazzi B, Sellari-Franceschini S, Vitti P, Pinchera A, Tonacchera M: Real-time PCR provides evidence for thyrotropin receptor mRNA expression in orbital as well as in extraorbital tissues. Eur J Endocrinol 2002; 147:733-739.

27. M. L. Tanda, E. Piantanida, L. Liparulo, G. Veronesi, A. Lai, L. Sassi, N. Pariani, D. Gallo, C. Azzolini, M. Ferrario, and L. Bartalena: Prevalence and Natural History of Graves’ Orbitopathy in a Large Series of Patients With Newly Diagnosed Graves’ Hyperthyroidism Seen at a Single Center. J Clin Endocrinol Metab 1998;98(4):1443–1449.

28. Thornton J, Kelly SP, Harrison RA, Edwards R: Cigarette smoking and thyroid eye disease: a systematic review. Eye 2006; 15:1-11.

29. Tallstedt L, Lundell G, Torring O, Wallin G, Ljunggren JG, Blomgren H, Taube A: Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism. The Thyroid Study Group. N Engl J Med 1992; 326:1733-1738.

30. Salvi M, Zhang Zg, Haegert D, Wall J: Patients with endocrine ophthalmopathy not associated with overt thyroid disease have multiple thyroid immunological abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:89.

31. Jackson R, Rosenberg C, Kleinmann R, Vagenakis AG, Braverman LE: Ophthalmopathy after neck irradiation therapy for Hodgkin's disease. Cancer Treat Rep 1979; 63:1393-1395.

32. Byrne AP, Delaney WJ: Regression of thyrotoxic ophthalmopathy following lithium withdrawal. Can J Psychiatry 1993; 38:635-637.

33. Villanueva RB, Brau N: Graves' ophthalmopathy associated with interferon-alpha treatment for hepatitis C. Thyroid 2002; 12:737-738.

34. Kalmann R, Mounts MP: Diabetes mellitus: a risk factor in patients with Graves' orbitopathy. Br J Ophthalmol 1999; 83:463^165.

35. Neigel JM, Rootman J, Belkin RI, Nugent RA, Drance SM, Beattie CW, Spinelli JA: Dysthyroid optic neuropathy: the crowded orbital apex syndrome. Ophthalmology 1988; 95:1513-1521.

36. Mourits P, Koornneef L, Wiersinga WM, Prummel MF, Bergout A, van der Gaag R: Orbital decompression for Graves' ophthalmopathy by inferomedial, inferomedial plus lateral, and by coronal approach. Ophthalmology 1990; 97:636-641.

Ernest W. April: Anatomy – Harwal Publishing Company, Malvern, Pennsylvania 1990; 284-312.

Lupu G: Anatomia omului, Sistemul Nervos Central, sub redacția Ispas AT, Editura Universitară , Carol Davila, București 2007; 165-179.

Netter F: Atlas de Anatomie a Omului – Editura Medicală Callistro 2008; 83-87.

Wiersinga WM, Smit T, Van der Gaag R, Koornneef L: Temporal relationship between onset of Graves' ophthalmopathy and onset of thyroidal Graves' disease. J Endocr Invest 1988;11: 615-619.

M

B

Gleeson H, Kelly W, Toft A, Dickinson J, Kendall Taylor P, Fleck B, Perros P: Severe thyroid eye disease associated with primary hypothyroidism and thyroid-associated dermopathy. Thyroid 1999; 11:1115-1118.

Enzmann DR, Donaldson SS, Kriss JP: Appearance of Graves' disease on orbital computed tomography. J Comp Assist Tomogr 1970; 3:815-819.

Agretti P, Chiovato L, De Marco G, Marcocci C, Mazzi B, Sellari-Franceschini S, Vitti P, Pinchera A, Tonacchera M: Real-time PCR provides evidence for thyrotropin receptor mRNA expression in orbital as well as in extraorbital tissues. Eur J Endocrinol 2002; 147:733-739.

Tallstedt L, Lundell G, Torring O, Wallin G, Ljunggren JG, Blomgren H, Taube A: Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism. The Thyroid Study Group. N Engl J Med 1992; 326:1733-1738.

Thornton J, Kelly SP, Harrison RA, Edwards R: Cigarette smoking and thyroid eye disease: a systematic review. Eye 2006; 15:1-11.

Salvi M, Zhang Zg, Haegert D, Wall J: Patients with endocrine ophthalmopathy not associated with overt thyroid disease have multiple thyroid immunological abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:89.

Jackson R, Rosenberg C, Kleinmann R, Vagenakis AG, Braverman LE: Ophthalmopathy after neck irradiation therapy for Hodgkin's disease. Cancer Treat Rep 1979; 63:1393-1395.

Byrne AP, Delaney WJ: Regression of thyrotoxic ophthalmopathy following lithium withdrawal. Can J Psychiatry 1993; 38:635-637.

Villanueva RB, Brau N: Graves' ophthalmopathy associated with interferon-alpha treatment for hepatitis C. Thyroid 2002; 12:737-738.

Kalmann R, Mounts MP: Diabetes mellitus: a risk factor in patients with Graves' orbitopathy. Br J Ophthalmol 1999; 83:463^165.

Neigel JM, Rootman J, Belkin RI, Nugent RA, Drance SM, Beattie CW, Spinelli JA: Dysthyroid optic neuropathy: the crowded orbital apex syndrome. Ophthalmology 1988; 95:1513-1521.

Mourits P, Koornneef L, Wicrsinga WM, Prummel MF, Bergout A, van der Gaag R: Orbital decompression for Graves' ophthalmopathy by inferomedial, inferomedial plus lateral, and by coronal approach. Ophthalmology 1990; 97:636-641.

Lyons DE: Postural changes in 10P in dysthyroid exophthalmos. Trans Ophthalmol Soc 1971;91: 799-803.

Gamblin GT, Harper DG, Galentine P, Bruck DR, Chemow B, Eil C: Prevalence of increased intraocular pressure in Graves' disease-evidence of frequent subclinical ophthalmopathy. N Engl J Med 1983; 308:420-424.

