Caracterizarea starii solide: generalit ăți, starea amorf ă, starea cristalin ă, număr ul de forme [607679]

Caracterizarea starii solide: generalit ăți, starea amorf ă, starea cristalin ă, număr ul de forme
polimorfe, stabilitatea formelor metastabile, solubilitate – parametrii fizico -chimici urm ăriți în
etapa de preformulare

Preformularea reprezintă prima fază de studiu despre substanța medicamentoasă și presupune
stabilirea unor proprietăți fizice și chimice ale moleculei substanței medicamentoase (SM).

Stabilește proprietățile SM prin analize:
– fizico -chimice (spectroscopie, microscopie, cromatografie, etc.)
– biologice.
Studiile de preformulare au rol în anticiparea problemelor și asigurarea căilor logice de
rezolvare ale formulării diverselor produse medicamentoase lichide, semisolide și solide cu
acțiune sistemică sau locală.
Caracteristicile de bază urmări te în faza de preformulare:
– solubilitate în apă sau alți solvenți
– influența pH -ului
– formarea de săruri
– coeficientul de partiție lipide/apă
– relația structură chimică -activitate farmacologică
– stabilitatea SM în soluție și în stare solidă.
În funcție de modul de formulare a substanței medicamentoase se stabilesc
caracteristici privind:
 solubilitatea și stabilitatea
 forma și mărimea particulelor
 polimorfism
 hidratare, solvatare
 comportarea la curgere a pulberii: densitate, unghi de repaus
 compresibilitate și compactibilitate
 compatibilitate excipienți – substanța medicamentoasă
 cinetica de eliberare și dizolvare a substanței medicamentoase dintr -o formă farmaceutică
sau sistem terapeutic

Generalități
Corpurile solide p ot fi clasificate în:
-solide cristaline (solide perfecte)
-solide amorfe

Solide cristaline
Prin analiza de difracție cu raze X s -a dovedit că particulele care alcătuiesc solidul
cristalin formează o structură reprezentată de o rețea trid imensională numită rețeaua cristalină
în care o unitate structurală (celulă elementară ) se repetă cu aceeași orientare în tot cristalul.
În cadrul acestei structuri particulele constituiente au o poziție fixă în jurul câreia
execută o mișcare de vibra ție a cârei ampl itudine este în funcție de temperatură. Pozițiile fixe
în jurul c ărora oscilează particulele constituiente ale unui solid cristalin, reprezintă așa
numitele puncte nodale noduri ale rețelei cristaline. Structura internă oferă solidelor cristaline
o formă ș i volum propriu.
Pentru a modifica forma solidului cristalin este necesară o forță exterioară, care la
unele solide, este destul de mare. Sub acțiunea unei forțe exterioare de o anumită mărime, în
solidele cristaline ia naștere o forță elastică de aceeași mărime cu cea exterioară și de sens
contrar ei, care după încetarea acțiunii exterioare tinde să aducă solidul la forma inițială. În
acest caz, se spune că solidul a suferit o deformație elastică. Dacă însă mărimea forței
exterioare depășește o anumită li mită, numită limită de elasticitate , deformarea suferită poate
deveni permanentă.
Trecerea solidelor cristaline pure în stare lichidă prin încălzire la presiune constantă,
adică fenomenul de topire, are loc la o temperatură bine determinată numită temperat ură de
topire sau punct de topire. Dacă presiunea constantă la care are loc fenomenul de topire este
cea normală aceasta poartă numele de temperatură normală de topire. La presiune constantă,
în timpul topirii temperatura se menține constantă.

Starea cristalină
Conexiunile spațiale ale atomilor și forțele dintre atomi sunt determinantele gradului
de perfecțiune, ordinii și simetriei structurii interne a cristalului.
Cristalele pot forma atomi, ioni, molecule sau complecși prin dispunere ordonată și si metrică
în spațiu. Ca urmare a ordinii și simetriei structurii interne, sunt simetrice și proprietățile
fizice ale cristalelor și formele lor poliedrice exterioare, vizibile cu ochiul liber.

Cristalografia este știința care descrie și interpretează struct ura și proprietățile stării
condensate a substanței și legătura acestora cu conexiunile spațiale ale atomilor și forțele
dintre atomi.
Ordinea și simetria structurii unui cristal sunt consecințe ale echilibrului dinamic al
unui mare număr de forțe și proc ese.
Acțiunile exterioare cum ar fi câmpul electric, câmpul magnetic, solicitarea mecanică
sau adaosul de atomi străini modifică acest echilibru dinamic și în consecință și proprietățile
cristalului. Consecințele ordinii și simetriei structurii sunt omoge nitatea, discontinuitatea și
anizotropia cristalelor.

