Cariotipul Uman

CUPRINS:

NOTIUNI INTRODUCTIVE – Originea si evolutia

cariotipului uman

CAPITOLUL I – Cariotipul uman normal

Relatare istorica

Clasificarea cromozomilor nebandati dupa metode conventionale

Nomenclatura cromozomilor mitotici bandati

Polimorfismul cariotipului uman

CAPITOLUL II – Aberatii cromozomiale umane

2.1. Aberatii numeric-cromozomale

2.1.1. Poliploidia umana

2.1.2. Aneuploidia umana si nondisjunctia

2.2. Aberatii structural-cromozomale

Deletiile

Duplicatia

Inversia

Translocatia

2.3. Cauze al aberatiilor cromozomale

CAPITOLUL III – Cromozomii sexului

3.1. Originea si evolutia heterozomilor

3.2. Baza cromozomiala a determinarii sexelor

Cromozomul Y

3.3.1. Gena majora ce determina formarea testiculelor

Cromozomul X

CAPITOLUL IV – Sindroame heterozomale la om

4.1. Sindromul Klinefelter (47,XXY)

4.2. Sindromul 47, XYY

4.3. Sindromul 47,XXX

4.4. Sindromul Turner

4.5. Intersexualitatile

4.5.1. Hermafrodismul

Pseudohermefrodismul

4.6. Sindromul testiculului feminizant

4.7. Sindromul X-fragil

=== EMAEX1 ===

NOTIUNI INTRODUCTIVE

ORIGINEA SI EVOLUTIA CARIOTIPULUI UMAN

S-a realizat (Yunis, 1982) o comparatie a cromozomilor bandati cu mare rezolutie (1000 benzi/ set haploid) si s-a sugerat ca 18 din 23 de perechi de cromozomi ai omului modern sunt virtual identici cu cei ai “ancestorului hominoid comun”, iar restul de perechi sunt usor diferite. Din acest lineaj, gorila s-a separat prima si trei rearanjamente cromozomale majore au avut loc probabil in progenitorul cimpanzeului si al omului inainte de divergenta dintre cele doua specii.

Din analiza modului 320 – 500 benzi G/ set haploid la om, cimpanzeu, gorila si urangutan a rezultat o omologie generala a benzilor cromozomale la cele patru specii si un ancestor comun: gorila, cimpanzeu si om.

Din analiza bandarii cu mare rezolutie (100 benzi/ set haploid), in culturi sincronizate cu metatrexat in prometafaza, s-a observat ca:

existenta unui precursor al urangutanului si a unui ancestor hominoid al gorilei, cimpanzeu si om.

emergenta ancestorului hominoid.

existenta progenitorului cimpanzeului siomului dupa divergenta gorilei.

Rezultatele ilustreaza o remarcabila similaritate in modelele de bandare a celor mai multi cromozomi. Cu exceptia diferentelor din zonele heterocromatice constitutive, cromozomii 6, 13, 19, 21, 22 si X par sa fie identici la toate patru speciile.

Cele mai mari diferente in cele patru specii constau in:

inversii si variatii in heterocromatina constitutiva. Cele mai comune inversii sunt cele pericentrice.

de asemenea la nivelul unor cromozomi s-au produs translocatii reciproce.

exista diferente in numarul si pozitia organizatorilor nucleolari.

fuziunea telomerica (cromozomii 2p si 2q cu inactivarea centromerului 2q la om).

omul are organizator nucleolar 13 –15, 21 – 22.

cimpanzeul are organizatori nucleolari 13, 14, 18, 21 si 22.

gorila are organizatori nucleolari 13, 21, 22.

urangutanul are organizatori nucleolari 2p, 2q, 7, 9, 13 –15 si 22.

Daca nu se tine seama de diferente in heterocromatina se observa ca la om – cimpanzeu, 13 perechi de cromozomi sunt identici: 3, 6 – 8, 10, 11, 13, 14, 19 – 22, XY, la om – gorila, 9 perechi de cromozomi sunt identici: 3, 6, 11, 13, 19 – 22, XY, iar la om – urangutan, 8 perechi de cromozomi sunt identici: 5, 6, 12 – 14, 19, 21, 22.

Dovada unui ancestor comun al omului si cimpanzeului vine de la cromozomul 2, deoarece cromozomul 2 uman este cel mai simplu explicat prin fuziunea telomerica a unui cromozom 2p asemanator cu al cimpanzeului si a unui cromozom 2q similar cu cel de la cimpanzeu si gorila. Despre cromozomul X s-a crezut initial ca difera la toate patru speciile si nu exista nici o omologie. Cu ajutorul metodelor de bandare si luand in considerare unele regiuni heterocromatinice noncentromerice si nontelomerice ale lui X, s-a ajuns la concluzia ca exista o omologie de baza la om, cimpanzeu, urangutan si gorila. Pentru X-ul de la urangutan s-a produs probabil o inversie pericentrica

Omologia perfecta a benzilor nonheterocromatice la om si la maimutele mari nu este surprinzatoare deoarece mai mult de 50 de gene au fost localizate pe cromozomi omologi si benzi cromozomice omoloage la cele patru specii.

Studii pe cinetica reasocierii AND-ului, structura si antigenitate proteica, antigeni de histocompatibilitate si grupe de sange, au scos in evidenta ca cimpanzeul, gorila si omul au un ancestor comun, iar urangutanul s-a desprins mai devreme din acest lineaj. Mai mult chiar, la om si cimpanzeu s-a gasit o omologie aproape totala a ADN-ului cu secvente unice, a secventelor de aminoacizi si proteine.

Aceste constatari vin in contradictie cu cele bazate pe anatomie si comportament cum ca, omul, plasat in Familia Hominidae, s-a desprins de maimutele mari, plasate in Familia Pongidae.

Analiza comparativa a cromozomilor cu mare rezolutie sustine dovezile moleculare, ca maimutele mari si omul apartin Familiei Hominidae, care se separa in Subfamilia Pongidae (urangutanul) si Hominidae (gorila, cimpanzaeul si omul).

Exista, de asemenea, dovada in favoarea existentei a trei ancestori ai maimutelor mari si ai omului, din care s-a desprins mai intai urangutanul, apoi gorila si, in final, cimpanzeul si omul.

Analizand comparativ cariotipul uman si cel al cimpanzeului (cromozomul din stanga este uman, iar cel din dreapta apartine cimpanzeului) se observa ca:

Exista o identitate intre 13 cromozomi. Cromozomii 4, 5, 12, 15 si 17 nu difera decat prin inversia unui segment fata de centromer sau prin adaugarea unui segment 1, 13, 18. Doi cromozomi 9 si 15 prezinta modificari de structura mai complexa.

Global , proteinele omului si cele ale cimpanzeului sunt identice in secventa de aminoacizi cu mai mult de 99%.

Cercetarile actuale permit sa se accepte faptul ca, marea diferenta dintre om si cimpanzeu se situeaza la nivelul instructiunilor pe care le comporta programul genetic si care regleaza in timp si spatiu decodarea informatiei. Diferentele se datoresc datorita reglarii programului genetic.

Fig. 1: da informatii asupra modului in care cercetatorii considera arborele genealogic al omului si aupra evolutiei conceptiilor lor in lumina datelor genetice si a descoperirilor paleontologice recente:

Fig. 2:

A. Inaite de anii ’70 paleontologii recunosteau in ramapitec cel mai vechi stramos al omului (caracteristicile sale dentare sunt de tip humanoid) si separau foarte devreme linia hominidelor de cea a marilor maimute.

B. In cursul anilor ’70 compararea cromozomilor ca si a proteinelor a permis sa se realizeze o alta genealogie. Urangutanul s-a separat de linia hominidelor mult mai devreme decat gorila si cimpanzeul. Urmele de proteine descoperite la un ramapitec, comparate cu cele ale maimutelor mari au aratat ca ele apartin mai mult de cele de urangutan, decat de cele de om si cimpanzeu.

C. La inceputul anilor ’80 observarea DNA-ului la mitocondrii a condus la a propune o noua genealogie. Ea a condus la separarea ramurii omului inaintea bifurcatiei intre cimpanzeu si gorila.

Numeroase discipline: paleontologia, preistoria, etologia, istoria, biologia moleculara, fizica si chimia au permis sa se formuleze ipoteze asupra modului in care se poate opera separarea dintre om si marile maimute in timpul evolutiei.

CAPITOLUL I

CARIOTIPUL UMAN NORMAL

1.1. Relatare istorica

Cei 44 autozomi si 2 cromozomi de sex ai genomului uman sunt unici. Totusi, cromozomii diferiti se aseamana intre ei cand au fost colorati prin metode conventionale, complicand identificarea individuala. Cromozomii au initial clasificati in 7 grupe dupa tipuri (A — G). Cromozomii X au fost asezati in grupa C, in timp ce cromozomul Y a fost asezat in grupa G. Cu toate ca identificarea cromozomilor pe grupe a fost o realizare insemnata, mai multe alteratii extra sau structural cromozomale nu au putut fi identificate. Mai multi cercetatori la inceputul anilor ’60 au incercat sa identifice individual cromozomii prin tehnici autoradiografice.

In 1960, un grup de cercetatori s-a intalnit la Denver, pentru a discuta nomenclatura propusa de interpretare a cariotipurilor pentru clinicieni. Trei ani mai tarziu, are loc conferinta de la Londra (1963), unde cea mai mare realizare a fost recunoasterea a 7 grupe initial propuse de Patau in 1960. Necesitatea de a perfectiona clasificarea cariotipica si nomenclatura a continuat sa puna in dificultate multi citogeneticieni si clinicieni. Marea descoperire in identificarea cromozomala s-a realizat dupa ce grupul lui Casperson (1971) a demonstrat ca, fiecare cromozom are o anatomie proprie pe langa insusirile pattern-ului sau bandarilor. Desi, a fost declarat cel mai extins sistem nu este suficient pentru a descrie aberatiile cromozomale intalnite la om. Al IV-lea Congres International de genetica umana organizat la Paris a fost o realizare decisiva, facand posibila identificarea cromozomilor dupa regiuni si benzi.

La Stockholm, in 1977, a fost revazut sistemul propus si a fost realizat un singur document intitulat: “Sistemul International pentru Nomenclatura Citogenetica Umana” (SINCU).

La Paris (1981) s-a propus o publicatie oficiala intitulata: “SINCU – Bandare de inalta rezolutie”, fiind pe deplin acceptata de comunitatea stiintifica si s-a demonstrat a fi sursa definitiva pentru comunicarea intre cercetatori.

Prin cariotip se intelege ordonarea cromozomilor unei singure celule in functie de numar, marime si orice particularitate specifica complementului cromozomal al speciei considerate. Cromozomii umani se numara de la 1 la 22, X si Y.

Complementul cromozaomal al speciei umane cuprinde 46 de cromozomi, dintre care 44 sunt autozomi (A), aceiasi la femeie si la barbati si 2 cromozomi ai sexului – heterozomi XX, deci omologi la femeie si XY, neomologi, la barbat. Femeia este, deci, homogametica, iar barbatul este heterogametic, producand doua tipuri de spermatozoizi 22A + X, 22A + Y.

In complementul cromozomal normal,doi cate doi, cromozomii sunt omologi, formand perechi de cromozomi, in fiecare pereche un cromozom fiind de origine paterna si este adu de spermatozoid in procesul de fecundatie.

1.2. Clasificarea cromozomilor dupa metode conventionale

Caracterizarea morfologica a cromozomilor metafizici umani au la baza o serie de criterii adoptate la conferintelede la Denver (1960), Londra (1963), Chicago (1966) si Paris (1971).

Lungimea relativa a cromozomului. Se calculeaza dupa formula:

L = (p + q) / (22A + X) x 1000

Indicele centromeric:

I.C. = p / (p + q) x 100

In functie de acest criteriu cromozomii umani pot fi: metacentrici, submetacentrici sau acrocentrici.

Raportul bratelor cromozomale:

R = q / p

Cromozomii metacentrici au valoarea bratelor cuprinsa intre 1,1 – 1,6; cei submetacentrici intre 1,7 – 3,3; iar la acrocentrici valoarea este mai mare de 3,3.

Prezenta satelitilor. Satelitii sunt prezenti la cromozomii acrocentrici.

Constrictiile secundare prezente la cromozomii acrocentrici.

Replicarea asincrona a cromozomilor.

Evidentierea replicarii asincrone a cromozomilor umani in cadrul perioadei S a ciclului celular a fost posibila in urma administrarii de H3 – Timidina si urmarirea incorporarii acesteia in cromozomi, in functie de momentul replicarii. Metoda a permis diferentierea cromozomilor in grupele B, D si E. De asemenea, s-a pus in evidenta replicarea tardiva a unuia din cei doi cromozomi X la femeie.

