,,Carol Davila București [627071]
Universitatea de Medicină și Farmacie
,,Carol Davila ’’ București
Facultatea de Medicină
LUCRARE DE LICENȚĂ
,,Particularități ale inflamației subclinice la
pacienții cu hipertensiune arterială ’’
Coordonator științific :
Prof. Dr. Daniela Adriana I ON
Îndrumător științific:
Asist. Univ. Dr. Elena BĂLĂȘESCU
Absolvent: [anonimizat] 4
1. Hipertensiunea arterială ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….6
1.1. Definiție și epidemiologie ………………………….. ………………………….. ……………………….. 6
1.2. Clasificare ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 6
1.3. Etiopatogenie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………. 8
1.3.1. Alterarea metabolismului Na și a sistemului renină -angiotensină -aldosteron ………. 9
1.3.2. Sistemul nervos vegetativ ………………………….. ………………………….. ………………… 10
1.3.3. Rezistența periferică ………………………….. ………………………….. ……………………….. 11
1.4. Factori de risc ai hipertensiunii arteriale ………………………….. ………………………….. …… 12
1.5. Diagnostic ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 14
1.5.1. Determinarea presiunii arteriale în cabinetul medical ………………………….. ……….. 14
1.5.2. Determinarea presiunii arteriale în afara cabinetului medical ………………………….. 15
1.5.3. Investigații de laborat or………………………….. ………………………….. …………………… 16
1.6. Complicații ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………….. 16
1.6.1. Cardiovascular ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 16
1.6.2. Sistem nervos ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 17
1.6.3. Aparatul urinar ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 18
2. Inflama ția ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 19
2.1. Noțiuni generale ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 19
2.1.1. Inflamația acută ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 20
2.1.2. Inf lamația cronică ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 23
2.2. Mediatori ai inflamației ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 24
2.3. Inflamația subclinică – aspecte fiziopatologice ………………………….. ………………………….. 28
2.4. Diagnostic și screening ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 29
3. Reactivitatea vasculară în hipertensiunea arterială ………………………….. ……………………… 31
3.1. Caracteristici generale ale conținătorului vascular ………………………….. ……………………… 31
3.2. Noțiuni de fiziopatologie vasculară ………………………….. ………………………….. …………….. 32
3.3. Mecanismele reactivității vasculare în hipertensiunea arterială ………………………….. …….. 36
4. Monitorizarea ambulatorie automată a tensiunii arteriale ………………………….. …………… 44
4.1. Variații fiziologice ale tensiunii arteriale ………………………….. ………………………….. ……… 44
4.2. Fenomenul de dipping ………………………….. ………………………….. ………………………….. ….. 45
4.3. Parametrii obținuți în urma monitorizării ambulatorii automate a tensiunii arteriale …….. 46
5. Corelații clinico -paracli nice la persoanele diagnosticate cu hipertensiune arterială și
status inflamator ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 50
5.1. Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 50
5.2. Materiale și metode ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 50
5.3. Rezultate ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………. 52
5.4. Discuții ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 65
Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 68
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 70
Anexe
Lista tabelelor
Lista figurilor
4
Introducere
Hipertensiunea arterial ă reprezintă una dintre patologiile cel mai frecvent întâlnite în
populația adultă, fiind cauzatoare de aproximativ 10 milioane de decese și peste 200 milioane de
ani de viață sănătoasă pierduți (DALY) în anul 2015 [1]. Ea este responsabilă atât de dublarea
riscului cardio -vascular, prin faci litarea bolii cardiace ischemice, a insuficienței cardiace
congestive și a bolii arteriale periferice, cât și de injuria altor sisteme prin creșterea riscului de
accident vascular cerebral sau de insuficiență renală.
Determinanții principali ai reglării pr esiunii arteriale sunt debitul cardiac și rezistența
periferică (în special diametrul și complianța vaselor). Debitul cardiac este influențat pe de o
parte de frecvența cardiacă și contractilitate, iar pe de altă parte de conținutul de sodiu, nivelul de
mineralocorticoizi, ADH și peptide natriuretice. În schimb, în cadrul rezistenței periferice, sunt
implicați nu doar factorii neurogeni și umorali, ci și mecanismele locale de autoreglare.
Pacienții hipertensivi prezintă artere modificate structural, cu o r igiditate mult crescută ce
va duce la o scădere importantă a complianței. Tonusul vascular este totodată modulat de către
funcția endotelială , prin spectrul de substanțe vasoactive pe care le sintetizează, precum oxidul
nitric, ce are un esențial rol vaso dilatator. Modificările vasculare reprezintă astfel un factor
important în patogenia hipertensiunii arteriale dar și o consecință a unei presiuni arteriale
permanent mărite, neexistând totuși o legătură clară între cele două.
La baza procesului fiziopatologic se află inflamația, ca reacție a organismului la injurie.
Mediatorii cei mai importanți implicați sunt prostaglandinele, leukotrienele, citokinele (IL1, IL6,
TNF) și complementul. De menționat ar fi sinteza endotelială de prostaciclină (PGI 2) în contrast
cu tromboxanul A2 produs de către trombocit, primul cu rol în vasodilatație și inhibarea
agregării plachetare iar celălalt cu efect important vasoconstrictor și agregant. Leukotrienele sunt
produse de către leucocite și mastocite sub acțiunea lipooxigenazei și sunt implicate în tonusul
vascular și recrutarea leucocitelor. TNF, interleukina 1 și interleukina 6 sunt citokine
responsabile de răspunsul sistemic de fază acută iar componentele complementului ajută celelalte
celul e în consolidarea răspunsului inflamator.
5
Această lucrare are drept scop analizarea relației dintre inflamația subclinică și
modificările vasculare, la pacienții diagnostic ați cu hipertensiune arterială. În partea generală, am
prezentat sumar caracteristi cile principale ale hipertensiunii arteriale și ale inflamației, împreună
cu informații despre reactivitatea vascul ară și monitorizarea ambulatorie automată a tensiunii
arteriale.
În partea specială, am utilizat parametri clinici și paraclinici obținuți î n urma examinării
pacienților incluși în studiu , împreună cu parametri tensionali evidențiați în cadrul monitorizării
ambulatorii automate a tensiunii arteriale. Markerii inflamatori luați în considerare au avantajul
de a se obține ușor, din buletinele de analiză uzuale, având astfel un cost redus și putând fi
folosiți de către orice clinician, indiferent de specialitate. Un accent important se pune pe
indicele RNL (raportul neutrofile/ leucocite), considerat factor independent de morbi -mortalitate,
dar și pe indicii inflamatori uzuali (fibrinogen, VSH si proteina C), parametrii metabolismului
lipidic (colesterol, trigliceride, HDL -colesterol), glicemia sau acidul uric .
Am ales să abordez acest subiect întrucât este de actualitate și de interes pentru
comunitatea medicală, existând puține studii care sa trateze această corelație clinico -biologică.
Cu o prevalență a hipertensiunii arteriale în creștere, este esențială cunoașterea tuturor proceselor
fiziopatologice care îi stau la bază, pentru a avea un mana gement al bolii cât mai corect și
complet.
6
1. Hipertensiunea arterială
1.1. Definiție și epidemiologie
Hipertensiunea arterială este definită ca o creștere persistent ă a valorilor tensiunii
arteriale sistolice (TAs) peste 140 mmHg și/sau ale tensiunii arteriale diastolice (TAd) peste 90
mmHg. Fiziopatologic, ea poate reprezenta creșterea presiunii exercitate de sânge asupra
pereților vasculari, ce determină mărirea postsarcinii, remodelare cardiacă și vasculară precu m și
instalarea unui deficit al fluxului sanguin tisular cu repercusiuni specifice asupra organelor țintă.
Prevalența globală a unei presiuni arteriale constant crescute se estimează a fi în jurul a
30-45% din populația adultă a lumii, cu o preponderență î n cadrul populației vârstnice (peste 60
ani) și a celei de sex masculin [1]. În plus, se remarcă o apariție mai precoce , cu mai multe
complicații , la rasa negroidă dar și o inversare a balanței spre sexul feminin după vârsta de 60 ani
[2].
În anul 2016 a fost efectuat studiul SEPHAR III (Studiu Epidemiolo gic asupra
Prevalenței Hipertensiunii Arteriale și a Riscului cardiovascular în România) , care a relevat o
prevalență a hipertensiunii arteriale de 45,1% în rândul populației adulte. Raportat la populația
României, aproximativ 7,4 milioane de persoane avea u hipertensiune arterială – principalul
factor de risc pen tru bolile cardiovasculare, responsabile de cele mai multe decese atât global, cât
și în țara noastră .
1.2. Clasificare
Din punct de vedere etiopatogenic, hipertensiunea arterială poate fi :
1. HTA primară (esențială) – ≥ 95% din cazuri, idiopatică;
2. HTA secundară – etiologie cunoscută.
Cele mai importante cauze de HTA secundară sunt boala renală cronică, stenoza de arteră
renală, secreția excesivă de aldosteron, feocromocitomul, sindromul Cushing, sarcina și apneea
de somn. Alte cauze mai rare sunt evidențiate în tabelul I.
7
Totodată, clasificarea hipertensiunii arteriale se face în funcție de valorile tensionale,
fiind utilizați parametri obținuți în cabinetul medical, conform tabelului II.
Tabel I : Alte cauze de HTA secundară [2]
Coarctația de aortă
Sindromul Liddle
Acromegalia
Hiper -/Hipotiroidismul
Hiperparatiroidismul
Administrarea exogenă de gluc ocorticoizi
Medicamente (ex : AINS, eritropoietină , ADT, ciclosporină, IMAO, contraceptive)
Deficiențe enzimatice (17 α -hidroxilaza, 11 β -hidroxilaza, 11 β -hidroxisteroid dehidrogenaza)
Tabel II: Clasificarea nivelelor tensiunii arteriale măsurate în cabinetul medical și
definirea gradelor de hipertensiune [1]
Categorie TAs TAd
Optim < 120 și < 80
Normal 120-129
și/sau 80-84
Normal înaltă 130-139
și/sau 85-89
Hipertensiune grad 1 140-159
și/sau 90-99
Hipertensiune grad 2 160-179
și/sau 100-109
Hipertensiune grad 3 ≥ 180
și/sau ≥ 110
Hipertensiune sistolică izolată ≥ 140 și < 90
8
1.3. Etiopatogenie
Pentru a înțelege cu exactitate procesele fiziopatologice ce stau la baza hipertensiunii
arteriale, este de menționat faptul ca presiunea arterială este influențată de debitul cardiac și
rezistența periferică, aceștia fiind mai departe influențați de alți factori (Fig.1.) Dacă în ceea ce
privește hipertensiunea arterială secundară, îndepărtarea factorului etiologic poate normaliza
valorile tensiunii arteriale, cea primară, esențială, extrem de frecventă în populație, reprezintă o
patologie plurifactorială, idiopatică, cu mecanisme încă neelucidate.
Fig.1. Factorii care influențează presiunea a rterială [3]
Debitul cardiac este unul din factorii determinanți în reglarea presiunii arteriale ce are la
bază atât modificările frecvenței cardiace , date de către sistemul nervos vegetativ și
catecolamine , cât și volumul sistolic, aflat sub influența volumului total de sânge și a tonusului
venos. Un rol primordial îl joacă aportul de Na și efectele sale în homeostazia hidroelectrol itică,
extrem de importantă în toate procesele fiziopatologice implicate. Acestea au loc pe fondul unui Presiunea
arterială
Debit
cardiac
Frecvența
cardiacăVolum sistolicRezistența periferică
Reglatori
umoraliInervațieReglatori
localiVâscozitate
SNV VolemieTonus
venos
Metabolism
Na
9
teren genetic predispozant, cu implicarea aproximativ a tuturor organelor și sistemelor din
organism, formând u-se astfel o patologie complexă , polimorfă .
1.3.1. Alterarea metabolismului Na și a sistemului renin ă-angiotensină -aldosteron
În mod normal, conform modelului Guyton -Coleman, o creștere a aportului de sare va
determina creșterea presiunii arteriale, cu creșterea presiunii de perfuzie renală și apariția
natriurezei de presiune. Astfel, se resetează echilibrul aport -excreție de sare și se previne o
creștere susținută a Na și a volumului plasmatic. HTA se instalează în momentul în care acest
mecanism compensator este depășit iar balanța aport -excreție se stabilește la un nivel superior al
presiunii de perfuzie renală. Această dependență a presiunii arteriale de nivelul de Na poate fi
explicată prin afectarea capacității rinichiului de a excreta Na, fie din cauza unei boli renale
intrinseci, fie prin secreția excesivă de mineralocorticoizi, rezultând în absorbție tubulară
crescută.
Sistemul renină -angiotensină -aldosteron contribuie la reglarea presiunii arteriale fie prin
proprietățile vasoconstrictoare ale angiotensinei II, fie pr in absorbția de Na realizată de către
aldosteron. Renina este secretată la nivelul arteriolei aferente renale ca urmare a scăderii
nivelului de NaCl în porțiunea distală groasă a ansei Henle, a scăderii presiunii de perfuzie în
arteriola aferentă dar și a stimulării adrenoreceptorilor β1 cu stimularea celulelor secretante de
renină.
Pot exista 2 tipuri de HTA, în funcție de nivelul de renină:
– HTA cu renină crescută – secreție prea mare de renină raportată la natremie și
volemie (vasoconstricție uscată) ;
– HTA cu renină normală/scăzută – retenție renală prea mare de Na și apă raportată la
nivelul de renină (vasoconstricție umedă).
Aceste mecanisme patogenice pot avea legătură cu înaintarea în vârstă și cu scăderea
capacității rinichilor de a elimina Na. În plu s, daca osmolaritatea plasmatică este normală și
volumul plasmatic crescut, un nivel ridicat de renină reflectă o reactivitate exagerată a enzimei
de conversie determinată genetic. Este doved it astfel încă o dată aspectul polimorf al HTA.
Peptidele natriur etice sunt responsabilii principali de contracararea efectelor sistemului
renină – angiotensină – aldosteron, având ca efect diureza cu natriureză si scăderea tensiunii
arteriale. Efectele hipotensoare ale acestora pot fi atât directe, prin efectele cardio -vasculare și
10
renale, cât și indirecte, prin efectele metabolice. Deși cresc lipoliza în țesutul adipos, lipidele sunt
utilizate ca sursă de energie în miocard și țesutul muscular, reduc statusul inflamator din
obezitate prin modificarea raportului adipokine lor și cresc capacitatea oxidativă musculară.
Peptidele natriuretice scad astfel incidența sindromului metabolic, un factor de risc major pentru
HTA.
1.3.2. Sistemul nervos vegetativ
Frecvența cardiacă este modulată în principal de către sistemul nervos vegetativ,
componenta simpatică având efect de creștere a inotropismului și a cronotropismului, în timp ce
componenta parasimpatică este mai puțin importantă, cu efect depresor cardiac. Această reglare,
tonică și fazică, este realizată în principal de către epinefrină, norepinefrină și dopamină.
Creșterea frecvenței cardiace este dată de stimularea receptorilor β1 de la nivelul miocardului însă
aceștia acționează de asemenea și la nivelu l receptorilor α1, α2 și β2, ce vor influența mai departe
volumul total de sânge și tonicitatea vasculară.
Există mecanisme de tip reflex care modulează permanent presiunea arterială. Cel mai
important dintre acestea este cel modulat de baroreceptorii loca lizați la nivelul sinusului
carotidian și arcului aortic. Stimularea lor este realizată prin distensia pereților vasculari și va
determina inhibiția centrilor simpatici bulbari cu restabilirea tensiunii arteriale (reflex
predominant depresor). În plus, la nivelul pereților atriilor și la locul de vărsare a venelor cave,
există baroreceptori de presiune joasă, ca re vor crește tonusul simpatic ș i nivelul de ADH,
menținând tensiunea arterială la valori optime. Cu toate acestea, activitatea acestor reflexe poa te
fi diminuată sau adaptată unor nivele presionale mai mari iar pacienții prezintă în general
multiple episoade hipertensive, greu de controlat, asociate cu tahicardie.
În HTA are loc activarea predominantă a sistemului nervos vegetativ simpatic datorită
creșterii concentrației de Na în lichidul cefalorahidian, scăzând activitatea neuronilor simpato –
inhibitori locali în aria hipotalamică anterioară. Totodată, are loc eliberarea de ADH din sistemul
hipotalamo -hipofizar și se produce activarea neuronilor ex citatori pontini cu creșterea tonusului
simpatic periferic. Vasopresina este un hormon al cărei secreție este influențată de osmolaritatea
plasmatică și de nivelul de Na, susținând faptul că orice HTA, indiferent de modul de instalare
inițială, poate deven i sensibilă la sare.
11
1.3.3. Rezistența periferică
Rezistența vasculară periferică reprezintă rezistența întâmpinată de sânge la înaintarea
prin arborele vascular și poate fi descrisă cu ajutorul ecuației Hagen – Poiseuille:
𝑄
𝛥𝑃=(r4
𝑙)∗ 1
𝜂∗𝛱
8
– Q – debitul fluidului;
– 𝛥P – diferența de presiune la capetele tubului;
– r, l – raza, respectiv lungimea acestuia;
– 𝜂 – vâscozitatea fluidului.
unde,
R =8𝜂l
𝛱r4
Se poate deduce astfel că rezistența variază cu calibrul vasului și orice scădere a
diametrului lumenului determină creșterea presiunii arteriale. Lungimea vaselor este un
parametru fix dar poate deveni variabil atunci când noi teritorii capilare sunt selectate pentru a
desfășura diverse activități metabolice. Vâscozitatea fluidului depinde de mai mulți factori
precum hematocritul, factorul steric, proteinele plasmatice, temperatura, diametrul vascular și
velocitatea coloanei sangvine.
