Carol Davila, București [308235]

Universitatea de Medicină și Farmacie

“Carol Davila”, București

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

"Evaluarea vaselor retiniene prin Tomografie Computerizată în Coerență Optică"

Coordonator științific:

Prof. Univ. Dr. Liliana VOINEA

Absolvent: [anonimizat]-Maria GUȚĂ

București

2017

CUPRINS

INTRODUCERE

Diabetul zaharat este o [anonimizat], principala cauză de orbire din întreaga lume. [anonimizat] a sistemului nervos periferic. [anonimizat], non-invazive și ieftine de identificare precoce a leziunilor, dar și abordarea terapeutică personalizată la care se apelează în prezent.

[anonimizat] 2008 erau înregistrați 538.648 [anonimizat] 2 025 fiind minori. De asemenea, 512 502 sunt pacienți ce primesc tratament farmacologic antidiabetic (antidiabetice orale/ insulină). În plus, s-a constatat o creștere a prevalenței diabetului în rândul copiilor și adolescenților cu 3% în fiecare an.

[anonimizat], oftalmolog, etc., fiind nevoie în egală măsură de implicarea specialiștilor menționați. Atât timp cât prevenția complicațiilor micro și macrovasculare va rămâne o provocare, procesul diagnostic alături de controlul afectiunilor din sfera metabolică se menține în centrul atenției.

Acest studiu urmărește să ilustreze particularitățile legate de vascularizația retiniană a pacienților din Clinica de Oftalmologie a Spitalului Universitar de Urgență București. Astfel, [anonimizat], prezentarea celor mai importanți factori de risc și descrierea detaliată a principaleleor metode de diagnostic. [anonimizat], sau chiar nervoase, o măsurătoare corectă a calibrului retinian este de dorit. [anonimizat].

PARTEA GENERALĂ

GENERALITĂȚI ÎN DIABETUL ZAHARAT

1.DEFINIȚIE ȘI EPIDEMIOLOGIE

Definiția și caracteristici ale diabetului zaharat

„[anonimizat]-o tulburare complexă în reglare a [anonimizat], [anonimizat]. [anonimizat]. [anonimizat] (15).

Setea, poliuria, încețoșarea vederii și scăderea în greutate se disting printre simptomele caracteristice diabetului zaharat. Complicațiile ce apar pe termen îndelungat includ dezvoltarea progresivă a retinopatiei, nefropatiei și neuropatiei. Retinopatia reprezintă un risc de pierdere a vederii, [anonimizat], iar nefropatia poate ajunge până la insuficiență renală. Un risc crescut de boli cardiovasculare, vasculare periferice și cerebrovasculare este caracteristic persoanelor diagnosticate cu diabet zaharat (55).

Epidemiologia diabetului zaharat

Estimările Organizației Mondiale a Sănătății în privința diabetului zaharat la nivel mondial, în 2014 sunt: 422 milioane de cazuri identificate, un număr de 4 ori mai mare față de anul 1980. Diabetul zaharat este responsabil de 1,5 milioane decese anual, pe plan mondial (59). Potrivit Federației Internaționale de Diabet, în orice moment în lume, cineva își pierde viața din cauza diabetului. În următorii 20 de ani se preconizează că numărul diabeticilor va crește până la 552 milioane(27).

În Europa, 10,3% dintre bărbații și 9,6% dintre femeile cu vârsta peste 25 de ani sunt diagnosticați cu diabet zaharat, aceștia reprezentând aproximativ 60 de milioane de persoane. De asemenea, prevalența diabetului este în creștere din cauza excesului ponderal, lipsei exercițiilor fizice și dietei nesănătoase (57).

Conform datelor furnizate de Ministerul Sănătății, în România, prevalența diabetului este de peste 11% pentru populația aflată între 20 și 79 de ani. În 2012 erau înregistrate 802.827 de persoane diagnosticate și 47505 de cazuri noi de diabet (19).

În fiecare an, diabetul este cauza a peste 4 milioane de decese , iar mai bine de 10 milioane de persoane suferă de complicații amenințătoare de viață precum amputații, insuficiență renală, pierderea vederii sau atacuri vasculare cerebrale (19). În majoritatea cazurilor, diabetul este implicat în modificarea prognosticului unor boli asociate precum bolile infecțioase sau principalele boli cronice netransmisibile. De aceea, „diabetul nu este doar o criză de sănătate, ci o catastrofă globală a societății” (27).

2.ETIOPATOGENIE ȘI FACTORI DE RISC

Etiopatogenie

Mecanismul patogenic al acestei boli cronice este reprezentat de incapacitatea pancreasului de a produce insulină sau utilizarea inadecvată a acestui hormon. Pentru o funcționare optimă atât mușchii, cât și țesuturile necesită energie. Transformarea glucozei provenite din alimentație în energie are loc în celulă. Acest fenomen este reglat de insulină, hormon ce permite pătrunderea glucozei în celulă. Persoanele cu diabet zaharat nu prelucrează glucoza în mod adecvat, drept urmare apare starea de hiperglicemie – nivel circulant crescut al glucozei în sânge (3).

Factori de risc

Există o serie de factori de risc care predispun la dezvoltarea bolii, iar identificarea acestora este extrem de importantă, deoarece pot fi modificați sau evitați. Studiile au arătat că factorii modificabili sunt responsabili de creșterea de până la 80% a prevalenței diabetului (7).

Tipul 1 de diabet zaharat. Factorii de risc pentru diabetul zaharat de tip 1 nu sunt complet elucidați. Cu toate acestea, identificarea bolii în familie crește riscul de a dezvolta diabet zaharat. De asemenea, riscul apariției bolii s-a pus și pe seama expunerii la anumiți factori de mediu sau anumite infecții virale (virusul Urlian, Rubeolic, Retrovirus, Rotavirus etc.). Factorii genetici sunt de o importanță deosebită, în special doua haplotipuri: DR4-DQ8 și DR3-DQ2, prezente la 90% dintre copiii cu diabet de tip 1 (41).

Tipul 2 de diabet zaharat. În acest caz, există multiple pattern-uri de boală în funcție de grupul etnic de apartenență: tipul 2 de diabet zaharat este de 6 ori mai frecvent la persoanele originare din Asia de Sud și de 3 ori mai frecvent în rândul locuitorilor din Africa. Pe de altă parte, pe lista factorilor de risc ce duc la dezvoltarea diabetului se numără și istoricul familial, obezitatea, dieta nesănătoasă, istoricul de diabet gestațional alături de vârsta înaintată sau hipertensiunea (7).

3.CLASIFICARE DIABET

Există trei tipuri de diabet zaharat: tip1, tip 2 și diabetul gestațional.

Tipul 1 de diabet zaharat, cunoscut în trecut sub denumirea de Diabet Insulino-dependent sau Diabetul Juvenil, poate să apară la orice vârstă, dar este recunoscut un vârf de incidență la persoanele tinere sau la copii. Acesta se dezvoltă când celulele β-pancreatice, secretoare de insulină, sunt distruse (3). Sistemul imun, responsabil în mod normal de protecția organismului față de acțiunea bacteriilor, virușilor sau a paraziților, este cel care inițiază sau mediază distrucția celulelor pancreatice. Pentru a controla nivelul de glucoză din sânge, persoanele cu această formă de diabet au nevoie de administrare zilnică a unei doze de insulină, alături de o dietă echilibrată, exerciții fizice regulate și monitorizare atentă (4,41).

Diabetul de tip 2, denumit odinioară și Diabet Insulino-independent sau Diabetul Adultului, apare de obicei la vârste mai înaintate decât cel de tip 1 și este forma cea mai frecvent întâlnită (aproximativ 90%-95% din toate cazurile diagnosticate) (3). Diabetul de tipul 2 apare inițial ca o tulburare în care celulele principale ale ficatului, țesutului muscular și cel adipos nu utilizează în mod adecvat insulina, tulburare denumită insulino-rezistență. Nivelul glucozei din sânge crește ca urmare a acestei tulburări. Cu timpul, pancreasul își pierde gradual capacitatea de a produce cantități suficiente de insulină, deoarece necesarul de insulină crește, fapt ce duce în timp la insulino-deficiență. Boala poate fi diagnosticată în stadiu tardiv, având deja complicații, întrucât poate rămâne asimptomatică o perioadă îndelungată de timp. Spre deosebire de persoanele cu diabet de tipul 1, pentru a supraviețui aceștia nu au nevoie de doză zilnică de insulină, ci doar de medicație orală alături de o dietă sănătoasă și exerciții fizice regulate (4).

Diabetul gestațional apare în cel de-al treilea trimestru de sarcină și este o formă de intoleranță la glucoză cauzată de acțiunea unor hormoni placentari asupra efectului fiziologic al insulinei. După naștere diabetul gestațional dispare, doar 5-10% dintre femei prezentând în continuare un nivel crescut al glucozei sangvine. Diagnosticarea unui diabet gestațional crește riscul de a dezvolta aceeași patologie și într-o viitoare sarcină sau de a evolua în timp spre diabet de tipul 2 (42). Pentru a minimaliza riscurile asupra fătului este necesar controlul nivelului sangvin al glucozei, fapt ce poate fi realizat doar prin dietă sănătoasă și exerciții fizice, sau în cazuri selecționate, prin administrarea de medicație orală sau insulină (3).

4. DIAGNOSTIC SI SCREENING

Diagnostic

„Conform recomandărilor OMS (1999), pentru stabilirea diagnosticului de diabet zaharat sunt necesare cel puțin două determinări ale glicemiei bazale cu valori ≥ 126 mg/dl în absența simptomatologiei sau se efectuează TTGO (test de toleranță la glucoză), dacă glicemia bazală este ≥ 110mg/dl și < 126mg/dl.” (9). În momentul diagnosticării, pacientul este implicat într-un grup de educare terapeutică în vederea atingerii unor ținte terapeutice actuale (9).

Screening

Sunt propuse pentru screening persoane cu risc înalt de a dezvolta această boală. Pentru diabetul de tip 2 se utilizează un scor bazat pe date anamnestice și examen clinic. În plus, față de datele conferite de acest scor se mai adaugă și date paraclinice precum IFG (glicemia à jeun ) sau TTGO. Se recomandă efectuarea screening-ului la 6 luni pentru persoanele ce prezintă un risc crescut și la 2 ani pentru cele cu un risc scăzut. De asemenea, determinarea glicemiei bazale se va face din plasma venoasă (9).

5. AFECTAREA VASCULARĂ DETERMINATĂ DE DIABETUL ZAHARAT

Complicațiile induse de hiperglicemie se împart în complicații microvasculare (afectează vasele sangvine mici) și macrovasculare (lezează vasele sangvine de calibru crescut). Complicațiile microvasculare includ nefropatia diabetică, neuropatia și retinopatia, iar cele macrovasculare sunt reprezentate de boli coronariene, accidente vasculare cerebrale și boli arteriale periferice (11).

Fig.1- Complicații micro- și macrovasculare ale diabetului zaharat

5.1 Complicații microvasculare

1.Nefropatia diabetică

În Statele Unite ale Americii, nefropatia diabetică este considerată cea mai importantă cauză de insuficiență renală, iar în țările dezvoltate este principala cauză pentru dializă si transplant renal (10). O proteinurie mai mare de 500 mg/24h în prezența diabetului definește această complicație, dar este aproape întotdeauna precedată de valori mai scăzute ale proteinuriei sau microalbuminurie. Aceasta din urmă reprezintă excreția albuminei între 30-299 mg/24h. Atât în diabetul de tip 1, cât și în cel de tip 2 apare un proces de progresie de la microalbuminurie către proteinurie conducând ireversibil către nefropatie (11).

Mecanism patogenetic

Mecanismul patogenic implicat în injuria renală este caracterizat de apariția unor microanevrisme, formarea unor noduli mezangiali (corpii Kimmelsteil-Wilson) sau îngroșarea membranei bazale glomerulare. Toate aceste modificări duc la reducerea treptată a suprafeței de filtrare (43). De asemenea, mecanismul implică și modificări enzimatice apărute în calea intracelulară poliolică, cale responsabilă de convertirea glucozei în sorbitol și fructoză (11).

Screening

Screening-ul pacienților diabetici pentru nefropatie poate fi efectuat prin măsurarea albuminei fie din urina emisă spontan dimineața cu ajutorul bandeletelor reactive, fie din urina colectată pe 24h. Raportul creatinină/albumină este, de asemenea util pentru evaluarea ratei de excreție a albuminei cu avantajul ca se poate efectua oricând în cursul zilei (10).

Simptomatologie

De cele mai multe ori, proteinuria poate trece fără nicio manifestare clinică. Odată cu progresia bolii însă, apar simptome ca ușoară oboseală, ulterior pacientul devine anemic și are dificultăți în gândire, uneori ajungând până la dezechilibre electrolitice amenințătoare precum hiperkaliemia (11).

Tratament

Prevenția reprezintă cea mai importantă etapă în tratamentul nefropatiei diabetice. Cu ajutorul medicației se țintește obținerea unei valori cât mai scăzute a hemoglobinei glicozilate, în dorința de a preveni progresia spre nefropatie. Studiile au demonstrat că tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie (ACE) nu are efecte benefice în prevenția microabuminuriei în diabetul de tip1, în schimb scade riscul complicațiilor vasculare și renale pentru diabetul de tip2 (10,43).

În plus, în fața unui pacient cu nefropatie diabetică și nivel al glicemiei crescut, se recurge la tratament cu antihipertensive. Numeroase studii au demonstrat eficiența tratamentului asociat ACE și blocanți ai receptorului de angiotensină în scăderea presiunii sangvine, efect posibil datorat scăderii presiunii intraglomerulare. Trebuie însă menționat că, la începutul unui astfel de tratament nivelul creatininei poate crește, iar pacientul trebuie atent monitorizat pentru o eventuală hiperkaliemie (10).