Modelul de benzi cromozomale.

Se refera la obtinerea unor coloratii diferentiale ale cromozomilor.

Descrierea urmatoare a fost recomandata pentru cromozomii individuali:

Grup A Cei mai mari cromozomi, perechile 1 si 3

cromozomii 1 – 3 metacentrici, iar 2 submetacentrici. Se pot

distinge rapid intre ei dupa marimea si

pozitia centromerului Cromozomii din

perechea 1 prezinta o constructie secundara

in regiunea proximala a bratului q.

Grup B Cei mai mari cromozomi submetacentrici

cromozomii 4, 5 care sunt greu de distins intre ei.

Grup C: Cromozomii metacentrici de marime medie.

cromozomii 6 – 12 Cromozomii din perechea 9 prezinta o

constrictie secundara in regiunea proximala

a bratului q. Cromozomii X se aseamana cu

cei mai lungi cromozomi din acest grup.

Acest grup mare este unul care prezinta

dificultati majore in identificarea individuala

a cromozomilor fara folosirea tehnicilor de

bandare.

Grup D Cromozomii acrocentrici de marime medie,

cromozomii 13 – 15 cu sateliti.

Grup E Cromozomii metacentrici relativ scurti (16)

cromozomii 16 – 18 sau submetacentrici (17 si 18).

Grup F Cromozomii metacentrici mici.

Cromozomii 19 – 20

Grup G Cromozomii acrocentrici mici cu sateliti.

cromozomii 21 – 22 Cromozomul Y este similar cu acesti

cromozomi dar nu poarta sateliti.

Nu toti cromozomii din grupele D si G prezinta intotdeauna sateliti. De asemenea, ei pot prezenta o serie de variatii in lungime intre cromozomii omologi 1, 9 si 16 datorita regiunii de constrictie secundara (h).

1.3. Nomenclatura cromozomilor mitotici bandati

La Conferinta Internationala de la Paris (1971), pe baza marcajelor Q, R, G si C , s-a standardizat o idiograma care include 322 benzi / set haploid ce corespunde cromozomilor din metafaza mijlocie. Conform nomenclatorului elaborat s-au definit reperele cromozomale ca trasaturi morfologice distincte si constante cum sunt: centromerii, telomerele si anumite benzi caracteristice care impart bratele cromozomale in regiuni, iar regiunile sunt impartite inbenzi. In fiecare cromozom regiunile sunt numerotate de la centromeri spre telomere. Cand se desemneaza o banda, se indica in ordine numarul cromozomului, simbolul bratului, numarul regiunii si numarul benzii fara spatii separatoare sau semne de punctuatie.

Utilizarea culturilor de limfocite sincronizate, in vederea cresterii indicelui mitotic si administrarea in culturi de Bromdeo xiuridina si Actinomicina D pentru inhibarea condensarii cromozomilor, a facilitat descrierea unui numar de 500 benzi/ set haploid in crmozomii din metafaza timpurie; 1800 benzi/ set haploid in prometafaza; 1300 benzi/ set haploid in profaza tarzie; 2000 benzi/ set haploid in profaza mijlocie, din care 1700 au fost clasificate conform Conferintei de la Paris din 1971. Pentru identificarea subbenzilor decelate in cromozomii prometafazici se deplaseaza un punct zecimal, dupa desemnarea benzii, urmand numarul subbenzii. Subbenzile sunt numerotate de la centromer spre telomere.

Benzile Q (Q = quinacrina). Aceste benzi se obtin prin tratamentul preparatelor cromozomale cu agenti fluorescenti. Acesti agenti au proprietatea de a se lega de regiunile cromozomale bogate in perechi de baze A – T, determinand diferente de fluorescenta de-a lungul cromozomilor. Aceste benzi sunt caracteristice pentru fiecare pereche de cromozomi si au dispozitie constanta.

Benzile C (C = centromer). Dupa tratamentele de denaturare – renaturare a cromozomilor si colorare cu solutia Giemsa, se obtine o coloratie intensa a regiunilor centromerice, bratele cromozomilor ramanand necolorate. Portiunile colorate reprezinta heterocromatina constitutiva. Cromozomii 1, 9 si 16 contin cate un segment mare de heterocromatina extins in bratul q. CromozomulY prezinta un segment lung heterocromatic in jumatatea distala a bratului q. Cromozomul 2 prezinta o banda ingusta la nivelul centromerului. Cromozomul 11 prezinta o banda mai mare decat 10 si 12, iar 18 mai mare decat 17. Cromozomul X prezinta o banda de masura medie, iar satelitii au o coloratie mai fina fata de regiunile centromerice.

Bandarea C permite evidentierea variatiilor individuale sau familiare ale constrictiilor secundare si a heterocromatinei pericentromerice, precum si la detectarea centomerilor in caz de remanieri cromozomale. Heterocromatina constitutiva continand ADN satelit, exista posibilitatea aditionarii de noi secvente in cadrul unui cromozom omolog in timpul meiozei prin croossing – over inegal. Aparitia ocazionala de benzi C, cu localizare terminala sau intercalara, are la origine dislocarea heterocromatinei din regiunea centromerica prin inversii sau trranslocatii.

Benzile G (G = Giemsa). Acest tip de marcaj s-a obtinut prin tratarea cromozomilor cu agenti variati. Prin colorare cu solutie Giemsa se observa benzi intens colorate care alterneaza cu benzi necolorate. Benzile G intens colorate sunt echivalente celor Q fluorescente cu exceptia segmentului distal al cromozomului Y, care apare variabil cu acest marcaj. Constrictiile secundare 1qh 16 qh sunt G si C pozitive, pe cand in marcajul Q si R sunt negative, iar 9qh se coloreaza numai prin marcaj C. Se pare ca benzile G si Q pozitive reprezinta regiuni bogate in perechile de baze A – T.

Benzile R (R = de reversie). S-a obtinut la inceput prin denaturare termica menajata a cromozomilor si colorare cu acridin – orange. Mai tarziu, marcajul s-a obtinut prin adaugarea in culturi a unor substante chimice cu cateva ore inainte de efectuarea preparatelor cromozomale: bromura de etidiu, nogalomicina, olivomicinul, cromomicina A3, demonstrandu-se specificitatea de legare a acestora in siturile de ADN bogate in perechi de baze G – C. Prin examinarea cromozomilor se observa benzi care au o dispozitie inversa celor Q si C. Se observa o coloratie intensa a portiunilor distale ale cromozomilor, cu exceptia benzii terminale a bratului p al cromozomului 3, care este Q si G pozitiv. Regiunile centropmerice ale cromozomilor 3, 4 si 13 sunt colorate variabil, iar constrictiile secundare nu sunt marcate.

Portiunea distala a bratului q al cromozomului Y este slab colorata, pe cand satelitii cromozomilor acrocentrici sunt bine evidentiati. Marcajul R permite o detectare eficienta a modificarilor care afecteaza extremitatile cromozomilor permirtand si o masurare corecta a acestora.

Benzile T ( T = telomere). Se obtin in urma unei denaturari termice mai pronuntate pentru suprimarea benzilor R a baratelor cromozomilor, cu exceptia telomerilor. Aceste benzi reprezinta fractiunea cea mai rezistenta a benzilor R la tratamentul termic. Dupa coloratie cu acridin – orange, cromozomii observati in lumina UV prezinta o coloratie slaba, in general protocalie, iar telomerele au o fluorescenta verde a carei intensitate variabila permite diferentierea cromozomilor intre ei. Dupa coloratie Giemsa, bratele cromozomilor sunt slab colorate cu exceptia telomerelor care sunt intens colorate. Acest tip de marcaj este util in citogenetica umana, intrucat permite depistarea unor modificari cromozomale minore ce vizeaza extremitatile cromozomilor.

Nomenclatoarele elaborate pentru ideogramele cromozomilor aflati intr-un stadiu precoce de condensare, ofera citogeneticienilor avantaje in detectarea unor duplicatii sau deletii minore, in special a celor interstitiale, a unor translocatii reciproce care implica regiuni cromozomale de marimi egale cu modele de bandare similare, cat si localizarea cu mai multa precizie a punctelor de ruptura. Se ofera posibilitatea unor corelatii mai eficiente, intre modificari cromozomale minore si anumite aspecte clinice, precum si pentru stabilirea genelor pe cromozomi.

Aparitia si apoi, dezvoltarea rapida a citogeneticii umane au impus adoptarea unei nomenclaturi unificate, unica cale de a face posibila comunicarea intre citogeneticieni sau intre citogeneticieni medici sau biologi.

Simbolurile nomenclaturii utilizate in citogenetica sunt prezentate in tabelul 1:

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

SIMBOL DESCRIERE

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

ace fragment acentric

sageata de la… la…

b ruptura

cen centromer

: (simple) ruptura

: : (duble) rupere si reunire

cs cromozom

ct cromatida

del deletie

der cromozom derivat

dic dicentric

dup duplicare

end endoreduplicare

f fragment

fra sit fragil

g gap (gol)

h constrictie secundara

i izocromozom

ins insertie

inv inversie

mar marker cromozomal

mat origine materna

minus (-) pierdere

mos mozaic

p bratul scurt al cromozomului

pat origine paterna

Ph cromozom Philadelphia

Plus (+) crestere

q bratul lung al cromozomului

r cromozomi inelari

rcp reciproc

rea rearanjament

rec cromozom recombinat

rob translocatie robertsoniana

s satelit

sce schimb intre cromatide surori

; cromozomi separati sau regiuni

cromozomale in rearanjamente

structurale implicand mai mult de un

cromozom

t translocatie

tau translocatie in tandem

ter terminal (sfarsitul cromozomului)

tr triradial

var regiune cromozomala variabila

–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

Pentru descrierea unei anomalii numerice se mentioneaza in ordine:

Numarul total de cromozomi, virgula, cromozomii de sex:

46,XX – numarul formal la femeie

45,X – monosomie X (sindrom Turner)

47,XXX – trisomie X

In ipoteza in care este prezent un cromozom suplimentar se scrie numarul total de cromozomi, virgula, cromozomii de sex, virgula, semnul +, grupa. Daca lipseste un cromozom, semnul + este inlocuit cu minus.

47,XY, + 21 – trisomia 21 (sindrom Down)

45,XY, – 21 – monosimia 21

Anomalii structurale. Simbolul rearanjamentelor cromozomale se plaseaza inaintea cromozomului (sau cromozomilor) implicat, iar acesta se scrie intre paranteze.

46,X, dic (Y) – 46 de cromozomi, un cromozom X si un

cromozom dicentric Y

Toti cromozomii sunt impartiti in regiuni, iar fiecare regiune include una sau mai multe benzi. Se pot folosi doua siseme de notatie, unul scurt si unul amanuntit. In primul se noteaza doar tipul de remeniere si punctul (punctele) de ruptura, iar in al doilea se defineste suplimentar structura benzilor cromozomale.

Deletii terminale

46,XX, del (1)q(21)

46,XX, del (1)(pter q21:)

(:) – indica o ruptura in banda 1q21 si deletia segmentului distal al bratului lung. Cromozomul remaniat contine bratul lung complet al cromozomului 1 si o parte din bratul lung asezat intre centromer si banda 1q21.

Deletii interstitiale

46,XX, del (1)(q21q31)

46,XX, del (1) (pter q21::q31 qter)

(::) – indica ruperea si reunirea benzilor 1q21 si 1q31 in bratul lung al cromozomului 1. Segmentul asezat intre aceste benzi poate fi deletat.

Inversii paracentrice

46,XY, inv (2)(p13p24)

46,XY, inv (2)(pter p24::p13 p24::p13 pter)

Ruperea si reunirea se produc la benzile 2p13 si 2p24 in bratul scurt al cromozomului 2. Segmentul asezat intre aceste benzi este inca prezent dar rasturnat (inversat), astfel indicand ordinea inversa a benzilor in raport cu centromerul in acest segment al cromozomului.

Inversii pericentrice

46,XY, inv (2)(p21 q31)

46,XY, inv (2)(pter p21::q31 p21::q31 qter)

Ruperea si reunirea se produc in banda 2p21 in bratul scurt si 2p31 in bratul lung al cromozomului 2. Segmentul cuprins intre aceste benzi este rasturnat.

Izocromozomii

46,X, i (Xq)

46,X, i (X)(qter cen qter)

Punctele de ruptura ale acestui tip de rearanjament sunt in sau apropiate de centromer si nu pot fi specifice. Aceasta denumire indica faptul ca, ambele brate lungi complete ale cromozomului X sunt prezente si sunt separate de centromer.

Cromozomii inelari

46,XY, r (2)(p21 q31)

46,XY, r (2)(p21 q31)

Ruperea are loc in banda 2p21 in bratul scurt si 2q31 in bratul lung al cromozomului 2. Prin deletia segmentelor distale ale acestor benzi capetele, capetele instabile se intalnesc pentru a forma cromozomii inelari. Notati lipsa : sau ::.