Complianța sau capacitanța reflectă distensib ilitatea vaselor și se află în relație invers
proporțională cu presiunea sangvină. Modificările de complianță venoasă determină
venoconstricție, cu redistribuirea sângelui între vene și artere, dinspre sectorul de volume cu
presiune joasă spre cele cu pres iune mai mare, crescând astfel presiunea arterială.
Rezistența vasculară periferică crește de aproximativ 7 ori la trecerea sângelui în sectorul
arteriolar și se micșorează de aproximativ 5 ori la nivelul capilarelor. Arteriolele dispun de un
strat muscul ar neted , bine dezvoltat, care permite modificări rapide și ample ale calibrului
vascular. Deși la nivelul patului capilar, suprafața totală de secțiune este mai mare, rezistența
vasculară periferică ramâne maximă la nivel arteriolar. Acest paradox poate f i explicat nu doar
prin lipsa stratului de țesut muscular neted, dar și prin diminuarea forțelor de frecare care apar la
contactul hematiilor cu peretele vascular, ele circulând într -un singur strat. În plus, sectorul
capilar înglobează mai multe circuite, dispuse în paralel, spre deosebire de sectorul arteriolar.
La nivelul vaselor pot avea loc multiple proce se de remodelare, hipertrofice sau eutrofice,
la baza cărora stau fenomenele de apoptoză, inflamație și fibroză vasculară. Sunt implicați
12
reglatori um orali, nervoși dar și factori locali endoteliali, ce vor fi detaliați în Capitolul 3.
Reactivitatea vasculară în hipertensiunea arterială.
1.4. Factori de risc ai hipertensiunii arteriale
HTA este o boala plurifactorială ce implică atât susceptibilitate genetică cât și factori de
mediu, precum dieta, stresul sau activitatea fizică, îndeplinind un rol extrem de important
susținut prin Teoria Mo zaicului a lui Page din 1949 [4]. El relata faptul că acești factori
accentuează fenomenele implicate în etiopatogenia HTA, crescând tonusul simpatic periferic,
modificând tonusul și morfologia vasculară și promovând retenția de sodiu la nivel renal. În
același timp, această asociere a facto rilor de risc poate contribui la apariția inflamației și a
stresului oxidativ.
Fig. 2. Interacțiunile dintre factori conform teoriei revizuite a lui Page [4]
Există multiple dovezi la momentul actual care susțin impl icarea genelor sistemului
renină – angiotensină – aldosteron , împreună cu enzima de conversie a angiotensinei , sintetaza
endotelială a N O, transporto ri membranari ai ionilor de Ca ș i Na în patogenia HTA . Mai mult
decât atât, s -a dovedit prezența unei concordanțe a valorilor tensionale la gemenii monozigoți,
peste 75% din hipertensivi având un istoric familial de HTA.
13
Fig.3. Factori de risc utilizați în stratificarea ri scului cardiovascular global [5] Factori de risc cardiovasculari
->Nivelurile sistolice și diastolice ale TA
->Presiunea pulsului la vârstnici
->Vârsta (B>55 ani, F >65 ani)
->Fumatul
->Dislipidemia
->Glicemia a jeun :102-125 mg/dl
->Test de toleranță la glucoză alterat
->Obezitate abdominală
circumferința B >102 cm, F >88 cm
->Istoric familial de boală CV prematură
B<55 ani, F<65 aniDiabet zaharat
->Glicemie a jeun ≥126 mg/dl
repetat sau
->Glicemie postprandial ă ≥200
mg/dl
Afectare subclinic ă organe țintă
->HVS ecocardiografic
->Îngroșarea peretelui arterial carotidian sau
placă
->Velocitatea undei pulsului carotidă –
femurală >12 m/s
->Indexul braț -gleznă <0,9
->Creșterea ușoară a creatininei serice
M: 1,3-1,5 mg/dl, F:1,2 -1,4 mg/dl
-> RFG sc ăzută <60 ml/min/1,73m2 sau
Cl creatinin ă <60 ml/min
->Microalbuminurie 30 -300 mg/24h sau
raportul albumină/creatinină
B≥22 mg/g
F≥mg/gBoal ă cerebrovasculară sau renală
-> Boală cerebrovasculară
-A VC ischemic
-Hemoragie cerebrală
-AIT
->Boală cardiacă
-infarct miocardic, angină
-revascularizație coronariană
-insuficiență cardiacă
->Boală renală
-nefropatie diabetică
-insuficiență renală -creatinină serică
B>1,5 mg/dl ,F>1,4 mg/dl
-proteinurie >300 mg/dl
-> Boal ă vasculară periferică
->Retinopatie
14
1.5. Diagnostic
Diagnosticul de hipertensiune arterială se pune pe baza măsurătorilor realizate la
cabinetul medical, în mai multe zile, respectând anumite condiții. În acest mod, se remarcă o
valoare persistent crescută a tensiunii arteriale, cu încadrarea într -un anumit grad de
hipertensiune pentru a realiza un management corect. Determinările pot fi realizate și în afara
cabinetului medical însă valorile de referință sunt schimbate .
Tabel III Definire a criteriilor de diagnostic HTA [1]
Categorie TAs(mmHg) TAd (mmHg)
TA cabinet medical ≥140 și/sau ≥90
TA ambulatorie
Media TA în timpul zilei ≥135 și/sau ≥85
Media TA în timpul nopții ≥120 și/sau ≥70
Media TA pe 24h ≥130 și/sau ≥80
Media TA acasă ≥135 și/sau ≥85
1.5.1. Determinarea presiunii arteriale în cabinetul medical
Măsurarea tensiunii arteriale de către medicul curant trebuie să fie realizată cu ajutorul
unor instrumente standardizate și respectând toate protocoalele din practică. Pacientul trebuie
așezat confortabil pentru 5 minute înainte de măsurare. Aceasta se face inițial la ambele membre
superioare, urmând ca ulterior să fie folosit membrul la care a fost determinată valoarea cea mai
crescută. O diferență dintre cele două măsurători mai mare de 15 mmHg se asociază cu un risc
cardiovascular crescut, cel mai probabil din cauza unei patologii v asculare aterosclerotice. Trei
măsurători se fac la un interval de 1 -2 minute iar media dintre ultimele două va fi considerată
valoarea de referință. Se recomandă de asemenea palparea pulsului periferic la nivelul arterei
radiale și monitorizarea frecvențe i cardiace pentru a exclude eventuale aritmii.
În ceea ce privește pacienții cu hipotensiune ortostatică, se recomandă măsurarea atât în
șezut cât și în ortostatism, în special la pacienții vârstnici sau cu diabet zaharat. Tensiunea
arterială se măsoară la 1 și 3 minute după schimbarea poziției în ortostatism iar diagnosticul se
pune prin evidențierea unei reduceri de cel puțin 20 mmHg a T As și de cel puțin 10mmHg a T ad.
15
1.5.2. Determinarea presiunii arteriale în afara cabinetului medical
În afara cabinetului medical, determinarea presiunii arteriale poate fi realizată fie la
domiciliu (HBPM), de către pacient, fie prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale
(ABPM), în condiții care sunt mult mai apropiate vieții zilnice a pacientului. Valorile obținut e
sunt mai mici decât cele de la cabinetul medical, pragul de diagnostic fiind ≥135/85 mmHg în
cazul HBPM și ≥130/80 mmHg media pe 24h în cazul ABPM (Tabel III).
Determinarea presiunii arteriale la domiciliu constă în determinarea mediei valorilor
obținu te din cel puțin 3 zile, dimineața și seara, de către pacient, în condiții de liniște și după
minim 5 minute de relaxare. La momentul actual, există studii care au indicat faptul că HBPM
reușește să prezică mai bine morbi -mortalitatea cardiovasculară, spre deosebire de presiunea
arterială m ăsurată la cabinetul medical [6]. De asemenea, sunt studii care dovedesc efectul
benefic pe care HBPM îl are as upra aderenței la tratament și asupra controlului tensional [7].
Monitorizarea ambulatorie a presiunii arteria le se realizează într -o anumită perioadă de
timp, de obicei 24 ore. Aparatul este de obicei programat să înregistreze la intervale de 15 -30 de
minute și se pot obține astfel media TA pe 24 ore, media TA în timpul zilei/ nopții dar și indexul
de dipping, de finit ca scăderea procentuală a valorii TA medii nocturne față de valoarea TA
medie în timpul zilei. S-a evidențiat faptul că TA măsurată pe 24 ore este un indice de predicție
mai bun pentru evenimentele coronariene ori accidente vasculare cerebrale decât TA măsurată la
cabinetul medical iar lipsa scăderii TA în timpul nopții implică un ri sc cardiovascular crescut
[8][9]. Ceilalți parametri evidențiați cu ajutorul ABPM vor fi detaliați în cadrul Capitolului 4.
Tabel IV. Comparație între ABPM și HBPM [1]
ABPM HBPM
Avantaje
Poate identifica hipertensiunea ,,de
halat ’’ sau alte hipertensiuni mascate
Mai util pentru pro gnostic
Evidențiază valori nocturne
Condiții reale din viața de zi cu zi
Avantaje
Poate identifica hipertensiunea ,,de
halat ’’ sau alte hipertensiuni mascate
Ieftin și accesibilitate crescută
Implicarea pacientului în măsurarea
TA
Reproductibil, mai multe zile
consecutiv
Dezavantaje
Scump și valabilitate limitată
Poate fi inconfortabil Dezavantaje
Numai TA statică
Nu evidențiază valori nocturne
Pot apărea erori de măsuratoare
16
1.5.3. Investigații de laborator
Pot fi folosite o serie de investigații de laborator care ne pot ajuta în evaluarea atât a
factorilor de risc implicați cât și în evidențierea complicațiilor ori eventualelor comorbidități pe
care pacientul le deține în afara patologiei hipertens ive.
Fig.4 . Investigații de laborator utilizate în evaluarea pacienților hipertensivi [1]
1.6. Complicații
Hipertensiunea arterială este un factor independent predispozant pentru insuficiență
cardiacă, boli coronariene, accident vascular cerebral, boală arterială periferică dar și pentru
boală renală sau retinopatie.
1.6.1. Cardiovascular
Atât fenomenele pro -inflamatorii ș i pro-coagulante cât și factorii hemodinamici pot
contribui la remodelarea vasculară și cardiacă, cu permanentizarea HTA. Boala cardiacă
hipertensivă este rezultatul adaptărilor structurale și funcționale care au dus la hipertrofie
ventriculară stângă, ins uficiență cardiacă, aritmii, boli coronariene ori patologie microvasculară.
Evoluția bolii hipertensive către insuficiența cardiacă se poate face pe mai multe căi, fiind
diferită în funcție de prezența sau nu a altor factori agravanți. Hipertrofia ventriculară stângă este
consecința directă a creșterii tensionale, prin creșterea l ucrului mecanic și a postsarcinii. Astfel,
insuficiența cardiacă de tip diastolic poate să apară direct sau este secundară unui infarct
miocardic acut, ca urmare a reducerii fluxului sanguin coronarian cu accentuarea procesului HemoleucogramăGlicemie + HbA1cColesterolemie și
fracțiunile HDL, LDL +
Trigliceride
Hb și hematocrit Ionogramă Acid uric
Creatinină + RFGTeste funcționale
hepaticeSumar de urină +
raportul
albumină/creatinină
urinară
17
aterosclerotic. În fazele ta rdive, creșterea presarcinii și a postsarcinii va determina
cardiomiopatie dilatativă cu scăderea fracției de ejecție (IC de tip sistolic) [10].
HVS poate fi exprimată pe electrocardiogramă prin alterarea amplitudinii, modificări de
fază terminală, a axei și a duratei complexului QRS. În tabelul următor sunt menționat e cele mai
importante criterii utilizate în diagnosticarea HVS pe EKG.
Tabel V. Criterii de diagnostic H VS pe electrocardiogramă [1]
Criterii voltaj EKG Criterii HVS
SV1 + R V5 (Indicele Sokolow -Lyon ) ≥35 mm
Unda R în aVL ≥11 mm
SV3 + R aVL (Indicele Cornell ) >28 mm (bărbați)
>20 mm (femei)
Produsul Cornell voltaj – durată >2440 mm*ms
Boala arterială periferică reprezintă o patologie a vaselor de sânge situate, în special, la
nivelul membrelor inferioare, ca urmare a modificărilor de tip aterosclerotic date de către
hipertensiunea arterială. Aceste modificări apar ca urmare a reactivității endoteliale și de flux în
patogenia HTA, cu scăderea stresului parietal și a funcțiilor normale ale peretelui vascular
(sinteza de oxid nitric sintetază, vasodilatația și repararea endotelială ). Edificator pentru
diagnosticul bolii arteriale periferice este indicele gleznă -braț, care la o valoare sub 0,9 este
considerat pozitiv.
Consecințele HTA asupra vaselor de sânge pot fi evidențiate și cu ajutorul indicelui
intimă -medie de la nivelul arterelor carotide. Acesta este calculat cu ajutorul ecografiei Doppler
iar limitele normalului diferă în funcție de vârsta pacientului. Prezenț a de plăci stenozante la
nivelul arterelor carotide are o valoare predictivă ridicată atât pentru accidente vasculare
cerebrale, cât și pentru infarct miocardic, independent de factorii cardiovasculari tradiționali
[11].
1.6.2. Sistem nervos
Permanentizarea creșterii presiunii arteriale reprezintă cel mai important factor de risc în
apariția accidentelor vasculare cerebrale, atât de cauză ischemică cât și de cauză hemoragică.
Fluxul sanguin cerebral este menținut la valori cuprinse între 50 și 150 mmHg datorită unui
proces local de autoreglare. La pacienții cu hipertensiune arterială, acest proces are loc la valori
18
ridicate, rezultând vasodilatație și hiperperfuzie. Printre semnele și simptomele întâlnite în
encefalopatia hipertensivă se găsesc cefaleea, greață, vărsături sau semne focale neurologice.
HTA este de asemenea asociată cu alterarea statusului mental odată cu înaintarea în
vârstă iar la momentul actual există numeroase studii care evidențiază legătura dintre
hipertensiunea apărută la vârstnici ș i scăderea cogniției. Aceasta poate să apară ca urmare a unei
ocluzii vasculare mari sau ca și consecință a unor infarcte lacunare multiple ce afectează
substanța albă corticală.
1.6.3. Aparatul urinar
Relația dintre HTA și afectarea renală este bidir ecțională, rinichiul poate fi atât cauză
(intervine în geneza HTA esențială și poate fi responsabil de HTA secundară), cât și victimă
(nefropatie hipertensivă). În evoluția HTA, rinichiul suferă modificări inițial funcționale, apoi
structurale ce pot duce la nefroangioscleroză benignă sau malignă. În unii nefroni apare spasmul
arteriolei aferente prin hipertrofia musculaturii netede, care determină ischemizarea
glomerulului, iar în alți nefroni se ev idențiază hiperfiltrare, ambele procese ducând la scleroza
structurilor glomerulare.
Modificarea patognomonică precoce este microalbuminuria, inițial reversibilă, apoi
evoluează în proteinurie care rămâne la valori mai mici de 1,5 g/zi. Calcularea raportului
albumină/ creatinină este preferată pentru urmărirea e xcreției urinare de albumină (Fig.5 .) O
reducere progresivă a ratei de filtrare glomerulară și creșterea albuminuriei reprezintă factori de
risc independenți pentru evenimente cardiovascular e și progresia bolii renale [12].
Fig.5 . Stadiile albuminuriei în funcție de raportul albumină/ creatinină (ACR) [13]
Normal
ACR<30 mg/gMicroalbuminurie
30 mg/g<ACR<300 mg/gMacroalbuminurie
ACR>300 mg/g
19
2. Inflama ția
2.1. Noțiuni generale
Inflamația reprezintă un răspuns nespecific, de apărare al organismului, ce implică
multiple celule secretante de mediatori, ale căror efecte la nivel tisular au scopul de a elimina
cauza inițială de injurie celulară. Deși inflamația ajută la neutralizarea și eliminarea factorului
patogen, aceasta poate crea ea însăși injurie semnificativă (Fig.1).
Răspunsul inițial este reprezentat de inflamația acută, care se dezvoltă pe o perioadă
scurtă de timp (ore, zile), caracterizată prin vasodilatație și trecerea p roteinelor plasmatice și a
leucocitelor în spațiul extracelular, cu acumularea și activarea lor. În momentul în care injuria nu
este rezolvată, se inițiază un răspuns inflamator de tip cronic, de lungă durată, responsabil de
fibroză și distrugeri tisulare mai accentuate.
Fig.6 . Efecte fiziologice și patologice ale inflamației
De cele mai multe ori, inflamația se manifestă la locul injuriei, asociată cu unele
manifestări sistemice (ex: febră în infecțiile bacteriene localizate). Există totuși situații în care
20
inflamația devine generalizată (infecțiile diseminate, cu sepsis), cu consecințe nefavorabile la
nivelul întregului organism.
2.1.1. Inflamația acută
Răspunsul inflamator acut presupune deplasarea coordonată a componentelor sangvine
către locul injuriei, producându -se un infiltrat inflamator local, alcătuit din proteine plasmatice și
leucocite. La baza acestui proces stau trei mecanisme: vasodilatația, creșterea permeabilității
capilare și extravazarea leucocitelor.
În urma injuriei, există vasoconstricție p entru o scurtă perioadă de timp. Această
modificare tranzitorie a calibrului vascular este cauzată de către sistemul nervos vegetativ
simpatic, ca răspuns la injuria locală. Totuși, vasodilatația arteriolară domină tabloul vascular,
determinată în special de către histamina eliberată local. Are loc astfel creșterea fluxului sanguin
și expansiunea patului capilar, cu apariția căldurii și a eritemului. Vasodilatația este imedia t
urmată de creșterea permeabilității capilare, cu trecerea plasmei și a leucocitelor la nivel tisular și
apariția edemului. În urma dilatației vasculare și a extravazării produse, scade fluxul sanguin și
crește vâscozitatea sângelui prin acumularea hemati ilor, contribuind de asemenea la apariția
eritemului.