Forma cristalină habitusul
Macroscopic, cristalele prezintă forme geoemtrice regulate. Forma cristalelor unei
substanțe se numește habitus. Habitusul poate să se modifice după condițiile în care a avut loc
cristalizarea. Astfel, în anumite condiții unele fețe ale unui cristal pot să se dezvolte mai mult
decat altele. Totuși, cristalele aparținând aceleiași specii cristaline, indiferent de habitus, au
aceleași unghiuri între fețele echivalente.
Operații și elemente de simetrie
Particulele ce alcătuiesc solidele cristaline se așează în spațiu într -un mod care
determină o structură periodică a rețelei cristaline. În cadrul acestei structuri anumite unități
structurale se repetă de nenumărate ori pe cele trei direcții ale spațiului.
Unitatea structurală cea mai mică, prin a cârei deplasare paralelă cu ea însăși se poate construi
întreaga rețea cristalină, se numește celulă unitară . Despre o rețea crista lină care se poate
construi în acest mod se spun e că are o simetrie de translație .
La solidele cristaline în afară de simtria de translație se manifestă o simetrie care se
asociază cu anumite operații, numite operații de simetrie. Operațiile d e simetrie sunt reflexia,
rotația și translația .
O operație de simetrie constă în mișcarea reală sau imagina ră în spațiu a aunui cristal
astfel încât în locul unei anumite fețe să apară o față echivalentă în raport cu un sistem de
coordonate care trec prin cristal. În alți termeni, după efectuarea unei operații de simetrie
asupra unui cristal, acesta nu se deosebește de cel de dinaintea efect uării operației. O operație
de simetrie este legată de un element de simetrie care, conceptual este o entitate geometrică :
punct, linie sau plan în raport cu operația de simetrie efectuată.

Dacă operația de simetrie este rotația în jurul unei axe și dacă î n urma efectuării ei cu
un anumit unghi cristalul rămâne identic cu el însuși, acea axă se numește axă de simetrie a
cristalului.
Dacă în cursul unei rotații de 360ș în jurul axei de simetrie a cristalului aceasta s -a
aflat de două ori în poziția identică cu cea inițială, se vorbește de o axă de simetrie binară .
Unele cristale pot avea axe de simetrie ternare, cuaternare sau senare după cum o anumită față
vine într -o poziție echivalentă cu cea inițială după o rotație de 120ș, 90ș sau 60ș.
În formele geometrice ale cristalelor sunt posibile axele de simetrie n = 1, 2, 3, 4 și 6.
La cristale nu există axe de simetrie de ordinul 5.
De remarcat că axa de ordinul 5, imposibilă în cristale, s -a pus în evidență în
structurile biologice, unde se crede că func ționează ca un instrument al luptei pentru existență,
împotriva împietririi într -o rețea cristalină.
Axele de simetrie se notează cu c n, unde indicele inferior n arată de câte ori în cursul unei
rotiri de 360ș o față a unui cristal vine într -o poziție echi valentă cu cea inițială.
Un cristal, ca și moleculă, poate poseda mai mult decât o singură axă de simetrie și cea
care corespunde la cea mai înaltă valoare a indicelui n se numește axă principală de simetrie.
Un plan de simetrie, notat cu δ sigma taie un cristal în două părți, astfel încât una dintre
acestea coincide cu imaginea în oglindă a celeilalte. Operația de simetrie astfel realizată se
numește operație de reflecție.
Planul de reflecție care conține axa principală de simetrie se zice că este vertic al și se
notează cu δ v, dacă acest plan este normal la axa principală se zice că este orizontal și se
notează cu δ h în engleză horizontal.
Operația de inversiune față de un punct notată cu litera i, implică luarea unei părți a
cristalului într -o linie drea ptă prin acel punct numit centru de simetrie la egală distanță, de
cealaltă parte.
Într-un cristal, diferitele tipuri de elemente de simetrie pot apare fie singure, fie mai
multe combinate între ele.