Cromozomii dicentrici

46,X, dic (Y)(q21)

46,X, dic (Y)(pter q21::q12 pter)

Ruperea si reunirea se produc in banda Y q12 in cromatidele surori pentru a forma cromozomul Y dicentric.

Situri fragile

46,XY, fra (X)(q27)

Translocatii reciproce

46,XY, t (2;5)(q21;q31)

46,XY, t (2;5)(2pter 2q21::5q31 5qter;5pter 5q31::2q21

2qter)

Ruperea si reunirea se pot produce la benzile 2q21 si 5q31 in bratele lungi ale cromozomilor 2 si 5. Segmentele distale ale acestor benzi se schimba intre cei doi cromozomi.

A. 46,XY

Coloratie conventionala (Fig. 3):

2. Bandare G (Fig. 4):

B. 46,XX

1. Coloratie conventionala (Fig. 5): Cariotip uman normal (A. barbat)

2. Bandare G (Fig. 6): Cariotip uman normal (B. femeie)

.

1.4. Polimorfismul cariotipului normal

Toti indivizii speciei umane poseda aceiasi cromozomi, mai ales daca se iau in consideratie regiunile eucromatice. Insa constrictiile secundare, bratele scurte ale acrocentricilor si bratul lung al cromozomului Y sunt destul de variabile. Aceste variatii sunt mai mult familiare decat rasiale.

Constrictiile secundare

In apropierea centromerilor cromozomilor 1, 9, 16, constrictiile secundare sunt de marimi variabile. Stidiile histochimice arata ca aceste structuri sunt partial constituite din ADN repetitiv. Pe cromozomul 9, de obicei constrictia secundara se gaseste pe bratul lung. Uneori ea este situata pe bratul scurt. Cromozomii 1 si 16, cu constrictiile secundare alungite devin cromozomi markeri la familiile purtatoare si se transmit ca un caracter dominant. S-a observat ca descendentii ce poarta un asemenea caracter marker poseda grupa sanguina Duffi, ceea ce inseamna ca gena respectiva se gaseste in apropierea constrictiei secundare de pe cromozomul 1. In general, alungirea constrictiilor secundare nu antreneaza dezavantaje selective pentru indivizii purtatori. Ca dovada ca aceste modificari sunt foarte rare este faptul ca, nu s-a gasit nici un caz de aparitie de novo a acestor constrictii secundare alungite. Ele se transmit de la generatie la generatie.

Bratele scurte ale acrocentricilor.

Stabilitatea si integritatea oricarui tip de cromozomi este asigurata de tolemere. Deci, nu exista cromozomi care sa se transmita cu centromerul. Denumirea de acrocentric este conventionala, deoarece bratul scurt al acocentricilor este foarte scurt, variabil si foarte putin colorabil. Prin definitie, un asemenea brat scurt este constituit dintr-un segment acrocentric, dintr-un filament si un satelit. Filamentul este destul de mare si greu colorabil. Lungimea sa variaza de la un cromozom la altul, determinand apropierea sau departarea de satelit. Rolul filamentului, care evidentiat prin diferite tratamente, are aspectul unei zone globuloase, nu este cunoscut cu certitudine, dar poate fi de organizator nucleolar. Satelitii sunt si variabili ca marime si ca proprietati de colorare. Cel mai adesea, filamentele sunt colorate prin bandare R si necolorate prin bandare Q, iar satelitii sunt colorati prin bandare Q si necolorati prin bandare R. Dar, uneori, satelitii apar colorati prin ambele tehnici. Aceasta inseamna ca, compozitia bratelor scurte ale acrocentricilor variaza de la un cromozom la altul. Aceasta proprietate se transmite din generatie in generatie. De exemplu, din 10 acrocentrici, din cariotipul uman normal, exista intotdeauna cel putin unul ala carui brat scurt caracteristic, constituie un element de marcaj precis. Acest marker poate fi folosit in analiza grupelor sanguine, pentru determinarea paterniatatii. De asemenea, in patologie, un astfel de marker ajuta la determinarea originii acrocentricilor supranumerari sau a unor translocatii. De exemplu, originea unei trisomii 21p+ (bratul scurt exagerat de scurt), gasita la copil, poate fi determinata studiind cariotopul parintilor.

Variatiile cromozomului Y.

Lungimea variabila a cromozomului Y in diferite populatii a fost observata inainte de punerea la punct a metodelor de bandare. Apoi, cu ajutorul tehnicii d bandare Q, a fost pusa in valoare, deoarece segmentul terminal al bratului lung este foarte fluorescent. Studiile familiare au aratat ca, toate caracteristicile cromozomului Y se transmit din tata in fiu. La canadieni si francezi se gaseste acelasi cromozom Y mic. Rasa galbena si semitii au cromozomul mai mare, decat albii din Europa. Nu se stie daca variatia segmentului terminala a bratului lung influenteaza fenotipul sau reproducerea.

Variatiile cariotipului uman descrise, nu influenteaza anormal organismul, deci pot fi numite fiziologice. Exista insa, multe variatii foarte rare, dar cu anumite consecinte. De exemplu, translocatiile echilibrate, mu au efecte daunatoare asupra purtatorului, ci limiteaza descendenta prin sterilitate primara sau copii anormali. Inversiile pericentrice, aberatiile cromozomice, au aspecte similare cu translocatiile echilibrate.

In concluzie, exista variatii individuale si familiale ale cariotipului uman. Acestea sunt localizate la nivelul segmentelor heterocromatice si nu influenteaza fenotipul, ci constituie un sistem de marca foarte eficient, care permite individualizarea cariotipului fiecaruia. Deci, daca luam in consideratie heterocromatina, notiunea ca toti oamenii poseda acelasi cariotip este gresita. Din punct de vedere al eurocromatinei, care este stabila, toti oamenii poseda acelasi cariotip.

Fig. 7:

Fig. 8:

CAPITOLUL II

ABERATII CROMOZOMIALE UMANE

2.1. Aberatii numeric – cromozomale.

Modificarile numerice apar in primul rand prin procesul de nondisjunctie (lipsa imperecherii cromozomilor sau cromatidelor surori, care se despart in anafaza, in prima sau a doua diviziune meiotica sau in mitoza). Intarzierea anafazei, care se produce in anafaza mitozei, cand unul sau ambii cromozomi fii raman in urma si nu reusesc sa ajunga la poli, este un tip de nondisjunctie, care rezulta la unul sau la ambii membri ai perechii, defect inclus in fiecare celula fiica.

Fiecare specie are un numar caracteristic de cromozomi (la om, 2n = 46 si n = 23). Orice numar care este multiplu exact al numarului haploid este euploid. Numerele de cromozomi, care sunt 3n sau 4n, care sunt multipli de n, dar mult mai mari de 2n se numesc poliploizi. Poliploizii pot aparea printr-o serie de mecanisme. Triploizii rezulta probabil prin lipsa unei diviziuni de maturatie. Tetraploizii sunt adesea XXXX sau XXYY, sugerand ca tetraploizii rezulta prin lipsa indeplinirii diviziunii timpurii de clivaj in zigot.

Orice numar care nu este un multiplu exact al lui n este aneuploid. Multe tipuri de aneuploizi sunt trisomici, cu 2n + 1 cromozomi si trei membri ai unui cromozom particular, ca in sindromul Down; monosonic cu 2n – 1 cromozomi.

2.1.1. Poliploidia Umana

Prin diviziuni mitotice si meiotice anormale pot aparea gametii diploizi, prin fecundarea carora apar zigitii triploizi sau tetraploizi.

Triploidia la om este raspandita la 15 – 20% dintre avorturile spontane. Au fost identificate 3 tipuri de triploizi: 69, XXY; 69, XXX; 69,XYY. Aproximativ 75% dintre acesti triploizi poseda doua genomuri paterne si unul matern. Ca urmare, se considera ca fenomenul cel mai comun, care duce la aparitia triploizilor, este fecundarea unui ovul cu doi spermatozoizi.

Din totalitatea produsilor de conceptie cca 10% sunt triploizi, dar majoritatea mor inainte de nastere si numai 1/ 10.000 de nasteri este un triploid care moare in cca. O luna dupa nastere, avand multiple anomalii: cap mare, degete reunite si malformatii ale gurii, ochilor si organelor genitale.

Tetraploidia se observa la cca. 5% din avorturile spontane si numai rareori duce la nasterea unor copii. In ceea ce priveste cromozomii sexului, indivizii respectivi sunt XXYY sau XXXX. Probabil, aceasta se realizeaza in urma faptului ca tetraploidia apare in urma primei diviziuni mitotice anormale dupa fecundare. Replicatia si separatia cromozomilor nu este urmata de citokineza. Daca mitoza anormala se produce mai tarziu, apar indivizi mozaicati: o parte diploida si alta tetraploida. Acesti indivizi supravietuiesc ceva mai mult. Tetraploidia si triploidia sunt letale.

2.1.2. Aneuploidia umana si nondisjunctia

Aneuploidia inseamna aditia sau deletia unor cromozomi din complementul cromozomial (2n = 46). Ea se datoreaza fenomenului de nondisjunctie prin care in mitoza sau meioza o pereche de cromozomi nu se separa in anafaza, migrand impreuna la unul dintre polii celulei.

Aneuploidia la om este reprezentata, de regula, de trisomii (2n + 1) si monosomii (2n – 1).

In cazul in care nondisjunctia are loc in ovogeneza, rezulta un singur tip de ovul anormal, aneuploid, fie cu 22, fie cu 24 de cromozomi, deoarece unul dintre seturile de croozomi migreaza in cel de-al doilea corp polar, care va fi eliminat. Cand insa nondisjunctia are loc in spermatogeneza, rezulta simultan doua tipuri de spermatozoizi anormali (aneuploizi), unul cu 22, celalalt cu 24 de cromozomi.

Atat din unirea a doi gameti, unul normal, altul aneuploid, cat si din unirea, este drept, extrem de rara, a doi gameti de sex opus aneuploizi, rezulta organisme aneuploide, cu toate implicatiile fizico-psihice ce insotesc sindromul aparut.

Nondisjunctia poate fi primara, cand are loc in diviziunea meiotica din gonadele unui individ normal sau poate fi secundara, cand are loc in gametogeneza unui individ deja aneuploid. Nondisjunctia dubla are loc atunci cand se petrece atat in ovogeneza, cat si in spermatogeneza. Exista si nondisjunctie succesiva, cand are loc si in prima si in a doua diviziune meiotica. Daca are loc in ovogeneza, se formeaza gametii de tip XXX si XXXX si prin fecundare, zigotii, XXXY, XXXXY, XXXX, XXXXX, pe cand, daca are loc in spermiogeneza, apar gametii, XXY, XYY, XXYY si zigotii XXXY – XXYY – XXXYY. Zigotii YO – OO – YY nu sunt viabili.

Nondisjunctia poate surveni si in mitoza prin nesepararea cromatidelor suroriintr-una din anafazle diviziunilor de clivaj. Pe aceasta cale se ajunge la formarea celulelor fiice cu 45 si cu 47 de cromozomi, rezultand organisme cu doua sau mai multe linii celulare (cu 45, 46 si 47 de cromozomi). Asemenea organisme se numesc mozaicuri. Nu toate liniile celulare pot supravietui, liniile celulare de tip YO fiind eliminate.

Fig. 9: Nondisjunctia produsa in prima si a doua diviziune meiotica. Nondisjunctia in meioza I determina gameti cu ambii membri ai perechii de cromozomi sau nici un membru. Nondisjunctia in meioza II determina gameti continand doi cromozomi identici, ambii derivand de la cateun membru al perechii de omologi.

2.2. Aberatii structural – cromozomale

Rearanjamentele structurale rezulta prin ruperi cromozomale, urmate de reconstituirea in combinatii anormale. Ruperile cromozomale se produc, in mod normal, cu o frecventa scazuta, dar de asemenea pot fi induse de o varietate de agenti (clastogeni), radiatii ionizante, o serie de infectii virale si multe chimicale.

Schimbarile in structura cromozomilor, rezultate prin ruperi, pot fi stabile (acestea sunt capabile sa parcurga diviziunea celulara nealterata) sau instabile. Tipurile stabile de aberatii sunt deletiile, duplicatiile, inversiile, translocatiile, insertiile si izocromozomii. Tipurile stabile, care nu reusesc sa se supuna diviziunii celulare normale, sunt dicentricii, acentricii si inelele.

