Carol Davila – București [623069]

Universitatea de Medicină și Farmacie
„Carol Davila” – București
Facultatea de Medicină Dentară

LUCRARE DE LICENȚĂ

Evoluția viremiei la pacienții cu hepatită vira lă cronică cu
VHC sub tratament

Coordonator științific
Prof. Univ. Dr. Ștefan Sorin Aramă
Absolvent: [anonimizat]

2018

CUPRINS
Introducere………………………………………………………………………………. ……….. …..4
Partea generală ………………………………. …….. ………….. 5
Capitolul I. Noțiuni introductive despre hepatita cronică cu VHC ……….. …..6
Capitolul I I. Etiopatogenia hepatitei cronice cu VHC ……………………… ………. 8
2.1. Definiție și etiologie ……………………………………………… ……………….. …8
2.2. Structura VHC ………………………………………………………………………….. 8
2.3. Replicarea virală …………………………………………………………………….. .12
2.4. Căi de tran smitere ……… …………………………………………………………… .17
2.5. Factori de risc ………………………………………………………………………… .18
2.6. Evoluția infecției cu virusul hepatitei C ……….. ……………………………. 20
Capitolul III. Diagnosticul clinic și de laborator ………… …………………………..2 6
3.1. Diagnosticul clinic …….. ………………………………………………………….. .26
3.2. Diagnosticul de laborator …………………………………………………………. 27
Capitolul I V. Principii de tra tament………………….. …………………………………. .31
4.1. Terapia clasică cu interferon ………….. ………………… …………………….. .31
4.2. Terapia cu antivirale cu acțiune directă (DAA) ……… …………………… 33

Partea specială …………………………… …………………… .39
Capitol ul V. Obiective ………………. ……………………. ……….. ………………………….. 40
Capitolul VI: Materiale și metode …………….. ………………………………………….. .41
Capitolul VII . Rezultate și discuții ……………………… ……………… ………………… .43
Concluzii ……………………. …………………………………………………………………….. ….63

Bibliografie …………… ……………………………………… …………. …..66

Lista de abrev ieri
ALT (TGP) = alanin -aminotransferaza
AST (TGO) = aspartat -aminotransferaza
ARN = acid ribonucleic
CK = creatininkinaza
DAA = direct acting antivirals (antivirale cu acțiune directă)
EOT = end of treatment (sfârșitul tratamentului) , definit ca răspuns viral la 12 săptămâni
FAL = fosfataza alcalină leucocitară
GGT = gama -glutamiltranspeptidaza
IFN = interferon
LDH = lactatdehidrogenaza
PCR = reacția de polimerizare în lanț
SVR = sustained virologic response (răspuns virusologic susținut) , definit ca ARN -VHC
nedetectabil la 6 luni
VHC = virusul hepatitei C

4
Introducere
Hepatita cronică cu VHC este o problemă mondială de sănătate , fiind estimat că mai
mult de 185 de milioane de oa meni din toată lumea sunt infectați cu acest virus care duce
anual la decesul a aproximativ 350.000 persoane. Infecția cu VHC duce în timp la apariția
fibrozei și a cirozei hepatice, cu evoluție spre carcinom hepatocelular.
Având în vedere faptul că hepa tita cronică cu VHC se transmite cel mai frecvent prin
expunere accidentală la sânge, iar în cabinetul stomatologic au loc manevre sângerânde care
pot duce la contaminarea atât a instrumentarului medical, cât și a personalului medical , am
ales să studiez e voluția viremiei a pacienților infectați cu VHC aflați sub tratament pentru a
putea evalua care este riscul de contagiozitate a acestora sub diferite scheme de tratament.
Terapia standard cu interferon pegilat și ribavirină oferea pacienților un răspuns
virusologic susținut într -un procent redus de aproximativ 40%, în timp ce noile tratamente
antivirale directe (DAA), prezintă un procent foarte crescut al pacienților care sunt
nedetectabili la 12 săptămâni de la începerea tratamentului , de peste 95%.
Astfe l, datorită tratamentului DAA, pe lângă procentul ridicat de eliminare al virusului din
organism, se mai adaugă și avantajele reacțiilor adverse mult mai reduse decât în cazului
tratamentului cu IFN.
Datorită succesului obținut prin tratamentele IFN -free, Organizația Mondială a
Sănătății, consideră ca virusul hepatitei C va fi eradicat până în anul 2030.
Doresc să mulțumesc Dnei Dr. Anca Negru, Dnei Prof. Victoria Aramă și colectivului
Secției Adulți III din Institutul Național de Boli Infecțioase ”Prof. D r. Matei Balș” din
București pentru ajutorul oferit în alcătuirea lotului de studiu.

5

Partea generală

6
Capitolul I. Noțiuni introductive despre
hepatita cronică cu VHC
Scurt istoric
Deși virusul hepatic C a r ămas neidentificat p ână în 1988, existen ța lui a fost
remarcat ă încă din 1974 c ând un grup de cercet ători a demonstrat ca cele mai frecvente
hepatite ce ap ăreau după transfuzii era u cauzate de un “non A non B” virus hepatic
(NANBH). În ciuda eforturilor sus ținute, virusul nu a putut fi identificat timp de peste un
deceniu, primul articol despre virusul hepatic C ap ărând in 1989.
Hepatita C este o afe cțiune a ficatului cauza tă de un virus de tip ARN ce este transmis
în principal prin s ânge în timpul trans fuziilor, al utiliz ării drogur ilor injectate și uneori prin
contact sexual neprotejat. Exista 6 tipuri de genotipuri ale virusului hepatic C identificat e
până în prezent, cel mai frecvent fiind genotipul 1.
Virusul hepatic C poate cauza at ât forma acut ă, cât și pe cea cronic ă a hepatit ei, și este
cea mai frecventa forma de hepatita dup ă formele A si B. Spre deosebire de virusul hepatic B,
virusul C produce afec țiune cronic ă într-un procent mult mai mare: 80% dintre adul ții
infecta ți cu virusul hepatic C vor produce o afec țiune cronic ă (comparativ cu doar 5 -10%
dintre cei infecta ți cu virusul B).
Forma acut ă a hepatitei C se refera la primele 6 luni de la infectarea cu VHC.
Interesant este ca mai pu țin de o treime dintre pacien ții infecta ți prezintă simptome
nespecifice precum inapeten ță, oboseal ă, durere abdominal ă, icter si simptome pseudo –
gripale, simptome care rareori conduc la o diagnosticare corect ă cu hepatita C. Persisten ța
VHC pe o perioad ă mai lung ă de 6 luni, implic ă o afec țiune hepatic ă cronic ă. Ca si faza acut ă,
faza cronic ă este de asemenea asimptomatic ă, boala fiind de cele mai multe ori descoperita
accidental.

7
Statisticile relev ă faptul ca peste 80% dintre persoanele infectate cu virus hepatic C
vor dezvolta hepatit ă cronic ă. Dintre ace știa, dac ă afecțiunea r ămâne netratat ă, aproximativ o
treime vor dezvolta ciroz ă hepatic ă în mai pu țin de 20 de ani de la infectare, o alta treime vor
progresa c ătre ciroz ă în aproximativ 30 de ani de la infectarea cu virusul hepatic C, și la o
ultim ă treime progresia spre ciroz ă este at ât de lentă, încât este pu țin probabil s ă dezvolte
aceast ă afecțiune. [1] [2]

Fig. 1 Cronologia principalelor etape evolutive în hepatitele cronice cu VHC

8
Capitolul I I. Etiopatogenia hepatitei cro nice cu
VHC
2.1. Definiție și etiologie

Hepatita cronic ă este o boală inflamatorie cronică a ficatului ce este determinat ă de
virusul hepatitei C (VHC) .Virusul hepatitei C (VHC) face parte din familia Flaviviridae,
genul Hepacivirus, acesta prezintă anve lopă si genom ARN monocatenar cu sens pozitiv.
Virusul hepatitei C (VHC) reprezintă o cauză majoră a bolilor hepatice cronice. Este
recunoscută ca fiind o problemă de săn ătate globală din cauza evoluției sale spre ciroză
hepatică și c arcinom hepatocelular. Hepatita C este de obicei asimptomatică și poate cauza
serioase afectări hepatice înainte de a fi descoperită . [3]
VHC poate cauza atât infecții acute cât si cronice. Infecția acută este de obicei
asimptomatică și extrem de ra r poate fi asociată cu boli ce pot pune in pericol viața.
Aproximativ 15 -45% dintre persoanele infectate se vindecă spontan în absența tratamentului
in decursul a 6 luni. Restul de 55 -85% vor dezvolta hepatită cronică. Dintre aceștia, 15 -30%
prezinta risc de ciroză hepatică în decursul a 20 an i. [4]
2.2. Structura VH C

Virusul hepatitei C are o form ă aproximativ sferică și un diam etru de 55nm . Genomul
viral are o lungime de 9,6 k ilobaze ce codifică o poliproteină, formată la rând ul ei din 10
proteine c e includ 3 proteine de structură : o nucleoproteină C(p22) – ce formează
nucleocapsida și două proteine capsulare E1(gp35) și E2(gp70) – acestea formeaz ă anvelopa
glicoproteică; urmează apoi 2 proteine NS1(p7) și NS2(p23) – cu au rol in asamblarea
particulei virale și ieșirea din celu lă, dar niciuna nu este implicată în replicarea ARN viral. În
continuarea poliproteinei sunt 5 proteine non structurale , ce aparț in complexului de replicare
ARN (NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B).

9

Fig.2 Imagi ne de microscopie electronică – virionii de formă sferică

Fig.3 Structura VH C: proteinele codificate de genomul viral

10
Proteinele structurale
Proteina C (p22)
Aceasta este o proteină de bază bine conservată care produce nucleocapsida virală.
Proteina c entrală (core) este alcătuită din primii 191 aminoacizi și poate fi divizată în 3
domenii pe baza caracterului hidrofob. Domeniul 1 (aminoacizii 1 -117) conține în principal
reziduuri cu caracter bazic, cu 2 regiuni hidrofobe scurte. Domeniul 2 (aminoacizii 118-174)
este mai puțin bazic, dar mai hidrofob. Domeniul 3 (aminoacizii 175 -191) prezintă un caracter
hidrofob crescut și acționează ca o secvență de semnalizare pentru proteina de înveliș E1.
Proteina C (p22) poate lega ARN -ul viral de domeniul 1 (amino acizii 1 -74). Proteina C este o
proteina citoplasmatică ce se leagă de membrana celulară, s-a constatat că aceasta se asociază
cu reticulul endoplasmatic, picăturile lipidice, mitocondriile și cu nucleul. Proteina p22 este
direct sau indirect implicată în hepatocarcinogeneză și steatoză hepatică. Aceasta
interacționează cu numeroase proteine celulare pentru a modifica funcțiile celulare precum
transcripția, metabolismul lipidic, apoptoz ă și diverse căi de semnalizare.
Glicoproteinele de înveliș
Virusul hep atitei C este alc ătuit din doua proteine de înveliș E1(gp 35) și E2(gp 70).
Aceste proteine sunt înalt glicozilate și joaca un rol important în pătrunderea virusului în
celulă. E1 este subunitatea ce facilitează fuziunea, iar E2 este subunitatea care se l eagă la
nivelul receptorilor. Glicoproteina de înveliș E1 a VHC conține 4 până la 5 legături glicozilate
de azot , iar glicoproteina de înveliș E2 conține 11 situsuri N -glicozilate. Totuși numărul
situsurilor de glicozilare variază în funcție de genotip. S itusurile de glicozilare de la nivelul
E1 și E2 sunt înalt conservate și conțin un amestec complex de lanțuri laterale bogate în
manoză. Proteinele de înveliș au rolul de a media intrarea în celule prin recunoașterea
receptorilor celulari .
NS1 (P 7)
NS1 es te un polipetid alcătuit din 63 de aminoacizi, fiind o proteină membranară.
Aceasta cuprinde două domenii transmembranare organizate în alfa -helix, unite de o buclă
citoplasmatică. P7 pare sa fie esențială, deoarece mutațiile sau delețiile din bucla sa
citoplasmatică, suprimă infecția intrahepatică cu VHC cADN la cimpanzei. In vitro studiile au

11
sugerat ca proteina p7 aparține familiei viroporinelor și poate acționa ca un canal ionic de
calciu.
NS2(P 23)
Este o proteină transmembranară cu o greutate molecula ră de 21 -23 kDa. Proteina
NS2 este esențială pentru realizarea ciclului de replicare viral, fiind demonstrat atât in vitro
cât și in vivo. NS2 împreună cu domeniul amino -terminal al proteinei NS3 formează proteaza
NS2-3, ce constituie o metaloprotează zinc -dependentă ce scindează situsul dintre NS2 și
NS3. NS2 este o proteină cu durată scurtă de viață ce își pierde activitatea de protează după
clivajul de proteina NS3 și este degradată de proteozom într -o manieră dependentă de
fosforilare prin intermediul p roteinei casein kinasa 2 (CK2).