2.Retinopatia diabetică

În Statele Unite ale Americii, retinopatia diabetică este cauză a peste 10 000 cazuri noi de pierdere a vederii pe an, totodată fiind cea mai obișnuită complicație microvasculară a diabetului. Durata, dar și severitatea hiperglicemiei sunt direct corelate cu riscul de a dezvolta retinopatie (10). În Marea Britanie studiile au arătat că nu doar prezența hiperglicemiei, dar si hipertensiunea este strâns legată de evoluția spre nefropatie diabetică în diabetul de tip 2 (10). Tot în tipul 2 de diabet, se pot observa modificări specifice nefropatiei chiar cu 7 ani înainte de diagnosticul propriu-zis al diabetului. Pe de altă parte, în cadrul Studiul Prospectiv de Diabet (UKPDS), s-a constatat că mai mulți pacienți cu diabet de tipul 1 dezvoltă dovezi de retinopatie în termen de 20 de ani de la diagnosticul bolii cronice (24).

Mecanism patogenic și simptomatologie

Au fost propuse mai multe mecanisme patogenice care sunt implicate în dezvoltarea retinopatiei din cadrul diabetului. Fluxul sanguin anormal, dezechilibre în permeabilitate sau chiar non-perfuzia capilară sunt cele mai întâlnite anomalii vasculare responsabile de retinopatie (24). Aldoz-reductaza, enzimă implicată în calea poliolică, pare sa fie importantă în apariția complicațiilor cronice ale diabetului. Calea poliolică este responsabilă de transformarea glucozei în sorbitol, dar în cazul diabeticilor, ca urmare a unei cantități crescute de glucoză în circulație apare și o cantitate crescuta de sorbitol. Acumularea de sorbitol provoacă stres oxidativ, iar acesta din urmă a fost menționat ca mecanism principal ce stă la baza dezvoltării complicațiilor microvasculare în diabet (10).

Stresul oxidativ, de asemenea, joacă un rol important în distrucțiile celulare produse de hiperglicemie. Nivelul ridicat al glucozei poate stimula formarea de specii reactive de oxigen sau producerea de radicali liberi. De aceea, studiile efectuate pe animale au demonstrat că tratamentul cu antioxidanți, precum vitamina E, poate modifica progresia retinopatiei (24).

Prima modificare ce poate fi văzută înaintea diagnosticului de retinopatie este distrucția barierei vasculo-retiniene. Responsabilă de această primă modificare este aldoz-reductaza prezentă în pericite, care modificând metabolismul celular duce la scăderea numărului de pericite, iar ca urmare bariera suferă modificări astfel plasma extravazează(10). De asemenea, distrucția pericitelor este responsabilă de apariția microanevrismelor, mici dilatații vasculare ce apar ca puncte roșii în timpul examinării retiniene (12).

La nivelul stratului de mijloc al retinei apar mici hemoragii descrise ca fiind hemoragii punctiforme, ce în mod obișnuit sunt delimitate de exudate „grele” sau „dure”constituite din depuneri de lipide. Ca urmare a distrucției barierei vasculo-retiniene apar exudate și edeme retiniene, care produc deteriorare vizuală, de aceea se recomandă intervenirea în acest stadiu al retinopatiei. Cel mai adesea pacienții acuză vedere încețoșată (10).

Retinopatia proliferativă este caracterizată de formarea unor vase noi de sânge oriunde pe retină conducând la hemoragii pre-retiniene/vitroase sau chiar, în final, la dezlipire de retină. Orbirea este iminentă daca nu se intervine medicamentos sau chirurgical (24).

Screening

Screening-ul pentru retinopatia diabetică urmărește să determine modificările timpurii, întrucât durata diabetului este corelată direct proporțional cu severitatea complicațiilor. Oftalmoscopia este metoda cea mai răspândit utilizată, dar sensibilitatea acesteia este scăzută. Imagistica retiniană rămâne cea mai eficientă metodă de screening pentru un număr semnificativ de persoane (12).

Tratament

În funcție de severitatea bolii, pot fi recomandate: controlul parametrilor sistemici (hb. glicozilată, hipertensiunea, dislipidemia sau proteinuria), farmacoterapie (corticoterapie, inhibitori aldoz-reductază, inhibitori protein-kinaza C), tratament cu laser sau chiar tratament chirurgical. De cele mai multe ori, progresia retinopatiei spre orbire poate fi oprită prin fotocoagulare cu laser (10, 12).

3.Neuropatia diabetică

Afectând până la 50% din pacienți, neuropatia reprezintă una dintre cele mai frecvente complicații ale diabetului pe termen lung. Dintre pacienții cu diabet de tip 2, până la 50% dezvoltă în timp neuropatie diabetică periferică (13). În funcție de debutul complicației poate fi subîmpărțită în: neuropatie senzorială acută și neuropatie senzitivo-motorie cronică. Se estimează că 10% din diabetici, indiferent de tipul acestuia, va dezvolta de-a lungul vieții un ulcer diabetic plantar (44).

Simptomatologie

Cu un debut acut sau subacut caracterizat de simptome senzoriale severe, neuropatia senzorială acută este un exemplu de polineuropatie simetrică. În ciuda faptului că neuropatia acută și cea cronică se deosebesc prin modul de instalare, semnele însoțitoare și prin prognostic, cele două subtipuri de neuropatie prezintă simptome similare (13). Durerile cu caracter de arsură, amorțeala, furnicăturile sau înțepăturile sunt cele mai frecvente simptome. În același timp, mulți dintre pacienți pot fi asimptomatici. De cele mai multe ori, simptomele apar inițial la nivelul membrelor inferioare, fiindcă este un proces dependent de lungimea nervilor, iar în cazurile severe apar și la membrele superioare. Gastropareza, constipația, diareea, anhidroza, infarctul miocardic silențios sau moartea subită sunt consecințe ale disfuncției neurologice (10, 13).

Mecanism patogenic

Severitatea și durata hiperglicemiei joacă și de această dată un rol important în riscul de a dezvolta neuropatie diabetică. Nu se cunoaște mecanismul exact prin care acesta provoacă injurii la nivelul nervilor periferici, însă sunt incriminate acumularea de polioli sau stresul oxidativ (44).

Screening

La evaluarea periodică a pacienților se utilizează diverse chestionare, dintre care, cel mai folosit pentru a evalua riscul unor complicații neuropatice diabetice este Scorul pentru Dizabilitatea Neuropatică. Scorul maxim este 10, iar un scor peste 6 este corelat cu un risc crescut de a dezvolta ulcerații. În ceea ce privește screening-ul clinic, studiile au arătat că monofilamentul de 10 g este util pentru identificare pacienților cu risc crescut de pierdere a sensibilității (13).

Tratament

Chiar dacă medicația existentă actual reușește să trateze simptomele, nu s-a descris niciun tratament specific pentru neuropatia diabetică. Regula de aur pentru prevenirea evoluției spre această complicație este monitorizarea nivelului glicemic din sânge. De asemenea, studiile au sugerat că doar Pregabalin si Duloxetin sunt eficiente împotriva simptomelor dureroase, dar tratamentul poate fi limitat de efectele adverse ale medicației (10).

5.2 Complicații macrovasculare

Boala cardiovasculară este principala cauză de mortalitate atât în diabetul de tip 1, cât și în cel de tip2. Studii recente sugerează faptul că riscul unui infarct miocardic la un diabetic este egal cu cel al unui non-diabetic, dar cu istoric de infarct în antecedente (10).

Diabetul este, de asemenea, un important factor de risc pentru bolile cerebrovasculare. Accidentul vascular în rândul pacienților cu diabet de tip 2 apare de până la 150-400% mai frecvent (10).

Procesul aterosclerotic cu îngustarea pereților arteriali este principalul mecanism implicat în complicațiile macrovasculare. Ca urmare a unui proces inflamator cronic în peretele endotelial al vaselor se acumulează lipide oxidate din particulele LDL colesterol. Macrofagele, celule provenite din diferențierea monocitelor infiltrate în peretele arterial, acumulează aceste lipide oxidate și se transformă în celule ,,foam”. Aceste celule nou-formate au rol în stimularea și proliferarea limfocitelor T, limfocite ce induc proliferarea musculaturii netede și acumularea de colagen în peretele arterial. În diabetul de tip 2, hipercoagulabilitatea și creșterea adeziunii plachetare sunt alte mecanisme importante asociate aterosclerozei (45).

RETINA

1.ANATOMIA TOPOGRAFICĂ A RETINEI

Retina sau tunica nervoasă este componentă a globului ocular responsabilă de funcția de receptor a analizatorului vizual. Aceasta tapetează 3/4 posterioare ale globului ocular. Delimitată anterior de ora serrata și posterior de nervul optic, retina este în raport cu membrana Bruch pe fața externa și cu corpul vitros pe fața internă. Din punct de vedere embriologic, retina derivă din vezicula optică ce este o evaginare a prozencefalului. Împreună cu fața posterioară a cristalinului, fața internă a retinei delimitează corpul vitros, o cavitate ce conține fibrile de colagen și glicozaminoglicani (14,15).

În funcție de poziția față de ora serrata retina se subîmparte în:

Posterior de ora serrata – retina vizuală

Retina oarbă (irisul și retina ciliară), fară celule fotoreceptoare, ci doar cu:

un strat pigmentar extern

unul nepigmentar intern alcătuit din celule de susținere (16)

Retina poate fi împărțită în regiuni astfel: regiunea maculară (ce cuprinde regiunile foveală, parafoveală si perifoveală), ora serrata și regiunea periferică (14).

În porțiunea posterioară a retinei este localizată macula lutea sau pata galbenă ce conține un pigment galben numit xantofilă. Culoarea este datorată acumulării unor carotenoizi, în special luteină și zeaxantină în centrul maculei. Acești carotenoizi previn injuriile produse de lumină prin intermediul proprietăților antioxidante pe care le posedă și prin absorbția radiației albastre-ultraviolete (18). În 1.5 mm central al maculei lutea se află fovea centralis, o arie retiniană responsabilă de vederea colorată și de acuitatea vizuală maximă. Cunoscută sub numele de zonă avasculară foveală, regiunea din centrul foveei este considerată și centrul maculei și este, de asemenea, un important reper pentru angiofluorografie. În centrul foveei se află o arie numită foveolă. În cadrul foveolei se situează o depresiune numită umbo. Regiunea parafoveală este aria inelară ce delimitează fovea și este totodată locul în care stratul nuclear intern, cel al celulelor ganglionare și plexiform extern ating grosimea maximă. O altă zonă inelară ce înconjoară regiunea parafoveală este aria perifoveală (16).

2.MORFOLOGIE

Componentele funcționale ale retinei sunt dispuse dinspre superficial spre profund astfel:

Stratul celulelor epiteliale pigmentare

Stratul de bastonașe și conuri

Stratul nuclear extern/limitant extern

Stratul granular extern

Stratul plexiform extern

Stratul nuclear intern/granular intern

Stratul plexiform intern

Stratul celulelor ganglionare/multipolare

Stratul fibrelor nervului optic

Stratul limitant intern (15)

Structurile neurale, epiteliale și gliale

Cu avantajul de a fi mai bine înțeleasă, retina poate fi considerată o extensie a sistemului nervos central. Pentru a permite realizarea simțului vizual lucrează concomitent elemente neuronale, cât și non-neuronale ale țesutului retinian (17).

Principalele celule retiniene sunt:

1. Celulele epiteliului pigmentar. Din punct de vedere anatomic stratul celulelor pigmentare nu face parte din retina neurală, dar este fundamental pentru o funcționare optimă a retinei. Celulele acestui strat prezintă un corp îndreptat spre membrana vitroasă Bruch și prelungiri, direcționate spre celulele fotoreceptoare. Melanina, pigmentul negru de la nivelul acestui strat, îndeplinește o funcție extrem de importanta pentru vederea clara. Aceasta împiedică fenomenul de reflexie în toate direcțiile a luminii ajunsă pe retină, astfel încât sunt stimulate în mod fiziologic doar câteva bastonașe sau conuri. De asemenea, stratul pigmentar are rol în stocarea unor cantități variabile de Vitamina A, precursor important al substanțelor chimice fotosensibile din bastonașe și conuri (15, 17, 18).

2. Celulele cu bastonașe și conuri-neuroni monopolari. Principalele părți componente ale bastonașelor și conurilor sunt: segmentul extern, segmentul intern, corpul celular sau nucleul și terminația sinaptică. Din punct de vedere morfologic, celulele cu conuri și bastonașe se diferențiază atât prin forma segmentului extern, dar și prin modul de așezare al pigmenților în acest segment. În general, conul prezintă un segment exterior sub formă conică, iar bastonașele segment mai îngust și mai lung. Aceste diferențe sunt importante în capacitatea de a ajusta sensibilitatea față de nivelurile crescute ale luminii ambientale (17, 18).

Substanța chimică fotosensibilă se găsește în acest segment extern. Pentru bastonașe este caracteristică rodopsina, iar pentru conuri trei substanțe fotosensibile sub denumirea de pigmenți vizuali. Acești pigmenți prezintă sensibilitate la diferite lungimi de undă ale luminii, iar în ceea ce privește conurile, aceste diferite lungimi de undă constituie baza viziunii noastre color. Receptorii răspund la variațiile de lumină printr-un proces de fotosensibilizare sau de „decolorare”. În cadrul acestui proces un pigment vizual absoarbe un foton de lumină, iar prin urmare, se modifică într-un alt compus diferit chimic ce absoarbe lumina mai puțin sau răspunde la alte lungimi de undă ale luminii. Acest pigment vizual ce absoarbe lumina este o proteină atașată unei molecule de vitamina A (17, 18, 19).

Segmentul intern înmagazinează organitele celulare. Mitocondriile au rol important în furnizarea energiei necesare pentru o bună funcționare a fotoreceptorilor (17).