2.2.1. Deletiile

Deletiile sunt pierdera unei portiuni a cromozomului, de obicei terminala, produsa de o singura ruptura, dar poate fi si interstitiala, care presupune prezenta a doua rupturi. Cromozomii inelari sunt un tip speciaal de deletie cromozomala, in care ambele terminatii sunt pierdute si cele doua terminatii modificate se unesc pentru a forma un inel. Cromozomii inelari au fost identificati la multi cromozomi umani.

Fig. 10: Rearanjamente structurale ale cromozomilor.

2.2.2. Duplicatia

Duplicatia ese prezenta suplimentara a unui fragment cromozomal. Duplicatiile sunt mai comune si mult mai putin nocive decat deletiile. De fapt, identificate prin tehnici moleculare demonstreaza un mecanism evolutiv de achizitie de noi gene, care ar putea evolua in gene cu functii extrem de diferite fata de genele de care sunt provenite. Partial duplicatiile sunt rezultatul unui crossing-over inegal, dincolo de inversiile heterozigotilor sau formarea izocromozomilor.

2.2.3. Inversia

Inversia implica fragmentarea unui cromozom prin doua rupturi, urmate de reconstituirea cu inversia unei sectiuni de cromozomi intre rupturi (ABCdefGH poate deveni ABCfedGH). Deci, daca inversia este intr-un singur brat de cromozomi, ea este paracentrica (aproape de centromer); daca ea implica regiunea centromerului, ea este pericentrica (in jurul centromerului). Deoarece inversia parecentrica nu duce la o modificare in raportul bratelor; inversia parecentrica a fost rar identificata pana ce bandarea cromozomiala a intrat in uz. Inversiile pericentrice pot schimba raportul bratelor cromozomului.

O singura unversie nu pare sa duca la un fenotip anormal la om, desi teoretic ar putea sa o faca daca ruptura este, fie in interiorul unei gene, fie in secventele reglatorii. Semnificatia medicala a inversiilor este pentru generatia care urmeaza si apare din consecintele crossing-overului intre un cromozom normal si unul cu inversie pericentrica.

Consecintele celor doua feluri de inversii sunt date in Fig. 11. Pentru ca cromozomii omologi sa se imperecheze in meioza I, unul dintre ei trebuie sa formeze o bucla in regiunea de inversie.

Inversia parecentrica

Aici centromerul se afla in afara buclei. Cand apare un crossing-over in interiorul buclei, se formeaza o cromatida dicentruca si un fragment acentric, precum si o cromatida normala si inversa. Atat dicentricul, cat si acentricul, sunt instabili, astfel ca, numai gametii cu cromozomi normali sau cu segment inversat sunt formati.

Inversia pericentrica

In inversia aceasta centromerul se afla in interiorul buclei. Daca un crossing-over are loc acum, fiecare din cele doua cromatide implicate in crossing-over au atat o duplicatie cat si o deletie. Daca se formeaza gameti cu acesti cromozomi anormali, progenitura, ce rezulta, va avea o deficienta a unei parti de cromozomi si o duplicare a celeilalte parti.

Fig. 11: Crossing-over in interiorul buclei formate in meioza I in heterozigotii de inversie.

A. Inversia paracentrica. Gametii formati sunt numai normali sau echilibrati.

B. Inversia pericentrica. Gametii formati pot fi normali, echilibrati sau neechilibrati, atat cu duplicatii, cat si cu deficiente.

2.2.4. Translocatia

Translocatiile sunt de doua tipuri principale: reciproca si robertsoniana.

Translocatia reciproca

Este un schimb de blocuri de cromatina intre doi cromozomi neomologi. Procesul necesita ruperea ambilor cromozomi cu repararea intr-un aranjament normal. O translocatie echilibrata nu duce neaparat la un fenotip anormal, dar translocatiile, ca si inversiile, pot duce la formarea unor gameti neechilibrati si deci, poarta un mare risc de progenitura anormala.

Translocatia robertsoniana

Implica doi cromozomi acrocentrici, care fuzioneaza in regiunea centromerului si isi pierd bratele scurte heterocromatice. Un purtator de translocatie robertsoniana are 45 de cromozomi, incluzand cromozomul de translocatie. Semnificatia translocatiei robertsoniene in sindromul Down este descrisa mai jos.

Insertia

Este un caz rar de translocatie non-reciproca, care implica trei rupturi cu un segment scos de la un cromozom, apoi inserat intr-o regiune rupta a unui cromozom neomolog.

Gametogeneza la purtatorii de translocatie reciproca.

Deoarece translocatiile interfera cu imperecherea cromozomului normal si segmentarea in meioza I, ele pot duce la gameti neechilibrati si progenitura neechilibrata. Consecinta gametogenezei este un individ ce poarta o translocatie reciproca, asa cum se arata in Fig. 12. Cei doi cromozomi normali si translocati sinapseaza ca o figura sub forma de crosa, ce se poate inchide intr-un inel sau lant, daca nu cumva bratele cromozomilor sunt tinute laolalta de chiasma.

Cele mai frcvente tipuri de gameti formati include o combinatie anormala, dar echilibrata si doua combinatii anormale neechilibrate. Primele doua pot duce la progenitura normala, dar ultimele doua pot duce progenitura neechilibrata cu o duplicare si o deletie a partilor de cromozomi. Exista, de asemenea, un risc crescut de nondisjunctie in heterozigitii cu translocatie.

Fig. 12: Translocatia reciproca si consecintele sale.

Sus, originea prin ruperea a doi cromozomi neomologi si reconstituirea cu capetele rupte interschimbate.

Jos, tipurile principale de gameti formate de acets heterozigot de translocatie. Segregarile alternative produc gameti cu complemente de cromozoi normali si echilibrati. Segregarea adiacenta I produce doua tipuri de complemente de cromozomi neechilibrate. Mai putin comun, segregarea adiacenta II (in care cromozomii cu centromeri identici se separa impreuna). Gametii normali sau echilibrati duc la progenituri fenotipic normale; gametii neechilibrati duc la zigoti, care sunt partial trisomici si partial monosomici si deci, dezvolta anomalii.

Gametogeneza la purtatorii de translocatie robertsoniana.

Translocatiile robertsoniene apar, fie prin mutatie, fie prin separarea in urmasi a unui purtator echilibrat. Semnificatia clinica a acestui fenomen este aceea ca, purtatorii unei translocatii ce implica cromozoul 21 si alt cromozom acrocentric, au un mare risc ca progenitura sa fie un sindrom Down. La acesti purtatori, unul din cromozomii implicati in translocatie eate intotdeaunaun 21, celalalt poate fi orice acrocentric, desi cromozomul 14 este cel mai comun.

Translocatia de omologi 21q21q este un caz special pentru ca toti urmasii au inevitabil sindrom Down sau monosomie 21, care este, de regula, letala in dezvoltarea timpurie.

Izocromozomii

In timpul diviziunii celulare centromerul unui cromozom uneori se divide in mod gresit, asa ca el separa cele doua brate, mai degraba decat cele doua cromatide. Cromozomii care se formeaza astfel se numesc izocromozomi. Cel mai comun tip de izocromozom implica bratul lung al lui X si este notat i (Xq). O femeie cu un X normal si un i (Xq) este monosomica pentru genele de pe bratul scurt al lui X si trisomica pentru genele de pe bratul scurt. Circa 15 – 20% din femeile cu sindrom Turner au acets cariotip.

Mozaicul

Daca are loc nondisjunctia la o diviziune de clivaj timpurie a unui zigot, mai degraba decat in timpul gametogenezei se produce un individ cu doua sau mai multe linii celulare cu numar diferit de cromozomi. Asemenea indivizi sunt denumiti mozaicuri.

Un mozaic cromozomal are cel putin doua linii celulare, cu cariotipurile diferite, derivate dintr-un zigot. Alterarile in cariotip pot fi numerice sau structurale. Au fost descrise multe mozaicuri diferite, cele mai multe avand linii celulare cu constitutii ale cromozomilor de sex diferite. Circa 1% din pacientii cu sindromul Down au o mixtura de tesuturi cu 46 cromozomi si 47 cromozomi.

Proportia de celule normale si anormale variaza de la tesut la tesut in interiorul aceluiasi pacient, precum si de la pacient la pacient, aceasta proportie putandu-se modifica in timpul dezvoltarii. Se cunosc pacienti la care mozaicul a fost aparent in culturi de limfocite la nastere, dar au disparut la cateva luni mai tarziu, aparent prin selectie contra liniei de celule anormale. In medie mozaicul este mai putin anormal, decat contrapartile lor non-mozaicuri.

Exista multe dificultati practice in invistigarea mozaicului. Chiar daca mozaicul nu poate fi demonstrat, el nu poate fi definitiv exclus.

Deoarece celule normale si anormale pot supravietui si multiplica la rate diferite in cultura, proportiile relative intr-o cultura de croozomi pot sa nu reflecte proportiile in pacient sau proportiile prezente in timpul etapei timpurii critice a dezvoltarii. Mozaicul poate aparea independent “in vitro”, aceasta fiind cauza comuna a dificultatii in interpretarea caritipurilor de la culturi de celule ale lichidului amniotic.

2.3. Cauze ale aberatiilor cromozomale.

Cu toate ca acum, mecanisme care produc aberatii ale numarului si structurilor cromozomilor sunt intelese in stare generala, putin este cunoscut despre predispozitia genetica si factorii de mediu. Multe studii tind spre elucidarea cauzelor care stau la baza producerii sindromului Down, cea mai cunoscuta anomalie cromozomala. Pentru ca riscul recurentei dupa nasterea unui copil Down, de catre o mama tanara, este de 1%, mult mai ridicat , aproximativ 1 : 2000, pentru mamele care depasesc varsta de 30 de ani, apare clar ca anumiti oameni sau anumite familii sunt predispuse a avea copii Down, cauzele fiind extraordinar de greu de descoperit.

Varsta inaintata a mamei este un factor major, probabil singurul cu importanta reala in etiologia sindromului Down si mai putin extins la alte trisomii, dar corelatia dintre varsta inaintata a mamei si evenimentul nondisjunctiei, care sta la baza sindromului Down este cunoscuta. Varsta tatalui, probabil, nu are efect asupra nondisjunctiei, desi o serie de studii demonstreaza un foarte slab efect. Toate explicatiile privind efectul varstei mamei trebuie facute in corelatie cu observatia ca, in majoritatea cazurilor de sindrom Down, cromozomii omologi normali sunt tinuti impreuna in meioza I prin chiasma. Un rol al chiasmei este de a orienta perechile de omologi catre polii opusi ai celulei.

Radiatia

A fost postulata drept o cauza a nondisjunctiei la om. Uchida (1977) a raportat date experimentale si a examinat un numar de studii epidemiologice ale asocierii intre iradierea materna, varsta materna intarziata si nondisjunctie. In experimentele sale, cand ovocitele im metafaza meiozei II de la soarece iradiat, au fost comparate cu cele ale martorilor neiradiati, frecventa trisomiei a fost de patru ori mai mare in seriile iradiate, decat la martori.

In final, din cele 11 studii epidemiologice de iradiere ale mamelor pacientilor Down, in comparatie cu mamele martor, 9 au aratat o cresterea in expunerea la radiatii, imediat inaintea conceperii la mamele pacientilor Down, desi diferenta a fost semnificativa numai la 4. Desi este prematur a conclude ca iradierea, ca o cauza a nondisjunctiei, creste frecventa trisomiei 21, se pare logic a evita expunerea la radiatii, care nu sunt necesare.

CAPITOLUL III

CROMOZOMII SEXULUI

3.1. Originea si evolutia heterozomilor.

Studiul comparativ al determinismului genetic al sexelor la specii aflate in diferite etape ale evolutiei, arata ca la organismele inferioare sexele manifesta o mare labilitate, ele putand fi modificate in functie de factori exogeni si endogeni. In schimb la organismele superioare, sexele au dobandit o stabilitate mai mare, mecanismul cromozomial asigurand cu fidelitate raportul dintre sexe (sex-ratio), fenomen de mare insemnatate biologica. La vertebratele superioare, cromozomii sexului X si Y la mamifere sau Z si W la pasari, sunt diferiti ca marime si forma, cat si din punct de vedere genetic. Aceasta in timp ce la vertebratele inferioare, cum sunt pestii, nu s-au putut pune in evidenta cromozomii sexului decat la putine specii, iar sexele prezinta o mare labilitate, putandu-se chiar realiza inversarea totala a sexelor. Heterozomii la pesti sunt chiar la limita inferioara a diferentierii, intre heterozomi putand avea loc fenomenul de crossing-over, ceea ce inseamna ca ei sunt in mare masura omologi.

La mamifere mecanismul cromozomial al determinarii sexelor a capatat o mare stabilitate si este in general de tipul XX/YY. Aceasta inseamna ca femelele produc ovule de un singur tip (homogametice), iar masculii produc spermatozoizi de doua tipuri (heterogametici).