Proteinele nonstructurale
NS3
NS3 este o proteină cu o greutate moleculară de 67 kDa cu o activitate
multifuncțională. Capătul N -terminal prezintă activitate de serin -protează, iar capătul C –
terminal prezintă activitate de NTPază/helicază. NS3 se leagă cu reticulul endoplasmic
membranar împreună cu proteina NS4A . Aceasta conține 185 amino acizi la nivelul capătului
N-terminal, implicați în clivajul dintre NS3 -4A, 4A -4B, 4B -5A și 5A -5B. Proteina NS3
conține de asemenea o scur tă secvență consens, care interacționează cu subunitatea catalitică a
protein kinazei A (PKA).
Activitatea enzimatică a NS3 prin acțiunea NTPază/helicază este indispensabilă pentru
replicarea ARN. Se presupune că funcția acesteia în cursul replicării ar f i desfacerea
produselor intermediare ale ARN -ul dublu catenar , să elimine structurile secundare ale ARN
sau să separe genomul de proteinele de legătura ale acidului nucleic.
NS4A
Este o proteină alcatuită din 54 de amino acizi, ce acționează ca un cofacto r pentru
proteina NS3. NS4A are un capăt N -terminal înalt hidrofob implicat în orientarea proteinei
NS3 către reticulul endoplasmic membranar. Interacțiunea dintre NS4A și NS3 este mediată
de reziduuri ale zonei centrale a NS3 și capătul C -terminal al ui N S4A. Această interacț iune

12
permite activarea NS3 care va avea o acțiune de clivaj mai eficientă. NS4A este de asemenea
necesară pentru fosforilarea NS5A și poate interacționa direct cu NS5A.
NS4B
NS4B este o proteină de membrană ce conține 261 de aminoac izi, ce joacă un rol
important în recrutarea altor proteine virale. Conform studiilor, NS4B conține 4 domenii
transmembranare. Domeniul C -terminal și cel N -terminal prezintă o topologie dublă unde
majoritatea întâlnește lumenul reticulului endoplasmatic. N S4B interacționează cu NS4A și
prin urmare, indirect NS3 și NS5A.
Studiile de microscopie electronică sugerează ca proteina NS4B induce modificări
morfologice ale reticulului endoplasmatic, ducând la alterarea structurii membranei. Toate
proteinele virale sunt localizate în această zonă, ceea ce sugerează un situs de replicare
complex. Proteina NS4B nu prezintă efect citopatic sau oncogenic la nivelul ficatului pe
șoarecii transgenici .
NS5A
NS5A este o fosfoproteină hidrofilă ce joacă un rol important în r eplicarea virală,
modularea căilor de semnalizare celulară și răspunsul la interferon. NS5A nu conține domenii
transmembranare. NS5A joacă un rol important în replicare. Inițial studiile indicau asocierea
NS5A cu alte proteine virale, ceea ce a sugerat pre zența acesteia în complexele de replicare .
[5] [6] [7]
2.3. Replicarea virală

Ciclul de replicare al virusului VHC are loc în hepatocite, leucocite mononucleare,
limfocit e T și B, fiind considerat un „virus limfotropic”. La câteva zile după infecția cu virus
C se pot detecta în sânge particulele virale. Anticorpii anti -VHC apar după aproximativ 45 -90
zile. Nu se cunoaște exact mecanismul prin care se produc leziunile hepa tice, dar se pare că
sistemul imunitar al gazdei joacă un rol important în producerea acestora. ARN viral nu se
integrează în materialul genetic al gazdei, de aceea, pentru a se menține în organism, virusul
trebuie să se replice constant în celula umană. Î n ciuda unui răspuns imun umoral și celular
specific îndreptat împotriva proteinelor structurale și nestructurale, la aprox. 70 -85% din

13
pacienți infecția persistă. Sistemul imun trebuie să elimine rapid infecția , înainte ca virusul să
aibă timp să dezvolte strategii pentru eludarea răspunsului imun.
Replicarea virală persistentă a fost detectată, în special, în hepatocite și în limfocitele
periferice. Au fost autori care au studiat la autopsii prezența replicării virale și în alte organe
decât fica t (Laskus și colab.), la imunodeprimați (co-infecție HIV/HCV), găsind acest virus și
în ganglionii limfatici, pancreas, suprarenale, măduva osoasă, splină. Semnificația clinică a
prezenței HCV extrahepatic nu este încă pe deplin elucidată, fiind încă neces are studii mai
amănunțite in vivo. Infecția cu HCV determină apariția de anticorpi neutralizanți , care nu sunt
totuși eficienți și nu protejează împotriva unei reinfecții . Se pare că cei care fac infecție
cronică, fie nu pot avea un răspuns imun celular ad ecvat de la începutul infecției , fie nu îl pot
menține (după un studiu al lui Gherlach din 1999, 6,15% se încadrează în prima categorie și
12,31% în a doua categorie).
Există mai multe strategii posibile prin care virusul persistă:
– devine mai puțin vizibil pentru sistemul imun;
– scade eficiența citokinelor antivirale;
– crește rezistența celulelor infectate la distrugerea mediată de către limfocitele T citotoxice ;
– inducerea toleranței imune;
– eludarea mecanismelor sistemului imun.
În general, nici n ivelul viremiei din sânge și nici valoarea ALT nu se corelează bine cu
distrucția de la nivelul țesutului hepatic la biopsie. Se pare însă că nivelul replicării virale în
țesutul hepatic poate fi corelat cu severitatea afectării hepatice . [8]
Ciclul de viață al VHC
• Genomul ARN
Virusul hepatite C este un virus ARN pozitiv monocatenar de aproximativ 9.500
nucleotide care codifica o poliproteină, caracterizat printr -o variabilitate genetică ce determină
apariția a 6 genotipuri major e (ce se notează de la 1 -6), numeroase subtipuri (notate a, b, c,
etc) și aproximativ 100 cvasispecii.

14

Fig.4 Replicarea virusului VHC
Compararea secvenț elor, bazată pe determinarea procentajului de omologie, stă la baza
a două concepte privind variabi litatea genomică: genotipurile ș i cvasispeciile. Termenul de
genotip corespunde unei heterogenități virale importante, omoloage aproximativ 75% , clasate
astfel ca grupuri distincte din punct de vedere genetic. Opusul acestui termen este cel de
cvasispeci i, care face referire la prezenț a într -un individ infectat a unui număr important de
secvenț e virale foarte apropiate, care diferă între ele doar prin câteva mutații (omologie >
98%) . [8]
Genotipul este o clasificare a virusului ce se bazează pe materialul genetic din
molecula de ARN monocatenară a acestuia. De obicei, pacienții sunt infectați numai cu
genotip, dar fiecare genotip este de fapt o combinație a mai multor tulpini virale
asemănătoare, numite cvasispecii. Aceste cvasis pecii au capacitatea de a se modifica foarte
rapid și astfel virusul devine imun la tratament, acest lucru explicând de ce hepatita cronică de
tip C este dificil de tratat.

15
Aceasta este lista a diferitelor genotipuri ale hepatitei cronice de tip C:
1. Genotipul 1a, 1b
2. Genotipul 2a, 2b, 2c, 2d
3. Genotipul 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f
4. Genotipul 4a, 4,b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4j
5. Genotipul a
6. Genotipul 6a

Fig.5 Genotipurile VHC în funcție de regiune

Genotipul 1 este cea mai comuna formă de hepatită C și ce l mai dificil de tratat, fiind
dobândit cel mai adesea post -transfuzional, se asociază cu un risc crescut de ciroză și
carcinom hepatocelular. Indivizii infectați cu genotipul 2 sau 3, dobândite predominat prin
consumul de droguri , au de aproximativ 3 ori mai multe șanse decât indivizii infectați cu
genotipul 1 să răspundă la terapia cu alfa interferon sau combinația alfa interferon și
ribavirină. Mai mult, când se utilizează terapia combinată, durata tratamentului depinde de
tipul genotipului. Din acest mo tiv genotiparea hepatitei C este utilă clinic. O data identificat
genotipul, acesta nu trebuie testat din nou deoarece genotipul nu se modifica în cursul
infecției. [9] [10] [11]

16
În Romania , predomină genotipul 1b și un amestec de genotipuri 1a și 1b. Un studiu
efectuat la Institutul “Matei Ba lș” din București pe 670 pacienț i a indicat o prevalență de
99,7% a genotipului 1 VHC.
• Genotipurile și subtipurile VHC sunt clasificate în 3 grupuri:
1. Grupul epidemic
Cuprinde subtipurile 1a, 1b, 2a, 2b si 3a ce au o distribuție globală și sunt responsabile
pentru majoritatea infecțiilor din întreaga lume. Răspândirea globală rapidă este cauzată de
produse de sânge infectate și adminis trarea de droguri intravenoase.
Subtipurile 1b și 2a sunt asociate predominant cu transmiterea prin produse de sânge, iar
prevalența lor relativă a scăzut în ultimii ani ca urmare a îmbunătățirii screening -ului
donatorilor. Subtipurile 1a și 3a se întâlnes c în principal la depend enții de droguri, prevalența
acestora fiind în creștere.
2. Grupul endemic
Are o distribuție mai redusă decât grupul epidemic fiind limitat la anumite regiuni:
subtipurile genotipului 6 se găsesc de exemplu, numai in sud -estul Asie i, cauzate de alte
modalități de transmitere, printre care se număra și cea sexuală.

Fig.6 Distribuția geografică a genotipurilor VHC

17
3. Grupul local epidemic
Prezintă o prevalență mare doar în anumite regiuni. Astfel, subtipul 4a este responsabil
de infectarea a aproximativ 10% din populația Egiptului și este rar întâlnit în alte zone. [12]
[13]
2.4. Căi de transmitere ale hepatitei VHC
• La nivel global, mai mult de 185 milioane de persoane sunt infectate cu virusul
hepatitei C (VHC), iar numărul de decese anuale cauzate de această afecț iune este de
aproximativ 350 000.
• Calea de transmitere cea mai comună este expunerea accidentala la sânge.
• În țările dezvol tate, marea majoritatea infecț iilor cu VHC se asociază cu administrarea
intravenoasa a drogurilor.
• În țările în curs de dezvoltare, calea de transmitere o reprezintă practica medicală.
• Rar VHC se poate transmite și pe cale sexuală
Persoanele cu risc crescut sunt:
• Cele care au primit transfuzii de sânge sau derivate în cadrul sistemelor de sănătate în
care nu există practici adecvate de control a infecției.
• Copiii născuții din mame infectate – riscul este estimat la 4 – 8%, iar acesta crește până
la 25% la mamele care prezintă coinfecție HIV.
• Transmiterea sexuală este considerată scăzută la cuplurile heterosexuale sau
homosexuale, însă coinfecția HIV crește riscul.
• Folosirea de droguri cu administrare intranazală – există studii care au arătat că
persoanele care folosesc în comun dispozitive de inhalare a drogurilor cum ar fi
cocaina prezintă un risc mai mare de infecție VHC.
• Persoanele care au tatuaje sau piercing -uri au un risc semnificativ mai mare
După infectare , VHC -ARN (viremia) poate fi detectat în termen de câteva zile de la
expunere. Per ioada de incubație a hepatitei C este de 15 până la 160 zile (în medie 50 zile).
Viremia atinge cot a maximă la 8 -12 săptă mâni după infecț ie apoi urmează o perioadă de
platou sau scade și persistă in 85 -90% din cazuri. Consecința majoră a persistenței infec ției cu
VHC este fibroza hepatică, ce poate avansa spre ciroză, crescând și riscul de cancer
hepatocelular. Acest lucru se întâmplă de obicei după 20 de an i de la infecție , dar poate

18
evolua mai rapid la persoanele de peste 50 ani , la cei cu imunosupresie s au infecție cu virusul
HIV.