Celula unitară cu parametrii care o caracterizează

Celula unitară este caracterizată de lungimile a,b,c și unghiurile α, β și γ. Cu acești
parametrii pot fi construite 7 tipuri posibile de rețele, respectiv 7 sisteme cristaline , a câror
caracteristici sunt î nscrise în tabelul x1. În acel ași tabel sunt înscrise și notațiile simbolice ale
acestor clase în teoria formală a simetriei numită teoria grupurilor de simetrie. Fiecare celulă
unitară definită în acest tabel a fost numită celulă primitivă deoarece toate nodurile rețelelor
sunt în col țurile acestor celule unitare. În 1850 Bravais a demonstrat că în total ar fi 14 tipuri
de celule unitare care explică punctele unor rețele aflate în centrul celulelor primitive ca și la
centrele unor fețe.
Sistem Grup punctual Axe Unghiuri
cubic Oh a=b=c α= β= γ= 90ș -forma celulei unitare este
un cub
romboedric D3h a=b=c α= β= γ≠ 90ș
tertragonal D4h a=b≠ c α= β= γ= 90ș -forma celulei unitare este o
prismă cu baza un pătrat
hexagonal D6h a=b≠ c α= β= 90ș
γ= 120ș -forma celulei unitare este o
prismă cu baza un romb
ortorombic D2h a≠ b≠ c α= β= γ= 90ș
monociclic C2h a≠ b≠ c α= γ = 90ș
β≠ 90ș
triciclic Ci a≠ b≠ c α≠ β≠ γ ≠90ș
Figura Rețelele BRAVAIS

1.cubic
a=b=c
α= β= γ= 90ș
ex. rețeaua atomică a
diamantului C diamant 1.Cubic centrat intern
ex. rețeaua ionică a CsCl 1.Cubic cu fețe centrate
Ex.rețeaua ionică a NaCl

2.ortorombic
a≠ b≠ c
α= β= γ= 90ș
ex. S,Br 2
KNO 3, BaSO 4 Ortorombic cu baze
centrate Ortorombic centrat
intern Ortorombic cu
fețe centrate

3.triclinic
a≠ b≠ c
α≠ β≠ γ ≠90ș
ex.CuSO 4 ∙5H2O
K2Cr2O7 4.romboedric sau trigonal
a=b=c
α= β= γ≠ 90ș
ex. Rețeaua metalică Bi
rețeaua ionică CaCO 3,
NaaNO 3
5.hexagonal
Ex. Rețele moleculare H 2, He 2,
N2
rețeaua atomică a grafitului
Cgrafit
rețeaua metalică a Cr, Zn

6.monoc linic
a≠ b≠ c
α= γ = 90ș
β≠ 90ș
ex. S
PbCl 2 Mono clinic cu baze
centrate 7.tetragonal
(pătratic )
a=b≠ c
α= β= γ= 90ș
ex.TiO 2, Cl 2
Tetragonal centrat
intern

CaSO 4∙2H2O,
Na2B4O7∙10H 2O
P-primitivă – puncte de rețea în cele 8 colțuri ale celulei unitare
I-centrată – un extra punct de rețea în centrul celulei unitare
C-cu o față centrată – un extra punct de rețea în centrul unei fețe a celulei
F- cu fețe centrate – cate un extra punct de rețea în centrul fiecârei fețe ale celulei unitare

Monocristale au un grad ridicat de ordonare, prez intă periodicitate în întreg volumul.
Stuctura atomică a monocristalului se repetă în întreg volumul cristalului.
Solidul policristalin este format prin agregarea mai multor monocristale cristalide sau
grăunți. Există grad de ordonare ridicat în interiorul cristalitelor. Cristalitele au dimensiuni și
orientări diferite. Dimensiunea cristalitelor variază între 100 nm – 100 μm î n diametru. Dacă
cristalitele sunt <100 nm în diametru atunci se numesc nanocristalite.
În condiții obișnuite se obțin foarte rar cristale cu o formă regulată (numai în cazuri de
cristalizări lente); de obicei, din cauza creșterii neuniforme în timpul cris talizării, formele
exterioare ale cristalelor se abat de la formele geometrice clasice. Ceea ce rămân constante și
caracteristice pentru un anumit tip cristalin sunt unghiurile dintre fețele cristalului. De aceea,
măsurând unghiurile dintre fețele unui cri stal, se poate stabili sistemul cristalin și clasa din
care face parte cristalul.

Forțe de legătură în cristale
Proprietățile fizice ale unui cristal depind foarte mult de tipul (natura) legăturilor
dintre particulele constituiente. După natura acestor legături se pot deosebi mai multe tipuri de
cristale :
• cristale ionice ;
• cristale metalice ;
• cristale covalente ;
• cristale moleculare .

Cristale ionice
În nodurile rețelei cristaline se află ioni pozitivi și negativi. Între ioni i cu sarcină
electrică de semn opus se manifestă forțe atracție electrostatică. Aceste forțe se manifestă
între toți cationii și anionii rețelelor cristalelor ionice deoarece ale nu sunt orientate în spațiu
și deci acționează identic pe toate direcțiile spa țiului. Asemănător, forțele de respingere dintre

