Carol Davila- București [307854]

Universitatea de Medicină și Farmacie

„Carol Davila”- București

Facultatea de Medicină Dentară

LUCRARE DE LICENȚĂ

Evoluția viremiei la pacienții cu hepatită virală cronică cu VHC sub tratament

Coordonator științific

Prof. Univ. Dr. Ștefan Sorin Aramă

Absolvent: [anonimizat]

2018

CUPRINS

Introducere……………………………………………………………………………………………..4

Partea generală…………………………………………………..5

Capitolul I. Noțiuni introductive despre hepatita cronică cu VHC…………….6

Capitolul II. Etiopatogenia hepatitei cronice cu VHC……………………………….8

2.1. Definiție și etiologie…………………………………………………………………..8

2.2. Structura VHC…………………………………………………………………………..8

2.3. Replicarea virală………………………………………………………………………12

2.4. Căi de transmitere…………………………………………………………………….17

2.5. Factori de risc………………………………………………………………………….18

2.6. Evoluția infecției cu virusul hepatitei C………………………………………20

Capitolul III. Diagnosticul clinic și de laborator……………………………………..26

3.1. Diagnosticul clinic …………………………………………………………………..26

3.2. Diagnosticul de laborator………………………………………………………….27

Capitolul IV. Principii de tratament……………………………………………………….31

4.1. Terapia clasică cu interferon……………………………………………………..31

4.2. Terapia cu antivirale cu acțiune directă (DAA)……………………………33

Partea specială………………………………………………….39

Capitolul V. Obiective……………………………………………………………………………40

Capitolul VI: Materiale și metode…………………………………………………………..41

Capitolul VII. Rezultate și discuții………………………………………………………….43

Concluzii……………………………………………………………………………………………….63

Bibliografie……………………………………………………………………66

Lista de abrevieri

ALT (TGP) = alanin-aminotransferaza

AST (TGO) = aspartat-aminotransferaza

ARN = acid ribonucleic

CK = creatininkinaza

DAA = direct acting antivirals (antivirale cu acțiune directă)

EOT = end of treatment (sfârșitul tratamentului), definit ca răspuns viral la 12 săptămâni

FAL = fosfataza alcalină leucocitară

GGT = gama-glutamiltranspeptidaza

IFN = interferon

LDH = lactatdehidrogenaza

PCR = reacția de polimerizare în lanț

SVR = sustained virologic response (răspuns virusologic susținut), [anonimizat] 6 luni

VHC = virusul hepatitei C

Introducere

Hepatita cronică cu VHC este o [anonimizat] 185 de milioane de oameni din toată lumea sunt infectați cu acest virus care duce anual la decesul a aproximativ 350.000 persoane. Infecția cu VHC duce în timp la apariția fibrozei și a [anonimizat].

Având în vedere faptul că hepatita cronică cu VHC se transmite cel mai frecvent prin expunere accidentală la sânge, iar în cabinetul stomatologic au loc manevre sângerânde care pot duce la contaminarea atât a instrumentarului medical, cât și a personalului medical, am ales să studiez evoluția viremiei a pacienților infectați cu VHC aflați sub tratament pentru a putea evalua care este riscul de contagiozitate a acestora sub diferite scheme de tratament.

Terapia standard cu interferon pegilat și ribavirină oferea pacienților un răspuns virusologic susținut într-un procent redus de aproximativ 40%, în timp ce noile tratamente antivirale directe (DAA), prezintă un procent foarte crescut al pacienților care sunt nedetectabili la 12 săptămâni de la începerea tratamentului, de peste 95%.

Astfel, datorită tratamentului DAA, pe lângă procentul ridicat de eliminare al virusului din organism, se mai adaugă și avantajele reacțiilor adverse mult mai reduse decât în cazului tratamentului cu IFN.

Datorită succesului obținut prin tratamentele IFN-free, Organizația Mondială a Sănătății, consideră ca virusul hepatitei C va fi eradicat până în anul 2030.

Doresc să mulțumesc Dnei Dr. Anca Negru, Dnei Prof. Victoria Aramă și colectivului Secției Adulți III din Institutul Național de Boli Infecțioase ”Prof. Dr. Matei Balș” din București pentru ajutorul oferit în alcătuirea lotului de studiu.

Partea generală

Capitolul I. Noțiuni introductive despre hepatita cronică cu VHC

Scurt istoric

Deși virusul hepatic C a rămas neidentificat până în 1988, existența lui a fost remarcată încă din 1974 când un grup de cercetători a demonstrat ca cele mai frecvente hepatite ce apăreau după transfuzii erau cauzate de un “non A non B” virus hepatic (NANBH). În ciuda eforturilor susținute, virusul nu a putut fi identificat timp de peste un deceniu, primul articol despre virusul hepatic C apărând in 1989.

Hepatita C este o afecțiune a ficatului cauzată de un virus de tip ARN ce este transmis în principal prin sânge în timpul transfuziilor, al utilizării drogurilor injectate și uneori prin contact sexual neprotejat. Exista 6 tipuri de genotipuri ale virusului hepatic C identificate până în prezent, cel mai frecvent fiind genotipul 1.

Virusul hepatic C poate cauza atât forma acută, cât și pe cea cronică a hepatitei, și este cea mai frecventa forma de hepatita după formele A si B. Spre deosebire de virusul hepatic B, virusul C produce afecțiune cronică într-un procent mult mai mare: 80% dintre adulții infectați cu virusul hepatic C vor produce o afecțiune cronică (comparativ cu doar 5-10% dintre cei infectați cu virusul B).

Forma acută a hepatitei C se refera la primele 6 luni de la infectarea cu VHC. Interesant este ca mai puțin de o treime dintre pacienții infectați prezintă simptome nespecifice precum inapetență, oboseală, durere abdominală, icter si simptome pseudo-gripale, simptome care rareori conduc la o diagnosticare corectă cu hepatita C. Persistența VHC pe o perioadă mai lungă de 6 luni, implică o afecțiune hepatică cronică. Ca si faza acută, faza cronică este de asemenea asimptomatică, boala fiind de cele mai multe ori descoperita accidental.

Statisticile relevă faptul ca peste 80% dintre persoanele infectate cu virus hepatic C vor dezvolta hepatită cronică. Dintre aceștia, dacă afecțiunea rămâne netratată, aproximativ o treime vor dezvolta ciroză hepatică în mai puțin de 20 de ani de la infectare, o alta treime vor progresa către ciroză în aproximativ 30 de ani de la infectarea cu virusul hepatic C, și la o ultimă treime progresia spre ciroză este atât de lentă, încât este puțin probabil să dezvolte această afecțiune.

Fig. 1 Cronologia principalelor etape evolutive în hepatitele cronice cu VHC

Capitolul II. Etiopatogenia hepatitei cronice cu VHC

2.1. Definiție și etiologie

Hepatita cronică este o boală inflamatorie cronică a ficatului ce este determinată de virusul hepatitei C (VHC).Virusul hepatitei C (VHC) face parte din familia Flaviviridae, genul Hepacivirus, acesta prezintă anvelopă si genom ARN monocatenar cu sens pozitiv.

Virusul hepatitei C (VHC) reprezintă o cauză majoră a bolilor hepatice cronice. Este recunoscută ca fiind o problemă de sănătate globală din cauza evoluției sale spre ciroză hepatică și carcinom hepatocelular. Hepatita C este de obicei asimptomatică și poate cauza serioase afectări hepatice înainte de a fi descoperită.

VHC poate cauza atât infecții acute cât si cronice. Infecția acută este de obicei asimptomatică și extrem de rar poate fi asociată cu boli ce pot pune in pericol viața. Aproximativ 15-45% dintre persoanele infectate se vindecă spontan în absența tratamentului in decursul a 6 luni. Restul de 55-85% vor dezvolta hepatită cronică. Dintre aceștia, 15-30% prezinta risc de ciroză hepatică în decursul a 20 ani.

2.2. Structura VHC

Virusul hepatitei C are o formă aproximativ sferică și un diametru de 55nm. Genomul viral are o lungime de 9,6 kilobaze ce codifică o poliproteină, formată la rândul ei din 10 proteine ce includ 3 proteine de structură: o nucleoproteină C(p22) – ce formează nucleocapsida și două proteine capsulare E1(gp35) și E2(gp70) – acestea formează anvelopa glicoproteică; urmează apoi 2 proteine NS1(p7) și NS2(p23) – cu au rol in asamblarea particulei virale și ieșirea din celulă, dar niciuna nu este implicată în replicarea ARN viral. În continuarea poliproteinei sunt 5 proteine nonstructurale, ce aparțin complexului de replicare ARN (NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B).

Fig.2 Imagine de microscopie electronică – virionii de formă sferică

Fig.3 Structura VHC: proteinele codificate de genomul viral

Proteinele structurale

Proteina C (p22)

Aceasta este o proteină de bază bine conservată care produce nucleocapsida virală. Proteina centrală (core) este alcătuită din primii 191 aminoacizi și poate fi divizată în 3 domenii pe baza caracterului hidrofob. Domeniul 1 (aminoacizii 1-117) conține în principal reziduuri cu caracter bazic, cu 2 regiuni hidrofobe scurte. Domeniul 2 (aminoacizii 118-174) este mai puțin bazic, dar mai hidrofob. Domeniul 3 (aminoacizii 175-191) prezintă un caracter hidrofob crescut și acționează ca o secvență de semnalizare pentru proteina de înveliș E1. Proteina C (p22) poate lega ARN-ul viral de domeniul 1 (aminoacizii 1-74). Proteina C este o proteina citoplasmatică ce se leagă de membrana celulară, s-a constatat că aceasta se asociază cu reticulul endoplasmatic, picăturile lipidice, mitocondriile și cu nucleul. Proteina p22 este direct sau indirect implicată în hepatocarcinogeneză și steatoză hepatică. Aceasta interacționează cu numeroase proteine celulare pentru a modifica funcțiile celulare precum transcripția, metabolismul lipidic, apoptoză și diverse căi de semnalizare.

