Carol Davila,, București [631591]

Universitatea de Medicină și Farmacie
―Carol Davila,, București
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ
TRATAMENTUL MULTIMODAL
AL NEOPLASMULUI OVARIAN

Coordonator științific
Prof. Silviu Constantinoiu
Absolvent: [anonimizat]

2019

Cuprins

Partea generală
Introducere 4
Capitolul I. Embriologia, anatomia și fizi ologia ovarului 5
I. 1. Embriologia ovarului: organogeneza 5
I. 2. Anatomi a ovar ului 5
I. 3. Fiziologia ovar ului 13
Capitolul II. Cancerul de ovar – epidemiologie, eti ologie, clasificare 20
II. 1. Epidemiolog ie 20
II. 2. Etiolog ie 21
II. 3. Clasificarea neoplasmel or ovariene 23
Capitol ul III. Cancerul de ovar – caracteristici clinice, diagnostic și screening 35
III. 1. Prezentarea cli nică 35
III. 2. Evaluarea femeilor cu suspiciune a de cancer ovarian 37
III. 3. Markeri tumorali în canc erul ovarian 39
III. 4. Diagnosticul cancerul ui ovarian 40
III. 5. Screening -ul cancerul ui ovarian 40
Capitolul IV. Cancerul de ovar – Stadializare, t ratament, prognostic 42
IV. 1. Stadializa re 42
IV. 2. Tratamentul chirurgical citoreductiv al cancerului ovarian 46
IV. 3. Terapia adjuvantă pentru stadiile I și I I A ale c ancerului ovarian epitelial 49
IV. 4. Terapia adjuvantă pentru stadiile II B, III și IV ale c ancerului ov arian epitelial 51
IV. 5. Tratamentul cancerului ovaria n non epitelial 52
IV. 6. Chimioterapia neoadjuvantă î n cancerul ovarian 55
IV. 7. Urmărirea post tera peutică 55
IV. 8. Tratamentul bolii recidivate 56
IV. 9. Prognosticul cancerul ui ovarian 57

Partea Specială
Capitolul V. Scopul și obiectivele studiului 58
Capitolul VI. Materiale și metode 59
Capitolul VII. Rezultate și d iscuții 61
Concluzii 74
Bibliografie 75

4

Introducere

Dintre toate cancerele ginecologice, malignitățile ovariene reprezintă cea mai mare
provocare clinică. Cancerele epiteliale s unt cele mai frecvente dintre cancerele ovariene și din
cauza faptului că sunt deseori asimptomatice sau au o simptomatologie nespecifică (durere
pelvină, balonare, simptome urinare precum urgența sau frecvența, astenie, etc.) până când
metastazează, pacie nții în mai mult de două treimi dintre cazuri prezentându -se într -un stadiu
avansat al cancerului. Cancerul ovarian reprezintă o provocare majoră chirurgicală, necesită
terapii complexe și intensive și este foarte solicitant fizic și psihic pentru pacient. Cancerele
ovariene au cea mai mare rată a fatalității, raportată la numărul de cazuri, dintre toate
malignitățile din sfera ginecologică.
În SUA, rasa albă are o incidență de 11,3 cazuri noi la 100.000, aceasta fiind diferită în
functțe de vârstă. Incide nțe mari, de peste 20, se întâlnesc la femeile trecute de 55 ani.
Prognosticul cancerului ovarian este unul rezervat, supraviețuirea la 5 ani a cancerului ovarian
este de 46 -48%.
Tratamentul cancerului ovarian este unul multimodal, chirurgia citoreductivă fiind cheia
de boltă a acestuia. Intervenția optimă este: histerectomie totală abdominală, anexectomie
bilaterală, omentectomie, limfadenectomie pelvină, cu eventuala excizie a metastazelor. Pe lângă
chirurgie, chimioterapia are un rol important, cele mai folosite chimioterapice fiind reprezentate
de carboplatin și paclitaxel. Radioterapia are un rol limitat în tratamentul cancerului ovarian,
pentru cancerul ovarian epitelial aceasta nu și -a demonstrat beneficiul, însă pentru unele tumori
non-epiteliale, p recum carcinomul cu celule mici, tipul hipercalcemic, radioterapia este o
componentă a terapiei. Pentru anumiți pacienți (stadiu IV sau stadiu III cu boală reziduală),
administrarea de bevacizumab, un anticorp monoclonal împotriva VEGF, crește supraviețuir ea.
Am ales această temă pentru lucrarea de licență, deoarece bolile neoplazice din sfera
obstetricală și ginecologică reprezintă un subiect de o importanță majoră, date fiind frecvența și
manifestările acestora, atât pentru femei, cât și pentru medici. A m dorit, de asemenea, să îmbin
acest subiect cu interesul meu pentru chirurgie, urmărind întocmirea unei lucrări care să descrie
tratamentul cancerului ovarian.

5
Capitolul I. Embriologia, anatomia și fiziologia ovarului

Ovarul este gonada sexuală feminină . Cele mai importante funcții ale ovarului sunt
reprezentate de:
– Hormonogeneză (secreția secvențială de hormoni steroizi și peptidici) ;
– Gametogeneză (eliberarea periodică a unui ovul) [1].

I. 1. Embriologia ovarului: organogeneza

În embrionii de sex feminin cordoanele sexuale primare disociază în grupuri neregulate
de celule. Aceste grupuri, care conțin celule germinale primordiale, ocupă partea medulară a
ovarului. Mai târziu, ele dispar și sunt înlocuite de o stromă vasculară care va forma zo na
medulară a ovarului. Epiteliul de suprafață al gonadei feminine își continuă proliferarea. În a
șaptea săptămână dă naștere celei de -a doua generație de cordoane, cordoanele corticale, care
penetrează mezenchimul, dar rămân aproape de suprafață. În luna a treia, aceste cordoane se
împart în grupuri de celule izolate. Celulele din aceste grupuri își continuă proliferarea și încep
să înconjoare fiecare oogonie cu un strat de celule epiteliale numite celule foliculare. Împreună,
celulele foliculare și oogon ia constituie foliculul primordial [2].

I. 2. Anatomia ovarului

Localizare
Localizarea fiziologică a ovarului este dependentă de vârsta, numărul de sarcini
(nulipare/multipare) și stadiul gravidității. Clasic, ovarul este un organ intraperitoneal [3 ],
găsindu -se în cavumul retro -uterin, adică în compartimentul cavității pelviene aflat înapoia
ligamentelor largi, alipit de peretele lateral al excavației sub bifurcația arterei iliace comune [4].
Ovarul se dezvoltă la nivelul vertebrelor lombare L3 -L4, iar începând cu luna a treia
intrauterină începe să coboare spre pelvis. La naștere este localizat la nivelul strâmtorii
superioare a pelvisului. Ulterior, la 12 -13 ani, ovarul se deplasează caudal, ocupând foseta
ovariană Krause. La multipare, ovarul est e situat mai jos, în foseta subovariană Claudius [5]. În
sarcină,ovarele ascensionează împreună cu uterul gravid, ajungând până în regiunea lombară [4].

6
Mijloace de fixare

Axul mare al ovarului este diferit în funcție de perioada de viață a femeii. Cel mai
frecvent este aproape vertical, ușor oblic de sus în jos, dinspre posterior spre anterior și dinspre
lateral spre median. Există o variație fiziologică în limite destul de mari datorită laxității
mijloacelor de fixare, dar și din cauza volumului organe lor din vecinătate, mai ales a intestinelor
[4]. La nulipare, axul este aproape sagital, iar la multipare foarte oblic infero -medial [5].

Cele patru mijloace principale de fixare sunt reprezentate de:

1. Ligamentul suspensor al ovarului. (cel mai puter nic dintre mijloacele de fixare) –
leagă extremitatea tubară a ovarului de mezoapendice (în partea dreaptă) și mezocolonul
sigmoidian (în partea stângă). Între cele două foițe ale sale se găsesc vasele ovariene;

2. Ligamentul propriu al ovarului (utero -ovarian) – leagă extremitatea uterină a
ovarului de partea laterală a uterului;

3. Ligamentul tubo -ovarian – leagă extremitatea tubară a ovarului de partea
infundibulară a trompei uterine. La nivelul lui se fixează fimbria ovarică. Acest ligament nu este
omologat în Terminologia Anatomică;

4. Mezoovarul – leagă marginea anterioară a ovarului de foița posterioară a ligamentului
lat, suspendându -l de acesta. Datorită constituției laxe a acestuia, ovarul are o mare mobilitate
[4]. Mezoovarul este alcătuit din două foițe; printre ele trec vasele și nervii care abordează
marginea anterioara a ovarului, care capătă denumirea de hilul ovarului [3].

Pe lângă aceste ligamente, se mai întâlnește câteodată și ligamentul apendico -ovarian .
Acesta leagă ovarul drep t de apendicele vermiform, astfel că unele patologii se pot extinde prin
această legătură (de exemplu: apendicitele se complică cu anexite) [5].

7

Fig. 1. Ligamentele ovarului, vedere posterioară [6]

Raporturi
Ovarul are:
– un pol superior – extre mitate tubară (extremitas tubaria);
– un pol inferior – extremitate internă (extremitas uterina);
– o față laterală – parietală sau pelvină (facies lateralis ovarii);
– o față medială – uterină (facies medialis ovarii);
– o margine anterioară (margo m ezoovaricus);
– o margine posterioară (margo libera) [5].

Raporturile extremității tubare:

Superior: cu ligamentul suspensor al ovarului, artera ovariană și ligamentul tubo -ovarian;
Medial: extremitatea externă a trompei uterine;
Lateral: pediculu l vasculo -nervos obturator [5].

8
Raporturile extremității uterine:

La nivelul ei se inseră ligamentul propriu al ovarului. Extremitatea uterină se localizează
la 2 cm deasupra mușchiului ridicător anal, dar la multipare, prin alungirea mezoovarului, poa te
fi accesibil palpării prin tușeu rectal sau vaginal [5].

Raporturile feței laterale:

Fața laterală a ovarului are raport cu peretele excavației pelviene la nivelul unei
depresiuni numită fosa ovariană. Această depresiune se află la nivelul mușchiul ui obturator
intern, sub bifurcația arterei iliace comune la nulipare [3].
Datorită relaxării mijloacelor de fixare a ovarului, datorită sarcinilor, fosa ovariană are
raporturi diferite la nulipare față de multipare.
Raporturile fosei ovariene la nulipa re (Krause):
– posterior: vase iliace interne și ureter;
– anterior: ligamentul larg al uterului;
– superior: vase iliace externe;
– inferior: artera uterină, ombilicală [4].
În aria fosei ovariene Krause trece mănunchiul vasculo -nervos obturator. P rocesele
inflamatorii și tumorale ovariene pot comprima nervul obturator și determină dureri care iradiază
în teritoriul de distribuție al acestuia (fața medială a coapsei, a genunchiului) [5].
Fosa ovariană la multipare (Claudius) se situează sub nivelu l celei de la nulipare.
Raporturile fosei ovariene la multipare:
– anterior: artera uterină și ureterul;
– posterior: fața anterioară sacru;
– inferior: mușchiul piriform [3].

Raporturile feței mediale:

Fața medială este acoperită de tuba uterină și mezosalpinge, având raport cu ansele ileale,
cu colonoul sigmoid pe partea stângă și cu cecul și apendicele vermiform pe partea dreaptă [4].

9
Raporturile marginii anterioare:

Are raport cu mezoovarul, acesta inserându -se pe ea. La nivelul ei găsim h ilul ovarian.
De asemenea, anterior de marginea anterioară se află porțiunea ascendentă a trompei uterine [4].

Raporturile marginii posterioare:

Este liberă, vine în raport cu ansele ileale în partea dreaptă și cu ansele ileale și colonul
sigmoid în pa rtea stângă [3]. La nulipare, prin intermediul peritoneului, vine în contact cu artera
iliacă internă și ureterul, iar la multipare cu fața anterioară a sacrului [5].

Structura ovarului

Ovarul, gonada sexuală feminină, este un organ pereche intraperit oneal în formă de
migdală, cu dimensiuni de 3 -4 cm lungime, 1,5 -3 cm lățime și aproximativ 1 cm grosime, care
cântărește în mod fiziologic 2 -10 grame. Dimensiunea și greutatea ovarului variază în funcție de
perioada vieții femeii: în copilărie și după meno pauză ovarele sunt mai mici și cântăresc puțin, în
timp ce în perioada preovulatorie și în timpul sarcinii au volumul și greutatea mărite [4].
Ovarul la femeia adultă în perioada fertilă are o consistență elastică, fermă, în timp ce
după menopauză capătă o consistență dură, fibroasă. Suprafața ovarului este netedă în perioada
prepubertara, apoi capătă un aspect neregulat, datorită foliculilor în evoluție și a cicatricilor
rezultate din involuția corpilor galbeni [4].
În mod normal sunt două ovare, însă po t exista cazuri de agenezie ovariană sau de ovare
supranumerare [4]. În sindromul Turner, ovarele sunt înlocuite de țesut conjunctiv, fără foliculi
sau doar cu câțiva foliculi atretici [1].
Ovarul este alcătuit din:
– epiteliu de acoperire;
– albugineea ;
– zona corticală;
– zona medulară [7].

10
Țesutul epitelial de acoperire este alcătuit din epiteliu simplu cubic, continuă cu
mezoteliu (la nivelul mezoovarului) și cu un strat de țesut dens conjunctiv numit albuginee. Zona
corticală reprezintă zona cea mai mare din ovar și este alcătuită dintr -o stromă cu o bogată
celularitate (celule conjunctive) și mulți foliculi ovarieni în diverse stadii de evoluție. Zona
medulară este partea cea mai interioară din ovar și conține țesut conjunctiv lax și vasele de s ânge
care intră prin hilul ovarului. Nu există o demarcație exactă între zona corticală și zona medulară
a ovarului [7].

Fig. 2. Foliculi ovarieni în diferite stadii de evoluție [8]

Vascularizația arterială a ovarului

Este asigurată de artera ovaria nă și artera uterină.
Artera ovariană ia naștere din aorta abdominală, la nivelul vertebrei L2, inferior de
originea arterelor renale și superior de originea arterei mezenterice inferioare. Ea are un traiect
descendent și lateral. În partea dreaptă încruc ișează vena cavă inferioară, ureterul drept și
mușchiul psoas, iar apoi pătrunde în ligamentul suspensor al ovarului. În partea stânga, artera

11
ovariană străbate ureterul și psoasul, iar apoi pătrunde în ligamentul suspensor al ovarului. La
nivelul extremit ății superioare a acestuia se împarte în două ramuri: ramura tubară și ramura
ovariană [3].
Artera uterină este ramură a arterei iliace interne (pot exista și variații anatomice, de
exemplu artera uterină are trunchi comun cu artera ombilicală). De la ori gine până la bifurcația în
ramurile terminale (ramura tubară și ramura ovariană), artera uterină are trei părți:
– segmentul parietal: are traiect oblic inferior și lateral, se găsește pe fața medială a
mușchiului obturator intern. Anterior de arteră se a flă arterele ombilicală și obturatorie, medial
ureterul și posterior venele uterine și vasele vaginale. Artera delimitează fosa ovariană Krause,
aceasta situându -se superior de arteră;
– segmentul transversal: are traiect transversal spre medial, se găseș te la baza
ligamentului larg. Artera ajunge în vecinătatea colului uterin, la 2 cm lateral de acesta și la 1 – 1,5
cm superior și lateral de fornixul vaginal. Raportul pe care artera îl are cu ureterul (îl
încrucișează anterior, din lateral spre medial) est e important în cadrul intervențiilor chirurgicale,
deoarece în timpul pensării arterei poate fi prins și ureterul;
– segmentul vertical, ultimul segment al arterei ovariene, are traiect ascendent pe
marginea laterală a corpului uterin, până la cornul uter in, unde se împarte în cele două ramuri
terminale [3].
Pe lângă ramurile terminale, artera uterină dă și ramuri colaterale astfel:
– la nivelul segmentului transversal: ramura ureterală, ramuri vezicale, artera vaginală
(cea mai voluminoasă, vascularizân d colul uterin, fornixul vaginal, fundul vezicii urinare și
porțiunea distală a ureterului);
– la nivelul segmentului vertical : ramuri cervicale, ramuri uterine, artera fundului uterin
și ramura pentru ligamentul rotund [3].
Ramurile terminale omonime a le arterelor ovariene și uterine se vor anastomoza și
formează arcadele paraovariană și subtubară. Arcada paraovariană se formează la nivelul
marginii anterioare a ovarului, din aceasta se desprind 10 -15 ramuri helicine, străbat hilul
ovarian și ajung la l imita dintre corticala și medulara ovarului. La acest nivel, ramurile helicine
se anastomozează între ele și formează arcade, din arcade pornesc ramuri radiale, străbat
corticala ovariană și formează rețelele arteriale perifoliculare.

12
Cele două ramuri ova riene terminale provenite din artera ovariană și artera uterină
prezintă o variabilitate destul de mare : pot vasculariza ovarul în mod egal, fiecare ramură poate
vasculariza un pol al ovarului, sau vascularizația ovarului să fie realizată majoritar de o si ngură
ramură, acest lucru putând avea importanța în cadrul unor intervenții chirurgicale,
pensarea/ligatura acestei ramuri determinând ischemie ovariană [5].

Vascularizația venoasă a ovarului

Venele ovarului continuă rețeaua capilară, creează o rețea l a nivel medular, iar printr -un
traiect sinuos ajung la nivelul hilului ovarian. Acestea primesc vene de la uter și apoi rețeaua
venoasă subtubara, ascensionează împreună cu artera ovariană și formează plexul pampiniform.
Acesta este drenat predominat de ve ne ovariene și accesor prin plexul venos uterin [3,4].
La nivelul fosei iliace, venele formează un trunchi unic, vena ovariană, care în partea
stângă se varsă în vena renală stângă, iar în partea dreaptă în vena cavă inferioară.

Vascularizația limfati că a ovarului

„ Rețeaua limfatică de origine a ovarului se găsește sub albuginee, în parenchimul de la
acest nivel, încorporând tecile externe ale foliculilor. Vasele limfatice colectoare însoțesc vasele
sanguine până la nivelul hilului ovarului, iar de la acest nivel, prin 6 -8 trunchiuri colectoare,
limfa va fi drenată astfel:
a. calea principală este situată de -a lungul vaselor ovariene și merge spre ganglionii
aortico -abdominali.
– în partea dreaptă ajunge la nivelul ganglionilor pre -cavi și latero -cavi, până în
apropierea pedicului renal drept;
– în partea stângă ajunge la nivelul ganglionilor pre -aortici și latero -aortici, sub pediculul
renal stâng.
Atât în dreapta, cât și în stânga, există posibilitatea ca de la nivelul intersecției vaselor
ovariene cu ureterul, limfa să fie drenată descendent, de -a lungul ureterului, spre ganglionii iliaci
externi.

13
b. calea secundară are traiect printre foițele ligamentului larg, spre peretele lateral pelvin
și spre ganglionii iliaci externi. [3]‖

Inervați a ovarului

Ovarul este inervat din fibrele provenite din plexul ovarian (cele mai multe) și fibre din
plexul uterin. Pe lângă aceste plexuri au fost descriși și ganglionii ovarieni aflați lângă originea
arterelor ovariene, însă funcția lor specifică încă nu este cunoscută [9].

