,,Carol Davila București [307353]

Universitatea de Medicină și Farmacie

,,Carol Davila” București

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

,,[anonimizat]”

COORDONATOR ȘTIINȚIFIC

Prof. Univ. Dr. DANIELA ADRIANA ION

ÎNDRUMĂTOR ȘTIINȚIFIC

Șef de Lucrări Dr. [anonimizat]

2016

Cuprins

Introducere……………………………………………………………………………….4

Partea generală

Capitolul 1. Embriologia și anatomia pulmonară………………………………………..8

1.1.Embriologie pulmonară…………………………………………………………..8

1.2.Elemente de anatomie pulmonară…………………………………………….….10

Capitolul 2. Fiziologia respirației……………………………………………………….15

2.1.Volumele pulmonare…………………………………………………………….15

2.2.Mecanismul respirației…………………………………………………………..17

Capitolul 3. Fiziopatologia inflamației pulmonare………………………………………..21

3.1.Generalități despre inflamația pulmonară…………………………………………21

3.2.Infecțiile bacteriene………………………………………………………………22

3.3.Infecțiile micobacteriene…………………………………………………………24

3.4.Infecțiile virale pulmonare……………………………………………………….24

3.5.Infecțiile fungice…………………………………………………………………25

Capitolul 4. Elemente de virusologie…………………………………………………….27

4.1.Epidemiologia infecției…………………………………………………………..27

4.2.Structura virusului……………………………………………………………….28

4.3.Imunologia infecției HIV………………………………………………………..30

4.4.Stadiile infecției cu HIV………………………………………………………….30

4.5.Căile de transmitere a infecției cu HIV…………………………………………..32

4.6.Diagnosticul și serologia infecției HIV…………………………………………..33

Capitolul 5. Particularități în infecțiile pulmonare la pacienții HIV pozitivi…………….35

Capitolul 6. [anonimizat] ………………………………………………………………………………..40

6.1.Infecțiile pulmonare bacteriene ………………………………………………….41

6.2. Infecția cu mycobacterium tuberculosis…………………………………………42

6.3. Infectiile virale pulmonare……………………………………………………….43

6.4. Infectii fungice……………………………………………………………………44

Capitolul 7. Elemente de clinică și tratament în infecțiile pulmonare la pacienții infectați HIV………………………………………………………………………….……………46

7.1.Elemente de clinică……………………………………………………………….46

7.2.[anonimizat]…………………………………………………….….48

7.2.1 Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază……………………………..49

7.2.2. [anonimizat]……………………..….50

7.2.3.Inhibitorii de protează(IP)…………………………………………………………………..51

7.2.4.Inhibitorii de integrază……………………………………………………..52

7.2.5. Inhibitorii de fuziune……………………………………………………….53

7.2.6.Antagoniștii de receptori de chemokine…………………………………….53

7.3. Tratamentul infecțiilor pulmonare la pacienții HIV……………………………..54

7.3.1.Infecțiile bacteriene…………………………………………………………54

7.3.2.Infecțiile micobacteriene……………………………………………………55

7.3.3.Infecții virale………………………………………………………………..55

7.3.4.Infecțiile fungice………………………………………………………..….56

Partea specială

Capitolul 8. [anonimizat]………58

8.1. Materiale și metode………………………………………………………………58

8.2.Rezultate………………………………………………………………………….60

8.3.Discuții……………………………………………………………………………96

Concluzii………………………………………………………………………………..103

Bibliografie………………………………………………………………………………105

Introducere

Infecția cu HIV(virusul imunodeficienței umane) reprezintă una dintre cele mai mari probleme la nivel mondial. Virusul afectează sistemul imun al gazdei, infectând celulele care expun receptorul CD4 pe care le distrug. Alterarea mecanismelor de apărare antiinfecțioasă facilitează apariția unor infecții oportuniste și dezvoltarea unor patologii cu potențial letal. Principalele celule afectate de virus sunt limfocitele T de tip CD4, macrofagele și neuronii. În momentul scăderii nivelului de limfocite T CD4 sub 200cel/mm3 apare ceea ce se numește SIDA, sindromul de imunodeficiență dobandită.

Boala a fost pentru prima dată documentată în anul 1981 în Statele Unite ale Americii prin intermediul infecției cu Pneumocystis carinii la utilizatorii de droguri intravenoase și bărbații homosexuali care aveau o imunosupresie de cauză necunoscută. Ulterior la bărbații homosexuali cu afectarea imunității a fost descoperit și un tip de cancer întâlnit rar până în acel moment, sarcomul Kaposi. In 1983 a fost izolat pentru prima dată virusul, care a fost initial denumit HTLV-III(human T lymphotropic-cell virus III), datorită asemanării structurale cu virusul T limfotrop de către dr. Robert Gallo, iar dr. Luc Montagnier a descoperit și el în acelasi an un virus, însă a observat diferențe structurale la nivelul proteinelor capisdei, astfel că a afirmat că este diferit de HTLV și l-a denumit virusul LAV(virusul asociat limfadenopatiei). In 1986 cercetările efectuate au dus la concluzia că cele două virusuri, HTLV-III și LAV reprezintă același microorganism, care a fost redenumit HIV, virusul imnuodeficienței umane[1].

La momentul actual în lume sunt, după statisticile Organizației Mondiale a Sănătății din 2014, 36.9 milioane de persoane infectate HIV. De la începutul epidemiei până în momentul de față au fost infectate aproximativ 71 de milioane de persoane, dintre care 34 de milioane au decedat. Durata de viață fără tratament este de 9-11 ani. Africa Subsahariană este zona cea mai afectată de aceasta depidemie, se consideră că aici se găsesc peste 70% din totalul infectaților HIV. La nivel mondial mortalitatea raportată în 2014 a fost de 1.2 milioane de persoane. Din punct de vedere al tratmentului, în 2015 doar 15.8 milioane se aflau sub tratament antiretroviral[2]. In România în anul 2015 se aflau în viață 13536 de persoane infectate HIV dintre care 9571 se găsesc sub terapie antiretrovirală[3].

Infecția HIV pune mari probleme la nivel mondial. Una dintre aceste probleme este reprezentată de imposibilitatea până la momentului actual de a controla transmiterea virusului în populație. Crearea unui vaccin este încă în studiu din cauza multor dificultați precum faptul că virusul HIV mutează rapid pentru a scăpa de acțiunea sistemului imun, iar încercarea de a dezvolta un vaccin omorât nu a fost efiecientă deoarece virusul își pierde imunogenicitatea, iar la folosirea viruslui viu atenuat există riscul revenirii la virulență. Singura încercare care a aratat rezultate a fost dezvoltarea unui vaccin care să stimuleze limfocitele T citotoxice, însă vaccinul este încă în faza 1 de dezvoltare [4].

Educarea populației în a folosi metode de barieră în cazul transmiterii pe cale sexuală este o provocare, utilizarea prezervativului reduce cu până la 95% riscul, însă nu este o metodă suficient de acceptată de mase.

Altă problemă pe care o pune infecția HIV este rezistența la antiretroviralele curente. Deși au fost dezvoltate noi terapii antiretrovirale care au redus semnificativ mortalitatea prin boli asociate sindromului imunodeficienței umane, o dată cu evoluția tratamentului a evoluat și capacitatea viruslui de a muta și de a scăpa acțiunii terapiei. Problema rezistenței afectează individul care a dezvoltat rezistență după ani de terapie, dar și persoanele HIV negative care au riscul de a se infecta cu tulpini deja rezistente la anumite medicamente/clase din medicația antiretrovirală [5].

Din punct de vedere al testelor folosite pentru diagnostic, cel mai eficient este evaluarea viremiei, însă este nevoie de acces la clinici specializate, iar un număr semnificativ din persoanele care ar trebui testate locuiesc în zone unde au acces redus la acestea. De rutină se face testul ELISA pentru anticorpi IgM/IgG, care însă nu poate detecta anticorpii în fereastra imunologică, timp în care indivizii sunt contagioși, putând transmite infecția în populație.

Monitorizarea pacienților infectați se face testând nivelul de limfocite T CD4 și viremia. Detectarea nivelului de limfocite se folosește înainte de inițializarea terapiei antiretrovirale pentru a evalua funcția imunologică a pacientului și necesitatea instaurării unei terapii profilactice antimicrobiene. Splenectomia și coninfecția cu HTLV pot crește însă în mod artificial această valoare, iar tratamentul cu alfa interferon poate scădea numărul absolut al acestora. Viremia arată eficiența și aderența pacientului la tratament, care reprezintă o altă mare provocare pentru medicul curant, întrucât un număr de pacienți își sistează tratamentul din cauza reacțiilor adverse, în acest mod putându-se dezvolta rezistență la infecția bine controlată anterior de medicație. [6]

Tractul respirator reprezintă la persoanele infectate HIV zona cu cea mai frecventă afectare, cel mai des întâlnindu-se infecțiile pulmonare. În perioada anterior instalării terapiei antiretrovirale era de 100%, iar ulterior acesteia a scăzut la aproximativ 70%. Riscul unei persoane infectate de a dezvolta o afectare microbiană pulmonară este de 25 de ori mai mare decât a individului imunocompetent. Cele mai frecvente etiologii sunt infecțiile bacteriene – 60% – din care un procent important e reprezentat de infecția cu Streptococccus pneumoniae – 70%, infecțiile micobacteriene – 18%, infecțiile fungice din care un loc important este ocupat de Pneumocisits jirovecii – 20% din totalul infecțiilor pulmonare, infecțiile virale sunt mai puțin frecvente – 5%, iar infecțiile parazitare – 0.5%[7].

Infecțiile de tract respirator inferior reprezintă una dintre cele mai importante cauze de mortalitate și morbiditate la acești pacienți, de aceea este nevoie de o monitorizare atentă și de tratament adecvat. Infecțiiile cu Pneumocystis, pneumococ și bacil tuberculos au fost corelate cu o evoluția mai severă a infecției HIV și o afectare ireversibilă a funcției respiratorii.[8]

Lucrarea de față tratează infecțiile de tract respirator inferior care apar la pacienții infectați HIV-SIDA si își propune sa caute în primul rând tipul si frecvența infecțiilor care afectează acești pacienți, în al doilea rînd modificările de laborator si imagistice care apar în acest context si legăturile cu etiologia infecțioasă si nu în ultimul rând să stabilească dacă există corelații între schemele de tratament antiretroviral administrate acestor pacienți si etiologia infecției pulmonare.

Studiul este compus din partea generală care cuprinde 7 capitole si parte specială, cu 4 capitole. Primul capitol de anatomie si embriologie pulmonară prezintă câteva idei despre dezvoltarea si structura plămânilor, pentru a permite o privire de ansamblu asupra elementelor care vor fi studiate ulterior. Al doilea capitol de fiziologie respiratorie descrie mecanismele respiratorii si câteva idei despre volumele pulmonare. Capitolul al treilea , fiziopatologia respiratorie ne pune la curent cu mecanismele prin care se produc infecțiile pulmonare respiratorii ca întreg si diferențele care apar in funcție de etiologie. Capitolul de virusologie prezintă câteva idei despre structura, replicarea virusului, precum si despre diagnosticul de laborator si actualități din ghiduri in legătura cu algoritmul de diagnostic.Capitolul cinci a căutat să adune ideile despre mecanismele de apărare antiinfecțioasă care sunt afectate de virus în cursul infecției HIV si despre modul în care instalarea pneumoniilor este facilitată. Capitolul șase a prezentat particularitățile infecției pulmonare în cadrul HIV împărțite pe etiologii si a descris etiologiile mai frecvente. În capitolul sapte, am relatat câteva elemente de clinică ale infecțiilor respiratorii si am explicat modificarile care pot apărea în cadrul infecției HIV, precum si detalii despre tratamentul antiretroviral si terapiile antinfecțioase folosite în tratamentul pneumoniilor.

Partea specială reprezintă studiul efectuat in lucrarea de față, un studiu retrospectiv observațional pe 58 de pacienți HIV pozitivi cu infecție de tract respirator inferior. Subcapitolul de materiale și metode prezintă elementele care s-au luat în considerare în analiza pacienților, subcapitolul de rezultate are o parte de caracteristici generale în care este descris lotul, una in care sunt prezentate rezultatele diverselor corelații efectuate prin intermediul testului Spearman și o ultima parte in care sunt prezentate si explicate cele mai relevante radiografii care au găsite la pacienții din lotul analizat. În subcapitolul de discuții am vorbit despre rezultalele obținute în cadrul corelatiilor si am comparat cu studii similare pentru a evalua relevanța celor descoperite. În capitolul de concluzii am relatat concluziile importante găsite în studiul de față si am vorbit despre importanța sa în contextul medical actual, viitoarele direcții de cercetare pe care le sugerează și noutățile pe care le aduce din punct de vedere științific.

Partea generală

Captitolul 1. Embriologia și anatomia pulmonară

1.1.Embriologie pulmonară

Deși în viața intrauterină nu sunt necesari plămânii din punct de vedere al schimburilor de gaze, aceștia trebuie sa fie funcționali din primul moment al vieții nou-născutului.

În săptămâna a treia de viață intrauterină se formează, din extremitatea superioară a intestinului primitiv, diverticulul respirator. În continuare, capătul inferior al acestui diverticul se împarte în doi muguri din care iau naștere cele două bronhii principale, stânga și dreapta (ramura dreaptă are o dezvoltare preponderent verticală, în timp ce ramura stânga are o direcție mai degrabă orizontală) [8].La începutul săptămânii 5 de viața intrauterină se observa bifurcarea celor două bronhii primare: ramura dreapta va da naștere la trei bronhii secundare, în timp ce ramura stângă la două, care corespund lobilor pulmonari principali (trei ai plămânului drept- superior, mijlociu și inferior și doi ai plămânului stâng-superior și inferior). Pe masură ce cresc, plămânii se extind la nivelul canalelor pericardioperitoneale, care au inițial dimensiuni reduse și se măresc o dată cu plămânii [9].Se cunosc patru faze în dezvoltarea pulmonară: faza pseudoglandulară, faza canaliculară, faza saculară și faza alveolară.

1. Faza pseudoglandulară – în această perioadă, care durează din saptămâna 5 până în săptămână 16 are loc formarea de noi bronhiole prin bifurcarea succesivă a precedentelor, până la nivelul bronhiolelor terminale (generația a16-a), așezate pe un mezenchim bogat, ceea ce determină aspectul glandular. Din punct de vedere histologic, epiteliul respirator este de tip cubic, care se vor diferenția în celule secretorii și celule ciliate, iar în partea respiratorie a structurii apar celule specifice pulmonare, celulele alveolare de tip II[8].

2. Faza canaliculară – din săptămâna 16 până în săptămâna 26 – bronhiolele terminale continuă dezvoltarea, astfel încât spre finalul acestei perioade(săptămânile 24-25) se pot observa ducte alveolare și bronhiole respiratorii. De asemenea, mezenchimul adiacent arborelui respirator este invadat de capilare, lucru care va sta la baza funcției viitoare de schimb de gaze a plămânilor. Lumenul arborelui respirator crește în dimensiuni. Celulele alveolare de tip II au două funcții importante în această faza, în primul rând o parte se diferențiază în celule alveolare de tip I, cu rol viitor în schimbul de gaze și, de asemenea, celulele alveolare de tip II încep secreția, inițial modestă, de surfactant – la finalul acestei perioade cantitatea secretată nu este suficientă pentru a preveni colabarea pulmonară. La acest moment, epiteliul pulmonar produce o parte semnificativa de lichid amniotic [10].

3. Faza saculară- din săptămâna 24 până la naștere. Apar sacii terminali, poziționați la capătul terminal al ramurilor arborelui respirator, ei se prezintă din punct de vedere morfologic ca structuri cu pereți netezi și subțiri, tapetați cu celule alveolare de tip I și de tip II, care acum sunt capabile să producă o cantitate suficientă de surfactant încât să permită nou-născutului să supraviețuiască. La nivel interstitial are loc diferențierea fibroblastelor care încep producerea de material extracelular[8].

4. Faza alveolară – de la naștere până la 7-8 ani. Se formează noi saci terminali, din care vor lua naștere sacii alveolari. La nivel parenchimal se formează noi structuri formate dintr-un strat dublu de capilare care poartă numele de septuri primare. Apar protruzii la nivelul sacilor alveolari- alveolele primtive, care împreună cu septurile primare vor determina divizarea în alveole mature, care vor fi separate între ele de septuri secundare. Din punct de vedere histologic, epiteliul alveolar este foarte subțire, astfel încât capilare perialveolare ajung să proemine în lumenul alveolar. Formarea de alveole și de septuri secundare este un proces care va contiua în primii 2-3 ani de viață prin formarea de noi alveole primitive.

În momentul nașterii, spațiile alveolare sunt umplute cu lichid amniotic bogat în clor, sărac în proteine mucus produs de glandele bronsice și surfactant pulmonar. În primele zile post partum are loc eliminarea acestui lichid prin diverse căi: pe gură și nas, prin capilarele pulmonare și prin vene, artere și limfatice[8].

Vascularizația pulmonară provine inițial din ramuri ale aortei dorsale, iar în săptămâna cinci de viața intrauterină apar și ramuri din arcul aortic VI- definitive. Ințial ele au direcție paralelă cu traheea, dar în săptâmânile 6-7 se scurtează și se orizontalizează. In săptămâna 5, venele pulmonare ajung în atriul stâng prin intermediul mezocardului venos. Vasele limfatice pătrund în plămâni în luna 2 și ajung în țesutul subpleural în lunile 3-4[8].

Pleura își are originea în mezoteliul canalelor pericardio-peritoneale, mezoteliul care îmbracă plămânii va deveni foița viscerală a pleurei, iar cel care căptușește pereții toracelui va deveni foița parietală [9].

1.2.Elemente de anatomie pulmonară

Plămânii sunt organe pereche, unul drept și unul stâng, poziționați la nivelul cutiei toracice, lateral de mediastin. Funcția lor principală este aceea de a asigura schimbul gazos între sânge și mediul extern.

Plămânii au aspect spongios și forma este de con cu vârful poziționat superior, plămânul drept este mai înalt și mai lat datorită poziției ficatului, iar cel stâng este mai îngust din cauza raportului cu cordul. Fiecare plămân are față costală, față medială, vârf, bază, margine anterioară și margine inferioară.

Fața costală este netedă, convexă și intră în raport indirect, prin intermediul pleurei și fasciei endotoracice, cu peretele antero-lateral al toracelui.

Fața mediastinală este concavă și în contact direct cu pleura mediastinală. Posterior această față intră în raport cu vertebrele toracice, vasele intercostale posterioare și plexul simpatic toracic. Anterior plămânul are raport cu pericardul și peretele toracic anterior. Superior și posterior de incizura cardiacă sunt situate hilurile pulmonare, cu aspect diferit la fiecare plămân: de patrulater la cel drept și de rachetă de tenis la cel stâng. Acesta este locul prin care trec bronhia principală, venele pulmonare, arteră pulmonară, plexul nervos pulmonar, vasele bronșice, vasele și ganglionii limfatici bronhopulmonari, care formează pediculul pulmonar; toate aceste structuri sunt acoperite de pleură. Pe partea stângă, cranial de hil se găseste șanțul arcului aortic, posterior acesta se continuă cu șanțul aortei descendente, în dreapta anterior de hil există raport cu vena cavă superioară, iar posterior șanțul esofagului și al venei azygos[11].

Vârful plămânului depășește coasta I cu 3 centimetri. Este important de știut că TBC-ul pulmonar debutează deseori cu afectarea apexului pulmonar.

Baza plămânului este concavă. Prin intermediul diafragmei intră în raport cu lobul drept al ficatului pe dreapta și cu stomacul, lobul stâng și splina pe partea stânga [11].

Segmentația plămânilor

Plămânii prezintă fisuri care le impart în lobi. Plămânul stâng prezintă fisura oblică, ce pleacă de la nivelul postero-superior al hilului și ajunge pe fața costală unde ia o direcție antero-inferioară și determină împărțirea pulmonului în lob superior și lob inferior. Pe partea dreaptă, plămânul prezintă, ca și contralateral, fisura oblică si, în plus, o fisură orizontală care pornește din mijlocul fisurii oblice și se oprește langa hil, separând astfel plămânul drept în lob superior, lob inferior și lob mijlociu.

Segmentele pulmonare sunt structuri separate prin septuri, având pedicul bronhovascular propriu. Denumirea lor corespunde bronhiei tributare.

La plămânul drept, lobul superior e împărțit în: segment apical, segment posterior și segment anterior, lobul mijlociu în segment lateral și segment medial, iar lobul inferior în segment apical superior, segment supapical subsuperior, segment bazal medial, segment bazal anterior, segment bazal lateral și segment bazal posterior.

Plămânul stang prezintă lobul superior separat în segment apicoposterior, segment anterior, segment lingular superior și segment lingular inferior și lobul inferior cu segment apical superior,segment supapical subsuperior, segment bazal medial, segment bazal anterior, segment bazal lateral și segment bazal posterior[11].

Structura plămânilor

La nivelul bronhiilor pulmonare au loc diviziuni și subdiviziuni, cea mai mică fiind considerată bronhiola lobulară. Din punct de vedere structural, bronhiile mari sunt formate din o teacă externă de țesut fibros în care se găsesc zone de cartilaj hialin dispuse în mod neregulat, apoi spre interior o teacă de țesut muscular neted dispus circular și cel mai interior membrana mucoasă acoperită de epiteliu columnar ciliat așezat pe o membrană bazală. În mucoasă se găsesc fibre de tip elastic orientate longitudinal, țesut limfatic și ductele glandelor mucoase. Bronhiolele lobulare nu conțin cartilaj, iar epiteliul este de acestă dată de tip cubic.

Bronhiolele se divid mai departe mai multe bronhiole terminale, din care iau naștere 2 sau mai multe bronhiole respiratorii, care mai departe se vor divide și vor forma ductele alveolare care au un număr semnificativ de alveole conectate[12].

Unitatea de schimb gazos a plămânilor este reprezentată de acinul pulmonar, un sac multilobat format din grupuri de alveole pulmonare. Se găsește distal de bronhiola terminală. Este vizibil radiologic în cazut în care este ocupat cu substanță de contrast sau exudat. Alte structuri ale plămânilor sunt reprezentate de lobulul pulmonar, unitate formată din ductele alveolare, saci și alveole împreună cu vasele, nervii și țesutul conjunctiv asociat și lobulii secundari compuși din câteva bronhiole terminale (3 până la 5) împreună cu bronhiolele respiratorii derivate de aici; în medie lobulul secundar conține 30-50 de lobuli primari [13].

Alveolele pulmonare se prezintă ca saci aerieni derivați din pereții bronhiolelor, ductelor și sacilor alveolari. Între ele se găsesc septuri interstițiale conjunctive. La nivelul acestor pereți se află porii alveolari Kohn, cu rol în ventilația colaterală. Există comunicări între alveolele pulmonare, bronhiolele respiratorii și bronhiolele terminale care poartă numele de canale Lambert cu aspect tubular, cu epiteliu și, care în mod normal, sunt închise.

Septurile alveolare sunt formate din epiteliu ce acoperă un strat fin de tesut interstițial. Epiteliul este format din pneumocite de tip I și pneumocite de tip II.

Pneumocitele de tip I reprezintă peste 90% din suprafața alveolelor. Au nucleu mic și citoplasmă puțină, dar foarte întinsă. Ele formează o barieră pentru difuziunea substanțelor hidrosolubile prin joncțiuni cu pneumocitele de tip II. În citoplasmă se găsesc vezicule de pinocitoza cu rol în transport de proteine și lichide[12].

Pneumocitele de tip II se găsesc prin pneumocitele de tip I și au formă mai degrabă cubică. La nivel citoplasmatic se găsesc numeroase incluziuni cu material electronodens, precursor de surfactant pulmonar. Ele au rol în regenerarea epiteliului, putându-se transforma în pneumocite de tip I post leziuni pulmonare, restaurând integritatea epiteliului.

