,,Carol Davila, București [622068]

Universitatea de Medicină și Farmacie
,,Carol Davila’’, București
Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

,, Afecțiuni articulare în infecția cronică cu
VHC: considerații clinico -evolutive ”

Coordonator științific
Șef de Lucrări Dr. Răzvan Adrian Ionescu

Absolvent: [anonimizat] – Maria Voicu

2017

2
Cuprins
Introducere ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 4
Partea generală ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 8
Capitolul 1: Infecția cronică VHC ………………………….. ………………………….. …………………….. 8
Subcapitolul 1: descrierea virusului hepatitic C ………………………….. ………………………….. .. 8
Istoric ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 8
Structura virusului hepatitic C ………………………….. ………………………….. ………………………. 9
Căi de transmitere a virusului hepatitic C ………………………….. ………………………….. …….. 11
Patogenie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 12
Subcapitolul 2: diagnosticul și evoluția naturală a infecției VHC ………………………….. …. 13
Manifestări clinice ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 13
Manifestări extrahepatice ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 14
Viremie ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 28
Examene de laborator ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……. 28
Examene imagistice ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 32
Evoluția naturală a bolii ………………………….. ………………………….. ………………………….. …. 33
Subcapitolul 3: tratamentul infecției VHC ………………………….. ………………………….. …….. 34
Interferonul si derivații lui ………………………….. ………………………….. ………………………….. 36
Analogi nucleozidici: Ribavirina ………………………….. ………………………….. …………………. 36
Inhibitorii de proteaze și polimeraze ………………………….. ………………………….. ……………. 38
Terapie combinată ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 38
Eșec al tratamentului ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 40
Nonresponderi ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………. 43
Recurențe după transplantul hepatic ………………………….. ………………………….. ……………. 43
Pacienți cu nivele serice normale ale enzimelor hepatice ………………………….. ……………. 44
Consultații și monitorizare pe termen lung ………………………….. ………………………….. ……. 44

3
Capitolul 2: Diagnosticul și tratamentul manifestărilor articulare în cadrul infecției cu VHC
………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 46
Subcapitolul 1: Manifestări clinice ………………………….. ………………………….. ………………. 46
Subcapitolul 2: Diagnostic ………………………….. ………………………….. ………………………….. 47
Diagnostic paraclinic și de laborator ………………………….. ………………………….. …………… 47
Radiografia articulară ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 50
Utilizarea ecografiei musculo -scheletale în diagnosticul manifestărilor articulare din
cadrul infecției vhc ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………… 51
Subcapitolul 3: Diagnostic diferențial ………………………….. ………………………….. …………… 53
Partea specială ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………….. 58
Scopul lucrării ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 58
Materiale și metode ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………… 59
Materiale ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………. 59
Metode ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 59
Rezultate ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 61
Discuții ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 84
Concluzii ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 91
Bibliografie ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………………………. 92

4
Introducere

Infecția cronică cu virusul hepatitic C prezintă o prevalență crescută în momentul de
față în România, reprezentând astfel o problemă de sănătate publică, atât prin evoluția
naturală a bolii către ciroză hepatică sau carcinom hepatocelular, cât și prin man iferstările sale
extrahepatice.
Plecând de la ipoteza că afectarea articulară, frecvent raportată ca poliartralgie și
poliartrită non -erozivă și non -deformantă, este regăsită la un număr ridicat de pacienți cu
hepatită cornică cu VHC, subiectul abordat în această lucrare este tocmai această implicare a
articulațiilor, cel mai probabil printr -un mecanism autoimun, în evoluția naturală a bolii
cronice hepatice.
Este știut faptul că afectarea articulară din contextul infecției cronice cu VHC poate
îmbraca for me clinice variate, unele mimând până la identitate artrita reumatoida, mai ales
atunci când este vorba de o femeie tânără, cu poliartrita simetrica și care are prezent în ser
factor reumatoid (fals pozitiv, datorat crioglobulinelor, a căror prezență poate determina
asemenea reacție). De aceea, prezența afectării articulare în cadrul infecției cronice cu VHC,
este adesea o piatră de încercare în sensul stabilirii corecte a diagnosticului (manifestare
extrahepatică a infecției cu VHC sau co -existența cu artr ita reumatoida) și, pe cale de
consecință, a tratamentului.
Am avut ca scop detectarea precoce a acestei manifestări reumatologice, cu o
importanță deosebită, având în vedere faptul că majoritatea pacienților afectați sunt, de cele
mai multe ori, asimptoma tici din punct de vedere articular, iar cei simptomatici prezintă un
declin al calității vieții.
Așadar, am dorit să evaluez o modalitate de screening imagistic osteo -articular și non –
invaziv, adresată pacienților cu hepatită cronică VHC.
Obiectivul princ ipal al lucrării a fost acela de a evalua ecografic articulațiile
pacienților ce fac parte din lotul selectat și care prezintă infecție cronică VHC, pentru a
depista precoce eventualele modificari patologice ale aparatului osteo -articular secundare
acestei infecții cronice.
Printre obiectivele secundare, se înumără importanța infecției cronice cu VHC ca
diagnostic diferențial cu poliartrita reumatoidă sau orice sindrom reumatoid, simetric, de
articulații mici ale mâinilor, ce apare la femeile tinere, precum și implementarea unei metode
accesibile, sensibile și specifice de evaluare articulară, de preferat ecografie articulară.

5
Lista figurilor
Figura 1 „Structura virusul hepatitic C” ………………………….. ………………………….. ………………… 9
Figura 2 „Căi de transmitere ale virusului hepatitic C, diagramă efectuată într -un studiu din
SUA” ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. …….. 11
Figura 3 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x100, reprezentând
porfiria cutanată cu bulă subepidermală și margini proeminente ale papilei dermice” ………… 17
Figura 4 „Manifestarea clinică a porfiriei cutanate, cu prezența echimozelor și veziculelor
hemoragice” ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………… 17
Figura 5 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x200, reprezentând
lichenul plan cu infiltrat limfocita r în bandă la joncțiunea derm -epiderm, afectarea stratului
celulelor bazale și aspectul de dinți de fierăstrău al epidermului.” ………………………….. ………. 18
Figura 6 ”Manifestarea clinică a lichenului plan, cu prezența papulelor violacee” …………….. 18
Figura 7 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x200, reprezentând
eritemul necrotic acral cu paloare epidermică în stratul cornos, hip erkeratoză și infiltrat
inflamator perivascular superficial” ………………………….. ………………………….. ……………………. 19
Figura 8 „Manifestarea clinică a eritemului necrotic acral, cu pre zența plăcilor simetrice, bine
delimitate, eritematoase/violacee, cu o margine eritematoasă la nivelul feței dorsale a
piciorului și extins la degete” ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 19
Figura 9 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x100, reprezentând
vasculita leucocitoclastică cu necroză fibrinoidă a vaselor din derm” ………………………….. ….. 20
Figura 10 ”Manifestarea clinică a vasculitei leucocitoclastice cu purpură palpabilă și peteșii la
nivelul membrului inferior” ………………………….. ………………………….. ………………………….. …… 20
Figura 11 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x100, reprezentând
tiroidita Hashimoto cu infiltrat limfocitar, iar celulele folicular e sunt ușor lărgite” ……………. 21
Figura 12 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x200, reprezentând
boala Basedow -Graves cu hiperplazie foliculară, reducere a coloidului și infiltrat limfocitar
multifocal” ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. 22
Figura 13 „Imagine microsc opie electronică reprezentând glomerulonefrita membrano –
proliferativă cu proliferare celulară endocapilară si depozite subendoteliale și mezangiale” .. 24
Figura 14 „Imagine microscopie optică, PAS -pozitivă, x400 reprezentând glomerulornefrita
membrano -proliferativă cu prezența trombilor hialini în lumenul capilar” ……………………….. 24

6
Figura 15 „Manifestarea clinică a ulcerului Mooren cu ulcerație in formă de semilună, cu o
margine gentrală proeminentă și o bază vascularizată văzute în peri feria temporală a corneei”
………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 26
Figura 16 „Algoritm de interpretare a testelor EIA, RIBA si PCR” ………………………….. …….. 29
Figura 17 „Evoluția Ac anti -VHC, ARN -VHC și transaminazelor în decursul lunilor și anilor”
………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 31
Figura 18 „Evoluția naturală a infecției cu VHC” ………………………….. ………………………….. …. 33
Figura 19 „Răspunsul virusologic la terapia cu PEG -IFN alfa -2b și Ribavirină” ……………….. 37
Figura 20 „Diferența între o articulație cu eroziune (stânga) și o articulație fără eroziune
(dreapta). ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 50
Figura 21 „Prezența efuziunii suprapatelare” ………………………….. ………………………….. ……….. 52
Figura 22 ”A: efuziune în cantitate moderată la nivelul articulației șoldului. B: bursită” ……. 52
Figura 23 . Imaginea din stânga: efuziune(E) supraspinoasă. Imaginea din dreapta:
efuziune(E) la nivelul articulației acromio -claviculară ………………………….. ………………………. 53
Figura 24 „Principalii parametrii clinico -serologici folosiți pentru diagnosticul diferențial al
poliartritei reumatoide și al afecțiunilor datora te VHC” ………………………….. …………………….. 54
Figura 25 „Strategii terapeutice în funcție de etiologia artritei cronice” ………………………….. .. 56
Figura 26 ”Repartiția pacienților în funcție de sex” ………………………….. ………………………….. . 61
Figura 27 ”Repartiția pacienților pe grupe de vârstă” ………………………….. ………………………… 61
Figura 28 ”Repartiția pacienților în funcție de sex și grupă de vârstă” ………………………….. …. 62
Figura 29 ”Repartiția pacienților în funcție de tipul de afectare hepatică” ………………………… 63
Figura 30 ”Corelație între sexul pacienților și tipul de afectare hepatică” …………………………. 64
Figura 31 ”Corelație între grupele de vârstă și tipul de afectare hepatică” ………………………… 65
Figura 32 ”Împărțirea pacienților în funcție de valorile TGO” ………………………….. ……………. 66
Figura 33 ”Împărțirea pacienților în funcție de valorile TGP” ………………………….. …………….. 66
Figura 34 ”Corelație între valorile TGO și tipul de afectare hepatică” ………………………….. …. 67
Figura 35 ”Corelație între valorle TGP și tipul de afectare hepatică” ………………………….. …… 67
Figura 36 ” Împărțirea pacienților în funcție de prezența crioglobulinelor serice” ……………… 68
Figura 37 ”Împărțirea pacienților în funcție de nivelul seric al factorului reumatoid” ………… 69
Figura 38 ”Împărțirea pacienților în funcție de nivelul seric al proteinei C reactive” …………. 70
Figura 39 ”Împărțirea pacienților în funcție de valorile serice ale complementului C3” ……… 71
Figura 40 ”Împărțirea pacienților în funcție de valorile serice ale complementului C4” ……… 71
Figura 41 ” Rezultatul evaluării clinice articulare” ………………………….. ………………………….. .. 72

7
Figura 42 ”Rezultatul interpretării ecografiei articulare” ………………………….. ……………………. 73
Figura 43 ”Corelație între simptomatologia și evaluarea ecografică a articulațiilor RCC și
PIF” ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……….. 74
Figura 44 ” Corelație între valorile serice ale factorului reumatoid și interpretarea ecografică”
………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………… 75
Figura 45 ”Corelație între valorile serice ale factorului reumatoid și crioglobulinemie” …….. 76
Figura 46 ”Corelație între crioglobulinemie și interpretarea ecografiei articulare” …………….. 77
Figura 47 ”Corelație între nivelul complementului C3 și C4 si interpretarea ecografiei
articulare” ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 78
Figura 48 ”Corelație într valorile proteinei C reactive și interpretarea ecografică” …………….. 79
Figura 49 ”Împărțirea pacienților în funcție de scorul Fibroscan” ………………………….. ……….. 80
Figura 50 ”Corelație între rezultatele ecografiei articulare și scorul Fibroscan” ………………… 81
Figura 51 ”Corelație între scorul Fibroscan și tipul de afectare hepatică” …………………………. 82
Figura 52 ”Corelație între scorul Fibroscan și crioglobulinemie” ………………………….. ………… 83

Lista tabelelor
Tabelul I „Parametrii utilizați în calcula rea scorului Child -Pugh”……………………………… ……14
Tabelul II ” Principalele manifestari extrahepatice”………………………….. ……………………………15
Tabel III „Frecvența anticorpilor în afectarea articulară din cadru l infecției cu VHC și
poliartrita reumatoidă”…………………………………………………………………………………….. …………48

8
Partea generală

Capitolul 1: Infecția cronică VHC

Subcapitolul 1: descrierea virusului hepatitic C

Istoric

Virusul hepatitic C (VHC) continuă să reprezinte o problemă de sănătate publică la
nivel mondial din cauza atât a evoluției asimptomatice către ciroză și cancer hepatic , cât și a
persoanelor infectate ce reprezintă o sursă de infecție.
Inițial, au fost decoperite virusurile hepatitice A și B, dar și o entitate ce producea
patologie asemănătoare , denumită Heptatită nonA, nonB (NANB). Prima referință a NANB a
fost făcută in anul 1956 în articolul lui Havens W. „Multiple attacks in a narcotic addicit”1.
Ulterior, s -a observat faptul că aproximativ 50% din pacienții ce primeau transfuzii
sanguine au avut hepatită. Așadar, începând cu anul 1970, persoanele ce aveau AgHBs
preze nt nu aveau drept de donare. Totuși, hepatitele post -transfuzionale nu au fost complet
eradicate, asa că cercetătorii au efectuat teste suplimentare pentru a descoperi etiologia
patologiilor2.
În anul 1987, două laboratoare din America au folosit o nouă te hnică de clonare
moleculară pentru a identifica agentul patologic din sângele cimpanzeilor injectați cu serul de
la pacienții infectați cu NANB, urmând ca in anul 1989 sa fie publicată în revista „Science”
știrea descoperirii virusului hepatitic C, Dr. Alt er și Dr. Houghton primind premiul Lasker3
pentru cercetare1.

9
Structura virusului hepatitic C

Figura 1 „Structura virusul hepatitic C”
(URL: http://www.cdt -babes.ro/images/hepatita_c_virus_02.jpg )

VHC este un virus ARN monocatenar, încapsulat, sferic, cu diametrul de 50 nm, ce
face parte din familia Flaviviridae, genul Hepaciviridae2.
ARN -ul codifică o poliproteină alcătuită din alte 10 proteine, 3 dintre ele fiind
structurale: nucleoproteina (proteina centrală C) și anvelopa glicoproteică formată din două
proteine capsulare (E1 și E2). Restul de 7 proteine sunt nonstructurale: proteinele NS1 si NS2,
ce au rol în asamblarea particulei vir ale; proteinele NS3, NS4A, NS4B, NS5A (helicaze și
proteaze) și ARN -polimeraza NS5B ce sunt implicate in replicarea ARN -ului viral2.
Proteina structurală E2 prezintă două regiuni hipervariabile (HVR 1 și HVR 2) ce au o
rată a mutațiilor foarte ridicată din cauza acțiunii anticorpilor specifici. Practic, sistemul imun
al gazdei va fi păcălit de aceste regiuni variabile, fiind alese variantele de HVR cu reactivitate
mai scăzută2.
Proteina nonstructurala NS5A este legată de un răspuns la interferon, fiind denu mită
„factor de rezistență la interferon”. Toate celelalte proteine nonstructurale reprezintă ținte
pentru tratamentul antiviral2.

10
Analiza genomului VHC a dus la identificarea a 6 genotipuri și numeroase subtipuri,
diferențele moleculare între acestea dete rminând un mod anume de transmitere în funcție de
regiune, gradul de afectare și riscul de malignizare a leziunilor.
– genotipul 1a, responsabil de afectarea a 50 -60% din pacientii din SUA
– genotipul 1b, afecteaza preponderent Europa și Asia
– genotipul 2 , afectează Europa
– genotipurile 3a și 3 b afectează India, Pakistan, Thailanda și Australia
– genotipul 4 și 5 afecteaza Africa
– genotipul 6 afectează Asia4.
Genotipurile 1a, 1b, 2 și 3a fac parte din categoria „grupului endemic” deoarece
distribuția lo r este globală și reprezintă majoritatea infecțiilor din lume. Răspândirea a fost
datorată în principal produselor de sânge contaminate și administrarea drogurilor pe care
intravenoasă. Așadar, subtipurile 1b și 2 au fost asociate cu transmiterea din cauz a produselor
de sânge contaminat și sunt momentan în scădere datorită screening -ul donatorilor, iar
subtipurile 1a și 3a au fost asociate administrarii de droguri iv, prevalența lor fiind în
creștere4.
Restul genotipurilor se regăsesc în arii restrânse.
Studii referitoare la prevalența VHC relevă urmatoarele:
– Genotipul 1 – 46,2 % (fiind cel mai prevalent în România)
– Genotipul 3 – 30,1 %
– Genotipurile 2, 4 și 6 – 22,8%
– Genotipul 5 – sub 1%.
De asemenea, statutul economic reprezintă și el un factor al distribu ției genotipurilor
deoarece genotipurile 4 și 5 se regăsesc în principal în țările cu un statut economic scăzut5.
În România, conform unui studiu realizat de Institutul Matei Balș pe un lot de 670 de
pacienți, predomină genotipul 1b cu o prevalență de 99,7%. S-au evidențiat anticorpi ce
neutralizează virusul C, dar aceștia au durată de viață scurta, deci infecția cu VHC nu induce
o imunitate durabilă6.

11
Căi de transmitere a virusului hepatitic C

Figura 2 „Căi de transmitere ale virusului hepatitic C, diagramă efectuată într -un studiu din
SUA”
(URL: https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commo ns/thumb/4/4c/Sources_of_Infection_fo
r_Persons_with_Hepatitis_C_%28CDC%29_US.png/770px –
Sources_of_Infection_for_Persons_with_Hepatitis_C_%28CDC%29_US.png )

În țările dezvoltate, principalul mod de trasmitere a virusului C este administrarea
intravenoasă a drogurilor cu ace folosite. În țările în curs de dezvoltare principalele cauze de
infecție este transfuzia de sange infectat și proceduri medicale nesigure. Aproximativ 10% din
cazuri au căi de transmitere necunoscută7.
Transmiterea virusului prin sânge și organe infectate:
– administrare de droguri iv cu materiale nesterile (60 -%)
– transfuzii de sânge sau transplant de organe de la donatori infectați (10%)
– contactul cu sangele a oricărui instrument folosit în prealabil de o perosana infectată
– expuner e profesională
– nou-născuți din mame VHC pozitive
– relații sexuale cu persoane infectate (activități sexuale cu risc crescut – 15%)7.

12
Un studiu efectuat la Spitalul „Dr. Victor Babeș” a arătat factorii de risc ce au
influențat incidența infecției cu VHC (studiu efectuat pe un loc de 735 de pacienți cu hepatită
cronică cu virus C):
– intervenții chirurgicale
– transfuzii de sânge
– avorturi
– lucrări stomatologice
– consum de droguri
– profesii la risc
– vagabondaj sexual ca unic factor de risc
– alti factori de risc: polispitalizați, tatuaje, automutilare, hemodializă, acupunctură, perinatal,
utilizare în comun a obiectelor de igienă personală7.
Organizația Mondială a Sănătății (OMS), în anul 2010, a indicat faptul că aproximativ
1 milion de români era u infectați cu VHC, prevalența fiind de două ori mai mare față de restul
țărilor europene7.

Patogenie

Țintele VHC sunt hepatocitele (viremia fiind insoțită de diferite grade de inflamație
hepatică și fibroză) și posibil limfocitele B . Limfocitele T citot oxice si limfocitele T helper
sunt celulele ce asigură clearence -ul viral, prin dezvoltarea și susținerea unor raspunsu ri
imune puternice și specifice8
Ținând cont de faptul că ARN -polimerazei9 îi lipsește capacitatea de a -și corecta
activitatea, iar turn -over-ul viral este foarte ridicat, se va genera un număr foarte mare de
virusuri mutante denumite cvasispecii. Acestea reprezintă provocarea pentru sistemul imun al
gazdei, fiind stimulat cronic, și se poate explica evoluția clinică variabilă și totodată ș i
dificultățile în a elabora un vaccin10.
Replicarea virusului C are loc atât in hepatocite cât și extrahepatic, în celulele
mononucleare din sânge, iar țesutul limfatic reprezintă un adevărat rezervor de virus. De
aceea tabloul afecțiunilor date de virus ul hepatitic C este de tip imun și limfoproliferativ,
afectând și alte organe pe lângă ficat. Aceasta ar fi explica efectul legării proteinei de înveliș
E2 de limfocitele B, hepatocite și moleculele CD18. O teorie recentă afirmă ca legarea
proteinei E2 de CD18 crește reactivitatea limfocitelor B și formarea unei protooncogene bcl –

13
2, ce inhibă apoptoza și favorizează multiplicarea anormală a celulelor. Aceasta teorie a bcl -2
ar explica multiplicarea limfocitelor B și producerea exagerată de autoanticorpi (fa ctor
reumatoid, complexe imune crioprecipitabile, regasite în sângele paci enților VHC poz itivi)11.
Pe lângă alterarea apoptozei, un alt mecanism implicat în activarea limfocitelor B este
cel al mimetismului molecular8.