Regiunea în care bastonașele sau conurile vin în contact cu segmentele următoare ale lanțului vizual (celulele orizontale și bipolare) se numește terminație sinaptică (18).

3.Celule gliale – celule Müller. Menținând circuitul glucozei și al neurotransmițătorilor glutamat și GABA, celulele Muller elimină acești compuși din spațiul extracelular. Mai apoi glucoza este transformată în lactoză, iar glutamat-ul și GABA în glutamina, produși ce mai departe pot fi utilizați de către neuroni. De asemenea, aceste celule acționează ca suport pentru structurile neuronale (17).

Astrocitele și microglia sunt alte două tipuri de celule gliale ce se localizează la nivelul retinei. Astrocitele sunt celule de origine ectodermică, prezente doar la nivelul unui strat celular retinian responsabile pentru nutriție, sinaptogeneză și homeostazie ionică. Microgliile, pe de altă parte, provin din mezoderm și pot fi identificate în fiecare strat al retinei. Rolurile îndeplinite sunt de apărare imună împotriva agenților patogeni și de fagocitare a resturilor endogene (46).

4. Diferite tipuri de neuroni

Celule bipolare au corpul situat în stratul granular intern și prelungirile în cel plexiform extern. Acestea transmit impulsul vertical de la bastonașe, conuri și celule orizontale către stratul plexiform intern. Poziția celulelor bipolare este una strategică, deoarece toate semnalele care provin din receptori pentru a ajunge la celulele ganglionare trebuie să treacă prin celulele bipolare. Acesta se traduce prin faptul că aceste celule fac parte atât din calea de transmitere directă, cât și din cea indirectă (18).

Celule orizontale au corpul celular în stratul granular extern și transmit orizontal impulsul nervos de la bastonașe și conuri spre celulele bipolare, în stratul plexiform extern. Spre deosebire de celulele bipolare, celulele orizontale fac parte doar din calea indirectă (46).

Celulele amacrine nu au axon, au corpul celular în stratul granular intern și prelungirile dendritice în statul plexiform intern. Lipsa axonilor este compensată de capacitatea dendritelor de a se sfârși presinaptic la nivelul altor celule. Acestea trasmit impulsuri bidirectional, către celulele ganglionare sau către alte celule amacrine (19).

Celulele ganglionare au rol în trasmiterea impulsurilor de la retină spre nervul optic.

Celule interplexiforme trasmit impulsuri retrograde de la stratul plexiform intern spre stratul plexiform extern (19).

3.VASCULARIZAȚIA RETINIANĂ

Retina umană nu este suficient de subțire pentru a fi vascularizată doar de circulația coroidală fară cea retiniană, drept urmare apare o dependență duală. În timp ce retina internă primește aport vascular de la circulația retiniană, cea externă este vascularizată de către circulația coroidală (20).

Imediat după intrarea în orbită, din artera oftalmică se desprinde artera centrală a retinei. Aceasta pătrunde între fibrele nervului optic la 1 cm în spatele globului ocular, nu înainte de a străbate dura mater și spațiul subarahnoidian. După ce străbate discul optic, artera dă naștere circulației retiniene și se împarte în cele patru ramuri terminale: temporală superioară și inferioară alături de nazală superioară și nazală inferioară. Cu ajutorul arteriolelor se formează doua tipuri de sisteme capilare: ramuri orizontale utile pentru vascularizația stratului fibrelor nervoase superficiale, în timp ce ramurile profunde intră în retină pentru a da naștere unor sisteme capilare orizontale în număr de 1-4 (20). Sistemul capilar este distribuit în rețele laminare, iar în funcție de grosimea retinei acestea pot fi multiple (aproximativ 3) în centrul retinei și singulare spre periferie (37).

Cu excepția stratului celulelor și bastonașelor care este avascular, dependent de capilarele coroide, circulația retiniană vascularizează toate straturile neuroretinei. Tot sângele capilar ajunge prin venulele retiniene în vena retiniană centrală, mai apoi drenează în vena oftalmică centrală sau direct în sinusul cavernos (20,15). Când două vase se încrucișează, de obicei artera se situează anterior venei, iar cele două impart aceeași tunică adventiceală. Acestă încrucișare are o importanță deosebită, deoarece reprezintă cel mai frecvent loc de producere a obstrucțiilor venoase (37).

Circulația retiniană este de tip terminal, fară anastomoză arteriovenoasă sau comunicare cu alte sisteme arteriale, de aceea obliterarea sau întreruperea fluxului vascular duce la repercusiuni grave asupra vederii. În al doilea rând, din cauza apropierii fizice modificările ce apar la nivelul arterelor pot decela transformări și la nivelul venelor. Spre exemplu, hipertensiunea arterială poate duce la comprimarea unei vene de către artera adiacentă. Nu în ultimul rând, o altă particularitate a vascularizației retiniene este susceptibilitatea venelor retiniene la compresia externă. Presiunea hidrostatică scăzută din sistemul venos face ca presiunea intraoculară, intracraniană sau intraorbitală crescută să comprime circulația venoasă(20).

Barierele sangvine retiniene

Similar cu bariera hemato-encefalică, retina este protejată de un sistem de bariere alcătuit din în principal de bariera hemato-retiniană . Rolul acesteia este de a prezerva și de a menține un mediu de funcționare adecvat celulelor vizuale, fapt realizat prin reglarea conținutului fluidelor interne (21, 22).

Bariera hemato-retiniană este o barieră fiziologică deosebit de strânsă ce reglează ionii, proteinele si fluxul de apă spre și în afara retinei. Prezența intactă a acestei bariere este fundamentală pentru integritatea structurală și funcțională a retinei, deoarece condițiile clinice în care aceasta este lezată se soldează cu afectarea serioasă a vederii. Alcătuită dintr-o componentă internă și una externă, bariera reglează pasajul moleculelor între straturile vasculare oculare și țesuturile retiniene, împiedică pătrunderea în retină a macromeoleculelor sau a unor agenți potențiali nocivi. Componenta internă este formată din joncțiuni strânse ce sigilează spațiile intercelulare dintre celulele endoteliale retiniene. Pe de altă parte, componenta externă este constituită din joncțiuni strânse între celulele epiteliale retiniene. În cazul ambelor componente, aceste joncțiuni restricționează trecerea paracelulară a fluidelor și moleculelor între sânge ș retină, iar celulele endoteliale intervin activ în această restricție prin mișcări alterative spre exterior și interior. Ca urmare, în timp ce în plasma sangvină nivelul de acizi grași sau aminoacizi crește, la nivelul retinei concentrațiile acestora rămân relativ stabile. Totuși, molecule mici precum O2 sau CO2 pot traversa această barieră prin difuziune (21,22).

Zona avasculară – foveea (FAZ)

Situată în centrul maculei, zona lipsită de vascularizație capilară poate fi identificată ca o zonă circulară întunecată fără vase. Dimensiunile acestei arii variază, dar de obicei diametrul obișnuit este de 500 µm (38). O importanță deosebită a acestei zone se regăsește la pacienții cu retinopatie diabetică. O creștere a dimensiunii acestei arii apare devreme în dezvoltarea acestei boli, fiind una dintre cele mai timpurii anomalii cauzate de diabet, pe lângă exudate și microanevrisme. Ca urmare a stresului hemodinamic caracteristic diabetului, rețeaua capilară perifoveolară se deteriorează putând conduce rapid la o scădere a acuității vizuale(39).

4. PERCEPȚIA VIZUALĂ

Părți componente ale ochiului

Cu un diametru de 24 mm și o formă aproximativ sferică ochiul prezintă ușoare variații de formă și dimensiuni. Corneea este o suprafață transparentă și dură prin care pătrunde lumina. Suprafața externă a ochiului este protejată de un strat alb, de asemenea dur, numit scleră. Umoarea vitroasă, o masă transparentă și gelatinoasă, este cea care ocupa cea mai mare parte internă a ochiului și cea care în același timp permite pasajul razelor de lumină fără a produce deformări semnificative (21).

De la cornee la fotoreceptori

Razele de lumină se izbesc de toate obiectele. Ca urmare, dacă o persoană privește un obiect particular, precum un copac, lumina este reflectată de la copac în ochii persoanei și pătrunde prin cornee. După cornee razele de lumină traversează o cameră mică ce conține umoarea apoasă, o altă masă transparentă și gelatinoasă. Traversând toate acestea, razele pătrund la nivelul cristalinului după ce trec prin pupilă (22). Dimensiunea pupilei este controlată de iris, o structură circulară, ce limitează cantitatea de lumina ce pătrunde la nivelul ochiului prin dilatații și constricții ale pupilei. După trecerea prin cristalin, razele trec prin umoarea vitroasă și lovesc mai apoi retina, membrană căptușită de fotoreceptori. Cea mai importantă parte a retinei este reprezentată de fovee, zona cu cea mai mare acuitate vizuală, responsabilă de claritatea viziunii. În partea posterioară retina prezintă o întrerupere ce poartă numele de disc optic, loc prin care impulsurile neuronale sunt transmise în afara ochiului prin nervul optic (21).

Fotoreceptorii

Retinei îi revin două tipuri de fotoreceptori:1) bastronașe, celule declanșate de un nivel scăzut de lumină și 2) conuri care necesită mai multă lumină si sunt responsabile de vederea colorată. Fiecare retină umană contine aproximativ 120 milioane de bastonașe și 6 milioane de conuri. Bazat pe capacitatea de a detecta lumina albastră, roșie sau verde conurile au fost divizate în trei clase. Practic, la un nivel de luminozitate scăzut doar bastonașele sunt stimulate, de aici și incapacitatea noastră de a distinge culorile pe timp de noapte. În aceste circumstanțe, ochii nostri necesită chiar și 35 de minute pentru a se adapta la un nivel de luminozitate mic, rezultând un model monocromatic, denumit viziune scotopică. Pe de altă parte, conurile se activează la o lumină puternică. Adaptarea la acest model tricromatic, numit viziune fotopică, poate dura până la 10 minute (21, 37).

De la fotoreceptori la cortexul vizual

Fotoreceptorii acționeză precum transductori și convertesc energia luminoasă într-un semnal electric numit impuls neuronal. Semnalul este transmis de la dreapta spre stânga, de la bastonașe și conuri la celulele bipolare, amacrine și orizontale. Aceste trei tipuri de celule se află în stratul nuclear intern. Mai apoi, semnalul ajunge la celulele ganglionare care alcătuiesc stratul celulelor ganglionare (22).

De reținut este faptul că lumina pare să aibă direcția greșită, deoarece trece prin toate aceste celule neuronale înainte de a ajunge la fotoreceptori, putând produce o alterare ulterioară a imaginii. Din punct de vedere biologic, acest aranjament al retinei este denumit retina inversată, deoarece celulele vizuale sunt orienate astfel încât terminațiile senzoriale sunt direcționate departe de incidența luminii. Drept consecință a acestui fenoment axonii celulelor ganglionare nu pot fi conectați direct la nervul optic, ca urmare retina este întreruptă de discul optic pentru a dirija informațiile de la celulele ganglionare în afara ochiului. In contrast cu această situație se află nevertebratele, în cazul cărora fotoreceptorii sunt primii care apar în fața luminii (37).

Celulele bipolare au rolul de a transmite semnalul de la fotoreceptori către celulele ganglionare. Anumite celule bipolare se conectează doar la conuri cu un număr aproximativ de 1 până la 10 conuri per celulă bipolară. În schimb, altele stabilesc conexiuni doar cu bastonașele cu aproximativ 30 până la 50 bastonașe per celulă bipolară(21).Pe de altă parte, bazat pe funcția acestora, celulele bipolare se subîmpart în doua tipuri: celule ON, care se activează când rata de absorbiție a fotonilor de către fotoreceptorii conectați crește, și OFF, care din contră, sunt activate de o rată de absorbție scăzută. Celulele bipolare conectate la conuri prezintă ambele subtipuri, spre deosebire de cele în legătură cu bastonașele care sunt doar de tipul ON. Prin urmare, conexiunile stabilite direct între fotoreceptori și celulele ganglionare sunt considerate a fi de tip vertical (20).

Dendritele celulelor orizontale fac sinapsă pe o rază de 1 mm cu fotoreceptorii și celulele bipolare. În cele din urmă, celulele amacrine stabilesc conexiuni de tip orizontal între celulele bipolare și de tip vertical între celulele ganglionare. Au fost descrise zeci de tipuri de celule amacrine, dar funcția acestora nu este pe deplin înțeleasă (37).

În stratul celulelor ganglionare fiecare celulă deține un mare câmp receptor, care corespunde fotoceptorilor ce activează celulele ganglionare. Celulele au capacitatea de a efectua operațiuni de filtrare asupra acestor câmpuri receptive bazate pe variații spațiale, temporale și spectrale. Astfel, celulele ganglionare pot fi considerate unități mici de procesare a imaginii ce pot scoate în evidență schimbări în spațiu, timp sau de culoare. Ca urmare, odată ce axonii ganglionari părăsesc ochiul prin nervul optic, a fost deja realizată o procesare a imaginii, fapt ce ajută ulterior la fenomenul de percepție (21).

Nervul optic se conecteză la o partea a talamusului denumită nucleul geniculat lateral, care trimite mai departe informațiile către cortexul vizual primar aflat în lobul occipital (37).

III. AFECTAREA VASCULARIZAȚIEI RETINIENE ȘI A RETINEI LA PACIENȚII CU DIABET ZAHARAT

RETINOPATIA DIABETICĂ

Modificări fiziopatologice

Mecanismul exact prin care diabetul provoacă retinopatie este încă neclar, dar câteva teorii care explică cursul tipic al bolii au fost redactate. Un număr ridicat de modificări anormale hematologice și biochimice este corelat cu o prevalență crescută a retinopatiei (24).