Mai multe mecanisme sunt responsabile de creșterea permeabilității microcirculației
(Fig.2). Unul dintre acestea constă în contracția celulelor endoteliale, cu formarea de spații
intercelulare prin care are loc extravazarea. Acesta se instalează rapid, durează puțin (15 -30
minute) și poate fi determinat atât de către histamină, cât și de către bradikinină, leucotriene sau
alți mediatori plasmatici. O contracție mai lentă și mai prelungită poate fi provoc ată de
modificările citoscheletale induse de citokine precum TNF și IL -1 (după arsuri, radiații
ultraviolete sau anumite toxine bacteriene ).
Un alt mecanism se referă la injuria endotelială, fie direct (precum în arsuri severe), fie
prin intermediul unor toxine microbiene ce distrug celula endotelială. Aderarea leucocitelor la
endoteliu poate determina de asemenea injurie, accentuând astfel acest proces. Pierderile
vasculare debutează rapid și pot persista până la câteva zile, până când vasele lezate sunt
trombozate sau reparate.
Transcitoza crescută a proteinelor reprezintă un alt mecanism important, ce implică
activarea unor canale intracelulare de către anumiți factori umorali precum VEGF. În plus,
21
procesele de reparație tisulară implică formarea de noi vase sanguine, care sunt fragile și
incapabile de a forma joncțiuni intercelulare. Celulele endoteliale noi au expresie crescută a
receptorilor pentru mediatori vasoactivi, care pot induce la rândul lor o permeabilitate vasculară
crescută.
Fig.7 . Princ ipalele mecanisme ale creșteri i permeabilității capilare [14]
Leucocitele au funcția de a ingera agenții patogeni, de a distruge bacteriile și de a elimina
țesuturile necrotice și substanțele străine. Esențiale sunt neutrofilele și macrofagele, cu o
capacitate de fagocitoză ridicată, însă odată activate, ele pot induce distrucție tisulară și
prelungirea inflamației. Drumul parcurs de către leucocite spre focarul inflamator constă în mai
multe etape succesive : marginația și rularea, a derarea, diapedeza și chemotaxia (Fig.3).
Marginația reprezintă procesul prin care leucocitele se deplasează spre periferia
lumenului, lângă peretele vascular, lăsând eritrocitele central, datorită scăderii fluxului sanguin și
a stresului parietal exercita t de coloana de sânge. În cazul în care celulele endoteliale sunt
activate de către citokine sau alți mediatori locali, ele pot exprima molecule de adeziune la
nivelul cărora leucocitele pot adera și apoi se pot detașa, formându -se astfel un proces de
rostogolire pe suprafața endotelială numit rulare. Aceste interacțiuni tranzitorii leucocite –
endoteliu sunt realizate cu ajutorul selectinelor : E-selectina (CD62E), pre zentă la nivelul
22
celulelor endoteliale, P -selectina (CD62P), exprimată la nivelul trombo citelor și endoteliului și
L-selectina (CD62L), de pe suprafața leucocitelor. În acest mod, aderarea este realizată strict în
zonele de infecție sau distrugere tisulară, unde se eliberează mediatori.
Fig.8 . Recrutarea leucocitelor spre focarul inflamator [14]
Aderarea fermă a leucocitelor la nivelul celulelor endoteliale se realizează prin
intermediul integrinelor, proteine heterodimerice localizate la nivelul membranei leucocitare. În
condiții normale, acestea sunt exprimate într -o formă cu afinitate scazută, iar legarea lor de
liganzi specifici produce modificări citoscheletale ce mediază atașarea fermă la substrat.
Tabel VI . Tipuri de integrine și liganzii lor specifici [14]
Integrine Distribuție Ligand
LFA-1 Neutrofile, Monocite,
Limfocite T ICAM -1, ICAM -2 (intercellular adhesion molecule)
MAC -1 Monocite, Celule dendritice ICAM -1, ICAM -2
VLA -4 Monocite, Limfocite T VCAM -1 (vascular cell adhesion molecule)
α4β7 Monocite, Limfocite T VCAM -1, MAdCAM -1 (mucosal adhesion cell
adhesion molecule)
Leucocitele își continuă mai departe drumul de la nivelul pereților vasculari, în special la
nivelul joncțiunilor intercelulare, prin procesul numit diapedeză. Există multiple molecule de
adeziune în spațiile intercelulare precum PECAM -1 (platelet endothel ial cell adhesion molecule)
23
iar cu ajutorul colagenaze lor pe care le exprimă, leu cocitele dizolvă membrana bazală și ajung în
spațiul extravascular prin intermediul unui gradient chimic. Există numeroase substanțe care pot
fi chemotactice pentru chemokine, incluzând particule bacteriene, IL8 și alte citokine, fracțiunea
C5a a complementului, leukotrienele și derivați ai acidului arahidonic. Acestea acționează prin
intermediul unor receptori transmembranari cuplați cu proteina G, ce vor determina modificări
ale citoscheletului și emisia de pseudopode cu care leucocitele se ancorează de spațiul
extracelular și se deplasează.
Ajunse în focarul inflamator, leucocitele sunt activate pentru a elimina agentul care a
determinat injuria. În majoritatea formelor de in flamație acută, neutrofilele sunt cele care
predomină în primele 6 -24 ore, urmând a fi înlocuite de către monocite. Răspunsul rapid al
neutrofilelor la injurie este dat nu doar de abundența lor la nivel sanguin dar și de capacitatea
acestora de a răspunde mai rapid la chemokine și de a se atașa de moleculele de adeziune
endoteliale.
2.1.2. Inflamația cronică
Răspunsul inflamator cronic reprezintă un proces de o durată mai lungă, caracterizat prin
coexistența atât a leziunii cât și a încercărilor de repa rație și vindecare, care pot determina
totodată accentuarea injuriei. Ea poate să apară ca urmare a răspunsului inflamator acut sau poate
debuta izolat, insidios, fără manifestări care să o preceadă.
Cauzele de apariție ale inflamației cronice sunt multip le (Fig.2). Ateroscleroza este
considerată un proces inflamator de tip cronic care acționează la nivelul vaselor arteriale, ca
urmare a unei asocieri între cantități crescute de colesterol și alte lipide și mutații genetice ale
unor molecule implicate în m etabolismul lipidic (ex: gena receptorului pentru LDL).
Fig.9 . Cauzele principale de inflamație cronică
Infecție persistentă (micobacterii, fungi, paraziți)
Boli autoimune (Artrita reumatoida, Scleroza multiplă)
Expunere prelungită la toxici exogeni ( ex: Silicoza) sau
endogeni (ex :Ateroscleroza)
Altele: Boli neurodegenerative, Diabetul zaharat tip II,
Neoplazii
24
Inflamația cronică se caracterizează prin apariția unui infiltrat ce conține celule
mononucleare (limfocite, macrofage), împreună cu procesele de angiogeneză și fibroză.
Angiogeneza constă în formarea de vase noi de sânge pentru a aduce oxigen și alți nutr ienți
necesari reparării și vindecării și este realizată cu ajutorul VEGF, care este responsabil și de
creșterea permeabilității vasculare. Ea este asociată cu proliferarea și migrarea fibroblaștilor,
împreună cu depunerea de țesut conjunctiv și formarea d e țesut de granulație.
2.2. Mediatori ai inflamației
Există o multitudine de mediatori chimici, atât celulari cât și umorali, implicați în
realizarea răspunsului inflamator, fie acut, fie cronic. Aceștia pot fi produși local, de celulele
aflate în focarul inflamator sau pot fi derivați din precursori circulatori inactivi, urmând să se
activeze la locul inflamației în urma unor procese de clivare proteolitică. Mediatorii celulari sunt ,
în general , depozitați la nivelul granulelor intracelulare și exp ulzați la nevoie sau pot fi sintetizați
de novo , ca răspuns față de un stimul.
Mediatorii celulari sunt produși secretați de către macrofage, mastocite, celule endoteliale
și leucocite. Dacă în răspunsul inflamator acut, sunt esențiale moleculele sintetiza te de către
neutrofile și celule endoteliale, în inflamația cronică întâlnim preponderent mediatori secretați de
către macrofage și limfocite.
Aminele vasoactive se află printre primii mediatori eliberați în focarul inflamator și sunt
stocate ca molecule p reformate predominant la nivelul mastocitelor. Histamina este secretată și
de către bazofile și trombocite ca urmare a unei traume (mecanică sau termică) însă în general
este implicată în reacțiile alergice prin legarea anticorpilor de receptori mastocita ri, de prezența
unor componente ale complementului (C3a și C5a), numite și anafilatoxine sau de anumite
neuropeptide (substanța P) sau citokine (IL1, IL8). Printre funcțiile histaminei se găsesc
vasodilatația și creșterea permeabilității vasculare iar efec tele sale sunt în general mediate cu
ajutorul receptorilor H1 localizați la nivel endotelial. Totodată, există și o fracțiune histaminică
non-mastocitară implicată în transmiterea nervoasă și în procesele de la nivel digestiv, de aici
utilizarea medicament elor antihistaminice în unele patologii de sistem nervos și aparat digestiv.
Serotonina se găsește la nivelul granulelor plachetare și este eliberată cu ocazia agregării
plachetare din cadrul hemostazei, induce vasoconstricție iar rolul său în inflamație e ste puțin
cunoscut.
25
Metaboliții acidului arahidonic sunt implicați în variate procese biologice, joacă roluri
importante în inflamație și hemostază și sunt secretați de către leucocite, mastocite, celule
endoteliale și trombocite. Acidul arahidonic este un acid gras polinesaturat aflat în principal sub
forma sa esterificată și reprezintă o componentă importantă a fosfolipidelor membranare. El este
eliberat sub acțiunea fosfolipazelor celulare și poate urma două căi enzimatice majore (Fig.3).
Ciclooxigenaza determină sinteza prostaglandinelor și a tromboxanilor în timp ce lipooxigenaza
stimulează producția de leucotriene.
Fig.10 . Produșii de metabolism ai acidului a rahidonic [14]
PG = prostaglandine LT = leukotriene
5-HPETE = acid 5 -hidroxiperoxi -eicosatetraenoic TXA 2= Tromboxan A 2
Tromboxanul A 2 este sintetizat la nivel plachetar sub acțiunea enzimei tromboxan –
sintetază și reprezintă un agent stimulator al agregării plachetare și vasoconstrictor. Pe de altă
parte, endoteliul vascular conține enzima prostaciclin -sintetază, responsabilă de formarea
26
prostaciclinei (PGI2), potent vasodilatator și inhibitor al agregării plachetare. Pe lângă aceste
efecte, prostaciclina determină și creșterea permeabilității vasculare și are un rol important în
procesul de chemotaxie. PGD2 reprezintă metabolitul princip al al căii ciclooxigenazei la nivel
mastocitar iar împreună cu PGE2 produce vasodilatație și creșterea permeabilității vasculare, în
special a venulelor postcapilare. PGF2α determină contracții ale musculaturii uterine,
bronhospasm și vasoconstricție pe ar teriole. Dintre efectele sistemice ale prostaglandinelor fac
parte febra și durerea.
Leucotrienele sunt produse de către leucocite și mastocite sub acțiunea lipooxigenazei.
LTB 4 joacă un rol important în procesul de chemotaxie a neutrofilelor și de adeziu ne a acestora
la peretele vascular. În plus, are capacitatea de a elibera enzime lizozomale și specii reactive de
oxigen (ROS). LTC 4, LTD 4 și LTE 4 , secretați predominant de către mastocite, pot determina
vasoconstricție, bronhospasm și creșterea permeabil ității capilare.
Ajunse la nivel tisular, leucocitele au de asemenea capacitatea de a -și modifica produșii
de metabolizare a acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei de la leucotriene la mediatori anti –
inflamatori denumiți lipoxine. Acestea au efect an ti-inflamator și inhibă chemotactismul
neutrofilelor și aderarea acestora la endoteliu.
Citokinele sunt polipeptide ce acționează ca mediatori atât în fazele inițiale ale
răspunsurilor inflamatorii cât și tardiv, în etapele cronice. Unele dintre ele pot st imula precursorii
de la nivelul măduvei hematogene pentru a produce mai multe leucocite în vederea înlocuirii
celor consumate. Principalele citokine implicate în inflamația acută sunt TNF, IL1, IL6 și
chemokinele iar reprezentative pentru inflamația cronic ă sunt IL12, IFN γ și IL17 [14].
TNF și IL1 sunt citokine importante în recrutarea leucocitelor spre focarul inflamator prin
rolul lor în activarea celulelor endoteliale, cu creșterea expresiei moleculelor de adeziune
(selectine și integrine). În plus, TNF poate crește nivelul de NO și activitatea microbiană a
macrofagelor iar IL1 activează fibroblastele și stimulează astfel sinteza de colagen. De
asemenea, ambele sunt implicate în reacția sistemică de fază acută a organismului, întâ lnită în
patologii infecțioase și inflamatorii. Crește astfel producția și eliberarea neutrofilelor la nivelul
măduvei hematogene, crește sinteza hepatică a proteinelor de fază acută (fibrinogen, proteina C
reactivă), crește viteza de sedimentare a hematii lor. Mai mult decât atât, ele pot produce febră și
letargie acționând la nivelul hipotalamusului și al sistemului nervos central dar ș i scăderea
tensiunii arteriale prin sinergie cu endotoxinele bacteriene (lipopolizah aridul LPS) [15].
27
Chemokinele sunt clasificate pe baza aranjării reziduurilor cistein ice iar cele mai
importante grupe sunt CXC și CC . Chemokinele CXC acționează în special pe neutrofile iar
reprezentantul lor principal este IL8, secretat de macrofagele activate și celulele endoteliale. Ele
determină activarea și chemotaxia neutrofilelor ș i pot fi stimulate de către alte citokine (TNF,
IL1). Chemokinele CC sunt reprezentate în principal de MCP -1 (proteina chemoatractantă a
monocitelor), eotaxina (rol în chemotaxia eozinofilelor) și MIP -1α (proteina inflamatorie a
macrofagului) [16].
Speciile reactive de oxigen (ROS) se sintetizează pe calea NADPH oxidazei și sunt
eliberate la nivelul neutrofile lor și macrofagelor pentru a distruge microbii fagocitați și celulele
necrotice. Atunci când se secretă în cantități scăzute, speciile reactive de oxigen pot crește
expresia chemokinelor, citokinelor și a moleculelor de adeziune. Mecanismele antioxidante
mediate prin superoxid dismutază, glutation și catalază limitează toxicitatea indusă de ROS.
Macrofagele utilizează oxidul nitric ca agent citotoxic pentru distrugerea microbilor și a
celulelor necrozate. În cazul în care este sintetizat la nivel endotelial , NO are rol vasodilatator și
de antagonizare a tuturor etapelor de activare plachetară. În plus, oxidul nitric are capacitatea de
a reduce recrutarea leucocitelor la locul inflamației [16].
Tabel VII . Principali i mediatori ai inflamației [14]
Meditor Sursă Acțiune
Histamina Mastocite, bazofile,
plachete Vasodilatație, creșterea permeabilității
vasculare, activare endotelială
Prostaglandinele Mastocite, leucocite Vasodilatație, durere, febră
Leukotrienele Mastocite, leucocite Creșterea permeabilității vasculare, aderarea
și activarea leucocitelor, chemotaxie,
Citokinele (TNF, IL -1,
IL-6) Macrofage, celule
endoteliale,
mastocite Local: activarea endotelială
Sistemic: febră, hipotensiune, modificări
metabolice
Chemokine Leucocite,
macrofage activate Chemotaxie, activarea leucocitelor
Factorul activator
plachetar Leucocite, mastocite Vasodilatație, creșterea permeabilității
vasculare, aderarea leucocitelor, chemotaxie
Complement Plasmă Chemotaxie și activarea leucocitelor,
vasodila tație, neutralizare (complexul de atac
al membranei)
Kinine Plasmă Creșterea permeabilității vasculare,
vasodilatație, contracția musculaturii netede,
durere
28
2.3. Inflamația subclinică – aspecte fiziopatologice
Inflamația subclinică se caracterizează prin prezența de modificări paraclinice sugestive
pentru inflamație la un pacient fără manifestări clinice care să aibă legătură cu aceasta. La
momentul actual, există multe patologii pentru care a fost dovedită implicarea proceselor
inflamatorii în patog enia acestora. Pot fi menționate astfel bolile infecțioase, cele din sfera
reumatologiei, împreună cu patologia autoimună sau unele neoplazii. Totuși, mulți cercetători
sunt de părere că inflamația este implicată în fiziopatologia majorităților bolilor cun oscute (ex:
diabet zaharat, hipertensiune arterială).
Inflamația, locală sau sistemică, este asociată întotdeauna cu răspunsul sistemic de fază
acută al organismului determinat de citokinele pro -inflamatorii TNF, IL1 și IL6. Acesta are
următoarele trăsătur i: febr ă, creșterea proteinelor de fază acută, leucocitoză, letargie, modificări
ale presiunii sanguine.
Febra, caracterizată printr -o creștere a temperaturii corpului, este una dintre cele mai
frecvente manifestări ale inflamației acute, în special în inf ecții și este produsă de
prostaglandinele secretate în apropierea hipotalamusului. Aici, PGE 2 în special, stimulează
producția de neurotransmițători care resetează pragul temperaturii la valori mai mari. Astfel, se
poate explica utilizarea inhibitorilor de prostaglandine (de exemplu aspirina) ca și antitermice.