I. 3. Fiziologia ovarului

Gametogeneza este procesul de formare și maturare a gameților feminini. Acest proces
durează între perioada fetală și menopauză. Numărul de celule germinale de la nivelul ovarelor
este finit: în perio ada intrauterină există 7 milioane, la naștere rămân aproximativ 1 milion, iar la
pubertate numărul lor ajunge la 300.000 – 400.000. Dintre aceste celule germinale, prin procesul
de maturație, doar 350 – 500 ajung să participe la ovulație; restul, prin pro cesul de apoptoză,
devin atrezici [10].
Foliculii primordiali sunt alcătuiți dintr -un ovocit primar oprit în dezvoltare și un strat de
celulele granuloase care îl înconjoară [1]. Rolul celulelor granuloase în perioada prepubertară
este de a secreta un fac tor de inhibare a maturării ovocitelor. Celulele granuloase își încep
proliferarea, foliculii cresc și devin foliculi primari și apoi secundari. Celulele fusiforme de la
nivelul interstițiului ovarian înconjoară straturile de celule granuloase și formează o teacă.
Aceasta are 2 parți: teaca internă, care are rol în hormonogeneză (secretă estrogen și progesteron)
și teaca externă, bogat vascularizată, care formează capsula foliculului[8]. Foliculii secundari
conțin un ovocit cu dimensiunea de 100 -150 m și s traturi multiple de celule foliculare, cu
proprietatea de a secreta lichid folicular, care înconjoară ovocitul [10].
La începutul ciclului sexual lunar, cantitatea de FSH și LH secretați de hipofiză crește.
FSH-ul determină maturarea unui folicul secundar (foliculul dominant, care este destinat
ovulației), cresc celulele granuloase și tecale, se formează lichidul antral, astfel apărând foliculul
terțial. Pe lângă acest folicul, încă 5 -11 foliculi mai mici își încep maturarea, dar aceștia
involuează și devi n atrezici. Acest proces este explicat prin cantitățile crescute de estrogeni

14
secretați de foliculul dominant, care prin feed -back negativ va determina scăderea FSH -ului
produs de hipofiză; astfel, ceilalți foliculi mai puțin dezvoltați se vor opri din evo luție și ulterior
vor deveni atrezici [8].
Procesul de atrezie a foliculilor non -dominanți este unul important, deoarece împiedică
apariția formării mai multor ovocite și, ulterior, dezvoltării mai multor fetuși în același timp [8].
Foliculul de Graaf își va termina maturația între zilele 10 și 14 ale ciclului menstrual.
Foliculul matur ajunge la diametrul de 1 -1,5 cm, are aspect vezicular, iar ovulul matur are
diametrul de 200 m, cu un nucleu situat excentric [10].

Fig. 3. Ciclul sexual feminin nor mal [10]

Ovulația
În ziua a 14 -a la femeile cu ciclul sexul regulat de 28 zile are loc ovulația. Aceasta este
determinată de creșterea LH -ului înainte cu 48 ore preovulator, acesta crescând de până la 6 -10
ori cu nivelul maxim la 16 ore. FSH -ul crește și el de 2 -3 ori, însă doar creșterea lui în absența
LH-ului este insuficientă pentru producerea ovulației. Sub influența FSH și LH, foliculul se

15
tumefiază preovulator. Datorită LH -ului, celulele granuloase și tecale încep să secrete
progesteron în cantită ți mai mari, iar secreția de estrogeni scade. Aceste modificări hormonale
determină ovulația [8].
Înainte de ovulație, stigma (zonă de la nivelul capsulei foliculare) devine proeminentă.
Celulele de la nivelul tecii externe eliberează enzime proteolitice și slăbesc peretele folicular. În
același timp apare o hiperemie foliculară, creșterea secreției de prostaglandine determinând
transsudarea plasmei în interiorul foliculului. Foliculul va crește în dimensiuni și presiunea din
interiorul acestuia crește. La nivelul stigmei, lichidul acumulat va difuza în exteriorul foliculului,
fapt ce va determina ruptura stigmei. Lichidul vâscos de la nivelul foliculului, după ruptura
stigmei, se va extravaza, transportând astfel ovulul înconjurat de corona radiata spre t rompa
uterină [8].

Fig. 4. Mecanismul ovulației [8]
După expulzarea ovului, resturile foliculare devin celule luteale, își măresc dimesiunea de
câteva ori, acumulează granulații lipidice și astfel se formează corpul galben (luteal). El are un
rol end ocrin foarte important, mai ales în cadrul sarcinii, prin producția de progesteron și
estrogeni. La nivelul celulelor tecale se formează și hormoni androgeni, cum ar fi testosteron și
androstendion, însă o mare marte din aceștia vor fi transformați în horm oni feminini la nivelul

16
celulelor granuloase[8]. În lipsa fertilizării, corpul luteal, după 12 zile de la producerea ovulației,
începe să involueze, ca în final să devină corp albicans. În urma acestui proces se vor produce
modificări hormonale ce determi nă producerea menstruației, iar ciclul sexual lunar se reia [10].
Hormonogeneza reprezintă capacitatea ovarului de a sintetiza hormoni. Principalii
hormoni sintetizați sunt cei cu structură steroidică, reprezentați de estrogeni, progesteron și
androgeni, însă pe lângă aceștia ovarul sintetizează și peptide, cum ar fi hormonul antimullerian,
inhibine, activina și folistina [1].
Hormonii estrogeni sintetizați de ovar sunt reprezentați de beta -estradiol, estriol și
estronă. Aceștia sunt secretați aproape în totalitate de către ovar. Cel mai important estrogen este
beta-estradiolul, efectele lui fiind de 12 ori mai mari decât a estronei și de 80 de ori comparativ
cu estriolul. Pe lângă ovar, estrogenii mai sunt secretați și de corticosuprarenale, însă în cant itate
destul de mică, iar în timpul sarcinii placenta reprezintă principalul organ pentru secreția
hormonilor estrogeni [10].
Progesteronul este cel mai relevant dintre hormonii progestativi. Secreția lui principală
este realizată de către corpul luteal î n a doua jumătate a ciclului ovarian, iar în timpul sarcinii de
către placentă. Pe lângă progesteron mai există 17 -hidroxiprogesteron, care are aceleași efecte ca
acesta, însă este secretat într -o cantitate mică [8].

Fig. 5. Biosinteza hormonilor gonada li [10]

17
Hormonii estrogeni și progestativi sunt hormoni steroidieni, fiind sintetizați din colesterol
și din acetil coenzima A de către ovar. În prima etapă se sintetizează pregnenolon, progesteron și
testosteron, ca apoi, în faza foliculară a ciclului ov arian, aproape tot testosteronului și o cantitate
semnificativă de progestativi să fie transformați în estrogeni de către celulele granuloase.
Capacitatea de transformare a progesteronului în estrogeni este limitată, acest lucru explicând
concentrațiile ma ri de progesteron din faza luteală, când este secretat într -o cantitate crescută de
către corpul galben. Comparativ cu testiculele, ovarele determină o concentrație plasmatică a
testosteronului de 15 ori mai mică [8].
Transportul hormonilor estrogeni și p rogestativi este realizat în mare parte de albumine,
însă un rol important îl are și SHBG (sex hormone binding globuline), globulina specifică pentru
transportul hormonilor sexuali și CBG (corticosteroid binding globulin). Doar o mică cantitate
din acești hormoni circulă liber la nivel sanguin, în cazul estradiolului fiind de 1% [1].
Metabolizarea hormonilor estrogeni este realizată de ficat prin conjugare, fiind
transformați în sulfați și glucuronizi. Acești produși sunt excretați prin urină (80%) și prin bilă
(20%). Estrogenii care nu au fost conjugați sunt transformați în estriol. Efectul lui estrogenic
este foarte mic. Datorită rolului ficatului de a metaboliza hormonii estrogeni, atunci când acesta
este afectat și nu își mai poate realiza funcția, con centrația sanguină a estrogenilor va fi crescută
[8].
Metabolizarea hormonilor progestativi, la fel ca și în cazul hormonilor estrogeni, este
realizată de către ficat. Progesteronul, în primele minute de când este secretat, este metabolizat în
compuși ina ctivi. Pregnandiolul este cel mai important dintre acești compuși, deoarece el este
excretat urinar, iar prin dozarea lui putem aproxima sinteza ovariana de progesteron [10].

Efectele hormonilor sexuali feminini
Efectele estrogenilor:
– determină cara cterele sexuale secundare feminine;
– determină creșterea în dimensiuni a ovarelor, trompelor uterine, uterului și vaginului;
– induc dezvoltarea organelor genitale externe;
– induc înlocuirea epiteliului vaginal cilindric în epiteliu stratificat; acest a este mai
rezistent la traumatisme și are o capacitate anti -microbiană mai bună;
– rol în regenerarea endometrială;

18
– facilitează transportul zigotului la nivelul cavitații uterine prin creșterea activității cililor
de la nivelul trompelor uterine;
– rol în dezvoltarea sânilor la femeie. Stroma de la nivelul sânilor se dezvoltă, apare
sistemul de ducte, iar la nivelul țesutului mamar se depune grăsime. Pe lângă estrogeni, un rol
important pentru dezvoltarea sânilor și asigurarea funcției lactogene îl au hormonii progestativi și
prolactina;
– rol în dezvoltarea scheletului. Inițial, estrogenii determină creșterea pubertară rapidă a
femeilor, însă efectele lor determină și închiderea cartilajelor de creștere. Astfel, vârsta la care se
oprește perioada de creștere staturală este mai mică la femei față de bărbați. În situația în care
concentrația hormonilor estrogeni este deficitară sau hormonii nu își pot realiza funcția,
cartilajele de creștere se vor închide la o vârstă mai înaintată și astfel vor determi na o înălțime
mai mare la femeia afectată. Osteoclastele sunt inhibate de către hormonii estrogeni. După
menopauză, consecutiv scăderii semnificative a hormonilor estrogeni, această inhibiție dispare,
iar osteoclastele pot determina osteoporoză;
– rol în sinteza proteică (mai mică decât cea determinată de testosteron);
– rol în depunerea țesutului adipos la nivelul sânilor, subcutanat, coapselor și feselor;
– determină creșterea vascularizației la nivel cutanat;
– rol mineralocorticoid slab de retenți e a sodiului și apei datorită asemănării structurale cu
hormonii produși de corticosuprarenală. Acest rol este mai evident în timpul sarcinii, când
cantitatea hormonilor estrogeni este mai mare [1,8,10];
– rol cardioprotector. Acesta a fost demonstrat de studii epidemiologice: femeile după
menopauză au o incidență a bolilor cardiovasculare semnificativ crescută și la orice vârstă
femeile care sunt la menopauză au o incidență mai mare a bolilor cardiovasculare comparativ cu
cele la premenopauză [11].

Efectele progesteronului:
– rol în dezvoltarea lobulilor și alveolelor de la nivelul glandei mamare;
– asupra endometrului uterin: modificări ale secreției, astfel pregătind uterul pentru
nidarea zigotului;
– determină scăderea frecventei și intensității c ontracțiilor uterine;

19
– determina modificări la nivelul trompelor uterine: creșterea secreților în vederea
asigurării substratului metabolic zigotului în drumul acestuia către uter;
– determină creșterea temperaturii bazale cu 0,3 -0,5 grade Celsius în fa za luteală a
ciclului sexual lunar [8,10].

Hormonul antimullerian secretat la nivel ovarian de către celulele granuloase ale
foliculilor primari, secundari și terțiari are rol inhibitor pentru foliculii primordiali, astfel aceștia
sunt opriți din evoluț ie [1].

Reglarea secreției ovariene
Funcția endocrină a ovarului este asigurată prin interacțiunea dintre neurohormonii
hipotalamici, adenohipofiză și hormonii steroizi ovarieni. Hipotalamusul secretă pulsatil GnRH
(gonadotrophin releasing hormone), car e este transportat prin intermediul sistemului port
hipotalamo -hipofizar la nivelul hipofizei anterioare, inducând secreția LH și FHS. Această
secreție este controlată prin feed -back de către LH și de către hormonii ovarieni. Hormonii
ovarieni au atât efec t stimulator prin feed -back pozitiv, cât și inhibitor prin feed -back negativ
asupra LH, FSH și GnRH. Un rol important asupra modulării secreției hipotalamo -hipofizare îl
are și inhibina, care determină inhibarea secreției de LH și FSH în ultima parte a faz ei luteale.
Hormonii estrogeni, cu excepția perioadei preovulatorii, au rol inhibitor asupra secreției de
GnRH și gonadotropine [10].
În perioada preovulatorie, estradiolul, prin feed -back pozitiv, determină creșterea
secreției gonadotropilor, în special a LH -ului. Astfel, se produce ovulația, corpul luteal se
dezvoltă și va începe secreția de progesteron. Progesteronul și inhibina opresc feed -back -ul
pozitiv determinat de estrogeni și determină scăderea secreției gonadotropinelor și GnRH. Când
progesteron ul scade, hipotalamusul și hipofiza se eliberează de sub controlul inhibitor al
acestuia, iar FSH -ul crește din prima zi a menstruației. Astfel, se maturează un nou folicul
dominant și ciclul se reia [10].

20
Capitolul II. Cancerul de ovar – epidemiolog ie, etiologie, clasificare

II. 1. Epidemiologie

În anul 2015 în Statele Unite, conform CDC, cancerul ovarian se afla pe locul 10 ca
incidență a cancerelor la femeie, cu o incidență de 11 cazuri la 100.000 femei, cu o apariție a
21429 cazuri. Mortalit atea cancerului ovarian în 2015 în Statele Unite a fost de 6,7 la 100.000
femei, respectiv 13920 cazuri. Dintre toate cancerele, cancerul ovarian a prezentat a cincea rată
de mortalitate la femei[13].
În SUA, cea mai mare incidență o are rasa albă, cu 11 ,3 cazuri noi la 100.000, iar cele
mai mici incidențe le regăsim la indienii americani, respectiv 7,9, și la rasa neagră, respectiv 8,5.
Numărul cancerelor ovariene este în creștere, dar incidența este în ușoară scădere, acest lucru
fiind explicat de creșt erea populației. Incidența cancerului ovarian este diferită în funcție de
vârstă: persoanele sub 40 ani au o incidență <5; 40 -44 ani o incidență de 8,3; 45 -49 ani o
incidență de 13,3; 50 -54 ani o incidență de 19,1; 55 -59 ani o incidență de 23; 60 -64 ani o
incidență de 27,6; 65 -69 ani o incidență de 32,9; 70 -74 ani o incidență de 37; 75 -79 ani o
incidență de 41,6; 80 -84 ani o incidență de 44, iar la persoanele de peste 85 ani o incidență de
39,8. Supraviețuirea la 5 ani a cancerului ovarian este de 46 -48% , vârsta reprezentând un factor
de prognostic, deoarece persoanele sub 65 ani prezintă o supraviețuire la 5 ani de 59%, iar cele
de peste 65 ani doar de 30,1%. Prevalența în SUA în perioada 01.01.2010 – 31.12.2014 era de
65881 cazuri de cancer ovarian[13].
În România, cancerul ovarian este al cincilea cancer ca și frecvență la femei,
reprezentând 4% dintre acestea, cu o supraviețuire la 5 ani de 50 -55%, în funcție de stadiul bolii
la momentul diagnosticului[14].
În România, incidența cancerului ovarian e ste de aproximativ 8 cazuri la 100.000
locuitori[15].

21
II. 2. Etiologie

În ciuda faptului că există o multitudine de studii, etiologia cancerului ovarian nu este
cunoscută, însă au fost descoperiți mai mulți factori posibil implicați : factori de r eproducere,
factori genetici și factori de mediu[14].

Factori de reproducere
Asocierea dintre cancerul ovarian și sarcină a fost intens studiată. Femeile care au avut
cel puțin o sarcină au un risc cu 30 -60% mai mic de a dezvolta cancer ovarian, iar fi ecare sarcina
dusă la termen scade riscul cu aproximativ 15%[16].
Studiile privind infertilitatea și riscul cancerului ovarian au oferit rezultate contradictorii,
în cele mai multe studii este văzută ca un factor de risc, dar nu în toate. Rezultatele inc onsistente
pot fi explicate prin faptul că un grup heterogen de condiții biologice dau infertilitate[16].
Lactația inhibă gonadotropinele hipofizare și determină anovulație în primele luni după
naștere. Studiile au arătat o reducere a cancerului ovarian la femeile care au alăptat, cu
aproximativ 30%. Cu cât perioada în care femeia alăptează este mai mare, cu atât riscul
cancerului ovarian este mai mic, beneficiul fiind cel mai mare la cele care au alăptat>24 luni[17].
Conform studiilor, terapia de subst ituție hormonală crește riscul cancerului ovarian. Cele
mai recente studii arată că riscul cancerului ovarian crește cu durata utilizării terapiei de
substituție hormonală. Odată cu încetarea terapiei de substituție hormonală riscul scade, dar un
risc mic se menține chiar și la 10 ani de la oprirea terapiei[16].
Contraceptivele orale scad riscul cancerului ovarian cu 20% pentru fiecare 5 ani de
administrare și persistă zeci de ani de la oprirea utilizări acestora[16].
Conform teoriei ovulației neîntreru pte, cancerul ovarian apare când epiteliul ovarian de
suprafață este reparat defectuos după fiecare ciclu ovulator. Astfel apar chiste de incluziune care
se vor maligniza în prezența acțiunii factorilor oncogeni. Vârsta menarhei și menopauzei
influențează riscul cancerului ovarian. Cu cât menarha este mai precoce și menopauza mai
tardivă, cu atât riscul este mai mare și viceversa, o menarhă tardivă și o menopauză precoce scad
riscul cancerului ovarian[14].

22
Studiile au arătat creșterea riscului relativ de aproximativ 2 -3 ori la persoanele care suferă
de endometrioză, mai ales pentru cancerul ovarian cu celulă clară, cancerului endometrioid și
carcinomului seros de grad scăzut.

Factori genetici
Unul dintre cei mai importanți factori de risc al cancerului ovarian este reprezentat de
istoricul familiar de cancer ovarian. Rudele de gradul întâi al persoanelor afectate au un risc de
3-7 ori mai mare de a dezvolta această malignitate. Cu cât o persoană are mai multe rude cu
cancer ovarian, riscul crește[16].
Doar un număr mic de 5 -10% din totalul cancerelor de ovar poate fi pus pe seama
factorilor genetici. Cancere ovariene ereditare au ca și caracteristici: vârsta precoce de apariție,
bilateralitatea, mai multe cancere în antecedente sau actuale și caracterul autozomal dominant al
transmiterii[14].
Se cunosc următoarele sindroame familiale ereditare:
– cancerul ereditar ovarian și de sân (cel mai frecvent, 75 -90% din totalul acestora);
– cancerul specific ovarian;
– cancerul de colon non -polipozic [14].
Mutațiile genei BRCA1 de la nivelul cromozomului 17 și BRCA2 de la nivelul
cromozomului 13, gene care în mod normal sunt gene supresoare, predispun apariția cancerului
mamar și ovarian. În cancerele familiale întâlnim mutații la nivelul acestor gene, mai al es
BRCA1[14].
Femeile care au mutații la nivelul genelor BRCA1 și BRCA2 au un risc de apariție al
cancerului ovarian de 44%, respectiv 27%, până la 70 ani[16].

Factori de mediu
Creșterea indicelui de masă corporală crește riscul de cancer ovarian, fe meile obeze au un
risc mai mare de a dezvolta cancer ovarian, comparativ cu femeile normoponderale[18].
Consumul excesiv de grăsimi saturate crește riscul cancerului ovarian[16].
Activitatea fizică recreațională poate contribui la scăderea riscului de c ancer ovarian cu
aproximativ 20%, conform unor studii[19].

23
Fumatul crește riscul cancerului ovarian mucinos, însă pentru celelalte tipuri de cancer
ovarian rezultatele multiplelor studii sunt inconsistente[16].
Expunerea la azbest crește riscul mai mul tor malignități cum ar fi cancerului laringian,
cancerului pulmonar, mezoteliomului pleural și peritoneal, dar și al cancerului ovarian[20,21].