Surfactantul pulmonar reprezintă o lamă de material acelular care învelește alveolele pulmonare. Are rol important în menținerea tensiunii superficiale în timpul expirului, împiedicând colabarea alveolelor [12].

Vascularizația pulmonară

Plămânul prezintă două tipuri de vascularizație: functională, prin vasele pulmonare care asigură hematoza și nutritivă prin vasele bronșice.

Artera pulmonară aduce sânge de tip venos (neoxigenat) de la ventriculul drept la plămâni. Se împarte în ramuri care vor însoți bronhiile și se termină printr-o rețea capilară densă la nivelul pereților alveolari. În plămâni ramurile arterei pulmonare se poziționează în general superior și anterior, iar ramurile venelor pulmoare inferior bronhiilor.

Capilarele pulmonare formează plexuri care se găsesc sub epiteliu, în peretii și septurile alveolare, unde sunt așezate pe un singur strat. Capilarele formează o rețea delicată cu pereți foarte subțiri. Arterele lobulilor învecinați sunt independente una de cealaltă, iar venele prezintă un număr semnificativ de anastomoze.

Circulația venoasă pulmonară își are originea la nivelul capilarelor glandulare, care se unesc apoi formând ramuri mai mari ce merg în parenchimul pulmonar independent de artere și bronhii. După numeroasele anastomoze cu alte ramuri, formează vase mari care se alătură arterelor și bronhiile și merg împreună spre hilul pulmonar.

Arterele bronșice asigură sângele oxigenat cu rol nutritiv pentru plămâni. Ele își au originea la nivelul aortei toracice sau arterelor intercostale superioare, merg împreună cu bronhiile și se distribuie glandelor bronșice și pereților bronhiilor de dimensiuni mari și vaselor pulmonare. Ramurile care corespund bronhiilor formează o structură numita plex primar la nivelul stratului muscular, apoi de aici pleacă alte ramuri care formează plexul secund cu rol în nutriția stratului mucos. Mai sunt ramuri care ajung la nivel interlobular și se vor continua cu ramurile superficiale și ramurile profunde ale venelor bronșice. O a treia parte a ramurilor merge la nivelul suprafetei plămânilor, subpleural, unde formează o rețea capilară.

Venele bronșice au originea la nivelul hilului pulmonar, primind sânge de la venulele superficiale și profunde asociate arterelor bronșice. Nu tot sângele arterial bronșic merge la nivelul lor, acesta trecând parțial în circulația venoasă pulmonară. Venele se varsă pe partea stângă în artera intercostală superioară sau în vena hemiazygos accesorie și pe partea dreaptă în vena azygos.

Vascularizația limfatică a plămânilor are originea în doua plexuri: unul superficial care se găsește imediat sub pleura pulmonară, celălalt, profund, merge împreună cu ramificațiile bronhiilor și vasele din circulația pulmonară. La nivelul bronhiilor de mărime mare plexul profund se împarte în plex submucos aflat sub mucoasa bronșica și peribronșic, în exteriorul pereților. La nivelul bronhiilor mici există un singur plex care ajunge până la nivelul bonșiilor, însă nu ajunge la alveole, în pereții lor nu este nicio urmă de circulație limfatică. Vasele eferente supeficiale merg pe maginile pulmonare și la nivelul fisurilor și se termină în glande situate în hil; cele profunde ajung la hil împreună cu vasele pulmonare și bronhii și se termină în glandele traheobronșice. Cu excepția hilului nu are loc nicio anastomoză între circulația profundă și cea superficială limfatică la nivel pulmonar[11].

Inervația pulmonară vine de la nivelul plexurilor pulmonare anterioare și superioare formate din ramuri din plexul simpatic și nervul vag. Ramuri mici însoțesc bronhiile, asigurând fibre eferente musculaturii bronșice și fibre aferente către mucoasa bronșică și alveolară[12].

Pleura este o membrană intratoracică care căptușește cutia toracică și învelește plămânii. Este formată din:

1)Pleura viscerală, seroasă, o foiță fină care înconjoară plămânii, pătrunzând în fiecare fisură care separă lobii pulmonari. Ea este compusaă din trei straturi: endopleura, formata din celule mezoteliale unistratificate regulate și o rețea conjunctivă din colagen și elastină dispuse neregulat, lamina elastica externă alcatuită dintr-un strat subțire de colegane dens și fibre de elastină și strat vascular compus din țesut conjunctiv de tip lax, cu celularitate bogată și vase limfatice, bronșice și nervi[12].

2)Pleura parietală reprezintă membrana externă care se atașează și învelește fața internă a cutiei toracice, fața superioară a diafragmului și se reflectă peste elementele mediastinului. Pleura parietală este diferențiată în funcție de poziție: pleura cervicală sau cupola pleurală învelește vârful plămânului și se extinde spre gât, pleura costală învelește fața internă a coastelor și mușchilor intercostali și este separată de ei prin fascia endotoracică, pleura diafragmatică acoperă fata convexă a diafragmului , iar pleura mediastinală se distribuie organelor mediastinale[12].

Între cele doua foițe pleurale se găsește cavitatea pleurală care conține un lichid cu rol lubrefiant.

Vascularizația pleurei costale provine din arterele pulmonare, a celei de la nivelul mediastinului și diafragmului de la nivelul arterelor bronșice. Drenajul venos este făcut în mare majoritate în venele pulmonare, o zonă mica perihilară drenează în venele bronșice.

Pleura parietală este inervată de ramuri provenite de la nervii intercostali și de la nervii frenici. Pleura costală este inervată de nervii intercostali, la fel ca și pleura diafragmatică în zona ei periferică, zona centrală urmând sa fie inervată de ramuri frenice. Partea mediastinală a pleurei aparține teritoriului nervului frenic [12].

Capitolul 2. Fiziologia respirației

Hematoza reprezintă cea mai importantă funcție a plămânului, adica schimbul gazos intre sangele capilarelor pulmonare sărac în oxigen, bogat în dioxid de carbon și oxigenul din aerul atmosferic prezent la nivelul alveolelor. Oxigenul va trece din alveole spre capilare producându-se oxigenarea, iar dioxidul de carbon va merge în alveole, eliberându-se în aerul atmosferic o dată cu expirația.

Alte roluri ale plămânilor sunt cel de rezervor de sânge, de reglare a temperaturii corporale, rol în echilibrul acido-bazic, rol imunologic și de apărare mecanică și rol metabolic.

Căile aeriene se împart în două din punct de vedere al schimburilor gazoase: zona conducătoare sau spațiul mort anatomic, de la nivelul traheei până la bronhiolele terminale inclusiv, în care nu au loc schimburi gazoase, și zona respiratorie, de la bronhiolele respiratorii la sacii alveolari, în care are loc procesul de hematoză și care reprezintă 3000ml din volumul pulmonar total.

2.1.Volumele pulmonare

Spațiul mort anatomic este volumul de aer din căile aeriene care este expirat înainte de a ajunge la nivelul alveolelor.

Spațiul mort alveolar reprezintă partea din aerul inspirat care, deși trece de căile aeriene și ajunge la nivelul alveolelor, nu reușește să se implice în oxigenarea sângelui venos pulmonar. El nu reprezintă volumul actual al alveolelor, cauza existenței sale este perfuzia inadecvată a alveolelor.

Volumul mort fiziologic reprezintă cantitatea totală de aer din volumul inspirat care nu ia parte la schimburile gazoase și nu poate oxigena sângele venos, fiind egală cu suma dintre volumul mort anatomic și volumul mort alveolar. Cuantificarea ventilației pulmonare presupune mai multe stadii: studierea dimensiunilor statice prin calcularea volumelor și capacitatilor pulmonare, studierea funcției de pompă a plămânilor cu explorarea distensibilitații indirect prin determinarea complianței și rezistenței la flux.

Volumele pulmonare sunt de două tipuri: volume pulmonare primare și volume pulmonare secundare. Volumele pulmonare primare sunt: volumul rezidual, volumul expirator de rezervă, volumul inspirator de rezervă și volumul curent. Volumele secundare sunt capacitatea pulmonară totală, capacitatea vitală, capacitatea inspiratorie și capacitatea funcțională reziduală.

Volumul curent este cantitatea de aer inspirată și expirată în timpul unei respirații normale, care măsoară aproximativ 500 ml. Crește în timpul eforturilor mici și medii prin intermediul volumului inspirator de rezervă și în cadrul eforturilor susținute prin intermediul volumului expirator de rezervă[15].

Volumul inspirator de rezervă este volumul de aer care poate fi inspirat suplimentar peste volumul de aer curpins într-unun inspir normal. Reprezintă 60% din capacitatea vitală de repaus.

Volumul expirator de rezervă este volumul de aer care poate fi expirat suplimentar la finalul unui expir normal. În repaus este aproximativ 20-25% din capacitatea vitală.

Volumul rezidual este cantitatea de aer care rămâne în plămân la finalul unei expirații forțate. Este determinat de raportul între activitatea musculaturii expiratorii și rezistența pe care o opun plămânii și pereții toracelui la deformare. Valoarea normală este de aproximativ 1500ml[15].

Capacitatea pulmonară totală este cantitatea de aer care se găsește în plămâni dupa un inspir forțat. Este compus din cele patru volume pulmonare menționate anterior[15].

Capacitatea vitală este volumul maxim de aer care poate fi expirat dupa un inspir forțat și este compus din volumul inspirator de rezervă, volumul expirator de rezervă și volumul curent[15].

Capacitatea funcțională reziduală este volumul de aer care rămâne în plămân la finalul unei respirații normale, fiind compus din volumul expirator de rezervă și volumul rezidual. El este volumul de aer în care au loc schimburile gazoase. Reprezintă jumătate din capacitea pulmonară totală[15].

Capacitatea inspiratorie este egală cu suma dintre volumul curent și volumul inspirator de rezervă și reprezintă cantitatea de aer care pătrunde în plămâni într-un inspir forțat secundar unui expir normal[15].

Unul dintre elementele de interes în legaăura cu bolile care afectează tractul respirator inferior este reprezentat de VEMS – volumul expirator maxim pe secundă, adica volumul de aer expirat forțat în primul minut secundar unui inspir forțat. Prin intermediul acestuia se poate calcula indicele Tiffeneau folosind raportul dintre VEMS/Capacitatea vitala forțată, însemnând cât din cantitatea de aer inspirată forțat poate pacientul se expire în prima secundă. Acesta are rol în diferențierea dintre afecțiunile pulmonare de tip restrictiv și cele de tip obstructiv, în sensul că în afectiunile obstructive raportul va scădea prin scăderea volumului expirator maxim pe secundă, capacitatea vitală forțată rămânând nemodificată, pe când în cele de tip restrictiv indicele poate fi scăzut, dar poate avea și valoare normală, deoarece prin restricție se reduc ambele volume.

2.2.Mecanismul respirației

Inspirul este un proces activ care presupune contracția muschilor intercostali externi, lucru care va determina deplasarea cutiei toracice spre superior și anterior. Diafragmul va coborî, simultan, mărind diametrul longitudinal al cutiei torace, creând astfel o presiune negativă în torace. Plămânii sunt atașați cutiei toracice prin intermediul pleurei, care se va întinde și va crea o presiune negativă și la nivelul plămânilor. Acest joc de presiuni va determina pătrunderea aerului din zona cu presiune pozitivă-atmosfera- în zona cu presiune negativă, adică în caile aeriene superioare și inferioare[16].

Expirul în schimb este un proces pasiv datorat în principal elasticitații pulmonare. Are loc relaxarea musculaturii intercostale externe și a mușchiului diafragmei, astfel că diafragma, coastele și sternul vor reveni în poziția normală, iar presiunea intratoracică se va pozitiva, determinând eliminarea aerului.

Pereții alveolari sunt acoperiți de un strat subțire de apă. Moleculele de apă prezintă o atracție mai mare unele față de altele decât față de aer, atracție care poarta numele de tensiune superficială. Ea crește atunci când moleculele de apă se apropie, lucru care se întamplă atunci când are loc expirul și alveolele își reduc dimensiunea. Acestă tensiune ar putea produce colabarea alveolelor în expir și ar îngreuna destinderea lor ulterioară, în inspir. Acest fenomen nu se întâmplă datorită prezenței surfactantului pulmonar, o substanță care reduce tensiunea superficială; el creste complianța pulmonară, reducând efortul necesar destinderii plămânilor la inspir și reduce tendința la colabare a alveolelor[16].

Respirația externă presupune schimbul gazos între oxigen și dioxidul de carbon, un proces eficient datorită faptului ca alveolele și capilarele au pereți foarte subtiri și sunt numeroase. Aceste schimburi gazoase nu se fac direct, ci prin intermediul unei strucuturi numite membrana alveolo-capilară. Componentele ei sunt: surfactantul pulmonar, pneumocitele de tip I din structura pereților alveolari, membrana bazală a capilarelor și celulele endoteliale capilare. Rolul său este de a preveni formarea și pătrunderea de bule de gaz în sânge și de a împidica intrarea sângelui în alveole. Trecerea gazelor prin membrană se face printr-un mecanism de difuziune simplă, datorat gradientului de presiune parțială[16].

Respirația internă este un proces care presupune utilizarea de oxigen pentru a produce ATP.

Presiunile parțiale ale gazelor la nivelul corpului sunt:

În alveole presiunea parțială a oxigenului este de 100mmHg, iar a dioxidului de carbon de 40mmHg. În capilarele alveolare, la capătul arterial presiunea parțiala a oxigenului este de 40mmHg deoarece sângele provine din circulația sistemică, de unde a fost sărăcit în oxigen, iar a dioxidului de carbon de 45mmHg deoarece sângele a preluat acest gaz de la celule; la capătul venos presiunea parțială a oxigenului este de 100mmHg, iar a dioxidului de carbon de 40mmHg.

Sângele care pleacă de la plămâni prin venele pulmonare ajunge în atriul stang, apoi în ventriculul stâng și este trimis în circulația sistemică. La nivel celular, în conditii bazale, presiunea parțială a oxigenului este de 40mmHg, iar a dioxidului de carbon de 45mmHg, fapt care permite schimburile gazoase la acest nivel: dioxidul ce carbon va trece de la presiune mare intracelulară la presiune mai mică din capilare, iar oxigenul va trece de la presiunea mare din sânge la cea mai mică din celulă. Sângele sistemic este apoi preluat de venele cave și pompat în cordul drept și va ajunge la plămâni pentru a fi din nou oxigenat[16].

Din punct de vedere al presiunilor arteriale, venoase și alveolare se consideră că plămânii prezintă 4 regiuni:

Regiunea 1: PA > Pa > Pv

Regiunea 2: Pa > PA > Pv

Regiunea 3: Pa > Pv > PA

Regiunea 4: Pa > Pi > Pv > PA, unde PA reprezintă presiunea alveolară, Pa este presiunea arterială, Pv este presiunea venoasă și Pi este presiunea pulmonară interstițială.

La finalul expirului presiunea alveolară este aproximativ similară celei atmosferice. Forța gravitațională determină formarea unui gradient presional la nivelul vaselor între vârful și baza pulmonului care este egal cu aproximativ 20mmHg în ortostatism. Presiunea venoasă locală este egala cu -5mmHg la apexul pulomanr și +15 la nivelul bazei, iar cea arterială este de circa +5mmHg la apex și 25mmHg la baza.

Regiunea 1 nu se găsește în general la omul sănaăos, deoarece presiunea arterială este întotdeauna mai mare decat cea alveolară, acestă zona s-a observat la persoane ventilate cu presiune pozitivă sau în cadrul hemoragiilor. În acest context apare colabarea vaselor pulmonare determinată de presiunea crescută intraalveolar și zona aceasta devine spațiu mort alveolar.

Regiunea 2 este reprezentată de de aria pulmonară situată superior de cord. Fluxul sangelui la acest nivel este pulsatil, nu constant. Inițial nu există flux deoarece capătul venos al capilarului pulmonar este blocat; presiunea arterială va crește până va depăși presiunea alveolelor și sângele începe sa curgă.

Regiunea 3 cuprinde marea parte a pulmonilor. În acest caz nu se observă niciun factor de creștere a rezistenței la fluxul sanguin pulmonar, curgerea sângelui fiind continuă. Presiunea transmurală a peretelui vaselor crește în acesta regiunea din cazuza forței gravitaționale, astfel că pereții sunt întinși. În acest caz, calibrul vascular creste și o dată cu el crește și fluxul de sânge din cauza scăderii rezistenței.

Regiunea 4 se poate găsi a fi la baza plămânului în cazul unor volume pulmonare mici sau în cazul edemului pulmonar. Presiunea pulmonară interstițială crește o dată cu scăderea volumului pulmonar. Presiunea interstițială este maximă la nivelul bazei, determinată fiind de greutatea pulmonului situat superior. Poate sa crescă prin intermediul măririi cantității de lichid care extravazează din vasele pulmonare, formând edemul pulmonar. Creșterea presiunii interstitțale va avea ca urmare reducerea calibrului vascular al vaselor perialveolare, cu reducerea secundară a fluxului sangvin[17].

Raportul ventilație-perfuzie reprezintă relația dintre volumul de aer care pătrunde în alveole raportat la cantitatea de sânge care irigă alveolele. Rolul acestor factori ai raportului este de a asigura concentrații normale ale oxigenului și dioxidului de carbon în sânge. În mod ideal, oxigenul adus prin respirație ar trebui sa satureze complet sângele de la nivel pulmonar. Pentru ca acest lucru sa fie valabil, raportul dintre ventilație și perfuzie trebuie să fie optim și omogen la nivelul tuturor zonelor plămânilor, valoarea raportului fiind în acest caz de 1. La omul normal, raportul ventilație perfuzie se poate calcula astfel: presupunând că adultul sănătos ventileaza 6 litri de aer pe minut, din care două participă la schimburile gazoase, iar cordul drept trimite aproximativ 5 litri de sânge pe minut, valoarea raportului fiind de 0.8. Acesta valoarea este luată ca media pulmonară ideală pentru plămânii luați ca întreg, astfel încât nici vasele sa nu fie perfuzate prea mult față de ventilație, nici să nu existe alveole ventilate prea mult față de perfuzie. Nu există însă o omogenitate la nivel alveolar a acestui raport, întrucât el are o valoare crescută la vârfuri, peste 3, iar la bază se situează în jurul valorii de 0.6. Cauza acestei inconsistențe este reprezentată în primul rând de forța gravitațională, care va determina o distribuție neomogenă a sângelui și aerului preponderent în regiunile inferiore, însă efectul este predominant pe circulația sanguină. Astfel, la nivelul apexului există o scădere a ventilației, dar și a perfuziei, însă raportul va fi supraunitar, iar în baze se va găsi o perfuzie mult crescută fata de vârfuri, cu un raport subunitar. Există și zone extreme în acesta situație, alveole bine perfuzate în care nu există practic alimentare cu sânge, în care raportul va tinde spre infinit; aici nu are loc schimbul de gaze, iar zona se va clasifica din punct de vedere functional ca spațiu mort. De asemenea exista și zone cu perfuzie și ventilație zero, tot fără schimburi gazoase, deci sângele venos cu concentrație crescută de dioxid de carbon nu îl va putea elimina, acesta trecând în circulația sistemică și afectând presiunile parțiale ale gazelor, lucru care poartă numele de efect de șunt. La omul sănătos există mecanisme de compensare ale acestor extreme ale raportului, ca de pildă scăderea perfuziei în zonele normal ventilate cu reducerea concentrației dioxidului de carbon alveolar. Acesta hipocapnie va atrage după sine contractarea musculaturii bronhiolei respiratorii și ductului alveolar, diminuând ventilația și normalizând raportul. Pe cealalta parte, hipoventilația unei regiuni determina hipoxie care determină vasoconstricție pe arteriole și reduce perfuzia[18].

Capitolul 3. Fiziopatologia inflamației pulmonare

3.1.Generalități despre inflamația pulmonară

Inflamația pulmonară este raspunsul pe care îl da plămânul când este afectat de diverse elemente cu potențial lezional, de exemplu toxine, microorganisme, alergeni. La apariția și consolidarea acestui răspuns imun participă o varietate de celule ale imunității celulare, umorale, precum și un număr crescut de citokine și mediatori.

Pentru agenții inhalați, primul mecanism pulmonar de apărare cu care intră în contact este epiteliul respirator. Bogat în mucine, lactoferina, lizozim și oxid nitric care au un rol important în apărarea nespecifică. De asemenea, epiteliul secretă și radicali liberi de oxigen, factori activatori plachetari și citokine, care au și rol în recrutarea celulelor inflamatorii, iar citokinele determină eliberarea de acid arahidonic de la nivelul membranelor din care se formeaza eicosanoizi, factori importanți în inflamația tisulară. Proteinele surfactantului leagă moleculele bacteriene de suprafață și determină opsonizarea agenților patogeni. Tot la nivel epitelial, ca factor de protecție este și imunoglobulina A, care impiedică legarea microorganismelor la acest nivel și determină fagocitoza non-self-ului prin atașarea la acesta și declanșarea răspunsului imun de tip celular[19].

Din punct de vedere al celulelor implicate în mecanismul inflamației, putem distinge mai multe clase. Celulele dendritice și macrofagele reprezintă prima linie de apărare celulară. Celulele dendritice se găsesc în plămân la nivelul septurilor alveolare, capilarelor și epiteliului și după ce intră în contact cu un antigen și îl fagociteaza, circula până la nivelul ganglionilor limfatici unde îl prezintă limfocitelor T naive. Macrofagele, pe de alta parte, se găsesc la nivelul căilor aeriene, interstițiului, alveolelor sau la nivelul vaselor. Ele nu sunt suficiente pentru a combate o infecție, ci au rol de fagocite împreună cu celulele dendritice. O funcție esențiala a lor este secreția de citokine, chemokine și alti modulatori ai inflamației. Secundar acțiunii unui agent lezional, citokinele secretate de macrofage vor facilita acumularea de neutrofile și activarea sistemelor inflamatorii locale.

Linia a doua de apărare este reprezentată de neutrofile. Ele sunt recrutate pentru a combate infecțiile cu bacterii, virusuri, protozoare, fungi. Migrează la nivelul căilor aeriene și fagocitează, apoi distrug microragnisme cu radicali liberi de oxigen, enzime de tipul elastazelor și proteine antimicrobiene, de exemplu lactoferina[19].

Limfocitele se găsesc la nivelul căilor aeriene și parenchimului pulmonar. Sunt prezente atât limfocite B, cât și limfocite T. Limfocitele B au rol principal în sinteza de imunoglobuline. In funcție de receptorii exprimați pe suprafață, există limfocite T CD4+, care se subîmpart în Thelper1 și Thelper2, și limfocite T CD8+. Thelper1 produc citokine, dintre care amintim interferonul gamma și TNFalfa care produc răspunsul inflamator pentru a contracara virusurile și alte microoragnisme intracelulare, precum și de a elimina celulele tumorale. Un răspuns imun exagerat determină leziuni la nivelul țesutului pulmonar. Limfocitele de tip Thelper2 au rolul de a declanșa imunitatea umorală cu producere de anticorpi pentru a lupta împotriva infecțiilor localizate de această dată extracelular. Un răspuns excesiv din partea acestor limfocite blochează efectul antimicrobian manifestat de limfocitele Thelper1. Limfocitele CD8+ au rol citotoxic în eliminarea celulelor infectate și a celor modificate tumoral. De asemenea, aici se mai găsesc și celule de tip natural killer, celule de tip killer și celule reglatoare[19].

Inflamația pulmonară este caracterizată de vasodilatație, creșterea permeabilității vasculare și aflux de celule inflamtorii. În inflamația acută sunt prezente în număr crescut neutrofilele, iar în cea cronică domină limfocitele și macrofagele. La nivel pulmonar, în urma leziunii sunt activate și exprimă factori chemotactici, inclusiv molecule de adeziune derivate din endoteliu, a caror funcție este stimularea diapedezei și migrării leucocitelor în regiune. Spre exemplu, o concentrație suficientă de factori chemotactici va stimula deplasarea neutrofilelor la situsul leziunii, apoi citokine care determină formarea de țesut de granulație compus din celule endoteliale, matrix, limfocite și fibroblaste. [19]

3.2.Infecțiile bacteriene

Pneumonia bacteriana reprezintă infecția cu bacterii a parenchinului pulmonar, în care are loc condensarea porțiunii afectate, iar alveolele sunt umplute cu exudat, fibrină și celule inflamatorii.