Fishman DR, Benes SC: Upgaze intraocular pressure changes and strabismus in Graves' ophthalmopathy. J Clin Neuro-ophthamol 1991; 11:162-165.

Drachman DB: Myasthenia Gravis. N Engl J Med 1994; 330:1797.

Heufelder AE, Bahn RS: Elevated expression in situ of selectin and immunoglobulin superfamily type adhesion molecules in retroocular connective tissues from patients with Graves' ophthalmopathy. Clin Exp Immunol 1993;91: 381-389.

Sorisky A, Pardasani D, Gagnon A, Smith TJ: Evidence of adipocyte differentiation in human orbital fibroblasts in primary culture. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:3428-3431.

Valyasevi RW, Erickson DZ, Harteneck DA, Dutton CM, Heufelder AE, Jyonouchi SC, Bahn RS: Differentiation of human orbital preadipocyte fibroblasts induces expression of functional thyrotropin receptor. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2557-2562.

Lantz M, Vondrichova T, Parikh H, Frenander C, Ridderstrale M, Asman P, Aberg M, Groop L. Hallengren B: Overexpression of immediate early genes in active Graves' ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4784-4791.

Starkey K, Heufelder A, Baker G, Joba W, Evans M, Davies S, Ludgate M: Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in thyroid eye disease: contraindication for thiazolidinedione use? J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:55-59.

Dorkhan M, Lantz M, Frid A, Groop L, Hallengren B: Treatment with a thiazolidinedione increases eye protrusion in a subgroup of patients with type 2 diabetes. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65:35-39.

Tallstedt L, Lundell G, Torring O, Wallin G, Ljunggren JG, Blomgren H, Taube A: Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism. N Engl J Med 1992; 326:1733-1738.

Tallstedt L, Lundell G, Blomgren H, Bring J: Does early administration of thyroxine reduce the development of Graves' ophthalmopathy after radioiodine treatment? Eur J Endocrinol 1994; 130: 494-497.

Chen F, Day SL, Metcalfe RA, Sethi G, Kapembwa MS, Brook MG, Churchill D, de Ruiter A, Robinson S, Lacey CJ, Weetman AP: Characteristics of autoimmune thyroid disease occurring as a late complication of immune reconstitution in patients with advanced human immunodeficiency virus (HIV) disease. Medicine (Baltimore) 2005; 84:98-106.

Valyasevi RW, Harteneck DA, Dutton CM, Bahn RS: Stimulation of adipogenesis, peroxisome proliferator- activated receptor-gamma (PPARgamma), and thyrotropin receptor by PPAR-gamma agonist in human orbital preadipocyte fibroblasts. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:2352-2358.

Wakelkamp IM, Bakker O, Baldeschi L, Wiersinga WM, Prummel MF: TSH-R expression and cytokine profile in orbital tissue of active vs. inactive Graves' ophthalmopathy patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58:280-287.

Zhang L, Baker G, Janus D, Paddon CA, Fuhrer D, Ludgate M: Biological effects of thyrotropin receptor activation on human orbital preadipocytes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 5197-5203.

Pritchard J, Han R, Horst N, Cruikshank WW, Smith TJ: Immunoglobulin activation of T cell chemoattractant expression in fibroblasts from patients with Graves' disease is mediated through the insulin-like growth factor 1 receptor pathway. J Immunol 2003; 170:6348-6354.

Smith TJ, Hoa N: Immunoglobulins from patients with Graves' disease induce hyaluronan synthesis in their orbital fibroblasts through the self-antigen, insulin-like growth factor-I receptor. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5076- 5080.

Prabhakar BS, Bahn RS, Smith TJ: Current perspective on the pathogenesis of Graves' disease and ophthalmopathy. Endocr Rev 2003; 24:802-835.

Drexhage HA: Are there more than antibodies to the thyroid-stimulating hormone receptor that meet the eye in Graves' disease? Endocrinology 2006;147:9-12.

Banga JP, Moore JK, Duhindan N, Madec AM, van Endert PM, Orgiazzi J, Endl J: Modulation of antigen presentation by autoreactive B cell clones specific for GAD65 from a type 1 diabetic patient. Clin Exp Immunol 2004; 135:74-84.

El Fassi D, Nielsen CH, Hasselbalch HC, Hegedus L: The rationale for B lymphocyte depletion in Graves' disease: monoclonal anti-CD20 antibody therapy as a novel treatment option. Eur J Endocrinol 2006;154:623-632.

Salvi M, Vannucchi G, Campi I, Rossi S, Bonara P, Sbrozzi F, Guastella C, Avignone S, Pirola G, Ratiglia R, Beck-Peccoz P: Efficacy of rituximab treatment for thyroid-associated ophthalmopathy as a result of intraorbital B- cell depletion in one patient unresponsive to steroid immunosuppression. Eur J Endocrinol 2006; 154:511-517.

Pappa A, Lawson JM, Calder V, Fells P, Lightman S: T cells and fibroblasts in affected extraocular muscles in early and late thyroid associated ophthalmopathy. Br J Ophthalmol 2000; 8: 517-522.

Gerding MN, van der Meer JW, Broenink M, Bakker O, Wiersinga WM, Prummel MF: Association of thyrotrophin receptor antibodies with the clinical features of Graves' ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 52:267-271.

Manji N, Carr-Smith JD, Boelaert K, Allahabadia A, Armitage M, Chatterjee VK, Lazarus JH, Pearce SH, Vaidya B, Gough SC, Franklyn JA: Influences of age, gender, smoking, and family history on autoimmune thyroid disease phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2006;9: 4873-4880.

Dechairo BM, Zabaneh D, Collins J, Brand O, Dawson GJ, Green AP, Mackay I, Franklyn JA, Connell JM, Wass JA, Wiersinga WM, Hegedus L, Brix T, Robinson BG, Hunt PJ, Weetman AP, Carey AH, Gough SC: Association of the TSHR gene with Graves' disease: the first disease specific locus. Eur J Hum Genet 2005; 13:1223-1230.