II. 3. Clasificarea neoplasmelor ovariene

Organizația Mondială a Sănătății clasifică tumorile ovariene în funcție de orgininea lor
histologică:
Tumori
epiteliale
Tumori seroase Benigne Chistadenom seros
Adenofibrom seros
Papilom seros de suprafață
Borderline Tumoră seroasă borderline / Tumoră seroasă cu
proliferare atipică
Tumoră seroasa bord erline – varianta
micropapulară / Carcinom seros neinvaziv
de grad scăzut
Maligne Carcinom seros grad scăzut
Carcinom seros grad înalt
Tumori
mucinoase Benigne Chistadenom mucinos
Adenofibrom mucinos
Borderline Tumoră mucinoasă borderline / Tumoră
mucinoasă cu proliferare atipică
Maligne Carcinom mucinos
Tumori
endometroide Benigne Chist endometroid
Chistadenom endometroid
Adenofibrom endometroid
Borderline Tumoră bordeline endometroidă / Tumoră
endometroidă cu proliferare atipică
Maligne Carcinom endometroid
Tabelul I Clasificarea OMS a tumorilor ovariene [22]

24
Tumori epiteliale Tumori cu celule
clare Benigne Chistadenom cu celule clare
Adenofibrom cu celule clare
Borderline Tumoră cu celule clare borderline /
Tumoră cu celule clare cu proliferare
atipică
Maligne Carcinom cu celule clare
Tumori Brenner Benigne Tumoră Brenner
Borderline Tumoră Brenner borderline / Tumoră
Brenner cu proliferare atipică
Maligne Tumoră Brenner atipică
Tumori
seromucinoase Benigne Chistadenom seromucinos
Adenofibrom seromucinos
Borderline Tumoră seromucinoasă borderline /
Tumoră seromucinoasă cu proliferare
atipică
Maligne Carcinom seromucinos
Carcinoame nediferențiate
Tumori mezenchimale Sarcom stromal endomet rioid de grad scăzut
Sarcom stromal endometrioid de grad înalt
Tumori epiteliale și
mezenchimale mixte Adenosarcom
Carcinosarcom
Tumori cu celule
germinale Disgerminom
Tumoră sac Yolk
Carcinom embrional
Coriocarcinom non -gestațional
Teratom m atur
Teratom imatur
Forme mixte
Tabelul I Clasificarea OMS a tumorilor ovariene (continuare) [22]

25
Tumori stromale ale
cordoanelor sexuale
Tumori stromale
pure
Fibrom
Fibrom celular
Tecom
Tecom luteinizat asociat cu peritonită
sclerozantă
Fibrosarcom
Tumoră stromală sclerogenă
Tumoră stromală cu inel în pecete
Tumoră stromală microchistică
Tumoră cu celulă Leydig
Tumoră cu celule steroide
Tumoră malignă cu celule steroide
Tumori de cordoane
sexuale pure Tumoră granulo asă de tip adult
Tumoră granuloasă de tip juvenil
Tumori cu celulă Sertoli
Tumoră de cordoane sexuale tubulare
Tumori mixte de
cordoane sexuale –
stromale Tumoră cu
celulă Sertoli și
Leydig Bine diferențiate
Moderat diferențiate
Slab dif erențiate
Retiforme
Tumori de cordoane
sexuale -stromale,
NOS
Tumori cu celule
germinale -cordoane
sexuale -stromale Gonadoblastom, incluzând gonadoblastomul cu celule tumorale
germinale maligne
Tumori mixte cu celule germinale -cordoane sexuale -stromale,
neclasificabile
Tabelul I Clasificarea OMS a tumorilor ovariene (continuare) [22]

26
Teratoame monodermice și tumori de tip
somatic apărute din chiste dermoide Struma ovarii, benign
Struma ovarii, malign
Carcinoid Carcinoid strumal
Carcinoid mucinos
Tumori de tip neuroectoderm
Tumori sebacee Adenom sebaceu
Carcinom sebaceu
Alte teratoame monodermale rare
Carcinoame Carcinoame cu celule
scuamoase
Altele
Tumori diverse Tumori ale rete
ovarii Adenomul de rete ovarii
Adenocarci nom de rete
ovarii
Neoplasmul solid pseudopapilar
Tumori Wolffiene
Carcinom cu celule mici, tipul
hipercalcemic
Carcinom cu celule mici, tipul pulmonar
Tumori Wilms
Paragangliom
Tumori mezoteliale Tumoră adenomatoidă
Mezoteliom
Tumori de țesut moale Mixom
Altele
Tumori limfoide și mieloide Limfoame
Plasmocitoame
Neoplazii mieloide
Tabelul I Clasificarea OMS a tumorilor ovariene (continuare) [22]

27
Leziuni cu aspect tumoral Chist folicular
Chist de corp luteal
Chist solitar mare, de folicul luteal
Hyperreactio luteinalis
Luteom de sarcină
Hiperplazie stromală
Hipertecom stromal
Fibromatoză
Edem masiv
Hiperplazia celulelor Leydig
Altele
Tumori secundare
Tabelul I Clasifi carea OMS a tumorilor ovariene (continuare) (22)

Tumorile epiteliale comune
Aproximativ 90% din cancerele ovariene sunt de natură epitelială. Dintre acestea, 70 –
80% sunt de tip seros, 3 -4% de tip mucinos, 10% de tip endometroid, 10% cu celule clare, iar
restul tipurilor celulare sunt mai mici de 1% din totalul tumorilor epiteliale. Fiecare tip tumoral
are un pattern histologic care reproduce caracteristicile mucoasei de la un anumit nivel al
tractului genital feminin. De exemplu, pattern -ul seros are un aspect similar cu cel al trompelor
uterine, tumorile mucinoase conțin celule care seamănă cu glandele endocervicale și tumorile
endometroide seamănă cu celulele de la nivelul endometrului[12,62,64].
Tumorile epiteliale sunt de tip benign, borderline și m align. În general, primele apar
tumorile benigne, acestea devin ulterior tumori borderline, iar apoi se vor transforma în tumori
maligne[14].
Un grup important de tumori este reprezentat de tumorile cu potențial malign scăzut,
numite și tumori borderline . Tumorile borderline sunt leziuni care tind să rămână limitate la ovar
pentru perioade lungi de timp. Acestea apar predominant la femeile aflate în premenopauză și
sunt asociate cu un pronostic foarte bun. Cel mai frecvent se găsesc la femeile între 30 și 50 ani,
în timp ce tumorile invazive se întâlnesc cel mai des la femeile între 50 și 70 ani[12].

28
Pentru a pune diagnosticul de tumoră borderline avem nevoie de următoarele criterii:
– proliferare epitelială cu aspect papilar și pseudostratificat;
– atipii nucleare și activitate mitotică crescută;
– absența unei invazii stromale adevărate (fără distrucție celulară)[12].
Aproximativ 20 -25% din tumorile borderline depășesc ovarul. Diagnosticul dintre tumora
ovariană malignă și tumora borderline malignă se va pune pe baza caracteristicilor histologice
ale tumorii primare.

Tumorile seroase
Tumorile seroase se dezvoltă prin invaginarea epiteliului ovarian de suprafață; ele secretă
un lichid seros, cum fac și celulele secretoare ale trompelor uterine. C orpii psamomatoși sunt
frecvent asociați cu aceste invaginații și pot fi răspunsul agenților iritativi care produc formarea
invaginațiilor și prinderea epiteliului de suprafață[12].
Carcinomul seros poate fi de două tipuri: grad înalt și grad scăzut.
Carcinomul seros de grad înalt este cel mai frecvent tip de cancer ovarian, reprezentând
70-80% din totalul acestora. Cel mai des este întâlnit la persoanele între 45 și 65 ani, media fiind
la 57 ani [23]. Majoritatea carcinoamelor seroase de grad înalt sunt diagnosticate într -un stadiu
avansat – stadiul III sau IV, mai puțin de 10% fiind limitate doar la nivel ovarian la momentul
diagnosticului[24].
Dimensiunea acestor tumori variază de la microscopice la mai mult de 20 cm. în
diametru. Suprafața externă a neoplasmului poate fi netedă sau poate avea papile de suprafață
friabile. Cea mai mare parte este chistică, multiloculară. Alte zone pot fi solide, consistența
acestora fiind de la moale la fermă. Hemoragia și necroza sunt frecvent prezente[25].
Metasta zele se întâlnesc de -a lungul peritoneului și omentului. Acestea sunt tipic noduli
fermi de diferite mărimi care fuzionează în mase mai mari. În 25% din cazuri omentul poate
apărea normal, dar metastaze microscopice sunt totuși identificate[25].
Microsco pic se pot întâlni o varietate de modele arhitecturale, cum ar fi: papilar complex,
glandular, microchistic și solid. Carcinomul seros de grad înalt infiltrează, distruge și înlocuiește
stroma normală. Corpii psamomatoși pot fi prezenți, dar sunt mai puțin numeroși decât în cazul
carcinomului seros de grad scăzut.

29
Principala caracteristică a carcinomului seros de grad înalt este atipia citologică, cu
activitate mitotică proeminentă. Activitatea mitotică este foarte mare, pragul pentru carcinomul
seros de g rad înalt fiind definit ca ≥ 12 cifre mitotice pe 10 câmpuri microscopice de putere
mare[26].
Imunohistochimic, carcinomul seros de grad înalt exprimă tipic puternic și difuz p53 și
p16. De asemenea, exprimă WT -1, receptorul de estrogen și PAX -8 în major itatea cazurilor. Are
un indice proliferativ ridicat Ki67.
Studiile de biologie moleculară au identificat mutații ale BRCA1 și BRCA2 în până la
10% dintre femeile cu carcinom seros de grad înalt[27].
Aproximativ 50 -80% din carcinoamele seroase de grad î nalt au mutații la nivelul genei
TP53. Mutații la nivelul PTEN și PI3CA au fost raportate, dar frecvența lor e mică, sub 10%
[28-34].

Fig. 6 . Carcinom seros de grad înalt, aspect macroscopic[35].

Carcinomul seros de grad scăzut este rar și reprezintă mai puțin de 5% din toate
cazurile de carcinom ovarian[36].
Ca și carcinomul seros de grad înalt, cel de grad scăzut este tipic diagnosticat într -un
stadiu avansat și prognosticul pe termen lung este sărac. El este biologic distinct de carcinomul
seros d e grad înalt, având creștere lentă, este nedureros și prezintă o chimiorezistență relativă la
chemoterapia cu medicamente pe bază de platină [37 -38].
Macroscopic, carcinomul seros de grad scăzut nu poate fi diferențiat de carcinomul seros
de grad înalt sa u de neoplasme seroase borderline. El poate fi solid sau chistic și poate avea
numeroase excrescențe papilare, fie înăuntrul chistului, fie la suprafață. Comparativ cu

30
carcinomul seros de grad înalt, prezintă hemoragie și necroză mai puțin proeminentă.
Metastazele sunt tipic ferme și nisipoase, datorită reacției stromale și numeroșilor corpi
psamomatoși.
Microscopic, carcinomul seros de grad scăzut este un carcinom invaziv care se distinge
de neoplaziile seroase borderline prin prezența invaziei stromale distructive. Cele trei tipuri
principale de invazie sunt:
– infiltrarea stromei de celule singure sau de clustere mici de celule;
– infiltrarea stromei de mici cuiburi de celule epiteliale (tipul micropapilar);
– infiltrarea stromei de papile mari cu un ax fibrovascular larg căptușit de celule
neoplazice (tip macropapilar).
Carcinomul seros de grad scăzut este diferențiat ce cel de grad înalt prin caracteristicile
citologice. El este compus de mici papile căptușite de celule neoplazice care prezintă nuc lei
uniformi ca mărime. Altă caracteristică a carcinomului seros de grad scăzut este reprezentată de
activitatea mitotică mult mai scăzută decât a celui de grad înalt, cu mai puțin de 12 mitoze
prezente pe 10 câmpuri microscopice de putere mare. O altă car acteristică distinctă este
reprezentată de stroma hialină cu numeroși corpi psamomatoși [39 -40].
Imunohistochimic, carcinomul seros de grad scăzut seamănă cu carcinomul seros de grad
înalt și neoplaziile seroase borderline, dar prezintă două diferențe imp ortante: are un indice
proliferativ scăzut Ki67 și o slabă prezență a p53. De asemenea, exprimă WT -1, receptorul de
estrogen și receptorul de progesteron [41].
Studiile de biologie moleculară au demonstrat că acest carcinom are mutații frecvente în
BRAF ș i KRAS [42].

Tumori mucinoase
Carcinoamele mucinoase reprezintă 3 -4% dintre cancerele ovariene primare. Acestea
sunt cel mai frecvent prezente la femeile în perimenopauză, între 45 și 55 ani, dar au fost
reportate și la 14 ani, respectiv 87 ani [43 -46].
Când includem toate tipurile de neoplazii mucinoase, ele reprezintă 10 -15% dintre
neoplasmele ovariene. Aproximativ 80% sunt chistadenoame mucinoase benigne și majoritatea
celorlalte sunt neoplasme mucinoase borderline. Multe carcinoame mucinoase de la nivel ovarian
sunt metastaze, frecvent de la nivel gastrointestinal [43 -44,47 -49].

31
Carcinoamele mucinoase ovariene primare și neoplasmele bordeline sunt deseori văzute
în aceeași tumoare. Ca urmare, se crede că din neoplasmele mucinoase borderline se dez voltă
carcinoamele mucinoase ovariene.
Macroscopic, carcinoamele mucinoase ovariene primare au dimensiuni de la 8 la 20 cm,
dar se pot întâlni și mai mari. Ele sunt tipic chistice sau solide, unilaterale și limitate la ovar.
Suprafața externă este în gene ral netedă. Carcinoamele mucinoase ale ovarului care sunt
bilaterale și nu sunt limitate la ovare sunt aproape ăntotdeauna metastaze, de obicei de la nivel
gastrointestinal [50 -51].
Microscopic, celulele carcinoamelor mucinoase ovariene seamănă cu cele in testinale,
endocervicale sau pilorice, cu toate că marea majoritate a acestor neoplazii au diferențiere
gastrointestinală. Aceeași histologie este întâlnită și în neoplasmele mucinoase borderline.
Diferența principală dintre acestea este prezența invaziei.
Neoplasmele prezintă aranjamente glandulare complexe cu arii de invazie stromală mai
mari de 10 mm² sau 3 mm liniar. Două tipuri de invazie au fost descrise: infiltrativă și creștere
expansivă, ultimul având un prognostic mai favorabil [45].
Imunohistoc himic, carcinomul mucinos ovarian prezintă des markeri gastrointestinali,
inclusiv CK20 și CDXₐ, în plus față de exprimarea CK7. Poate exista o expresie neuniformă a
p16. Imunohistochimia de multe ori nu poate determina dacă neoplasmul mucinos este primar
ovarian sau metastază [52 -54].
Studiile de biologie moleculară au identificat că peste 75% din carcinoamele mucinoase
ovariene au o mutație la nivelul KRAS. Mutație identică la nivelul KRAS se întâlnește și în
chistadenoamele mucinoase și neoplasmele muci noase borderline. Acesta reprezintă un alt
argument al progresiei evolutive tumorale. Carcinoamele mucinoase ovariene exprimă diferite
gene MUC2, MUC3 și MUC17, caracteristice tuturor carcinoamelor mucinoase, indiferent de
țestului de origine [55 -59].

Tumori endometroide
Carcinoamele endometroide ale ovarului reprezintă aproximativ 10% dintre toate
carcinoamele ovariene. Cel mai frecvent se întâlnesc la femei între 40 -60 ani, cu o medie a
pacientelor de 56 ani [60,61].

32
Carcinoamele endometroide sunt dep istate frecvent într -un stadiu incipient, astfel
pacienții au un prognostic mult mai bun. Aceste carcinoame tind să fie chemosensibile relativ,
astfel contribuind, de asemenea, la un prognostic mai bun comparativ cu alte subtipuri de
carcinoame ovariene. C arcinoamele endometroide primare ovariene sunt tipic de grad scăzut
[62].
Carcinoamele endometroide ovariene sunt des asociate cu endometrioza și se crede că
provin din aceasta. Până la 42% dintre paciente au dovezi de endometrioză ovariană sau pelvină
[63].
Tumorile sunt bilaterale în 17% din cazuri și sunt asociate în 15 -20% din cazuri cu
carcinom al endemetrului [64].
Macroscopic, carcinomul endometrioid are aspect variabil. Poate fi solid sau chistic.
Suprafața externă este în general netedă. În majo ritatea cazurilor e limitat la un ovar. Neoplasmul
poate fi destul de friabil și arii de hemoragie și necroză pot fi prezente.
Microscopic, carcinomul endometrioid ovarian seamănă cu carcinomul endometrioid
endometrial de grad scăzut. Majoritatea carcinoa melor endometrioide ovariene au un model
arhitectural glandular complex, cribriform și viloglandular. Diviziunile mitotice sunt frecvent
văzute.
Imunohistochimic, carcinomul endometrioid ovarian prezintă markeri similari cu
carcinomul endometrioid endomet rial. Neoplasmul exprimă vimentin, receptorul de progesteron,
receptorul de estrogen, PAX -8 și CA125. Poate prezenta focal p16 și p53.
Studiile de biologie moleculară au identificat diferite mutații la nivelul unor gene. Cele
mai comune sunt reprezentate de mutațiile genelor CTNNB1 și PTEN. De asemenea, se observă
des mutații ale PIK3CA și ARID1A[64].

Tumori cu celule clare

Carcinomul cu celule clare reprezintă aproximativ 10% din carcinoamele ovariene și
pacienții se prezintă tipic cu stadiul 1 sau 2 al bolii, având un prognostic relativ bun, deoarece
metastazele la distanță lipsesc. Totuși, când pacienții cu carcinom cu celule clare se prezintă într –
un stadiu avansat, au un prognostic mai rău decât cei cu carcinom seros sau endometrioid. Acest
lucru se datorează faptului că acest cancer nu este la fel de sensibil la chimioterapie pe bază de

33
compuși cu platină la fel ca alte subtipuri. Cel mai des este întâlnit la femeile în perimenopauză
[64-67].
Carcinomul cu celule clare este asociat cu un risc cre scut de accidente vasculare
trombotice și de hipercalcemie paraneoplazică [68 -69].
Asemănător cu carcinomul endometrioid, carcinomul cu celule clare este asociat și e
posibil să apară din endometrioză. Ligatura tubară a fost arătată ca fiind protectivă îm potriva
dezvoltării carcinomului ovarian cu celule clare . Mecanismul poate fi acela că prin ocluzia
trompelor se previne menstruația retrogradă și ulterior dezvoltarea endometriozei [70 -71].
Macroscopic, carcinomul cu celule clare are în medie 15 cm la p rezentare. Tumora
deseori este reprezentată de un chist uni/multilocular cu pereți groși și cu noduli gălbui care
proemină în lumenul chistului. Conținutul chistului este apos sau mucinos. Este posibil ca
tumora sa fie solidă. Neoplasmele apărute în endome trioză prezintă des caracteristicile chistului
endometriotic, cu lichid brun -ciocolatiu și o zonă groasă la nivelul peretelui care reprezintă zona
de transformare malignă.
Microscopic, carcinomul cu celule clare prezintă o varietate de modele arhitectural e, care
deseori apar împreună la nivelul aceleiași tumori. Cele mai frecvente modele sunt solid,
tubulochistic și papilar. Indiferent de acest model, carcinomul cu celule clare prezintă frecvent o
stromă hialinizată proeminentă. Celulele neoplazice au nucl ei de diferite mărimi și forme. Poate
exista o gamă largă de atipie nucleară, însă se observa aproape întotdeauna zone cu atipie
citologică marcantă. Activitatea mitotică poate fi proeminentă, dar deseori e variabilă și mai
mică față de alte tipuri de canc er ovarian epitelial [60].
Imunohistochimic, carcinomul cu celule clare are un imunofenotip unic printre cancerele
epiteliale ovariene, expresia receptorilor de estrogen și WT -1 lipsește. Neoplasmul exprimă p53,
dar nu la fel de puternic comparativ cu car cinomul seros de grad înalt. Tipic exprimă HIF -1
alpha (hypoxia -inducible factor alpha), glypican -3 și HNF -1 beta (hepatocyte nuclar factor 1 –
beta). HNF -1 este un marker sensibil și specific al carcinomului cu celule clare, 82 -100% din
cancerele cu celulel e clare îl exprimă, în timp ce alte tipuri de cancere epiteliale ovariene îl
exprimă foarte rar [72 -76].
Studiile de biologie moleculară au identificat mutații la nivelul KRAS, PTEN și PIK3CA.
Acest neoplasm este des asociat cu sindromul Lynch. Există mut ații și la nivelul ARID1A
asemănătoare celor din carcinomul endometrioid [77].