Subcapitolul 2: diagnosticul și evol uția naturală a infecției VHC

Manifestări clinice

Simptomatologia acută este prezentă la aproximativ 15% din cazuri, fiind ușoară și
nespecifică de tipul: inapetență, oboseală, astenie persistentă, greață, scădere în greutate,
mialgii, durere în hipocond rul drept, fatigabilitate, rar asociindu -se icterul12.
Perioada de incubație a virusului este de aproximativ 14 -180 de zile13.
Infecția se cronicizează la 70% din pacienți, ceea ce reprezintă o rată foarte mare
pentru o infecție virală. Majoritatea pacienților cu infecție cronică sunt asimptomatici în
continuare sau prezintă simptome nespecifice13.
Simptomele tipice, ce ridică un semnal de alarmă, apar tardiv, într -o patologie
decompensată sau când apar complicațiile (hipertensiune portală, boală he patică
decompensată, varice esofagiene)14.
Majoritatea pacienților au un examen fizic normal până în momentul în care dezvoltă
hipertensiune portală sau boală hepatică decompensată, când prezintă:
– Eritem palmar, contractură Dupuytren, hipocratism digital, tremor al mâinilor;
– Icter al sclerei, atrofia musculaturii temporale, glande parotide mărite, cianoză;
– Ginecomastie, testicule micșorate în volum;
– Semne abdominale: ascită, Caput Medusae (semnul capului de meduză),
hepatosplenomegalie, sufluri abdominale;
– Edem al gleznelor;
– Steluțe vasculare, peteșii, excoriații din cauza pruritului15.
Pacienții cu o patologie asociată hepatitei cronice cu virus C, ce duce în cele din urmă
la insuficiență de organ pot prezenta semne și simptome ale pielii: prurit, uscăciune , eritem
palmar, icter al tegumentelor și mucoaselor. Aceste descoperiri oferă indicii despre un stadiu
terminal al unei ciroze15.

14
Ciroza hepatică este definită din punct de vedere histologic ca un proces difuz ce are
loc la nivelul ficatului, caracterizat prin fibroză și modificarea arhitecturii hepatice prin
apariția de noduli de regenerare. Progresia acestor leziuni poate să apară rapid în decurs de
câteva săptămâni sau lent pe parcursul a mai multor ani15.
În cazul unei ciroze hepatice se folosește un s cor pentru a estima prognosticul de
supraviețuire al pacienților, scor denumit Child -Pugh. Sunt folosiți 5 parametrii ce primesc
câte un punctaj de la 1 la 3 (in ordine gravității) rezultând astfel 3 clase de severitate ale
cirozei: A, B și C15.

Ascită Valoarea
albuminei
serice (g/L) Prezența
encefalopatiei
hepatice Nivelul de
bilirubină
serică
(mg/dl) Valoarea
INR
1 punct Lipsa ascitei >35 Lipsa
encefalopatiei <2 <1,7
2 puncte Ascită
controlată
medicamentos 35 – 28 Gradul I sau
II 2 – 3 1,7 – 2,2
3 puncte Ascită
refractară <28 Gradul III
sau IV >3 >2,2
Tabel I „Parametrii utilizați în calcularea scorului Child -Pugh”
Preluat dupa https://www.mdcalc.com/child -pugh -score -cirrhosis -mortality

Cele 3 clase de severitate ale scorului Ghild -Pugh sunt defin ite astfel:
– Clasa A (punctaj 5 -6): supraviețuirea la 1 an este de 100%, iar la 2 ani de 85%.
– Clasa B (punctaj 7 -9): supraviețuirea la 1 an este de 81%, iar la 2 ani de 57%.
– Clasa C (punctaj 10 -15): supraviețuirea la 1 an este de 45%, iar la 2 ani de 35%16.

Manifestări extrahepatice

Aproximativ 40 -76% dintre pacienții cu infecție cronica VHC prezintă cel puțin o
manifestare extrahepatică. Patogenia acestor manifestări nu este elucidată, dar infecția cu
VHC ar putea fi clasificată drept boala sistemică, cu implicații auto -imune17.

15
Conform majorității studiilor, prezența fenomenelor auto -imune, mimetismului
molecular și a crioglobulinemiei mixte reprezintă pricipalii factori determinanți ai
manifestărilor extrahepatice, examenul fizic fiind modificat în conte xtul apariției acestora, iar
tabloul clinic este dominat de simptomatologia aferentă17.
Principalele manifestări extrahepatice în cadrul infecției cu virusul hepatitic C sunt
următoarele:

Localizare Manifestări
Cutanată Purpură
Porfirie cutanată
Lichen p lan
Prurit
Eritem necrotic acral
Vasculită cutanată necrozantă
Vasculară Vasculită de vase mici
Poliarterită nodoasă
Ateroscleroză
Endocrină Disfuncție tiroidiană
Autoanticorpi tiroidieni
Tiroidită Hashimoto
Rezistență la insulină/diabet zaharat
Insuficiența GH(hormon de creștere)
hipofizar
Disfuncție erectilă
Renală Glomerulornefrită proliferativă membranoasă
Glomerulonefrită crioglobulinemică
Nefropatie membranoasă
Hematologică Trombocitopenie
Anemie hemolitică autoimuna
Crioglobulinemie mixtă (tip II și III)
Anticorpi antifosfolipidici
Boli limfoproliferative (limfom)

16
Pulmonară Fibroză pulmonară
Hipertensiune pulmonară
Digestivă Sindrom Sjogren (Sicca)
Cardiacă Miocardită
Cardiomiopatie
hipertrofică/dilatativă/aritmogenă
Oculară Ulcerații corneene
Osteoarticulară Artralgii
Poliartrită/factor reumatoid +
Sindrom CREST
Musculară Miopatie
Miastenie/oboseala musculară
Neurologică Neuropatie periferică
Mononevrită multiplă
Mononeuropatie
ORL Hipoacuzie neurosenzorială
Tabel II „Principalele manifestari extrahepatice”
Modificat după articolul „Infecția cu VHC – O boală sistemică” Dr. Angelica Nour; Prof.
Dr. Petre Iacob Calistru. 2011

1. Afectare cutanată

Porfirie cutanată – cauza este reprezentată de o scădere a activității uroporfirinogen –
decarboxilazei hepatice și din punct de vedere clinic este caracterizată prin fotosensibilitate,
fragilitate a pielii, echimoze, hirsutism facial și vezicule ce pot deveni hemoragice. Nu se
cunoaște exact mecanismul prin care VHC determina porfiria cutanată, dar asocierea dintre
cele două afecțiuni este una puternica. Așadar, toți pacienții cu porfirie trebuie testați pentru
VHC. Înainte de inițierea tratamentului cu interferon, se recomanda flebotomia pentru a
ameliora simptomatologia porfi riei14, 18.

17

Figura 3 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x100, reprezentând
porfiria cutanată cu bulă subepidermală și margini proeminente ale papilei dermice”
(URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919404 )

Figura 4 „Manifestarea clinică a porfiriei cut anate, cu prezența echimozelor ș i veziculelor
hemoragice”
(URL: http://www.ymed.ro/images/2011/11/Porfirie -cutanata -tardiva -300×199.jpeg )

Lichen plan – este o boală inflamatorie caracterizată prin apariția unor papule violacee
și pruriginoase cu distribuție generalizată. Posibilul mecanism implicat este cel mediat prin
răspuns imun celular. Un procent de 10 -40% dintre pacienții cu lichen plan prezintă anticorpi
anti-VHC. Biopsia leziunii evidențiază un infiltrat limfocitar în dermul superior14, 19.

18

Figura 5 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x200, reprezentând
lichenul plan cu infiltrat limfocitar în bandă la joncțiunea derm -epiderm, afectarea stratului
celulelor bazale și aspectul de dinți de fierăstrău al epidermului.”
(URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919404 )

Figura 6 ”Manifestarea clinică a lichenului plan, cu prezența papulelor violacee”
(URL: http://www.dermis.net/bilder/CD005/550px/img0108.jpg )

Pruritul cutanat – se manifestă clinic prin nodului pruriginoși și adesea escoriații
determinate de grataj. Aproximativ 20% dintre pacienții afectați de VHC prezintă această
manifestare17.
Eritemul necrotic acral – este o afecțiune pruriginoasă asemănătoare psoriazisului, ce
se caracterizează prin: plăci pruriginoase, simetrice, bine delimitate, hiperkeratozice,
eritematoase/violacee, cu o margine eritematoasă14.

19
Este prezentă pe fața dorsală a picioarelor și se extinde până la degete. Biopsia a arătat
modificări psoriaziforme nespecifice, papilomatoză, acantoză și necroza keratinocitelor în
epidermul superficial. Există un infiltrat inflamator superficial și perivascular, predominant
limfocitar20.
Administrarea de corticosteroizi locali și sistemici au adus îmbunătățiri variabile, iar
unele studii au confirmat o îmbunătățire la sulfat de zinc oral17.

Figura 7 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x200, reprezentând
eritemul necrotic acral cu paloare epidermică în stratul cornos, hiperkeratoză și infiltrat
inflamator perivascular superficial”
(URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919404 )

Figura 8 „Manifestarea clinică a eritemului necrotic acral, cu prezența plăcilor simetrice, bine
delimitate, eritematoase/v iolacee, cu o margine eritematoasă la nivelul feței dorsale a
piciorului și extins la degete”
(URL: http://img.medscapestatic.com/pi/meds/ckb/73/28673tn.jpg )

Vasculită leucocitoclastică – poate fi asociată cu crioglobulinemia esențială mixtă și se
prezintă clinic prin purpură palpabilă și peteșii, ce afectează de obicei extremitățile inferioare.

20
Biopsia de piele relevă vasculită cutanată cu vasele de sânge dist ruse și asociată cu un infiltrat
neutrofilic14.

Figura 9 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x100, reprezentând
vasculita leucocitoclastică cu necroză fibrinoidă a vaselor din derm”
(URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919404 )

Figura 10 ”Manifestarea clinică a vasculitei leucocitoclastice cu purpură palpabilă și peteșii la
nivelul membrului inferior”
(URL: URL: http://www.wikiwand.com/it/Vasculite_leucocitoclastica )

21
2. Afectare vasculară

Ateroscleroza – Leziunile aterosclerotice sunt urmarea disfuncției endoteliale
promovate de stresul oxidativ și inflamația vasculară. Se activeaza factorul nuclear NF -kB,
crește sinteza de metaloproteinază matriceală (MMP -9), se eliberează ligandul solubil CD40
(sCD40L) din plachete21.
Pacienții cu infecție cronică VHC prezintă niveluri crescute de IL -6 (marker
proinflamator). Din cauza faptului că infecția este una cronică, se formează o imunitate
celulară aparte, acumulându -se grăsimi și generându -se „foam cells” (celule spumoase). Se
cunoaste că aceste celule spumoase sunt cele ce inițiază aterosclero za. Infecția cu VHC este
considerată un factor de risc aparținând mediului de viață ce influențează procesul
aterosclerotic17.

3. Afectarea endocrină

Tulburări ale glandei tiroide – Un procent de 5 -17% dintre pacienții cu VHC prezintă
anticorpi antitiroidie ni, iar bolile tiroidiene (în special hipotiroidismul) apar în 2 -13% dintre
pacienți. Principala afecțiune dată de anticorpii antitiroidieni este boala Basedow -Graves și
tiroidita autoimună Hashimoto20.
Tratamentul cu interferon poate, de asemenea, sa gen ereze anticorpi sau să releve
patologie subclinică, de aceea este recomandat un screening al funcției tiroide pe parcursul
terapiei antivirale17.

Figura 11 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x100, reprezentând
tiroidita Hashimoto cu infiltrat limfocitar, iar celulele foliculare sunt ușor lărgite”
(URL: https://www.ncbi.nl m.nih.gov/pubmed/22919404 )

22

Figura 12 „Imagine microscopie optică, în colorație hematoxilin -eosină, x200, reprezentând
boala Basedow -Graves cu hiperplazie foliculară, reducere a coloidului și infiltrat limfocitar
multifocal”
(URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919404 )

Diabet zaharat – studiile au arătat o creștere a riscului cu 70% de a dezvolta diabet
zaharat la persoanele cu infecție cronică cu VHC. Factor ii de risc asociați cu acest risc sunt:
vârsta înaintată, obezitatea, gradul sever al fibrozei hepatice, antecedentele familiale de
diabet, transplat hepatic. Tratamentul corect administrat urmat de succes terapeutic scade
riscul de a dezvolta diabet14.

Rezistența la insulină – poate să contribuie la progresia fibrozei hepatice, în special la
pacienții infectați cu VHC genotipurile 1 și 4 cu nivele serice crescute de ARN viral20.
Pacienții cu un raspuns virusologic susținut în urma terapiei antivirale au un risc mai
scazut de dezvolta rezistență la insulina (comparativ cu cei ce suferă o recădere sau cărora
terapia a eșuat). Mecanismul este incert, dar se presupune că rezistența se datoarează fie
inducerii eliberării de adipocitokine, fie interferării în caile de semnalizare14.

4. Afectare renală

Mecanismul de afectare renală în infecția cronică cu VHC este reprezentat de depozite
de complexe imune, ce conțin anticorpi anti -VHC și ARN -VHC, în glomeruli14.
Există 3 tipuri de afectare renală în care afecta rea este una vasculară:

23
– glomerulonefrită crioglobulinemică;
– glomerulonefrita membranoproliferativă;
– nefropatie membranoasă22.
În toate aceste cazuri, s -a evidențiat virusul în glomeruli și structurile tubulare, ceea ce
confirmă legătura între infecț ia cronică și afectarea renală.
Manifestările clinice sunt:
– proteinurie (variabilă);
– hematurie;
– edeme;
– insuficiență renală progresivă;
– tardiv hipertensiunea arterială24.
Din punct de vedere histopatologic, modificările apărute sunt reprezentate de:
– membrana bazală glomerulară îngroșată;
– proliferare celulară;
– complexe imune;
– trombi în capilare;
– prezența VHC17.
Boala cronică de rinichi are un risc mai mare de apariție la pacienții infectați cronic cu
VHC, comparativ cu populația generală. Un studiu realizat în SUA, pe 474.369 pacienți a
demonstrat că riscul de a dezvolta boală cronică de rinichi se dublează în cazul pacienților cu
VHC, crescând astfel indicația de dializă sau transplant renal. De asemenea, este confirmată
ipoteza confomr c ăreia infecția cu VHC crește incidența carcinomului renal24.
Ghidurile de practică (KDIGO – The Kidney Disease Improving Global Outcomes)
recomandă screeningul pentru afectarea renală în condițiile descoperirii infecției cu VHC și
apoi anual, prin verific area creatininei serice și analiza urinii14.
În stadiile avansate de boală cronică de rinichi sau o afectare acută nu se recomandă
terapi antivirală, ci corticoterapia și plasmafereza. De asemenea, la un clearence al creatininei
de sub 50 ml/min Ribavirina este contraindicată din cauza reacțiilor adverse date de
acumularea de substanță17.

24

Figura 13 „Imagine microscopie electronică reprezentând glomerulonefrita membrano –
proliferativă cu proliferare celulară endocapilară si depozite subendoteliale și mezangiale”
(URL: https://www.ncbi.nlm.ni h.gov/pubmed/22919404 )

Figura 14 „Imagine microscopie optică, PAS -pozitivă, x400 reprezentând glomerulornefrita
membrano -proliferativă cu prezența trombilor hialini în lumenul capilar”
(URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919404 )

5. Afectare hematologică

Crioglobulinemie mixtă esențială – este o tulburare limfoproliferativă ce duce la
depunerea complexelor imune circulante în vasele mici și medii de sânge. Manifestările
clinice includ:
– purpură palpabilă;

25
– artralgii;
– afectare neurologică;
– hipocomplementemie25.
Formele severe includ:
– glomerulonefrita membranoproliferativă;
– sindrom Raynaud;
– sindrom Sicca
– afectare pulmonară25.
Vasculita este responsabilă de necroză ischemică și ulterior de ulcerații la nivelul
pielii25.
Un procent de 90% dintre pacienții cu crioglobulinemie mixtă esențială prezintă
infecție cronică cu VHC, așadar un screening al pacienților cu VHC p entru crioglobuline este
indicat. Tratamentul antiviral scade nivelul crioglobulinelor și deci și al simptomelor
asociate14.

Limfom – VHC a fost asociat cu dezvoltarea limfomului non -Hodgkin cu celule B și
poate crește riscul de hepatotoxicitate legat de tratamentul pentru limfom. Studii au arătat că
unele limfoame asociate VHC produc imunoglobuline solubile împotriva proteinei E2 din
structura genomului viral, ceea ce demonstrează că această patologie malignă provine din
celule B ce au fost inițial activa te de proteina virală. Din punct de vedere clinic, un pacient cu
VHC cronic și crioglobulinemie ce dezvoltă anemie inexplicabilă sau limfadenopatie, ar
trebui investigat în vederea unui limfom14.
Majoritatea limfoamelor asociate cu VHC sunt localizate la nivel hepatic și la nivelul
glandelor salivare. Pot fi implicate și maduva osoasă și splina. Unele date sugerează că
tratamentul VHC reduce riscul de limfom la pacienții cu răspuns virusologic susținut20.

Purpura trombocitopenică autoimună și anemia hemol itică autoimună – Studii au
arătat o asociere între aceste patologii și infecția cronică cu VHC. Un studiu efectuat în SUA
ce a comparat un lot de pacienți cu VHC cronic ce au primit tratament și un loc de pacienți cu
VHC cronic fără tratament. Purpura tro mbocitopenică a fost asociată ambelor loturi de
pacienți, iar anemia hemolitică are un risc de apariție mai crescut în lotul pacienților tratați cu
interferon14.

26
6. Afectare oculară

Infecția cronică cu VHC a fost asociată cu afecare oculară incluzând:
– ochi uscat;
– ulcerații corneene (ulcer Mooren);
– uveită;
– sclerită.
De asemenea, tulburările oculare pot fi atribuite tratamentului cu interferon: hemoragii
retiniene, obstrucție de arteră retiniană sau venă retiniană20.

Figura 15 „Manifestarea clinică a ulcerului Mooren cu ulcerație in formă de semilună, cu o
margine gentrală proeminentă și o bază vascularizată văzute în periferia temporală a corneei”
(http:// eyewiki.aao.org/w/images/1/e/e1/MU_Figure1.png )

7. Afectare cardiacă

Înfecția cronică cu VHC a fost asociată cu miocardită și cardiomiopatie, dar
mecanismul patogenic nu este elucidat. Momentan există două teorii:
– VHC ar avea un efect direct asupra celul elor miocardice;
– mecanism imun interesând VHC – crioglobulinemia – oxidul nitric – citokine inflamatorii –
efect citotoxic și inotrop negativ17.

27
Conform datelor, este mai frecventă cardiomiopatia dilatativă, iar în cazul miocarditei
virusul se replică intens în țesutul miocardic26
Un studiu r eferitor la NT -proBNP (propeptid natriuretic cerebral N -terminal) a
demonstrat nivelul ridicate ale acestuia în cazul pacienților cu VHC, fiind un marker de
leziune miocardică27.

8. Afectare pulmonară

Pacienții cu VH C cronic au o incidență crescuta a fibrozei pulmonare, fie prin afectare
directă a parechimului pulmonnar, fie după tratamentul antiviral. Hipertensiunea pulmonară
produsă ori prin intermediul citokinelor inflamatorii ori prin mecanismul de angiogeneză
pulmonară, se regăsește într -un procent de 1 -5% la pacienții cu VHC17.

9. Afectare musculară

Pacienții au descris fie mialgii, fie oboseală musculară17.
Miastenia gravis – boală neuromusculară ce a fost asociată în cazuri rare de infecție
cronică cu VHC sau în urma terapiei cu interferon din cauza unei exacerbări a unei boli
subclinice preexistente. Legătura între cele două patologii nu este clar definită14.

10. Afectare osteoarticulară

Pacienții acuză poliartralgii în cadrul infecției cronice cu VHC. Patologia se aseamană
cu poliartrita reumatoidă (PR) din punct de vedere al simptomatologiei și al prezenței
factorului reumatoid (FR), iar diferența între cele două patologii se face pe baza prezenței
anticorpilor anti -CCP (în favoarea poliartritei reumatoide). Af ectarea articulară în cazul
infecției virale este una nonerozivă și fara prezența nodulilor reumatici (o diferență în plus
față de PR)14,17,28.

11. Afectare neurologică

90% din cazurile de VHC cu crioglobulinemie mixtă prezintă neuropatie periferică.
Este de scrisă o afectare axonală, cu microangiopatie și infiltrat vasculitic epineural17.