ionii cu acela și fel de sarcină se manifestă între toți anionii, respectiv între toți cationii rețelei.
Ca o consecință a manifestării nedirecționale a forțelor de interacțiune electrostatice, toți ionii
au tendința de a se înconjura cu un număr cât mai mare de ioni cu sarcină contrară și întregul
cristal poate fi considerat ca o singură moleculă.
Deși dure, cristalele ionice se pot sparge ușor .
Ele au o mică elasticitate și nu pot fi îndoite sau prelucrate .
Datorită legăturilor puternice de natură electrostatică, cristalele ionice posedă temperaturi de
topire și de fierbere mari , de ex. Cristalele de NaCl se topesc la temperatura de 800șC.
Ex NaCl, CaCl
2, TiO
2
Duritatea cristalelor ionice crește odată cu scăderea distanței dintre ioni și cu creșterea valorii
absolute a sarcinii lor .
De asemenea, cristalele ionice se dizolvă în solvenți polari , caracterizați de constante
dielectrice mari; în soluție ionii sunt solvatați.
Conduc curentul electric în topitu ră și în soluție.
În unele cristale ionice mai mulți atomi pot fi legați între ei prin legături covalente formând
ioni care, în rețelele cristaline din care fac parte au poziții și orientări determinate.

Cristale metalice
Legăturile metalice există numai între mari agregate de atomi și le conferă conductivități
electrice și termice ridicate. Ele sunt datorate electronilor exteriori, de valență.
La acest tip de cristale electronii pot circula peste tot în volumul cristalului.

Cristale covalente
Particulele constituiente ale cristalelor covalente sunt ținute împreună prin legături
covalente puternice, având orientări bine determinate în spațiul tridimensional formând o
rețea infinită. Cristalele covalente sunt dure și prezintă temperaturi de topir e și de fierbere
înalte.
Exemple de cristale covalente diamantul și grafitul – cele două forme polimorfe ale
carbonului, siliciu, CdS, ZnO.
Între grafit și diamant există totuși diferențe structurale ale rețelelor lor cristaline.
Astfel, grafitul are o re țea cristalină formată din plane paralele în care atomii de carbon
se află în colțurile unor hexagoane regulate cu latura de 1.415 pm , are o structură stratificată .
Fiecare atom de carbon are trei atomi de carbon vecini, iar legăturile dintre atomi formeaz ă

unghiuri de 120ș. Legătura covalentă puternică sp2 leagă atomii de carbon în fiecare strat la
unghiuri de120ș. Distanța dintre straturile plane este de 335 pm.
În straturile plane, atomii de carbon sunt strâns ținuți împreună ca și în cazul atomilor
de carbon din rețeaua diamantului. În cea de -a treia direcție însă, legăturile sunt mult mai
slabe, de tipul van der Waals și ca urmare straturile plane pot aluneca unele peste altele.
Această structură planară este explicația parțială a propietăților lubref iante a grafitului.
În rețeaua cristalină a diamantului, fiecare atom de carbon este legat cov alent tetraedric de alți
patru atomi de carbon. Natura covalentă alegăturilor dintre toți atomii de carbon din rețeaua
cristalină a diamantului, explică duritatea extraordinar de mare a acestuia.

Celula elementară sau unitară a grafitului este
hexagonală Celula elementară sau unitară a diamantului
este cubică

Rețeaua cristalină a grafitului Rețeaua cristalină a diamantului
În ultimul timp s -au descoperit și alte structuri cristaline ale carbonului, mai complexe
și mai vaste, numite fulerene. Cele mai cunoscute astfel de structuri, cu numeroase aplicații
prezente sau chiar întrevăzute, sunt nanotuburile de carbon.
În general, cristalele covalente au puncte de topire ridicate.

Nu conduc curentul electric și nu se dizolvă în niciun solvent (pot însă reacționa
chimic cu solvenții).

Cristale moleculare
Cristalele moleculare au rețelele alcătuite din m olecule individuale. Cristalele
moleculare se împart în cristale van der Waals, în care atracțiile dintre molecule sunt de tipul
dipol -dipol, dipol -dipol indus și forțe de dispersie și cristale realizate prin legături de
hidrogen.
Cele mai simple rețele de acest tip sunt ale gazelor rare, ale moleculelor halogenilor,
solidele macromoleculare.
Compu șii organici neutri pot forma de asemenea cristale moleculare.
Deoarece forțele van der Waals sunt slabe, cristalele moleculare au punct e de topire
scăzute.
Legăturile de hidrogen sunt impl icate în multe cristale organice sau anorganice. Un
exemplu bine cunoscut este acela ar cristalelor de gheață. Deși slabe, legăturile de hidrogen
pot juca un rol major în determinarea aranjamentelor ato milor în substanțe de importanță
biologică majoră cum ar fi proteinele, polinucleotidele.