34
Carcinosarcomul, cunoscut ca și tumora malignă mulleriană mixtă, reprezintă
aproximativ 2 -7,5% din cancerele ovariene. Media de vârstă la prezentare este de 75 ani [60].
Acest e tumori sunt mari la prezentare, stadiu avansat, cu hemoragie și necroză abundentă.
Caracteristica microscopică a acestor neoplazii este amestecul elementelor epiteliale și stromale
maligne. Epiteliul malign în general seamănă cu carcinomul seros de grad înalt, iar stroma
malignă în general conține celule rotund – fusiforme hipercromatice cu atipie nucleară marcată și
cu indice mitotic mare. Elemente neuniforme de cartilaj, osteoid și rabdomioblaști sunt frecvent
observate. Componentele stromale sunt des p ozitive, cel puțin focal pentru markeri epiteliali.
Majoritatea carcinosarcoamelor ovariene sunt monoclonale. Aceste neoplazii sunt agresive, se
comportă similar carcinoamelor seroase de grad înalt, atât ca invazie, cât și ca răspuns la
chimioterapie și pr ognostic [78,79].

Carcinoame nediferențiate – Organizația Mondială a Sănătății definește carcinoamele
ovariene nediferențiate ca și cancere ovariene primare cu puțin până la nici o diferențiere. Aceste
neoplasme sunt rare. Studiile genetice și imunofenot ipul WT -1 pozitiv susțin ipoteza că
majoritatea carcinoamelor nediferențiate sunt de fapt carcinoame seroase de grad înalt cu puțin
până la nici o diferențiere morfologică [80,81].

35

Capitolul III. Cancerul de ovar – caracteristici clinice, diagn ostic și
screening

III. 1. Prezentarea clinică

Prezentarea clinică a pacientelor cu cancer de ovar poate fi acută sau subacută. Pacientele
care se prezintă acut sunt în general cele cu boală avansată, care prezintă o condiție ce necesită
îngrijire și evaluare urgentă (de exemplu: obstrucție intestinală, efuziune pleurală). Cel mai
frecvent, pacientele se prezintă cu o formă subacută de boală (de exemplu: durere pelvină sau
abdominală, balonare, simptome gastrointestinale). Acestea pot avea o formă inc ipientă sau
avansată a bolii. Cancerul de ovar se poate prezenta și ca o masă anexială descoperită incidental
imagistic sau, mai rar, în timpul unei intervenții chirurgicale pentru altă patologie [82].

Prezentarea acută

Efuziune pleurală – Pentru unel e femei cu neoplazie de ovar, prezentarea inițială este
reprezentată de dispnee, datorită efuziunii pleurale. Dacă imagistica arată efuziune pleurală cu
caracteristici maligne se practică toracocenteza. Celulele Mulleriene maligne găsite în urma
acestei in vestigații sugerează cancer de ovar. Pacienta va trebui să fie evaluată în continuare prin
investigații imagistice ale pelvisului și abdomenului [82].

Obstrucție intestinală – Unele paciente cu neoplazie de ovar se prezintă cu obstrucție
intestinală în soțită de greață și vărsături intense. Depistarea unei tumori abdominale necesită
evaluare pentru cancerul de ovar [82].

Trombembolism venos – Rar, pacientele cu cancer de ovar se prezintă inițial cu
trombembolism venos. Cancerul ovarian determină creșt erea incidenței trombembolismului
venos de aproape 3 ori comparativ cu populația generală [83].

36
Prezentarea subacută

Masa anexială – Găsirea unei mase anexiale la examinarea clinică sau imagistică este o
prezentare comună a cancerului ovarian. Masa anex ială poate fi descoperită prin intermediul
simptomatologiei pe care o produce: durere sau presiune pelvină, poate fi găsită la un examen
clinic de rutină sau în cazul unui studiu imagistic realizat pentru o altă indicație. Pacientele cu un
stadiu avansat p rezintă o masă pelvină care se extinde dincolo de ovar.

Simptome abdominale și pelvine – Istoric, cancerul ovarian a fost considerat o boală
tăcută. Studiile recente au demonstrat că simptomele sunt prezente la multe femei, chiar și în
stadiile inițiale. Simptomele prezente includ: balonare, durere pelvină sau abdominală, urgență
sau frecvență urinară, dificultăți în a mânca sau plenitudine gastrică [84 -87].
Tipul și severitatea simptomelor nu corespund fiabil cu stadiul bolii. La bolnavii cu boală
avans ată, distensia abdominală, greața, anorexia sau sațietatea precoce sunt tipice din cauza
prezenței ascitei sau metastazelor intestinale.
Simptomele asociate cu cancerul ovarian sunt nespecifice și pot fi cauzate de patologii
din sfera gastrointestinală, u rologică sau altele.

Alte simptome – Unele femei cu cancer ovarian se prezintă cu sângerări postmenopauză.
Întâi trebuie evaluate pentru patologie uterină și ulterior pentru cancer ovarian. Sângerările
rectale sunt prezente la unele femei cu neoplazie ov ariană, dar e puțin probabil să fie unicul
simptom [88].
Distensia abdominală este asociată cu cancerul ovarian, ca urmare a ascitei sau bolii
abdominale voluminoase.
Rar, pacientele cu neoplazie ovariană prezintă celule glandulare atipice la citologia
cervicală. Aproximativ 5% din pacientele cu citologie glandulară atipică suferă de o malignitate,
iar dintre aceste malignități, circa 5% sunt cancere ovariene [89].
Sindroame paraneoplazice: rar, femeile care suferă de cancer ovarian se pot prezenta cu
sindroame paraneoplazice, sau acestea pot apărea în timpul bolii. Sindroamele paraneoplazice
asociate cu neoplasmul ovarian sunt: anemie hemolitică, coagulare intravasculară diseminată,
acantoză, sindrom nefrotic, dermatomiozită, polinevrită, degenerare cere beloasă [90].

37
Nespecific, în unele cazuri, femeile care au cancer ovarian se pot prezenta cu adenopatie
inghinală sau cervicală [82]. De asemenea, cancerul ovarian poate fi depistat incidental în timpul
unei intervenții chirurgicale pentru altă patologi e.

III. 2. Evaluarea femeilor cu suspiciunea de cancer ovarian

Diagnosticul cancerului ovarian necesită explorare chirurgicală. Femeile cu boală în
stadiu incipient beneficiază de îndepărtarea anexei intactă (ruptura sau incizia ovarului afectat
determină un stadiu mai avansat de boală, deci un prognostic mai prost). Astfel, biopsia ovariană
nu este realizată, multe femei ajung să fie operate, ca la puține dintre acestea să se identifice
malignitatea. Există situații în care chirurgia citoreductivă ag resivă inițială nu se poate realiza:
pacienți cu metastaze hepatice sau pulmonare, ascită masivă, status de performanță prost.
Aceștia sunt evaluați prin paracenteză, toracocenteză, biopsie ghidată imagistic și beneficiază de
chimioterapie neoadjuvantă [8 2].
Evaluarea inițială are ca scop detectarea gradului de suspiciune de malignitate. Femeile
cu simptome sugestive pentru cancer ovarian trebuie evaluate pentru masă anexială prin examen
clinic și imagistic al pelvisului.
Cel mai important element al eva luării îl reprezintă masa anexială, cu imagistica ce
prezintă caractere de malignitate. Laparoscopia diagnostică este practicată în situația în care
femeile au markeri tumorali crescuți și simptome asociate cancerului de ovar.
La femeile cu carcinom per itoneal se practică chirurgia pentru diagnostic chiar și în
situația în care nu se găsește masa anexială imagistic.
Înainte de intervenția chirurgicală se realizează o evaluare preoperatorie. Scopurile
acesteia sunt de a exclude boala metastatică, un alt cancer sincron, și de a determina dacă masa
anexială este o metastază a unui cancer non -ovarian. În funcție de această evaluare se ia decizia
dacă se administrează chimioterapie neoadjuvantă. Astfel, evaluarea preoperatorie evaluează
capacitatea de a tol era intervenția chirurgicală, boala metastatică și excluderea unui cancer
sincron sau bolii metastatice determinată de alt cancer [82].
Evaluarea bolii metastatice se realizează prin imagistică pelvină și abdominală la femeile
cu suspiciune de cancer ovar ian. Această evaluare ajută chirurgul să anticipeze nevoia

38
citoreducției și să identifice pacientele care sunt candidate sărace pentru citoreducție agresivă
inițială și care pot fi candidate pentru chimioterapie neoadjuvantă.
Studiile imagistice ne ajută să evaluăm prezența ascitei și extensia bolii. Cele mai
comune investigații sunt reprezentate de CT și RMN abdominal și pelvin. Unele studii sugerează
că PET singur sau PET -CT cresc detectarea metastazelor cancerului ovarian comparativ cu CT
sau RMN singur e, dar mai multe studii suplimentare privind utilizarea preoperatorie a acestei
metode imagistice sunt necesare [91]. Pe lângă acestea, se mai realizează radiografie toracică sau
CT pentru evaluarea efuziunii pleurale, metastazelor pulmonare și limfadenop atiei mediastinale.
Investigarea oaselor și creierului nu este necesară, cu excepția cazurilor când există simptome
care sugerează metastaze la nivelul lor [82].
În cazurile în care diagnosticul nu este cert sau se ia în considerare chimioterapia
neoadjuv antă și nu chirurgia ca primă metodă terapeutică, există și alte investigații pentru
determinarea diagnosticului, care pot fi folosite în locul chirurgiei:
– pentru pacienții cu ascită se practică paracenteza;
– pentru pacienții cu efuzie pleurală se pra ctică toracocenteza (unele studii sugerează că
biopsia realizată folosind chirurgia toracică video -asistată poate ajuta la ghidarea tratamentului)
[92];
– pentru pacienții cu carcinomatoză peritoneală, biopsia ghidată imagistic este o opțiune
[93];
– pentru pacienții care nu sunt candidați pentru chirurgie se practică biopsia ovariană
ghidată imagistic [94].
În evaluarea femeilor cu suspiciune de cancer ovarian trebuie să excludem altă tumoră
primară, tumora ovariană putând fi metastază determinată de un alt cancer. Aproximativ 15% din
tumorile ovariene se dovedesc a fi metastaze. Cel mai frecvent acestea sunt datorate cancerelor
din sfera digestivă, aproximativ 40%, urmate de cancerele de sân, aproximativ 30 %,și cancerele
de endometru, aproximativ 20% [ 95]. Înainte de intervenția chirurgicală pentru cancerul de ovar
femeile trebuie supuse unui screening pentru detectarea cancerului de sân și a cancerului
cervical.
Dintre malignitațile ginecologice, cancerul de endometru se prezintă cu masă anexială. În
cazul sângerărilor uterine sau când se detectează o formațiune la nivel uterin, biopsia
endometrială trebuie realizată înaintea chirurgiei [82]. Celelalte cancere din sfera ginecologică

39
(cervical, vaginal și vulvar), deși pot prezenta masă anexială, aceast a frecvent nu este singură.
Aceste cancere prezintă tipic formațiune tumorală la locul lor de origine.
Cancerele sincrone de ovar și endometru au fost raportate la aproximativ 10% dintre
persoanele care suferă de cancer de ovar [96]. Femeile cu risc cresc ut de cancere sincrone de
ovar și endometru sunt cele cu sindrom Lynch și cele cu tumori secretoare de estrogeni. Alți
factori de risc pentru cancerele sincrone sunt reprezentați de: vârsta tânără, obezitate,
premenopauză și nuliparitate [97]. Tratamentul acestor paciente se bazează pe combinația
recomandărilor fiecărui cancer în parte.

III. 3. Markeri tumorali în cancerul ovarian

Cel mai utilizat marker tumoral pentru evaluarea cancerului ovarian epitelial este
reprezentat de CA 125. Acesta nu este u n marker specific cancerului ovarian epitelial, el putând
fi crescut și în alte patologii, precum endometrioză, afecțiuni hepatice cronice, fibrom uterin și
diverse cancere (de endometru, de sân, pulmonar, pancreatic). Valoarea predictivă pozitivă a CA
125 este mai mare la femeile în postmenopauză [14].
Cancerul ovarian non -epitelial prezintă alți markeri tumorali:

AFP hCG LDH E2 Inhibină Testosteron Androstendion DHEA AMH
Tumori cu celule germinale
Disgerminom – ± + ± – – – – –
Carcinom embrional ± + ± ± – – – – –
Teratom imatur ± – ± ± – – – ± –
Coriocarcinom – + ± – – – – – –
Tumoră sac Yolk + – + – – – – – –
Gonadoblastom – – – ± ± ± ± ± –
Forme mixte ± ± ± – – – – – –
Tumori stomale ale cordoanelor sexuale
Fibrom – tecom – – – – – – – – –
Tumori granuloase – – – ± + ± – – +
Tumori cu celule
Sertoli -Leydig ± – – ± ± ± ± ± –

Tabelul II Markeri tumorali secretați de tumori ovariene non -epiteliale [98]

40
III. 4. Diagnosticul cancerului ovarian

Cancerul ovarian este diagnosticat histol ogic. Diagnosticul este pus în majoritatea
cazurilor după îndepărtarea chirurgicală a ovarului, trompei uterine sau biopsiei peritoneului.
Rar, diagnosticul e pus în urma probelor obținute prin biopsie, paracenteză sau toracocenteză
[82].

III. 5. Screen ing-ul cancerului ovarian

Identificarea femeilor cu risc crescut al cancerului ovarian poate ajuta la identificarea
unui grup care va beneficia cel mai mult de strategiile de screening. Cel mai important factor de
risc e reprezentat de istoricul familial . Riscul e crescut când istoricul familial indică un caz
sporadic și mult mai mare atunci când există un sindrom ereditar (de exemplu: mutații ale
BRCA1/BRCA2, sindrom Lynch). Factori reproductivi precum endometrioza, terapia de
substituție hormonală, isto ricul de infertilitate, menarha precoce, menopauza tardivă și
nuliparitatea cresc riscul cancerului ovarian [99].
Beneficiul potențial al screening -ului este de a identifica tumora într -un stadiu mai
incipient și localizat. De asemenea, trebuie să avem în vedere și riscul potențial al screening -ului.
Un rezultat pozitiv al screening -ului este urmat de intervenție chirurgicală, aceasta având
morbidități fizice și psihologice, risc de complicații și costuri financiare ridicate [99]. Din cauza
rezultatelor fals pozitive, pentru o patologie cu o incidență și prevalență scăzută se poate ajunge
ca un număr mare de femei sănătoase să fie supuse degeaba unui risc chirurgical.
Testele care au fost evaluate pentru screening includ dozarea CA 125, a altor markeri
serologici, ecografia sau combinații ale acestor metode.
Valorile CA 125 sunt crescute la aproximativ 50% dintre femeile care au cancer ovarian
în stadiu incipient și peste 80% la cele cu stadiu avansat [100]. Specificitatea CA 125 e limitată,
CA 125 creșt e în diferite patologii, are variații în timpul ciclului menstrual și e influențată de
diverși factori, cum ar fi: etnia, vârsta și statusul de fumător. Dinamica valorii CA 125 este o
metodă de screening mai promițătoare comparativ cu o valoare cut -off a C A 125 [101].
Ecografia transabdominală și ecografia transvaginală au fost evaluate ca metode de
screening de primă linie pentru cancerul ovarian. Ecografia transvaginală oferă o vizualizare mai

41
bună a ovarelor [98]. Ecografia are o sensibilitate de 80 -100% și o specificitate de 94 -99% în
studii de screening [100], dar când este utilizată ca unică metodă de screening nu este eficientă în
identificarea cancerului în stadiu incipient.
Referitor la examinarea pelvisului ca metodă de screening, USPSTF (US Pr eventive
Services Task Force) concluzionează că dovezile actuale sunt insuficiente pentru a evalua
echilibrul beneficiilor și daunelor examinării pelvisului ca metodă de screening pentru femeile
adulte asimptomatice care nu sunt gravide [102].
Conform re comandărilor actuale ale experților, screening -ul pentru cancerul ovarian
pentru femeile asimptomatice, care nu se cunosc cu risc crescut de cancer familial, nu este
recomandat [103].

42
Capitolul IV. Cancerul de ovar – Stadializare, tratament, prognostic

IV. 1. Stadializare

Actual, cancerul ovarian, al trompelor uterine sau al peritoneului este stadializat
chirurgical conform FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) 2017 /
sistemului de clasificare TNM [104].

Tumora p rimară (T)
Categoria
T Stadiu
FIGO Criteriul T
Tx Tumora primară nu poate fi evaluată
T0 Nu există dovezi de tumoră primară
T1 I Tumoră limitată la ovare (unul sau amândouă) sau la trompa/trompele
uterine
T1a I A Tumoră limitată la un ovar (capsula intactă) sau la trompa uterină; fără
tumoră pe suprafața ovarului sau a trompei uterine; fără celule maligne în
lichidul de ascită sau la lavajele peritoneale
T1b I B Tumoră limitată la amândouă ovarele (capsulele intacte) sau la trompele
uterine; fără tu moră pe suprafața ovarelor sau trompelor uterine; fără
celule maligne în lichidul de ascită sau la lavajele peritoneale
T1c I C Tumoră limitată la un ovar/amândouă ovarele/o trompă uterină/amândouă
trompele uterine, cu oricare dintre următoarele:
T1c1 I C1 Ruptura capsulei în timpul intervenției chirurgicale
T1c2 I C2 Ruptura capsulei înaintea intervenției chirurgicale sau tumoră pe suprafața
ovarelor sau trompelor uterine
T1c3 I C3 Celule maligne în lichidul de ascită sau la lavajele peritoneale
T2 II Tumora implică un ovar/amândouă ovarele/o trompă uterină/amândouă
trompele uterine, cu extensie pelvină sub marginea pelvină sau cancer
peritoneal primar

43
T2a II A Extensie și/sau implanturi la nivelul uterului și/sau trompei(lor) uterine
și/sau ovarelor
T2b II B Extensie și/sau implanturi pe alte țesuturi pelvine
T3 III Tumora implică unul sau amândouă ovarele sau trompele uterine, sau
cancer peritoneal primar, cu metastaze peritoneale confirmate histologic în
afara pelvisului și/sau metastaze la nivelu l ganglionilor limfatici
retroperitoneali (pelvic și/sau para -aortic)
T3a III A2 Metastaze peritoneale microscopice în afara pelvisului (deasupra margini
pelvine), cu sau fără ganglioni limfatici retroperitoneali pozitivi
T3b III B Metastaze peritonea le macroscopice care depășesc pelvisul de 2 cm sau
mai puțin în cea mai mare dimensiune, cu sau fără metastaze la nivelul
ganglionilor limfatici retroperitoneali
T3c III C Metastaze peritoneale macroscopice care depășesc pelvisul de 2 cm sau
mai mult în cea mai mare dimensiune, cu sau fără metastaze la nivelul
ganglionilor limfatici retroperitoneali (include extensia tumorii la capsula
hepatică sau splenică, dar fără implicarea parenchimului acestora)
Ganglioni limfatici regionali (N)
Categoria
N Stadiu
FIGO Criteriul N
Nx Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați
N0 Fără metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali
N0(i+) Celule tumorale izolate în ganglionii limfatici regionali, nu mai mari de
0,2 mm
N1 III A1 Doar ganglioni lim fatici retroperitoneali pozitivi (confirmați histologic)
N1a III A1i Metastaze de până la 10 mm în cea mai mare dimensiune
N1b III A1ii Metastaze mai mari de 10 mm în cea mai mare dimensiune

Tabelul III Stadializarea AJCC UICC a cancerului ovarian, tro mpei uterine și peritoneal -2017
[105]

44

Metastaze la distanta (M)
Categoria
M Stadiu
FIGO Criteriu M
M0 Fără metastaze la distanță
M1 IV Metastaze la distanță, inclusiv efuziune pleurală cu citologie pozitivă;
metastaze la nivelul parenchimului hepat ic sau splenic; metastaze la
nivelul organelor extra -abdominale (inclusiv ganglionii limfatici inghinali
și ganglionii limfatici din exteriorul cavității abdominale); interesare
transmurală a intestinului
M1a IV A Efuziune pleurală cu citologie pozitivă
M1b IV B Metastaze la nivelul parenchimului hepatic sau splenic; metastaze la
nivelul organelor extra -abdominale (inclusiv ganglionii limfatici inghinali
și ganglionii limfatici din exteriorul cavității abdominale); interesare
transmurală a intestinului

