Capitolul I – Durerea

Medicina

Capitolul I – Durerea

Byadmin ianuarie 1, 2024

Cuprins

Introducere

Capitolul I – Durerea

I.1. Tipuri de durere

I.2. Genetica durerii

I.3. Structurile neuro-anatomice ale durerii (stimuli algogeni, suprafețe receptoare)

I.4. Modularea durerii

I.5. Neuro-chimia durerii

Capitolul II – Căile sensibilității dureroas

II.1. Căile durerii superficiale (cutanate

II.2. Căile durerii profunde

II.3.Căile aferente și ascendente

II.4. Căile descendente de control al durerii

Capitolul III – Substanțe asociate în tratamentul durerii

III.1. Analgezice morfinomimetice (analgezice opioide, opiacee, euforizante

III.2. Analgezice – antipiretice (analgezice neopioide, analgezice nenarcotice

III.3. Antimigrenoase

Concluzii

Bibliografie

Introducere

Durerea, fiind o experiență emoțională și senzorială neplăcută asociată cu afectarea reală sau potențială a corpului uman, a fost dintotdeauna considerată un simptom important al unor boli, sau pur și simplu un fenomen cu o influență considerabilă asupra omului.

De-a lungul timpului s-au realizat numeroase studii sau aprofundări în privința importanței durerii în raportul ei cu omul. De aceea a fost și este necesar să se cunoască tipuri de durere, cauze ale durerii, modul de acțiune al acesteia, dar mai ales metode de combatere a ei.

În această privință au fost descoperite substanțe, sau asocieri de substanțe capabile să înlăture diferitele tipuri de durere, acută sau cronică, sau cu diferite localizări.

Totuși, în definirea durerii la om s-au luat în calcul pe lânga dimensiunea somatică și vegetativă și pe cea psihică (suferința bolnavului față de durerea sa). Acută sau cronică, durerea pune numeroase probleme medicului care trebuie să găsească tratamentul optim pentru fiecare tip de durere. Deși medicii de toate specialitățile sunt pregătiți pentru a trata durerea-simptom, există totuși situații în care, cronicizată, aceasta devine boală în sine, care necesită un management specific.

Pentru acesta, în țările dezvoltate, au fost pregătiți specialiști în terapia durerii și echipe complexe de terapie a durerii compuse din neurologi, farmacologi, psihologi sau psihiatri, kinetoterapeuți.

Din punct de vedere farmacologic, se recomandă ca durerea să fie tratată ca atare, nu cu superficialitate, și trebuie cunoscute substanțele care înlătură acest simptom, pentru a nu deveni o boală periculoasă.

Capitolul I

Durerea

Cuvântul durere provine din latinescul dolor sau grecescul algeo și este definită ca : „o experiență senzorială și emoțională dezagreabilă, dată de o leziune tisulară veritabilă sau potențială sau de o descriere cu termeni ce se referă la o asemenea leziune” [definiție acceptată în 1994, de Comitetul de Taxonomie al IASP – Internațional Ass. For the Study of Pain; cât. Sandu L., 1996].

De asemenea, durerea este considerată un fenomen perceptiv complex, polimorf și multidimensional, ce asociază manifestări senzitive cu reacții somatice, vegetative, endocrine și psiho-afective de suferință, rezultate din însumarea unor stimuli de natură variată, mediați ascendent prin neurostructuri specifice și nespecifice la niveluri cerebrale diferite, analitice și integrative.

Sensibilitatea dureroasă generează un șir de manifestări individuale ce se constituie într-un act comportamental complex, ca prieten sau dușman al stării de sănătate, în funcție de intensitatea și durata excitantului nociceptiv.

În primul caz, durerea-simptom îndeplinește rolul unui adevărat sistem de alarmă al organismului, care permite acestuia să ia cele mai adecvate măsuri de protecție și îndepărtare a stimulului algogen; în cel de al doilea, durerea poate deveni, prin acutizare sau cronicizare, unul din factorii importanți de solicitare neuro-endocrino-metabolică, mergând până la epuizare și generând alterări tisulare și umorale.

Devenind în final conștientizată, durerea rămâne și azi o manifestare dificil de cuantificat, îndeosebi datorită antrenării unei importante componente afective cu un înalt grad de subiectivitate.

În schimb, reacțiile somatice și vegetative reflexe, ca fenomene însoțitoare și de apărare, au fost obiectivizate cu metode și tehnici din ce în ce mai adecvate.

,,Substratul material al sensibilității dureroase cuprinde structuri neuro-anatomice și factori neuro-chimici, ce realizează mecanismul de producere, de mediere și de modulare al acesteia la diferite niveluri, atât ascendente, cât și descendente, la care se adaugă influențe educaționale, socio-culturale, motivaționale și mnezice.”

I.1. Tipuri de durere

Deși greu de clasificat, manifestările percepției dureroase pot fi împărțite anatomo-fiziologic în două categorii principale: durerea primară și durerea secundară.

Durerea primară este prezentă la suprafața corpului, bine localizată, cu caracter acut și percepere rapidă; apare la 0,1 secunde din momentul aplicării stimulului și durează atât timp cât durează stimulul.

Acest tip de durere este numai de origine tegumentară și se însoțește de un reflex de flexiune ca reacție de apărare. Durerea descrisă apare ca o senzație de înțepătură, este rapidă, ascuțită, fiind determinată de lezarea pielii cu obiecte ascuțite, tăioase sau de acțiunea curentului electric.

Durerea secundară are caracter lent, cronic și este îndeosebi profundă; posibilitatea de localizare este mai slabă comparativ cu durerea primară, fiind difuză, sub formă de arsură și persistând după încetarea acțiunii stimulului. Ca efect asociat, prezintă o contracție musculară reflexă și apare rar în leziunile pielii, dar frecvent la cele ale țesuturilor profunde (viscere, mușchi, vase de sânge, tendoane, fascii, articulații și periost), cu distribuție nervoasă frecvent pluriradiculară.

Durerea primară (acută) este condusă prin fibre nervoase A-delta mielinice, în timp ce durerea secundară (lentă) este rezultatul stimulării fibrelor C amielinice.

O clasificare mai amănunțită a tipurilor de durere ar fi:

În funcție de locul leziunii dureroase și durerii primare:

– Somatică (la nivelul aparatului locomotor);

– Viscerală (la nivelul unui organ intern);

– Centrală (leziuni medulare sau cerebrale);

– Psihică (cauze psihogene).

În funcție de evoluție:

– Acută (= simptom în cadrul unei boli, ce dispare după vindecarea bolii, nu lasă sechele fizice sau psihice și răspunde la o terapie antalgică uzuală);

– Cronică (= boală în sine, ce persistă 1-6 luni, în funcție de timpul de vindecare a leziunii dureroase și este rezistentă la terapia antalgică obișnuită)

Durerea cronică poate continua după vindecarea leziunii dureroase primare, prin migrarea durerii din periferie, central, rămânând astfel „în capul pacientului”, acest fenomen căpătând denumirea de „somatizarea durerii”.

Fig. 1 Durerea cronică

Durerea cronică este însoțită de:

insomnie;

reacții senzitivo-senzoriale și somato-vegetative exagerate, acestea creând un cerc vicios de întreținere a durerii cronicizate;

stare depresivă care poate fi mascată (în cca. 50% din cazuri);

pragurile durerii scăzute;

niveluri scăzute de neuromediatori antalgici (endorfine, NA, 5-HT, DA).

Fiind un fenomen complex, durerea este formată din două componente și are mai multe praguri, care vor fi enumerate în continuare.

Componentele durerii:

– Perceperea durerii (fenomen neurologic);

– Reacția la durere (fenomen psihic, vegetativ, somatic).

Pragurile durerii:

– Pragul perceperii durerii = cea mai mică intensitate a unui stimul, recunoscută ca durere;

– Pragul reacției la durere = intensitatea senzației dureroase, ce antrenează reacții psihice (anxietate, agitație), vegetative (tulburări de puls, HTA, transpirație), somatice (contracția unor mușchi faciali, pleoape, etc).

Cauzele durerii:

– Traumatisme;

– Presiune sau tracțiune excesivă, asupra nociceptorilor (în contracturi musculare, vasoconstricție, distensii ale viscerelor cavitare, tumori);

– Temperaturi extreme (sub -15° C; peste +50°C);

– Hipoxie și anoxie, cu acumulare de metaboliți iritanți (în stări de ischemie prin vasoconstricție prelungită, tromboză, embolie);

– Substanțe chimice iritante, exogene sau endogene (în inflamații: pH acid, etc.).

Fig. 2 Percepția durerii

I.2. Genetica durerii

A fost descoperit un mecanism genetic implicat în modularea durerii, prin intermediul proteinei numită DREAM.

,,DREAM (Downstream Regulatory Element Antagonistic Modulator = Modulator antagonist al elementului reglator situat în aval de genă) a fost numită proteina-calciu sensibilă ce induce deprimarea aparatului genetic pregătit să citească codul ADN pentru neuromediatorul opioid dinorfină. În consecință, DREAM este responsabilă de scăderea biosintezei de dinorfină, eliberată în durere și stres.”

Cercetările au fost efectuate pe șoareci „knock-out” (lipsiți de gena DREAM), care au prezentat o creștere a biosintezei de dinorfină la nivel medular și corespunzător, o sensibilitate scăzută la toate tipurile de durere (acută, neuropată și inflamatorie), fară risc de dependență.

I.3. Structurile neuro-anatomice ale durerii (stimuli algogeni, suprafețe receptoare)

În drumul său de la excitație nociceptivă la senzație și percepție, sensibilitatea dureroasă are trei trepte ce sunt parcurse în următoarea ordine:

– Suprafața nociceptivă, la nivelul căreia stimulul dureros determină apariția influxului nervos;

– Căi și relee sinaptice;

– Structuri nervoase centrale de integrare a informațiilor nociceptive și de elaborare a senzației de durere. Reacția organismului la durere este cel puțin triplă: motorie, reflexă vegetativă (tahicardie, hiperpnee, hipotensiune, sudorație) și psihică.

Principalii stimuli algogeni din a căror acțiune multimodală rezultă manifestarea dureroasă sunt mecanici, termici și chimici.

Pentru a produce durerea, aceștia trebuie să aibă o intensitate supraliminară, ei putând acționa separat sau simultan (îndeosebi în durerea patologică).

Stimulii mecanici sunt variați și pot influența suprafața receptoare a organismului prin presiune, vibrație, înțepătură, distensia sau tracțiunea organelor interne etc.

,,Stimulii termici determină o senzație dureroasă când temperatura radiată ajunge la 45°, fiind necesară o cantitate de energie calorică de aproximativ 2 000 de ori mai mare decât cea necesară producerii senzației termice obișnuite. Între atingerea pragului dureros și intensitatea maximă suportabilă au fost stabilite 21 de grade, unitatea de măsură fiind dolul (diferența perceptibilă între două grade).”