Izomorfismul . Poliformism

Anizotropia
Într-un cristal, proprietățile fizice : rezistența mecanică, conductibilitatea electrică,
indicele de refracție variază cu direcția adică, cristalele sunt anizotrope, cu excepția cristalelor
din sistemul cubic. Comportarea de corpuri anizotrope a solidelor cristaline este atribuită
structurii lor interne, adică rețelelor cristaline.
Anizotropi a apare atunci c nd diferite direcții într -un cristal au aranjamente diferite ale
atomilor. De exemplu, atomii de -a lungul muchiei unei celule elementare de tip structur ă
cubică cu fețe centrate sunt mai distanțați decât cei de -a lungul diagonalei unei fețe, aceasta
determină o anizotropie în proprietățile cristalelor, de exemplu deformarea depinde de direcția
în care este aplicată forța deformatoare.

Izomorfismul este proprietatea unor substanțe cu compoziție chimică diferită de a avea
aceeași formă cristalină. Izomorfismul este legat de identitatea tipului de rețea a substanțelor
și nu depinde de analogia chimică a substanțelor sau de forma macroscopică a cristalel or. Prin

urmare, pentru ca două sau mai multe substanțe să fie izomorfe ele trebuie să prezinte
identitatea tipului de rețea (fie numai ionice, atomice, metalice sau moleculare) și celule
elementare unitare de dimensiuni apropiate .
Substanțele izomorfe se pot înlocui unele pe altele în rețeaua cristalină și form ează împreună,
din topituri sa u soluții saturate, cristale mixte.

Exemple de substanțe izomorfe:
• săruri foarte diferite din punct de vedere chimic cum sunt: KMnO 4, BaSO 4, K[BF 4], sunt
izomorfe deoarece razele cationilor K+ si Ba2+ sunt apropiate, iar anionii MnO4-, BF4- si SO 4-2
au o structură spațială tetraedrică.
• alaunii MIMIII(SO 4)2 ∙12H 2O unde MI=Na+, K+, Rb+, Cs+, NH4+, MIII=Al, Ga, In, Cr,
cristalizează toți în sistem cubic
• KCl și KBr; MgCO 3, CaCO 3, ZnCO 3 și FeCO 3; MIISO 4·7H 2O, unde MII = Mg2+, Zn2+, Fe2+,
Co2+…etc
Prezintă izomorfism substa nțele cu aceeași formulă brută . În rețeaua cristalină substanțele
izomorfe se pot substitui unele pe altele în orice proporție. Se spune că substanțele izomorfe
sunt miscibile în stare solidă. Miscibilitatea totală este însă rară. Cele mai frecvente cazuri
sunt acelea în care perechile de substanțe care formează cristale mixte se află între ele în
anumite proporții.
Polimorfismul este proprietatea unei substanțe de a cristaliza în mai multe forme cristaline, cu
rețele cristaline d iferite. Transformarea polimorfă constă într -o modificare a pozițiilor
reciproce, o regrupare a particulelor care ocupă nodurile rețelei cristaline, la temperatura de
transformare polimorfă, ca urmare a vibrației particulelor.
Un polimorf este un material solid cu cel puțin două aranjamente moleculare diferite, fiecare
producând specii cristaline diferite. Aceste diferențe dispar în stare lichidă sau de vapori.
În cazul particular în care pentru o anumită substanță se constată existența a numai două
forme cristaline, proprietatea se numește dimorfism .
Stabilitatea formelor polimorfe ale unei substanțe este diferită. De regulă, la cristalizarea unei
substanțe, apare mai întâi form a mai puțin stabilă care ulterior trece în altă formă mai stabilă .
Se spune în acest caz că a avut loc o transformare polimorfă .
Transformarea polimorfă poate fi monotropă sau enantiotropă.
Atunci când forma nestabilă trece ireversibil în forma stabilă, transformarea polimorfă se
spune că este transformare monotropă . Tranformările polimorfe monotrope sunt transfomări
ireversibile de la o formă polimorfă instabilă la o formă stabilă.

Într-un anumit domeniu de temperatură, propriu fiecărei substanțe, transformarea polimorfă
poate fi reversibilă. O asemenea transformare se numește trans formare enantriotropă .
Transformările enantiotrope reprezintă transformări reversibile ale unui substanțe între
modificațiile sale cristaline fără schimbarea stării de agr egare, fiecare formă polimorfă av ând
un interval propriu de temperatu ră. Transformările sunt însoțite de schimbări de căldură.
Trecerile formelor nestabile în cele stabile are loc cu degajare de căldură.
Trecerile formelor nestabile în cele stabile au loc cu absorbție de căldură. În transformarea
enantiotropă a unei substan țe, cantitățile de căldură degajată și absorbită sunt egale.
Cantitățile de căldură schimbtae în transformările polimorfe se numesc călduri latente de
transformare polimorfă.
La cristalizarea din soluție a unor substanțe este posibil ca moleculele de solv ent, într -o
anumită proporție, să ocupe poziții anumite în rețeaua cristalină. Cristalul obținut în acest caz
este un solvat sau un pseudopolimo rf.
Pentru o anumită substanță poate fi obținută o formă polimorfă particulară prin controlul
condițiilor de sterilizare. Aceste condiții includ de regulă natura solventului, temperatura,
viteza de răcire.
Aranjamentul diferit al particulelor constituiente în rețelele cristaline ale formelor polimorfe
ale aceleiași substanțe determină proprietățile fizice ale acestora : solubilitate, proprietăți
optice. Diferența dintre proprietățile fizice ale formelor polimorfe ale aceleiași substanțe
dispar atunci când struc turile lor cristaline se distrug, de exemplu prin dizolvare.
Polimorfismul se întâlnește la 2/3 din substanțele medicamentoase organice. Formele polimorfe
se notează cu cifre romane.

