„CARACTERISTICI CLINICE, BIOLOGICE ȘI HISTOLOGICE ÎN ATROFIA VILOZITARĂ SEROPOZITIVĂ VS. SERONEGATIVĂ” Coordonator științific Prof. Univ. Dr. Mariana… [306630]

Universitatea de Medicină și Farmacie

„Carol Davila” București

Facultatea de Medicină

LUCRARE DE LICENȚĂ

„[anonimizat]. SERONEGATIVĂ”

Coordonator științific

Prof. Univ. Dr. Mariana Jinga

Îndrumător

Asist. Univ. Dr. Daniel Vasile Balaban

Absolvent: [anonimizat]:

ANA – Antinuclear Antibodies ([anonimizat])

APECED – [anonimizat]–ectodermal dystrophy/[anonimizat] – [anonimizat] – [anonimizat] (clustere de diferențiere)

CFU – Colony forming units (unități formatoare de colonii)

CMV – [anonimizat] – Common variable immunodeficiency (imunodeficiență comună variabilă)

DGP – Deaminated gliadinic peptides (peptide gliadinice deamidate)

DZ – [anonimizat]-associated T-[anonimizat] – Epithelial growth factor (factor de creștere epitelial)

EUS – Endoscopic ultrasound (ecoendoscopie, ultrasonografie endoscopică)

GALT – [anonimizat] – [anonimizat] – [anonimizat] (boli inflamatorii intestinale)

IFN – [anonimizat] – [anonimizat] X-[anonimizat] – [anonimizat] – [anonimizat] – [anonimizat]-[anonimizat] (volum eritrocitar mediu)

NPO – [anonimizat]–[anonimizat] – Small intestine bacterial overgrowth (suprapopulare bacteriană a intestinului subțire)

SM – Smooth muscle (mușchi neted)

SNC – [anonimizat] – [anonimizat] (transglutaminază tisulară)

Introducere

Atrofia vilozitară (AV), marca histologică a [anonimizat] o dilemă diagnostică și terapeutică. Una dintre cauzele frecvente de AV o constituie boala celiacă (BC) sau enteropatia glutenică (EG), însă o proporție semnificativă de cazuri sunt seronegative (serologie specifică pentru BC negativă), entitate numită atrofie vilozitară seronegativă (AVSN). [anonimizat], autoimună (inclusiv BC seronegativă), medicamentoasă, ischemică, iar consecutiv apare malabsorbție în diferite grade de severitate.

Așadar, sindromul de malabsorbție este o condiție patologică ce se poate manifesta în multiple moduri. [anonimizat]. [anonimizat], astfel încât malabsorbția vitaminei B12 va deveni clinic manifestă după minim 3 – 6 ani printr-o [anonimizat]sulare importante. Un caz asemănător poate fi exemplificat și în cazul aportului de calciu, al cărui deficit, la adulți, va duce lent la scăderea densității osoase mergând până la osteoporoză și risc de fractură. De aici tragem concluzia că diagnosticul condițiilor patologice ce predispun la sindrom de malabsorbție trebuie făcut cât mai devreme pentru a preveni, acolo unde este posibil, instalarea complicațiilor.

Atrofia vilozitară reprezintă o cauză importantă de malabsorbție, iar în funcție de etiologie poate fi reversibilă sau nu, motiv pentru care încadrarea corectă într-un anumit profil clinico-biologic și adoptarea unei strategii terapeutice adecvate sunt necesare pentru recuperarea precoce a funcției absorptive și implicit a calității vieții. Odată cu creșterea accesabilității endoscopiei digestive și includerea acesteia în protocolul de urmărire a multor patologii, a crescut și rata de diagnostic a atrofiei vilozitare asimptomatice sau paucisimptomatice, constituind astfel un instrument de diagnostic pentru strategiile de case-finding în patologii mult sub-diagnosticate cum este boala celiacă.

Considerând premisele mai sus menționate am considerat oportună realizarea unei lucrări care să ofere o perspectivă extinsă asupra circumstanțelor în care se produce și evoluează atrofia vilozitară, atât cea seropozitivă (BC) dar și seronegativă, care frecvent poate constitui probleme diagnostice pentru clinicieni.

Capitolul I: Mucoasa intestinală normală. Atrofia vilozitară (AV)

Mucoasa intestinală normală

Mucoasa intestinală este structura anatomică aflată în contact direct cu chimul rezultat în urma digestiei gastrice, specializându-se astfel în absorbție și în protecția împotriva mediului „extern”, constiuind o barieră selectiv permeabilă față de acesta. În vederea realizării acestor funcții, mucoasa dispune de un aparat enzimatic litic (prezent în special la nivelul păturii microvilare), un aparat absorbtiv reprezentat de enterocite, și un sistem transportor compus din mecanismele membranare ale enterocitului care preiau produșii de digestie de la nivelul lumenului intestinal și componenta vasculară a vilozităților. În ceea ce privește funcția de barieră este important de menționat importanța joncțiunilor celulare, a celulelor caliciforme, și poate cel mai important, a prezenței sistemului imun ce se organizează în GALT la nivelul laminei propria sau în plăci Peyer (începând de la nivelul jejuno-ileonului).

Morfologia mucoasei intestinale

Tunica internă a tubului digestiv derivă din endoderm și este formată dinspre lumen către exterior din epiteliul mucosal, membrana bazală a acestuia, lamina propria (corionul) și muscularis mucosae.

Epiteliul intestinal este generat de celulele stem aflate la baza criptelor Lieberkühn, care se diferențiază în cel puțin 7 tipuri celulare deplasate progresiv către vârful vilozităților, unde își realizează funcția, până când, în urma factorilor de mediu sau a programului genetic, intră în apoptoză și se exfoliază, asigurând astfel prezența permanentă a unor celule apte funcțional și menținând viabilitatea epiteliului1,2. Acesta este format din următoarele tipuri celulare:

Enterocite – Cele mai numeroase celule; au ca funcție primară digestia și absorbția nutrienților motiv pentru care polul luminal este constituit într-o margine în perie formată din microvili;

Celule caliciforme – Secretoare de mucus; protejează epiteliul de conținutul luminal;

Celule enteroendocrine – Secretoare de hormoni cu funcție în reglarea proceselor digestive, a glicemiei, a foamei și sațietății, etc.;

Celule Paneth – Celule cu rol în imunitatea înnăscută, secretă alfa-defensine și mențin echilibrul florei comensale la nivelul mucoasei3. Ele sunt localizate la baza criptelor Lieberkühn;

Celule microfold (M) – Participă la recunoașterea antigenelor de către limfocitele din lamina propria sau din placile Peyer (în ovalul roșu în Figura 1);

Celule cupă („Cup Cells”) – Celule asemănătoare enterocitelor, dar cu citoplasmă mai palidă, mai puține mitocondrii și cu pol luminal indentat în formă de cupă; rolul lor încă nu este cunoscut;

Celule „Tuft” – Celule chemoreceptoare cu rol în apărarea antiparazitară (secretă interleukina 25). De asemenea, sunt capabile să secrete opioizi endogeni și să funcționeze ca receptori gustativi4.

Lamina Propria este o pătură de țesut conjuctiv, bogată în celule imune formând GALT, și care asigură vascularizația mucoasei.

Figura 1. Structura peretelui intestinal (stânga); Aspect normal vilozități intestinale (dreapta). Legendă: (1) Mucoasa; (2) Submucoasa; (3) Musculara; (4) Țesut adipos subseros.

Muscularis Mucosae este formată din mai multe straturi de fibre musculare netede orientate diferit, astfel încât să asigure expulzia optimă a conținutului glandelor de la nivelul mucoasei5.

La nivel macrocelular, mucoasa se organizeză în proiecții mici înalte, dar înguste (înălțime 360-600+ µm, lățime 65-75 µm) cu un ax conjunctiv format din corion în care se află o arteriolă, o venulă și chiliferul central6. Cu o frecvență crescândă dinspre duoden spre ileon se pot observa proiecții mai mari, numite valvule Kerckring (valvule conivente) care își au originea la nivelul submucoasei ce trimite o prelungire acoperită de mucoasă către interiorul lumenului. Acestea au dimensiuni de 4-10 mm la nivelul duodenului și jejunului și 1-6 mm la nivelul ileonului. Distanța intervalvulară se mărește și ea odată cu apropierea de ileonul terminal, crescând de la mai puțin de 3 mm în jejun și duoden la 6-8 mm7. La baza vilozităților se deschid criptele Lieberkühn ce secretă cea mai mare parte a sucului intestinal și a mucusului.

Structura mucoasei intestinale este prezentată în figura 1.

Atrofia mucoasei intestinale

Se poate descrie ca modificarea morfologică a arhitecturii proceselor mucosale care au drept consecință micșorarea suprafeței totale a mucoasei, dar și diminuarea funției acesteia determinând, cel mai adesea, variate forme de malabsorbție.

Elementul central în patogeneza atrofiei vilozitare este reprezentat de distrugerea excesivă a enterocitelor fie prin apoptoză, fie prin mecanism imun. Acest proces a fost identificat în mai multe variante etiologice. Spre exemplu, în cazul pacienților care sunt privați de nutriția enterală din diverse cauze (înfometare sau alte patologii în care se impune repausul digestiv – nil per os/NPO) se observă o modificare a raportului TNF-α / EGF, modificare ce duce la creșterea ratei apoptotice a celulelor mucoasei intestinale și rezultă în atrofie vilozitară la care se asociază și o micșorare a plăcilor Peyer (ca dimensiuni, dar și ca număr)8. Un alt mecanism de producere al atrofiei este exploatat de Giardia lamblia, care, pe de o parte alterează funcția de barieră a epiteliului intestinal, permeabilizându-l pentru bacterii și determinând astfel un răspuns imun cu participarea limfocitelor T ce vizează și enterocitele (în special marginea în perie), iar pe de altă parte modificarea parametrilor de funcționare a unor canale ionice (Na+ și Cl-) la care se adaugă privarea enterocitelor de arginină creând imposibilitatea de a sintetiza oxid nitric toate acestea concurând la apoptoza acestora9.

Și în cazul bolii celiace este incriminată tot distrugerea excesivă a enterocitelor doar că de această dată ca răspuns imun în cadrul unei reacții imune cu recunoașterea spcifică a rezultanților din procesarea tisulară a glutenului ca antigene de către populația limfocitară CD4+, la indivizii cu susceptibilitate genetică10. Mai sunt descrise și alte procese patogenice ce duc la atrofie vilozitară, dar acelea vor fi descrise în „Capitolul III”.

Pe parcusul procesului de atrofie, vilozitățile scad în înălțime, își modifică forma, fuzionează cu crestele intervilozitare (acestea suferind un proces de hipertrofie), motiv pentru care aspectul final este acela de multiple platouri mozaicate elevate față de planul în care se deschid criptele la individul sănătos, realizând astfel aspectul de mucoasă aplatizată6.(Figura 2).

Figura 2. Aspect endoscopic de atrofie a mucoasei la nivelul bulbului duodenal. (din colecția clinicii de gastroenterologie a SUUMC)

Sistemul de stadializare cel mai des folosit s-a descris în cazul bolii celiace și este reprezentat de clasificarea Marsh-Oberhuber care descrie aspectul histopatologic al mucoasei în etapele progresive ale atrofiei vilozitare și identifică 4 stadii ținând cont de aspectul anatomopatologic și de numărul de limfocite intraepiteliale11:

Leziunea tip (stadiu 0) Marsh-Oberhuber – reprezintă o mucoasă intestinală de aspect histologic normal, cu vilozități neafectate și fără hiperplazie a criptelor. Numărul de limfocite intraepiteliale este mai mic de 30 la fiecare 100 de celule epiteliale, iar pacienții sunt asimptomatici.

Leziunea tip (stadiu 1) Marsh-Oberhuber – mucoasă intestinală de arhitectură normală, cu limfocitoză intraepitelială (mai mult de 30 de limfocite intraepiteliale la fiecare 100 de celule epiteliale). Leziunea tip Marsh 1 (duodenita limfocitară, duodenita limfocitică) este relativ frecvent întânită în biopsiile enterale, având un spectru etiologic foarte variat (Tabelul I).

Leziunea tip (stadiu 2) Marsh-Oberhuber – se identifică hiperplazia criptelor cu păstrarea arhitecturii vilozitare normale, care se asociază limfocitozei intraepiteliale.

Leziunea tip (stadiu 3) Marsh-Oberhuber – leziune cu limfocitoză intraepitelială, hiperplazie a criptelor și modificări ale vilozităților ce permit subclasificarea acestei categorii ținând cont de gradul de afectare în 3A (atrofie parțială), 3B (atrofie subtotală) și 3C (atrofie totală), tipul 3C fiind descris ca o mucoasă plană, fără vili identificabili.

Leziunea tip (stadiu 4) Marsh-Oberhuber – se descrie ca mucoasă plană, fără hiperplazie a criptelor și fără limfocitoză intraepitelială. Acest tip de leziune este ireversibil și poate fi un rezultat al malnutriției fiind rareori întâlnit în practică.

Un alt sistem de stadializare, care are corespondențe cu sistemul Marsh-Oberhuber, este cel propus de Corazza-Vilanacci. Cele două sistee de stadializare și corespondența dintre ele sunt reprezentate în tabelul de mai jos. (Tabelul II)

Tabelul II. Compararea sistemelor de stadializare Marsh-Oberhuber și Corazza & Villanacci

Consecințe ale atrofiei vilozitare

Odată cu alterarea arhitecturii vilozitare (figura 3) cu scăderea suprafeței toatale a mucoasei se reduc simultan și capacitatea de digestie, dar și absorbția micro- și a macronutrienților la nivel de epiteliu intestinal (cu diferențe în ceea ce privește substratul afectat în funcție de extensia și gradul de severitate al leziunilor). Se constituie astfel un veritabil sindrom de malabsorbție, putând fi afectate multiple clase de nutrienți sau doar unele dintre ele, în funcție de etiologia, severitatea și localizarea atrofiei vilozitare. Frecvent afectată este absorbția lipidelor, proteinelor, carbohidraților, vitaminelor (B12, B1, D, A, K), fierului și calciului.