Cawood TJ, Moriarty P, O'Farrelly C, O'Shea D: Smoking and thyroid-associated ophthalmopathy: a novel explanation of the biological link. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59-64.

Paridaens D, van den Bosch WA, van der Loos TL, Krenning EP, van Hagen PM: The effect of etanercept on Graves' ophthalmopathy: a pilot study. Eye 2005; 19:1286-1289.

Dickinson AJ, Perros P: Controversies in the clinical evaluation of active thyroid-associated orbitopathy: use of a detailed protocol with comparative photographs for objective assessment. Clin Endocrinol 2001; 55:283-303.

Koornneef L: Eyelid and orbital fascial attachments and their clinical significance. Eye 1988;2: 130-134.

Frueh BR, Musch DC, Garber FW: Lid retraction and levator aponeurosis defects in Graves' eye disease. Ophthalmic Surg 1986; 17:216-220.

Bahn RS, Gorman CA: Choice of therapy and criteria for assessing treatment outcome in thyroid-associated ophthalmopathy. Endocrinol Metab Clin N Am 1987; 16:391-407.

Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM, Koornneef L: Measuring eye movements in Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology 1994; 101:1341-1346.

Kalmann R, Mourits MP: Prevalence and management of elevated intraocular pressure in patients with Graves' orbitopathy. Br J Ophthalmol 1998; 82: 754-757.

Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C: Management of Graves' ophthalmopathy: reality and perspectives. Endocr Rev 2000; 21:168-199.

Marcocci C, Bartalena L, Bogazzi F, Panicucci M, Pinchera A: Studies on the occurrence of ophthalmopathy in Graves' disease. Acta Endocrinol (Copenh) 1989; 120:473-478.

Solomon B, Glinoer D, Lagasse R, Wartofsky L: Current trends in the management of Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70:1518-1524.

Tallstedt L, Lundell G, Torring O, Wallin G, Ljunggren J-G, Blomgren H, Taube A, the Thyroid Study Group: Occurrence of ophthalmopathy after treatment for Graves' hyperthyroidism. N Engl J Med 1992; 326:1733-1738.

Bartalena L, Marcocci C, Bogazzi F, Manetti L, Tanda ML, Dell'Unto E, Bruno-Bossio G, Nardi M, Bartolomei MP, Lepri A, Rossi G, Martino E, Pinchera A: Relation between therapy for hyperthyroidism and the course of Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med 1998; 338:73-78.

Kung AWC, Yau CC, Cheng A: The incidence of ophthalmopathy after radioiodine therapy for Graves' disease: prognostic factors and the role of methimazole. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:542-546.

Teng W-R Stark R, Munro AJ, Young SM, Borysiewicz LK, Weetman AP: Peripheral blood T cell activation after radioiodine treatment for Graves' disease. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 122:233-240.

DeGroot LJ: Radioiodine and the immune system. Thyroid 1997; 7:259-264.

Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, Manetti L, Dell'Unto E, Bartolomei MP, Nardi M, Martino E, Pinchera A: Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves ophthalmopathy. Ann Intern Med 1998; 129:632-635.

Prummcl MF, Bakker A, Wiersinga WM, Baldeschi L, Mourits M, Kendall-Taylor P, Perros P, Neoh C, Dickinson AJ, Lazarus JH, Lane CM, Heufelder AE, Kahaly GJ, Pitz S, Orgiazzi J, Hullo A, Pinchera A, Marcocci C, Sartini MS, Rocchi R, Nardi M, Krassas GE, Halkias A: Multi-center study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves' orbitopathy: the first European Group on Graves' Orbitopathy experience. Eur J Endocrinol 2003; 148: 491-495.

Terwee CB, Prummel MF, Gerding MN, Kahaly GJ, Dekker FW, Wiersinga WM: Measuring disease activity to predict therapeutic outcome in Graves' ophthalmopathy. Clin Endocrinol 2005 ;62: 145-155.

Eckstein AK, Plicht M, Hildegard L, Neuhauser M, Mann K, Lederbogen S, Heckmann C, Esser J, Morgenthaler NG: TSH-receptor autoantibodies are independent risk factors for Graves' ophthalmopathy and help to predict severity and outcome of the disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464-3470.

Kahaly GJ, Rosier HP, Kutzner J, Pitz S, Muller-Forell W, Beyer J, Mann WJ: Radiotherapy for thyroid-associated orbitopathy. Exp Clin Endocrinol Diab 1999; 107:201-207.

Marcocci C, Bartalena L, Tanda ML, Manetti L, Dell'Unto E, Rocchi R, Barbesino G, Mazzi B, Bartolomei MP, Lepri P, Cartei F, Nardi M, Pinchera A: Comparison of the effectiveness and tol-erability of intravenous or oral glucocorticoids associated with orbital radiotherapy in the management of severe Graves' ophthalmopathy: results of a prospective, single-blind, randomized study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3562-3567.

Rubin PAD, Watkins LM, Rumelt S, Sutula FC, Dallow RL: Orbital computed tomographic characteristics of globe subluxation in thyroid orbitopathy. Ophthalmology 1998;105:2061-2064.

Rose GE: Postural visual obscurations in patients with inactive thyroid eye disease; a variant of ‚hydraulic’ disease. Eye 2006;20:1178-1185.

Wakelkamp IMMJ, Baldeschi L, Saeed P, Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM: Surgical or medical decompression as a first line treatment of optic neuropathy in Graves’ ophthalmopathy? A randomized controlled trial. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:323-328.

Baldeschi L, Wakelkamp IMMJ, Lindeboom R, Prummel MF, Wiersinga WM: Early versus late orbital decompression in Graves' orbitopathy: a retrospective study in 125 patients. Ophthalmology 2006; 113:874-878.