Grupe de stadiu – prognostic
Cand T este … Și N este … Și M este … Atunci stadiul este …
T1 N0 M0 I
T1a N0 M0 I A
T1b N0 M0 I B
T1c N0 M0 I C
T2 N0 M0 II
T2a N0 M0 II A
T2b N0 M0 II B
T1/T2 N1 M0 III A1
T3a Nx, N0, N1 M0 III A2
T3b Nx, N0, N1 M0 III B
T3c Nx, N0, N1 M0 III C
Orice T Orice N M1 IV
Orice T Orice N M1a IV A
Orice T Orice N M1b IV B

Tabelul III Stadializarea AJCC UICC a cancerului ovarian, trompei uterine și peritoneal -2017
(continuare) [105]

45
Procedura de stadializare a cancerului ovarian

Histerectomia totală cu anexectomie bilaterală, cu disecția ganglionilor limfatici pelvini
și paraaortici și omentectomia reprezintă procedura standard de stadializare a cancerului ovarian.
Citologia peritoneală este recoltată după ef ectuarea inciziei. Stadializarea include, de asemenea,
evaluarea abdomenului, suprafeței peritoneale, a mezenterului, cu posibile biopsii, și citologia
diafragmei [106]. Apendicectomia se realizează dacă este indicată [106].
Tehnica cea mai utilizată est e laparotomia, însă în unele centre specializate se practică
chirurgia laparoscopică sau cea asistată robotic.
Citoreducția este realizată, dacă e fezabilă, când metastazele sunt evidente [106].
Pacientele cu stadiu IA al cancerului ovarian epitelial pot opta pentru o chirurgie
conservatoare pentru a -și păstra fertilitatea. Dacă aceasta se ia în considerare, stadializarea
chirurgicală care cuprinde: lavaj peritoneal, omentectomie, apendicectomie, biopsia ganglionilor
limfatici trebuie efectuată, iar rezul tatele oferite de aceasta trebuie să fie negative. În caz de
efectuare a unei operații chirurgicale conservatoare pentru păstrarea fertilității, după ce femeia își
completează familia sau până ca aceasta să împlinească 35 ani, este recomandat să se efectue ze
histerectomia cu îndepărtarea ovarului rămas, deoarece chiar dacă recurența e rară, atunci când
apare, prognosticul este rezervat [107].
Incizia verticală pe linia mediană în chirurgia deschisă asigură cea mai bună expunere a
pelvisului și abdomenului și este considerată cea mai bună abordare pentru stadializarea și
efectuarea citoreducției în cancerul ovarian.
După pătrunderea în cavitatea peritoneală, în caz de ascită, aceasta trebuie colectată și
trimisă pentru evaluare citologică. Dacă ascita nu es te prezentă, se practică lavaje peritoneale
instilând 50 – 100 ml soluție salină, iar apoi aceasta se îndepărtează prin sucțiune și se trimite
pentru evaluare citologică.
Explorarea abdomenului și pelvisului se realizează într -o manieră sistematică, evalu ând
organele pelvine, intestinul subțire și gros, mezenterul, apendicele, stomacul, ficatul, colecistul,
splina, omentul, diafragma și tot peritoneul. Structurile retroperitoneale precum rinichii,
pancreasul și ganglionii limfatici sunt palpați prin perito neu și țestul adipos. Retroperitoneul
poate fi accesat prin depărtarea ligamentului rotund cât mai lateral posibil și apoi dezvoltând
spațiile paravezicale și pararectale [106].

46
Biopsiile se iau din toate zonele suspicioase, iar dacă acestea nu exist ă, se iau multiple
biopsii aleatoriu din suprafața peritoneală, inclusiv din fundul de sac Douglas, peritoneul vezicii
urinare, spațiile paracolice, de la nivelul diafragmei și din mezenter pentru detectarea
metastazelor microscopice.

IV. 2. Tratamentu l chirurgical citoreductiv al cancerului ovarian

Chirurgia citoreductivă este piatra de temelie a tratamentului cancerului ovarian.
Beneficiul unei chirurgii agresive inițială este reprezentat de:
– răspuns optim la chimioterapia adjuvantă;
– creștere a calității vieții și îmbunătățirea simptomatologiei determinată de masa
tumorală, precum durerea abdominală, dispneea, etc.;
– îmbunătățirea competenței imune (cancerele ovariene produc multiple citokine, unele
dintre ele având efect imunosupresor, precu m IL -10, VEGF) [106,108,109].
Chirurgia citoreductivă este asociată cu supraviețuirea; cu cât volumul bolii reziduale e
mai mare după chirurgie, cu atât supraviețuirea este mai mică [110].
Chimioterapia își exercită efectele maxime asupra tumorilor mici, care sunt bine
perfuzate și sunt mitotic active. Tumorile voluminoase sunt asociate cu o perfuzie mai proastă și
o șansă mai mare de a dezvolta clone rezistente la terapie [111].
Citoreducția poate fi:
– citoreducție completă – nu se observă boală rezi duală;
– citoreducție optimă – boala reziduală este ≤ 1 cm în diametrul maxim al tumorii;
– citoreducție suboptimală – noduli tumorali >1 cm ramași.
În ciuda avantajelor citoreducției, această procedură vine cu o morbiditate semnificativă
și o potențial ă întârziere în inițierea chimioterapiei [112]. Conform studiilor, citoreducția
completă este de preferat. Dacă aceasta nu este posibilă, citoreducția într -o măsură mai mică este
o opțiune rezonabilă [106].
Factorii care limitează citoreducția sunt repre zentați de: prezența bolii extra -abdominale
sau retroperitoneal, tumoră de dimensiuni mari, boală tumorală în regiunea portă a ficatului,
cuprinderea intestinelor sau a parenchimului hepatic, prezența ascitei, pacienți cu status de
performanță prost, care nu sunt capabili să tolereze citoreducția [106].

47
Chirurgia citoreductivă trebuie efectuată de un chirurg cu experiență în chirurgia
ginecologică oncologică. Majoritatea tumorilor sunt distribuite în pelvis, oment și la nivelul
diafragmei drepte, dar acest ea pot fi prezente și în etajul abdominal superior, deci echipa
chirurgicală trebuie să fie pregătită pentru chirurgie extensivă, precum splenectomie,
hepatectomie parțială, rezecții intestinale, pentru a realiza o procedură optimă [106].
Anatomia pelvisu lui este frecvent distorsionată la pacienții cu neoplazii ovariene.
Rezecția masei tumorale printr -o tehnică retroperitoneală scade riscul lezării ureterelor și vezicii
urinare. Ca și tehnică chirurgicală, zonele cele mai dificile trebuie evaluate și abord ate inițial.
Dacă rezecția tumorală este fezabilă tehnic, așa cum ar trebui să fie în majoritatea cazurilor, o
abordare chirurgicală agresivă este de dorit.
Splenectomia : Dacă nodulii tumorali se extind la nivelul hilului splenic, splenectomia
este rezon abilă dacă citoreducția este posibilă [113]. Splina este mobilizată, iar vasele splenice
sunt ligaturate. În timpul acestei proceduri trebuie să evităm lezarea cozii pancreasului.
Pacientele care vor fi supuse splenectomiei trebuie să primească vaccinuri p rofilactice (de
exemplu împotriva pneumococului, meningococului, h. influenzae) [106].
Rezecție hepatică parțială: Foarte rar, afectarea hepatică este prezentă și afectează doar
un segment sau un lob. În aceste cazuri se practică hepatectomie parțială pe ntru realizarea
citoreducției optime [114]. Metastazele hepatice nu sunt o contraindicație a chirurgiei
citoreductive.
Boala diafragmatică: Chirurgia citoreductivă agresivă cuprinde îndepărtarea bolii
diafragmatice. Boala diafragamtică poate fi abordată prin jupuirea sau răzuirea suprafeței
peritoneale [115]. Cele mai multe complicații în timpul tratării bolii diafragmatice sunt datorate
pătrunderii în cavitatea pleurală, dar acestea pot fi tratate prin toracocenteză sau drenaj toracic.
Rezecție intes tinală: Dacă pacienții au simptome obstructive sau chirurgia citoreductivă
se poate efectua, segmentele intestinale afectate trebuie rezecate [116]. Cel mai frecvent este
afectat colonul sigmoid. Chirurgia gastrointestinală în tratamentul cancerului ovaria n avansat
crește morbiditatea tratamentului chirurgical, mai ales în cadrul pacienților epuizați din punct de
vedere nutrițional. Dacă alte zone tumorale nu pot fi rezecate, beneficiul rezecțiilor intestinale
este mic, cu excepția simptomatologiei obstruct ive. Implantele intestinale mici pot fi rase
deoarece deseori ele sunt doar superficial invazive, însă implantele voluminoase necesită rezecție
intestinală și anastomoză [106].

48
La pacienții instabili, rezecția intestinală este contraindicată. Se pot reali za în locul
rezecției proceduri de bypass sau stentarea zonei de obstrucție.

Fig. 7. Enterotomie pentru tumori ovariene voluminoase [117]

Rezecția vezicii urinare/ rezecție ureterală: Rezecția ureterelor sau a vezicii urinare
sunt rar necesare pentru realizarea unei citoreducții optime, cu excepția situațiilor când tumora a
invadat vezica urinară, a obstrucționat ureterul sau ureterul este prins în masa tumorală [114].
Rezecția acestor structuri poate necesita mobilizarea vezicii urinare, prin îndepărt area
peritoneului de la nivelul acesteia, pentru a permite refacerea anastomezei ureterale în situația în
care lungimea ureterului e prea mică.
Limfadenectomie sistemică: Limfadenectomia pelvină și paraaortică este deseori o
componentă a stadializării ch irurgicale a cancerului ovarian, prezența unui nodul limfatic pozitiv
fiind un criteriu pentru stadiul III al bolii. Pentru pacienții care au boală abdominală sau
omentală, care astfel îndeplinesc criterii ale stadiului III al bolii, limfadenectomia nu es te
necesară pentru stadializare. Istoric, pe lângă stadializare, unii experți au susținut îndepărtarea
tuturor ganglionilor limfatici pelvini și paraaortici ca o componentă de rutină, cu scop terapeutic,
de eliminare a bolii microscopice, în timp ce alții au susținut doar îndepărtarea ganglionilor
limfatici voluminoși.
Studiile recente, în special LION (Lymphadenectomy in Ovarian Neoplasms) au arătat că
limfadenectomia sistematică de rutină a ganglionilor pelvini și paraaortici la pacienții cu stadiu

49
avansat de cancer ovarian nu îmbunătățește supraviețuirea lor și că este asociată cu morbiditate
perioperatorie crescută [118].
În cazul în care stadiul aparent e I sau II, limfadenectomia completă e de preferat să se
realizeze pentru a detecta micrometas taze care ar putea schimba stadiul bolii. La pacienții
cunoscuți cu stadiu III sau IV, în caz că se încearcă citoreducția optimă, se preferă rezecția
ganglionilor suspecți, iar în cazul bolii extensive, când citoreducția optimă nu este posibilă, se
preferă ca ganglionii măriți să nu fie îndepărtați [106].
Plasarea unei camere implantabile pentru chimioterapie: Unele studii susțin
beneficiul administrării chimioterapiei intraperitoneale pentru pacientele cu stadiu III de cancer
ovarian epitelial care au fo st supuse citoreducției optime [119].

IV. 3. Terapia adjuvantă pentru stadiile I și II A ale cancerului ovarian epitelial

Studiile au demonstrat că chimioterapia adjuvantă pe bază de săruri de platină
îmbunătățește supraviețuirea și intervalul liber de boală la femeile cu stadiu incipient al
cancerului ovarian [120]. Din cauza riscului de recurență, ICON1 (studiu clinic) a stabilit că
femeile cu risc mare de recurență (stadiu IA grad 3, IB sau IC grad 2 sau 3 și toate tumorile cu
celule clare) b eneficiază cel mai mult de pe urma chimioterapiei adjuvante [121]. Studii
retrospective sugerează faptul că chimioterapia adjuvantă poate să nu fie necesară pentru unele
subgrupuri histologice datorită lipsei recurenței observată la pacienții care nu au pr imit
chimioterapie [122,123].
ESMO (European Society For Medical Oncology) sugerează următorii algoritmi pentru
tratarea cancerului ovarian epitelial în stadiu incipient:

 Cancer epitelial seros:
– Stadiu IA – Grad Scăzut – fără chimiote rapie adjuvantă;
– Grad Înalt – chimioterapie adjuvantă;
– Stadiul IB/IC1 – Grad Scăzut – chimioterapie adjuvantă (opțional);
– Grad Înalt – chimioterapie adjuvantă;
– Stadiul IC2/IC3 – Grad Scăzut – chimioterapie adjuvantă (opțional);
– Stadiul II A – chimioterapie adjuvantă;

50
 Cancer epitelial mucinos:
– Stadiu IA – Expansiv Grad 1 -2 – fără chimioterapie adjuvantă;
– Infiltrativ – chimioterapie adjuvantă (opțional);
– Stadiu IB/C1 – Expansiv Grad 1 -2 – chim ioterapie adjuvantă (opțional);
– Infiltrativ – chimioterapie adjuvantă;
– Stadiu IC2/IC3 – Expansiv Grad 1 -2 – chimioterapie adjuvantă (opțional)
– Infiltrativ – chimioterapie adjuvantă;
– Stadiu IIA – chimioterapie adjuvantă;

 Cancer epitelial cu celulă clară:
– Stadiu IA/IB/IC1 – chimioterapie adjuvantă (opțional);
– Stadiu IC2/IC3/IIA – chimioterapie adjuvantă;

 Cancer epitelial endometrioid:
– Stadiu I A – Grad 1 -2 – fără chimioterapie adjuvantă;
– Grad 3 – chimi oterapie adjuvantă;
– Stadiu IB/IC1 – Grad 1 -2 – chimioterapie adjuvantă (opțional);
– Grad 3 – chimioterapie adjuvantă;
– Stadiu IC2/IC3 – Grad 1 -2 – chimioterapie adjuvantă (opțional);
– Grad 3 – chimioterapie adjuvantă;
– Stadiu IIA – chimioterapie adjuvantă [124].

Recomandările ESMO sunt:
– pentru pacienții cu stadii de boală inițială care necesită chimioterapie, regimurile de
tratament acceptate sunt: carboplatin (singur), carboplatin/paclitaxel;
– pentru pacienții care pri mesc doar carboplatin sunt recomandate 6 cicluri;
– pentru pacienții care primesc carboplatin și paclitaxel, un minim de 3 cicluri este
recomandat, cu excepția subgrupului seros de grad înalt sau stadiul IC (orice tip histologic),
pentru aceștia fiind re comandate 6 cicluri [124].
Doza de paclitaxel folosită este de 175 mg/m² IV, iar pentru carboplatin AUC = 5 -7,5
mg/mL per min IV [14].

51
IV.4.Terapia adjuvantă pentru stadiile II B, III și IV ale cancerului ovarian epitelial

Pentru aceste stadii, riscu l de recidivă este mare, astfel toți pacienții au indicație de
chimioterapie adjuvantă [125].
Chimioterapia standard constă în combinația paclitaxel 175 mg/m² și carboplatin AUC
6-5, amândouă administrate intravenos la fiecare 3 săptămâni [126]. Acesta este tratamentul
standard de 15 ani; studiile clinice nu au arătat beneficiu în introducerea unui al treilea
medicament [127]. Combinația cisplatin + paclitaxel e la fel de eficientă, doar că are un efect
toxic mai mare și este mai puțin convenabil să o ad ministrăm [125]. În general se dau 6 cicluri de
tratament, neexistând studii care arată beneficiu în administrarea a mai mult de 6.
Pentru pacientele care nu tolerează paclitaxelul sau sunt alergice, acesta se poate înlocui
cu docetaxel sau PLD (pegylated liposomal doxirubicin) [128,129].
Chimioterapia intraperitoneală constă în administrarea a unei părți din chimioterapie, în
general sărurile de platină, direct în cavitatea peritoneală, printr -un cateter. Un studiu clinic
(GOG -172) a demonstrat beneficiu l administrării de cisplatin în ziua 2 intraperitoneal, paclitaxel
în ziua 1 intravenos și paclitaxel în ziua 8 intraperitoneal [130]. Alte studii au confirmat creșterea
supraviețuirii pacienților care au beneficiat de chimioterapie intraperitoneală [131]. În ciuda
acestora, trebuie să avem în vedere faptul că acest mod de administrare are o toxicitate mai mare
și e mai dificil de folosit.
Bevacizumab este un anticorp monoclonal împotriva VEGF. Studii precum GOG 218 și
ICON7 au analizat beneficiul acestuia ca primă linie de tratament. Aceste studii nu au reușit să
demonstreze o creștere a supraviețuirii în populația de studiu generală pentru cei care au primit și
bevacizumab, însă pentru anumite subgrupe a fost benefic. La pacienții cu stadiu IV de boala, î n
studiul GOG 218 și la pacienții cu risc mare de progresie (stadiu III FIGO cu boală reziduală >1
cm sau stadiu IV), în studiul ICON7, administrarea de bevacizumab a crescut supraviețuirea
[132,133]. Astfel, ESMO recomandă adăugarea bevacizumab (15 mg/kg sau 7,5 mg/kg la fiecare
3 săptămâni, maxim 15 luni) la pacienții care au cancer ovarian în stadiu III -IV [124].

52
IV. 5. Tratamentul cancerului ovarian non epitelial

Pentru tratarea cancerul ovarian non epitelial, ESMO (European Society For Medica l
Oncology) sugerează următorii algoritmi:

 Disgerminom:
– Stadiu IA: chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității, stadializare chirurgicală ->
supraveghere activă;
– Stadiu IB -IC: chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității, stadializ are chirurgicală:
a. dacă se realizează stadializarea completă -> supraveghere activă; b. dacă nu -> BEP 3 -4 cicluri
-> monitorizare standard;
– Stadiu IIA -IV: citoreducție/stadializare sau chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității
când e indicată, a. dacă are ≤ 40 ani -> BEP 3 -4 cicluri -> monitorizare standard; b. dacă are >40
ani sau boală pulmonară -> EP 3 -4 cicluri -> monitorizare standard.