Consecințele carenței alimentare variază de la simpla pierdere ponderală cu apetit păstrat până la diaree, anemie, tulburări neurologice, atrofie musculară, nictalopie, sindrom hemoragipar, osteomalacie.

În cazul pacientului pediatric impactul este de cele mai multe ori major, fiind afectată dezvoltarea staturo-ponderală și, uneori, și cea neuro-psiho-motorie, motiv pentru care este și diagnosticată mult mai rapid decât în cazul adultului. Pacientul matur este diagnosticat în mod tipic cu diaree, steatoree, scădere ponderală și deficite nutriționale (cel mai frecvent în enteropatia glutenică) existând însă și forme atipice sau asimptomatice.

Figura 3. Arhitectura mucoasei. Atrofie vilozitară clasa Marsh IIIc (stânga) și Marsh IIIb (drepta) – (din colecția laboratorului de anatomie patologică al SUUMC)

Capitolul II: Boala Celiacă

Numită și enteropatie glutenică sau sprue celiac, boala celiacă este o afecțiune sistemică autoimună determinată de prezența gliadinelor în alimentația individului cu susceptibilitate genetică și care prezintă ameliorare clinică și histologică la eliminarea glutenului din alimentație cu recădere la o nouă ingestie a acestuia.

Istoric

Până în urmă cu 10.000 de ani omul avea ca sursă de hrană vânatul sau culesul, acela fiind momentul în care a început domesticirea animalelor și a plantelor (domesticirea gramineelor) determinând o presiune genetică în vederea adaptării la noua dietă12. Absența dobândirii acestor adaptări reprezintă intoleranța unor diverse grupuri alimentare.

În secolul I, Aretaeus din Cappadocia descrie tabloul clinic din boala celiacă și îi numește pe bolnavi ”koiliakos” pornind de la ”koelia” (grecescul pentru abdomen)13. La începutul secolului al 19-lea Dr. Mathew Baillie descrie o afecțiune cronică diareică a adultului, pe care o caracterizează prin malnutriție și meteorism și sugerează că dieta bazată în totalitate pe orez este benefică pacienților. În 1888, medicul englez Samuel Gee publică o lucrare intitulată ”On the Coeliac Affection”, în care descrie semiologia bolii la toate categoriile de vârstă și identifică dieta ca fiind cel mai important actor în tratarea acesteia. La jumătatea secolului al 20-lea Willem Karel Dicke descoperă legătura dintre cereale și boală, apoi Van De Kamer demonstrează glutenul ca factor precipitant, iar Paulley descrie leziunea intestinală caracteristică pentru pacienții cu boală celiacă.

Asocierea bolii cu haplotipul HLA-DQ2 a avut loc în anul 1986 datorita lui Howell și a colaboratorilor lui, iar 7 ani mai târziu, Lundin și asociații lui demonstrează rolul HLA-DQ2 de a prezenta gliadinele celulelor T mucosale. În aceeași perioadă, transglutaminaza (tTG) este identificată ca autoantigen celiac permițând astfel diagnosticarea prin metode serologice. În 1998, Molberg și colegii sai arată că rolul principal al tTG2 este acela de a modifica structura gliadinei în așa fel încât să sporească răspunsul imun.

Epidemiologie

În Europa, prevalența enteropatiei glutenice este de 1% și pentru adulți și pentru copii, mai mare în țările nordice (2,4% în Finlanda) și mai mică în vest (0,3% în Germania)14. În SUA situația este asemănătoare prevalența fiind aproximativ 1%. În Australia și Noua Zeelandă populația caucaziană are o prevalență de 1,2%. În Asia prevalența este de 0,3% cu cele mi mici valori în China și Japonia15.

Distribuția pe grupe de vârstă este bimodală pacienții fiind diagnosticați la 1-2 ani16 sau în decadele 3 – 4 de viață. 20% din pacienți au peste 60 de ani17. În ceea ce privește distribuția pe sexe, raportul este de 1,3:1 – 2:1 în favoarea sexului feminin.

Etiopatogenie

Glutenul este absorbit din lumenul intestinal și ajunge în lamina propria a mucoasei intestinale unde este preluat de celule prezentatoare de antigen și prezentat, legat de HLA-DQ2/DQ8, limfocitelor T determinând răspunsul imun. În același timp, tTG deamidează peptidele gliadinice modificându-le sarcina electrică prin formarea de sarcini negative în pozițiile 4, 6 și 7 ale moleculei HLA-DQ2/DQ8, efectul acestei modificări fiind reprezentat de creșterea anvergurii răspunsului imun. Limfocitele T, odată activate, stimulează alte limfocite și duc la sinteza de IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, TNF-α și TGF-β. Aceste citokine produc leziuni mucosale, dar și expresia unor forme aberante ale moleculelor HLA de clasă II crescând și mai mult răspunsul imun.

Declanșarea bolii celiace are la bază interacțiunea dintre fracțiunea insolubilă a glutenului – gliadina și limfocitele T din mucoasa intestinală a persoanei cu susceptibilitate genetică declanșând astfel un răspuns imun inadecvat care se soldează cu afectarea mucoasei. Putem astfel determina existența a 3 factori implicați în patogeneza bolii: factorul genetic, factorul de mediu (glutenul) și factorul imun. Toți cei 3 factori vor fi detaliați în cele ce urmează:

Factorul Genetic – Susceptibilitatea Genică

Predispoziția genetică este conferită de prezența alelelor HLA DQ2/DQ8.

Implicarea eredității în transmiterea și declanșarea bolii este sugerată de agregarea intrafamilială cu rate de 8 – 18% la rude de gradul I și ajunge la 70% pentru gemenii monozigoți. Existența susceptibilității genice a fost dovedită odată cu asocierea patologiei cu prezența haplotipurilor HLA-DQ2 specifice prin izolarea lor în clonele limfocitelor T din mucoasa intestinală18. Moleculele de histocompatibilitate de clasă II sunt proteine transmembranare glicozilate heterodimerice, formate din lanțuri α și β constituite din 3 regiuni (DQ, DR și DP). Ele sunt codificate de gene din cadrul complexului major de histocompatibilitate HLA clasa II de la nivelul cromozomului 6.

Moleculele HLA-DQ2 sunt prezente la 90% din persoanele afectate și la 35% din populația albă generală. DQ2 este un heterodimer format dintr-un lanț α1*0501 (DQ2.5) sau α1*0201 (DQ2.2) și un lanț β1*02. Restul de 10% din cazuri asociază prezența unei alte variante (DQ8 – α1*0301/β1*0302)19. Relația dintre ereditate și boală depinde de numărul alelelor DQ2 sau DQ8, homozigoții având un risc mai mare de a dezvolta boala manifestă.

Factorul de Mediu – Glutenul

Glutenul este fracția proteică insolubilă în apă a grâului și cuprinde prolamine (gliadine) și glutenine. Există compuși asemănători gliadinei și în secară (secalină), orz (hordeină), ovăz (avenină) și porumb (zeină). Deși toți acești compuși au structură asemănătoare, doar gliadina, secalina și hordeina pot declanșa răspunsul imun. Prin electroforeză, gliadinele pot fi separate în 4 grupuri numite α-/β-/γ- sau ω-gliadine, toate acestea fiind implicate în patogeneză. A fost identificat totuși un epitop dominant din fracțiunea α-gliadinelor format din aminoacizii din poziția 56 până la 75, acesta generând cel mai puternic răspuns imun20.

Alte porțiuni peptidice ale α-gliadinelor cu rol în boala celiacă:

aminoacizii din pozițiile 31 – 49 activează limfocitele intraepiteliale ducând la leziuni epiteliale;

aminoacizii din pozițiile 31 – 43 activează celulele CD4+ periferice inducând apoptoza celulelor epiteliale și activarea macrofagelor prin mecanism imun înnăscut;

aminoacizii din pozițiile 123 – 132 activează limfocite CD8+ ;

aminoacizii din pozițiile 57 – 68 stimuleaza limfocitele T și determină răspuns imun dobândit.

Vârsta la care glutenul este introdus în alimentația glutenului are și ea un rol în patogenie. La vârste mai mici de 4 luni sau mai mari de 6 luni riscul este mai crescut21.

Factorul Imun

În producerea bolii sunt implicate ambele mecanisme imune, și cel celular și cel umoral. S-a observat că pacienții cu boală celiacă prezintă un număr crescut de plasmocite la nivel de mucoasă intestinală. Aceștia prezintă și niveluri crescute de anticorpi antigliadină și anti-DGP de tip IgA și IgG. Aceeași creștere a nivelului anticorpilor antigliadinici se remarcă și la persoane sănătoase, dar nu și anticorpii anti-DGP. Au fost identificați la pacienții cu enteropatie glutenică și anticorpi anti-endomisium de tip IgA. Acești anticorpi sunt rareori detectați la persoanele sănătoase (mai sunt prezenți în dermatitele herpetiforme) motiv pentru care sunt înalt specifici pentru diagnostic22. Principalul antigen impotriva căruia sunt îndreptați anticorpii antiendomisium este tTG-223. În afară de deamidarea gliadinelor, transglutaminaza le poate și lega de matricea extracelulară a laminei propria generând noi antigene și crescând toxicitatea la nivel de mucoasă24. La examinarea histopatologică se remarcă prezența de limfocite CD4+ active la nivelul laminei propria, dar și limfocite CD8+ printre celulele epiteliale. O altă modificare față de populația generală este prezența în număr mult mai mare a limfocitelor intraepiteliale care exprimă TCR de tip γ/δ în loc de α/β.

Tabloul Clinic

Tabloul clinic al bolii celiace este unul complex, definit de un grup de semne și simptome care țin de tractul gastro-intestinal și un alt grup de semne extraintestinale, dominat de consecințele și complicațiile afectării mucoasei, dar nu numai. De asemenea, trebuie menționat că manifestarea bolii la copil este adesea diferită de forma întâlnită la adult.

Pacientul pediatric cu enteropatie glutenică se prezintă cu steatoree, diaree și colici abdominale, simptome ce pot aparea oricând după introducerea cerealelor cu conținut de gluten în alimentație. Examenul clinic general relevă în majoritatea cazurilor un copil apatic, iritabil, hipotrofic staturo-ponderal, musculatură atrofică și hipotonă și un abdomen destins de volum, meteorizat. Diareea poate fi, uneori înlocuită de constipație. Alte semne ce pot fi prezente la copil sunt anemia și rahitismul. Screening-ul bolii celiace trebuie făcut la toți copiii care prezintă stagnarea sau încetinirea creșterii, anemie ori rahitism.

Pacientul adult are o simptomatologie digesitvă adesea vagă, de intensitate redusă, motiv pentru care boala poate evolua mult timp nediagnosticată, devenind aparentă clinic odată cu manifestarea diverselor carențe determinate de atrofia mucoasei intestinale. Vârsta medie a pacienților la diagnostic este de 45 de ani, iar o cincime din aceștia au peste 60 de ani.

Manifestările gastrointestinale ale bolii celiace sunt diareea, steatoreea, flatulența, pierderea ponderală, durerea colicativă abdominală și meteorismul.

Diareea este frecvent episodică, pacienții relatând cel mai adesea diaree nocturnă, matinală sau postprandială. Ea reprezintă o consecință directă a volumului crescut de materii fecale cu presiune osmotică elevată prin ineficiența proceselor de absorbție a macronutrienților din lumenul intestinal. Pe de altă parte, bolul fecal rămâne bogat în substanțe nutritive și devine un mediu propice bacteriilor ce vor suprapopula scaunul producând gaze, și metaboliți cu efect de creștere a peristaltismului. Atrofia vilozitară duce și la scăderea absorbției mineralelor și chiar la pierderi de electroliți, fapt care duce la creșterea suplimentară a presiunii osmotice intraluminale. Steatoreea reprezintă prezența lipidelor în exces (> 6g) în scaun. Aspectul scaunului este mărit de volum, flotant datorită densității scăzute, lucios, uleios și cu miros puternic, neplăcut.

Pierderea ponderală depinde de severitatea sindromului de malabsorbție, dar și de dieta pacientului. Gradul de afectare a mucoasei determină deficitul protein-caloric punând astfel presiune pe rezervele tisulare ale pacientului. Dacă dieta acestuia este suficient de bogată atunci poate să își mențină greutatea corporală inițială. De menționat este și faptul că aproximativ o treime din pacienții adulți sunt supraponderali/obezi la momentul diagnosticului25. Dacă deficitul proteic este sever, bolnavul dezvoltând hipoproteinemie, retenția de lichide în cadrul edemului poate masca parțial pierderea ponderală. Această situație este întâlnită la bolnavii care dezvoltă anorexie.

Meteorismul abdominal, flatulența și durerile colicative sunt cauzate de fermentația bacteriană a materiilor fecale. Dacă sunt singurele simptome prezente, pot preta la confuzia cu bolile inflamatorii intestinale, mai ales dacă asociază și episoade diareice. Din acest motiv se recomandă screening-ul bolii celiace la toți pacienții suspecți de boli inflamatorii intestinale.

Asocierea unei diarei profuze cu dezechilibre mari hidro-electrolitice, cu disfuncție metabolică și insuficiență renală acută mergând uneori până la instabilitate hemodinamică și șoc la un pacient netratat se numește criză celiacă și reprezintă o urgență medicală. Tratamentul acesteia se face prin reechilibrare hidro-electrolitică, corticoterapie și nutriție parenterală urmând ca după recuperarea pacientului să fie introdus pe o dieta fără gluten. Suportul nutrițional la acești pacienți trebuie făcut cu prudență, având în vedere riscul de sindrom de re-alimentare (refeeding syndrome).

Unii bolnavi prezintă leziuni orale aftoase, uneori chiar severe, sau simptome de boală de reflux gastroesofagian cu remisiune la excluderea glutenului din dietă. Simptome mai rar întâlnite în boala celiacă sunt constipația, greața și vărsăturile.