Transformări polimorfe reversibile

Dacă transformarea are loc la o tem peratură mai mică decât punctul de topire al substanței, ea
decurge fără ca substanța să -și modifice starea de agregare iar fenomenul este reversibil.
Transformarea formei stabile la o temperatură joasă într -o formă stabilă la temperatură
ridicată este endotermă .
Procesul invers este exoterm.
Cantitatea de căldură absorbită sau degajată la punctul de transformare se numește căldură
latentă de transformare polimorfă.

Transformările poliforme instabile
Se produc atunci când temperatura de transformare polimorfă este mai mare decât punctul de
topire al uneia dintre formele cristaline.
Trecerea de la o formă cristalină la alta este ireversibilă .
În acest caz, indiferent de temperatură, una dintre formele cristaline este stabilă iar cealaltă
este metasta bilă .
Transformarea formei metastabile în forma stabilă se face cu degajare de căldură și cu viteză
mică, ceea ce permite izolarea și conservarea acestor forme .
Atunci când o substanță cristalizează dintr -o soluție, se separă inițial forma metastabilă și apoi
forma stabilă.
Modificațiile metastabile sunt mai solubile în apă și mai reactive din punct de vedere chimic
și biologic decât modificațiile stabile.
Folosirea în practica farmaceutică a formelor metastabile a substanțelor medicamentoase
polimorfe, c onduce la obținerea unor forme farmaceutice mult mai active, cu
o biodisponibilitate crescută.

Polimorfismul la substanțe cu importanță farmaceutică influențează calitatea medicamentelor,
având în vedere că determină stabilitatea lor, acțiunea farmacologică și eficacitatea lor
(biodisponibilitatea):
• hidroxidul de aluminiu, Al(OH) 3 – este o pulber e amorfă, practic insolubilă în apă cu care
formează în timp geluri, este solubil în acizi si baze; în farmacie este folosit ca antiacid,
absorbant si astringent. Capacitatea de legare acidă, mai intensă sau mai puțin intensă, de mai
lungă sau de mai scurt ă durată, însoțită de o creștere a pH -ului stomacal depinde în cea mai
mare măsură de natura cristalină sau coloidală a Al(OH) 3. ″Tipurile reactive″ de geluri de
Al(OH) 3 obținute din soluțiile de AlCl 3 și Na 2CO 3 :
2AlCl 3 + 3Na 2CO 3 + 3H 2O → 2Al(OH) 3 + 6NaC l + 3CO 2
sunt utilizate în farmacie, având capacitate superioară de tamponare a acidității stomacale față
de gelurile numite ″tipuri nereactive″, obținute din soluții de săruri de aluminiu și amoniac:
AlCl 3 + 3NH 4OH → Al(OH) 3 + 3NH 4Cl
• substanțe organic e medicamentoase cu forme polimorfe: acidul acetilsaliclic (aspirina),
antibiotice, sulfamide, citostatice, hormoni, vitamine ,
• acizii grași, gliceride la care catenele hidrocarbonate ale acizilor grași adoptă orientări
diferite în funcție de temperatură etc.

• Trigliceridele cristalizează în diferite forme polimorfe α, β’, β, în ordinea crescătoare a
stabilității , punctului de topire, căldurii latente de topire și densității (Fig.x2.). Separarea și
studiul lor se face prin răcire lentă și prin calorimetria diferențială de baleiaj de temperatură
DSC. Tranziția α →β’ → β este ireversibilă (enantiotropică ) .