1. Somatotropina

Hormonul de creștere alături de Insulin-like growht factor I (IGF-I) joacă un rol important în apariția și progresia retinopatiei diabetice. Cazuri de retinopatie reversibilă au fost notate la femei în perioada postpartum care au prezentat necroză hemoragică a glandei pituitare (Sindromul Sheehan). Acest fapt a condus la controversata tehnică de ablație hipofizară pentru a trata sau preveni retinopatia în 1950. Rolul patogenic al IGF-I este susținut de numeroase studii în urma cărora s-a observat un nivel crescut în fluidul vitros al acestui hormon la pacienții cu retinopatie diabetică proliferativă (48).

2. Trombocitele și vâscozitatea sângelui

O serie de anomalii hematologice care apar în cazul pacienților cu diabet zaharat precum creșterea capacității de agregare a eritrocitelor, scăderea deformabilității celulelor roșii sau creșterea adeziunii și agregării plachetare predispune pacientul la o circulație mai lentă cu leziuni endoteliale și ocluzie capilară focală. Acestea conduc la ischemie retiniană, un important factor ce contribuie la dezvoltarea retinopatiei (24).

3. Aldoz-reductaza și factorii vasoproliferativi

Capilarele retiniene își pierd caracteristicile anatomice si fiziologice normale ca urmare a persistenței nivelului crescut de glucoză din sânge asociat diabetului. Ca urmare excesul de glucoză trece în calea poliolilor, cea care convertește zaharurile în alcool (glucoza în sorbitol, galactoza în dulcitol). Nivelul crescut de sorbitol rezultat afectează pericitile intramurale din capilarele retiniene conducând la slăbiciunea pereților vasculari cu eventuala evaginare a acestora. Astfel apar microanevrismele, primele semne detectabile ale retinopatiei diabetice. Prin ruperea acestor microanevrisme apar hemoragiile retinene fie superficiale, fie profunde (24). Pe de altă parte, se instalează o permeabilitate crescută a vaselor retiniene cu scurgeri de material fluid și proteine, tradus clinic ca îngroșări ale retinei și apariția unor exudate. În cazul în care aceste modificări implică si macula pot fi evidențiate scăderi ale acuității vizuale (12).

4. Alte modificări biochimice

O subclasă a transferazelor denumită Protein-kinaza C catalizează transferul de energie de la un donor (de obicei ATP) la un acceptor (o proteină). Hiperglicemia crește activitatea acestei Protein Kinaze izoforma C, ceea ce s-a dovedit a avea un rol importnat în patogeneza retinopatiei. Activarea acestei PKC include modificări celulare ce conduc la: alterarea fluxului sanguin retinian și creșterea permeabilității vascularizației retiniene, îngroșarea membranei bazale cu ischemie consecutivă și fenomenul de neovascularizație (47).

La deteriorarea vascularizației retiniene contribuie și stresul oxidativ rezultat ca urmare a formării radicalilor liberi. De aceea, antioxidanții precum Vitamina E pot preveni disfuncțiile vasculare asociate diabetului (26).

În cornee, retină, umoarea apoasă sau cristalin se găsesc factori de creștere precum cei de creștere epidermică sau fibroblastică, factorul vascular de creștere endotelială. Acesta din urma merită o atenție deosebită datorită rolului său în retinopatia diabetică. Fiind un marker al stresului oxidativ, acesta induce creșterea permeabilității vasculare contribuind la apariția edemului macular. De asemenea, inducând proliferare endotelială are drept rezultat clinic apariția microanervismelor și formarea neovascularizației (26).

Fig. 2 – Modificări fiziopatologice implicate în retinopatia diabetică

5. Edemul macular

Edemul macular este principala cauză de pierdere a vederii în cazul retinopatiei non-proliferative, dar nu numai, edemul putând fi întâlnit și în cazul retinopatiei proliferative. Un alt motiv din cauza căruia poate apărea edemul este un nivel crescut de diacilglicerol format din excesul de glucoză. La fel, și acesta afectează fluxul și permeabilitatea capilară provocând extravazări și îngroșări ale retinei (24).

6. Hipoxia

Pe măsură ce boala progresează, eventualele ocluzii capilare pot produce hipoxie. În asociere, în urma infarct-ului statului fibrelor nervoase apar exudatele vătoase. Pentru a furniza suficient O2 în cazul unei hipoxii mai extinse, organismul declanșează mecanisme compensatorii la nivelul ochiului. Anomaliile de calibru precum dilatațiile sunt aproape întotdeauna prezente în vecinătatea zonelor non-perfuzate și agravează hipoxia (24).

7. Neovascularizația

Ischemia retiniană declanșează producerea de factori vasoproliferativi ce au ca rol formarea de noi vase retiniene. Acestea din urmă rezultă în principal din venulele retiniene, penetrează membrana limitantă internă și formează o rețea capilară (26).

Neovascularizația este mai frecvent întalnită la limita dintre zona retiniană perfuzată și cea non-perfuzată, de-a lungul arcadelor vasculare și în segmentul inițial al nervului optic. Deși au rol de a suplini vascularizația și de a creste aportul de O2, prin ele însele, aceste vase produc daune vizuale. Fiind fragile și foarte permeabile, acestea sunt usor perturbate de tracțiunea vitroasă și produc hemoragii în cavitatea vitroasă sau în spațiu preretinian. Inițial aceste noi vase sunt asociate cu o cantitate mica de țesut fibroglial, dar pe măsură ce neovascularizația crește, se intensifică și procesul de formare al țesutului fibros. Ulterior, vasele pot regresa, lăsând în urmă țesutul fibros. Prin contracția cristalinului se exercită forțe tracționale și asupra retinei prin intermediul țesutului fibros restant. Prin urmare, se pot produce edem retinian, heterotropie retiniană sau chiar dezlipire de retină (24).

Factori de risc

Progresia către retinopatie diabetică depinde de mai mulți factori. Aceștia se clasifică în factori modificabili și nemodificabili. Scopul principal este de a întârzia evoluția, fapt care se realizează acționând asupra factorilor modificabili (12).

Factori de risc nemodificabili

Durata diabetului

În urma unor studii s-a raportat că există o corelație între gravitatea diabetului zaharat și dezvoltarea, dar și severitatea ulterioară a retinopatiei.

Tipul diabetului zaharat

La pacienții cu diabet de tip 1, în primii 5 ani de la diagnostic nu s-a observat retinopatie clinic manifestă. La un interval de 10-15 ani, 25-50% dintre pacienți prezintă semne de retinopatie, iar această prevalență crește la 75-95% dupa 15 ani (12). La 30 de ani de la diagnosticare , riscul se apropie de 100%. De asemenea, în prima decadă a diabetuui de tip 1 riscul unei retinopatii proliferative este scăzut, dar crește la 14-17% după 15 ani (25).

Pe de altă parte, în cazul pacienților cu diabet de tip , incidența retinopatiei crește cu durata bolii. Spre exemplu, după 10-13 ani, 23% prezintă retinopatie non-proliferativă.

Celulele β pancreatice reziduale

S-a observat o prevalență crescută a retinopatiei proliferative în rândul pacienților cu un nivel scăzut de celule β functionale reziduale.

Predispoziția genetică

Rezistența la insulină

Aceast element este un marker independent ce caracterizeză pacienții cu risc crescut de oribire (12, 25).

Factori de risc modificabili

Controlul periodic al glicemiei

Controlul intensiv al glicemiei pacientului diabetic alături de scăderea hemoglobinei glicozilate reprezintă cea mai eficientă metodă de amânare a progresiei spre retinopatie (12).

Hipertensiunea

Presiunea sangvină crescută este un factor de risc major în dezvoltarea retinopatiei. O presiune arterială diastolică înaltă în momentul diagnosticării, dar ce continuă să crească și după 4 ani de urmărire se asociază cu progresia spre retinopatie. Hipertensiunea contribuie la progresia retinopatiei prin doua mecanisme. Primul, disfuncția endotelială provocată de stresul mecanic și de hipervâscozitatea sangvină. Cel de-al doilea, se referă la sistemul endocrin ce determină hipertensiunea, de asemeena, implicat în mod direct în progresia retinopatiei (47).

Hiperlipidemia

Corelația dintre hipercolesterolemie, densitatea crescută a lipidelor și apariția de exudate grele a fost formulată în urma studiului despre tratamentul precoce al retinopatiei. Terapia ce are drept ținta scăderea lipidelor sangvine poate scădea riscul de pierdere a vederii în cazul diabeticilor. Spre exemplu, s-a observat că Atorvastatin poate reduce edemul macular sau severitatea exudatelor grele și de asemenea, poate întârzia necesitatea terapiei laser. În cazul în care tratamentul cu statine eșuează, cea de-a doua linie terapeutică este reprezentată de fibrați(25).

Anemia

S-a dovedit că un nivel scăzut al hemoglobinei este un factor de risc independent pentru dezvoltarea retinopatiei proliferative. Un diabetic cu o valoare a hemoglobinei mai mică de 12 g/dl are un risc de 2 ori mai ridicat de a dezvolta orice tip de retinopatie.

Sarcina

Sarcina este un factor bine stabilit în progresia diabetului spre complicațiile cronice. O femeie însărcinată, diagnosticată cu diabet de tip 1 are un risc dublu de a dezvolta retinopatie, spre deosebire de o gravidă non-diabetică.

Prezența micro-/macroalbuminurei

Obezitatea

Statusul fumător (12, 25)

Manifestări clinice

De-a lungul timpului au existat numeroase sisteme de clasificare pentru retinopatie, dar în prezent gold-ul standard este considerat sistemul obținut în urma studiului „Early Treatment Diabetic Retinopathy”( ETDRS). Acesta subîmparte retinopatia la nivel mondial în funcție de severitate. Din cauza complexității acestei clasificări, utilizarea sa în practică s-a dovedit a fi greoaie, drept urmare pe scară largă în clinică este utilizată clasificarea „International Clinical Diabetic Retinopathy Disease Severity Scale”(12).

Retinopatia diabetică non-proliferativă (NPDR)

Conform ETDRS este clasificată în: 1.NPDR ușoară când sunt prezente câteva anevrisme; 2.NPDR moderată, în această forma sunt mai puțin de 20 de anevrisme, iar într-un singur cadran se pot observa exudate dure și exudate vătoase; 3.NPDR severă cu microanevrisme în toate cele 4 cadrane. Este caracterizată de apariția următoarelor modificări (27):

Microanevrisme. Evaginări ale capilarelor retiniene, microanevrismele reprezintă primele semne clinice detectabile ale retinopatiei. Acestea sunt clinic vizibile când dimensiunea depășește 30 μm și apar din cauza balonizării pereților capilari. Ele apar ca mici puncte roșii și nefiind caracteristici fixe, pot chiar să dispară. În schimb, producerea bruscă a mai multor microanevrisme poate fi semn de agravare a ischemiei retiniene (12, 26).

Hemoragii intraretiniene apar secundar ruperii unor microanevrisme. Hemoragiile punctiforme sunt frecvente în stratul plexiform extern și cel nuclear intern. Hemoragiile în pată au marginile mai puțin clare și apar în straturile retiniene mai profunde. Hemoragiile sub formă de flacără apar în stratul superficial al fibrelor nervoase (12, 26).

Exudatele dure sunt lipoproteine și alte proteine rezultate prin extravazarea la nivelul capilarelor retiniene anormale. Ele apar ca puncte, pete sau plăci galbene cu aspect ceros cel mai frecvent în stratul plexiform extern (12).

Microinfarctele cunoscute și ca exudate vătoase sunt caracteristice stadiilor avansate ale NPDR, fiind consecința ocluziei vasculare. Apar ca leziuni albe cu margini prost delimitate și sunt caracteristice arcadelor majore vasculare (26).

Modificări venoase precum dilatații sau deformări segmentare pot fi recunoscute.

Alterări microvasculare intraretiniene, care alături de microinfarcte și modificările la nivel venos sunt indicatori ai ischemiei retiniene, ceea ce face ca din forma non-proliferativă retinopatia să evolueze spre forma proliferativă(31).

Retinopatia diabetică proliferativă(PDR)

Stadiu avansat al retinopatiei diabetice, această etapă este caracterizată de formarea unor vase noi la nivelul discului optic sau al unor părți ale retinei secundar modificărilor ischemice.

Vase sangvine la nivelul discului optic, vase ce pot fi derivate din circulația coroidiană sau retiniană, se observă când aria de ischemie reprezintă mai mult de un sfert din suprafața normală retiniană (32).

Neovascularizație în altă zonă retiniană. Aceste vase proliferează și fiind fragile pot fi tracționate de către procesele de contracție determinând hemoragie preretiniană sau vitroasă. În stadii avansate poate avansa spre dezlipire de retină și glaucom neovascular (26).

Retinopatia diabetică proliferativă complicată

Dezvoltarea anormală a unor vase de sânge în cadrul retinopatiei diabetice conduce la complicații precum: hemoragii vitroase, dezlipire de retină, glaucom până la orbire. (31)

Hemoragia în vitros reprezintă extravazarea sangvină în spațiul din interiorul corpului vitros. Împreună cu retinopatia prematurității și retinopatia ischemică secundară ocluziei venei retiniene, sângerarea din vasele neoformate și fragile reprezintă una dintre cele mai frecvente cauze patologice ale hemoragiei în vitros (32). Tratamentul constă în panfotocoagulare laser folosită pentru regresia neovascularizației. Alternativ, până la intervenția laser, se pot utiliza injecții cu anti-factor de creștere vasculară (VEGF). Tratamentul chirurgical reprezentat de vitrectomie este de asemenea recomandat (33).

Dezlipirea de retină se referă la separarea straturilor interne ale retinei de epiteliul pigmentar subadiacent. Din punct de vedere patogenic, este clasificată în delipire de retină recmatogenă, de tip exudativ sau dezlipire prin tracțiune, cea din urmă fiind cauza principală întâlnită în retinopatia diabetică proliferativă. În acest caz, dezlipirea retiniană apare ca urmare a aderențelor vitroretiniene ce ulterior exercită forțe mecanice asupra retinei (34). Simptomatologia include flash-uri (fotopsie), modificări de câmp vizual, fosfene, acuitate vizuală scăzută în cazul detașării maculei. De asemenea, celulele pigmentare regăsite în corpul vitros, descrise ca "particule de tutun" sunt un semn patognomonic pentru fisura retiniană (semnul lui Shafer) (35).