Manifestările extraintestinale ale bolii celiace afectează multiple sisteme de organe motiv pentru care boala este considerată sistemică. De multe ori aceste afectări sunt secundare ori malnutriției, ori tulburarilor de autoimunitate din cadrul bolii și de multe ori ele sunt cele mai evidente elemente din tabloul clinic al adultului. Cele mai frecvente afectări sunt anemia, scăderea densității minerale osoase, afectările neurologice, tulburările hormonale și infertilitatea.

Anemia este prezentă frecvent și la copii și la adulți și este cauzată cel mai frecvent prin scăderea producției medulare de eritrocite prin deficit de fier, acid folic, sau vitamina B12. În general absorbția vitaminei B12 este rar afectată (având în vedere că absorbția acesteia se realizează la nivelul ileonului terminal, iar BC afectează în principal intestinul subțire proximal), astfel încât în majoritatea cazurilor se identifică anemia feriprivă. Mai rar, anemia poate fi agravată și de sindromul hemoragipar ce survine în urma unei carențe de vitamina K.

Osteopenia are la bază mai multe mecanisme, acestea fiind scăderea absorbției calciului printr-o mucoasă atrofică, dar și saponificarea cu lipidele neabsorbite din lumenul intestinal. Odată cu malabsorbția lipidelor este scăzută și cantitatea de vitamine liposolubile preluată de organism, scăderea densității osoase survenind pe fondul hipovitaminozei D. Producția de TNF-α în cantități crescute generează un fond inflamator sistemic. Acestea rezultă în dureri osoase, cel mai frecvent costale, pelvine sau lombare, iar dacă nivelul de calciu seric este scăzut, este stimulată secreția de parathormon cu agravarea osteopeniei. Crește, de asemenea, și riscul de fracturi pe fondul bolii celiace netratate26.

Afectările neurologice raportate la pacienții bolnavi sunt ataxia glutenică, neuropatii periferice, leziuni cerebrale și spinale demielinizante, nictalopie și, mai rar, epilepsie (o manifestare particulară a BC este epilepsia cu calcificări occipitale). Simptomatologia prezintă ameliorare la administrarea de complexe vitaminice A, B și E cu excepția ataxiei și neuropatiei periferice. Pacienții au raportat și scăderi ale nivelului de anxietate după ce au fost trecuți pe o dietă fără gluten.

Din punct de vedere endocrinologic, pacienții pot asocia hipotiroidism, diabet zaharat de tip I, boală Addison, iar în cazuri mai rare hipoparatiroidism27. Aceste manifestări au loc prim mecanism autoimun.

Probleme de fertilitate au fost observate și la pacienții de sex feminin și la cei de sex masculin. În ceea ce privește femeile, amenoreea este prezentă la o treime din pacientele aflate la vârstă reproductivă, iar la adoptarea dietei fără gluten multe paciente reușesc să obțină sarcina. Rate crescute ale avorturilor spontane au fost raportate în cazuri asimptomatice de boală celiacă, motiv pentru care se recomandă screening-ul în aceste cazuri. Bărbații raportează impotență și s-au decelat modificări ale spermogramei cu număr scăzut de spermatozoizi.

Alte manifestări extraintestinale sunt reprezentate de:

osteoartropatii

atrofie musculară

tetanie

slăbiciune

hepatită autoimună

trombocitoză

edeme

afectări dermatologice (echimoze, peteșii, dermatită herpetiformă, hiperkeratoză foliculară și alte dermatite)

Examenul fizic se prezintă diferit în funcție deseveritatea bolii. Unii pacienți pot să nu aibă modificări (în special cei cu boală silențioasă), iar alții cu malabsorbție severă se pot prezenta emaciați. Modificări decelabile la examenul clinic sunt:

Semne de pierdere ponderala

Semne de deshidratare

Atrofie musculară

Edeme hipoproteinemice

Abdomen mărit de volum

Meteorism

Ascită

Hipotensiune ortostatică

Echimoze / Peteșii

Hiperkeratoză

Dermatită herpetiformă

Cheilită angulară

Glosită

Neuropatie periferică

Semn Chvostek pozitiv

Semn Trousseau pozitiv

Tasări vertebrale

Diagnosticul

Diagnosticul bolii celiace pornește de la suspiciunea clinică fie prin existența anumitor semne sau simptome, fie prin diagnosticul unui al membru al familiei cu aceeași boală, fie prin screening la categorii de risc (tiroidită autoimună, diabet zaharat tip 1). Suspiciunea odată stabilită impune confirmarea paraclinică ce va fi desrisă în continuare. În figura 5 este redat algoritmul de diagnostic al bolii celiace

A. Diagnosticul serologic

Investigațiile serologice, în boala celiacă, cuprind anticorpii anti-endomisium și anti-tTG, anticorpii anti-DGP și anticorpii anti-gliadină (aceștia din urmă fiind abandonați în algoritmul diagnostic în prezent, din cauza acurateții diagnostice scăzute).

Anticorpii anti-endomisium. Studiile de imunofluorescență directă au arătat că acești anticorpi se leagă de matricea extracelulară a endomisiumului muscularei mucoasei, antigenul fiind tTG. Rezultatul testului este de tip pozitiv/negativ, în funcție de titrul anticorpilor. Sensibilitatea este de minim 90%, iar specificitatea este de 98% la pacientul netratat. În cazul unei bune aderențe la dieta fără gluten, nivelul anticorpilor scade, iar testul se poate negativa.

Anticorpii anti tTG. În boala celiacă sunt îndreptați impotriva transglutaminazei tisulare de tip 2. În total au fost descrise 8 tipuri de transglutaminază: factorul de coagulare XIII; transglutaminazele din piele (1, 3 și 5); transglutaminaza de tip 2 (este ubicuitară); transglutaminaza prostatică (4); transglutaminaza de tip 6 (prezentă la nivelul sistemului nervos) și transglutaminaza 7 (prezentă în testicul și plămân). Realizându-se prin tehnica ELISA, presupune un volum mai mic de muncă decât testele de fluorescență directă și de aceea este de preferat în locul testării prezenței de IgA anti-endomisium. Testele efectuate cu tTG umană au o sensibilitate de 95-100% și o specificitate de 97-100%.

Anticorpii anti-DGP. Peptidele gliadinice deamidate rezultă din activitatea enzimatică a tTG și funcționează ca determinant antigenic cu rol major în patogenia bolii. Testarea anticorpilor anti-DGP este utilizată din ce în ce mai des, mai ales în cazurile cu biopsie pozitivă și fără anticorpi IgA anti-tTG, sau la pacienții cu deficit de IgA. Titrul acestor anticorpi scade odată cu adoptarea dietei fără gluten și pot fi folosiți cu succes pentru evaluarea aderenței pacientului la dietă.

Anticorpii anti-gliadinici. Inițial reprezenta metoda de screening preferată, însă sensibilitatea și specificitatea sunt inferioare celorlalte teste serologice.

Este important ca serologia să fie testată înaintea începerii dietei pe de o parte pentru că asigură o rată mai bună a diagnosticării (evitând rezultatele fals-negative și necesitatea impunerii unei probe de provocări la gluten), iar pe de altă parte conferă un nivel de referință pentru evaluarea răspunsului bolii.

B. Diagnosticul genetic

Aproape toți bolnavii au ori alela HLA-DQ2 (aproximativ 90%), ori alela HLA-DQ8 (aproape 10%), însă ele sunt prezente și la până la 1/3 din populația generală, motiv pentru care tipizarea HLA este utilă doar pentru valoarea predictivă negativă înaltă. De aceea, testul genetic este util în excluderea diagnosticului de boală celiacă la cei cu serologie negativă, la cei aflați pe dietă la momentul testării sau în caz de discordanță histologie-serologie.

C. Biopsia mucoasei intestinale

Examenul histologic al mucoasei este testul standard care confirmă diagnosticul. Prelevarea țesutului are loc în timpul endoscopiei digestive superioare și necesită în mod ideal 6 – 8 probe luate din segmente diferite ale duodenului pentru a asigura sensibilitatea diagnosticului. Tot în cadrul endoscopiei, se pot remarca modificări macroscopice ale mucoasei precum prezența unor pliuri Kerkring indentate (scalloping) (Figura 4), șterse sau un aspect mozaicat cu sau fără nodularitate. Aceste aspecte, când sunt identificate, reprezintă indicație pentru prelevarea unei biopsii.

La pacienții care au contraindicație sau refuză endoscopia digestivă se poate folosi capsula endoscopică pentru examinarea mucoasei, dar dezavantajul îl reprezintă lipsa posibilității prelevării de țesut pentru examenul histopatologic și costul ridicat.

Aspectul histopatologic în boala celiacă identifică o mucoasă atrofiată cu epiteliu infiltrat cu limfocite și hiperplazie criptică, criterii pe baza cărora va fi stabilit stadiul Marsh-Oberhuber.

Figura 4. Ștergerea pliurilor Kerckring (stânga), indentarea lor (centru) și nodularitate (dreapta). (Din colecția clinicii de gastroenterologie a SUUMC)

D. Proba de provocare la gluten

Este folosită pentru confirmarea diagnosticului și presupune întreruperea dietei fără gluten pentru 2 luni cu observarea instituirii tabloului clinic, pozitivarea serologiei sau apariția leziunilor histologice, urmat de revenirea la dietă și ameliorarea clinică și serologică. Testul este rareori folosit pentru că pacienții au de multe ori o sensibilitate foarte mare la gluten, dar dinamica anticorpilor în cadrul testului poate diferenția boala celiacă de sensibilitatea non-celiacă la gluten. Din aceste motive, proba de provocare la gluten este folosită în algoritmul diagnostic doar pentru pacienții care sunt pe dietă fără gluten, fără testare serologică/histologică anterioară pentru BC. Protocolul de desfășurare al probei este redat în figura 5.

Figura 5. Proba de provocare la gluten (după Rubio-Tapia 2013)28.

E. Diagnosticul Radiologic

Tranzitul baritat, numit și probă Pansdorf poate releva anse intestinale anormal dilatate, pliurile jejunului devin mai groase și mai rare decât în ileon, ducând la aspectul de „pattern inversat” (jejunizare ileală). Un alt semn la tranzitul baritat este diluarea soluției radioopace în segmentele distale datorată absorbției deficitare din intestin. Examenele CT sau RMN sunt utile în diagnosticul complicațiilor bolii celiace: stricturi, jejunoileită ulcerativă, carcinom sau limfom. Limfadenopatia mezenterică este prezentă frecvent la bacienții cu boală în evoluție.

F. Alte teste

Hemograma și biochimia pot releva consecințele sindromului de malabsorbție: anemia, deficitul de fier, de vitamina B12, K, D, deficitul de Ca, Mg și acid folic. Frotiul de sânge periferic poate identifica hematii în țintă, siderocite, corpi Heinz, sau corpi Howell-Jolly ce semnalizează a/hipotrofia splenică. Transaminazele hepatice pot fi crescute de 1,5 – 2 ori normalul și să se normalizeze odată cu adoptarea unei diete fără gluten (entitate numită hepatită celiacă). Steatoreea poate fi obiectivată realizând o colorație Sudan III sau IV pe o mostră de scaun în suspensie tratată cu acid acetic la cald. Imunofluorescența identifică depozite de IgA la nivelul mucoasei și este necesară pentru diagnosticarea bolii celiace seronegative.

Fig. 6 Reproducere după algoritmul de diagnostic al bolii celiace prezentat în ghidul ACG29. Probabilitatea mare de a suferi de boală celiacă reprezintă cazurile cu simptomatologie tipică, sau cu antecedente familiale de boală celiacă, anemie sau deficit de fier de cauză necunoscută, hipotrofie staturo-ponderală. În cazul în care rezultatele testării pentru anticorpi anti tTG și biopsia duodenală sunt discordante trebuie căutate alte cauze de atrofie vilozitară.

G. Interpretarea histopatologică a biopsiilor duodenale

Actual, biopsia de mucoasă intestinală se prelevează de la nivelul bulbului duodenal. Bulbul duodenal prezintă o arhitectură a mucoasei ce poate suferi modificări în urma expunerii la acidul gastric (injurie peptică). De asemenea s-a observat ca mucoasa are un aspect atipic în porțiunile supraiacente glandelor Brunner. Aceste elemente, alături de calitatea slabă a probelor bioptice (datorată alunecării pensei în duodenul proximal și a prezenței artefactelor) afectează precizia diagnosticului de boală celiacă pus pe baza modificărilor histopatologice30.

Un alt element esențial al interpretării histopatologice a biopsiilor este direcția planului de secțiune a probei. Planurile angulate față de cel perpendicular determină modificarea lungimii axiale vilozitare observate astfel încât raportul dintre lungimea vilozităților și adâncimea criptelor poate fi eronat determinat31.

Toate aceste argumente au făcut ca prelevarea probelor bioptice din duodenul distal să revină în atenția comunității academice care a formulat recomandarea de a orienta probele pe membrană celuloză-acetat pentru a asigura un plan de secțiune perpendicular pe suprafața mucoasei astfel încât să permită o încadrare corectă în stadializarea Marsh și o determinare precisă a raportului dintre lungimea vilozităților și adâncimea criptelor31.

Diagnosticul diferențial

Când tabloul clinic nu este foarte zgomotos, respectiv când pacientul se prezintă cu diaree și disconfort abdominal, trebuie luat în discuție diagnosticul diferențial cu bolile diareice, bolile inflamatorii intestinale și intoleranța la lactoză sau fructoză. De asemenea, mai trebuie făcut diagnosticul diferențial cu celelalte afecțiuni ce determină sindrom de malabsorbție sau afectarea intestinului proximal. Elementul principal ce permite diferențierea este serologia, însă la pacienții care adoptă dieta fără gluten înainte să se pună diagnosticul, titrul anticorpilor poate deveni nedetectabil necesitând o probă de provocare la gluten. Steatoreea și malabsorbția pot fi rezultatul unei insuficiențe pancreatice, afecțiuni hepatice cu colestază, ileită terminală, sindrom de intestin scurt sau sindrom de suprapopulare bacteriană.