 Teratom imatur:
– Stadiu IA G1: chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității când e indicată, stadializare
chirurgicală -> supraveghere activă;
– Stadiu IA G2 -3: chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității când e indicată, stadializare
chirurgicală, a. dacă se realizează stadializarea completă + markeri tumorali negativi
postope rator -> supraveghere activă; b. dacă nu -> BEP 3 -4 cicluri -> monitorizare standard;
– Stadiu IB,IC: chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității când e indicată, stadializare
chirurgicală -> BEP 3 -4 cicluri -> monitorizare standard;
– Stadiu IIA -IV – citoreducție/stadializare, chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității în
unele cazuri -> BEP 3 -4 cicluri ( -> în unele cazuri, chirurgie citoreductivă în caz de boală
reziduală) -> monitorizare standard;

 Tumoră de sac Yolk:
– Stadiu IA,IB: chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității, stadializare, a. dacă se
realizează stadializarea completă + markeri tumorali negativi postoperator -> supraveghere
activă; b. dacă nu -> BEP 3 -4 cicluri -> monitorizare standard;

53
– Stadiu IC -IV: chir urgie citoreductivă/stadializare sau chirurgie conservatoare pentru păstrarea
fertilității, stadializare -> BEP 3 -4 cicluri -> monitorizare standard;

 Tumoră cu celule granuloase:
– Stadiu IA: chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității, stadiali zare -> monitorizare
standard;
– Stadiu IC 1: histerectomie totală abdominală/anexectomie bilaterală, stadializare, citoreducție
sau chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității în cazuri selectate -> monitorizare
standard;
– Stadiu IC 2,3: histe rectomie totală abdominală/anexectomie bilaterală, stadializare, citoreducție
sau chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității în cazuri selectate -> chimioterapie
adjuvantă: BEP 3 cicluri, EP dacă are > 40 ani sau carboplatina/paclitaxel 6 ciclur i sau săruri de
platină singure -> monitorizare standard;
– Stadiu IIA -IV:histerectomie totală abdominală/anexectomie bilaterală, stadializare, citoreducție
-> chimioterapie adjuvantă: BEP 3 cicluri, EP dacă are >40 ani sau carboplatina/paclitaxel 6
ciclu ri -> monitorizare standard;

 Tumoră cu celulă Sertoli și Leydig:
– Stadiu IA: histerectomie totală abdominală/anexectomie bilaterală, stadializare sau pentru
pacientele tinere chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității, stadializare -> a. dacă nu are
elemente slab diferențiate sau heterologe -> monitorizare standard; b. dacă are elemente slab
diferențiate sau heterologe – > chimioterapie adjuvantă BEP sau EP dacă are > 40 ani sau
carboplatin/paclitaxel 6 cicluri – > monitorizare standard;
– Stadiu >IA: a. cazuri selectate: chirurgie conservatoare pentru păstrarea fertilității ->
chimioterapie adjuvantă BEP 3 -4 cicluri, EP dacă are > 40 ani sau carboplatin/paclitaxel 6 cicluri
-> monitorizare standard; b. histerectomie totală abdominală/anexectom ie bilaterală, stadializare,
citoreducție -> chimioterapie adjuvantă BEP 3 -4 cicluri, EP dacă are > 40 ani sau
carboplatin/paclitaxel 6 cicluri -> monitorizare standard;

54
 Carcinom cu celule mici, tipul hipercalcemic:
– Stadiu I -II: histerectomie totală a bdominală/ anexectomie bilaterală/ stadializare ->
chimioterapie adjuvantă EP ->
a. chimioterapie în doză mare + transplant de celule stem autologe în cazuri selectate -> în
recidivă: ciclofosfamidă/doxorubicină/vincristină, topotecan;
b. chimioterapie în doză mare + transplant de celule stem autologe în cazuri selectate ->
radioterapie pelvină -> în recidivă: ciclofosfamidă/doxorubicină/vincristină, topotecan;
c. radioterapie pelvină -> în recidivă: ciclofosfamidă/doxorubicină/vincristină, topotecan;
– Stadiu III -IV: histerectomie totală abdominală/ anexectomie bilaterală/ stadializare ->
citoreducție și chimioterapie adjuvantă EP sau chimioterapie neoadjuvantă și citoreducție ->
a. răspuns/rezecție completă: chimioterapie în doză mare + transplant de cel ule stem autologe în
cazuri selectate -> în recidivă: ciclofosfamidă/doxorubicină/vincristină, topotecan;
b. răspuns/rezecție completă: chimioterapie în doză mare + transplant de celule stem autologe în
cazuri selectate -> radioterapie pelvină -> în recidi vă: ciclofosfamidă/doxorubicină/vincristină,
topotecan;
c. răspuns/rezecție incompletă: radioterapie pelvină -> în recidivă: ciclofosfamidă/doxorubicină/
vincristină, topotecan [134].
( EP = etoposid/cisplatin, BEP= blemomicină/etoposid/cisplatin)
Perioadă de
timp Examinare Ecografie
pelvină Markeri
tumorali Radiografie
toracică CT torace, abdomen,
pelvis
Primul an lunară la 2 luni odată la 2
săptămâni în
primele 6 luni,
apoi lunar la 2 luni la o lună, dacă nu s -a
efectuat preoperator,
la 3 luni și apoi la 12
luni
Al 2-lea an la 2 luni la 4 luni la 2 luni la 4 luni
Al 3-lea an la 3 luni la 6 luni la 3 luni la 6 luni
Al 4-lea an la 4 luni la 4 luni la 8 luni
De la al 5 –
lea an la al
10-lea an la 6 luni la 6 luni anual
Tabelul IV Supravegherea activ ă în managementul tumorilor ovariene cu celule germinale [135]

55
IV. 6. Chimioterapia neoadjuvantă în cancerul ovarian

Chimioterapia neoadjuvantă se folosește atunci când pacienții nu sunt candidați pentru
intervenția chirurgicală din cauza comorbidități lor, a statusului de perfo rmanță prost și când
citoreducți a optimă sau completă nu se poate obține. Înainte de a se ef ectua chimioterapia
neoadjuvantă trebuie pus diagnosticul citologic sau histologic de cancer ovarian prin biopsie
ghidată imagisti c, parac enteză [82]. De asemenea, pacienții sunt stadializați imagistic (cel mai
frecvent CT de pelvis, abdomen, torace) înainte de inițierea chimioterapiei neoadjuvante [136].
Laparoscopia diagnostică poate fi efectuată pentru a determina dacă boala este rezecabi lă sau nu
și pentru a oferi o stadializare chirurgicală. Chimioterapicele folosite pentru chimioterapia
neoadjuvantă s unt reprezentate de carboplatină + paclitaxel, în aceleași doze și în același mod de
administrare ca în terapia adjuvantă. Numărul ideal d e ciclu ri de chimioterapie neoadjuvantă nu
este cunoscut [136]. Unii experți folosesc 3 cicluri de chimioterapie, iar în caz de răspuns sau
boală stabilă se practică chirurgia citoreductivă după 2-4 săptămâni de la ultima doză de
chimioterapie, ca ulterior pacientele să mai primească încă 3 ci cluri de chimioterapie adjuvantă,
însă s-au realizat studii în care s -au folosit 4 -6 ciclu ri de chimioterapie neoadjuvantă [136].
Pacientele care nu au răspu ns la chimioterapia neoadjuvantă , iar boala progresează în ti mpul
acesteia, nu vor beneficia de chirurgie citoreductivă, ci vor primi tratament medical similar cu
cele care au boala recurentă rezistentă la sărurile de platină [136].

IV. 7. Urmărirea post terapeutică

După r ealizarea tratamentului de primă linie al cancerului ovarian, acesta are risc crescut
să recidiveze, astfel pacientele trebuie să fie urmărite prin anamneză, examen fizic, C A 125 și
ecografie transvaginală .
Recomandările NCCN (National Comprehensive Cancer Network) pentru monitorizarea
pacient elor tratate de cancer ovarian sunt:
– anamneză, examen clinic general, examinarea pelvisului la fiecare 2 -4 luni în primii 2
ani, apoi la fiecare 3 -6 luni pentru următorii 3 ani, iar apoi o dată pe an după 5 ani;
– CA 125 sau alți markeri tumorali la fi ecare vizită dacă acești markeri au fost crescuți la
prezentarea inițială;

56
– alte teste (de exemplu: hemoleucograma, biochimie sau imagistică) , doar așa cum este
indicat clinic (de exemplu creșterea CA 125, un nou simptom sau agravarea unuia preexistent)
[137].
Investigațiile imagistice precum ecografia, CT, RMN și PET au o sensitivitate limi tată în
depistarea recidivei, astfel ele nu se folosesc de rutină. Acestea se folosesc când există
suspiciunea de recidivă în urma creșterii CA 125 sau modificări la examinarea pelvisului [14].

IV. 8. Tratamentul bolii recidivate

Cancerul ovarian este o patologie cu o rată mare a recidivei. Aceasta depinde de mulți
factori, cum ar fi: stadiul inițial al bolii, tipul histologic al can cerului, eficacitatea citoredu cției
etc. Aproximativ 70% din pacienți recidivează în primii 3 ani [125].
În funcție de răspunsul la sărurile de platină există mai multe categorii:
– refractare la platină: p aciente care în timpul terapiei sau în prime le 4 săptămâni de la
ultima doză prezintă boală progresivă;
– rezistente la platină: paciente care în primele 6 luni de la ultima doză recidivează;
– parțial sensibile la platină: paciente care recidivează între 6 și 12 luni;
– sensibile la platină: paciente care recidivează după 12 lu ni [138].
Tratamentul pacienților cu boală rezistentă sau refractară trebuie focusat pe calitatea
vieții și controlul simptomatologiei [125]. Acești pacienți au un prognostic prost, în general
speranța lor de viață este < 12 luni. Tratamentul pentru aceșt ia este reprezentat de paclitaxel
săptămânal, PLD (pegylated liposomal doxorubicin) la fiecare 4 săp tămâni, topotecan și
gencitabină [125]. Pe lângă aceste medicamente, bevacizumab poate fi folosit ca monoterapie
sau în combinație cu acestea. Unele studii au arătat că tamoxifenul poate fi de folos acestei
categorii de pacienți, aproximativ 10% putând răspunde la tamoxifen [139].
Opțiunile terapeutice pentru pacientele cu cancer ovarian recidivat, sensibil la sărurile de
platină, sunt reprezentate de citor educț ie secundară și chimioterapie de linia a 2 -a [140]. Pentru
acești pacienți, chimioterapia combinată este deseori mai eficientă decât monoterapia, opțiunile
fiind reprezentate de carboplatină (AUC 5) + paclitaxel (175 mg/m²) IV la f iecare 3 săptămâni;
carboplatină (AUC 4) + gemcitabină (1000 mg/m² în zilele 1 și 8) IV la fiecare 3 săptămâni.
Aceste regimuri terapeutice pot fi însoțite de bevacizumab, care va fi folosit ca tratament de

57
menținere [140]. Un alt regim chimioterapic e ste reprezentat de carb oplatină (AUC 5) + PLD
(30mg/m²) IV la fiecare 4 săptămâni. Unele paciente nu tolerează terapia cu săruri de platină din
cauza toxicității sau hipersensibilității, acestea beneficiind de monoterapie. Medicamentele
folosite sunt: etopo sid, topotecan, PLD, g emcitabină , nabpaclitaxel, trabectedin, bevacizumab.
Bevacizumab este folosit în terapia de întreținere pentru cancerul de ovar recidivat
sensibil la sărurile de platină. Pe lângă acesta pot fi folosiți inhibitori PARP (poly -ADP ribose
polymerase): nirapa rib, olaparib, rucaparib [140].
Chirurgia citoreducti vă secundară are același scop cu prima citoreducți e: rezecția zonelor
afectate până la îndepărtarea bolii reziduale.

IV. 9. Prognosticul cancerului ovarian

Supraviețuirea globală la 5 ani la pacien tele diagnosticate cu cancer ovarian este de
47,6% conform ultimelor statistici realizate [141].
Există diferiți factori care influențează prognosticul, stadiul cancerului fiind cel mai
important, aproximativ 90% din pacienții cu stadiu IA supraviețuiesc la 5 ani, în timp ce
pacienții cu stadiu IV au o supraviețuire la 5 ani de aproximativ 20%.
Pacienții tineri au un prognostic mai bun, în general au tumori mai puțin agresive, cu grad
mai scăzut și au un status de performanță mai bun. Alt factor importa nt e volumul bolii reziduale
după chirurgia citoreductivă. Expresia receptoru lui de progesteron este asociatț cu creșterea
supraviețuirii, în timp de expresi a HER2 este asociată cu scăderea acesteia.

58
Capitolul V. Scopul ș i obiectivele studiului

Scopul lucrării este analiz area caracteristicilor clinice ș i umorale a pacientelor
diagnosticate cu cancer de ovar, a factorilor de risc ai acestei patologi i și mai ales a tratamentului
și conduitei tera peutice efectuate pentru această neoplazie.

Obiectivele studiului sunt :
– Evaluarea dife ritelor caracteristici clinice ș i paraclinice ale p acientelor cu neoplazie
ovariană ;
– Identificarea terapiei de ele cție pentru cancerul ovarian;
– Analizarea eficienț ei terapiei.

59
Capitolul VI. Mate riale ș i metode

Lucrarea este un studiu observațional, retrospectiv, a l unui l ot de 45 de paciente internate
și tratate pentru diagnosticul de cancer ovarian în perioada 2015 -2018, î n cadr ul secției de
Chirurgie Generală și Esofagiană a Spitalului Clinic „ Sfânta Maria‖ din București.
În vederea realizării acestui studiu, datele au fost preluate din foile de obse rvație a
pacientelor implicate î n studiu, din buletinele lor histopatogice și din condica de operaț ii.
Următoarele date au fost colectate:
 vârsta pacientelor;
 anul prezentă rii;
 tipul histologic de cancer ovarian;
 gradul de diferenț iere al cancerului ovarian;
 simptomele pacientelor;
 numărul zilelor de spitalizare;
 istoricul bolii;
 numărul de sarcini ș i avorturi;
 factori de risc: fumatul, greutat ea;
 prezenț a formațiunii tumorale la palpare;
 datele imagistice pentru diagnosticul cancerului ovarian;
 stadializarea cancerului ovarian;
 prezenț a ascitei;
 analizele preoperatorii;
 analizele postoperatorii;
 markerul tumoral CA 125;
 tipul tratamentului chir urgical;
 complicații postoperatorii.

Date le colectate au fost introduse î ntr-un tabel Excel. Ulterior , au fost prelucrate cu
ajutorul Microsoft Excel , realiz ându -se grafice ș i tabele.

60
Limitele studiului:
– lotul mic de paciente;
– lipsa accesului la anumite date precum suprav iețuirea pacientelor, analizele care nu se
găsesc î n foile de observație;
– lipsa informațiilor referitoare la tratamentul chimioterapic realizat de paciente.

Avantajele studiului:
– am putut găsi anumite caracteristici cl inice specifice cancerului ovarian;
– creează ipoteze de cercetare;
– creează premize expectative în tratamentul viitorilor pacienți.

Dezavantajele studiului:
– din cauza lotului mic de paciente , datele statistice nu au o acuratețe foarte mare;
– cazurile s electate au fost dintr -o singură locație;
– studiile descripti ve au un nivel scăzut al evidenț ei științifice;
– acest studiu nu poate fi generalizat.

61
Capitolul VII. Rezultate ș i discuții

Studiul s -a efe ctuat pe paciente care au avut între 24 și 90 ani. Media de vârstă a celor 45
de paciente a fost de 61 ani și 3 luni. Acest rezultat este în concordanță cu studiile din literatură,
în SUA vârsta medie de diagnostic este de 63 ani [143] .

Fig. 8. Distribuți a pacientelor pe grupe de vârstă

În cadr ul secției de Chirurgie Generală și Esofagiană a Spitalului Clinic „ Sfânta Maria‖
din București , pacientele care s -au prezentat î n perioada 2015 -2018 pentru tratamentul
chirurgical al cancerului ovarian au avut o distribuție variabilă, m inimul fiind în 2015 (7 cazuri),
iar maximul î n 2017 (14 cazuri). Aceste a nu sunt în concordanță cu incidenț a bolii, variabilitatea
este prea mare, fiind mai degrabă dependente de alegerea acestui spital de către pacienți.
1 2 4 10 20 6 2
0510152025
21-30 ani 31-40 ani 41-50 ani 51-60 ani 61-70 ani 71-80 ani 81-90 aniNumăr paciente
Grupa de vârstă Distribu ția pacientelor pe grupe de v ârstă

62

Fig. 9. Distribuția cazurilor pe ani

Durata medie de internare a pacientelor supuse intervenției chirurgicale a fost de 13 z ile
(inclusiv zilele petrecute în secția de Terapie Intensivă ).
Dintre cele 4 5 de paciente, 15 au declarat că au fumat, reprezentând 33,3% dintre acestea.
Dintre cele 45 de paciente, 5 paciente au avut carcinom mucinos, 3 fiind nefumătoare, iar 2
fumătoare. Datele din literatură arată faptul că fumatul creș te riscul cancerului mucinos , studiul
fiind în concordanță cu literatura, 40% dintre p acientele cu neoplaz ie mucinoasă fumând , față de
33,3% dintre pacientele lotului integral [16].

Fig. 10 . Statusul de fumător 2015
7 paciente
2016
11 paciente
2017
14 paciente 2018
13 paciente Distribuția cazurilor pe ani
05101520253035
Fumător NefumătorNumăr pacienți Statusul de fum ător
Total pacienți Pacienți cu neoplazie mucinoasă

63
În literatură există studii referitoare la asocierea dintre cancerul ovarian și sarcină , aceasta
având un rol protectiv, femeile care au avut cel puțin o sarcină având un risc cu 30 -60% mai mic
de a dezvolta cancer ovarian [16]. Dintre cele 45 de paciente , pentru 23 am putut afla istoria
obstetricală . În ciuda faptului că majoritatea pacient elor au avut cel puțin o sarcină , acestea au
dezvoltat can cer ovarian. Aceste date contr azic studiile preexistente, însă din cauza lotului mic
de paciente și faptului că acesta este un studiu observațional nu putem trage concluzii certe.

Fig. 11. Statusul obstetrical

Obezitatea este considerată factor de ris c pentru cancerul ovarian [18]. Dintre cele 45 de
paciente, 57,78% sunt normoponderale, față de 20% care sun t obeze. Aceste date diferă față de
studiile din literatură, însă au o valoare limitată .

Fig. 12. Statusul ponderal 2 7 10
1 3
024681012
0 1 2 3 4Număr paciente
Număr sarcini Statusul obstetrical
57,78%
17,78% 20,00% 4,44% Statusul ponderal
Normoponderală
Supraponderală
Obeză
Casectică

64
Diagnosticul de certitudine al cancerului ovarian este un diagnostic histologic. Dintre cele
45 de paciente, 41 au avut cancer ovarian epitelial (34 carcinom seros, 5 carcinom mucinos, 1
carcinom endometrioid, 1 carcinom c u celule clare), iar 4 de natură non -epitelială (1 tumoră de
granuloasă , 1 carcinosarcom, 1 teratom imatu r, 1 metastază de la un cancer din sfera digestivă ).
Aceste date coincid cu cele din literatură , cancerul ovarian epitelial reprezentând 90% din totalul
acestora, iar dintre subtipur ile de cancer ovarian epitelia l carcinomul seros este cel mai frecvent.

Fig. 13 . Tipul histologic al neoplaziilor ovariene

Dintre cele 45 de paciente din studiu, 29 au av ut determinat gradul de diferenț iere
tumoral ă: G1 (bine diferenț iat) – 2 paciente, G 2(moderat diferențiat) – 9 paciente ș i G3 (slab
diferenț iat) – 18 paciente.

Fig. 14 . Distribuția pacientelor î n funcție de gradul de diferențiere tumorală 75,56% 11,11% 2,22% 2,22% 2,22% 2,22% 2,22% 2,22% Tipul histologic al neoplaziilor ovariene
Carcinom seros
Carcinom mucinos
Carcinon endometrioid
Carcinom cu celule clare
Teratom ovarian imatur
Tumoră de granuloasă
Carcinosarcom
Metastază ovariană
4,44%
22,22%
37,78% 35,56% Distribuția pacientelor în funcție de gradul de diferen țiere
tumorală G1
G2
G3
Nedeterminat

65
La momentul prezentării , pacientele au manifestat o simptomatologie diversă. Ea a fost
reprezentată de:
– durere , fie ea pelvi nă, abdominală sau pelviabdominală ;
– formațiune tumorală;
– sângerări : metroragii, menometroragii sau chiar sângerare a rectală a fost întâlnită la o pacientă;
– simpt omatologie din sfera digestivă: meteorism, lipsa tranzitului intestinal, constipație ;
– simp tomatologie din sfera urinară: infecții urinare, polakiurie, disurie, nicturie ;
– dispnee;
– scădere ponderală.

La 9 dintre cele 45 paciente simptomatologia a debutat de mai mult de 3 luni. Acest lucru
este descris și î n noile studii despre cancerul ovarian , astfel afirmația „cancerul ovarian este un
ucigaș tăcut ‖ pentru unele cazuri este falsă [84-87].

Fig. 15 . Simptomatologia cancerului ovarian
31
21
10 10
3 3 2 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%Simptomatologia cancerului ovarian
Total Pacienți
Nr. Pacienți

66
Pentru diagnosticarea ș i stadializarea cancerul ui ovarian, înainte de intervenția
chirurgicală , pac ientele au fost investigate prin diferite mijloace imagistice. Cel mai frecvent au
beneficiat de ecografie – 25 p aciente (22 ecografie abdominală, 3 ecografie transvaginală),
urmată de RMN abdomino -pelvin – 15 paciente și CT abdomino -pelvin -14 paciente. Toracele a
fost investigat î n 40 dintre cazuri p rin radiografie cardio -pulmonară și î n 5 cazuri prin CT.
Pe lângă aceste investigaț ii, pacientele au be neficiat de endoscopie digestivă superioară
(12 paciente) ș i de colonoscopie (3 paciente).

