,,Carol Davila , București [615373]

Universitatea de Medicină și Farmacie
,,Carol Davila” , București
Facultatea de Farmacie

LUCRARE DE LICEN ȚĂ

Studiul proprietăților fizico -chimice ale unor aminoacizi .
Sinteza unor derivați de interes biologic

Coordonatori Științifici :
Prof. Univ. D r. Ștefania -Felicia Bărbuceanu
Șef lucrări Dr. Theodora -Venera Apostol

Absolvent: [anonimizat]
2018

CUPRINS

INTRODUCERE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………….. 5
1. PARTEA TEORETICĂ ………………………….. ………………………….. ………………………….. …..6
1.1. Definiția, nomenclatura și clasificarea aminoacizilor ………………………….. ………………………. 6
1.2. Structura aminoacizilor ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……… 8
1.3. Proprietăți fizice ale aminoacizilor ………………………….. ………………………….. ………………….. 9
1.4. Proprietăți spectrale ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………….. 9
1.5. Proprietăți chimice ………………………….. ………………………….. ………………………….. …………. 10
1.5.1 . Caracterul acido -bazic ………………………….. ………………………….. ………………………….. .. 10
1.5.2. Reacții la grupa amino ………………………….. ………………………….. …………………………. 12
1.5.2.1. Reacții de acilare ………………………….. ………………………….. ………………………….. … 12
1.5.2.1.1. Acilarea cu cloruri ale acizilor carboxilici ………………………….. ………………….. 12
1.5.2.1.1.1. Reac ția cu clorura de benzoil ………………………….. ………………………….. …. 12
1.5.2.1.1.2. Reacția cu clorura de acetil ………………………….. ………………………….. ……. 13
1.5.2 .1.1.3. Reac ția cu clorura de 4 -nitro -benzoil ………………………….. ……………………. 14
1.5.2.1.1.4. Reac ția cu clorura de butiril ………………………….. ………………………….. …… 14
1.5.2.1.1.5. Reacția cu cloroformiat ul de benzil ………………………….. ……………………… 15
1.5.2.1.1.6. Reacți a cu terț -butoxicarbonilazida (Boc) ………………………….. …………….. 15
1.5.2.1.2. Acilarea cu anhidride ale acizilor carboxilici ………………………….. ………………. 16
1.5.2.1.2.1. Reacția cu anhidrida acetică ………………………….. ………………………….. …… 16
1.5.2.1.2.2. Reacția cu anhidrida ftalică ………………………….. ………………………….. ……. 17
1.5.2.1.3. Reacția de acilare cu esteri ………………………….. ………………………….. …………. 18
1.5.2.1.3.1. Reacția cu esterii N -hidroxisuccinimidei ………………………….. ……………… 18
1.5.2.1.3.2. Reacția cu ortoesteri ………………………….. ………………………….. ……………… 18
1.5.2.2. Reacția de alchilare ………………………….. ………………………….. …………………………. 19

1.5.2.2.1. Reac ția cu alcooli ………………………….. ………………………….. ………………………. 19
1.5.2.2.2. Reacția cu compuși halogenați ………………………….. ………………………….. …….. 20
1.5.2.3. Reacția de condens are………………………….. ………………………….. ………………………. 21
1.5.2.3.1. Reacția cu compuși carbonilici ………………………….. ………………………….. …….. 21
1.5.2.4. Reacția de diazotare ………………………….. ………………………….. …………………………. 22
1.5.2.5. Reacția de dezaminare ………………………….. ………………………….. …………………….. 23
1.5.2.5.1. Reacț ia de dezaminare oxidativă ………………………….. ………………………….. ….. 23
1.5.2.5.2. Reacția de dezaminare desaturantă ………………………….. ………………………….. .. 23
1.5.2.5.3. Reacția de dezaminare hidrolitică ………………………….. ………………………….. …. 24
1.5.2.5.4. Reacția de dezaminare reducti vă ………………………….. ………………………….. ….. 25
1.5.2.5.5. Reacția de dezaminare cuplată ………………………….. ………………………….. ……… 25
1.5.2.5.6. Reacția de dezaminare cu acidul azotos ………………………….. ……………………… 26
1.5.2.6. Alte reacții la grupa amino ………………………….. ………………………….. ………………… 26
1.5.2.6.1. Reacția cu clorura D ansyl ………………………….. ………………………….. ……………. 26
1.5.2.6.2. Reacția cu acidul izocianic ………………………….. ………………………….. ………….. 27
1.5.2.6.3. Reac ția cu clorura sau bromura de nitrozil ………………………….. ………………….. 28
1.5.2.6.4. Reac ția cu acidul iodhidric ………………………….. ………………………….. ………….. 28
1.5.2.6.5. Reac ția de descompunere termică ………………………….. ………………………….. …. 28
1.5.3. Reacții la grupa carboxil ………………………….. ………………………….. ………………………. 29
1.5.3.1. Reacția cu pentaclorura de fosfor ………………………….. ………………………….. ……….. 29
1.5.3.2. Reacția cu hidrura de litiu și aluminiu ………………………….. ………………………….. …. 30
1.5.3.3. Reacția de esterificare ………………………….. ………………………….. ………………………. 30
1.5.3.4. Reacția cu metalele alcaline și alcalino -pământoase ………………………….. …………… 31
1.5.3.5. Reacția cu aminele ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 32
1.5.3.6. Reacția cu aziridinele ………………………….. ………………………….. ……………………….. 32
1.5.3.7. Ciclizarea aminoacizilor N -acetilați la oxazolone ………………………….. ………………. 32
1.5.4. Reacții ale aminoacizilor dator ate ambelor grupe funcționale ………………………….. 33
1.5.4.1. Reacția aminoacizilor cu unele metale grele ………………………….. ……………………… 33
1.5.4.2. Reacția aminoacizilor cu ninhidrina ………………………….. ………………………….. ……. 33
1.5.4.3. Comportarea aminoaci zilor la încălzire ………………………….. ………………………….. .. 34
1.5.5.4. Formarea legăturii amidice ………………………….. ………………………….. ……………….. 35

1.6. Proprietăți biologice și utilizări ale aminoacizilor și ale unor derivați ai acestora ……. 36
2. PARTEA EXPERIMENTALĂ ………………………….. ………………………….. ……………………… 41
2.1. Sinteza compușilor organici ………………………….. ………………………….. ………………………….. 42
2.1.1. Sinteza materiilor prime ………………………….. ………………………….. …………………………. 42
2.1.1.1. Sinteza 4 -(4-bromo fenilsulfonil)toluenului ………………………….. ……………………… 42
2.1.1.2. Sinteza acidului 4 -(4-bromofenilsulfonil)benzoic ………………………….. ……………… 42
2.1.1.3. Sinteza clorurii acidului 4 -(4-bromofenilsulfonil)benzoic ………………………….. …… 43
2.1.2. Sinteza noilor compuși ………………………….. ………………………….. ………………………….. . 44
2.1.2.1. Sinteza acidului 2 -[4-(4-bromofenilsulfonil)benzamido] -3-fenilpropanoic …………. 44
2.1.2.2. Sinteza acidului 2 -[4-(4-bromofenilsulfonil)benzamido] -3-metilbutanoic ………….. 45
2.2. Confirmarea struc turii compușilor sintetizați ………………………….. ………………………….. …… 47
2.2.1. Confirmarea structurii clorurii acidului 4 -(4-bromofenilsulfonil)benzoic 3 ………………. 47
2.2.2. Confirmarea structurii aminoacizilor N -acilați 4a,b ………………………….. …………………. 49
2.2.2.1. Confirmarea structurii aminoacizilor N -acilați prin spectrometrie IR ………………… 50
2.2.2.2. Confirmarea structurii aminoacizilor N -acilați prin spectrometrie de rezonanță
magnetică nucleară de proton 1H-RMN ………………………….. ………………………….. ………….. 53
2.2.2.3. Confirmarea structurii aminoacizilor N -acilați prin spectrometrie UV -Viz …………. 56
CONCLUZII ………………………….. ………………………….. ………………………….. ……………………… 59
BIBLIOGRAFIE ………………………….. ………………………….. ………………………….. ………………… 60

5
INTRODUCERE

N-acil-α-aminoacizii sunt compuși organici importanți atât din punct de vedere al chimiei
organice de sinteză, cât și pentru proprietățile lor biologice, fiind utilizaț i drept medicamente
mucolitice, antioxidante, antineoplazice, antimalarice, antihipertensive, v asoconstrictoare muscu –
lotrope, antifung ice, antiulceroase, antianemice etc. De asemenea, unii N -acil-α-aminoacizi sunt
antidoturi specifice în intoxicațiile cu paracetamol, tetraclorură d e carbon , antifolați, metanol
[1,2] (vezi cap. propriet ăți biologic e și utilizări ).
R
NHCH CO
OH
COR'

N-acil-α-aminoacid

O altă clasă de compuși de interes biologic o reprezintă diarilsulfonele, cunos cute din
literatură, în special pentru acțiunea antibacteriană, antivirală, antiinflamatoare [3-6].
SO
O R' R''

Diarilsulfon ă

În acest studiu, ne -am propus să obținem noi compuși cu potențială activitate biologică, care
să conțină în aceeași moleculă cele două centre farmacofore.
SO
O R'C NH CH CO
OHR'' O

6
1. PARTEA TEORETICĂ

1.1. Definiția, nomenclatura și clasificarea aminoacizilor
Aminoacizii sunt compuși organici bifuncționali care conțin î n moleculă grup a
funcțională amino ( -NH 2) și grupa carboxil ( -COOH) , legate de același atom de carbon sau de
atomi diferiți ai unui radical h idrocarbonat [ 7]. Aceș tia sunt constituenții fundamentali ai
materiei vii. Prin conde nsarea aminoacizilor se formează proteinele [ 8].
Aminoacizii naturali au formula generală :

R CH COOH
NH2 , unde R este un radical alchil sau aril.

Denumi rea aminoacizilor se realizează prin folosirea cuv ântului ,,acid”, urmat de
,,amino” și numele acidului respectiv, preciz ându-se poziț ia grupelor funcționale prin litere
greceș ti. De exemplu:
CH CH
NH2CH3CH3COOH

Acid 2 -aminoizovalerianic sau acid α-aminoizovalerianic (valina)

Atunci c ând grupa amino se leagă împreună cu grupa carboxil de același carbon, poziția
grupei amino se notează cu α, iar pe masură ce crește distan ța dintre cele două grup e funcționale,
poziț ia ei va fi notat ă cu β, γ, δ, ε [ 10].
În funcț ie de struc tura radicalului hidrocarbonat și a numărului de grupări amino ș i
carboxil [ 8], se disting:
– aminoacizi alifatici :
a) monoamino -monocarboxilici cu caracter n eutru
CH2COOH
NH2

CH3 CH COOH
NH2
CHCH
NH2CH3CH3 COOH
acid amino acetic acid 2-amin opropanoic acid 2-amino izovalerianic
(glicină , glicocol) (α-alanină) (valină)

7

CH3CH CH2 CH COOH
NH2 CH3
CH3 CH2 CH CH COOH
NH2CH3
acid 2 -amino -4-metilpentanoic acid 2 -amino -3-metilp entanoic
(leucină) (izoleucină)

b) monoamino -dicarboxilici cu caracter acid
HOOC CH2 CH COOH
NH2

HOOC CH2 CH2 CH COOH
NH2
acid 2-aminobutandioic acid 2 -aminopentandioic
(acid aspartic sau acid asparagic) (acid glutamic)

c) diamino -monocarboxilici cu caracter bazic
CH2CH2CH2CH COOH
NH2CH2
NH2

CH2 CH2 CH2CH COOH
NH2NH CNH
NH2
acid 2,6 -diaminohexanoic acid 2 -amino -5-guanidinopentanoic
(lizină ) (arginin ă)

– aminoacizi aromatici:
CH2 CHCOOH
NH2

CH2 CHCOOH
NH2OH
acid 2 -amin o-3-fenilpropanoic acid 2-amino -3-(4-hidroxifenil) -propanoic
(fenilalanină ) (tirozină)

8
– aminoacizi het erociclici:
N
HCH2CH
NH2COOH

N
N
HCH2CH
NH2COOH
acid 2 -amino -3-(1H-indol -3-il)-propanoic acid 2 -amino -3-(1H-imidazol -4-il)-propanoic
(triptofan) (histidină)

1.2. Structur a aminoacizilor
Aminoacizii au în moleculă o grupă carboxil cu caracter acid și o grupă amino cu caracter
bazic, care se neutralizează intramolecular, astfel încât aminoacizii au structură dipolară de
amfion.