28
Viremie

Termenul de viremie se referă la cantitatea de virus ce există la un moment dat în
sângele unui pacient infectat. Viremia este exprimată în UI (unități internațion ale) sau
copii/ml sânge29.
În cazul infecției cu virusul hepatitic C, viremia se cuantifică în momentul în care au
fost detectați anticorpii VHC.
Clasficarea viremiei pentru VHC este urmatoarea:
– Viremie nedetectabilă
– Viremie mică: 200.000 – 1.000.000 copii /ml
– Viremie medie: 1.000.000 – 5.000.000 copii/ml
– Viremie mare: 5.000.000 – 25.000.000 copii/ml
– Viremie foarte mare: mai mult de 25.000.000 copii/ml30.
Pe parcursul tratamentului, se recomanda efectuarea viremiei în săptămânile 4, 12, 24,
48 și 72 pentru e valuarea răspunsului30.

Examene de laborator

1. Detectarea anticorpilor anti -VHC.
Această detectare presupune un test imunoenzimatic EIA (enzyme immune assay) de a
doua sau a treia generație. EIA are o specificitate de 97% dar nu poate face diferența între
infecție acută sau cronică. Cel mai recent test EIA poate detecta anticorpi îndreptați împotriva
proteinei „core” (proteina centrală C/nucleocapsida) și împotriva proteinelor nonstructurale și
poate da un rezultat pozitiv la aproximativ 8 săptămâni de la debutul infecției. Rezultate fals
negative pot să apară în cazul persoanelor imunodeprimate, cum ar fi HIV pozitive,
insuficiență renală, crioglobulinemie asoaciată VHC31.
Un rezultat pozitiv impune un al doilea test imunoenzimatic pentru confirmare31.

2. Confirmare prin teste de tip RIBA (metoda recombinată de imunoblot)
Un rezultat pozitiv înseamnă detectarea anticorpilor împotriva a cel puțin două
antigene, iar un rezultat nedeterminat sugerează anticorpi împotriva unui singur antigen32.
Aceast test trebui e urmat de evidențierea ARN -ului VHC (cantitativ sau calitativ)
pentru a face diferența între o infectie acută sau o infecție vindecată32.

29
Un test imunoblot pozitiv urmat de minim 2 determinari ale ARN -ului VHC
nedetectabil sugerează o infecție vindecată, iar un ARN detectabil – o infecție acută32.
Un test imunoblot negativ, cu EIA anterior pozitiv, este un rezultat imunologic fals
pozitiv și nu este necesară o altă testare suplimentară32.

3. Testare calitativă și cantitativă pentru ARN -VHC
Testarea calitativ ă presupune depistarea în sange a ARN -VHC folosind tehnici de
amplificare PCR (polymerase chain reaction) sau TMA (transcription -mediated
amplification).
Două teste au fost aprobate pentru detectarea calitativă:
– Cobas Amplicor Hepatitis C Virus Test: PCR cu limita inferioară de detecție de 50 UI/ml
– Versant HCV RNA Qualitative Assay: TMA cu o limită inferioară de detecție de 9,6 UI/ml
Testarea cantitativă presupune determinarea cantității de ARN din sânge utilizând
amplificarea semnalului (branched DNA a ssay „bDNA”) sau amplificarea țintei (PCR, TMA).
Nivelul de ARN din sânge poate indica un anume prognostic al răspunsului la
tratament, dar poate fi folosit și ca indicator de monitorizare al acestuia33.

Figura 16 „Algoritm de interpretare a testelor EIA, RIBA si PCR”

30
4. Genotiparea VHC
Utilitatea acestui test constă în estimarea unei probabilități de răspuns la tratament, cât
si durata acestuia. De exemplu, pacientii infectați cu genotipurile 1 sau 4 necesită tratament
mai îndelungat comparativ cu ceilalți34.
In anul 2013 a fost aprobat testul „Abbott RealTime HCV Genotype II” care
analizeaza o proba de plasmă sau de ser și poate diferenția genotipurile 1, 2, 3, 4 și 5. Testul
poate fi folosit la pacienții adul ti, imuno -competenți, cunoscuți cu infecție cronica VHC35.
Pe lângă genotipare, din ce în ce mai multe studii arată că genetica unui pacient joacă
un rol important în răspunsul la tratament. Polimorfismul nucleotidei RS12979860 situată în
apropierea genei IL28B de pe cromozomul 19 ce codifică tipul III de interferon, este asociat
cu un răspuns susținut la tratamentul antiviral cu interferon pegilat și ribavirină. Această
nucleotidă poate fi detectată prin PCR și reprezintă un predictor independent al raspun sului la
tratament, indiferent de genotipul VHC34.

5. Testarea serologică
Studiile arată că aproximativ 50% dintre pacienții cu infecție VHC au crioglobuline
prezente în sânge36. Crioprecipitatele conțin cantități mari de antigene si anticorpi VHC.
Titruri r idicate de crioglobuline sunt asociate cu vasculite, hipertensiune arterială, purpură,
artralgii și un nivel scăzut de tiroxină37.
La pacienții cu infecție cronică VHC s -au mai găsit:
– anticorpi antinucleari ANA: 41%
– factor reumatoid: 38%
– anticorpi an ticardiolipinici: 27%
– anticorpi antitiroidinei: 13%
– anticorpi antifibra musculara netedă: 9%37.

6. Markeri biochimici
Nivelul crescut al alaninaminotransferazei (ALT) în contextul tabloului clinic este un
indicator de efectuare a biopsiei hepatice. O cre ștere de 3 -4 ori față de limita superioară a
normalului a ALT sugerează o hepatită cronică. Totuși trebuie ținut cont de alte patologii
asociate ce pot influența nivelul ALT: consum de alcool, medicație, alte infecții virale,
steatoză hepatică38.

31
Se verifi ca și ceilalți indicatori de funcție hepatică: AST, fosfataza alcalină, albumină,
bilirubină, GGT si raportul ALT/AST (coeficientul lui Ritis, valoare normală de 1,33,
cresterea valorii raportului este semn de evolutivitate)39.

Figura 17 „Evoluția Ac anti -VHC, ARN -VHC și transaminazelor în decursul lunilor și anilor”
(URL: http://www.memobio.fr/images/viro/vhcc_sero.jpg )
7. Biopsie hepatică
Nu reprezintă o tehnică de primă intenție, dar poate fi utilă pentru aprecierea severității
afectării hepatice. Este recomandată în cazurile în care:
– diagnosticul este incert
– pacientul este imunocompromis
– pacientul prezintă alte afecțiuni hepatice preex istente VHC40.
Biopsia relevă tipic modificările limfocitelor, foliculilor limfoizi și ale căilor biliare.
Astfel la examenul anatomo -patologic se pot obiectiva urmatoarele modificari: infiltrare
limfocitară, diferite grade de inflamație sau necroză, fibro ză portală, noduli regenerativi
prezenți în ciroză, carcinom hepato -celular41.
Gradele de necroză, din punct de vedere histopatologic, sunt urmatoarele:
– Necroză la periferia lobului (piece -meal necrosis)
– Necroză confluentă/în punte (bridging necrosis)
– Necroză litică (spaty necrosis)
– Inflamația portală42.

32
Examene imagistice

1. Ecografie abdominală standard și cea Doppler
Metodă imagistică non -invazivă ce poate decela diverse modificări patologice în
contextul hepatite cronice cu VHC.
– steatoză hepatică di fuza: ficat mărit de volum cu margini rotunjite, parenchim hiperecogen,
pseud odilatații vasculare periferice;
– steatoză hepatică parcelară: insule hiperecogene, cu delimitare neclară și tendință la
confluzare, alternând cu zone hipoecogene ;
– hepatită cro nică: hepatomegalie, parenchim hepatic hiperecogen cu structură neomogenă,
suprafață netedă, splenomegalie, dilatarea sistemului port, dilatarea arterelor hepatice, posibile
adenopatii ;
– ciroză hepatică: ficat mărit de volum sau atrofiat, cu contur neregu lat, structură neomogenă,
micronodulară, lob caudat hipertrofiat, splenomegalie, hipertensiune portală( dilatarea venei
porte, circulație colaterală în hilul splenic, tromboze ale axului spleno -portal), posibilă ascită
dacă ciroza este decom pensată;
– carcinom hepato -celular: ecografia ridică suspiciunea, diagnosticul final fiind pus de
examnul histopatologic. Aspectul este atipic, dimensiunea formațiunii peste 5 cm, hipo sau
hiperecogenă, structură neomogenă, semnalul Doppler este amplificat ( circulația t umorala „în
spiță de roată”)43.
Ecografia Doppler arată fluxul portal centrifug sau centripet.
Cu ajutorul eco grafiei se poate face diferența între ciroză și procesele înlocuitoare de
spațiu43.

2. Fibroscan (elastografie hepatică)
Metodă imaginstică non-invazivă de evaluare a fibrozei hepatice, cu cât ficatul este
mai dur, cu atât gradul fibrozei este mai mare44.
Gradele fibrozei conform rezultatelor Fibroscan sunt urmatoarele:
F0: < 4,9 kPa
F1: 4,9 – 7,5 kPa
F2: 7,6 – 9,1 kPa
F3: 9,2 – 13,2 kPa
F4 > 13,2 kPa (ciroză)45

33

3. Endoscopie digestivă superioară
Se utilizează ca screening pentru varicele esofagiene, complicație a hipertensiunii
portale46.

4. CT și IRM.
Au indicație în prezența indiciilor de tumori hepatice.

Astfel, diagnosticul pozitiv de hepatită cronica cu virus C se pune urmarind mai multe
etape:
– Identificarea afectării hepatice;
– Identificarea etiologiei;
– Precizarea gradiului lezional și stadializarea fibrozei;
– Precizarea formei clinice particulare.

Evoluția naturală a bolii

Figura 18 „Evoluția naturală a infecției cu VHC”
(URL: http://www.hep.ro/_img/hepatita/s -evolutie -hepatita -C.gif )

34
Virusul hepatitic C este responsabil atât de infecție acută cât și de cronicizare.
Forma acută este de obicei asimptomatică sau cu simptomatologie nespecifică și se
poate vindeca spontan în aproximativ 20% din cazuri, se poate croniciza sau poate evolua
către o hepatită fulminantă. Infecția cronică, în lipsa tratamentului poate evolua catre fibroză
hepatica, apoi spre ciroză sau chiar carcinom hepato -celular, în funcție de vârsta pacientului la
momentul infecției, statusul imun si genotipul viral47.
Riscu l de apariție al cirozei este estimat la 15 -30% în 20 de ani, iar riscul de
malignizare este de aproximativ 2 -4%48.
Pacienții infectați cu genotipul 1b au un risc crescut ca boala sa evolueze de la hepatită
direct la cancer, fara a mai dezvolta fibroză.
O serie de alti factori, cum ar fi coinfectiile virale (în principal VHB sau HIV), cauze
de imunodepresie, consum de alcool, duc la creșterea riscului de ciroză către 100%49.
Totodată, infecția cronica poate duce și la manifestări extrahepatice în funcție de
susceptibilitatea pacientului și de genotipul virusului50.

Subcapitolul 3: tratamentul infecției VHC

Tratamentul hepatitei cronice cu VHC presupune măsuri de ordin general și medicație.
Măsurile generale indică activitate fizică ușoară, contraindicație absolută a consumului
de alcool, dietă cu aport suficient de proteine, vegetale și fructe51.
Tratamentul antiviral are ca și obiectiv principal raspunsul virusologic susținut ce
semnifică faptul că ARN -VHC nu mai este detectabil la 6 luni d upa ce tratamentul a fost
încheiat. Un al doilea obiectiv este prevenția progresiei spre ciroză, carcinom hepato -celular
sau transplant de ficat51.
Raspunsul la tratament poate fi influențat de mai mulți factori, printre care se înumără:
genotipul virusulu i, severitatea afecțiunii hepatice, complianța la tratament, reacțiile adverse
medicamentoase52.
Exista mai multe tipuri de raspuns la tratament in funție de momentul în care a apărut
clearence -ul viral:
– răspuns rapid, pacienții fiind considerați ”rapid -responders” deoarece ARN -ul nu mai este
detectat la 4 săptămâni de la inițierea terapiei antivirale.
– răspuns precoce complet, pacienții fiind considerați ”standard -responders” deoarece ARN -ul
nu mai este detectat la 12 săptămâni de la inițierea te rapiei antivirale.

35
– răspuns lent sau răspuns precoce parțial, pacienții fiind considerați ”slow -responders”
deoarece viremia a scăzut de 20 de ori în săptămâna 12 fața de nivelul inițial (de bază), iar
ARN -ul nu mai este detectat la 24 de saptămâni de la inițierea terapiei antivirale53.
Există însă și situații ale unui eșec al terapiei antivirale:
– lipsa de răspuns, pacienții fiind considerați ”non -responders”, iar tratamentul este oprit în
săptămâna 12. Viremia scade cu mai puțin de 20 de ori în săptămân a 12 față de nivelul inițial.
Există și o situație aparte, în care pacienții sunt ”null -responders” pentru ca în orice moment
din primele 12 săptămâni de la începutul terapiei au o scădere a viremiei cu mai putin de 0,5
ori fată de nivelul bazal.
– răspuns parțial. Viremia scade de mai mult de 20 de ori în săptămâna 12 față de nivelul
bazal, dar la sfârșitul celor 24 de săptămâni ARN -ul mai este detectabil. Tratamentul se
întrerupe în săptămâna 24.
– reapariția viremiei. Are loc un răspuns inițial, dar în d ecursul tratamentului ARN -ul este
detectabil.
– recădere. Pe perioada tratamentului antiviral viremia a fost nedetectabilă, dar la sfârșitul
terapiei ARN -ul este detectabil53.
Durata tratamentului depinde de genotipul virusului, astfel că pacienții infecta ți cu
genotipul 1 sau 4 vor primi tratament timp de 48 de săptămâni, iar cei infectați cu genotipurile
2 sau 3 vor primi tratament timp de 24 de săptămâni51.
Studiul INDIV -2 indică însă o terapie individualizată în funcție de răspunsul la
tratament pentru pacienții infectați cu genotipul 1 sau 4:
– pacienții ”rapid -responders” vor primi tratament timp de 24 de săptămâni;
– pacienții ”standard -responders” vor primi tratament timp de 48 de săptămâni;
– pacienții ”slow -responders” pot primi tratament până la 72 de săptămâni.
Comparativ cu tratamentul standard de 48 de săptămâni unde rata răspunsului a fost de
48%, cei ce au primit tratament individualizat, au avut un succes al răspunsului de 55%54.
Tratamentul pentru infecția cronica cu VHC este bazat pe ghid urile IDSA (Infectious
Diseases Society of America), AASLD (American Association for the Study of Liver
Diseases) și IAS -USA (International Antiviral Society -USA), ghiduri ce sunt constant
reînoite. Conform acestor ghiduri, tratamentul este recomandat paci enților care au un nivel
crescut de ALT și care îndeplinesc urmatoarele criterii:
– vârsta peste 18 ani,
– teste pozitive pentru detecția ARN -ului viral,

36
– afectarea hepatică este compensată (fara complicații),
– indici hematologici și biochimici acceptabi li (hemoglobina cel puțin 13 g/dl, neutrofile >
1500/mm3, creatinina serică < 1,5 mg/dl),
– aderență crescută la tratament,
– fără contraindicații la tratament55.
În momentul de față, tratamentul antiviral se realizează cu interferon (inclusiv derivați
ai acestuia) și analogi nucleozidici51.
Interferonul si derivații lui

Interferonul reprezintă o clasă de glicoproteine ce sunt produse de celule nucleate în
urma stimulării virale. Are proprietăți antivirale, antiproliferative și imunoreglatorii56.
Interfer onul (IFN) alfa este sintetizat de către limfocit B, leucocit și fibroblastul indus
viral. Are acțiune de stimulare asupra celulelor NK, limfocitelor T Helper și macrofagelor57.
În studiile clinice cel mai frecvent folosite au fost preparatele de IFN alfa -2b(Intron A)
si IFN alfa -2a(Roferon -A). Ulterior, prin necesitatea unui medicament cu durată de acțiune
mai lungă, s -a dezvoltat IFN -pegilat prin adaosul de propilen glicol la molecula de IFN.
Astfel PEG -IFN, pe lângă durata de acțiune mai lungă, prezintă o mai bună absorbție, o rată a
clearence -ului mai scăzută, un timp de înjumătățire mai lung și o normalizare a fluctuațiilor
concentrațiilor plasmatice ale produsului58.
Momentan sunt disponibile două preparate de PEG -IFN:
– PEG -IFN alfa -2b (PEG -Intron): IFN alfa -2b atașat de un singur lanț PEG -12kd, fii nd
metabolizat de către rinichi;
– PEG -IFN alfa -2a (Pegasys): IFN alfa -2a atașat de o moleculă ramificată de PEG -40 kd,
metabolizat de ficat58.

Analogi nucleozidici: Ribavirina

Ribavirina inhibă revers -transcriptaza virală astfel împiedică multiplicarea virusului.
Terapia combinată (IFN pegilat și Ribavirină) a fost documentată în 3 studii clinice: Manns
(2001), Fried (2002) și Hadziyannis (2004), rezultate fiind următoarele:
– există un raspuns m ai bun la pacienții ce au primit PEG -IFN alfa -2b doză mare în asociere
cu Ribavirina, comparativ cu cei ce au primit o doză mai mică de PEG -IFN alfa -2b în asociere

37
cu Ribavirina sau cu cei ce au primit IFN alfa -2b (nepegilat) în asociere cu Ribavirina.
Reacțiile adverse au fost relativ similare în cele 3 grupuri.
– raspunsul a fost mai bun la pacienții ce au primit PEG -IFN alfa -2a în asociere cu Ribavirina
comparativ cu cei ce au primit Peg -IFN alfa -2b și Ribavirină sau cei ce au primit PEG -IFN
alfa-2a în monoterapie.
– pacienții infectați cu genotipul 1 au avut un raspuns superior în terapia combinată
administrată timp de 48 de săptămâni comparativ cu administrarea timp de 24 de săptămâni59.

Figura 19 „Răspunsul virusologic la terapia cu PEG -IFN alfa -2b și Ribavirină”
(URL: http://img.medscapestatic.com/pi/meds/ckb/05/35505.jpg )

Dozarea Ribavirinei se face în funcție de greutate:
– sub 65kg, doza este de 800mg/zi
– între 65 -85 kg, doza este de 1000mg/zi
– peste 85 kg, doza este de 1200 mg/zi60

38
Inhibitorii de proteaze și polimeraze

A. Inhibitorii de proteaze
Asocierea acestei noi clase de medicamente la interferon pegilat și ribavirina a
îmbunătățit considerabil răspunsul la tratament.
Inhibitorii proteazei NS3/4A – Boceprevir și Telaprevir – au fost aprobabați în anul
2011, dar actualmente nu se mai folosesc deoarece au fost înlocuiți de Sofosbuvir și
Simeprevir, preparate cu o eficiență mai crescută. Aceste medicamente sunt indicate în terapia
VHC -genotipul 1, în asociere cu IFN pegilat și Ribavirină. Pacienții ce pot primi acest
tratament sunt cei cu boala hepatică, inclusiv ciroză dar compensată, netratată anterior sau
care au avut un răspuns nesatisfăcător la terapia cu IFN și Ribavirină. Cei fără ciroză vor
primi tratament timp de 12 săptămâni, iar cei cu ciroză timp de 24 de săptămâni61.
Simeprevir a fos t aprobat și este indicat în tratamentul monoinfecției VHC -genotip 4
sau coinfecției VHC/HIV, în asociere cu PEG -IFN și Ribavirină62.

B. Inhibitorii polimerazelor
Rolul esențial în replicarea VHC este al NS5B -polimerazei, polimerază ce poate fi
inhibată de Sofosbuvir, astfel împiedicat ciclul de viață al virusului61, .
Terapie combinată

Zepatier – Elbasvir în combinație cu Grazoprevir, este cel mai recent produs aprobat
(2016), utilizat în asociere sau nu cu ribavirina, în infecția VHC genotip 1 sau 4. Elba svir este
inhibitor al NS5A (replicarea ARN vital și asamblare virion), iar grazoprevir este inhibitor al
proteazei NS3/4A (scindare proteolitică rezultând formele mature ale proteinelor virale).

Tratamentul pentru infecția cronică cu VHC se bazeaza pe ghidurile formulate de
AASLD (Americam Association for the Study of Liver Disease), ISDA (Infectious Disease
Society of America) și IAS -USA (International Antiviral Society – USA)63.