Fig.x2. Formele polimorfe ale trigliceridelor

Uleiul de teobroma (untul de cacao) conține în special monogliceride și are punctul de
topire situat într -un domeniu mare de temperatură (34- 36°C). Teobroma poate exista în patru
forme polimorfe: gama – γ (Pt = 18°C); alfa -α (Pt = 22°C); beta prim – β’; (Pt = 28°C) și forma
stabil ă beta- β (Pt = 34,5 °C). Cunoașterea temperaturilor de tranziție a polimorfilor gliceridici
permite separare a stărilor stabile necesare la prepararea unor fo rme farnaceutice, cum ar fi
supozitoarele care presupun un anumit regim termic atât la includerea, cât și la eliberarea
substanței medicamentoase.
Polimorfii au solubilități diferite, ceea ce are o mare importanță în dizolvarea
medicamentelor. Forma polimorfă metastabilă (mai puțin stabilă) este în ge neral mai solubilă
în apă decât formele stabile (hidros olubile) , favorizând absorbția, ceea ce ii conferă o bună
disponibilitate. Formele metastabile sunt mai reactive din punct de vedere chimic și biologic
comparativ cu cele stabile. Acest fapt ar putea a vea implicții favorabile în etapa de
preformulare a medicamentului asupra vitezei și mărimii absorbției unor substanțe
medicamentoase care prezintă fenomenul de polimorfism. Folosirea în practica farmaceutică a
formelor metastabile a substanțelor medicamen toase polimorfe conduce la obținerea unor
forme farmaceutice mult mai active, cu o biodisponibilitate crescută.
Datorită acestei proprietăți ,un polimorf poate fi mai activ din punct de vedere terapeutic decât
alt polimorf al aceluiași compus, cum este caz ul palmitatului de cloramfenicol.
Polimorfismul poate fi un factor de care trebuie să se țină seama la prepararea
suspensiilor. De exemplu, acetatul de cortizon există cel puțin în cinci forme polimorfe dintre

care patru sunt instabile în prezența apei și trec într -o formă stabilă. Deoarece această tranziție
este însoțită de o aglomerare a cristalelor, este posibil ca în ag lomeratele f ormate să fie
incluse cristalele formei stabile, micșorându -se activitatea biologica a suspensiei.
Prezența interacțiunilor van der Waals și a legăturilor de hidrogen favorizează de
asemenea formarea polimorfilor, cum este cazul haloperidolului (compus cu acțiune
antipsihotică), a sulfonamidelor, a citratului de tamoxifen (compus cu acțiune antiestrogenică,
folosit în tratament ul cancerului de sân), a carbamazepinei (compus cu acțiune antiepileptică)
etc.

În cazul cloramfenicolului palmitat există 3 forme polimorfe:
– forma amorf ă cu dizolvare și hidroliză gastro -intestinală destul de rapidă,
– forma cristalină A cu dizolvare și hidroliză practic nulă și
– forma cristalină B ce dă nivele serice de 10 ori mai mari.
în consecință, Farmacopeile limitează forma cristalină A la 10%.
Uneori, în procesul de cristalizare sunt captate molecule de solvenți cu formarea unor structuri
numi te pseudopolimorfe care modifică substanțial activitatea biologică a compusului.

Sunt cunoscute 2 forme polimorfe de acid o -acetilsalicilic (Tawashi 1968) :
Forma I : obținută la temperatură obișnuită din soluție saturată de acid salicilic farmaceutic in
etanol 95% cu punct de topire 143 – 144°C
Forma II : obținută prin cristalizarea lentă la temperatura obisnuită din soluție saturată de acid
acetilsalicilic farmaceutic in n – hexan, cu punct de topire 123 – 125°C
Analiza de difracție cu raze X si analiza spectrală în IR au evidențiat o aranjare diferită a
moleculelor în cristale.
Proprietăți farmacocinetice : – forma polimorfă I realizează concentrații sanguine aproape
duble față de forma II

Corpurile amorfe
Starea amorfă
Starea amorfă se mai numește și stare vitroasă sau sticloasă. În solidele amorfe,
particulele sunt aranjate în mod dezordonat. Ca și lichidele, distribuția spațială a particulelor
în solidele amorfe se face după o ordine pe distanță scurtă ordine locală.

Corpurile amorfe nu au o structură internă și nu prezintă un punct net de topire.
Acestea prezintă un interval de temperatură în interiorul câruia, înainte de a ajunge în starea
lichidă, se înmoaie.
Gradul de ordine interioară în lichide este mult mai mic decât într -un solid cristalin.
Într-un lichid, moleculele din imediata vecinătate a unei molecule tind să adopte o orientare
preferențială și o anumită distanță intermoleculară. Această tendință se manifestă pe distanțe
scurte, neexistând o corelație într e orientările a două molecule aflate la marri distanțe într -un
lichid.
Corpurile amorfe au rigiditatea solidelor, dar se aseamănă cu lichidele în privința
ordinei la distanță.