Stimulii chimici nociceptivi sunt reprezentați de unele amine bio- gene (histamina, serotonină, acetilcolina), de substanțe făcând parte din grupul peptidelor (bradikinina, substanța P) și al prostaglandinelor, de ionii H+, K+, de ionii metalici, de hipoxie.

Stimulii chimici intervin îndeosebi în cazul durerii ce însoțește fenomenele inflamatoare tisulare.

Unii din stimulii chemonociceptivi pot interveni, în afara rolului lor de producere a durerii, și în medierea acesteia.

Bradikininele eliberate de către lizozomii celulari sunt principalii stimuli chimici algogeni și sunt capabile să scadă pragul de durere atât pentru chemoreceptori, cât și pentru mecanoreceptori, crescând sensibilitatea dureroasă.

Histamina produce o durere de scurtă durată, iar acetilcolina determină senzația dureroasă numai dacă este potențată de histamină.

Substanța P, prostaglandinele și prostaciclinele în cantități mici au rol excitator asupra algoreceptorilor, dar, în același timp, sunt și importante substanțe mediatoare ale senzației dureroase.

I.4. Modularea durerii

În prezent este stabilit că asupra mesajelor dureroase ascendente acționează o serie de mecanisme complexe, cu rol în controlul și modularea vehiculării stimulilor nociceptivi. În acest sens, s-a sugerat ideea că durerea ar putea fi mai degrabă rezultatul pierderilor capacităților modulatoare (îndeosebi inhibitoare), decât al unor procese de stimulare propriu-zisă. Controlul durerii se exercită încă de la nivel medular, fiind cunoscut faptul că activitatea fibrelor A-alfa (groase) blochează aici transmisia impulsurilor nocitități mici au rol excitator asupra algoreceptorilor, dar, în același timp, sunt și importante substanțe mediatoare ale senzației dureroase.

I.4. Modularea durerii

În prezent este stabilit că asupra mesajelor dureroase ascendente acționează o serie de mecanisme complexe, cu rol în controlul și modularea vehiculării stimulilor nociceptivi. În acest sens, s-a sugerat ideea că durerea ar putea fi mai degrabă rezultatul pierderilor capacităților modulatoare (îndeosebi inhibitoare), decât al unor procese de stimulare propriu-zisă. Controlul durerii se exercită încă de la nivel medular, fiind cunoscut faptul că activitatea fibrelor A-alfa (groase) blochează aici transmisia impulsurilor nociceptive vehiculate de fibrele A-delta și C (subțiri). Dintre teoriile care încearcă să explice acest mecanism se detașează cea a „controlului de poartă“, propusă de Melzack și Wall (1968), care se bazează pe fenomenul de inhibiție presinaptică (Gate Control Theory). Potrivit acestei teorii, la nivelul cornului medular posterior există un mecanism care acționează ca o „poartă“ capabilă să permită o creștere sau o scădere a impulsurilor purtate de către rădăcinile dorsale. Astfel, neuronii I din substanța gelatinoasă (SG) ar modula activitatea neuronilor „în T“ prin acțiunea inhibitoare asupra acestora.

Acțiunea inhibitoare presinaptică a neuronilor I se datorează activării lor prin aferențele A-alfa și A-beta (fibre groase cu conducere rapidă). In cazul în care frecvența impulsurilor crește în aferențele A-del- ta și C (fibre subțiri și conducere lentă), acestea inhibă neuronii I inhibitori și impulsurile trec, via neuronii ,,în T“, nefiltrate și „necontrolate“, spre fcractul spino-talamic. Datorită acestei facilitări presinaptice cu transmiterea extralemniscală a descărcărilor spre encefal, este favorizată percepția dureroasă.

Alte zone cu acțiunea inhibitoare sunt: locus coeruleus din punte, în care își are originea o cale descendentă noradrenergică, cu acțiune inhibitoare postsinaptică; nucleul magnus al rafelui din substanța reticulată mezencefalică, de unde pleacă o cale serotoninergică inhibitoare descendentă, la nivel medular, ce realizează conexiuni cu straturile 1, 2 și 3 Rexed, și una ascendentă, la nucleul parafascicular talamic; substanța gri periapeductală mezencefalică și peri ventriculară, cu acțiune supresivă în special pe stratul 5 Rexed.

Schematic, se pot distinge următoarele niveluri fundamentale de integrare, implicate în organizarea complexă a comportamentului la durere:

trunchiul cerebral, prin substanța reticulată ca sediu al reacțiilor de orientare;

eșalonul talamo-hipotalamic al durerii, ce asigură antrenarea reacțiilor reflexe( generale cu componentele sate somatice (reacția de fugă) și vegetative (modificări vagomotorii și secretorii) ca sediu esențial al reacțiilor de stres;

rinencefalul, etapă importantă a reacțiilor emotive și memo- rizatoare;

neocortexul, indispensabil generării reacțiilor adaptative spațio- temporale.

Două mențiuni trebuie reținute, și anume: în primul rând, nu există receptori și fibre specifice pentru durere și nici un „centru“ al durerii; în al doilea rând, organizarea complexă a comportamentului față de durere nu poate fi redusă la o simplă stratificare de tip jacksonian; dimpotrivă, toate datele converg în a demonstra largi interrelații ale sistemelor modulare.

Rolul sistemelor de motivație ca și acțiunile exercitate de neuro- transmițători sunt numai două ilustrări importante ale acestui punct de vedere.

I.5. Neuro-chimia durerii

Transmiterea și percepția durerii implică participarea unui larg grup de substanțe endogene apte atât de stimularea receptorilor algogeni periferici și de realizarea transmiterii senzațiilor la nivelul căilor durerii, cât și de modularea acestei transmiteri mai ales în sens inhibitor.

Așa după cum s-a arătat anterior, receptorii algogeni sunt activați de stimulii mecanici, termici și chimici exogeni (ioni metalici, polipep- tide) sau endogeni (bradikinina, histamina, serotonina, kalikreina, catecolaminele, ionii de K+, Ca2+, H+, ATP și unii produși de scindare ai acestuia) atunci când depășesc intensitatea sau concentrația prag.

Una din cele mai tipice dureri în acest sens este cea indusă de hi- poxia din cursul ischemiei. Hipoxia locală favorizează acidoza, durerea începând să fie percepută de la un pH de 6,2, atingând un maxim la pH de 3,2. In zona ischemiată se acumulează substanțe endogene cu dublă activitate, vasculară și nervoasă, denumite substanțe vasoneuroac- tive, din care pe primul plan se situează bradikinina, ca produs de scindare al kininogenului plasmatic sub acțiunea kalicreinei.

Permeabilizarea prin hipoxie a membranei elementelor celulare din zonă creează condițiile necesare pentru acumularea locală a ansamblului complex de substanțe enumerate mai sus.

Se pare că toți stimulii, mecanici, termici, chimici, acționează prin- tr-un mecanism similar, diferențele datorându-se doar tipului de substanță algogenă eliberată predominant în condițiile locale date. Aceste substanțe, adevărați hormoni locali, reprezintă inițial un focar important de autoreglare homeostazică locală, dar, când concentrațiile depășesc limita realizării acestui rol, au loc stimularea receptorilor algogeni și apariția durerii.

Un alt grup de substanțe cu rol deosebit de important în neurotrans- misia și modularea durerii este reprezentat de opioidele endogene, din care sq disting cel puțin două tipuri |de peptide: enkefalinele și endorfinele.

În prezent, pare să se considere stabilită chiar existența a două sisteme neuronale opioide individualizate: sistemul enkefalinergic și endorfinergic.

Neuronii enkefalinergici se găsesc răspândiți la nivelul sistemului nervos central în telencefal (nucleii caudat-putamen, amigdalian, accum- bens), diencefal (nucleii paraventricular, supraoptic etc.), mezencefal, formațiunea reticulată, măduvă (straturile 1 și 2 Rexed). Acești neuroni sunt, de obicei, intemeuronii ale căror fibre se distribuie pe arii largi, având o densitate deosebită în diencefal, mezencefal (substanța gri periapeductală, formațiunea reticulată, substanța neagră), punte (locus coe- ruleus, rafeul pontin, formațiunea reticulată), măduvă (substanța gelatinoasă Rolando).

Prezența neuronilor endorfinergici este limitată la nivelul hipotala- musului medio-bazal și al regiunii arcuate, cu terminații în hipotalamu- sul anterior, substanța gri periapeductală, punte.

Localizarea segmentară a celor două sisteme opioide face să se aprecieze că în sistemele descendente de control al durerii ar exista un etaj inferior, medular, exclusiv enkefalinergic, și un etaj superior diencefalo- mezencefalic, cu mediație endorfin-enkefalinergică.

Endorfinele și enkefalinele endogene sunt apte a produce analgezie, participarea sistemelor opioide în reglarea algocepției profunde și superficiale realizându-se prin intermediul receptorilor de tip miu.

În ultimul timp, s-au adus dovezi privind participarea în neuromo- dularea chimică a durerii a unui întreg evantai de amine, aminoacizi, peptide, purine, prostaglandine, cum ar fi: histamina, acetilcolina, GABA, glicina, calcitonina, neurotensina, adenozina, prostaglandina E.

Tabloul medierii și modulării durerii prin acțiunea substanțelor prezentate este departe de a fi complet, fiind deja acumulate cantități impresionante de date ce atestă participarea a încă multor altor substanțe biologic active (hormoni generali, locali, mediatori etc.) ce realizează, împreună cu cele cunoscute deja, adevărate ,,axe chimice“ care structurează comportamentul complex al subiectului față de durere.

Importanța durerii

Atunci când deja vorbim despre durerea acută, se trage un sistem de alarmă, deoarece este important de știut pentru protecția organismului, pentru a se îndeparta agentul nociv, pentru a se stabili diagnosticul, etc.

Nocivă pentru organism este durerea acută foarte intensă, care declanșează o stare de șoc (adică o reacție de apărare , manifestată prin eliberarea masivă de opioizi endogeni). Pe lânga aceasta, durerea acută prelungită antrenează tulburări funcționale (atrofii muscular, tulburări articulare și nervoase).

Capitolul II

Căile sensibilității dureroase

II.1. Căile durerii superficiale (cutanate)

Există actualmente un acord general asupra faptului că impulsurile dureroase pot fi conduse de-a lungul nervilor periferici prin două categorii de fibre specifice: fibre mielinice, subțiri pentru durerea tolerabilă, relativ bine localizată (întepătură) si/sau fibre amielinice, care conduc cu o viteză extrem de scăzută (0,4-2 m/s, la om 0,6-1,1 m/s), pentru durere intensă si difuză. In cadrul acestor fibre, mai recent, s-au identificat unele subgrupe activate polimodal (mecanic, termic, chimic) ce prezintă fenomenul de sensibilizare (adică își diminuă pragul de activare după o primă stimulare nociceptivă).