Agenții infecțiosi pătrund la nivelul tratcului respirator inferior prin aspirare, diseminare, inoculare sau diseminare hematogenă, însă aspirația bacteriilor de la nivel orofaringian este metoda cea mai frecventă, în special în timpul nopții se aspira câțiva mililitri de conținut faringian, în timpul zilei acest lucru fiind inhibat de reflexul glotic. În mod normal, la nivelul orofaringelui se găsesc câteva tipuri de germeni gram pozitivi, printre care: Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis. La nivelul șantului gingival și plăcii dentare găsim anaerobi, iar gram negativii în rare ocazii colonzează orofaringele la omul sănătos, infecțiile cu acestia avand o frecvență crescută la persoanele imunodeprimate[13]

Șansa unui microorganism de a coloniza orofaringele și de a infecta tractul respirator inferior este influențată pozitiv de virulența sa, precum și de capacitatea adezinelor bacteriene de a interacționa cu receptorii celulari. De exemplu, unul dintre cei mai frecvenți agenți infecțioși care determină pneumonie, conține multe adezine și se leagă de receptorul pentru factorul de agregare plachetară de la nivelul epiteliului. Această interacțiune este favorizată de consumul de tutun, de infecții virale și de poluanți aerieni. Staphylococcus aureus conține și el un număr crescut de adezine care interacționează cu proteinele matricei extracelulare a celulelor epitaliale. Microorganismele gram negative conțin adezine care formează structuri macromoleculare care poarta numele de pili, de exemplu Klebsiella pneumoniae conține 2 pili: unul care se leagă la molecule ale gazdei care expun resturi de manoză, altul care se leaăa de proteinele matrixului extracelular.

Epiteliul respirator secretă și exporta defensine și cathelicidine, substanțe care au efect anti microbian cu spectru larg. În căile aeriene distale și la nivelul alveolelor acționează proteinele surfactantului A și C, care blochează legarea bacteriilor la organismul gazdă și stimulează fagocitoza unor tipuri selectate de bacterii. Flora locală influențează colonizarea orofaringelui, astfel explicându-se faptul că, în cazul tratamentelor de tip antibioterapie cu spectru larg crețte riscul de dezvoltare a unei infecții ulterioare, datorită relației competitive care există intre bacterii asupra resurselor nutriționale.

Posibilitatea ca o pneumonie să se dezvolte este dată de raportul intre virulența și numărul de germeni pe de o parte, și capacitatea răspunsului imun innăscut și a celui adaptativ de a combate infecția.[19]

3.3.Infecțiile micobacteriene

Micobacterium tuberculosis își infectează gazda prin transmitere aerogenă prin aerosoli. Primele celule care sunt vizate sunt macrofagele aflate la nivel alveolar. Ele vor recunoaște microorganismul prin intermediul patternurilor moleculare asociate patogenilor prin intermediul receptorilor TLR și vor iniția o reacție inflamatorie prin care se urmărește creșterea numărului de macrofage alveolare și celule dendritice local și în ganglionii limfatici adiacenți. Aceste elemente ale răspunsului imun se vor activa și vor incerca eliminarea bacilului inițial în mod direct prin radicali liberi de oxigen. De asemenea, ele vor fagocita patogenul si, ajungând în ganglionii limfatici vor iniția răspunsul imun prin recrutarea limfocitelor T naive. Acest tip de imunitate, celulară este necesară pentru controlarea infecției, iar limfocitele T CD4 joaca un rol esențial. Limfocitele activate pot controla infecția prin producerea și eliberarea de interferon gamma care va activa marofagele sa distruga bacilii prin eliminarea speciilor reactive de oxigen și prin fagocitoza și producere de fagolizozomi.

La situsul de pătrundere a infecției pulmonare, ca urmare a activării sistemului imun, se formează granuloame, acumulări de țesut necrotic cazeos înconjurat de macrofage care pot fuziona formând celule multinucleate, în jurul lor dispunându-se limfocite de tip B și T și fibroblaste [20].

3.4.Infecțiile virale

După pătrunderea la nivelul căilor aeriene, majoritatea virusurilor respiratorii se multiplică la nivelul căilor superioare, apoi infectează plămânul prin secreții sau diseminare hematogenă. Pneumoniile severe pot determina condensări pulmonare cu grade variate de hemoragie, inclusiv cu distrucție alveolară difuză și pleurezie hemoragică.

Mecanismul leziunii depinde de categoria de virus incriminat, unele au efect în principal citopatic, afectând direct pneumocitele și celulele bronsice, altele determină inflamație exagerată ca raspuns la injurie, aceasta reprezentând forma de expresie a procesului patogenic. Există două tipuri de reacții imune în funcție de tipul de citokine implicat, citokinele de tip 1 determina un răspuns imun mediat celular, iar cele de tip 2 un răspuns alergic. Imunitatea mediată celular este foarte importantă pentru vindecarea unor infecții virale respiratorii, afectarea sa în pacienții imunocompromiși explicând severitatea crescută a infecțiilor respiratorii la aceștia.

Virusurile determină injurie la nivelul tractului respirator și stimulează producerea de factori precum histaminele, leukotrienele C4 și imunoglobulinele E în infectarea cu virusul sincitial respirator și producerea de bradikinina, interleukina 1, interleukina 6 și interleukina 8 în infecțiile cu rhinovirus.

Sistemul de apărare al gazdei în cazul infecțiilor virale este compus din:

1. barierele mecanice : păr, cili;

2. imunitatea umorală simbolizată prin imunoglobuline de tip A prezente în mucoase, imunoglobuline de tip G prezente la nivel alveolar și imunoglobuline G care apar în transudatele din sânge;

3. celule cu rol fagocitar: polimorfonucleate, macrofage alveolare(prima linie în internalizarea și degradarea virusurilor), interstițiale, intravasculare și celule dendritice respiratorii, care funcționează ca celule prezentatoare de antigen și vor influența activarea și diferențierea limfocitelor T CD8+;

4. imunitatea mediată celular, cu rol foarte important în combaterea patogenilor intracelulari. Este implicată în producerea de anticorpi, citotoxicitate și producerea de citokine. În inflamațiile virale componenta limfocitară cea mai bine reprezentată va fi cea a limfocitelor efectorii, cu memorie[19].

3.5.Infecțiile fungice

Infecțiile respiratorii cu origine fungică reprezintă un procent scăzut din pneumoniile la omul sănătos, însă au o importanță crescută când vine vorba de indivizii imunodeprimați. Ei pot coloniza tractul respirator fără a cauza vreo forma de boala sau pot determina o varietate de patologii.

Pneumonia fungică poate avea unul sau mai multi agenți cauzatori, care pot fi endemici sau oportuniști. Infectarea cu fungi se poate face prin inhalare de spori, inhalare de conidii sau prin reactivarea unei infecții anterioare. La individul imunocompromis o cauză frecventă a dezvoltării bolii este diseminarea hematogenă a agentului infecțios.

Dupa inhalarea sporilor, aceștia circulă până la nivelul alveolelor pulmonare, unde pătrund în spațiile intercelulare și, de asemenea, în spațiile dintre alveolele adiacente. Acolo vor determina activarea sistemului imun al gazdei, care va răspunde prin acumularea de macrofage și de restul celulelor implicate în prima linie de apărare. În general are loc eliminarea agenților infecțiosi, însă s-a descoperit că în ultimii ani s-au dezvoltat forme de fungi rezistente la atacul macrofagelor și, mai mult decât atât, s-au selectat și fungi care pot să trăiască și să se multiplice în interiorul acestora. Se activează și a doua linie de apărare care poate elimina infecția la persoanele imunocompetente. Focarul infecțios este înconjurat, iar local rămâne ceea ce poartă numele de granulom, o acumulare de material degradat încercuit de celule inflamatorii. Aceste granuloame pot involua până la forma de cicatrici sau se pot calcifica. Prezenta unor afecțiuni pulmonare ca, de exemplu, emfizemul afectează capacitatea de luptă și eliminare a infecției, putându-se determină o formă de infecție cronică. [21]

Capitolul 4. Elemente de virusologie

4.1.Epidemiologia infecției

Virusul HIV este un tip de virus ARN care aparține familiei lentivirusurilor, un subgrup al retrovirusurilor, a cărei caracteristică este faptul că se replică printr-un procedeu numit reverstranscripție, care presupune faptul că, o dată ajuns intracelular, virusul își va transcrie genomul ARN în ADN pe care îl include ulterior în ADN-ul celulei gazdă.

Există două tipuri de virus, HIV1 și HIV2.

HIV1 se consideră a fi evoluat din SIV, virusul imunoeficienței simiene care afectează cimpanzeii și gorilele din Africa de Vest. El se împarte în trei tipuri, M fiind cel mai important și principalul incriminat în patologia la om, celelalte grupuri O și N fiind mai puțin importante, N nu se cunoaște să fi cauzat patologie la oameni, iar O a fost izolat cu o frecvență mică în Camerun. În cadrul HIV1 tip M sunt cunoscute 11 subtipuri A->K.

Subtipul A este frecvent în Africa Centrală si de Est

Subtipul B este o forma dominantă în Europa, Continentele americane, Japonia, Thailanda și Australia

Subtipul C se găsește în Africa de Sud, Africa de Est, India, Nepal și China

Subtipul D este doar în Africa de Est și Africa Centrală

Subtipul E este o forma recombinantă a subtipului A

Subtipul F este comun, în Africa Centrală, America de Sud și Europa de Est

Subtipul G se găsește în Africa și Europa Centrală

Subtipul H este doar în Africa Centrală

Subtipul I este o formă recombinantă a mai multor altor subtipuri

Subtipul J se găsește în Africa de Nord, centrală și de Vest și în zona Caraibelor

Subtipul K se întâlnește în Congo și Camerun.[22]

În Romania se găsește subtipul F, cu origine din Angola.

HIV2 diferă de HIV1 din punct de vedere structural. Riscul de transmitere este mai redus. iar simptomatologia este mai atenuată. Acesta este similar cu virusul care infectează primatele Sooty Mangabey din Africa de Vest și este mai rar izolat în afara continentului African, Angola, Mozambic, India și Brazilia, fiind excepțional în Europa.

4.2.Structura virusului

Virusul HIV apare ca o structură sferică, diametru de 100nm constituită dintr-o anvelopă și un nucleu central. Nucleul are poziție excentrică și conține două filamente de ARN monocatenar, enzime cu rol în replicarea virală (ex. reverstrancriptaza) și proteine (p17, p18, p24). Anvelopa virală este formată de lipide în care sunt inclavate glicoproteinele transmembranare gp41 care ancorează proteinele de suprafață gp 120. Aceste glicoproteine au roluri foarte importante în infectarea virală: gp120 conține epitopii virali necesari legării virionului pe receptorul specific al celulei pe care o va infecta, iar gp40 are funcția de mediator în fuziunea anvelopei virale cu membrana celulară[23].

Genomul viral conține elemente comune retrovirusurilor: genele gag (codifică polipeptide structurale p6, p7, p24 și p17), pol(codifică enzime cu rol în replicare-reverstransriptaza și proteaza) și env( codifică glicoproteinele de înveliș gp 41 și gp 120). Pe lângă acestea, în structura virusului HIV se găsesc și gene în plus față de celelalte retrovirusuri, ca de exemplu: gena tat (transactivatorul transcripției), gena rev(reglează expresia virală prin modularea expresiei proteinelor structurale), gena vif(modulează infectivitatea virală), gena vpr(transportă intracelular complexul care se va integra în ADN-ul celular), gena vpu (rol în eliberarea virionilor HIV), precum și gena nef( suprimă replicarea virală) [23].

Virusul HIV infectează o plajă largă de celule, dintre care amintim: limfocite T CD4+, macrofage și microglii.

Pentru a pătrunde în celula țintă, este nevoie de interacțiunea între gp120 din partea virionului și receptorul CD4 și coreceptorul CCCR5 sau CXCR4 din partea celulei. După legarea gp120 de acești receptori au loc modificări conformaționale în gp 120 care îi alterează interacțiunea cu gp41, fapt ce va rezulta în expunerea peptidului de fuziune de la nivelul gp41 și pătrunderea sa la nivelul membranei celulare. Secvențele repetitive de la nivelul gp41 , HR1 și HR2, interacționează determinând formarea unor bucle la nivelul glicoproteinei de înveliș. Acestă formă va permite apropierea celor două membrane și pătrunderea intracelulară a capsidei virale.

La scurt timp dupa pătrunderea capsidei virale, reverstranscriptaza va lega genomul ARN monocatenar, va elimina proteinele atașate și va face inițial o copie ADN monocatenară complementară, însă având și acțiune polimerazică, reverstranscriptaza va sintetiza catena sens pe catena ADN antisens inițială, apărând astfel ADN-ul dublu catenar circular, pe care îl va introduce în ADN-ul celulei gazdă ca provirus, prin intermediul acțiunii integrazei[23].

Când are loc activarea gazdei, ADN-ul viral este tradus în ARN mesager prin intermediul enzimei ARN polimeraza ADN-dependentă POLII care aparține celulei gazdă, apoi prin translație din acesta se vor forma proteine care, prin clivarea condusă de proteaza virală vor da naștere componentelor virale. Genomul împreună cu proteinele virale va compune ,,particula infecțioasă” care se deplasează spre membrana celulară. Particulele virale nou formate poartă numele de virioni.

În timpul reverstranscrierii pot apărea mutații din cauza procentului mare de erori făcute de reverstranscriptază (3×10-5 mutații/nucleotid/ciclu replicativ), a ratei crescute de recombinări din cursul reverstranscrierii și a numărului crescut de greșeli făcute de ARN polimeraza ADN dependentă, mutații care sunt strâns legate de apariția rezistenței la drogurile antivirale a virusului HIV, precum și la evitarea acțiunii răspunsului imun al gazdei.

Virionii nou formați pot infecta alte celule în două moduri: fie prin eliberarea în mediul extracelular printr-un proces de înmugurire, cu virioni care ajung în circulație și care vor infecta celule cu care se întâlnesc întamplător, iar șansa de infectare a unei celule este direct proporțională cu nivelul viremiei. Al doilea mecanism, transmiterea intercelulară se poate face prin două modalități: transmiterea directă a virusului de la celula T infectată la celula T țintă prin intermediul unei sinapse virale moderate de interacțiuni între env și CD4 și transmiterea de la celula prezentatoare de antigen la limfocitul T, printr-un proces care presupune infecție productivă când e vorba de macrofage sau captura și transferul virionilor în cazul celulelor dendritice[24],[25].

Datorită proprietății sale de a se integra în genomul celular, virusul HIV se acumulează în anumite organe unde rămâne în stare de latență și nu poate fi afectat de acțiunea medicamentelor antiretrovirale. Aceste rezervoare sunt, de exemplu: țesutul limfatic, sistemul nervos, mucoasa digestivă și genitală (lichidul seminal), plămâni. Întrucât antiretroviralele actuale nu acționează asupra virusurilor aflate în faza de latență, infecția încă nu poate fi eradicată, fiindcă din rezervoare se pot elibera constant virioni care vor intra în faza replicării în momentul sistării tratamentului.

4.3.Imunologia infecției HIV

În prima fază a infecției, după pătrunderea în organism virusul prezintă o rată foarte mare a replicării, valoarea viremiei putând crește la nivel de milioane. Acestui fapt i se opune o creștere a activării limfocitelor CD8+, care vor scădea viremia determinând distrugerea celulelor infectate, printre care și a limfocitelor CD4+, și, de asemenea, acum are loc fenomenul numit seroconversie, adică începerea secreției de anticorpi.

Faza acută este cea mai importantă pentru prognosticul și evoluția bolii, întrucât un răspuns inițial foarte bun din partea limfocitelor CD8+ vă determina un control mai bun al viremiei intiale, fapt care va împiedica scăderea drastică a numărului de limfocite CD4+. Factorul cheie pentru un prognostic bun este echilibrul între nivelul replicării, nivelul de celule țintă și capacitatea răspunsului imun de a controla infecția[26].

Cea mai mare pierdere limfocitară are loc la nivelul mucoasei digestive, fiindcă, spre deosebire de limfocitele circulante, un procent mult mai mare dintre acestea prezintă pe lângă receptorul CD4 coreceptorul CCCR5, de care virionul are nevoie pentru a se lega și pătrunde în celulă-gazdă[27] [76]. Scăderea nivelului de limfocite CD4+ are drept cauză, pe lângă cea enunțată anaterior și liza determinată direct de către virus, precum și apoptoza[28].

În faza cronică, datorită eliberării continue de virioni și a activării gneralizate a sistemului imun va avea loc scăderea progresivă a nivelului de limfocite T, sistemul imun își pierde capacitatea de a produce noi limfocite CD4+. Pe lângă aceasta, activarea sistemului imun determină o stare pro-inflamatorie în organism, cu sinteză și eliberarea unei cantități semnificative de citokine pro-inflamtorii, ca răspuns la prezența continuă a antigenelor virale în organism.

4.4.Stadiile infecției cu HIV

Stadializarea infecției cu HIV o împarte în trei catgeorii, în funcție de prezența sau absența unor simptome sau infecții.

A. Sindromul retroviral acut. În prima etapă pacientul se prezintă asimptomatic sau cu simptomatologie nespecifică, asemănătoare celei din gripa sau din mononucleoza infecțioasă, în primele 2-4 săptămâni post contactul infectant. Simptomele sunt febră, adenopatii, faringite, cefalee, iritații de tip rash maculopapular la nivelul trunchiului și leziuni la nivel bucal și genital. Pot apărea simptome digestive de la greață, vărsături, diaree până la icter. Lipsa de specificitate a simptomelor face că boala să fie rareori descoperită în această fază[29].

B. Perioada de latență. Apare după perioada de rezoluție a fazei retrovirale acute. În această etapă, pacientul poate să fie inițial asimptomatic, apoi poate să prezinte o simptomatologie nespecifică: limfadenopatie care se poate continua din perioada acută, care se prezintă cu 2 sau mai multe adenoaptii în afara regiunii inghinale 3-6 luni pentru care nu se poate găsi o explicație în antecedente, oboseală, stare subfebrilă, pierdere în greutate, transpirații nocturne, afectări ale tegumentelor și mucoaselor (candidoză bucală, gingivită, ulcere aftoase, zona zoster, erupții herpetice)

Poate dura între 3 și 20 de ani, în medie aproximativ 8 ani, durata depinde de rata de replicare a virusului[30].

C. SIDA sau sindromul de imunodeficiența dobândită este perioada din evoluția infecției cu HIV caracterizată printr-un nivel al limfocitelor CD4+ sub 200celule/mm3. Este perioada în care au loc infecții cu germenii așa numiți oportuniști, care în mod normal nu prezintă o problemă omului imunocompetent. Infecțiile oportuniste pot fi determinate de virusuri (ex. herpesvirusuri), bacterii (ex. Mycobacterium tuberculosis), paraziți (ex. Toxoplasma gondii) fungi (ex. Pneumocystis carinii). De asemenea, la persoanele cu SIDA crește riscul de cancere viral-asociate, cum ar fi angiosarcomul Kaposi, limfomul Burkitt, cancerul de col uterin invaziv și limfoame imunoblastice. [31]

Ficare dintre aceste perioade se subîmparte la rândul ei în categorii, în funcție de numărul de limfocite T CD4+: Categoriile A1, B1 și C1 prezintă un număr de limfocite T CD4+ mai mare de 500/microlitru, categoriile A2, B2 și C2 prezintă un număr de limfocite T CD4+ situat între 200-500/microlitru, iar A3, B3 și C3 au un nivel de limfocite T CD4+ sub 200/microlitru[32].

Tabel I. Stadiile infecției HIV-SIDA[32]

Încadrarea pacienților în unul dintre aceste stadii se folosește de cea mai mică valore a nivelului de limfocite T CD4+, astfel încât dacă o persoană a avut nivelul de limfocite 50celule/microlitru și a făcut o infecție cu Pneumocystis jirovecii, intrând astfel în categoria C3, însă s-a vindecat de ea și limfocitele au crescut la 300/microlitru, el va rămâne încadrat în categoria de C3.

4.5.Căile de transmitere a infecției cu HIV

1. Contactul sexual neprotejat, la cuplurile heterosexuale sau cuplurile de homosexuali. Riscul de transmitere a infecției crește dacă se asociază mai ales cu prezența ulcerelor genitale, dar și cu infecția cu trichomonas, neisseria gonorhee sau chlamydia. Viremia este un alt factor care crește șansa de infecția, perioadă inițială și cea tardivă aduc cu ele un risc de 12, respectiv 8 ori mai mare de a contacta virusul [33]

2. Transmiterea prin contactul cu sânge contaminat se poate face prin utilizarea la comun a seringilor și acelor la toxicomani, la persoanele care lucrează în domeniul medical sau în centre de ajutorare a persoanelor HIV-pozitive în mod accidental, prin transfuzii de sânge, prin expunerea mucoaselor sau tegumentelor cu leziuni la sânge infectat, prin efectuarea de tatuaje, piercinguri cu ace nesterile și, de asemenea, în cabinete stomatologice sau spitale unde se folosește instrumentar neaseptizat, cu precădere în țările cu un nivel de trăi scăzut.

3. Transmiterea verticală sau transmiterea materno-fetală reprezintă un procent ridicat, peste 90% din infecțiile la copil. Infectarea poate avea loc în timpul sarcinii, intrapartum sau în cursul procesului de alăptare.

4.6.Diagnosticul și serologia infecției HIV

În anii precedenți se considera că după contactul cu HIV, în primele 3-4 săptămâni până la 6 luni, anticorpii anti HIV nu pot fi detectați în sângele pacientului, această perioadă reprezentând fereastra serologică, perioada de la momentul infectării până la momentul seroconversiei; rezultatul testării reprezintă un fals negativ, deoarece persoana poate răspândi infecția contacților. Studiile actuale au arătat că devreme în infecția HIV apar anticorpi, la persoanele cu test Western Blot și EIA negativ. Dificultatea testării și găsirii anterioare a acestor anticorpi constă în faptul că sunt un tip diferit de anticorpi, conformaționali, care nu pot fi identificați de testele aflate pe piață, nereacționând la antigenele denaturate care folosesc fragmente de proteine HIV recombinante exprimate prin intermediul bacteriilor sau polipeptidelor sintetice. Este foarte probabil că acești epitopi să fie localizați discontinuu, iar distrugerea conformațiilor foldate ale proteinelor gp41 și gp160 determină pierderea reactivității. Primul antigen cu care intra în contact sistemul imun se consideră că ar fi gp 41, și astfel primii anticorpi sunt sintetizați împotriva ei[34].

Un test de tip ELISA (enzyme-linked imunoabsorbent assay) de sensibilitate mare trebuie folosit de rutină. Majoritatea testelor ELISA detectează cele mai comune subtipuri de HIV1 și HIV2. Un test pozitiv trebuie să fie urmat de investigații de confirmare, de exemplu un test Western Blot sau unul din aceeași categorie. Diagnosticul este specific fiecărui test, iar rezultatele sunt în general communicate sub formă de pozitiv, negativ, nedeterminat. Testarea pentru HIV 2 trebuie făcută în zonele endemice sau în caz de HIV nedeterminat.

Detectarea precoce prin teste care combină detectarea de antigen cu cele de anticorpi pot spori eficiența comparativ cu testele care folosesc numai serologie. Detectarea de ARN viral sau antigen p24 identifică un număr mai mare de infecții anterior seroconversiei.