Alte afecțiuni care pot determina atrofie vilozitară și trebuie diferențiate de boala celiacă sunt:

Boala lanțurilor alfa

Intoleranța la proteinele din laptele de vacă

Boala Crohn

Limfomul difuz al intestinului

Gastroenterita eozinofilică

Giardiaza

Sindromul grefa contra gazdă

Hipogamaglobulinemia

Duodenita peptica

Sindrom Zolinger-Ellison

Sindromul post-gastroenterită

Enterită post radioterapie sau chimioterapie

Malnutriție severă

Sprue tropical

Din acest motiv, atrofia vilozitară identificată la examenul histopatologic nu este patognomonică pentru boala celiacă. Tot examenul histopatologic poate diferenția boala celiacă de boala Whipple, strongiloidoză, coccidioză, ancilostomoză, necatorioză și giardiază.

Alte boli asociate cu boala celiacă

Boala celiacă se asociază cu boli care au la bază mecanism autoimun sau care au haplotip HLA asemănător.

Dermatita herpetiformă este considerată echivalentul cutanat al BC și apare mai frecvent la adulții bărbați. Se manifestă printr-un rash pruriginos maculopapular. Pielea din jurul lor poate fi testată prin imunofluorescență directă ce va identifica depozite IgA. La endoscopie acești pacienți au de obicei enteropatie, mai puțin severă, motiv pentru care de cele mai multe ori sunt asimptomatici dpdv digestiv. Ca și boala celiacă, dermatita herpetiformă asociază un risc crescut de limfom. 5 – 15% din pacienții cu tablou de dermatită herpetiformă prezintă depozite liniare de IgA la nivelul joncțiunii dermo-epidermice, anticorpi circulanți anti membrană bazală de tip IgA, iar markerii de boală celiacă precum anticorpii anti-endomisium și anti-tTG absenți, haplotipul HLA și afectarea intestinală sunt absenți. În patogeneza dermatitei herpetiforme este implicată tTG de tip 3, iar dinamica serologică este asemănătoare cu cea din boala celiacă. Dintre toți pacienții cu boală celiacă, 10% asociază și dermatită herpetiformă. Tratamentul se face cu dapsonă în doză de 1-2 mg/kgC, și confirmă diagnosticul. Acesta ameliorează rash-ul însă enteropatia cedează doar la o dietă fără gluten.

Bolile autoimune sunt o altă categorie de boli asociate frecvent cu boala celiacă. La pacienții adulți prezența unei boli autoimune a fost înregistrată în 20% din cazuri32.

Există o asociere pozitivă cu diabetul zaharat de tip 1 (5% din pacienții cu DZ tip 1 prezintă HLA-DQ2/DQ8, iar 5% din pacienții cu boală celiacă prezintă și DZ tip 1). De cele mai multe ori bolnavii cunoscuți cu ambele boli sunt asimptomatici în ceea ce privește boala celiacă. Diareea sau hipoglicemiile frecvente necesită o atenție crescută pentru că malnutriția la un pacient diabetic îngreunează controlul aportului de glucoză. DZ tip 2 prezintă o asociere negativă cu boala celiacă, pacienții celiaci având un risc de 3 ori mai mic de a dezvolta un DZ tip 2. De asemenea, și IMC-ul crescut și sindromul metabolic au prevalență mai mică la acești bolnavi.

Există și o asociere a tiroiditei autoimune cu boala celiacă, mai frecvent manifestată prin hipotiroidism decât prin hipertiroidism. Aceeași relație se observă și în cazul bolilor autoimune de țesut conjunctiv, hepatită cronică autoimună, colangită sclerozantă, colangită biliară primară, nefropatia cu IgA, fibroză pulmonară interstițială, hemosideroză pulmonară idiopatică, lupus eritematos sistemic, sindrom Sjögren sau polimiozită.

Majoritatea pacienților sunt intoleranți la lactoză sau fructoză, manifestând diaree, meteorism și disconfort abdominal, însă odată ce se instituie dieta fără gluten, cea mai mare parte dintre ei recuperează toleranța pentru dizaharide. Cei care rămân intoleranți au indicație de a exclude dizaharidul respectiv din dietă.

Deficitul de IgA afectează 2% din pacienții celiaci, iar acest fapt este important pentru testele serologice care identifică anticorpii de tip IgA, motiv pentru care un rezultat negativ trebuie corelat cu nivelul seric total de IgA. Expunerea de lungă durată la gluten poate conduce la hiposplenism sau atrofie splenică crescând riscul de infecții cu bacterii încapsulate (în special infecția pneumococică, pentru care se recomandă vaccinare).

Din categoria patologiilor intestinale, boala celiacă se asociază cu boli intestinale inflamatorii și cu colitele microscopice. Atrofia vilozitară și limfocitoza intestinală au fost observate în colita limfocitară și în colita colagenoasă, acestea ameliorându-se la adoptarea unei diete fără gluten. În același timp, administrarea intrarectală de gluten la pacienții cu boală celiacă induce o proctită limfocitară ușoară.

Tratament

A. Dieta fără gluten. Excluderea glutenului din alimentație reprezintă, practic, un tratament etiologic al bolii și a fost indicat încă de la jumătatea secolului al XX-lea. Eliminarea tuturor surselor de gluten este o misiune foarte grea pentru pacient, pe de o parte din cauza prețului crescut al alimentelor care substituie glutenul cu alte ingrediente, dar și existența unor surse ascunse de gluten, sau a alimentelor contaminate cu cantități foarte mici de gluten, dar suficiente pentru a produce recăderi. În tabelul III sunt prezentate principalele categorii de alimente permise și cele interzise în dieta fără gluten.

Tabel III. Lista alimentelor permise și nepermise în dieta fără gluten33

*Ovăzul este permis la indicația medicului curant. **Lacrima Lui Iov are denumirea științifică „Coix lacryma-jobi”.

Din cauza faptului că făina de grâu este folosită ca aditiv în foarte multe alimente procesate, multe dintre acestea pot prezenta riscuri pentru pacienții cu boală celiacă. Printre alimentele cu cele mai mari șanse să conțină gluten se numără:

Bere și alte băuturi obținute prin fermentarea cerealelor

Supe instant, sosuri instant

Bomboane

Ceaiurile din plante

Imitația de carne și fructele de mare

Rujuri și balsamuri de buze

Medicamente

Suplimente nutritive

Plastilina comestibilă

Dressing-urile pentru salate

Sosul soia

Pasta de dinți

Înghețată

Brânzeturi tartinabile

Carne tocată și produse semipreparate care conțin carne tocată

Amestecuri de condimente

Contaminarea cu gluten apare când producătorul folosește aceleași utilaje în producția produselor cu gluten și a celor gluten free. Cel mai important element pentru succesul dietei fără gluten este educarea corectă a pacientului, care trebuie făcută și de medicul curant și de dietetician, astfel încât pacientul să fie motivat și să citească atent etichetele, adoptând o atitudine sceptică față de ingredientele produselor. Tocmai de aceea, „National Institutes of Health Consensus” a stabilit elementele cheie în management-ul bolii celiace: Consultul la un dietetician profesionist; Educația despre boală; Aderența pe toată duarata vieții la o dietă fără gluten; Identificarea și tratamentul carențelor alimentare; Accesul într-un grup de sprijin și monitorizarea continuă pe termen lung de către o echipa multidisciplinară34.

Pacienții cu boală celiacă netratată au deficit de lactază la nivelul marginii în perie, motiv pentru care lactatele ar trebui evitate în primele luni după inițierea dietei fără gluten, iar reintroducerea lor în dietă trebuie făcută lent și doar dacă sunt tolerate.

Deși avenina poate induce un răspuns imun în boala celiacă, studiile au arătat că ingestia de 50 – 70g de ovăz pe zi nu afectează pacientul celiac. Acest lucru este valabil și pentru dermatita herpetiformă. Introducerea ovăzului în dietă trebuie făcută lent, doar după ce boala intră în remisie, iar ovăzul trebuie procurat din surse sigure pentru a se asigura lipsa contaminării cu gluten.

Dieta fără gluten asigură o alimentație protein calorică adecvată, însă este adesea deficitară în fier, calciu, vitamine B și D. De aceea se recomandă administrarea de suplimente nutritive alături de monitorizarea stării de nutriție. Un alt neajuns al dietei este cantitatea mică de fibre pe care o conține și care trebuie suplimentată prin consumul de alimentebogate în fibre.

Odată instituită dieta fără gluten, tabloul clinic se ameliorează sesizabil în primele câteva zile-săptămâni, dar recuperarea completă (clinică, serologică și histologică) are loc în săptămâni sau chiar luni. Restabilirea morfologiei normale a mucoasei intestinale poate dura și 2 ani, iar 50% din adulții bolnavi nu recuperează decât parțial atrofia vilozitară la finalul celor 2 ani.

B. Suplimentele nutritive. Sindromul de malabsorbție generează în timp carențe minerale și vitaminice. Odată cu diagnosticarea și instituirea dietei fără gluten, este necesară și corecția acestor deficite. Pacienții care s-au prezentat cu diaree severă și deshidratare au nevoie de reechilibrare hidro-electrolitică, în special cei aflați în criză celiacă. Deficitul de fier este cel mai comun, iar corectarea lui este necesară pentru a combate anemia. Hipocalcemia care poate ajunge până la tetanie beneficiază de administrarea de calciu gluconat intravenos 1-2 g, iar dacă nivelul de magneziu este scăzut, atunci trebuie corectat și el. Pacienții care se prezintă cu sindrom hemoragipar, respectiv purpură, echimoze sau sângerări anormale, necesită administrare de vitamina K.

Pentru prevenirea osteopeniei și a osteoporozei, pacientul trebuie informat cu privire la importanța activității fizice și se recomandă suplimente de calciu astfel încât să se asigure o doză de 1500 mg de calciu pe zi. Deficitul de vitamina D trebuie și el corectat. Densitatea osoasă ar trebui testată la un an după diagnostic și apoi la fiecare 1 – 2 ani.

Un complex multivitaminic se poate adresa deficitelor de vitamina A, C, E, B1, B2, B3, B6 și B12.

C. Glucocorticoizii. Sunt rezervați pentru boala celiacă refractară, când ameliorează simtomatologia. Acțiunea lor este temporară, oprirea terapiei duce la reapariția tabloului clinic în prezența glutenului în alimentație. O altă instanță în care se folosește corticoterapia este combaterea șocului gliadinic în proba de provocare la gluten.

D. Monitorizarea pacienților. În primul an de la instituirea dietei fără gluten este necesară evaluarea răspunsului bolii. Pacienții trebuie chemați la control la 3 – 6 luni. În cadrul acestor consultații se verifică starea generală a pacientului, evoluția simptomatologiei, aderența la dietă, nivelurile anticorpilor serici, iar dacă pacienții au prezentat carențe se verifică și recuperarea deficitelor. După primul an controale se vor face anual cu mențiunea că la 2 ani de dietă fără gluten (când se obține seronegativarea anticorpilor) este indicată repetarea enterobiopsiilor pentru documentarea vindecării mucosale. De menționat că un grad de limfocitoză intraepitelială persistă chiar și la pacienții foarte aderenți la dietă.

Boala celiacă nonresponsivă. Boala celiacă refractară

Reprezintă persistența tabloului clinic și paraclinic al bolii celiace în ciuda instituirii dietei fără gluten și menținerea ei pentru cel puțin 6 – 12 luni. Aproximativ 10% din pacienții celiaci nu răspund la tratament, ori de la început, ori după o perioadă de remisiune parțială. Diagnosticul acestei entități se face după reverificarea corectitudinii diagnosticului inițial, urmărirea în dinamică a serologiei (o serologie pozitivă indică ingestia de gluten), a complianței și aderenței la dietă, a aspectului histopatologic al mucoasei și excluderea celorlalte cauze de atrofie vilozitară. Odată respectați acești pași, se pune diagnosticul de boală celiacă refractară și se clasifică în Tipul II (cu prezența de limfocite anormale la nivel de mucoasă) sau Tipul I (similar unei BC netratate).

Complicațiile bolii celiace

Jejunoileita ulcerativă (enterocolita ulcerativă nongranulomatoasă cronică) este o complicație rară a bolii celiace, care se manifestă prin ulcerații și stricturi ale intestinului subțire. Importanța acestei entități patologice este dată de asocierea foarte frecventă cu limfom cu celule T asociat enteropatiei (EATL).

Pacienții care prezintă dureri abdominale, pierdere ponderală, diaree și nu răspund la dieta fără gluten sunt cei care ar trebui suspectați de jejunoileită ulcerativă. Ulcerațiile mucoasei și stricturile cauzează hemoragie și obstrucție mergând până la perforație urmată de peritonită. Diagnosticul se poate pune pe endoscopie digestivă, tranzit baritat, CT abdominal sau laparotomie.

Unii pacienți răspund la dieta fără gluten însă excizia zonelor afectate reprezintă cel mai eficient tratament. Totuși riscul de a dezvolta EATL se menține crescut. Administrarea de glucocorticoizi și azatioprină ar putea scădea puțin riscul. Rata generală de supraviețuire la 5 ani la pacienții cu jejunoileita ulcerativă este mai mică de 50%.

Capitolul III: Atrofia vilozitară seronegativă

În ciuda faptului că majoritatea cazurilor de atrofie vilozitară sunt identificate la pacienți cu boală celiacă, există și alte patologii care pot evolua către același tip de afectare intestinală. Printre cele mai frecvent întalnite patologii non-celiace diagnosticate la pacienți cu atrofie vilozitară se numără: atrofia vilozitară indusă medicamentos, sprue neclasificat, imunodeficiența comună variabilă, enteropatia autoimună, infecția cu Giardia, limfoamele, sprue tropical, suprapopularea bacteriană a intestinului subțire, sprue colagenos, boala Crohn, enterita eozinofilică, boala Whipple, enteropatia HIV, enterita ischemică35,36, infecția cu Helicobacter pylori37. În cele ce urmează vor fi trecute în revistă cele mai importante dintre aceste condiții.