Proteinele de fază acută sunt proteine plasmatice sintetizate în ficat și sunt reprezentate în
principal de către fibrinogen, proteina C reactivă, hepcidina și amiloidul seric. Sinteza lor este
stimu lată de către IL6 dar și de către IL1 și TNF iar fibrinogenul are capacitatea de a se lega de
eritrocite și de a le modifica viteza de sedimentare. Există multiple studii care dovedesc relația
dintre proteina C reactivă și riscul cardiovascular. Creșterea hepcidinei poate determina anemie
prin blocarea fierului în depozite în cadrul unui proces inflamator de tip cronic.
Leucocitoza reprezintă o altă modificare importantă în cadrul inflamației, întâlnită în
special în cadrul infecțiilor. Ea este determinată de stimularea măduvei hematogene de către
citokine și se asociază cu prezența în număr mare a elementelor tinere (deviere la stânga a
formulei leucocitare). Majoritatea infecțiilor bacteriene determină neutrofilie, cele virale sunt
însoțite de limfocitoză iar parazitozele sunt caracterizate prin valori ridicate ale eozinofilelor.
Există și unele tipuri de infecții (febra tifoidă, unele virusuri, ricketsii, unele protozoare) care
sunt asociate cu scăderea leucocitelor circulante (leucopenie).
29
2.4. Diagno stic și screening
Diagnosticul de inflamație subclinică se poate pune cu ajutorul analizelor de sânge.
Fibrinogenul, proteina C și viteza de sedimentare a hematiilor reprezintă argumentele de bază ale
unui diagnostic de sindrom biologic inflamator complet.
Proteina C reprezintă un indicator puternic al prezenței unui proces inflamator și poate
evalua de asemenea severitatea, fiind mai specific decât viteza de sedimentare a hematiilor.
Concentrația sa se modifică rapid, în primele 6 -8 ore de la debutul inju riei și prezintă o valoare
maximă la 48 ore, revenind apoi la valorile normale în caz de vindecare. Niveluri mari ale
proteinei C reactive sunt considerate factori de risc pentru infarctul miocardic la pacienț ii cu
patologie coronariană [17].
Fibrinogenul este un nod de legătură între cascada coagulării și inflamație, fiind
influențată de mai mulți factori, asemenea vitezei de sedimentare a hematiilor. Cei doi parametri
izolați nu aduc multiple informații în ceea ce privește inflamația subclinică însă asocierea cu
proteina C poate confirma ipot eza unor mecanisme inflamatorii, indiferent de patologie.
Fibrinogenul este și el de asemenea considerat un factor de risc cardiovascular prin implicarea sa
în formarea trombilor.
Amiloidul seric face parte din familia apolipoproteinelor asociate în plasmă cu
lipoproteinele cu densitate mare (HDL) și prezintă mai multe izoforme, în funcție de stimulul
inflamator. Amiloidul seric A1 ( SAA -1) reprezintă izoforma majoră iar în cantitate crescută
poate modifica structura HDL [18]. Complexele SAA -HDL au fost asociate cu patogenia unor
patologii precum ateroscleroza, artrita reumatoidă sau boala Alzheimer.
Un marker simplu și ușor de identificat în analiz ele de sânge este raportul dintre
neutrofile și limfocite (RNL). Se consideră că acesta este un marker important de prognostic
pentru pacienții cu patologie cardiovasculară și există unele corelații cu parametrii obținuți în
urma monitorizării ambul atorii a presiunii arteriale [19][20]. Totodată, RNL ar avea rol și în
monitorizarea cancerului pulmonar sau a pacienț ilor cu diabet zaharat tip 2 [21][22]. Pe lângă
acesta, sunt studii care evidențiază și alți parametri noi precum raportul dintre limfocite și
monocite (RLM) sau raportul dintre tr ombocite și limfocite (RTL), corelate mai mult cu
neoplazii ale sistemului hemato logic sau cu patologia reumatică [23][24].
Electroforeza p roteinelor serice este o metodă de separare a proteinelor serice care poate
aduce informații în ceea ce privește statusul inflamator al pacientului, cu o creștere a fracțiunilor
30
α1 și α2 în reacțiile de fază acută datorită creșterii α1-antitripsinei și res pectiv a haptoglobinei și
a ceruloplasminei. Transferina este o β -globulină sintetizată hepatic ce transferă fierul la țesuturi
iar valoarea sa scade în cadrul inflamației acute sau în procesele cronice acutizate (proteină
negativă de fază acută, alături d e prealbumină, albumină și antitrombină).
În ceea ce privește screening -ul, cele mai facile din punct de vedere al costului și al
timpului consumat rămân analizele sanguine, din care pot fi extrapolate date în ceea ce privește
statusul inflamator al pacien ților.
Fig.11 . Investigații utilizate pentru screening
Hemoleucograma cu formula leucocitară
Fibrinogen, VSH, Proteina C reactivă
±Acid uric, h epcidina, amiloidul seric, transferina, ceruloplasmina
31
3. Reactivitatea vasculară în hipertensiunea arterială
3.1. Caracteristici generale ale conținătorului vascular
Arhitectura vasculară este în general similară la nivelul sistemului cardio -vascular, cu un
perete format din intimă, medie sau tunică m usculară și adventice sau tunică externă. Intima
(tunica internă) se află în imediata vecinătate a coloanei sanguine și este formată dintr -un strat de
celule endoteliale, împreun ă cu o lamă fină de țesut conjunctiv. Este delimitată de tunica medie
prin lamina elastică internă și prezintă numeroase funcții ce vor fi prezentate în detaliu, precum
reglarea presiunii sanguine, funcție enzimatică (în sinteza enzimei de conversie a angiotensinei),
rol antitrombotic (atât prin sinteza de prostaciclină și de activator tisular al plasminogenului cât
și prin exprimarea la suprafață a unui strat ,,airbag’’ format din glicozaminoglicani și glicocalix
încărcat electrostatic negativ). Acest strat menționat anterior are capacitatea de a reduce forțele
de frecare ale coloanei sanguine cu endoteliul, de a respinge elementele figurate încărcate
negativ și de a ascunde situsurile de legare pentru trombocite, leucocite sau factori de coagulare.
Tunica musculară este alcătuită dintr -un strat de fibre musculare netede aranjate
concentric (artere) sau spiralat (vene), înconjurat de fibre de colagen și de elastină. Țesutul
muscular neted este cel mai bine reprezentat la nivelul arteriolelor, numite astf el și ,,vase de
rezistență’’, aflate sub influența factorilor nervoși și umorali, ajustând debitul sanguin în funcție
de nevoile metabolice. În același timp, media arterelor de tip elastic conține mai multe fibre de
elastină pentru a avea proprietatea de a se destinde în timpul sistolei și de a se colaba în timpul
diastolei, ajutând astfel sângele să ajungă facil la țesuturi. Aceste fibre elastice pot suferi un
fenomen de degradare și îmbătrânire odată cu înaintarea în vârstă, vasele rămân dilatate și cu un
traiect sinuos și pot fi responsabile de scăderea complianței vasculare și creșterea presiunii
arteriale sistolice la vârstnici.
Adventicea este delimitată de tunica medie prin intermediul laminei elastice externe și
este formată preponderent din țesut co njunctiv fibros, cu predominanța fibrelor de colagen.
Aceasta este străbătută de nervi și vase mici de sânge (vasa vasorum), ce pot ajunge până la
nivelul mediei pentru a iriga celulele stratului muscular extern.
32
Fig.12. Structura unei artere musculare
Structura vaselor de sânge este diferită în funcție de rol și localizare. Astfel, arterele au
un perete mai gros decât venele omoloage pentru a putea face față curgerii pulsatile a sângelui și
a presiunii sanguine mai mari. Totodată, grosimea peretelui sca de pe măsură ce arterele devin
mai mici dar raportul grosime perete/ diametru lumen crește, explicând astfel rolul important al
fibrelor musculare netede de la nivelul arteriolelor în vasomotricitate și reglarea presiunii
sanguine. Venele au diametrul lume nului mai mare, pereți mai subțiri și mai complianți, existând
la nivel venos aproximativ două treimi din volumul sanguin total.
Capilarele sunt de calibru foarte mic (7-8 μm) și nu dețin tunică medie, celulele
musculare netede fiind înlocuite de pericite , localizate în apropiere de membrana bazală
endotelială. La nivelul sinusoidelor hepatice și a glomerulilor renali, celulele endoteliale sunt
fenestrate (prezintă mici lumene pentru a facilita filtrarea), în timp ce la nivelul sistemului nervos
central en doteliul formează o barieră impermeabilă între sânge și creier.
3.2. Noțiuni de fiziopatologie vasculară
Stratul de celule endoteliale de la nivelul intimei este răspunzător de multiple procese
fiziopatologice, prin intermediul structurii sale anatomice și a moleculelor pe care le secretă.
Reamintim aici rolurile importante pe care le au în reglarea fluxului și a presiunii sanguine,
funcția enzimatică și cea antitrombotică dar și implicarea în inflamație. Deși joncțiunile
interendoteliale sunt impermeabile și nu permit în general pasajul liber al apei și al proteinelor,
33
există substanțe precum histamina care d ilată aceste spații intercelulare și permit chiar și pasajul
leucocitelor în cadrul unui proces inflamator.
Celulele endoteliale pot trece printr -un proces de activare endotelială ca urmare a
diverselor molecule ce caracterizează diferite procese patologic e: citokinele și unii produși
bacterieni în cadrul inflamației, stresul hemodinamic și diverse lipoproteine în procesul de
ateroscleroză, dar și unele virusuri, componente ale complementului sau hipoxia. Ca urmare,
endoteliul activat poate exprima diferite molecule de adeziune (selectine, integrine) sau poate
elibera citokine, chemokine sau factori de creștere [14].
Se consideră ca ateroscleroza este inițiată de afectarea endoteliului vascular urmată de
disfuncție endotelială. Stresul o xidativ joacă de asemenea un rol important prin producerea în
exces de substanțe cu potențial oxidant raportat la producerea de substanțe cu funcție
antioxidantă, dezechilibru ce poate conduce la leziuni celulare.
Fig.13 . Condiții patologice ce induc stres oxidativ și disfuncție endotelială
Dislipidemie ( ↑TG, LDL, ↓HDL )
Hiperglicemie cronică
Insulinorezistență
Modificarea fluxului laminar și modificările de calibru
vascular
Radicali liberi precum specii reactive de oxigen
Variații genetice
Nivel plasmatic crescut de homocisteină
Boli infecțioase (Herpes virus, Chlamydia pneumoniae)
Deficit de sinteză a NO
34
LDL se fixează de proteoglicanii de la nivelul intimei arteriale (principalii purtători de
sarcini electronegative) și induce disfuncție endotelială prin sinteza de către celulele endoteliale
de factori chemotactic i (ex: MCP – 1- monocyte chemoatractant protein -1), sinteza de citokine
proinflamatorii (IL -1, TNFα) și expresia de molecule de adeziune (VCAM -1, selectina E).
Cantonarea în intima arterială este favorizată de modificările structurale suferite de LDL ca
urmare a stresului oxidativ, dar și de diverse alte modificări ale homeostaziei precum
hiperglicemia cronică din diabetul zaharat (procese de glicozilare neenzimatică).
Speciile reactive de oxigen sunt produse de către enzime de la nivelul peretelui vascular:
NADPH oxidaza (NOX), xantin oxidaza și NO -sintetaza. Familia NOX este cea mai importantă
și poate fi exprimată de către neutrofile, monocite, celule endoteliale, macrofage sau fibroblaști.
Activitatea anormală a NOX conduce la supraproducție de specii rea ctive de oxigen, inclusiv
anionul superoxid (O 2-), care promovează mai departe disfuncția endotelială prin apoptoză,
vasoconstricție, peroxidarea lipidelor și proliferare celulară.
În general, disfuncția endotelială este semnalizată de scăderea bioactivită ții oxidului
nitric, mai exact prin dezechilibrarea balanței dintre sinteza endotelială și degradarea moleculei
de oxid nitric. NO se sintetizează în celulele endoteliale prin oxidarea L -argininei sub acțiunea
enzimei NO -sintetază și este implicat în multe aspecte ale homeostaziei cardiovasculare, inclusiv
presiunea vasculară și fluxul, contracția musculaturii netede, inflamația, activarea plachetară și
are un important rol ateroprotectiv.
Mecanismele moleculare din spatele deficitului de sinteză al NO este încă neclar dar
studii recente sugerează că sunt implicate modificări în activitatea și reglarea NO sintetazei prin
cofactorul ei, tetrahidrobiopterina (BH4). NO sintetaza endotelială (eNOS) este localizată în
caveole (microdomenii la nivelul membranei pl asmatice a celulelor endoteliale), legată de
proteina Cav1 (caveolină), ce inhibă activitatea enzimei eNOS. Eliberarea calciului
intracitoplasmatic și formarea complexului Ca -calmodulină în celulele endoteliale are ca efect
desfacerea legăturii Cav1 -eNOS ș i activarea enzimei. Sub acțiunea proteinkinazei B are loc
fosforilarea de tip serină a eNOS cu activarea enzimei.
În anumite condiții, NO sintetaza poate deveni proaterogenică prin catalizarea formării de
specii reactive de oxigen (decuplarea eNOS). NO si ntetaza este formată din două domenii:
domeniul reductază cu rolul de a genera electroni prin dehidrogenarea NADPH și domeniul
oxidază care preia electronii și catalizează oxidarea L -argininei.
35
Prin decuplarea eNOS, electronii din domeniul reductază sunt d irijați spre oxigenul
molecular (nu spre L -arginină) și se formează anionul superoxid (specie reactivă de oxigen).
Pierderea fluxului laminar, formarea de citokină IL8, scăderea nivelului de HDL sau valori
anormale ale insulinei determină decuplarea NO -sintetazei endoteliale.
Fig.14 . Implicarea eNOS în disfuncția endotelială [25]
eNOS = NO sintetaza endotelială ONOO = peroxinitrit
GTP = guanozin 5 ’ trifosfat GTPCH = GTP ciclohidrolaza
BH4 = tetrahydrobiopterin DHFR = dihidrofolat reductaza
SR = reticulul sarcoplasmic
Celulele musculare netede de la nivelul mediei au de asemenea un rol important în
repararea vasculară și în procesul de ateroscleroză, având capacitatea de a migra la nivelul
intimei, de a prolifera și de a sintetiza matrice extracelulară (colagen, elastin ă, proteoglicani) sub
acțiunea factorilor de creștere. Rezultatul astfel obținut este îngroșarea intimei, răspuns specific
36
injuriei vasculare, iar celulele musculare neointimale au un fenotip diferit de cele de la nivelul
mediei și pot fi influențate de că tre trombocite, celule endoteliale, macrofage, trombină sau
diferiți factori ai complementului.
Fig.15. Îngroșarea intimei ca urmare a unei leziuni vasculare [14]
3.3. Mecanismele reactivității vasculare în hipertensiunea arterială
La nivel sanguin, presiunea arterială este influențată de debitul cardiac și rezistența
periferică , aceștia fiind mai de parte influ ențați de alți factori (Fig.1 ).
Debitul cardiac este unul din factorii determinanți în reglarea presiunii arteriale ce are la
bază atât modificările frecvenței cardiace date de către sistemul nervos vegetativ și catecolamine
cât și volumul sistolic, aflat sub influența volumului total de sânge și a tonusului venos. Un rol
primordial îl joacă aportul de Na și efectele sale în homeostazia hidroelectrolitică, extrem de
importantă în toate procesele fiziopatologice implicate. Acestea au loc pe fondul unui teren
genetic predispozant, cu implic area tuturor organelor și sistemelor din organism, formându -se
astfel o patologie complex ă, polimorfă. Aceste aspecte au fost explicate în detaliu în cadrul
Capitolului 1. Hipertensiunea arterială , urmând ca în acest capitol să fie explicat rolul
reactivit ății vasculare în etiopatogenia hipertensiunii arteriale, prin influențarea rezistenței
periferice.
Tensiunea peretelui arterial reprezintă tensiunea dezvoltată în interiorul pereților
vasculari, ca urmare a forței exercitate de coloana de sânge asupra ace stora. Între presiunea
37
exercitată de coloana de sânge și tensiunea dezvoltată în peretele vascular există o relație de
proporționalitate, însă din cauza variațiilor elasticității vasculare și a presiunii exercitate în
exteriorul conținătorului vascular, ac easta nu este liniară.
Creșterea razei vasului determină creșterea proporțională a tensiunii exercitate asupra
pereților , în condițiile unei presiuni intravasculare constante . Astfel, arterele cu calibru mare au
nevoie de o structură de perete ma i groasă iar o presiune mult crescută poate avea consecințe
diverse asupra vaselor, în funcție de calibru . Având fiecare structuri și capac ități adaptative
specifice, remodelarea vasculară este diferită în cazul vaselor mari, spre deosebire de cele de
calibru redus.
Diametrul vaselor sanguine este reglat de magnitudinea fluxului de sânge iar grosimea
peretelui vascular depinde de magnitudinea forțelor de tensiune generate de coloana de sânge.
Stimulii de întindere sunt sesizați de către mecanoreceptorii cel ulelor endoteliale, care transmit
semnalul intracelular, modificându -se astfel fenotipul și funcția lor celulară. Întinderea
fiziologică este benefică iar cea patologică (ex: hipertensiunea arterială) declanșeaz ă efecte
negative precum rigiditate arterială , disfuncție endotelială sau ateroscleroză.