Spre deosebire de solidele cristaline, atunci când sunt supuse unor tensiuni de
forfecare suficient de mari, corpurile amorfe au tendința să curgă .
Corpurile amorfe nu au punct net de topire , substanțele în stare amorfă se topesc prin
înmuiere pe un anumi t interval de temperatură.
Corpuril e amorfe sunt izotrope ca și lichidele , adică au aceleași prop rietăți pe toate
direcțiile , proprietățile fizice nu depind de direcția de măsurare .
De regulă, viteza de dizolvare a unei substanțe farmaceutice în formă amo rfă este mai
mare decât a aceleiași substanțe în formă cristalizată. Această comportare se explică prin
faptul că este necesară mai multă energie pentru a smulge o mole culă dintr -o formațiune
organizată cum este rețeaua cristalină, decât în ansam blul neorganizat de molecule al stării
amorfe.
Unele substanțe nu sunt active terapeutic decât dacă la prepararea formelor
farmaceutice se folosesc forme amorfe. A stfel, novobiocina (acidul novobiocinic ) este mai
activă numai sub formă amorfă care se dizolvă mu lt mai rapid decât formele cristaline. Forma
cristalină a acidului novobiocinic este slab absorbită și nu are activitate biologică. Pentru a
evita aceste forme cristaline să se formeze rapid în unele forme farmaceutice, substanța activă
se asociază cu macr omol ecule cum ar fi metilceluloza, polivinil -pirolidona sau alginatul de
sodiu. Asemnănător, stearatul și palmitatul de cloramfenicol sunt substanțe medicamentoase
active terapeutic numai la administrare în formă amorfă.
Alte e xemple de solide amorfe: ce ara de albine, amidonul, parafina .
În timp, substanțele amorfe cristalizează, modificându -și multe dintre proprietățile
fizice, precum solubilitatea, proprietățile optice și activitatea terapeutică.

Importanță polimorfismului în preformularea medicamentului
Importanța decelării formelor polimorfe este pentru aprecierea solubilit ății și a vitezei
de dizolvare . Speciile cu p.t. mai coborâ t sunt în general mai stabile, iar al ți polimorfi sunt
instabili sau metastabili și sufer ă conversia în form ă stabil ă. Polimorfii nu sunt entit ăți chimice
diferite. Dar unele propriet ăți fizice difer ă: p.t., densitatea, forma cristalin ă, proprietăți le optice
și electrice, presiunea de vapori, s olubilitatea.
În preformulare ne intereseaz ă: numărul de forme polimorfe ; stabilitatea formelor
metastabile; existen ța stării amorfe sticloase ; posibilitatea de stabilizare a formelor
metastabile ; solubilitatea fiecarei forme; existen ța posibilit ății ca forma solubil ă să reziste
prelucr ărilor tehnologice și perioadei de stocare. Este necesar s ă se cunoasc ă și formele
pseudopolimorfe, deoarece mul ți polimorfi se pot ob ține prin schimbarea solventului de
recristalizare. Recristalizarea cu molecule de ap ă sau de solvent (hidrat sau solvati) poate fi
confundata cu adevaratii polimorfi si de aceea se numesc pseudopolimorfi.
Forma de cristalizare se schimb ă. Diferen țierea între ei se face observ ând p.t. al lor
după dispersare in ulei de silicoane. Pseudopolimorfii evolueaz ă spre gaz, provoc ând bule în
ulei, polimorfii adevara ți se topesc produc ând o a doua faz ă.
Polimorfismul adev ărat se ob ține prin manipularea solventului, sau prin sublimare și
recristalizarea top iturii. Suprar ăcirea topiturii ajut ă la descoperirea modific ărilor instabile.
Identificarea acestor forme necesit ă observarea atent ă a temperaturii, una prea rapid ă va
masca tranzi ția endoterm ă, iar una prea lent ă va favoriza degradarea. Se lucreaz ă cu dou ă
viteze, de 2 si 20oC pe minut.
Diferen ța între p.t. între polimorfi este o m ăsură a stabilit ății polimorfilor.
• Când diferen ța este <10C nu are semnifica ție.
• Dacă diferen ța p.t. este de 25 -500C atunci specia cu p.t mai mic cristalizeaz ă dificil în
topitura și se va transforma rapid.
• Dacă diferen ța este mic ă (1-250C) forma instabil ă se poate obțin e ușor inainte ca s ă se
manifeste transformarea solid -solid.
În cazul în care se identific ă polimorfii, trebuie efectuate studii pentru a determina
proprietăți le lor.

Subiecte
Solide cristaline. Cristalele ionice
Solide cristaline. Cristalele covalente
Solide cristaline. Cristalele moleculare
Solide cristaline. An izotropie. Izomorfism, polimorfism -definitii
Solide cristaline. Corpuri amorfe
Importanță polimorfismului în preformularea medicamentului