Cromozomii sexului existau initial sub forma unei perechi de autosomi nediferentiati genetic si morfologic, care insa contineau gene majore, deosebit de importante pentru viata organismelor. Pe masura ce unul dintre cromozomii sexului (Y) s-a transformat intr-un cromozom diferit de perechea sa, a pierdut o parte importanta din rolul sau genetic, deobicei reducandu-se ca marime si continand numai un numar redus de gene. Din aceasta cauza cromozomul X, care a ramas intact, a trebuit sa mentina genele majore ale speciei respective si sa le poata manifesta in stare homozigota.

Transformarea unei perechi de autozomi omologi intr-o pereche de heterozomi nonomologi s-a realizat prin fenomene de deletie a unor segmente, cromozomul Y fiind de regula mai mic, decat cromozomul X, prin inversarea pozitiei unui segment cromozomial, prin crossin-over inegal, etc. Ca urmare, intre cromozomii X si Y nu mai are loc fenomenul de crossing-over, ei pastrandu-si, astfel, individualitatea, genele si rolul in determinismul sexelor.

Ca lucrurile stau astfel este dovedit experimental de faptul ca, diversele grupe de mamifere prezinta pe cromozomul X aceleasi gene sex-linkate. Aparitia mamiferelor s-a realizat acum 70 – 150 de milioane de ani, in era cenozoica, ele tragandu-se toate dintr-un stramos comun, si anume, grupul protoinsectivorelor. In ce priveste cariotipul mamiferelor, s-a produs o diversificare enorma, chiar in cadrul aceluiasi grup. De pilda, in ordinul primatelor, cele mai evoluate mamifere, exista specii de maimute, cum este Tarasius bancanus, care are 2n = 80, si altele, ca Ateles geoffrouyi cucullatus, care are 2n = 34. La fel, in familia rozatoarelor numarul de cromozomi la diferite specii variaza intre 17 si 78.

Cromozomii sexului n-au fost inclusi in acest proces de diversificare si ei au ramas aproape nemodificati, pastrand aceleasi gene initiale si chiar aceeasi marime.

Studiile comparative efectuate asupra cromatinei sexuale, care reprezinta un cromozom X in stare heteropicnotica, a demonstrat ca ea are la specii de mamifere cu numar diferit de cromozomi, aproximativ aceeasi marime, si anume 0,8 – 1,1 microni. S. Ohno (1967) a dedus prin studii comparative ale cromozomilor X, ca la stramosul comun al mamiferelor, la protoinsectivore, cromozomul X reprezinta aproape 5% din genom. In prezent, cromozomul X, la marea majoritate a mamiferelor reprezinta, de asemenea, 5% din genom.

Un alt argument ca heterozomul X nu s-a modificat sensibil, nici din punct de vedere genetic, in cursul evolutiei mamiferelor, il constituie faptul ca, pe el se afla la diferite specii aceleasi gene sex-linkate.

Dupa cum se stie, la om exista doua tipuri de hemofilie: A si B, ambele manifestand sex-linkaje, fiind determinate de gene plasate pe cr4omozomul X si transmitandu-se o data cu acesta. Relativ recent s-a pus in evidenta la caine existenta acelorasi doua tipuri de hemofilie, care, de asemenea, sunt linkate, un fenomen similar existand si la cal.

La animalele vertebrate s-au efectuat interesante cercetari prin metoda microspectrofotometrica asupra cantitatii de AND din genom, si respectiv, in cromozomi. S-a observat in general ca, fiecare grup mare de vertebrate prezinta aceeasi cantitate de AND in nucleu. La mamifere cantitatea de AND/ nucleu este de 7.10 –9 mg, iar in cromozomul X se gaseste 5% din aceasta cantitate.

Pasarile au numai 50% din cantitatea de AND a mamiferelor, 3,5.10 –9mg/ nucleu. In schimb, la ele cromozomul Z este proportional mai mare, continand 10% din cantitatea totala de AND a genomului, fiind aproximativ egal ca marime cu cromozomul X de la mamifere.

Aparitia primelor pasari s-a produs aproximativ acum aproximativ 150 de milioane de ani, in perioada jurasica a erei mezozoice. Linia de evolutie a pasarilor s-a desprins, deci, de linia mai veche a reptilelor inainte de separarea liniei mamiferelor. In acest fel, pasarile si mamiferele, singurele vertebrate cu sange cald, au evoluat divergent. In ce priveste cromozomii sexului, la mamifere, masculul este heterogametic (XY), iar la pasari, femela este heterogametica (ZW).

In concluzie, heterozomii au evoluat dintr-o pereche de autozomi, diferentiindu-se puternic si asigurand o determinare precisa a sexelor la vertebratele superioare si in special la mamifere. Acest fenomen are o importanta biologica exceptionala pentru pastrarea sex-ratio si a diversitatii genetice a indivizilor unei populatii.

3.2. Baza cromozomiala a determinarii sexelor.

Cromozomii X si Y au atras de mult atentia si interesul, fiindca ei sunt foarte diferiti la cele doua sexe, au paternuri specifice de transmitere ereditara si fiindca ei sunt implicati in determinarea sexuala primara. Ei sunt, din punct de vedere structural, diferiti si sunt supusi unor forme diferite de reglare genetica. Pentru toate aceste motive, ei necesita o atantie deosebita.

Se cunoaste de multa vreme faptul ca, celulele provenite de la femeie si de la barbat prezinta cromozomi sexuali diferiti, iar aceasta diferenta este vizibila atat in interfaza, cat si in mitoza. Descoperirea cromozomilor sexuali umani nu a putut fi valorificata clinic, pentru ca tehnicile citogenetice de la acea ora erau inadecvate. Descoperirea maselor de cromatina sexuala (corpusculi Barr) in interfaza celulelor femele, a fost curand urmata de dezvoltarea unei tehnici simple, care a permis studierea corpusculilor Barr in frotiurile bucale.

Fig. 13: Croatina sexuala (corpusculi Barr) in celule epiteliale ale mucoasei bucale. Sageata indica cromatina sexuala inchisa in membrana nucleara, in celulele femele. In partea dreapta este prezentata o celula, a unui individ de sex masculin, care nu prezinta cromatina sexuala.

Rezultatul acestor studii a dus la recunoasterea faptului ca, desi majoritatea femeilor sunt “cromatin pozitive” si cea a barbatilor “cromatin negative”, exista si exceptii.

Merita subliniat faptul ca, multe dintre femeile care prezinta sindromul Turner nu prezinta nici un corpuscul Barr in celulele lor, in timp ce barbatii ce prezinta sindromul Klinefelter au corpusculi Barr in celule.

La scurt timp dupa ce analiza citogenetica a devenit posibila, baza cromozomala a acestor discrepante a devenit evidenta. Concluziile studiilor privind cromatina sexuala anormala au aratat ca sindroamele Klinefelter si Turner sunt caracterizate printr-un numar neobisnuit de cromozomi sexuali.

Pacientii cu sindromul Klinefelter prezinta 47 de cromozomi, avand 2 cromozomi X si un Y (cariotip 47,XXY), in timp ce majoritatea pacientilor cu sindromul Turner prezinta doar 45 de cromozomi, avand un singur cromozom X (cariotip 45,X). de aici rezulta, rolul crucial al cromozomului Y in dezvoltarea masculina normala.

Urmatorul pas in intelegerea rolului heterozomilor a fost explicarea prezentei cromatinei sexuale prin fenomenul de inactivare a unui cromozom X.

Pe masura ce s-au identificat si alte anomalii heterozomale s-a constat ca numarul corpusculilor Barr in interfaza este intotdeauna mai mic cu unu, decat numarul total de cromozomi X din celula (tabelul 2):

Teoria inactivarii unui cromozom X (ipoteza lui Lyon) consta in faptul ca, in celule somatice din corpul femeilor normale, dar nu si la barbatii normali, unul dintre cromozomi este inactivat, echilibrandu-se astfel expresia genelor X-linkate la cele doua sexe.

Corpusculul Barr reprezinta un cromozom X inactivat, care se va replica mai tarziu in cursulciclului celular.

Nesincronizarea replicarii cromozomului X activ, care se replica primul in ciclul celular si a cromozomului X inactiv, care se replica mai tarziu, poate fi evidentiata citogenetic printr-o tehnica speciala de bandare, denumita bandare de replicare.

La pacientii cu cromozomi X in plus, fiecare dintre cromozomii X in exces, vor fi inactivati si vor forma corpusculi Barr, exceptie facand unul singur, care ramane activ. De aceea, toate celule somatice diploide, atat la femei, cat si la barbati, prezinta un singur cromozom X activ, indiferent de numarul total de cromozomi X sau Y prezenti.

Desi, multe anomalii heterozomale au fost definite, iar consecintele lor clinice descrise in detaliu, totusi, nu s-a putut cunoaste cu precizie rolul heterozomilor in diferentierea sexuala. Exista cateva exceptii sexuale neantelese in intregime, exceptii de la regula, conform careia, femeile sunt intotdeauna XX, iar barbatii intotdeauna XY. Aceste exceptii, care sunt reprezentate de barbati de tip XX, femei de tip XY si hermafroditi de tip XX, arata ca, cromozomul Y nu este singurul determinant al sexului fenotipic. Analiza moleculara este in prezent folosita pentru a gasi o explicatie a acestor combinatii neobisnuite cariotip/ fenotip si pentru a identifica gena sau genele de pe cromozomul Y, responsabile pentru determinarea sexului.

Discrepantele dintre sexul cromozomial si cel gonadal sau fenotipic, pot fi deasemenea cauzate de mutatii ale unei singure gene, fie X-linkate, fie autozomale.

3.3. Cromozomul Y

Structura cromozomului Y si rolul sau in dezvoltarea sexuala au fost analizate la nivel molecular. In meioza din celulele masculine, cromozomii X si Y se imperecheaza, in mod normal, la nivelul segmentelor de la capetele bratelor scurte si sufera recombinari la acest nivel. Segmentele care se imperecheaza sunt reprezentate de regiunile pseudoautozomale ale cromozomilor X si Y, denumite astfel, deoarece copiile X si Y linkate ale acestei regiuni sunt omoloage asemenea perechilor de autozomi.

Fig. 14:

3.3.1. Gena majora ce determina formarea testiculelor.

In meioza I are loc in mod normal recombinarea secventelor din regiunea pseudoautozomala a cromozomilor X si Y. In situatii exceptionale, recombinarea genetica apare intre bratele scurte ale cromozomilor X si Y in afara regiunii pseudoautozomale, iar aceasta recombinare aberanta poate cauza doua anomalii rare: barbati de tip XX si femei de tip XY. Barbatii de tip XX sunt fenotipic barbati cu cariotip 46,XX care prezinta deobicei unele secvente provenite de pe cromozomul Y, translocate pe bratul scurt al cromozomului X. Aceste secvente nu sunt vizibile citogenetic, dar au fost evidentiate prin analiza moleculara. In mod asemanator, indivizii fenotipic femeli cu cariotip 46,XY se pare ca au suferit o deletie a regiunii care determina formarea testiculelor, regiune care se gaseste pe cromozomul Y.

Fiecare din aceste tulburari sexuale apar cu o frecventa de 1 : 20.000 de nasteri.

In incercare de a localiza regiunea primara, care determina formarea testiculelor pe bratul scurt al cromozomului Y, s-au folosit diferite deletii ale regiunii pseudoautozomale ai ale regiunii sex-specifice de pe cromozomul Y.

Prin examinarea unui barbat XX, avand cel mai mic segment identificabil, provenind de pe cromozomul Y si prin examinarea unei femei, care prezu\inta o translocatie de tip Y;22, dar care nu avea o regiune mica de tip Yp, s-a identificat o regiune de aproximativ 140 Kb lungime, echivalenta doar cu 0,2% din cromozomul Y, care se banuieste ca ar fi, cel putin, o parte din gena TDF, daca nu chiar toata. Secventele de AND continut inaceasta regiune sunt inalt conservate la aceste mamifere si s-a identificat un segment omolog pe cromozomul X. secventa Y linkata a fost denumita ZFY, pentru ca este posibil sa codifice o asa anumita proteina zinc-finger, care prin analogie cu alta proteina zinc-finger, se considera ca se leaga de acizii nucleici intr-o maniera secventiala specifica si astfel sa regleze expresia genelor.

Initial, secventa ZFY s-a crezut ca ar putea reprezenta gena majora care determina formarea testiculelor, gena TDF, dar studii recente au pus la indoiala aceasta interpretare. Prezenta unei gene omoloage X linkate, denumita ZFX, absenta secventelor ZFY-like de pe cromozomii marsupialelor, descrierea unor barbati XX avand secvente de pe cromozomul Y, mai aproape de regiunea pseudoautozomala, dar fara secventa ZFY si inexprimarea unei regiuni omoloage ZFY in testiculul embrionar de soarece, toate acestea arata ca, ZFY si TDF sunt diferite si ca ZFY nu poate induce singura diferentierea sexuala masculina.