Cu excepția glicinei, to ți aminoacizii naturali conțin un atom de carbon chiral având
configurația absolută S. Pentru notarea configurației aminoacizilor se folosesc și simbolurile L,D
bazate pe înrudirea configurativă a acestora cu glicerinal dehida. Aminoacizii naturali aparțin
seriei L, grupa amino în formula de proiecție Fischer aflându -se în stânga catenei.

L(-) glicerinaldehidă (S) α-aminoacid (S)

Aminoacizii îi întâlnim în natură numai în una di ntre formele optic active, levogiră ( -) sau
dextrogiră ( + ). În plus, pot trece dintr -o formă în alta în prezența unei soluții de acid clorhidric.
CCHO
CH2OH
HHOCCHO
H HO
CH2OH
H2NCHCOOH
RCCOOH
R
HH2N

9
Aminoacizii sintetici, obținuți prin sinteză chim ică conțin amestecuri racemice (±) din
formele L și D. Scindarea lor nu poate fi realizată prin metode chimice obișnuite, deoarece sunt
acizi sau baze prea slabe pentru a putea forma săruri stabile. Separarea lor poate fi realizată prin
hidroliza N -acilaminoacizilor, catalizată de enzima deacilaza care va hidroliza numai N -acil-
aminoacizii cu configurație L, obținându -se un amestec de L -aminoacid și D -N-acilaminoacid.
Astfel, aminoacidul poate fi separat mult mai ușor [ 8].

CH3 CHCOO-
NH3+(CH3CO)2O
RCHCOOH
NHCOCH3deacilaza
NH3+COO-
RH
HCOOH
RNHCOCH3+ CH3COOH
L-aminoacid
D-N-acilaminoacidDL DL-CH3COOH

1.3. Proprietăț i fizice ale aminoacizilor
Aminoacizii sunt substanț e incolore, solide, frum os cristalizate, majoritatea având gust
dulce. Sunt substanțe ușor solubile în apă și greu solubile în solvenț i organici. Solub ilitatea
acestora este influențată de prezența să rurilor . Se topesc la temperatur i ridicate , mai ridicate
decât ale acizilor corespunz ători, cu descompunere [8].

1.4. Proprietăț i spectrale
Spectrele în ultraviolet -vizibil
Fenilalanina , tirozina ș i triptofanul absorb în ultraviolet la lungimi de undă mai mari de 250
nm, datorită nucleulu i aromatic . Fenilalanina prezintă un maxim de absorbție la 260 nm, tirozina
la 275 nm ș i triptofanul la 280 nm [9].

10
Spectrele în infraroșu

În mediu acid , benzile de absorbție datorate vibrațiilor de întindere ale grupelor –COOH,
+NH 3, +NH 2, +NH se gă sesc la următoarele valori [8]:
-COOH : νOH = 3570 – 3500 cm-1
νCO = 1790 – 1760 cm-1 (neasoc.), 1710 cm-1 (asoc.)
– +NH 3: νNH 3= 3130 – 3030 cm-1, +NH 2= 2700 – 2250 cm-1, +NH= 2450 cm-1

În mediu ba zic, benzile de absorbție datorate vibraț iilor de întindere ale grupelor :
-COO-: νCO = 1600 – 1550 cm-1
-NH 2: νNH 2= 3500 – 3300 cm-1

Spectrele 1H-RMN
Valorile deplas ării chimice 𝛿 (ppm) din spectrele de 1H-RMN ale α-aminoacizilor [8]
depin d de p H-ul soluț iei, iar protonii din catene a u semnale caracteristice :
+NH3CH2COO-
7,54 ppm4,20 ppm
CH3 CHCOO-NH3+
1,85 ppm4,46 ppm7,48 ppm

1.5. Proprietăți chimice
1.5.1 . Caracter ul acido -bazic
Aminoacizii sunt substanț e cu caract er amfoter [8], datorită existenței în moleculă a celor
două grupe funcț ionale: -COOH ( grupa carboxil cu ca racter acid) ș i –NH 2 (grupa amino cu
caracter bazic). Astfel, ei se comportă ca acizi în soluții cu caracter bazic și ca baze în soluții cu
caracter acid [10]. De exemplu:

11

CH3 CH COOH
NH2CH3 CH COO-
NH3+
CH3 CH COO-
NH3+
CH3 CH COO-
NH3+CH3 CH COOH
NH3+
CH3 CH COO-
NH2+ H3O+
+ HO-+
+H2O
H2O
Aminoacizii sunt acizi sau baze slabe. De exemplu , alanina poate conține patru specii ,
care se găasesc în echilibru dinamic :
CH3CH COOH
NH3+CH3CH COOH
NH2CH3CH COO-
NH3+CH3CH COO-
NH2-H+
+H+-H+
+H+

În mediu acid, aminoacidul se gă sește sub formă de cation și migrează către anod sub
acțiunea cu rentului electric, iar în mediu bazic se transformă în anion și migrează către catod.
pH-ul aminoacidului nu se modifică mult, deoarece grupă rile carboxil și amino se neutralizează
reciproc ș i poate fi neutr u în soluț ie.
Punctul izoelectric reprezintă pH-ul la care concentra ția de cationi este egală cu
concentraț ia de anioni.
Punctu l izoelectric al aminoacizilor m onoaminomonocarboxilici se găsește la un pH
diferit de 7, datorită ioniză rii mai puternice a grupei –COOH decâ t a grupei –NH 2.
Acizii mono aminodicarboxilici au punctul iz oelect ric la un pH acid, în timp c e acizii
diaminomonocarboxilici la un pH bazic [ 8].

12
1.5.2. Reacții la grupa amino
1.5.2.1. Reacții de acilare
1.5.2.1.1. Acilarea cu cloruri ale acizilor carboxilici
1.5.2.1.1.1. Reac ția cu clorura de benzoil

Pentru a transforma grupa amino a unu i aminoacid într -o amidă, pH -ul trebuie s ă fie
puternic bazic, astfel înc ât grupa amino liberă care este o specie nucleofilă s ă fie prezentă în
sistemul de reacție.
În schema de reacți e, clorura acidă servește drept agent de acilare și este un bun exemplu
de nucleofili citate superioară a azotului în reacțiile de acilare, deoarece apa și anionul hidroxid
intră în co mpetiție ca specii nucleofile.
Deoarece amidele sunt baze slabe , aminoacizii N -acilați obținuți nu prezintă caracter
amfoter și pot fi transform ați în derivați de acid carboxi lic [11].
+ C6H5-COClNaOH
CH3 CH
NH2COO-
CH3 CH
NH3+COO- CH3 CH
HNCOO-
CC6H5
O
CH3 CH
HNCOO-
CC6H5
OH3O+
CH3 CH
HNCOOH
CC6H5
O-H2O-NaCl
-H2O

Trivedi V.P. și colaboratorii [12] au realizat acilarea acidului a ntranilic cu clorura de
benzoil , în prezența piridinei, la 8 °C, timp de 1 oră.
NH2COOH
O
N C6H5O
+C6H5-COClPy
8°C, 1 oră

Py= piridin ă

13
1.5.2.1. 1.2. Reacția cu clorura de acetil
Clorura de acetil prezintă o reactivitate ridicată și este instabilă în apă, neput ând să se
realizeze acetilarea î n mediu apos [13].
Acilarea este un mijloc eficient și econ omic pentru identificarea și caracterizarea
aminoacizilor, precum și pentru protejarea grupă rii amino în sinteza organică [14-19].
S-a utilizat clorura de acetil în combinație cu ZrOCl 2·8H 2O [20] și s-a mers pe premiza
că hidroliza clorurii de acetil în apă nu se va produce atât de ușor și poate acționa ca un potențial
agent de acilare chiar și în mediu apos. S -a realizat acest lucru prin aducerea clorurii de acetil
într-o soluție salină pentru a atenua hidroliza, astfel înc ât să poată fi utiliz ată pentru acetilarea
aminoacizilor într -un mod eficient.
Prin reacția de acilare a triptofanului cu clorura de acetil [13], s-a obținut triptofanul
acilat. Reacția s -a realizat în prezența unui amestec de acetat de sodiu (cristalizat cu 3 molecule
de apă ) și soluție salină .
1, 2, 3
N
HCH2CH
NH2COOH
N
HCH2CH
NHCOCH3COOH

1) soluție salină
2) acetat de sodiu sau un amestec de acetat de sodiu și trietilamină
3) CH 3COCl în aceton ă, agitare timp de o or ă
Ionii de clor sunt specii nucleofile mai bune dec ât apa și pot atenua hidroliza clorurii de
acetil.
Este o metodă alternativă la utilizarea anhidridei acetice, a cărei disponibilit ate este
limitată în multe țări [21].

14
1.5.2 .1.1.3. Reac ția cu clorura de 4 -nitro -benzoil
Branko S. J. și colab . [22] au folosit reacția Schotten -Baumann în sinteza peptidelor,
deoarece ae loc un număr mai mic de etape, comparativ cu acilarea în medi ul neapos.
Aminoacizii pot reacțion a cu cloruri acide în mediu de hidroxid de sodiu apos, cu formare de
aminoacizi N -acilați .
R1COOH
NH2+R
OClNaOH
HOOC NH RR1O
-NaCl
-H2O

R1= H, CH 3, PhCH 2; R= Ph (fenil), p -O2NC6H4

Racemizarea este frecventă în c ursul reacțiilor de cuplare la C -terminal al aminoacidului,
datorită ionizării at omului de hidrogen și formării unui intermediar de oxazolonă în sinteza
peptidelor [ 23].

1.5.2. 1.1.4. Reac ția cu clorura de butiril
Pentru acilarea aminoacizilor se poate utiliza piridina ca solvent și agent de condensare
[24]. Dakin H.D. și West R. [25], Levene P.A. și Steiger R.E. [26] au constatat că prin reacția de
acilare a aminoacizilor cu clorura de butiril în prezența piridinei se formeaz ă aminoacizi N –
acilați.
Valina, leucina și fenilalanina reacționează cu clorura de butiril în prezența piridinei la
temperatura camerei, în timp ce serina, treoni na și tirozina nu reacționează, din cauza
insolubilității lor în solvent.
R CH COOH
NH2CH3-CH2-CH2-COCl R CH COOH
NH
CO
CH2-CH2-CH3R CH C O
NO
C
CH2-CH2-CH3-H2OCH3-CH2-CH2-COCl
-HCl -HCl
-CH3-CH2-CH2-COOH

În a doua etapă se utilizează o nouă moleculă de clorură de butiril și se form ează o
azolactonă care va reacționa cu o nouă moleculă de aminoacid, formându -se o dipeptidă acilată.

15

+ +NaCl (CH3)3COCON3 NaN3 (CH3)3COCOCl
R CH C O
NO
C
CH2-CH2-CH3+ R CHCOOH
NH2R CH C NH CH COOH
NH
CO
CH2-CH2-CH3O
R
CH3 C
CH3CH3CH2
, ,CH CH2CH3
CH3R=

1.5.2.1 .1.5. Reacția cu cl oroformiat ul de benzil
Metoda acilării cu cloroformiat de benzil, obținut din fosgen și alcool benzilic, se cunoaște
și sub numele de benziloxicarbonilare sau carbobenzoxilare , eliminarea grupei benzil oxi-
carbonil cu refacerea aminei realizându -se prin t ratare cu acid ul bromhidric [9].

fosgen alcool benzilic cloroformiat de benzil

N-carbobenziloxiglicină

1.5.2.1.1.6. Reacția cu terț -butoxicarbonilazida (Boc)
Terț-butoxicarbonilazida se obține din cl oroformiat de terț-butil și NaN 3 [9].