Boala Whipple

Definiție. Boală infecțioasă cronică ce produce o afectare sistemică și are ca agent etiologic Tropheryma whipplei. Principalele manifestări clinice cuprind pierdere ponderală, diaree, malabsorbție, febră, artralgie, demență și altele. Boala a fost descrisă de George Hoyt Whipple în 1907.

Microbiologie. T. whipplei este un bacil gram pozitiv de 2 µm lungime și 0,25-0,5 µm lățime cu perete celular trilaminar38, care se aranjază în cordoane, are creștere lentă (timpul de generație fiind de 18 zile) și este o actinobacterie39, cele mai apropiate bacterii filogenetic de ea fiind actinomicetele însă asemănarea este foarte mică40. Această bacterie a fost identificată în apa din stații de epurare în Franța, Germania și Austria. Iar eliminarea acesteia în mediu se face prin salivă, scaun și alte fluide corporale. Identificarea de purtători sănătoși și faptul că omul este singurul organism susceptibil de a face boala, sugerează cu mare probabilitate că este o bacterie comensală și poate deveni patogenă pentru anumite persoane41.

Epidemiologie. Este o boală rară, incidența este de 1 la 1.000.000, vârsta medie la diagnostic este 55 de ani, iar 85% din pacienții diagnosticați sunt bărbați. Prevalența este mai mare la lucrătorii care vin în contact cu apa din canalizare, persoane cu igienă precară și persoane în contact strâns cu bolnavii sau purtătorii asimptomatici de T. Whipplei42.

Patogeneza infecției cu T. whipplei depinde foarte mult de gazdă. Majoritatea oamenilor fac o formă autolimitată sau rămân purtători asimptomatici, dar alelele HLA-DRB1*13 și DQB1*06 predispun la cronicizarea infecției. Scăderea producției de IL-12 și activarea alternativă a macrofagelor rezultă într-o sinteză mai scăzută de IFN-γ și o scădere a activității macrofagice. De asemenea bacteria induce o creștere a sintezei IL-16, care constituie un factor de creștere pentru bacil.

Intestinul subțire, în special duodenul, este cel mai afectat segment. De cele mai multe ori aspectul intestinului este normal, însă alteori mucoasa poate fi palidă, gălbuie, îngroșată și rigidă, lumenul poate fi dilatat, iar suprafața peritoneală poate fi acoperită cu un exudat fibrinos. La nivel microscopic se observă atrofie vilozitară și distensia vilozităților prin acumularea unui infiltrat inflamator reprezentat de macrofage spumoase care ia locul laminei propria și se poate extinde până în musculara mucoasei sau în submucoasă43,44. Macrofagele respective conțin granule intens PAS+, dar care nu se colorează Ziehl-Neelsen. Ganglionii mezenterici și para-aortici sunt măriți de volum, iar vasele limfatice sunt dilatate.

La nivelul SNC se produc leziuni de necroză inflamatorie și astroglioză. Leziunile se constituie din macrofage aranjate perivascular și cu citoplasma bogată în structuri baciliforme PAS+. Infiltratul inflamator cuprinde în principal limfocite B și T.

Manifestările clinice afectează mai multe sisteme de organe (sumarizate în tabel) dintre care sistemul digestiv și a cel nervos sunt cel mai serios afectate.

Forma acută a bolii Whipple este adesea urmată de eliminarea bacteriei, seroconversie și vindecare sau persistența bacililor în placa dentară, salivă, fecale și duoden ducând la apariția stării de purtător sănătos.

Forma clasică este reprezentată de sindromul de malabsorbție, însă afectează și alte organe, putând astfel să fie identificată și în tractul digestiv, țesut nervos, cord, ochi, piele, monocite, salivă fecale și LCR. Cele mai importante simptome sunt cele gastrointestinale, artralgia și pierderea ponderală. Boala cuprinde adesea două faze: faza prodromală constă într-o simptomatologie variabilă din care merită menționate fatigabilitatea și artralgiile sau artritele migratorii; iar faza sistemică se manifestă predominant prin diaree, dureri abdominale și pierdere ponderală, dar poate asocia și febră, limfadenopatie, anemie, hiperpigmentare cutanată.

Forma neurologică produce cel mai frecvent afectare cognitivă și psihiatrică (demență, schimbări de personalitate, depresie). Mioritmia oculo-facio-scheletală sau oculo-masticatorie este un semn patognomonic al bolii Whipple și constă în corelarea unui nistagmus lent (1 Hz) cu contracții sincrone, ori a musculaturii masticatorii ori a musculaturii faciale și a membrelor. Se definește triada clasică a bolii Whipple ca fiind asocierea dintre demență, oftalmoplegie supranucleară și mioclonus. Alte simptome identificate sunt date de afectarea hipotalamusului și constau în tulburări de somn (hipersomnie), poliurie, polidipsie, hiperfagie sau schimbări de libido.

Tabelul IV. Manifestări clinice ale bolii Whipple45.

Diagnosticul se pune după următoarele criterii:

Două rezultate din trei la următoarele teste trebuie să fie pozitive

Identificarea de macrofage spumoase PAS+ pe biopsie din intestin subțire, sinovie, țesut nervos sau LCR

Detecția T. whipplei sau 16S rRNA prin PCR din LCR sau țesut nervos

Imunohistochimie pozitivă cu anticorpi anti T. whipplei a biopsiilor din sisteme afectate clinic

Unul din următoarele simptome trebuie să fie prezent și să nu existe altă cauză identificată pentru el

Febra de etiologie necunoscută

Simptome gastro-intestinale (steatoree, diaree cronică, distensie sau durere abdominală)

Artralgie migratorie cronică sau poliartralgie

Unul din următoarele patru semne neurologice fără altă etiologie identificată.

Paralizie oculomotorie supranucleara

Mioclonus ritmic

Demență și simptome psihiatrice

Manifestări hipotalamice

Diagnosticul de certitudine necesită suplimentar unul din următoarele criterii:

Mioritmie oculomasticatorie sau mioritmie oculo-facio-scheletală

Biopsie tisulară cu macrofage spumoase PAS+ din țesuturi afectate

PCR pozitiv pentru T. whipplei

Diagnosticul diferențial se face cu boli neurodegenerative, sarcoidoză, vasculită, boala Behcet, sindrom paraneoplazic. În ceea ce privește simptomatologia clasică, diagnosticul diferențial se face cu boli reumatismale, cu boala Crohn, boala celiacă, amiloidoză, limfom.

Tratamentul. Principalul obiectiv este eradicarea infecției și prevenirea recăderii. Cele mai recente recomandări pentru antibioterabie susțin dubla terapie de lungă durată cu Doxiciclină și Hidroxicloroquină pentru un an, urmată de terapie de menținere cu Doxiciclina pe toată durata vieții.

Complicații. Recăderea cu implicarea sistemului nervos are cea mai mare rată a morbidității și mortalității și este cea mai severă complicație. O altă complicație este sindromul de reconstrucție imună.

Prognosticul. După eradicarea bacteriei, restituția neurologică are loc rareori. În cazurile cu recăderi frecvente sau cu afectare neurologică sau sindrom de reconstrucție imună, prognosticul este prost. Au fost descrise numeroase cazuri fatale în afectări cardiace sau neurologice severe.

Giardiaza

Giardia lamblia, numită și G. intestinalis sau G. duodenalis, este un protozoar flagelat identificat în 1681 de Anthony Van Leeuwenhoek, și care poate infesta intestinul subțire al omului sau al altor animale producând astfel giardiaza. Microorganismul există sub două forme distincte: trofozoitul (forma care produce boala și care se localizează la nivelul intestinului subțire) și chistul (forma rezistentă la mediul extern și care asigură transmiterea bolii și infectarea altor organisme). Chistul este oval (8-12 µm lungime și 7-10 µm lățime), este tetranucleat, și prezintă un perete celular ce îi asigură rezistența la deshidratare, variații de temperatură și la clorinarea apei, permițând astfel supraviețuirea chistului timp de 6 săptămâni în apă rece. Trofozoitul are formă de pară (10-20 µm lungime și 7-10 µm lățime), are 2 nuclei, 8 flageli și se înmulțește prin diviziune directă. Aceștia aderă la enterocite, se închistează, iar apoi se elimină în mediu ducând la propagarea și perpetuarea infecției.

Epidemiologie. G. lamblia este ubicuitar, și afectează 5% din populația generală a SUA și 10-20% din populația țărilor în curs de dezvoltare46. Rata incidenței prezintă două vârfuri: unul între 0 și 5 ani și altul între 31 și 40 de ani. Parazitul afectează în mod egal ambele sexe.

Patogeneza. Giardia se folosește de o structură discoidală situată anterior pe suprafața ventrală a celulei pentru a se fixa pe epiteliul intestinului proximal, unde produce afectarea marginii în perie a celulelor fără a invada mucoasa. Aspectul microscopic al mucoasei este normal la majoritatea pacienților însă poate ajunge la atrofie vilozitară severă cu infiltrat inflamator mononuclear în cazurile mai severe. Sistemul imun al gazdei răspunde cu titruri mari de anticorpi anti-Giardia de tip IgM, IgG și IgA, iar anticorpii IgA de tip secretor se pot identifica și în saliva sau laptele matern. Iar răspunsul imun mediat celular pare să fie cel care determină afectarea morfopatologică a mucoasei47 și pierderea funcției de barieră. Malabsorbția glucozei, a sodiului și a apei, alături de activitatea redusă a dizaharidazelor se datorează pierderii suprafeței absorbtive a epiteliului intestinal48. O altă consecință a infecției este creșterea secreției de clor în lumenul intestinal, fapt ce participă alături de malabsorbție la conturarea tabloului diareic49.

Prezentarea clinică variază de la infecție asimptomatică la diaree cronică severă cu sindrom de malabsorbție. În cele mai multe cazuri există și simptome nespecifice precum: oboseală, dureri colicative, meteorism, scaune urât mirositoare, flatulență, pierdere ponderală, febră, greață și vărsături. Pe parcursul unei epidemii de giardiază diareea durează în medie 16 zile, însă jumătate din pacienți remit simptomatologia în 7-8 zile. Pacienții cu infecție aparentă clinic rămân intoleranți la lactoză sau sindrom de malabsorbție pentru mai multe luni, chiar și după eradicarea infecției.

Diagnosticul. În mod curent se pune pe baza examenului parazitologic al scaunului constând în examinarea unui preparat proaspăt concentrat din scaun colorat cu iod sau tricrom modificat. Deoarece eliminarea de chiști este intermitentă, sensibilitatea este de 50%. O sensibilitate mai mare (80%) prezintă examinarea aspiratului duodenal sau realizarea unui string test. Examinarea biopsiilor intestinale poate identifica prezența trofozoiților în anumite cazuri. Diagnosticul molecular prin ELISA sau PCR oferă sensibilitate mai mare de 90% și specificitate aproape 100%.

Tratament. De primă intenție este Tinidazol (2 g doză unică per os) sau Metronidazolul (250 mg de 3 ori pe zi timp de 5-7 zile) sau Nitazoxanidă (100 mg pe zi pentru copii cu vârsta între 1 și 4 ani și doză dublă pentru cei peste 4 ani, iar pentru adulți doza recomandată este de 500 mg pe zi timp de 3 zile)50. Alte opțiuni de tratament pot fi reprezentate de: Tinidazol – 2 g doză unică per os; Albendazol – 400 mg per os odată pe zi timp de 5 zile; Quinacrină –100 mg de 3 ori pe zi timp de 5 zile; Furazolidonă – 100 mg per os de 4 ori pe zi timp de 7-10 zile; Paromomicină – 25-35 mg/KgC pe zi divizat în 3 doze pe zi timp de 7 zile51.

Atrofia vilozitară de cauză medicamentoasă

Terapia farmacologică, deși stă la baza tratării pacienților, poate afecta tractul digestiv în mai multe moduri mergând de la ulcerații, stricturi și ajungând la colită ischemică, gastrită sau duodenită52. Recent, câteva substanțe farmacologice au fost legate de apariția unei enteropatii cronice asemănătoare bolii celiace, dar fără anticorpi anti-tTG și care nu se remite la dietă fără gluten ci la oprirea tratamentului medicamentos. În această categorie intră olmesartan53,54, micofenolat mofetil55,56 și metotrexatul36.

Olmesartanul. Este un antagonist al receptorului angiotensinei 2 și este folosit în tratamentul pacienților hipertensivi sau cu neuropatie diabetică și insuficiență cardiacă congestivă, în cazul în care pacientul nu tolerează tratamentul cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.

Pacienții dezvoltă atrofie vilozitară cu o latență de luni până la ani de tratament cu olmesartan și prezintă un sindrom diareic sever cu debut brusc, adesea precedat de o creștere a dozei. Afectează în mod egal băbații și femeile, vârsta la diagnostic 46-91 de ani cu media 68 de ani. Oprirea tratamentului duce la remiterea diareei, dar recade la reintroducerea olmesartanului în schema de tratament. Mecanismul fiziopatologic prin care este afectat tractul gastro-intestinal nu este pe deplin cunoscut, însă răspunsul imun mediat celular și IL-15 joacă un rol în acesta57,58.

Tabloul clinic cuprinde sindrom diareic cronic non-hemoragic și scădere ponderală la care se mai pot asocia oboseală, greață, vărsătură, dureri abdominale și meteorism59. Simptomatologia poate fi suficient de severă încât să necesite transferul într-o secție de terapie intensivă pentru a corecta deshidratarea severă, insuficiența renală acută, dezechilibrele hidro-electrolitice și asigurarea nutriției parenterale.