S-a identificat de curand un alt locus, care s-a banuit ca ar fi gene majora de formare a testiculelor denumita regiune de determinare sexuala de pe Y (SRY). Aceasta gena este localizata intre regiunea pseudoautozomala si ZFY, pe bratul scurt al cromozomului Y si este prezenta la cativa dintre barbatii de tip XX care nu prezinta regiunea ZFY.

Deletia genei SRY la femei care prezinta translocatii Y;22, ridica intrebarea, care din aceste doua gene, daca nu chiar amandoua, este responsabila de inducerea masculinitatii.

Recent, a fost studiat cazul a trei pacienti cu cariotip 46,XY, care nu prezentau modificari citologice ale cromozomului Y, dar care prezentau, in schimb, mutatii in secventa SRY codificatoare. Acest lucru a dus la concluzia ca secventa SRY este puternic implicata in determinarea sexului masculin.

Nu a fost stabilit un rol secundar al secventei ZFY, de aceea ramane sa fie dovedita identitatea si localizarea precisa a genei sau a genelor majore care determina formarea testiculelor. In acelasi timp, este de subliniat importanta examinarii catorva sau chiar a unui singur pacient pentru stabilirea unor principii genetice de o extraordinara semnificatie teroretica si practica.

3.4. Cromozomul X

Un numar de gene si regiuni ale cromozomului X au rol in determinarea sexelor sau in inactivarea cromozomilor X. Desi, in celulele somatice femele un cromozom X este inactivat, totusi cateva regiuni de pe bratul scurt si cel putin una de pe bratul lung contin gene care “evita” inactivarea si continua sa se exprime pe cei doi cromozomi X ai femeii. O gena din segmentul pseudoautozomal si cel putin doua de langa regiunea pseudoautozomala raman active. De exemplu, gena pentru steroid sulfataza (STS) bu este continuta in regiunea pseudoautozomala, dar se afla in imediata apropiere si ramane in intregime activa, chiar si pe cromozomul X “inactiv”. Genele din alte doua regiuni ale bratului scurt si cele de pe bratul lung, de langa centrul de inactivare X, se exprima, atat pe cromozomul activ, cat si pe cel inactiv.

Fig. 15: Schematizarea cromozomului X. Sunt prezentate doar cateva gene importante.

Una din acestea, gena X linkata omoloaga genei Y linkata ZFY, discutata anterior, se crede ca are un rol in determinarea sexuala. Semnificatia clinica a genelor, care evita inactivarea, nu se cunoaste cu precizie pentru ca, dintre genele noninactivate identificate, doar STS este asociata cu o tulburare clinica X linkata.

Functionarea acestor gene ar putea explica simptomele clinice in cazul aneuploidiei cromozomului X, pentru ca aceste gene, in acest caz, se pot subexprima fata de situatia normala. Baza cromozomala a inctivarii X este bine stabilita. Dovezi care sustin acest lucru provin din studiul genelor individuale. In comparatie cu cele cateva gene noninactivate, mentionate anterior, s-a aratat ca sunt supuse inactivarii cel putin 40 de gene X linkate.

Pe baza studiului cromozomilor X inactivati, s-a sugerat ca o regiune AND Xq proximala din banda Xq13 contine un centru de inactivare X, un locus care trebuie sa fie prezent pe un cromozom X pentru ca inactivarea acestuia sa aiba loc.

Baza moleculara a inactivarii si rolul centrului de inactivare X sunt inca necunoscute, dar raman subiectul unei investigatii interne. Desi inactivarea X se face in mod normal la intamplare, exista si exceptii. La majoritatea pacientilor, cu anomalii structurale ale unui cromozom X, este inactivat cromozomul anormal. Aceasta selectie se realiozeaza pentru a se evita aparitia celulelor cu cromozomi X anormali.

Datorita inactivarii preferentiale a cromozomului X anormal, anomaliile acestuia sunt tolerate mai bine decat anomaliile similare ale autozomilor si in consecinta, sunt mai frecvent observate.

Inactivarea nerandomizata este, de asemenea, observata in cazul translocatiilor X; autozomi. Daca asemenea translocatii sunt echilibrate, cromozomul X normal este inactivat preferential, iar cele doua parti ale cromozomului care sufera translocatia raman active, aceasta fiind, de asemenea, o selectie realizata pentru a nu apare celule in care gene autozomale sa fie inactivate.

La descendentii cu translocatii neechilibrate ai unor astfel de purtatori se va inactiva acel cromozom X, care a suferit translocatia si care are centru de inactivare, iar cromozomul X normal este intotdeauna activ.

Aceste paternuri de inactivare nonandomizata au un efect general de minimalizare si nu de eliminare a consecintelor clinice ale unui anumit defect cromozomial.

Cromozomii X normali pot suferi, de asemenea, o inactivare nonrendomizata. In membrana extraembrionara, cromozomul X, care provine de la tata este cel inactivat preferential, semnificatia acestui lucru fiind necunoscuta.

Una din consecintele observate uneori la purtatorii de translocatii X; autozomi este aceea ca, insasi ruperea cromozomului si a genei aflate la locul translocatiei, poate cauza mutatii.

Singura copie normala a unei anumite gene (de pe cromozomul X normal) este inactivata in majoritatea sau in toate celulele, datorita unei inactivari nonrandomizate a cromozomului X normal. Aceasta permite exprimarea, in cazul femeii, a unei trasaturi X-linkate, observate, in mod normal, doar la masculii hemizigoti.

Cateva gene X-linkate, inclusiv acele gene, care atunci cand sunt anormale provoaca distrofia musculara Duchenne-Becker, au fost localizate in regiuni specifice ale cromozomului X, cand un fenotip X-linkat tipic a fost intalnit la o femeie, care apoi s-a dovedit a avea o translocatie X; autozomi.

Semnificatia clinica a acestor constatari este aceea ca, daca o pacienta manifesta un fenotip X-linkat, observat, in mod obisnuit, doar la barbati, se recomanda o analiza cromozomiala de inalta precizie.

O translocatie echilibrata poate explica expresia fenotipica si poate arata pozitia probabila a genei respective pe cromozomul X.

CAPITOLUL IV

SINDROAME HETEROZOMALE LA OM

Anomaliile heterozomale, ca si anomaliile autozomale, pot fi, fie numerice, fie structurale si pot fi prezente in toate celulele sau intr-o forma mozaicata. Incidenta lor la copiii nascuti vii, la fetusii examinati prenatal si in cazul avorturilor spontane a fost comparata cu incidenta anomaliilor autozomale si prezentate in tabelul urmator (tabelul 3):

Aneuploidia datorata lipsei cromozomului X sau Y este relativ comuna si anomaliile heterozomale sunt printre cele mai obisnuite tulburari genetice la om avand frecventa de 1: 500 nasteri.

Fenotipurile asociate cu aceste defecte cromozomiale sunt in general mai putin severe decat cele asociate cu tulburari autozomale comparabile. Datorita inactivarii X, si datorita continutului aparent scazut al cromozomului Y, se minimalizeaza consecintele clinice ale dezechilibrului heterozomal.

Cele mai intalnite defecte heterozomale la copiii nou-nascuti si la fetusi sunt trisomiile de tip XXY, XXX, XYY, dar toate trei sunt rare in cazul avorturilor spontane. Comparativ, monosomia pentru cromozomul X, Sindromul Turner, este relativ rara la copiii nou-nascuti, dar este cea mai frecventa in cazul avorturilor spontane. Anomaliile structurale ale heterozomilor sunt mai putin intalnite.

Defectul cel mai frecvent intalnit este aparitia unui izocromozom pe bratul lung al cromozomului X (“isoXq”), observat in forma completa sau in mozaic la 10 – 15% dintre femeile cu Sindromul Turner.

Mozaicismul este mai intalnit in cazul anomaliilor heterozomale, decat in cazul anomaliilor autozomale, iar la unii pacienti, este asociat cu expresia, relativ slaba a fenotipului respectiv.

Ca grup, tulburarile heterozomale tind sa apara izolat fara factori cauzali evidenti, exceptie facand varsta inaintata a mamei care poate avea efect asupra meiozei I.

Aneuploidia heterozomala

Cele patru sindroame bine definite, asociate aneuploidiei heterozomale, au fost deja mentionate pe scurt, dar importanta lor in medicina clinica, prin cauzarea infertilitatii sau dezvoltarii anormale, ori a ambelor, justifica descrierea lor detaliata.

Efectele acestor anomalii cromozomiale asupra dezvoltarii au fost studiate incepand cu anii 1960. Pentru a evita partinirea inerenta in studiul dezvoltarii au fost luate in considerare acele cazuri determinate prin screening-ul noilor nascuti si prin diagnoza prenatala.

Tabelul 4:

4.1. Sindromul Klinefelter

Fenotipul sindromului Klinefelter, prima anomalie heterozomala umana care a fost descrisa este prezentata in figurile 1 si 2.

Pacientii sunt inalti si slabi cu picioare destul de lungi. Pana la pubertate par a fi normali, din punct de vedere fizic, ulterior semnele de hipogonadism devenind evidente. Testiculele raman mici, iar caracterele sexuale secundare raman incomplet dezvoltate. Pacientii cu Klinefelter sunt aproape toti sterili. Incidenta este de 1: 1.000 nou-nascuti vii, baieti (adica 1: 2.000 nasteri totale) si de 1: 300 din avorturile spontane.

Desi fenotipul pare a fi benign in comparatie cu acela al trisomiei autozomale, jumatate din produsii de conceptie 47,XXY mor inainte de nastere. Circa 15% din pacientii cu Klinefelter prezinta cariotipuri in mozaic. In general, acesti pacienti mozaicati prezinta fenotipuri variabile, unii putand prezenta o dezvoltare testiculara normala.

Cel mai frecvent cariotip in mozaic este 46,XY/ 47,XXY, probabil ca o consecinta a pierderii unuia din cromozomii X, intr-un produs de conceptie tip XXY, in timpul unei diviziuni postzigotice timpurii. Dupa cum s-a prezis prin constatarea ca pacientii cu Klinefelter 47,XYY prezinta un corpuscul Barr, unul dintre cei doi cromozomi X este inactivat.

Rezultatele unui studiu complex citogenetic si molecular, al originii parentale si al studiului meiotic, al erorii produse prin nondisjunctie, care provoaca acest sindrom, a aratat ca circa jumatate din cazuri provin din erori paterne ale meiozei I, 1/ 3 din erori materne ale meiozei I si restul din erori ale meiozei II sau din erori mitotice postzigotice care conduc spre mozaicism. Varsta mamei este crescuta in cazurile in care erorile se produc in meioza I materna,dar nu si in alte cazuri.

Desi exista o variatie fenotipica printre pacientii cu acest sindrom si cu alte aneuploidii heterozomale, anumite diferente fenotipice au fost identificate intre pacientii care prezinta sindromul Klinefelter si barbati normali, din punct de vedere cromozomial. Rezultatele primilor subiecti la anumite teste de inteligenta a fost usor scazut, dar semnificativ redus. 2/ 3 dintre pacienti au avut probleme educationale, in special dislexia, in timp ce mai putin de un sfert din persoanele normale au avut dificultati in procesul de invatare. Pubertatea apare la varsta normala, dar marimea testiculelor ramane cu mult sub medie. Ginecomastia, desi initial a fost scoasa in evidenta ca o trasatura tipica in literatura de specialitate, este de obicei absenta.

Multi dintre baietiii care prezinta acest sindrom au probleme de integrare psihosociala, existand cateva variante ale sindromului Klinefelter, care constau in cariotipuri diferite de 47,XXY, si anume, 48XXYY; 48,XXXY; 49XXXXY.

De obicei, cromozomii X aditionali determina un fenotip anormal corespunzator, chiar daca cromozomii X in plus sunt inactivi, care se caracterizeaza printr-un grad inalt de dismorfism, o dezvoltare sexuala deficienta, retardare mintala severa.

O observatie neasteptata la pacientii cu 49,XXXXY si la corespondentii lor feminini cu cariotip 49,XXXXX este ca, fenotipul este similar in multe privinte cu acela intalnit in sindromul Down. Aceasta observatie infirma parerea larg acceptata pana acum ca fenotipul sindromului Down depinde strict de dozajul triplu al genelor de pe cromozomul 21, dar sugereaza in schimb o intarziere mai generalizata in dezvoltarea legata de dezechilibrul cromozomial.

Pacientii cu sindromul Klinefelter prezinta o inteligenta sub medie, avand dificultati specifice de invatare, citire si scriere. Vitalitatea lor si capacitatea de a stabili contacte sociale este in cele mai multe cazuri scazuta.