Fig.7 Aspectul viremiei dup ă expunerea la VHC
VHC -ARN poate fi identificat în sânge, salivă, lacrimi, fluid seminal, lichidul de asc ita și în
lichidul cefalorahidian . [14] [15] [16] [17]
2.5. Factorii de risc
Vârsta la momentul infecției
Rata de cronicizare in infecția cu hepatită C pare să fie scăzută în rândul tinerilor.
Conform studiului realizat de către Nation al Health and Nutrition Examination Survey
(NHANES), rata de cronicizare este estimată la 30% în cazul subiecților sub vârsta de 20 ani,
și 76% în rândul celor de peste 20 ani. Studiile efectuate pe termen lung în cazul copiilor cu
hepatită post -transfuzio nală arată că numai 55 -60% dintre copii rămân VHC ARN pozitivi la
vârsta adultă. Studiile transmiterii pe cale verticală, de la mama la făt demonstrează că o parte
semnificativă dintre copii prezinta infecție tranzitorie și apoi elimină complet VHC ARN,
uneori fără a mai produce vreodată anticorpi anti -HCV. În cadrul studiului Dionysos din
Italia, locuitorii în vârstă de 12 -25 ani prezentau o rata a cronicizării de 56%, în comparație cu
87% pentru cei cu vârsta de peste 25 ani. Datele actuale sugerează fapt ul că persoanele cu

19
infecție VHC la vârsta de sub 25 ani, sunt mai puțin predispuși dezvoltării hepatitei cronice
decât cei infectați la vârste mai înaintate.
Sexul
Rata cronicizării infecției cu VHC pare să fie mai scăzută în rândul sexului feminin, în
special în cazul femeilor tinere; dovada fiind studiile retrospective de analiză a două focare de
hepatită C care au avut loc în rândul unor femei însărcinate care au primit imunoglobuline ce
erau contaminate cu VHC. Monitorizarea a 704 femei din Irlanda, ti mp de 17 ani, ce
prezentau anticorpi anti -HCV după ce au primit imunoglobuline contaminate, rata cronicizării
era de 55%. Aceeași rata de cronicizare (55%) s -a găsit într -un studiu similar de monitorizare
timp de 20 ani a 917 femei din Germania ce au primi t imunoglobuline contaminate cu VHC.
În schimb, studiile transversale de mari amplitudini nu au demonstrat diferențe intre sexe.
Studiile realizate de NHANES și Dionysos prezintă și ele rezultate similare pentru rata
cronicizării VHC între sexe.
Rasa
Exist ă diferențe in cazul ratei hepatitei cronice, răspunsului la tratament și evoluției
complicațiilor în rândul diferitelor grupuri rasiale și etnice. Din motive necunoscute, afro –
americanii par sa prezinte o rată mai crescută a infecției cu VHC decât caucazi enii sau
hispanicii. În studiile prospective realizate in mediul urban Baltimore (Maryland,U.S.)
prevalența infecției cronice cu VHC în rândul consumatorilor de droguri injectabile în cazul
afro-americanilor este de 95%. Studiul NHANES de asemenea evidenți ază o rată crescută a
hepatitei cronice în rândul afro -americanilor (86%), în comparație cu caucazienii (68%). Pe
de altă parte afro -americanii prezintă un răspuns viral susținut scăzut la tratamentul cu
interferon și ribavirină. Interesant este faptul că, afro-americanii și asiaticii cu VHC prezinta o
creștere a riscului de 2 pana la 4 ori pentru apariția cancerul hepatocelular, în comparație cu
caucazienii cu VHC. Nu au fost momentan identificate diferențe la nivel genetic sau între
gazde care să poată ex plica diferențele rasiale în cazul incidentei hepatitei cronice cu VHC,
răspunsul la tratament sau apariția cancerului hepatocelular. Testele clinice sunt înca în curs
de desfășurare pentru a identifica acești factori.

20
Icterul și răspunsul imun
Frecvența cronicizării infecției cu VHC este mai scăzută în rândul pacienților care
prezintă icter sau simptomatologie la debutul infecției acute în comparație cu cei anicterici.
Într-un studiu prospectiv a 142 persoane infectate prin consum ilegal de droguri, subi ecții ce
elimină virusul (clearance viral) au mai multe șanse de a avea simptome de icter (p=0.03). De
altfel, studiile de cohortă a femeilor din Germania infectate cu imunoglobuline contaminate au
manifestat o rată a cronicizării de 43% în rândul paciente lor ce au prezentat icter, în
comparație cu 60% față de cele care nu au prezentat icter (p<0.001). Se speculează că forma
icterică se asociază cu un sistem imunitar robust cu un răspuns mai puternic al limfocitelor
Th1 și al citokinelor la VHC. Competența sistemului imunitar joacă un rol important în
evoluția hepatitei cronice de tip C, precum și evoluția fibrozei hepatice. Frecvența cronicizării
infecției VHC în cazul pacienților cu infecție HIV și CD4<200, este mai crescută decât în
cazul celor ce nu sun t infectați cu virusul imunodeficienței umane. [18]

Tabel. I Factorii de risc în dezvoltarea hepatitei cronice cu VHC

2.6. Evoluția infecției cu virusul hepatitic C
Hepatită C acută este urmată de hepatită C cronică in aproximativ 85% din cazuri. La
această frecvență crescută a infecț iei cronice contribuie rata crescută de replicare a virusului
VHC (1011 până la 1012 virioni pe zi cu o perioadă de înjumătățire a virionilor de 2 până la 3
ore) cu o rată crescuta a mutaț iei (1 mutaț ie/ genom sintetizat ), și prin urmare, virusul prezintă Factorii de risc în dezvoltarea hepatitei cronice cu VHC
Vârsta la momentul infecției peste 25 ani
Sexul masculin
Lipsa icterului sau a simptomatologiei in timpul fazei acu te
Afro -americani
Infecția HIV
Imunosupresia

21
abilitatea de a se modifica suficient de repede pentru a se putea sustrage neutralizării de către
anticorpi i gazdei. Pe lângă genotipurile virale de la 1 la 6, secvența de nucleotide poate varia
între 30 -50%. VHV exista su b diferite cvasi -forme, ce diferă la nivelul secvenței nucleotidelor
până la 5% .
Impactul hepatitei C este greu de minimalizat. Aceasta contribuie la aproximativ 25 –
40% din totalul afecțiunilor hepatice cronice și până la 40% dintre bolnavi vor fi supuși u nui
transplant hepatic. Începând din 2007, mortalitatea asociată hepatitei C , depășește mortalitatea
asociată cu HIV/SIDA .

Fig.8 Hepatitele cu virus B și C în Europa – WHO estimează aproximativ 15 milioane de
persoane infectate cu hepatita B și aproxi mativ 14 milioane cu hepatita C. Deoarece hepatita
este în cele mai multe cazuri asim ptomatică, hepatita cronică reprezintă o cauză a cirozei
hepatic e și o cauză majoră de cancer hepatic. Persoanele care consumă droguri pe cale
intravenoasă sunt predispuși hepatitei și infecției cu virusul HIV. 325 milioane de oameni
sunt infectați cu hepatită cronică (VHB sau VHC) în toată lumea în 2015 , iar 1,34 milioane
au murit în 2015.

22

Fig.9 Infecția HIV/SIDA – 37.7 milioane de oameni infectați în toata lumea în 201 6,
iar 1 milion de oameni au murit în 2016.

Hepatita acută cu virus C
Incidența hepatitei acute de tip C a atins maximul la jumătatea anilor 1980, fiind
estimate 180.000 de cazuri pe an, apoi scade la aproximativ 30.000 de noi cazuri pe an în
1995. Aceasta este rar diagnosticată deoarece marea majoritate a indivizilor infectați (70 –
80%) sunt asimptomatici și numai 20 -30% dintre adulții cu hepatita acuta de tip C pot
prezenta simptome clinice. Instalarea simptomatologiei variază între 3 -12 săptămân i după
expunere.
Simptomele pot include disconfort, indispoziție, slăbiciune, anorexie și icter. Apar
modificări ale transaminazelor hepatice – creșterea alanin aminotransferaza (ALT), ce
semnifică afectarea hepatocitelor. Creșterea ALT începe de la 2 la 8 săptămâni după
expunere, și frecvent prezintă creșteri de până la 10 ori mai mari decât limita superioară a
normalului.
VHC -ARN poate fi detectat în ser de la 1 la 2 săptămâni de la expunere. Nivelul VHC
ARN creste mult în primele săptămâni, cu un vârf d e 105-107 UI/ml, cu puțin timp înaintea
cotei maxime crește nivelul alanin aminotransferazei serice si se instalează simptomatologia.

23

În cazul hepatitei acute de tip C autolimitate, simptomatologia poate dura câteva
săptămâni și dispa re pe măsura ce nivelurile ALT și VHC ARN scad. Infecția acută cu VHC
poate fi severă, dar o insuficiență hepati că fulminantă este foarte rară.
Anticorpii anti -HCV, detectați prin ELISA, se pozitivează în preajma instalării
simptomatol ogiei, aproximativ 1 -3 luni după expunere. Până la 30% din pacienți vor avea un
răspuns negativ la testarea anticorpilor anti -HCV la debutul simptomatologiei, făcând testarea
anticorpilor anti -VHC nesigură in diagnosticarea infecției acute. Aproape toți pacien ții
prezintă anti corpii anti -VHC în cele din urmă; cu toate acestea, titrul poate fi sc ăzut sau chiar
nedetectabil in cazul pacienților imunodeprimați. Testarea anticorpilor anti -VHC depistează
mai mult de 90% din infecțiile cu VHC dup ă primele 3 luni.

Hepatita cronică cu virus C
Hepatita C cronică este marcată de persistența ARN -VHC în sânge pentru minimum 6
luni după debutul infecției acute. VHC este autolimitată în numai 15 -25% dintre pacienți, la
care ARN -VHC devine nedetectabil în ser și valorile ALT revin la normal. Aproximativ 75 –
85% dintre pacienții infectați nu elimină virusul în primele 6 luni, și hepatita cronică
evoluează.
Incidența hepatitei cronice este influențată de mulți factori, printre care vârsta la
debutul bolii, sexul, etnia și evoluția icterul ui din timpul infecției acute.

Ciroza hepatică
Evoluția către ciroză hepatică este de obicei asimptomatică și majoritatea pacienților
nu știu că sunt infectați cu hepatită C până când apar complicațiile din insuficiența hepatică
sau cancer hepatocelular. Trăsăturile cirozei decompensate include apariția ascitei, hemoragie
gastrointestinală secundară varicelor sau hipertensiunii portale, sindrom hepatorenal si
encefalopatie hepatică. Decesele asociate cu hepatită C cronică sunt mai mult cauzate de
ciroză de compensată decât de cancerul hepatocelular.