+ ClCOOCH2C6H5 C6H5CH2OH OCCl
Cl
C6H5CH2OCOClNaOH dil.+H2NCH2COOH
C6H5CH2OCONHCH2COOH

16

H2NCHCOOH
R+ OCON3 (CH3)3C COOH CH OCONH (CH3)3C
R-HN3

Eliminarea grupei terț-butoxicarbonil se face ușor prin tratare cu acid trifluoroacetic în acid
acetic sau în clorură de metilen.

1.5.2.1.2. Acilarea cu anhidride ale acizilor carboxilici
1.5.2.1.2.1. Reacția cu anhidrida acetică
Chapkanov A.G. și colab. [27] au ob ținut diferiți aminoacizi acilați, folosind ca agent de
acilare anhidrida acetică, în mediu apos.
Astfel, într -o primă etapă, aminoacizii N -acilați au fost obținuți prin tratarea
aminoacizilor cu anhidr ida acetică, în prezența unei soluții apoase de NaOH 5N, la temperatura
camerei, timp de o oră.
În cea de -a doua etapă , aminoacizii N -acetilați au fost tratați cu clorhidrat de metilamină,
în prezenț a unui amestec de trietilamină (Et 3N), N-metilmorfolină (NMM), clorură de pivaloil
(Piv-Cl) și a unui amestec de solvenți de tetrahidrofuran (THF) și dimetilformamidă (DMF) [28-
31].

R
NH2COOH5N NaOH
CH3 NH COOHO R
NMM, Piv-Cl, CH3NH2*HClCH3 NHO R
NH
OCH3
(CH3CO)2OEt3N, THF+DMF
CH3 CH
CH3, , H CH3CH2 CH
CH3,SH CH2,CH2 R= ,

17
1.5.2.1.2.2. Reacția cu anhidrida ftalică
Aminoacizii pot reacționa cu anhidrida ftalică în med iu alcalin, rezult ând ftaloil –
aminoacid ul corespunzător [32].

R CH
NH2COOH
OC
CO
O+
Anhidridã ftalicãR CH
NCOOH
C
CO
O
Ftaloil-aminoacid-H2O

Prin reacția de acilare a aminoacizilor (glutamina, glicina, alanina, acidul aspartic, acidul
glutamic, arginina, serina, cisteina, tirozina, metionina și histidi na) cu anhidrida ftalică, la
temperatură ridicată, s -au obținut ftaloil -aminoacizii corespunzători.
Reacția s -a realizat fie prin refluxarea unui amestec echimolecular de reacție, timp de 4,5
ore, în apă distilată și la o temperatură ridicată, fie prin ir adiere cu microunde a amestecului, cu
randamente foarte bune [33].
R
CH
NH2COOH
O
CC
OO
+R CH
NCOOH
CC
OO
-H2Oiradiere cu microundereflux
sau
R= -H, -CH3, -CH2-OH, -CH2-SH, -CH2-CO-NH2,CH2CH2
CH2NH
C
NH2NH
,
-CH2-CH2-COOH, -CH2-COOH,
CH2, -CH2-CH2-S-CH3
N
N
HCH2,

18
1.5.2.1.3 . Reacția de acilare cu esteri
1.5.2.1.3.1. Reacția cu esterii N -hidroxisuccinimid ei
Anderson G.W. și colab. [34] au realizat sinteza N -acil-amin oacizilor pornind de la
esterii N-hidroxisuccinimid ei, compuși cristalini și foarte reactivi în soluții apoase , obținuți într-o
primă etapă, prin condensarea unor acizi grași cu diciclohexilcarbodiimida.
R-COOH +
O ONOH + C 6H11N=C=NC 6H11 →
O ONOOR + C 6H11NH-CO-NHC 6H11
R: CH 3-(CH 2)6-, CH 3-(CH 2)10-, CH 3-(CH 2)14-, CH 3-(CH 2)16-

Prin reacția esterilor N -hidroxisuccinimidici ai acizilor grași cu sarea de sodiu a
aminoacizilor liberi, în soluție apoasă , s-au obținut N-acila minoacizii corespunzători [35].

O ONOOR
+
NH2 CHR1
COO- →
NHCHR1
COOH CO
R +O ONOH
R1: H, -CH 2-OH, -CH 2-CH 2-COOH

1.5.2.1.3.2. Reacția cu ortoesteri
Ortoesterii sunt folosiți pentru a proteja gruparea amino în timpul sintezei chimice [36].
Cei mai folosiț i ortoesteri sunt trietilortoacetatul și trietil ortoformiatul. S-a constatat că prin
refluxarea prolinei în dimetil acetamidă cu trietilort oacetat, timp de 15 minute , s-a obținut esterul
etilic al N -acetilpro linei, cu randament e cuprins e între 80 -85%.
Clorhidratul esterului metilic al L -prolinei a reacționat cu un echivalent de
trietilortoacetat sau trietil ortoformiat în toluen, la temperatu ra camerei, timp de 24 ore. Aceleași
condiții s -au utilizat și în cazul clorhidratului esterului etilic al L -fenilalaninei [ 37].

19

NH2+Cl-
COOCH3a,b,c,dNCOOCH3O R
R= -H, -CH 3

a) 1 echivalent trietil ortoacetat, toluen, 24h, 73 %
b) 1 echivalent trietil ortoacetat, toluen, 24h, 89 %
c) 1 echivalent trietil ortoformiat, toluen, 24h, reacția nu a avut loc
d) 1 echivalent trietil ortoformiat, toluen, 24h, 8 1 %

PhCO2Et
NH2*HCla, b, c, dPh
CO2Et
NH
O
R

a) 26 %, b) 100%, c) reacția nu a avut loc, d) 69 %
Ph= C 6H5-
R= -H, -CH 3
Et= -CH 2-CH 3

În cazul α -aminoacizilor, un echivalent de trietil ortoacetat sau trietil ortoformiat este
suficient pentru a conduce la esterii N -acetil etilici corespunzători , cu randamente bune [ 37].

1.5.2.2. Reacția de alchilare
1.5.2.2.1. Reac ția cu alcooli
Reacția de N -alchilare a aminoacizilor cu alcooli este una economică și se obține doar
apă ca produs secundar . Temperatura de reacție a fost menținută între 60 -100 °C pentru a
minimiza eventualele reacți i de esterifica re [38].

20

RCHCOOH
NH2+ R1OH RCHCOOH
NH R1+H2Ocatalizator
60-100°C
CF3CH2OH

Catalizator (complex de Ruteniu):
R1= CH 3-CH 2-
R= H, -CH 3, -CH 2-OH

1.5.2.2.2. Reacția cu compuși halogenați
Alchilarea aminoacizilor cu sulfați sau ioduri de alchil în mediu bazic poate conduce la
săruri cuaternare de amoniu [9].

betaină
Acidul aspartic reacționează cu 1,2 -dibromoetan în prezența catalizatorilor, rezult ând
acidul etilendiaminodisuccinic. Acidul aspartic se adaugă în exces și se asigură o stoechiometrie
de 2:1. Pentru a menține pH -ul amestecului de reacție între 9 -13, se adaugă NaOH. I zomerul S,S
al acestui compus ( cunoscut ca EDDS) este o alternativă biodegradabilă la acidul
etilendiaminotetraacetic [39].

HOHO
OOHNH NHH
OOHO
OH
O
OHNH2H
OOHBr
Br2+Ca(OH)2, NaOH

H2NCH2COOH+ 3CH 3I + 3NaOH + 3NaI + 3H 2O+(CH3)3NCH2COO-

21
1.5.2.3. Reac ția de condensare
1.5.2.3.1. Reacția cu compuși carbonilici
Având o grupă amino liberă, aminoacizii pot suferi reacții de condensare cu compuș ii
carbonilici (aldehide sau cetone) . Astfel, când aminoacidul reacționează cu două molecule de
formaldehid ă, acesta formează un derivat N-hidroxi metil ic [32]. Această reacție se realizează în
două etape:
R CH
NCOOH
H H+COH
HRCH
NHCOOH
CH2OH
RCH
NHCOOH
CH2OH+ COH
HRCH
NCOOH
CH2OH
CH2OH

Acești derivați sunt insolubili în apă și rezistenț i la atacul microorganismelor.
Aminoacizii pot reacționa cu ben zaldehidă sau acetonă [ 10], rezult ând aldimine sau
cetimine :

R CH
NH2COOH
+ CH OR CH
NCOOH
CH
Bazã Schiff (aldiminã)+ H2O

Prin reacția de condensare a esterului metilic al fenilalaninei [40], sub formă de
clorhidrat, cu diferite aldehide aromatice sau heteroaromatice [41], s-au obținut bazele Schiff
corespunzatoare [42], de tipul 2 -(R-metilenamino) -2-fenil-acetat de metil.
Reac ția s-a realizat fie prin metoda clasică, prin refluxarea unui amestec echimolecular de
reacție, timp de 4 -8,5 ore, în etanol și în med iu de trietilamină, fie prin iradiere cu microunde a

22
amestecului, în raport molar de 1 :1 sau 1:2, la 850 W și la o temperatură de 100 °C, timp de 5,5 –
8,5 minute, cu randamente foarte bune [43].

CH
CO
ONH2* HCl
CH3CO
HR
microunde
sau refluxCH
CO
ON
CH3CHR
R= -C6H5, -C6H4-OH(o), NH
,
N,
,

1.5.2.4. Reac ția de diazotare
Aminoacizii aromatici reacționează cu acidul azotos printr -o reacție de diazotare la
temperaturi joase, la circa 0 -5°C pe baie de gheață. Sărurile de diazoniu obținute se pot cupla cu
fenoli în mediu puternic alcalin, form ând coloranți azoici [ 8].

23

NH2 HOOC
acid p-aminobenzoicHNO2/HCl
NaNO2 + HCl
0-5 oC
-2H2ON+HOOC
sare de diazoniuN]Cl-+OH
beta-naftolNaOH
OH
N HOOC N
colorant azoic+HCl (NaCl)
1.5.2.5 . Reacția de dezaminare
1.5.2.5.1. Reacția de dezaminare oxidativă
Janke A. și Tayenthal W. [44] au studiat reacția de dezaminare oxidativă a glicinei.
Dezaminarea oxidativă a avut loc în prezența 2,4 -dinitrofeni lhidrazinei , la un pH optim , cuprins
între 7,5 -8.
CH2
NH2CO
OH+CH
OCO
OH1/2 O2 +NH3

De asemenea, s -a demonstrat că reacția poate avea loc și în mediu anaerob, sub acțiunea
unor bacterii, cum ar fi Escherichia coli , Proteus vulgaris , Pseudomonas fluorescens și Bacillus
mycoides [45].

1.5.2.5.2. Reacția de dezaminare desaturantă
Quastel J.H. și Woolf B. [46] au studiat reacția de dezaminare desaturantă a acidului
aspartic, cu obținerea acidului fumaric. Dezaminarea desaturantă este o reacție neoxidativă în
care se formează un ac id nesaturat și o moleculă de a moniac, în prezența unei bacterii anaerobe,
cum ar fi Escherichia coli , sub formă de suspensie [45].

24

CH2 CH C
OOH
NH2CO
OHCH CH C
OOH
CO
OH+ NH3
Totodată, s -a observant că în prezența unui inhibitor ca toluen ul, acidul fumaric se poate
reduce la acid succinic [47].

1.5.2.5.3. Reacția de dezaminare hidrolitică
Virtanen A.I. și Erkama J. [48] au realizat reacția de dezaminare hidrolitică în prezența a
două enzime [46] aspartaza I și aspartaza II, separate di n bacteria Pseudomonas fluorescens ,
folosind o metodă de fracționare care implică acid acetic [45].
Prin incubarea acidului aspartic la 37 C, în prezența enzimei aspartaza I, se obține acidul
fumaric, iar reacția este reversibilă . Mai departe, acidul asp artic mai poate fi dezaminat
ireversibil la acid malic de c ătre aspartaza II. Ambele enzime sunt active în prezența toluenului.