Tratamentul pentru dezlipirea de retină variază, fiind în majoritatea cazurilor chirurgical. Cât de repede are pacientul nevoie de intervenție chirurgicală se apreciază în funcție de afectarea maculei. Vitrectomia rămâne printre cele mai utilizate intervenții chirurgicale folosite(34,36).

Maculopatia diabetică

Macula este o arie intens vascularizată, iar implicarea sa în oculopatia diabetică conduce la un impact serios asupra funcției vizuale. Modificările care apar frecvent sunt edemul macular asociat cu alterări ale barierei retinene sau inschemie cu proces de neovascularizație ulterioară.

Maculopatia diabetică poate fi divizată în trei tipuri:

1.Maculopatie exudativă (focală)

2.Maculopatie edematoasă (difuză sau cistoidă)

3.Maculopatie inchemică (49)

2.MODIFICĂRI OCULARE INDUSE DE DIABET

Retinopatia este cea mai cunoscută complicație oculară a diabetului și principala cauză ce produce oribirea în rândul persoanelor cu vârsta între 20 și 64 de ani în SUA. De-a lungul timpului, au fost descrise însă și alte tipuri de afectiuni oculare cauzate de diabetul zaharat, care pot, de asemenea, provoca orbire(23).

Clasificare:

Retinopatia diabetică

Maculopatie

Pre-proliferativă

Proliferativă

Cataractă

Glaucom

Primar cu unghi închis

Glaucom neovascular

Paralizii de nervi cranieni III și IV

Boală retino-vasculară

Papilopatie diabetică (23)

IMAGISTICA ÎN RETINOPATIA DIABETICĂ

Principala metodă pentru evaluare retinopatiei diabetice implică oftalmoscopia directă și indirectă, dar numeroase alte modalități imagistice sunt semnificativ utile în screening-ul, evaluarea, diagnosticul și tratamentul acestei boli. În funcție de manifestarea retinopatiei, tehnici imagistice importante precum: examenul fundului de ochi, angiofluorografia, ultrasonografia scan și OCT (Optical Coherence Tomography) sunt efectuate pentru evaluare severității (28).

1. Fotografia digitală a fundului de ochi

Este un instrument util în managementul bolii diabetice oculare. Fotografia digitală a fundului de ochi adoptată pe scară largă în ultimul deceniu permite o revizuire ușoară și imediată a imaginilor, mărirea cu ușurință a acestora precum și simpla capacitate de a manipula fotografiile. Sunt descrise trei tipuri de fotografii: standard, fund de ochi în câmp larg și stereoscopice. În general, acest examen paraclinic este utilizat pentru monitorizarea unei eventuale progresii a retinopatiei diabetice (50).

2. Angiofluorografia (fa)

O altă importantă tehnică în evaluarea retinopatiei non-proliferative cât și a celei proliferative este FA. Aceasta este utilă în evaluarea oculopatiei diabetice și actual este considerată gold-ul standard în evaluarea vascularizației retiniene, partea cea mai afectată a retinei de către diabet. Fotografiile retinei sunt efectuate după injectarea intravenoasă a 5 ml de concentrație 10% de fluoresceină de Na într-o soluție apoasă sterilă. Aceasta este eliminată de ficat și rinichi la 24-36 h de la utilizare. 20% este nelegată de proteine și circulă liberă la nivelul vascularizației coroide și retiniene unde poate fi vizualizată (29).

Fluoresceina de sodiu este un colorant care atunci când este excitat de lumina albastră (480 nm) emite o lumină galben-verzuie (525 nm). Folosind o cameră pentru examenul fundului de ochi, lumina albă a flash-ului este trecută printr-un filtru de excitație albastru și apoi este absorbită de moleculele de fluoresceină nelegate din arterele și venele ochiului. Moleculele apoi emit lumină cu o lungime de undă mai mare în spectru galben-verde (28).

La pacienții cu retinopatie diabetică FA pune în evidență microanevrisme, care se manifestă ca zone punctiforme hiperfluorescente. De asemenea, zone neregulate de hipofluorescență pot semnifica ischemie într-o arie neperfuzată de catre capilarele retiniene. FA poate surprinde, de asemenea, anormalități ale vaselor de sânge de la nivelul ochiului precum anomalii ale microvascularizației intraretiniene sau neovascularizația retinei. Fluorescenina fiind parțial liberă în fluxul sanguin, se poate scurge în afara vaselor de sânge acolo unde există leziuni la nivelul acestora. Prin urmare, vizualizarea extravazării substanței este utilă pentru urmărirea deteriorării barierei (29).

Angiofluografia are, de asemenea, și o serie de efecte adverse potențiale. Printre acestea cele mai frecvente sunt greața tranzitorie ce apare la 2,9 % din pacienți, precum și vărsături la 1,2% din pacienți. Reacțiile alergice de la prurit și urticarie ușoară până la anafilaxie și moarte există, deși în număr redus, 1 caz la 100000 de injectări. Cu toate că nu s-au raportat riscuri sau reacții adverse care să fie asociate cu sarcina, majoritatea clinicienilor evită efectuarea testului la gravide (28, 29).

3. Ultrasonografia

O altă modalitate imagistică utilă în retinopatia diabetică proliferativă este ultrasonografia. Aceasta crează o imagine a ochiului utilizând unde sonore transmise cu o frevență ridicată de la un transductor către țesutul țintă care mai apoi revin la transductor cu diferite amplitudini. Amplitudinile înalte corespund unei densități crescute de țesut care reflectă mai mult semnal înapoi la transductor, fapt care se traduce prin culoare albă pe imagine. Amplitudinile mai mici sunt țesuturi cu densitate mai mică care nu reflectă prea mult semnal către transductor. Ultrasonografia este utilă în diferite opacități medii, dar în special în hemoragia vitroasă, caz în care retina nu poate fi vizualizată la examenul oftalmologic. Nu este în mod particular utilizată în retinopatia diabetică (51).

4.OCT

Tomografiae Computerizată în Coerență Optică este o tehnică imagistică ce permite evaluarea morfologiei retiniene cu rezoluție microscopică. În 1991 cercetătorii de la Institutul din Massachusetts alături de cei de la Universitatea Harvard au brevetat tehnica de OCT, fapt ce a fost considerat un major progres în diagnosticarea oftalomologică. Din 1996, momentul apariției acesteia în comerț, o progresie constantă de software și hardware a avut loc, făcând din această tehnică o metodă principală în gestionarea unor boli retiniene. La diabetici, OCT este util pentru cuantificarea edemului macular, iar era terapiei anti-VEGF a făcut ca OCT să fie cel mai important instrument imagistic în managemetul pacienților cu edem macular(52).

Principii de funcționare

OCT permite obținerea unor imagini retiniene transversale în secțiune într-o rezoluție înaltă, fapt realizat într-o manieră non-invazivă. Reconstrucția morfologiei retiniene se bazează pe analiza luminii reflectate. Spre deosebire de examenul clasic al fundului de ochi, OCT furnizează, de asemenea, informații cu privire la adâncimea de la care provine lumina reflectată (30). Dacă lumina difuză provine de la straturi mai adânci ale retinei are nevoie de un timp de întoarcere la transductor mai mare, spre deosebire de lumina reflectată de straturile superficiale. Prin urmare, această caracteristică face posibilă precizarea cu exactitate a adâncimii de la care provine lumina, adică stratul retinian (29).

Termenul reflectivitate este utilizat în OCT ca echivalent al ecogenității din ultrasonografie și reprezintă capacitatea structurii analizate de a reflecta unde luminoase. Zonele cu reflectivitate redusă sunt denumite ca fiind zone hiporeflective, în timp ce ariile cu reflectivitate crescută sunt intitulate arii hipereflective (30). Reflectivitatea este o scala de gri proporțională cu luminozitatea țesutului observată în OCT, iar cu cât gradul reflectivității este mai mare, cu atât mai apropiat de culoarea alb va fi. Pe de altă parte, pentru a vizualiza corect structurile subtile ale retinei se folosește o scală de culori false, unde nuanțele sunt pur convenționale. De obicei negru și albstru corespund unui semnal de intensitate scăzută, iar roșu și alb semnifică semnal de intensitate crescută (52).

Rezultatul OCT-ului este prezentat sub forma unei scanări axiale, menționată ca A-scanare. Aceasta constituie reflectivitate retiniană la diferite adâncimi de-a lungul axei fasciculului de scanare, iar pe măsura ce se deplasează mai multe A-scanuri sunt dobândite formând un B-scan sau un tomogram. Acesta din urmă prezintă secțiunea transversală a retinei într-un plan perpendicular pe suprafața sa (30).

Principii de interpretare

Interpretarea imaginii OCT se bazează pe analiza reflexiei țesutului retinian. Din punct de vedere histologic retina este alcătuită din 10 straturi, 4 dintre ele fiind celulare, iar 2 neuronale. Stratul de fibre nervoase și stratul plexiform, adică straturile axonale sunt capabile de o dispersie puternică a luminii și apar în culori de la galben la roșu pe imaginea OCT. Zonele nucleare sunt reprezentate cu albastru și negru, deoarece potențialul de reflexie al luminii de către straturile nucleare este mai mic (52).

Primul strat vizibil pe imaginea OCT la interfața vitro-retininană ce apare ca o linie hiperreflectivă este membrana limitantă internă. Aceasta poate fi vizualizată datorită dispersiei crescute a lumnii între suprafața retiniană și vitrosul transparent. Mai jos, apare suprafața fibrelor nervoase capabilă să reflecte puternic lumina (52). Ulterior se vizualizează straturile plexiforme, pecum și stratul nuclear intern situat între ele. Apoi, stratul nuclear extern hiporeflexiv relativ gros este delimitat inferior de o linie hiperreflexiva ce corespunde membranei limitante externe. Ultimul strat este cel epitelial pigmentar, capabil de o difuziune puternică a luminii, deoarece conține melanină (30).

Oct în maculopatia diabetică

OCT permite măsurarea grosimii maculare, ceea ce facilitează detectarea edemului macular, principala caracteristică în maculopatia diabetică. Acest lucru este definit ca o îngroșare detectabilă a retinei ca urmare a acumulării de lichid. Edemul poate fi simetric sau poate implica un întreg sector al maculei. De cele mai multe ori, edemul apare ca o leziune focală, ce progresează până ce devine difuz, iar în unele cazuri marginile maculare pot fi îngroșate (29). În edemul retinian persistent ca urmare a necrozei celuleleor Muller se formează cavități cistoide localizate frecvent în stratul plexiform extern. În stadii avansate aceste chisturi fuzionează și formează o cavitate mare hiporeflectivă ce contribuie la îngroșarea foveei. Prin urmare, principalele caracteristici ale edemului macular în Oct sunt: îngroșarea retiniană, spații intraretiniene de reflectivitate redusă, dezintegrarea structurii retiniene și, de obicei, aplatizarea depresiunii centrale foveale. Imaginea OCT poate, de asemenea, să vizualizeze hemoragiile și exudatele dure (52).

O altă particularitate a OCT-ului este reproductibiliattea în vederea măsurării grosimii retiniene. Astfel, utilizând hărți ale grosimii retinei, este posibilă monitorizarea progresiei retinopatiei diabetice sau evaluarea după tratamente cu laser, prin injectare intravitroasă de anti- VEGF sau steroizi. Datorită monitorizării grosimii retiniene, nu doar edemul poate fi decelat, ci și atrofia, cea care contribuie la o lipsă a îmbunătățirii sau chiar la scăderea vederii după tratamentul edemului (28, 30).

În concluzie, OCT poate fi utilizat pentru selectarea pacienților cu retinopatie diabetică ce pot beneficia de tratament, identificarea tratamentului care se poate aplica și, de asemenea, este util în monitorizarea răspunsului la tratament (28, 30).

4. DIMENSIUNI NORMALE ALE VASELOR RETINIENE

Diametrul maxim al venelor retiniene în apropierea discului optic este de 120 microni, iar, spre periferie dimensiunea scade ajungând la 60 de microni. În schimb, arterele retiniene au un diametru mai mic attingând dimensiunea de 80 de microni în apropierea nervului optic și 50 spre periferie. Mărimea rețelei capilare arteriale sau venoase este cuprinsă între 5 și 10 microni(40).

De asemenea, numeroase studii au avut ca scop demonstrarea variabilității diametrelor vaselor retiniene cu diferiți parametrii. S-o observat că diametrul vaselor descrește odata cu înaintarea în vârstă, atât la femei cât și la bărbați. Cu fiecare 10 ani, diametrul arterelor retiniene scade cu 4.8 microni, iar cel al venelor descrește cu 4.1 microni(53).

B. PARTEA SPECIALĂ

SCOP ȘI OBIECTIVE

Acest studiu urmărește să ilustreze particularitățile legate de vascularizația retiniană a pacienților din Clinica de Oftalmologie a Spitalului Universitar de Urgență București. Deoarece, în timp diabetul zaharat afectează structura și funcția vaselor sangvine, o evaluare regulată a diametrului vaselor retiniene se impune pentru a detecta precoce eventualele anomalii.

Astfel, lucrarea are ca obiective conturarea tabloului epidemiologic al pacienților cu diabet zaharat, identificarea celor mai comune semne clinice, prezentarea celor mai importanți factori de risc și descrierea detaliată a principalelor metode de diagnostic. Din cauza faptului că decizia în ceea ce privește tratamentul maximal al retinopatiei diabetice este subiectivă și dificil de standardizat, o evaluare oftalmologică periodică poate fi soluția optimă de adoptat, pentru diagnosticarea timpurie a modificărilor vaselor retiniene. Prin urmare, importanța recunoașterii retinopatiei diabetice într-un stadiu timpuriu se impune pentru instituirea terapiei corespunzătoare și scăderea riscului de cecitate.