Centrul pentru controlul și prevenirea bolilor din SUA a propus noi recomandări privind testarea pentru HIV care sunt îndreptate spre diagnosticarea mai rapidă, până la 3-4 săptămâni.

Diagnosticul să înceapă cu un test de generația patru care detectează virusul în sânge mult mai devreme decât testele bazate pe anticorpi, în special identifică proteina virală p24, care apare înaintea anticorpilor;

Dacă testul este pozitiv a doua etapă va fi testarea imunologică pentru a vedea tipul de virus(HIV1 sau HIV2), rezultatele sunt mai rapide decât testarea anterioară prin Western Blot.

La pacienții cu rezultate pozitive pentru testarea antigenelor, dar cu rezultate negative sau nedeterminate la testele de diferențiere între tulpini, se va face testarea acidului nucleic pentru HIV1[35].

Numărul de limfocite T CD4+ este un indicator important pentru riscul de apariție a infecțiilor oportuniste. Valoarea lor nomală este de 500-1200 cel/microlitru . După ce are loc seroconversia, numărul limfocitelor scade până la aproximativ 700 și contiuă să se diminueaze în timp. Un număr de limfocite sub 200 celule/microlitru este considerat definitoriu pentru trecerea de la infecție HIV la SIDA și pentru creșterea semnificativă a șansei de contactarea a infecțiilor oportuniste[35].

Încărcarea virală din sângele periferic este folosit cu rol de marker surogat al ratei de replicare virală, care are loc majoritar la nivelul ganglionilor limfatici. Testul este o amplificare cantitativă a ARN-ului viral folosind metode de tipul NASBA (nucleic acid sequence-based amplification), RT-PCR (reverse transcription polimerase chain reaction). Rata progresiei SIDA și decesul sunt legate și de încărcarea virală, însă nu pot prezice rata absolută a depleției de limfocite T CD4+. Persoanele cu încărcare virală peste 30.000copii/microlitru au șanse de aproxiamtiv 18 ori mai mari să moară din cazuza SIDA decât cei cu viremii nedetectabile. Sub terapiile actuale, încărcătura virală poată fi ținută la nivel nedetectabil, sub 20copii/ml, astfel nivelul de limfocite T CD4+ crește și o dată cu el scade riscul de infecții oportuniste. Nu se poate inhiba complet replicarea virală[35].

Dacă se face biopsie la nivelul unui ganglion limfatic se pot identifica diverse leziuni specifice infecției HIV și SIDA: arhitectura ganglionară este afectată, lucru reversibil cu terapia antiretrovirală, se observă hiperplazie, sinciții multinucleate formate din limfocite T, pierderea rețelei normale a celulelor foliculare dendritice. Imunohistochimia pentru antigenele virale arată virusul localizat în macrofage, limfocite T și celule dendritice[35].

Capitolul 5. Particularități în infecțiile pulmonare la pacienții HIV pozitivi

Infecțiile pulmonare la pacienții infectați HIV reprezintă un domeniu în continuă cercetare. Deși se știu majoritatea germenilor care pot afecta pacientul imunocompromis, exista o mai mică înțelegere asupra mecanismelor care determină aceasta susceptibilitate a victimei și a motivelor pentru care exista variații de la individ la individ din punct de vedere al etiologiei suprainfecției și al simptomatologiei și gravității pe care o induce aceasta.

Modificările imune care se petrec la seropozitivi și cresc susceptibilitatea la infecțiile oportuniste sunt următoarele: scăderea numărului de limfocite CD4+ circulante, afectarea funcției macrofagelor pulmonare, alterarea barierei mucociliare și a barierei alveolo capilare, pierderea arhitecturii normale a splinei și a ganglionilor limfatici, scăderea numărului de celule dendritice și creșterea numărului de limfocite B care secretă imunoglobuline de tip IgG anormale[36].

Zilnic are loc inhalarea la nivelul căilor aeriene a unei cantități semnificative de microorganisme cu efect patogen și de agenți poluanți, care pot determina infecții și inflamație dacă nu sunt eliminați din tractul respirator.

La pacienții infectați HIV s-a arătat prezența mai multor tipuri de afectări pulmonare, de exemplu anormalități de căi aeriene mici, bronșiolite, obstrucții, bronșita cronică, afectarea difuziunii monoxidului de carbon la nivelul membranei alveolo-capilare și emfizem. Persoanele cu infecție HIV sunt de șase ori mai predispuse la a contacta penumonie comparativ cu persoanele neinfectate, iar mortalitatea la acești pacienți este de patru ori mai mare decât la imunocompetenți.

Proteinele virale de tipul gp120 aparținând virusurilor cu tropism CXCR4, la nivel ciliar determina o creștere necontrolată a secreției de mucus, lucru care afectează și îngreunează funcția cililor respiratori[37].

Macrofagele alveolare sunt cele mai numeroase fagocite și au un rol foarte important în prima linie de apărare împotriva infecțiilor pulmonare. Există două tipuri de macrofage alveolare, mari și mici. Considerând că la fumători, la care este afectată activitatea macrofagelor crește riscul de infecții pulmonare, se poate afirma că ele au o funcție bine definită în protecția tractului respirator inferior de agenți patogeni infecțioși.

Macrofagele de la nivel alveolar sunt susceptibile infecției cu HIV deoarece prezintă pe suprafața receptori CD4 și CCCR5/CXCR4, care au rol în pătrunderea virusului intracelular. La pacienții cu infecție cronică HIV, numai un număr mic de macrofage este infectat și s-a demonstrat că infecția le reduce capacitatea de fagocitoză. Aceste macrofage contaminate au o expresie redusă pe suprafața a HLA-DR și a CD206, un receptor important pentru recunoașterea patogenilor; aceasta reducere de receptori de suprafață a avut loc secundar infecției, ceea ce sugerează faptul că acesta poate fi un mod prin care virusul scade capacitatea macrofagelor și alterează imunitatea înnăscută. S-a demonstrat prin studii de asemenea faptul că afectarea funcției fagozomale a macrofagelor nu are loc numai la cele infectate, cât și la cele neafectate din țesut. Aceasta reducere generalizată a capacității macrofagelor a fost pusă pe seama faptului că, la nivelul macrofagelor derivate din măduva hematogenă are loc o activare determinată de interferonul gamma. Pe lângă afirmațiile anterioare, în ciuda faptului că macrofagele nu sunt principalele celule prezentatoare de antigen de la nivel pulmonar, acest loc fiind luat de celulele dendritice, reducerea funcției lor de preluare și de prezentare a antigenelor va influența negativ și capacitatea efectoare a limfocitelor CD4+[38].

Limfocitele T CD4+ antigen-dependente sunt importante în contracararea infecțiilor respiratorii. Citokinele secretate de acestea, IFN-y, TNF-α, IL-2, IL-17 și IL-22 au rol activarea macrofagelor, în recrutarea neutrofilelor și cresc calitatea și magnitudinea răspunsului limfocitelor CD8+. Aceste răspunsuri sunt cele de care depinde apărarea antivirală și antibacteriană.

Scăderea imunității în HIV nu este una generalizată, ci mai degrabă depleția de limfocite CD4+ se întâmplă în zonele de inflamație persistentă, de exemplu în mucoase. Spre exemplu s-a observat că în perioadă inițială a infecției cu HIV au loc relativ frecvent infecții oportuniste cu bacilul tuberculos și penumococ, însă nivelul de limfocite CD4+ este la valori normale în sângele periferic. S-a demonstrat că depleția limfocitelor are loc preferențial la nivel pulmonar. De asemenea, există diferențe nu număr în numărul, dar și în tipul de limfocite care se găsesc în cele două compartimente: la nivel pulmonar predomină limfocitele CD4+ efectorii cu memorie, indiferent de stadiul infecției HIV, iar cele din sângele periferic sunt de tipul naïve, efectorii cu memorie și efectorii terminale; se presupune că acestea migrează de la nivel periferic la nivel pulmonar după ce le este prezentat și procesează antigenul. Comparativ cu sângele periferic, în plămâni se găsește și un număr crescut de limfocite T reglatoare, ca să limiteze reacțiile excesive care ar putea determina leziuni, dar să nu scadă într-atât încât să aibă loc infecții. Există o depleție preferențială la nivel alveolar de limfocite specifice unor infecții ca de exemplu Mycobacterium tuberculosis și virusul gripal, în timp ce pentru altele cum e de exemplu citomegalovirusul numărul de limfocite specifice T CD4 este în limite normale[39].

Afectarea difuziei gazelor la nivelul bariereri aer-sange este o problemă des întâlnită la la pacienții infectați. Determinată de alte afecțiuni ca de exemplu emfizem, hipertensiunea pulmonară. S-a constatat că alterarea difuziunii monoxidului de carbon este o problemă întâlnită la aproximativ 70% din infectații HIV care nu prezintă semne de boală, prin anomalii prezente la nivel de capilar pulmonar. Înaintea apariției terapiei antiretrovirale se asociau mai frecvent cu scăderea capacității de difuziune a monoxidului de carbon afecțiuni precum infecțiile oportuniste. Dimpotrivă, în perioada terapiei antiretrovirale acesta scădere asociază mai degrabă o scădere a nivelului de limfocite T CD4+, un istoric de infecție cu pneumocystis jirovecii și fumat. DLCO scăzut a arătat legături cu creșterea simptomatologiei de tip tuse, bronșita cronică și dispnee și este caracterizat ca fiind un factor parțial responsabil pentru scăderea capacității funcționale în caz de efort fizic aerobic la pacienții infectați. De asemenea nivelul FEV1 scăzut s-a corelat cu scădere capacității de efort la testul de mers de șase minute la infectați[40].

Una dintre problemele puse de infecția HIV este reprezentată de o disfuncție progresivă a răspunsului imun umoral. Acesta este reprezentată, la infectații cronici, de supraexpresia unor limfocite B tranziționale imature apoptotice al căror număr crește datorită compensării homeostatice determinate de depleția virală a limfocitelor T CD4+ și a unor limfocite B mature care rezultă din activarea imunologică indusă de HIV. S-a constatat pierderea de limfocite B cu memorie naïve și latente și exces de limfocite B imature tranziționale apoptotice la adulții cu nivel relativ normal de limfocite T CD4+. Pierderea limfocitelor B normale se produce printr-o o hiperactivare mediată de virusul imunodeficienței umane care determină o diferențiere de tip terminal, apoptotic și care se caracterizează prin pierderea expresiei receptorului CD21, scăderea potențialului de proliferare, creșterea secreției de imunoglobuline. Majoritatea markerilor de suprafață a limfocitelor B aberanți se corelează cu o populație redusă de limfocite B CD21 care se găsește majoritar la infectații HIV, fiind rari sau absenți la populațiile HIV negative. Avesta populație reducă de limfocite B prin modificări de expresie a receptorilor specifici devine mai susceptibilă la semnalele de apoptoză decât la cele de supraviețuire. Creșterea expresiei receptorului CD95 și creșterea apoptozei mediate Fas sunt elemente unice ale profilului activării limfocitelor B la HIV pozitivi, considerând că acest receptor este de fapt o imunoglobulină serică, neasociata cu diferențierea terminală.

Astfel, aceste modificări se corelează cu depleția de limfocite B cu memorie secretoare de IgM, dar cu expresie crescută de limfocite B cu memorie secretoare de IgG, dar cu izotip modificat și cu alterarea limfocitelor B implicate în imunitatea specifică împotriva infecției pneumococice [41][42].

Modificările prezente la nivelul ganglionilor limfatici la persoanele infectate HIV-SIDA reprezintă un proces continuu, dinamic, care inițial se prezintă ca o hiperplazie de foliculi și culminează cu progresia într-o formă distrusă, sărăcita în limfocite. În cursul acestor fenomene celulele gazdă ale virusului aparent trec prin ganglionii limfatici, iar centrul germinal are funcție de depozit pentru antigenele virale și pentru virusul integru. Poziționarea inițială la nivel germinal a virsului este factorul determinant al hiperplaziei foliculare inițiale care se întâlnește în adenopatia din fazele primare ale infecției și este un element important în liza foliculară, proces în care rețeaua de celule foliculare dendritice accesorii este întreruptă. Acesta întrerupere este presupusă a fi cauza ștergerii foliculior de limfocite B din stadiile terminale ale bolii.

La nivelul ganglionilor limfatici exista o ordine a dezorganizării struturale, inițial dispărând limfocitele T CD4+, dintre care primele eliminate sunt cele care au rol în diferențierea limfocitelor B[43].

Neutropenia este o problemă raportată la peste 50% din bolnavii HIV în stare avansată. Există mai multe etiologii care explica depleția de polimorfonucleare în acest caz. Diminuarea creșterii coloniilor corespunzătoare celulei progenitoare CFU-GM poate determina și scăderea producerii de granulocite și de monocite; pe lângă acesta s-au mai descoperit substanțe inhitorii solubile produse de celulele infectate care reduc producția de neutrofile. Nivelurile scăzute de G-CSF descrise la pacintii infectați HIV cu neutrofile<1000cel/mm3, însă afebrili sugerează că deficiența factorului este un alt determinant al neutropeniei. De asemenea este incriminata și mielosupresia determinată de medicațiile folosite la acești pacienți, de la antiretrovirale la cele folosite pentru a trata variatele infecții cu care aceștia se confruntă . Reducerea chemotactismlui neutrofilelor de la persoanele infectate HIV este cu 45% mai importantă decât la persoanele seronegative[44].

Capitolul 6. Fiziopatologia infecțiilor de tract respirator inferior la pacienții infectați HIV-SIDA

Afectarea pulmonară la bolnavii infectați HIV este considerată a fi de peste 70% pe parcursul bolii, cea mai frecventă etiologie fiind cea infecțioasă, 97% din cazuri. Pneumonia bacteriană cu Streptococcus pneumoniae, pneumocistoza și tuberculoza reprezintă cele mai frecvente cauze de complicații pulmonare la acești pacienți în cazul țărilor dezvoltate, în Africa însă cea mai frecventă infecție este tuberculoza.

Tabel II Frecvența infecțiilor respiratorii la pacientii infectați HIV-SIDA[7]

6.1.Infecțiile bacteriene

În timpul infecțiilor pulmonare bacteriene, are loc extravazarea neutrofilelor din capilare în alveolele pulmonare. Ele vor fagocita microrganismele, după care vor elibera specii reactive de oxigen (hipoclorit, superoxid, peroxid de hidrogen), proteine antimicrobiene, de exemplu proteine care cresc permeabilitatea celulară bacteriana și lactoferina și enzime cu rol în degradare. Proteinele antimicrobiene și opsonizante sunt reprezentate de complement, anticorpi, proteina C reactiva și pentraxina 3.

Însă, la pacienții infectați HIV se observa disfuncții la nivelul mai multor linii celulare cu rol în apărare, nu numai a celuleor CD4+, dar și a limfocitelor B neutrofilelor și macrofagelor alveolare, astfel că este afectat sistemul de clearance antimicrobian și este facilitata instalarea unei pneumonii.

Macrofagele alveolare sintetizează și secretă citokine proinflamatorii, printre care interleukina 8, cu rol chemoatractant pentru neutrofile și alte citokine proinflamatorii ca interleukina 1beta, interluekina 6 și TNFalfa. Sepsisul determină activarea kinazei asociate reaceptorului interluekinei 1 care va bloca receptorii cu rol în activarea NF-kB (factor cu funcție importantă în transcripția chemo și citokinelor din reacția imună inflamatorie), astfel afectând sistemul de apărare al individului.

Apărarea organismului gazdă împotriva pneumoniei cu penumococ prezintă o relație de dependența cu macrofagele alveolare și opsonizarea cu imunoglobuline de tip IgG specifice de polizaharidele capsulei bacteriene și a complementului, anterior fagocitarii și distrugerii. La subiecții infectați HIV s-a demonstrat o scădere o capacității opsonizante serice anti Streptococcus penumoniae, cu toate că nivelul de imunoglobunline este normal sau crescut. De asemenea, a fost demonstrată legătura dintre viremie și nivelul de limfocite T CD4+ circulante pe de o parte și capacitatea de opsonizare împotriva unor tulpini de Streptococ pe de altă parte la o cohortă de indivizi infectați, însă asimptomatici. Concluzia acestor cercetări a fost faptul că grupul de indivizi infectați HIV care prezintă o susceptibilitate crescută la pneumococ ar putea prezenta modificări de tip funcțional la nivelul imunoglobulinelor de tip IgG[45].

Modificările limfocitelor de tip B cuprind hipergamaglobulinemia, pierderea limfocitelor de tip B cu memorie și răspuns redus al anticorpilor la vaccinare. S-a demonstrat o corelație între incapacitatea indivizilor infectați HIV de a avea răspunsuri eficiente de imunglobuline împotriva agenților patogeni și anomaliile limfocitelor B, și de asmenea, a fost evidențiată o legătură la infectații cronici între depleția de limfocite B cu memorie și depleția de limfocite T CD4+. Creșterea nivelului de limfocite T CD4+ și reducerea viremiei cu terapie antiretrovirală nu a arătat nicio îmbunătățire a răspunsului imun umoral[45].

Infiltrarea cu limfocite T CD8+ citotoxice reprezintă un răspuns imun împotriva celulelor infectate HIV și se corelează cu încărcăturile virale crescute găsite la nivel pulmonar. Replicarea virală semnificativă în faza inițială a infecției va determina o stimulare a limfocitelor T CD4+ și CD8+; limfocitele CD4+ vor fi infectate viral, astfel că exact celulele necesare în instalarea unui răspuns imun eficient sunt cele care vor fi infectate și eliminate în infecția acută[45].

În contextul infecției HIV, factorul NF-kB se leagă de regiunile LTR (long terminal repeats) care conține două zone de legare în amonte de situsul de transcripție. De asemenea, LTR au situsuri de transcriere și pentru gena C/EBPbeta, o genă fără introni care produce două proteine diferite din același ARNmesager. Există două proteiene: una mare, stimulatoare și una mică are rol în inhibarea factorilor de transcripție, care este dominantă dacă se găsește la un nivel deminim 20% din cel al formei mari. Pneumonia bacteriană este caracterizată de prezența unui răspuns inflamator dominat de polimorfonucleare, iar contactul dintre acestea și macrofagele infectate HIV determină pierderea proteine mici inhibitorii C/EBPbeta, astfel că va crește transcrierea LTR virale și cu aceasta replicarea HIV. De asemenea, limfocitele care intră în contact cu macrofagele alveolare reduc nivelul de proteina inhibitorie și cresc replicarea HIV [45].

6.2. Infecția cu Micobacterium tuberculosis

Prima țintă a bacilului tuberculos este reprezentată de macrofage, care pot fi infectate HIV. Mycobacteriile promovează replicarea virală în special în cazul virusurilor cu tropism CXCR4 și cresc riscul de transmisie al virsului de la celulele infectate la restul populației celulare. Proteinele virale interferă cu maturarea macrofagelor, astfel că le diminuează capacitatea de a fagocita și de a distruge micobacteriile. De asemenea, interferonul eliberat ca răspuns la infecția mycobacteriană are rol de a facilita replicarea virală. Virusul prezintă o afinitate crescută pentru limfocitele T CD4 deja activate, astfel că granuloamele prezente în plămâni sunt locul ideal pentru a-și exercita activitatea. Prin infectarea limfocitelor din granuloame vor afecta stabilitatea lor, a celor nou formate, dar și a celor vechi, promovând astfel evoluția tuberculozei[20][46] .

6.3. Infecțiile virale

Infecția cu citomegalovirus este o cauză de pneumonie virală cu frecvența mică, care se datorează în general unei reactivări a unei infecții anterioare în condițiile unei imunosuperesii severe determinate de HIV. La pacienții aflați sub terapia antiretrovirală infectați cu citomegalovirus s-a observat o creștere a populației de limfocite T CD8, fapt care atrage după sine o scădere a raportului intre limfocitele T CD4 și T CD8. De asemenea s-a constatat că există o amplificare a răspunsului inflamator sistemic la acești pacienți[47].

Pneumonia cu herpes virus simplex este una dintre cauzele de pneumonie virală relativ frecvent întâlnite la pacienții infectați HIV. Infecția herpetică se contactează prin contact cu mucoase ale persoanelor afectate, virusul intrând și replicându-se la acest nivel, determinând o infecție subclinică. Ulterior primoinfecției, acesta ajunge și infectează celule nervoase, HSV-1, la nivelul ganglionului trigeminal, iar HSV-2 la nivelul ganglionului sacrat. După o perioadă de timp are loc reactivarea infecției, moment în care sunt necesare ambele tipuri de răspunsuri imune, celular și umoral. La pacienții infectați HIV, reactivarea asociază excreție virală prelungită și persistența leziunilor mucoase, genitale sau nazo-labiale. La nivel pulmonar pneumonia herpetică este determinată de o reactivare endogenă a virusului pe fondul imunosupresie sau de o infectare de novo cu acesta. Există două forme de pneumonie: una focală prin diseminarea din aproape în aproape și una interstițială difuză, prin diseminare hematogenă[48].

Infecțiile pulmonare cu virusul gripal au o frecvență crescută în populația infectată HIV. Unul dintre principalele elemente fiziopatologice implicate în această complicație este reprezentat de o depleție preferențială de limfocite T CD4 specifice pentru influenza la nivel alveolar, care va crește riscul pe de o parte de infecție gripală și pe de alta de suprainfecție bacteriană, în special cu pneumococ.

6.4. Infecții fungice

Pneumocystis carinii

Diferite studii efectuate de-a lungul anilor au arătat că o largă majoritate a indivizilor sunt infectați cu Pneumocystis jirovecii însă prezintă o formă subclinică a bolii fiindcă boala este combătută eficient de sistemul imun normal. Transmiterea este microorganismului aerogenă. În ciuda opiniei că pneumonia cu Pneumocystis este determinată exclusiv de reactivarea unei infecții anterioare, au apărut dovezi care au demonstrat infecții din mediu sau prin transmitere interumană.

Pneumocystis este inhalat și ajunge la nivel pulmonar în alveole. Microorganismul are un tropism specific pentru plămân, unde se găsește în mod normal sub formă de saprofit alveolar care însă nu își afectează gazda. Ulterior primoinfecției la individul imunocompetent, el este eliminat în totalitate sau colonizează căile aeriene, astfel că va permite persoanei să devină o sursă de infecție și îi va amplifica riscul de a dezvolta o infecție viitoare. Pneumonia evidențiată clinic are loc numai dacă organismul gazda dezvolta o formă de imunosupresie, când are loc reactivarea Pneumocystis sau are loc o infecție de novo sau o reinfecție, lucru care va produce pneumonia acută. El va prolifera în plămâni, stimulând un răspuns imun mononucleozic; alveolele se umplu cu un material proteinaceu și boala are un prognostic nefast dacă nu se intervine la timp[49].

Limfocitele CD4+ au un rol foarte important în apărarea organismului gazda împotriva Pneumocystis jirovecii. La pacienții imunodeprimați prin infecție HIV, exista o legătură strânsă între nivelul de limfocite CD4+ și riscul de a dezvolta penumonie cu Pneumocystis. Marea majoritate (95%) din cazurile de pneumonie au fost evidențiate la pacienții cu niveluri recent scăzute de limfocite T CD4+ sub 200celule/microlitru, un procent semnificativ dintre acestea având loc la persoane cu limfocite sub 100celule/microlitru. La pacienții aflați sub terapie antiretrovirală sunt multe dovezi care subliniază ideea că nivelul de celule T CD4+ este un indicator al susceptibilității la infecție, mai ales luând în considerare faptul că persoanele care prezintă un nivel mai mare de 200cel/microlitru au un risc mult diminuat de a face pneumonie. Cel mai scăzut dintre nivelurile de limfocite T CD4+ anterior instaurării terapiei antiretrovirale nu influențează valoarea predictivă a nivelului acestora după tratament[49].