Infecția cu VHC genotipul 1a – există 4 optiuni de tratament:
– combinaț ie de ledipasvir (90mg)/sofosbuvir (400mg) în doză zilnică fixă timp de 12
săptămâni;

39
– combinație de paritaprevir (150mg)/ritonavir (100mg)/ombitasvir (25 mg) în doză zilnică
fixă plus dasabuvir (250mg de două ori pe zi) și ribavirină (in funcție de greu tate) timp de 12
săptămâni la pacientul fără ciroză sau timp de 24 de săptămâni la pacientul cu ciroză;
– combinație de sofosbuvir (400mg)/simeprevir (150mg) doză zilnică fixă, cu sau fără
ribavirină în funcție de greutatea corporală
– combinație de sofos buvir (400mg)/daclatasvir (60 mg) în doză zilnică fixă, timp de 12 sau
24 săptămâni, în funcție de absența și respectiv prezența ciroziei.
(Daclatasvir – inhibitor al proteinei NS5A)55
Infecția cu VHC genotipul 1b – există 4 opțiuni de tratament ce sunt re comandate
pentru pacienții ce nu au primit medicație in prealabil:
– combinație de ledipasvir (90mg)/sofosbuvir (400mg) în doză zilnică fixă, timp de 12
săptămâni;
– combinație de paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg)/ombitasvir (25 mg) în doză zilnică
fixă, în asociere cu dasabuvir (250 mg de două ori pe zi), timp de 12 săptămâni. Daca
pacientul prezintă ciroză, se adaugă ribavirină în funcție de greutatea corporală;
– combinație de sofosbuvir (400mg)/simeprevir (150mg), în doză zilnică fixă, timp de 12 sau
24 săptămâni in funcție de absenta și respectiv prezența cirozei, cu sau fără ribavirină;
– combinație de sofosbuvir (400mg)/daclatasvir (60mg), în doză zilnică fixă, timp de 12 sau
24 săptămâni in funcție de absenta și respectiv prezența cirozei, cu sau fără ribavirină55.

Infecția cu VHC genotipul 2 – există 2 opțiuni de tratament:
– tratamentul de primă intenție este reprezentat de sofosbuvir (400mg) în doză zilnică fixă în
asociere cu ribavirina (în funcție de greutatea corporală) timp de 12 săptăm âni în absența
cirozei sau 16 săptămâni în prezența cirozei.
– combinație de sofosbuvir (400mg)/daclatasvir (60mg) timp de 12 săptămâni, tratament
indicat pacienților ce prezintă intolerantă la ribavirină55.

Infecția VHC genotip 3 – există 3 opțiuni de tr atament:
– combinație de sofosbuvir (400mg)/ribavirină, în doză zilnică, timp de 12 săptămâni, în
asociere cu PEG -IFN, în doză săptămânală, timp de 24 de săptămâni. Aceasta opțiune de
tratament poate fi prescrisă pacienților tratați anterior cât și celor c e nu au primit tratament în
prealabil;

40
– sofosbuvir (400mg) în doză zilnică fixă, în asociere cu ribavirina, timp de 24 de săptămâni
(tratament adaptat pentru pacienții ce nu pot primi PEG -IFN);
– combinație de sofosbuvir (400mg)/daclatasvir (60mg), în doz ă zilnică fixă, timp de 12 sau
24 de săptămâni (absența sau prezența cirozei), în asociere sau nu cu ribavirina55.

Infecția VHC genotip 4 – se recomandă urmatoarele 3 opțiuni de tratament pacienților
ce nu au primit tratament în prealabil:
– combinație de sofosbuvir (400mg)/ledipasvir (90mg), în doză zilnică fixă, timp de 12
săptămâni;
– combinație de paritaprevir (150mg)/ritonavir (100mg)/ombitasvir (25mg), în doză zilnică
fixă, în asociere cu ribavirina (în funcție de greutatea corporală), timp de 12 săptămâni;
– sofosbuvir (400mg) în asociere cu ribavirina, timp de 24 de săptămâni.
Există două alternative ale tratamentului indicat:
– sofosbuvir (400mg) în asociere cu ribavirina, în doză zilnică, împreuna cu PEG -IFN, doză
săptămânală, timp de 12 săptăm âni;
– combinație de sofosbuvir (400mg)/simeprevir (150mg), în asociere sau nu cu ribavirina,
timp de 12 săptămâni.
Combinația ombitasvir/paritaprevir/ritonavir este indicată pacienților cu infecție
cronică ce nu au primit tratament sau pacienților ce au p rimit tratament cu PEG -IFN și
ribavirină dar nu au avut un raspuns virusologic satisfăcător. Este recomandat sa se utilizeze
combinația în asociere cu ribavirina55.

Infecția VHC genotip 5 și 6 – există un tratament recomandat și unul alternativ:
– se reco mandă combinația sofosbuvir (400mg)/ledipasvir (90mg), în doză zilnică fixă, timp
de 12 săptămâni;
– alternativ se poate recomanda combinația sofosbuvir (400mg)/ribavirină (în funcție de
greutate), în doză zilnică, în asociere cu PEG -IFN, în doză săptămâna lă, timp de 12
săptămâni55.
Eșec al tratamentului

Pacienților cu infecție VHC genotipul 1a , fără ciroză hepatică, ce au primit tratament cu
PEG -IFN și Ribavirină, li se recomandă urmatoarea schemă de tratament:

41
– Combinație în doza zilnică, fixă de ledipasvir (90mg) și sofosbuvir (400mg), timp de
12 săptămâni;
– Combinație în doză zilnică, fixă de paritaprevir (150 mg), ritonavir (100 mg),
ombitasvir (25mg) împreună cu dasabuvir (250 mg) două doze pe zi, timp de 12
săptămâni;
– Combinație în doză zilnică , fixă de sofosbuvir (400 mg) și simeprevir (150 mg), timp
de 12 săptămâni;
– Combinație în doză zilnică, fixă de daclatasvir (60 mg) și sofosbuvir (400 mg), timp
de 12 săptămâni62.
Pacienților cu infecție VHC genotipul 1b , fără ciroză hepatică, ce au primit tratament cu
PEG -IFN și Ribavirină, li se recomandă urmatoarea schemă de tratament:
– Combinație în doză zilnică, fixă de ledipasvir (90 mg) și sofosbuvir (400 mg), timp de
12 săptămâni;
– Combinație în doză zilnică, fixă de paritaprevir (150 mg), ritonavir ( 100 mg) și
ombitasvir (25 mg), împreună cu dasabuvir (250 mg) de două ori pe zi, timp de 12
sîptămâni;
– Combinație în doză zilnică, fixă de sofosbuvir (400 mg) și simeprevir (150 mg), timp
de 12 săptămâni;
– Combinație zilnică, fixă de daclatasvir (60 mg) și sofosbuvir (400 mg), timp de 12
săptămâni63.

Pacienților cu infecție VHC genotipul 1a sau 1b , cu ciroză hepatică compensată, ce au
primit tratament cu PEG -IFN și Ribavirină, li se recomandă urmatoarea schemă de tratament:
– Combinație zilnică, fixă de ledipasvir (90 mg) și sofosbuvir (400 mg), timp de 24 de
săptămâni;
– Combinație zilnică, fixă de ledipasvir (90 mg) și sofosbovir (400 mg), împreună cu
ribavirină (doză în funcție de greutate), timp de 12 săptămâni;
– Combinație zilnică, fixă de paritaprevir (150 mg), ritonavir (100 mg) și ombitasvir (25
mg), împreună cu dasabuvir (250 mg ) de două ori pe zi și ribavirina (doză în funție de
greutate), timp de 24 de săptămâni pentru genotipul 1a sau 12 săptămâni pentru
genotipul 1b;
– Combinație zilnică, fixă de sofosbuvir (400 mg) și simeprevir (150 mg), cu sau fără
ribavirina, timp de 24 de săptămâni;

42
– Exclusiv pentru genotipul 1a: combinație zilnică, fixă de daclatasvir (60 mg) și
sofosbuvir (400 mg), timp de 12 săptămâni63.

Pacienților cu infecție VHC genotipu l 1 (indiferent de subtip), fără ciroză, ce au primit
tratament cu inhibitor de protează NS3, PEG -IFN și ribavirină sau tratament cu simeprevir și
sofosbuvir, li se recomandă urmatoarea schemă de tratament:
– Combinație în doză zilnică, fixă de ledipasvir (9 0 mg) și sofosbuvir (400 mg), timp de
12 săptămâni;
– Combinație de ledipasvir (90 mg) și sofosbuvir (400 mg), împreună cu ribavirină
(doză în funcție de greutate), timp de 12 săptămâni;
– Combinație zilnică, fixă de daclatasvir (60 mg) și sofosbuvir (400 mg), timp de 24 de
săptămâni63.

Pacienților cu infecție VHC genotipul 2 , ce au primit tratament cu PEG -IFN și Ribavirină,
li se recomandă urmatoarea schemă de tratament:
– Sofosbuvir (400 mg) și ribavirină (doză în funcție de greutate), timp de 12 -16
săptămâni;
Pacienților cu infecție VHC genotipul 2, ce au primit tratament cu PEG -IFN și ribavirină,
dar care sunt eligibili pentru a primi IFN, se recomandă:
– Retratarea cu sobosbuvir (400 mg) și ribavirină (doză în funcție de greutate) zilnic și
PEG -IFN săptămânal, timp de 12 săptămâni63.

Pacienților cu infecție VHC genotipul 3 , ce au primit tratament cu PEG -IFN și Ribavirină,
li se recomandă urmatoarea schemă de tratament:
1. Pentru pacienții fără ciroză hepatică:
– Combinație zilnică de sofosbuvir (400 mg) și ribaviri nă (doză în funcție de greutate),
împreuna cu PEG -IFN săptămânal, timp de 12 săptămâni.
2. Pentru pacienții cu ciroză hepatică:
– Combinație zilnică de sofosbuvir (400 mg) și ribavirină )doză în funcșie de greutate),
împreună cu PEG -IFN săptămânal, tip de 12 să ptămâni;
– Combinație zilnică de daclatasvir (60 mg) și sofosbuvir (400 mg), împreună cu
ribavirină (doză în funcție de greutate), timp de 24 de săptămâni63.

43
Pacienților cu infecție VHC genotipul 4 , ce au primit tratament cu PEG -IFN și Ribavirină,
li se recomandă urmatoarea schemă de tratament:
– Combinație zilnică, fixă de ledipasvir (90 mg) și sofosbuvir (400 mg), timp de 12
săptămâni;
– Combinație zilnică, fixă de sofosbuvir (400 mg) și ribavirină (doză în funcție de
greutate), împreună cu PEG -IFN săptămân al, timp de 12 săptămâni63.

Pacienților cu infecție VHC genotipurile 5 și 6 , li se recomandă urmatoarea schemă de
tratament:
– Combinație zilnică, fixă de ledipasvir (90 mg) și sofosbuvir (400 mg), timp de 12
săptămâni.
Un tratament rezervat celor ce pot pr imi IFN este:
– Combinație zilnică, fixă de sofosbuvir (400 mg) și ribavirină (doză în funcție de
greutate), împreună cu PEG -IFN săptămânal, timp de 12 săptămâni63.
Nonresponderi

Există pacienți care după un tratament corect si complet nu ating un raspuns
virusologic susținut. De aceea, cei care nu au răspuns la tratament și care în urma testărilor li
s-a observat un grad de fibroză avansată să fie testați pentru un eventual carcinom
hepatocelular. De asemenea, ar trebui luat în calcul transplantul de ficat pentru cei care sunt
eligibili64.
Cei un grad scazut de fibroză pot fi monitorizati fără un tratament anume.
Pacienții cu ciroză hepatică decompensată trebuie tratați cu scopul de a atinge o
eradicare susținută a virusului, înainte de un transplat hepatic , pentru a preveni recurențele.
Totuși, conform studiilor, pacienții cu o afecțiune a ficatului mai avansată, au șanse mai mici
de eradicare a virusului și de evitare a recurențelor, chiar dacă titrul viral scade în timpul
tratamentului65.
Recurențe după t ransplantul hepatic

În urma transplantului hepatic pot apărea recurențe, acestea ducând, la aproximativ
30% dintre pacienți, la ciroză în termen de 5 ani, fiind cauza cea mai frecventă de retransplant
hepatic.

44
Administrarea de interferon este contraindica tă în cazurile transplantelor de organe
pentru ca precipită respingerea acestora de către organism. Totuși, transplantul de ficat, ar
reprezenta o excepție de la aceasta regulă, permițând astfel tratamentul recurențelor
virusului65.
Pacienți cu nivele ser ice normale ale enzimelor hepatice

În aceste cazuri, tratamentul este controversat pentru că s -a demonstrat că acești
pacienți prezintă frecvent afecțiuni hepatice ușoare, nu tolerează terapia sau chiar suferă
creșteri ale valorilor enzimelor după inițier ea unui tratament antiviral. De aceea se recomandă
biopsia hepatică. În urma biopsiei, s -au raportat cazuri în care nivelul enzimelor nu este
corelat cu histologia probei hepatice, iar pacienții pot prezenta fibroză avansată sau chiar
ciroză.
Studiile demonstrează că tratamentul de eradicare, administrat pacienților cu un nivel
normal al ALT -ului, are un răspuns comparabil cu cel al pacienților cu valori modificate ale
enzimelor hepatice67.
Consultații și monitorizare pe termen lung

În cazul unei infec ții cu VHC, trebuie sa se formeze o echipă multidisciplinară formată
din mai mulți specialiști cu scopul de a ajuta pacientul sa aibe o aderență maximă la tratament,
de a trata orice complicație aparută și de a încerca orice variantă de tratament adecvată
situației67.
Raspunsul la tratament trebuie atent monitorizat, astfel că în săptămâna 12 după
inițierea acestuia se repetă PCR pentru a cuantifica ARN -ul viral, dar și analiza funcției
tiroidiene din cauza reacțiilor adverse ale interferonului:
– Dacă ARN s uferă o reducere semnificativă sau chiar este nedetectabil, tratamentul se
continuă, raspunsul fiind unul pozitiv.
– In cazul în care raspunsul virusologic nu este cel dorit, se oprește tratamentul și se
incearcă altul deoarece șansele de eradicare sunt sub 3%.
Următoarea verificare se face la 6 luni după terminarea tratamentului și există două
posibilități:
– Dacă ARN viral este detectabil înseamnă că pacientul a suferit o recidivă și trebuie
luat în calcul un nou tratament;

45
– Daca ARN viral este nedetectabil î nseamnă ca raspunsul viruslologic este susținut, iar
tratamentul a dus la eradicarea virusului.
Pe lângă verificarea eficacității tratamentului, verificarile trebuie sa vizeze și
eventualele reacții adverse sau aderența pacientului la terapie. Se realizeaz a teste pentru a
monitoriza toxicitatea medicamentelor:
– Hemoleucogramă completă;
– Funție renală;
– Teste funcționale hepatice;
– Tirotropină;
În cazul pacienților cu ciroză instalată se efectuează screening pentru carcinom
hepatocelular, varice esofagiene sau t este pentru a depista o eventuală decompensare hepatică.
Se recomandă vaccinarea împotriva virusului hepatitic A și B înainte sau după
tratament, dar înainte de decompensarea hepatică67.

46
Capitolul 2: Diagnosticul și tratamentul manifestărilor articulare în cadrul infecției cu VHC
Subcapitolul 1: Manifestări clinice

Infecția cu VHC afecteaza în primul rând ficatul, dar manifestările extrahepatice nu
sunt rare. Existând atât de multe, diagnosticul lor poate pune probleme. Manifestările din
sfera reumatologică sunt observate la cel puțin 1 din 3 pacienți infectați cu VHC (38 -74%).
Această mare variabilitate se datorează regiunii geografice și studiilor efectuate în funție de
subtipurile virale68.
Manifestările extrahepatice oferă un caracter sistemic al infecției VHC și reprezintă un
argument pentru intervenția stimulului infecțios în autoimunitate.
Există 2 tipuri de manifestări:
1. Serologice (autoanticorpi)
2. De organ (ce complică tabloul clinic)69.
Simptomele reumatice în afectarea extrahepatică includ:
– artralgii 23%
– parestezii 17%
– mialgii 15%
– prurit 15%70.
Simptomul cel mai frecvent întalnit în afectarea articulară VHC este artralgia.
Prezentarea clinică variază de la afectare monoarticu lară, oligoarticulară sau chiar
poliarticulară71.
De asemenea, tabloul clinic poate varia de la artralgii ușoare la artrite severe.
Există 3 forme clinice ale artropatiei VHC:
1. Artrita reactivă (asociată VHC)
2. Artrită asociată VHC și crioglobuline
3. Artrită reumatoidă în cadrul VHC69.
Mecanismul prin care este declanșată artrita este neclar. Pot fi implicate 3 mecanisme:
– invazia directă a țesutului sinovial de către virus;
– răspunsul imun al sinovialei din cauza prezenței virusului;
– depunerea de complexe imune sau crioglobulinelor .
Toate aceste mecanisme ar duce în final la declanșarea inflamației locale în
sinovială72.

47
Artrita VHC poate prezenta aceleași semne și simptome ca și artrita reumatoidă:
artralgii, poliatrită simetrică interesând articulațiile mici. Totuși, există diferențe ce ajută la
diagnostic:
– redoarea matinală este minima, comparativ cu artrita reumatoi dă;
– lipsa eroziunilor și a deformărilor;
– lipsa nodulilor reumatoizi;
– afectează și articulații medii sau mari;
– poate fi intermitentă;
– se poate prezenta ca oligo sau mono – artrită69.
În unele studii efectuate pe grupuri limitate de pacienți au fos t identidicate două
subseturi diferite de artrita -VHC: poliartrite simetrice și mono/oligoartrite intermitente73,74.
Subsetul cu poliartrită simetrică are caractere asemănătoare cu poliartrita reumatoidă:
implicarea simetrică a articulațiilor mâinii, FR po ztiv în mai mult de 50% din cazuri și
markeri de inflamație cu valori crescute. Cu toate acestea, evoluția artritei -VHC este mai
puțin agresivă în comparație cu poliartrita reumatoidă, iar nodulii reumatoizi nu au fost
prezenți în niciun caz8, 9.
Subsetul cu oligo/monoartrită intermitentă prezentau afectarea articulațiilor medii și
mari ale membrelor inferioare, în principal gleznele. Evoluția a fost una acută, cu recăderi
frecvente.
Atunci când aceste studii au fost publicate, testele pentru Ac anti -CCP nu erau incă
disponibile. Așadar, nu poate fi exclusă o coexistență poliartrită reumatoidă -infecție VHC72,
75.
Istoricul pacientului de transfuzii sanguine, abuz de droguri iv sau hepatită, conduce la
investigarea infecției cu virus C la orice pacient cu afe ctare articulară76.
Subcapitolul 2: Diagnostic
Diagnostic paraclinic și de laborator

VHC este cunoscut ca fiind un virus hepato și limfo tropic, acest aspect având și rolul
important în patogeneza bolilor autoimune. Stimularea cronică a sistemului imun prin
proteinele virale este responsabilă de producerea de autoanticorpi (factor reumatoid și
crioglobuline)77.

48
Anticorp Afectare articulară în VHC Poliartriă reumatoidă
FR 83% cazuri 90% cazuri
Anti-CCP
– Specificitate
– Sensibilitate 4,5% cazuri
–
– 96% cazuri
– 95,4%
– 83%
Anti-MCV
(anti-mutated citrulinated
vimentin) 30% 93,3%

Tabel II I „Frecvența anticorpilor în afectarea articulară din cadrul infecției cu VHC și
poliartrita reumatoidă”. Modificat după Razvan Adrian Ionescu „De la hepatita la boli
reumatologice printr -un singur pas”. Congresul național de medicină internă, 2016.

Antico rpii anti -CCP (anticorp antipeptide ciclice citrulinate) pozitivi sunt considerați
specifici pentru diagnosticul de artrită reumatoidă, afecțiune ce pune probleme în diagnosticul
diferențial cu afectarea articulară din cadrul infecției VHC78.
Niveluri cres cute de IL -6 sunt observate în artrita reumatoidă cât și în afectarea
extrahepatică a VHC, dar aceste valori nu sunt legate de viremie sau de transaminaze79.
Crioglobulinemia este principala afecțiune autoimună legată de VHC, relație bine
identificată. S -a observat că aproximativ 80% dintre pacienții cu crioglobulinemie sunt
infectați cu VHC71.
Sindromul clinic ce se asociază cu prezența crioglobulinelor în ser se datorează
depunerii lor în vasele mici și mijlocii și formării de complexe imune80.
Cea mai fr ecvent utilizată clasificare a crioglobulinelor este cea a lui Brouet81:
– tip I: sunt prezente imunoglobuline monoclonale (IgM, mai rar IgG, IgA)
– tip II: este prezent un amestec de IgM monoclonal și IgG policlonal (IgM are
activitate de tip Factor Reumatoid)
– tip III: este prezent un amestec de IgM și IgG policlonali.
Relația între VHC și crioglobuline se bazeaza pe urmatoarele aspecte:
– complexele imune circulante sunt formate din: VHC, antiVHC tip IgG și
FR(componenta crioglobulinemică)
– Limfoc itele B secretă Ig tip FR

49
– crioprecipitatul conține virioni în concentrații mari69
.
Analizele de laborator uzuale sunt indispensabile, dar nespecifice: hemogramă
completă, enzime funcționale hepatice cu valori de 3 -4 ori mai mari față de limita superioară a
normalului (AST, ALT), enzime musculare, VSH, proteina C reactivă, analiza biochimica a
urinii.
Testarea serologică este cel mai frecvent și practic mijloc de stabilire a unei infecții
virale.
Diagnosticul este bazat pe două aspecte ale raspunsului sist emului imun:
1. Prima expunere la un agent duce la dezvoltarea unui răspuns inițial tip IgM.
2. Ulterior, IgM sunt înlocuite de IgG.
Așadar, dacă se suspectează o infecție virală, serul trebuie testat pentru verificarea
IgM, apoi la 2 -3 săptămâni mai târziu pent ru IgG. Testarea trebuie direcționată pentru
serologia specifica VHC:
– un răspuns acut de Ac IgM urmat de prezența Ac IgG împotriva VHC confirma
etiologia virală.
– o creștere (mai mare de 4 ori) a IgG sugerează o infecție recentă dar proba a fost
prelev ată prea târziu pentru a mai surpinde IgM.
– un nivel stabil de IgG nu este diagnostic pentru o infecție recentă, deci posibilitatea
de a cauza artrita este foarte mică.
Testarea directă pentru ARN -VHC se realizeaza prin PCR82

Izolarea virusului din art iculație

Strict pentru confirmarea etiologiei virale a unei patologii articulare necesită izolarea
agentului patogen din articulația afectată (lichid articular sau sinovială). Orice izolat din
articulație este considerat patogen deoarece aceasta este considerată mediu steril82.
De rutină, în practica clinică, lichidul sinovial nu este trimis la laborator în vederea
izolării virusului din cauza costurilor, asigurarilor medicale, procentul mare de rezultate
neconcludente și dificultății tehnicii82.
Totuși, în anumite cazuri este necesară etiologia clară așa că se încearca izolarea
agentului patogen din articulație. Aceste cazuri sunt prerezentate de:
– artrită ce nu răspunde la tratamentul recomandat (etiologie necunoscută)
– studii serologice ce nu aduc informații noi.