CH2 CH C
OOH
NH2CO
OH+H2OCH2 CH C
OOH
OHCO
OH+NH3
CH CH C
OOH
CO
OHNH3 +

25
1.5.2.5.4. Reacția de dezaminare reductivă
Cook R.P. și Woolf B. [49] au realizat r eacția de dezaminare reductivă a acidului aspartic
prin incubare la 37 C, în mediu anaerob . Dezaminarea reductivă este o reacție neoxidativă , care
constă în reducerea α -aminoacizilor la acidul saturat corespunzător și formarea amoniacului .
CH2 CH C
OOH
NH2CO
OHCH2 CH2 C
OOH
CO
OH+NH3

Hopkins F.G. și Cole S.W. [50] au observat că printr -o reacție de dezaminare
neoxidativă, într -un mediu de cultură cu Escherichia coli, triptofanul trece în acidul β –
indol ilpropionic .
N CH2 CH
NH2CO
OH+2HN CH2 CH2CO
OH+NH3

Hidrogenul necesar reacției este furnizat de către don orii endogeni de hidrogen ai celulei.

1.5.2.5.5. Reacția de dezaminare cuplată
Stickland L.H. și Woods D.D. [51-53] au demonstrat că doi aminoacizi pot reacționa
între ei prin dezaminare cuplată, unul fii nd oxidat, iar celălalt având rolul de acceptor de
electroni. Ca donori de electroni s -au utilizat aminoacizii alanină, valină, leucină, fenilalanină,
cisteină, serină, histidină, acid aspartic, acidul glutamic, iar ca acceptori d e electroni s -au folosit
glicină , prolină, hidro xiprolină, ornitină și arginină [45].
Reacția globală a dezaminării cuplate este urmă toarea:
R CH
NH2CO
OH+R1CH
NH2CO
OHH2O
R C
OCO
OH+R1CH2CO
OH2NH3+
–

R: aminoacizi donori de electroni
R1: aminoacizi acceptori de electroni

26

Dezaminare a cuplată este o reacție ce poate fi catalizată de numeroase bacterii anaerobe,
cum sunt Clostridium botulinum și Clostridium sporogenes .

1.5.2.5.6. Reacția de dezaminare cu acidul azotos
În prezența acidului azotos, aminoacizii se dezaminează , cu formarea hidroxiacizil or
corespunz ători și a azotului molecular .
NH2CH2 COOH + HNO2
OHCH2 COOH + N2 H2O+

Această reacție stă la baza metodei van Slyke și este folosită pentru dozarea grupei
amino , măsurâ ndu-se azotul degajat în timpul reacției [8].
Sachsse R. și Korman W . [54] au măsura t volumul de azot degajat în timpul reacției
printr -o metodă de determi nare cantitativă a grupei amino și au observat că reacția are loc de la
stânga la dreapta.
În soluție, acidul azotos se descompune spontan , cu formarea oxidului de azot :
2HNO2 HNO3 + NO

Aceast ă reacție este folosită pentru îndepărtarea aerului din aparat cu ajutorul oxidului de
azot. Mai departe se introduce soluția cu aminoacid și se amestecă cu oxidul de azot. Oxidul este
absorbit de către soluția alcalină de permanganat, iar azotul pur este măsurat cu o biuretă
specială. În final, acidul azotic rămas în soluție se va descompune s pontan și va forma oxid de
azot [55].

1.5.2.6. Alte reacții la grupa amino
1.5.2.6.1. Reacția cu clorura D ansyl
Clorura Dansyl (dimetilamino -nafto -sulfonil -clorură) reacționează cu aminoaci zii, cu
obținere de deriva ți Dansyl , fluorescen ți la lumina UV. Derivații D ansyl se pot identifica prin
HPLC [ 56].

27

R CH
NCOOH
H H+N(CH3)3
ClO2SR CH
NHCOOHN(CH3)3
SO2-HCl
Clorura Dansyl Derivat DansylpH=8-9
R= rest de glicină , alanină, arginină, acid aspartic, cisteină, aci d glutamic, lizină,
metionină, fenilalanină, prolină, serină, histidină, leucină, izoleucină, treonină, tirozină, valină.
La sfârșitul reacției se pot obține și amide, iar pentru a împiedica acest lucru se p oate
utiliza hidroxidul de amoniu. De asemenea, metoda se poate utiliza și pentru identificarea
aminoacizilor N -terminali ai peptidelor și a aminoacizilor constituenți ai proteinelor [57].

1.5.2.6.2. Reacția cu acid ul izocianic
Lea M.A. [58] a realizat r eacția dintre acid ul izocianic și valină , lizin ă, fenilalanin ă și
leucină , aminoacizi care sunt stabili în condiții fiziologice. În urma reacției are loc deplasarea
hidrogenului din grupa amino și se obține inițial acid hidantoinic , care prin deshidratare , se
ciclizează la hidantoină .
NaOCN + H2O Na+ + OH- + HCNO
R CHCOOH
NH2+ HCNOR CHCOOH
NH
CO NH2ciclizare
-H2OCHC
NNH
CO
O HR

acid hidantoinic hidantoină substituită

R= -CH(CH 3)2, H2N-(CH 2)2-CH 2-, -CH 2-CH(CH 3)2, C6H5-CH 2-

Reac ția de ca rbamoilare a aminoacizilor va avea loc mai rapid dacă se folosesc
aminoacizi cu pK mic.

28
Smyth D.G. [59] a demonstrat că în general, α -aminoacizii vor reacționa mult mai rapid
cu acidul izocianic față de ε-aminoacizi. De asemenea, aminoacizii care prezintă grupe tiolice
vor reacționa mai ra pid cu acidul izocianic.

1.5.2.6.3. Reac ția cu clorura sau bromura de nitrozil
Prin reacția α -aminoacizilor cu clorura sau bromura de nitrozil se obțin α -cloro sau
α-bromoacizi [8].
CH3 CHCOOH
NH2+R CHCOOH
ClNOCl +N2H2O+t°C

1.5.2.6.4. Reac ția cu acidul iodhidric
Prin reacția aminoacizilor cu acidul iodhidric, la încălzire, se elimină grupa amino și se
obțin acizi grași [8].
RCHCOOH
NH2+ R CH2COOH HI + NH3200 oC

1.5.2.6.5. Reac ția de descompunere termică
Weiss I.M. și colab. [ 60] au studiat descompunerea termică a glicinei, cisteinei, acidului
aspartic, asparaginei, acidului glutamic, glutaminei, argininei și histidinei, la o temperatură
cuprinsă între 185 °C și 280 °C cu ajutorul calorimetriei, termogravimetriei și spe ctrometriei de
masă.

Glicina: 4(C 2H5NO 2) → 6(H 2O) + 2(NH 3) + 6C + 2(CHNO)
Cisteina: C6H14N2O4S2 → 2CO 2 + 2H 2S + NH 3 + C 4H7N
Acidul aspartic: C 4H7NO 4 → H 2O + H 2O + C 4H3NO 2

29

O
OOH
NH2
OHn+1230 grade C
-nH2OO
N
HOH
O n250 grade C
-nH2O NO
O NH2O
OOH
OH n

S-a observa t că reacția are loc în două etape. În pr ima etapă, la o temperatură de 230 °C
are loc o reac ție de condensare și se obține acidul poliaspartic. În etapa a d oua, la o temperatur ă
de 250 °C are loc degradarea acidului poliaspartic și se obține o polisuccinimidă.

Asparagina : C4H8N2O3 → H 2O + NH 3 + C4H3NO 2
Acid glutamic: C 5H9NO 4 → H 2O + C 5H7NO 3
Glutamina: 2 (C 5H10N2O3) → NH 3 + H 2O + C 10H15N3O5
Arginina: C 6H14N4O2 → NH 3 + C 6H11N3O
Histidina: C 6H9N3O2 → H 2O + C 6H7N3O

1.5.3. Reacții la grupa carboxi l
1.5.3.1. Reac ția cu pentaclorura de fosfor
În reacț ia cu pentaclorura de fosfor aminoacizii formează clorhidrați ai clorurilor acide
[9].

Bortoluzzi M. și colab. [61] au realizat reacția dintre pentaclorura de fosfor și L -alanină,
L-glicin ă, L-prolină, L -fenilalanin ă și L -leucină, aminoacizi care sunt stabili la temperatura
camerei, sub atmosferă de azot, atât în stare solidă, cât și în soluție. Pentru analiza compușilor
acilați s -au folosit spectroscopia în infraroșu și cea de rezonanță magnetică nucleară.
Conform rezultatelor spectroscopic e, compușii există în soluție sub formă de leg ături
puternice ionice de tip anion -cation (NH–-Cl), ceea ce conduce la posibilitatea de a forma acid
clorhidric.
++ + H3NCH
RCOCl]Cl- POCl3 PCl5 H2NCHCOOH
R

30
Pentaclorura de fosfor, suspendată în clorură de metilen și r ăcită pe baia de gheață la 0 °C,
în raport molar de 1:1 sau 1:2 reacționează cu aminoacizi , sub atmosferă de azot , cu obținerea
derivați lor 2,5-dicetopiperazi nici, cu randamente foarte bune .

1.5.3.2. Reacția cu hidrura de litiu și aluminiu
Aminoacizii sunt reduși la aminoalcoolii corespun zători, folosind hidrura de litiu și
aluminiu [ 62]. Cu ajutorul LiAlH 4 au fost reduși prolina la prolinol, valina la valinol, alanina la
alaninol, fenilalanina la fenilalaninol și N -benzoilvalina la N -benzoilvalinol.

NH2
COOH
CH3
CH3LiAlH4, TetrahidrofuranNH2CH2-OH
CH3
CH3

Valină Valinol

Dickman D.A. și colab. [63] au studiat o altă cale de reducere a aminoaciz ilor la
aminoalcooli, utilizând metoda boratului, care este un hibri d între proced eul lui Lane de reducere
a acidului antranilic, în prezență de borat -dimetilsulfură/ borat de trimetil și procedeul lui Brown
de reducere a mai multor grupări funcționale, prin distilarea boratului -dimet ilsulfură, au fost
reduși leucina, feni lalanina, fenilg licina și acidul 6 -aminocaproic, în prezență de borat –
dimetilsulfură/ trifluoroborat -eteric, la ami noalcoolii corespunzători.

1.5.3.3. Reacția de esterificare
Aminoacizii reacționează cu alcoolii în prezența unui acid cum este a cidul clorhidric, din
reacție rezultând clorhidratul esterului respectiv [9].

Aminoesterii liberi nu sunt stabili , deoarece are lor reacția de condensare între grupa ester
și amino cu formarea de dicetopiperazine.
R'OH H Cl H3NCHCOOR']Cl-
R++ + H2NCHCOOH
R

31

Li J. și Sha A . [64] au dezvo ltat o metodă ușoară de sinteză a unor esteri sub formă de
clorhidrați, prin esterificarea aminoacizilor corespunzători cu metanol, utilizând
trimetilclorosilan.

R CH
NH2COH
OCH3OH/trimetilclorosilan
R CH
NH2CO
OCH3
*ClH

R = -H, -CH 3, -CH(CH 3)2, C6H5-CH 2-, -CH 2-SH, -CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-NH 2, -CH 2-COOH

Nagahata R. și colab. [65] au realizat reac ția de esterificare a L -leucinei cu n -butanol și
etanol, în prezența unui catalizator acid, cum ar fi HCl, H2SO 4, acid ul polifosforic, acidul
p-toluensulfonic sau rășini schimbăt oare de ioni. Reacția s -a realizat , fie prin iradiere cu
microunde, la o temperatură de 124 °C, timp de 30 minute, fie prin încălzire convențională , pe
baie de ulei , la reflux, timp de 60 minute , la presiune atmos ferică și la o temperatură cu 20 °C
mai mar e decât temperatura de fierbere a alcoolului utilizat.
CH3 CH CH2 CH COOH
CH3 NH3++ OH R
X-HX
-H2O
X-CH3 CH CH2 CH COOR
CH3 NH3+

1.5.3.4. Reacția cu metale le alcaline și alcalino -pământoase
Aminoacizii pot să elimine un ion H+ din gruparea carboxil și să formeze ioni carboxilat
(COO-). Aceștia pot fi neutralizați cu cationi precum Na+, Ca2+, cu formare a de săruri [32].