24
Studiile au estimat că rata de supraviețuire de 3, 5 și 10 ani a cirozei compensate este
de 96%, 91% și 79%. Probabilitatea unui episod clinic de decompensare este de 5% în primul
an și crește până la 30% la 10 a ni dupa diagnosticarea cirozei. Odata decompensată, ciroza
apare, rata de supraviețuire de 5 ani, scade la 50%. Timpul de la infectarea cu virusul VHC
până la apariția cirozei depinde de mai mulți factori și nu poate fi estimat pentru un anumit
pacient . [18] [19]

Fig.10 Evoluția hepatitei cronice cu VHC

Carcinomul hepatocelular
Carcinomul hepatocelular primar este de de obicei o complicație tardivă a hepatitei C
cronice, de obicei apa re la pacienții cu ciroză. Semnele clinice pot include o înrăutățire bruscă
a semnelor și simptomelor de ciroză (oboseală, ascită, icter), de obicei asociată cu durere în
hipocondrul drept. Nivelul seric de alfa fetoproteina (AFP) sunt de obicei crescute , dar

25
utilitatea acestei testări se afla sub semnul întrebării. Ultrasonografia sau computerul tomograf
dezvăluie o masă intrahepatică, dar un diagnostic de certitudine necesită biopsie hepatică. [19]

Coinfecția Hepatită C – HIV
Din cauza transmiterii comune, pe cale sanguina, a acestor două virusuri, aproximativ
o treime dintre pacienții cu infecție HIV prezinta coinfecție cu VHC. Pe măsura introducerii
terapiei antiretrovirale, s-a redus dramatic frecvența apariției infecții lor oportuniste potențial
letale și a afecțiunilor maligne și s -a îmbunătățit rata supraviețuirii; hepatita C fiind o cauza a
morbidității si mortalității persoanelor infectate cu virusul HIV. Nivelul viremiei este ridicat ,
rata fibrozei hepatice este crescută, evoluția hepatitei C cronice este accelerata și frecvența
insuficienței hepatice este mai accentuată în cazul pacienților ce prezinta coinfecție HIV –
VHC. De la introducerea terapiei antiretrovirale pentru infecția HIV, mortalitatea cauzată de
stadiul terminal din insuficiența hepatica, determinata de infecția VHC în grupul de p acienți a
crescut de 5 ori. ( Într-o cohort ă, pacien ții trata ți, cu un num ăr redus de celule T CD4+, au avut
un risc mult mai mare de deces prin boal ă hepatic ă.) [20]

26
Capitolul III. Diagnostic clinic și de laborator
3.1. Diagnosticul clinic
În medie, durata de instalare a cirozei este de 30 ani, însă diferă în func ție de factorii
aminti ți; astfel, bărba ții care beau și persoanele infecta te la o vârstă de peste 40 ani pot evolua
către ciroza în 13 ani, pe când femeile care nu beau, persoanele infectate înainte de 40 ani pot
prezenta această complica ție și după 42 ani . Dacă se instalează ciroza hepatică, supravie țuirea
pacien ților după 10 a ni este de 80%; în 20 ani, 40% din tre aceștia vor prezenta complica ții
legate de ciroză (hipertensiune portal ă, insuficien ță hepatică cu encefalopatie cronică,
carcinom hepatic).
Tabloul clinic în hepatita cronică C diferă mult. O parte din tre pacien ți nu prezintă
semne sau simptome de boală hepatică, au valori normale ale transaminazelor, iar la punc ția
biopsie -hepatică (PBH) prezintă un oarecare grad de hepatită (u șoară); ace știa au de obicei un
prognostic favorabil. La polul opus, sunt pacien ții cu hepa tită cronică severă, cu simptome
prezente, cu ARN -HCV prezent în ser; sunt pacien ții care vor dezvolta ciroză hepatică și
stadii finale de boală hepatică. Între aceste două categorii se află majoritatea pacien ților, care
au câteva simptome (sau sunt asimpt omatici), transaminaze u șor sau moderat crescute; ei au
un prognostic incert. Hepatita cronică cu virus C este considerată o boală silen țioasă. De și
date recente au arătat că în cursul bolii cronice pot fi infectate până la 50% din hepatocite,
simptomele d in hepatita cronică C sunt u șoare, nespecifice, intermitente și numai în 10% din
cazuri sunt legate de boala hepatică. Ele includ: oboseala, de departe cel mai frecvent
simptom descris; disconfort în hipocondrul drept (descris de pacien ți ca ”dureri hepati ce”);
grețuri; scăderea apetitului; dureri musculare și articulare. Examenul obiectiv în hepatita
necomplicată poate fi normal sau poate arăta hepatomegalie, de consisten ță mai fermă; unii
pacien ți pot prezenta stelu țe vasculare și eritroz ă palmară. În cir oză, pe lângă oboseala care
este mai accentuată, mai apar: slăbiciune musculară, inapeten ță, gre țuri, scădere ponderală,
prurit, urin ă hipercrom ă, edeme, ascită. În hepatita C, sunt întâlnite uneori manifestări
extrahepatice care pot constitui în 1 -2% din cazuri singurele simptome sau semne de boală.
Astfel, cel mai frecvent apare crioglobulinemia, care se manifestă prin: senza ție de sl ăbiciune,
rash cutanat (sub forma de purpură, mai ales la nivelul membrelor inferioare, vasculit ă,
urticarie), dureri artic ulare, afectare renală (edeme renale), neuropatie (dureri pe traiectul

27
nervilor), sindrom Raynaud, modificări serice (prezen ța de crioglobuline, factor reumatoid,
scăderea complementului seric). Alte manifestări extrahepatice pot fi: glomerulonefrita și
porfiria cutanata tardivă. [8]
3.2. Diagnosticul de l aborator
Diagnosticul de VHC se bazează în principal pe detectarea anticorpilor cu
polipeptidele recombinate VHC și pe screening -ul pentru ARN -VHC (viremie) . Au existat
câteva „generații” de teste imunoenzimatice ce m ăsurau anticorpii împotriva NS4, proteinei
C, NS3 și NS5
FDA a aprobat cel puțin 6 teste pentru detectarea anticorpilor VHC de către
laboratoarele private. Sensibilitatea screening -urilor de genera ția a 3 -a este es timată la 97%, și
poate detecta anticorpii de la 6 la 8 săptămâni de la expunere. Aceste screening -uri măsoară
fie infecția VHC din trecut sau din prezent, nu imunitatea. Testarea directă a ARN -ului viral
este necesară pentru a face diferența între o infe cție prezentă sau anterioară la persoanele care
prezintă anticorpi pentru VHC.
În cazul infecției acute cu VHC sau în cazurile de imunosupresie, un screening negativ
nu exclude infecția cu VHC. Testarea ARN -ului viral este de ajutor dacă este suspectată o
infecție acută cu VHC seronegativă, deoarece ARN -ul poate fi detectat în 21 zile după
expunere, în timp ce anticorpii sunt detectați 7 -8 săptămâni mai târziu. [21]
Modificările serologice
Screening -ul VHC și diagnosticul iniț ial sunt de obicei determinate în concordanță cu
simptomele clinice și creșterea nivelului transaminazelor hepatice (în special alanin
aminotransferaza [ALT]) și raspunsul pozitiv la testul imunoenzimatic pentru anticorpii anti –
VHC la pacienții cu factori de risc cunoscuți .
Testele imunoenzimatice de generația 1, 2 și 3 detectează o varietate de anticorpi
specifici proteinei core și antigeni specifici NS3, NS4, NS5. În mod curent testele
imunoenzimatice de generație 2 sau 3 sunt principalele folosite în lab oratoare pentru
detectarea expunerii la VHC.
Răspunsul pozitiv la aceste teste apare în jur de 8 -10 săptămâni dupa expunerea la
virus, iar testele rămân pozitive pentru 6 luni sau pe toata perioada vieții . Specificitatea

28
testelor imunoenzimatice de generaț ie 2 și 3 este de 99% sau mai mare. Sensibilitatea lor este
de 95 -97%. [22]

Fig.11 Răspunsul patologic și serologic la infecția cu hepatita C acută și cronică.
ALT = alanin aminotransferaza; HCV = virusul hepatitei C

Detec tarea ARN -VHC
ARN -VHC (viremia) poate fi detectat în plasmă și ser printr -o varietate de tehnici
moleculare, incluzând reacția RT -PCR ( Transcriere inversă cuplată cu reacție de polimerizare
în lanț în timp real), TMA (t ranscription -mediated amplification ) și ADN concatenat (bADN).
Inițial, testele folosite pentru a cuantifica cantitatea virusului erau mai puțin sensibile
decât cele folosite pentru detectarea ARN -ului VHC și de asemenea nu caracterizau precis
ARN -ul viral la persoanele unde se estima un niv el mai crescut de 6 log10 UI/mL.
Anumite teste aprobate de către FDA sunt specifice pentru detecția virusului, iar altele pentru
cuantificare. Mai recent dezvoltate PCR în timp real și TMA cuantifică virusul într -o gamă
largă, prezentând sensibilitate compa rabilă (10 până la 50 UI/mL) cu testele calitative.
Anumiți factori pot afecta estimarea cantității de VHC, incluzând testul utilizat, timpul
de separare al serului, temperatura crescută, eprubeta de recoltare și laboratorul de testare.
Pentru a crește com parabilitatea rezultatelor ARN -ului viral, clinicienii ar trebui să utilizeze

29
același test si același laborator pentru monitorizarea unui pacient sub tratament, iar
laboratoarele ar trebui sa raporteze rezultatele cantitative în unități internaționale (UI) ce
corespund unei valori standardizate a ARN -ului VHC mai degrabă decât particulele virale.
În mod constant la persoanele infectate ce nu se află sub tratament ARN VHC,
nivelurile tind să rămână stabile peste ani. În absența tratamentului, este necesar re petarea
testelor frecvent. Antigenul core mai poate fi detectat în ser. Titrul antigenului corespunde
nivelului ARN VHC, dar testul nu este larg folosit în practică. [21] [22]
Genotipul
Determinare a genotipului viral poate fi folositor în anticiparea r ăspunsului la terapia
instituită.
Numeroase teste disponibile pe piață pot determina genotipurile VHC pe baza evaluării
directe a secvenței 5 ′- Trugene 5 ′NC HCV Genotyping kit.
Testul identifică cu pre cizie genotipul, care este în general suficient pentru a lua o
decizie clinică ulterior, dar uneori clasifică incorect subtipul.
O metoda serologică pentru stabilirea genotipului (dar nu si a subtipului) a fost de
asemenea dezoltată dar nu este disponibilă pe scară largă. [21] [22]

Alte teste de laborator
Anumiți clinicieni testează de rutină persoanele cu infecție VHC confirmată pentru
alte afec țiuni. Evaluările obișnuite includ testarea pentru HIV, antigen de suprafață al
virusului hepatitic B, susceptibilitate la infecția cu hepatită A și hepatită B ți screening pentru
alte cauze care stau la baza disfuncțiilor hepatice (ex. boli hepatice auto imune,
hemocromatoz ă, boala Wilson și deficiența de α1-antitripsină). [21]
Indicatori biochimici
• În hepatitele cronice nivelurile alanin și aspartat aminotransferazele sunt crescute până
la de 20 de ori față de limita superioa ră a normalului (de obicei sunt crescute de
aproximativ 5 ori); nivelurile de alanin aminotransferază (ALT) sunt mai crescute
decat nivelurile de aspartat aminotransferază (AST). Raportul poate fi inversat în cazul
cirozei hepatice.
• Fosfataza alcalină (FAL ) și gama glutamil transpeptidaza (GGT) sunt de obicei
normale. În cazul în care apar crescute, pot indica ciroză hepatică.