50
Tehnică necesită mare atenție pentru a nu reculta și elemente sanguine sau părți
tisulare, ce ar modifica dramatic diagnosticul.
Se încearcă si identificarea ARN -ului viral în vederea detectării virusului VHC.
Avand în vedere că doar u n număr mic de pacienți prezintă infecție directă a
articulației de către VHC (aceste cazuri avand un rezultat concludent în urma izolării virale),
sunt necesare alte modalități de diagnostic82.
Radiografia articulară

În context clinic sugestic pentru o i nfecție VHC, simpla radiografie a articulației
coroborată cu analizele de laborator, pot pune diagnosticul etiologic al afectării articulare.
Este de remarcat lipsa eroziunilor în cazul artritei -VHC:

Figura 20 „Diferența între o articulație cu eroziune (stânga) și o articulație fără eroziune
(dreapta).
(URL: http://www.bestetic.ro/wp -content/gallery/osteo sinteze/artrita -degenerativa -police –
mana.jpg )

51
Utilizarea ecografiei musculo -scheletale în diagnosticul manifestărilor articulare din
cadrul infecției vhc

Ecografia musculo -scheletală este o metodă imagistică, non -invazivă, de acuratețe, ce
detectează m odificările articulare și ajută la evaluarea acestora în diferitele afecțiuni
reumatice.
Reprezintă investigația ce ar putea detecta afectarea articulară sau peri -articulară într –
un stadiu incipient, chiar dacă pacientul este asimptomatic.
Având în vedere că este cunoscut faptul că infecția cronică cu VHC este puternic
asociată cu o afectare articulară de tip artrită, ecografia musculo -scheletală reprezintă un
mijloc de diagnostic eficient pentru descoperirea patologiei subclinice apărută ca urmare a
infec ției virale.
Un studiu83 realizat în Universitatea din Cairo a subliniat rolul important pe care îl are
ecografia musculo -sheletală în evaluarea articulațiilor (genunchi, șold, umăr) în cadrul VHC.
Acest studiu a evaluat 50 de pacienți, dintre care 26 bărb ați și 24 femei, cu vârste cuprinse
între 28 și 70 ani, fără afectări articulare în antecedente, dar care au fost diagnosticați cu
infecție VHC (anticorpi anti -VHC pozitivi și confirmare prin PCR cu detectarea ARN -VHC).
Au fost excluși din studiu pacienții :
– VHC poztivi dar cu patologie extrahepatică de natură autoimuna asociată;
– tratați cu IFN;
– cu carcinom hepato -celular în urma evoluției infecției virale;
– cu neoplasme de orice natură;
– hepatită acută sau alte infecții acute de orice natură83.
Rezultatele acestui studiu cât și cele ale lui Iagnocco84 au subliniat urmatoarele aspecte
patologice din cadrul infecției cronice cu VHC:
a) îngroșarea și proliferarea membranei sinoviale
b) efuziune suprapatelară (articulația genunchiului)

52

Figura 21 „Prezența efuziunii suprapatelare”
A(stânga): efuziune(E) în cantitate mică. B(dreapta): efuziune(E) în cantitate medie
(Sursă: Geilan A. Mahmoud , Mohamed M. El -Wakd , Hatem M. El -Azizi and Ghada A. El –
Morsy. Joint Involvement in Asymptomatic Egyptian Patients with HCV Infection;
Ultrasonographic Study. The Journal of Rheumatology. 2008 )

c) efuziune la nivelul articulației șoldului
d) bursită la nivelul trohanterului

Figura 22 ”A: efuziune în cantitate moderată la nivelul articulației șoldului. B: bursită”
(Sursă: Geilan A. Mahmoud , Mohamed M. El -Wakd , Hatem M. El -Azizi and Ghada A. El –
Morsy. Joint Involvement in Asymptomatic Egyptian Patients with HCV Infection;
Ultrasonographic Study. The Journal of Rheumatology. 2008 )

e) efuziune la nivelul fosei supraspinoase
f) efuziune la nivelul articulației aromio -claviculare

53

Figura 23 . Imaginea din stânga: efuziune(E) supraspinoasă. Imaginea din dreapta:
efuziune(E) la nivelul articulației acromio -claviculară
A = acromion. C = claviculă
(Sursă: Geilan A. Mahmoud , Mohamed M. El -Wakd , Hatem M. El -Azizi and Ghada A. El –
Morsy. Joint Involvement in Asymptomatic Egyptian Patients with HCV Infection;
Ultrasonographic Study. The Journal of Rheumatology. 2008 )

Subcapitolul 3: Diagnostic diferențial

Artralgia reprezintă una dintre cele mai frecvente manifestări extrahepatice ale
infecție i cu VHC, dar artrita cronică este semnificativ mai rar întalnită85.
Atunci când afectarea articulară este prezentă, aceasta este mai putin agresivă
comparativ cu artrita reumatoidă. De obicei este caracterizată ca fiind mono sau oligo artrită86.
O poliart rită simetrică poate fi ușor de confundat cu poliartrita reumatoidă prin prisma
manifestărilor clinice. Totuși, având în vedere prevalența ridicată a celor două afecțiuni există
numeroase cazuri de asociere între poliartrita reumatoidă tipică și infecția c u VHC.

54

Figura 24 „Principalii parametrii clinico -serologici folosiți pentru diagnosticul diferențial al
poliartritei reumatoide și al afecțiunilor datorate VHC”
(URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3446515/bin/ar3865 -5.jpg )

Figura 24 ilustrează cum caracteristicile histopatologice, severitatea afectării glandei
salivare și autoanticorpii specifici (anti -Ro/anti -SSA și anti -La/anti -SSB) sunt elemente rar
gasite în infecția cu VHC, sindrom Sicca sau sindrom de crioglobulinemie mixtă. Pe de alta
parte, vasculita leucocitoclastică cutanată, implicarea viscerală (hepatită, glome rulonefrită
membranoproliferativă), complementul C4 scăzut și infecția cu VHC sunt foarte frecvente în
crioglobulinemia mixtă si foarte rare în sindromul Sjongren primar. Atât crioglobulinemia
mixtă cât și sindromul Sjogren primar pot fi complicate de un l imfom non -Hodgkin cu celule
B. Poliartritele simetrice erozive și anticorpii anti -CCP sunt markeri de diagnostic pentru
poliartrita reumatoidă clasică, fiind în general absente în afectarea VHC. Cu toate acestea,
există o zona de mică suprapunere cliniă în tre toate aceste afecțiuni, având ca element comun
factorul reumatoid (FR)87.

Paienții ce prezintă artrită cronică, prezenta virusului hepatitic C trebuie exclusă din
cauza posibilelor efecte secundare ale terapiei antireumatice și ale terapiei biologice . VHC
poate mima o artrită reactivă clasică, de aceea trebuie investigată corespunzător88.

55
Cauze majore ale poliartritei de natură inflamatorie:89

A. Artrită infecțioasă
– etiologie bacteriană: boala Lyme, endocardită bacteriană
– etiologie virală
– alte infecții
B. Artrită reactivă
C. Spondiloartrite seronegative
– spindilită ankilozantă
– artrită psoriazică
D. Artrită reumatoidă
E. Osteoartrită inflamatorie
F. Patologie sistemică și cu afectare reumatică
– LES
– vascultice sistemice
– polimiozită
– derma tomiozită
– boala Still
– boala Behcet
G. Alte patologii sistemice
– sarcoidoză
– malignitate
– hiperlipoproteinemie

56
Subcapitolul 4: Tratamentul articular al infecției vhc

Figura 25 „Strategii terapeutice în funcție de etiologia artritei cronice”
(URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3446515/figure/F6/ )

Figura 25 arată că pacienții cu poliartrită și VHC pot fi împărțiți în 3 categorii:
1. Afecțiunea principală este poliartrita reumatoidă, iar infecția cu VHC este considerată
comorbiditate;
2. Artrita reumatoidă sau de alta origine;
3. Artrită -VHC.

Prima categorie de pacienți primește terapie st andard pentru poliartrita reumatoidă, cu
unele măsuri de precauție din cauza infecției concomitente cu VHC (în special pentru
metotrexat și leflunomidă). Pe de altă parte, terapia biologică (anti -TNF și Rituximab –
anticorp monoclonal anti CD20) au fost fo losite fară efecte adverse semnificative.

57
Terapia antivirală formată din IFN plus ribavirină poate fi inițiată numai după o
evaluare hepatică. Combinațiile între noile terapii antivirale vor permite un tratament fără
IFN, în funcție de caz90.
Interesant es te că anti -TNF, rituximab și ciclosporina A par să aibă un efect de
potențare dacă sunt asociate cu tratamentul antiviral (IFN și ribavirină).

A doua categorie de pacienți primește tratament adecvant patologiei.

Pentru a treia categorie, având în vedere faptul că artrita este slab agresivă, poate
răspunde la doze mici de corticoterapie și hidroxiclorochină91.
În cazurile severe, doze orale de corticosteroizi ( prednison 0.5 – 1,5 mg/kg corp pe zi)
sau puls -terapie intravenoasă ( metilprednisolon 0.5 – 1 g/zi, timp de 3 zile) urmată de
prednison oral, pot fi recomandate92.
În situația în care exista crioglobuline sau complexe imune ce trebuie rapid eliminate,
se poate apela la plasmafereză92.

58
Partea specială
Scopul lucrării

Manifestările extrahepatice de natură autoimună din cadrul infecției cronice cu virusul
hepatitei C ce pot surveni în evoluția naturală a bolii, au fost bine documentate în literatura de
specialitate.
Dintre manifestările reumatice, cele mai frecvent rapo rtate au fost poliatralgia și
poliartrita non -erozivă și non -deformantă obiectivată ecografic. ARN -ul virusului hepatitei C
a fost găsit atât în lichidul sinovial cât și în serul pacienților.
Scopul lucrării mele este acela de a demonstra importanța detect ării precoce a
implicării articulare la pacienții ce prezintă infecție cronică cu VHC, ținând cont de faptul că
majoritatea pacienților nu acuză simptome articulare.
Manifestările extrahepatice de tip articular ale infecției cronice cu virusul hepatitei C
influențează în mare masură atât calitatea vieții pacienților simptomatici, cât și inițierea unui
tratament ulterior.
Este estimat că la nivel global, un număr de 185 de milioane de oameni sunt infectați
cu virusul hepaticei C, iar numărul deceselor cauza te de această boală este estimat la 350.000
pe an.
Infecția cu VHC are o prevalență diferită la nivel global, rata cea mai mare regăsindu –
se în Asia, Africa și Orientul Mijlociu. În România, în anul 2013, prevalența era una ridicată
de 5,6%93.
Principal ul obiectiv al lucrării este acela de a evalua ecografic articulațiile pacienților
cu infecție cronică cu virusul hepatitei C pentru a putea pune un diagnostic precoce al unei
eventuale afectări articulare.
Obiectivele secundare ale lucrării sunt acelea de a sublinia confuzia între afectarea
articulară din cadrul infecției cronice cu VHC și poliartrita reumatoidă, de a promova
screeningul pacientilor la risc de a fi infectați cu acest virus și de a iniția un tratament precoce
țintit catre infecție luând în calcul eventualele interacțiuni medicamentoase.
Am plecat de la ipoteza că prevalența infecției cu virusul hepatitic C este în creștere în
țara noastră, fapt dovedit de studiile efectuate de Institutul National de Sanatate Publică din
București1, iar manif estările extrahepatice fac parte din evoluția naturală a bolii.
Avand în vedere că există un numar mare de persoane ce nu sunt diagnosticate din
cauza lipsei simptomatologiei specifice, simptomatologie apărută într -un stadiu avansat al

59
evoluției bolii, es te necesar screeningul persoanelor aflate la risc: consumatori de droguri
intravenoase, copii nascuți din mame VHC pozitive, pacienți ce au primit transfuzii de sânge
în unități cu practici inadecvate ale controlului infecțiilor, etc.
Detectarea prococe a infecției VHC ar ridica suspiciunea eventualelor complicații
hepatice dar și extrahepatice ce pot să apară.

Materiale și metode

Materiale

Am analizat 553 de fișe de observație, pe o perioadă de 6 luni de zile (1 ianuarie 2017
– 30 iunie 2017), din arhi va Secției Medicală III a Spitalului Clinic Colentina București. Din
acestea am selectat un lot de 62 de pacienți cu infecție cronică cu virus hepatitic C,
simptomatici sau asimptomatici din punct de vedere articular, restul patologiilor hepatice și
articu lare fiind excluse pe baza criteriilor de excludere.
Datele clinice și paraclinice preluate din foile de observație au fost prelucrate intr -o
bază de date sub forma a 14 variabile.
Pentru tehnoredactarea lucării am utilizat Microsoft Word 2010, iar pentru prelucrarea
datelor din baza de date și a graficelor am folosit programul IBM SPSS 23 și Microsoft Excel
2010.

Metode

Lucrarea mea este un studiu observațional – retrospectiv pe un lot de 62 de pacienți ai
secției Medicală III din Spitalul Clinic Colent ina București, pe perioada cuprinsă între 1
ianuarie 2017 și 30 iunie 2017.
Selecția pacientilor a fost făcută după un singur criteriu și anume prezența infecției
cronice cu virusul hepatitic C .
Am exclus din studiu pacienții care prezentau: afectare hepat ică de orice alta natură cu
excepția VHC cronic (viruși, paraziți, medicamente, autoimunitate, etc), coinfecție cu alt
agent patogen ce poate determina afectare hepatică, hepatocar cinom, poliartrită reumatoidă
sau alte patologii cu determinism articular , boli autoimune și vasculite . Excluzând toți acești
pacienți am reușit sa -i selectez doar pe cei care fie au dezvoltat o afectare articulară din cauza

60
infecției cronice cu VHC și sunt simptomatici în acest sens, fie pe cei care sunt asimptomatici
dar prezint ă ecografic modificari tipice de afectare articulară.
Cele 14 variabile folosite în baza de date sunt urmatoarele: sexul paci entului, vârsta
pacientului, abs ența sau prezența afectării hepatice și tipul acesteia (hepatomegalie, steatoza
hepatică, ciroza h epatică scor Child -Pugh A, ciroză hepatică scor Child -Pugh B), prezența sau
absența simptomatologiei articulare (în special durere), scorul Fibroscan (F0, F1, F2, F3, F4),
valorile transaminazelor (TGO, TGP), valoarea Proteinei C Reactive, valoarea Factoru lui
Reumatoid, prezența sau absența crioglobulinelor în serul pacientului, valoarea
complementului C3 și C4, nivelul anticorpilor anti -VHC din ser și interpretarea ecografica a
articulatiilor radio -cubito -carpiană și inter -falangiene proximale ale membrelo r superioare.
Ecografia articulațiilor radio -cubito -carpiene (RCC) și inter -falagiene -proximale
(PIF), în contextul infecției cronice cu VHC, a fost cea care a tranșat diagnosticul relevând
hipertrofie sinovială activă, eroziuni, hipertrofie sinovială inac tivă sau tenosinovită a
extesorilor.
Gradul de fibroză a fost evaluat cu Fibroscan 502, instrument medical ce prezintă
urmatoarele intervale de valori:
– F0: < 4,9 kP
– F1: 4,9 – 7,5 kP
– F2: 7,6 – 9,1 kP
– F3: 9,2 – 13,2 kP
– F4: > 13,2 kP45

61
Rezultate
Am împărțit lotul de pacienți pe sexe și pe grupe de varstă.

Figura 26 ”Repartiția pacienților în funcție de sex”
Așadar, din cei 62 de pacienți selecționați, 37 sunt femei ( un procent de 59,68%) și 25
sunt barbați (un procent de 40,32%).

Figura 27 ”Repartiția pacienților pe grupe de vârstă”

62
Grupele de vârstă au fost împărțite pe intervale de 20 ani, astfel rezultând faptul că
sunt 4 pacienti cu vârsta mai mică de 40 de ani (un procent de 6,45%), între 40 și 59 de ani
sunt 14 pacienți (un procent de 22,58%), între 60 și 79 de ani sunt 33 de pacienți (un procent
de 53,22%), iar peste 80 de ani sunt 11 pacienți (un procent de 17,75%)
Pacientul cel mai tânar are vârsta de 25 de ani, iar cel mai vârstn ic pacient are vârsta
de 92 de ani.
Se poate observa că cei mai mulți pacienți afectați sunt cei cu vârste cuprinse între 60
și 79 de ani.

Figura 28 ”Repartiția pacienților în funcție de sex și grupă de vârstă”
Conform împărțirii pe sexe și grupe de vârstă, au rezultat urmatoarele: în grupa de
vârstă <40 de ani se regasesc 2 femei (un procent de 5,41% femei) și 2 barbați (un procent de
8,00% bărbați); în grupa de vârstă 40 -59 de ani sunt 9 femei (un procent de 2 4,32% femei) și
5 bărbați (un procent de 20,00% bărbați); în grupa de vârsta 60 -79 de ani sunt 18 femei (un
procent de 48,65% femei) și 15 bărbați (un procent de 60,00% bărbați); în grupa de vârstă ≥

63
80 de ani sunt 8 femei (un procent de 21,62% femei) și 3 bărbați (un procent de 12,00%
bărbați).
Diagrama de mai sus arată o ușoară preponderență a femeilor cu infecție cronică VHC,
preponderență vizibilă începând cu vârsta de 40 de ani. Proporția cea mai mare, atât de femei
cât și de bărbați afectați, este cup rinsă între 60 și 79 de ani.

Am împărție lotul de pacienți în funcție de tipul afectării hepatice, rezultând
urmatoarea diagramă:

Figura 29 ”Repartiția pacienților în funcție de tipul de afectare hepatică”

9,68% (reprezentând un numar de 6 pacienți) prezintă ficat în limite normale din punct
de vedere clinic și paraclinic, 11,29% (reprezentând un număr de 7 pacienți) prezintă
hepatomegalie, 45,16% (reprezentând un număr de 28 pacienți) prezintă steatoza heap atică,
20,97% (reprezentând un număr de 13 pacienți) prezintă ciroză hepatică cu scor Child -Pugh A
și 12,90% (reprezentând un număr de 8 pacienți) prezintă ciroză hepatică cu scor Child -Pugh
B. Astfel, steatoza hepatică este cea mai frecventă formă de prez entare, pe când ponderea cea
mai mică de pacienți se regăsește la cei cu ficat fara modificări patologice.

64
Am corelat tipul de afectare hepatică cu sexul pacienților.

Figura 30 ”Corelație între sexul pacienților și tipul de afectare hepatică”
Conform graficului de mai sus, 6 pacienți prezintă ficat în limite normale
(reprezentând un procent de 9,67%) dintre care 4 sunt bărbați și 2 sunt femei; 7 pacienți
prezintă hepatomegalie ( reprezentând un procent de 11,29%) toți fiind femei; 28 de pacienți
prezintă steatoză hepatică (reprezentând un procent de 45,16%) dintre care 15 sunt bărbați și
13 sunt femei; 13 pacienți prezintă ciroză hepatică cu un scor Child -Pugh A (reprezentând un
procent de 20,96) dintre care 4 sunt bărbați și 9 sunt femei; 8 pacienți prezintă ciroză hepatică
cu un scor Child -Pugh B (reprezentând un procent de 12,92%) dintre care 2 sunt bărbați și 6
sunt femei.
Se observă că cel mai frecvent tip de afectare hepatic ă este steatoza hepatică cu o
ușoară predominanță către sexul masculin.