Contextul actual, caracterizat de posibilitatea de a diagnostica precoce și de a trata precoce, nu pare să fie astfel valorificat, date fiind statisticile crescute atât pentru incidență, cât și pentru prevalența retinopatiei diabetice.

Deoarece modificări ale calibrului vaselor retiniene se pot asocia cu un risc crescut de boli cardiovasculare, renale, sau chiar nervoase, o măsurătoare corectă a calibrului retinian este de dorit. În cadrul fiecărui subcapitol, lucrarea va evidenția și interpreta particularitățile regăsite.

1.MATERIAL ȘI METODĂ

1.1 Design studiu

Studiul de față este un studiu clinic, caz-martor, prospectiv, nerandomizat, în perioada 2015-2016, realizat pe un număr total de 26 pacienți cu Diabet Zaharat de tipul 2 și un lot martor de 26 de pacienți.

Cercetarea de față își propune să analizeze dacă există diferențe între cele două loturi cu privire la diametrele vaselor retiniene și grosimea retiniană centrală sau în cadranele SI,SE, II, IE, NI, NE, TI, TE.

1.2 Selectarea pacienților

Pacienții incluși în acest studiu au fost selectați conform următoarelor caracteristici:

Criterii de includere

Vârsta între 40-90 de ani

Pacienți diagnosticați cu DZ în urmă cu minim 5 ani și maxim 10 ani

Tratament hipoglicemiant atât per os, cât și injectabil

Fără altă patologie sistemică (HTA, Antecedente personale patologice vasculare)

Fără valori glicemice sub tratament peste 200 mg/dl la testările periodice din sânge și pe glucotest

Cu Hb. Glicozilată maxim 7%

Fără afectare microvasculară datorată diabetului precum nefropatie sau neuropatie

Fără complicații macrovasculare ale diabetului

Din punct de vedere oftalmologic criteriile de includere sunt următoarele:

Pacienți fără retinopatie diabetică

Intervenții chirurgicale oculare pe pol anterior efectuate cu minim 6 luni în antecedente

Fără intervenții chirurgicale oculare efectuate pe pol posterior

Fără altă patologie maculară sau retininană

Grad de cataractă ++

Fără glaucom

Vicii de refracție ce nu depășesc echivalentul a 3 dioptrii sferice în hipermetropie/miopie și o dioptrie cilindrică

Presiunea intraoculară <21 mmHg măsurată cu aplanometria Goldmann

Aspectul normal al nervului optic la examenul fundului de ochi

Câmp vizual normal la perimetria Humphrey

Fără tratament cu topice, cu excepția lacrimilor artificiale

Criterii de excludere

Vârsta mai mică de 40 de ani

Vârsta mai mare de 90 de ani

Pacienți diagnosticați cu DZ mai devreme de 5 ani și de mai mult de 10 ani

Pacienți cu patologie sistemică adăugată (HTA, Antecedente personale patologice vasculare)

Valorile glicemiei peste 200 mg/dl la testările periodice din sânge sau pe glucotest

Hb. Glicozilată necontrolată, peste 7%

Diabet ce prezintă complicații microvasculare diabetice adăugate precum nefropatie sau neuropatie

Diabet ce prezintă complicații macrovasculare adăugate

Din punct de vedere oftalmologic criteriile de excludere sunt următoarele:

Prezența retinopatiei diabetice

Intervenții chirurgicale efectuate pe polul posterior în antecedente

Intervenții chirugicale efectuate pe pol anterior în antecedente cu mai putin de 6 luni anterior includerii în studiu

Asocierea unei alte patologii maculare sau retiniene

Un grad de cataractă mai mare de ++

Prezența glaucomului asociat

Vicii de refracție ce depășesc 3 dioptrii sferice în hipermetropie și o dioptrie cilindrică

Presiunea intraoculară >21 mmHg măsurată cu aplanometria Goldmann

Aspectul anormal al nervului optic la examenul fundului de ochi

Câmp vizual anormal la perimetria Humphrey

Tratamentul cu alte topice în afara lacrimilor artificiale

Pentru a fi introduși în acest studiu pacienții au fost inițial informați ca mai apoi să își ofere și acordul de a participa.

Pentru evaluare s-a luat în considerare un singur ochi, acela cu tulburările cristaliniene cu cel mai mic grad și mediile optice cele mai transparente.

1.3 Descrierea loturilor

În total, în acest studiu, au fost înrolați 52 de pacienți care au fost subîmpărțiți în două loturi după cum urmează:

LOTUL I. În lotul I au fost înrolați 26 de pacienți care au fost diagnosticați cu diabet zaharat de tipul 2 în urmă cu minim 5 ani și maxim 10 ani.

LOTUL II. În lotul II au fost înrolați 26 de pacienți martor fără diabet zaharat sau altă patologie oftalmologică.

1.4 Evaluarea clinică

Pacienții celor două loturi au fost evaluați printr-un examen oftamologic complet și au fost urmăriți următorii parametri:

Anamneza

Acuitatea vizuală (AV)

Presiunea intraoculară (PIO)

Examenul biomicroscopic al polului anterior

Examenul biomicroscopic al polului posterior

Analiza structurală a nervului optic și a stratului fibrelor nervoase

Anamneza

A fost efectuată anamneza cu scopul de a aflat cât mai detaliat date despre tipul diabetului, durata diabetului, controlul glicemiei, medicația actuală, antecedente personale patologice sistemice și oculare.

Acuitatea vizuală (AV)

Tehnica de examinare a acuității vizuale fost cea cu optotipul Snellen; a fost luată în calcul cea mai bună valoare cu corecție optică. Acuitatea vizuală a fost măsurată pe pupilă nedilatată, înainte de orice altă manevră clinică ce poate influența vederea.

Am considerat necesară testarea acuității vizuale la acești pacienți având în vedere tulburările vizuale ce pot să apară brusc sau progresiv în cadrul diabetului zaharat. Spre exemplu, o tulburare vizuală precoce poate să apară daca leziunile se regăsesc în zona maculară, iar o pierdere bruscă a vederii se poate datora unei hemoragii retiniene mari interesând macula, hemoragii în vitros sau dezlipiri ale retinei.

Presiunea intraoculară (PIO)

PIO este măsurată prin aplanometria Goldmann, ea fiind standardul de măsurare a PIO.

Examenul biomicroscopic al polului anterior

În urma examenului biomicroscopic al polului anterior s-a evaluat transparența corneană, camera anterioară și cristalinul.

Opacifierea cristaliniană s-a stadializat după sistemul de clasificare "The Lens Opacities Classification System III". Acest sistem este constituit din șase imagini cu lampă pentru clasificarea culorilor nucleare (NC) și a opalescenței nucleare (NO), cinci imagini retroiluminative pentru clasificarea cataractei corticale (C) și cinci imagini retroiluminative pentru clasificarea cataractei posterioare subcapsulare (P). Gravitatea cataractei este clasificată pe o scală zecimală.

Pentru fiecare categorie (NO, NC, C sau P), LOCS III oferă avantaje semnificative comparativ cu LOCS II. Dezvoltarea "The Lens Opacities Classification System III" (LOCS III) a fost necesară pentru a depăși limitele inerente clasificării obiectivului utilizând LOCS II. LOCS III a redus intervalele de scalare, permițând observarea unor mici schimbări în gravitatea cataractei (54).

Fig 1- Sistemul de clasificare LOCS III

Sursa: https://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img

Examenul biomicroscopic al polului posterior

Examinarea polului posterior s-a efectuat cu midriază medicamentoasă (realizată cu Tropicamidă 1%), la biomicroscop, utilizând lentila de 90 D. S-a examinat atât cavitatea vitreană cât și retina, până în periferia medie. S-a urmărit aspectul papilei, al maculei, al retinei periferice și al vaselor.

Analiza structurală a nervului optic și a stratului de fibre nervoase

Tomografia în Coerență Optică (OCT) a fost folosită și pentru analiza structurală a nervului optic și a stratului de fibre nervoase.

1.5 Tehnica de examinare

1.Aparatura utilizată

Pentru evaluarea diametrelor vaselor retiniene, dar și a grosimii retiniene centrale și în cadrane s-a folosit CirrusHD-OCT Model 400. Acest model 400 este disponibil cu două opțiuni de pachete software concepute luând în considerare nevoile diverse de diagnostic. Tehnologia FundusTM live oferă imagini ale fundului de ochi utilizând doar scanări OCT, mai bine decât o linie de explorare adițională oftalmoscopului.

Fig. 2 – CirrusHD-OCT Sursa: doi:10.1097/IAE.0b013e3181a2c

Cirrus OCT utilizează tehnologia imagistică cu o rată de scanare de 27 000 de scanări/ secundă, o adâncime de scanare de 2.0 mm (în țesut), și o rezoluție axială de 15 µm (în țesut). Un aspect inedit al acestui nou model este legat de ușurința capturării imaginilor de fund de ochi și generarea acestora în mod continuu. În vizualizarea standard a Live OCT imaginea se reîmprospătează aproximativ o dată pe secundă. De îndată ce operatorul apasă butonul de capturare, imaginea fundului de ochi este obținută.

Spre exemplu, protocolul "Fast Macular Thickness" presupune efectuare a 6 scanări radiale în 1,92 secunde, fiecare constând în câte 128 de scanări pe o suprafață de 6 mm, centrate pe punctul de fixație. Astfel, există siguranța că toate explorările sunt centrate în același loc, de obicei pe fovee. Explorările radiale sunt orientate spre 30 ș, iar pentru zonele retiniene ce nu sunt descrise sunt inserate date ale zonelor inconjurătoare de către algoritmul computer-ului cu obținerea unei harte topografice.

2.Programul folosit

S-au folosit secțiuni seriate (5) realizate la nivel macular, centrate pe papilă.

Secțiunea superioară a fost plasată la aproxmativ 1 mm de marginea inferioară a papilei, iar imaginea aleasă a fost cea a secțiunii vaselor realizată cât mai aproape de marginea inferioară a papilei. Cu ajutorul softului aparatului s-au măsurat dimensiunile vaselor retiniene temporale inferioare.

1.6 Metoda de examinare

Protocolul de analiză al grosimii hărții retiniene s-a realizat prin reconstrucția unei imagini false-color afișată împreună cu valoarea numerică medie a grosimii măsurată pentru fiecare dintre cele 9 sectoare așa cum sunt definite de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Imaginile interioare și exterioare cu diametrul de 3 mm, respectiv 6 mm au fost împărțite fiecare în patru cadrane (superior, inferior, nazal și temporal).

Grosimea centrală foveală a fost definită ca media grosimii din centrul de 1mm diametru al cercului descris în grila ETDRS. Valoarea grosimii punctului central foveal a fost considierată media grosimii la punctul de intersecție al celor 6 scanări radiale.

Testele OCT ale pacienților au fost repetate dacă s-a descoperit că acestea sunt decentrate sau prezintă erori de segmentare, iar aceste imagini suboptimale au fost excluse din analiză. În plus, din cauza erorilor cunoscute ale algoritmului de segmentare au fost folosite calibrări manuale pentru a măsura distanța de la membrana limitantă internă la segmentul intern și extern și mai apoi comparate cu măsurătorile corespondente de pe Stratus OCT.

2. REZULTATE

Pentru analiza statistică a datelor s-au folosit programele EXCEl, EPI INFO și SPSS. Pentru datele numerice s-a calculat valoarea mediană atât în lotul pacienților diabetici, cât și la non-diabetici. Rezultatele obținute au fost ulterior comparate. Pentru datele descriptive s-au folosit procente exprimate cu ajutorul graficelor.

Rezultatele testelor de normalitate Shapiro Wilk au indicat o distribuție anormală a datelor. Din acest motiv, analiza statistică ulterioară a datelor s-a realizat cu ajutorul testului de comparare a rangurilor (non-parametric) Mann Whitney U. Rezultatele acestui test au fost considerate semnificativ statistic atunci când valoarea pragului de semnificație p a fost <0.05.

Aspecte demografice ale pacienților

Pe o perioadă de 1 an, respectiv 2015-2016, în Secția Clinică de Oftalmologie a Spitalului Universitar de Urgență București, au fost evaluați 26 de pacienți cu diabet zaharat de tipul 2 diagnosticat în urmă cu 5-10 ani și alți 26 de pacienți fără diabet zaharat sau altă patologie oftalmologică.

Fig 3 – Repartiția în funcție de gen a cazurilor investigate OCT cu DZ 5-10 ani

Din totalul de 26 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2, evaluați în Secția Clinică de Oftalmologie a Spitalului Universitar de Urgență București, în perioada 2015-2016, investigați OCT, 14 cazuri au fost femei (53,85%) și 12 cazuri au fost bărbați (46%).

Fig. 4- Repartiția în funcție de gen a cazurilor investigate OCT fără DZ

Din totalul de 26 de pacienți fără Diabet Zaharat de tip 2, evaluați în Secția Clinică de Oftalmologie a Spitalului Universitar de Urgență București, în perioada 2015-2016, investigați OCT, 20 cazuri au fost femei (77%), iar 6 cazuri au fost bărbați (23%).

În ambele loturi se observă o predominanță usor crescută a genului feminin, fapt datorat atât numărului crescut al femeilor în rândul populației generale, dar și duratei medii de viață mai mare a genului feminin, comparativ cu cel masculin.

Fig. 5 – Repartiția în funcție de mediul de proveniență a numărului de cazuri investigate cu DZ

Fig. 6 – Repartiția în funcție de mediul de proveniență a numărului de cazuri investigate fără DZ

Raportându-ne la cazurile investigate, din totalul de 26 de cazuri cu DZ, 8 au provenit din mediul rural (31%), iar 18 au provenit din mediul urban (69%). Spre deosebire de aceștia, dintre cei 26 de pacienți fără DZ sau altă patologie oftalmologică, 10 au provenint din mediul rural (38%), iar 16 din cel urban (62%).