Glicoproteinele de înveliș

Virusul hepatitei C este alcătuit din doua proteine de înveliș E1(gp 35) și E2(gp 70). Aceste proteine sunt înalt glicozilate și joaca un rol important în pătrunderea virusului în celulă. E1 este subunitatea ce facilitează fuziunea, iar E2 este subunitatea care se leagă la nivelul receptorilor. Glicoproteina de înveliș E1 a VHC conține 4 până la 5 legături glicozilate de azot, iar glicoproteina de înveliș E2 conține 11 situsuri N-glicozilate. Totuși numărul situsurilor de glicozilare variază în funcție de genotip. Situsurile de glicozilare de la nivelul E1 și E2 sunt înalt conservate și conțin un amestec complex de lanțuri laterale bogate în manoză. Proteinele de înveliș au rolul de a media intrarea în celule prin recunoașterea receptorilor celulari.

NS1 (P 7)

NS1 este un polipetid alcătuit din 63 de aminoacizi, fiind o proteină membranară. Aceasta cuprinde două domenii transmembranare organizate în alfa-helix, unite de o buclă citoplasmatică. P7 pare sa fie esențială, deoarece mutațiile sau delețiile din bucla sa citoplasmatică, suprimă infecția intrahepatică cu VHC cADN la cimpanzei. In vitro studiile au sugerat ca proteina p7 aparține familiei viroporinelor și poate acționa ca un canal ionic de calciu.

NS2(P 23)

Este o proteină transmembranară cu o greutate moleculară de 21-23 kDa. Proteina NS2 este esențială pentru realizarea ciclului de replicare viral, fiind demonstrat atât in vitro cât și in vivo. NS2 împreună cu domeniul amino-terminal al proteinei NS3 formează proteaza NS2-3, ce constituie o metaloprotează zinc-dependentă ce scindează situsul dintre NS2 și NS3. NS2 este o proteină cu durată scurtă de viață ce își pierde activitatea de protează după clivajul de proteina NS3 și este degradată de proteozom într-o manieră dependentă de fosforilare prin intermediul proteinei casein kinasa 2 (CK2).

Proteinele nonstructurale

NS3

NS3 este o proteină cu o greutate moleculară de 67 kDa cu o activitate multifuncțională. Capătul N-terminal prezintă activitate de serin-protează, iar capătul C-terminal prezintă activitate de NTPază/helicază. NS3 se leagă cu reticulul endoplasmic membranar împreună cu proteina NS4A. Aceasta conține 185 amino acizi la nivelul capătului N-terminal, implicați în clivajul dintre NS3-4A, 4A-4B, 4B-5A și 5A-5B. Proteina NS3 conține de asemenea o scurtă secvență consens, care interacționează cu subunitatea catalitică a protein kinazei A (PKA).

Activitatea enzimatică a NS3 prin acțiunea NTPază/helicază este indispensabilă pentru replicarea ARN. Se presupune că funcția acesteia în cursul replicării ar fi desfacerea produselor intermediare ale ARN-ul dublu catenar, să elimine structurile secundare ale ARN sau să separe genomul de proteinele de legătura ale acidului nucleic.

NS4A

Este o proteină alcatuită din 54 de amino acizi, ce acționează ca un cofactor pentru proteina NS3. NS4A are un capăt N-terminal înalt hidrofob implicat în orientarea proteinei NS3 către reticulul endoplasmic membranar. Interacțiunea dintre NS4A și NS3 este mediată de reziduuri ale zonei centrale a NS3 și capătul C-terminal al ui NS4A. Această interacțiune permite activarea NS3 care va avea o acțiune de clivaj mai eficientă. NS4A este de asemenea necesară pentru fosforilarea NS5A și poate interacționa direct cu NS5A.

NS4B

NS4B este o proteină de membrană ce conține 261 de aminoacizi, ce joacă un rol important în recrutarea altor proteine virale. Conform studiilor, NS4B conține 4 domenii transmembranare. Domeniul C-terminal și cel N-terminal prezintă o topologie dublă unde majoritatea întâlnește lumenul reticulului endoplasmatic. NS4B interacționează cu NS4A și prin urmare, indirect NS3 și NS5A.

Studiile de microscopie electronică sugerează ca proteina NS4B induce modificări morfologice ale reticulului endoplasmatic, ducând la alterarea structurii membranei. Toate proteinele virale sunt localizate în această zonă, ceea ce sugerează un situs de replicare complex. Proteina NS4B nu prezintă efect citopatic sau oncogenic la nivelul ficatului pe șoarecii transgenici.

NS5A

NS5A este o fosfoproteină hidrofilă ce joacă un rol important în replicarea virală, modularea căilor de semnalizare celulară și răspunsul la interferon. NS5A nu conține domenii transmembranare. NS5A joacă un rol important în replicare. Inițial studiile indicau asocierea NS5A cu alte proteine virale, ceea ce a sugerat prezența acesteia în complexele de replicare.

2.3. Replicarea virală

Ciclul de replicare al virusului VHC are loc în hepatocite, leucocite mononucleare, limfocite T și B, fiind considerat un „virus limfotropic”. La câteva zile după infecția cu virus C se pot detecta în sânge particulele virale. Anticorpii anti-VHC apar după aproximativ 45-90 zile. Nu se cunoaște exact mecanismul prin care se produc leziunile hepatice, dar se pare că sistemul imunitar al gazdei joacă un rol important în producerea acestora. ARN viral nu se integrează în materialul genetic al gazdei, de aceea, pentru a se menține în organism, virusul trebuie să se replice constant în celula umană. În ciuda unui răspuns imun umoral și celular specific îndreptat împotriva proteinelor structurale și nestructurale, la aprox. 70-85% din pacienți infecția persistă. Sistemul imun trebuie să elimine rapid infecția, înainte ca virusul să aibă timp să dezvolte strategii pentru eludarea răspunsului imun.

Replicarea virală persistentă a fost detectată, în special, în hepatocite și în limfocitele periferice. Au fost autori care au studiat la autopsii prezența replicării virale și în alte organe decât ficat (Laskus și colab.), la imunodeprimați (co-infecție HIV/HCV), găsind acest virus și în ganglionii limfatici, pancreas, suprarenale, măduva osoasă, splină. Semnificația clinică a prezenței HCV extrahepatic nu este încă pe deplin elucidată, fiind încă necesare studii mai amănunțite in vivo. Infecția cu HCV determină apariția de anticorpi neutralizanți, care nu sunt totuși eficienți și nu protejează împotriva unei reinfecții. Se pare că cei care fac infecție cronică, fie nu pot avea un răspuns imun celular adecvat de la începutul infecției, fie nu îl pot menține (după un studiu al lui Gherlach din 1999, 6,15% se încadrează în prima categorie și 12,31% în a doua categorie).

Există mai multe strategii posibile prin care virusul persistă:

– devine mai puțin vizibil pentru sistemul imun;

– scade eficiența citokinelor antivirale;

– crește rezistența celulelor infectate la distrugerea mediată de către limfocitele T citotoxice ;

– inducerea toleranței imune;

– eludarea mecanismelor sistemului imun.

În general, nici nivelul viremiei din sânge și nici valoarea ALT nu se corelează bine cu distrucția de la nivelul țesutului hepatic la biopsie. Se pare însă că nivelul replicării virale în țesutul hepatic poate fi corelat cu severitatea afectării hepatice.

Ciclul de viață al VHC

Genomul ARN

Virusul hepatite C este un virus ARN pozitiv monocatenar de aproximativ 9.500 nucleotide care codifica o poliproteină, caracterizat printr-o variabilitate genetică ce determină apariția a 6 genotipuri majore (ce se notează de la 1-6), numeroase subtipuri (notate a, b, c, etc) și aproximativ 100 cvasispecii.

Fig.4 Replicarea virusului VHC

Compararea secvențelor, bazată pe determinarea procentajului de omologie, stă la baza a două concepte privind variabilitatea genomică: genotipurile și cvasispeciile. Termenul de genotip corespunde unei heterogenități virale importante, omoloage aproximativ 75%, clasate astfel ca grupuri distincte din punct de vedere genetic. Opusul acestui termen este cel de cvasispecii, care face referire la prezența într-un individ infectat a unui număr important de secvențe virale foarte apropiate, care diferă între ele doar prin câteva mutații (omologie > 98%).

Genotipul este o clasificare a virusului ce se bazează pe materialul genetic din molecula de ARN monocatenară a acestuia. De obicei, pacienții sunt infectați numai cu genotip, dar fiecare genotip este de fapt o combinație a mai multor tulpini virale asemănătoare, numite cvasispecii. Aceste cvasispecii au capacitatea de a se modifica foarte rapid și astfel virusul devine imun la tratament, acest lucru explicând de ce hepatita cronică de tip C este dificil de tratat.

Aceasta este lista a diferitelor genotipuri ale hepatitei cronice de tip C:

Genotipul 1a, 1b

Genotipul 2a, 2b, 2c, 2d

Genotipul 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f

Genotipul 4a, 4,b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g, 4h, 4i, 4j

Genotipul a

Genotipul 6a

Fig.5 Genotipurile VHC în funcție de regiune

Genotipul 1 este cea mai comuna formă de hepatită C și cel mai dificil de tratat, fiind dobândit cel mai adesea post-transfuzional, se asociază cu un risc crescut de ciroză și carcinom hepatocelular. Indivizii infectați cu genotipul 2 sau 3, dobândite predominat prin consumul de droguri, au de aproximativ 3 ori mai multe șanse decât indivizii infectați cu genotipul 1 să răspundă la terapia cu alfa interferon sau combinația alfa interferon și ribavirină. Mai mult, când se utilizează terapia combinată, durata tratamentului depinde de tipul genotipului. Din acest motiv genotiparea hepatitei C este utilă clinic. O data identificat genotipul, acesta nu trebuie testat din nou deoarece genotipul nu se modifica în cursul infecției.