65
Am corelat tipul de afectare hepatică cu vârstele pacienților.

Figura 31 ”Corelație între grupele de vârstă și tipul de afectare hepatică”

Graficul de mai sus arată următoarele date: din cei 6 pacienți cu ficat în limite normale
1 are sub 40 de ani, 4 au vârste cuprinse în 40 și 59 de ani, 1 are vârsta cuprinsă între 60 și 79
de ani și niciun pacient nu are peste 80 de ani; din cei 7 pacienți ce prezint ă hepatomegalie 1
are sub 40 de ani, 3 au vârste cuprinse între 40 și 79 de ani, 3 au vârste cuprinse între 60 și 79
de ani și niciun pacient nu are peste 80 de ani; din cei 28 de pacienți ce prezintă steatoză
hepatică 2 au sub 40 de ani, 7 au vârste cupri nse între 40 și 59 de ani, 17 au vârste cuprinse
între 60 și 79 de ani si 2 au peste 80 de ani; dintre cei 13 pacienți ce prezintă ciroză hepatică
scor Child -Pugh A 7 au vârste cuprinse între 60 și 79 de ani, 6 au peste 80 de ani și niciun
pacient nu are v ârsta de sub 60 de ani; dintre cei 8 pacienți ce prezintă ciroză hepatică scor
Child -Pugh B 5 au vârste cuprinse între 60 și 79 de ani, 3 au peste 80 de ani și niciun pacient
nu are sub 60 de ani.
Coroborând datele din cele 2 grafice precedente am dedus că steatoza hepatică este cea
mai frecventă formă de afectare hepatică la pacienții cu vârste cuprinse între 60 și 79 de ani și
de sex masculin ce prezintă infecție cronică cu virus hepatitic C.

66
Am corelat valorile transaminazelor serice (TGO și TGP) cu tipu l de afectare hepatică.

Figura 32 ”Împărțirea pacienților în funcție de valorile TGO”

Figura 33 ”Împărțirea pacienților în funcție de valorile TGP”

Conform diagramelor, nu există nicun pacient din lotul selectat care să aibe valori ale
transaminazelor sub limita inferioară a normalului.
Din punct de vedere al TGO -ului (aspartat aminotransferaza), 16 de pacienti (un
procent de 26%) au valori normale a le acestei transaminaze, iar 46 de pacienți (un procent de

67
74%) au valori crescute peste limita superioară a normalului. Valorile de referință ale
laboratorului încadrează normalul între 5,00 si 37,00 UI/L.
Din punct de vedere al TGP -ului (alanin aminotra nsferaza), 17 de pacienți (un procent
de 27%) au valori normale ale acestei transaminaze, iar 45 de pacienți (un procent de 73%) au
valori crescute peste limita superioară a normalului. Valorile de referință ale laboratorului
încadrează normalul între 5,00 și 41,00 UI/L.
Concluzia este că mai mult de jumatate de pacienți din lotul selecționat prezintă
modificări ale transaminazelor serice, în sensul creșterii acestora peste maximul admis.

Figura 34 ”Corelație între valorile TGO ș i tipul de afectare hepatică”

Figura 35 ”Corelație între valorle TGP și tipul de afectare hepatică”

Din cele 2 grafice de mai sus se pot observa următoarele aspecte: pacienții ce nu suferă
de nicio afecțiune a ficatului, acesta fiind normal din punct de vedere clinic și paraclinic, au

68
un nivel al transaminazelor în limita normalului; din cei 7 pacienți ce prezintă hepatomegalie,
4 au un nivel seric al transaminazelor crescut peste limita normalului, iar 3 au un nivel seric
normal dar aproape de limita superioara a maximului; din cei 28 de pacienți ce prezintă
steatoză hepatică, 21 au un nivel seric al TGO peste limita superioară, iar 7 au un nivel seric
al TGO normal dar aproape de limita superioară. Din aceeași categorie de pacie nți cu steatoză
hepatică, 20 dintre ei au un nivel seric al TGP peste limita superioară a normalului, iar 8 au un
nivel seric al TGP normal dar aproape de limita superioară. Din cei 13 pacienți cu ciroză
hepatică Child -Pugh A, toți prezintă niveluri ale tr ansaminazelor peste limita superioară a
normalului și dintre cei 9 pacienți cu ciroză hepatică Child -Pugh B, toți prezintă niveluri
serice crescute peste normal ale transaminazelor.
Ca și concluzie, transaminazele serice cu nivel crescut sunt un marker imp ortant de
evoluție a pacientului ce prezintă afectare hepatică din cauza hepatitei cronice cu virus C.
Am analizat nivelul anticorpilor anti -VHC din lotul pacienților selecționați.
Laboratorul folosește testele ELISA și Western -Blot pentru cuantificarea an ticorpilor
și orice valoare pozitivă sugerează infecția.
Astfel, toți cei 62 de pacienți prezintă un titru semnificativ de anticorpi anti -VHC,
demonstrând astfel infecția cronică cu virus C.

Am corelat prezența, respectiv absența, crioglobulinelor cu titrul anticorpilor anti –
VHC.
Având în vedere faptul că toți cei 62 de pacienți prezintă titruri semnificative de
anticorpi anti -VHC, crioglobulinemia este raportată la întreg lotul de pacienți.

Figura 36 ” Împărțirea pacienților în funcție de prezența crioglobulinelor serice” 31%
40% 29% Crioglobuline serice
Absente ”+” ”++”

69
Din cei 62 de pacienți, 18 (procent de 30,65%) nu prezintă crioglobuline în sânge, 25
(procent de 40,32%) au crioglobulinemie prezentă și 18 (procent de 29,03%) prezintă
crioglobulinemie întens pozitiva. Laboratorul a cuantificat prezența crioglobulinemiei printr -o
reacție calitativă de tip absent/+/++.
Am analizat valorile factorului reumatoid (FR).
Având în vedere ca toți cei 62 de pacienți analizați prezintă infecție cronică cu virus C
cu un titru al anticorpilor anti -VHC crescut, valoarea FR este raport ată la întreg lotul.
Existând situația în care o persoană sănătoasă poate avea FR prezent, se consideră
patologic un nivel al FR peste 14,00 UI/ml, valorile normal fiind între 0,00 și 14,00.

Figura 37 ”Împărțirea pacienților în funcție de nivelul seric al factorului reumatoid”
Diagrama arată un număr de 16 pacienți (un procent de 25,81%) care nu au un nivel
patologic de FR, pe când 46 de pacienți (un procent de 74,19%) prezintă FR cu valori
crescute.

70
Se observă clar că majoritat ea pacienților cu hepatită cronică C prezintă factor
reumatoid, de aici rezultând și dificultatea unui diagnostic diferențial cu poliartrita
reumatoidă.

Am analizat valorile proteinei C reactive (PCR).
Laboratorul folosește intervalul normal de referință pentru PCR între 0,00 și 5,00
mg/L. o valoare peste 5,00 mg/L se consideră patologică și este marker de inflamație.

NIVELUL SERIC AL PROTEINEI C REACTIVE

Figura 38 ”Împărțirea pacienților în funcție de nivelul seric al proteinei C reactive”
Se observă din cei 62 de pacienți analizați, un numar de 41 de pacienți (un procent de
66,13%) au un nivel normal de PCR și nu prezintă marker in inflamație, în timp ce 21 de
pacienți (un procent de 33,87%) prezintă un proces inflamator activ.
Am analizat valorile complementului C3 și C4.
Conform laboratorului, valorile normale pentru C3 se situează în intervalul 0,90 și 1,80 g/L,
iar pentru C4 în intervalul 0,10 și 0,40 g/L.

71
VOLRILE SERICE ALE COMPLEMENTULUI C3

Figura 39 ”Împărțirea pacienților în funcție de valorile serice ale complementului C3”

VALORILE SERICE ALE COMPLEMENTULUI C4

Figura 40 ”Împărțirea pacienților în funcție de valorile serice ale complementului C4”

Conform celor 2 grafice de mai sus, am observat că din cei 62 de pacienți studiați, 42
prezintă un un nivel scăzut al complementului C3 și C4 (un procent de 67,74%) si doar 20
prezintă un nivel seric normal al complementului (un procent de 32,26%).

72
Am concluzionat că pacienții cu hepatită cronică C vor prezenta hipocomplementemie,
atât fracțiunea C3 cât si C4.

Lotul de pacienți a fost evaluat clinic pentru a nota daca sunt simpt omatici sau
asimptomatici din punct de vedere articular. Simptomatologia a interesat orice fel de acuză a
pacientului referitoare la articulatiile radio -cubito -carpiene (RCC) și inter -falangiene –
proximale (PIF).

Figura 41 ” Rezultatul evaluării clinice articulare”

În urma evaluarii clinice, am dedus că 18 pacienți reprezentând un procent de 29%
sunt simptomatici din punct de vedere al articulațiilor RCC și PIF acuzând durere în repaus și
la mobilizare, iar 44 pacienți sunt asimptomatici reprezentând un procent de 71%.
Astfel, ponderea cea mai mare a pacienților cu hepatită cronică C este cea a celor ce nu
prezintă niciun fel de simptom articular.

73

Lotul de pacienți a fost evaluat prin ecografii ale articulațiilor RCC ș i PIF.

Figura 42 ”Rezultatul interpretării ecografiei articulare”

Conform datelor obținute în urma evaluării ecografice, 18 pacienți (un procent de
29%) prezintă articulatiile RCC și PIF în limite normale, 6 pacienți (un procen t de 9,7%) au
hipertrofie sinovială activă, 13 pacienți (un procent de 21%) prezintă eroziuni articulare, 19
pacienți (un procent de 30,6%) au hipertrofie sinovială inactivă și 6 pacienți (un procent de
9,7%) prezintă tenosinovită a extensorilor.
Se consta tă așadar ca din cei 62 de pacienți cu hepatită cronica cu virus C, 44 de
pacienți (un procent de 71%) prezintă modificări ecografice la nivelul articulațiilor RCC și
PIF, iar dintre aceștia cei mai multi prezintă hipertrofie sinovială inactivă.

74

Am corel at evaluarea clinica articulară a pacienților cu evaluarea ecografică a
articulațiilor RCC și PIF.

Figura 43 ”Corelație între simptomatologia și evaluarea ecografică a articulațiilor RCC și
PIF”

Conform graficului, din cei 18 pacienți simptomatici, 4 prezintă ecografie în limite
normale, 1 prezintă hipertrofie sinovială acută, 6 prezintă eroziuni, 6 prezintă hipertrofie
sinovială inactivă și 1 prezintă tenosinovită a extensorilor. Din cei 44 de pacienți
asimptomatici, 14 prezin tă ecografie în limite normale, 5 prezintă hipertrofie sinovială activă,
7 prezintă eroziuni, 13 prezintă hipertrofie sinovială inactivă și 5 prezintă tenosinovită a
extensorilor.
Așadar, ecografia articulară relevă o afectare clară a articulațiilor pacien ților cu
infecție cronică cu VHC chiar daca acești pacienți nu acuză niciun simptom articular.

75

Am corelat valorile factorului reumatoid (FR) și interpretarea ecografică a
articulațiilor RCC și PIF.

Figura 44 ” Corelație într e valorile serice ale factorului reumatoid și interpretarea ecografică”

Conform graficului, dintre cei 16 pacienți cu FR în limite normale ( 0,00 – 14,00
UI/ml) 10 prezintă ecografie in limite normale, 1 prezintă hipertrofie sinovială activă, 3
prezintă h ipertrofie sinovială inactivă, 2 prezintă tenosinovită a extensorilor și niciunul nu
prezintă eroziuni. Din cei 46 de pacienți cu FR peste limita superioară a normalului ( > 14,00
UI/ml) 8 prezintă ecografie în limite normale, 5 prezintă hipertrofie sinovi ală activă, 13
prezintă eroziuni, 16 prezintă hipertrofie sinovială inactivă și 4 prezintă tenosinovită a
extensorilor.
Am concluzionat că există o puternică legatură între valorile crescute ale FR și
patologia articulară vizibilă la ecografie la pacienții cu hepatită cronica cu virus C

76

Am corelat valorile factorului reumatoid cu valorile crioglobulinelor serice.

Figura 45 ”Corelație între valorile serice ale factorului reumatoid și crioglobulinemie”

Așadar, din cei 62 de pacienți participanți la studiu, 19 (reprezentând un procent de
30,65%) prezintă crioglobuline serice absente, dintre care 12 pacienți (un procent de 19,35%)
au FR cu valori normale și 7 pacienți (un procent de 11,30%) au FR peste lim ita superioară a
nornalului; 25 (reprezentând un procent de 40,32%) prezintă crioglobuline serice prezente
”+”, dintre care 3 pacienți (un procent de 4,83%) au FR în limitele normale date de laborator
și 22 de pacienți (un procent de 35,49%) prezintă FR peste limita superioară a normalului; 18
(reprezentând un procent de 29,03%) prezintă crioglobuline serice prezente ”++”, dintre care
1 pacient (un procent de 1,61%) prezintă FR cu valori între limitele normale și 17 pacienți (un
procent de 27,42%) prezintă FR peste limita superioară a normalului. Se observă că pacienții
cu crioglobuline serice crescute prezintă într -o proporție majoritară si factor reumatoid p este
valorile normale.

3
1 12 22
17
7
Crioglobuline ”+” Crioglobuline ”++” Crioglobuline absenteCorelație între valorile FR și crioglobulinemie
FR 0,00 – 14,00 UI/ml FR > 14,00 UI/ml

77

Am corelat crioglobulinemia pacienților cu interpretarea ecografică a articulațiilor
RCC și PIF.

Figura 46 ”Corelație între crioglobulinemie și interpretarea ecografiei articulare”

Conform diagramei , dintre cei 19 pacienți ce au crioglobulinemie absentă, 16 prezintă
o ecografie în limite normale, 1 prezintă hipertrofie sinovială activă, 2 prezintă tenosinovită a
extensorilor și niciun pacient nu prezintă eroziuni sau hipertofie sinovială inactivă. Di n cei 25
de pacienți cu crioglobuline prezente în ser în cantitate relativ crescută (+), 2 prezintă o
ecografie în limite normale, 4 prezintă hipertrofie sinovială activă, 3 prezintă eroziuni, 15
prezintă hipertrofie sinovială inactivă și 1 prezintă tenosi novită a extensorilor. Din cei 18
pacienți cu crioglobuline prezente în ser într -o cantitate foarte crescută (++), 1 prezintă
hipertrofie sinovială activă, 10 prezintă eroziuni, 4 prezintă hipertrofie sinovială inactivă, 3
prezintă tenosinovită a extensori lor și niciun pacient nu are o ecografie normală.
Cea mai frecventă formă de afectare articulară este hipertrofia sinovială inactivă care
se însotește și de crioglobulinemie prezentă.
Toate formele de afectare articulară din cadrul infecției cronice cu vi rus hepatitic C se
însoțesc de un nivel al crioglobulinelor serice crescut sau foarte crescut.

78

Am corelat nivelurile de complement C3 și C4 cu interpretarea ecografică a
articulațiilor RCC și PIF.

Figura 47 ”Corelație între nivelul complementului C3 și C4 si interpretarea ecografiei
articulare”
Dintre cei 42 de pacienți cu niveluri serice scăzute sub limita inferioară a normalului
ale complementului C3, 6 prezintă o ecografie în limite normale, 5 prezintă hi pertrofie
sinovială activă, 12 prezintă eroziuni, 16 prezintă hipertrofie sinovială inactivă și 3 prezintă
tenosinovită a extensorilor.
Dintre cei 20 de pacienți cu niveluri serice în limitele normalului ale complementului
C3, 12 prezintă o ecografie fără modificări patologice, 1 prezintă hipertrofie sinovială activă,
1 prezintă eroziuni, 3 prezintă hipertrofie sinovială inactivă și 3 prezintă tenosinovită a
extensorilor.
Dintre cei 42 de pacienți cu niveluri serice scăzute sub limita inferioară a normalulu i
ale complementului C4, 7 prezintă o ecografie fără modificări patologice, 4 prezintă
hipertrofie sinovială activă, 12 prezintă eroziuni, 15 prezintă hipertrofie sinovială inactivă și 4
prezintă tenosinovită a extensorilor.
Dintre cei 20 de pacienți cu ni veluri serice în limitele normalului ale complementului
C4, 11 prezintă o ecografie fără modificări patologice, 2 prezintă hipertrofie sinovială activă,

79
1 prezintă eroziuni, 4 prezintă hipertrofie sinovială inactivă și 2 prezintă tenosinovită a
extensorilo r.
Se poate observa că toate tipurile de afectare articulară, vizibilă ecografic, din cadrul
infecției cronice cu VHC se însoțesc de scaderea ambelor fracțiuni ale complementului (C3 și
C4).

Am corelat nivelurile de proteină C reactivă (PCR) cu interpreta rea ecografică a
articulațiilor RCC și PIF.

Figura 48 ”Corelație într valorile proteinei C reactive și interpretarea ecografică”
Conform diagramei de mai sus, se observă că din cei 41 de pacienți cu valori ale PCR
în limitele no rmalului, 17 prezintă o ecografie fără elemente patologice, 1 prezintă hipertrofie
sinovială activă, 6 prezintă eroziuni, 16 prezintă hipertrofie sinovială inactivă și 1 prezintă
tenosinovită a extensorilor.
Din cei 21 de paciențicu valori crescute ale PCR , 1 prezintă ecografie fără modificări
patologice, 5 prezintă hipertrofie sinovială activă, 7 prezintă eroziuni, 3 prezintă hipetrofie
sinovială inactivă și 5 prezintă tenosinovită a extensorilor.
Se observă că modificările de natură înflamatorie de la niv elul articulațiilor RCC și
PIF (hipertrofie sinovială activă și tenosinovita extensorilor) sunt insoțite de creșteri ale PCR,

80
acesta fiind marker de inflamație acută, demonstrând astfel procesul inflamator ce însoțește
hepatita cronică cu VHC.

Am analizat rezultatele scorului Fibroscan.

Figura 49 ”Împărțirea pacienților în funcție de scorul Fibroscan”

Analizând cele graficul de mai sus, am dedus urmatoarele: din cei 62 de pacienți
investigați, 3 (reprezentând un procent de 5%) prezintă un scor F0; 11 pacienți (reprezentând
un procent de 18%) prezintă un scor F1; 18 pacienți (reprezentând un procent de 29%)
prezintă un scor F2 ; 15 pacienți (reprezentând un procent de 24%) prezintă scor F3 și 15
pacienți (reprezentând un procent de 24%) prezintă un scor F4.
Așadar, cel mai frecvent scor în lotul de pacienți selecționați este F2, la polul opus
fiind F0.

81
Am corelat rezultate le analizei cu Fibroscan cu tipul de afectare articulară .

Figura 50 ”Corelație între rezultatele ecografiei articulare și scorul Fibroscan”
Conform graficului, am dedus urmatoarele aspecte:
Scorul F0 este regăsit la 3 pacienți di ntre care: 2 (3.22%) prezintă ecografie în limite
normale și 1 (1,61%) prezintă hipertrofie sinovială activă. Nu s -a regăsit niciun pacient cu
eroziuni, hipetrofie sinovială inactivă sau tenosinovită a extensorilor. Scorul F1 este regăsit la
11 pacienți di ntre care: 4 (6,45%) prezintă ecografie în limite normale, 1 (1,61%) prezintă
hipertrofie sinovială activă, 4 (6,45%) prezintă hipetrofie sinovială inactivă și 2 (3.22%)
prezintă tenosinovită a extensorilor. Niciun pacient nu a prezentat eroziuni. Scorul F 2 este
regăsit la 18 pacienți dintre care: 7 (11.29%) prezintă ecografie în limite normale, 2 (3.22%)
prezintă eroziuni, 7 (11.29%) prezintă hipertrofie sinovială inactivă și 2 (3,22%) prezintă
tenosinovită a extensorilor. Niciun pacient nu a prezentat hip ertrofie sinovială activă. Scorul
F3 este regăsit la 15 pacienți dintre care: 3 (4,83%) prezintă ecografie în limite normale, 5
(8,06%) prezintă eroziuni, 6 (9,67%) prezintă hipetrofie sinovială inactivă și 1 (1,61%)
prezintă tenosinovită a extensorilor. N iciun pacient nu a prezentat hipetrofie sinovială activă.
Scorul F4 este regăsit la 15 pacienți dintre care: 2 (3,22%) prezintă ecografie în limite
normale, 4 (6,45%) prezintă hipetrofie sinovială activă, 6 (9,67%) prezintă eroziuni, 2
(3,22%) prezintă hip ertrofie sinovială inactivă și 1 (1,61%) prezintă tenosinovită a
extensorilor. Afecțiunile active din punct de vedere inflamator (hipetrofie sinovială activă și
tenosinovită a extensorilor) corelate cu scoru rile Fibroscan au dus la urmatoarele rezultate:
scorul F0 este atribuit unui singur pacient cu inflamație activă, scorul F2 – atribuit la 3
pacienți, scorul F3 – atribuit la un pacient și scorul F4 – atribuit la 5 pacienți. Afecțiunile
inactive din punct d e vedere inflamator (hipetrofie sinovială inactivă și eroziuni) corelate cu 2 4 7
3 2 1 1 0 0 4
0 0 2 5 6
0 4 7 6
2
0 2 2 1 1
F0 F1 F2 F3 F4Corelație între rezultatele ecografiei articulare
și scorul Fibroscan
Ecografie în limite normale Hipertrofie sinovială activă
Eroziuni Hipertrofie sinovială inactivă
Tenosinovită a extensorilor

82
scorurile Fibroscan au dus la urmatoarele rezultate:scorul F0 nu este atribuit niciunui pacient,
scorul F1 – atribuit la 4 pacienți, scorul F2 – atribuit la 9 pacienți, scorul F3 – atribuit la 11
pacienți și scorul F4 – atribuit la 8 pacienți.