,,Deși ambele categorii de fibră au același traiect anatomic și, probabil, priecții corticale asemănătoare, totuși fibrele mielinice par să transmită impulsurile nociceptive localizate care declanșează așa-zisa durere primară, acută, cu perioadă de latentă scurtă (durerea imediată), cu caracter ascutit, înțepător si dispariție rapidă, în timp ce fibrele amielinice ar conduce impulsurile care declanșează așa-zisa durere secundară, cu perioadă de latentă prelungită (durerea întârziată) si cu caracter difuz, de arsură, surd si persistent. Aceste date au fost confirmate, desi nu în totalitate, experimental pe animale, cât si pe om.”

II.2. Căile durerii profunde

Acestea transmit impulsuri provenite de la nivelul structurilor somatice subtegumentare (mușchi, vase de sânge, tendoane, fascii, articulații si periost), care urmează același traseu ca si fibrele sensibilității dureroase superficiale.

Distribuția lor a permis sistematizarea unor teritorii numite scleratoame, cu o localizare mai puțin constantă și precisă decât a dermatoamelor. Dintre structurile profunde ce intră în constituția scleratomului, periostul are pragul algogen cel mai scăzut, fiind urmat în ordine crescândă de ligamente, capsulele fibroase articulare, tendoane, fascii si mușchi.

II.3. Căile aferente și ascendente

Receptorii (nociceptori): arborizațiile terminale ale fibrelor senzitive (aferente), situate în toate țesuturile și organele. Aceștia sunt:

mecanoceptori, pentru stimuli fizici (presiune);

chemoceptori, pentru mediatorii chimici periferici ai durerii (histamina, serotonină. Bradichinina, PGE1, substanța P).

Căile aferente și ascendente:

căile aferente sunt fibre senzitive nociceptive, somatice (fibre slab mielinizate A-delta și vegetative (fibre nemielinizate C), incluse în nervii spinali și cranieni; nervii spinali intră în măduva spinării prin rădăcinile lor posterioare; corpii neuronali ai protoneuronilor căilor sensitive se află în ganglionii spinali, situați pe traseul acestor rădăcini posterioare;

căile ascendente ale sensibilității dureroase formează fasciculul spino-talamic antero-lateral; deutoneuronii sunt situați în coarnele posterioare (cei somatici) și laterale (cei vegetativi); al treilea neuron se află în talamus;

Centrii de integrare și percepere a durerii:

substanța reticulată;

centrii talamici (percepere inconștientă, nelocalizată, însoțită de alertă generală a organismului, cu hiperreflectivitate și reacții vegetative);

sistemul limbic (coordonează componenta afectivă)

centrii corticali se află în zona somestezică, situată în lobii parietali (percepere conștientă, localizată, cu înțelegerea atitudinii de apărare, însoțită de reacție afectivă particulară).

Fig. 3 Măduva spinării – căile ascendente

Releul medular de procesare a informației dureroase

La nivelul coarnelor medulare posterioare se realizează o modulare a transmiterii ascendente a stimulilor dureroși.

Cornul posterior medular este împărțit în 6 zone (lamine), corespunzătoare stratificării neuronilor. Laminele I, II și V au rol important în nocicepție. În lamina V converg fibrele aferente somatice și viscerale. Lamina I primește exclusiv fibrele aferente nociceptive A-delta și C. Lamina I are conexiuni cu neuronii din substanța gelatinoasă Rolando.

În cornul posterior medular se află și neuroni intercalari (interneuroni) cu rol excitator nociceptor sau cu rol inhibitor.

La nivelul coarnelor posterioare medulare se realizează modularea transmiterii ascendente a stimulilor dureroși, prin intermediul heterosinapselor presinaptice.

Căile aferente și ascendente ale sensibilității dureroase conțin relee anatomo-fiziologice de procesare a informației nociceptive aferente, relee interconectate ascendent.

,,Releul din cornul posterior al măduvei spinării funcționează pe principiul modulării și inhibiției presinaptice, realizate de neuromediatorii opioizi eliberați de neuronii opioidergici din substanța gelatinoasă sau lamina II, la nivel de heterosinapse presinaptice realizate între neuroni opioidergici și neuroni stimulatori (glutamatergici, P-ergici), inhibând astfel eliberarea neuromediatorilor excitatori (acid glutamic, substanța P).”

Lamina II a substanței cenușii din cornul posterior medular conține în cea mai mare parte interneuroni Golgi II, dintre care o parte (25%) sunt neuroni modulatori și inhibitori (opioidergici, glicinergici și GABA-ergici), ce realizează heterosinapse la nivelul presinapselor excitatoare (P-ergice și glutamatergice).

,,La nivelul releelor medulare se realizează analgezia de tip spinal. Ea poate fi declanșată de stimuli nociceptivi periferici (pe căile aferente A-delta și C) sau excitare centrală (de la nivelul scoarței parietale sau frontale, sistemului limbic, nucleului periventricular al hipotalamusului, substanței cenușii periapeductale și nucleilor rafeului din substanța reticulată bulbară).”

Informația prelucrată la nivelul releului medular va fi transmisă ascendent pe căile spinotalamice laterale.

Teoria „controlului de poartă” (gate control)

Teoria „controlului de poartă” (concept dat de Wall și Melzack) atribuie interneuronilor medulari din substanța gelatinoasă Rolando funcția de „poartă de control” a durerii, prin modulare (în sens amplificator sau inhibitor), înainte de transmisia prin fasciculul ascendent spinotalamic lateral.

Efectul „controlului de poartă” asupra impulsurilor dureroase, aduse de către fibrele aferente A-delta și C, la nivelul neuronilor nociceptivi specifici din stratul 5 Rexed al cornului posterior medular, este inhibitor, bazat pe mecanismul de inhibiție presinaptică realizată de neuromediatorii opioizi la nivelul heterosinapselor presinaptice. Efectul poate fi amplificat de impulsurile aduse prin fibrele groase și redus de cele aduse prin fibrele subțiri.

Fig. 4 Gate-controlul durerii

II.4. Căile descendente de control al durerii

Căile descendente de control al durerii reprezintă căi de inhibiție și modulare a durerii, adevărate căi ale analgeziei fiziologice. Aceste căi descendente de suprimare a durerii exercită control inhibitor asupra neuronilor din coarnele medulare posterioare. Originea lor se află în scoarța cerebrală sau/și la nivel subcortical, diencefalic și al trunchiului cerebral.

Ele modulează descărcările neuronilor nociceptivi de pe traseul căilor ascendente ale sensibilității dureroase, prin bucle complexe corticosubcorticospinale de retrocontrol. Bucla spino-bulbo-spinală are rol major în controlul nocicepției.

Căile descendente principale constituie:

sistemul cortico-spinal (principala cale descendentă) și cortico-bulbar;

tractul hipotalamo-spinal.

Tractul cortico-spinal se conectează pe interneuronii G opioidergici ai laminelor I și V din substanța cenușie a cornului posterior medular, activând astfel sistemul analgezic opioid medular. Este mediat adrenergic și serotoninergic.

Tractul hipotalamo-spinal modulează direct releul medular de algie-analgezie, în sensul instalării analgeziei medulare.

Substanța cenușie periventriculară a hipotalamusului comunică direct cu substanța periapeductală a mezencefalului, printr-un tract enkefalinergic. Substanța cenușie periapeductală mezencefalică conectează stimulator neuronii excitatori ai nucleului rafeului din bulb.

Căile descendente de control al durerii cuprind transmisii sinaptice monoaminergice: noradrenergice și serotoninergice.

,,Căile descendente noradrenergice au ca neuromediator noradrenalina (NA). Activarea lor induce analgezie spinală. Originea căilor se află în pericarionii din nucleii trunchiului cerebral, predominant din substanța reticulată (zona A5) și locus ceruleus (zona A6). Stimularea acestor zone declanșează eliberarea NA la capătul căii descendente noradrenergice bulbo-spinală. Receptorii spinali alfa-2 presinaptici, stimulați de către excesul de NA, intervin prin declanșarea recaptării NA din fantele sinaptice, inducând sedare, analgezie și HTA. Analgezia este mediată de subtipul receptor presinaptic alfa-2A.”

Clonidina, medicament agonist al receptorilor adrenergici presinaptici alfa-2, introdus în terapeutică ca antihipertensiv simpatolitic, este actualmente utilizată și ca analgezic, în injectare rahidiană.

Căile descendente serotoninergice au ca neuromediator serotonină (5-HT). Căile serotoninergice, cu origine în neuronii serotoninergici din nucleul raphe magnus bulbar, se termină pe neuronii enkefalinergici ai laminelor II și III din substanța cenușie a cornului dorsal medular, activând astfel sistemul analgezic opioid medular.

Capitolul III

Substanțe asociate în tratamentul durerii

Durerea este cel mai frecvent simptom de boală. Tratamentul acesteia depinde de cauza care o produce și de măsura în care sunt înlăturați factorii declanșatori și cei agravanți. Pentru combaterea durerii, pot fi utilizate medicamente ce acționează ia diferite niveluri ale căilor și perceperii durerii:

împiedicarea formării influxului nervos, în terminațiile senzitive: anestezice locale, miorelaxante,antispastice,vasodilatatoare sau vasoconstrictoare, antianginoase, antiinflamatoare;

împiedicarea transmiterii influxului nervos, prin fibrele senzitive: anestezice locale;

împiedicarea perceperii durerii, la nivelul centrilor de integrare:

neselectivă: anestezice generale;

selectivă: • influențarea perceperii: analgezice-antipiretice;

•influențarea perceperii și reacției la durere: analgezice morfinomimetice.

Pentru combaterea durerii mai pot fi utilizate și medicamente ce acționează la nivelul căilor descendente inhibitoare ale durerii:

analgezice cu mecanism complex (mixt) opioidși monoaminergic (ex. tramadol);

antalgice nespecifice: antidepresive prin mecanism inhibitor al recaptării NA și/sau 5-HT, tipice (aminele triciclice)

Medicamentele antalgice nespecifice au fost denumite:

coanalgezice (medicamente care asociate cu analgezicele determină o potențare a anal- geziei);

paraanalgezice (medicamente care, pe lângă efectul farmacoterapeutic de bază, au și un efect antalgic nespecific).

III.1. Analgezice morfinomimetice (Analgezice opioide, opiacee, euforizante)

Neurotransmisia opioidă este o transmisie modulatoare și realizează heterotransmisii presinaptice modulatoare cu transmisii activatoare (P-ergică, adrenergică, dopaminergică, serotoninergică glutamatergică, etc.).