Wiersinga WM, Perros P, Kahaly GJ, Mourits MP, Baldeschi L, Boboridis K, Boschi A, Dickinson AJ, Hullo A, Kendall-Taylor P, Krassas GE, Lane CM, Lazarus JH, Marcocci C, Marino M, Nardi M, Neho C, Orgiazzi J, Pinchera A, Pitz S, Prummel MF, Sartini MS, Stahl M, von Arx G: Clinical assessment of patients with Graves' orbitopathy: the European group for Graves' orbitopathy recommendations to generalists, specialists and clinical researchers. Eur J Endocrinol 2006; 155: 387-389.

Nunery WR: Ophthalmic Graves' disease: a dual theory of pathogenesis. Ophthalmol Clin North Am 1991; 4:73- 87.

Goldberg RA: The evolving paradigm of orbital decompression surgery. Arch Ophthalmol 1998; 116:95-96.

Unal M, Leri F, Konuk O, Hasanreisoglu B: Balanced orbital decompression combined with fat removal in Graves' ophthalmopathy: do we really need to remove the third wall? Ophthal Plast Reconstr Surg 2003; 19:112-118.

McCann JD, Goldberg RA, Anderson RL, Burroughs JR, Ben Simon GJ: Medial wall decompression for optic neuropathy but lateral wall decompression with fat removal for non vision-threatening indications. Am J Ophthalmol 2006; 141:916-917.

Liao SL, Chang TC, Iin LL: Transcaruncular orbital decompression: an alternate procedure for Graves' ophthalmopathy with compressive optic neuropathy. Am J Ophthalmol 2006; 14:810-818.

McCord CD: Orbital decompression for Graves' disease: exposure through lateral canthal and inferior fornix incision. Ophthalmology 1981; 88:533-541.

Kennedy DW, Goldstein ML, Miller NR, Zinreich SJ: Endoscopic transnasal orbital decompression. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1990; 116:275-282.

Ben Simon GJ, Schwarcz RM, Mansury AM, Wang L, McCann JD, Goldberg RA: Minimally invasive orbital decompression: local anesthesia and hand-carved bone. Arch Ophthalmol 2005; 123: 1671-1675.

Moore RF: Exophthalmos and limitation of eye movements of Graves' disease. Lancet 1920; ii: 701.

Olivari N: Transpalpebral Decompression-Operation bei endokriner Orbitopathy (Exophthalmus). Wien Med Wochenschr 1988; 18:138-142.

Trokel S, Kazim M, Moore S: Orbital fat removal, decompression for Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology 1993; 100:674-682.

Adenis JP, Rober PY, Lasudry JGH, Dalloul Z: Treatment of proptosis with fat removal orbital decompression in Graves' ophthalmopathy. Eur J Ophthalmol 1998; 8:246-252.

Carrasco JR, Castillo I, Bilyk JR, Pribitkin EA, Savino PJ: Incidence of infraorbital hypesthesia and sinusitis after orbital decompression for thyroid-related orbitopathy: a comparison of surgical techniques. Ophthal Plast Reconstr Surg 2005; 21:188-191.

Goldberg RA, Christenbury JD, Shorr N: Medial entropion following orbital decompression for dysthyroid ophthalmopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 1988; 4:81-85.

Rose GE, Lund VJ: Clinical features and treatment of late enophthalmos after orbital decompression: a condition suggesting cause for idiopathic 'imploding antrum' (silent sinus) syndrome. Ophthalmology 2003; 110:819-826.

McCormick CD, Bearden WH, Hunts JH, Anderson RL: Cerebral vasospasm and ischemia after orbital decompression for graves ophthalmopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 2004; 20:347-351.

Baldeschi L, Lupetti A, Vu R Wakelkamp IMMJ, Prummel MF, Wiersinga WM: Reactivation of Graves' orbitopathy after rehabilitative orbital decompression. Ophthalmology 2007 Feb 21; 234-265.

Nardi M, Bartolomei MP, Romani A, Barca L: Intraocular pressure changes in secondary position of gaze in normal subjects and in restrictive ocular motility disorders. Graefe's Arch Klin Exp Ophthalmol 1988; 226:8-10.

Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM, Koorneef L: Measuring eye movements in Graves' ophthalmopathy. Ophthalmology 1994; 101:1341-1346.

Nardi M, Bartolomei MP, Pinchera A, Barca L: Misleading signs in inferior rectus restrictive disorders. It J Ophthalmol 1990; 4:91-94.

Shimek SE: Surgical management of ocular complications of Graves' disease. Arch Ophthalmol 1972; 87:655-664.

Heinz C, Eckstein A, Steuhl KR Meller D: Amniotic membrane transplantation for reconstruction of corneal ulcer in graves ophthalmopathy. Cornea 2004; 23:524-526.

Mourits MP, Koornneef L: Lid lengthening by sclera interposition for eyelid retraction in Graves' ophthalmopathy. Br J Ophthalmol 2003; 75:344-347.

George JL, Tercero ME, Angioi-Duprez K, Maalouf T: Risk of dry eye after mullerectomy via the posterior conjunctival approach for thyroid-related upper eyelid retraction. Orbit 2002; 21: 19-25.

Fenton S, Kemp EG: A review of the outcome of upper lid lowering for eyelid retraction and complications of spacers at a single unit over five years. Orbit 2002; 21:289-294.

Feldman KA, Putterman AM, Farber MD: Surgical treatment of thyroid-related lower eyelid retraction: a modified approach. Ophthal Plast Reconstr Surg 1992; 8:278-286.

Werner SC: Modification of the classification of the eye changes of Graves' disease. Am J Ophthalmol 1977; 83:725-727.

Bartalena L, Pinchera A, Marcocci C: Management of Graves' ophthalmopathy: reality and perspectives. Endocr Rev 2000; 21:168-199.

Wiersinga WM, Bartalena L: Epidemiology and prevention of Graves' ophthalmopathy. Thyroid 2002; 12:855-860.

Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, Jacobsen SJ, Ilstrup DM, Garrity JA, Gorman CA: The incidence of Graves'

ophthalmopathy in Olmsted County, Minnesota. Am J Ophthalmol 1995; 120: 511-517.