30
• Prezența factorului reumatoid, a trombopeniei și a leucopeniei indică o disfuncție
hepatică.
• Enzimele lactat dehidrogenaza (LDH) și creatinkinaza (CK) sunt de obicei normale.
• Nivelul albuminei și timpul de protrombină sunt normale până în fazele avansate ale
bolii.
• Nivelul fierului și feritina pot fi ușor crescute. [23]

31
Capitolul IV. Principii de tratament
4.1. Terapia clasică cu interferon
Interferon
În cazul hepatitei C acute se utilizează o doză crescută de interferon (IFN alfa2b, 5 μg
pe zi, timp de 4 săptămâni, apoi de 3 ori pe săptămână, timp de 20 săptămâni) reduce marcat
riscul de cronicizar e, schemele terapeutice cu doze mai scăzute par să fie mai puțin eficiente.
În mod c urent se utilizează IFN pegilat asociat cu ribavirină în doză convențională
timp de 24 săptămâni pentru tratamentul pacienților cu hepatită C acută. Eficacitatea crește
prin instituirea tratamentului cât mai repede posibil.
În cazul hepatitei C cronice se utilizează combinația de IFN pegilat , și ribavirină,
aceasta având rezultate mai bune decât IFN / ribavirină, cu toate că IFN -alfa administrat ca
monoterapie (3 μ de 3 ori pe săptămână, timp de 6 -12 luni) se asociază cu normalizarea
aminotransferazelor și absența ARN -VHC detectabil în aproximativ 40 -60% dintre pacienți.
Mai mult de 56% dintre bolnavii care răspund la tratament, prezintă recidivă după 1 -2 luni de
la oprirea t ratamentului și mai puțin de 20% dintre ei prezintă răspuns virusologic susținut cu
o predicție de lungă durată a îmbunătățirii evaluării biochimice si histologice.
Combinând IFN cu ribavirină cu administrare pe cale orală (1000 -1200 mg pe zi, în
doze divi zate) cresc posibilitatea unui răspuns virusologic susținut de 35 -45% și este superior
monoterapiei cu IFN în tratamentul inițial și retratament dup ă eșecul cu IFN sau recidivă, în
special în cazul pacienților cu încărcătură virală crescută sau a celor inf ectați cu genotipul 1.
Tratamentul IFN + ribavirină ajută în cazul vasculitei sistemice aferente infecției VHC,
crioglobulinemiei și glomerulonefritei.
Ribavirina este un guanozid (ribonucleic) analog cu administrare orală ce are o acțiune
minimă împotriva VHC in vitro, și este ineficient pe VHC când este utilizat singur, deși
mecanismul său de acțiune în tratamentul infecției cronice cu VHC nu a fost înțeles, s -a
postulat că ribavirina exercită o acțiune subtilă antivirală sau imunomodulatoare, facilitând
răspunsul limfocitelor Th2.

32
Combinația IFN + ribavirină, dar nu IFN ca monoterapie, poate reduce riscul recidivei
infecției cu VHC după transplant hepatic, dar răspunsul virusologic susținut apare în numai
21% din cazuri și nu este bine tolerat.
Pentru tr atamentul hepatitei C au fost aprobate 2 tipuri de peginterferon: PEG IFN -alfa
2b (PEG – Intron) ce are o greutate moleculară de 12 kDa , structură lineară și se excretă
parțial pe cale renală, și PEG IFN -alfa 2a (Pegasys) cu o greutate moleculară de 40 kDa ,
structură ramificată și nu se excretă renal. PEG IFN -alfa 2a prezintă un timp de înjumătățire
mai mare, cu un volum de distribuție de 8L, ceea ce permite ca doza uzuală să fie administrată
unei mari varietăți de pacienți cu diferită greutate. PEG IFN -alfa 2b prezintă un volum de
distribuție mai crescut ( 20L) și se administrează pe baza greutății.
Interferonul pegilat în monoterapie dublează frecvența răspunsului virusologic susținut
(30-39%) relativ cu monoterapia cu omologul său nonpegilat; adăugarea rib avirinei la P EG
IFN crește frecvența răspunsului virusologic susținut la 55%. PEG IFN administrat ca
monoterapie este o opțiune terapeutică în cazul pacienților la care nu se poate administra
ribavirină.
Terapia combinată cu PEG IFN -alfa 2a (180 μg odata p e săptămână, timp de 48
săptămâni) și ribavirină (1000 -1200 mg zilnic, în doze divizate) determină un răspuns
virusologic susținut de 56% per ansamblu, în comparație cu 44% în cazul IFN + ribavirină, și
este mai eficient în cazul infecțiilor cu genotipul 1 (46% vs. 36%).
Terapia combinata PEG IFN -alfa 2b (1,5 μg/kg odata pe săptămână, timp de 48 de
săptămâni) și ribavirină (800 mg pe zi) determină un răspuns virusologic susținut de 54%, în
comparație cu 47% pentru IFN/ribavirină.
Dozele crescute de ribavir ină administrate în fun cție de greutate sunt mai eficiente în
cazul infecției cu genotipul 1, o terapie de scurtă durată (24 săptămâni) cu doză redusă de
ribavirină (800 mg) sunt eficiente în cazul infecției cu genotipul 2 și 3 (84% răspuns
virusologic sus ținut). În cazul infecției cu genotipul 1 și 4 este necesar un tratament de lungă
durată. [24] [25]

33
Ribavirină
Este un guanozin cu administrare orală al cărui mecanism de acțiune în tratamentul
hepatitei C nu este bine cunoscut. Acțiunea sa antivirală, dacă aceasta există, pare să fie foarte
slabă, ribavirina fiind un slab inhibitor al polimerazei NS5B , aceasta ar putea favoriza erori
mutaționale in genomul virusurilor ARN și ar putea inhiba inoz in monofosfat dehidrogenaza
influențând grupările de nucleozide intracelulare. De asemenea ar putea stimula răspunsul
IFN și modularea echilibrului Th1/Th2.
Când este administrată ca monoterapie, ribavirina reduce nivelul aminotransferazelor
în 21% din caz uri și are un mic impact și asupra concentrației ARN -VHC.
În cazul adulților cu hepatită cronică C, cu administrare timp îndelungat de ribavirină
reduce reversibil nivelul aminotransferazelor serice, inflamația hepatică și oboseala, fără a
modifica semnifi cativ concentrația ARN -VHC. În cazul pacienților cu infecție cu genotipul 1,
ribavirina se administrează divizat (de 2 ori pe zi), doze de 1000 -1200 mg + PEG IFN -alfa 2b.
În cazul pacienților infectați cu genotipul 2 sau 3 este suficientă o doză zilnică de 800 mg.
[24] [25]

4.2. Terapia cu antivirale cu acțiune directă ( DAA )
O bună cunoaștere a genomului și a proteinelor virusului hepatitei C (VHC) a dus la
elaborarea unui tratament îmbunătățit din pun ct de vedere al eficacității și al toleranței. Acest
lucru a condus la dezvoltarea multiplelor antivirale cu acțiune directă, acestea fiind
medicamente care vizează etape specifice ale ciclului de viață al VHC.
Antiviralele cu acțiune directă sunt molecul e care sunt direcționate către anumite
proteine nonstructurale specifice ale virusului, ce au ca rezultat întreruperea replicării virale și
infecția. [26]

34

Fig.12 Ciclul de viață al VHC și mecanismul de acțiune al moleculel or antivirale cu acțiune
directă

Medicație Dozaj
Inhibitori ai proteazei NS3/4A
Boceprevir (Victrelis )

Telaprevir (Incivek , Incivo )

Simeprevir (în combinație
cu Ombitavir și Ritonavir) (Viekirax )

800 mg la 7 -8 ore

750 mg la 7 -9 ore

150 mg pe zi

Tabel II Inhibitori ai proteazei NS3/4A și doz a recomandată

35
Medicație Dozaj
Inhibitori ai polimerazei NS5B
Sofosbuvir (Sovaldi ) – analog nucleozidic

Dasbuvir (Exviera ) – inhibitor non –
nucleozidic
400 mg pe z i

250 mg pe zi

Tabel III Inhibitori ai polimerazei NS5B și doza recomandată

Medicație Dozaj
Inhibitori ai complexului de replicare NS5A
Daclatasvir (Daklinza )

Ledipasvir ( în combinație cu Sofosbuvir)
(Harvoni )

Ombitasvir (în combinație cu Parita previr și
Ritonavir) ( Viekirax )

Elbasvir ( în combinație cu Grazoprevir)
(Zepatier )

Velpatasvir ( în combinație cu Sofosbuvir) 60 mg pe zi

90 mg pe zi

25 mg pe zi

50 mg pe zi

100 mg pe zi

Tabel IV Inhibitori ai complexului de replicare NS5A și doza recomandată [27]

36
Boceprevir
Este un inhibitor al proteazei NS3, fiind cel mai activ în cazul infecției cu genotipul 1
și având o acțiune limitată în cazul infecțiilor cu genotipul 2 sau 3.
Se administrează pe cale orală după m asă și este metabolizat de citocromul P3A4.
Principalul efect totoxic al interferonului pegilat este supresia măduvei osoase.
Boceprevir este aprobat pentru tripla terapie cu IFN pegilat și ribavirină împotriva
infecțiilor cu VHC genotipul 1; nu trebuie ut ilizat ca monoterapie din cauza posibilității
apariției rezistenței. [24]
Telaprevin
Este un inhibitor al proteazei NS3/NS4A, activ în cazul infecției cu genotipul 1 și mai
puțin pe genotipul 2 și 3.
Se administrează pe cale o rală după o masă bogată în grăsimi și este metabolizat de
citocromul P3A4. Efect toxic principal: anemie, erupții cutanate, durere și arsură rectală.
Este aprobat în cadrul triplei terapii, activ în cazul infecției VHC cu genotipul 1; nu
trebuie utilizat c a și monoterapie din cauza riscului de apariție a rezistenței. [24]
Simeprevir
Este un inhibitor al proteazei NS3/NS4A, fiind activ pe genotipul 1.
Se administrează pe cale orală în timpul zilei după masă. Este metabolizat de
citocromul P3A4. Efect toxic principal: erupții cutanate, hiperbilirubinemie.
Este aprobat ca parte a triplei terapii cu IFN pegilat și ribavirină; nu se utilizează ca
monoterapie.
În cazul pacienților diagnosticați cu infecție VHC genotip 1a, este n ecesară testare
pentru Q80K, fiind predictiv pentru lipsa de răspuns. [24]

37
Sofosbuvi r
Este un inhibitor nucleozidic al polimerazei NS5B, fiind activ în cazul infectiei cu
genotipurile 1, 2, 3, 4, 5 și 6.
Se administrează pe cale orală o data pe zi, înainte sau după masă; este metabolizat la
nivel hepatic unde formează uridin -trifosfat. Prezintă toxicitate neglijabilă.
Este aprobat ca parte a triplei terapii cu IFN pegilat și ribavirină pentru 12 săptămâni
împotriva infectiei cu genotipul 1, 4, 5 și 6. Și împreună cu ribavirină în absența IFN pegilat
în cazul infecției cu genotipul 2 (pentru 12 săptămâni) și genotipul 3(24 săptămâni); nu se
administrează ca monoterapie. [24]
Dasabuvir
Este un inhi bitor non-nucleozidic al polimerazei NS5B, fiind activ în cazul infe cțiilor
cu genotipurile 1a și 1b.
Se administrează pe cale orala de 2 ori pe zi, dimineața și seara. Mecanismul de
acțiune al acestuia se referă la blocarea unei enzime din VHC, numită „po limeraza NS4B
ARN dependentă” de care virusul are nevoie pentru a se multiplica.
Dasabuvir nu trebuie administrat sub formă de monoterapie. Acesta se administrează
numai în combinație cu un alt medicament folosit pentru tratamentul VHC, alcătuit din 3
substanțe: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir . [28] [29]
Genotip Tratament Durată
Genotip 1 b, fără ciroză sau
cu ciroză compensată dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
12 săptămâni

Genotip 1a, fără ciroză dasabuvir +
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
+ ribavirin ă
12 săptămâni
Genotip 1a, cu ciroză
compensată ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
+ ribavirin ă 24 săptămâni
Tabel V Medicamentele ce se administrează în combinație cu terapia cu Dasabu vir și durata
tratamentului [28]

38

Deoarece în Romania infecția cu VHC genoti p 1b este cea mai frecventă, se utilizează pe
de obicei ca si schemă de tratament doua medicamente; unul care conține Dasabuvir ca
substanță activă și u n alt medicament ce conține 3 substanțe active: Ombitasvir, Paritaprevir și
Ritonavir, iar la unii pacienți se asociază de asemenea și cu ribavirină.
• Ombitasvir este un inhibitor al complexului de replicare NS5A, mecanismul său de
acțiune fiind acela de a bloca proteina NS5A care este necesară pentru multiplicarea
VHC și infectarea de noi celule.
• Paritaprevir este un inhibitor al proteazei NS3/4A, prin mecanismul său de acțiune
blocheaza proteina NS3/4A necesară pentru multiplicarea virală.
• Ritonavir nu acț ionează direct împotriva virusului hepatitic C, însă blochează
activitatea unei enzime numită CYP3A care are rolul de a descompune paritaprevirul.
Inhibarea CY P3A încetinește eliminarea paritaprevirului, premițându -i să acționeze
asupra virusului o perioad ă mai îndelungată.
• Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir este activ în cazul infecțiilor cu genotipul 1a și 1b,
precum și în cazul infecției cu genotipul 4. [30] [31]