Tabel I – Repartiția în funcție de mediul de proveniență a cazurilor investigate

Fig. 7 – Repartiția pe grupe de vârstă a cazurilor investigate fără DZ

Tabel II- Repartiția pe grupe de vârstă a cazurilor fără DZ

Fig.8 – Repartiția pe grupe de vârstă a cazurilor cu DZ

Tabel III- Repartiția pe grupe de vârstă a cazurilor cu DZ

Împărțirea pe grupe de vârstă este unul dintre indicatorii extrem de importanți deoarece are un puternic răsunet în luarea unei decizii terapeutice, opțiunile fiind influențate de multiplii factori. Vârsta ne oferă așadar o privire amplă asupra problematicii atinse în acest studiu.

În cazul pacienților fără DZ, extremele de vârstă au fost 42 de ani (cel mai tânar pacient), respectiv 85 de ani (cel mai vârstnic pacient), vârsta medie a acestora la intrarea în studiu fiind de 55,5 ani. Pe de altă parte, vârstele extreme ale lotului de pacienți cu DZ au fost 41 de ani, respectiv 86 de ani, cu o vârstă medie de 61,5 ani. Această vârstă are o semnificație particulară, întrucât este vârsta la care s-a constatat un declin al funcției vizuale, declin care este desigur susținut și de alte patologii specifice acestei vârste medii.

Fig. 9 – Vârsta medie în funcție de gen

Referitor la media de vârstă a celor două loturi în funcție de gen, se observă o vârstă ușor crescută în rândul genului feminin (60,2 ani), comparativ cu media de vârstă masculină (57,4 ani).

Fig. 10 – Tratamentul pacienților diabetici

Din totalul de 26 de pacienți cu Diabet Zaharat de tip 2, evaluați în Secția Clinică de Oftalmologie a Spitalului Universitar de Urgență București, în perioada 2015-2016, doar 38,46% se află sub tratament cu insulină, restul de 61,54% rămânând sub control cu anditiabetice orale.

Tratamentul cu insulină este considerat cel mai important progres apărut în îngrijirea pacienților diabetici, fapt asociat și cu supraviețuirea prelungită a acestora. În ceea ce privește modificările vasculare retiniene, numeroase studii au demonstrat o agravare tranzitorie a retinopatie diabetice în perioada inițială a terapiei. Cu toate acestea, beneficiile pe termen lung asupra controlului glicemic, dar și asupra retinopatiei diabetice sunt extrem de convingătoare.

Tabel IV- Tabloul epidemiologic comparativ pentru diabetici/ non-diabetici

Aspecte comparative privind diametrul vaselor retiniene

Diabetul zaharat, privit în zilele noastre ca o boală epidemică, este considerat a fi principala cauză de cecitate în randul persoanelor cu vârste cuprinse între 30 și 60 de ani, în ciuda progresiei tratamentului de-a lungul anilor. Diabetul a fost considerat mult timp o maladie vasculară, dar numeroase studii recente sugerează originea degenerativă, cât și alterările neuronale ce apar înaintea celor microvasculare la pacienții cu diabet zaharat.

Fig 11 – Mediana diametrului arterelor retiniene reprezentat comparativ pentru diabetici/ non-diabetici

În rândul celor 26 de pacienți cu Diabet Zaharat de tip 2, evaluați în Secția Clinică de Oftalmologie a Spitalului Universitar de Urgență București, în perioada 2015-2016, mediana diametrului arterelor retiniene măsurat cu ajutorul OCT-ului a fost de 120 µm, spre deosebire de mediana diametrului printre pacienții non-diabetici de 96 µm. Studii anterioare au sugerat o relație strânsă între dilatația apărută la nivelul vaselor retiniene și dezvoltatrea ulterioară a retinopatiei diabetice.

Fig. 12 – Mediana diametrului venelor retiniene reprezentat comparativ pentru diabetici/ non-diabetici

În rândul celor 26 de pacienți cu Diabet Zaharat de tip 2, evaluați în Secția Clinică de Oftalmologie a Spitalului Universitar de Urgență București, în perioada 2015-2016, mediana măsurată a diametrului venelor retiniene a fost de 137 m, pe când cea regăsită în rândul pacienților non-diabetici a fost de 120,5 µm. Dilatarea venoasă este o alterare ce apare ca urmare a hiperglicemiei ce poate fi combătută printr-o conversie sub tratament la normoglicemie.

2.3 Aspecte comparative privind grosimea retiniană

Fig. 13- Grosimea retiniană centrală medie reprezentată comparativ pentru diabetici/non-diabetici

De asemenea, în rândul celor 26 de pacienți cu Diabet Zaharat de tip 2, evaluați în Secția Clinică de Oftalmologie a Spitalului Universitar de Urgență București, în perioada 2015-2016 am evaluat grosimea retinei centrale cu ajutorul OCT-ului cu rezultatul de 243,5 µm. Pentru cei 26 pacienți non-diabetici grosimea retiniană medie regăsită a fost de 269,5 µm.

Se poate observa o valoare mai mică în rândul pacienților diabetici, fapt echivalent cu un centru retinian mai subțire al acestora. Numeroase studii efectuate recent au pus în lumină această schimbare observată în stadiile incipiente ale diabetului, schimbări puse pe seama subțierilor semnificante ale unor straturi nervoase retiniene, printre care se numără stratul de celule ganglionare. Toate aceste modificări pot fi observate înaintea unor schimbări survenite la nivelul vaselor retiniene.

Tabel V- Grosimea medie a retinei în diferite cadrane comparativ pentru diabetici/non-diabetici

În tabelul alăturat se pot observa modificările de grosime ale retinei în fiecare cadran atât pentru pacienții diabetici, cât și pentru cei non-diabetici. În cadranul supero-intern și în cel temporal-intern se observă o valoare mai crescută a grosimii retiniene la diabetici, față de cei non-diabetici (319 µm față de 316 µm și 308 µm față de 300 µm), dar nesemnificativă din punct de vedere statistic. În toate celelalte cadrane valorile sunt ușor mai ridicate pentru pacienții non-diabetici.

Rezultatele testelor de normalitate Shapiro Wilk au indicat o distribuție anormală a datelor pentru variabilele: Artere, Vene, Centru, SI,SE, II, IE, NI, NE, TI, TE. Din acest motiv, analiza datelor s-a realizat cu ajutorul testului de comparare a rangurilor (non-parametric) Mann Whitney U.

Tabelul VI – Rezultatele testului de normalitate Shapiro Wilk

Datele statistice evidențiază diferențe semnificative statistic între arterele retiniene la diabetici, comparativ cu arterele retiniene la martori (U=189, p<0.05), repectiv diametrul venular la diabetici față de non-diabetici (U=96.5, p<0.01).

Tabelul VII – Rezultatele testului Mann Whitney U – compararea rangurilor artere și vene retiniene la pacienții diabetici și cei non-diabetici

Analizând dimensiunile retinei pe baza OCT-ului, rezultatele statistice au arătat diferențe semnificative statistic între diabetici și martori la nivelul centrului retinian (U=99; p<0.01). Pentru toate celelalte cadrane în urma comparației rangurilor au reieșit diferențe nesemnificative statistic între pacienții diabetici și cei non-diabetici: supero-intern (U=300.5; p=0.492), supero-extern (U=337; p= 0.985), infero-intern (U=318,5; p=0.721), infero-extern (U=267,5; p=0.197), nazal intern (U=299.5; p=0.481), nazal extern (U=329: p=0.869), temporal intern (U=297; p=0.452), temporal extern (U=287,5; p=0.355).

Tabelul VIII – Rezultatele testului Mann Whitney U dimensiunile grosimii retiniene la pacienții diabetici comparativ cu cei non-diabetici

În lotul paciențiilor diabetici nu au fost evidențiate diferențe semnificative statistic în ceea ce privește dimensiunile arteriale și venoase retiniene, dar nici în ceea ce privește grosimea retiniană centrală sau cea împărțită pe cadrane, pentru persoanele sub tratament insulinic, comparativ cu cei tratați cu antidiabetice orale.

Tabelul IX – Rezultatele testului Mann Whitney U – artere și vene retiniene și dimensiunile grosimii retinei pentru pacienții diabetici cu tratament insulinic comparativ cu cei tratați cu antidiabetice orale

Fig. 14 – Diametrele vaselor retiniene vizualizate OCT la un pacient non-diabetic

Fig 15 – Diametrele vaselor retiniene vizualizate OCT la un pacient non-diabetic

Fig. 16 – Diametrele vaselor retiniene vizualizate OCT la un pacient non-diabetic

Fig. 17 – Diametrele vaselor retiniene vizualizate OCT la un pacient cu DZ

Fig. 18 – Diametrele vaselor retiniene vizualizate OCT la un pacient cu DZ

Fig. 19 – Diametrele vaselor retiniene vizualizate OCT la un pacient cu DZ

3.DISCUȚII

În ciuda contextului actual, caracterizat de posibilitatea de a diagnostica și de a trata precoce, retinopatia diabetică rămâne recunoscută una dintre problemele de sănătate publică în România, cu risc crescut de cecitate.

În acest studiu am explorat oportunitatea de a măsura calibrele vasculare retiniene pe imaginile obținute OCT. Astfel, au fost analizate datele unui lot de 52 de pacienți, 26 diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2 în urmă cu 5-10 ani, iar restul de 26 fără diabet zaharat sau altă patologie oftalmologică.

Vârsta medie pentru cele două loturi la intrarea în studiu a fost comparabilă, ea având valoarea de 55,5 ani pentru lotul fără diabet zaharat, respectiv 61,5 ani pentru cei cu diabet zaharat, astfel s-ar putea realizat o extrapolare a datelor obținute în urma acestui studiu la populația generală pentru această categorie de vârstă.

DIAMETRUL VASCULAR

În ceea ce privește diametrul vaselor retiniene, într-adevăr, s-a constatat o diferență semnificativă statistic (U=99; p<0.01) comparabilă între cele două loturi. Astfel, în urma măsurătorilor OCT, mediana diametrului arterial la pacienții diabetici a fost 120 µm, comparativ cu mediana obținută la cei non-diabetici de 96 µm. În ceea ce privește mediana venelor retiniene, s-au evidențiat de asemenea diferențe comparabile: 137 µm la subiecții cu diabet zaharat, față de 120 µm la cei fără diabet zaharat.

Aceste date sprijină ideea confrom căreia subiecții diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2 ar putea avea tendința la dilatare a vaselor retiniene. În susținerea acestei idei participă și alte studii efectuate pe aceeasi temă, cu obținerea unor rezultate asemănătoare.

În anul 2010, la Universitatea California s-a efectuat un studiu comparativ prospectiv pentru a sesiza diferențe comparabile între adolescenții cu diabet de tip 2 și cei sănătoși. Astfel, au fost luați în considerare 15 adolescenți diagnosticați cu diabet zaharat tip 2 cu vârste cuprinse între 13 și 21 de ani și 26 de subiecți martori cu aceeași vârstă, dar fără diabet. Alterări ale funcției microvasculare au fost evidențiate încă din stadiile incipiente ale diabetului de tip 2. În acest studiu calibrul venelor retiniene în rândul adolescenților diabetici a fost semnificativ mai mare decât cel al grupului control (235.8 ± 5.9 μm comparativ cu 219.6 ± 4.0 μm). De asemenea, în ceea ce privește diametrul arterelor retiniene nu au fost identificate diferențe între diabetici și grupul control (55).

Studiul Epidemiologic Wisconsin al Retinopatiei Diabetice realizat pe un eșantion reprezentat de pacienții diagnosticați cu diabet de tip 2 în perioada 1980-1982 a descris anomalii ale calibrului vaselor retiniene și corelații ale acestora. Astfel, la persoanele cu diabet de tip 2 variații ale diametrelor vaselor retiniene au fost asociate cu factori independenți precum: vârsta, presiunea arterială medie, presiunea intraoculară și statusul fumător (56).

Relația dintre calibrul vascular retinian și retinopatia diabetică a fost analizată și în rândul populației australiene. După multiple ajustări, diametrul retinian arterial a fost semnificativ mai mare în rândul populației cu diabet (178.9 microm) comparativ cu populația nou-diagnosticată cu diabet (175.6 microm) (57).

GROSIMEA RETINIANĂ

În urma analizei datelor cu ajutorul testului de comparare Mann Whitney U s-au obținut rezultate semnificativ statistice în ceea ce privește grosimea retiniană medie a celor două loturi. Astfel, grosimea centrală retiniană medie a pacienților diabetici a fost de 243,5 µm, comparativ cu cea a lotului martor de 269,5 µm. Se poate observa o tendință de scădere a grosimii centrale retiniene în rândul pacienților diabetici comparativ cu subiecții normali.

În ceea ce privește grosimea medie a cadranelor SI, SE, II, IE, NI, NE, TE, TI s-au evidențiat modificări valorice, dar aceste nu sunt semnificative din punct de vedere statistic: supero-intern (U=300.5; p=0.492), supero-extern (U=337; p= 0.985), infero-intern (U=318,5; p=0.721), infero-extern (U=267,5; p=0.197), nazal intern (U=299.5; p=0.481), nazal extern (U=329: p=0.869), temporal intern (U=297; p=0.452), temporal extern (U=287,5; p=0.355). S-a constatat un diametru mai crescut al cadranelor supero-intern și nazal-intern comparativ cu celelalte cadrane.

Nu s-au observat modificări semnificative statistic pentru pacienții sub tratament insulinic comparativ cu pacienții sub tratament antihiperglicemiant non-insulinic.

Numeroase alte studii au urmărit valorificarea modificărilor neurodegenerative precoce la pacienții diabetici.