103.Perros P, Kendall-Taylor P: Natural history of thyroid eye disease. Thyroid 1998; 8:423-425.

104.Prummel MF, Wiersinga WM: Smoking and risk of Graves' disease. JAMA 1993; 269:479- 482.

105.Prummel MF, Bakker A, Wiersinga WM, Baldeschi L, Mourits MP, Kendall-Taylor P, Perros P, Neoh C, Dickinson AJ, Lazarus JH, Lane CM, Heufelder AE, Kahaly GJ, Pitz S, Orgiazzi J, Hullo A, Pinchera A, Marcocci C, Sartini MS, Rocchi R, Nardi M, Krassas GE, Halkias A: Multi-Center study on the characteristics and treatment strategies of patients with Graves' orbitopathy: the first European Group on Graves' Orbitopathy experience. Eur J Endocrinol 2003; 148:491-495.

106.Hagg E, Asplund K: Is endocrine ophthalmopathy related to smoking? Br Med J 1987; 295:634-635.

107.Weetman AP, Wiersinga WM: Current management of thyroid-associated opthalmopathy in Europe: results of an

international survey. Clin Endocrinol 1998; 49:21-28.

108. Szurks-Farkas Z, Toth J, Kollar J, Galuska L, Burman KD, Boda J, Leovey A, Varga J, Ujhelyi B, Szabo J, Berta A, Nagy EV: Volume changes in intra- and extraorbital compartments in patients with Graves' ophthalmopathy: effect of smoking. Thyroid 2005; 15:146-151.

109. Sleep TJ, Manners RM: Interinstrument variability in Hertel-type exophthalmometers.Ophthal Plast Reconstr Surg 2002;18:254-257.

110. Vardizer Y, Berendschot TTJM, Mourits MP: Effect of exophthalmometer design on its accuracy. Ophthal Plast Reconstr Surg 2005;21:427-430.

111. Kalmann R, Mounts MP: Prevalence and management of elevated intraocular pressure in patients with Graves'orbitopathy. Br J Ophthalmol 1998;82:754-775.

112. Dielemans I, Vingerling JR, Wolfs RC, Hofman A, Grobbee DE, de Jong PT: The prevalence of glaucoma in a population-based study in the Netherlands: the Rotterdam Study. Ophthalmology 1994;101:1851-1855.

113. Jane A. Dickinson, Cristoph Hintschich: Clinical Manifestations in Graves’ Orbitopathy 2017; 1 – 25.

114. Rundle F.F., Wilson C.W.: Development and course of exophtalmos and ophtalmoplegia in Graves’ disease with special reference to the effect of thyroidectomy. Clin Sci 1945; 5:177 -194.

Bibliografie nouă

FACTORI DE RISC:

X1. Rachel Kalmann, Maarten Ph Mourits: Diabetes mellitus: a risk factor in patients with Graves’ orbitopathy. Br J Ophthalmol 1999; 83:463–465.

X3. Joshua D. Stein, MD, MS; David Childers, MA; Shivani Gupta, MD, MPH; Nidhi Talwar, MA; Bin Nan, PhD; Brian J. Lee, MD; Terry J. Smith, MD; Raymond Douglas, MD, PhD: Risk Factors for Developing Thyroid-Associated Ophthalmopathy Among Individuals With Graves Disease. Jama Ophthalmol. 2015; 133(3):290-296.

X4. Wilmar M. Wiersinga, Noortje I. Regensburg, Maarten P. Mourits: Differential Involvement of Orbital Fat and Extraocular Muscles in Graves’ Ophthalmopathy. Eur Thyroid J 2013; 2:14–21.

TRATAMENT

X2. Luigi Bartalena, Aldo Pinchera, and Claudio Marcocci: Management of Graves’ Ophthalmopathy: Reality and Perspectives*. Endocrine Reviews 2000; 21(2):168–199.

X5. Luigi Bartalena, Lelio Baldeschi, Alison J. Dickinson, Anja Eckstein, Pat Kendall-Taylor, Claudio Marcocci, Maarten P. Mourits, Petros Perros, Kostas Boboridis, Antonella Boschi, Nicola Curro`, Chantal Daumerie, George J. Kahaly, Gerasimos Krassas, Carol M. Lane, John H. Lazarus, Michele Marino`, Marco Nardi, Christopher Neoh, Jacques Orgiazzi, Simon Pearce, Aldo Pinchera, Susanne Pitz, Mario Salvi, Paolo Sivelli, Matthias Stahl, Georg von Arx, and Wilmar M. Wiersinga: Consensus Statement of the European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) on Management of Graves’ Orbitopathy;Thyroid 2008; Volume 18, Number 3; 333-346.

X6. Luigi Bartalena, Lelio Baldeschi, Kostas Boboridis, Anja Eckstein, George J. Kahaly, Claudio Marcocci, Petros Perros, Mario Salvi, Wilmar M. Wiersinga: The 2016 European Thyroid Association/European. Group on Graves’ Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves’ Orbitopathy. Eur Thyroid J 2016;5:9–26.

X9. Mario Salvi, Guia Vannucchi, Nicola Currò, Irene Campi, Danila Covelli, Davide Dazzi, Simona Simonetta, Claudio Guastella, Lorenzo Pignataro, Sabrina Avignone, and Paolo Beck-Peccoz: Efficacy of B-Cell Targeted Therapy With Rituximab in Patients With Active Moderate to Severe Graves’ Orbitopathy: A Randomized Controlled Study. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(2):422–431.

X10. Marius N. Stan, James A. Garrity, Barbara G. Carranza Leon, Thapa Prabin, Elizabeth A. Bradley, and Rebecca S. Bahn: Randomized Controlled Trial of Rituximab in Patients With Graves’ Orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(2):432–441.