Histoplasmoza pulmonară este o infecție cu fungul histoplasma capsulatum, frecvent întâlnită la imunodeprimați. Infectarea se produce prin inhalarea microconidiilor care se vor transforma rapid în drojdii la nivelul parenchimului pulmonar. Principalul sistem de apărare este reprezentat de fagocitoza efectuată de macrofacege pulmonare, care îl transportă la nivelul ganglionilor limfatici. Pacienții infectați HIV, în special cei cu nivel mic de limfocite T CD4 au o afectare a activității macrofagelor, care nu pot declanșa un răspuns imun suficient de puternic pentru a elimina infecția. În afest context exită riscul de incapacitate de contenție a infecției și de diseminare sistemică[50][51].
Criptocococoza pulmonară este o boală cauzată de Criptococccus neoformans, un fung care pătrunde la nivel pulmonar prin inhalarea basiodiosporilor sau formelor sale neincapsulate. Primul mecanism de apărare împotriva acestuia este reprezentat de fagocitoza complement mediate; afectarea în orice fel a răspunsului imun normal determina o eliminare ineficientă, astfel infecția diseminează și boala poate evolua. Polizaharidele capsulei au rol antifagocitar, astfel că reprezintă principalul factor de virulenta și contribuie la supresia răspunsului imun, la inhibarea migrării leucocitelor și promovează proliferarea HIV[52].

Capitolul 7. Elemente de clinică și tratament în infecțiile pulmonare la pacienții infectați HIV

7.1.Elemente de clinică în infecțiile respiratorii la HIV+

Plămânii reprezintă organele cel mai frecvent afectate la bolnavii HIV-SIDA, se consideră că 50-90% dintre ei ajung la un moment al infecției să aibă o problemă respiratorie. În ciuda evoluției aparaturii și dezvoltării unor clase noi de medicamente antimicrobiene mai potente și mai specifice, infecțiile respiratorii rămân o mare problemă de morbiditate și mortalitate la acești pacineti.

Cu frecvență crescută se întâlnesc infecțiile pulmonare sub formă de infecții oportuniste cu germeni care, într-un procent semnificativ, nu determina patologii la imunocompetenți. Pe plan secund sunt bolile pulmonare neinfecțioase- neoplazii, inflamații, proteinoze, hipertensiune pulmonară.

Elementul care încadrează infecțiile pulmonare în oportuniste și non-oportuniste este nivelul de limfocite T CD4+, astfel că se consideră că infecțiile oportuniste apar la valori sub 200 celule/mm3.

În cursul anamnezei s-a constatat că simptomatologia prezentată de pacienți este similară cu cea a pacienților imunocompetenți, cu câteva excepții determinate de nivelul scăzut al limfocitelor. Simptomatologia poate cuprinde:

-stare generală alterată

-pierdere în greutate până la anorexie

-febră

-frisoane

-tuse

-durere toracică

-dispnee

-durere abdominală, dureri musculare, artralgii

Debutul bolii este acut în pneumoniile bacteriene, în 3-5 zile. În infecția cu pneumocystis jirovecii el este insidios, simptomatologia se instalează în decursul a 2-4 săptămâni[49].

Febra reprezintă creșterea temperaturii corpului peste limitele considerate normale, 36.5-37.7 grade Celsius. Febra este definită ca eliberarea de citokine proinflamatorii, de exemplu interleukina 1alfa, interleukina 1beta, interleukina 4, factorul de necroza tumorală ca răspuns la acțiunea unei infecții sau unei inflamații. De multe ori, febra reprezintă singurul simptom de complicație infecțioasa respiratorie la pacienții imunocompromisi. La pacienții care asociază neutropenia severă, sub 1000cel/mm3 febra poate să nu fie prezentă.

Frisoanele reprezintă o senzație subectiva de frig asociata unei creșterii a temperaturii bazale determinată de citokine și prostaglandine ca răspuns la inflamație. Acestea ajung la nivelul hipotalamusului, unde cresc pragul de temperatură, senzație de frig apărând în perioada de trecere de la temperatura anterioară la temperatura presetata la nivel hipotalamic. Tremurăturile care însoțesc aceste modificări se petrec fiindcă musculatura se contractă în scopul producerii de căldură.

Tusea în infecțiile de tract respirator inferior la pacienții infectați HIV-SIDA diferă în funcție de etiologie, poate fi neproductiva (în infecția cu Pneumocystis jirovecii)[49], poate fi productivă cu expectorație seroasă, expectorație mucoasă sau mucopurulenta (în majoritatea pneumoniilor bacteriene), expectorație cu striuri sanguinolente sau expectorație hemoptoica (în special în infecția cu Aspergillus). În infecția cu Pneumocystis tusea este în general uscată, rareori cu sputa clară[49], în infecția cu Haemophilus sau pneumococ este mai degrabă o tuse productivă seroasa.

Dispneea este caracterizată ca o senzație subiectivă de îngreunare a actului respirator.

Durerea toracică se poate datora inflamației pleurei, foitele pleurale inflamate se freacă una de alta în cursul fiecărui ciclu inspir-expir. Durerea este una puternică, ascuțită, descrisă ca junghi toracic. Este foarte fecventă în pneumoniile bacteriene. În infecția cu pneumocystis apare mai degrabă o jenă toracica în timpul respirației care se agravează progresiv[49].

Pierderea în greutate este un simptom frecvent asociat infecției HIV, dar se agravează cu apariția infecțiilor care determină status inflamtor sistemic și o creștere a nevoilor nutriționale care poate sau nu să fie suplimentata. Este accentuată în infecțiile micobacterine associate cu inflamație cronică.

La examenul clinic se pot decela semne care sunt deseori nespecifice pentru etiologie, mai ales la pacienții imunocompromisi: tahipnee, tahicardie sau bradicardie, febră, matitate la percuție, raluri crepitante sau ronflante.

Tahipnea este datorată stimulării centrilor respiratori prin hipoxie, secundar afectării difuzei gazelor la nivel alveolar prin inflamație și acumulare de exudat alveolar. Pacientul poate fi de asemenea cianotic din această cauză, prezentând o culoare violacee la nivelul buzelor și patului unghial.

Crepitații fine apar deseori în pneumoniile bacteriene și fungice ca urmare a acumulării de lichid în alveole.

Poate apărea matitate la percuție în pneumoniile lobare sau în cele care asociază pleurezie, pentru că dispare aerul alveolar, respectiv sonoritatea pulmonară este diminuată de lichidul pleural.

7.2.Tratamentul în HIV-SIDA

Infecția cu HIV este tratată prin folosirea unei scheme de combinații de medicamente, numite medicamente antiretrovirale. Tratamentul nu elimină infecția, însă poate controla viremia astfel încât pacientul să aibă o viață aproximativ normală și să reducă riscul trasnsmiterii la contacte. Funcția de bază a acestor medicamente este de a reduce replicarea virusului în corp, permițând sistemului imunitar să recupereze și să combată eventualele infecții și malignități. Terapia este recomandată tuturor infectaților HIV indiferent de durata infecției sau starea actuală de sănătate, netratată există riscul deloc neglijabil de evoluție către SIDA[53].

Alegerea medicamentelor pentru un pacient depinde de nevoile personale. În acest scop se iau în considerare următorii factori[53]:

alte boli sau afecțiuni pe care o persoană le poate avea pe lângă HIV;

efectele adverse ale medicației;

posibilele interacțiuni între medicamnetele antiretrovirale și alte tratamente pe care le ia pacientul;

rezultatele testeloor de rezistență la medicamente;

acceptabilitatea tratamentului, o pastilă care combina 2 sau trei medicamente asigura o complianta crescută la tratament;

diversi factori care pot îngreuna aderența la tratament;

costul medicației.

Terapia folosită în tratamentul HIV-SIDA poartă numele de HAART (highly active antiretroviral terapy). Există șase clase medicamente:

Inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaza (NRTIs)

Inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptaza(NNRTIs)

Inhibitori de proteaze(PIs)

Inhibitori de integraze(INSTIs)

Inhibitori de fuziune(FÂs)

Antagoniști de receptori de chemokine(antagonsiti CCR5)

Ficare clasă atacă un stadiu diferit din ciclul viral al infectării limfocitului T CD4+ sau altor celule.

7.2.1 Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptază

Reprezintă prima clasă de medicamente antiretrovirale apărute pe piață prin intermediul Zidovudine. Deși sunt mai puțin potente comparativ cu restul antiretroviralelor cum ar fi inhibitorii de protează și inhibitorii de integrază, au o utilitate mare și rămân în schemele de terapie standard anti HIV. Au activitate atât anti HIV1 cât și anti HIV2.

Membrii clasei sunt clasificați după tipul de nucleotida al căror analog sunt:

analogi de timidina: zidovudine și stavudine;

ananlogi de citidina: zalcitabine, lamivudine și emtricitabine;

ananlogi de guanozina: abacavir și entecavir;

analogi de adenozina: didanosine, tenofovir , și adefovir.

Modul de acțiune este reprezentat de oprirea ciclului replicativ al virusului prin inhibarea competitivă a reverstranscriptazei virale și întrerupând formarea catenei. Reverstranscriptaza este o ADN polimerază care permite ARN-ului viral să fie transcris într-un ADN monocatenar, ulterior formând ADN dublucatenar proviral pe care îl încorporează în genomul gazdei.

Astfel, ei sunt de fapt analogi de deoxinucleotide naturale necesare pentru sinteza lanțului ADN și sunt în competiție pentru incorporare în genom cu deoxinucleotidele naturale, numai că, spre deosebire de acestea le lipsește gruaprea 3'hidroxil pe deoxidriboză. După incorpoarea unui analog nucleotidic în lanț, acesta nu se mai poate elonga deoarece legătura fosfodiesterica 5'-3' nu se mai poate forma.

Din punct de vedere farmacologic, inhibitorii nucleozidici sunt pro-droguri și au nevoie de activare, adică de fosforilare prin intermediul kinazelor intracelulare. Biodisponibilitatea este între variată, cele mai slab biodisponibile fiind tenofovir și didanosine. Au timp de înjumătățire scurt. Cu excepția abacavirului, toate medicamentele se excreta renal și trebuie urmărite probele renale și ajustate dozele la pacienții cu probleme renale. Nu sunt metabolizate prin sistemul citocromului p450.

Mecanismele de rezistență la acțiunea inhitorilor nucelozidici de reverstranscriptază sunt 2 principale și cunoscute:

A) primul este reprezentat de scăderea incorporării analogilor nucleotidici comparativ cu nucelotidelor naturale, fapt determinat de anumite mutații care au loc la capătul N-terminal al domeniului polimerazic al reverstranscriptazei care reduc afinitatea sau capacitatea enzimei de a lega medicamentul.

B) al doilea mecanism este eliminarea hidrolitică a analogilor incorporați sau pirofosforoliza. Este o reacție polimerazica de tip invers în care piorfosfatul eliberrat în incorporarea nucleotidelor reacționează cu medicamentul, rezultând în eliberarea medicamentului trifosforilat. Acest fapt va debloca lanțul ADN, permițându-i elongarea și continuarea replicării.[53]

7.2.2. Inhibitorii non-nucleozidici de reverstrascriptază

A treia clasă de antiretrovirale introdusă, a apărut pe piața în 1996 prin intermediul Nevirapine. Prezintă eficiență mai mult asupra HIV1 și sunt favorite în tratamentul inițial la infectați.

Membri clasei se împart în funcție de generație:prima generație: delaviridine, efavirenz(cel mai imporatant efect asupra infecțivității virale), nevirapine; a doua generație: etravirine și rilpivirine.

Toți inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei acționează similar.. Inhibitorii leagă subunitatea p66(sununitatea a reverstranscriptazei) la nivelul unui buzunar hidrofob situat la distanță de situl activ al enzimei, legătura care va induce modificări ale modelului conformațional enzimatic care îi vor afecta situsul activ și îi vor reduce activitatea. Antiretroviralul de generația a doua Etravirine are o capacitate specială, aceea de a lega situsul enzimatic în ciuda prezenței unor mutații care scad eficiența medicamentelor din prima generație. Este o moleculă foarte flexibilă care se poate roti la nivelul situ-lui de legare pentru a se outea lega la multiple conformații ale enzimei[53].

Rezistența virusului la antiretrovirale este similară la cele de generația I, pe când cele de generația a doua, Etravirine și Rilpivirine au un profil diferit.

Se cunosc trei mecanisme principale ale rezistenței la inhibitorii non-nucleozidici. În primul rând există mutații care modifică anumite zone de contact intre medicament și locul său de legare de pe enzimă. Un al doilea mecanism este afectarea unor interacțiuni care au loc în interiorul buuznarului, cum ar fi Y181C care determină pierderi de inele aromatice folosite în legarea inhibitorului. Al treilea mod de rezistență este caracterizat prin mutații care vor rezulta cu modificări conformaționale sau ale mărimii situsului de legare, de exemplu G109E care creează o aglomerare în interiorul buzunarului care nu da voie inhibitorului se se mai lege.

Inhibitorii non-nucleozidici ai revers-transcriptzei prezintă varietăți din punct de vedere farmacologic. Spre deosebire de inhibitorii nucleozidici, aceștia se metabolizează pe calea citocromului p450, iar efectul de inhibiție sau inducție pe care îl au asupra acestuia le determină numeroase interacțiuni medicamentoase. În afară de nevirapine, ceilalți inhibitorii se găsesc legați de proteine plasmatice, în special albumină și alfa1 glicoproteină. Timpul de înjumătățire este de aproximativ 22-55 de ore cu excepția delaviridine care are un timp de înjumătățire mai scurt, intre 2-11 ore[53].

7.2.3.Inhibitorii de protează

Au apărut pe piața în 1995 și sunt o componeneta importană a a tratamentului antiretroviral.

Membrii clasei sunt reprezentați de: atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir.

Mecanismul lor de acțiune este reprezentat de inhibarea funcției proteazei virale pe post de inhibitori competitivi, blocând astfel clivarea polipeptidelor. Proteaza HIV este un aminoacid cu funcție importantă în maturarea particulelor virale în perioada tardivă a ciclului viral. Rolul ei de enzima este de a cliva precursorii polipeptidici din gag și gag-pol în unități funcționale pentru formarea capsidei virale în timpul sau după înmugurirea virală din celula infectată.

Au acțiune atât pe HIV1 cât și pe HIV2.

Rezistența la medicamentele din această clasă este determinată de mutații în interiorul și în exteriorul situsurilor active ale proteazei. Modul de apariție al rezistenței are loc prin dezvoltarea unor mutații majore, una sau mai multe care determină modificări conformaționale la nivelul situsului de legare a proteazei, urmate de un tip de mutații compensatorii cu rol în augmentarea activității enzimatice.

Inhibitorii de proteaze au o variabililtate particulară între pacienți din punct de vedere farmacologic. Primul pasaj metabolic se face prin mecanismul citocromului p450, subunitățile 3A4 și 3A5 și se observa un eflux intestinal de beta glicoproteină.

În afară de indinavir, inhibitorii circula legați de proteinele plasmatice în procent semnificativ, 97-99%, în special de albumina și alfa glicoproteină. Timpul de înjumătățire este relativ scurt, de la 1,5-2 ore la indinavir la 7 ore pentru atazanavir.

Folosirea mecanismului citocromului p450 este o sursă de interacțiuni medicamentoase numeroase și importante.

Doze mici de ritonavir se administrează împreună cu alți inhibitori de proteaze pentru a bloca metabolismul intestinal și hepatic, adăugarea acestuia îmbunătățește farmacocinetica, determinând concentrații serice mai mari și răspuns la tratament mai bun[53].

7.2.4.Inhibitorii de integrază

Reprezintă a patra clasă de mdicamente antiretrovirale și au rolul de a bloca acțiunea integrazei, enzima cu rol de a facilita introducerea ADN-ului viral în genomul celulei gazdă. Considerând importanta integrării materialului gentic viral în evoluția infecției, inhibitorii de intergraze opresc diseminarea virusului.

Integraza este una dintre cele trei enzime cu funcție vitală pentru virus. Raltegravir și elvitegravir, primele două medicamente dezvoltate în această clasă blochează legarea complexului de preintegrare la ADN-ul gazdei.

Rezistența la această clasă de antiretrovirale este cunoscută, diverse mutații ale genei integrazei au dus la rezistența față de raltegravir, și, de asemenea, se cunosc mutații secundare pentru diminuarea susceptibilității la elvitegravir. De asemenea există mutații care determină rezistența la ambele medicamente, lucru care a antrenat ideea că există rezistență încrucișată.

Raltegravir se absoarbe rapid din tubul digestiv și are timpul de înjumătățire de 12 ore, iar în plasma circula în plasma legat de proteinele plasmatice. Metabolizarea se produce prin sistemul uridin difosfat glucuronil transferazei. Considerând acestea, se considera la nu este contraindicat și nici nu este nevoie de ajustarea dozelor la bolnavii cu insuficientă renală cronica sau la afectări moderate hepatice.

Elvitegravir se metabolizează pe două căi, cea a citocromului p450 și cea a uridin difosfat glucuronil transferazei. Nu este nici aici nevoie de ajustarea dozei la renalii cronici, eliminarea renală făcându-se într-un procent neglijabil (6-7%)[53].

7.2.5. Inhibitorii de fuziune

Reprezintă prima clasă de medicamente care blochează replicarea virală printr-un mecanism extracelular.

Mecanismul lor de acțiune presupune inhibarea legării virale de receptorul CD4. Unul dintre medicamente, enfuvirtide se leagă de regiunea HR1 a glicoproteinei 41, determinând astfel inhibarea formării modificărilor conformaționale intre HR1 și HR2 necesare atașării de receptorul celulei gazdă.

Rezistența la aceste antiretrovirale este bine cunoscută, virusul își scade susceptibilatea la medicamente prin modifcari ale glicoproteinei 41, în zona HR1. Reducerea acestui efect se face prin asocierea cu alte antiretrovirale cu acțiune pe genom, de exemplu inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei sau inhibitorii de proteaza.

Forma de administrare este subcutanată, două injecții pe zi. Nu creează probleme la pacienții cu insuficiență renală, însă se recomandă ajustarea dozei în cazul prezenței unei afecțiuni hepatice avansate.

Prețul este ridicat, disponibiltatea limitată a acestor medicamente, rezistența crescută a virusului, precum și formă de adminsitrare dificilă fac din ele una dintre cele mai puțin folosite clase[53].

7.2.6.Antagoniștii de receptori de chemokine

Sunt a doua clasă cu efect antiretroviral extracelular reprezintă cele mai noi medicamente apărute pe piața anti HIV.

Maraviroc, reprezentatnul principal al acestei clase leagă coreceptorul CCR5 în mod reversibil și selectiv, împiedicând atașarea buclei V3 a glicoproteinei 120 la acesta, inhibând fuziunea virală. Nu acționează decât pe tulpinile virale cu tropism pe CCR5, nu are efect pe cele cu tropism CXCR4 sau mixte CCR5/CXCR4.

Rezistența la reprezentantul acestei clase s-a oservat că apare prin modificarea lanțul aminoacidic al buclei V3, însă s-au constatat cazuri cu legarea virală de coreceptor în ciuda prezenței antiretroviralului. Se presupune că acesta al doilea mecanism e determinat de prezența unui populații nedetectabile virusologic, dar suficient de semnificativă care prezintă tropism CXCR4 sau mixt.

Maraviroc circulă legat de proteinele plasmatice, albumina și alfa1 glicoproteină acidă. Metabolismul este în principal prin intermediul sistemului citocromului p450. Timpul de înjumătățire este de 15-30 de ore[53].

7.3. Tratamentul infecțiilor pulmonare la pacienții HIV

7.3.1.Infecțiile bacteriene

La pacienții cu infecții pulmonare și imunosupresie se recomanda utilizarea unei fluoroquinolone respiratorii de tipul moxifloxacina sau levofloxacina sau a unei betalactamine asociată cu o macrolida de generație nouă, de exemplu claritromicina. În infecția cu Stafilococ auriu se preferă betalactamine antistafilococice, oxacilina sau cefalosporine asociata unei fluoroquinolone respiratorii sau clindamicinei.

Fluoroquinolonele sunt antibiotice cu spetru larg și efect bactericid. Ele acționează prin blocarea topoizomerazei la bacteriile gram pozitive și blocarea ADN girazei la bacteriile gram negative. Ne având efect pe peretele bacterian ele sunt utile și în infecțiile cu germeni atipici[54].

Betalactaminele acționează prin blocarea sintezei de peptidoglican din peretele bacterian. Ele au similaritate structurală cu reziduurile aminoacidice de pe structurile precursoare ale peptidoglicanului, lucru care le permite legarea de PBP- penicillin binding proteins în mod ireversibil. Astfel este întreruptă etapa finală, transpeptidarea și este alterată sinteza peretelui. Cei mai importanți reprezentanți în cadrul tratării infecțiilor pulmonare la infectații HIV sunt cefalosporinele de generație 2 și 3, aminopenicilinele și în cazurile de excepție când sunt implicați germeni multirezistenti, carbapenemii[54].

Macrolidele și lincosamidele sunt antibiotice naturale bacteriostatice, care acționează prin legarea de subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni pe situsul P. Ele inhibă sinteza proteică prin blocarea noilor următorilor aminoacizi la lanțului peptidic atașat ARNt și blochează și translația ribozomală. Macrolidele sunt antibiotice care se concentrează în leucocite și astfel sunt transferate direct la locul infecției[54].

7.3.2.Infecțiile micobacteriene

Tratamentele anti mycobacterium tuberculosis la adulții infectați HIV sunt similare cu cele aplicate celor imunocompetenți. În cazul infecției sensibile la medicamentele uzuale se recomandă un regim de tratament de 6 luni cu izoniazida, rifampicina, pirazinamida și etambutol pentru 2 luni, apoi în următoarele patru luni izoniazida și rifampicina. La pacienții cu boala cavitară se adaugă încă trei luni de izoniazida cu rifampicina [55].

Izoniazida este activată de o enzimă din micobacterii care poartă numele de KatG, care apoi se leagă de acil isonicotinic și NADH. Acest complex blochează sintaza de acizi grași. Astfel este inhibată sintetizarea de acizi micolici, compoenente esențiale ale peretelui microroganismlui[13].

Rifampicina blochează sinteza de ARN, inhibând enzima ARN polimeraza ADN dependentă.

Pirazinamida acționează în granuloamele tuberculoase, unde este activată la acid pirazinoic, Acesta blochează sintetaza acizilor grași, blocând astfel sinteza de acizi micolici. De asemenea, se leagă la nivelul proteinei ribozomale S1 și blochează trans-translatia, reușind astfel să omoare bacteriile aflate în stare latentă [13].

Etambutolul blochează sinteza peretelui micobacterian. El blochează sinteza de arabinogalactan din perete blocând arabinozil transferaza, care va determina creșterea permeabilității peretelui[13].

Streptomicina este un blocant al sintezei proteice. Se leagă la nivelul subunității 30S al ribozomilor bacterieni, interferând cu legarea ARN-ului mesager la acest nivel. Astfel au loc erori în citirea codonilor și inhibarea sintezei proteice care conduce la moartea micobacteriei[13].

7.3.3.Infecții virale

Infecția cu citomegalovirus se tratează cu ganciclovir sau foscarnet. Ganciclovirul este un analog sintetic de 2 deoxiguanozina. Pentru activare este necesară fosforilare de către kinazele virale ale citomegalovirusului și formarea de ganciclovir di și trifosfat. Forma trifosfat este inhibitor competitiv al incorporării deoxigunozin trifosfat în ADN și blochează polimerazele ADN și este folosit pe post de substrat în sinteza lanțului ADN, blocând-o[55]. Foscarnetul are structură similară cu pirofosfatul și inhiba în mod selectiv situsul acestuia de legare de pe ADN polimerazele virale. Spre deosebire de alte antivirale, foscarnetul nu este dependent de activarea prin intermediul kinazelor virale [57].

Infecția cu Herpes virus simplex 1 și 2 se tratează cu aciclovir, care acționează prin intermediul aciclovir monofosfatului la care este convertit de către timidin kinaza virală, iar ulterior la aciclovir trifosfat de kinazele celulei infectate. Acesta inhibă total și inactivează ADN polimerazele specifice herpes virus simplex blocând sinteza de ADN exclusiv la nivelul virusului, fără a afecta celula gazdă[54].