Tabelul 5:

Tabelul prezinta date despre IQ-ul pacientilor cu sindrom Klinefelter in comparatie cu cele intalnite in alte anomalii ale cromozomilor X si Y. Media IQ este situata sub valori normale, totusi nu sunt rare cazurile cand se intalnesc pacientii cu valori IQ peste medie. Pe de alta parte sindromul Klinefelter a fost observat, destul de des, la persoanele cu usoara retardare mintala. Problemele legate de scoala sunt mai frecvente, decat s-ar astepta si sunt legate de capacitatea intelectuala si par a fi cauzate de problemele comportamentale.

Observatiile psihiatrice asupra personalitatii pacientilor cu sindrom Klinefelter au aratat o multitudine de deviatii de la normal. Comportamentul lor a fost descris, ca fiind pasiv-agresiv, de izolare, satisfacuti de sine, comportament dependent de mama, dar au fost, de asemenea, caracterizati ca fiind tacuti si ca neatragand atentia.

Unii pacienti nu au erectie si nici ejaculare, altii au relatii sexuale, dar foarte rare, si daca activitatea lor sexuala exista, ea dispare devreme. Un numar impresionant de pacienti au casatorii stabile.

Intr-un studiu recent de dimensiuni reduse, dar echilibrat s-a constat ca pacientii cu sindrom Klinefelter nu prezinta frecventa mai ridicata printre delicventi, decat persoanele normale XY, cu acelasi grad de inteligenta si de cultura.

Terapie si prevenire

Hormonii masculini produc o accentuare a virilitatii si o imbunatatire a libidoului. Terapia cu hormoni masculini este recomandabil sa se inceapa in jurul varstei de 10 – 11 ani. Efectul psihologic favorabil obtinut in urma tratamentului este datorat partial virilizarii si este posibil sa se obtina si un efect direct asupra functiilor cerebrale.

Simptomele, care pot fi catalogate drept “climaterice”, asa cum sunt indispozitia, nervozitatea, neurastenia, tind sa dispara in timpul tratamentului. Totusi, in unele cazuri, tratamentul hormonal pare a accentua starea de neliniste si tendinte agresive. Cand o personalitate s-a dezvoltat de-a lungul mai multor ani, in conditii intrinseci anormale, surplusul de hormoni administrat nu poate normaliza paternurile de comportamnet social si psihologic prestabilite. Psihoterapia este foarte utile in multe cazuri. Psihiatrii si psihoterapeutii trebuie sa aiba in vedere simptomele psihologice variate intalnite in sindromul Klinefelter, care au fost descrise.

In cadrul unor studii, statutul de XXY a fost diagnosticat imediat dupa nastere sau chiar inainte, iar copiii au fost supusi unor examinari repetate pana la varsta de 20 de ani. Aceste studii dau o imagine clara asupra dezvoltarii psihologice a acestor pacienti si asupra dificultatilor lor specifice.

Problemele comprtamentale si educationale, cum ar fi tristetea, si ocazional, tendinta spre agresivitate, nu sunt explicate suficient de dificultatile intelectuale.

Este necesar un ajutor educational adecvat pentru a preveni efectele psihologice secundare produse prin interactia dintre deficientele aparute pe cale biologica si mediul, care “reactioneaza” normal. Capacitatea de a face fata greutatilor familiale este mai redusa decat a persoanelor cu cariotip normal.

Fig. 16: Aspect fenotipic al sindromului Klinefelter.

Fig.17:

4.2. Sindromul 47, XYY.

Desi alcatuirea cromozomiala a cariotipului 47,XYY nu este asociata cu un fenotip vizibil anormal, aceasta a capatatun interes medical si stiintific important dupa ce s-a observat ca proportia de barbati XYY a fost mult mai mare in populatia dintr-o inchisoare de maxima securitate si in special printre indivizii cei mai inalti. Circa 3% dintre barbatii din inchisori si din spitalele de boli nervoase au avut cariotip 47,XYY. Frecventa 47,XYY printre nou-nascutii vii de sex masculin este de 10%.

Aceasta eroare genetica, care duce la cariotip 47,XYY, este datorata nondisjunctiei cromozomiale in meioza II paterna, avnd ca rezultat producerea sprematozoizilor YY. Tot de origine paterna ar putea fi si variantele acestui sindrom XXYY, XXXYY, variante care prezinta caracteristici similare sindromului Klinefelter si sindromului XYY.

Aceste variante, mai putin frecvente, sunt o consecinta a nondisjunctiei, care, insa, se produce de aceasta data, atat in meioza I, cat si in meioza II. Baietii XYY, identificati in cadrul unui program de sceening a noilor nascuti, sunt inalti si prezinta un risc crescut, in ceea ce priveste problemele comportamentale in comparatie cu baietii normali, din punct de vedere cromozomal. Acestia au inteligenta normala si nu sunt dismorfici, fertilitatea este, de asemenea, normala si se pare ca nu exista un risc prea mare, ca barbatii 47,XYY sa aibe un copil anormal cromozomal. Parintii al caror copil, se constata prenatal sau postnatal, ca are un cariotip XYY sunt, deseori, extrem de ingrijorati de implicatiile comportamentale ale acestei anomalii. Unii medici cred ca informatia ar trebui pastrata secreta, atunci cand identificarea este realizata postnatal.

Sindromul XYY a devenit foarte cunoscut, de cand Jacobs si colaboratorii sai au realizat un studiu pe pacienti retardati mintal si aflati sub supraveghere intr-o institutie speciala datorita tendintelor lor “periculoase, violente si criminale”. Din 196 de pacienti, 12 au prezentat un cariotip anormal, 7 cu XYY si 5 cu XXYY. Aceasta frecventa a fost mult mai mare decat se astepta. Totusi, autorii sunt de parere ca nu pot stabili cu precizie daca acesti barbati au fost institutionalizati, in principal, datorita comportamentului agresiv sau retardarii mintale sau datorita unei combinatii a acestor factori.

Rezultatele au fost curand confirmate de un numar mare de studii realizat in cadrul unor institutii pentru indivizii cu probleme comportamentale, in mod special printre pacientii inalti.

Pe baza unor asemenea dovezi s-a concluzionat ca, comportamentul social a fost cauzat de un cromozom Y aditional si ca acestia erau predispusi genetic la comiterea unor fapte criminale. Explicatia pare a fi simpla: barbatii normali par a fi mai agresivi, decat femeile normale, pentru ca barbatii normali au un cromozom Y, iar femeile nu. Daca un individ de sex masculin prezinta doi cromozomi Y, el ar trebui sa fie de doua ori mai agresiv, decat un barbat normal. Agresivitatea lui poate depasi limitele impuse de societate si poate comite acte de violenta. In acest caz, se ridica o problema importanta, si anume,“societatea poate justifica limitarea libertatii unui individ cu cariotip XYY inainte de a incalca legea? Individul XYY este un pericol permanent pentru societate atata timp cat el poate fi pus oricand intr-o situatie in care sa nu fie capabil sa-si controleze comportamentul”.

Incetul cu incetul apar si alte intrebari pertinente: cat de frecvent este cariotipul XYY in populatia obisnuita? Numeroase studii despre incidenta acestui sindrom printre nou-nacutii de sex masculin, au aratat o frecventa de 1: 1.000 sau chiar mai mare similara aceleia intalnita in cazul sindromului Klinefelter.

Chiar si in absenta unor studii riguroase pe populatia masculina adulta se poate concluziona ca, frecventa sindromului in cadrul acesteia nu difera foarte mult de frecventa printre nou-nascuti, deci, nu exista o mortalitate preferentiala si ca, marea majoritate a barbatilor XYY nu intra in conflict cu legea. Coeficientul de inteligenta mediu este scazut. Persoanele retardate mintal sunt mult mai des implicate in activitati criminale.

4.3. Sindromul 47,XXX

La femei, sindroamele trisomice X si mai rar tetrasomice X (48,XXXX) si pentasomice X (49,XXXXX) sunt omoloage sindromului Klinefelter de la barbati.

Femeile trisomice X, desi au, de obicei, o statura peste medie, nu sunt anormale, din punct de vedere fenotipic. Unele sunt identificate in clinici de reproducere asistata, altele in institutii de boli mentale si foarte multe raman probabil nediagnosticate.

Studiile au aratat ca femeile XXX prezinta modificari puberale la varsta neadecvata, desi exista cazuri de pubertate precoce la unele paciente.

Unele paciente au dat nastere la copii aparent normali, din punct de vedere cromozomial. Se constata un deficit semnificativ al performantelor obtinute la testele IQ, si aproximativ 70% dintre pacienti se confrunta cu probleme serioase de invatare. In celulele 47,XXX, doi dintre cromozomii X sunt inactivati si replicare lor are loc mai tarziu in ciclul celular, dupa cum arata prezenta a doi corpusculi Barr. Aproape toate cazurile se datoreaza unor erori in meioza materna si dintre acestea majoritatea se produc in meioza I.

In cazul acestui sindrom, o contributie deosebita o are si varsta inaintata a mamei, lucru constatat in cazul acelor paciente la care eroarea genetica s-a produs in meioza I.

Sindromul trisomic X este asociat cu o retardare mai pronuntata, atat in plan fizic, cat si in cel mental, iar pentasomia X include,de obicei, o intarziere severa a dezvoltarii cu multiple defecte fizice.

4.4. Sindromul Turner

Spre deosebire de pacientele, care sufera de alte aneuploidii heterozomale, femeile cu sindrom Turner pot fi identificate la nastere sau inainte de pubertate, datorita trasaturilor fenotipice distinctive.

Fig. 18: Fenotipul unei persoane de sex feminin cu sindrom Turner (45,X).

Sindromul Turner este cea mai putin frecventa maladie dintre aneuploidiile hetrozomale. Incidenta fenotipului Turner este de aproximativ 1: 5000 nou nascuti vii de sex feminin. Cariotipul cel mai frecvent in sindromuil Turner este 45,X, uneori intalnit in literatura ca 45,X0. Nu eexista cel de al doilea cromozom sexual. Totusi, aproximativ 50% din cazuri prezinta un alt cariotip. Aproximativ 1/ 4 din pacientii cu sindrom Turner sunt caracterizati de cariotipuri mozaicate in care doar o anumita proportie dintre celule prezinta cariotip 45,X. cele mai intalnite cariotipuri si frcventele lor relative sunt prezentate mai jos (tabelul 6):

45,X 53%

45,X/ 46,XX mozaic 15%

46,X,I(Xq) 10%

45,X/ 46,X,I(Xq) mozaic 8%

46,XXq– sau 46,XXp– deletie 6%

Alt mozaic 45,X/ ? 8%

Alcatuirea cromozomilor prezinta o importanta semnificatie clinica. De exemplu, pacientii cu “isoXq” sunt asemanatori cu pacientii 45,X, pe cand pacientii cu o deletie a bratului scurt a cromozomului X sunt mici de statura si prezinta malformatii congenitale, iar cei cu o deletie a bratului lung al cromozomului X, prezinta doar disfunctii gonadale. Anomaliile tipice

intalnite in sindromul Turner sunt reprezentate de statura mica, disgeneza gonadala, facies caracteristic, pilozitate scazuta, o frecventa ridicata a anomaliilor cardiovasculare si renale, torace latit, sunt putin dezvoltati, ovare rudimentare.

La nastere copiii cu acest sindrom prezinta adesea edeme ale partii superioare a labei piciorului – un semn important pentru stabilirea diagnosticului. Multi pacienti prezinta o ingustare a calibrului aortei pe o anumita portiune.

Limfodemele pot fi prezente in viata fetala, provocand higroma cistica vizibila cu ajutorul ultrasunetelor.

Gradul de inteligenta este situat sub medie sau la nivel mediu. Adesea pacientii prezinta o deficienta in perceperea spatiala, in organizarea motorie si in executiile motorii de finete, ca urmare IQ-nonverbal este mai scazut, decat cel verbal.

In literatura de specialitate se mentioneaza foarte adesea o frecventa foarte inalta a sindromului 45,X in cazul avorturilor spontane. Din numarul total de avorturi spontane caracterizate de anomalii cromozomiale, 18% prezinta sindromul Turner, adica, dupa ultimele estimari, 1,5% din numarul total al conceptiilor.

De cele mai multe ori, singurul cromozom X existent la pacientii cu sindromul Turner este de origine materna, ceea ce inseamna ca eroarea genetica este de origine paterna. Nu se cunoaste inca cauza care determina aceasta frecventa mare a nondisjunctiei a cromozomului X sau Y in meioza paterna si nu se cunoaste nici de ce cariotipul 45,X este, de obicei, letal “in utero”, dar este perfect compatibil cu supravietuirea postnatala. La

maturitate, pacientii cu sindromul Turner sunt complexati de sterilitate si statura mica.