X11. Wei Zhu, Lei Ye, Liyun Shen, Qin Jiao, Fengjiao Huang, Rulai Han, Xiaofang Zhang, Shu Wang, Weiqing Wang and Guang Ning: A Prospective, Randomized Trial of Intravenous Glucocorticoids Therapy With Different Protocols for Patients With Graves’ Ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(6):1999–2007.

X12. L. Bartalena, G. E. Krassas, W. Wiersinga, C. Marcocci, M. Salvi, C. Daumerie, C. Bournaud, M. Stahl, L. Sassi, G. Veronesi, C. Azzolini, K. G. Boboridis, M. P. Mourits, M. R. Soeters, L. Baldeschi, M. Nardi, N. Curro`, A. Boschi, M. Bernard, and G. von Arx: Efficacy and Safety of Three Different Cumulative Doses of Intravenous Methylprednisolone for Moderate to Severe and Active Graves’ Orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 2012;97(12):4454–4463.

X13. George J. Kahaly, Susanne Pitz, Gerhard Hommel, and Manuela Dittmar: Randomized, Single Blind Trial of Intravenous versus Oral Steroid Monotherapy in Graves’ Orbitopathy. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2005;(9):5234–5240.

X15. George J. Kahaly, Susanne Pitz, Gerhard Hommel, and Manuela Dittmar: Randomized, Single Blind Trial of Intravenous versus Oral Steroid Monotherapy in Graves’ Orbitopathy. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2005;90(9):5234–5240.

X19. Essi Ryodi, Saara Metso, Heini Huhtala, Matti Va lima ki, Anssi Auvinen and Pia Jaatinen: Cardiovascular Morbidity and Mortality After

Treatment of Hyperthyroidism with Either Radioactive Iodine or Thyroidectomy. Thyroid 2018;Volume 28, Number 9:1111-1120.

X19.1 Weiwei Wang, Jinyuan Mao, Jiajun Zhao, Juming Lu, Li Yan, Jianling Du, Zhaohui Lu, Hai Wang, Mingtong Xu, Xue Bai, Lin Zhu, Chenling Fan, Hong Wang, Hongmei Zhang, Zhongyan Shan and Weiping Teng: Decreased Thyroid Peroxidase Antibody Titer in Response to Selenium Supplementation in Autoimmune Thyroiditis and the Influence of a Selenoprotein P Gene Polymorphism: A Prospective, Multicenter Study in China. Thyroid 2018;Volume 28, Number 12:1674-1681.

X23. Ilaria Muller, Mark Willis, Sarah Healy, Taha Nasser, Samantha Loveless, Sara Butterworth, Lei Zhang, Mohd S. Draman, Peter N. Taylor, Neil Robertson, Colin M. Dayan and Marian E. Ludgate: Longitudinal Characterization of Autoantibodies to the Thyrotropin Receptor (TRAb) During Alemtuzumab Therapy: Evidence that TRAb May Precede Thyroid Dysfunction by Many Years. Thyroid 2018; Volume 28, Number 12:1682-1693.

X25. Patrick Marcinkowski, Inna Hoyer, Edgar Specker, Jens Furkert, Claudia Rutz, Martin Neuenschwander, Sebastian Sobottka, Han Sun, Marc Nazare, Utta Berchner-Pfannschmidt, Jens Peter von Kries, Anja Eckstein, Ralf Schulein and Gerd Krause: A New Highly Thyrotropin Receptor-Selective Small-Molecule Antagonist with Potential for the Treatment of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2019; Volume 29, Number 1:111-123.

X26. Mohd Shazli Draman, Daniel S Morris, Sam Evans, Anjana Haridas, Julie Pell, Rosemary Greenwood, Chris Foy, Peter Taylor, Pakinee Pooprasert, Ilaria Muller, Lei Zhang, Carol Lane, Onyebuchi Okosieme, Marian Ludgate and Colin Dayan: Prostaglandin F2-Alpha Eye Drops (Bimatoprost) in Graves’ Orbitopathy: A Randomized Controlled Double-Masked Crossover Trial (BIMA Trial). Thyroid 2019;Volume 29, Number 4:563-572.

X29. Anupam Kotwal, Adina F. Turcu, Vikram Sonawane, Rebecca S. Bahn, Mark R. Pittelkow, Alina Bridges and Marius N. Stan: Clinical Experience with Rituximab and Intravenous Immunoglobulin for Pretibial Myxedema: A Case Series. Thyroid 2019;Volume 29, Number 5:692-699.

X31. Giovanna Rotondo Dottore, Marenza Leo, Giamberto Casini, Francesco Latrofa, Luca Cestari, Stefano Sellari-Franceschini, Marco Nardi, Paolo Vitti, Claudio Marcocci and Michele Marino: Antioxidant Actions of Selenium in Orbital Fibroblasts: A Basis for the Effects of Selenium in Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2017;Volume 27, Number 2:271-278.

X32. Fereidoun Azizi and Ramin Malboosbaf: Long-Term Antithyroid Drug Treatment: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid 2017;Volume 27, Number 10:1223-1230.

X37. Weiwei Wang, Jinyuan Mao, Jiajun Zhao, Juming Lu, Li Yan, Jianling Du, Zhaohui Lu, Hai Wang, Mingtong Xu, Xue Bai, Lin Zhu, Chenling Fan, Hong Wang, Hongmei Zhang, Zhongyan Shan and Weiping Teng: Decreased Thyroid Peroxidase Antibody Titer in Response to Selenium Supplementation in Autoimmune Thyroiditis and the Influence of a Selenoprotein P Gene Polymorphism: A Prospective, Multicenter Study in China. Thyroid 2018;Volume 28, Number 12:1674-1681.

X41. Essi Ryodi, Saara Metso, Heini Huhtala, Matti Valimaki, Anssi Auvinen and Pia Jaatinen: Cardiovascular Morbidity and Mortality After

Treatment of Hyperthyroidism with Either Radioactive Iodine or Thyroidectomy. Thyroid 2018;Volume 28, Number 9:1111-1120.

