Capsule de Tetraciclina

Cuprins

Capitolul I. Dezvoltarea produselor generice

Procesul de dezvoltare a produselor generice cuprind două etape importante. Prima etapa a procesului de cercetare și dezvoltare se va define ca faza de laborator, care constă în alegerea și analiza substanțelor medicamentoase respectiv a excipiențiilor dupa care se vor stabili formulele de fabricație. Cea de a doua etapă, faza pilot constă în stabilirea etapelor și a condițiilor de preparare însoțit de validarea procesului de fabricare în conformitate cu reguli de Bună Practică care trebuie implementate în cazul producției de serie. Este necesar identificarea etapelor critice de fabricație și păstrarea lor sub control. Rolul și scopul preparări în faza pilot este de a realiza într-un mod mai facil transferul produsului generic din laborator în fabrică.

Dezvoltarea produselor se realizează de către Departamentul de Cercetare – Dezvoltare al producatorului compus din trei subdepartamente:

Laboratorul Galenic (LG) care se ocupă de formularea și dezvoltarea farmaceutică;

Laboratorul Analitic (LA) care se ocupă de realizarea metodelor analtice și studiile de stabilitate;

Departamentul de Studii Clinice (SC) care se ocupă de realizarea și controlul studiilor de bioechivalență;

Departamentul Relații cu Autoritățile (RA) care se ocupă de întocmirea documentației în concordanță cu prevederile în vigoare (ANMDM, EMEA).

În cadrul dezvoltării unui produs generic, activitatea de cercetare și dezvoltarea poate fi împărțită în mai multe clase:

Studii de preformulare – constă în studierea proprietățiilor fundamentale ale substanțelor medicamentoase. În acestă etapă se fac și studii care urmăresc compatibilitate substanțelor medicamentoase cu excipienții având scop obținerea unui produs medicamentos stabil.

Studii de cercetare privind dezvoltarea tehnologică respectiv formularea medicamentului – după stabilirea procesului de preparare și validarea acestuia. Se necesită un număr mare de determinări experimentale bazate pe metode matematice. După alegerea formulei de fabricație, stabilitatea și validarea procesului de fabricație se trec la traspunerea ei la nivel de serie pilot. Cele mai moderne metode folosite utilizează conceptele de Calitate prin Design și Tehnologia de Analiza a Procesului, concept bazate pe dezvoltarea proceselor tehnologice robuste și monitorizarea în timp real.

Studii de dezvoltare analitică – dezvoltarea și validarea unor metode de analiză și controlul atât a produsului finit cât și a procesului tehnologic. Această reprezintă o parte importantă din documentația în vederea obținerii autorizației de punere pe piața.

Studii de stabilitate pe produsul finit – au ca scop garantarea calității unui produs medicamentos pe toata perioada de valabilitate. Determinarea valabilității produsului se realizează prin supunerea acestuia la studii de îmbătrânire accelerate în condiții de stres crescute. Reglementărilor impun realizarea acestor studii în faza pilot, dar producătorii preferă realizarea în faza de laborator pentru identificarea eventualelor probleme și evitarea costurilor suplimentare.

Studii privind traspunerea la scară și realizarea procesului tehnologic – realizarea seriilor pilot care trebuie să reprezinte conform reglementărilor ANMDM minim 10% dintr-o serie industrial. Seriile pilot se realizează în aceleași condiții ca și seriile industrial utilizând echipamente de capacitate redusă și au ca scop optimizarea și validarea procesului tehnologic, cu costuri minime.

Studii clinice – constă în evaluarea clinică a medicamentului pentru determinarea eficienței terapeutice și lipsa efectelor cu caracter toxic.