Funcții fiziologice:

•antinocicepție – analgezie, fizică și psihică; ridică pragul perceperii durerii și pragul reacției la durere; •euforie (senzație de bine); •modularea eliberării neuromediatorilor activatori (P-ergici, adrenergici, serotoninergici, dopaminergici); •comportamentul de stres (alături de sistemul adrenergic și cel corticosteroid); •ingestie de alimente.

Definiție : Analgezicele morfmomimetice sunt medicamente ce suprimă durerea (percepere și reacție), acționând atât la nivelul căilor nervoase ale sensibilității dureroase spino-talamice, cât și asupra centrilor superiori de integrare a durerii situați în cortexul parietal zona somestezică.

Clasificare : Morfinomimeticele au structuri chimice aparent diferite, dar ele pot să se orienteze spațial pentru a forma "cicluri potențiale" de tip morfinic, specifice steric pentru receptorii opioizi.

Clasificare, funcție de proveniență: (așezarea de la stânga la dreapta, în ordinea descrescătoare a potenței relative, raportată la morfină):

naturale – (alcaloizii din opiu): morfina (= M), codeina;

semisintetice (derivați ai alcaloizilor din opiu): oximorfona, hidromorfona, (M), oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina, codetilina;

sintetice: sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol, meta- dona, dextromoramida, (M), dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol.

Clasificare, funcție de eficacitatca și potența analgezică, de tipul de acțiune agonist antagonist și de receptori:

Agoniști totali puternici (p și k): sufentanil, fentanil, piritramid, levorfanol, metadona, dextromoramida, hidromorfona, oximorfona, M;

Agoniști totali medii și slabi (p și k): hidrocodona, oxicodona, petidina, tilidina, dextropropoxifen, dihidrocodeina, codeina;

Agoniști parțiali (k) – antagoniști (fi): pentazocina, nalbufina, butorfanol, nalorfina;

Agoniști parțiali.(p) antagoniști (k): buprenorfma;

Antagoniști p și k (antidoți): naloxon, naltrexon, nalmefen;

Mecanism complet (opioid și monoaniinergic): tramadol.

Clasificare, funcție de structura chimică:

Morfinani: morfină, hidromorfonă, oximorfonă; codeină, hidrocodonă, oxicodonă; levorfanol; butorfanol, nalbufină; buprenorfină; nalmefen, nalorfină, naloxon, naltrexon;

Fenilpiperidine: sufentanil, fentanil, alfentanil, remifentanil petidina;

Fenilheptilamine (difenilpropilamine): piritramid, metadonă, dextromoramidă, dextropropoxifen;

Benzomorfani: pentazocină.

Farmacocinetică :

Absorbția pe căi injectabile este înaltă (s.c., i.m.) și foarte înaltă spinal (epidural, intratecal). Absorbția pe căile naturale (p.o., sublingual, transnazal și transcutanat) este funcție și crește corelat cu gradul de lipofilie al analgezicelor. Calea sublinguală, datorită suprafeței foarte reduse de absorbție, impune două condiții: lipofilie înaltă și potența înaltă (doze active mici), condiții realizate de ex. de: fentanil, metadonă, buprenorfină. Biodisponibilitatea per os este redusă datorită efectului intens al primului pasaj hepatic. Efectul mare al primului pasaj hepatic este dependent de starea funcției enzimatice hepatice. C.l. la copii sub 2 ani, datorită sistemelor enzimatice microzomale hepatice (SOMH și glucuronoconjugaze) aflate în proces de maturare. Biodisponibilitatea p.o. este mai mică și este marcată de o variabilitate interindividuală largă (15-60%), datorită efectului primului pasaj hepatic ridicat (>70%), în cazul compușilor cu radicali hidroxili liberi (tip morfină), deoarece acești radicali pot fi biotransformați rapid prin glucuronoconjugare de către glucuronoconjugazele microzomale hepatice. Biodisponibilitatea p.o. este mai ridicată (50-60%) și fără mari deviații interindividuale, datorită efectului primului pasaj hepatic mai scăzut, în cazul compușilor conținînd în poziția 3 radicalul metoxi sau etoxi (hidroxilul eterificat), deoarece aceștia nu pot fi glucuronoconjugați decât după O-dezalchiiare (de ex.: codeina, hidrocodona, oxicodonă, codetilina). Biodisponibilitatea p.o. este mai mare decât 60 % în cazul compușilor biotransformați lent (de ex. metadona, 70-95%). Biodisponibilitalea pe cale sublinguală este bună și fără fluctuații mari interindividuale (40-50%), comparativ cu p.o., datorită evitării primului pasaj hepatic; de ex., la buprenorfină, biodisponibilitatea este 50% pe cale sublinguală, față de 15% p.o., de aceea buprenorfină este utilizată sublingual frecvent. Biodisponibilitatea pe cale intrarectală este mai ridicată (50-70%) față de calea p.o., de asemenea datorită evitării posibile a primului pasaj hepatic. Biodisponibilitatea pe cale transnazală, datorită vascularizației foarte bogate, poate fi comparată cu cea pe cale parenterală, atât din puncui de vedere al nivelurilor plasmatice, cât și al vitezei de realizare (ex. butorfanol). Transportul în sânge sub formă legată de proteinele plasmatice, se face în procente mici și medii (de ex.: 33% morfina, 60% petidina, 60-70% pentazocina). Excepție face metadona, care se leagă în procent mare (90%). Difuziunea și distribuirea sunt în funcție de gradul de lipofilie: Compușii polari cu lipofilie mai scăzută (tip morfină) difuzează mai greu prin bariera hematoencefalică și realizează concentrații reduse în SNC ; în schimb, administrați epidural în doze mici realizează o analgezie profundă, cu durată lungă (12-24 ore); Compușii cu lipofilie ridicată (fentanil, metadonă, codeină etc.) difuzează ușor prin bariera hematoencefalică. Stocarea în țesutul adipos este posibilă, în cazul compușilor lipofili, la doze mari (ex. fentanil). Epurarea este majoritar hepatică. Coeficientul de epurare hepatică este mare (E > 40 %). Clearance-ul hepatic înalt (CI H) este dependent de mărimea debitului sanguin hepatic (Q). Eliminarea metaboliților glucuronoconjugați are loc urinar și biliar.

Morfina

Farmacocinetică: Absorbția -absorbția p.o. este redusă, lentă și variabilă, datorită structurii chimice polare cu lipofilie scăzută. Biodisponibilitatea per os se află la limita minimă acceptabilă (aprox. 25%), datorită coeficientului de absorbție mic și efectului înalt al primului pasaj hepatic.

Fig. 5 Morfina

Biodisponibilitatea p.o. și respectiv concentrația plasmatică prezintă o mare variabilitate interindividuală (16 – 364 ng / ml) (Newmann P. B., 1982), datorită variabilității activității glucurono- conjugazelor hepatice, ce intervin rapid în biotransformarea morfinei, la nivelul grupărilor hidroxil. Biodisponibilitatea intrarectală este mai mare (50-70%), datorită absenței primului pasaj hepatic la absorbția din rectul inferior și mijlociu. Asorbția și respectiv biodisponibilitatea, pe căile sublinguală și cutanată sunt reduse, ca o consecință a lipofiliei scăzute a moleculei de morfină. Absorbția și biodisponibilitatea pe cale injectabilă, s.c. și i.m., sunt bune. Difuzează rapid și suficient prin placentă și nu este recomandată ca analgezic în travaliu, deoarece poate realiza concentrația ce poate induce deprimare respiratorie intensă la nou- născut Difuzează în laptele matern, putănd să provoace deprimare respiratorie la sugar. Morfina poate induce farmacodependență cu sindrom de sevraj la nou-născut și sugar la oprirea alăptatului, în cazul mamelor toxicomane. Metaboliții glucuronoconjugați se elimină prin urină preponderent și prin bilă. Morfina eliberată din glucuronoconjugați, în intestin, se reabsoarbe și participă la circuitul enterohepatic. Inhibă colinesteraza, cu creșterea tonusului vagal și efecte parasimpatice. Scade metabolismul bazal (până la 10 %) și consumul celular de oxigen. Potența relativă a acțiunilor centrale este în ordine descrescătoare, următoarea: deprimarea centrului tusei, deprimarea centrului respirator (la doze sub 5 mg) acțiunea analgezică (la doza medie de 10 mg s.c.). Farmacotoxicologie Deprimarea centrului respirator este intensă, încetinirea tranzitului intestinal este intensă. Dozele letale, la neobișnuiți: DL > 60 mg. s.c.; DL > 120 mg. per os. La toxicomani DL variază în limite largi, în funcție de gradul de obișnuință: 250 mg. – 50 g. Toleranța se instalează la: analgezie, deprimare respiratorie, emeză, vagotonie; nu se instalează pentru: mioză, constipație. Farmacoterapie: Indicații: dureri acute foarte mari (postoperator, fracturi, arsuri, infarct de miocard acut, edem pulmonar acut); tratament scurt; în colici rebele biliare și renoureterale, numai în asociere cu antispastic PS-litic, de tip atropină (pentru antagonizarea hipertoniei); dureri cronice mari (neoplasm); mică chirurgie, în obstetrică,etc. preanestezie. Farmacografie: Căile de elecție pentru morfină sunt: injectabilă (s.c., i.m.), pentru durerea acută; p.o., preparate retard, pentru durerea cronică. Posologie (morfina sulfat): Adult, p.o., 10-30 mg, la 4 ore; forme retard la 8-12 ore; i.r., 10-20 mg, la 4 ore , s.l., 5 mg, la 4 ore; s.c., i.m., 5-20 mg, la 4 ore; i.v., diluat, lent (în 4-5 min.), 2,5-15 mg, la 4 ore; i.v. (sistem PCA), 0,5-3 mg, la 5-20 min.; perfuzie i.v., 1-10 mg/oră; epidural, 5-10 mg/zi. Copii (>2 ani), 0,1-0,2 mg/kg, la 4 ore. Doze maxime la adult (FR X): DM/I = 20 mg; DM/24h = 60mg. Dozele echiactive s.c. / per os sunt 10 mg / 60 mg. Forme farmaceutice: Morfină sulfat, fiole de 1 ml sol. 2 %. Preparate oficinale: pulbere, extract, t-ră și sirop de opiu; pulbere de opiu compusă (Dover). Fepid.: Contraindicații : copii sub 2 ani; sugari; hipertensiune intracraniană,; stări convulsive; astm; abdomen acut (maschează evoluția prin analgezie și hipertonie); hipertrofie de prostată (retenție de urină); insuficiență hepatică. Incompatibilități în soluție: Soluția inj. nu se introduce în sol. perfuzabile. Influențarea testelor de laborator: scade metabolismul bazal; crește PC02; influențează testele hepatice (prin spasmul sfincterului Oddi).