X42. Jun Yang, Lin-Peng Yao, Meng-Jie Dong, Qin Xu, Jun Zhang, Wan-Wen Weng and Feng Chen: Clinical Characteristics and Outcomes of Propylthiouracil-Induced Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis in Patients with Graves’ Disease: A Median 38-Month Retrospective Cohort Study from a Single Institution in China. Thyroid 2017;Volume 27, Number 12:1469-1474.

X48. Patrick Marcinkowski, Inna Hoyer, Edgar Specker, Jens Furkert, Claudia Rutz, Martin Neuenschwander, Sebastian Sobottka, Han Sun, Marc Nazare, Utta Berchner-Pfannschmidt, Jens Peter von Kries,1 Anja Eckstein,2 Ralf Schu¨ lein,1 and Gerd Krause: A New Highly Thyrotropin Receptor-Selective Small-Molecule Antagonist with Potential for the Treatment of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2019;Volume 29, Number 1:111-123.

CALITATEA VIETII

X7. Caroline B Terwee, Martin N Gerding, Friedo W Dekker, Mark F Prummel, Wilmar M Wiersinga: Development of a disease specific quality of life questionnaire for patients with Graves’ ophthalmopathy: the GO-QOL. Br J Ophthalmol 1998;82:773–779.

X17. Nadia Sawicka-Gutaj, Marek Ruchala, Ulla Feldt-Rasmussen, Ase Krogh Rasmussen, Laszlo Hegedus, Steen Joop Bonnema, Mogens Groenvold, Jakob Bue Bjorner and Torquil Watt: Patients with Benign Thyroid Diseases Experience an Impaired Sex Life. Thyroid 2018;Volume 28, Number 10:1261-1269.

X35. Neige M.Y. Journy, Marie-Odile Bernier, Michele M. Doody, Bruce H. Alexander, Martha S. Linet and Cari M. Kitahara: Hyperthyroidism, Hypothyroidism, and Cause-Specific Mortality in a Large Cohort of Women. Thyroid 2017;Volume 27, Number 8:1001-1010.

X39. Charlotte Ferløv-Schwensen, Thomas Heiberg Brix, and Laszlo Hegedus: Death by Suicide in Graves’ Disease and Graves’ Orbitopathy:

A Nationwide Danish Register Study. Thyroid 2017;Volume 27, Number 12:1475-1480.

X43. Nadia Sawicka-Gutaj, Marek Ruchala, Ulla Feldt-Rasmussen, Ase Krogh Rasmussen, Laszlo Hegedus, Steen Joop Bonnema, Mogens Groenvold, Jakob Bue Bjorner and Torquil Watt: Patients with Benign Thyroid Diseases Experience an Impaired Sex Life. Thyroid 2018;Volume 28, Number 10:1261-1269.

EVOLUTIE NATURALA

X8. M. L. Tanda, E. Piantanida, L. Liparulo, G. Veronesi, A. Lai, L. Sassi, N. Pariani, D. Gallo, C. Azzolini, M. Ferrario, and L. Bartalena: Prevalence and Natural History of Graves’ Orbitopathy in a Large Series of Patients With Newly Diagnosed Graves’ Hyperthyroidism Seen at a Single Center. J Clin Endocrinol Metab 1998;98(4):1443–1449.

X14. Anna L. Mitchell, Linda Goss, Lemonia Mathiopoulou, Margaret Morris, Bijay Vaidya, A. Jane Dickinson, Anthony Quinn, Colin Dayan, Julie McLaren, Janis L. Hickey, John H. Lazarus, Geoffrey E. Rose, Peter Foley, Caroline J. MacEwen, and Petros Perros: Diagnosis of Graves’ Orbitopathy (DiaGO): Results of a Pilot Study to Assess the Utility of an Office Tool for Practicing Endocrinologists. J Clin Endocrinol Metab 2015;100(3):E458–E462.

X16. Luigi Bartalena, m.d., Claudio Marcocci, m.d., Fausto Bogazzi, m.d., Luca Manetti, m.d., Maria Laura Tanda, m.d., Enrica Dell’Unto, m.d., Gabriella Bruno-Bossio, m.d., Marco Nardi, m.d., Maria Pia Bartolomei, m.d., Antonio Lepri, m.d., Giuseppe Rossi, ph.d., Enio Martino, m.d., and Aldo Pinchera, m.d.: RELATION BETWEEN THERAPY FOR HYPERTHYROIDISM AND THE COURSE OF GRAVES’ OPHTHALMOPATHY. The New England Journal of Medicine 1998;VOLUME 338 JANUARY 8, NUMBER 2.

PATOGENIE

X18. Bernice Marcus-Samuels, Christine C. Krieger, Alisa Boutin, George J. Kahaly, Susanne Neumann and Marvin C. Gershengorn: Evidence That Graves’ Ophthalmopathy Immunoglobulins Do Not Directly Activate IGF-1 Receptors. Thyroid 2018;Volume 28, Number 5:650-655.

X22. Cheng Han, Xue He, Xinghai Xia, Jiahui Guo, Aihua Liu, Xin Liu, Xinyi Wang, Chengyan Li, Shiqiao Peng, Wei Zhao, Mi Zhou, Xiaoguang Shi, Yushu Li, Yongze Li, Zhongyan Shan and Weiping Teng: Sphk1/S1P/S1PR1 Signaling is Involved in the Development of Autoimmune Thyroiditis in Patients and NOD.H-2h4 Mice. Thyroid 2018;Volume 29, Number 5:700-713.

X23. Ilaria Muller, Mark Willis, Sarah Healy, Taha Nasser, Samantha Loveless, Sara Butterworth, Lei Zhang, Mohd S. Draman, Peter N. Taylor, Neil Robertson, Colin M. Dayan and Marian E. Ludgate: Longitudinal Characterization of Autoantibodies to the Thyrotropin Receptor (TRAb) During Alemtuzumab Therapy: Evidence that TRAb May Precede Thyroid Dysfunction by Many Years. Thyroid 2018; Volume 28, Number 12:1682-1693.