Genotip Tratament Durată
Genotip 1b , fără ciroză sau
cu ciroză compensată ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
+ dasabuvir 12 săptămâni
Genotip 1a, fără ciroză ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
+ dasabuvir + ribavirină 12 săptămâni
Genotip 1a, cu ciroză
compensată ombitasvir/paritaprevir/rit onavir
+ dasabuvir + ribavirină 24 săptămâni
Genotip 4, fără ciroză sau
cu ciroză compensată ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
+ ribavirină 12 săptămâni

Tabel VI Medicamentele ce se administrează în combinație cu terapia cu
Ombitasvir/ Paritaprevir/ Ritonavir și durata tratamentului [30]

39

Partea specială

40
Capitolul V . Obiective
În momentul actual hepatita cronică cu VHC reprezintă o problemă importantă de
sănătate publică, la nivel mondial la sfârșitul anului 2017 erau 71 milioane de persoane
infectate cu VHC. În Europa sunt peste 10 milioane de persoane suferă de hepatită cronică
virală, din care aproximativ 4,7 milioane de cazuri de hepatită cu VHB și 5,6 milioane de
cazuri de hepatită cu VHC. În România, s e estimează că peste 650.000 de persoane sunt
infectate cu virusul VHC .
Transmiterea VHC pe cale parenterală se produce cel mai adesea prin folosirea
aceluiași ac de seringă de către mai multe persoane (consumatorii de droguri sunt o categorie
extrem de ex pusă la infecția cu VHC), prin folosirea instrumentelor chirurgicale insuficient
sterilizate, prin transfuzii de sânge sau derivați de sânge infectat. De asemenea VHC se poate
transmite și prin contact sexual neprotejat sau la naștere, de la mama infectată la nou -născut.
Exista 6 genotipuri majore de VHC dintre care, în România, este majoritar genotipul
1b asociat cu un risc crescut de răspuns nefavorabil la tratamentul cu IFN. Avantajul
tratamentului cu noile molecule antivirale cu acțiune directe este c ă răspunsul virusologic este
de peste 95%, durata tratamentului s -a redus la 3 luni, iar reacțiile adverse sunt mai reduse.
Principalul obiectiv a fost studiul evoluției încărcăturii virale a VHC sub tratament
IFN-free pentru a evalua riscul de transmitere a virusului la personalul medical, în cazul
expunerii profesionale, cât riscul de infectare a pacienților expuși accidental în timpul
intervențiilor stomatologice la produse biologice provenite de la persoane cu infecție cu VHC
aflate în tratament antivir al cu DAA (direct acting antivirals).
În acest studiu, am analizat statusul viremiei la inițierea tratamentului, la o luna, la
finalul tratamentului și la 6 luni de la inițierea tratamentului, istoricul medical al pacienților,
precum și evoluția valorilo r transaminazelor și trombocitelor de -a lungul tratamentului
antiviral.

41
Capitolul VI . Materiale și metode
Am realizat un studiu retrospectiv în care au fost înrola ți 101 pacienți aflați în evidența
Institutului Național de Boli Infecțioase “Prof. D r. Matei Bal ș”, care au urmat tratament IFN –
free în perioada ianuarie – decembrie 2016. Studiul a putut fi realizat prin amabilitatea Dnei
Prof. Victoria Aramă, Șef de Secție Departamentul Adulți 3 .
Am adunat date referitoare la:
– Vârsta
– Sex
– Copatogen ii
– Istoricul bolii (tratamente anterioare, r ăspuns la tratament)
De asemenea au fost recoltate probe biologice pentru determinarea :
– INR
– Trombocite
– Transaminaze
– Fibromax
– Încărcătură virală
Pentru analiza lotului de 101 de pacienți cuprinși în studiu, a m ales următorii parametri
statistici:
• media ,
• valoarea minimă,
• valoarea maximă .

Analiza statistică a datelor a fost efectuată cu programul SPSS 13.0 . Pentru corelarea
diferitelor variabile am folosit testul Spearman.

42
FibroMax reprezintă o alternativă non-invazivă la biopsia hepatică, oferind date despre
diagnosticul fibrozei hepatice, diagnosticul procesului necroinflamator al ficatului,
diagnosticul steatozei hepatice, diagnosticul steatohepatitei alcoolice la pacienții cu etilism
cronic, diagnosticu l steatohepatitei non -alcoolice la pacienții cu obezitate, rezistența la
insulină, hiperlipidemie, diabet . Determinarea stadiului fibrozei, urmărirea evoluției fibrozei
pe parcursul tratamentului și urmărirea procesului necroinflamator se realizează astfel printr -o
prelevare de sânge. Se obține astfel o evaluare corectă a fibrozei, steatozei și a modificărilor
necroinflamatorii ale ficatului. Rezultatele sunt obținute pe baza unui algoritm, utilizând
biomarkeri specifici ai sângelui, vârstei, sexului, greut ății și înălțimii pacientului.
FibroTest – rezultatele sunt raportate în grade:
F0 – absența fibrozei
F1 – fibroză portală
F2 – fibroză „în punte” cu rare septuri
F3 – fibroză în punte cu numeroase septuri
F4 – ciroză

Pentru a defini răspunsul la tratame nt a pacienților tratați anterior cu Interferon si
ribavirin ă am considerat
• non-responders – pacienții care nu au înregistrat o sc ădere a viremiei VHC de minim 2
log10 la 12 săpt ămâni de tratament,
• breakthrough – pozitivarea viremiei pe parcur sul tratamentului după ce la 12
săptăm âni de tratament era nedetectabilă,
• relapser – pozitivarea viremiei după obținerea răspunsului viral la sf ârșitul
tratamentului, iar
• partial responders – scăderea cu mai puțin de 2 log10 la 12 săpt ămâni de tratament dar
viremie detectabila la 24 de săptămâni.

43
Capitolul VII . Rezultate și discuții
În studiu au fost înrolați 101 pacienți cu o vârstă medie de 62 de ani, vârsta minimă
fiind de 35 ani, iar cea maximă de 80 ani . Majoritatea pacienților – 85 (84. 16%) aveau peste
50 de ani la momentul studiului.

Fig.13 Distribuția pacienților înrolați în studiu care prez entau vârste de sub 50 ani și peste
50 ani.

Repartiția pe sexe a fost relativ egală, fiind înrolați 52 (51,49%) de pacienți de sex
feminin și 49 (48,51%) de sex masculin.

Sub 50 ani
16%
Peste 50 ani
84%VÂRSTA

44

Fig.14 Distribuția pacienților înrolați în studiu în funcție de sex .

Menționăm că momentul la care a fost inițiat tratamentul DAA la acești pacienți, Casa
Națională de Asigurări de Sănătate aproba acest tip de tratament doar pacienților cu fibroză
hepatică F4 obținută la FibroTest. În cazul pacienților cu F3 înrolați, aceștia prezentau
anumite criterii clinice și paraclinice de ciroză și s -a efectuat un dosar special pentru
justificarea tratamentului. În studiu l nostru, 12 (11,88% ) dintre pacienți aveau F3, 6 (5,94%)
aveau F3 -F4 și 83 (82,18%) pacienți aveau F4.
Din totalul pacienților înrolați în acest studiu, 47 (47%) dintre pacienți au avut
tratament anterior cu interferon.

masculin
49%
feminin
51%SEX
masculin feminin

45

Fig.15 Distribuția paciențil or înrolați în studiu pe grade de firboză

Fig.16 Procentul pacienților care au beneficiat de tratament anterior

12%
6%
82%GRAD DE FIBROZĂ
F3
F3-F4
F4
Da
47%
Nu
53%TRATAMENT ANTERIOR
Da
Nu

46
Dintre cei 47 de pacien ți care au beneficiat de tratament anterior, 27 (57,45%) dintre aceștia
au primit o schemă terapeutică care include a IFN alpha -2a, iar 20 (42,55 %) au primit o
schemă terapeutică care includea IFN alpha -2b.

Fig.17 Tipul de interferon din schema terapeutică a participanților la studiu care au
beneficiat de un tratament anterior .

Răspunsul la tratament a fost într -un procent de 29 (61 ,7%) non-responders , 5
(10,64 %) partial responders, 3 (6,38 %) breakthrough și 10 (21,28%) relapsers.
Din totalul pacienților înrolați în studiu, 8 (7,34%) dintre ei au urmat și un al doilea
tratament.

2720Tratament anterior (1) cu IFN
Peg-IFNalpha-2a Peg-IFNalpha-2b

47

Fig.18 Răspunsul la primul tra tament cu interferon

Fig.19 Procentul pacienților înrolați în studiu care au beneficiat de un al doilea tratament cu
IFN.

Non responders
62%Partial responders
11%Breakthrough
6%Relapsers
21%RĂSPUNS LA PRIMUL TRATAMENT CU IFN
93%7%Tratement anterior (2)
Total pacienți Tratament anterior (2)

48
Din totalul pacienți lor care au beneficiat de tratament (47) , 8 ( 14,55 %) pacienți au
beneficiat și de al doilea tratament cu IFN , 3 (5,45%) dintre aceștia au primit o schemă
terapeutică care includea IFN alpha -2a, iar 5 (9,09%) au primit o schemă terapeutică care
includea IFN alpha -2b.

Fig.20 Tipul de interferon din schema terapeutică a participanților la studiu care au
benefici at și de al doilea tratament cu IFN .

Răspunsul pacienților care au beneficiat și de al doilea tratament cu IFN a fost într -un
procent de 4 (50%) non-responders, 1 (12,5%) partial responders, 1 (12,5%) breakthrough și 2
(25%) relapsers.
Din totalul pacien ților care au beneficiat de un tratament anterior, 38 (37,62 %) dintre
aceștia au prezentat reacții adverse.

3
5Tratament anterior (2) cu IFN
Peg-IFNalpha-2a Peg-IFNalpha-2b

49

Fig.21 Răspunsul pacienților înrolați în studiu la al doilea tratament cu IFN .

Fig.22 Procentul pacienților care au prezentat reacții adverse în urma tratamentului cu IFN.
Non responders
50%
Partial responders
12%Breakthrough
13%Relapsers
25%RĂSPUNS LA AL DOILEA TRATAMENT CU IFN
38%
62%Prezența reacțiilor adverse la tratamentul cu IFN
Da
Nu

50
Pacienții au prezentat una sau mai multe reacții adverse. Cele mai frecvent întâlnite
reacții adverse au fost pruritul cutanat la 9 pacienți (10,11%), icterul la 8 pacienți (8,99%) și
astenia la 23 pacienți (25,84%).
S-au mai observat si prezența altor reacții adverse precum: tulburări de somn, pirozis,
greață, vărsături, inapetență, dureri, amețeli, somnolență, insomnii, vertij, diaree, urini
hipercrome la un total de 49 (55,06%) pacienți.

Fig.23 Principalele reacții a dverse prezente la pacienții studiați .

La 59 (58,42%) dintre pacienți s -a observat prezența unor comorbidități, după cum se
observă în Tabelul VII.

982349
0102030405060
Prurit cutanat Icter Astenie fizică AlteleReacții adverse frecvente

51

Tabel VII Principalele co -patologii prezente la pacienții înrolați în studiu

Co-patologiile cardiovasculare au fost cele mai frecvente, fiind prezente la 64 de
cazuri (49,23%).

Comorbidități Număr pacienți Procent
Cardiovasculare 64 49,23%
BCI – IMA 16 12,31%
Insuficienț ă cardiacă 4 3,08%
Fibrilație atrială 4 3,08%
HTA 35 26,92%
BRD 3 2,31%
Extrasistolie ventriculară 2 1,54%
Metabolice 20 15,38%
Diabet zaharat 14 10,77%
Dislipidemie
6 4,62%
Psihice 7 5,38%
Depresie
Pulmonare 3 2,31%
BPOC
Endocrinologice 6 4,62%
Patologie tiroidiană
Altele
30 23,08%

52

Fig.2 4 Procentul pacienților care prezentau comborbidități asociate

Fig.25 Principalele co -patologii ale pacienților înrolați în studiu.