Hidromorfona

Fdin.: Profil farmacologic similar morfinei; analgezic de aprox. 5 ori mai potent, comparativ cu morfina. Latența 30 min.; Durata scurtă (2-3 ore). Fter. și Fgraf.: Posologie la adult: p.o., 7,5mg/l; s.c., 1-4 mg/l.

Fentanil

Fcin.: absorbție p.o. foarte bună (datorită lipofiliei înalte), cu o Bd mai mare (aprox. 60%), comparativ cu morfina (aprox. 25%); difuziune rapidă prin bariera hematoencefalică (datorită lipofiliei înalte) și distribuire în creier, superioară morfinei, cu inducere rapidă a stării euforice; Fdin. și Ftox.: analgezic, agonist total cu eficacitate forte, mai potent ca morfina (de 80-100 ori);deprimant respirator mai slab și de mai scurtă durată. Fter. și Fgraf.: Indicații: dureri cronice severe (sl, p.o.,transdermic) ; preanestezie (i.m); neuroleptanalgezie (asociat cu droperidol, ca neuroleptic), în mici intervenții chirurgicale, (i.v); Forme moderne: Preparate sublinguale de tip "oralet" (Stanley T. H., 1992) conținând fentanil citrat, denumite OTFC (oral transmucos fentanyl citrat) prezintă următoarele avantaje: biodisponibilitatea preparatelor OTFC este mai mare (52%), față de fentanil în forme orale. (32%); latența scurtă (5-15 min.), comparativ cu p.o. (30-60 min.); concentrații plasmatice superioare (de 2 ori mai mari), atinse mai rapid (cu aprox. 86 min.); profil farmacocinetic, comparabil cu injectarea i.m. sau i.v. ; eficiență ridicată în preanestezie, cu RA minime; Preparate transdermice de tip dispozitiv cu eliberare controlată. Posologie la adult: sl., câte 0,4 mg, până la sedare; i.m., i.v. diluat, 0,05-0,1 mg (pre- sau postoperator, la 1-2 ore); i.v. (sistem PCA), 0,02-0,1 mg, la 3-10 min.; i.v., în neuroleptanalgezie, 0,005 mg/kg (asociat cu droperidol); transdermic, inițial lpatch a 0,025 mg/oră, repetat la 3 ore; doza trebuie readaptată periodic. Monitorizare: funcția respiratorie (risc înalt de deprimare respiratorie, posibil cu durată mai lungă față de cea a analgeziei (datorită potenței mai mari a acțiunii deprimante a centrului respirator); funcția mușchilor striați (deficit în mișcările membrelor, gâtului, pleoapelor; hipertonie, rigidizare). Tratamentul de urgență al unei supradozări: oxigen, ventilație artificială, antidot de tip naloxon. CI: copil sub 2 ani.

Piritramida

Fdin.: Analgezic mai potent ca morfina. Latența mai scurtă; Durata medie (cca 6 ore). Ftox: Avantaje! toxicomanogen slab; deprimant respirator slab (mai evident la inj. i.v.); greață și vomă, cu frecvență mai redusă, față de morfină; nu este constipant. Fter. și Fgraf.: Posologie la adult: i.m., 15 mg.

Metadona Fcin.: absorbție p.o. ușoară (lipofilie mare); Bd bună (70-95%); biotransformare hepatică prin N-demetilare, la metaboliți inactivi; legare de proteinele plasmatice în procent înalt (90%); legare de proteinele tisulare, cu posibilă acumulare în țesuturi la administrare repetată și eliberare lentă, cu mare variabilitate interindividuală; eliminare renală; Fdin.: analgezic cu eficacitate maximă și potență, relativ similare cu morfina, dar durată mai mare. Latența cca 45 min.; Durata relativ lungă (6-8 ore), cu largă variabilitate. Ftox.: Avantaj! euforizant și toxicomanogen mai slab, comparativ cu morfina. Atenție!Sindromul de sevraj este mai temperat, dar cu debut mai lent, manifestându-se după 36-72 de ore și cu durată mai lungă extinsă la cca 2 săptămâni; Fter. și Fgraf.: Indicații: dureri intense; tratamentul toxicomaniei la morfină și derivații săi. Posologie la adult: Ca analgezic, p.o., 5-20 mg, la 6-8 ore; s.c., i.m., 2,5-10 mg, la 4-6 ore; i.v. (în sistem PCA), 0,5-3 mg, la 10-20 min.; Tratamentul adicției la morfinomimetice, p.o., 15-40 mg/zi, crescând la 20-120 mg/zi, pe măsura reducerii dozelor de drog. Atenție! Administrare p.o., după masă sau cu lapte (deoarece este iritant gastric), iar în tratament injectabil de lungă durată, se alege calea i.m., (calea s.c. provoacă mai puternică iritație și durere).

Petidina

Fcin.: Absorbție p.o. bună, față de morfină; Bd p.o. mai mare (aprox. 50%), comparativ cu morfina (aprox. 25%); Biotransformare hepatică prin: N-demetilare, la norpetidină, metabolit toxic;hidroliză la acizii meperidinic și normeperidinic; Eliminare urinară; Fdin.: Analgezic cu eficacitate și potența mai reduse, comparativ cu morfina (potența de cca 7- 10 ori mai mică). Latența 10-15 min.; Durata scurtă (2-4 ore). Parasimpatolitic de tip atropină, cu midriază (deosebire de celelalte analgezice morfinomimetice, care produc mioză); Efect excitant SNC, intens în insuficiență renală (datorat metabolitului toxic norpetidina.) Ftox.: Avantaj – euforizant și toxicomanogen mai slab, comparativ cu morfina. CI: asocierea cu IMAO (asocierea poate provoca encefalopatie gravă, hipertermie și convulsii, cu sfârșit letal). Fter. și Fgraf.: Indicații: dureri moderate, dureri postoperatorii; analgezie în obstetrică; preanestezie. Posologie: Adult, p.o., s.c., i.m., 50-150 mg la 3-4 ore; i.v., 50-100 mg; i.v., (în sistem PCA), 5-30 mg la 5-15 min.; perfuzie i.v., 15-35 mg/oră; Copii, 1-2 mg/kg, la 3-4 ore. Precauții privind modul de utilizare: în tratament injectabil de lungă durată, se alege calea i.m., (calea s.c. provoacă iritație și durere); p.o., formele lichide (sirop etc) se administrează diluate într-un pahar cu apă (nediluate pot provoca anestezia mucoasei bucale); parenteral, poate să abolească reflexul cornean (ca urmare a instalării anesteziei corneei); i.v., în diluție și administrare lentă (se instalează rapid, pe lângă depresia respiratorie, hTA și colaps).

Dextropropoxifen

Fcin.: biotransformare pe mai multe căi; unii dintre metaboliți sunt activi; metabolitul norpro- poxifen, apărut prin N-demetilare, are Tl/2 mai lung (24-30 h), față de dextropropoxifen; eliminare urinară, sub formă de metaboliți; Fdin.: analgezic morfinomimetic slab; nu este antitusiv. Ftox.: Avantaj – toxicomanogen și deprimant respirator slab. Fter. și Fgraf.: Indicații: dureri ușoare sau moderate, asociat cu analgezice nonopioide (acid acetilsalicilic, paracetamol);. tratamentul toxicomaniei și sindromului de abstinență la morfinomimetice; Posologie, la adult: p.o., 50-100 mg x 2-3 ori/zi.

Dihidrocodeina

Fdin. și Ftox.: analgezic opioid slab și antitusiv moderat; euforizant și toxicomanogen slab. Fter. și Fgraf.: Indicații: dureri moderate; tuse. Posologie: Ca analgezic, la adult, p.o., 30 mg la 4-6 ore, formele retard la 12 ore; s.c., i.m., maxim 50 mg; la copii, p.o., 1 mg/kg la 4-6 ore; Ca antitusiv,p.o., la adult, 10 mg la 4-6 ore; la copii (peste de 4 ani), 0,2 mg/kg la 4-6 ore.

Codeina

Fcin.: Absorbție p.o. bună (datorită lipofiliei crescute, față de morfină); Biotransformare la nivel microzomal hepatic, în două etape: demetilarea grupării metoxil din poziția 3, la morfină, metabolitul activ al codeinei; glucuronoconjugarea radicalului hidroxil din poziția 3, eliberat în prima etapă; Fdin.: analgezic opiod slab (p.o., de cca 12 ori mai puțin potent, față de morfină); antitusiv moderat (de cca 3 ori mai puțin potent, comparativ cu morfina). Ftox.: Avantaje – Nu intră în categoria analgezicelor opioide stupefiante, deoarece, potențialul toxicomanogen este slab și riscul de abuz neglijabil (poate dezvolta farmacodependență după administrare prelungită de doze mari); Deprimare respiratorie redusă, la doze mari (este inhibitor al centrului respirator bulbar, de cca 3 ori mai slab ca morfina); efect constipant, numai la doze mar; CI: patologie pulmonară (astm bronșic, BPOC, insuficiență respiratorie gravă), copil sub 5 ani, sarcină, antecedente de toxicomanie, activități ce necesită atenție crescută (ex. conducere mașină, avion)); consum de alcool (se potențează efectele deprimante SNC) Fter. și Fgraf.: Indicații: dureri moderate sau moderate persistente și crescânde, în asociere cu analgezice non- opioide; tuse uscată (neproductivă) iritativă. Posologie: Ca analgezic,la adult, p.o., 15-60 mg la 4 ore; la copii, 0,5 mg/kg, la 4-6 ore; Ca antitusiv, la adult, p.o., s.c., i.m., 10-20 mg, la 4-6 ore (max. 120 mg/ zi); la copii, 0,2- 0,4 mg/kg, la 6-8 ore.. Precauție: trecerea din elino- în ortostatism trebuie făcută lent (pentru a preveni hTA ortostatică, cu posibilă lipotimie).