Am corelat scorul fibroscan cu tipul de afectare hepatica.

Figura 51 ”Corelație între scorul Fibroscan și tipul de afectare hepatică”
Diagrama precedentă demonstrează urmatoarele date: din cei 6 pacienți cu ficat în
limite normale din punct de vedere clinic, 1 are scor F0, 4 au scor F1, 1 are scor F2 și niciun
pacient nu are scor F3 sau F4. Din cei 7 pacienți de prezintă hepatomegalie, 1 are scor F0, 1
are scor F1, 3 au scor F2, 2 au scor F 3 și niciun pacient nu prezintă scor F4. Din cei 28 de
pacienți ce prezintă steatoză hepatica, 1 are scor F0, 6 au scor F1, 14 au scor F2, 6 au scor F3
și 1 pacient are scor F4. Din cei 13 pacienți ce prezintă ciroză hepa tica Child -Pugh A, 6 au
scor F3, 7 au scor F4 și niciun pacient nu prezintă scor F0, F1 sau F2. Din cei 8 pacienți ce
prezintă ciroză hepatica Child -Pugh B, 1 are scor F3, 7 au scor F4 și niciun pacient nu
prezintă scor F0, F1 sau F2.
Pe măsură ce starea f icatului se agravează, scorul fibroscan crește în valoare, concluzie
dedusă din faptul ca pacienții cu ficat în limite clinice normale nu prezintă scoruri de F3 și F4,
iar pacienții cu ciroza hepatica, indiferent de clasa Child -Pugh, nu prezintă scoruri de F0, F1
și F2.

83
Am corelat scorul fibroscan cu nivelul crioglobulinemiei.

Figura 52 ”Corelație între scorul Fibroscan și crioglobulinemie”
Conform graficului, din cei 3 pacienți ce prezintă un scor F0, 2 nu au crioglobuline în
ser, iar unul are crioglobulinemie usor crescută (+). Din cei 11 pacienți ce prezintă un scor F1,
6 nu au crioglobuline în ser, 4 au crioglobulinemie +, iar 1 are crioglobulinemie ++. Din cei
18 pacienți ce prezintă scor F2, 6 nu au crioglobuline în ser, 1 1 au crioglobulinemie + și 1 are
crioglobulinemie ++. Din cei 15 pacienți ce prezintă scor F3, 3 nu au crioglobuline în ser, 5 au
crioglobulinemie + și 7 au crioglobulinemie ++. Din cei 15 pacienți ce prezintă scor F4, 2 nu
au crioglobuline în ser, 4 au cr ioglobulinemie + și 9 au crioglobulinemie ++.
Am concluzionat că un scor al firboscanului mai avansat (F0 → F4) se corelează cu un
nivel al crioglobulinelor serice mai ridicat.

84
Discuții

Am împărțit lotul de 62 de pacienți pe sexe și am constatat că 37 de pacienți,
reprezentând un procent de 59,68%, sunt femei și 25, reprezentând un procent de 40,32%,
sunt bărbați. Diferența între cele două sexe nu este semnificativ crescută deoarece virusul nu
nu afectează în mod particular un anumit sex , dar această ușoară predominantă a sexului
feminin se poate pune pe seama unui risc mai crescut al femeilor de a adopta comportamente
la risc din cauza unor factori psihologici.

Conform împărțirii pe grupe de vârstă, am constatat că ponderea cea mai mare a
pacienților afectați de hepatită cronică cu virus C se regăsește în intervalul de 60 și 79 de ani
(33 de pacienți – un procent de 53,22%, dintre care 18 femei și 15 bărbați). Acest aspect este
motivat de faptul că virusul hepatitic C a fost descoperit t ardiv. În anul 1989, atunci când a
fost făcută această descoperire, hepatitele cu virus C reprezentând majoritatea covârșitoare a
fostelor hepatite nonA -nonB, testarea produselor biologice utilizate pentru transfuzii în
diverse situații patologice, era inc omplet efectuată. De aceea, până la introducerea testării
obligatorii și universale a produselor biologice derivate din sânge utilizate penrtu transfuzii în
anul 1992 și ținând cont de faptul că în acea perioadă a avut loc un număr mare de transfuzii
de sânge94, incidența și prevalența infecției cronice cu VHC au crescut semnificativ.

În urma numărării tipurilor de afectare hepatică ale pacienților din lotul studiat, am
concluzionat că cea mai frecventă formă de afectare este steatoza hepatică (procent d e 45,16%
– 28 de pacienți), urmată de: ciroza hepatică cu scor Child -Pugh A (procent de 20,97% – 13
pacienți), ciroza hepatică cu scor Child -Pugh B (procent de 12,90% – 8 pacienți),
hepatomegalie (procent de 11,29% – 7 pacienți). Cea mai rară formă de prez entare este cea cu
ficat în limite normale din punct de vedere clinic si paraclinic (procent de 9,68% – 6 pacienți).

Studierea posibilei corelații între sexul pacienților și tipul de afectare hepatică, a arătat
faptul că pacienții cu ficat fără modificări patologice prezintă o ușoară predominanță a sexului
masculin, iar cei cu hepatomegalie sunt în totalitate femei. Referitor la pacienții cu steatoză
hepatică se constată faptul că sunt majoritari bărbați, iar cei cu ciroză hepatică cu scor Child –
Pugh A și B sunt predominant femei.

85
În urma efectuării corelației între grupele de vârstă și tipul de afectare hepatică, ale
pacienților din lotul studiat, am concluzionat faptul că cele mai frecvente forme de afectare
hepatică, (ficat în limite normale clinic și paraclinic, hepatomegalie, steatoză hepatică, ciroză
hepatica Child -Pugh A și ciroză hepatică Child -Pugh B), se regăsesc în proporția cea mai
mare în grupa de vârstă 60 -79 de ani: 53,22%.

Transaminazele serice, GOT și GPT, cu un nivel seric crescut peste limita superioară a
normalului sunt notate ca fiind urmare a hepatitei acute cu VHC, a hepatitei cronice cu VHC,
a steatozei hepatice, a cirozei hepatice și a medicației antivirale95. În lotul studiat, un procent
de 74%, au TGO seric crescut și un procent de 73% au TGP seric crescut. Diferenta de 1 %
dintre cele două grupe de pacienti este reprezentată de 1 pacient care prezintă TGO seric
crescut și TGP seric în limitele normalului. Nu au fost raportați pacienți cu nivele serice ale
transaminazelor sub limita inferioară a normalului, iar pacienții ce nu prezintă modificari
patologice la nivelul ficatului, decelate clinic și paraclinic, au un nivel seric al transaminazelor
în limite normale. Concluzia este că atât TGO cât și TGP pot fi considerați drept m arkeri
importanți de evoluție a infecției cu VHC acută și cronic ă, precum și ai evolutiei sub terapia
specifică antivirală.

Toți pacienții din studiu prezintă titru crescut (peste valoarea normală a laboratorului
unde s -au efectuat determinarile) de anti corpi anti -VHC, demonstându -se astfel infecția
cronică cu virus hepatitic C. De altfel, acesta a fost și criteriul principal de selectie al
pacientilor pentru participarea la studiul nostru.

Crioglobulinele sunt prezente la 69,35% dintre pacienți (rezult ate pozitive „+” sau
intens pozitive ”++”, masurate calitativ). Se concluzionează astfel faptul că aceste
paraproteine se găsesc într -o proporție importantă, cu nivel seric crescut la pacienții cu
infecție cronică VHC. Valoarea reieșită din studiul nostru este evident mai mare (aproape
dublă) decât valoarea întalnită frecvent în literatura de specialitate (35%). Apreciem că
această constatare se datorează caracterului de unitate terțiară a Spitalului Clinic Colentina,
instituție care primește pacienți din t oata țara, în principal cazuri mai putin obișnuite și cu
complexitate ridicată; aceasta face, în opinia noastră, ca procentul pacienților infectați cu
VHC care au și crioglobuline serice prezente, să fie atât de crescut.

86
Analizând valorile serice ale fact orului reumatoid, am concluzionat că 74,19% dintre
pacienți prezintă un nivel al acestuia peste limita superioară considerată de laborator normală.
Este știut faptul că prezenta crioglobulinelor în serul unui individ poate determina reacție fals
pozitivă p entru factorul reumatoid; în aceasta rezidă și dificultatea efectuării unui diagnostic
diferențial cu poliartrita reumatoidă96 în cazul pacienților infectați cronic cu VHC și afectare
articulară. De altfel, se consideră că din diagnosticul diferențial al o ricarui sindrom reumatoid
simetric, de articulații mici ale mâinilor, ce apare la femei tinere, trebuie să facă parte și
infecția cronica cu VHC.

Ținând cont de cele de mai sus, am dorit sa evaluam numarul de pacienti cu factor
reumatoid prezent și criogl obuline serice prezente simultan. Aceasta evaluare ne -a aratat că un
procent de 90,69%, reprezentând 39 de pacienți din cei 43 cu crioglobulinemie crescută,
prezintă și factor rematoid peste valoarea superioară a intervalului de referință folosit de
labora tor. Drept urmare, putem comenta faptul ca la o parte ( 11,30% ) din pacienții infectați
cronic cu VHC se sintetizează factor reumatoid ”real”, ca una din manifestarile serologice
extrahepatice ale acestei infecții. În plus, nu toate crioglobulinele sintet izate ca urmare a
infecției cronice VHC au și funcție de factor reumatoid. Datele decelate de noi concordă cu
cele din literatură. Menționam că, din pacate, nu s -a putut efectua determinarea tipului de
crioglobulinemie și nici a criocritului. Valoarea aces tuia din urma ar fi putut fi corelată
potențial cu prezența/intensitatea manifestarilor articulare asociate infecției cronice VHC.

Proteina C Reactivă este un marker de inflamație regăsit la un procent de 33,87%
dintre cei 62 de pacienți, sugerandu -se astfel prezența unui proces inflamator activ. În 47,72%
din cazuri, acesta pare a fi cantonat la nivelul sistemului osteoarticular (tenosinovită,
hipertrofie sinovială activă, eroziuni și hipertrofie sinovială inactivă) fiind in 19,04% cazuri
simptomatic. . Iată deci, faptul că doar 1 din 5 pacienți cu PCR crescută este simptomatic, ne
arată absența corelației dintre markerul obiectiv de inflamație și simptomele – subiective –
pacienților. De menționat faptul că în lotul nostru nu se pune problema absenței/ creșterii PCR
din motive legate de deficitul de sinteză proteică al hepatocitelor, în contextul infecției
cronice VHC, deoarece lotul nostru nu conține niciun subiect cu ciroză hepatică Child C.

Complementul C3 și C4 sunt proteine componente ale sistemul ui complement, acestea
fiind scăzute în condițiile consumării lor în urma unor reacții antigen -anticorp97. În lotul

87
studiat, un procent de 67,74% dintre pacienți au valori ale complementului sub limita
inferioară a normalului. Această observație sugerează faptul că nu există o preponderență a
consumului uneia dintre cele 2 fracțiuni ale complementului în infecția cronică cu VHC.
Mentionăm faptul că niciunul dintre pacienții cu hipocomplementemie nu are manifestări de
tip vasculitic, aceasta fiind circumstan ța autoimună cea mai frecventă care duce la consumul
fracțiunilor complementului. În acest context, putem aprecia că nivelul seric scăzut al
fracțiunilor complementului la acești pacienți se datorează fie sintezei insuficiente (ipoteză
puțin probabilă în s ituația în care nu a existat niciun pacient cu ciroză Child C), fie
consumului sau prin blocarea în complexele imune antigen -anticorp fără activarea
fenomenelor de tip inflamație vasculară.

Pacienții selecționați au fost evaluați clinic pentru a se nota dacă aceștia prezintă
simptome articulare, fiind interesate articulațiile radio -cubito -carpiene (RCC) și inter –
falangiene -proximale (PIF). 29% dintre pacienții examinați au prezentat simptome legate de
aparatul osteo -articular, în special durere în repaus sau la mobilizare și ușoară redoare
matinală, iar 71% au fost asimptomatici pe parcursul evaluării, dar și anterior de aceasta.
Aceste aspecte subliniază predominanța lipsei simptomatologiei articulare98 asociate infecției
cronice cu VHC. In plus, constat area ne determină să afirmăm necesitatea efectuării unei
evaluări imagistice a aparatului osteo -articular la toți pacienții infectați cronic cu VHC,
această explorare putând eventual evidenția prezența aspectelor patologice.

Pacienții au fost investiga ți imagistic prin ecografii articulare, vizând articulațiile
RCC și PIF degete 2 -5. Doar un procent de 29% (18 pacienți) prezintă ecografii fără
modificari patologice, în timp ce la 71% ( 44 pacienți) au fost decelate diverse aspecte
patologice, care vor f i comentate în continuare. Cel mai frecvent model de afectare articulară
decelată ecografic, întalnit la pacienții lotului nostru, este de tip hipertrofie sinovială inactivă
– hipo sau hiper ecogenitate intraarticulară necompresibilă la presiunea cu trans ductorul –
(30,6%), urmată de eroziuni – defect al corticalei osoase de tip ”step -down”, vizibil în două
incidențe perpendiculare una pe cealaltă – (21%), hipertrofie sinovială activă – același aspect
ca mai sus dar cu prezența semnalului Doppler – (9,7%) și tenosinovită a extensorilor –
hipoecogenitate/anecogenitate ce inconjoară tendonul fără a depași teaca – (9,7%).

88
Coroborând datele clinice cu cele imagistice, constatăm faptul că ponderea cea mai
mare de pacienți simptomatici este atribuită pacienților cu eroziuni. Mentionăm însă, deoarece
considerăm că are relevanță potențială în practica de zi cu zi, faptul ca la u n numar de 4
pacienți dintre cei simptomatici examinarea ecografică a articulațiilor menționate oferă date
normale. Această constatare ridică problema asocierii eventuale a fibromialgiei cu infecția
cronică VHC; nu acesta a fost insă obiectul studiului nos tru.

Probabil că importanța și mai mare din punct de vedere al evaluării practice, zilnice a
pacienților infectați cronic cu VHC are rezultatul nostru conform căruia 68,18% din pacienții
asimptomatici (30 din 44) au modificări structurale la nivelul apar atului osteo -musculo –
articular, decelabile ecografic!
Din această perspectivă, pe lotul studiat de noi, ecografia articulară a subliniat clar
prezența afectării articulare în cadrul infecției cronice cu VHC atât la pacienții simptomatici,
dar mai ales la c ei fără acuze, evidențiind astfel necesitatea sa în evaluarea completă și
complexă a acestor pacienți.

Analizând valorile factorului reumatoid corelate cu interpretarea ecografică, am dedus
că 61,29% dintre pacienții cu imagini patologice ecografice pre zintă un titru crescut peste
normal al factorului reumatoid, concluzionând astfel că este o legătură între aceste două
investigații.
Am comparat nivelul seric al crioglobulinelor cu interpretările ecografice și am
concluzionat că toate tipurile de afectar e articulară se însoțesc, predominant, de
crioglobulinemie: 83,33% din cei cu hipertrofie sinovială activă, toți pacienții cu eroziuni, toți
pacienții cu hipertrofie sinovială inactivă și 66,66% din cei cu tenosinovită a extensorilor
prezentau paraproteine serice.

Am analizat valorile complementului C3 în relație cu rezultatele evaluării ecografice și
am concluzionat că hipocomplementemia se întâlnește la 83,33% dintre pacienții cu
hipertrofie sinovială activă, 92,30% dintre pacienții cu eroziuni, 84,21% dintre pacienții cu
hipertrofie sinovială inactivă și la 50% dintre cei cu tenosinovită a extensorilor.
De asemenea, am analizat și valorile complementului C4 tot în relație cu rezultatele
evaluării ecografice și am concluzionat că hipocomplementemia se întâlnește la 66,66% din
cei cu hipertrofie sinovială activă, 92,30% din cei cu eroziuni, 78,94% din cei cu hipertrofie

89
sinovială inactivă și la 66,66% din cei cu tenosinovită a extensorilor. Ținând cont de proporția
identică de pacienți cu hipocomplement emie C3 și C4, probabil că asocierea remarcată
anterior este pur întâmplătoare, fără relevanță practică.
Analizând prin comparație valorile Proteinei C Reactive cu rezultatele ecografiei
articulare, am constatat că procentul de 33,87%, reprezentat de paci enții cu valori crescute ale
markerului inflamator, se regăsește în cadrul celor cu afectare de natură inflamatorie la nivel
articular. Astfel, valorile crescute ale PCR sunt observate la 85,71% dintre pacienții cu
hipertrofie sinovială activă, 83,33% dint re pacienții cu tenosinovită a extensorilor și la
53,84% dintre cei cu eroziuni. Pacienții cu ecografie în limite normale și cei cu hipertrofie
sinovială inactivă prezintă majoritar valori în limite normale ale PCR. Spre deosebire de
constatarea precedentă privind absența corelației dintre valorile crescute ale PCR și prezența
simptomelor articulare, remarcăm de această dată procentul important de pacienți la care
markerul serologic de inflamație are niveluri crescute și la care se constată modificări
ecogr afice active din punct de vedere inflamator. Această observație trimite la ideea că,
printre pacienții infectați cronic cu VHC și niveluri crescute de PCR ne asteptăm să găsim un
procent important de modificări ecografice la nivelul aparatului osteo -muscul o-articular.

Pe lângă toate investigațiile de mai sus, celor 62 de pacienți li s -a efectuat
determinarea neinvazivă a gradului de fibroză hepatică, metodă ce utilizează pulsuri de
ultrasunete a căror atenuare a undei reflectate, după trecerea prin țesut ul hepatic, cuantifică
gradul de elasticitate a parenchimului hepatic. Mentionăm faptul că această metodă este
validată de mulți ani pentru infecția cronică VHC, fiind acceptată și de către autoritățile
sanitare plătitoare din mai multe țări ale Uniunii Eu ropene drept componentă a dosarului de
aprobare a terapiei antivirale susținute de stat. S -a utilizat aparatul EchoSens Fibroscan 502,
iar pacienților li s -a atribuit câte un scor de la F0 la F4, în functie de valoarea elasticității
hepatice exprimată în k Pa. Astfel, 5% dintre pacienți prezintă scorul F0, 18% scorul F1, 29%
scorul F2, 24% scorul F3 și 24% scorul F4. Cel mai frecvent scor, în lotul de pacienți, a fost
F2, la polul opus situându -se F0.

Am corelat datele oferite de Fibroscan, cu tipul de afectare hepatică, cunoscându -se faptul că
pe măsură ce infecția cronică cu VHC evoluează, crește și gradul fibrozei hepatice99. Așadar,
concluzia a fost că scorurile F0, F1 și valori la graniță între F1 și F2 sunt acordate pacienților
ce prezintă ficat în limite normale la evaluarea clinică și ecografică, iar scoruri de F3 și

90
predominant F4 sunt acordate pacienților cu ciroză hepatica (Child -Pugh A sau B). Pacienții
cu hepatomegalie și cu steatoză hepatică au prezentat predominant un scor F2. Menționăm că
nu s -a folosit modul Fibroscan de evaluare a gradului de steatoză hepatică, acesta fiind
indisponibil.
În urma corelației făcute între scorul Fibroscan și nivelul seric al crioglobulinelor, am
concluzionat că dintre pacienții cu scor F0, 1,61% prezintă cr ioglobuliemie, dintre cei cu F1 –
8,06%, dintre cei cu F2 – 16,35%, dintre cei cu F3 – 19,35%, iar dintre cei cu F4 – 20,97%.
Așadar, cu cât scorul Fibroscan este mai avansat, cu atât și proporția pacienților cu
crioglobulinemie este mai mare. Pentru eval uarea acestei corelații ne -ar fi fost utilă
determinarea cantitativă a crioglobulinemiei (valorea criocritului), fiind cunoscut faptul că cu
cât scorul de fibroză hepatică este mai avansat, cu atat nivelul crioglobulinelor este mai
crescut100.

Scorurile oferite de Fibroscan corelate cu tipul de afectare articulară vizibilă ecografic
demonstrează că în toate plajele de elasticitate hepatică există afectări articular de tip
inflamator activ (hipertrofie sinovială activă și tenosinovită), cu preponderența hi pertrofiei
sinoviale active pentru grupele extreme (F0 și F4). Pe de altă parte, în lotul nostru, doar în
grupele F1 și F4 a fost relevată coexistența celor două manifestări articulare active. Concluzia
pe care o putem desprinde este că nu există nicio rel ație corelativă între valorile elasticității
hepatice, evaluată prin Fibroscan și exprimată în kPa , pe de o parte, și tipul de leziune
ecografică prezentă la pacienți, pe de altă parte.