Un studiu realizat pe 50 de pacienți fără retinopatie diabetică a concluzionat cu susținerea imaginii conform căreia încă din stadiile incipiente ale diabetului de tip 2 apar modificări neurodegenerative ce par să implice în principal stratul celulelor ganglionare și cel plexiform intern. S-a observat o tedință de subțiere a acestor straturi ce poate fi asociată cu modificări patologice metabolice la nivel retinian. Aceste descoperiri ar putea avea, de asemenea implicații în detecția precoce a modificărilor ce apar la nivel macular (58).

Pentru a evalua capacitatea segmentării straturilor retiniene de a detecta modificările locale precoce la pacienții diabetici s-au efectuat măsurători StratusOCT pentru 80 de ochi ai unui lot de subiecți sănătoși comparativ cu 28 de ochi ai lotului II diagnosticat cu diabet de tip 2. În urma analizei s-a constatat o reducere semnificativă a stratului nervos retinian central (30.8±2.1 vs. 21.8±6.5µm), dar și al straturilor celulelor ganglionare și plexiform intern (86.2±5.1µm vs. 72.2±8.8µm, p<0.001) (59).

Tendința la subțiere a centrului retinian a fost subiectul unui studiu realizat de data aceasta pe un eșantion de 53 de pacienți cu diabet de tip 1, fără retinopatie diabetică comparativ cu subiecți normali. Și de această dată media grosimii centrale retiniene a fost mai scăzută pentru pacienții cu diabet (267 microm +/- 20 microm) comparativ cu cei sănătoși (281 microm +/-13 microm) (60).

Cu toate acestea, în studiul de față, numărul mic de subiecți nu face decât să sublinieze importanța acestor rezultate, însă pentru a le extrapola e necesar un studiu mai mare, realizat pe o scară mai largă.

Studiul de față are câteva limitări potențiale care ar trebui luate în considerare. În primul rând, numărul relativ mic al celor două eșantioane. În al doilea rând, surse necunoscute ale variabilității diametrului vaselor nu pot fi excluse în ciuda unei măsurători OCT minuțioase.

CONCLUZII

În urma acestui studiu am concluzionat că retinopatia diabetică rămâne în continuare una dintre problemele de sănătate publică din România, care în lipsa unui control metabolic riguros prezintă risc crescut de cecitate.

OCT rămâne o metodă diagnostică caracterizată de o sensibiliate mare, capabilă să furnizeze informații importante pentru orientarea conduitei terapeutice la pacienții cu retinopatie diabetică, deoarece această boală retiniană vasculară prezintă modificări diagnostice încă din stadii precoce.

OCT la pacienții cu retinopatie diabetică și la cei cu risc de a dezvolta această afecțiune retiniană este o metodă minim invazivă, accesibilă și repetabilă.

În timp apar dilatări progresive ale vascularizației retiniene la pacienții cu diabet zaharat comparativ cu persoanele sănătoase. Aceste modificări retiniene sunt corelate cu un risc crescut de retinopatie diabetică.

Diabetul zaharat este o boală cu evoluție cronică ce afectează încă din stadii incipiente grosimea retiniană medie, ducând la scăderea valorii acesteia.

Acest ultim aspect nu este încă o parte comună din gândirea comună despre diabet, dar studii viitoare bazate pe imagini OCT sau examinări histologice ar putea pune în lumină aceaste modificări.

BIBLIOGRAFIE

Constantin Ionescu-Târgoviște (coord.), Tratat de diabet Paulescu, Editura Academiei Române, București, 2004.

W. H. O. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications, Vol. 1, Part, 1999, p. 2.

International Diabetes Federation, IDF Diabetes Atlas, ed. 6th, Brussels, Belgium, 2013, p.22.

Centers for Disease Control and Prevention, National Diabetes Statistics Report: Estimates of Diabetes and Its Burden in the United States, 2014. Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services; 2014.

World Health Organisation – Media Centre Diebetes. Diabetes Factsheets, 2016; http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/.

International Diabetes Federation, Global Diabetes Plan 2011-2021, 2011.

World Health Organisation- Health Topics  Noncommunicable diseases Diabetes Data and Statistics, 2016, http://euro.who.int/en/health-topics/noncommunicable-diseases/diabetes/data-and-statistics .

Federația Asociațiilor Diabeticilor din România, 2016; http://fadr.ro/diabetul-in-romania/.

Jurnalul Român de Diabet, Nutriție și Boli metabolice, Publicație a Societății Române de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice, Vol. 13, 2006, nr. 4, p. 222-223.

Michael J. Fowler, Microvascular and Macrovascular Complications of Diabetes, Clinical Diabetes Apr 2008, 26 (2) 77-82; http://dx.doi.org/10.2337/diaclin.26.2.77.

World Health Organisation, Diabetes Programme, Complications of Diabetes, 2016; http://www.who.int/diabetes/action_online/basics/en/index3.html .

Neeti Gupta, Rohit Gupta, Diabetic Retinopathy – An Update, Published in JIMSA Jan. – Mar. 2015,Vol. 28, No. 1.

Andrew J.M. Boulton, Management of Diabetic Peripheral Neuropathy, Clinical Diabetes 2005 Jan, http://dx.doi.org/10.2337/diaclin.23.1.9 .

Myron Yanoff, Jay S. Duker, Ophthalmology, Chapter 6.1 – Structure and Function of the Neural Retina, 3rd edition, 2009.

C. Niculescu – Sistemul nervos central și organele de simț, vol.1, Ed. Tehnoplast, București, 2002, p.225-227.

American Academy of Ophthalmology, Retina and vitreous Basic and Clinical Science Courses Series, 2011, p. 9-10.

Christina Joselevitch, Human retinal circuitry and physiology, Vol.1, by Psychology & Neuroscience, 2008, p.141 – 165, http://www.scielo.br/pdf/pn/v1n2/v1n2a08.pdf.

Guyton, Arthur C., John E. Hall- Tratat de fiziologie a omului- ed. a 11-a, București, Editura Medicală Callisto, 2007, p.627-637.

Eye, Brain, and Vision, David H. Hubel, Volume 22, Scientific American Library, DOI: 10.1002/col.5080130512 .

Göran Darius Hildebrand, Alistair R. Fielder, Anatomy and Physiology of the Retina, Published in Pediatric Retina, 2011, p.46-48, DOI: 10.1007/978-3-642-12041-1_2.

Steven M. Lavalle, Virtual Reality, Chapter 5- The Physiology of Human Vision, 2016, p.124-128.

Health Communities, Health Topics, Eye Health- Eye anatomy basics, 2016; http://www.healthcommunities.com/eye-anatomy/eye-anatomy-overview-eyesight.shtml .

Jie Jin Wang, Tien Yin Wong, V. Swetha E. Jeganathan – Ocular Associations of Diabetes Other Than Diabetic Retinopathy, Diabetes Care, 2008. doi: 10.2337/dc08-0342.

Medscape, Drugs&Deseases, Endocrinology, Diabetic Retinopathy, Pathophysiology, 2016; http://emedicine.medscape.com/article/1225122-overview#a3 .

Medscape, Drugs&Deseases, Endocrinology, Diabetic Retinopathy, Ethiology, 2016; http://emedicine.medscape.com/article/1225122-overview.

Abdulrahman A. Alghadyan, Diabetic retinopathy – An update, Published online 2011 Jan 31, doi:  10.1016/j.sjopt.2011.01.009.

Gökhan Pekel, Nihat Sayin, Necip Kara, Ocular complications of diabetes mellitus, Published online 2015 Feb 15, doi:  10.4239/wjd.v6.i1.92 .

Andre J. Witkin, Andre J. Witkin, Imaging in Diabetic Retinopathy, Published in Middle East Afr J Ophthalmol, 2015 Apr-Jun, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4411609/.

American Academy of Ophthalmology, Retina and vitreous Basic and Clinical Science Courses Series, 2011, p 20-27.

Bartosz L. Sikorski,1 Grazyna Malukiewicz, The Diagnostic Function of OCT in Diabetic Maculopathy, Published in Mediators of Inflammation, 2013, https://www.hindawi.com/journals/mi/2013/434560/ .

Medscape, Drugs&Deseases, Ophthalmology, Vitrous Hemorrhage, 2015; http://emedicine.medscape.com/article/1230216-overview .

John P. Berdahl, Prithvi Mruthyunjaya, Vitreous Hemorrhage: Diagnosis and Treatment, Published online March 2007; https://www.aao.org/eyenet/article/vitreous-hemorrhage-diagnosis-treatment-2.

Goff MJ, McDonald HR, Johnson RN, Causes and treatment of vitreous hemorrhage, 2006 May.

Medscape, Drugs&Deseases, Ophthalmology, Asheesh Tewari, Hemang K Pandya, Retinal Detachment, nov. 2016; http://emedicine.medscape.com/article/798501-overview .

The Foundation of the American Society of Retina Specialists, Retinal Detachment, 2015.

Subramanian ML, Topping TM., Controversies in the management of primary retinal detachments, 2004.

Myron Yanoff, Jay S. Duker, Ophthalmology, Chapter 6.1- Retina and Choroidal Circulation, 4th edition, 2014.

Ahmad Fadzil, M.H.,Iznita, L.I. and Nugroho, H.A. (2011) Analysis of Foveal Avascular Zone for grading of Diabetic Retinopathy, Int. J. Biomedical Engineering and Technology Vol. 6.

American Academy of Ophthalmology, Preferred Practice Pattern: Diabetic Retinopathy 2003, San Francisco, California.

Lumbroso, B., Huang, D., Jia, Y., Rispoli, M., Romano, A., Chen, C. J., & Waheed, N. K. (2015). Clinical OCT angiography atlas. New Delhi: Jaypee.

Kathleen M. Gillespie, Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1489998/.

C. Kim, Maternal outcomes and follow-up after gestational diabetes mellitus, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3944879/.

Giorgina B. Piccoli, Giorgio Grassi, Gianfranca Cabiddu, Diabetic Kidney Disease: A Syndrome Rather Than a Single Disease, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5397985/.

Diabetic Foot Problems, Prevention and Management, London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2015 Aug, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0084215/ .

GN Viswanathan and AG Zaman, Cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus: vulnerable plaques and vulnerable blood, http://www.clinmed.rcpjournal.org/content/12/Suppl_6/s47.full.pdf+html?sid=4236787c-391f-4ad0-bb01-05fa252186ae.

Xoana G. Troncoso, Stephen L. Macknik, and Susana Martinez-Conde, Visual Prosthetics: Physiology, Bioengineering, Rehabilitation, cap. 2- Vision’s First Steps: Anatomy, Physiology, and Perception in the Retina, Lateral Geniculate Nucleus, and Early Visual Cortical Areas, 2011, https://www.unic.cnrs-gif.fr/site_media/pdf/troncoso_et_al_visual_prosthetics_chapter.pdf .

Joanna M. Tarr, Kirti Kaul, Mohit Chopra, Eva M. Kohner, and Rakesh Chibber, “Pathophysiology of Diabetic Retinopathy,” ISRN Ophthalmology, vol. 2013, Article ID 34356O, https://www.hindawi.com/journals/isrn/2013/343560/cta/ .

Wilkinson-Berka, Jennifer L.; Wraight, Christopher; Werther, George, The Role of Growth Hormone, Insulin-Like Growth Factor and Somatostatin in Diabetic Retinopathy,  Current Medicinal Chemistry, Volume 13, Number 27, November 2006, http://www.ingentaconnect.com/content/ben/cmc;jsessionid=9sjco2tvha2h.x-ic-live-03.

Klinika, Diabetic maculopathy, 1992, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1343138 .

Matthew T. Witmer, Szilárd Kiss, The Clinical Utility of Ultra-Wide-Field Imaging, 2012, http://www.reviewofophthalmology.com/article/the-clinical-utility-of-ultra-wide-field-imaging.

Rashmi M Nagaraju, G Gurushankar, Bhimarao, Efficacy of High Frequency Ultrasound in Localization and Characterization of Orbital Lesions, 2015, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4606306/ .

James Strong, Optical Coherence Tomography (OCT), 2011, http://www.opsweb.org/?page=RetinalOCT .

Leung H, Wang JJ, Rochtchina E, Tan AG, Wong TY, Relationships between age, blood pressure, and retinal vessel diameters in an older population, 2003, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12824229 .

Chylack LT Jr1, Wolfe JK, Singer DM, Leske MC,Center for Clinical Cataract Research, Brigham and Women's Hospital, The Lens Opacities Classification System III. The Longitudinal Study of Cataract Study Group, jun 1993.

Kevin W. Bronson-Castain, Marcus A. Bearse, Jr. Jessica Neuville, Soffia Jonasdottir, Adolescents with Type 2 Diabetes: Early Indications of Focal Retinal Neuropathy, Retinal Thinning and Venular Dilation, May 2010, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2723847/.

Klein R, Klein BE, Moss SE, Wong TY, Sharrett AR, Retinal vascular caliber in persons with type 2 diabetes: the Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy: XX, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16828517 .

Tikellis G, Wang JJ, Tapp R, Simpson R, Mitchell P, Zimmet PZ, Shaw J, Wong TY, The relationship of retinal vascular calibre to diabetes and retinopathy: the Australian Diabetes, Obesity and Lifestyle (AusDiab) study, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17891374 .

Delia Cabrera DeBuc, Gábor Márk Somfai, Early detection of retinal thickness changes in diabetes using Optical Coherence Tomography, May, 2003.

Oshitari T, Hanawa K, Adachi-Usami E., Changes of macular and RNFL thicknesses measured by Stratus OCT in patients with early stage diabetes, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18437178/ .

Biallosterski C, van Velthoven ME, Michels RP, Schlingemann RO, Decreased optical coherence tomography-measured pericentral retinal thickness in patients with diabetes mellitus type 1 with minimal diabetic retinopathy, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17383994/.