În Romania, predomină genotipul 1b și un amestec de genotipuri 1a și 1b. Un studiu efectuat la Institutul “Matei Balș” din București pe 670 pacienți a indicat o prevalență de 99,7% a genotipului 1 VHC.

Genotipurile și subtipurile VHC sunt clasificate în 3 grupuri:

1. Grupul epidemic

Cuprinde subtipurile 1a, 1b, 2a, 2b si 3a ce au o distribuție globală și sunt responsabile pentru majoritatea infecțiilor din întreaga lume. Răspândirea globală rapidă este cauzată de produse de sânge infectate și administrarea de droguri intravenoase.

Subtipurile 1b și 2a sunt asociate predominant cu transmiterea prin produse de sânge, iar prevalența lor relativă a scăzut în ultimii ani ca urmare a îmbunătățirii screening-ului donatorilor. Subtipurile 1a și 3a se întâlnesc în principal la dependenții de droguri, prevalența acestora fiind în creștere.

2. Grupul endemic

Are o distribuție mai redusă decât grupul epidemic fiind limitat la anumite regiuni: subtipurile genotipului 6 se găsesc de exemplu, numai in sud-estul Asiei, cauzate de alte modalități de transmitere, printre care se număra și cea sexuală.

Fig.6 Distribuția geografică a genotipurilor VHC

3. Grupul local epidemic

Prezintă o prevalență mare doar în anumite regiuni. Astfel, subtipul 4a este responsabil de infectarea a aproximativ 10% din populația Egiptului și este rar întâlnit în alte zone.

2.4. Căi de transmitere ale hepatitei VHC

La nivel global, mai mult de 185 milioane de persoane sunt infectate cu virusul hepatitei C (VHC), iar numărul de decese anuale cauzate de această afecțiune este de aproximativ 350 000.

Calea de transmitere cea mai comună este expunerea accidentala la sânge.

În țările dezvoltate, marea majoritatea infecțiilor cu VHC se asociază cu administrarea intravenoasa a drogurilor.

În țările în curs de dezvoltare, calea de transmitere o reprezintă practica medicală.

Rar VHC se poate transmite și pe cale sexuală

Persoanele cu risc crescut sunt:

Cele care au primit transfuzii de sânge sau derivate în cadrul sistemelor de sănătate în care nu există practici adecvate de control a infecției.

Copiii născuții din mame infectate – riscul este estimat la 4 – 8%, iar acesta crește până la 25% la mamele care prezintă coinfecție HIV.

Transmiterea sexuală este considerată scăzută la cuplurile heterosexuale sau homosexuale, însă coinfecția HIV crește riscul.

Folosirea de droguri cu administrare intranazală – există studii care au arătat că persoanele care folosesc în comun dispozitive de inhalare a drogurilor cum ar fi cocaina prezintă un risc mai mare de infecție VHC.

Persoanele care au tatuaje sau piercing-uri au un risc semnificativ mai mare

După infectare, VHC-ARN (viremia) poate fi detectat în termen de câteva zile de la expunere. Perioada de incubație a hepatitei C este de 15 până la 160 zile (în medie 50 zile). Viremia atinge cota maximă la 8-12 săptămâni după infecție apoi urmează o perioadă de platou sau scade și persistă in 85-90% din cazuri. Consecința majoră a persistenței infecției cu VHC este fibroza hepatică, ce poate avansa spre ciroză, crescând și riscul de cancer hepatocelular. Acest lucru se întâmplă de obicei după 20 de ani de la infecție, dar poate evolua mai rapid la persoanele de peste 50 ani, la cei cu imunosupresie sau infecție cu virusul HIV.

Fig.7 Aspectul viremiei după expunerea la VHC

VHC-ARN poate fi identificat în sânge, salivă, lacrimi, fluid seminal, lichidul de ascita și în lichidul cefalorahidian.

2.5. Factorii de risc

Vârsta la momentul infecției

Rata de cronicizare in infecția cu hepatită C pare să fie scăzută în rândul tinerilor. Conform studiului realizat de către National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), rata de cronicizare este estimată la 30% în cazul subiecților sub vârsta de 20 ani, și 76% în rândul celor de peste 20 ani. Studiile efectuate pe termen lung în cazul copiilor cu hepatită post-transfuzională arată că numai 55-60% dintre copii rămân VHC ARN pozitivi la vârsta adultă. Studiile transmiterii pe cale verticală, de la mama la făt demonstrează că o parte semnificativă dintre copii prezinta infecție tranzitorie și apoi elimină complet VHC ARN, uneori fără a mai produce vreodată anticorpi anti-HCV. În cadrul studiului Dionysos din Italia, locuitorii în vârstă de 12-25 ani prezentau o rata a cronicizării de 56%, în comparație cu 87% pentru cei cu vârsta de peste 25 ani. Datele actuale sugerează faptul că persoanele cu infecție VHC la vârsta de sub 25 ani, sunt mai puțin predispuși dezvoltării hepatitei cronice decât cei infectați la vârste mai înaintate.

Sexul

Rata cronicizării infecției cu VHC pare să fie mai scăzută în rândul sexului feminin, în special în cazul femeilor tinere; dovada fiind studiile retrospective de analiză a două focare de hepatită C care au avut loc în rândul unor femei însărcinate care au primit imunoglobuline ce erau contaminate cu VHC. Monitorizarea a 704 femei din Irlanda, timp de 17 ani, ce prezentau anticorpi anti-HCV după ce au primit imunoglobuline contaminate, rata cronicizării era de 55%. Aceeași rata de cronicizare (55%) s-a găsit într-un studiu similar de monitorizare timp de 20 ani a 917 femei din Germania ce au primit imunoglobuline contaminate cu VHC. În schimb, studiile transversale de mari amplitudini nu au demonstrat diferențe intre sexe. Studiile realizate de NHANES și Dionysos prezintă și ele rezultate similare pentru rata cronicizării VHC între sexe.

Rasa

Există diferențe in cazul ratei hepatitei cronice, răspunsului la tratament și evoluției complicațiilor în rândul diferitelor grupuri rasiale și etnice. Din motive necunoscute, afro-americanii par sa prezinte o rată mai crescută a infecției cu VHC decât caucazienii sau hispanicii. În studiile prospective realizate in mediul urban Baltimore (Maryland,U.S.) prevalența infecției cronice cu VHC în rândul consumatorilor de droguri injectabile în cazul afro-americanilor este de 95%. Studiul NHANES de asemenea evidențiază o rată crescută a hepatitei cronice în rândul afro-americanilor (86%), în comparație cu caucazienii (68%). Pe de altă parte afro-americanii prezintă un răspuns viral susținut scăzut la tratamentul cu interferon și ribavirină. Interesant este faptul că, afro-americanii și asiaticii cu VHC prezinta o creștere a riscului de 2 pana la 4 ori pentru apariția cancerul hepatocelular, în comparație cu caucazienii cu VHC. Nu au fost momentan identificate diferențe la nivel genetic sau între gazde care să poată explica diferențele rasiale în cazul incidentei hepatitei cronice cu VHC, răspunsul la tratament sau apariția cancerului hepatocelular. Testele clinice sunt înca în curs de desfășurare pentru a identifica acești factori.

Icterul și răspunsul imun

Frecvența cronicizării infecției cu VHC este mai scăzută în rândul pacienților care prezintă icter sau simptomatologie la debutul infecției acute în comparație cu cei anicterici. Într-un studiu prospectiv a 142 persoane infectate prin consum ilegal de droguri, subiecții ce elimină virusul (clearance viral) au mai multe șanse de a avea simptome de icter (p=0.03). De altfel, studiile de cohortă a femeilor din Germania infectate cu imunoglobuline contaminate au manifestat o rată a cronicizării de 43% în rândul pacientelor ce au prezentat icter, în comparație cu 60% față de cele care nu au prezentat icter (p<0.001). Se speculează că forma icterică se asociază cu un sistem imunitar robust cu un răspuns mai puternic al limfocitelor Th1 și al citokinelor la VHC. Competența sistemului imunitar joacă un rol important în evoluția hepatitei cronice de tip C, precum și evoluția fibrozei hepatice. Frecvența cronicizării infecției VHC în cazul pacienților cu infecție HIV și CD4<200, este mai crescută decât în cazul celor ce nu sunt infectați cu virusul imunodeficienței umane.

Tabel.I Factorii de risc în dezvoltarea hepatitei cronice cu VHC

2.6. Evoluția infecției cu virusul hepatitic C

Hepatită C acută este urmată de hepatită C cronică in aproximativ 85% din cazuri. La această frecvență crescută a infecției cronice contribuie rata crescută de replicare a virusului VHC (1011 până la 1012 virioni pe zi cu o perioadă de înjumătățire a virionilor de 2 până la 3 ore) cu o rată crescuta a mutației (1 mutație/ genom sintetizat), și prin urmare, virusul prezintă abilitatea de a se modifica suficient de repede pentru a se putea sustrage neutralizării de către anticorpii gazdei. Pe lângă genotipurile virale de la 1 la 6, secvența de nucleotide poate varia între 30-50%. VHV exista sub diferite cvasi-forme, ce diferă la nivelul secvenței nucleotidelor până la 5%.

Impactul hepatitei C este greu de minimalizat. Aceasta contribuie la aproximativ 25-40% din totalul afecțiunilor hepatice cronice și până la 40% dintre bolnavi vor fi supuși unui transplant hepatic. Începând din 2007, mortalitatea asociată hepatitei C, depășește mortalitatea asociată cu HIV/SIDA.

Fig.8 Hepatitele cu virus B și C în Europa – WHO estimează aproximativ 15 milioane de persoane infectate cu hepatita B și aproximativ 14 milioane cu hepatita C. Deoarece hepatita este în cele mai multe cazuri asimptomatică, hepatita cronică reprezintă o cauză a cirozei hepatice și o cauză majoră de cancer hepatic. Persoanele care consumă droguri pe cale intravenoasă sunt predispuși hepatitei și infecției cu virusul HIV. 325 milioane de oameni sunt infectați cu hepatită cronică (VHB sau VHC) în toată lumea în 2015, iar 1,34 milioane au murit în 2015.