91
Concluzii

Studiul efectuat pe un număr de 62 de pacienți cu infecție cronică cu VHC, în diferite
stadii de evoluție, privind afecțiunile articulare, ne -a condus la următoarele concluzii:
1. În lotul studiat, infecția este mai frecvent întâlnită în segmentul de vârstă cuprins
între 60 -79 de ani, într -un procent de 53,22%. Aceasta se datorează descoperirii
relativ recente a virusului hepatitic C (1989).
2. Deoarece design -ul studiului a exclus afectarile de tip vasculitic, scăderea
fracțiunilor C3 și C4 ale complementului, întâlnită la un procent de 67,74% dintre
pacien ți, este pusă pe seama consumării acestora prin blocarea lor în complexele
Ag-Ac, fără activare a inflamației peretelui vascular.
3. 90,69%, dintre cei 43 de pacienți cu crioglobulinemie, prezintă și factor reumatoid
în cantitate crescută. La doar 11,30% din pacieții cu infecție cronică cu VHC se
sintetizează FR ”real”, marker serologic al manifestărilor extrahepatice ale acestei
infecții.
4. Cu cât scorul Fibroscan este mai avansat, cu atât și proporția pacienților cu
crioglobulinemie este mai mare: 1,61% pacie nți cu crioglobulinemie prezentă în
stadiul F0, comparativ cu 20,97% în stadiul F4.
5. Toate tipurile de afectare articulară se însoțesc, predominant, de crioglobulinemie:
hipetrofie sinovială activă – 83,33% dintre pacienți, tenosinovită a extensorilor –
66,66% și toți pacienții cu eroziuni și hipertrofie sinovială inactivă.
6. Există o asociere importantă între nivelul PCR și prezența modificărilor
inflamatorii active decelate ecografic: 47,6% dintre pacienții cu PCR crescută au
inflamație activă la nivel artic ular.
7. 68,18% din pacienții asimptomatici (30 din 44) au modificări structurale la nivelul
aparatului osteo -musculo -articular, decelabile ecografic, evidentiindu -se astfel
necesitatea unei evaluari complete a pacienților cu infecție cronică cu VHC.

92
Bibliografie
1. W. Paul Havens Jr., M.D. “Viral hepatitis: multiple attacks in a narcotic
addict”
2. Centrul Medical de Diagnostic si Tratament "Dr. Victor Babes", URL:
http://www.cdt -babes .ro/articole/hepatita_c_infectie.php
3. Winners Albert Lasker Award for Clinical Medical Research , The Lasker
Foundation. Retrieved 20 February 2008.
4. Ileana Constantinescu, Institutul Clinic Fundeni. Genotiparea virusurilor
hepatitice în România. Simpozion iunie 2008, Tg. Mureș: Rolul tehnicilor de biologie
moleculară în elucidarea mecanismelor infecției cu virusul hepatitic de tip C, precum și în
descoperirea de noi markeri pentru fibroză și carcinomul hepatocelular asociate cu această
infecție
5. Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, Brown A, Cooke GS, Pybus OG,
Barnes E. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology.
2015 Jan;61(1):77 -87.
6. Neaga Emil. Prevalența genotipului 1 HCV în România. Simpozion iunie
2008, Tg. Mureș: Rolul tehnicilor de biologie moleculară în elucidarea mecanismelor infecție i
cu virusul hepatitic de tip C, precum și în descoperirea de noi markeri pentru fibroză și
carcinomul hepatocelular asociate cu această infecție
7. Centrul Medical de Diagnostic și Tratament "Dr. Victor Babes“, URL:
http://www.cdt -babes.ro/articole/hepatita_c_transmitere.php
8. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatiti s C", URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 -overview#a3
9. J Virol. 2002 Dec;76(24):13088 -93. The hepatitis C virus RNA -dependent
RNA polymerase membrane insertion sequence is a transmembrane segment. URL:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12438637
10. Domingo, E., E. Baranowski, C. M. Ruiz -Jarabo, A. M. Martin -Hernandez, J.
C. Saiz, and C. Escarmis. 1998. Quasispecies structure and persistence of RNA viruses.
Emerg. Infect. Dis. 4:521 -527.
11. Lindenbach B, Rice C; Rice (2005). "Unravelling hepatitis C virus replication
from genome to function" . Nature . 436 (7053): 933 –8

93
12. Dickson RC ”Clinical manifestations of hepatitis C.” Clin Liver Dis. 1997
Nov;1(3):569 -85.
13. Georg M. Lauer, Bruce D.Walker. Hepatitis C Virus Infection. In N Engl J
Med 345, 41 -50. 2001
14. Sanjiv Chopra, MD, MACP ”Clinical manifestations and natural history of
chronic hepatitis C virus infection” URL: https://www.uptodate.com/contents/clinical –
manifestations -and-natural -history -of-chronic -hepatitis -c-virus –
infection?source=search_result&search=hepatitis+c&selectedTitle=9~150
15. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C " URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 -clinical#b3
16. Child –Pugh score, URL:
https://en.wikipedia.org/wiki/Child%E2%80%93Pugh_score#cite_note -Cholongitas -1
17. INFECȚIA CU VHC – O BOALĂ SISTEMICĂ – Drd. Angelica Nour, Prof.
Dr. Petre Iacob Calistru. Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila“
18. Ashwani K Singal, MD, MS Karl E Anderson, MD, FACP “ Porphyria cutanea
tarda and hepatoerythropoietic porphyria: Management and prognosis” URL:
http://www.uptodate.com/contents/porphyria -cutanea -tarda -and-hepatoerythropoietic –
porphyria -management -and-
prognosis?source=search_result&search=porphyria+cutanea+tarda+and+hepat itis+c+virus+in
fection&selectedTitle=1~150
19. Beth G Goldstein, MD Adam O Goldstein, MD, MPH Eliot Mostow,
MD” Lichen planus “ URL: http://www.uptodate.com/contents/lichen -planus?source=see_link
20. Huaibin M. Ko, Juan C. Hernandez -Prera, Hongfa Zhu, Steven H. Dikman,
Harleen K. Sidhu, Ste phen C. Ward, and Swan N. Thung. Morphologic features of
extrahepatic manifestations of hepatitis C virus infection. Mount Sinai School of Medicine,
New York, USA, 2012 URL: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/22919404
21. Mach F., Schonbeck U., Bonnefoy J.Y., Pober J.S., Libby P. Activation of
monocyte/macrophage functions related to acute atheroma complication by ligation of CD40:
induction of collagenase, stromelysin, and tissue factor. Circulatio n. 1997

94
22. Sechi L., Prisi M., Bartoli E. – Membranoprolipherative Glomerulonephritis
Associated With Hepatitis C Virus Infection With No Evidence of Liver Disease.
JAMA. 1994
23. Nassim Kamar, MD, PhD Lionel Rostaing, MD, PhD “ Overview of renal
disease associated with hepatitis C virus infection” URL:
http://www.uptodate.com/contents/overview -of-renal -disease -associated -with-hepatitis -c-
virus -infection
24. Gordon S.C., Moonka D., Brown K.A., et al. – Risk for renal cell carcinoma in
chronic hepatitis C infection. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010
25. Fernando C Fervenza, MD, PhD Sanjeev Sethi, MD, PhD Robert A Kyle, MD
Steven Flamm, MD “Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemia
syndrome (essential mixed cryoglobulinemia)”
26. Matsumori A., Sasayama S. – Newer aspects of pathogenesis of heart failure:
hepatitis C virus infection in myocarditis and cardiomyopathy. J Card Fail. 1996
27. Antonelli A., Ferri C., Ferrari S.M., Colaci M., Sebastiani M., Zignego A.L.,
Ghiri E., Golia F., Fallahi P. – High level s of circulating N -terminal pro -brain natriuretic
peptide in pacients with hepatitis C. J of Viral Hepatitis. 2010
28. Terry L Moore, MD Reema Syed, MD “ Specifi c viruses that cause arthritis”
URL: http://www.uptodate.com/contents/specific -viruses -that-cause –
arthritis?source=search_result&search=specific+virus+that+cause+arthritis&selectedTitle=1~
150
29. Ryan KJ, Ray CG, eds. (2004). Sherris Medical Microbiology (4th ed.).
McGraw Hill. p. 881.
30. Dr Ditoiu Alecse Valerian, Institutul Clinic Fundeni – “Viremia în hepatita B și
C” URL: http://www.hepatite.ro/di agnosticul -bolilor -ficatului/2012/viremia -incarcatura –
virala -in-hepatita -b-si-c-valori -normaleviremia -mare -viremia -mica -cresterea -si-scaderea –
viremiei -2208/
31. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of Ca lifornia, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – workup” URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 -workup#c7
32. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;

95
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – workup” URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 -workup#c8
33. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Depar tment of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – workup” URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 -workup#c9
34. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – workup” URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 -workup#c10
35. Crane M. FDA approves first genotyping test for patients with HCV. Medscape
Medical News from WebMD. Available at http://www.medscape.com/viewarticle/806646 .
2013 Jun 20; Accessed: June 23, 2013.
36. Della Ross a A, Tavoni A, Baldini C, Bombardieri S. Mixed cryoglobulinemia
and hepatitis C virus association: ten years later. Isr Med Assoc J . 2001 Jun. 3(6):430 -4
37. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of Calif ornia, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – workup” URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 -workup#c11
38. Shiffman ML , Diago M , Tran A , Pockros P , Reindollar R , Prati D , Rodrí guez –
Torres M , Lardelli P , Blotner S , Zeuzem S . “Chronic hepatitis C in patients with persistently
normal alanine transaminase levels.” URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16630770
39. Dr Ditoiu Alecse Valerian, Institutul Clinic Fundeni. URL:
https://hepatitablog.wordpress.c om/2016/11/11/analize -hepatita -c/
40. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – workup” URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 -workup#c12
41. David E. Kleiner, MD, PhD ” The Liver Biopsy in Chronic Hepatitis C: A View
from the Other Side of the Microscope”
42. Ishak K, Baptista A, Bianchi L, et al. Histological grading and staging of
chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22:696 -699

96
43. ”Explorarea imagistică a ficatului” URL:
http://www.umfiasi.ro/ProgrameEuropene/Emediqual/Prezentari%20Scoala%20de%20Vara/E
XPLORAREA%20IMAGISTICA%20A%20FICATULUI.pdf
44. Dr. Carmen Ruxandra Posoiu “Fibroza hepat ica din bolile hepatice cronice si
investigarea ei cu ajutorul unui test sigur si simplu: Fibroscan” URL:
http://ruxandraposoiu.medlive.ro/2012/05/16/fibroza -hepatica -din-bolile -hepatice -cronice -si-
investigarea -ei-cu-ajutorul -unui-test-sigur -si-simplu -fibroscan/
45. Fibroscan 502, Echosens – Spitalul clinic Colentina, București. URL:
http://www.echosens.us/fibroscan -502
46. Esophagogastroduodenoscopy – National Insitite of Diabetes and Dugestive
and Kidney Diseases. URL: https://www.niddk.nih.gov/health -information/diagnostic –
tests/upper -gi-endoscopy
47. Stephen L. Chen and Timothy R. Morgan ”The Natural History of Hepatitis C
Virus (HCV) Infection”
48. Fattovich G. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrho sis type C: a
retrospective follow -up study of 384 patients. Gastroenterology. 1997;112(2):463 –72.
49. Benhamou Y. et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency
virus and hepatitis C virus coinfected patients. The Multivirc Group. Hepatology.
1999;30(4):1054 –8
50. Cacoub P. et al. Extrahepatic manifestations associated with hepatitis C virus
infection. A prospective multicenter study of 321 patients. The GERMIVIC. Groupe d'Etude
et de Recherche en Medecine Interne et Maladies Infectieuses sur le Virus de l'Hepatite C.
Medicine (Baltimore) 2000;79(1):47 –56
51. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Ranch o Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – Treatment & Management URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 –
treatment#d1
52. [Guideline] AASLD/IDSA/IAS -USA . Recommendations for testing,
managing, and treating hepatitis C. HCV Guidance. Available at
http://www.hcvguidelines.org/full -report -view .
53. ARN viral hepatita C (cantitativ), URL: https://www.synevo.ro/arn -viral-
hepatita -c/

97
54. Alberti A. Towards more individualized management of hepatitis C virus
patients with initially or persistently norma alanineamniotransferase levels. Hepatol. 2005
Feb;42(2):266 -74.2
55. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating
Hepatitis C. URL: http://www.hcvguidelines.org/
56. Cohen, B; Parkin, J (2001). "An overview of the immune system". Lancet .
357(927 0): 1777 –89.
57. Fensterl V, Sen GC (2009). "Interferons and viral infections". BioFactors . 35
(1): 14 –20.
58. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine ;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – Treatment & Management. URL:
http://emedicine.medscape.com/article/ 177792 -treatment#d10
59. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – Treatment & Management. URL:
http://emedicine.medscape.com/article/177792 -treatment#d11
60. Rezumatul caracteristicilor produsului. URL:
http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_ –
_Product_Information/human/001064/WC500056845.pdf
61. Vinod K Dhawan, MD, FACP , FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – Treatment & Manage ment URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 –
treatment#d12
62. Lawitz E, Sulkowski MS, Ghalib R, et al. Simeprevir plus sofosbuvir, with or
without ribavirin, to treat ch ronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in non –
responders to pegylated interferon and ribavirin and treatment -naive patients: the COSMOS
randomised study. Lancet . 2014
63. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medic ine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;

98
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – Treatment & Management URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 –
treatment#d13
64. [Guideline] Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis,
management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology . 2009
65. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – Treatment & Managem ent
URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 -treatment#d17
66. Hui CK, Monto A, Belaye T, Lau E, Wright TL. Outcomes of interferon alpha
and ribavirin treatment for chronic hepatitis C in patients with normal serum
aminotransaminases. Gut. 2003
67. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of In fectious Diseases, Rancho Los Amigos National Rehabilitation Center – "
Hepatitis C – Treatment & Management URL: http://emedicine.medscape.com/article/177792 –
treatment#d20
68. Palazzi C, Olivieri I, Cacciatore P, Pennese E, D’Amico E. Difficulties in the
differential diagnosis between primitive rheumatic diseases and hepatitis C virus -related
disorders. Clin Exp Rheumatol. 2005
69. Razvan Adrian Ionescu „De la hepatita la boli reumatol ogice printr -un singur
pas”. Congresul național de medicină internă, 2016
70. Cacoub P, Poynard T, Ghillani P, et al. Extrahepatic manifestations of chronic
hepatitis C MULTIVIRC group. Multidepartment virus C. Arthritis Rheum. 1999
71. Zeynel A. Sayiner , MD, Uzma Haque , MD, Mohammad U. Malik , MD, and
Ahmet Gurakar , MD “ Hepatitis C Virus Infection and Its Rheumatologic Implications”
URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4076875/
72. Olivieri I, Palazzi C, Padula A. Hepatitis C virus and arthritis. Rheum Dis Clin
North Am. 2003
73. Rivera J, García -Monforte A, Pineda A, Millán Núñez -Cortés J. Arthritis in
patients with chronic hepatitis C virus infection. J Rheumatol. 1999

99
74. Fadda P, La Civita L, Zignego AL, Ferri C. [Hepatitis C vir us infection and
arthritis. A clinico -serological investigation of arthritis in patients with or without
cryoglobulinemic syndrome] Reumatismo. 2002
75. Palazzi C, D’Angelo S, Olivieri I. Hepatitis C virus -related arthritis.
Autoimmun Rev. 2008
76. Kemmer NM, Sher man KE. Hepatitis C -related arthropathy: diagnostic and
treatment considerations. J Musculoskelet Med. 2010
77. Conca P, Tarantino G. Hepatitis C virus lymphotropism and peculiar
immunological phenotype. World J Gastroenterol. 2009
78. Riccio A, Postiglione L, La Dogana P, Spanò A, Marzocchella C, Tarantino G.
Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in patients affected by HCV -related arthritis. J
Biol Regul Homeost Agents. 2008
79. Riccio A, Postiglione L, Sabatini P, et al. Similar serum levels of IL -6 and its
soluble receptors in patients with HCV -related arthritis and rheumatoid arthritis: a pilot study.
Int J Immunopathol Pharmacol. 2012
80. Lamprecht P, Gause A, Gross WL (1999) Cryoglobulinemic vasculitis.
Arthritis Rheum
81. Brouet JC, Clauvel JP, Danon F, Klein M, Seligmann M. Biologic and clinical
significance of cryoglobulins: a report of 86 cases. Am J Med 1974
82. Terry L Moore, MD “Pathogenesis and diagnosis of viral arthritis” URL:
http://www.uptodate.com/contents/pathogenesis -and-diagnosis -of-viral-arthritis
83. Geilan A. Mahmoud , Mohamed M. El -Wakd , Hatem M. El -Aziz i and Ghada
A. El -Morsy. Joint Involvement in Asymptomatic Egyptian Patients with HCV Infection;
Ultrasonographic Study. The Journal of Rheumatology. 2008
84. Iagnocco A, Coari G, Mammarella A, Basili S, Donnarumma L, Valesini G, et
al. Joint sonography in asy mptomatic patients with HCV correlated hepatitis.
Clin.Exp.Rheumatol. 2004
85. Buskila D. Hepatitis C -associated rheumatic disorders. Rheum Dis Clin North
Am. 2009
86. Ferri C, Antonelli A, Mascia MT, Sebastiani M, Fallahi P, Ferrari D, Pileri SA,
Zignego AL. HCV -related autoimmune and neoplastic disorders: the HCV syndrome. Dig
Liver Dis. 2007

100
87. Clodoveo Ferri , Marco Sebastiani , Alessandro Antonelli , Michele Colaci , A
Manfredi , and Dilia Giuggioli “Current treatment of hepatitis C -associated rheumatic
diseases”, URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3446515/figure/F5/
88. Ferri C, Govoni M, Calabrese L. The A, B, Cs of viral hepatitis in the biologic
era. Curr Opin Rheumatol. 2010
89. http://www.uptodate.com.secure.sci –
hub.bz/contents/image?imageKey=RHEUM%2F74266&topicKey=RHEUM%2F5614&sourc
e=see_link
90. Conteduca V, Sansonno D, Russi S, Pavone F, Dammacco F. Therapy o f
chronic hepatitis C virus infection in the era of direct -acting and host -targeting antiviral
agents. J Infect. 2014
91. Clodoveo Ferri , Marco Sebastiani , Alessandro Antonelli , Michele Colaci , A
Manfredi , and Dilia Giuggioli “Current treatment of hepatitis C -associated rheumatic
diseases”, URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3446515/figure/F6/
92. Latt N, Alachkar N, Gurakar A. Hepatitis C virus and its renal manifestations:
a review and update. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2012
93. Rezultatele studiului sero -epidemiologic de prevalenta pentru infectia cu virus
hepatitic B si C, Romania, anul 2013. Institutul Național de Sănătate Publică din România.
Analiza realizata de Dr.Odette Popovici. URL: http://www.cnscbt.ro/index.php/analiza -date-
supraveghere/hepatita -virala -tip-b-si-c/405 -rezultatele -studiului -epidemiologic -de-prevalenta –
pentru -infectia -cu-virus -hepatitic -b-si-c-romania -anul-2013/file
94. Barrerra JM, Bruguera M, Ercilla MG, et al. Persistent hepatitis C viremia after
acute self -limiting posttransfusion hepatitis C . Hepatology. 1995 Mar. 21(3):639 -44
95. Faisal M. Sanai; Ali Benmousa; Hussa Al -Hussaini; Suhail Ashraf; Osama
Alhafi; Ayman A. Abdo; Hatem F. Alameri; Hisham O. Akbar; Khalid I. Bzeizi. „Is Serum
Alanine Transaminase Level a Reliable Marker of Histological D isease in Chronic Hepatitis
C Infection?”
96. Vinod K Dhawan, MD, FACP, FRCPC, FIDSA Professor, Department of
Clinical Medicine, University of California, Los Angeles, David Geffen School of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases, Rancho Los Amigos N ational Rehabilitation Center – "
Hepatitis C"
97. Frances Fischbach. Immunodiagnostic studies. In A Manual of Laboratory and
Diagnostic Tests. Lippincott Williams & Wilkins, 8 Ed., 2009, 619.

101
98. Dr. Nyingi M. Kemmer, MD. MPH and Dr. Kenneth E. Sherman, MD, PhD –
Hepatitis C -related arthropathy: Diagnostic and treatment considerations
99. Amira A. Shahin, Hania S. Zayed, Reem I. El Shazly, Mohamed Said –
Evaluation of the liver condition in chronic hepatitis C virus patients with and without
vasculitis
100. Cristina Stasi, Elisa Triboli, Umberto Arena, Teresa Urraro, Antonio Petrarca,
Laura Gragnani, Giacomo Laffi, and Anna Linda Zignego – Assessment of liver stiffness in
patients with HCV and mixed cryoglobulinemia undergoing rituximab treatment