Partea clinică a unui studiu de bioechivalență sau biodisponibilitate comparată va consta în administrarea produsului generic și a unui produs de referință la voluntari sănătoși și recoltare de probe de sânge la diferite perioade de timp, în funcție de proprietățile farmacocinetice ale substanței medicamentoase. În probele prelevate se dozează substanța medicamentoasă cercetată în vederea determinării parametrilor farmacocinetici și evaluării biodisponibilițății și bioechivalenței. Toate detaliile privind modul în care se desfăsoară un studiu clinic sunt prevăzute într-un Protocol Clinic și Analitic aprobat de ANMDM și Comitetul Național de Etică. Pe baza datelor obținute la dezvoltarea tehnologică, dezvoltarea analitică, studii de stabilitate, traspunerea la scară și validarea procesului tehnologic pe serie pilot se întocmește documentația farmaceutică a produsului dezvoltat. Documentația farmaceutică împreună cu documentația clinică, constituie documentația în baza careia ANMDM emite autorizația de punere pe piață. După obținerea autorizației de punere pe piață produsului medicamentos poate fi fabricat industrial și comercializat în vederea punerii lui la dispoziția pacienților.

I.1 Autorizarea și înregistrarea medicamentului

Pentru obținerea avizul de punere pe piata, respectiv introducerea unui nou medicament în farmacii se fac numeroase cercetări unde companiile farmaceutice vor da dovadă că sunt îndeplinite criiteriile internaționale privind calitatea, siguranța și eficiența medicamentului. Dupa stabilirea caracteristicilor fizice – chimice a noului produs, se vor determina teste pe animale. Dacă aceste teste prezintă rezultate satisfăcătoare se încep testările pe oameni, ținute strict sub control medical. Aceste numeroase teste pot dura ani de zile. Aprobarea privind introducerea medicamentului în terapie, ONS Nr.949/1991 prevede o serie de reglementări asupra produsului de uz uman cum ar fi etapele de cercetare, metodologia, autorizarea și înregistrarea medicamentului. Autorizarea și înregistrarea produsului de Ministerul Sănătății fiind o etapa esențială în folosirea medicamentului în terapie.

Avizul este un act oficial cu dreptul de a fabrica medicamentul fiind acordată companiilor producătoare. Operația de înregistrare permite unitățiilor farmaceutice deținerea, eliberarea respectiv utilizarea și de medici și farmaciști chiar și cele provenite din import. Asemenea pentru obținerea avizului de persoane sau instituții cu rolulul eliberării pe piață se vor adresa la Agenția Națională a Medicamentului dovedind rezultate favorabile în urma cercetărilor farmacologice, după care se aprobă avizul respectiv emiterea autorizație de fabricare și certificat de înregistrare. În unele cazuri când medicamentul prezintă eficacitate necorespunzătoare, o serie de reacții adeverse noi și efecte terapeutice neeficiente, Ministerul Sănătății pe lângă emiterea este dispus și de anularea înregistrării și certificatul de autorizare.

Cercetarea farmacologică preclinică – urmărește stabilirea proprietăților farmacodinamice și farmacocinetice ale unui medicament la animale de laborator. Studiile de farmacodinamie preclinică urmăresc evidențierea efectelor substanțelor medicamentoase asupra animalelor sănătoase. În cazul animalelor sănătoase se poate lucra pe animalul întreg sau pe organ izolat. Etapele farmacoterapeutice se cercetează pe modele patologice experimentale. Studiile se efectuează comparativ cu medicamente deja existente în terapie. Studiile de farmacocinetică preclinică urmăresc evaluarea celor mai importanți parametri privind absorbția, distribuția, metabolizarea și eliminarea medicamentelor. Rezultatele acestor studii farmacodinamice și farmacocinetice sunt trecute în dosarul farmacologic preclinic. Vor fi indicate metodele și animalele de experiență utilizate. Se vor face comparații cantitative cu analiză statistică cu produse având aceleași efect sau cu date din literatură.