Buprenorfina

Fdin.: Mecanism: agonist miu (parțial)-antagonist kappa. Comportamentul agonist miu de tip parțial, se manifestă astfel: La pacient fără contact acut sau cronic cu morfina, se comportă ca agonist miu și are efect analgezic; atenție! Se comportă ca agonist miu, la doze mici și medii, iar ca antagonist miu, la doze mari (peste 1,2 mg); La pacient tratat acut cu morfină, se comportă ca antagonist miu și antagonizează analgezia morfinică; atenție! nu se asociază cu morfina;La pacienți morfinomani, poate declanșa sindromul de sevraj. Particularități, ca agonist miu: legarea pe receptorii miu este mai puternică, față de morfină și durata de acțiune este mai mare; analgezic intens, cu potență mai mare, raportat la morfină (de cca 25 ori), latența și durata, mai mari, comparativ cu morfina. Ftox.: Avantaje: potențial euforizant și toxicomanogen ceva mai redus, față de morfină; sindrom de sevraj, temperat; efectul deprimant respirator nu mai crește cu doza, la dozele mari, evoluând în platou (după o doză limită de cca 0,1 mg/kg); explicația constă în comportamentul ca antagonist miu, la dozele mari. RA: toleranța și farmacodependența sunt de intensitate ceva mai redusă, comparativ cu morfina, dar se instalează relativ rapid; pentru prevenirea unui sindrom de sevraj, tratamentul nu se întrerupe brusc, chiar dacă nu a fost de lungă durată; la morfinomani, poate declanșa sindromul de sevraj; deprimare respiratorie, frecventă (la mai mult 2/3 dintre pacienți) și de durată mai mare, comparativ cu morfina (la doza de 10 mg s.c.); sedare cu somnolență; greață, vomă; reacții alergice cutanate (prurit, erupții). Fter. și Fgraf.: Indicații: durere moderată și severă. Posologie la adult: inj. lent (i.m., i.v., epidural, intratecal), 0,3-0,6 mg la 6-8 ore (max. 0,6 mg/l); i.v. (sistem PC A) 0,03-0,2 mg la 10-20 minute; s.L, 0,2-0,4 mg la 6-8 ore.

Pentazocina

Fcin.: absorbție p.o. bună; Bd p.o., foarte redusă (20%), datorită unui prim pasaj hepatic înalt; biotransformare hepatică, prin oxidarea grupării metil terminal și glucuronoconjugare; difuziune prin bariera placentară mai redusă, comparativ cu petidina (avantaj); Mecanismul acțiunii analgezice: agonist kappa (analgezie spinală); antagonist miu (agonist parțial); Fdin: analgezic opioid slab (analgezie spinală de tip k); nu produce euforie (antagonist (x), provoacă disforie (agonist k); nu deprimă centrul respirator. Potența analgezică, de 2-3 ori mai slabă față de morfină. Latența: 30 min. Durata medie (4-6 h). Ftox.: Avantaje: nu induce dependență psihică; nu produce deprimare respiratorie. Interacțiuni: A nu se asocia cu morfina, deoarece îi antagonizează efectul analgezic cu mecanism supraspinal de tip miu; Poate induce sindromul de sevraj, la morfinomani, prin antagonizarea inhibării morfino- mimetice a eliberării neuromediatorilor nociceptivi. Fter. și Fgraf.: Indicații: dureri moderate și severe; dureri postoperatorii; analgezie la naștere (nu deprimă centrul respirator) Posologie, la adult: p.o., 25-50 mg, la 4-6 ore; max. 600 mg. s.c., i.m., i.v. lent, 30 mg, la 4-6 ore (max.: s.c., i.m., 6o mg/l iar i.v., 30 mg/l); i.v. (în sistem PCA) 5-30 mg, la 5-15 min.; în travaliu, i.m., 20-30 mg; se poate repeta de 1-2 ori, la 2-3 ore. Precauții privind modul de utilizare: la injectarea intratisulară, se preferă calea i.m., căii s.c., datorită reacțiilor locale de iritație, mai reduse (s.c., indurație, edem, atrofie cutanată). administrarea i.v.,diluată și lent (rata de 5 mg/min.).

Butorfanol

Fdin.: agonist kappa – antagonist miu (agonist parțial); analgezic intens, cu potență mai mare ca cea a morfinei (de cca 5 ori). Ftox.: potențial toxicomanogen, relativ ridicat; deprimant respirator, mai slab raportat la morfină, la dozele mari; sedare, cu somnolență, frecventă și mai intensă, comparativ cu morfina; greață și vomă; reacții alergice cutanate (prurit, urticarie). Nu declanșează sindromul de sevraj, la morfinomani. Fter. și Fgraf.: Indicații: durere moderată și intensă. Posologie, la adult: i.m., 1-4 mg la 3-4 ore și i.v., 0,5-2mg.

Nalbufina

Fdin.: agonist kappa – antagonist miu; analgezic intens, cu potență relativ similară morfinei. Latența scurtă: 15 min. (s.c., i.m.) și 2-3 min (i.v); Durata relativ medie: 3-6 ore. Ftox.: Avantaje:risc de farmacodependență, slab, efectul deprimant respirator evoluează în platou, la dozele mari; nu influențează TA, semnificativ; greață, vomă, rar. RA de tip morfinomimetic risc de farmacodependență, slab; poate declanșa sindromul de sevraj, la morfinomani; deprimare respiratorie; sedare, cu somnolență (frecvent), greață, vomă, rar; reacții alergice cutanate (prurit, urticarie). RA proprii: tulburări SNC și vizuale, cu tulburări de limbaj și distorsiunea imaginii corporale. Fter. și Fgraf.: Indicații: durere moderată și intensă. Posologie, inj., lent: Adult, inj. (s.c., i.m., i.v.), 10-20 mg la 3-6 ore (max. 160 mg/zi); i.v. (în sistem PCA), 1-5 mg la 5-15 minute; Copii (18 luni-15 ani), inj., lent, 0,2 mg/kg, la 4-6 ore.

Tramadol

Fcin.: absorbție p.o. foarte bună (90%), fapt ce permite o rată a dozelor eficicnte pe căile enterală/parenterală aproximativ unitară; biotransformare pe două căi: dealkilare oxidativă și glucuronoconjugare;eliminare renală. Mecanismul acțiunii analgezice: agonist opioid, central; mecanism monoaminegic spinal, la nivelul căilor descendente inhibitoare ale durerii; inhibă recaptarea serotoninei; inhibă recaptarea noradrenalinei (NA), crește concentrația de NA în fantele sinaptice, stimulează receptorii adrenergici presinaptici alfa-2 și induce analgezie. Ftox.: Toleranță dobândită: mai redusă (comparativ cu analgezicele clasice cu mecanism agonist opioid miu). Risc de abuz și de dependență: mic. Farmacodependență cu sindrom de sevraj a fost raportată după tratament de lungă durată. De aceea este CI întreruperea bruscă a tratamentului. Efecte secundare de tip opioid: cu incidență similară agoniștilor opioizi clasici: greață, vomă (la doze uzuale); cu incidență mai scăzută: depresie respiratorie, sedare, constipație (la doze înalte); Efecte secundare de tip adrenergic: tahicardie, HTA, transpirație (la administrare rapidă i.v.). Alte efecte secundare: amețeli, confuzie, convulsii (la doze uzuale), halucinații. Reacții alergice, prin creșterea eliberării de serotonină. CI.: epilepsie; Precauții: boli respiratorii cronice, sarcină. Fdin.: Afinitatea pentru receptorii opioizi miu este foartă slabă (de 10 ori mai slabă față de codeină și de 6000 ori față de morfină). Efectul analgezic este similar cu dextropropoxifen și codeină. Latentă scurtă. Durată medie (4-7 h). Nu suprimă sindromul de abstinență la morfinomani; în durere postoperatorie și posttraume, tramadol 100 mg i.m. sau i.v. este echiactiv cu morfina 5-10 mg; în durere acută sau cronică necanceroasă, tramadol 100 mg p.o. este echiactiv cu asocierea paracetamol și codeină (1000 mg/60 mg). Fter. și Fgraf.: Indicație: dureri moderate, acute și cronice; durere ce nu răspunde Ia analgezice nonopioide și pacienți cărora AINS le sunt contraindicate. Căi: p.o., s.c., i.m., i.v., rectal. Posologie: 50 – 100 mg / o dată, repetat la 4-6 ore și la 12 ore, în insuficiență renală avansată (CI creatinină < 30 ml/min.); max. 400 mg / zi la adult și max. 300 mg/zi, la vârstnic. Monitorizare: frecvență respiratorie și cardiacă; hTA; constipație spastică; retenție urinară; reacții alergice (posibil șoc anafilactic).

III. 2. Analgezice – antipiretice (Analgezice neopioide, analgezice nenarcotice)

Analgezicele-antipiretice sunt medicamente ce diminuă sau suprimă durerea și combat febra.

Clasificare :

Clasificare, funcție de structura chimică:

Derivați de acid salicilic : acid acetilsalicilic, acetilsalicilat de lizină, salicila- mida, diflunisal, benorilat ( = esterul acidului acetilsalicilic cu paracetamol).

Derivați de pirazolonă: fenazona, aminofenazona, noraminofenazona (meta- mizol), propifenazona, salipirina;

Derivați de p-aminofenol: fenacetina, paracetamol (acetaminofen);

Derivați de chinolina: glafenina,

Clasificare, funcție de eficacitatea relativă (ordine descrescătoare):

analgezică: metamizol, acid acetilsalicilic, paracetamol;

antipiretică: aminofenazona, acid acetilsalicilic, paracetamol;

antiinflamatoare: acid acetisalicilic, aminofenazona;

antispastică musculotropă: metamizol, propifenazona.

Acid acetilsalicilic

Fcin.: Absorbție p.o. relativ bună, majoritar la nivelul stomacului și duodenului superior. Biotransformarea prin hidroliza funcției ester, la acid acetic și acid salicilic, este catalizată de către esterazele intestinale, hepatice și sanguine. în timpul primului pasaj intestinal și hepatic; Difuziunea și distribuția au loc la nivelul tuturor țesuturilor, dar inegal. Difuziunea prin bariera hematoencefalică este semnificativă, dar lentă. Difuziunea prin placentă este rapidă, cu RA la făt. Eliminarea se face pe cale renală (filtrare glomerulară și secreție tubulară activă), sub formă de metaboliți; Fdin.: Acțiuni farmacodinamice: analgezic moderat (mecanism central talamic și periferic de inhibare a biosintezei de PGE), ce contribuie Ia durerea din inflamație prin sensibilizarea terminațiilor nervoase aferente, la acțiunea algogenă a histaminei și bradikininei); antipiretic moderat (mecanism hipotalamic); antiinflamator, antireumatic, puternic ; antiagregant plachetar, la doze mici subanalgezice; Ftox.: Efecte secundare Aparat digestiv: efect ulcerigen, prin hipersecreție gastrică acidă și scăderea cantității de mucus protector; Sânge: hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici și hipoprotrombinizant la doze mari), cu favorizarea microhemoragiilor și anemiei; hiperagregare plachetară, la dozele foarte mari, cu favorizarea accidentelor trombotice. Aparat respirator: bronhoconstricție, cu agravarea astmului bronșic; Aparat renal: reducerea filtrării glomerulare; SNC și analizatori: euforie; tulburări de echilibru și auditive; acufene (zgomote în urechi); CI: ulcer gastro-duodenal; astm bronșic; diateză hemoragică; sarcină (întârzie travaliul; sângerare postpartum); alergie la salicilați; Fter. și Fgraf.: Indicații: algii moderate (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee etc); febră de etiologie diversă (procese inflamatorii, infecții microbiene și virale acute) atenție! excluse infecțiile virale, la copii sub 4 ani; afecțiuni reumatismale inflamatorii (RPA, poliartrită reumatoidă); afecțiuni trombo-embolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului de miocard). Posologie, p.o.: Ca analgezic și antipiretic, la adult, 0,5 g (0,350-0,650 g) de 4-6 ori/zi, iar la copii, 65 mg/kg/zi, fracționat la 4-6 ore; Ca antiinflamator, la adult, 3-5 g (2,5-5,5g)/zi, în 3-5 prize, iar la copii, 100 mg (90- 130mg)/kg/zi, fracționat la 4-6 ore; Ca antiagregant plachetar, la adult, 0,1-0,3 g odată/zi sau 0.3-0,5 g la 2-3 zile; în profilaxia infarctului de miocard, 0,3 g (0,160-0,325 g)/zi; în RPA (reumatism poliarticular acut), la copil, doza de atac de 0,1 g/kg/zi, fracționat la 4-6 ore, timp de 20-30 zile, apoi 2/3 din doza de atac, timp de 10-20 zile și 1/2-1/3, timp de 30-40 zile.