Rezistența vasculară periferică reprezintă rezistența întâmpinată de sânge la înaintarea
prin arborele vascular și poate fi descrisă cu ajutorul ecuației Hagen – Poiseuille:
𝑄
𝛥𝑃=(r4
𝑙)∗ 1
𝜂∗𝛱
8
– Q – debitul fluidului;
– 𝛥P – diferența de presiune la capetele tubului;
– r, l – raza, respectiv lungimea acestuia;
– 𝜂 – vâscozitatea fluidului
unde, R =8𝜂l
𝛱r4
Se poate deduce astfel ca rezistența variază cu calibrul vasului și orice scădere a
diametrului lumenului determină creșterea presiunii arteriale. Lungimea vaselor este un
parametru fix dar poate deveni variabil atunci când noi teritorii capilare sunt selectate pentru a
desfășura d iverse activități metabolice. Vâscozitatea fluidului depinde de mai mulți factori
precum hematocritul (volumul eritrocitar raportat la volumul sangvin total) , factorul steric ( ex:
rigidizarea sferică determină creșterea vâscozității în sferocitoza ereditară ), proteinele
plasmatice, temperatura (scăderea temperaturii determină creșterea vâscozității prin diminuarea
38
mișcării browniene) , diametrul vascular și velocitatea coloanei sangvine. Totuși, vâscozitatea
influențează fluxul intravascular numai în condițiile unor abater i foarte mari de la normal (ex:
policitemie sau anemie severă, gamapatii monoclonale).
Rezisten ța în serie reflectă rezistența din interiorul unui anumit organ, fluxul sanguin
fiind constant în arteră, arteriole, capilare, venule și venă. Rezistența arteriolară este, în acest caz,
cea mai mare pentru că la acest nivel apare cea mai mare scădere a presiunii arteriale pentru un
anumit flux. Arteriolele dispun de un strat muscular neted , bine dezvoltat, care permite
modificări rapide și ample ale calibrului vascular. Deși la nivelul patului capilar, suprafața totală
de secțiune este mai mare, rezistența vasculară periferică ramâne maximă la nivel arteriolar.
Acest paradox poate fi explicat nu doar prin lipsa stratului de țesut muscular ne ted, dar și prin
diminuarea forțelor de frecare care apar la contactul hematiilor cu peretele vascular, ele circulând
într-un singur strat. În plus, sectorul capilar înglobează mai multe circuite, dispuse în paralel,
spre deosebire de sectorul arteriolar.
Rezistența în paralel reflectă distribuția simultană a fluxului de sânge în diferite organe.
Rezistența totală este mai mică decât suma rezistențelor din fiecare segment de distribuție și
astfel nu există diferențe majore de presiune (cu excepția celor imp use de gravitație) în arterele
principale. În aprecierea rezistenței agregate, se consideră sistemul circulator în ansamblul lui,
fără a ține cont de particularitățile circulatorii din anumite teritorii vasculare sau de modificările
apărute în anumite circ umstanțe (ex : redistribuirea circulației în șoc).
Fig.16. Dispunerea vaselor de sânge în serie și în paralel
39
Rezistența vasculară periferică este influențată de tonusul musculaturii netede arteriolare,
care este modulat prin fenomenul de autoreglare a tonusului vascular, mecanism reglator ce
permite adaptarea perfuziei la necesitățile metabolice tisulare, în ciuda variațiilor presiunii
arteriale medii (între 60 – 180 mmHg). Aceasta are trei componente (miogenică, metabolică și
endotelială ) și este extre m de importantă în special la nivel cerebral, unde circulația s ângelui se
realizează într -un spațiu cu posibilități de expansiune limitate.
Componenta miogenic ă se referă la răspunsul fibrelor musculare netede din peretele
vascular la întindere, independen t de inervație. Astfel, o scădere a presiunii intravasculare
determină o scădere a fluxului și a gradului de întindere a fibrelor musculare netede, cu relaxarea
acestora și creșterea fluxului arteriolar. O presiune intravasculară crescută va crește gradul de
întindere a fibrelor musculare netede și va determina constricție musculară cu scăderea fluxului
arteriolar.
Componenta metabolică intră în acțiune atunci când scade fluxul local tisular și cresc
astfel metaboliții locali (unii vasodilatatori precum ade nozina, lactat, K+). Scade astfel rezistența
locală iar perfuzia tinde să crească (hiperemie activă).
Asupra peretelui vascular acționează trei forțe mecanice:
a) Forța de forfecare paralelă cu peretele vascular (stresul parietal), ce influențează
în special endoteliul și apare ca urmare a faptului că sângele circulă cu diferite velocități în
interiorul vasului. În condiții normale, de curgere laminară a sângelui, forța de forfecare
contribuie la predominanța fac torilor vasodilatatori (componenta endotelială a autoreglării);
b) Forța perpendiculară pe peretele vascular datorată presiunii sanguine, ce
influențează gradul de distensie a peretelui;
c) Forța de întindere ciclică a fluxului pulsatil, ce influențează în speci al fibrele
musculare netede.
Alterarea funcționalității peretelui arterial este consecința atât a modificării conținutului
în colagen a arterelor mari cât și a modificărilor inflamatorii și structurale ale pereților vaselor
periferice, ce vor determina exa cerbarea răspunsului vasoconstrictor (modificarea canalelor de
calciu, efectele angotensinei II și a proteinei C, efectul stresului de foarfecare) și reducerea
răspunsului vasodilatator (scăderea oxidului nitric și a activității factorului de hiperpolariza re
dependent de endoteliu).
40
Contracția fibrei musculare netede vasculare debutează cu pătrunderea Ca2+ în celulă
și/sau ieșirea Ca2+ din reticulul sarcoplasmatic, urmat de legarea Ca2+ de calmodulină și
activareaa miozin kinazei lanțului ușor (MLCK), cu f osforilarea capătului lanțului ușor al
miozinei și cuplarea de actină. Relaxarea fibrei musculare netede vasculare este dată de scăderea
concentrației de Ca2+ intracelular și creșterea AMPc cu inhibarea MLCK, urmat de activarea
fosfatazei ce defosforileaz ă lanțul ușor (MLCP) de către GMPc sau activarea Rho kinazei. Are
loc astfe l decuplarea miozinei de actină.
Fig.17 . Contracția și relaxarea fibrei musculare netede vasculare
MLC = lanțul ușor al miozinei MLCK = kinaza lanțului u șor al miozinei MLCP = fosfataza lanțului ușor al miozinei
În fibra musculară netedă arterială, curenții L -type Ca2+ sunt produși de canale formate
din unități Ca v1.2α 1 (formatoare de pori) și din subunități accesorii β și α2δ -1. Subunitățile
accesorii reglează expresia dependentă de voltaj și asigură transportul subunității formatoare de
por spre membrana celulară. Deschiderea unui singur cluster de canale Ca v1.2α 1 produce
creșterea locală intracelulară a Ca2+ (,,Ca2+ sparklets ’’).
În HTA, activitatea canalelor Cav1.2α 1 în miocitele vasculare este crescută prin
exprimarea în exces a subunității formatoare de pori și prin activitatea excesivă a subunității α2δ –
1. În plus, creșterea activității proteinkinazei dependentă de AMPc contribuie la menținerea
deschisă a c analelor o perioadă mai lungă de timp iar efectul final este de creștere a tonusului
vascular periferic și a rezistenței vasculare periferice, cu creșterea tensiunii arteriale diastolice
(TAd).
41
Oxidul nitric este un vasodilatator potent, format în celulel e endoteliale din O 2 și L-
arginină sub acțiunea NO -sintetaza endotelială, enzimă sintetizată constitutiv, sub formă
inactivă, fiind legată de membrana celulară. Acetilcolina, bradikinina, histamina, acidul
arahidonic, complexul Ca -calmodulină precum și str esul parietal transformă eNOS sintetizată
constitutiv în forma activă. NO -sintetaza endotelială inductibilă are o expresie crescută în
prezența VEGF (vascular endothelial growth factor), insulinei și a βFGF (fibroblast growth
factor).
În prezența hipoxiei sau a stresului oxidativ are loc creșterea de radicali liberi de O 2 iar
eNOS scade prin consum excesiv. Excesul de radicali liberi de O 2 inactivează NO prin formarea
de peroxinitrit (ONOO-), care va determina atât scăderea vasodilatației dependentă de end oteliu,
prin blocarea cuplării eNOS de substratul său fiziologic, cât și peroxidarea lipidelor și inhibarea
acțiunii eNOS asupra L -argininei.
Fig.18 . Formarea radicalilor liberi de O2
Acidul uric este produsul final de metabolism al purinelor și se formează sub acțiunea
xantinoxidazei. În prezența unui exces de purine crește activitatea xantinoxidazei, care va
determina mai departe nu doar hiperuricemie ci și creșterea producției de radicali liberi de O 2 și
scăderea disponibilității de NO.
42
Hiperurice mia poate determina disfuncție endotelială prin activarea unor enzime
oxidative și stimularea factorului chemoatractant pentru monocite (MCP -1), cu debutul unui
proces inflamator la nivelul peretelui vascular. În plus, la un nivel seric mai mare de 7mg/dl,
acidul uric poate precipita sub formă de cristale de urat monosodic, care se leagă de IgG și sunt
recunoscute astfel de receptorii plachetari, declanșând coagularea. Totodată, o presiune crescută
intravascular poate accentua acest fenomen de precipitare a acidului uric.
Factorul de hiperpolarizare dependent de endoteliu este un mediator ce implică acțiunea
coordonată a canalelor de K+, a joncțiunilor gap mio -endoteliale și a acizilor epoxi –
eicosatrienoici (EETs). Un rol important îl au canalele de K+ depen dente de concentrația de Ca2+
intracelular iar EETs acționează ca mesageri secunzi prin creșterea activității canalelor ionice și
prin facilitarea cuplării joncțiunilor gap mio -endoteliale. În sistemul arterial, contribuția EDHF la
vasodilatația mediată de endoteliu crește pe măsură ce diametrul vascular scade. În HTA,
modificarea de structură a peretelui vascular determină micșorarea transferului prin jocțiunile
gap iar acțiunea EDHF este redusă.
Proteina C reactivă este un reactant de fază acută sintetiza t la nivel hepatic și este un
cunoscut marker inflamator al riscului crescut de boală cardiovasculară. La nivelul fibrelor
musculare netede vasculare, proteina C crește numărul de receptori pentru angiotensina II și
determină astfel formarea de radicali li beri de O 2 și scăderea vasodilatației induse de NO. Mai
mult decât atât, proteina C facilitează eliberarea endotelinei -1, crește exprimarea moleculelor de
adeziune prin NFkB și determină eliberarea PAI -1 și aderarea endoteliului la plachetele
circulante, a vând astfel efect vasoconstrictor, proaterogen și procoagulant.
Fig.19 .Implicarea proteinei C reactive în dinamica celulei musculare netede [26]
PRC = Proteina C ET = endothelina
43
Angiotensina II modulează eliberarea de citokine și de factori de transcripție pro –
inflamatori (ex: N F-kB), care reglează expresia moleculelor de adeziune (VCAM -1 și ICAM -1)
și determină inflamația peretelui vascular, depunerea de matrice extracelulară și hipertrofia sau
hiperplazia fibrelor musculare netede vasculare. De asemenea, angiotensina II stimule ază
NADPH oxidaza, una din sursele majore de radicali liberi de O2, reducând disponibilul de NO și
alterând vasodilatația. Endothelina 1, în prezența angiotensinei II, eliberează IL -6 și activează
NADPH oxidaza, având ca rezultat final reducerea nivelului de eNOS.
Fig.20 . Rolul angiotensinei II și al endothelinei 1 în disfuncția endotelială [27]
ET-1 = endothelina 1 MEC = matrice extracelulară AngII = Angiotensina II
METC = lanțul transportor de electroni din mitocondrie ROS = specii reactive de oxigen
ICAM = moleculă de adeziune intracelulară VCAM = mo leculă de adeziune vasculară
e-NOS = sintetaza NO -endotelială i-NOS = sintetaza NO -inductibilă
PPAR = receptor activat de proliferarea peroxizimelor NFxB = factor xB nuclear
44
4. Monitorizarea ambulatorie automată a tensiunii
arteriale
4.1. Variații fiziologice ale tensiunii arteriale
Monitorizarea ambulatorie automată a presiunii arteriale oferă informații importante în
ceea ce privește statusul presional al pacienților, prin înregistrare a timp de 24 ore a presiunii
arteriale, la intervale regulate de timp (ghidurile internaționale recomandă 15 -30 de minute ), atât
în timpul zilei cât și al nopții. Această metodă de investigație oferă multiple informații
importante și deține numeroase indicații, recomandate de majoritatea specialiștilor.
Tabel VIII . Indicațiile monitorizării automate ambulatorii a tensiunii arteriale [28]
În general, valorile astfel obținute sunt mai mici decât cele evidențiate la cabinet, de către
medicul curant, iar pragul de diagnostic de hipertensiune arterială este inferior, conform tabelului
III.
Indicațiile
MAATA-excluderea ,,hipertensiunii de halat alb ''
-diagnosticarea pacien ților cu hipertensiune de tip ,,borderline ''
-identificarea hipertensiunii nocturne
-evaluarea pacien ților cu hipertensiune rezistentă la tratament
-evaluarea eficacității unui medicament antihipertensiv recent
introdus
-diagnosticul și tratamentul hipertensiunii din perioada sarcinii
-diagnosticul hipotensiunii
45
Tensiunea arterială prezintă o variație fiziologică de la un ciclu cardiac la altul, de la un
moment al zilei la altul, în concordanță cu ciclul circadian și diverși factori care o pot influența.
Aceste fluctuații apar ca urmare a unor factori de mediu (an otimp, altitudine, stres), factori fizici
(postura, efort fizic) sau factori emoționali (sistemul nervos vegetativ, hormoni).
Pe de o parte, scăderea temperaturii ambientale, efortul fizic, sarcina sau stările
emoționale cresc valorile tensiunii arteriale, iar pe de altă parte, creșterea temperaturii
ambientale, postprandial sau după efortul fizic la sportivii de performanță, are loc scăderea
valorilor tensionale. Schimbarea posturii din clinostatism în ortostatism determină scăderea
valorilor tensionale, a tât sistolice cât și diastolice, existând multiple mecanisme implicate
precum rezistența vasculară, gravitația sau mecanismele de autoreglare ale presiunii arteriale
[29].
O serie de modificări ale tensiunii arteri ale au loc odată cu vârsta, fiind dificil de încadrat
ca variații de tip fiziologice sau patologice. La nou -născut, tensiunea arterială are valori scăzute,
în jurul a 80 mmHg pentru TAs și 50 mmHg pentru TAd, crescând la adultul tânăr sănătos la
valori med ii de aproximativ 120 mmHg pentru TAs și 80 mmHg pentru TAd. Odată cu
înaintarea în vârstă, TAs continuă să crească ca urmare a rigidizării vaselor și a plăcilor
aterosclerotice subendoteliale iar TAd crește pană la vârsta de 50 -60 ani, prin scăderea
compl ianței, urmând ca apoi să treacă printr -un proces de scădere pentru restul vieții. Această
diminuare a TAd apare ca urmare a reducerii importante a complianței și scurgerii mai rapide a
volumului sistolic prin vase iar încărcarea cu sânge devine astfel min imă în diastolă. În acest
mod, pragul real de definire a hipertensiunii arteriale poate fi crescut sau scăzut, în funcție de
vârstă și de riscul cardiovascular al pacientului.
4.2. Fenomenul de dipping
La pacienții sănătoși, tensiunea arterială ar trebui s ă scadă în timpul nopții, producându –
se astfel un fenomen de ,,dipping’’ și considerându -se în parametri normali o scădere a tensiunii
arteriale cu 10 -20% față de valoarea medie din timpul zilei. O reducere mai mică de 10% sau
absența sa reprezintă un profil tensional ,,non -dipper’’, în timp ce o reducere mai mare de 20%
este considerat ,,extreme dipper’’. De asemenea, sunt numeroase cazuri în care tensiunea
arterială din timpul nopții este mai mare decât cea diurnă iar acest fenomen este cunoscut s ub
denumirea de ,,reverse dipping ’’.
46
Există multiple cauze care pot explica un fenomen de ,,dipping ’’ anormal însă cele mai
cunoscute sunt sindromul de apnee obstructivă în somn, obezitatea, hipotensiunea ortostatică,
neuropatia diabetică, aport crescut de sare la pacienții cu sensibilitate crescută la sodiu dar și alte
disfuncții autonome [30]. În plus, o monitorizare cu precauție a acestui fenomen trebuie realizată
și în cazul celor cu patologii din sfera endocrină ( hiperaldosteronism, sindrom Cushing,
feocromocitom, acromegalie, hipertiroidism, hiperparatiroidi sm) sau boală cronică renală
[31][32][33][34].
Acest fenomen este studiat cu mare interes întruc ât poate aduce informații esențiale
pentru starea de sănătate a pacientului. Valoarea medie nocturnă a tensiunii arteriale este un
indice de predicție mai bun decât valoarea medie diurnă pentru o viitoare patologie hipertensivă
și poate fi mai bine corelat ă cu afectarea organelor țintă, independent de celelalte valori obținute
în urma monitorizării automate ambul atorii a tensiunii arteriale [35][36]. Mai mult, un index de
dipping (diferența dintre TA diurnă și nocturnă, exprimată procentual prin raportare la valorile
diurne) sub 10% poate echivala cu o crește re a riscului cardio vascular [36]. Un profil tensional
de ,,extreme dipper’’ poate fi asociat de asemenea cu o creștere a riscului cardiovascular însă
este considerat cu o prevalență redusă și astfel nu există dovezi conc rete pentru aceasta asociere
[37].
Cu toate acestea, diagnosticul de ,,non dipping ’’ trebuie stabilit cu multă atenție și după
minim două monitorizări. Fiind un fenomen influențat de multiple variabi le, reproductibilitatea
sa nu este la un nivel optim iar o singură evidențiere a lipsei reducerii tensiunii arteriale în timpul
nopții nu poa te fi generalizată și considerată o particularitate a profilului tensional ce
caracterizează pacientul [38].