Desi, terapia cu estrogeni poate conduce la dezvoltarea, atat a organelor genitale interne, cat si a celor externe, a caracterelor sexuale secundare si la aparitia menstruatiei, aceasta terapie nu poate vindeca sterilitatea, care este un caracter aproape constant datorat atreziei celulelor germinale.

Se studiaza in prezent importanta unor doze scazute de androgeni, estrogeni si hormonni de crestere in tratamentul nanismului, caracteristic pacientilor cu sindrom Turner. Desi, este clar ca fiecare dintre ele poate afecta pe termen scurt rata de crestere, foarte putine studii, care au cuprins un numar mare de pacienti, au furnizat date despre influenta acestor substante hormonale asupra staturii adultului.

Cu toate ca marea majoritate a pacientilor cu 45,X sunt fenotipic femei, foarte rar un set cromozomal de tip 45,X este intalnit la un individ fenotipic barbat, care are testicule, dar care este steril.

Indivizii de sex masculin 45,X sunt caracterizati la nastere de mozaic 45,X/ 46,XY, in cazul in care linia XY este pierduta sau cel putin in cazul tesutului studiat sau pot avea o translocatie Y,autozomi, care sa nu fie cunoscuta, dar care sa implice locusul TDF.

Exista, de asemenea, cazuri foarte rare, de femei 46,XY cu sindromul Turner stigmata. In asemenea cazuri o portiune din cromozomul X este deletata.

Fig. 19: Sindrom Turner

(Statura mica; Pilozitate redusa; Gat scurt si patrat; Aorta prezinta o strangulatie pe o anumita portiune; Torace latit; Sani putin dezvoltati; Ovare rudimentare; Amenoree primara.

4.5. Intersexualitatile

La unii nou-nascuti determinarea sexelor este dificila sau chiar imposibila pentru ca organele genitale sunt ambigue, prezentind anomalii datorita carora se aseamana cu indivizii de sex cromozomial opus. Asemenea anomalii pot varia de la o usoara hipospodie, intalnita la indivizii de sex masculin (o dezvoltare anormala care face ca uretra sa se deschida pe partea inferioara a penisului sau in perineu), pana la clitoris de dimensiuni mari, intalnit la indivizii de sex feminin. Aceste probleme nu indica in mod necesar o anomalie citogenetica a cromozomilor sexuali, insa poate fi datorata unor defecte ale unei singure gene sau a unor cauze nongenetice.

Stabilirea cariotipului copilului este o parte esentiala a investigarii acestor pacienti.

4.5.1. Hermafroditismul adevarat

Un hermafrodit adevarat prezinta, atat tesut testicular, cat si ovare si are organe genitale ambigue. Cariotipul specific este 46,XX insa aproximativ 10% dintre pacienti sunt 46XY. Un procent mic dintre hermafroditii adevarati sunt himerici – au tesuturi alcatuite dintr-un amestec de celule XX si celule XY. Spre deosebire de mozaicati, la care liniile celulare sunt derivate dintr-un singur zigot, himericii prezinta celule provenite din zigoti diferiti. Himerismul poate aparea, cand intre gemenii dizigotici se produce un schimb de celule stem hematopoetice “in utero” sau foarte rar, cand doi zigoti separati fuzioneaza intr-un singur individ. In acest caz, daca zigotii initiali au avut sexe diferite, individul rezultat dupa fuziune este un hermafrodit adevarat. Primul geaman himeric studiat a fost un hermafrodit adevarat cu ochii de culori diferite.

Hermafroditismul adevarat XX a fost studiat pe negrii din Africa de Sud, unde incidenta acestei maladii este relativ ridicata. Hermafroditismul adevarat nu se datoreaza mostenirii unei anumite gene si spre deosebire de barbatii XX, pacientii nu prezinta nici un material genetic detectabil, care sa apartina cromozomului Y.

Esecul inregistrat in demonstrarea existentei unei secvente AND, specifice cromozomului Y, la acesti pacienti, indica faptul ca, hermafroditismul adevarat este distinct de maladia caracterizata genotipic de cariotipul 46,XX, iar fenotipic de sex masculin.

Exista in literatura de specialitate un caz, in care barbatii de tip XX si hermafroditii adevarati XX au fost intalniti in acelasi pedigree, acest lucru indicand o etiologie comuna. De aceea, se poate presupune ca hermafroditismul adevarat 46,XX are mai mult decat o singura cauza.

4.5.2. Pseudohermafroditismul

Spre deosebire de adevaratii hermafroditi, pseudohermafroditii prezinta tesut gonadal de un singur sex. Pseudohermafroditismul masculin prezinta cariotipul 46,XY sau sunt mozaicati in acest ultim caz avand o linie celulara XY. Pseudohermafroditismul feminin prezinta cariotip 46,XX. In ambele cazuri organele genitale externe sunt ambiguee sau caracteristice sexului cromozomial opus.

Cauzele pseudohermafroditismului la barbati constau in disgeneza gonadelor in timpul dezvoltarii embrionare, anomalii ale gonadetropinelor, erori congenitale ale biosintezei testosteronului si anomalii ale celulelor tinta ale hormonilor androgeni.

Aceste tulburari sunt heterogene, atat din punct de vedere genetic, cat si clinic si in unele cazuri ele pot corespunde unor usoare manifestari ale aceleeasi cauze subadiacente adevaratului hermafroditism.

Pseudohermafroditismul feminin este, de obicei, datorat hiperplaziei adrenale congenitale, o tulburare rara autozomala recesiva in biosinteza cortizonului.

Organele genitale ale fetusilor de sex feminin se pot masculiniza, daca in circulatia fetala exista cantitati excesive, fie de hormoni sexuali masculini, fie de hormoni sexuali feminini, care pot avea originea in fetusul suferind de hiperplazie adrenala congenitala sau de origine materna.

In cazul unor sindroame malformative, pacientii avand un set normal de cromozomi, se intalnesc frecvent sau doar ocazional organe genitale ambiguee, sau hipospadia.

Un astfel de exemplu este sindromul Smith-Lemli-Opitz, o maladie autozomala recesiva caracterizata la sexul masculin prin retardare mintala, facies caracteristic, anomalii ale scheletului, criptoorhidie si hipospadie.

Fig. 20: Sindromul Smith-Lemli-Opitz. Faciesul si genitalul unui pacient in varsta de 5 ani.

4.6. Sindromul testiculului feminizant.

Exista cateva forme de insensibilitate la androgeni care se caracterizeaza la masculi in pseudohermafroditism.

Una dintre acestea este reprezentata de o deficienta X-linkata a functiei receptorului cunoscuta sub denumirea de sindromul insensibilitatii complete la androgeni, initial cunoscuta sub denumirea de testicul feminizant. Persoanele afectate sunt genetic masculi, cariotip 46,XY avand organe genitale externe feminine aparent normale, dar vaginul este inchis, nu prezinta uter si nici trompe.

Fig. 21: Sindromul insensibilitatii complete la androgeni (testicul feminizant) la un individ 46,XY. De observat contururile trupului, absenta parului axial, par pubian rar, dezvoltarea sanilor.

Frecventa insensibilitatii la androgeni este de aproximativ de 1: 20.000 nou-nascuti vii. Parul pubian si axial este rar.

Dupa cum arata si denumirea de testicul feminizant, testiculele exista fie in abdomen, fie in canalul inghinal, unde sunt adesea confundate cu hernia la copii, care de altfel pare a fi de sex feminin normal. Desi testiculele secreta normal androgeni, totusi organul tinta este insensibil la acestia, pentru ca nu exista receptori pentru androgeni in celule tinta corespunzatoare.

Proteinele receptoare codificate de alela normala la locusul X-linkat al receptorului pentru androgeni, formeaza un complex cu testosteronul si dihidrotestosteronul. Daca complexul nu se formeaza, hormonul nu poate intra in nucleu, nu se poate atasa de cromatina si nu poate stimula transcrierea ARNm necesar diferentierii pe linie masculina.

Cateva variante ale insensibilitatii la androgeni, unele cu simptome mai usoare pot fi alelice fata de forma clasica. Defectul molecular a fost determinat in cateva cazuri de o deletie completa a genei androgen recepto AR(AR de pe cromozomul X), fie in mutatii punctiforme in domeniul de legare a hormonilor proteinei receptoare pentru androgen.

4.7. Sindromul X-fragil

Asocierea intre situsul fragil de pe cromozomul X -FRAXA- si handicapul mental, a fost semnalata in 1969. Anterior caracterizarii moleculare a mutatiei FRAXA, rata prevalentei sindromului X-fragil a fost apreciata a se situa intre 0,4 – 0,8/ 1.000 pentru barbati si 0,2 – 0,6/ 1.000

pentru femei. Aceste evaluari obtinute prin screening-ul citogenetic al indivizilor, avand un coeficient al inteligentei inferior mediei, au fost confirmate de statisticile recente, intocmite pe baza rezultatelor analizei moleculare. Spectrul si intensitatea manifestarilor clinice ale sindromului X-fragil difera in functie de sex.

La femeile heterozigote, pentru mutatia X-fragil, simptomatologia bolii este mai saraca si mai atenuata, decat la barbatii hemizigoti. Explicatia rezida in faptul ca, femeile au doi cromozomi X, dintre care unul este inactivat prin lyonizare: dat fiind caracterul aleatoriu al lyonizarii, in 50% dintre celule, cromozomul X activ transcriptional este cel purtator al alelei normale. Prin produsul ei proteic acesta suplineste partial deficitul rezultat in urma mutatiei exprimate in restul celulelor. Diferentele intre sexe impun descrierea separata a fenotipurilor patologice.

Sindromul X-fragil la barbati

Manifestarile clinice ale sindromului X-fragil la barbati sunt redate in tabelul urmator. De precizat ca nici una din anomaliile din tabel nu este specifica bolii si ca expresivitatea pariaza in limite foarte largi de la fenotipuri aparent normale la forme severe, dar care nu realizeaza niciodata tablouri clinice complete.

Trasaturile cardinale – intarzierea mentala, macroorhidia si displazia generalizata a tesuturilor conjunctive sunt intalnite cu o frecventa care nu depaseste 80%.

Scorurile inregistrate la testele de inteligenta reflecta in cele mai multe cazuri deficite moderate (IQ: 50 – 75). Au fost descrisi si bolnavi cu

handicap sever IQ: 20, precum si cazuri situate la limita inferioara a normalului.

Tulburarile de comportament (hiperactivitate, autism, atentie deficitara, manifestari psihotice) sunt frecvente si apar in copilarie. Comportamentele anormale creeaza dificultati mai mari, decat handicapul mental in educarea copiilor afectati si reprezinta principala cauza, care ii determina pe parinti sa solicite asistenta medicala.

Tabelul 7:

Sindromul X-fragil la femei

Pana in prezent nu au fost identificate femei homozigote pentru mutatia X-fragil. La heterozigote modificarile fenotipice constand in principal in intarziere mentala de granita sau moderata (IQ: 55 – 75) sunt prezente in numai 30% dintre cazuri.

Restul heterozigotilor sunt aparent normali. Cu o frecventa redusa se inregistreaza dismorfii craniofaciale asemanatoare cu cele observate la barbatii afectati, precum si semne generate de displazia tesutului conjunctiv. Intensitatea exprimarii acestor semne se coreleaza cu gradul deficitului intelectual. Se mai noteaza obezitate si tulburari de comportament.

CUPRINS:

NOTIUNI INTRODUCTIVE – Originea si evolutia

cariotipului uman

CAPITOLUL I – Cariotipul uman normal

Relatare istorica

Clasificarea cromozomilor nebandati dupa metode conventionale

Nomenclatura cromozomilor mitotici bandati

Polimorfismul cariotipului uman

CAPITOLUL II – Aberatii cromozomiale umane

2.1. Aberatii numeric-cromozomale

2.1.1. Poliploidia umana

2.1.2. Aneuploidia umana si nondisjunctia

2.2. Aberatii structural-cromozomale

Deletiile

Duplicatia

Inversia

Translocatia

2.3. Cauze al aberatiilor cromozomale

CAPITOLUL III – Cromozomii sexului

3.1. Originea si evolutia heterozomilor

3.2. Baza cromozomiala a determinarii sexelor

Cromozomul Y

3.3.1. Gena majora ce determina formarea testiculelor

Cromozomul X

CAPITOLUL IV – Sindroame heterozomale la om

4.1. Sindromul Klinefelter (47,XXY)

4.2. Sindromul 47, XYY

4.3. Sindromul 47,XXX

4.4. Sindromul Turner

4.5. Intersexualitatile

4.5.1. Hermafrodismul

Pseudohermefrodismul

4.6. Sindromul testiculului feminizant

4.7. Sindromul X-fragil