Investigați i imagistic e folosite pentru
diagnosticul ș i stadializarea
cancerului ovarian Ecografie abdominală
/transvaginală RMN
abdomino –
pelvin CT
abdomino –
pelvin
Număr paciente investigate 25 15 14
Procent 55,55% 33,33% 31,11%
Tabelul V. Metode de investigare al e cancerului ovarian

Preoperator , pacientele au efectuat diferite analize de sâ nge, precum hemoleucogramă
completă , teste de coagular e, transaminaze, GGT, creatinină serică, uree serică, glicemie,
electroliț i, colesterol, trigiliceride, markeri inflamat ori precum P roteina C R eactivă și VSH,
fosfataza alcalină, LDH, precum ș i CA 125, marker specific pentru cancerul ovarian epitelial.
Analizând rezultatele acestor analize, am observat ca multe paciente au Proteina C
Reactivă crescută (29 din cele 45 pacie nte). Un alt parametru sanguin modificat frecvent este
numărul de leucocite. 12 paciente din 45 au avut leucocitoz ă cu neutrofilie preoperator.

67

Fig. 16. Distribuția pacientelor î n funcție de valoarea PCR

La investigațiile preoperatorii , 13 pacienți din 45 au fost diagnosticați cu anemie. Anemia
poate avea mai multe cauze:
– ca urmare a metroragiilor, menometroragiilor sau rec toragiilor determinate de tumoră ;
– în cadrul sindromului paraneoplazic – anemie hemolitică ;
– aportului insuficient de fier din cauza simpto matologiei digestive determinată de
tumoră ;
– anemie preexistentă , aceasta nefiind determinată de cancerul ovarian, însă poate fi
agravată de acesta.
În urma intervenției chirurgicale , încă 17 pacienți au dezvoltat anemie, astfel nu mărul
total al pacienților diagnosticați cu anemie a fost 30, reprezentând 66,66% din totalul pacienților. 29 16
05101520253035
Paciente cu PCR crescut preoperator Paciente cu PCR în limite normale preoperatorDistribuția pacientelor în funcție de
valoarea PCR

68

Fig. 17. Statusul anemic

Dintre cei 30 pacienți diagnosticați cu anemie, 19 au necesitat transfuz ii de sânge.
Aceștia au primit î ntre 1 unitate de ma să eritrocitară ș i 5 unități, media fiind de 2,74 unități de
sânge pentru pacient transfuzat.

Fig. 18. Distribuția pacienților cu anemie
28,89%
37,78% 33,33% Statusul anemic
Pacienți care au prezentat
anemie preoperator
Pacienți care au dezvoltat
anemie postoperator
Pacienți fără anemie
63,33% 36,67% Distribuția pacienților cu anemie
transfuzați / netransfuzați
Pacienți cu anemie care
au necesitat transfuzii
Pacienți cu anemie care
nu au necesitat transfuzii

69

Pentru cele 45 de paciente diagnosticate cu cancer ovarian s -au efectuat următoarele
intervenții chirurgic ale principale :
– Histerectomie totală cu anexectomie bilaterală ;
– Anexectomie bilaterală ;
– Histerectomie subtotală cu anexectomie bilaterală ;
– Tumorectomie ;
– Histerectomie totală cu anexectomie unilaterală ;
– Anexectomie unilaterală .
Histerect omie totală cu anexectomie bilaterală este intervenția chirurgicală principală de
elecț ie pentru tratamentul chirurgical al neoplasmului ovarian. Aceasta a fost și cea mai des
practicată , 56,52% dintre paciente beneficiind de ea. A doua intervenție chirurg icală ca frecvență
este reprezentată de anexectomia bilaterală , 23,91% dintre paciente benefi ciind de ea. Aceasta se
practică în situația în care nu se poate realiza histerectomia sa u când riscul realizării ei depășeșt e
beneficiul. Dintre cele 11 paciente care au beneficiat de aceasta, 2 paciente au fost supuse
interv ențiilor de histerectomie totală , respectiv histerectomie subtotală, în alt context față de cel
neoplazic (complicații obstetricale). 3 paciente au beneficiat de histerectomie subt otală cu
anex ectomie bilaterală , aceasta realizându -se în aceeași situație ca î n cazul anxectomiei
bilaterale: imposibilitatea realiză rii histerectomi ei totale sau beneficiul realiză rii acesteia nu
depașeș te riscul. 4 paciente care s -au prezentat cu recidivă a cancerul ui ovarian au beneficiat de
tumorectomie (una dintre aceste paciente a beneficiat de tumorectomie de 2 ori, datorită
multiplelor recidive) . O pacientă a fost supusă intervenț iei de histerectomie totală cu
anexectomie unilaterală deoarece un ovar fusese înd epărtat chir urgical î n antecedente.
Astfel, pentru cele 45 de paciente cuprinse î n studiu, s -au efectu at 46 intervenții
chirurgicale î n cadr ul secției de Chirurgie Generală și Esofagiană a Spitalului Clinic „ Sfânta
Maria‖ din București , în perioada 2015 -2018.

70

Fig. 19. Tipul intervenției chirurgicale principale

Pe lângă histerectomie ș i anexectom ie, în cadrul intervenț ilor chirurgicale s -au realizat ș i
alte proceduri: omentectomie, limfadenectomie pelvină , rezecție peritoneu pelvin,
peritonectomie, enterectomie segm entară , apendicectomie, tumorectomie, spl enectomie,
cistectomie parcelară , cistorafie, biop sie ganglionară , excizie hepa tică segmentară, visceroliză .

Fig. 20. Proceduri în cadrul intervenț iilor chirurgicale 56,52% 23,91% 6,52% 10,87% 2,17% Tipul intervenției chirurgicale principale
Histerectomie totală cu
anexectomie bilaterală
Anexectomie bilaterală
Histerectomie subtotală
cu anexectomie bilaterală
Tumorectomie
Histerectomie totală cu
anexectomie unilaterală
28
13 8 8 7 2 1 1 1 1 05101520253035404550Proceduri în cadrul intervențiilor
chirurgicale
Total pacienți
Număr pacienți

71
În timpul intervențiilor chir urgicale , 21 de paciente au prezentat ascită. Aceasta a fost
evacuată prin aspirație.

Fig. 21 . Distribuția pacientelor î n funcție de prezența ascitei

21 dintre cele 45 de paciente au prezentat carcinomatoză peritoneală în timpul
intervenției chirurgi cale.

Fig. 22. Distribuția pacientelor în funcție de prezența carcinomatozei peritoneale
46,67% 53,33% Distribuția pacientelor în funcție de
prezența ascitei
Paciente care au
prezentat ascită
Paciente fără ascită
46,67%
53,33% Distribuția pacientelor în funcție de
prezența carcinomatozei peritoneale
Paciente care au
prezentat
carcinomatoză
peritoneală
Paciente fără
carcinomatoză
peritoneală

72
Pentru 34 de paciente, intervenț ia chirurgicală citoreductivă a fost prima linie de
tratament. 7 paciente au benefici at de chimioterapie neoadjuvantă înaintea chi rurgiei. 4 persoane
s-au prezentat pentru citoreducții secundare.

Fig. 23. Managementul cancerului ovarian.

Complicațiile postoperatorii precoce sunt reprezentate de hematom plagă (7 cazuri),
serom plagă (4 cazuri), supurație plagă (5 cazuri), flebită cateter (2 cazuri), tromboză venoasă
profundă (1 caz), dificultăți alimentare (3 cazuri) și ileus dinamic (1 caz), iar ca ș i complicație
tardivă s -a înregistrat o fistulă intestinală externă.

Fig. 24. Complicații postoperatorii 75,56% 15,56% 8,89% Managementul cancerului ovarian
Chirurgia citoreductivă
ca terapie de lina I
Chimioterapia
neoadjuvantă ca
terapie de linia I
Chirurgie citoreductivă
secundară
7 5 4 3 2 1 1 1 0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%Complicații postoperatorii
Număr pacienți
Număr complicații

73
Stadializarea cancerului ovarian s -a făcut conform AJCC UICC [105].
Cel mai întâlnit stadiu a fost III C ( 10 paciente), urmat de III A (8 paciente), stadiu l IV (6
paciente), stadiile I A, II A, II C (4 pa ciente), stadiul I B (3 paciente) ș i de stadiile II B, III B ș i I
C (2 pacie nte).
26 de paciente (57,77%) au avut un stadiu avansat d e boala, respectiv stadiul III ș i IV.

Fig. 25. Stadiul AJCC al cancerului ovarian

8,89%
6,67%
4,44%
8,89%
4,44%
8,89%
17,78% 4,44% 22,22% 13,33% Stadiul AJCC al cancerului ovarian
I A
I B
I C
II A
II B
II C
III A
III B
III C
IV

74
Concluzii

1. Cel mai întâlnit subtip de cancer ovarian î n cadr ul secției de Chirurgie Generală și
Esofagiană a Spitalului Clinic „ Sfânta Maria‖ din București în perioada 2015 -2018 a fost
carcinomul seros .
2. Majoritatea femeilor cu neoplazie ovariană care s -au prezentat în cadrul secției în
vederea diagnosticului și tratamentului cancerului ovarian a u fost în perioada menopauzei.
3. Complicațiile postoperatorii după cancerul ovarian s -au regăsit la un număr restrâns de
paciente și aceste complicații au fost în general minore.
4. Statusul ponderal nu pare a fi un factor de risc pentru cancerul ovaria n, majoritatea
pacientelor fiind normoponderale ( doar 20% au fost obeze).
5. Statusul obstetrical nu pare a fi un factor protector pentru cancerul ovarian, majoritatea
pacientelor au avut cel puțin o sarcina.
6. La 20% dintre paciente simptomatologia a debutat cu cel puțin 3 luni înainte de
prezentare, astfel afirmația „cancerul ovarian este un ucigaș tăcut‖ pentru unele cazuri este falsă.
7. Un număr mare de paciente au prezentat anemie, iar 63,33% dintre acestea au necesitat
transfuzie.
8. Valorile P roteinei C Reactive au fost crescute preoperator la 29 dintre cele 45 paciente,
în unele situații fiind singura analiză sanguină modificată.
9. 57,77% dintre paciente au avut un stadiu avansat al bolii (stadiul III și IV).
10. Chirurgia citoreductivă a fost prima linie de tratament la 75% dintre pacientele
prezentate î n cadr ul secției de Chirurgie Generală și Esofagiană a Spitalului Clinic „ Sfânta
Maria‖ din București în perioada 2015 -2018.

75
Bibliografie

1. Cătă lina Poiană , Simona Fica. ENDOCRI NOLOGIE pentru studenți ș i rezidenți. Editura
Universitară „ Carol Davila‖, București, 2015. ISBN 978 -973-708-814-7.
2. Langman’s medical embryology. — 12th ed. / T.W. Sadler. ISBN 978 -1-4511 -1342 -6.
3. Lupu G., Ispas A. T. ANATOMIA OMULUI. Aparatul genita l. Editura Universitara „ Carol
Davila‖, București, 2007. ISBN 978 -973-708-203-9.
4. Papilian Victor, Ion Albu. Anatomia omului – vol. II Splahnologia, București, BIC ALL, 2001.
ISBN 973 -571-324-1.
5. Niculescu Cezar Th. Anatomia aparatului genital. INFOME DICA, București 1999. ISBN 973 –
9394 -13-2.
6. Netter Frank H. Atlas de Anatomie Umana, Editia a 4 -a. Editura CALLISTO. ISBN 973 –
85991 -3-X.
7. Junqueira’s basic HistologyText and Atlas, Anthony L. Mescher, 13th edition, McGraw -Hill,
ISBN: 978 -0-07-180720 -3.
8. Guyton & Hall. Tratat de fiziologie a omului, Ediția a 11 -a. Editura Medicala Callisto. ISBN:
978-973-87261 -4-7.
9. Tyler S. Beveridge, Marjorie Johnson, Nicholas E. Power, Brian L. Allman. Histological
verification of the prehypogastric and ovarian gan glia confirms a bilaterally symmetrical
organization of the ganglia comprising the aortic plexus in female human cadavers. J Anat. 2016
May; 228(5): 805 –811. Published online 2016 Jan 11. doi: 10.1111/joa.12436.
10. I Haulica. Fiziologie umana, Ediția a I II-a,revizuita și adăugită . Editura Medicala, București
2007. ISBN 978 -973-39-0597 -4
11. Rosano GM, Vitale C, Fini M. Hormone replacement therapy and cardioprotection: what is
good and what is bad for the cardiovascular system? Ann N Y Acad Sci. 2006 Dec;1 092:341 -8.
PMID: 17308159 DOI: 10.1196/annals.1365.031.
12. Jonathan S. Berek. Novak’s gynecology, Thirteenth Edition. Lippincott Williams & Wilkins
2002. ISBN 0 -7817 -3262 -X.
13. U.S. Cancer Statistics Working Group. U.S. Cancer Statistics Data Visualizati ons Tool,
based on November 2017 submission data (1999 -2015): U.S. Department of Health and Human

76
Services, Centers for Disease Control and Prevention and National Cancer Institute;
www.cdc.gov/cancer/datavi z , June 2018.
14. Popescu I., Ciuce C., Peltecu Gh. – Tratat de chirurgie, Ed iția a II -a, Vol. V Obstetrica ș i
Ginecologie. Editura Academiei Romane, Bucuresti, 2014. ISBN 978 -973-27-2410 -1.
15. Angelescu N. Tratat de patologie chirurgicala. Editura Medi cala Bucuresti, 2003.
16. Brett M. Reid, Jennifer B. Permuth, and Thomas A. Sellers. Epidemiology of ovarian cancer:
a review. Cancer Biol Med. 2017 Feb; 14(1): 9 –32. doi: 10.20892/j.issn.2095 -3941.2016.0084
17. Li DP1, Du C, Zhang ZM, Li GX, Yu ZF, Wang X , Li PF, Cheng C, Liu YP, Zhao YS.
Breastfeeding and ovarian cancer risk: a systematic review and meta -analysis of 40
epidemiological studies. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(12):4829 -37.
18. Olsen CM, Green AC, Whiteman DC, Sadeghi S, Kolahdooz F, Webb P M. Obesity and the
risk of epithelial ovarian cancer: a systematic review and meta -analysis. Eur J Cancer. 2007
Mar;43(4):690 -709. Epub 2007 Jan 12. DOI: 10.1016/j.ejca.2006.11.010.
19. Olsen CM, Bain CJ, Jordan SJ, Nagle CM, Green AC, Whiteman DC, Webb P M; Australian
Ovarian Cancer Study Group. Recreational physical activity and epithelial ovarian cancer: a
case-control study, systematic review, and meta -analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.
2007 Nov;16(11):2321 -30. DOI: 10.1158/1055 -9965.EPI -07-0566.
20. Reid A, de Klerk N, Musk AW. Does exposure to asbestos cause ovarian cancer? A
systematic literature review and meta -analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011
Jul;20(7):1287 -95. doi: 10.1158/1055 -9965.EPI -10-1302. Epub 2011 May 24.
21. https://monographs.iarc.fr/wp -content/uploads/2018/07/Table4.pdf
22. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington S, Young RH. World Health Organization
Classification of Tumours of the Fema le Reproductive Organs. IARC, Lyon, 2014.
23. Köbel M, Kalloger SE, Huntsman DG et al. Differences in tumor type in low -stage versus
high-stage ovarian carcinomas. Int J Gynecol Pathol. 2010 May;29(3):203 -11. doi:
10.1097/PGP.0b013e3181c042b6.
24. Kurman R J. Origin and molecular pathogenesis of ovarian high -grade serous carcinoma. Ann
Oncol. 2013 Dec;24 Suppl 10:x16 -21. doi: 10.1093/annonc/mdt463.
25. Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract, 6th ed, Kurman RJ, Ellenson LH, Ronnett
RM (Eds), Spring er, New York 2011.

77
26. Li J, Fadare O, Xiang L, Kong B, Zheng W. Ovarian serous carcinoma: recent concepts on
its origin and carcinogenesis. J Hematol Oncol. 2012 Mar 9;5:8. doi: 10.1186/1756 -8722 -5-8.
27. Risch HA, McLaughlin JR, Cole DE et al. Population BRCA1 and BRCA2 mutation
frequencies and cancer penetrances: a kin -cohort study in Ontario, Canada. J Natl Cancer Inst.
2006 Dec 6;98(23):1694 -706. DOI: 10.1093/jnci/djj465.
28. Ahmed AA, Etemadmoghadam D, Temple J et al. Driver mutations in TP53 are ubi quitous
in high grade serous carcinoma of the ovary. J Pathol. 2010;221(1):49. PMID 20229506.
29. Herrington CS, McCluggage WG. The emerging role of the distal Fallopian tube and p53 in
pelvic serous carcinogenesis. J Pathol. 2010 Jan;220(1):5 -6. PMID 1988 2674.
30. Kurman RJ, Shih IeM. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed
unifying theory. Am J Surg Pathol. 2010;34(3):433. PMID 20154587.
31. Vang R, Shih IeM, Kurman RJ. Ovarian low -grade and high -grade serous carcinoma:
pathog enesis, clinicopathologic and molecular biologic features, and diagnostic problems. Adv
Anat Pathol. 2009;16(5):267. PMID 19700937.
32. Merajver SD, Pham TM, Caduff RF, et al. Somatic mutations in the BRCA1 gene in sporadic
ovarian tumours. Nat Genet. 1995 Apr;9(4):439 -43. PMID 7795652.
33. Willner J, Wurz K, Allison KH, et al. Alternate molecular genetic pathways in ovarian
carcinomas of common histological types. Hum Pathol. 2007 Apr;38(4):607 -13. Epub 2007 Jan
29. PMID 17258789.
34. Nakayama K, Nakayama N, Kurman RJ, et al. Sequence mutations and amplification of
PIK3CA and AKT2 genes in purified ovarian serous neoplasms. Cancer Biol Ther. 2006
Jul;5(7):779 -85. Epub 2006 Jul 26. PMID 16721043.
35. https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ONC%2F91222 .
36. Gershenson DM, Sun CC, Lu KH, et al. Clinical behavior of stage II -IV low -grade serous
carcinoma of the ovary. Obstet Gynecol. 2006;108(2):361. PMID 16880307.
37. Gershe nson DM, Sun CC, Bodurka D, et al. Recurrent low -grade serous ovarian carcinoma
is relatively chemoresistant. Gynecol Oncol. 2009;114(1):48. PMID 19361839.
38. Schmeler KM, Sun CC, Malpica A, et al. Low -grade serous primary peritoneal carcinoma.
Gynecol On col. 2011 Jun;121(3):482 -6. Epub 2011 Mar 11. PMID 21397305.
39. Malpica A, Deavers MT, Lu K, et al. Grading ovarian serous carcinoma using a two -tier
system. Am J Surg Pathol. 2004;28(4):496. PMID 15087669.