Fig.9 Infecția HIV/SIDA – 37.7 milioane de oameni infectați în toata lumea în 2016, iar 1 milion de oameni au murit în 2016.

Hepatita acută cu virus C

Incidența hepatitei acute de tip C a atins maximul la jumătatea anilor 1980, fiind estimate 180.000 de cazuri pe an, apoi scade la aproximativ 30.000 de noi cazuri pe an în 1995. Aceasta este rar diagnosticată deoarece marea majoritate a indivizilor infectați (70-80%) sunt asimptomatici și numai 20-30% dintre adulții cu hepatita acuta de tip C pot prezenta simptome clinice. Instalarea simptomatologiei variază între 3-12 săptămâni după expunere.

Simptomele pot include disconfort, indispoziție, slăbiciune, anorexie și icter. Apar modificări ale transaminazelor hepatice – creșterea alanin aminotransferaza (ALT), ce semnifică afectarea hepatocitelor. Creșterea ALT începe de la 2 la 8 săptămâni după expunere, și frecvent prezintă creșteri de până la 10 ori mai mari decât limita superioară a normalului.

VHC-ARN poate fi detectat în ser de la 1 la 2 săptămâni de la expunere. Nivelul VHC ARN creste mult în primele săptămâni, cu un vârf de 105-107 UI/ml, cu puțin timp înaintea cotei maxime crește nivelul alanin aminotransferazei serice si se instalează simptomatologia.

În cazul hepatitei acute de tip C autolimitate, simptomatologia poate dura câteva săptămâni și dispare pe măsura ce nivelurile ALT și VHC ARN scad. Infecția acută cu VHC poate fi severă, dar o insuficiență hepatică fulminantă este foarte rară.

Anticorpii anti-HCV, detectați prin ELISA, se pozitivează în preajma instalării simptomatologiei, aproximativ 1-3 luni după expunere. Până la 30% din pacienți vor avea un răspuns negativ la testarea anticorpilor anti-HCV la debutul simptomatologiei, făcând testarea anticorpilor anti-VHC nesigură in diagnosticarea infecției acute. Aproape toți pacienții prezintă anticorpii anti-VHC în cele din urmă; cu toate acestea, titrul poate fi scăzut sau chiar nedetectabil in cazul pacienților imunodeprimați. Testarea anticorpilor anti-VHC depistează mai mult de 90% din infecțiile cu VHC după primele 3 luni.

Hepatita cronică cu virus C

Hepatita C cronică este marcată de persistența ARN-VHC în sânge pentru minimum 6 luni după debutul infecției acute. VHC este autolimitată în numai 15-25% dintre pacienți, la care ARN-VHC devine nedetectabil în ser și valorile ALT revin la normal. Aproximativ 75-85% dintre pacienții infectați nu elimină virusul în primele 6 luni, și hepatita cronică evoluează.

Incidența hepatitei cronice este influențată de mulți factori, printre care vârsta la debutul bolii, sexul, etnia și evoluția icterului din timpul infecției acute.

Ciroza hepatică

Evoluția către ciroză hepatică este de obicei asimptomatică și majoritatea pacienților nu știu că sunt infectați cu hepatită C până când apar complicațiile din insuficiența hepatică sau cancer hepatocelular. Trăsăturile cirozei decompensate include apariția ascitei, hemoragie gastrointestinală secundară varicelor sau hipertensiunii portale, sindrom hepatorenal si encefalopatie hepatică. Decesele asociate cu hepatită C cronică sunt mai mult cauzate de ciroză decompensată decât de cancerul hepatocelular.

Studiile au estimat că rata de supraviețuire de 3, 5 și 10 ani a cirozei compensate este de 96%, 91% și 79%. Probabilitatea unui episod clinic de decompensare este de 5% în primul an și crește până la 30% la 10 ani dupa diagnosticarea cirozei. Odata decompensată, ciroza apare, rata de supraviețuire de 5 ani, scade la 50%. Timpul de la infectarea cu virusul VHC până la apariția cirozei depinde de mai mulți factori și nu poate fi estimat pentru un anumit pacient.

Fig.10 Evoluția hepatitei cronice cu VHC

Carcinomul hepatocelular

Carcinomul hepatocelular primar este de de obicei o complicație tardivă a hepatitei C cronice, de obicei apare la pacienții cu ciroză. Semnele clinice pot include o înrăutățire bruscă a semnelor și simptomelor de ciroză (oboseală, ascită, icter), de obicei asociată cu durere în hipocondrul drept. Nivelul seric de alfa fetoproteina (AFP) sunt de obicei crescute , dar utilitatea acestei testări se afla sub semnul întrebării. Ultrasonografia sau computerul tomograf dezvăluie o masă intrahepatică, dar un diagnostic de certitudine necesită biopsie hepatică.

Coinfecția Hepatită C – HIV

Din cauza transmiterii comune, pe cale sanguina, a acestor două virusuri, aproximativ o treime dintre pacienții cu infecție HIV prezinta coinfecție cu VHC. Pe măsura introducerii terapiei antiretrovirale, s-a redus dramatic frecvența apariției infecțiilor oportuniste potențial letale și a afecțiunilor maligne și s-a îmbunătățit rata supraviețuirii; hepatita C fiind o cauza a morbidității si mortalității persoanelor infectate cu virusul HIV. Nivelul viremiei este ridicat, rata fibrozei hepatice este crescută, evoluția hepatitei C cronice este accelerata și frecvența insuficienței hepatice este mai accentuată în cazul pacienților ce prezinta coinfecție HIV-VHC. De la introducerea terapiei antiretrovirale pentru infecția HIV, mortalitatea cauzată de stadiul terminal din insuficiența hepatica, determinata de infecția VHC în grupul de pacienți a crescut de 5 ori. (Într-o cohortă, pacienții tratați, cu un număr redus de celule T CD4+, au avut un risc mult mai mare de deces prin boală hepatică.)

Capitolul III. Diagnostic clinic și de laborator

3.1. Diagnosticul clinic

În medie, durata de instalare a cirozei este de 30 ani, însă diferă în funcție de factorii amintiți; astfel, bărbații care beau și persoanele infectate la o vârstă de peste 40 ani pot evolua către ciroza în 13 ani, pe când femeile care nu beau, persoanele infectate înainte de 40 ani pot prezenta această complicație și după 42 ani. Dacă se instalează ciroza hepatică, supraviețuirea pacienților după 10 ani este de 80%; în 20 ani, 40% dintre aceștia vor prezenta complicații legate de ciroză (hipertensiune portală, insuficiență hepatică cu encefalopatie cronică, carcinom hepatic).

Tabloul clinic în hepatita cronică C diferă mult. O parte dintre pacienți nu prezintă semne sau simptome de boală hepatică, au valori normale ale transaminazelor, iar la puncția biopsie-hepatică (PBH) prezintă un oarecare grad de hepatită (ușoară); aceștia au de obicei un prognostic favorabil. La polul opus, sunt pacienții cu hepatită cronică severă, cu simptome prezente, cu ARN-HCV prezent în ser; sunt pacienții care vor dezvolta ciroză hepatică și stadii finale de boală hepatică. Între aceste două categorii se află majoritatea pacienților, care au câteva simptome (sau sunt asimptomatici), transaminaze ușor sau moderat crescute; ei au un prognostic incert. Hepatita cronică cu virus C este considerată o boală silențioasă. Deși date recente au arătat că în cursul bolii cronice pot fi infectate până la 50% din hepatocite, simptomele din hepatita cronică C sunt ușoare, nespecifice, intermitente și numai în 10% din cazuri sunt legate de boala hepatică. Ele includ: oboseala, de departe cel mai frecvent simptom descris; disconfort în hipocondrul drept (descris de pacienți ca ”dureri hepatice”); grețuri; scăderea apetitului; dureri musculare și articulare. Examenul obiectiv în hepatita necomplicată poate fi normal sau poate arăta hepatomegalie, de consistență mai fermă; unii pacienți pot prezenta steluțe vasculare și eritroză palmară. În ciroză, pe lângă oboseala care este mai accentuată, mai apar: slăbiciune musculară, inapetență, grețuri, scădere ponderală, prurit, urină hipercromă, edeme, ascită. În hepatita C, sunt întâlnite uneori manifestări extrahepatice care pot constitui în 1-2% din cazuri singurele simptome sau semne de boală. Astfel, cel mai frecvent apare crioglobulinemia, care se manifestă prin: senzație de slăbiciune, rash cutanat (sub forma de purpură, mai ales la nivelul membrelor inferioare, vasculită, urticarie), dureri articulare, afectare renală (edeme renale), neuropatie (dureri pe traiectul nervilor), sindrom Raynaud, modificări serice (prezența de crioglobuline, factor reumatoid, scăderea complementului seric). Alte manifestări extrahepatice pot fi: glomerulonefrita și porfiria cutanata tardivă.

3.2. Diagnosticul de laborator

Diagnosticul de VHC se bazează în principal pe detectarea anticorpilor cu polipeptidele recombinate VHC și pe screening-ul pentru ARN-VHC (viremie). Au existat câteva „generații” de teste imunoenzimatice ce măsurau anticorpii împotriva NS4, proteinei C, NS3 și NS5

FDA a aprobat cel puțin 6 teste pentru detectarea anticorpilor VHC de către laboratoarele private. Sensibilitatea screening-urilor de generația a 3-a este estimată la 97%, și poate detecta anticorpii de la 6 la 8 săptămâni de la expunere. Aceste screening-uri măsoară fie infecția VHC din trecut sau din prezent, nu imunitatea. Testarea directă a ARN-ului viral este necesară pentru a face diferența între o infecție prezentă sau anterioară la persoanele care prezintă anticorpi pentru VHC.