Tratamentul infecției cu virus gripal se face utilizând inhibitori de neuraminidaza și, în mai mică măsură inhibitorii de proteina M2. Inhibitorii de neuraminidaza, oseltamivir și zanamivir, blochează eliberarea prin mecanismul de înmugurire a noilor virioni din celulele gazdă. Inhibitorii de proteina M2, amantadina și rimantadina intefera cu canalul de protoni M2, opresc fluxul de protoni și afectează replicarea virală[54] .

7.3.4.Infecțiile fungice

Tratamentul de elecție al pneumocistozei pulmonare este reprezentat de combinația trimetoprim-sulfametoxazol. Sulfametoxazolul acționează prin blocarea sintezei de acid folic prin competiția cu acidul paraaminobenzoic în sinteza dihidrofolatului. Trimetoprimul este un competitor al dihidrofolatreductazei, inhibând sinteza de tetrahidrofolat, care reprezintă forma activă. În formă severă a bolii se asociază și corticoterapie în primele 72 de ore de la inițierea terapiei antiinfecțioase[54].

Tratamentul în cazul pneumoniei cu histoplasma capsulatum se face folosind amfotericina B, un antifungic foarte potent, însă cu reacții adverse multiple, care se folosește în cazurile severe de boală. El acționează prin legarea de ergosterolul din pereții fungilor, generând formarea de pori care destabilizează echilibrul electrolitic al acestora prin pierdere de ioni esențiali: potasiu, sodiu, hidrogen, clor, astfel determinând moartea microrgansimului. Itraconazolul reprezintă o alternativă viabilă în tratamentul formelor mai puțin severe. Itraconazolul inhibă formarea de ergosterol la nivelul peretelui fungic; este și un inhibitor al citocromului p450, de aceea trebuie atenție sporită când se asociază cu medicamente metabolizate pe această cale, în special cu inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei, inihibitorii de protează și inhibitorii de receptori de chemokine[58].

Criptococoza se tratează cu amfotericina B, itraconazol sau fluconazol care inhibă enzima 14 alfa demetilaza din citocromul p450 fungic, blocând conversia lanosterolului la ergosterol. În cazurile de afectarepulmonară severă se preferă combinația amfotericină cu flucitozină. Flucitozina este transformată în fluorouracil în interiorul fungilor, unde după câteva activări devine 5-fluorouridintrifosfat și interacționează cu biosinteza de ARN și afectează formarea unor proteine cu rol esențial. De asemenea inhiba și sinteza de ADN fungic prin intermediul 5-fluorodeoxiuridinmonofosfat[58].

Candidoza pulmonară se tratează folosind fluconazol, itraconazol sau amfotericina B.

Partea specială

Capitolul 8. Infecțiile de tract respirator inferior la pacienții infectați HIV-SIDA

8.1. Materiale și metode

Pentru realizarea proiectului am efectuat un studiu de tip retrospectiv observațional în perioada 15.09.2015-15.05.2016 la Institutul Național de Boli Infecțioase Prof. Dr. Matei Balș.Am colectat o cohortă de 58 de pacienți din care 29 de bărbați și 29 de femei, cu vârste între 20 și 63 de ani. Criteriile de includere în studiu au fost reprezentate de dovadă serologică a infecției HIV și dovezi serologice, microbiologice, radiologice ale infecțiilor de tract respirator inferior. Criteriile de excludere din studiu au fost reprezentate de absența dovezilor pentru infecțiile HIV și pulmonare, vârstă sub 18 ani.

În alcătuirea studiului am folosit mai mulți parametri, după cum urmează:

1. Probe biochimice

-AST(aspartataminotransferaza) ale cărei valori normale s-au considerat în intervalul 0-40U/L;

-ALT(alaninaminotransferaza) cu valori normale între 0-56U/L;

-bilirubina totală cu valori normale în intervalul 0-1,3mg/dL;

-bilirubina directă cu valori normale 0-0,3mg/dL;

-bilirubina indirectă cu valori între 0-1mg/dL;

2.Probe hematologice

-RBC- numărul de hematii pe mm3- valori normale la bărbați 4,5-6milioane/mm3 și la femei 4-5,5milioane/mm3.

-Hb- hemoglobina- valori normale la bărbați 13,5-17g/dL și la femei 12-15g/dL

-MCV- volumul celular mediu cu valori normale între 80-100fL;

-MCH-hemoglobina celulară medie cu valori normale 27-31pg/cel

-MCHC- concentrația medie de hemoglobină eritrocitară 32-34g/dL

-PLT- trombocite cu valorile normale între 150.000-400.000/mm3

-WBC- numărul total de leucocite cu valorile normale 4.000-11.000/mm3

-NEU-neutrofile cu valori normale între 2000-7000/mm3

-Lym-limfocite totale cu valorile normale între 1000-3000/mm3

-limfocite T CD4 cu valori normale între 500-1200/mm3

3. Aspectele radiolgice ale infecțiilor de tract respirator inferior care apar la infectații HIV.

Pacienții au fost evaluați radiologic utilizând un aparat digital de scopie-grafie de tip LuminosFusion produs de firma Siemens.

Evaluările radiologice au fost efectuate în incidențp postero-anterioară, cu diafragmarea fasciculului de radiații în vederea reducerii suprafeței expuse și a gradului de iradiere al pacientului.

Supozițiile diagnostice radiologice (prezentate în partea de rezultate pe tipuri de patologii) au fost ulterior confirmate fie prin teste imunologice fie prin proba terapeutică, astfel încât toate datele prezentate sunt date confirmate prin cel puțin două metode diferite de diagnostic.

4. Date despre viremie, schema de tratament antiretroviral și durata acesteia.

Am folosit Testul Spearman pentru a calcula coeficientul de corelație Rho și testul Mann-Whitney pentru a identifica semnificația statistică a corelațiilor obținute(am considerat semnificativ statistic pentru p <0.05), implementate prin intermediul aplicației Microsoft Excel. Interpretarea rezultatelor s-a făcut folosind următorul tabel:

Tabelul III Gradele de corelație in testul Spearman

8.2.Rezultate

Caracteristici generale ale lotului

Fig. 1 Distribuția lotului analizat pe sexe

Lotul analizat este unul echilibrat, format din 50% femei(29 de paciente) și 50% bărbați(29 de pacienți), astfel încât am evitat apariția erorilor determinate de diferențele dintre sexe și am putut evalua corect elementele clinice și paraclinice care se încadrează în limite diferite în funcție de sex.

Fig. 2 Distribuția lotului pe intervale de vârstă

În figura de mai sus se poate observa că un procent semnificativ din pacienți sunt din categoria adulților tineri, 20-30 ani, 27%, cei mai numeroși au fost adulții între 30-40 ani, 34%.

Cel mai slab reprezentată este populația vârstnică, 5 persoane din 58(8.6%) se încadrează în acestă categorie având vârste curpinse între 60 și 70 de ani.

Vârsta medie a pacienților din cohortă a fost de 36 de ani, cu deviație standard de 12.4 ani.

Fig. 3 Distribuția nivelului de AST din lotul analizat

Din lotul de 58 de pacienți, 50% (29 de pacienți) prezintă o valoare a nivelului de AST crescută, peste valoarea normală maximă de 40U/L. Dintre aceștia, 19, adică 65.5% au o valoare ușor crescută a nivelului de AST între 40-80U/L, 6 adică 20.6% prezintă o valoare moderat crescută, între 80-120U/L, iar câte o singură persoană, adică 3% prezintă o valoare semnificativ ridicată, 120-160U/L, 160-200U/L, 240-280U/L, respectiv 280-320U/L.

Valoarea medie este 53,77 U/L, iar deviația standard este 50,65U/L.

Fig. 4 Distribuția nivelului de ALT in lotul analizat

Din punct de vedere al nivelului de ALT, 12 pacienți din 58(20.6%) prezintă nivel crescut peste nivelul maxim admis de 56U/L. Dintre aceștia, 8 (66.67%) prezintă valori ușor crescute, între 56-112U/L, unul (8.3%) a prezentat un nivel moderat crescut între 112-168U/L și 2 pacienți (16.6%) au prezentat valori semnificativ ridicate, între 224-280U/L.

Valoarea medie este 49.83U/L, iar deviația standard este 45.74U/L.

Fig. 5 Distribuția bilirubinei totale în lotul analizat

În cazul bilirubinei totale, 3 din 58 de pacienți(3.1%) prezintă valori peste limita maximă acceptată de 1.3. Niciunul dintre cei trei pacienți nu a prezentat valori mai mari de 2.5mg/dL, astfel ca toți au o creștere ușoară a nivelului bilirubinei, fără prezența de icter sclerotegumentar.

Valoarea medie a bilirubinei totale este 0.66mg/dL, iar deviația standard este de 0.422mg/dL.

Fig. 6. Distribuția bilirubinei directe în lotul analizat

Bilirubina directă prezintă valori crescute peste limita de 0.3mg/dL la 26 din cei 58 de pacienți, adică 44.82%. Dintre aceștia, 16 pacienți(27.5%) au avut valori ușor crescute, între 0.3-0.6mg/dL, 6 pacienți(10.3%) au prezentat valori între 0.6-0.9mg/dL, iar 4 pacienți, 6.8%, au avut valori semnifcativ mai crescute, peste 0.9mg/dL până la 1.8mg/dL.

Valoarea medie a bilirubinei directe este 0.355mg/dl, iar deviația standard este 0.299.

Fig. 7. Distribuția bilirubinei indirecte în lotul analizat

Bilirubina indirectă e prezenta cu o valoare peste limita maxima admisa de 1.0mg/dL într-un singur caz, adică 1.7%, în care este vorba de o creștere foarte ușoară, 1.3mg/dL.

Valoarea medie a bilirubinei indirecte este de 0.32mg/dL, iar deviația standard este de 0.17.

Probele hematologice

Fig. 8. Nivelul de globule roșii în populația feminină

La 55.2% dintre femeile din cohorta analizată s-a determinat prezența anemiei caracterizate printr-un număr de eritrocite aflat sub limita minimă admisă de 4milioane/mm3.

Nicio persoană din lot nu a prezentat poliglobulie (valori peste 5.5milioane/mm3)

Valoarea medie a numărului de eritrocite este 4.01milioane/mm3, iar deviația standard este 0,647milioane/mm3.

Fig. 9. Nivelul de globule roșii în populația masculină

Se poate observa din figura de mai sus ca un procent important din barbații din lot 72.4%, adică 20 de pacienți, prezintă anemie sub forma scăderii numărului de eritrocite sub 4,5milioane/mm3.

Valoarea medie a nivelului de eritrocite la barbati este de 3,95, iar deviația standard este 0.67.

Fig. 10. Nivelul de hemoglobină în populația masculină

Din figura de mai sus se poate observa că 20 din cei 29 de bărbați, adică 68.9% prezintă o scădere a nivelului hemoglobinei. Dintre aceștia, 10 pacienți(34.4%) prezintă anemie moderată cu hemoglobină între 8-10.9g/dL, iar alți 10 (34.4%) prezintă anemie ușoară cu un nivel al hemoglobinei între 11-13.5g/dL.

Valoarea medie a nivelului hemoglobinei a fost 11.01, iar deviația standard a fost 1.48.

Fig. 11. Nivelul de hemoglobină în populația feminină

Nivelul de hemoglobina în populația feminină a fost sub limita inferioară la 18 dintre acestea, 62.1%. Folosind clasificarile publicate de Organizatia Mondiala a Sănătății, [60], am aflat ca în lot sunt 2 femei care prezintă anemie severă, cu hemoglobina sub 8g/dL, 6,8%, 10 femei reprezentând 34.4% care prezintă anemie moderată cu hemoglobina între 8-10.9g/dL și 6 femei cu anemie ușoară 20.6%, cu hemoglobina între 11-11.9g/dL.

Fig. 12. Nivelul de trombocite în lotul analizat

Se poate observa în imaginea de mai sus ca 8 din 58 de pacienți prezintă număr de trombocite sub limita minimă, din care 1 pacient a prezentat trombocitopenie severa sub 50.000cel/mm3, 1 trombocitopenie moderata între 50-100.000cel/mm3 și 6 trombocitopenie ușoară între 100-150.000cel/mm3. 13.7% din pacienți au prezentat trombocitoză, cu valori ale trombocitelor peste limita maximă de 400.000cel/mm3.

Valoarea medie a numărului de trombocite 270.100cel/mm3, iar deviația standard 124.100cel/mm3.

Fig. 13. Nivelul de leucocite în lotul analizat

Din figura de mai sus se poate observa că 27.6% din pacienți au prezentat leucopenie, caracterizată printr-un nivel de leucocite sub 4000/mm3. 15.5% dintre pacienți au prezentat leucocitoză, cu valori peste limita maximă admisă. Valoarea medie a numărului de leucocite a fost de 6.86*1000/mm3, iar deviația standard 4.35*1000/mm3.

Un lucru interesant de aflat este distribuția etiologiei pneumonice în lotul cu leucopenici și în cel cu leucocitoză. Astfel, cei 16 leucopenici se împart în 6 persoane cu pneumonie bacteriană, 7 persoane cu tuberculoză și 4 cu pneumonie virală. La pacienții cu leucocitoză, 6 persoane au pneumonii bacteriene și 3 au diagnostic de tuberculoză.

Fig. 14. Nivelul de PMN neutrofile în lotul analizat

Figura de mai sus arată ca neutropenia a fost prezentă la un număr redus de persoane din lotul studiat, 12.1%. Este de remarcat prezența neutrofiliei, caracterizată printr-un nivel crescut al neutrofilelor la 20.7% din pacienți.

Valoarea medie a nivelului de neutrofile a fost 5.17*1000/mm3, iar deviația standard 3.99.

Fig. 15. Nivelul de limfocite totale în lotul analizat

Numărul total de limfocite este scăzut la 46.55% dintre pacienți, 18.9% din ei având limfopenie severă caracterizată printr-un număr de limfocite sub 500/mm3. La 10.3%(6 pacienți) s-a decelat limfocitoză cu un număr peste limita maximă de 3000/mm3.

Valoarea medie a numărului de limfocite este 1375celule/mm3, iar deviația standard este 980cel/mm3. Valoarea medie a nivelului de limfocite la pacienții infectați cu micobacterium tuberculosis este de 1017cel/mm3, în cazul pneumocistis jirovecii este de de 690cel/mm3, iar în cazul pneumoniilor bacteriene este de 1980cel/mm3.

Din cei 6 pacienți care au prezentat limfocitoza, putem observa că 5 dintre ei au primit diagnosticul de pneumonie bacteriană, numai unul a fost diagnosticat cu tuberculoză.

În cazul limfopeniei am observat că în 15 cazuri se asociază infecției tuberculoase, în 4 cazuri pneumocistozei și în 4 cazuri pneumoniei bacteriene.

Fig. 16. Tipul anemiei decelate în lotul analizat

Din punct de vedere al tipului de anemiei prezent la pacienții din lot, 12 bărbați(41.3%) prezintă anemie normocromă normocitară(MCV între 80-100fL, MCH între 27-31picograme și MCHC între 32-36) comparativ cu 7 femei(24.13%). Anemia hipocromă microcitară(MCV<80, MCH<27 și MCHC<32) este prezentă la un număr egal de bărbați și femei, 6 (20%), iar anemia normocromă macrocitară(MCV>100fL, MCH între 27-31 și MCHC între 32-36) este de două ori mai frecventă la femei decât la bărbați, 13.27%, respectiv 6.8%.

Valoarea medie a MCV la bărbați a fost 84.51, iar la femei 86.47, iar deviațiile standard au fost 10.34 pentru bărbați și 11.63 pentru femei.

Valoarea medie a MCH a fost pentru bărbați 27.71, iar pentru femei 27.29. deviația standard pentru bărbați 1.78, iar pentru femei 2.79.

Valoarea medie a MCHC a fost pentru bărbați 31.54, iar pentru femei 31.23. deviația standard a fost pentru bărbați 1.42, iar pentru femei 1.74.

Fig. 17. Nivelul de limfocite T CD4 în lotul analizat

Din figura de mai sus putem analiza distribuția pacienților din punct de vedere al numărului de limfocite T CD4+. Se poate observa că 30 din cei 58 de pacienți reprezentând 51.7% prezintă un nivel al limfocitelor T CD4 sub 200/mm3, fapt care încadrează acești pacienți în SIDA(sindrom de imunodeficiență dobândită). De asemenea, 11 dintre pacienți, 19% prezintă un nivel de limfocite T CD4+ scăzute, în intervalul 200-500/mm3.

Valoarea medie a nivelulului de limfocite T CD4+ este 320,24cel/mm3, iar deviația standard este 336.29cel/mm3. În cazul pacienților cu tuberculoză valoarea medie a numărului de limfocite T CD4+ a fost de 150.27cel/mm3, în populația cu pneumocistoză nivelul a fost de 150cel/mm3,iar in cazul celor cu pneumonie bacteriană media numărului de limfocite T CD4+ a fost de 522cel/mm3.

Fig. 18. Distribuția nivelului de limfocite T CD4 raportat la vârstă

Din graficul de sus se poate observa nivelul de limfocite T CD4 raportat la vârstă. Mulțimea vârstelor a fost împărțită în intervale de 10 ani și am împărțit nivelul de limfocite în nivel sever scăzut, cu albastru, sub 200cel/mm3, nivel moderat scăzut cu oranj între 200-500cel/mm3 și nivel normal, cu roșu, peste 500cel/mm3, așa cum este în clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății.

Astfel putem observa că în cazul persoanelor între 20-29 de ani, 18 pacienți, 9(50%) au prezentat un nivel al limfocitelor T CD4 sever scăzut, 8(44.44%) au avut un nivel moderat scăzut, iar o singură persoană, 5.66% a avut un nivel normal de limfocite T CD4.

Pentru intervalul 30-39 de ani în care se încadrează 19 persoane din lotul investigat, 10 pacienți (52%) au avut nivelul de limfocite T CD4 sever scăzut, 6 pacienți (31.5%) moderat scăzut, iar 3 (15.7%) au prezentat un nivel normal de limfocite T CD4.

În intervalul 40-49 de ani se încadrează 10 persoane dintre care 6(60%) au un nivel sever scăzut al limfocitelor T CD4, 2 persoane(20%) cu un nivel moderat scăzut și 2(20%) care au prezentat un nivel normal de limfocite T CD4.

În intervalul 50-59 de ani 4 persoane, din care 2(50%) prezintă un nivel sever scăzut de limfocite T CD4 și 2(50%) un nivel normal.

Pentru intervalul 60-69 am găsit 6 persoane, din care 2 (33.3%) se încadrează în categoria sever scăzut, 2 (33.3%) în categoria moderat scăzut și 2 (33.3%) prezintă limfocite T CD4 în limite normale.

Fig. 19. Frecvența infecțiilor respiratorii în lotul analizat

Din punct de vedere al etiologiei infecțiilor pulmonare depistate la pacienți, se poate observa în figura de mai sus că domină infecția pulmonară cu Micobacterium tuberculosis, care apare la aproape jumătate dintre pacienți (47.3%). Al doilea loc este ocupat de pneumoniile bacteriene, 29% dintre pacienți primind acest diagnostic. Pe al treilea loc se afla infecția cu Pneumocitis jirovecii, 9.1%, iar 14.5% dintre pacienți au avut o infecție pulmonară cu etiologie posibil virală.

Fig. 20. Schemele de tratament administrate pacienților din lotul analizat

A=inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază

B=inhibtori non-nucleozidici de reverstranscriptază

C=inhibitori de integrază

D=inhibitori de protează

E=inihitori de fuziune

Se poate observa privind figura de mai sus ca șase pacienți din lot (10.9%) nu iau nicio formă de medicație antiretrovirală existentă pe piață. De asemenea marea majoritate a pacienților(85.45%) sunt sub un regim medicamentos care conține minim un inhibitor nucleozidic de reverstranscriptază.

14.5% dintre pacienți sunt sub monoterapie, toți luând inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază.

Un procent de 20% dintre pacienți sunt sub un regim cu inhibitori nucleozidici și inhitori non-nucleozidici de reverstranscriptază, 18% iau o dublă terapie formată din inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază și inhitori de integrază, iar dubla terapie a altor 3.6% dintre pacienți este compusă din inhibitori de protează și inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază.

7.2% dintre pacienți sunt tratați cu o triplă terapie compusă din inhitori nucleozidic și non-nucleozidici de reverstranscriptază cărora li s-a asociat un inhibitor de integrază, 18% sunt sub un tratament cu inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază, inhibitori de integrază și inhibitori de protează, iar doar 3.6% sunt sub un regim fără inhibitori nucleozidici de reverstranscriptază, cu inhibitori de integrază, inhibitori de protează și inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază.

Un singur pacient este sub un regim cu inhibitori de fuziune, asociat cu toate celelalte clase de antiretrovirale.

Fig.21. Durata terapiei antiretrovirale a pacienților din lotul analizat

Durata tratamentului antiretroviral administrat pacienților a fost varibilă, de la 1 la 13 ani. Cei mai mulți pacienți primeau tratamentul antiretroviral de o perioadă scurtă de timp, 27 dintre ei (57%) erau sub terapie antiretrovirală de maxim 4 ani. Comparativ, 10.7% dintre pacienți (5 persoane) primeau terapie de peste 10 ani.

Durata medie a tratamentului a fost de 4 ani.

Fig. 22. Nivelul viremiei la pacienții din lotul analizat

Viremia nu a putut fi obținută decât la un număr redus dintre pacienții din lot, 22 de pacienți reprezentând 385 dintre pacienții din lotul analizat. Dintre aceștia, 8 pacienți, 36.3% au avut viremie nedetectabilă prin testele utilizate de laboratorul de la Institultul Național de Boli Infecțioase Prof. Dr. Matei Balș. 6 pacienți, 4 persoane(27.2%) au avut o viremie între 1-25.000copii/ml, 13.6% au avut viremie între 25.000-50.000copii/ml, 3 persoane (18.1%) au avut viremia între 50.000-75.000copii/ml și doar 2 pacienți(9%) au avut o viremie peste 75.000copii/ml.

Valoarea medie a nivelului viremiei a fost de 52868copii/ml, iar deviația standard a fost 33.478copii/ml.

Corelații

Tabel IV Corelații cu infecția cu Micobacterium tuberculosis

Din tabelul de mai sus se poate observa că am obținut corelații negative ale infecției cu Micobacterium tuberculosis cu numărul de eritrocite, nivelul hemoglobinei, numărul de limfocite totale, numărul de limfocite T CD4 și tratamentul cu inhibtori de integrază, și o corelație pozitivă cu tratamentul cu inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei. Cea mai importantă corelație este cea cu nivelul hemoglobinei, rho=-0.45.

Tabel V Corelații cu pneumoniile bacteriene

Din tabelul de mai sus se poate remarca existența unor corelații pozitive ale pneumoniei bacteriene cu numărul de eritrocite, nivelul hemoglobinei, numărul de limfocite totale și numărul de limfocite T CD4. Cea mai importantă corelație este cea cu numărul de limfocite totale, rho=+0.43.

Tabel VI Corelații cu Pneumocistoza

Din tabelul de mai sus putem remarca existența unei corelații semnficative statistic a pneumoniei cu Pneumocistis cu inhibitorii de integrază, astfel încât persoanele care sunt sub acest tratament ar trebui să fie mai atent monitorizate în vederea prevenirii acestei infecții. De asemenea am obținut alte două corelații negative cu semnficație statistică slabă între Pneumocistoza și numărul de limfocite totale și numărul de limfocite T CD4.

Alte corelații

– Corelația între nivelul de limfocite T CD4 și viremie este una de inversă proporționalitate puternică, având coeficientul rho=-0.476 și semnificativă statistic cu p=0.02.