78
40. Malpica A, Deavers MT, Tornos C, et al. Inte robserver and intraobserver variability of a two –
tier system for grading ovarian serous carcinoma. Am J Surg Pathol. 2007 Aug;31(8):1168 -74.
41. Singer G, Stöhr R, Cope L, et al. Patterns of p53 mutations separate ovarian serous
borderline tumors and low – and high -grade carcinomas and provide support for a new model of
ovarian carcinogenesis: a mutational analysis with immunohistochemical correlation. Am J Surg
Pathol. 2005;29(2):218. PMID 15644779.
42. Singer G, Oldt R 3rd, Cohen Y, et al. Mutations in BRA F and KRAS characterize the
development of low -grade ovarian serous carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003 Mar;95(6):484 -6.
43. Hart WR, Norris HJ. Borderline and malignant mucinous tumors of the ovary. Histologic
criteria and clinical behavior. Cancer. 1973 May;31(5):1031 -45. PMID 4735836.
44. Riopel MA, Ronnett BM, Kurman RJ. Evaluation of diagnostic criteria and behavior of
ovarian intestinal -type mucinous tumors: atypical proliferative (borderline) tumors and
intraepithelial, microinvasive, invasive, and m etastatic carcinomas. Am J Surg Pathol. 1999
Jun;23(6):617 -35.
45. Hoerl HD, Hart WR. Primary ovarian mucinous cystadenocarcinomas: a clinicopathologic
study of 49 cases with long -term follow -up. Am J Surg Pathol. 1998 Dec;22(12):1449 -62.
46. Lee KR, Scull y RE. Mucinous tumors of the ovary: a clinicopathologic study of 196
borderline tumors (of intestinal type) and carcinomas, including an evaluation of 11 cases with
'pseudomyxoma peritonei'. Am J Surg Pathol. 2000;24(11):1447. PMID 11075847.
47. Bladt O, D e Man R, Aerts R. Mucinous cystadenoma of the ovary. JBR -BTR. 2004
May;87(3):118 -9. PMID 15293671.
48. de Nictolis M, Montironi R, Tommasoni S, et al. Benign, borderline, and well -differentiated
malignant intestinal mucinous tumors of the ovary: a clinicop athologic, histochemical,
immunohistochemical, and nuclear quantitative study of 57 cases. Int J Gynecol Pathol. 1994
Jan;13(1):10 -21. PMID 8112952.
49. Hart WR. Mucinous tumors of the ovary: a review. Int J Gynecol Pathol. 2005 Jan;24(1):
4-25. PMID 15 626914.
50. Prayson RA, Hart WR, Petras RE. Pseudomyxoma peritonei. A clinicopathologic study of 19
cases with emphasis on site of origin and nature of associated ovarian tumors. Am J Surg Pathol.
1994 Jun;18(6):591 -603. PMID 8179074.

79
51. Young RH, Gilks C B, Scully RE. Mucinous tumors of the appendix associated with
mucinous tumors of the ovary and pseudomyxoma peritonei. A clinicopathological analysis of
22 cases supporting an origin in the appendix. Am J Surg Pathol. 1991 May;15(5):415 -29.
52. Vang R, Gow n AM, Barry TS et al. Cytokeratins 7 and 20 in primary and secondary
mucinous tumors of the ovary: analysis of coordinate immunohistochemical expression profiles
and staining distribution in 179 cases. Am J Surg Pathol. 2006 Sep;30(9):1130 -9.
53. Baker PM, Oliva E. Immunohistochemistry as a tool in the differential diagnosis of ovarian
tumors: an update. Int J Gynecol Pathol. 2005;24(1):39.
54. McCluggage WG. Immunohistochemical and functional biomarkers of value in female
genital tract lesions. Int J Gynec ol Pathol. 2006;25(2):101. PMID 16633059.
55. Gemignani ML, Schlaerth AC, Bogomolniy F, et al. Role of KRAS and BRAF gene
mutations in mucinous ovarian carcinoma. Gynecol Oncol. 2003 Aug;90(2):378 -81.
56. Mayr D, Hirschmann A, Löhrs U, Diebold J. KRAS and BRAF mutations in ovarian tumors:
a comprehensive study of invasive carcinomas, borderline tumors and extraovarian implants.
Gynecol Oncol. 2006 Dec;103(3):883 -7. Epub 2006 Jun 30.
57. Cuatrecasas M, Villanueva A, Matias -Guiu X, Prat J. K -ras mutations in mucinous ovarian
tumors: a clinicopathologic and molecular study of 95 cases. Cancer. 1997 Apr;79(8):1581 -6.
58. Kurman RJ, Shih IeM. Pathogenesis of ovarian cancer: lessons from morphology and
molecular biology and their clinical implications. Int J Gynec ol Pathol. 2008;27(2):151.
59. Kuo KT, Guan B, Feng Y, et all. Analysis of DNA copy number alterations in ovarian serous
tumors identifies new molecular genetic changes in low -grade and high -grade carcinomas.
Cancer Res. 2009 May;69(9):4036 -42. Epub 2009 Apr 21. PMID 19383911.
60. Seidman JD, Kurman RJ. Pathology of ovarian carcinoma. Hematol Oncol Clin North Am.
2003 Aug;17(4):909 -25, vii. PMID: 12959182.
61. Seidman JD, Horkayne -Szakaly I, Haiba M, Boice CR, Kurman RJ, Ronnett BM. The
histologic type and stage distribution of ovarian carcinomas of surface epithelial origin. Int J
Gynecol Pathol. 2004 Jan;23(1):41 -4. PMID 14668549.
62. C. Blake Gilks, Jaime Prat. Ovarian carcinoma pathology and genetics: recent advances.
Human Pathology Volume 40, Issue 9, September 2009, Pages 1213 -1223.
63. Diagnostic pathology of ovarian tumors, Soslow RA, Tornos C (Eds), Springer Science, New
York 2011.

80
64. Jaime Prat, Emanuela D'Angelo, Iñigo Espinosa. Ovarian carcinomas: at least five different
diseases with distinct histological features and molecular genetics. Human Pathology (2018) 80,
11–27.
65. Heintz AP, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the ovary. J Epidemiol Biostat.
2001;6(1):107.
66. Banks E. The epidemiology of ovarian cancer. Methods Mol Med. 2 001;39:3 -11.
67. Goff BA, Sainz de la Cuesta R, Muntz HG, et al. Clear cell carcinoma of the ovary: a distinct
histologic type with poor prognosis and resistance to platinum -based chemotherapy in stage III
disease. Gynecol Oncol. 1996;60(3):412.
68. Tan DS , Kaye S. Ovarian clear cell adenocarcinoma: a continuing enigma. J Clin Pathol.
2007 Apr;60(4):355 -60. Epub 2006 Oct 3.
69. Jenison EL, Montag AG, Griffiths CT, et al. Clear cell adenocarcinoma of the ovary: a
clinical analysis and comparison with serous carcinoma. Gynecol Oncol. 1989 Jan;32(1):65 -71.
70. del Carmen MG, Birrer M, Schorge JO. Clear cell carcinoma of the ovary: a review of the
literature. Gynecol Oncol. 2012 Sep;126(3):481 -90. Epub 2012 Apr 21.
71. Kurian AW, Balise RR, McGuire V, Whittemore AS. Histologic types of epithelial ovarian
cancer: have they different risk factors? Gynecol Oncol. 2005;96(2):520.
72. Lee S, Garner EI, Welch WR, Berkowitz RS, Mok SC. Over -expression of hypoxia -inducible
factor 1 alpha in ovarian clear cell carcinoma. Gynecol Oncol. 2007 Aug;106(2):311 -7.
73. Stadlmann S, Gueth U, Baumhoer D, et al. Glypican -3 expression in primary and recurrent
ovarian carcinomas. Int J Gynecol Pathol. 2007 Jul;26(3):341 -4.
74. Kato N, Sasou S, Motoyama T. Expression of hepatocyte nu clear factor -1beta (HNF -1beta)
in clear cell tumors and endometriosis of the ovary. Mod Pathol. 2006 Jan;19(1):83 -9.
75. Kalloger SE, Köbel M, Leung S, et al. Calculator for ovarian carcinoma subtype prediction.
Mod Pathol. 2011 Apr;24(4):512 -21. Epub 2010 Dec 03.
76. Köbel M, Kalloger SE, Carrick J, et al. A limited panel of immunomarkers can reliably
distinguish between clear cell and high -grade serous carcinoma of the ovary. Am J Surg Pathol.
2009;33(1):14.
77. Wiegand KC, Shah SP, Al -Agha OM, et al. ARI D1A mutations in endometriosis -associated
ovarian carcinomas. N Engl J Med. 2010;363(16):1532. Epub 2010 Sep 8.

81
78. Silasi DA, Illuzzi JL, Kelly MG, et al. Carcinosarcoma of the ovary. Int J Gynecol Cancer.
2008;18(1):22. Epub 2007 Apr 19.
79. Mano MS, Ros a DD, Azambuja E, et al. Current management of ovarian carcinosarcoma. Int
J Gynecol Cancer. 2007 Mar;17(2):316 -24.
80. Karseladze AI. [WHO histological classification of ovarian tumors. Geneva, 1999
(R.E.Scully, L.H.Sobin]. Arkh Patol. 2005;Suppl:1 -64.
81. Shih IeM, Kurman RJ. Ovarian tumorigenesis: a proposed model based on morphological
and molecular genetic analysis. Am J Pathol. 2004;164(5):1511.
82. Lee -may Chen, Jonathan S Berek. Epithelial carcinoma of the ovary, fallopian tube, and
peritoneum: Cli nical features and diagnosis. https://www.uptodate.com/contents/epithelial –
carcinoma -of-the-ovary -fallopian -tube-and-peritoneum -clinical -features -and-diagnosis .
83. White RH, Chew HK, Zhou H, et al. Incidence of venous thromboembolism in the year
before the diagnosis of cancer in 528,693 adults. Arch Intern Med. 2005;165(15):1782.
84. Goff BA, Mandel L, Muntz HG, Melancon CH. Ovarian carcinoma diagnosis. Cancer.
2000;89(10):2068.
85. Olson SH, Mignone L, Nakraseive C, et al. Symptoms of ovarian cancer. Obstet Gynecol.
2001;98(2):212.
86. Yawn BP, Barrette BA, Wollan PC. Ovarian cancer: the neglected diagnosis. May o Clin
Proc. 2004;79(10):1277.
87. Goff BA, Mandel LS, Melancon CH, Muntz HG. Frequency of symptoms of ovarian cancer
in women presenting to primary care clinics. JAMA. 2004;291(22):2705.
88. Hippisley -Cox J, Coupland C. Identifying women with suspected ov arian cancer in primary
care: derivation and validation of algorithm. BMJ. 2011;344:d8009. Epub 2011 Jan 4.
89. Schnatz PF, Guile M, O'Sullivan DM, Sorosky JI. Clinical significance of atypical glandular
cells on cervical cytology. Obstet Gynecol. 2006;107 (3):701.
90. Shanbhogue AK, Shanbhogue DK, Prasad SR, et al. Clinical syndromes associated with
ovarian neoplasms: a comprehensive review. Radiographics. 2010 Jul;30(4):903 -19.
91. Musto A, Rampin L, Nanni C, Marzola MC, Fanti S, Rubello D. Present and fut ure of PET
and PET/CT in gynaecologic malignancies. Eur J Radiol. 2011;78(1):12. Epub 2010 Feb 8.

82
92. Diaz JP, Abu -Rustum NR, Sonoda Y, et al. Video -assisted thoracic surgery (VATS)
evaluation of pleural effusions in patients with newly diagnosed advanced ovarian carcinoma can
influence the primary management choice for these patients. Gynecol Oncol. 2010;116(3):483.
93. Hewitt MJ, Anderson K, Hall GD, et al. Women with peritoneal carcinomatosis of unknown
origin: Efficacy of image -guided biopsy to determin e site -specific diagnosis. BJOG.
2007;114(1):46.
94. Mehdi G, Maheshwari V, Afzal S, et al. Image -guided fine -needle aspiration cytology of
ovarian tumors: An assessment of diagnostic efficacy. J Cytol. 2010 Jul;27(3):91 -5.
95. de Waal YR, Thomas CM, Oei A L, et al. Secondary ovarian malignancies: frequency, origin,
and characteristics. Int J Gynecol Cancer. 2009 Oct;19(7):1160 -5.
96. Zaino R, Whitney C, Brady MF, DeGeest K, Burger RA, Buller RE. Simultaneously
detected endometrial and ovarian carcinomas –a prospective clinicopathologic study of 74 cases:
a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol. 2001;83(2):355.
97. Soliman PT, Slomovitz BM, Broaddus RR, et al. Synchronous primary cancers of the
endometrium and ovary: a single institution review of 84 cases. Gynecol Oncol. 2004;94(2):456.
98.https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=OBGYN%2F55817&topicKey=OBG
YN%2F3207&source=see_ link .
99.Karen J Carlson. Screening for ovarian cancer. https://www.uptodate.com/contents/screening –
for-ovarian -cancer .
100. Carlson KJ, Skates SJ, Singer DE. Screening for ovarian cancer. Ann Intern Med.
1994;121(2):124.
101. Skates SJ, Menon U, MacDonald N, et al. Calculation of the risk of ovarian ca ncer from
serial CA -125 values for preclinical detection in postmenopausal women. J Clin Oncol.
2003;21(10 Suppl):206s.
102. US Preventive Services Task Force, Bibbins -Domingo K, Grossman DC, Curry SJ, et al.
Screening for Gynecologic Conditions With Pelvi c Examination: US Preventive Services Task
Force Recommendation Statement. JAMA. 2017;317(9):947.
103. US Preventive Services Task Force, Grossman DC, Curry SJ, Owens DK, et al. Screening
for Ovarian Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA.
2018;319(6):588.

83
104. Prat J, Olawaiye AB, Bermudez A, et al. Ovary, fallopian tube, and primary peritoneal
carcinoma. In: AJCC Cancer Staging Manual, 8th, Amin MB (Ed), AJCC, Chicago 2017. p.681.
105. Amin, M.B., Edge, S., Greene, F., et al. AJCC Cancer Staging Manual, Eighth Edition
(2017) published by Springer International Publishing. ISBN 978 -3-319-40617 -6.
106. Heidi J Gray. Cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: Staging and surgical
management. https://www.uptodate.com/contents/cancer -of-the-ovary -fallopian -tube-and-
peritoneum -staging -and-surgical -management .
107. Marpeau O, Schilder J, Zaf rani Y, et al. Prognosis of patients who relapse after fertility –
sparing surgery in epithelial ovarian cancer. Ann Surg Oncol. 2008;15(2):478.
108. Santin AD, Hermonat PL, Ravaggi A, et al. Secretion of vascular endothelial growth factor
in ovarian cancer. Eur J Gynaecol Oncol. 1999;20(3):177.
109. Merogi AJ, Marrogi AJ, Ramesh R, et al. Tumor -host interaction: analysis of cytokines,
growth factors, and tumor -infiltrating lymphocytes in ovarian carcinomas. Hum Pathol.
1997;28(3):321.
110. Bristow RE, Tomacr uz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Survival effect of
maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta –
analysis. J Clin Oncol. 2002;20(5):1248.
111. Covens AL. A critique of surgical cytoreduction in adva nced ovarian cancer. Gynecol
Oncol. 2000;78(3 Pt 1):269.
112. Wright JD, Herzog TJ, Neugut AI, et al. Effect of radical cytoreductive surgery on omission
and delay of chemotherapy for advanced -stage ovarian cancer. Obstet Gynecol. 2012
Oct;120(4):871 -81.
113. Eisenkop SM, Spirtos NM, Lin WC. Splenectomy in the context of primary cytoreductive
operations for advanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2006;100(2):344.
114. Scholz HS, Tasdemir H, Hunlich T, Turnwald W, Both A, Egger H. Multivisceral
cytoreductive surgery in FIGO stages IIIC and IV epithelial ovarian cancer: results and 5 -year
follow -up. Gynecol Oncol. 2007;106(3):591.
115. Cliby W, Dowdy S, Feitoza SS, Gostout BS, Podratz KC. Diaphragm resection for ovarian
cancer: technique and short -term complications. Gynecol Oncol. 2004;94(3):655.
116. Scarabelli C, Gallo A, Franceschi S, et al. Primary cytoreductive surgery with rectosigmoid
colon resection for patients with advanced epithelial ovarian carcinoma. Cancer. 2000;88(2):389.

84
117. https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=OBGYN%2F68932 . William J
Mann. Enterotomies.
118. Harter P, Sehouli J, Lorusso D, et al. A Randomized Trial of Lymphadenectomy in Pati ents
with Advanced Ovarian Neoplasms. N Engl J Med. 2019;380(9):822.
119. Armstrong D, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal Cisplatin and Paclitaxel in ovarian
cancer. N.Engl.J.Med 2006; 354:34 -43.
120. Lawrie TA, Winter -Roach BA, Heus P, Kitchener HC . Adjuvant (post -surgery)
chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev 2015; (12):
CD004706.
121. Collinson F, Qian W, Fossati R et al. Optimal treatment of early -stage ovarian cancer.
Ann Oncol 2014; 25(6): 1165 –1171.
122. Sh imizu D, Sato N, Sato T et al. Impact of adjuvant chemotherapy for stage I ovarian
carcinoma with intraoperative tumor capsule rupture. J Obstet Gynaecol Res 2015;41(3):432 -39.
123. Mizuno M, Kajiyama H, Shibata K et al. Adjuvant chemotherapy for stage I ovarian clear
cell carcinoma: is it necessary for stage IA? Int J Gynecol Cancer 2012; 22(7): 1143 –1149.
124.https://www.esmo.org/Guidelines/Gynaecological -Cancers/ESMO -ESGO -Consensus –
Conference -Recommendations -on-Ovarian -Cancer .
125.https://www.esmo.org/Guidelines/Gynaecological -Cancers/Newly -Diagnosed -and-
Relapsed -Epithelial -Ovarian -Carcinoma .
126. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel
compared with cisplatin and paclitaxel in patient s with optimally resected stage III ovarian
cancer: a Gynecologic Oncology Group Study, J Clin Oncol , 2003, vol. 21 (pg. 3194 -3200).
127. Bookman MA, Brady MF, McGuire WP, et al. Evaluation of new platinum -based
treatment regimens in advanced -stage ovar ian cancer: a phase III trial of the Gynecologic Cancer
Intergroup, J Clin Oncol , 2009, vol. 27 (pg. 1419 -1425).
128. Pignata S, Scambia G, Ferrandina G, et al. Carboplatin plus paclitaxel versus carboplatin
plus pegylated liposomal doxorubicin as first -line treatment for patients with ovarian cancer: the
MITO -2 randomized phase III trial, J Clin Oncol , 2011, vol. 29 (pg. 3628 -3635).
129. Vasey PA, Jayson GC, Gordon A, et al. Phase III randomized trial of docetaxel –
carboplatin versus paclitaxel -carbop latin as first -line chemotherapy for ovarian carcinoma, J Natl
Cancer Inst , 2004, vol. 96 (pg. 1682 -1691).

85
130. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in
ovarian cancer, N Engl J Med , 2006, vol. 354 (pg. 34 -43).
131. Hess LM, Benham -Hutchins M, Herzog TJ, et al. A meta -analysis of the efficacy of
intraperitoneal cisplatin for the front -line treatment of ovarian cancer, Int J Gynecol Cancer ,
2007, vol. 17 (pg. 561 -570).
132. Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al. Incorporation of bevacizumab in the primary
treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365(26): 2473 –2483.
133. Oza AM, Cook AD, Pfisterer J et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab
for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3
randomised trial. Lancet Oncol 2015; 16(8): 928 –936.
134. https://www.esmo.org/Guidelines/Gynaecological -Cancers/Non -Epithelial -Ovarian -Cancer .
135. Vazquez I, Rustin GJ. Current controversies in the management of germ cell ovarian
tumours. Curr Opin Oncol 2013; 25: 539 –545.
136. Panagiotis A Konstantinopoulos, Robert E Bristow. Neoadjuvant chemotherapy for newly
diagnosed advanced ovarian cancer. https://www.uptodate.com/contents/neoadjuvant –
chemotherapy -for-newly -diagnosed -advanced -ovarian -cancer .
137. National Comprehensive Cancer Network Clinical Guidelines in Oncology: Ovarian cancer.
https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ovarian.pdf
138. Friedlander M, Trimble E, Tinker A, et al. Clinical trials in recurrent ovarian c ancer, Int J
Gynecol Cancer , 2011, vol. 21 (pg. 771 -775).
139. Williams CJ. Tamoxifen for relapse of ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2001.
140. Robert L Coleman,Paul Sabbatini. Medical treatment for relapsed epithelial ovarian,
fallopian tubal , or peritoneal cancer: Platinum – sensitive disease.
https://www.uptodate.com/contents/medic al-treatment -for-relapsed -epithelial -ovarian -fallopian –
tubal -or-peritoneal -cancer -platinum -sensitive -disease .
141. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html .
142. Zhao D, Zhang F, Zhang W, et al. Prognostic role of hormone receptors in ovarian cancer: a
systematic review and meta -analysis. Int J Gynecol Cancer. 2013 Jan;23(1):25 -33.
143. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67(1):7.

Badiu Vlad-Sebastian
TRATAMENTUL MULTIMODAL AL NEOPLASMULUI OVARIAN
Badiu Vlad-Sebastian
14.07.2019
septembrie 2019
2018 – 2019