În cazul infecției acute cu VHC sau în cazurile de imunosupresie, un screening negativ nu exclude infecția cu VHC. Testarea ARN-ului viral este de ajutor dacă este suspectată o infecție acută cu VHC seronegativă, deoarece ARN-ul poate fi detectat în 21 zile după expunere, în timp ce anticorpii sunt detectați 7-8 săptămâni mai târziu.

Modificările serologice

Screening-ul VHC și diagnosticul inițial sunt de obicei determinate în concordanță cu simptomele clinice și creșterea nivelului transaminazelor hepatice (în special alanin aminotransferaza [ALT]) și raspunsul pozitiv la testul imunoenzimatic pentru anticorpii anti-VHC la pacienții cu factori de risc cunoscuți.

Testele imunoenzimatice de generația 1, 2 și 3 detectează o varietate de anticorpi specifici proteinei core și antigeni specifici NS3, NS4, NS5. În mod curent testele imunoenzimatice de generație 2 sau 3 sunt principalele folosite în laboratoare pentru detectarea expunerii la VHC.

Răspunsul pozitiv la aceste teste apare în jur de 8-10 săptămâni dupa expunerea la virus, iar testele rămân pozitive pentru 6 luni sau pe toata perioada vieții. Specificitatea testelor imunoenzimatice de generație 2 și 3 este de 99% sau mai mare. Sensibilitatea lor este de 95-97%.

Fig.11 Răspunsul patologic și serologic la infecția cu hepatita C acută și cronică.

ALT = alanin aminotransferaza; HCV = virusul hepatitei C

Detectarea ARN-VHC

ARN-VHC (viremia) poate fi detectat în plasmă și ser printr-o varietate de tehnici moleculare, incluzând reacția RT-PCR (Transcriere inversă cuplată cu reacție de polimerizare în lanț în timp real), TMA (transcription-mediated amplification) și ADN concatenat (bADN).

Inițial, testele folosite pentru a cuantifica cantitatea virusului erau mai puțin sensibile decât cele folosite pentru detectarea ARN-ului VHC și de asemenea nu caracterizau precis ARN-ul viral la persoanele unde se estima un nivel mai crescut de 6 log10UI/mL.

Anumite teste aprobate de către FDA sunt specifice pentru detecția virusului, iar altele pentru cuantificare. Mai recent dezvoltate PCR în timp real și TMA cuantifică virusul într-o gamă largă, prezentând sensibilitate comparabilă (10 până la 50 UI/mL) cu testele calitative.

Anumiți factori pot afecta estimarea cantității de VHC, incluzând testul utilizat, timpul de separare al serului, temperatura crescută, eprubeta de recoltare și laboratorul de testare. Pentru a crește comparabilitatea rezultatelor ARN-ului viral, clinicienii ar trebui să utilizeze același test si același laborator pentru monitorizarea unui pacient sub tratament, iar laboratoarele ar trebui sa raporteze rezultatele cantitative în unități internaționale (UI) ce corespund unei valori standardizate a ARN-ului VHC mai degrabă decât particulele virale.

În mod constant la persoanele infectate ce nu se află sub tratament ARN VHC, nivelurile tind să rămână stabile peste ani. În absența tratamentului, este necesar repetarea testelor frecvent. Antigenul core mai poate fi detectat în ser. Titrul antigenului corespunde nivelului ARN VHC, dar testul nu este larg folosit în practică.

Genotipul

Determinarea genotipului viral poate fi folositor în anticiparea răspunsului la terapia instituită.

Numeroase teste disponibile pe piață pot determina genotipurile VHC pe baza evaluării directe a secvenței 5′- Trugene 5′NC HCV Genotyping kit.

Testul identifică cu precizie genotipul, care este în general suficient pentru a lua o decizie clinică ulterior, dar uneori clasifică incorect subtipul.

O metoda serologică pentru stabilirea genotipului (dar nu si a subtipului) a fost de asemenea dezoltată dar nu este disponibilă pe scară largă.

Alte teste de laborator

Anumiți clinicieni testează de rutină persoanele cu infecție VHC confirmată pentru alte afecțiuni. Evaluările obișnuite includ testarea pentru HIV, antigen de suprafață al virusului hepatitic B, susceptibilitate la infecția cu hepatită A și hepatită B ți screening pentru alte cauze care stau la baza disfuncțiilor hepatice (ex. boli hepatice autoimune, hemocromatoză, boala Wilson și deficiența de α1-antitripsină).

Indicatori biochimici

În hepatitele cronice nivelurile alanin și aspartat aminotransferazele sunt crescute până la de 20 de ori față de limita superioară a normalului (de obicei sunt crescute de aproximativ 5 ori); nivelurile de alanin aminotransferază (ALT) sunt mai crescute decat nivelurile de aspartat aminotransferază (AST). Raportul poate fi inversat în cazul cirozei hepatice.

Fosfataza alcalină (FAL) și gama glutamil transpeptidaza (GGT) sunt de obicei normale. În cazul în care apar crescute, pot indica ciroză hepatică.

Prezența factorului reumatoid, a trombopeniei și a leucopeniei indică o disfuncție hepatică.

Enzimele lactat dehidrogenaza (LDH) și creatinkinaza (CK) sunt de obicei normale.

Nivelul albuminei și timpul de protrombină sunt normale până în fazele avansate ale bolii.

Nivelul fierului și feritina pot fi ușor crescute.

Capitolul IV. Principii de tratament

Terapia clasică cu interferon

Interferon

În cazul hepatitei C acute se utilizează o doză crescută de interferon (IFN alfa2b, 5μg pe zi, timp de 4 săptămâni, apoi de 3 ori pe săptămână, timp de 20 săptămâni) reduce marcat riscul de cronicizare, schemele terapeutice cu doze mai scăzute par să fie mai puțin eficiente.

În mod curent se utilizează IFN pegilat asociat cu ribavirină în doză convențională timp de 24 săptămâni pentru tratamentul pacienților cu hepatită C acută. Eficacitatea crește prin instituirea tratamentului cât mai repede posibil.

În cazul hepatitei C cronice se utilizează combinația de IFN pegilat, și ribavirină, aceasta având rezultate mai bune decât IFN / ribavirină, cu toate că IFN-alfa administrat ca monoterapie (3μ de 3 ori pe săptămână, timp de 6-12 luni) se asociază cu normalizarea aminotransferazelor și absența ARN-VHC detectabil în aproximativ 40-60% dintre pacienți. Mai mult de 56% dintre bolnavii care răspund la tratament, prezintă recidivă după 1-2 luni de la oprirea tratamentului și mai puțin de 20% dintre ei prezintă răspuns virusologic susținut cu o predicție de lungă durată a îmbunătățirii evaluării biochimice si histologice.

Combinând IFN cu ribavirină cu administrare pe cale orală (1000-1200 mg pe zi, în doze divizate) cresc posibilitatea unui răspuns virusologic susținut de 35-45% și este superior monoterapiei cu IFN în tratamentul inițial și retratament după eșecul cu IFN sau recidivă, în special în cazul pacienților cu încărcătură virală crescută sau a celor infectați cu genotipul 1. Tratamentul IFN + ribavirină ajută în cazul vasculitei sistemice aferente infecției VHC, crioglobulinemiei și glomerulonefritei.

Ribavirina este un guanozid (ribonucleic) analog cu administrare orală ce are o acțiune minimă împotriva VHC in vitro, și este ineficient pe VHC când este utilizat singur, deși mecanismul său de acțiune în tratamentul infecției cronice cu VHC nu a fost înțeles, s-a postulat că ribavirina exercită o acțiune subtilă antivirală sau imunomodulatoare, facilitând răspunsul limfocitelor Th2.

Combinația IFN + ribavirină, dar nu IFN ca monoterapie, poate reduce riscul recidivei infecției cu VHC după transplant hepatic, dar răspunsul virusologic susținut apare în numai 21% din cazuri și nu este bine tolerat.

Pentru tratamentul hepatitei C au fost aprobate 2 tipuri de peginterferon: PEG IFN-alfa 2b (PEG – Intron) ce are o greutate moleculară de 12 kDa, structură lineară și se excretă parțial pe cale renală, și PEG IFN-alfa 2a (Pegasys) cu o greutate moleculară de 40 kDa, structură ramificată și nu se excretă renal. PEG IFN-alfa 2a prezintă un timp de înjumătățire mai mare, cu un volum de distribuție de 8L, ceea ce permite ca doza uzuală să fie administrată unei mari varietăți de pacienți cu diferită greutate. PEG IFN-alfa 2b prezintă un volum de distribuție mai crescut (20L) și se administrează pe baza greutății.

Interferonul pegilat în monoterapie dublează frecvența răspunsului virusologic susținut (30-39%) relativ cu monoterapia cu omologul său nonpegilat; adăugarea ribavirinei la PEG IFN crește frecvența răspunsului virusologic susținut la 55%. PEG IFN administrat ca monoterapie este o opțiune terapeutică în cazul pacienților la care nu se poate administra ribavirină.

Terapia combinată cu PEG IFN-alfa 2a (180 μg odata pe săptămână, timp de 48 săptămâni) și ribavirină (1000-1200 mg zilnic, în doze divizate) determină un răspuns virusologic susținut de 56% per ansamblu, în comparație cu 44% în cazul IFN + ribavirină, și este mai eficient în cazul infecțiilor cu genotipul 1 (46% vs. 36%).

Terapia combinata PEG IFN-alfa 2b (1,5 μg/kg odata pe săptămână, timp de 48 de săptămâni) și ribavirină (800 mg pe zi) determină un răspuns virusologic susținut de 54%, în comparație cu 47% pentru IFN/ribavirină.

Dozele crescute de ribavirină administrate în funcție de greutate sunt mai eficiente în cazul infecției cu genotipul 1, o terapie de scurtă durată (24 săptămâni) cu doză redusă de ribavirină (800 mg) sunt eficiente în cazul infecției cu genotipul 2 și 3 (84% răspuns virusologic susținut). În cazul infecției cu genotipul 1 și 4 este necesar un tratament de lungă durată.