-Corelație medie între nivelul de hemoglobină și nivelul scăzut de limfocite T CD4 cu rho=0.30 semnificativă statistic cu p=0.02.

-Corelatie negativă slabă între nivelul crescut de de AST și nivelul de limfocite T CD4, cu un coeficient de corelație rho=-0.27, semnificativă statistic cu p=0.03.

-Corelație de directă proporționalitate între nivelul bilirubinei indirecte și medicația antiretrovirală reprezentată de inhibtori de proteaza rho=0.36, semnificativă statistic cu p=0.0001.

– Corelație medie direct proporțională între durata tratamentului și nivelul de limfocite T CD4. rho=0.31, p=0.01.

-Corelație puternică invers proporțională între nivelul AST și durata tratamentului antiretroviral cu rho=-0.425 și semnificativă statistic cu p=0.002.

-Corelație puternică între AST și nivelul de hemoglobină invers proporțională cu rho= -0.439, semnificativă statistic cu p=0.0006

-Corelație medie între AST și limfocitele totale, invers proporțională cu rho=-0.32, semnificativă statistic cu p=0.01

-Corelație între hemoglobina scăzută și limfocitele totale scăzute este direct proporțională de putere medie cu rho=0.51 semnificativă statistic cu p=0.00036,

Imagistica la pacienții HIV pozitivi cu infecții de tract respirator inferior

Tuberculoza la pacienții imunodeprimați (în contextul infecției HIV/SIDA) are un polimorfism mult mai mare din punct de vedere radiologic față de aspectele întâlnite la pacienții imunocompetenți.

Astfel forma de prezentare ale tuberculozei la pacienții cu HIV/SIDA poate fi una “incompletă” astfel încât din triada afect primar-limfangita-adenopatie să nu poată fi decelate toate cele trei elemente, astfel încât de multe ori singurul aspect care poate fi obiectivat este adenopatia hilară, care presupune efectuarea unui diagnostic diferențial amplu. O altă formă atipică de manifestare a tuberculozei la acești pacienți este reprezentată de pleurezia recidivantă, rezistentă la tratamentul cu antibiotice. În afara acestor două forme atipice, necaracteristice, odată instalată infecția pulmonară, leziunile ce pot fi decelate la nivelul parenchimului pulmonar au un grad de variabilitate ridicat, existând totuși elemente care sugerează prezența unei infecții tuberculoase.

Fig. 23. Bronhopneumonie TB

În figura de mai sus se poate observa reducerea transparenței pulmonare în jumătatea superioară a hemitoracelui stâng cu aspect neomogen, incluzând arii de condensare, bronhograme aerice și tendința la cavitare, aspectul fiind înalt sugestiv pentru o bronhopneumonie tuberculoasă.

Fig. 24. Bronhopneumonie TB

În figura de mai sus se poate observa prezența unui infiltrat bronhopneumonic neomogen la nivelul lobului superior drept ce include imagini cavitare, imagini de bronhogramă aerică și hil drept neomogen, cu arie de proiecție și intensitate crescute, sugerând asocierea de adenopatii hilare – aspectul este sugestiv pentru bronhopneumonie tuberculoasă cu adenită hilară.

Fig. 25. Bronhopneumonie TB

În figura de mai sus se poate observa prezența unei imagini cavitare complet evacuate, localizată subclavicular de partea dreaptă. Superomedial de aceasta se poate vizualiza o opacitate de intensitate mare, cu caracter sechelar, sugestivă pentru un bloc fibrotic parțial calcificat. Transparența pulmonară apical de partea dreaptă este de asemenea redusă cu aspect de pleurezie închistată. Complexul lezional descris mai sus sugerează activarea unor leziuni sechelare tuberculoase vechi, posibilă în contextul unei imunosupresii.

Fig.26. Leziuni sechelare multiple

În figura de mai sus se poate observa prezența de multiple opacități nodulare și micronodulare cu distribuție bilaterală, nesistematizate cu caracter sechelar. Prezența unui număr atât de mare de afecte primare calcificate sugerează prezența unui teritoriu cu imunodepresie severă care să permită instalarea acestora. Se poate observa de asemenea prezenta de calcificări pleurale laterotoracice bilaterale, secundare și ele unor episoade de pleurezie trenantă.

Fig.27. Miliară TB

În figura de mai sus se observă prezența de multiple imagini micronodulare cu distribuție difuză , nesistematizată bilaterală, ce interesează în întregime câmpurile pulmonare (element important pentru a fi diferențiată de o eventuală pneumoconioză), aspectul fiind sugestiv pentru miliară TB (aceasta corespunzând unei diseminări hematogene a tuberculozei, iar în cazul prezenței acesteia este obligatorie investigarea completă a pacientului în vederea depistării unor eventuale leziuni tuberculoase politopice).

Fig. 28. Pneumonie bacteriană (dg. diferențial – Criptococcus neoformans)

Pacient cu HIV/SIDA la care se depistează prezența unui infiltrat peribronhovascular accentuat hiliobazal bilateral, preponderent de partea dreaptă care asociază prezența de rare imagini nodulare și micronodulare – aspectul este compatibil dpdv radiologic cu o pneumonie atipică sau cu o infecție fungică de tip Criptococcus neoformans.

Fig. 29. Pneumonie bacteriană (dg. diferențial – Legionella Pneumophila)

Pacient cu HIV/SIDA la care se depistează prezența unei condensări pulmonare de intensitate mare ce interesează aproape în întregime lobul pulmonar inferior drept, fără imagini necrotice sau cavitare, cu arie de proiecție crescută a hilului pulmonar drept sugerând prezenta de adenopatii. Interesant este faptul că nu se decelează prezenta de pleurezie de partea dreaptă, însă pe imaginea radiologică aceasta apare când cantitatea de lichid depășește 400ml, astfel încât nu se poate exclude cu certitudine prezentă acestuia doar pe evaluarea radiologică. Aspectul sugerează prezența unei pneumonii bacteriene, iar întinderea leziunii trebuie să ridice suspiciunea ca aceasta să fi survenit pe un teritoriu imunodeprimat.

Fig.30. Edem pulmonar acut (infecțios)

Pacient cu HIV/SIDA la care se observă reducerea transparenței pulmonare perihilar bilateral, relativ simetric, cu aspect tipic pentru edem pulmonar acut cu interesare alveolo-interstitiala. Având în vedere intensitatea mare a opacităților alveolo-interstitiale precum și afectarea edematoasa mixtă etiologia care trebuie avută în vedere este în primul rând una bacteriana. Se observă de asemenea opacifierea sinusului costo-diafragmatic stâng, cu ștergerea conturului superior al hemidiafragmului, aspect tipic pentru pleurezie

Fig. 31. Pneumonie statfilococică

Pe imaginea de mai sus se pot observa multiple opacități neomogene, cu dimensiuni variabile între 3mm și 3cm ce prezintă grade diferite de cavitare (de la noduli compacți necavitați la imagini cavitate parțial, cavitate complet cu păstrarea unui perete gros și cavitate complet cu păstrarea unui perete fin, net trasat). Coexistența acestor leziuni în grade diferite de evoluție este înalt sugestivă pentru infecția stafilococică. La pacienții HIV/SIDA în cazul detectării acesteia este obligatorie efectuarea unei ecografii cardiace deoarece aceasta este frecvent asociată cu endocardita de valva tricuspidă. Având în vedere asocierea cunoscută dintre infecția HIV/SIDA și consumul de droguri cu administrarea i.v. pneumonia stafilococică poate fi considerată de multe ori un semn indirect de endocardită.

Fig. 32. Pneumonie cu Pneumocystis jirovecii

Reducerea difuză a transparenței pulmonare bilaterale prin prezenta de infiltrate interstițiale “în geam mat” sugerând o interesare interstițială, asociată cu o accentuare a patternului reticular interstițial pulmonarcu distibuție perihilară bilaterală și prezența de mici imagini pseudochistice (pneumatocele) incluse în ariile de infiltrat descrise mai sus, fără a prezenta un perete propriu. Se observă de asemenea discordanța între severitatea afectării pulmonare și lipsa interesării pleurale (nu se observa pleurezie). Hilurile pulmonare au arie de proiecție crescută, sugerând prezența de adenopatii hilare. Aspectul este caracteristic pentru pneumocistoză. Prezența acestui tablou radiologic la un pacient care nu este cunoscut cu infecție HIV/SIDA reprezintă un semnal de alarmă al unui status imunodeprimat și atrage obligativitatea testării pacientului pentru a exclude această patologie.

Fig. 33. Pneumonie interstițială

Pe radiografia de mai sus se poate observa o accentuare în benzi a interstițiului pulmonar cu distribuție simetrică perihilară și interesare preponderentă infrahilară, fără condensări pulmonare sau imagini de bronhogramă aerică. Hilurile pulmonare au un contur șters și arie de proiecție crescută sugerând prezența de adenopatii hilare asociate. La acestea se asociază sinusuri costodiafragmatice cu transparența normală, fără a se decela pleurezie. Aspectul descris mai sus este înalt sugestiv pentru o pneumonie virală.

8.3.Discuții

Infecțiile pulmonare din HIV sunt una dintre marile probleme puse de această patologie și unul dintre cei mai importanți factori de deces la acești pacienți. Mult mai des întâlnite în practica medicală înainte de apariția terapiei antiretrovirale, frecvența lor a scăzut semnificativ o dată cu apariția primelor medicamente și este în continuare în scădere, însă rămân o cauză de morbiditate și un element care afectează calitatea vieții.

În studiul de față cel mai frecvent agent incriminat în cazul infecțiilor pulmonare la pacienții infectați HIV-SIDA a fost Micobacterium tuberculosis, peste 46% dintre pacienți fiind diagnosticați cu acestă patologie. Următoarele ca frecvență au fost pneumoniile bacteriene, peste 25%, urmare de pneumocistoze cu 8%, restul pacienților prezentând infecții pulmonare confirmate radiologic, însă a căror etiologie nu a putut fi decelată microbiologic și pe care le-am considerat a fi posibil pnemonii virale.

Comparativ cu un studiu efectuat în Spania în 2001[60], în studiul de față am observat o incidență mult mai mare a infecțiilor micobacteriene, 46 % față de 18% și o incidență mai redusă a pneumocistozelor, 8% comparativ cu 27% în studiul spaniol.

Pe de altă parte, în studiul efectuat de Organizația Mondială a Sănătății în perioada 1993-2000 la nivel European s-a arătat că există o discordanță între agenții infecțioși incriminați în dezvoltarea pneumoniilor în funcție de zonă geografică și că în Europa de Vest predomină Pneumocistis jirovecii, tuberculoza ocupând un loc secund, pe al treilea loc fiind pneumoniile bacteriene. Însă în Europa de Est situația este radical diferită, în sensul că peisajul este dominat de tuberculoză, care reprezintă aproape jumătate din infecțiile oportuniste la seropozitivi, urmate de pneumoniile bacteriene, pneumocistoza ocupând astfel un loc terțiar[61].

Primul lucru pe care mi l-am propus în lucrarea de față a fost determinarea corelației dintre diversele etiologii ale pneumoniilor din cadrul bolii cauzate de HIV și elemente de laborator pentru a înțelege mai bine cum afectează virusul organismul la nivel celular.

Din punct de vedere al relației dintre agenții infecțioși respiratori și limfocitele T CD4 am găsit corelații cu pneumoniile bacteriene, pneumocistoza și tuberculoza.

Tuberculoza se asociază cu un nivel de limfocite T CD4 scăzut, apărând în proporție semnificativă la acești pacienți, corelație de putere medie cu rho=-0.26, p=0.03. Acest rezultat poate fi explicat prin prisma faptului că în contextul infecției tuberculoase are loc o activare a celulelor imunității din care face parte și limfocitul T CD4, care va expune mai puternic coreceptori CCR5 sau CXCR4, favorizând infectarea de către HIV și distrugerea lor ulterioară, și, pe de altă parte, o distrugere a limfocitelor T CD4 cauzată de HIV va înlesni infectarea cu micobacterii.

Pneumocistoza se asociază și ea cu un nivel scăzut al limfocitelor T CD4, o corelație slabă negativă , rho=-0.24, p=0.06. Considerând că pneumocistis este un microorganism saprofit, care nu produce boală la omul cu un sistem imunitar integru, putem presupune că este nevoie de o afectare marcată a mecanismelor de apărare ale corpului, lucru care se întâmplă în infecția HIV, pentru a se produce boala.

În cazul pneumoniilor bacteriene lucrurile stau diferit, în sensul că ea se poate instala la orice nivel al limfocitelor T CD4, considerând că am obținut o corelație cu rho=0.31 și p=0.002 între nivelul mai mare al limfocitelor și infecția bacteriană. Este posibil ca acest lucru să se întâmple din cauza afectării de tract respirator cauzate de virus, de la disfuncție mucociliară cu scăderea clearancelui mucociliar până la bronhopneumopatiile induse de acesta.

În populația cu tuberculoză valoarea medie a numărului de limfocite T CD4+ a fost de 150.27cel/mm3, în populația cu pneumocistoză nivelul a fost de 150cel/mm3, însă în populația cu pneumonie bacteriană media numărului de limfocite T CD4+ a fost de 522cel/mm3, adică de peste 3 ori mai mare.

Studiul efectuat în 2001[60] care tratează, printre altele, și modificările de laborator raportate la etiologia infecțiilor pulmonare a găsit că există o diferență semnificativă între nivelul mediu de limfocite T CD4+ în cazul infecțiilor micobacteriene și pneumocistice, 63cel/mm3 respectiv 20cel/mm3, și în cazul pneumoniilor bacteriene unde valoarea medie a fost 200cel/mm3, putându-se observa astfel discrepanța dintre aceste valori, lucru care confirmă cele de mai sus.

Lucrarea publicată în 2016 [62]analizează relația dintre nivelul de limfocite T CD4 și riscul de apariție a unei infecții cu Pneumocistis și a descoperit că este nevoie de un nivel de limfocite sub 300 celule/mm3 pentru a se putea instala pneumocistoza. De asemenea au identificat și faptul că pneumonia bacteriană se dezvoltă la nivele de limfocite mai mari până la normale, nedescriind o diferență față de omul sănătos.

Am încercat să aflu dacă există o corelație între nivelul de limfocite totale și etiologia suprainfecțiilor pulmonare, pentru a vedea dacă există o corespondență cu rezultatele obținute mai sus.

Astfel am obținut corelații între nivelul scăzut de limfocite cu infecția cu Micobacterium tuberculosis, de putere medie cu rho=-0.32 și semnificație statistică p=0.01 și cu Pneumocistis jirovecii de putere slabă cu rho=-0.23,slab semnficativa statistic cu p=0.06. Aceasta poate fi cauzată pe de o parte de scăderea de limfocite T CD4, dar și de afectarea medulară care poate apărea la pacienții infectați HIV, suprimând producția limfocitară.

În cazul pneumoniilor bacteriene am obținut și de acestă dată o corelație de putere mare cu nivelurile mai mari de 1000celule/mm3 rho=0.43 și p=0.00061, ceea ce confirmă și ipoteza obținută în studiul corelației cu limfocitele T CD4, că nu imunosupresia este factorul principal care favorizează acest tip de patologie.

Valoarea medie a nivelului de limfocite la pacienții infectați cu micobacterium tuberculosis este de 1017cel/mm3, în cazul pneumocistis jirovecii este de de 690cel/mm3, iar în cazul pneumoniilor bacteriene este de 1980cel/mm3, astfel încât se poate observa din nou o discrepanță între numărul de limfocite corespunzător etiologiilor infecțioase pulmonare, care este și de această dată semnificativ mai mare în cazul infecțiilor bacteriene.

O cercetare efectuată pe o populație infectată HIV [63]a obținut ca rezultat după studierea nivelurilor limfocitelor la acești pacienți faptul că ele scad la persoanele infectate HIV-SIDA comparativ cu grupurile de control și a emis că nivelul de limfocite totale poate fi folosit ca surogat pentru limfocitele T CD4 în cazul unei imposibilități de acces la testele mai performante.

Un studiu efectuat în 2010 [64] care a căutat corelația dintre nivelul de limfocite totale și nivelul de limfocite T CD4+ în cazul pacienților infectați HIV cu suprainfecție pulmonară a arătat că ar exista o asociere între acestea două care ar putea fi folosită în clinică și care afirmă că un nivel de limfocite sub 2000cel/mm3 corespunde imunologic unui nivel de limfocite T CD4+ sub 200/mm3. Alte studii, cum ar fi studiul brazilian din 2007 [65]. afirmă că nu există o corelație suficient de puternică între cele două analize astfel încât nivelul de limfocite T CD4 să poată fi înlocuit de nivelul de limfocite.

Din punct de vedere al legăturii sexului cu etiologia infecției pulmonare, nu am găsit o corelație între etiologia pneumonică și sexul. În lotul investigat am găsit un echilibru, în sensul că sunt 12 femei cu tuberculoza și 14 bărbați, 9 bărbați cu pneumonie bacteriană și 11 femei, 3 bărbați cu pneumocistoză și 2 femei, astfel încât este destul de greu să presupunem din datele existente ca un sex predispune la o anumită etiologie infecțioasă pulmonara mai mult decât altul. Este posibil ca rezultatele obținute în studiul de față să nu fie relevante din acest punct de vedere și datorită numărului redus de pacienți.

Studiul [66] tratează factorii de risc implicați în dezvoltarea tuberculozei la pacienții infectați HIV-SIDA și a determinat folosind un lot de 734 de indivizi că unul dintre factorii demografici de risc notabili este sexul masculin, cu semnificație statistică de p<0.001.

În cazul infecției HIV, o mare problemă este reprezentată de anemie, care este un factor de prognostic negativ în cazul persoanelor cu HIV care dezvoltă infecții pulmonare și care poate sugera afectare a măduvei osoase hematopoietice prin infectare virală sau poate fi un efect advers determinat de terapia antiretrovirală, cum este de exemplu zidovudine, din clasa inhibtorilor nucleozdici de reverstranscriptază.

Anemia în lotul analizat a fost găsită la aproximativ 60% din totalul pacienților. Astfel, analizând distribuția pe sexe am observat că jumătate dintre persoanele din lotul de femei au prezentat anemie și semnificativ mai mulți în lotul de bărbați(55.2% comparativ cu 72% în lotul de bărbați). Motivele diferențelor între procentele de anemici reprezintă un factor necunoscut, pe care nu l-am putut analiza dat fiind design-ul studiului, însă reprezintă o temă interesantă de studiat în cercetări viitoare.

Comparativ cu studiul efectuat în Uganda[67] pe un lot de infectați HIV-SIDA, numărul de persoane anemice a fost mult mai ridicat. În studiul efectuat în Tanzania[68] proporția de femei cu anemie a fost semnificativ mai mare decât cea de bărbați.

Studiul de față a identificat o corelație invers proporționala la pacienții infectați HIV între anemie și infecția pulmonară cu Micobacterium tuberculosis de putere mare -0.45 cu semnificație statistică p=0.001. 80% dintre pacienții coinfectați HIV-tuberculoză au prezentat nivel scăzut de hemoglobină, similar cu pacienții din studiul publicat în  The Internațional Journal of Tuberculosis and Lung Disease [69]în februarie 2016, unde au găsit anemie la peste 80% dintre pacienții infectați cu HIV și cu Micobacterium tuberculosis.

Studiul din Tanzania[70] a observat prevalența anemiei în populația co-infectată HIV-Tuberculoză și a găsit o legătură a anemiei cu infecția tuberculoasă, dar și cu infecția HIV.

Dintre tipurile de anemie descrise în lucrarea de față, am găsit o corelație slabă între anemia normocromă normocitară și infecția cu micobacterium tuberculosis, cu rho=0.24, fără semnficatie statistică. Însă putem observa în lotul analizat că dintre cei cu HIV și tuberculoza, 64% au prezentat acest tip de anemie, iar restul prezintă anemie hipocroma microcitara. Acest fapt se poate datora modului în care se instalează infecția tuberculoasă, care determină o boală cronică, cu evoluție îndelungată, iar anemia poate fi o anemie de tipul celei asociate cu bolile cronice, mai ales considerând faptul că în cazul anemiei normocrome nocrmocitare indicii eritrocitari, deși în limite normale, se găsesc în procent semnficativ spre limita inferioară a intervalului. Specialiștii de la The Internațional Journal of Tuberculosis and Lung Disease[69] au studiat anemia dintr-o populație coinfectată HIV-tuberculoză și au descoperit că anemia descoperită este în proporție de 95% o anemie asociată bolilor cronice.

Cu privire la corelațiile dintre etiologia pneumonică și medicația antiretrovirală, am obținut o asociere direct proporțională intre inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei și tuberculoza, cu rho=0.25 și p=0.05, astfel încât putem afirma că persoanele care se afla sub tratament cu inhibtori non-nucleozidici prezintă un risc mai mare de a dezvolta infecție pulmonară cu Micobacterium tuberculosis. Putem de asemenea să ne gândim și la faptul că tratamentul cu inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei interfera cu medicația antituberculoasă, scăzându-i eficienta, astfel că poate apărea o agravare a bolii.

Cu privire la inhibitorii de integrază, am obținut asociere cu pneumonia cu Pneumocistis jirovecii, corelație pozitivă medie, rho=0.31, semnificativă statistic cu p=0.01, infectarea cu pneumocistis la pacienții infectați HIV apare mai des în contextul în care schema de tratament conține un inhibitor de integraza. Este posibil ca agentul antiretroviral să nu manifeste o acțiune ideală asupra creșterii limfocitelor T CD4 sau a altor factori afectați în infecția HIV care facilitează infectarea cu Pneumocitis.

De asemenea, menționez și o asociere de acesta data negativă negativă cu rho= -0.24, însă cu slabă semnficatie statistica, p=0.06 între infecția cu Micobacterium tuberculosis și inhibitorii de integraza, astfel încât putem presupune că aceștia au un rol protector și fata de instalarea tuberculozei.

Din punct de vedere al asocierii dintre nivelul hemoglobinei și numărul de limfocite T CD4+ am găsit o corelație puternică între anemie și nivelul scăzut de limfocite T CD4 cu rho=0.30 semnificativă statistic cu p=0.002, deci o relație de directă proporționalitate. Studiul efectuat în Mexic [71]a căutat factorii de risc și corelațiile pentru anemie la persoanele infectate HIV-SIDA și prezintă rezultate asemănătoare(r = 0.595, P < 0.001), confirmând astfel ideile obținute în analiza statistică efectuată mai sus.

O altă cercetare făcută numai pe femei de cercetători din Statele Unite ale Americii [72] care a studiat corelațiile anemiei în populația infectată HIV-SIDA a obținut aceleași rezulate cu studiul actual și cu studiul prezentat anterior, ceea ce întărește ideea că un nivel scăzut de limfocite T CD4+ asociază un nivel scăzut de hemoglobină.

O altă corelație relevantă este cea intre hemoglobina și limfocitele totale la pacienții infectați HIV. Rezultatul analizei statistice a arătat o asociere direct proporțională de putere medie între nivelurile scăzute ale hemoglobinei și limfopenie cu rho=0.51 semnificativă statistic cu p=0.00036.

În final, există și o asociere întâlnită între anemie și leucopenie, astfel că în lot avem 60% anemie, 27% leucopenie, însă la 25% dintre pacienți există o asociere între cele două tulburări hematologice. Menționez că există și 4 (6.8%) cazuri de pancitopenie, în care s-a observat și afectarea numărului de trombocite, însă nu am găsit nicio corelație semnificativă cu o etiologie a infecției pulmonare; toți cei patru pacienți pancitopenici primesc o schemă de tratament care include inhibitori nucleozidici de reverstrascriptază, dar numărul lor este prea mic pentru a obține rezultate semnficative statistic.