4.3. Parametrii obținuți în urma monitorizării ambulatorii automate a tensiunii
arteriale
În Anexa 1 se află un buletin de analiză obținut în urma monitorizării ambulatorii
automate a tensiunii arteriale, mai exact parametrii rezultați. Astfel, se evidențiază :
1) Tensiunea arterială medie pe 24 ore reprezintă media tuturor citirilor realizate
de către aparat, în general în decursul a 24 ore și poate fi atât diurnă sau nocturnă, cât și sistolică
sau diastolică, în funcție de parametrii luați în considerare.
47
2) Presiunea arterială medie (MAP) reprezintă presiunea medie de la nivel arterial,
în timpul unui întreg ciclu cardiac, atât în sistolă cât și în diastolă și evidențiază gradul de
permeabilitate a peretelui arterial. Poate fi calculat ușor după formula :
MAP= TAd + 1/3(TAs -TAd) = 80 -95 mmHg (valori n ormale)
În general, se consideră că o valoare minimă de 60 mmHg este necesară pentru a menține
perfuzia organelor vitale, în special a țesutului cerebral, unde o reducere masivă a perfuziei
locale poate duce la pierderea conștienței , letargie sau chiar exitus. O scădere a perfuziei renale
poate determina insuficiență renală sau importante tulburări hidroelectrolitice și metabolice. Pe
de altă parte, o valoare mult crescută poate avea consecințe nefaste asupra organismului precum
boală cardiacă ischemică, boală arterială periferică, encefalopatie hipertensivă sau retinopatie.
Organismul uman are capacitatea de a regla presiunea arterială medie prin implicarea sistemelor
cardiovasc ular, renal și nervos vegetativ, explicată în detaliu în cadrul Ca pitolului 1.
Similar tuturor valorilor MAATA, se poate calcula media tuturor valorilor obținute, atât
pe 24 ore, cât și pe perioada zilei sau a nopții.
3) Media presiunii pulsului reprezintă diferența dintre tensiunea arteriala sistolică
medie și cea diastol ică medie iar valorile sale normale sunt între 40 și 50 mmHg. Este considerat
un indicator de rigidizare arterială, cu scăderea complianței și creșter ea riscului de ateroscleroză
[39]. Totodată, acest indicator poate fi un factor de risc cardio -vascular independent [40]. O
creștere cu 10 mmHg a presiunii pulsului corespunde unei măriri cu 20% a riscului de mortalitate
cardiovasculară, pentru aceeași valoare a tensiunii arteriale sistolice.
4) Index ul de noapte (SIS/DIA)
5) Diferența zi -noapte (SIS/DIA)
6) Indexul de dipping reprezintă diferența dintre TA diurnă și TA nocturnă,
exprimată procentual prin raportare la valorile diurne. Așa cum am mențio nat anterior, o
reducere mai mică de 10% a tensiunii arteriale în timpul nopții sau absența sa echivalează cu un
48
profil tensional ,,non -dipper’’, în timp ce o reducere mai mare de 20% este considerat ,,extreme
dipper’’. De asemenea, sunt numeroase cazuri î n care tensiunea arterială din timpul nopții este
mai mare decât cea diurnă iar acest fenomen este cunoscut sub denumirea de ,,reverse dipping ’’.
Poate fi calculat facil utilizând formula:
𝐼𝐷=(1−𝑇𝐴𝑠 𝑛𝑜𝑐𝑡𝑢𝑟𝑛
𝑇𝐴𝑠 𝑑𝑖𝑢𝑟𝑛)×100
Patternul nocturn ,,non -dipper’’ este asociat cu creșterea riscului de hipertrofie
ventriculară stângă, infarct miocardic acut, accident vascular cerebral și afectare renală
(albuminurie, progresie spre insuficiență renală cronică). În plus, persoanele ,,n on dipper ’’ au
risc cardiovascular mai mare decât cele cu profil ,,dipper ‘’.
7) Indicele de hipertonie SIS ș i DIA (PTE SIS/DIA %)
8) Tensiunea arterială maximă reprezintă valoarea maximă a tensiunii arteriale,
obținută în decursul celor 24 de ore de monitorizare ambulatorie automată. Se notea ză nu doar
valoarea sistolică ci și cea diastolică, dar și momentul zilei în care au apărut.
9) Morning surge
În timpul dimineții, are loc o ascensiune bruscă a tensiunii arteriale, fenomen ce poartă
denumirea de morning surge. Această creștere poate fi explicată de modificările neurohormonale
ce apar în timpul trecerii de la stadiul de somn la cel de veghe iar cel mai impo rtant rol îl joacă
activarea sistemului nervos vegetativ simpatic. Acesta influențează atât debitul cardiac, prin
creșterea frecvenției cardiace, cât și rezistența vasculară periferică, prin efectul său
vasoconstrictor. Trecerea la un ,,pattern ’’ preponder ent simpatic în timpul dimineții este
modulată de ganglionii bazali, unde neuroni de la nivelul talamusului tri mit semnale către axa
hipotalamus -hipofiză -suprarenală, cu eliberarea cortizolului, epinefrinei și a norepinefrinei [41].
Există multiple mecanisme fiziologice în organi sm cu o variabilitate de tip circadian, prin
interacțiunea factorilor biologici intrinseci cu cei externi comportamentali sau de mediu. Ritmul
circadian al sistemului cardiovascular este coordonat de nucleul suprachiasmatic din
49
hipotalamus, care primește s timuli din mediul extern sau de la cerebel, integrează aceste
informații și menține astfel balanța dintre sistemul nervos vegetativ simpatic și cel parasimpatic ,
cu influență asupra fibrelor care ajung la cord și vase de sânge [42][43].
La unii pacienți, poate avea loc o creștere excesivă a tensiunii arteriale în timpu l dimineții
iar acest fenomen ar putea fi explicat de anumiți factori precum vârsta, tulburări ale
metabolismului glucidic, consumul de la alcool, fumatul sau stresul fizic și emoțional [44]. Un
rol imporant îl joacă aici baroreceptorii, observându -se o reducer e a activității acestora atât la
pacienții vârstnici, cât și la cei tineri sănătoși dar cu un ,,morning surge ’’ exagerat [45][46].
Mulți cercetători au încercat să evidențieze rolul morning surge în creșterea riscului
cardiovascular însă există puține studii care să dovedească implicarea sa în răspunsul inflamator
vascular sau în instabilitatea plăcil or de aterom [47][48].
50
5. Corelații clinico -paraclinice la persoanele diagnosticate cu
hipertensiune arterială și status inflamator
5.1. Introducere
Acest studiu are drept scop evidențierea unor corelații clinico -paraclinice la persoanele
diagnosticate cu hipertensiune arterială și status inflamator . Studiile anterioare au arătat faptul că
valori ridicate ale tensiunii arteriale au determinat leziuni de organ specifice , prin exercitarea
unui proces de remodelare vasculară, accentuat de către inflamația subclinică (prezentă deja sau
ca urmare a efectel or hipertensiunii arteriale ), care va determina la rândul ei creșteri ale valorilor
tensionale.
Cu toate ace stea, relația bidirecțională dintre hipertensiunea arterială și inflamația
subclinică cuprinde date limitate. În ac est sens, prin s tudiu l efectuat se dorește evaluarea unor
eventuale corelații între markeri i inflamatori uzuali (proteina C, fibrinogen, leucocite, raportul
neutrofile/limfocite) și valorile tensionale (tensiunea arterială sistolică/diastolică, presiunea
arterială medie, presiunea pulsul ui, indexul de dipping, morning surge ).
Mai mult decât atât, se dorește cu ajutorul acestui studiu evidențierea unor particularități
ale profilului presional la diferite categorii de pacienți hipertensivi .
5.2. Materiale și metode
Acest studiu este unul analitic, observațional, de tip caz -control, retrospectiv.
Pentru acest studiu este utilizat un eșantion ce cuprinde 64 de persoane adulte, cu vârsta
peste 18 ani, atât femei cât și bărbați, prelevat pe o perioadă de aproximativ 6 luni , în cadrul
serviciului de Medicină Internă din ambulatoriul de specialitate.
Înrolarea pacienților a fost realizată după obținerea consimțământului informat iar datele
demografice, detaliile referitoare la vârstă, înălțime, greutate, ocupație, antecedentele personale
patologice și cele heredo -colaterale, antecedentele alergice, consumul de alcool și tutun au fost
notate în chestionare care cuprind întrebările tipice unei anamneze generale.
51
Criteriile de includere în studiu au constat în:
– Vârsta peste 18 ani ;
– Consult de specialitate în cadrul serviciului de Medicină Internă din ambulator iul
de specialitate ;
– Suspiciune de hipertensiune arterială în urm a anamnezei, examenului clinic sau a
determinării valorilor tensionale la cabinetul medical (TAs ≥ 140 mmH g și/s au TAd ≥ 80mmHg ,
conform Ghidului ESC/ESH 2018 pentru Managementul Hipertensiunii Arteriale ).
Criteriile de excludere din studiu au constat în:
– Prezența în antecedente de boli inflamatorii sau alte cauze ce ar putea determina
modificarea parametrilor inflamatori;
– Variabile esen țiale incomplete sau absente.
Metodele de diagnostic utilizate pentru aceste cazuri sunt reprezentate de examenul clinic
complet, împreună cu analizele sangvine (hemoleucogramă, glicemie, colesterol și fracțiunile
lipidice, acid uric, fibrinogen, VSH și proteina C) și datele obținute în urma Monitorizării
Ambulatorii Automate a Tensiunii Arteriale (MAATA), fiind folosit un dispozitiv de tip ABPM –
05, Meditech (Ungaria).
Prin modul de realizare al chestionarelor, am urmărit obținer ea de informații relevante
pentru studiul meu, într -un timp cât mai scurt, în vederea realizării unei baze de date cât mai
complete. Diagnosticul aparține exclusiv medicului internist din ambulatoriul de specialitate.
Pacienții au fost ulterior împărțiți pe baza diagnosticului final de hipertensiune arterială,
obținut în urma M onitorizării Ambulatorii Automate a Tensiunii Arteriale (TAs ≥130 mmHg
și/sau TAd ≥80 mmHg, conform Ghidului ESC/ESH 2018 pentru Managementul Hipertensiunii
Arteriale) , astfel încât s -au evidențiat 2 loturi:
– Lot studiu : 26 de pacienți (cu HTA);
– Lot control : 38 de pacienți (fără HTA).
În ceea ce privește analizarea datelor, a fost utilizat programul Microsoft Excel 2017, cu
ajutorul căruia a fost calculat coeficientul de corelație Pearson pentru a testa relația dintre
markerii inflamatori și parametrii rezultați în urma monitorizării ambulatorii automate a tensiunii
arteriale. În plus, au fost folosite modele de regresie lineară și a fost calculat nivelul d e
semnificație statistică al fiecărei corelații , utilizând testul student T . Toate datele numerice au
52
fost exprimate ca medie ± deviație standard iar variabilele de tip categorie au fost exp rimate în
frecvențe și procente.
Variabilele colectate sunt confid ențiale și nu vor fi folosite în alte scopuri, în afara celui
didactic.
5.3. Rezultate
Tabel IX. Statistici descriptive ale întregului eșantion
Variabilă Medie± deviație standard
Vârstă 59,04 ± 13,71
Bărbați (%) / Femei(%) 30 (47%) / 34 (53%)
Proteina C (mg/L) 1,27 ± 2,61
Fibrinogen (mg/dL) 331,06 ± 85,93
Leucocite (103/dL) 7194.68 ± 1811.07
Neutrofile (103/dL) 3804,93 ± 1236,89
Limfocite (103/dL) 2332,31 ± 706,09
Raport neutrofile/ limfocite (RNL) 1,76 ± 0,84
TAs cabinet (mmHg) 141,54 ± 15,55
TAd cabinet (mmHg) 88,59 ± 10,64
TAs medie 24 ore (mmHg) 128,56 ± 11,43
TAd medie 24 ore (mmHg) 72,78 ± 7,40
Media SIS diurnă (mmHg) 133,39 ± 12,32
Media DIA diurnă (mmHg) 76,82 ± 8,45
Media SIS nocturnă (mmHg) 119,03 ± 12,66
Media DIA nocturnă (mmHg) 64,96 ± 7,73
PAM generală (mmHg) 91,35 ± 7,39
PAM diurnă (mmHg) 94,96 ± 9,65
PAM nocturnă (mmHg) 83,43 ± 8,07
PP generală (mmHg) 55,62 ± 10,75
PP diurnă (mmHg) 56,60 ± 10,93
PP nocturnă (mmHg) 54,25 ± 11,34
Indexul de dipping 10,07 ± 8,06
TAs max generală (mmHg) 168,76 ± 23,10
TAs max diurnă (mmHg) 168,81 ± 22,56
TAs max nocturnă (mmHg) 141,34 ± 23,29
TAd max generală (mmHg) 99,45 ± 19,70
TAd max diurnă (mmHg) 100,64 ± 18,98
TAd max nocturnă (mmHg) 83,37 ± 12,27
Morning surge 18,71 ± 12,36
53
Tabel X. Statistici descriptive în funcție de diagnosticul de HTA
LOT CONTROL
cu HTA (n=26) LOT MARTOR
fără HTA (n=38) P
Vârstă (ani) 60,38 ± 13,81 57,87 ± 13,62 NS
TAs cabinet (mmHg) 144,23 ± 15,31 139,71 ± 15,65 NS
TAd cabinet (mmHg) 89,35 ± 12,58 88,08 ± 9,23 NS
Leucocite (103/dL) 7258 ± 2064 7151 ± 1644 NS
Neutrofile (103/dL) 3822 ± 1184 3794 ± 1287 NS
Limfocite (103/dL) 2377 ± 841 2302 ± 607,2 NS
Proteina C (mg/L) 1,03 ± 1,13 1,44 ± 3,26 NS
Fibrinogen (mg/dL) 324,2 ± 75,02 335,76 ± 93,36 NS
media SIS generală (mmHg) 139,2 ± 8,34 121,26 ± 6,39 NS
media DIA generală (mmHg) 76,69 ± 7,23 70,11 ± 6,31 0,0004
media SIS diurnă (mmHg) 144,5 ± 9,43 125,82 ± 7,30 NS
media DIA diurnă (mmHg) 81,12 ± 8,27 73,11 ± 8,107 0,0003
media SIS nocturnă (mmHg) 128,69 ± 11,67 112,42 ± 8,38 NS
media DIA nocturnă (mmHg) 67,81 ± 8,57 63,03 ± 6,53 0,0203
PAM generală (mmHg) 97,62 ± 5,45 87,08 ± 5,15 NS
PAM diurnă (mmHg) 102,3 ± 6,83 89,86 ± 8,05 NS
PAM nocturnă (mmHg) 88,23 ± 7,39 79,81 ± 6,59 NS
PP general (mmHg) 62,62 ± 11,05 50,84 ± 7,53 NS
PP diurnă (mmHg) 63,31 ± 11,32 52,14 ± 8,07 NS
PP nocturnă (mmHg) 61,15 ± 12,11 49,57 ± 8,08 0,0001
Indexul de dipping 9,80 ± 9,62 10 ± 6,99 NS
TAs max generală (mmHg) 167,68 ± 27,52 169,47 ± 20,47 NS
TAs max diurnă (mmHg) 167,33 ± 26,77 169,47 ± 20,47 NS
TAs max nocturnă (mmHg) 142,21 ± 22,41 139,79 ± 23,87 NS
TAd max generală (mmHg) 97,83 ± 20,71 100,16 ± 19,94 NS
TAd max diurnă (mmHg) 101 ± 18,89 100,16 ± 19,94 NS
Tad max nocturnă (mmHg) 80,88 ± 12,02 84,35 ± 12,29 NS
Morning surge 19,52 ± 13,57 19,19 ± 11,16 NS
*P<0,05 (student t -test)
NS = nesemnificativ statistic
54
Fig.21. Împărțirea pacienților în funcție de sex
Fig.22. Împărțirea pacienților în funcție de vârstă și sex
Împărțirea eșantionului în funcție de sex și vârstă a relevat o distribuție aproximativ egală
între bărbați și femei, cu o ușoară predominanță a sexului feminin (Fig.21 , Fig.22 ). Vârsta medie
a participanților la studiu a fost de 59,04 ± 13,71 a ni, neexist ând pacienți în categoria 18 -24 ani
și cu o predominanță a celor cu vârsta peste 60 ani. Analizând indicele de masă corporală al
pacienților incluși în studiu, se poate observa că 53 de pacienți au un IMC care nu se situează în
limitele normalului, cu valo ri care depășesc 24,99 kg/m2 (Fig.23 ).
Femei
34
53%Bărbați
30
47%
01123
17
13
0510152025
18-24 25-59 60+
Femei Bărbați
55
Fig.23. Împărțirea pacienților în funcție de indicele de masă corporală (IMC)
În cadrul monitorizării ambulatorii automate a tensiunii arteriale, un parametru important
de luat în seamă este TA medie 24h . Acesta a fost utilizat pentru a pune diagnosticul de
hipertensiune arterială (TAs ≥130 mmHg și/sau TAd ≥80 mmHg , conform Ghidului ESC/ESH
2018 pentru Managementul Hipertensiunii Arteriale ), evidențiindu -se astfel un procent de 41%
din pacienți cu HTA (26 de paci enți) (Fig.24 ) . Dintre aceștia, 9 au avut ambii parametri crescuți
(TAs și TAd), 14 doar TAs crescut (Hipertensiune sistolică izolată ) iar 3 doar TAd
(Hipertensiune diastolică izolată ).