Ribavirină

Este un guanozin cu administrare orală al cărui mecanism de acțiune în tratamentul hepatitei C nu este bine cunoscut. Acțiunea sa antivirală, dacă aceasta există, pare să fie foarte slabă, ribavirina fiind un slab inhibitor al polimerazei NS5B, aceasta ar putea favoriza erori mutaționale in genomul virusurilor ARN și ar putea inhiba inozin monofosfat dehidrogenaza influențând grupările de nucleozide intracelulare. De asemenea ar putea stimula răspunsul IFN și modularea echilibrului Th1/Th2.

Când este administrată ca monoterapie, ribavirina reduce nivelul aminotransferazelor în 21% din cazuri și are un mic impact și asupra concentrației ARN-VHC.

În cazul adulților cu hepatită cronică C, cu administrare timp îndelungat de ribavirină reduce reversibil nivelul aminotransferazelor serice, inflamația hepatică și oboseala, fără a modifica semnificativ concentrația ARN-VHC. În cazul pacienților cu infecție cu genotipul 1, ribavirina se administrează divizat (de 2 ori pe zi), doze de 1000-1200 mg + PEG IFN-alfa 2b. În cazul pacienților infectați cu genotipul 2 sau 3 este suficientă o doză zilnică de 800 mg.

Terapia cu antivirale cu acțiune directă (DAA)

O bună cunoaștere a genomului și a proteinelor virusului hepatitei C (VHC) a dus la elaborarea unui tratament îmbunătățit din punct de vedere al eficacității și al toleranței. Acest lucru a condus la dezvoltarea multiplelor antivirale cu acțiune directă, acestea fiind medicamente care vizează etape specifice ale ciclului de viață al VHC.

Antiviralele cu acțiune directă sunt molecule care sunt direcționate către anumite proteine nonstructurale specifice ale virusului, ce au ca rezultat întreruperea replicării virale și infecția.

Fig.12 Ciclul de viață al VHC și mecanismul de acțiune al moleculelor antivirale cu acțiune directă

Tabel II Inhibitori ai proteazei NS3/4A și doza recomandată

Tabel III Inhibitori ai polimerazei NS5B și doza recomandată

Tabel IV Inhibitori ai complexului de replicare NS5A și doza recomandată

Boceprevir

Este un inhibitor al proteazei NS3, fiind cel mai activ în cazul infecției cu genotipul 1 și având o acțiune limitată în cazul infecțiilor cu genotipul 2 sau 3.

Se administrează pe cale orală după masă și este metabolizat de citocromul P3A4. Principalul efect totoxic al interferonului pegilat este supresia măduvei osoase.

Boceprevir este aprobat pentru tripla terapie cu IFN pegilat și ribavirină împotriva infecțiilor cu VHC genotipul 1; nu trebuie utilizat ca monoterapie din cauza posibilității apariției rezistenței.

Telaprevin

Este un inhibitor al proteazei NS3/NS4A, activ în cazul infecției cu genotipul 1 și mai puțin pe genotipul 2 și 3.

Se administrează pe cale orală după o masă bogată în grăsimi și este metabolizat de citocromul P3A4. Efect toxic principal: anemie, erupții cutanate, durere și arsură rectală.

Este aprobat în cadrul triplei terapii, activ în cazul infecției VHC cu genotipul 1; nu trebuie utilizat ca și monoterapie din cauza riscului de apariție a rezistenței.

Simeprevir

Este un inhibitor al proteazei NS3/NS4A, fiind activ pe genotipul 1.

Se administrează pe cale orală în timpul zilei după masă. Este metabolizat de citocromul P3A4. Efect toxic principal: erupții cutanate, hiperbilirubinemie.

Este aprobat ca parte a triplei terapii cu IFN pegilat și ribavirină; nu se utilizează ca monoterapie.

În cazul pacienților diagnosticați cu infecție VHC genotip 1a, este necesară testare pentru Q80K, fiind predictiv pentru lipsa de răspuns.

Sofosbuvir

Este un inhibitor nucleozidic al polimerazei NS5B, fiind activ în cazul infectiei cu genotipurile 1, 2, 3, 4, 5 și 6.

Se administrează pe cale orală o data pe zi, înainte sau după masă; este metabolizat la nivel hepatic unde formează uridin-trifosfat. Prezintă toxicitate neglijabilă.

Este aprobat ca parte a triplei terapii cu IFN pegilat și ribavirină pentru 12 săptămâni împotriva infectiei cu genotipul 1, 4, 5 și 6. Și împreună cu ribavirină în absența IFN pegilat în cazul infecției cu genotipul 2 (pentru 12 săptămâni) și genotipul 3(24 săptămâni); nu se administrează ca monoterapie.

Dasabuvir

Este un inhibitor non-nucleozidic al polimerazei NS5B, fiind activ în cazul infecțiilor cu genotipurile 1a și 1b.

Se administrează pe cale orala de 2 ori pe zi, dimineața și seara. Mecanismul de acțiune al acestuia se referă la blocarea unei enzime din VHC, numită „polimeraza NS4B ARN dependentă” de care virusul are nevoie pentru a se multiplica.

Dasabuvir nu trebuie administrat sub formă de monoterapie. Acesta se administrează numai în combinație cu un alt medicament folosit pentru tratamentul VHC, alcătuit din 3 substanțe: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Tabel V Medicamentele ce se administrează în combinație cu terapia cu Dasabuvir și durata tratamentului

Deoarece în Romania infecția cu VHC genotip 1b este cea mai frecventă, se utilizează pe de obicei ca si schemă de tratament doua medicamente; unul care conține Dasabuvir ca substanță activă și un alt medicament ce conține 3 substanțe active: Ombitasvir, Paritaprevir și Ritonavir, iar la unii pacienți se asociază de asemenea și cu ribavirină.

Ombitasvir este un inhibitor al complexului de replicare NS5A, mecanismul său de acțiune fiind acela de a bloca proteina NS5A care este necesară pentru multiplicarea VHC și infectarea de noi celule.

Paritaprevir este un inhibitor al proteazei NS3/4A, prin mecanismul său de acțiune blocheaza proteina NS3/4A necesară pentru multiplicarea virală.

Ritonavir nu acționează direct împotriva virusului hepatitic C, însă blochează activitatea unei enzime numită CYP3A care are rolul de a descompune paritaprevirul. Inhibarea CYP3A încetinește eliminarea paritaprevirului, premițându-i să acționeze asupra virusului o perioadă mai îndelungată.

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir este activ în cazul infecțiilor cu genotipul 1a și 1b, precum și în cazul infecției cu genotipul 4.

Tabel VI Medicamentele ce se administrează în combinație cu terapia cu Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir și durata tratamentului

Partea specială

Capitolul V. Obiective

În momentul actual hepatita cronică cu VHC reprezintă o problemă importantă de sănătate publică, la nivel mondial la sfârșitul anului 2017 erau 71 milioane de persoane infectate cu VHC. În Europa sunt peste 10 milioane de persoane suferă de hepatită cronică virală, din care aproximativ 4,7 milioane de cazuri de hepatită cu VHB și 5,6 milioane de cazuri de hepatită cu VHC. În România, se estimează că peste 650.000 de persoane sunt infectate cu virusul VHC.

Transmiterea VHC pe cale parenterală se produce cel mai adesea prin folosirea aceluiași ac de seringă de către mai multe persoane (consumatorii de droguri sunt o categorie extrem de expusă la infecția cu VHC), prin folosirea instrumentelor chirurgicale insuficient sterilizate, prin transfuzii de sânge sau derivați de sânge infectat. De asemenea VHC se poate transmite și prin contact sexual neprotejat sau la naștere, de la mama infectată la nou-născut.

Exista 6 genotipuri majore de VHC dintre care, în România, este majoritar genotipul 1b asociat cu un risc crescut de răspuns nefavorabil la tratamentul cu IFN. Avantajul tratamentului cu noile molecule antivirale cu acțiune directe este că răspunsul virusologic este de peste 95%, durata tratamentului s-a redus la 3 luni, iar reacțiile adverse sunt mai reduse.

Principalul obiectiv a fost studiul evoluției încărcăturii virale a VHC sub tratament IFN-free pentru a evalua riscul de transmitere a virusului la personalul medical, în cazul expunerii profesionale, cât riscul de infectare a pacienților expuși accidental în timpul intervențiilor stomatologice la produse biologice provenite de la persoane cu infecție cu VHC aflate în tratament antiviral cu DAA (direct acting antivirals).

În acest studiu, am analizat statusul viremiei la inițierea tratamentului, la o luna, la finalul tratamentului și la 6 luni de la inițierea tratamentului, istoricul medical al pacienților, precum și evoluția valorilor transaminazelor și trombocitelor de-a lungul tratamentului antiviral.

Capitolul VI. Materiale și metode

Am realizat un studiu retrospectiv în care au fost înrolați 101 pacienți aflați în evidența Institutului Național de Boli Infecțioase “Prof. Dr. Matei Balș”, care au urmat tratament IFN-free în perioada ianuarie – decembrie 2016. Studiul a putut fi realizat prin amabilitatea Dnei Prof. Victoria Aramă, Șef de Secție Departamentul Adulți 3.

Am adunat date referitoare la:

Vârsta

Sex

Copatogenii

Istoricul bolii (tratamente anterioare, răspuns la tratament)

De asemenea au fost recoltate probe biologice pentru determinarea:

INR

Trombocite

Transaminaze

Fibromax

Încărcătură virală

Pentru analiza lotului de 101 de pacienți cuprinși în studiu, am ales următorii parametri statistici:

media,

valoarea minimă,

valoarea maximă.

Analiza statistică a datelor a fost efectuată cu programul SPSS 13.0. Pentru corelarea diferitelor variabile am folosit testul Spearman.