R CHCOOH
NH2+HONa R CHCOO-Na+
NH2-H2O

32
1.5.3.5. Reacția cu aminele
Amin oacizii reacționează cu aminele, cu formare a de amide [32].
R CHCOOH
NH2+ R CH CO
NH2NH R'
-H2OH HN-R'

1.5.3.6. Reac ția cu a ziridinele
Aziridinele acizilor carboxilici sunt obținute prin reacția etileniminei (aziridinei) cu
cloruri de acil în prezența acidului eliberat, utilizat ca acceptor.
Metoda de sinteză a N -acilaziridinelor prin reacția etileniminei cu acizii car boxilici în
prezența diciclohexilcarbodiimidei s-a extins la sinteza aziridinelor unor aminoacizi N -acilați .
Din N -formil -DL-fenilglicină, N-ftaloil -DL-fenilalanină , N-acetil -DL-valină, N -carbo -benzoxi –
DL-fenilalanină și etilenimină s -au obținut a ziridin ele corespunzătoare, substanțe cristaline,
gruparea N -acetil neinflunențând în mare măsură randamentului [66].

R NH CH COOHR1
+ NHCH2
CH2R NH CH COR1
NCH2
CH2-H2O

R= HCO -, CH 3CO-
R1= -CH 3, -CH 2-C6H5

1.5.3.7. Ciclizarea aminoacizilor N -acetilați la oxazolone
Oxazolonele sunt compuși heterociclici care au un rol important în sinteza mai multor
molecule organice, cu m ar fi aminoaciz i, dar și aminoalcooli, tiamine, amide, peptide ș i compuși
polifuncționali [67].
Anumite oxazolone naturale și sintetice, incluzând derivații de benzoxazolonă, prezintă
activități biologice importante, cum ar fi antimicrobiană, antiinflamatoa re, anticanceroasă, anti –
HIV, antiangiogenică, anticonvulsiva ntă, antitumorală.

33
5-(4H) -oxazolonele sunt cunoscute ca azolactone și se prepara ușor din N -aminoacizi
protejați. Deschiderea inelului de oxazolonă conduce la formarea unor est eri de fenilalanină N –
acilați .
Prin reacția de acilare ale unor DL-α-alchil -α-aminoaci zi, s-au obținut derivații N -acilați
corespunzători, care prin ciclodehidrata re au condus la oxazolonele respective .
R COOH
NH2R1
R COOH
NHR1
COR2NC
CO
CR2
RR1O

1.5.4. Reacții ale aminoacizilor datorate ambelor grupe funcționale
Aminoacizii dau reacții datorate ambelor funcțiuni amino și carboxil și poziției relative a
acestora [9].
1.5.4.1. R eacția aminoacizilor cu unele metale grele
Cu cationii de cupru (II), Cu2+, α-aminoacizii formează o sare complexă (chelat), insolubilă
în apă, de culoare albastră.

β-Aminoacizii formează săruri similare mai puțin stabile, în timp ce γ-, δ- și -aminoa cizii
nu dau reacții de acest fel.
În cazul aminoacizilor aromatici (de exemplu, acid p -aminobenzoic), complexul cu ionii de
cupru (II) are culoare albastru -verde [ 9].

1.5.4.2. Reacția aminoacizilor cu ninhidrina
α-Aminoacizii reacționează cu ninhidri na (o tricetonă) , în prezență de clorură stanoasă , cu
obținerea u nui produs intens colorat (albastru -violet) , având o bandă intensă la 570 nm [9].
RHC
CNH2
O OCuOCO
CH H2N R

34

albastru -violet
Cu excepția proli nei care formează cu ninhidrina colorație galbenă, ceilalț i aminoacizi
dau colorație albastră -violetă.
Această reacție se folosește la analiza prin cromatografie de lichide a aminoacizilor
rezul tați prin hidroliza proteinelor [9].

1.5.4.3. Comportarea aminoacizilor la încălzire
La încălzire, α-aminoacizi i elim ină apa intermolecular, formându -se dicetopiperazine ,
conform schemei de reacție:

2,5-dicetopiperazină

În aceleași condiții, β-aminoacizii elimină o moleculă de amoniac, formând acizi nesaturați:

CCC
OO
ORCHCOOH
NH2+CO2-RCH
COOHN
OO
CCC
H2ORCHO + RCHN
OO
CHCC
H2N
OO
CHCC
CCHCO
ONH2
OO
CCC
O+-H2O
-H+ CCCO-
ON
OO
CCC
H2O +2DC
H2COH
NH2O
CH2
CH2N
HO O+C
H2C
NCCH2N O
OH
H
+NH3 RCHCHCOOH RCHCH2COOH
NH2D

35
În schimb, γ- și δ-aminoacizii formează lactame care prezintă tautomerie lactam -lactamică ;
de exemplu, prin dehi dratare a acidului γ -aminobutanoic se obțin e lactama corespunzătoare în
echilibru tautomer cu lactima [9]:

γ-butirolactamă γ-butiro lactimă

1.5.5.4. Formarea legăturii amidice
Prin reacția a 2 aminoacizi, în urma eliminării apei între o grupă amino a unui aminoacid și
grupa carboxil a unei alte molecule de α -aminoacid, se formează o legătură amidică sau peptidică
–CO–NH–, proces ce stă la baza obținerii peptidelor [9].
De ex emplu, prin tratarea glicinei cu alanină se pot obține două dipeptide mixte: Ala -Gli și
Gli-Ala și două dipeptide simple: Ala -Ala, Gli -Gli, în reacția de mai jos fiind indicată numai
dipeptida mixtă glicil -alanina (Gli -Gla).

Pentru obținerea unei anumite peptide este necesar să se protejeze grupa amino sau
carboxil corepsunzătoare.

H2C
H2CCH2
COOH
NH2H2C
H2CCH2
C
NHOH2C
H2CCH2
C
NOHD
+ H2NCH2CONHCHCOOH
CH3H2NCHCOOH
CH3H2NCH2COOH

36
1.6. Proprietăți biologice și utilizări ale aminoacizilor și ale unor derivați ai
acestora
Așa cum s -a me nționat în introducerea acestei lucrări, aminoacizii sunt compuși cu un
spectru larg de proprietăți biologice.
Așa cum se cunoaște, există 20 de aminoacizi naturali de bază care intră în compoziția
proteinelor. Zece dintre aceștia nu pot fi sintetizați în organism în cantitățile necesare
corespunzătoare: valina, leucina, izoleucina, treonina, metionina, lisina, arginina, fenilalanina,
histidina și triptofanul. Întrucât nu sunt sintetizați în organism în cantități suficiente,
aminoacizii esențiali trebuie s ă fie ingerați odată cu hrana.
O parte din acești aminoacizi sunt utilizați la sinteza proteinelor de care organismul are
nevoie, o parte fiind folosiți ca sursă energetică pentru organism, iar o altă parte la sinteza
unor compuși neproteici necesari orga nismului.
În natură s e cunosc sute de aminoacizi sub formă liberă sau legați , care nu intră în
structura proteinelor. Pe lângă α -aminoacizi se găsesc și β -, γ- sau δ -aminoacizi. Pe lângă
aminoacizii din seria L- în natură se găsesc și aminoacizi din seria D, unii dintre aceștia fiind
prezenți în veninuri le insectelor tropicale . De exemplu, D-alanina este prezentă în larvele unor
insecte, D-serina în unele râme, iar a cidul D -glutamic se găsește în per eții celulari ai unor
bacterii [9].
Aminoacizii aromatici sunt a minoacizii neproteici , dar prezintă importanță pentru chimia
organică.
De exemplu, ac idul p -aminobenzoic face parte din grupa vitaminelor H , fiind factor de
creștere pentru multe microorganisme [9]:

Diferiți der ivați ai acidului p-aminobenzoic prezintă proprietăți anestezice. De exemplu,
esterul etilic al acidul p -aminobenzoic este cun oscut sub numele de anestezină sau benzocaină.
Esterul acidului p -aminobenzoic cu alcoolul dietilaminoetilic, se folosește ca ane stezic sub formă

37
de clorhidrat solubil în apă , fiind numit procaina sau anestezină . De asemenea, tetracaina sau
pantocaina este un alt derivat tot cu acțiune anestezică .

anestezină procaină tetracaină
(benzoc aină) (novocaină) (pantocaină)

Un alt derivat, acidul p-aminometilbenzoic, este un medicament cu acțiune
antifibrinolitică, obținut din anestezină .

acid p -aminometilbenzoic
Diferiți derivați de aminoacizi, de tipul N -acil-α-aminoacizilor, sunt utilizați drept
medicamente mucolitice (N -acetilcisteina (ACC, Acetilcist eina, Fluimucil, Mucovim, Siran ),
antioxidante , antineoplazice (Metotrexat (Abitrexate, Antifolan, Methotrexat “Lederle”,
Methotrexat “Ebewe”), Aminopterina, Acid folinic (Le ucovorin), Bestatin (Ubenimex)) ,
antima larice, antihipertensive (Thiorphan, IEC derivați de prolină: Captopril, Lisinopril,
Enalapril), vasoconstrictoare musculotrope (Angiotensina II) , antifungice , antiulceroase
(Benzotript), antianemice (Acid folic (Acifol)) etc. De asemenea, unii N -acil-α-aminoacizi sunt
antidoturi specifice în intoxicațiile cu paracetamol, tetraclorură de carbon (N -acetilcisteina),
antifolați, metanol ( Leucovorin) [1,2].
COOC2H5
NH2
COO
NH2CH2CH2N(C2H5)2
COO
NH2CH2CH2N(CH3)2

38

N
OH
NH2OH
OO H
NH
N
ClO
H OHO
ClNH
OHONH
O
Captopril Ubenimex Benzotript

NN
NN R1
R2NR3
N HOOC
COOHH
O

NN
NN NH2
OHN
N HOOC
COOHH
OH
CHOH
Acid folic (R1 = NH 2, R2 = OH, R 3 = H) Leucovorin
Aminopterina (R1 = R 2 = NH 2, R3 = H)
Metotrexat (R1 = R 2 = NH 2, R3 = CH 3)

N-acetilaspartatul este o sursă de acetil -CoA pentru sinteza lipidelor din teaca de mielină
în timpul dezvoltării creierului [68].
S-a de vedit c ă N-acetilcisteina e ste eficientă în scăderea biomarkerilor oxidativi în
sângele periferic și în reducerea ratei de exacerbare a bronhopneumo patiei cronice obstructive.
N-acetilcisteina este un medicament antiinflamator și mucolitic bine tolerat, care
moderează secrețiile mucoasei aderente și îmbunătățește activitatea glutation S -transferazei.
N-acetilcisteina stimulează biosinteza glutationului, promovează detoxifierea și acționează
asupra radicalilor liberi. Este un antioxidant puternic și o alterna tivă de tratament pentru bolile
caracterizate prin generar ea radicalilor liberi de oxi gen. De asemenea, previne apoptoza și
genotoxicitatea în celulele endoteliale prin creșterea nivelelor intracelulare de glutation și
scăderea depola rizării membranei mito condriale. Mai mult de cât atât, prin tratarea pacienților

39
hiperinsulinemici cu N -acetilcisteină a reglat parametrii de control ai glucozei, î mbunătățind
nivelul de insulin ă.
Un alt studiu, a arătat că prin administrarea unei combinații de N -acetilcistein ă și acid
folic, în comparație cu acidul folic administrat ca monoterapie, au avut ca rezultat prelungirea
sarcinii până la 20 de săptămâni , în cazul nașterilor premature. În plus, combinația dintre
N-acetilcisteină și acidul folic a fost, de ase menea, asociată cu o creștere semnificativă a ratei de
creștere a copilului în comparație cu acidul folic administra t ca monoterapie.
Studiile au arătat că N -acetilcisteina poate împiedica decăderea mitocondrială asociată cu
îmbătrânirea și tulburările le gate de v ârstă, cum ar fi boala Alzheimer.
Un alt aminoacid N -acilat, N -acetilaspartatul, are un rol important în bolile
neurodegenerative, scăderea nivelului acestuia în substanța cenușie , sugerând pierderea
neuronilor [69].
N-acetilglutamatul prezintă diferite roluri biologice în organismele inferioare și
superioare. N -acetilglutamatul a fost folosit ca intermediar în biosinteza arginine i din bacteria
Escherichia coli . În plus , se cunoaște faptul că ornitina este și el un inter mediar al biosintezei
argininei [70].
N-arachidonoil glicina , cel mai simplu N -arachidonoil -aminoacid a fost identificat pent ru
prima dată la mamifere și prezintă acțiune antiinflamatoare, fiind un inhibitor endogen al COX -2
[71].
O altă serie de derivați de aminoacizi N -acilați [2] (lipoaminoacizi) prezintă diferite
proprietăți biologice, așa cum se observă din tabelul următor (Tabel I) :

40
Tabel I. Proprietăți biologice ale unor lipoaminoacizi [2]

Denumire Acțiune
N-palmitoil -glicina Favorizează producția de oxid nitric l a nivelul
neuronilor senzoriali [72]
N-oleoil -glicina Crește adipogeneza [73]
N-palmitoil -L-alanina Inhibă proliferarea celulelor canceroase [74]
N-arahidonoil -GABA Inhibă durerea [75]
N-oleoil -fenilalanina Îmbunătă țește homeostazia glucozei [76]
N-arahidonoil -L-serina Reglează homeostazia în sistemul vascular
[77]
N-arahidonoil -izoleucina Inhibă FAAH [78]
N-stearoil -L-treonina Activă î n ischemia cerebrală [79]

N-arahidonoil -serina stimuleaz ă angiogeneza și vindecarea r ănilor endoteliale prin
induc ția factorului C de creștere a endoteliului vascular.
Această moleculă asemăn ătoare endoca nibinoidelor prezintă acțiu ne vasodilatato are,
neuroprotectoare, angiogenă și proprietăți neurodegenerative. De asemenea, N-arahidonoil -serina
este implicat ă și în ho meostazia sistemului vascular și poate fi un agent de protecție vasculară
important.
N-oleoil-serina prezintă acțiune antiosteoporotică, fiind o moleculă putern ică care
stimulează masa osoasă [80].