Cercetarea toxicologică preclinică – urmăresc stabilitatea toxicității acute și a celei cronice, a toleranței locale și a altor efecte cu caracter toxic. Studiile se efectuează pe animale sănătoase, alimentate cu dietă constantă, menținute în condiții optime de temperatură, umiditate ,iluminate și în afara contactului cu insecticide. Stabilitatea toxicității acute se face prin determinarea, folosind o metoda statistică a dozei letale medie. Cercetarea se face pe cel puțin 2-3 specii de animale de laborator, dintre care una nerozătoare. Loturile vor cuprinde minimum 20 de rozătoare și un număr egal de animale femele și masculi. Substanța se administrează pe cel puțin 2 căi din care una se preconizează a se utiliza la om. Fiecare animal dintr-un lot va primi o singură doza exprimată în mg/kgc. După administrare animalele sunt urmărite 7-14 zile, observate din punct de vedere al fenomenului morții și al comportamentului și examinarea hematologic, biochimic, patologic. Toxicitatea cronică se studiază la acele substanțe care în urma studiilor de farmacodinamie și toxicitate acută dă dovadă perspective de utilizare la om. Se folosesc cel puțin 2 specii de animale de laborator, mamifere, dintre care una nerozătoare. Substanța se administrează unor loturi separate în 3 doze diferite. Cea mai mare doză este egală cu jumatate din doza letală medie sau putând produse modificări evidente clinice, hematologice, biochimie, anatomice, dar permitând supraviețuirea majorității animalelor. Doza cea mai mică va fi egala cu 1/20 din doza letală medie sau apropiată de doza eficace fără a produce efecte adverse. Substanța se administrează repetat. Dacă omul se preconizează administări zilnice, tratamentul se va face 7 zile pe săptămână. Durata administrării va fi proporțională cu durata prevăzută la om. Pentru substanțele cu una sau câteva administrări la om, se cercetează toxicitatea cronică minimum 2 săptămâni. Evaluarea efectelor asupra procesului reproducerii se fac prin studii asupra fecundității, dezvoltării perinatale și postnatale, efecte teratogene. Se administreaza 2-3 doze, cu cea mai mare fiind doza maximă tolerată. De asemenea, se mai cercetează efectele cancerigene, efectul mutagen, dacă este cazul potențialul de dependență.

Cercetarea farmacologică clinică – se fac numai la încheierea studiilor de farmacologie preclinică, dacă rezultatele acestora privind eficacitatea și inocuitatea justificată la administrarea la om. Testarea clinică a medicamentelor se face în conformitate cu Regulile de Bună Practică în studiul clinic, aprobat prin ONS Nr.858/1997. În acest caz ANM aprobă protocolul de experiență clinică. Evaluarea farmacologică și terapeutică la om se face în clinicile desemnate de MS. Cercetările se efectueză cu consimțământul subiecților, experimentatorii având obligația de a se asigura securitatea acestora. În etapa I cercetarea se efectuează pe voluntari sănătoși, urmărindu-se în special aspecte farmacocinetice. Inițial se administrează o doză minimă la un singur subiect, apoi în funcție de rezultate se administrează substanța și la alți subiecți în doze din ce în ce mai mari până la dozele care produc efecte farmacoterapeutice. Se urmăresc toleranța și se constată dacă efectele adverse observate la animal se confirmă. În etapa II-a se administrează de preferință pe cale orală. Durata administării se corelează cu cercetările preclinice de toxicitate cronică. În etapa III-a se urmărește stabilirea utilității substanței testate prin compararea eficacității și inocuitatății cu alte metode terapeutice: medicamente cunoscute, intervenții chirurgicale, psihoterapie. Efectele se evaluează cantitativ prin comparația cu un placebo sau un medicamente cu efect comparabil cu cel al substanței testate.

I.2 Produs de referință

Scopul lucrării cu caracter tehnic are ca țintă evidențierea și aplicarea etapelor de evoluție în vederea obținerii unui produs generic conținând ca substanță medicamentoasă tetraciclina, prezentată sub forma unor capsule gelatinoase.