FibroMax reprezintă o alternativă non-invazivă la biopsia hepatică, oferind date despre diagnosticul fibrozei hepatice, diagnosticul procesului necroinflamator al ficatului, diagnosticul steatozei hepatice, diagnosticul steatohepatitei alcoolice la pacienții cu etilism cronic, diagnosticul steatohepatitei non-alcoolice la pacienții cu obezitate, rezistența la insulină, hiperlipidemie, diabet. Determinarea stadiului fibrozei, urmărirea evoluției fibrozei pe parcursul tratamentului și urmărirea procesului necroinflamator se realizează astfel printr-o prelevare de sânge. Se obține astfel o evaluare corectă a fibrozei, steatozei și a modificărilor necroinflamatorii ale ficatului. Rezultatele sunt obținute pe baza unui algoritm, utilizând biomarkeri specifici ai sângelui, vârstei, sexului, greutății și înălțimii pacientului.

FibroTest – rezultatele sunt raportate în grade:

F0 – absența fibrozei

F1 – fibroză portală

F2 – fibroză „în punte” cu rare septuri

F3 – fibroză în punte cu numeroase septuri

F4 – ciroză

Pentru a defini răspunsul la tratament a pacienților tratați anterior cu Interferon si ribavirină am considerat

non-responders – pacienții care nu au înregistrat o scădere a viremiei VHC de minim 2 log10 la 12 săptămâni de tratament,

breakthrough – pozitivarea viremiei pe parcursul tratamentului după ce la 12 săptămâni de tratament era nedetectabilă,

relapser – pozitivarea viremiei după obținerea răspunsului viral la sfârșitul tratamentului, iar

partial responders – scăderea cu mai puțin de 2 log10 la 12 săptămâni de tratament dar viremie detectabila la 24 de săptămâni.

Capitolul VII. Rezultate și discuții

În studiu au fost înrolați 101 pacienți cu o vârstă medie de 62 de ani, vârsta minimă fiind de 35 ani, iar cea maximă de 80 ani. Majoritatea pacienților – 85 (84.16%) aveau peste 50 de ani la momentul studiului.

Fig.13 Distribuția pacienților înrolați în studiu care prezentau vârste de sub 50 ani și peste 50 ani.

Repartiția pe sexe a fost relativ egală, fiind înrolați 52 (51,49%) de pacienți de sex feminin și 49 (48,51%) de sex masculin.

Fig.14 Distribuția pacienților înrolați în studiu în funcție de sex.

Menționăm că momentul la care a fost inițiat tratamentul DAA la acești pacienți, Casa Națională de Asigurări de Sănătate aproba acest tip de tratament doar pacienților cu fibroză hepatică F4 obținută la FibroTest. În cazul pacienților cu F3 înrolați, aceștia prezentau anumite criterii clinice și paraclinice de ciroză și s-a efectuat un dosar special pentru justificarea tratamentului. În studiul nostru, 12 (11,88% ) dintre pacienți aveau F3, 6 (5,94%) aveau F3-F4 și 83 (82,18%) pacienți aveau F4.

Din totalul pacienților înrolați în acest studiu, 47 (47%) dintre pacienți au avut tratament anterior cu interferon.

Fig.15 Distribuția pacienților înrolați în studiu pe grade de firboză

Fig.16 Procentul pacienților care au beneficiat de tratament anterior

Dintre cei 47 de pacienți care au beneficiat de tratament anterior, 27 (57,45%) dintre aceștia au primit o schemă terapeutică care includea IFN alpha-2a, iar 20 (42,55%) au primit o schemă terapeutică care includea IFN alpha-2b.

Fig.17 Tipul de interferon din schema terapeutică a participanților la studiu care au beneficiat de un tratament anterior.

Răspunsul la tratament a fost într-un procent de 29 (61 ,7%) non-responders, 5 (10,64%) partial responders, 3 (6,38%) breakthrough și 10 (21,28%) relapsers.

Din totalul pacienților înrolați în studiu, 8 (7,34%) dintre ei au urmat și un al doilea tratament.

Fig.18 Răspunsul la primul tratament cu interferon

Fig.19 Procentul pacienților înrolați în studiu care au beneficiat de un al doilea tratament cu IFN.

Din totalul pacienților care au beneficiat de tratament (47), 8 (14,55%) pacienți au beneficiat și de al doilea tratament cu IFN, 3 (5,45%) dintre aceștia au primit o schemă terapeutică care includea IFN alpha-2a, iar 5 (9,09%) au primit o schemă terapeutică care includea IFN alpha-2b.

Fig.20 Tipul de interferon din schema terapeutică a participanților la studiu care au beneficiat și de al doilea tratament cu IFN.

Răspunsul pacienților care au beneficiat și de al doilea tratament cu IFN a fost într-un procent de 4 (50%) non-responders, 1 (12,5%) partial responders, 1 (12,5%) breakthrough și 2 (25%) relapsers.

Din totalul pacienților care au beneficiat de un tratament anterior, 38 (37,62%) dintre aceștia au prezentat reacții adverse.

Fig.21 Răspunsul pacienților înrolați în studiu la al doilea tratament cu IFN.

Fig.22 Procentul pacienților care au prezentat reacții adverse în urma tratamentului cu IFN.

Pacienții au prezentat una sau mai multe reacții adverse. Cele mai frecvent întâlnite reacții adverse au fost pruritul cutanat la 9 pacienți (10,11%), icterul la 8 pacienți (8,99%) și astenia la 23 pacienți (25,84%).

S-au mai observat si prezența altor reacții adverse precum: tulburări de somn, pirozis, greață, vărsături, inapetență, dureri, amețeli, somnolență, insomnii, vertij, diaree, urini hipercrome la un total de 49 (55,06%) pacienți.

Fig.23 Principalele reacții adverse prezente la pacienții studiați.

La 59 (58,42%) dintre pacienți s-a observat prezența unor comorbidități, după cum se observă în Tabelul VII.

Tabel VII Principalele co-patologii prezente la pacienții înrolați în studiu

Co-patologiile cardiovasculare au fost cele mai frecvente, fiind prezente la 64 de cazuri (49,23%).

Fig.24 Procentul pacienților care prezentau comborbidități asociate

Fig.25 Principalele co-patologii ale pacienților înrolați în studiu.

Dintre cele 64 (49,63%) cazuri de copatologii cardiovasculare, s-a observat prezența BCI – IMA la 16 (12,31%), insuficiență cardiacă la 4 (3,08%), fibrilație atrială la 4 (3,08%), HTA la 35 (26,92%), BRD la 3 (2,31%) și extrasistolie ventriculară la 2 (1,54%) pacienți.

Fig.26 Numărul cazurilor care prezintă comorbidități cardiovasculare.

Dintre cele 20 (15,38%) cazuri care prezintă comorbidități metabolice, 14 (10,77%) suferă de diabet zaharat și 6 (4,62) dislipidemie.

Au fost înrolați 7 pacienț (5,38%) cu depresie, 3 (2,31%) cu BPOC, 6 (4,62%) cu afecțiuni tiroidiene și 30 (23,08%) cazuri care prezintă alte copatologii (talasemie minoră, disecție de aortă, tahicardie sinusală, rinită cronică, boală de nod sinusal, stimulator cardiac, proteză mecanică de valvă aortică, spondiloză cervicală, BRGE, obezitate, atacuri de panică, astm bronșic, anemie feriprivă, cataractă, hipertrofie benignă de prostată, adenom de prostată, osteoporoză, gastrită cronică atrofică, ulcer gastric, tromboflebită, varice la nivelul membrelor inferioare).

Un singur pacient a prezentat coinfecție cu virusul HIV și 2 pacienți coinfecție cu VHB.

Fig.27 Prezența comorbidităților metabolice, psihice, pulmonare, endocrinologice sau alte comorbidități în rândul pacienților înrolați în studiu.

Nivelul transaminazelor la inițiere era crescut la 80 (79,21%) dintre pacienți în cazul TGO și la 65 (64,36%) dintre pacienți în cazul TGP.

Majoritatea pacienților înrolați în studiu se aflau în stadiul de ciroză hepatică la inițierea tratamentului, aceasta fiind cauza pentru care valorile pentru TGO au fost mai crescute decât pentru TGP.

La inițiere, media pentru TGO a fost 82,69 UI, valoarea minimă 27 UI și valoarea maximă 309 UI. În cazul TGP, media a fost 96,03 UI, valoarea minimă 15 UI și cea maximă 456 UI.

La o lună de la inițierea tratamentului, pentru TGO media a fost de 31,71 UI, valoarea minimă de 17 UI, valoarea maximă a fost 83 UI. Nivelul TGO prezentă valori crescute la 21 (20,79%) pacienți. Procentul pacienților cu valori crescute și valori normale s-a inversat în decurs de o luna. La inițiere 80% aveau valori crescute, iar la o luna 20% aveau valori crescute.

Fig.28 Procentul pacienților care prezentau la inițiere valori crescute ale TGO

Fig.29 Procentul pacienților care prezentau la inițiere valori crescute ale TGP

La o lună de la inițierea tratamentului, pentru TGP media a fost de 31,28 UI, valoarea minimă de 12 UI, valoarea maximă a fost 136 UI. Nivelul TGP prezenta valori crescute la 11 (10,89%) pacienți.

Fig.30 Procentul pacienților care prezentau la o lună de la inițierea tratamentului valori crescute ale TGO

Fig.31 Procentul pacienților care prezentau la o lună de la inițierea tratamentului valori crescute ale TGP

La sfârșitul tratamentului (EOT), la 3 luni, pentru TGO media a fost de 29,21 UI, valoarea minimă a fost de 18 UI, valoarea maximă de 74 UI. Nivelul TGO prezenta valori crescute la 12 (11,88%) pacienți.

Fig.32 Procentul pacienților care prezentau la sfârșitul tratamentului (EOT) valori crescute ale TGO

La sfârșitul tratamentului, la 3 luni, pentru TGP media a fost de 27,49 UI, valoarea minimă a fost de 11 UI, valoarea maximă a fost 84 UI. Nivelul TGP prezenta valori crescute la 4 (3,96%) pacienți.