41
2. PARTEA EXPERIMENTALĂ

Partea practică a aceste i lucrări cuprinde atât sinteza materiilor prime [81,82] , cât și a
noilor compuși obținuți , și anume a aminoacizilor N-acilaț i 4a și 4b.
Sinteza acestor compuși s -a realizat conform Schemei de reacții 1.

1

2

3

4a, b
R = a: -CH 2C6H5, b: -CH(CH 3)2

Schema 1. Sinteza noilor compuși din clasa aminoacizilor N -acilați 4a,b și a intermediarilor
corespunzători

B r + C l O 2 S C H 3 B r S O 2 C H 3 A l C l 3
-HCl 3[O]
– H 2 O
R C H C O O H
N H 2 S O 2 C O C l B r
1. NaOH
2. HCl S O 2 C
O B r N H C H C O O H
R S O C O O H B r C r O 3
C H 3 C O O H S O C l 2 / D
-HCl
– S O 2 2
-HCl

42
2.1. Sinteza compușilor organici
2.1.1. Sinteza materiilor prime

2.1.1.1. Sinteza 4 -(4-bromo fenilsulfonil)toluenului 1

Br +ClO2S CH3 SO2 CH3 BrAlCl3
-HCl

1

Într-un balon prevăzut cu refrigerent ascendent se refluxează un amestec format din 42 ,04
mL (62 ,808 g; d = 1,494 g/cm3; 0,4 moli) bromobenzen, 19 ,065 g (1 mol) p-toluensulfoclorură și
20,001 g (0,15 moli) clorură de aluminiu, până la încetarea degajării de acid clorhidric . După
răcire, amestecul de reacție se toarnă pe gheață și se adaugă 2 ,5 mL HCl. Se lasă în repaus 12
ore, apoi precipitatul se filtrează la presiune redusă. Precipitatul se s pală cu apă până la pH
neutru și apoi cu un amestec de apă și etanol pentru îndepărtarea excesului de bromobenzen.
Compusul se recristalizează din etanol (punct de topire p.t. = 135°C; randament = 88%).

2.1.1.2. Sinteza acidului 4 -(4-bromo fenilsulfonil) benzoic 2

SO2 CH3 Br SO2 COOH Br[O]
CrO3 / CH3COOH

1 2

Într-un balon prevăzut cu refrigerent ascendent și pâlnie de picurare, se dizolvă la cald
20,745 g (0, 066 moli) de 4-(4-bromofenilsulfonil)toluen în 269,1 mL acid acetic glacial. Soluția
este adusă la reflux și apoi se adaugă în mici porțiuni 29,997 g (0,1 mol) anhidridă cromică
dizolvată într -un amestec de 153 mL acid acetic glacial și 24,15 mL apă distilată. Amestecu l de

43
reacție se refluxează timp de 150 de ore pentru definitivarea reacției, când apare o colorație
verzuie. Acidul acetic se îndepărtează prin distilare, apoi conținutul balonului se răcește.
Precipitatul depus se filtrează la presiune redusă și se spală cu apă distilată până când apele de
spălare devin incolore. Purificarea se face prin dizolvare în soluție apoasă de KOH 20%, urmată
de filtrare și apoi reprecipitare cu HCl 37%. Precipitatul alb se spală cu apă distilat ă până la pH
neutru (p.t. = 271°C; randament = 85%).

2.1.1.3. Sinteza clorurii acidului 4 -(4-bromo fenilsulfonil )benzoic 3

SO2 COOH Br SO2 COCl BrDSOCl2

2 3

Într-un balon prevăzut cu refrigerent a scendent se refluxează 10,23 g (0,0 3 moli) acid
4-(4-bromo fenilsulfonil)benzoic cu un exces de clorură de tionil. Încălzirea are loc până când nu
se mai degajă acid clorhidric. Excesul de clorură de tionil se îndepărtează prin distilare la
presiune re dusă. Se obțin 10,8 g cristale slab colorate cu un p.t. de 154°C și un randament de
99%, care sunt utilizate în reacția următoare fără purificare.

44
2.1.2. Sinteza noilor compuși
2.1.2.1. Sinteza acidului 2-[4-(4-bromofenilsulfonil)benzamido] -3-fenilpropanoic 4a

Fenilalanina (0,459 g; 0,00278 moli) se dizolvă în de soluție de hidroxid de sodiu 1N (2,78
mL). În soluția obținută, răcită pe baie de gheață la 0 -5 șC, se adaugă timp de 30 minute,
simultan, treptat și sub agitare magnetică, două soluț ii:
1. soluția clorurii de 4 -(4-bromofenilsulfonil)benzoil (1 g; 0,00278 moli) în 6,25 mL clorură de
metilen anhidră;
2. soluție de hidroxid de sodiu 2N (1,39 mL).
Amestecul de reacție se agită magnetic la temperatura camerei timp de o oră, apoi stratul
superior apos se separă la pâlnia de separare și se acidulează cu soluție de acid clorhidric 2N.
Precipitatul alb de produs de reacție se separă prin filtrare la presiune redusă, se usucă, se
cântărește și se calculează randamentul reacției.

45
2.1.2.2. Sinteza acidului 2-[4-(4-bromofenilsulfonil)benzamido] -3-metilbutanoic 4b

Valina (0,583 g; 0,00498 moli) se dizolvă în de soluție de hidroxid de sodiu 1N (4,98
mL).
În soluția obținută, răcită pe baie de gheață la 0-5 șC, se adaugă timp de 30 minute,
simultan, treptat și sub agitare magnetică, două soluții:
1. soluția clorurii de 4 -(4-bromofenilsulfonil)benzoil (1,79 g; 0,00498 moli) în 11,2 mL clorură
de metilen anhidră;
2. soluție de hidroxid de sodiu 2N (2,49 m L).
Amestecul de reacție se agită magnetic la temperatura camerei timp de o oră, apoi stratul
superior apos se separă la pâlnia de separare și se acidulează cu soluție de acid clorhidric 2N.
Precipitatul alb de produs de reacție se separă prin filtrare la presiune redusă, se usucă, se
cântărește și se calculează randamentul reacției.
În tabelul II sunt prezentate principalele caracteristici fizico -chimic e ale N -acil-α-
aminoacizilor 4a,b.

46

Tabelul II . Caracterizarea fizico -chimică a N -acil-α-aminoacizilor 4a,b

Comp. Denumirea Formula
moleculară Mr
(g/mol) p.t.
(C)
mp
(g) Randa –
ment
(%)
4a
acid 2 -[4-(4-
bromofenilsulfonil)benzamido] –
3-fenilpropanoic C22H18BrNO 5S 488,3552
g/mol 177-
179 șC
1,268 g 93,37%
4b acid 2 -[4-(4-
bromofenilsulf onil)benzamido] –
3-metilbutanoic C18H18BrNO 5S 440,3112
g/mol 194-
197 șC
1,948 g 88,88%

47

2.2. Confirmarea structurii compușilor sintetizați
2.2.1. Confirmarea structurii clorurii acidului 4 -(4-bromo fenilsulfonil )benzoic 3

Confirmarea str ucturii precursorului clorura acidului 4 -(4-bromo fenilsulfonil )benzoic 3
s-a realizat prin spectrometrie IR, în pastilă de KBr, în intervalul 4000 – 400 cm-1, cu un
spectrofotometru cu transformată Fourier FTS -135 BIORAD.
Principalele benzi în IR ale clor urii sunt prezentate în tabelul III, iar în figura 1 este
prezentat spectrul în IR ale aceluiași compus.

Tabelul III. Principalele benzi în IR ale clorurii acidului 4 -(4-bromo fenilsulfonil )benzoic 3

Compus
νC=O
(cm-1)

νasSO 2
(cm-1)
νsimSO 2
(cm-1)
νCH aril
(cm-1)
νC=C aril
(cm-1)
νC-Br
(cm-1)

3
1780m
1739fi
1325i
1295m
1158fi
3095m
3059s
3040s
1575i
1471m
573i

48

49
2.2.2. Confirmarea structurii aminoacizilor N-acilați 4a,b

Confirmarea structurii compușilor noi din clasa aminoacizilor N-acilați s-a realizat prin
analiză elementală (tabelul IV), spectrometrie de absorbție în IR, în UV -Viz și prin rezonanță
magnetică nucleară 1H-RMN.
Spectrele IR s -au înregistrat în pastilă de KBr, în intervalul 4000 – 400 cm-1, cu un
spectrofotometru cu transformată Fourier FTS -135 BIORAD.
Spectrele de excitație electronică s -au executat în metanol, în intervalul 200 – 600 nm cu
un spectrofotometru SPECORD 40 Analytik Jena.
Spectrele 1H-RMN s-au înregistrat cu un aparat de tip Varian Gemini 300BB, la 30 0
MHz , cu standard intern tetrametilsilanul (TMS), folosindu -se ca solvent DMSO -d6.

Tabelul IV. Analiza elementală a compușilor noi sintetizați 4a,b

Compus Analiză elementală
C (%)
calculat / găsit H (%)
calculat / găsit N (%)
calculat / găsit
4a 54,11 / 54,06 3,72 / 3,67 2,87 / 2,82
4b 49,10 / 49,06 4,12 / 4,07 3,18 / 3,22

50
2.2.2.1. Confirmarea struct urii aminoacizilor N -acilați 4a, b prin spectrometrie IR

În spectrele IR ale N-acil-α-aminoacizilor 4a,b sunt prezente benzile de abso rbție
datorate vibrațiilor grupelor prezente în moleculele acestor compuși.
Cele mai importante benzi de absorbție care confirmă reacția de acilare a aminoacizilor
sunt următoarele:
– o bandă de absorbție datorată vibrației de întindere a grupei amino amid ice N -monosubstituite,
NH, prezentă la 3356 cm-1 pentru compusul 4a și la 3360 cm-1 pentru compusul 4b;
– o bandă de absorbție intensă, datorată vibrației de întindere a grupei carbonil din grupa carboxil
C-C=O, care apare la 1734 cm-1 în cazul compusulu i 4a și la 1737 cm-1 pentru 4b;
– o bandă de absorbție datorată vibrației de întindere a grupei carbonil amidice N-C=O, prezentă
la 1624 cm-1 în spectrul IR al compusului 4a și la 1642 cm-1 în spectrul IR al compusului 4b.
Principalele benzi de absorbție în infraroșu ale noilor compuși 4a și 4b sunt prezentate în
tabelul V.
Celelalte benzi de absorbție din moleculele noilor compuși din clasa aminoacizilor
N-acilați se găsesc în regiunile corespunzătoare.
De exemplu, spectrul de absorbție în IR al acidului 2 -[4-(4-bromofenilsulfonil) –
benzamido] -3-fenilpropanoic 4a este prezentat în figura 2.