X24. So Young Han, Soo Hyun Choi, Jeon-Soo Shin, Eun Jig Lee, Sueng-Han Han and Jin Sook Yoon: High-Mobility Group Box 1 Is Associated with the Inflammatory Pathogenesis of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2019; Volume 29, Number 6:868-877.

X27. Benjamin Schrijver, Merel A. Kooiman, Esmee Kasteleijn, Conny van Holten-Neelen, Sita Virakul, Dion Paridaens, Robin P. Peeters, P. Martin van Hagen, Virgil A.S.H. Dalm and Willem A. Dik: Basic Fibroblast Growth Factor Induces Adipogenesis in Orbital Fibroblasts: Implications for the Pathogenesis of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2019;Volume 29, Number 3:395-404.

X28. Matthew R. Edmunds and Kristien Boelaert: Knowledge of Thyroid Eye Disease in Graves’ Disease Patients With and Without Orbitopathy. Thyroid 2019;Volume 29, Number 4:557-562.

X30. Asami Fujii, Naoya Inoue, Mikio Watanabe, Chisa Kawakami, Yoh Hidaka, Yoshihide Hayashizaki and Yoshinori Iwatani: TSHR Gene Polymorphisms in the Enhancer Regions Are Most Strongly Associated with the Development of Graves’ Disease, Especially Intractable Disease,

and of Hashimoto’s Disease. Thyroid 2017;Volume 27, Number 1:111-119.

X36. Sung Hoon Yu, Jun Goo Kang, Chul Sik Kim, Sung-Hee Ihm, Moon Gi Choi, Hyung Joon Yoo and Seong Jin Lee: Clinical Implications of Immunoglobulin G4 to Graves’ Ophthalmopathy. Thyroid 2017;Volume 27, Number 9:1185-1193.

X44. Cheng Han, Xue He, Xinghai Xia, Jiahui Guo, Aihua Liu, Xin Liu, Xinyi Wang, Chengyan Li, Shiqiao Peng, Wei Zhao, Mi Zhou, Xiaoguang Shi, Yushu Li, Yongze Li, Zhongyan Shan and Weiping Teng: Sphk1/S1P/S1PR1 Signaling is Involved in the Development of Autoimmune Thyroiditis in Patients and NOD.H-2h4 Mice. Thyroid 2019;Volume 29, Number 5:700-713.

X45. Bernice Marcus-Samuels, Christine C. Krieger, Alisa Boutin, George J. Kahaly, Susanne Neumann and Marvin C. Gershengorn: Evidence That Graves’ Ophthalmopathy Immunoglobulins Do Not Directly Activate IGF-1 Receptors. Thyroid 2018;Volume 28, Number 5:650-655.

X46. Ilaria Muller, Mark Willis, Sarah Healy, Taha Nasser, Samantha Loveless, Sara Butterworth, Lei Zhang, Mohd S. Draman, Peter N. Taylor, Neil Robertson, Colin M. Dayan and Marian E. Ludgate: Longitudinal Characterization of Autoantibodies to the Thyrotropin Receptor (TRAb) During Alemtuzumab Therapy: Evidence that TRAb May Precede Thyroid Dysfunction by Many Years. Thyroid 2018;Volume 28, Number 12:1682-1693.

X47. So Young Han,1,2 Soo Hyun Choi,2 Jeon-Soo Shin,3 Eun Jig Lee,4 Sueng-Han Han,2 and Jin Sook Yoon: High-Mobility Group Box 1 Is Associated with the Inflammatory Pathogenesis of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2019;Volume 29, Number 9:868-878.

X50. Benjamin Schrijver, Merel A. Kooiman, Esmee Kasteleijn, Conny van Holten-Neelen, Sita Virakul, Dion Paridaens, Robin P. Peeters, P. Martin van Hagen, Virgil A.S.H. Dalm and Willem A. Dik: Basic Fibroblast Growth Factor Induces Adipogenesis in Orbital Fibroblasts: Implications for the Pathogenesis of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2019;Volume 29, Number 3:395-404.

X51. Matthew R. Edmunds and Kristien Boelaert: Knowledge of Thyroid Eye Disease in Graves’ Disease Patients With and Without Orbitopathy. Thyroid 2019;Volume 29, Number 4:557-562.

METFORMIN

X20. Ye Eon Han, Sena Hwang, Jin Hee Kim, Jung Woo Byun, Jin Sook Yoon and Eun Jig Lee: Biguanides Metformin and Phenformin Generate

Therapeutic Effects via AMP-Activated Protein Kinase/Extracellular-Regulated Kinase Pathways in an In Vitro Model of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2018;Volume 28, Number 4:528-536.

X38. Ye Eon Han, Sena Hwang, Jin Hee Kim, Jung Woo Byun, Jin Sook Yoon and Eun Jig Lee: Biguanides Metformin and Phenformin Generate

Therapeutic Effects via AMP-Activated Protein Kinase/Extracellular-Regulated Kinase Pathways in an In Vitro Model of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 2018;Volume 28, Number 4:528-536.

COLESTEROL / STATINE

X21. Elena Sabini, Barbara Mazzi, Maria Antonietta Profilo, Teresa Mautone, Giamberto Casini, Roberto Rocchi, Ilaria Ionni, Francesca Menconi, Marenza Leo, Marco Nardi, Paolo Vitti, Claudio Marcocci and Michele Marino: High Serum Cholesterol Is a Novel Risk Factor for Graves’ Orbitopathy: Results of a Cross-Sectional Study. Thyroid 2018;Volume 28, Number 3:386-394.

X40. Elena Sabini, Barbara Mazzi, Maria Antonietta Profilo, Teresa Mautone, Giamberto Casini, Roberto Rocchi, Ilaria Ionni, Francesca Menconi, Marenza Leo, Marco Nardi, Paolo Vitti, Claudio Marcocci and Michele Marino: High Serum Cholesterol Is a Novel Risk Factor for Graves’ Orbitopathy: Results of a Cross-Sectional Study. Thyroid 2018;Volume 28, Number 3:386-394.