Fig.33 Procentul pacienților care prezentau la sfârșitul tratamentului (EOT) valori crescute ale TGP

La 6 luni de la inițierea tratamentului, pentru TGO media a fost de 32,3 UI, valoarea minimă a fost de 13 UI, valoarea maximă a fost 56 UI. Nivelul TGO prezenta valori crescute la 23 (22,77%) pacienți.

Fig.34 Procentul pacienților care prezentau la 6 luni de la inițierea tratamentului valori crescute ale TGO

La 6 luni de la inițierea tratamentului, pentru TGP media a fost de 29,55 UI, valoarea minimă a fost de 11 UI, valoarea maximă a fost 72 UI. Nivelul TGP prezenta valori crescute la 4 (3,96%) pacienți.

Fig.35 Procentul pacienților care prezentau la 6 luni de la inițierea tratamentului valori crescute ale TGP

Fig.36 Evoluția mediei transaminazelor TGO și TGP de la inițierea tratamentului până la SVR.

În ceea ce privește factorii de coagulare, marea majoritate a pacienților, 100 (99,02%), nu aveau tulburări de coagulare. Inițial, valoarea medie a INR a fost 1,06 ,valoarea minimă a fost 0,5 iar valoarea maximă a fost 2,11. Un singur pacient (0,98%) prezenta o valoare a INR de 2,11; acest pacient se afla sub tratament cu anticoagulante orale.

Pe toată durata tratamentului valorile INR s-au menținut în limite normale:

La o lună de la inițierea tratamentului, valoarea medie a INR a fost 1,1 , valoarea minimă a fost 0,75 iar valoarea maximă a fost 2,6.

La sfârșitul tratamentului, la 3 luni, valoarea medie INR a fost 1,11 , valoarea minimă a fost 0,5 iar valoarea maximă a fost 2,53.

După 6 luni de la începerea tratamentului, valoarea medie a INR a fost 1,1 valoarea minimă a fost 0,75 iar cea maximă a fost 5,01.

Nivelul trombocitelor, inițial, avea o valoare medie de 155.880/mmc, cu o valoare minimă de 34.000/mmc și o valoare maximă de 378.000/mmc

La o luna de la instituirea tratamentului, media 191.400/mmc, cu o valoare minimă de 43.000/mmc și o valoare maximă de 365.000/mmc

La 3 luni, la sfârșitul tratamentului, media 183.618/mmc, cu o valoare minimă de 40.000/mmc și o valoare maximă de 464.000/mmc

La 6 luni după inițierea tratamentului, media 155.010/mmc, cu o valoare minimă de 40.000/mmc și o valoare maximă de 434.000/mmc.

În concluzie trombocitele s-au menținut la aceleași valori pe toată durata studiului. Acest lucru este important de știut în practica medicala pentru a anticipa riscul de sângerare. În cazul unui pacient cu hepatită cronică cu VHC în tratament cu IFN free care avea trombocitopenie la debutul tratamentului este foarte probabil să aibă o valoare asemănătoare a plachetelor pe toata durata tratamentului.

Fig.37 Evoluția mediei trombocitelor de la inițierea tratamentului până la SVR.

Viremia inițială prezenta o valoare minimă de 231 UI/ml, o valoarea medie de 874.000 UI/ml și o valoare maximă de 8.870.000 UI/ml.

După o lună de la inițierea tratamentului antiviral direct, numai 40 dintre cei 101 de pacienți înrolați în studiu au fost testați. Treizeci si cinci dintre aceștia aveau viremie nedetectabilă (87,13%) și numai 5 (12,87%) aveau încărcătură virala pozitivă mai mică de 100 copii/ ml. Valoarea medie fiind <15 copii/ml, cu o valoare minimă de <12 copii/ml și o valoare maximă de 54 copii/ml.

Fig.38 Procentul pacienților care sunt nedetectabili după o lună de la inițierea tratamentului antiviral direct.

Pentru pacienții care au avut testată viremia VHC la o lună de la inițierea tratamentului antiviral am găsit corelații semnificative statistic între viremie și valoarea TGO la 2 săptămâni de la inițierea tratamentului DAA (p=0.003), valoarea TGP la o lună de la inițierea tratamentului (p=0.009) și TGO la o lună de la inițierea tratamentului (p=0.015). Valoarea trombocitelor la 4 săptămâni și valoarea viremiei din acel moment au fost foarte aproape de corelația statistică negativă (p=0.059) – cu cât valoarea trombocitelor este mai mare cu atât valoarea viremiei este mai mică.

Tabel VIII Corelațiile dintre încărcătura virală sangvină la 4 săptămâni și diferite variabile

Aleksandra Radovanovic-Spurnic et al. au obținut rezultate asemănătoare. În studiul „Normalization of Alanine Aminotransferase Predicts Successful Antiviral Treatment in Patients with Chronic Hepatitis C” din 2016 este demonstrată strânsa legătură dintre normalizarea valorilor transaminazelor, în special a TGO, și răspunsul virusologic susținut. Concluzia studiului a fost că normalizarea valorii TGO este un factor predictor pentru eliminarea virusului din organism, observându-se reducerea valorilor TGO încă din prima lună de la începerea administrării tratamentului antiviral direct (DAA). Numai 3,1% dintre pacienții din acest studiu au prezentat în continuare, după 6 luni de la începerea tratamentului, un nivel crescut pentru TGO. În cazul studiului nostru procentul pacienților care aveau valori crescute ale transaminazelor a fost mai crescut (23%), posibil și din cauza faptului că au fost înrolați numai pacienți aflați în stadiul de ciroza hepatică, când este caracteristică valoarea TGO este mai mare decât cea a TGP.

După 3 luni și după 6 luni de la inițierea tratamentului antiviral direct, toți pacienții erau nedetectabili.

Concluzii

Prevalența infecției cronice cu VHC in studiul de fața pe sexe nu diferă semnificativ statistic, 51% dintre pacienții înrolați în studiu fiind de sex feminin și 49% de sex masculin.

Media de vârsta a pacienților înrolați infecția cu hepatită C cronică a fost de 63 ani.

În studiul nostru au fost incluși pacienți cu stadii avansate de boală, 10% dintre pacienți prezintau gradul F3 de fibroză hepatică și 84% prezintau gradul 4 de fibroză (ciroză) deoarece la momentul înrolării pacienților, beneficiau de acest tratament doar pacienți aflați in stadiul de ciroză.

Din totalul pacienților participanți la studiu, 47% dintre aceștia au beneficiat de minim un tratament cu interferon anterior, cei mai mulți dintre aceștia cu IFNalpha-2a (58,33%). Dintre cei care au primit tratament cu IFN, 65% au fost non-responders, 9% partial responders, 5% breakthrough și 21% relapsers.

Un procent de 7% au beneficiat de mai mult de un tratament cu interferon, cei mai mulți dintre aceștia cu IFNalpha-2b (62,5%). Dintre cei care au primit al doilea tratament cu IFN, 50% au fost non-responders, 12% partial responders, 13% breakthrough și 25% relapsers.

Reacțiile adverse la tratamentul cu IFN sunt mult mai frecvente decât cele din cazul tratamentului antiviral direct (IFN-free), fiind intr-un procent de 38%.

58% dintre participanții la studiu au prezentat comorbidități, cele mai frecvente fiind cele cardiovasculare în procent de 27,71%, cele metabolice 8,66% și într-un procent de 12,99% alte comorbidități.

Un singur pacient prezenta coinfecție cu virusul HIV și 2 pacienți coinfecție cu VHB.

La inițierea tratamentului nivelul transaminazelor, TGO și TGO, prezentau valori crescute, observându-se normalizarea nivelului acestora la majoritatea pacienților pe parcursul tratamentului și la 6 luni după inițierea acestuia.

INR a prezentat o medie de 1 în toate cazurile. Pacienții care prezentau valori crescute peste 2, având un risc de sângerare crescut, se aflau sub tratament anticoagulant.

În cazul trombocitelor, nu s-au înregistrat creșteri semnificative ale acestora pe parcursul cel 6 luni de urmărire a pacienților, nivelul lor fiind destul de scăzut, deci trebuie acordată în continuare o atenție deosebită în cazul în care acești pacienți sunt supuși unor manevre invazive.

Încărcătura virală ajunge în prima lună de la instituirea tratamentului antiviral direct la un procent de 87% de pacienți nedetectabili, la 3 luni și la 6 luni de la inițierea tratamentului toți pacienții erau nedetectabili. La patru săptămâni valoarea viremiei s-a corelat semnificativ statistic cu valoarea TGO la 2 săptămâni de la inițierea tratamentului și cu TGO și TGP la o lună de la inițierea tratamentului. În concluzie, scăderea valorii transaminezor se corelează cu scăderea viremiei. Acest lucru poate fi extrem de util în practica medicală întrucât dozarea transaminazelor este mult mai accesibilă în comparație cu viremia VHC. O valoare normală a transaminazelor unui pacient aflat în tratament cu DAA pentru hepatită cronică cu VHC este foarte probabil să aibă viremie scăzută sau chiar nedetectabilă, riscul de transmitere iatrogenă a VHC fiind unul scăzut. Acest aspect a fost dovedit și în studii efectuate pe mai mulți pacienți. ( Normalization of Alanine Aminotransferase Predicts Successful Antiviral Treatment in Patients with Chronic Hepatitis C)

Implicații practice

Implicațiile practice ale acestui studiu constau în conștientizarea importanței protecției împotriva transmiterii virusului VHC, care duce la apariția hepatitei cronice, cu evoluție spre ciroză hepatică și cancer hepatocelular, luând în considerare căile sale de transmitere: contact direct cu sânge infectat, droguri – pe cale intravenoasă, echipamente medicale insuficient sterilizate, transfuzii sanguine, contact sexual neprotejat, la naștere de la mama infectată la făt.

Este important de menționat procentul de peste 95% de reușită al noilor tratamente antivirale cu acțiune directă (IFN-free) asupra VHC. În studiul de față s-a înregistrat o rată a succesului de 100%.