51

52

53
2.2.2.2. Confirmarea structurii aminoacizilor N -acilați 4a,b prin spectrometrie de
rezonanță magnetică nucleară de proton 1H-RMN

În spectrele de 1H-RMN sunt prezente semnalele protonilor din moleculele acestor
compuși.
Astfel, în spectrele N-acil-α-aminoacizilor 4a,b apar semnale, sub formă de dublet, la
8,99 ppm în cazul compusului 4a și la 8,73 ppm în cazul compusului 4b, atribuite protonului
grupei NH, care cuplează cu protonul H -4 (3J ~ 8 Hz).
Semnalul protonului din poziția α față de grupa carboxil (H -4), care este puternic
dezecranat datorită vecinătății cu această grupă , este prezent la aproximativ 4 ppm.
În cazul valinei acilate 4b, semnale le dublet ale celor 2 grupe metil care apar la
aproximativ 0,9 ppm și semnalul heptet al grupei metin izopropilice de la 2,17 ppm sunt o
dovad ă că reactia de acilare a valinei cu clorura acidului 4 -4-bromofenilsulfonilbenzoic a avut
loc.
Celelalte semnale corespunzătoare protonilor din moleculele noilor compuși din clasa
aminoacizilor N -acilați apar în spectrele de rezonanță magnetică nucleară de proton la valori ale
deplasărilor chimice corespunzătoare.
În tabelul VI sunt prezentate valorile deplasărilor c himice ale protonilor din spectrele
1H-RMN ale noilor compuși 4a,b.
De exemplu, spectrul 1H-RMN al acidului 2 -[4-(4-bromofenilsulfonil) -benzamido] -3-
fenilpropanoic 4a este prezentat în figura 3.

54

55

56
2.2.2.3. Confirmarea structurii aminoacizi lor N -acilați 4a,b prin spectrometrie UV -Viz

În spectrele electronice ale N -acil-α-aminoacizilor 4a,b se înregistrează două maxime de
absorbție intense la 202,6 nm și respectiv aprox. 251,5 nm.
Primul maxim de absorbție, de intensitate mare, poate fi atr ibuit tranzițiilor de tip π π*
din sistemele aromatice (banda de tip etilenic, E) și din ceilalți cromofori prezenți în moleculă
(C=O, SO 2), iar cel de -al doilea poate corespunde benzii de tip benzenoid (B), datorată
tranzițiilor π π* din inelele aromatice (tabelul V II).
În figurile 4 și 5 sunt prezentate s pectrele de absorbție în UV ale N-acil-α-aminoacizilor
4a,b.

Tabelul V II. Datele spectrale în UV ale N-acil-α-aminoacizilor 4a,b (CH 3OH; l = 1 cm; c ~ 2,5
 10-5 M)

Nr.
crt. λmax (nm) A ε lg ε
4a 202,6 0,7311 29244 4,4660
250,9 0,3635 14540 4,1625
4b 202,6 0,7954 31816 4,5026
252,0 0,4195 16780 4,2247

57

58

59

CONCLUZII

Lucrarea ,, Studiul proprietăților fizico -chimice ale unor aminoacizi. Sinteza unor derivați
de interes biologic ’’ prezintă sinteza și caracterizarea fizico -chimică a unor noi N-acil-α-
aminoacizi.
În prima parte a acestei lucrări se prezintă un studiu de literatură referitor la proprietățile
fizico -chimice și proprietățile biologice ale aminoacizilor.
Cunoscându -se din literatură că atât aminoacizii cât și diarilsulfonele prezintă acțiune
biologică, ne -am propus să sintetizăm noi compuși din clasa aminoacizilor care să conțină în
moleculă și fragmentul de diarilsulfonă.
Astfel, au fost sintetizați 2 compuși organici n oi din clasa N-acil-α-aminoacizi lor și 3
intermediari care conțin un fragment de diarilsulfonă .
Structura noilor compuși a fost confirmată prin analiz ă elementală și prin metode fizico –
chimice și spectrale ( IR, 1H-RMN și UV-VIZ).
Compușii ob ținuți vor fi testați pentru acțiunea biologică.
Domeniul de cercetare rămâne deschis, atât în ceea ce privește studiul acțiunilor
farmacologice ale acestor compuși, cât și pentru sinteza unor noi derivați din aceste clase de
compuși chimici.

60

BIBLIOGRAFIE

[1]. Abdu -Allah H.H., El -Shorbagi A.N.A, Abdel -Moty S.G., El -Awady R., Abdel -Alim A.A.M.
– 5-Aminosalycilic Acid (5 -ASA): A Uniq ue Anti -Inflammatory Salicylate , Med. Chem , 2016 , 6
(5), 306 -315
[2]. Burstein S.H. – N-Acyl amino acids (Elmiric Acids): endogenou s signaling molecules with
therapeutic potential , Mol. Pharmacol ., 2018 , 93 (3), 228 -238
[3]. Cristea A.N., Negre ș S., Chiri ță C., Turculeț I.L, Marineci C.D., Brezina A., Popescu F.D.,
Pavelescu M., Hriscu A., Dogaru M.T., Vari C.E., Mogoșan C., Popescu F., Cristescu C.,
Țarălungă G. – Tratat de farmacologie, ed. I, Ed. Medical ă, București, 2017
[4]. Cho S.C., Rhim J.H., So n Y.H., Lee S.J., Park S.C., Suppression of ROS generation by 4,4’ –
diaminodiphenylsulfone in nonphagocytic human diploid fibroblasts, Exp. Mol. Med., 2010 , 42
(3), 223 -232
[5]. McMahon J.B., Gulakowski R.J., Weislow O.S., Schultz R.J., Narayanan V.L., Clanton D.J.,
Pedemonte R., Wassmundt F.W., Buckheit Jr. R.W., Decker W.D., White E.L., Bader J.P., Boyd
M.R. – Diarylsulfones, a new chem ical class of nonnucleoside antiviral inhibitors of human
immunodeficiency virus Ty pe 1 Reverse Transcriptase , Antimicrob. Ag. Chemother , 1993 , 37
(4), 754 -760
[6]. Wolf R., Matz H., Orion E., Tuzun B., Tuzun Y. – Dapsone , Dermatol . Online J., 2002 , 8
(1), 2
[7]. Șaramet I., Rădulescu I., Almajan G. L., Bărbuceanu S.F., Socea L.I. – Tehnici Experimentale
în Chimie Organică, ed. a -II-a, Ed. Tehnoplast Company, București, 2005 .
[8]. Iovu M. – Chimie Organică , ed. a -V-a, Tiparul executat la Monitorul Oficial, București,
2005
[9]. Șaramet I., Rădulescu V. – Bazele Teoretice ale Chimiei Organice , vol. 2, Ed. Tehnoplast
Company, București, 2006
[10]. Vl ădescu L., Badea I., Doicin I.L. – Chimie Organică , Ed. Art Educational, 2007
[11]. William R. -Proteins, peptide s and amino acid s, https://www2.chemistry.msu.edu/faculty/
reusch/virttxtjml/proteins.htm [17.06.2018]

61
[12]. Trivedi V.P ., Undavia N.K., Trivedi P.B. – Synthesis and bio logical activity of some ne w 4-
thiazolidinone derivatives , J. of Indian Chemical Soc., 2004 , 81 (6), 506-508
[13]. Basu K., Chakrabor ty S., Sarkar A. K., Saha C. – Efficient acetylation of primary amines
and amino acids in environmentally benign brine solution using acetyl chloride , J. Chem. Sci.,
2013 , 125 (3), 607-613
[14]. Fu rniss B.S., Hannaford A.J., Rogers V., Smith P. W.G., Tatchell A. R. – Vogel’s textbook
of practical organic chemistry , ed. a -IV-a, Editura Longman, New York, 1978 , 684
[15]. Naik S., Bhattacharjya G ., Kavala V.R., Patel B.K. – Mild and eco -friendly chemoselective
acylati on of amines in aqueous medium , Arkivoc , 2004 , 2004 ( 1), 55-63
[16]. Kanta De S. – Ruthenium(III) chloride catalyzed acylation of alcohol s, phenols, thiols, and
amines , Tetrahedron Lett., 2004 , 45 (14), 2919 -2922
[17]. Reddy T.S., Narasimhu lu M., Suryakiran N., Mahesh K. C., As halatha K., Venkateswarlu
Y. – A mild and efficient acetylation of alcohols, phenols and amines with acetic anhydride using
La(NO 3)3·6H 2O as a cat alyst under solvent -free conditions , Tetrahedron Lett., 2006 , 47 (38),
6825 -6829
[18]. Yadav J.S., Narsaiah A.V., Basak A.K., Goud P.R., Sreenu D., Nagaiah K. – Niobium
pentachloride: An efficient catalyst for the selective acetylation of amines and thiols under mild
conditions, J. Mol. Cat. A: Chemical , 2006 , 255 (1 -2), 78 -80
[19]. Das B., Thirupathi P. – A highly selective and efficient acetylation of alcohols and amines
with acetic anhydride using NaHSO 4·SiO 2 as a heterogeneous catalyst, J. Mol. Cat. A: Chemical ,
2007 , 269 (1 -2), 12 -16
[20]. Gho sh R., Maiti S., Chakraborty A. – Facile catalyzed acylation of alcohols, phenols,
amines and thiols based on ZrOCl 2·8H 2O and acetyl chloride in solution and in solvent -free
conditions , Tetrahedron Lett. , 2005 , 46 (1), 147 -151
[21]. Furniss B.S., Hannaford A. J., Smith P.W.G., Tatchell A.R. – Vogel’s textbook of practical
organic chemistry , ed. a -V-a, Ed. Longman, New York, 2006 , 1368
[22]. Branko S.J., Doona N . – Preparation of N -acyl derivates of amino acids from a cyl chlorides
and amino acids in the presence of cationic surfactants. A variation of the Schotten -Baumann
method of benzolyation o f amino acids, Synth. Commun ., 2001 , 31 (4), 555-564
[23]. Han S.Y., Kim Y.A – Recent development of peptide coupling reagent s in organic
synthesis , Tetrahedron Lett ., 2004 , 60 (11), 2447 -2467

62
[24]. Carter H.E., Handler P., Ste vens C.M. – Acylat ion of amino acids in pyridine , J. Biol.
Chem., 1941 , 138 (2), 619 -626
[25]. Dakin H.D., West R. – A general reaction of amino acids , J. Biol. Chem., 1928 , 78 (91),
745-756
[26]. Levene P.A., Steiger R.E. – The action of acetic anhydri de and pyridine on amino acids , J.
Biol. Chem., 1928 , 79, 95-103
[27]. Chapkanov A.G., Dzimbova T.A., Ivanova B.B. – A facile synthesis and IR -LD spectral
elucidation of N -acetyl amino acid derivatives, Bulg. Chem. Commun. , 2012 , 44 (3), 228-232.
[28]. Ivanova B.B. , Tsalev D.L., Arnaudov M.G. – Validation of reducing -difference procedure
for the interpretation of non -polarized infrared spectra of n-component s olid mixtures , Talanta ,
2006 , 69 (4), 822-828
[29]. Ivanova B.B, Simeonov V.D. , Arnaudov M.G., Tsalev D.L. – Linear -dichroic infrared
spectroscopy -Validation and experimental design of the new orientation technique of solid
samples as suspen sion in nematic liquid crystal , Spectrochim Acta , 2007 , 67 (1), 66-75
[30]. Koleva B.B., Kolev T.M., Simeonov V., Spassov T., Spiteller M. – Linearly polarized IR –
spectroscopy of partially oriented solids as a colloid suspension in nematic host: A tool for
spectroscopic and structural elucidation of the embedded chemicals , J. Inclusion Phenom., 2008 ,
61 (3), 319 -333
[31]. Ivanova B.B., Arnaudov M.G., Bontchev P.R. – Linear -dichroic infrared spectral analysis of
Cu(I) –homocysteine complex, Spectrochim. Acta , 2004 , 60 (4), 855-862
[32]. https://www.biochemden.com/physio -chemical -properties -of-amino -acids/ [02.07.2018]
[33]. Reddy C. M., Jayakar B., Srinivasan R. – Synthesis and antimicrobia l activity of α n –
phthilimido and acetimido derivatives from amino acids and anhydrides, 2010 , 1 (4), 81 -86
[34]. Anderson G.W., Zimmerm an J.E., Callahan F.M. – The Use of Esters of N –
Hydroxysu ccinimide in Peptide Synthesis , J. Am. Chem. S oc., 1964, 86 (9), 1839 -1842.
[35]. Lapidot Y ., Rappoport S ., Wolman Y . – Use of esters of N -hydroxysuccinimide in the
synthesis of N -acylamino acids , J. Lipid Res ., 1967 , 8 (2), 142-145
[36]. Pavlova L .A., Davidovich Y .A., Rogozhin S .V. – Alkyl Orthoesters and Their Applications
in Organic Synthesis , Russian Chem . Rev., 1986 , 55 (11), 1026 -1041