În ceea ce privește sexul pacienților diagnosticați cu hipertensiune arterială (Fig.25 ),
proporția este egală, fiecare categorie (femei, b ărbați ) având câte 13 persoane. Vârsta medie a
pacienților diagnosticați cu HTA este ușor mai ridicată (60,38 ± 13, 81) spre deosebire de cei fără
HTA (57,87 ± 13,62), în ult imul grup fiind evidențiată o predominanță a pacientelor de sex
feminin. Mai mult decât atât , se poate observa faptul că o creștere a indicelui de masă corporală
aduce cu sine și o creștere a numărului de pacienți diagnosticați cu hipertensiune arterială.
(Fig.26 )
1130
19
4
05101520253035
Subponderal
(IMC<18,49)Greutate
normală (IMC
= 18,5-24,99)Supraponderal
(IMC = 25-
25,99)Obezitate grad
I (IMC = 30-
34,99)Obezitate grad
II (IMC = 35-
39,99)Obezitate grad
III (IMC>40)
56
Fig.24. Împărțirea pacienților în funcție de diagnosticul de HTA (utilizând TA medie pe 24 ore)
Fig.25. Împărțirea pacienților diagnosticați cu HTA în funcție de sex
fără HTA
38
59%cu HTA
26
41%
fără HTA
cu HTA
1317
1321
0510152025
cu HTA fără HTA
bărbați femei
57
Fig.26. Împărțirea pacienților în funcție de diagnosticul de HTA și IMC
În cadrul analizelor sangvine recoltate de la pacienți (hemoleucogramă, proteina C
reactivă, fibrinogen) nu s -a evidențiat nicio diferență semnificativă statistic între cele două
grupuri studiate (p < 0,05). În plus, nici în cazul valorilor tensionale evidențiate în cabinetul
medical de către medicul curant nu au fost găsite diferențe semnificative.
Prin inflamație subclinică, ne referim la modificarea oricăreia dintre parametrii
inflamatori (creșterea leucocitelor, a raportul ui neutrofile/limfocite, Proteina C, fibrinogen). În
acest eșantion predomină cei la care nu a fost identificată inflamația subc linică în analizele
sangvine (Fig.27 ) și se poate observa faptul că o creșt ere a indicelui de masă corporală aduce cu
sine și în acest caz creșterea numărului pacienților diagnosticați cu inflamație subclinică
(Fig.28 ).
Cu toate acestea, s -a încercat găsirea unor corelații între mark erii inflamatori și parametrii
obținuți în urma monitorizării ambulatorii automate a tensiunii arteriale ( Tabel X I).
0% 20% 40% 60% 80% 100%Subponderal (IMC<18,49)Greutate normală (IMC = 18,5-
24,99)Supraponderal (IMC = 25-25,99)Obezitate grad I (IMC = 30-34,99)Obezitate grad II (IMC = 35-39,99)Obezitate grad III (IMC>40)
cu HTA fără HTA
58
Fig.27. Împărțirea pacienților în funcție de prezența inflamației subclinice și sex
Fig.28. Împărțirea pacienților în funcție de prezența inflamației subclinice și IMC
Dintre cei 64 de pacienți, doar la 9 dintre aceștia au fost depistate atât hipertensiune
arterială cât și inflamație subclinică (modificarea oricăreia dintre următoarele: protei na C,
fibrinogen, leucocite, raport neutrofile/limfocite).
1110
2320
0 5 10 15 20 25 30 35 40femeibărbați
cu inflamație subclinică fără inflamație subclinică
0 5 10 15 20 25 30 35Subponderal (IMC<18,49)Greutate normală (IMC = 18,5-24,99)Supraponderal (IMC = 25-25,99)Obezitate grad I (IMC = 30-34,99)Obezitate grad II (IMC = 35-39,99)Obezitate grad III (IMC>40)
cu inflamație subclinică fără inflamație subclinică
59
Fig.29 . Împărțirea pacienților în funcție de prezența HTA și a inflamației subclinice
Fiind un studiu de tip caz control, putem calcula raportul șanselor (odds ratio) :
OR= 1,147059 , care ne relatează că există o asociere epidemiologică între hipertensiunea
arterială și inflamația subclinică. Totuși, pentru a trage o concluzie certă, este necesară testarea
semnificației statistice.
Cu HTA Fără HTA Total
Cu inflamație subclinică 9 12 21
Fără inflamație subclinică 17 26 43
Total 26 38 64
𝑶𝑹 =𝟗∗𝟐𝟔
𝟏𝟐∗𝟏𝟕=𝟏,𝟏𝟒𝟕𝟎𝟓𝟗 >𝟏
9121726
051015202530
Cu HTA Fără HTA
Cu inflamație subclinică Fără inflamație subclinică
60
Tabel X I. Corelațiile dintre markerii inflamatori și parametrii MAATA
Proteina C
(mg/L) Fibrinogen
(mg/dL) Leucocite
(103/dL) RNL
media SIS
general ă (mmHg) -0.05613 -0.03019 0.02710 -0.06734
media DIA
general ă (mmHg) 0.01252 -0.09995 0.20853 -0.24865*
media SIS diurnă
(mmHg) -0.09600 -0.06564 0.10761 -0.09766
media DIA diurnă
(mmHg) -0.02457 -0.15700 0.23559 -0.25882 *
media SIS
nocturnă (mmHg) 0.04914 0.07956 -0.12702 0.018267
media DIA
nocturnă (mmHg) 0.10246 0.03274 0.05412 -0.1454
PAM generală
(mmHg) -0.01668 -0.08389 0.15470 -0.19351
PAM diurnă
(mmHg) -0.03609 -0.16536 0.12634 -0.24989 *
PAM nocturnă
(mmHg) 0.07694 0.05661 -0.04509 -0.07078
media PP general ă
(mmHg) -0.06556 0.02421 -0.12323 0.09420
media PP diurnă
(mmHg) -0.08692 0.03492 -0.06276 0.09027
media PP nocturnă
(mmHg) -0.01729 -0.06405 -0.18315 0.11492
TA sistolică
maximă (mmHg) -0.16632 -0.00164 0.14897 -0.11002
TA diastolică
maximă (mmHg) -0.15472 -0.03244 0.19930 -0.09186
Indexul de dipping -0.15541 -0.14435 0.22143 -0.15228
Morning surge -0,10395
-0.20517
0.03055
-0.16779
SIS = sistolică; DIA = diastolică; PAM = presiunea arterială medie; PP = presiunea pulsului;
MAATA = Monitorizarea ambulatorie automată a tensiunii arteriale
*p < 0,05
61
Din tabelul X, se poate observa faptul că proteina C, fibrinogenul și numărul total de
leucocite nu se corelează cu niciun parametru evidențiat în urma monitorizării ambulatorii
automate a tensiunii arteriale. Totuși, au fost găsite corelații semnificative statistic între raportul
neutrofile/limfocite (RNL) și 3 tipuri de valori tensionale: media diastolică generală (r = -0,248
și p = 0,047) , media diastolică diurnă (r = -0,258 și p = 0,038) și presiunea arterială medie
diurnă (r = -0,249 și p = 0,046) (Fig.30, Fig.31, Fig.32 ). Toate cele 3 corelații sunt negative
astfel încât o creștere a RNL va determina o scădere a indicilor presionali și invers, având o
relație de invers proporționalitate.
Raportul neutrofile/limfocite (RNL) este un marker nou sugestiv pentru inflamația
subclinică, rezultat în urma împărțirii numărului total de neutrofile din sângele peri feric la
numărul total de limfocite din sângele periferic. Limitele valorilor normale sunt încă dezbătute în
literatura de specialitate dar majoritatea consideră ca interval de referință a RNL = [0,79 – 3,53].
Media RNL în cazul acestui studiu este de 1,76 ± 0,84 , care intră în limitele normale. În
ceea ce privește media diastolică generală, media diastolică diurnă și presiunea arterială medie
diurnă, valorile medii ale acestora sunt 72,78 ± 7,40 , 76,82 ± 8,45 , respectiv 95,07 ± 9,67 .
Fig.30. Grafic ce e vidențiază corelația dintre RNL și media diastolică generală
01234567
0 20 40 60 80 100RNL
media diastolică generală (mmHg)r= -0,248 p= 0,047
62
Fig.31. Grafic ce evidențiază corelația dintre RNL și media diastolică diurnă
Fig.32. Grafic ce evidențiază corelația dintre RNL și presiunea arterială medie diună
La o analiză atentă a tabelului X , se pot observa diferențe semnificative statistic (p <
0,05) la valorile TA diastolică generală, TA diastolică diurnă, TA diastolică nocturnă și PP
nocturnă , cu valori m ai ridicate în cazul grupului format din cei diagnosticați cu hipertensiune
arterială (76,69 ± 7,23 mmHg față de 70,11 ± 6,31 mmHg în cazul TA diastolică generală ,
81,12 ± 8,27 mmHg față de 73,11 ± 8,10 mmHg în cazul TA diastolică diurnă , 67,81 ± 8.57
01234567
0 20 40 60 80 100RNL
media diastolică diurnă (mmHg)r= -0,258 p= 0,038
01234567
0 20 40 60 80 100 120 140RNL
PAMdiurnă (mmHg)r= -0,429 p= 0,046
63
mmHg față de 63,03 ± 6,53 mmHg în cazul TA d iastolică nocturnă și 61,15 ± 12,11 mmHg
față de 49,57 ± 8,08 mmHg în cazul PP nocturnă ).
Celelalte valori tensionale evidențiate în urma monitorizării ambulatorii automate a
tensiunii arteriale nu au prezentat diferențe semnificative statistic între cele două grupuri
studiate.
În continuare, vom încerca să evidențiem anumite particularități ale profilului presional la
diferite categorii de pacienți hipertensivi.
Fig.33 . Împărțirea pacienților în funcție de indexul de dipping
Dintre cei 26 de pacienți cu hipertensiune arterială, 12 au prezentat statusul de dipper, 8
au un index de dipping situat între 0 și 9% iar 6 au fenomenul de dipping complet modificat
(reverse dipping și extreme dipping). La ceilalți 38 de pacienți, există de asemenea modificări al e
fenomenului de dipping, cu 18 pacienți aflați fie în stadiul de ,,non dipping’’(14), fie în cele de
,,reverse dipping’’(2) și ,,extreme dipping’’(2).
4812
2 21420
2
0510152025
Reverse diping (<0%) Non-dipping (0-9%) Dipping (10-20%) Extreme dipping
(>20%)
cu HTA fără HTA
64
Fig.34 . Corelația dintre TA cabinet medical și TA evidențiată în urma MAATA
A fost evidențiată hipertensiune arterială mascată la 31% (8) dintre pacienții diagnosticați
cu HTA, în urma monitorizării ambulatorii autom ate a tensiunii arteriale, aceșt ia având anterior
valori tensionale normale în cadrul examenului clinic efectuat în cabinetul medical.
Fig.35 . Corelație între valorile tensionale cabinet medical și cele obținute în urma MAATA
Din cei 38 de pacienți nediagno sticați cu HTA, 66% au avut valori tensionale ridicate la
cabinetul medical (HTA de ,,halat alb’’ , cu TAs ≥ 140 mmHg și/sau TAd ≥ 90 mmHg). Însă,
analizând TA medie pe 24 ore, aceștia nu au îndeplinit criteriile ESC/ESH de hipertensiune
arterială (TAs ≥ 130 mmHg și/sau TAd ≥ 80 mmHg )
31%
69%
HTA mascată HTA cabinet medical
66%34%
HTA halat alb TA valori normale
65
5.4. Discuții
Investigând relația dintre diverși markeri inflamatori (proteina C, fibrinogen, numărul
total de leucocite, raportul neutrofile/limfocite) și parametrii obținuți în urma monitorizării
ambulatorii automate a tensiunii arteriale (tensiunea arterială sistolic ă generală/diurnă/nocturnă,
tensiunea arterială diastolică generală/diurnă/nocturnă, presiunea arterială medie
generală/diurnă/nocturnă, media presiunii pulsului generală/diurnă/nocturnă, tensiunea arterială
maximă sistolică/diastolică, indexul de dipping și morning surge), s -a evidențiat o corelație
negativă între raportul neutrofile/limfocite (RNL) și media diastolică generală, media
diastolică diurnă și presiunea arterială medie diurnă.
Se cunoaște faptul că , în cadrul ciclului cardiac, doar o treime din volumul bătaie se
deplasează spre capilare în timpul sistolei, restul rămânând în artere, destinzându -le și menținând
astfel presiunea arterială. La finalul sistolei ventriculare, pereții arteriali suferă un proces de recul
pasiv astfel încât sângele poate ajunge la nivelul capilarelor și în diastolă.
Această mobilitate a arterelor în timpul ciclului cardiac este influențat ă de tonusul
musculaturii netede arteriolare, care este modulat prin fenomenul de autoreglare a tonusului
vascular, m ecanism reglator ce permite adaptarea perfuziei la necesitățile metabolice tisulare, în
ciuda variațiilor presiunii arteriale medii (între 60 – 180 mmHg). Aceasta are trei componente
(miogenică, metabolică și endotelială ).
Componenta miogenic ă se referă la răspunsul fibrelor musculare netede din peretele
vascular la întindere, independent de inervație. Astfel, o scădere a presiunii intravasculare
determină o scădere a fluxului și a gradului de întindere a fibrelor musculare netede, cu relaxarea
acestora și creșterea fluxului arteriolar. O presiune intravasculară crescută va crește gradul de
întindere a fibrelor musculare netede și va determina constricție musculară cu scăderea fluxului
arteriolar.
Componenta metabolică intră în acțiune atunci când scade flux ul local tisular și cresc
astfel metaboliții locali (unii vasodilatatori precum adenozina, lactat, K+). Scade astfel rezistența
locală iar perfuzia tinde să crească (hiperemie activă).
Este cunoscut, la momentul actual, faptul că inflamația poate reprezenta un element
patogenic important în cadrul hipertensiunii arteriale, în special prin influențarea reactivității
vasculare. Implicarea neutrofilelor și a limfocitelor în cadrul hipertensiunii arteriale nu este
înțelesă p e deplin în literatura de specialitate. Neutrofilele sunt responsabile de secreția unei baze
66
largi de molecule întâlnite în etiopategenia HTA precum elastaza, anionii superoxid sau
moleculele formate în urma activității 5 -lipooxigenazei, precum leukotriene sau acidul 5 –
hidroxieicosatetraenoic. În ca zul limfocitelor, există studii care au demonstrat o creștere a
limfocitelor T citotoxice (CD8+) la pacienții hipertensivi [49]. În plus, au fost evidențiate
infiltrări de limfocite T în rinichii pacienților diagnosticați cu HTA [50].
Presiunea arterială medie reprezintă o variabilă mult influențată de presiunea arterială
diastolică (PAM = 1/3 TAs + 2/3 TAd), astfel că o modificare în sens crescător a mediei
diastolice diurne va determina o creștere asemănătoare și în cazul presiunii arteriale medii
diurne. Aceeași relație are loc și în sens invers. Astfel, poate fi facil d e înțeles de ce indicele
RNL influențează nu numai media diastolică diurnă ci și presiunea arterială medie diurnă. Cu
toate acestea, nu a fost găsită o corelație semnificativă statistic între indicele RNL și presiunea
arterială medie generală (r = -0.19351 dar p > 0,05) , deși raportul neutrofile/ limfocite (RNL)
prezintă o corelație negativă cu media diastolică generală. În plus, nu au fost găsite corelații
semnificative statistic între RNL și media diastolică nocturnă, respectiv presiunea arterială medie
nocturnă.
Nu a fost găsită nicio corelație cu parametrii tensionali pentru proteina C, fibrinogen și
numărul total de leucocite deși există studii care au dovedit unele asocieri [17][27] . Lipsa unor
corelații semnificative statistic pentru proteina C ar putea fi explicată prin neutilizarea î n cadrul
studiului a Proteinei C reactive înalt sensibile (hsCRP). Aceasta poate fi măsurată până la nivele
de 0,3 mg/L (spre deosebire de Proteina C cl asică ce este detectabilă în sânge la nivele de 3 -5
mg/L), fiind astfel un indicator mai potrivit caracterizării unei inflamații de intensitate scăzută. În
plus, un studiu clinic a evidențiat o corelație pozitivă între Proteina C înalt sensibilă și grosime a
intimă – medie de la nivelul arterei carotide, marker important al aterosclerozei și ulterior al
hipertensiunii arteriale [51]. Pentru o confirmare clară, este necesară începerea unor altor studii
clinice, c are să pună ac cent pe corelațiile respective.
Studiul efectuat a demonstrat de asemenea o diferență semnificativă statistic în ceea ce
privesc valorile TA diastolică generală, TA diastolică diurnă, TA diastolică nocturnă și PP
nocturnă , cu valori m ai ridicate în cazul grupului format din cei diagnosticați cu hipertensiune
arterială , spre deosebire de grupul control. Ceilalți parametri în care este implicată valoarea
diastolică a sângelui (TAd maximă, Presiunea arterială medie) nu au îndeplinit nivelul de
67
semnificație statistică. Nici un parametru de tip sistolic nu a îndeplinit nivelul de semnificație
statistică.
Este dovedit încă o dată rolul primordial pe care îl joacă monitorizarea ambulatorie
automată a tensiunii arteriale, atât în diagnosticul HTA, cât și al diferitelor subtipuri ale sale:
hipertensiunea arterială sistolică izolată, hipertensiunea arterială diastolică izolată, hipertensiunea
de halat alb, hipertensiunea mascată.