Diflunisal

Fcin.: absorbție p.o. bună; legare de proteinele plasmatice, în procent foarte înalt (99%), cu timpul de înjumătățire plasmatic peste mediu (Tl/2 = 8-12 h) și durată de acțiune relativ lungă, ce permite administrarea la intervale de 12 ore; proces de epurare hepatică, cu cinetică de tip Michaelis-Menten, de saturație; Fdin.: analgezic și antiinflamator mai potent ca AAS; antipiretic mai slab. Avantaj- durata relativ lungă de acțiune. Ftox.: tulburări gastrointestinale și hemoragii digestive, mai puțin frecvente față de AAS; tinitus, rar, la doze mari; reacții alergice (erupții cutanate, astm). CI: ulcer gastroduodenal; astm bronșic; diateze hemoragice; insuficiență renală gravă; hipersensibilitate la salicilați; sarcină, alăptare. Interacțiuni : potențarea efectelor anticoagulantelor impune prudență la asociere, cu reducerea dozei de anticoagulant oral cumarinic. Fter. și Fgraf.: Indicații: durere de intensitate moderată; afecțiuni reumatismale inflamatorii (artrită reumatoidă, osteoartrită), în tratamente de durată. Posologie: Ca analgezic, doză de atac de 1 g și doze de întreținere de 0,5 g la 12 ore (max. 1,5 g/24 ore); Ca antiinflamator, 0,5 – 1 g/zi, în 1-2 prize.

Acetilsalicilat de lizină

Fcin.: biotransformare prin hidroliză, la AAS activ și lizină; AAS urmează biotransformarea la salicilat; timpul de înjumătățire mediu (Tl/2 = 3 -9 h); la doză echivalentă cu 1 g AAS, salicilemia este ridicată ( peste 200 mcg/ml) pe o durată medie de aprox. 6 ore, corespunzând efectelor intense analgezice-antipiretice și antiinflamatoare; se menține apoi la un nivel (de 120 mcg/ml) corespunzător unor efecte intense analgezice-antipiretice și semnificative antiinflamatoare. Profil Fdin. și Ftox. similar cu AAS. Fter. și Fgraf.: Indicații: similare cu AAS. Posologie p.o., ca analgezic-antipiretic: adulți, 0,5 – 1 g la 4-6 ore (max. 3 g/zi la adult și max. 2 g/zi la vârstnic); copii, 12-15 ani (40 – 50 kg), 0,5 g la 4 – 6 ore (max. 2 g/zi); 6-10 ani (20 – 30 kg), 0,25 g la 4 – 6 ore (max. 1 g/zi); 6 luni – 2 ani (8 – 12 kg), 0,1 g la 4 – 6 ore (max. 0,5 g/zi).

Aminofenazona

Fcin.: absorbție p.o. rapidă și completă; difuziune rapidă în țesuturi; biotransformare hepatică, majoritar prin N-demetilare (40%) și apoi N-acetilare; Fdin.: analgezic și antipiretic mai intens decât acidul acetilsalicilic; antiinflamator moderat; antispastic moderat (cu mecanism miotrop). Ftox.: alergii (erupții cutanate); tulburări sanguine (leucopenie, agranulocitoză; anemie hemolitică, anemie aplastică); cancer gastric (prin biotransformare la nitrozamine cancerigene, în stomac, prin reacție cu alimentele în prezența HC1) —> retragerea din consum în unele țări sau diminuarea prescrierii în alte țări ca România. CI: alergie la pirazolone; leucopenie. Precauții: utilizare limitată. A fost retrasă din uz, în multe țări. Fter. și Fgraf.: Indicații: dureri de intensitate moderată, de toate tipurile; febră de etiologie diversă; colici abdominale. Posologie p.o. și i.r: 0,3-0,6 g de 2-4 ori / zi (max. 2 g/zi). Asocierile fixe tipizate, cu alte analgezice – antipiretice, prezintă avantajul dozelor reduse: 1-0,2 g/l.

Metamizol (Noraminofenazona)

Fdin. și Ftox.: Profil farmacodinamic și farmacotoxicologic asemănător cu aminofenazona. Deosebiri: analgezic și antispastic mai intens; utilizat p.o și i.m; antipiretic slab; antiinflamator nesemnificativ; nu este incriminat în inducerea cancerului gastric. RA cele mai frecvente: agranulocitoză; noduli locali, la injectare i.m. Fter. și Fgraf: Indicații: dureri moderate și intense, de toate tipurile (nevralgii, mialgii, artralgii, cefalee, dismenoree, colici renale și biliare) inclusiv postoperatorii; colici (biliare, renale), dismenoree. Posologie p.o., la adult, 0,5 g de 2-3 ori /zi (max. 3 g/zi); Ia copii (3-15 ani), 0,125-0,375 mg de 2-3 ori /zi; i.r., la adult, 1 g de 2-3 ori /zi; la copii (1-15 ani), 0,3 g de 1-3 ori /zi; i.m., la adult, 0,5-1 g de 1-3 ori /zi.

Propifenazona

Fdin. și Ftox.: Profil farmacodinamic și farmacotoxicologic similar aminofenazonei. Deosebiri: antiinflamator slab; avantaj – nu este incriminat în inducerea cancerului gastric. RA semnalate: reacții alergice ușoare, rar (erupții cutanate) și severe foarte rar (sindrom Stevens – Johnson, șoc anafilactic). CI: porfirie. Fter. și Fgraf.: Indicații similare aminofenazonei. Posologie: p.o.,i.r, la adult, 100-300 mg de 3 ori /zi.

Paracetamol (Acetaminofen)

Este metabolitul activ al fenacetinei. Fcin.: Absorbție p.o. rapidă și aproape completă; efect al primului pasaj hepatic redus; Bd. p.o. înaltă (88%); Biotransformare hepatică; Fdin.: analgezic și antipiretic moderat; nu este antiinflamator. în doză unică, eficacitate analgezică comparabilă cu AAS. Ftox.: RA posibile la doze mari: methemoglobinizant slab; trombocitopenie, rar; purpură trombocitopenică; toxicitate hepatică, la doze mari (citoliză hepatică, hepatită acută prin leziuni necrotice); toxicitate renală, la doze mari (nefrită interstițială, necroză tubulară, insuficiență renală cronică) rabdomiolize (= destrucții ale mușchilor striați); erupții cutanate (eritem pigmentat fix, prurit); cosensibilizare cu sulfonamide și procaină. Fepid.: CI: insuficiență hepatică și renală; Precauții: durata tratamentului peste 5 zile, numai cu avizul medicului. Interacțiuni: hepatotoxicele (alcool, izoniazidă, rifampicină, fenotiazine etc.) potențează toxicitatea hepatică a paracetamolului; inductoarele enzimatice (barbiturice etc.) grăbesc biotransformarea paracetamolului Ia metabolitul hepatotoxic; asociere CI sau cu precauție. Fter. și fgraf.: Indicații (ca analgezic-antipiretic, singur sau în asociații cu alte analgezice-antipiretice): algii ușoare și moderate (nevralgii, mialgii, cefalee, dismenoree); febră de etiologie diversă (infecții microbiene și virale); antipiretic de elecție la copii mici, în viroze (caz în care AAS este CI, deoarece poate precipita sindromul Reye); dureri reumatice. Posologie: p.o.,la adulți, 0,5-1 g de 2-4 ori /zi (max. 4 g /zi); la copii (3-15 ani), 0,125-0,375 g de 2- 3 ori /zi; i.r., la adulți, Ig de 2-3 ori /zi; Ia copii 7-15 ani, 0,375 g de 1-3 ori /zi, 3-7 ani, 0,25 g de 1-2 ori/zi; 1-3 ani, 0,125 g de 1-3 ori/zi; 6-12 luni, 0,06 g de 2-3 ori/zi); 0-6 luni, 0,04 g de 1-3 ori/zi; i.m., la adult, 1 g de 1-2 ori /zi.

III. 3. Antimigrenoase

Antimigrenoasele sunt substanțe medicamentoase folosite în tratamentul acut al migrenei (calmarea crizei dureroase) sau în profilaxia crizelor.

Ergotamină

Str. chim.: alcaloid natural din cornul secarei (ergot), în structura căruia acidul lisergic este legat de o peptidă triciclică. Fcin.: Bd. p.o. foarte mică (mai puțin de 1%), datorită-metabolizării intense la primul pasaj intestinal și hepatic; prin asociere cu cafeina, îi crește disponibilitatea pentru absorbție; absorbție bună după administrare intrarectală și intramusculară, cu Bd. medie (aprox. 50%); metabolizare hepatică, cu excreție predominant biliară; Fdin.: vasoconstricție carotidiană de durată (cca. 24 h), cu scăderea distensiei algice a arterelor intra- și extracraniene (efecte alfa-1 adrenergice și 5-HT1); vasoconstricție arteriolară și venoasă; la concentrații plasmatice mari determină creșterea presiunii arteriale (efecte alfa-1 adrenergice); ocitocic (efect alfa-1 adrenergic).