Precizând cu exactitate noțiunea „capsulelor sunt preparate farmaceutice solide alcătuit dintr-un înveliș care conțin doze unitare de substanță medicamentoasă asociat sau nu cu excipienți, având formă și capacitate variabilă fiind destinate administrării pe cale orală”. Pentru prepararea învelișului capsulei se folosesc amidon sau gelatină, dacă este cazul se mai pot adăuga și excipienți pentru ajustarea consistenței acestea trebuie să corespundă prevederilor din farmacopee ( aromatizanți, coloranți, tensioactivi, conservați, edulcoranți și opacifianți). Conținutul capsulei poate fi de consistența unei paste, lichid sau solid constituit din una sau mai mult substanțe active cu sau fără excipienți ( dezagreganți, lubrifianți și diluanți). Conținutul capsulei nu trebuie să deterioreze învelișul capsulei.

Capsulele gelatinoase tari se mai numesc și operculate cu fomă de cilindri alungiți, rotunjite la capete, care se închid prin îmbucare. Învelișul este format dintr-un amestec de gelatină, glicerol, sorbitol și zahăr.

. În Tabelul I.1 și Figura I.1 sunt prezentate dimensiunile capsulelor caracterizate prin vomule diferite.

Tabelul.1

Dimensiuni capsule

Figura.I.1

Dimensiunile capsulelor

Ca produs de referință am ales Tetraciclina Arena, autorizat și deținut de S.C Arena Group S.A cu Nr. 1148/2008/01-02 aprobat în noiembrie 2008 respectiv Tetraciclina Atb autorizat de Antibiotice.S.A cu Nr. 3490/2011/01-02 aprobat în aprilie 2011.

Tetraciclinele sunt antibiotice bacteriostatice cu spectru larg, deosebite din puncte de vedere terapeutic cu obținute pe cale naturală din unele specii de Streptomyces. Fiind principalul reprezentant al grupului de antibiotice cu cea mai largă utilizare. Prezintă efecte intense pe Chlamydia trachomatis, Spirochete ( Leptospira, Treponema palidum ) Coci gram – negativ ( Gonococ, Meningococ ) Bacili gram – negativ ( Proteus, dezentric, brucela, coli ), Protozoare ( amoebe, Treponema palidum), Coci gram – pozitiv ( pneumococ, streptococ, stafilococ auriu), Bacili gram negativ ( pertusis B), Virusuri ( pneumonia atipică ) și rickettsii.

Luând fiecare produs de referință în parte Tetraciclina Arena se prezintă sub forme de capsule de gelatinoase tari, cu un corp și capac de culoare brun opac, cu o concentrație de 250 mg substanța activa, ambalate în cutii cu 2 respectiv 50 de blistire a câte 10 capsule. Tetraciclina Atb se prezintă sub formă de capsule gelatinoase tari cu un capac negru transparent și un corp de culoare portocaliu opac, cu o concentrație de 250 mg de substanță activă sunt ambalate în cutii de 2 respectiv 100 a câte 10 capsule.Tetraciclinele se vor condiționa în recipiente bine închise, ferite de lumină și umiditate la temperatura de 25ﹾ. Termenul de valabilitate a tetraciclinelor este de 3 ani. Nu se vor utiliza după data de expirare înscrise pe ambalaj. În Tabelul I.2 și Tabelul I.3 se prezintă compoziția capsulelor de Tetraciclina Arena respectiv compoziția Tetraciclina Atb.

Tabel I.2.

Compoziție capsulă Tetraciclină Arena

Tabel I.3.

Compoziție capsulă Tetraciclină Atb

Tetraciclinele se vor păstra în ambalajele originale, ferite de lumină și umiditate la temperatura sub 25ﹾC. Termenul de valabilitate a tetraciclinelor este de 3 ani.

Înformațiile detaliate despre substanța medicamentoasă, rolul excipienților respectiv procesul de preaparare se vor relata în următoarele capitole.

II. Particularitățile farmacocinetice ale tetraciclinelor

II.1 Caracteristici generale

Capsulele de tetraciclină conțin 250mg de substanță activă, prezentată sub formă de pulbere galben, fără miros cu gust amar.