Paraclinic se identifică adesea anemie normocromă normocitară și hipoalbuminemie. Serologia celiacă (anticorpi anti-tTG, și anti endomisium) este negativă. În câteva cazuri s-au identificat anticorpi anti-enterocit sau anti-nucleari. Endoscopic și imagistic, intestinul poate avea aspect normal sau poate avea modificări precum: edem difuz, perete intestinal îngroșat, adenopatie abdominală, noduli la nivelul mucoasei, atrofie vilozitară și ulcerații54,60,61. La nivel microscopic, principalele caracteristici sunt atrofia vilozitară parțială sau totală, număr crescut de limfocite intraepiteliale, creșterea cantității de colagen subepitelial, infiltrat inflamator la nivelul laminei propria și număr crescut de eozinofile.

Tratamentul este reprezentat de excluderea olmesrtanului din schema de tratament și înlocuirea lui cu un alt antihipertensiv.

Micofenolat mofetil. Este o substanță farmacologică cu efect inhibitor selectiv, necompetitiv și reversibil asupra inozin-monofosfat-dehidrogenazei. Rezultă astfel o scădere a sintezei de purine pe calea de novo oprind încorporarea acestora în ADN. Efectul este cu atât mai potent în cazul limfocitelor T și B, proliferarea acestora fiind dependentă de sinteza de novo a purinelor, motiv pentru care micofenolatul inhibă răspunsul proliferativ al limfocitelor T și B la stimularea mitogenică sau alospecifică62.

Este utilizat în tratamentul post transplant renal, cardiac sau hepatic pentru a asigura profilaxia rejetului de grefă și mai este utilizat în tratamentul câtorva patologii reumatismale autoimune.

În cadrul tratamentelor de lungă durată cu micofenolat mofetil, au fost descrise cazuri de atrofie vilozitară la pacienți transplantați renal. Aceștia au manifestat sindrom diareic, pierdere ponderală și anemie, iar majoritatea au avut serologie celiacă (anticorpi anti-tTG, anti-endomisium și anti-gliadină) negativă. Endoscopic a fost relevată atrofie vilozitară severă.

Metotrexatul. Este un agent imunosupresor folosit în multe specialități medicale, în terapii de lungă durată limitate doar de toxicitatea medicamentului (poate produce insuficiență renală sau hepatică, mucozită oro-intestinală, toxicitate medulară și simptomatologie gastro-intestinală – greață și vărsături). De-a lungul timpului au fost descrise câteva cazuri de atrofie vilozitară la pacienți aflați în terapie cu metotrexat care nu aveau alți factori de risc pentru a dezvolta această patologie și care s-a remis la oprirea tratamentului cu metotrexat36,63,64.

Sprue Colagenos

Sprue-ul colagenos este o patologie care afectează intestinul subțire. În cadrul acesteia, atrofia vilozitară se asociază cu formarea unei benzi colagenoase subepiteliale cu o grosime de minim 12 µm ce înglobează celule din lamina propria. Deși sprue-ul colagenos este considerat entitate nosocomială separată, depunerea de colagen la nivel subepitelial are loc la 36% din pacienții diagnosticați cu boală celiacă. În același timp, unii pacienți diagnosticați cu sprue colagenos au titruri crescute de anticorpi anti-tTG sau dezvoltă complicații ale bolii celiace refractare la tratament (jejuno-ileită ulcerativă sau limfom).

A fost descris pentru prima dată în 1947, iar etiologia este încă necunoscută. Din punct de vedere epidemiologic, până în 2009, în literatura engleză, au fost descrise în total 60 de cazuri. Boala afectează de două ori mai multe femei decât bărbați, iar vârsta la diagnostic variază de la 20 la 90 de ani, majoritatea pacienților fiind femei adulte sau bătrâne65.

Tabloul clinic cuprinde diaree, durere abdominală, pierdere ponderală și uneori se ascociează și cu anemie microcitară. Endoscopic se pot identifica: o mucoasă esofagiană difuz granulomatoasă; mucoasă duodenală edemațiată și granularitate; pliurile șterse și/sau crestate, iar jejunul, dacă este și el afectat, prezintă eritem și granule papiliforme mici de culoare albă, dispuse difuz.

Răspunsul clinic la dieta fără gluten este incomplet sau nul, iar mulți pacienți ori decedează din cauza bolii, ori necesită tratament corticosteroid, imunosupresor sau nutriție parenterală totală pentru a supraviețui. Sprue-ul colagenos coexistă adesea și cu alte boli autoimune. Acest fapt este observat cu o rată de 2-12 ori mai mare decât în cazul bolii celiace66. Prognosticul este adesea rezervat.

Suprapopularea bacteriană a intestinului subțire

Se definește ca sindromul de maldigestie sau malabsorbție clinic sau paraclinic asociat cu alterarea cantitativă sau calitativă a populației bacteriene a intestinului; sindromul de malabsorbție sau maldigestie poate însă lipsi, în acest caz fiind vorba de un caz non-clasic de suprapopulare bacteriană a intestinului subțire.

Cauza declanșării bolii este adesea o anomalie a sistemelor defensive ale tractului digestiv: aciditatea gastrică, peristaltismul, integritatea mucoasei, substanțele antimicrobiene (imunoglobuline, defensine, etc.), secreția biliară și pancreatică, flora comensală și eficiența valvei ileocecale.

Tulburările de motilitate intestinală, prin prelungirea timpului de contact între flora bacteriană și substratul nutritiv, predispune la asocierea SIBO reprezentând complicație a unor boli precum: neuropatia diabetică autonomă, sclerodermie, diverticuloză, etc.

Anomaliile anatomice, în special induse chirurgical, asociază și ele SIBO. Gastrectomia duce la hipoclorhidie, scade timpul de contact între chim și secreția biliară, iar anastomozele realizate chirurgical abolesc segmentar motilitatea. Un alt exemplu este reprezentat de stricturile provocate de boala Crohn sau de radioterapie.

Hipoclorhidia cauzată de tratamentele de lungă durată cu IPP sau de rezecțiile gastrice reprezintă un important factor de risc în apariția SIBO, mai ales când se asociază și cu alți factori predispozanți.

Deficiențele imune reprezintă un alt factor de risc, SIBO fiind diagnosticat asociat unor forme de hipogamaglobulinemie dar și HIV.

Alte cauze pot fi reprezentate de pancreatită, consumul de narcotice, ocluzia intestinală parțială sau totală, boala celiacă, boli hepatice (ciroză, hipertensiune portală, ascită, icter), fibroză chistică, insuficiență renală.

Manifestările clinice variază de la cazuri asimptomatice sau care au doar manifestările patologiei pe care se suprapune și SIBO, la cazuri cu deficite de vitamina B12 sau fier, steatoree, diaree, pierdere ponderală, meteorism, flatulență, disconfort abdominal. Formele clasice sunt din ce în ce mai rare în ziua de azi, formele non-clasice fiind diagnosticate mai des în special ca diaree inexplicabilă asociată cu anomalii microbiene. Biopsiile sunt adesea normale.

Diagnosticul se pune prin două mari moduri: cultura din aspirat jejunal și testele respiratorii la care se mai adauga teste care diagnostichează patologii predispozante, sau testul terapeutic.

Cultura din aspirat jejunal a fost considerată o perioadă lungă de timp gold standard pentru diagnosticarea SIBO, însă zona geografică și obiceiurile alimentare influențează drastic rezultatele, încarcătura normală bacteriană în zonele tropicale fiind mult mai mare decât în alte arii geografice. De asemenea, tratamentul cu IPP și sindromul de intestin iritabil determină o creștere a încărcăturii bacteriene fără a fi vorba de SIBO. Valoarea cut-off este în mod tradițional 105 CFU/mL. Limitările acestor metode de diagnostic constau în faptul că este o procedură invazivă, costisitoare și durează mult. Riscul de contaminare a probei este mare, iar cultivarea necesită echipament special.

Testele respiratorii reprezintă o alternativă noninvazivă și ieftină care înlocuiește treptat cultura din aspirat jejunal. De a lungul timpului au fost dezvoltate mai multe teste, acestea fiind diferențiate prin faptul că folosind substraturi diferite, identifică populații bacteriene diferite. În conținuare voi prezenta cele mai utilizate astfel de teste:

Testul cu acizil biliari radiomarcați cu izotopii 13C sau 14C identifică dioxidul de carbon expirat care conține cei doi izotopi proveniți din deconjugarea bacteriana a acizilor biliari. Sensibilitatea și specificitatea sunt 30-70% și respectiv 33-90%. Dezavantajele sunt reprezentate de rezultatele fals pozitive în cazul rezecțiilor de ileon terminal și de radioactivitatea 14C ce poate cauza probleme în cazul femeilor gravide și al copiiilor.

Testul cu D-Xiloză marcată cu 13C sau 14C are un mod de funcționare asemănător: bacteriile metabolizează D-Xiloza și eliberează CO2 radioactiv. Sensibilitatea și specificitatea sunt 14-95% și respectiv 40-94%.

Testele care detectează cantitatea de hidrogen din aerul expirat se bazează pe fermentarea substratului carbohidrat de către bacterii, proces din care rezultă și hidrogen molecular. Hidrogenul este absorbit din intestin și excretat la nivel pulmonar.

Testele care detectează H2 sunt cele mai folosite în ziua de azi pentru că sunt ieftine și ușor de realizat. Pacientul ține o dietă fără fibre timp de o zi și ține post complet cu 12 ore înaintea începerii testului. Testul are loc după cum urmează: pacientului i se testează nivelul bazal de H2, apoi ingeră o cantitate standard dintr-un substrat carbohidrat după care se repetă măsurarea nivelului de H2 la intervale repetate pentru 3-5 ore. Rezultatul poate fi influențat de erori produse prin sechestrarea H2 în H2S, motilitatea accelerată scurtează timpul de contact al substratului cu flora bacteriană, malabsorbția carbohidratului crește cantitatea de substrat disponibil spre a fi metabolizat. Toate aceste situații, împreună cu flora orală și alți factori precum respectarea dietei, fumatul, și efortul fizic depus pot modifica rezultatul testului generând rezultate fals pozitive sau fals negative. În funcție de carbohidratul folosit, aceste teste se împart în test respirator pentru dozarea hidrogenului cu lactuloză (LHBT) sau cu glucoză (GHBT). LHBT are specificitate mai mare decat GHBT (86% vs. 80%), dar specificitate mai mică decât acesta (21% vs 44%)67.

Testul terapeutic reprezintă tratamentul empiric cu antibiotic și supravegherea pacientului pentru remiterea tabloului clinic. Metoda însă nu este standardizată și este folosită rar. Opțiunile terapeutice sunt reprezentate de:

Ciprofloxacină – 250 mg de 2 ori pe zi

Norfloxacină – 800 mg odată pe zi

Metronidazol – 250 mg de 3 ori pe zi

Trimetoprim/Sulfometoxazol – 160/800 de 2 ori pe zi

Doxiciclină – 100 mg de 2 ori pe zi

Amoxicilină cu acid clavulanic – 500 mg de 3 ori pe zi

Tetraciclină – 250 mg de 4 ori pe zi

Neomicină – 500 mg de 2 ori pe zi

Rifaximină – 800-1200 mg pe zi distribuit în mai multe prize

Tratamentul cuprinde 3 obiective: tratamentul bolii subiacente, eradicarea suprapopulării bacteriene și combaterea deficitelor nutriționale. Tratamentul bolii subiacente se face medicamentos sau chirurgical, eliminând practic factorii de risc ce promovează multiplicarea bacteriană excesivă la nivelul lumenului intestinal. Eradicarea suprapopulării bacteriene se face prin antibioterapie, iar rata crescută a recidivelor a dus la instituirea unei terapii ciclice cu antibiotice în care administrarea se face în primele 5-10 zile ale fiecărei luni. Asocierea de probiotice sau prokinetice nu a fost asociată cu efecte pozitive în studiile recente. Suportul nutrițional este foarte important și cuprinde instituirea unei diete fără lactoză, supleerea cu vitamine (în special cele liposolubile) a carențelor, corectarea deficitului de Ca, Mg, B12.

Sprue-ul tropical

Este sindromul de malabsorbție primară ce afectează vizitatorii sau locuitorii ariilor geografice tropicale. Boala a fost descrisă pentru prima dată de William Hillary în anul 1759. El a descris că boala începe cu ulcere orale severe și glosită urmate de diaree, marasm și în final deces.

Etiologia nu a fost încă elucidată, deși se discută despre implicarea bacteriilor coliforme ce produc inflamație și a unor enterovirusuri care afectează populația de celule stem de la nivelul criptelor ducând astfel la sindromul de malabsorbție crescând riscul de SIBO și antrenând un cerc vicios inflamator care va leza și mai mult mucoasa intestinală.

Epidemiologia. Sprue-ul tropical a fost descris în regiuni precum Asia de sud și sud-est, America centrala și de sud, în Caraibe, în părți din Africa și Australia. Cel mai frecvent afectează turiști care petrec câteva luni în zone tropicale și apoi se întorc acasă, dar afectează și populația locală. Afectează mai frecvent adulții decât copiii. Incidența a scăzut de-a lungul timpului odată cu îmbunătățirea condițiilor de igienă.

Patofiziologia. În sprue-ul tropical este afectată în primul rând capacitatea regenerativă a mucoasei intestinale. În consecință, epiteliul și, consecutiv, structura vilozităților nu se reface complet în urma intercțiunilor cu factorii agresivi de la nivel luminal. Rezultatul final este reducerea suprafeței de absorbție și culminează cu sindromul malabsorbtiv ce afectează mai multe clase de macro- și micronutrienți. Malabsorbția lipidelor este secundară leziunilor epiteliale. Scaunul este bogat în acizi grași liberi saturați și nesaturați depinzând de dieta pacientului. Deficitul de fier și de folat este determinat de afectarea intestinului proximal, în timp ce deficitul de vitamina B12 este secundară afectării ileonului terminal. Acest deficit nu se corectează nici cu administrarea de factor intrinsec și nici la antibioterapie. Scăderea absorbției acizilor biliari este determinată tot de afectarea ileonului terminal și contribuie alături de scăderea absorbției acizilor grași, a apei și a electroliților, la producerea sindromului diareic.