Considerând corelațiile descoperite anterior între infecțiile pulmonare din punct de vedere etiologic și limfocitele T CD4+ pe de o parte și între infecțiile pulmonare și viremie pe de altă parte, am considerat necesară studierea legăturilor dintre aceste două variabile. După efectuarea testelor am obținut că între nivelul de limfocite T CD4 și viremie există o corelație negativă puternică, semnficativă statistic, adică un nivel ridicat al viremiei asociază scăderea nivelului de limfocite T CD4, iar scăderea viremiei corespunde unui nivel de limfocite crescut. Unul dintre factorii care determină acestea este reprezentat de distrugerea limfocitelor T CD4 de către virusul prin replicare sau direct prin apoptoza.

Un studiu publicat în 2002 [73]care testează printre altele și corelația dintre limfocitele T CD4 și nivelul viremiei a emis ca rezultat faptul că există o corelație puternică între valoarea scăzută a nivelului de limfocite și nivelul crescut al viremiei, corelație semnficativă statistic cu p<0.001 astfel că această cercetare confirmă ipoteza de mai sus.

Un alt articol, de această dată mai vechi, din 1994[73], care a dorit să vadă corelația dintre viremia obținută prin PCR și nivelul de limfocite T CD4+ a găsit rezultate care susțin ideile din studiul actual, o asociere negativă cu rho=-0.71 și semnificație statistică p<0.001.

Referitor la nivelul limfocitelor T CD4 am descoperit o asociere de putere medie direct proporțională între durata tratamentului antiretroviral și nivelul de limfocite T CD4. rho=0.31, p=0.01. Astfel că la pacienții cu terapie antiretrovirală de peste 4 ani, nivelul limfocitelor este mai mare, probabil datorită faptului că se reușește o supresie a replicării virale mult mai bună, nemaiputând distruge un număr la fel de mare de limfocite, astfel încât pierderea limfocitară poate fi compensată eficient.

Cercetarea piblicată în 2003[74] a studiat evoluția nivelului de limfocite T CD4 la pacienții infectați HIV și a determinat că există o creștere constantă la cei care își administrează terapia corect, o dată cu trecerea timpulului.

Nivelul de AST în cohorta studiată a fost găsit ca fiind crescut, cu o valoare peste 40u/L în aproape jumătate dintre cazuri. În alte studii, cum ar fi cel publicat în 2007 în Digestive Diseases and Sciences[75] a găsit un procent de 20% din pacienți cu o creștere a nivelului de AST, mult mai mic decât în studiul de față.

Am determinat mai multe corelații intre elemente de laborator cu AST.

Există o asociere negativă între nivelul AST și numărul de limfocite T CD4, cu rho=0.27 și p=0.03, astfel încât un nivel înalt de AST se găsește corespunzător unui număr redus de limfcoite T CD4 și invers. Putem presupune astfel că în cazul agravării bolii caracterizată prin reducerea numărului de limfocite are loc și lezarea ficatului, care se poate identifica prin creșterea nivelului de AST.

Un studiu publicat în 2015 [76]care a căutat asocierile dintre modificarile enzimelor hepatice și nivelul limfocitelor T CD4 nu a obținut nicio asociere între acestea, concluzia emisă a fost că este mai probabil ca enzimele heaptice să fie crescute datorită statusului HIV pozitiv mai mult decât ca asociat cu scăderea limfocitelor T CD4.

Asocierea negativă dintre durata tratamentului antiretroviral și AST, cu rho=-0.425 și p=0.002 este una foarte interesantă, în sensul că se poate observa că în cazul infecției HIV are loc afectarea ficatului, însă pe parcursul tratamentului care are ca scop reducerea viremiei și refacerea sistemului imun are loc și o îmbunătățire a funcției hepatice.

Am obținut de asemenea corelații intre limfocitele totale și nivelul de hemoglobină cu AST, ambele corelații negative cu rho -0.439, p=0.0006 în cazul hemoglobinei și rho-0.32, p=0.01 în cazul limfocitelor totale, astfel că se poate afirma că o dată cu imbunătățirea rezultatelor hemoleucogramei are loc si normalizarea nivelului de AST prin rezoluția afectării hepatice.

Concluzii

Cea mai frecventă infecție de tract respirator inferior la pacienții infectați HIV din lotul analizat este reprezentată de tuberculoză, urmată de pneumoniile bacteriene, apoi pneumocistoză si pneumoniile virale.

Probele hepatice la pacienții evaluati prezintă modificări independente de alte infecții, de exemplu hepatita virală, putem afirma astfel că AST și bilirubina directă sunt crescute pe fondul hepatotoxicității tratamentului antiretroviral sau a infecției HIV .

La pacienții infectați HIV cu pneumonie din lotul analizat, AST se corelează invers proporțional cu nivelul hemoglobinei, limfocitele totale și durata tratamentului.

Infecțiile respiratorii la pacienții HIV + evaluați sunt insoțite de anemie, mai frecventă la bărbați decât la femei (72% comparativ cu 55%). Anemia normocromă normocitară este mai frecventă la bărbați, iar anemia macrocitară mai frecventă la populația feminină.

La pacienții imunodeprimați anemia apare mai frecvent asociată cu infecțiile respiratorii de etiologie tuberculoasă decât cu pneumoniile bacteriene.

Infecția HIV asociată cu pneumonie bacteriană se poate caracteriza prin leucopenie, leucocitoză sau un număr normal de leucocite.

La pacienții imunodeprimați cu infecție HIV din lotul de studiu, depleția de limfocite totale și limfocite T CD4 este frecvent asociată cu infecții pulmonare cu Micobacterium tuberculosis și Pneumocistis jirovecii.

Limfopenia T CD4 este mai frecventă la persoanele din categoria adulților tineri comparativ cu persoanele mai în vârstă in cohorta analizată.

Pneumonia bacteriană se asociaza cu niveluri de limfocite totale și limfocite T CD4 mai mari decât tuberculoza sau pneumocistoza.

Tratamentul cu inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază, în cazul pacienților evaluați, se asociază cu un risc mai mare de a dezvolta tuberculoză.

Tratamentul cu inhibitori de integrază poate reduce riscul infecției tuberculoase la pacienții infectați HIV.

Pneumocistoza pulmonară apare mai frecvent la pacienții din lotul evaluat care sunt sub un regim medicamentos antiretroviral cu inhibitori de integrază.

Cu cât durata tratamentului antiretroviral în cazul pacienților cu infecție de tract respirator inferior este mai mare, cu atât numărul de limfocite T CD4 crește.

La pacienții imunodeprimați, aspectul radiologic în infecțiile respiratorii are un grad mai mare de polimorfism față de imaginile întâlnite la pacienții imunocompetenți, iar întinderea leziunilor (distribuția bilaterală, formele lobare și multilobare) este crescută față de pacienții imunocompetenți

În cazul infecției tuberculoase, numărul mare de afecte primare este înalt sugestiv pentru existența unui teren imunodeprimat.

Lucrarea de față a răspuns obiectivelor propuse la inițierea studiului, astfel că am decelat cele mai frecvente patologii infecțioase pulmonare care apar în cadrul infecției HIV-SIDA în contextul unui lot de pacienți din România, am aflat modificările patologice care apar în cazul analizelor de laborator și explorărilor imagistice corelate cu diversele etiologii și conexiunile dintre tratamentul antiretroviral și pneumonii.

Consider că actuala cercetare a adus o contribuție notabilă în domeniul pe care și l-a propus sa îl studieze, în sensul că a demonstrat că infecția cu Micobacterium tuberculosis este cea mai frecventă infecție de tract respirator inferior la pacienții seropozitivi din România, lucru care este notabil și rar menționat, întrucât este diferit de studiile care evaluează prevalența și incidența acestor boli fără a face o diferețiere între arealurile geografice. De asemenea am studiat legăturile dintre diversele tipuri de antiretrovirale și etiologia pulmonară și am decelat că există o posibilitate ca inhibitorii non-nucleozidici de reverstranscriptază să favorizeze infecția tuberculoasă, iar inhibitorii de integrază sa aibă și ei un rol în facilitarea apariției infecției cu Pneumocistis. Întrucât toți pacienții cu pneumocistoză din lotul analizat erau sub tratament cu inhibitori de integrază consider ca ar fi utilă monitorizarea mai atentă a pacienților sub acest regim terapeutic si poate o schimbare de terapie în vederea reducerii incidenței acestor infecții.

Pe lângă acestea, în ciuda unei corelației slabe, consider important de menționat posibilitatea ca tratamentul cu inhibitori de integrază sa protejeze împotriva infecției cu Micobacterium tuberculosis. Aceste elemente creionează o ipoteză interesantă care ar putea sta la baza unor viitoare cercetări în acest domeniu.

Bibliografie

1.A history of HIV/AIDS Accesed 2016 Aug 6. http://www.catie.ca/en/world-aids-day/history

2.“WHO | HIV/AIDS.” WHO. Accessed July 26, 2016. http://www.who.int/hiv/en/.

3.Infecția HIV/SIDA în România 1 decembrie 2015 – update

4.McCarthy, Michael. "AIDS vaccine fails în Thailand". The Lancet, November 22, 2003; 362: 9397, page 1728 Mariano Esteban (December 2009)."Attenuated poxvirus vectors MVA and NYVAC as promising vaccine candidates against HIV/AIDS"Human Vaccines(Landes Bioscience(12): 1–5. September 29, 2011.

5.Vella, Stefano, and Lucia Palmisano. “The Global Status of Resistance to Antiretroviral Drugs.” Clinical Infectious Diseases 41, no. Supplement 4 (August 15, 2005): S239–46. Doi:10.1086/430784.

6.“HIV Diagnostics: Challenges and Opportunities.” Medscape. Accessed June 2, 2016. http://www.medscape.com/viewarticle/725476.

7. Benito N, Moreno A, Miro JM, Torres A. Pulmonary infections in HIV-infected patients: an update in the 21st century. European Respiratory Journal. 2012 Mar 1;39(3):730–45.

8.Armand Andronescu. Anatomia Dezvoltarii Omului. Bucuresti: Editura Medicala, 1987.

9.Sadler, T. W., and Jan Langman. Langman’s Medical Embryology. 11th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins, 2010.

10.“Phases of Lung Development; Canalicular Phase.” Accessed July 26, 2016. http://www.embryology.ch/anglais/rrespiratory/phasen04.html

11. Viorel Ranga. Anatomia omului, vol. VI – Viscerele toracelui. Editura Cermaprint, 2002.

12.Gray, Henry. Anatomy of the Human Body. Philadelphia: Lea & Febiger, 1918; Bartleby.com, 2000. www.bartleby.com/107/.

13.Bogdan MA, Pneumologia , Editura Universitara ,,Carol Davila” Bucuresti, 2008.

14.“Human Physiology – Respiration.” Accessed August 9, 2016. http://people.eku.edu/ritchisong/301notes6.htm.

15.Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault J-C. Lung volumes and forced ventilatory flows. European Respiratory Journal. 1993 Mar 1;6(Suppl 16):5–40.

16.“Human Physiology – Respiration.” Accessed August 9, 2016. http://people.eku.edu/ritchisong/301notes6.htm.

17.Guyton, Arthur C. Textbook of Medical Physiology. Elsevier Saunders, 2006.

18.Glenny RW. Teaching ventilation/perfusion relationships in the lung. Advances in Physiology Education. 2008 Sep 1;32(3):192–5.

19.Moldoveanu B, Otmishi P, Jani P, Walker J, Sarmiento X, Guardiola J, et al. Inflammatory mechanisms in the lung. J Inflamm Res. 2008 Dec 16;2:1–11.

20.Pawlowski A, Jansson M, Sköld M, Rottenberg ME, Källenius G. Tuberculosis and HIV Co-Infection. PLOS Pathog. 2012 Feb 16;8(2):e1002464.

21.”Fungal Lung Disease” Accesed March 11, 2016. .https://www.thoracic.org/patients/patient-resources/breathing-in-america/resources/chapter-9-fungal-lung-disease.pdf

22.Buonaguro L, Tornesello ML, Buonaguro FM. Human Immunodeficiency Virus Type 1 Subtype Distribution in the Worldwide Epidemic: Pathogenetic and Therapeutic Implications. J Virol. 2007 Oct;81(19):10209–19.

23.Turner BG, Summers MF. Structural biology of HIV1. Journal of Molecular Biology. 1999 Jan 8;285(1):1–32.

24.Zhang C, Zhou S, Groppelli E, Pellegrino P, Williams I, Borrow P, et al. Hybrid Spreading Mechanisms and T Cell Activation Shape the Dynamics of HIV-1 Infection. PLOS Comput Biol. 2015 Apr 2;11(4):e1004179.

25. Jolly C, Kashefi K, Hollinshead M, Sattentau QJ. HIV-1 cell to cell transfer across an Env-induced, actin-dependent synapse. J Exp Med. 2004 Jan 19;199(2):283–93.

26.Hel Z, McGhee JR, Mestecky J. HIV infection: first battle decides the war. Trends in Immunology. 2006 Jun 1;27(6):274–81.

27.Brenchley JM, Schacker TW, Ruff LE, Price DA, Taylor JH, Beilman GJ, et al. CD4+ T cell depletion during all stages of HIV disease occurs predominantly in the gastrointestinal tract. J Exp Med. 2004 Sep 20;200(6):749–59.

28.Zuckerman AJ. Principles and Practice of Clinical Virology. John Wiley & Sons; 2009. 1035 p.

29.“Stages of HIV Infection.” Accessed July 26, 2016. https://www.aids.gov/hiv-aids-basics/just-diagnosed-with-hiv-aids/hiv-in-your-body/stages-of-hiv.

30. Reeders JWAJ, Goodman PC. Radiology of AIDS. Springer Science & Business Media; 2012. 721 p.

31.Vogel M, Schwarze-Zander C, Wasmuth J-C, Spengler U, Sauerbruch T, Rockstroh JK. The Treatment of Patients With HIV. Dtsch Arztebl Int. 2010 Jul;107(28–29):507–16.

32.1993 Revised Classification System for HIV Infection and Expanded Surveillance Case Definition for AIDS Among Adolescents and Adults [cited 2016 Aug 9]. Available from: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00018871.htm

33.Dosekun O, Fox J. An overview of the relative risks of different sexual behaviours on HIV transmission: Current Opinion in HIV and AIDS. 2010 Jul;5(4):291–7.

34.Chen J, Wang L, Chen JJ-Y, Sahu GK, Tyring S, Ramsey K, et al. Detection of Antibodies to Human Immunodeficiency Virus (HIV) That Recognize Conformational Epitopes of Glycoproteins 160 and 41 Often Allows for Early Diagnosis of HIV Infection. J Infect Dis. 2002 Aug 1;186(3):321–31.

35.“HIV Testing Overview: Overview, HIV Virion and Genome, HIV Testing Recommendations,” Accesed June 1, 2016. http://emedicine.medscape.com/article/2061077-overview.

36.Gordon SB, Janoff EN, Sloper D, Zhang Q, Read RC, Zijlstra EE, et al. HIV-1 infection is associated with altered innate pulmonary immunity. J Infect Dis. 2005 Oct 15;192(8):1412–6.

37.Chinnapaiyan S, Unwalla HJ. Mucociliary dysfunction in HIV and smoked substance abuse. Front Microbiol [Internet]. 2015 Oct 14 [cited 2016 Jul 26];6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4604303/

38.Jambo KC, Banda DH, Kankwatira AM, Sukumar N, Allain TJ, Heyderman RS, et al. Small alveolar macrophages are infected preferentially by HIV and exhibit impaired phagocytic function. Mucosal Immunol. 2014 Sep;7(5):1116–26.

39.Jambo KC, Sepako E, Fullerton DG, Mzinza D, Glennie S, Wright AK, et al. Bronchoalveolar CD4+ T cell responses to respiratory antigens are impaired in HIV-infected adults. Thorax. 2011 May;66(5):375–82.

40.Calligaro GL, Gray DM. Lung function abnormalities in HIV-infected adults and children. Respirology. 2015 Jan;20(1):24–32.

41.Iwajomo OH, Finn A, Ogunniyi AD, Williams NA, Heyderman RS. Impairment of pneumococcal antigen specific isotype-switched Igg memory B-cell immunity in HIV infected Malawian adults. PLoS ONE. 2013;8(11):e78592.

42.Moir S, Malaspina A, Pickeral OK, Donoghue ET, Vasquez J, Miller NJ, et al. Decreased survival of B cells of HIV-viremic patients mediated by altered expression of receptors of the TNF superfamily. J Exp Med. 2004 Oct 4;200(7):587–99.

43.Wood GS. The immunohistology of lymph nodes in HIV infection: a review. Prog AIDS Pathol. 1990;2:25–32.

44.“Anemia, Neutropenia, and Thrombocytopenia: Pathogenesis and Evolving…” Accessed July 26, 2016. http://www.medscape.org/viewarticle/420904_5.

45.Segal LN, Methé BA, Nolan A, Hoshino Y, Rom WN, Dawson R, et al. HIV-1 and bacterial pneumonia in the era of antiretroviral therapy. Proc Am Thorac Soc. 2011 Jun;8(3):282–7.

46.Diedrich CR, Flynn JL. HIV-1/Mycobacterium tuberculosis Coinfection Immunology: How Does HIV-1 Exacerbate Tuberculosis? Infect Immun. 2011 Apr;79(4):1407–17.

47.Freeman ML, Mudd JC, Shive CL, Younes S-A, Panigrahi S, Sieg SF, et al. CD8 T-Cell Expansion and Inflammation Linked to CMV Coinfection in ART-treated HIV Infection. Clin Infect Dis. 2016 Feb 1;62(3):392–6.

48.Ramsey PG, Fife KH, Hackman RC, Meyers JD, Corey L. Herpes simplex virus pneumonia: clinical, virologic, and pathologic features in 20 patients. Ann Intern Med. 1982 Dec;97(6):813–20.

49.“Pneumocystis (Carinii) Jirovecii – Infectious Disease and Antimicrobial Agents.” Accessed July 26, 2016. http://www.antimicrobe.org/f11.asp.

50.McKinsey DS, Spiegel RA, Hutwagner L, Stanford J, Driks MR, Brewer J, et al. Prospective study of histoplasmosis in patients infected with human immunodeficiency virus: incidence, risk factors, and pathophysiology. Clin Infect Dis. 1997 Jun;24(6):1195–203.

51.Wheat LJ, Slama TG, Zeckel ML. Histoplasmosis in the acquired immune deficiency syndrome. The American Journal of Medicine. 1985 Feb 1;78(2):203–10.

52. “Cryptococcosis and HIV.” Accessed July 26, 2016. http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=kb-00&doc=kb-05-02-05.

53. R Chris Rathbun. Antiretroviral Therapy for HIV Infection: Overview, Table of FDA-Approved Antivirals and Regimens, Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors. Accesed 2016 March 11; Available from: http://emedicine.medscape.com/article/1533218-overview.

54. Ion Fulga, Farmacologie, Editura Medicala, 2006.

55.Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents. Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Accesed 2016 Aug 11 Available from: http://francais.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5804a1.htm

56.Ganciclovir | FDA Label – Injection (powder, lyophilized, for solution) AIDSinfo. Accesed 2016 Aug 11. https://aidsinfo.nih.gov/

57.“Foscarnet Sodium | Patient Version.” AIDSinfo. Accessed August 11, 2016. https://aidsinfo.nih.gov/.

58.Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, Goldman DL, Graybill JR, Hamill RJ, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2010 Feb 1;50(3):291–322.

59.http://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin.pdf Accesed 2016 Jul 13

60.Benito N, Rañó A, Moreno A, González J, Luna M, Agustí C, et al. Pulmonary infiltrates in HIV-infected patients in the highly active antiretroviral therapy era in Spain. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001 May 1;27(1):35–43.

61.Serraino D, Puro V, Boumis E, Angeletti C, Girardi E, Petrosillo N, et al. Epidemiological aspects of major opportunistic infections of the respiratory tract in persons with AIDS: Europe, 1993-2000. AIDS. 2003 Sep 26;17(14):2109–16.

62.Mansharamani NG, Balachandran D, Vernovsky I, Garland R, Koziel H. Peripheral blood CD4 + T-lymphocyte counts during Pneumocystis carinii pneumonia in immunocompromised patients without HIV infection. Chest. 2000 Sep;118(3):712–20.

63.Lavu EK, Kutson N, Connie C, Tau G, Sims P. Total lymphocyte counts in adult HIV/AIDS patients in Port Moresby General Hospital. P N G Med J. 2004 Jun;47(1–2):31–8.

64.Srirangaraj S, Venkatesha D. Total lymphocyte count as a tool for timing opportunistic infection prophylaxis in resource-limited settings: a study from India. J Infect Dev Ctries. 2010 Oct;4(10):645–9.

65.Angelo ALD, Angelo CD, Torres AJL, Ramos AMC, Lima M, Netto EM, et al. Evaluating total lymphocyte counts as a substitute for CD4 counts in the follow up of AIDS patients. Braz J Infect Dis. 2007 Oct;11(5):466–70.

66.Méda ZC, Sombié I, Sanon OWC, Maré D, Morisky DE, Chen Y-MA. Risk Factors of Tuberculosis Infection Among HIV/AIDS Patients in Burkina Faso. AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Jul;29(7):1045–55.

67.Mugisha JO, Shafer LA, Der Paal LV, Mayanja BN, Eotu H, Hughes P, et al. Anaemia in a rural Ugandan HIV cohort: prevalence at enrolment, incidence, diagnosis and associated factors. Tropical Medicine & International Health. 2008 Jun 1;13(6):788–94.

68.Saathoff E, Villamor E, Mugusi F, Bosch RJ, Urassa W, Fawzi WW. Anemia in adults with tuberculosis is associated with HIV and anthropometric status in Dar es Salaam, Tanzania. Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Jul;15(7):925–32.

69.Kerkhoff AD, Meintjes G, Opie J, Vogt M, Jhilmeet N, Wood R, et al. Anaemia in patients with HIV-associated TB: relative contributions of anaemia of chronic disease and iron deficiency. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2016 Feb 1;20(2):193–201.

70.Saathoff E, Villamor E, Mugusi F, Bosch RJ, Urassa W, Fawzi WW. Anemia in adults with tuberculosis is associated with HIV and anthropometric status in Dar es Salaam, Tanzania. Int J Tuberc Lung Dis. 2011 Jul;15(7):925–32.

71.Mata-Marín JA, Gaytán-Martínez JE, Martínez-Martínez RE, Arroyo-Anduiza CI, Fuentes-Allen JL, Casarrubias-Ramirez M. Risk factors and correlates for anemia in HIV treatment-naïve infected patients: a cross-sectional analytical study. BMC Research Notes. 2010;3:230.

72.Levine AM, Berhane K, Masri-Lavine L, Sanchez ML, Young M, Augenbraun M, et al. Prevalence and Correlates of Anemia in a Large Cohort of HIV-Infected Women: Women’s Interagency HIV Study: JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2001 Jan;26(1):28–35.

73.Berry N, Ariyoshi K, Jobe O, Ngum PT, Corrah T, Wilkins A, et al. HIV type 2 proviral load measured by quantitative polymerase chain reaction correlates with CD4+ lymphopenia in HIV type 2-infected individuals. AIDS Res Hum Retroviruses. 1994 Aug;10(8):1031–7.

74.Hunt PW, Deeks SG, Rodriguez B, Valdez H, Shade SB, Abrams DI, et al. Continued CD4 cell count increases in HIV-infected adults experiencing 4 years of viral suppression on antiretroviral therapy. AIDS. 2003 Sep 5;17(13):1907–15.

75.Sterling RK, Chiu S, Snider K, Nixon D. The Prevalence and Risk Factors for Abnormal Liver Enzymes in HIV-Positive Patients without Hepatitis B or C Coinfections. Dig Dis Sci. 2007 Oct 16;53(5):1375–82.

76.Dusingize JC, Hoover DR, Shi Q, Mutimura E, Rudakemwa E, Ndacyayisenga V, et al. Association of Abnormal Liver Function Parameters with HIV Serostatus and CD4 Count in Antiretroviral-Naive Rwandan Women. AIDS Res Hum Retroviruses. 2015 Jul 1;31(7):723–30.