63
[37]. Sarah G. , Dickie R. , Hollie K. – Concurrent esterific ation and N-acetylation of amino acids
with orthoesters: A useful reaction with intere sting mechanistic implications , Tetrahedron Lett.,
2010 , 51 (51), 6737 -6740
[38]. Yan T., Feringa B .L., Barta K. – Direct N -alkylation of unprote cted amino acids with
alcohols , Science Advances , 2017 , 3 (12), 2375 -2548
[39]. Mistry N., Alkylation of D -aspartic acid ; R,R-Ethylenediaminedisuccinic acid, Synthetic ,
2008 , 297
[40]. Sari N., Gurkan P. – Some Novel Amino Acid -Schiff Bases and their Complexes Synthesis,
Character ization.Solid State Conductivity Behaviors and Potentiometric Studies, Z. Naturforsch
B., 2014 , 59 (6), 692 -698
[41]. Fei-Ran L., Xin Z., Dong -Dong W., Zhi -Na X., Ying -Ke M. – Syntheses, Crystal Structures
and Antibacterial Activities of Schiff Base Ligand and Its Nickel (II) Complex, Chinese J. Struc.
Chem. , 2014 , 33 (9), 1367 -1374
[42]. Al-Salam i B., Abd Ul -Saheb R., Asker K. – Synthesis spectral, thermal stability and
antibacterial activity of schiff bases derived from alanine and threonine and their co mplexes, J.
Chem . Pharm . Res., 2015 , 7 (8), 792-803
[43]. Yoru r-Goreci C., Demir Z., Altas N. – Green synthesis of new amino acid Schiff Bases and
their biological activities, JOTCSA , 2016 , 3 (3), 15-26
[44]. Janke A., Ta yenthal W. – Problems of the nitrog en cycle. The degradation of glycine by
bacteria , Biochem. Z., 1937 , 289, 76 -86.
[45]. Gale E.F . – Enzymes concerned in the primary utilizat ion of amino acids by bacteria ,
Bacteriol Rev., 1940 , 4 (3), 135-176
[46]. Quas tel J.H., Woolf B. – The equilibrium between l -aspartic acid, fumaric acid and
ammonia in the presence of resting ba cteria , Biochem. J., 1926 , 20 (3), 546-555
[47]. Woolf B. – Some enzymes in B. coli comm unis which act on fumaric acid , Biochem. J.,
1929 , 23 (3), 472-482
[48]. Virtanen A.I., E rkama J. – Enzymi c deamination of aspartic acid , Nature , 1938 , 142, 954.
[49]. Cook R.P., Woolf B. – The deamination and synthesis of l -aspartic ac id in the presence of
bacteria , Biochem. J., 1928 , 22 (2), 474-481

64
[50]. Hopkins F.G., Cole S.W. – A contribu tion to the chemistry of proteids. Part II. The
constitution of tryptophane, and the action of bacteria upon it , J. Physiol., 1903 , 29 (4-5), 451 –
466
[51]. Stickland L.H. – Studies in the metabolism of the strict anaerobes (genus Clostridium). The
chemical reactions by which Cl. sporogenes obtains its energy , Biochem. J., 1934 , 28 (5), 1746 –
1759
[52]. Stickland L.H. -II. The reduction of proline by Cl. eporogenes. III. The oxidation of alanine
by Cl. sporogenes. IV. The reductio n of glycine by Cl. Sporogene s, Biochem. J., 1935 , 29, 288 –
290
[53]. Woods D.D. – Studies in the metabolism of the strict anaerobes (genus Clostridium). V.
Further experiments on the coupled reactions between pairs of amino -acids induced by Cl.
Sporogenes , Biochem. J., 1936 , 30 (10), 1934 -1946
[54]. Sachsse R., Korman W. – A method for the quantitative determination of some a mides by
means of nitrous acid , Zeitschr. F. Anal. Chem. , 1875 , 14, 380-382
[55]. Van Slyke D.D. – A method for quantitative determination of aliphatic amino group s:
Applications to the study of proteo lysis and proteolytic products , J. Biol. Chem., 1911 , 9, 185 –
204
[56]. Walker J.M. – The Dansyl method for identifying N -termial amino acids, Protein s (Method
in Molecular Biology) , 1984 , 1, 203 -212
[57]. Stephens K . – Amino acid analysis by dansylation: A revised method, An honor thesis,
1986 , 40
[58]. Lea M.A. – Effects of carbamoylat ing agents on tumor metabolism , Crit. Rev. Oncol .
Hematol ., 1987 , 7 (4), 329-371
[59]. Smyth D.G. – Carbamoylation of amino and tyrosine hydroxyl groups.Preparation of an
inhibitor of oxytocin with no intrinsic a ctivity on the isolated uterus , J. Biol, Chem ., 1967, 242,
1579 -1591
[60]. Weiss I.M., Muth C., Drumm R., Kirchner H.O.K. – Thermal decomposition of the amino
acids glycine, cysteine, aspartic acid, asparagine, glutamic acid, glu tamine, arginine and
histidine , BMC Biophysics , 2018 , 11, 2 -23

65
[61]. Bortoluzzi M., Marchetti F., Murra li M.G., Pampaloni G. – Revisitation of the PCl 5-
Chlorination Reaction of α -Amino Acids: Spectroscopic and DFT Insights, and Synthesis of the
L-Proli ne-Derived 2,5 -Diketopiperazine, Inorg. Chim. Acta, 2015, vol. 427, nr. 1, pp. 150 -154.
[62]. Karrer P., Po rtmann P., Suter M. – L-valinol and L -tyrosinol , Helv. Chim. Acta, 1949 , 32
(3), 1156 -1157
[63]. Dickman D.A., Meyers A .I., Smith G.A., Gawley R.E. – Reduction of α -amino acids: L –
valinol , Org. Synth ., 1985 , 63, 136-139
[64]. Li J., Sha Y. – A Convenient S ynthes is of Amino Acid Methyl Esters , Molecules, 2008 , 13
(5), 1111 -1119
[65]. Nagahata R., Naka mura T., Mori Y., Takeuchi K. – Microwave -Assisted Facile and Rapid
Esterification of Amino Acids I: Esterification of L -Leucine from Batch to Flow Processes an d
Scale -Up, Natural Science , 2017 , 9 (4), 110-122
[66]. Yamontaite A.A., Krasil'nikova G.K., Karpavichyus K.I., Kil'disheva O.V. – Aziridides of
certain N -acylated amino acids, Russ. Chem. Bull ., 1969 , 18 (8), 1724 -1726
[67]. Bala S., Saini M., Kamboj S. – Methods for synthesis of Oxazolones: A Review, Int. J.
Chem . Tech . Res., 2011 , 3 (3), 1102 -1118
[68]. Juliane G., Strauss B.- N-Acetylaspartate Metabolism Outside the Brain: Lipogenesis ,
Histone Acetylation, and Cancer, Front Endocrinol (Lausanne) , 2017 , 8, 240
[69]. Mokhtari V., Afsharian P., Shahhoseini M., Kalantar S.M., Moini A.- A Review on Various
Uses of N -Acetyl Cysteine, Cell. J., 2017 , 19 (1), 11 -17
[70]. Caldovic L., Tuchman M. – N-Acetylglutamate and its changing role through evolu tion,
Biochem. J., 2003 , 372, 279 –290
[71]. Connor M., Vaughan C.W., Vandenberg R.J. – N-Acyl amino acids and N -acyl neuro –
transmitter conjugates: Neuromodulators and probes for n ew drug targets, Br. J. Pharmacol .,
2010 , 160 (8), 1857 -1871
[72]. Rimmerman N ., Bradshaw H .B., Hughes H .V., Chen J .S., Hu S .S., McHugh D ., Vefring E .,
Jahnsen J .A., Thompson E .L., Masuda K ., Cravatt B .F., Burstein S ., Vasko M .R., Prieto A .L.,
O'Dell DK an d Walker J.M. – N-palmitoyl glycine, a novel endogenous lipid that acts as a
modulator of calcium influx and nitric oxide production in sensory neurons , Mol. Pharmacol .,
2008 , 74, 213-224

66
[73]. Wang S., Xu Q ., Shu G ., Wang L ., Gao P ., Xi Q ., Zhang Y ., Jian g Q., Zhu X . – N-Oleoyl
glycine, a lipoamino acid, stimulates adipogenesis associated with activation of CB1 receptor
and Akt signal ing pathway in 3T3 -L1 adipocyte, Biochem . Biophys . Res. Commun ., 2015 , 466,
438-443
[74]. Burstein S ., Salmonsen R. – Acylam ido analogs of endocannabinoids selectively in hibit
cancer cell proliferation, Bioorg . Med. Chem ., 2008 , 16, 9644 -9651
[75]. Huang S .M., Bisogno T ., Petros T .J., Chang S .Y., Zavitsanos P .A., Zipkin R .E., Sivakumar
R., Coop A ., Maeda D .Y., De Petrocellis L ., Burstein S ., Di Marzo V ., Walker J .M., –
Identification of a new class of molecules, the arachidonyl amino acids, and characterization o f
one member that inhibits pain, J. Biol. Chem., 2001 , 276, 42639 -42644
[76]. Long J .Z., Svensson K .J., Bateman L .A., Lin H ., Kamenecka T ., Lokurkar I .A., Lou J ., Rao
R.R., Chang M .R., Jedrychowski M .P., Paulo J .A., Gygi S .P., Griffin P .R., Nomura D .K.,
Spiegelman B .M.. – The Secreted Enzyme PM20D1 Regulates Lipidated Amino Acid
Uncouplers of Mitochondria. Cell ., 2016 , 166, 424 -435
[77]. Milman G ., Maor Y ., Abu -Lafi S ., Horowitz M ., Gallily R ., Batkai S ., Mo F .M., Offertaler
L., Pacher P ., Kunos G ., Mechoulam R. – N-arachidonoyl L -serine, an endocannabinoidlike brain
constitue nt with vasodilatory properties, Proc Natl Acad Sci U S A , 2006 , 103, 2428 -2433
[78]. Grazia Cascio M ., Minassi A ., Ligresti A ., Appendino G ., Burstein S ., Di Marzo V . – A
structure -activity relationship study on N -arachidonoyl -amino acids as possible endogenous
inhibitor s of fatty acid amide hydrolase , Biochem . Biophys . Res. Commun ., 2004, 314, 192 -196
[79]. Yao L .Y., Lin Q ., Niu Y .Y., Deng K.M., Zhang J.H., Lu Y. – Synthesis of Lipoamino acids
and their activity against cerebral ischemic injury , Molecules , 2009 , 14, 4051 -4064
[80]. Hanuš L., Shohami E ., Bab I., Mechoulam R. – N-Acyl amino acids and their impact on
biological processes , BioFactors , 2014 , 40 (4), 381 -388
[81]. Schiketanz I., D raghici C., Saramet I., Balaban A.T. – Aminoketone, oxazole and thiazole
synthesis. Part 15.1 2-[4-(4-Halobenzene sulphonyl) -phenyl] -5-aryloxazoles, Arkivoc , 2002 , ii,
64-72
[82]. Apostol T.V., Drăghici C., Dinu M., Bărbucean u Ș.F., Socea L.I., Șaramet I. – Synthesis,
Characterization and Biological Evaluation of New 5 -aryl-4-methyl -2-[para -(phenyl
sulfonyl)phenyl]oxa zoles, Rev. Chim ., 2011 , 62 (2), 142 -148