Tabloul clinic tipic se compune din diaree cronică, limbă dureroasă, pierdere ponderală, meteorism și borborisme. În cazul sprue-ului tropical aspectul scaunului este steatoreic, decolorat, voluminos, spumos și urât mirositor. În cazul turiștilor debutul este cu febră și diaree apoasă, rar sanguinolentă. Această simptomatologie se remite într-o săptămână și este înlocuită de tabloul clasic.

Examenul clinic decelează paloare datorată deficitelor de fier și vitamina B12, stomatită angulară, cheilită, glosită, ulcerații aftoase, edem periferic, și tulburări trofice ale părului și pielii din cauza hipoproteinemiei. Glosita asociază eritem difuz al limbii. În cazul multor pacienți aflați în perioada de stare a bolii, din cauza malabsorbției de vitamina B12, se remarcă hiperpigmentarea mucoasei bucale, a palmelor și a încheieturilor, dar aceasta poate reprezenta și singurul semn de boală în anumite cazuri. Deficitul de vitamina A se întânește mai rar, dar atunci când apare, se manifestă prin afectarea vederii de noapte mergând până la sindrom Bitot sau cecitate nocturnă și xeroză conjunctivală. În stadiile tardive, pacienții sunt emaciați și prezintă slăbiciune musculară în special la nivelul musculaturii proximale. Alte semne clinice inconstante sunt reprezentate de neuropatie periferică, degenerescența subacută medulară (ambele determinate de deficitul de vitamina B12), degete hipocratice, somnolență, sau apatie mergând până la comă. Rareori pacienți pot prezenta un sindrom asemănător sindromului Ogilvie (pseudo-obstrucție intestinală manifestată prin distensie abdominală, durere și peristaltism anormal la care se pot asocia și greață sau vărsătură).

Examenul morfopatologic al biopsiilor indică afectarea stomacului, a intestinului subțire și a colonului. Sunt raportate la acești pacienți: gastrită atrofică, alungirea criptelor, atrofie vilozitară cu turtirea și fuziunea vilozităților și indentarea pliurilor mucoasei. Raportul vilozități:cripte este micșorat la 2:1 sau chiar 1:1 (normal 4-5:1). Lamina propria este infiltrată limfocitar și se observă un număr crescut de limfocite intraepiteliale. Microscopia electronică decelează modificări ale criptelor asemănătoare cu enterita radică și enterita secundară chimioterapiei.

Diagnosticul este unul prin excludere și constă în documentarea sindromului de malabsorbție, excluderea altor patologii ce pot produce acest sindrom, și de abia apoi confirmarea prin documentarea aspectului histopatologic specific. Malabsorbția se obiectivează folosind testul de absorbție a D-Xilozei, testarea scaunului pentru steatoree, și test Schilling pentru malabsorbția vitamine B12. În boala celiacă se documentează deficit de folat și nivel normal de vitamina B12.

Având în vedere infecțiile parazitare ce au incidență mare în ariile tropicale, examenul coproparazitologic și testarea pentru sângerări oculte este foarte importantă. Radiografia poate decela îngroșări ale plicilor mucoase, pierderea aspectului penat al plicilor. La CT se decelează anse intestinale atone, dilatate, cu relief mucosal șters și diluarea substanței de contrast administrată oral. Endoscopia cu videocapsulă este utilă în excluderea altor patologii. Biopsiile din duodenul 3 și 4 sunt folosite pentru excluderea altor cauze de malabsorbție.

Tratamentul cuprinde corectarea echilibrului hidro-electrolitic prin administrare de soluție Ringer lactat, Mg și Ca; corectarea deficitelor vitaminice prin administrare de vitamina A, D, B12 și folat; antibioterapie cu Tetraciclina 250 mg de 4 ori pe zi sau Doxicliclină 100 mg de 2 ori pe zi timp de 3-6 luni și instituirea unei diete bogată caloric și proteic și săracă în grăsimi. Dacă diareea nu se remite se poate administra și metoclopramid intravenos.

Imunodeficiența comună variabilă

Este denumirea dată unui grup de entități nosocomiale cu manifestări clinice și ereditate variate, dar care au în comun deficitul imun fie de cauză celulară, fie din cauza unei insuficiențe secretorii de IgG (hipogamaglobulinemie). Majoritatea cazurilor sunt izolate, însă există și forme cu agregare familială. Debutul are loc adesea la vârstă adultă și se manifestă prin infecții recurente gastro-intestinale și respiratorii. Se poate asocia cu alte patologii autoimune. Sindromul de malabsorbție afectează în principal lipidele, carbohidrații, vitamina B12 și folatul.

De menționat că BC se poate asocia la pacienții cu CVID și poate constitui probleme diagnostice având în vedere deficitul imun al acestora și limitarea utilizării testelor serologice.

Examenul histopatologic al biopsiilor de mucoasă din intestinul subțire relevă modificări asemănătoare bolii celiace respectiv: vilozități scurtate, infiltrat inflamator limfocitar în lamina propria și intraepitelial. Alteori aspectul este asemănător cu cel din sindromul grefă versus gazdă. În cazul unor pacienți pot fi prezente macrofage spumoase dar spre deosebire de cele din boala Whipple, granulațiile celor din Imunodeficiența comună variabilă nu sunt PAS+. De asemenea, această patologie pare să predispună la SIBO, limfom, sau infestări parazitare digestive.

Tratamentul are o eficiență discutabilă. Unele cazuri evoluează pozitiv cu tratament antibiotic, altele cu terapie corticosteroidă, iar o parte beneficiază de imunoglobuline IV sau infliximab, însă rezultatele sunt variabile.

Un fapt important este reprezentat de asocierea bolii celiace la imunodeficiența comună variabilă. Aceasta asociere este importantă tocmai prin importanța asigurării unui tratament eficient dieta fără gluten de una singură fiind ineficientă în a proteja și supraviețuirea pacientului, nu numai pentru creșterea calității vieții. Iar diagnosticul bolii celiace în acest caz este îngreunat de deficitul imun care scade eficiența testelor serologice

Gastroenterita Eozinofilică

Reprezintă o patologie inflamatorie în cadrul căreia eozinofilele infiltrează stomacul și/sau intestinul. Gastroenterita eozinofilică poate fi primară sau secundară altor boli (infecții bacteriene sau parazitare, IBD, afecșiuni mieloproliferative, etc). Cea primară (numită și gastroenteropatie idiopatică sau alergică) se împarte în mai multe tipuri: atopică, non-atopică și forma familială. În funcție de gradul de afectare al peretelui intestinal poate fi mucosală, musculară sau seroasă. Dacă mucoasa nu este afectată, endoscopia poate fi normală.

Etiologia este heterogenă existând cazuri idiopatice, dar și alergice în care se asociază niveluri crescute de IgE. Majoritatea pacienților cu gastroenterita eozinofilică au rezultate pozitive la testarea cutanată pentru alergii alimentare fără să manifeste reacția de hipersensibilitate întarziată, specifică acestui tip de alergii. În studii clinice s-a descoperit că pacienții au în sângele periferic niveluri crescute de IL-4 și IL-5, iar limfocitele T din lamina propria a duodenului secretă predominant citokine Th2 precum IL-13 cand sunt stimulate cu lapte68. De asemenea, cu această patologie se asociază și deficitul secretor de IgA sau lupusul eritematos sistemic.

Tabloul clinic este cel mai evident în forma în care există afectare mucosală și este compus din: greață și vărsătură, durere abdominală de intensitate ce poate mima apendicita, diaree, melenă, deficit de fier, anemie, sindrom de malabsorbție, enteropatie cu pierderi de proteine și oprire în creștere. Forma musculară este dominată de îngroșarea peretelui intestinal ce poate imita sindroame obstructive sau stenoză pilorică. Forma cu afectarea seroasei este rară și se manifestă printr-o ascită exudativă cu număr mare de eozinofile.

Diagnosticul pornește cu istoricul extins al pacientului după care se face o baterie de teste care cuprinde: hemograma cu formulă leucocitară, nivel seric total IgE, VSH, testare alergenică, testarea pentru infecții bacteriene sau parazitare de tract gastro-intestinal, endoscopie digestiva superioară și inferioară cu biopsii din mucoasă. La acestea se mai pot adăuga și alte teste pentru pacienții cu hipereozinofilie: examen aspirat medular, triptaza serică, nivel seric de vitamina B12, ecocardiografie, test genetic pentru gena de fuziune FIP1L1-PDGFRA. Dacă mucoasa este afectată, endoscopia relevă micronoduli și/sau polipoză, iar la nivel microscopic agregate limfo-eozinofilice.

Tratamentul cuprinde în primul rând eliminarea din dietă a alimentelor care au testat pozitiv ca alergeni, deși remisiunea completă este adesea obținută mai frecvent cu trecerea pe o dietă bazată pe aminoacizi elementari. Odată atinsă remisiunea, se reintroduc alimentele unul câte unul la fiecare 3 săptămâni și se urmărește endoscopic la fiecare 3 luni până la reluarea dietei normale (fără alergenii depistați la test). Terapia farmacologică nu are rezultate extraordinare, însă se pot recomanda: cromoglicat, montelukast, ketotifen, suplaplast tonsilat, micofenolat mofetil.

Managementul gastroenteritei eozinofilice cuprinde și tratament glucocorticoid sistemic sau topic, imunosupresoare și corectarea deficitelor nutriționale.

Enteropatia autoimună

Este o boală rară caracterizată prin diaree explozivă, atrofie vilozitară, prezența de autoanticorpi și necesită adesea imunosupresie. Pacienții nu răspund la modificarea regimului alimentar, iar unii dintre ei necesită chiar nutriție parenterală. Cel mai frecvent afectează copiii cu vârste până în 6 luni, dar începe să fie diagnosticată și la adulți unde în afară de enteropatia autoimună (afecțiune localizată a tractului gastro-intestinal) există și asociată în două forme sistemice: IPEX (Sindrom X-linkat, Imunodisregulare, Poliendocrinopatie, Enteropatie) și APECED (Fenomene autoimune, poliendocrinopatie, candidoză și distrofie ectodermală)69.

Histopatologia. Reacția autoimună este un proces patologic care, teoretic, poate afecta mucoasa oricărui segment al tubului digestiv. Cu toate acestea, majoritatea cazurilor prezintă afectare proximală, însă sunt înregistrate și cazuri cu afectare a jejunului sau a ileonului terminal70. Modificările morfopatologice cuprind turtirea și atrofia vilozităților în special a intestinului proximal, abcese ale criptelor, epiteliul criptelor poate fi infiltrat limfocitic (fără distribuție intraepitelială) și pot fi prezenți corpi apoptotici. Tot la nivelul mucoasei se identifică un număr crescut de limfocite T CD4 și CD8 pozitive și macrofage, număr scăzut de celule Paneth și celule caliciforme. Expresia moleculelor de histocompatibilitate de clasa a 2-a este crescută la nivelul epiteliului criptelor. Endoscopic, plicile de la nivelul duodenului prezintă indentații, iar mucoasa prezintă fisuri și are un aspect mozaicat, acestea neconstituind modificări specifice enteropatiei autoimune. Biopsiile gastrice relevă limfocite T CD4 pozitive la nivelul laminei propria, gastrită atrofică și metaplazie intestinală. Prezența plasmocitelor nu este mult crescută, dar absența lor ar trebui să orienteze diagnosticul mai degrabă către imunodeficiență comună variabilă.

În cazul IPEX patternul histopatologic este asemănător celui din sindromul grefă contra gazdă, arătând atrofie vilozitară completă, inflamație moderată a laminei propria, corpi apoptotici, abcese ale criptelor (în cazul enteropatiei autoimune simple abcesele apar doar în forme severe)71.

Patofiziologia. Și IPEX și enteropatia autoimună au la bază un răspuns autoimun ce implică limfocitele CD4 pozitive, însă modul în care se desfășoară acest răspuns diferă. În IPEX, limfocitele T își pierd funcția reglatorie și lezează în mod direct enterocitele pe când în cazul enteropatiei autoimune leziunile apar în urma unui răspuns umoral care implică anticorpi anti-enterocit (identificați la majoritatea pacienților) și anti-celulă-caliciformă. Anticorpii anti-enterocit nu sunt specifici pentru această boală, ei putând fi identificați și în boli inflamatorii intestinale, infecția cu HIV, enteropatia alergică. Alți anticorpi care pot fi prezenți sunt:

ANA

anti-microsomali

anti-SM

anti- celulă parietală gastrică

anti- insulă pancreatică

anti –insulină

anti- acid glutamic

anti-decarboxilază

anti- reticul endoplasmic

anti- reticulină

anti- gliadină

anti- celule adrenale

anti-ADN

anti- tireoglobulină

Au fost descoperiți și doi anticorpi care împreună prezintă specificitate pentru IPEX. Aceștia sunt aticorpi anti-AE75 (AE 75 este o proteină citoscheletală cu funcție în adeziunea celulară) și anti-vilină (proteină care intră în structura microvililor)72. Ei pot fi folosiți pentru diagnosticarea enteropatiei autoimune.

Au fost descoperite și gene cu importanță în producerea bolii. Aceastea sunt reprezentate de FOXP3 (codifică scurfina, un factor de transcriptie necesar dezvoltării limfocitelor T reglatorii), iar activitatea scăzută a FOXP3 sau inactivarea ei duce la enteropatie autoimună; și o a doua genă cu importanță în geneza bolii – AIRE – codifică un alt factor de transcripție (autoimmune regulatory protein) implicat în selecția negativă a limfocitelor T. Mutații ale genei AIRE stau la baza producerii APECED.

Tratamentul. Se poate tenta administrarea de suplimente nutriționale, dar frecvent este necesară nutriția parenterală totală până la intrarea în remisiune. Tratamentul clasic se face cu corticosteroizi (budesonid și prednison), însă există pacienți refractari la tratamentul corticosteroid. În cazul lor se pot administra: azatioprină, 6-mercaptopurină, ciclosporină, tacrolimus, micofenolat mofetil, sirolimus, infliximab sau rituximab.