Ftox.: greață și vomă (prin stimulare directă a centrului vomei), cu atât mai neplăcute cu cât acestea sunt deja prezente în tabloul simptomatic al migrenei; tulburări ischemice, datorită vasoconstricției intense; dureri precordiale, datorate vaso- spasmului coronarian; cefalee de rebound, la administrare repetată mai multe zile consecutiv; fenomene de ergotism la supradozare. Fter. și Fgraf.: Indicații: în criza de migrenă; administrarea se face cât mai aproape de debutul crizei sau în perioada prodromală, sub formă de tartrat. Posologie: p.o., inițial 1-2 mg, apoi 1 mg Ia fiecare 30 minute (max. 6 mg/zi și 10-12 mg/săptămână); asocierea cu cafeina îi crește biodisponibilitatea; i.r., supozitoare, inițial 1-2 mg, repetat la o oră (max. 4 mg pe zi și 10 mg/săptămână); s.l., inițial 2 mg, repetat la 30 minute (max. 6 mg/zi și 10 mg/sȘptămână); i.m, 0,5 – 1,5 mg o dată (max. 3 mg/săptămână). Ci.: sarcină, perioada obstetricală; afecțiuni vasculare obliterante și spastice; cardiopatie ischemică; HTA; boli hepatice și renale.

Dihidroergotamină

Fdin.: vasoconstricția este pronunțată în teritoriul venos. Fter. și Fgraf.: se folosește mesilatul (metansulfonatul). Posologie: i.m. sau i.v., 0,5-1 mg (max.2 mg/zi și 6 mg/săptămână); Se poate folosi și profilactic, p.o., 1-2 mg de 3 ori pe zi.

Sumatriptan

Fcin.: Bd. crescută după administrare s.c.; doze mai mari pentru administrarea p.o., deoarece Bd. este scăzută (14-22%) datorită unui efect înalt al primului pasaj hepatic și absorbției rapide, dar incomplete; metabolizare hepatică; eliminare prin urină, majoritar sub formă de metaboliți; Ftox.: relativ bine suportat; risc de spasm coronarian; unele efecte neplăcute trecătoare; congestie, acufene, gust rău. Fter.: Indicații: tratamentul acut al crizelor migrenoase cu și fară aură, al cefaleei în ciorchine și al altor celfalei vasculare; înlătură durerea, precum și greața, foto- și fonofobia. Posologie: p.o., 25-50 mg, repetat la 2 ore (max. 100 mg/24 h); s.c., 6 mg (max. 12 mg/24 h). CI: administrarea i.v., deoarece poate produce spasm coronarian; boli ischemice coronariene, cerebrale și periferice; HTA. Monitorizare: oftalmologică a fundului de ochi (este posibilă acumularea în țesuturile încărcate în melanină și poate produce opacitate comeeană, efecte puse în evidență la animalele de laborator). Interacțiuni: Nu se asociează cu antimigrenoase din ergot, din cauza potențării vasoconstricției, cu posibile accidente ischemice coronariene. Nu se asociează cu IMAO (care îi inhibă metabolizarea) sau cu SSRI (deoarece se potențează efectele de tip serotoninergic).

Naratriptan

Fcin.: Triptanul cu cea mai bună Bd. după administrare p.o. (60% – 70%) Fdin.: afinitate mare pentru receptorii 5-HT|B. Fter. și Fgraf.: Indicații: tratamentul acut al atacurilor migrenoase, cu sau fară aură. Posologie: p.o., 2,5 mg; după 4 ore se poate repeta doza (max. 5 mg/24 ore). Fepid.: prezintă CI comune grupei.

Rizatriptan

Fcin.: Bd. după administrare p.o. (45%) mai bună decât sumatriptanul (14-22%). Ftox.: sedare, vertij; dureri toracice și abdominale; palpitații. Fter. și Fgraf.: Indicații: tratamentul acut al crizelor de migrenă cu și fară aură. Posologie: p.o., 10 mg; se poate repeta după 2 ore (maxim 30 mg/24 ore). Fepid.: prezintă CI caracteristice triptanilor.

Zolmitriptan

Fcin.: Bd. după administrare p.o. (40%), mai bună față de sumatriptan (14-22%); metabolizare la un metabolit N-demetilat, activ, mai potent decât zolmitriptanul. Fter. și Fgraf.: Indicații: tratamentul acut al crizelor de migrenă cu și fară aură. Posologie: p.o., 2,5-5 mg; doza se poate repeta după 2 ore (max. 10 mg/24 ore). Fepid.: CI comune triptanilor.

Metisergida

Str. chim.: compus de sinteză, derivat amidic al acidului lisergic. Fcin.: absorbție bună după administrare orală; se metabolizează la metilergometrină, puternic ocitocică; Fdin.: agonist parțial serotoninergic, cu acțiune intrinsecă slabă, ceea ce explică comportamentul de agonist-antagonist, în funcție de doze: agonist la doze mici și antagonist la doze mari precum și în prezența unor concentrații crescute de serotonină; ca agonist are efect slab vasoconstrictor; ca antagonist serotoninergic blochează receptorii 5-HT2A și 5-HT2C și protejează față de vasoconstricția și efectele presoare produse de 5-HT. Ftox.: RA frecvente: greață, vomă, diaree; tulburări ischemice coronariene și periferice; la administrare îndelungată, fibroză retroperitoneală, endocardică, pleuropulmonară. Fter. și Fgraf.: Indicații: tratament de fond al migrenei și al altor cefalei vasculare severe, refractare la alte tratamente. Posologie: p.o., inițial, 1 mg seara; se crește treptat până la 2 mg de 2-4 ori pe zi, la mese, apoi se scade treptat la doza de întreținere. Curele au maxim 6 luni, fiind întrerupte de pauze de 1-2 luni. Fepid.: similar cu ergotamina

Ciproheptadina

Fdin.: antiserotoninic (antagonist 5-HT2c), antihistaminic (antagonist H,), anticolinergic; orexigen. Ftox.: somnolență; orexie, cu creștere în greutate. CI: glaucom cu unghi închis. Fter. și Fgraf.: Posologie: p.o., în profilaxia migrenei, 4 mg de 1-4 ori pe zi; de elecție la copii.

Oxetoron

Fdin.: antiserotoninic, antihistaminic, antiemetic, analgezic, neuroleptic slab, sedativ. Fter.: Indicații: migrenă și alte cefalei vasculare. Posologie: p.o., la culcare, inițial 120-180 mg/zi, apoi 60-90 mg/zi, mai multe luni. Precauții: conducători auto, asociere cu alcool.

Flunarizina

Propr. fiz.-chim.: lipofilie înaltă. Fcin: absorbție p.o. rapidă; legare de proteinele plasmatice în procent ridicat (aprox. 99%); difuziune ușoară prin bariera hematoencefalică; biotransformare totală hepatică; eliminare majoritară prin bilă. Fdin.: antagonist serotoninic și dopaminic; antimigrenos, antivertij; acțiunea s-ar datora protejării față de supraîncărcarea calcică a neuronilor, care apare în hipoxie. Ftox.: sedare cu somnolență: tulburări gastointestinale, creșterea greutății; tulburări extrapiramidale. Fter. și Fgraf.: Indicație: tratamentul de fond al migrenei refractare la alte tratamente; Posologie p.o.: inițial 10 mg pe zi, apoi 5 mg pe zi sau la 2 zile; tratament de 2-3 luni. Fepid.: CI: boala Parkinson.

Propranolol

Fdin.: Acțiunea antimigrenoasă s-ar datora antagonizării vasodilatației beta-2 adrenergice și acțiunii antiagregante plachetare. Fter. și Fgraf.: Posologie p.o.: 20 mg de 4 ori pe zi; doza poate crește până la 240 mg pe zi. Monitorizare: TA, frecvența cardiacă. CI: insuficiență cardiacă decompensată, bloc A-V, astm bronșic.

Clonidina

Fter. și Fgraf.: Indicație: migrena de cauze dietetice. Posologie p.o., 0,025 mg de 2 ori pe zi, până la 0,1 mg de 2 ori pe zi. Ftox.: Tratamentul nu se întrerupe brusc, datorită posibilității apariției hipertensiunii de rebound. Monitorizare: TA.

Concluzii

,,Când durerea n-a mai putut rămâne în ea însăsi, au apărut ființele ca s-o scape de chinurile virtualității.”( Emil Cioran )

Durerea este prezentă în existența umană de la naștere și până la moarte avînd un rol necesar și esențial ca una din condițiile supraviețuirii în circumstanțele ostilităților oportune ale mediului extern și intern dar și rolul semnalării, sugerării și direcționării medicului pe calea deloc simplă a punerii diagnosticului.

Dacă în aceste împrejurări putem considera durerea ca un fenomen util sau chiar mai mult ca prieten, există și reversul medaliei, a situațiilor când durerea devine o manifestare chinuitoare, generatoare de suferințe prin ea însăși și care se transformă în dușman.

Combaterea durerii este, pe cât de necesară, pe atât de dificil de satisfăcut. Numeroasele tipuri de durere care există, precum și diferitele ei localizări, fac ca procesul ei de înlăturare să fie mai dificil. Totuși, au fost făcute numeroase cercetări care au scos la iveală substanțe sau asocieri de substanțe concepute pentru a combate durerea.

Este important pentru om să cunoască ce fel de substanțe ar trebui sa administreze pentru durere, cum să le administreze sau concentrația optimă pentru a ,,scăpa” de durere. De aceea trebuie mereu aprofundat asupra indicațiilor acestor substanțe, pentru ca ele să aibă efectul dorit.

Bibliografie

Agenda medicală 2003, Ed. Medicală, București, 2003

Antohe D. Șt., Varlam H., Neuroanatomia durerii, Ed. Polirom, Iași, 2002, p 45-63

Badiu Gh., Papari A., Controlul nervos al funcțiilor organismului, Ed. Fundației ,,Andrei Șaguna”, Constanța, 1995, p 115-132

Cristea A., Tratat de farmacologie, Ed. Medicală, 2013, p 158-210

Haulică I. – Fiziologie umană, Ed. Medicală, București, 1997, p 1231-1243

Mungiu, O.C., sub red., Algeziologie specială, Ed. Polirom, Iași, 2000, p 35-36

Penninger J.M. – DREAM is a critical transcriptional repressor for pain modulation, Cell, 2002, 108, 31-43; cit. în Tratat de algeziologie (Mungiu O.C., sub red.), Ed. Polirom, Iași, 2002, p 240

Sandu L. – Cum tratăm durerea, Ed. Teora, București, 1996, p. 49

www.esanatos.com/boli/boli-si-tratamente/durerea-cronica – fig. 1

http://anatomie.romedic.ro/encefalul-creierul – fig. 2

http://www.lefo.ro/aelbiologie.lefo.ro/biologie/USC/Lectia35_Maduva_Spinarii_Caile_dd_Conducere/15_material_biblioteca/maduva_spinarii.html – fig. 3

http://www.scritub.com/medicina/FIZIOPATOLOGIA-DURERII1712482012.php – fig.4

http://www.kaefproduk.com/unbranded/generic_product/nervous_system/menu60/morfinm.html – fig. 5