Dintre ce le 64 (49,63%) cazuri de copatologii cardiovasculare , s-a observat prezența
BCI – IMA la 16 (12,31%), insu ficiență cardiacă la 4 (3,08%), fibrilație atrială la 4 (3,08%),
HTA la 35 (26,92%), BRD la 3 (2,31%) și extrasistolie ventriculară la 2 (1,54%) pacienți. Da
58%Nu
42%Prezența comorbidităților
Da
Nu
Cardiovasculare Metabolice Psihice Pulonare Endocrinologice Altele
Număr cazuri 64 20 7 3 6 30010203040506070Principalele co -patologii

53

Fig.26 Numărul cazurilor care prezintă comorbidități cardiovasculare.

Dintre cele 20 (15,38%) cazu ri care prezintă comorbidități metabolice, 14 (10,77%)
suferă de diabet zaharat și 6 (4,62) dislipidemie.
Au fost înrolați 7 pacienț (5,38%) cu depresie, 3 (2,31%) cu BPOC, 6 (4,62%) cu
afecțiuni tiroidiene și 30 (23,08%) cazuri care prezintă alte copatol ogii (talasemie minoră,
disecție de aortă, tahicardie sinusală, rinită cronică, boală de nod sinusal, stimulator cardiac,
proteză mecanică de valvă aortică, spondiloză cervicală, BRGE, obezitate, atacuri de panică,
astm bronșic, anemie feriprivă, cataractă , hipertrofie benignă de prostată, adenom de prostată,
osteoporoză, gastrită cronică atrofică, ulcer gastric, tromboflebită, varice la nivelul membrelor
inferioare).
Un singur pacient a prezentat coinfecție cu virusul HIV și 2 pacienți coinfecție cu
VHB.
HTA BCI – IMAInsuficiență
cardiacăFibrilație
atrialăBRDExtrasistolie
ventriculară
Număr cazuri 35 16 4 4 3 20510152025303540Comorbidități cardiovasculare

54

Fig.27 Prezența comorbidităților metabolice, psihice, pulmonare, endocrinologice sau alte
comorbidități în rândul pacienților înrolați în studiu.

Nivelul transaminazelor la inițiere era crescut la 80 (79,21%) dintre pacienți în cazul
TGO și la 65 (64 ,36%) dintre pacienți în cazul TGP.
Majoritatea pacienților înrolați în studiu se aflau în stadiul de ciroză hepatică la
inițierea tratamentului, aceasta fiind cauza pentru care valorile pentru TGO au fost mai
crescute decât pentru TGP.
La inițiere, med ia pentru TGO a fost 82,69 UI, valoarea minimă 27 UI și valoarea
maximă 309 UI. În cazul TGP, media a fost 96,03 UI, valoarea minimă 15 UI și cea maximă
456 UI.
La o lună de la inițierea tratamentului, pentru TGO media a fost de 31,71 UI, valoarea
minimă de 17 UI, valoarea maximă a fost 83 UI. Nivelul TGO prezentă valori crescute la 21
(20,79%) pacienți. Procentul pacienților cu valori crescute și valori normale s -a inversat în
decurs de o luna. La inițiere 80% aveau valori crescute, iar la o luna 20% a veau valori
crescute. Diabet zaharat Depresie DislipidemiePatologie
tiroidianăBPOC Altele
Număr cazuri 14 7 6 6 3 3005101520253035Alte comorbidităti

55

Fig.28 Procentul pacienților care prez entau la inițiere valori crescute ale TGO

Fig.29 Procentul pacienților care prez entau la inițiere valori crescute ale TGP

La o lună de la inițierea tratamentului, pentru TGP media a fost de 31 ,28 UI,
valoarea minimă de 12 UI, valoarea maximă a fost 136 UI. Nivelul TGP prez enta valori
crescute la 11 (10,89%) pacienți.

normal
20%
crescut
80%TGO INIȚIAL
normal
36%
crescut
64%TGP INIȚIAL

56

Fig.30 Procentul pacienților care prez entau la o lună de la inițierea tratamentului valori
crescute ale TGO

Fig.31 Procent ul pacienților care prez entau la o lună de la inițierea tratamentului valori
crescute ale TG P

La sfârșitul tratamentului (EOT) , la 3 luni, pentru TGO media a fost de 29,21 UI,
valoarea minimă a fost de 18 UI, valoarea maximă de 74 UI. Nivelul TGO prezent a valori
crescute la 12 (11,88%) pacienți .

normal
79%crescut
21%TGO LA 1 LUNĂ
normal
89%crescut
11%TGP LA 1 LUNĂ

57

Fig.32 Procentul pacienților care prez entau la sfârșitul tratamentului (EOT) valori crescute
ale TGO

La sfârșitul tratamentului, la 3 luni, pentru TGP media a fost de 27,49 UI, valoarea
minimă a fost de 11 UI, valoarea maximă a fost 84 UI. Nivelul TGP prezent a valori crescute
la 4 (3,96%) pacienți.

Fig.33 Procentul pacienților care prez entau la sfârșitul tratamentului (EOT) valori crescute
ale TG P
normal
88%crescut
12%TGO LA 3 LUNI (EOT)
normal
96%crescut
4%TGP LA 3 LUNI (EOT)

58
La 6 luni de la inițierea tratamentului, pentru TGO media a fost de 32,3 UI, valoarea
minimă a fost de 13 UI, valoarea maximă a fost 56 UI. Nivelul TGO prezent a valori crescute
la 23 (22,77%) pacienți .

Fig.34 Procentul pacienților care prezentau la 6 luni de la inițierea tratamentului valori
crescute ale TGO
La 6 luni de la inițierea tratamentului, pentru TGP media a fost de 29,55 UI, valoarea
minimă a fost de 11 UI, valoarea maximă a fost 72 UI. Nivelul TGP prezent a valori crescute
la 4 (3,96%) pacienți.

Fig.35 Procentul pacienților care prezentau la 6 luni de la inițierea tratamentului valori
crescute ale TG P
normal
77%crescut
23%TGO LA 6 LUNI
normal
96%crescut
4%TGP LA 6 LUNI

59

Fig.36 Evoluția mediei transaminazelor TGO și TGP de la inițierea tratamentului până la
SVR.

În ceea ce privește factorii de coagulare, marea maj oritate a pacienților, 100 (99,02%),
nu aveau tulburări de coagulare. Inițial, valoarea medie a INR a fost 1,06 ,valoarea minimă a
fost 0,5 iar valoarea maximă a fost 2,11. Un singur pacient (0,98%) prezenta o valoare a INR
de 2,11; acest pacient se afla sub tratament cu anticoagulante orale.
Pe toată durata t ratamentului valorile INR s -au menținut în limite normale:
• La o lună de la inițierea tratamentului, valoarea medie a INR a fost 1,1 ,
valoarea minimă a fost 0,75 iar valoarea maximă a fost 2,6.
• La sfârșitul tratamentului, la 3 luni, valoarea medie INR a fost 1,11 , valoarea
minimă a fost 0,5 iar valoarea maximă a fost 2,53.
• După 6 luni de la începerea tratamentului, valoarea medie a INR a fost 1,1
valoarea minimă a fost 0,75 iar cea maximă a fost 5,01.

82,69
31,7129,21 32,396,02
31,2827,4929,55
020406080100120
Inițial La 1 lună La 3 luni La 6 luniEvoluția TGO și TPG
TGO TGP

60
Nivelul trombocitelor, inițial, avea o valoare medi e de 155.880 /mmc , cu o valoare
minimă de 34.000 /mmc și o valoare maximă de 378.000 /mmc
La o luna de la instituirea tratamentului, media 191.400 /mmc , cu o valoare minimă de
43.000 /mmc și o valoare maximă de 365.000 /mmc
La 3 luni, la sfârșitul tratamentulu i, media 183.618 /mmc, cu o valoare minimă de
40.000 /mmc și o valoare maximă de 464.000 /mmc
La 6 luni dup ă inițierea tratamentului, media 155.010 /mmc , cu o valoare minimă de
40.000 /mmc și o valoare maximă de 434.000 /mmc.
În concluzie trombocitele s -au men ținut la acelea și valori pe toat ă durata studiului.
Acest lucru este important de știut în practica medicala pentru a anticipa riscul de s ângerare.
În cazul unui pacient cu hep atită cronică cu VHC în trat ament cu IFN free care avea
trombocitopenie la debut ul tratamentului este foarte probabil s ă aibă o valoare asem ănătoare a
plachetelor pe toata durata tratamentului.

Fig.37 Evoluția mediei trombocitelor de la inițierea tratamentului până la SVR.

155880191400183618
155010
050000100000150000200000250000
Inițial La 1 lună La 3 luni La 6 luniTrombocite
Trombocite

61
Viremia inițială prezenta o valoare minimă de 231 UI/ml, o valoarea medie de 874.000
UI/ml și o valoare maximă de 8.870.000 UI/ml.
După o lună de la inițierea tratamentului antiviral direct, numai 40 dintre cei 101 de
pacienți înrolați în studiu au fost testați . Treizeci si cinci dintre aceștia aveau viremie
nedetectabilă (87,13%) și numai 5 (12,87 %) aveau încărcătură virala pozitivă mai mică de
100 copii/ ml. Valoarea medie fiind <15 copii/ml, cu o valoare minimă de <12 copii/ml și o
valoare maximă de 54 copii/ml.

Fig.38 Procentul pacienților care sunt ned etectabili după o lună de la inițierea tratamentului
antiviral direct.

Pentru pacienții care au avut testată viremia VHC la o lun ă de la inițierea tratamentului
antiv iral am găsit corelații semnificative statistic între viremie și valoarea TGO la 2 săpt ămâni
de la inițierea tratamentului DAA (p=0.003), valoarea TGP la o lună de la inițierea
tratamentului (p=0.009) și TGO la o lun ă de la inițierea tratamentului (p=0.015). Valoarea
trombocitelor la 4 săptămâni și valoarea viremiei din acel moment au fost foa rte aproape de
corelația statistică negativă (p=0.059) – cu cât valoarea trombocitelor este mai mare cu at ât
valoarea viremiei este mai mică.
87%13%VIREMIE LA 1 LUNĂ
Nedetectabil
<100 copii/ml

62

Viremie la 4 săptămâni
Spearman’s rho Valoare p
TGP inițial 0.084 0.657
TGO inițial 0.298 0.110
TGP la 2 săp tămâni 0.069 0.759
TGO la 2 săpt ămâni 0.608 0.003
TGP la 4 săpt ămâni 0.483 0.009
TGO la 4 săpt ămâni 0.448 0.015
Trombocite inițial -0.310 0.096
Trombocite la 4 săpt ămâni -0.355 -0.059
Tabel VIII Corelațiile dintre încărcătura virală sangvină la 4 săp tămâni și diferite variabile

Aleksandra Radovanovic -Spurnic et al. au obținut rezultate asemănătoare. În studiul
„Normalization of Alanine Aminotransferase Predicts Successful Antiviral Treatment in
Patients with Chronic Hepatitis C” din 2016 este demonst rată strânsa legătură dintre
normalizarea valorilor transaminazelor, în special a TGO, și răspunsul virusologic susținut.
Concluzia studiului a fost că normalizarea valorii TGO este un factor predictor pentru
eliminarea virusului din organism, observându -se reducerea valorilor TGO încă din prima
lună de la începerea administrării tratamentului antiviral direct (DAA). Numai 3,1% dintre
pacienții din acest studiu au prezentat în continuare, după 6 luni de la începerea tratamentului,
un nivel crescut pentru TG O. În cazul studiului nostru procentul pacienților care aveau valori
crescute ale transaminazelor a fost mai crescut (23%), posibil și din cauza faptului că au fost
înrolați numai pacienți aflați în stadiul de ciroza hepatică, când este caracteristică valo area
TGO este mai mare decât cea a TGP.
După 3 luni și după 6 luni de la inițierea tratamentului antiviral direct, toți pacienții
erau nedetectabili.