Atrofia vilozitară în boala Crohn

Boala Crohn este o patologie complexă ce are la bază activarea imună cronică sau recidivantă și inflamația în tractul gastro-intestinal, dar care are răsunet sistemic prin afectările extraintestinale. Boala se produce ca interacțiune a unor factori declanșatori (un patogen necunoscut) cu moștenirea genetică individuală și cu factorii de mediu.

Epidemiologie. Rata incidenței variază între 12,7 și 20,2 la 100.000 de locuitori în SUA și Europa. În contrast, în Asia, rata incidenței este mult mai mică, 0,54 la 100.000 de locuitori. Afectează discret mai multe femei, raportul pe sexe fiind 1,3:1, iar în populația pediatrică raportul se inversează (boala afectează mai mult copiii de sex masculin).

Leziunile morfologice. Elementul specific bolii Crohn este inflamația intestinală focală. Această tendință este evidentă în inflaația focală a criptelor separată prin arii neafectate (cu aspect normal) de arii cu inflamație cronică și afte și ulcere. Prezența granuloamelor este caracteristică bolii Crohn, dar nu și specifică. În timp leziunile progresează și apar modificări arhitecturale ale intestinului: aftele confluează formând ulcere mari, stelate; în submucoasă se formează agregate limfocitare mari; fisurile se alungesc și formează sinusuri sau fistule; vindecarea leziunilor vechi se face cu fibroză și duce la formarea de stricturi.

Tabloul clinic este variabil și depinde foarte mult de segmentele afectate de boală. Prezentarea tipică are loc în afectarea ileonului terminal. Debutul este insidios, cu obstrucție parțială care determină episoade colicative asociind greață și vărsătură. Examenul fizic poate decela împăstarea hipogastrului sau chiar masă palpabilă. Pacienții cu o componentă inflamatorie activă se prezintă adesea cu anorexie, scaune moi și frecvente și pierdere ponderală.

Unul din tipurile atipice de prezentare a bolii Crohn este cazul în care boala afectează exclusiv jejunul și ileonul. În acest caz, diagnosticul diferențial cu jejunita ischemică, jejunoileita ulcerativă este uneori imposibil de făcut. Această prezentare asociază adesea sindrom de malabsorbție, steatoree și atrofie vilozitară.

Evoluția bolii poate fi agresivă și se împarte în două categorii, respectiv penetrantă sau stenozantă, sau o formă neagresivă (nestenozantă și nepenetrantă). Această împărțire este mai mult informativă, leziuni penetrante sau stenozante apar în toate cazurile, însă predominanța unui tip de leziune sau viteza cu care evoluează determină încadrarea în una din grupele amintite mai sus. Comportamentul bolii depinde în principal de ereditatea pacientului.

Fiziopatologia malnutriției din cadrul bolii Crohn cuprinde mai multe mecanisme. În afara atrofiei vilozitare induse de inflamația cronică participă și starea catabolică îndusă de inflamație, aria mare ocupată de leziuni, pierderile proteice prin exudate, șuntarea segmentelor intestinale prin fistule, alimentația săracă cauzată de teama durerii postprandiale sau a diareei. Toate acestea au ca efect instalarea unor stări de slăbiciune, iritabilitate, disconfort general, fatigabilitate, iar deficitele nutriționale instalate afectează nivelurile de: fier, acid folic, vitamina B12, Ca, Mg, zinc și vitamine liposolubile.

Afectările extraintestinale sunt:

Musculoscheletale – degete hipocratice, artrite, artralgii periferice, spondilite, periostită, sacroiliită, boală metabolică osoasă (mergând până la osteoporoză și fracturi);

Reumatismale –uveită, irită, vasculită granulomatoasă, amiloidoză;

Cutaneomucoase – pyoderma gangrenosum, eritem nodos, afte bucale, edem oral sau labial, cheilită angulară;

Oculare – episclerită, sclerită, uveită, iridociclită;

Hepatobiliare – litiază biliară, enzime hepatice elevate, ciroză (rar), steatoză hepatică, hepatită autoimună;

Renale și genitourinare – aderențe cu vezica urinară și cu ureterele, litiază renală și urterală (cu acid uric sau oxalați), nefropatie membranoasă (rar), glomerulonefrită (rar), miloidoză renală (rar);

Vasculare – tendință protrombotică

Altele – rar pot fi afectate sistemul respirator (astm, BPOC), cordul (cardiomiopatie, pleuropericardită, miocardită, endocardită), pancreasul (pancreatită acută) sau sistemul nervos.

Diagnosticul se pune pornind de la istoricul bolnavului, corelând cu tabloul clinic și se confirmă endoscopic și histopatologic. Datele paraclinice au importanță în special pentru trasarea atitudinii terapeutice. Pentru a măsura activitatea bolii a fost conceput un index de activitate. Modul de calcul al acestui index este prezentat în tabelul V.

Tabelul V. Indexul de activitate al bolii Crohn (Crohn's disease activity index/CDAI)

Tratamentul. Boala Crohn are o evoluție cronică, cu perioade de quiescență alternând cu perioade de activitate, iar obiectivul principal constă în inducerea remisiunii și menținerea ei. Remisiunea este documentată corelând indexul de activitate cu aspectul histologic al mucoasei. Alte obiective constau în vindecarea afectărilor extraintestinale și refacerea unui status nutrițional normal.

Tratamentul farmacologic cuprinde mai multe grupe farmaceutice:

Aminosalicilați: Sulfasalazină, Mesalazina, Olsalazină, Balsalazidă

Antibiotice: Metronidazol, Ciprofloxacină

Glucocorticoizi

Imunomodulatori: 6-Mercaptopurină, Azatioprină, Metotrexat, Ciclosporină

Terapie biologică (anti-TNF, anti-integrină): Infliximab, Adalimumab, Certolizumab pegol, Vedolizumab, Ustekinumab

Tratamentul chirurgical se adresează controlului simptomelor și tratării complicațiilor. De tratament chirurgical chirurgical beneficiază abcesul intra-abdominal, fistula persistentă, stricturile și stenozele fibrotice, megacolonul toxic, hemoragia și neoplaziile.

Limfoamele intestinale

Limfomul este tulburarea proliferativă ce are ca punct de plecare limfocitul și poate fi asimilat unei tumori limfocitare. Limfomul intestinal primitiv este caracterizat de:

Absența limfadenopatiilor periferice palpabile;

Formulă leucocitară fără modificări;

Absența limfadenopatiilor mediastinale pe radiografia toracică;

Afectarea exclusiv a organelor tractului gastro-intestinal și a ganglionilor regionali;

Ficatul sau splina sunt afectate doar prin extensie directă a tumorii gastro-intestinale.

Limfoamele sunt clasificate în funcție de linia celulară în urmatoarele categorii (sunt prezentate și principalele caracteristici histologice):

Limfom difuz cu celule B mari – proliferare difuză a unor limfocite de mari dimensiuni ce asociază adesea necroză;

Limfom Burkitt – celule de dimensiune medie cu indice mitotic și un aspect de cer înstelat conferit de histiocite;

Limfom folicular – limfocite mici, indentate sau centrocite amestecate cu celule mari;

Limfomul zonei marginale – celule asemănătoare centrocitelor, dar care formează leziuni limfoepiteliale;

Limfom cu celule din manta – celule mici asemănătoare între ele, cu nuclei neregulați; invadează rar epiteliul, însă produce adesea polipoză limfoidă;

Limfom cu celule T – celule mari cu sindrom inflamator intens în jurul lor; mucoasă devine atrofică în vecinătatea leziunilor proliferative;

Boala imunoproliferativă a intestinului subțire – este o boală a lanțurilor ușoare α ce are un aspect precoce (dominat de plasmocite superficiale) și un aspect tardiv în care capătă aspectul tipic de limfom cu celule mari, atipice și cu invazia peretelui intestinal.

Epidemiologie. 17 % din totalul de tumori intestinale sunt limfoame. Incidența este de 4,4 cazuri la un milion de locuitori. Limfoamele intestinale primitive afectează în ordinea frecvenței ileonul, jejunul și apoi duodenul. În general afectează un singur segment intestinal, dar există și o excepție (polipoza limfoidă multiplă). Tumorile se pot prezenta sub mai multe aspecte macroscopice (mase exofitice de mari dimensiuni; mase nodulare; polipi; leziuni ulceroase). Creșterea și extensia maselor tumorale are loc intramural pentru o perioadă lungă de timp. Ganglionii limfatici loco-regionali sunt afectați în 30-50% din cazuri.

Tabloul clinic. Simptomatologia este nespecifică, iar debutul insidios face ca diagnosticul să se pună uneori și la un an și jumătate de la debut. Cel mai frecvent întâlnite simptome sunt durerea abdominală colicativă și pierderea ponderală. Alte simptome sunt reprezentate de: hemoragie gastro-intestinală, transpirații nocturne, oboseală, iar dacă se complică cu perforație poate determină sindrom peritonitic. Aproximativ 10% din pacienți se prezintă în obstrucție intestinală. În EATL prezentarea este cu diaree și sindrom de malabsorbție.

Imagistic, leziunile se pot decela folosind CT sau IRM. Endoscopia ultrasonografică are rol în diagnosticul și mai ales stadializarea limfoamelor permițând cuantificarea infiltrării și numărul stațiilor ganglionare afectate.

Tratamentul se face cu agenți chimioterapici, în majoritatea cazurilor regim CHOP urmat de transplant medular, însă alegerea curei chimioterapice depinde în primul rând de linia celulară și de genetica individului.

Infecția cu Helicobacter pylori

Helicobacter pylori este o bacterie gram negativă, microaerofilă cu dimensiuni de 3,5 µm lungime și 0,5 µm lățime și cu formă spiralată. Se poate prezenta și sub formă de coci dacă mediul este impropice dezvoltării ei.

Epidemiologie. Reprezintă cea mai comună infecție cronică a omului73. În țările aflate în curs de dezvoltare, majoritatea copiilor se infectează înainte de a împlini vârsta de 10 ani și peste 80% din locuitorii de peste 60 de ani sunt infectați. În statele dezvoltate infecția este rar diagnosticată la copii sub 10 ani, prevalența este de 10% în cazul celor cu vârste cuprinse între 18 și 30 de ani și ajunge la 50% în cazul locuitorilor cu vârste peste 60 de ani.

Fiziopatologie. Efectele produse de infecția cu Helicobacter pylori sunt determinate de mai mulți factori patogeni ai bacteriei. Aceștia sunt reprezentați de:

Secreția de urează și tropismul pentru mucoasa gastrică bogată în uree74;

Expresia unor liganzi capabili (BabA, dintre care genotipul BabA2 se asociază frecvent cu răspuns inflamator crescut, ulcer duodenal și cancer gastric) să se lege de receptorii Lewis B ai celulelor gazdă75;

Capabilitatea de a se lega de receptori toll-like pentru a stimula răspunsul inflamator76;

Secreția citotoxinei vacuolizante A ce induce apoptoza celulelor epiteliale77.

Tablou clinic. Ulcerul duodenal este prototipul efectelor infecției cu Helicobacter pylori (dureri abdominale nocturne sau interprandiale), însă se poate manifesta și prin eructații, meteorism, greață, pirozis, febră, anorexie, pierdedre ponderală inexplicabilă. Noi studii arată însă că această infecție poate asocia o veritabilă atrofie vilozitară ce poate pune probleme de diagnotic cu boala celiacă în momentul realizării unei endoscopii digestive superioare37. Sunt, însă, necesare studii ample pentru a demonstra această relație cauzală.

Diagnostic. Variantele de diagnostic ale infecției se împart în două categorii: teste nonedoscopice și teste endoscopice. Testele nonendoscopice sunt reprezentate de:

Serologie IgG anti-Helicobacter pylori calitativă sau cantitativă;

Testul respirator cu uree marcată cu carbon radioactiv;

Identificarea antigenului în scaun.

Testele endoscopice sunt reprezentate de:

Examinare histopatologică a unei probe bioptice;

Test rapid cu urează;

Cultivarea bacteriei;

Identificare prin PCR.

Tratamentul se face timp de 10-14 zile după unul din cele patru regimuri de tratament:

Esomeprazol 40 mg odată pe zi, Claritromicină 500 mg de două ori pe zi și amoxicilină 1g de doua ori pe zi;

Esomeprazol 40 mg odată pe zi, Claritromicină 500 mg de două ori pe zi și metronidazol 500 mg de doua ori pe zi;

Esomeprazol 40 mg odată pe zi și amoxicilină 1g de doua ori pe zi în primele 5-7 zile, și apoi Esomeprazol 40 mg odată pe zi, Claritromicină 500 mg de două ori pe zi și metronidazol 500 mg de doua ori pe zi în celelalte zile;

Esomeprazol 40 mg odată pe zi, Bismut subsalicilat 524 mg de patru ori pe zi, metronidazol 500 mg de patru ori pe zi și tetraciclină 500 mg de patru ori pe zi.

Boala celiacă seronegativă

Entitate patologică definită prin prezența atrofiei vilozitare responsivă la dieta fără gluten, dar cu serologie IgA/IgG anti-tTG și/sau IgA/IgG anti-endomisium negative78.

Deși este tot un tip de boală celiacă, epidemiologia este una particulară: Prevalenta BC seronegative este de 3-5% din populația generală care suferă de boală celiacă.

Tabloul clinic prezintă de asemenea o particularitate prin faptul că diagnosticul este adesea pus la vârste mai înaintate, prognosticul este mai sever decât în cazul BC seropozitive cumare probabilitate din cauza riscului mai crescut de a dezvolta complicații.

Diagnosticul necesită în mod prioritar confirmarea histologică a răspunsului la dieta fără gluten, și excluderea celorlalte cauze de AVSN.

Terapia este reprezentată de adoptarea dietei fără gluten, cu mențiunea ca follow-up-ul trebuie făcut cu o frecvență mai mare decât în BC din cauza vârstei înaintate a pacienților și a riscului de a dezvolta complicații.