Cu ajutorul MAATA a fost evidențiat de asemenea fenomenul de dipping. A cest fenomen
este studiat cu mare interes întrucât poate aduce informații esențiale pentru starea de sănătate a
pacientului. Valoarea medie nocturnă a tensiunii arteriale este un indice de predicție mai bun
decât valoarea medie diurnă pentru o viitoare pat ologie hipertensivă și poate fi mai bine corelat
cu afectarea organelor țintă, independent de celelalte valori obținute în urma monitorizării
automate ambulatorii a tensiunii arteriale [35][36]. Mai mult, un index de dipping (dif erența
dintre TA diurnă și nocturnă, exprimată procentual prin raportare la valorile diurne) sub 10%
poate echivala cu o creștere a riscului cardiovascular [36].
Cu toate acestea, diagnosticul de ,,non dipping ’’ trebuie stabilit cu multă atenție și după
minim două monitorizări. Fiind un fenomen influențat de multiple variabile, reproductibilitatea
sa nu este la un nivel optim iar o singură evidențiere a lipsei reducerii tensiunii arteriale în timpul
nopții nu poate fi generalizată și considerată o particularitate a profilului tensional ce
caracterizează pacientul [38].
68
Concluzii
Hipertensiunea arterială reprezintă o patologie complexă, influențând în mod semnificativ
toate aparatele și sistemele organismului, de aceea necesită monitorizare atentă și indefin ită;
Dacă inițial , hipertensiunea arterială era recunoscută mai frecvent la pacienții de sex
masculin și la vârstnici, treptat raportul pe sexe tinde să se egalizeze, cu scăderea vârstei m edii la
care este diagnosticată;
Monitorizarea ambulatorie automată a tensiunii arteriale deține un r ol semnificativ în
patologia hipertensivă, nu doar prin evidențierea unor parametri extrem de relevanți pentru
managementul hipertensiunii arteriale, ci și prin diagnosticarea unor forme particulare precum
hipertensiunea arterială mascată sau hipertensiune a arterială de halat alb ;
Inflamația subclinică nu este considerată un concept recent în literatura de specialitate,
însă prezintă în continuare lacune cu privire la caracteristicile sale și poate reprezenta un subiect
de mare interes în domeniul stiințific, cu multiple efect e în cadrul patologiilor cun oscute;
Raportul neutrofile -limfocite (RNL) poate fi utilizat ca marker de predicție al valorilor
tensionale diastolice, influențând în sens invers proporțional media diastolică generală, media
diastolică diurnă și presiunea arterială medie diurnă ;
Totodată, media diastolică generală, media diastolică diurnă și presiunea arterială medie
diurnă pot reprezenta factori de predicție ai raportului neutrofile -limfocite (RNL), un marker cu
rol dovedit în sfera neoplaziilor și care ar putea fi folosit în vii tor și în patologia cardio –
vasculară;
69
Alți parametri inflamatori precum Proteina C, Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH),
Fibrinogenul sau Acidul uric pot juca de asemenea un rol important în managementul pacienților
hipertensivi, însă studii supliment are sunt necesare în acest sens.
70
Bibliografie
1. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007
Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the
Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH)
and of the Eur opean Society of Cardiology (ESC). Vol. 25, Journal of Hypertension. 2007.
1105 –1187 p.
2. Loscalzo J. Harrison’s Cardiovascular Medicine (Harrison’s Specialty). 2nd Editio. Longo
D., Kasper DL, Jameson JL, Fauci AS, Hauser SL, Loscalzo J, editors. 2013. 443–448 p.
3. Lilly LS, Lee CT, Williams GH. Pathophysiology of Heart Disease 6th Edition.
Pathophysiology of Heart Disease. 2015. 301 –323 p.
4. Paridah M., Moradbak A, Mohamed A., Owolabi F abdulwahab taiwo, Asniza M, Abdul
Khalid SH. Update on Essen tial Hypertension. Intech. 2016;i(tourism):13.
5. Dorobanțu M. Compendiu de boli cardiovasculare. 3rd Editio. București: Editura
Universitară “Carol Davila” București; 2010.
6. Ward AM, Takahashi O, Stevens R, Heneghan C. Home measurement of blood pres sure
and cardiovascular disease: Systematic review and meta -analysis of prospective studies. J
Hypertens. 2012;30(3):449 –56.
7. McManus RJ, Mant J, Bray EP, Holder R, Jones MI, Greenfield S, et al. Telemonitoring
and self -management in the control of hyp ertension (TASMINH2): A randomised
controlled trial. Lancet. 2010;376(9736):163 –72.
8. Fagard RH, Celis H, Thijs L, Staessen JA, Clement DL, De Buyzere ML, et al. Daytime
and nighttime blood pressure as predictors of death and cause -specific cardiovascul ar
events in hypertension. Hypertension. 2008;51(1):55 –61.
9. Mancia G, Verdecchia P. Clinical Value of Ambulatory Blood Pressure: Evidence and
Limits. Circulation Research. 2015.
10. Messerli FH, Rimoldi SF, Bangalore S. The Transition From Hypertensi on to Heart
Failure: Contemporary Update. JACC Hear Fail. 2017;
11. Sehestedt T, Jeppesen J, Hansen TW, Rasmussen S, Wachtell K, Ibsen H, et al. Can
71
ambulatory blood pressure measurements substitute assessment of subclinical
cardiovascular damage? Journal of Hypertension. 2012.
12. Gerstein HC, Mann JFE, Yi Q, Zinman B, Dinneen SF, Hoogwerf B, et al. Albuminuria
and risk of cardiovascular events, dea th, and heart failure in diabetic and nondiabetic
individuals. Journal of the American Medical Association. 2001.
13. Johnson RJ, Feehally J, Floege J, editors. Comprehensive Clinical Nephrology. Fifth Edit.
Vol. 77, Annals of Internal Medicine. Philadel phia: Elsevier Saunders; 2015. 157 p.
14. Vinay Kumar, Abul K. Abbas JCA. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 9th
Edition. 9th editio. 2015.
15. Weinberg JR, Boyle P, Meager A, Guz A. Lipopolysaccharide, tumor necrosis factor, and
interleukin -1 interact to cause hypotension. J Lab Clin Med. 1992;
16. Cavaillon J -M, Singer M. Inflammation From Molecular and Cellular Mechanisms to the
Clinic. Vols. 1–4. 2012. 1793 p.
17. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SD, Gallimore JR, Pepys MB. Production of C -reactive
protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted
Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Lancet (London,
England). 1997;
18. Sato M, Ohkawa R, Yoshimoto A, Yano K, Ichimura N, Nishimori M, et al. Effects of
serum amyloid A on the structure and antioxidant ability of high -density lipoprotein.
Biosci Rep. 2016;36(4).
19. Angkananard T , Anothaisintawee T, Thakkinstian A. Neutrophil lymphocyte ratio and
risks of cardiovascular diseases: A systematic review and meta -analysis. Atherosclerosis.
2017;263:e159 –60.
20. Çimen T, Sunman H, Efe TH, Erat M, Șahan HF, Algül E, et al. The relation ship between
24-hour ambulatory blood pressure load and neutrophil -to-lymphocyte ratio. Rev Port
Cardiol. 2017 Feb 1;36(2):97 –105.
21. Thomas MH. Neutrophil Lymphocyte Ratio (NLR) in Patients with Lung Cancer – An
Index of Cancer Related Systemic Inflamm ation. J Med Sci Clin Res. 2018 Oct 26;6(10).
22. Xu T, Weng Z, Pei C, Yu S, Chen Y, Guo W, et al. The relationship between neutrophil –
to-lymphocyte ratio and diabetic peripheral neuropathy in Type 2 diabetes mellitus.
Medicine (Baltimore). 2017 Nov;96(4 5):e8289.
72
23. Porrata LF, Ristow K, Colgan JP, Habermann TM, Witzig TE, Inwards DJ, et al.
Peripheral blood lymphocyte/monocyte ratio at diagnosis and survival in classical
Hodgkin’s lymphoma. Haematologica. 2012;97(2):262 –9.
24. Gasparyan AY, Ayvazyan L, Mukanova U, Yessirkepov M, Kitas GD. The platelet -to-
lymphocyte ratio as an inflammatory marker in rheumatic diseases. Annals of Laboratory
Medicine. 2019.
25. Fukai T. Endothelial GTPCH in eNOS uncoupling and atherosclerosis. Arteriosclerosis,
Throm bosis, and Vascular Biology. 2007 Jul;27(7):1493 –5.
26. Teixeira BC, Lopes AL, Cauduro R, Macedo O, Correa CS, Ramis TR, et al.
Inflammatory markers, endothelial function and cardiovascular risk. [cited 2019 Sep 3];
Available from: http://dx.doi.org/10.1 590/jvb.2014.054
27. Savoia C, Schiffrin EL. Inflammation in hypertension. 2006;152 –8.
28. Owens P, Lyons S, O’Brien E. Ambulatory blood pressure in the hypertensive population:
Patterns and prevalence of hypertensive subforms. J Hypertens. 1998;16(12): 1735 –43.
29. Olufsen MS, Ottesen JT, Tran HT, Ellwein LM, Lipsitz LA, Novak V. Blood pressure and
blood flow variation during postural change from sitting to standing: Model development
and validation. J Appl Physiol. 2005 Oct;99(4):1523 –37.
30. O’Brie n E, Parati G, Stergiou G, Asmar R, Beilin L, Bilo G, et al. European society of
hypertension position paper on ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens.
2013;31(9):1731 –68.
31. Pietrobelli DJ, Akopian M, Olivieri AO, Renauld A, Garrido D, Artes e R, et al. Altered
circadian blood pressure profile in patients with active acromegaly. Relationship with left
ventricular mass and hormonal values. J Hum Hypertens. 2001;
32. Zacharieva S, Orbetzova M, Stoynev A, Shigarminova R, Yaneva M, Kalinov K, et al.
Circadian blood pressure profile in patients with Cushing’s syndrome before and after
treatment. J Endocrinol Invest. 2004;
33. Coca A. Circadian rhythm and blood pressure control: Physiological and
pathophysiological factors. In: Journal of Hyperte nsion, Supplement. 1994.
34. Covic A, Haydar AA, Goldsmith DJA. Recent insights from studies using ambulatory
blood pressure monitoring in patients with renal disease. Current Opinion in Nephrology
and Hypertension. 2003.
73
35. Wang C, Zhang J, Deng W, G ong W, Liu X, Peng ZYH, et al. Nighttime systolic blood –
pressure load is correlated with target -organ damage independent of ambulatory blood –
pressure level in patients with non -diabetic chronic kidney disease. PLoS One.
2015;10(7):1 –13.
36. Mancia G, Ver decchia P. Clinical Value of Ambulatory Blood Pressure: Evidence and
Limits. Vol. 116, Circulation Research. Lippincott Williams and Wilkins; 2015. p. 1034 –
45.
37. Salles GF, Reboldi G, Fagard RH, Cardoso CRL, Pierdomenico SD, Verdecchia P, et al.
Progno stic effect of the nocturnal blood pressure fall in hypertensive patients: The
ambulatory blood pressure collaboration in patients with hypertension (ABC -H) meta –
analysis. Hypertension. 2016;67(4):693 –700.
38. Henskens LH, Kroon AA, Van Oostenbrugge RJ, Haest RJ, Lodder J, De Leeuw PW.
Different classifications of nocturnal blood pressure dipping affect the prevalence of
dippers and nondippers and the relation with target -organ damage. J Hypertens.
2008;26(4):691 –8.
39. Jankowski P, Bilo G, Kawecka -Jaszcz K. The pulsatile component of blood pressure – Its
role in the pathogenesis of atherosclerosis. Blood Press. 2007;16(4):238 –45.
40. Domanski M, Mitchell G, Neaton JD, Norman J, Svendsen K. Pulse Pressure and
Cardiovascular Disease – Related Mortality. 2015;287(20):2677 –83.
41. Chang FC, Opp MR. Corticotropin -releasing hormone (CRH) as a regulator of waking.
Neurosci Biobehav Rev. 2001;
42. Buijs RM, Escobar C, Swaab DF. The circadian system and the balance of the autonomic
nervous system. In: Handbook of Clinical Neurology. 2013.
43. Scheer F, Kalsbeek A, Buijs R. Cardiovascular control by the biological clock. Neural and
neuroendocrine me chanisms in human and rat. Biol Chem. 2003;
44. Kario K. Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk: Evidence and
perspectives. Hypertension. 2010.
45. Okada Y, Melyn Galbreath M, Shibata S, Jarvis SS, Bivens TB, Vongpatanasin W, et al.
Morning blood pressure surge is associated with arterial stiffness and sympathetic
baroreflex sensitivity in hypertensive seniors. Am J Physiol – Hear Circ Physiol. 2013;
46. Johnson AW, Hissen SL, Macefield VG, Brown R, Taylor CE. Magnitude of morning
74
surge in blood pressure is associated with sympathetic but not cardiac baroreflex
sensitivity. Front Neurosci. 2016;
47. Marfella R, Siniscalchi M, Portoghese M, Di Filippo C, Ferraraccio F, Schiattarella C, et
al. Morning blood pressure surge as a destabil izing factor of atherosclerotic plaque: Role
of ubiquitin -proteasome activity. Hypertension. 2007;
48. Maeda K, Yasunari K, Watanabe T, Nakamura M. Oxidative stress by peripheral blood
mononuclear cells is increased in hypertensives with an extreme -dippe r pattern and/or
morning surge in blood pressure. Hypertens Res. 2005;28(9):755 –61.
49. Youn JC, Yu HT, Lim BJ, Koh MJ, Lee J, Chang DY, et al. Immunosenescent CD8+ T
clls and C -X-C cemokine receptor type 3 chemokines are increased in human
hypertension. Hypertension. 2013;
50. HEPTINSTALL RH. Renal biopsies in hypertension. Br Heart J. 1954;
51. Gomez -Marcos MA, Recio -Rodríguez JI, Patino -Alonso MC, Agudo -Conde C, Gomez –
Sanchez L, Rodriguez -Sanchez E, et al. Relationships between high -sensitive C -reactive
protein and markers of arterial stiffness in hypertensive patients. Differences by sex. BMC
Cardiovasc Disord. 2012;
75
Anexa 1
76
77
Lista tabelelor
Tabel I: Alte cauze de HTA secundară [2]
Tabel II: Clasificarea nivelelo r tensiunii arteriale măsurate în cabinetul medical și
definirea gradelor de hipertensiune [1]
Tabel III Definirea criteriilor de diagnostic HTA [1]
Tabel IV. Comparație între ABPM și HBPM [1]
Tabel V. Criterii de diagnostic H VS pe electrocardio gramă [1]
Tabel VI. Tipuri de integrine și liganzii lor specifici [14]
Tabel VII . Principalii mediatori ai inflamației [14]
Tabel VIII . Indicațiile monitorizării automate ambulatorii a tensiunii arteriale [28]
Tabel IX. Statistici descriptive ale eșantionului
Tabel X. Statistici descriptive în funcție de diagnosticul de HTA
Tabel X I. Corelațiile dintre markerii inflamatori și parametrii MAATA
78
Lista figurilor
Fig.1. Factorii care influențează presiunea a rterială [3]
Fig. 2. Interacțiunile dintre factori conform teoriei revizuite a lui Page [4]
Fig.3. Factori de risc utilizați în stratificarea riscului cardiovascular global [5]
Fig.4. Investigații de laborator utilizate în evaluarea pacienților hipertensivi [1]
Fig.5. Stadiile albuminuriei în funcție de raportul albumină/ creatinină (ACR) [13]
Fig.6 . Efecte fiziologice și patologice ale infl amației
Fig.7 . Principalele mecanisme ale creșteri i permeabilității capilare [14]
Fig.8 . Recrutarea leucocitelor spre focarul inflamator [14]
Fig.9 . Cauzele principale de inflamație cronică
Fig.10 . Produșii de metabolism ai acidului arahidonic [14]
Fig.11 . Investigații utilizate pentru screening
Fig.12. Structura unei artere musculare
Fig.13. Condiții patologice ce induc stres oxidativ și disfuncție endotelială
Fig.14 . Implicarea eNOS în disfuncția endotelială [25]
Fig.15. Îngroșarea intimei ca urmare a unei leziuni vasculare [14]
Fig.16. Dispunerea vaselor de sânge în serie și în paralel
Fig.17 . Contracția și relaxarea fibrei musculare netede vasculare
Fig.18 . Formarea radicalilor liberi de O2
Fig.19 .Implicarea proteinei C reactive în dinamica celulei musculare netede [26]
Fig.20 . Rolul angiotensinei II și al endothelinei 1 în disfuncția endotelială [27]
Fig.21. Împărțirea pacienților în funcție de sex
Fig.22. Împărțirea pacienților în funcție de vârstă și sex
Fig.23. Împărțirea pacienților în funcție de indicele de masă corporală (IMC)
Fig.24. Împărțirea pacienților în funcție de diagnosticul de HTA (utilizând TA medie pe
24 ore)
Fig.25. Împărțirea pacienților diagnosticați cu HTA în funcție de sex
Fig.26. Împărțirea pacienților în funcție de diagnosticul de HTA și IMC
79
Fig.27. Împărțirea pacien ților în funcție de prezența inflamației subclinice și sex
Fig.28. Împărțirea pacienților în funcție de prezența inflamației subclinice și IMC
Fig.29 . Împărțirea pacienților în funcție de prezența HTA și a inflamației subclinice
Fig.30. Grafic ce evidențiază corelația dintre RNL și media diastolică generală
Fig.31. Grafic ce evidențiază corelația dintre RNL și media diastolică diurnă
Fig.32. Grafic ce evidențiază corelația dintre RNL și presiunea arterială medie diună
Fig.33 . Împărțirea pacienților în funcție de indexul de dipping
Fig.34. Corelația dintre TA cabinet medical și TA evidențiată în urma MAATA
Fig.35 . Corelație între valorile tensionale cabinet medical și cele obținute în urma
MAATA
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: ,,Carol Davila București [627071] (ID: 627071)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.