63
Concluzii

• Prevalența infecției cronice cu VHC in studiul de fața pe sexe nu diferă semnificativ
statisti c, 51% dintre pacienții înrolați în studiu fiind de sex feminin și 49% de sex
masculin.
• Media de vârsta a pacienților înrolați infecția cu hepatită C cronică a fost de 63 ani.
• În studiul nostru au fost incluși pacienți cu stadii avansate de boală, 10% din tre pacienți
prezintau gradul F3 de fibroză hepatică și 84% prezintau gradul 4 de fibroză (ciroză)
deoarece la momentul înrolării pacienților, beneficiau de acest tratament doar pacienți
aflați in stadiul de ciroză.
• Din totalul pacienților participanți la studiu, 47% dintre aceștia au beneficiat de minim un
tratament cu interferon anterior, cei mai mulți dintre aceștia cu IFNalpha -2a (58,33%).
Dintre cei care au primit tratament cu IFN, 65% au fost non -responders, 9% partial
responders, 5% breakthrough și 21% relapsers.
• Un procent de 7% au beneficiat de mai mult de un tratament cu interferon, cei mai mulți
dintre aceștia cu IFNalpha -2b (62,5%). Dintre cei care au primit al doilea tratament cu
IFN, 50% au fost non -responders, 12% partial responders, 13% brea kthrough și 25%
relapsers.
• Reacțiile adverse la tratamentul cu IFN sunt mult mai frecvente decât cele din cazul
tratamentului antiviral direct (IFN -free), fiind intr -un procent de 38%.
• 58% dintre participanții la studiu au prezentat comorbidități, cele ma i frecvente fiind cele
cardiovasculare în procent de 27,71%, cele metabolice 8,66% și într -un procent de
12,99% alte comorbidități.
• Un singur pacient prezenta coinfecție cu virusul HIV și 2 pacienți coinfecție cu VHB.
• La inițierea tratamentului nivelul tra nsaminazelor, TGO și TGO, prezentau valori
crescute, observându -se normalizarea nivelului acestora la majoritatea pacienților pe
parcursul tratamentului și la 6 luni după inițierea acestuia.
• INR a prezentat o medie de 1 în toate cazurile. Pacienții care pr ezentau valori crescute
peste 2, având un risc de sângerare crescut, se afla u sub tratament anticoagulant.

64
• În cazul trombocitelor , nu s-au înregistrat creșteri semnificative ale acestora pe parcursul
cel 6 luni de urmărire a pacienților, nivelul lor fiind destul de scăzut, deci trebuie acordată
în continuare o atenție deosebită în cazul în care acești pacienți sunt supuși unor manevre
invazive.
• Încărcătura virală ajunge în prima lună de la instituirea tratamentului antiviral direct la un
procent de 87% de pacienți nedetectabili, la 3 luni și la 6 luni de la inițierea tratamentului
toți pacienții erau nedetectabili. La patru săptămâni valoarea viremiei s -a corelat
semnificativ statistic cu valoarea TGO la 2 săptămâni de la inițierea tratamentului și cu
TGO și TGP la o lună de la inițierea tratamentului. În concluzie, scăderea valorii
transaminezor se corelează cu scăderea viremiei. Acest lucru poate fi extrem de util în
practica medicală întrucât dozarea transaminazelor este mult mai accesibilă în comparație
cu viremia VHC. O valoare normală a transaminazelor unui pacient aflat în tratament cu
DAA pentru hepatită cronică cu VHC este foarte probabil să aibă viremie scăzută sau
chiar nedetectabilă, riscul de transmitere iatrogenă a VHC fiind unul scăzut. Acest aspect
a fost dovedit și în studii efectuate pe mai mulți pacienți. ( Normalization of Alanine
Aminotransferase Predicts Successful Antiviral Treatment in Patients with Chronic
Hepatitis C)

65

Implicații practice

Implicați ile practice ale acestui studiu constau în conștientizarea importanței protecției
împotriva transmiterii virusului VHC, care duce la apariția hepatitei cronice, cu evoluție spre
ciroză hepatică și cancer hepatocelular, luând în considerare căile sale de transmitere: contact
direc t cu sânge infectat, droguri – pe cale intravenoasă, echipamente medicale insuficient
sterilizate, transfuzii sanguine, contact sexual neprotejat, la naștere de la mama infectată la făt.
Este important de menționat procentul de peste 95% de reușită al noil or tratamente
antivirale cu acțiune directă (IFN -free) asupra VHC. În studiul de față s -a înregistrat o rată a
succesului de 100%.

66
Bibliografie

[1] „Hepatita C – Informații generale,” [Interactiv]. Available:
http://hep.ro/info rmatii/hepatita -c/.
[2] Ahmad Jawad, „Hepatitis C,” 2017. [Interactiv]. Available:
https://www.bmj.com/content/358/bmj.j2861.
[3] A. Modi și T. Liang, „Hepatitis C: a clinical review. Oral Diseases,” 14 Ianuarie 2008.
[Interactiv]. Available: https://w ww.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2803488.
[4] WHO, „Hepatitis C,” 2 Octombrie 2017. [Interactiv]. Available:
http://www.who.int/en/news -room/fact -sheets/detail/hepatitis -c.
[5] BIOPRO Baden -Württemberg GmbH, „Systems biology and hepatitis C research ,” 3
Septembrie 2012. [Interactiv]. Available: https://www.gesundheitsindustrie –
bw.de/en/article/news/systems -biology -and-hepatitis -c-research.
[6] Ashfaq UA, Javed T, Rehman S, Nawaz Z și Riazuddin S, „An overview of HCV molecular
biology, replication a nd immune responses. Virology Journal.,” 11 Aprilie 2011.
[Interactiv]. Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3086852/.
[7] Chevaliez S și Pawlotsky JM, „HCV Genome and Life Cycle,” în Hepatitis C Viruses:
Genomes and Molecular Biology , Norfolk (UK), Horizon Bioscience, 2006, p. Capitolul 1.
[8] Oprișan Gabriela, „Investigarea unor mecanisme moleculare din genomul HCV cu
implicare în dezvoltarea unor sisteme de diagnostic și terapeutice,” 2008. [Interactiv].
Available: https://www.cant acuzino.ro/ro/wp –
content/uploads/2009/04/Ghid_CEEX_158.pdf.
[9] Mayo Clinic, „Acute Liver Failure,” 20 Mai 2011. [Interactiv]. Available:
http://www.mayoclinic.com/health/liver -failure/DS00961.

67
[10] Medscape, „Diagnosis and Management of Acute Liver Fa ilure,” [Interactiv]. Available:
http://www.medscape.com/viewarticle/720697_3.
[11] Palmer, M.D., Melissa, Dr. Melissa Palmer’s Guide to Hepatitis & Liver Disease, New
York: Avery Trade, 2004.
[12] Hepatitis Central, „Are There Different Types of Hepa titis C (Genotypes)?,” [Interactiv].
Available: http://www.hepatitiscentral.com/hepatitis -c/.
[13] Stuart C., Ray și David L. Thomas, „Hepatitis C,” în Mandell, Douglas, And Bennett's
Principles and Practice of Infectious Diseases , Philadelphia, Elsevier / Saunders, 2015, p.
1915.
[14] Delemos, Jules L. Dienstag și Andrew S, „Viral Hepatitis,” în Mandell, Douglas, And
Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases , Philadelphia, Elsevier/Saunders,
2015, pp. 1439 -1440.
[15] Ekta Gupta, Meenu B ajpai și Aashish Choudhary, „Hepatitis C virus: Screening, diagnosis,
and interpretation of laboratory assays,” 2014. [Interactiv]. Available:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3943138/.
[16] Centrul medical de diagnostic și tratament ”Dr. Vic tor Babeș”, „Virusul hepatitei C –
transmitere infecție,” [Interactiv]. Available: http://www.cdt –
babes.ro/articole/hepatita_c_transmitere.php.
[17] Wikipedia contributors, „Hepatitis C virus,” Wikipedia, The Free Encyclopedia, 3 Iunie
2018. [Interactiv] . Available:
https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hepatitis_C_virus&oldid=844182676.
[18] Stephen L. Chen și Timothy R. Morgan, „The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV)
Infection,” 1 Aprilie 2006. [Interactiv]. Available:
https://www.ncbi.nl m.nih.gov/pmc/articles/PMC1415841/.
[19] Stuart C., Ray și David L. Thomas, „Hepatitis C – Clinical manifestations of HCV infection,”
în Mandell, Douglas, And Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases ,

68
Philadelphia, Elsevier/Saunders, 2015 , pp. 1914 -1915.
[20] Jules L. Dienstag și Andrew S. Delemos, „Viral Hepatitis – Hepatitis C Virus -HIV
Coinfection,” în Mandell, Douglas, And Bennett's Principles and Practice of Infectious
Diseases , Philadelphia, Elsevier/Saunders, 2015, p. 1458.
[21] Stuart C., Ray și David L. Thomas, „Hepatitis C,” în Mandell, Douglas, And Bennett's
Principles and Practice of Infectious Diseases , Philadelphia, Elsevier/ Saunders, 2015, p.
1915.
[22] Muhammad Amjad, Varsha Moudgal și Muhammad Faisal, „Laboratory Met hods for
Diagnosis and Management of Hepatitis C Virus Infection,” în Laboratory Medicine ,
Oxford University Press, 2013, pp. 292 -299.
[23] Hepatitis Central, „Liver Blood Enzymes,” [Interactiv]. Available:
http://www.hepatitiscentral.com/hcv/labs/livere nzymes/.
[24] Jules L. Dienstag, „Mandell, Douglas, And Bennett's Principles and Practice of Infectious
Diseases,” în Antiviral Drugs against Hepatitis Viruses , Philadelphia, Elsevier/Saunders,
2015, pp. 563 -570.
[25] Usman A Ashfaq, Sidra rehman, Zafa r Nawaz și Sheikh Riazuddin, „An overview of HCV
molecular biology, replication and immune responses,” 11 Aprilie 2011. [Interactiv].
Available: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3086852/.
[26] Marie -Louise Vachon și Douglas T. Dietrich, „The Era of Direct -acting Antivirals Has
Begun,” 2011. [Interactiv]. Available:
https://www.medscape.com/viewarticle/756591_2.
[27] Mauss, Berg, Rockstroh, Sarrazin și Wedemeyer, „Standard Therapy Of Chronic Hepatitis
C Virus Infection,” în HEPATOLOGY – A clinical textbook , Hamburg, Medizin Fokus Verlag,
2016, p. 251.
[28] „www.medicines.org.uk,” 14 Iunie 2018. [Interactiv]. Available:
https://www.medicines.org.uk/emc/product/3645/smpc.

69
[29] „www.pcfarm.ro,” [Interactiv]. Available:
https://www.pcfarm.ro/p rospect.php?id=4560.
[30] „www.medicines.org.uk,” 14 Iunie 2018. [Interactiv]. Available:
https://www.medicines.org.uk/emc/product/3644.
[31] „www.pcfarm.ro,” [Interactiv]. Available:
https://www.pcfarm.ro/prospect.php?id=4540.
[32] Anderson FH, Zeng L, Rock NR și Yoshida EM, „An assessment of the clinical utility of
serum ALT and AST in chronic hepatitis C,” Vancouver, 2000.
[33] Jayne Smith -Palmer, Karin Cerri și William Valentine, „Achieving sustained virologic
response in hepatitis C: a systemat ic review of the clinical, economic and quality of life
benefits,” 2015.
[34] Aleksandra Radovanovic -Spurnic, Sladjana Pavic, Ksenija Bojovic, Nebojsa Maksic,
Dragica Terzic și Neda Svirtlih, „Normalization of Alanine Aminotransferase Predicts
Successful Antiviral Treatment in Patients with Chronic Hepatitis C,” 15 Noiembrie 2016.
[Interactiv]. Available: http://smjournals.com/liver/download.php?file=fulltext/smlj -v1-
1001.pdf.
[35] Huascar Ramos, Pedro Linares, Ester Badia, Isabel Martín și Judith Gómez , „Interferon –
free treatments in patients with hepatitis C genotype 1 -4 infections in a real -world
setting,” 2017.
[36] National Center for Biotechnology Information, „PubChem Compound,” 8 August 2018.
[Interactiv]. Available: https://pubchem.ncbi.nlm.ni h.gov/compound/56640146.