CAPITOLUL 1.DEFINIȚII ȘI GENERALITĂȚI

LUCRARE DE DIPLOMA

-AEROSOLI –

CUPRINS

Istoric

CAPITOLUL 1.DEFINIȚII ȘI GENERALITĂȚI

1.1.Avantaje și dezavantaje

1.2.Clasificare

1.3.Anatomia aparatului respirator

1.4.Absorbția medicamentelor sub formă de aerosoli

CAPITOLUL2.FORMULAREA PRODUSELOR PENTRU INHALAȚII,AEROSOLI

SPRAYURI

2.1.Selectarea sistemului de dispersie a substanțelor medicamentoase formă ce va fi

Transformată în aerosoli

2.2.Formularea și stabilizarea aerosolilor

2.3.Asigurarea stabilității fizice,chimice și microbiologice

2.4.Inocuitate,toleranță și eficacitate terapeutică

CAPITOLUL3.MATERII PRIME

3.1.Substanțe medicamentoase

3.2.Substanțe auxiliare

CAPITOLUL4.TEHNOLOGIA DE FABRICARE ȘI CONDIȚIONARE A AEROSOLILOR

4.1.Spații și echipamente de producție

4.2.Recipiente de repartizare și expediție

4.3.Fazele procesului tehnologic

CAPITOLUL5.CARACTERELE ȘI CONTROLUL AEROSOLILOR

5.1.Controlul materiei prime

5.2.Controlul în cursul fabricării

5.3.Controlul produsului finit

Capitolul6.BIODISPONIBILITATE

6.1.Aerosoli pentru căile respiratorii

6.2.Administrarea optimă a aerosolilor de inhalare

6.3Exemple de aerosoli

ISTORIC

Din timpuri străvechi, pe calea nazală s-au administrat diferite remedii sau medicamente, pentru a trata afecțiunile respiratorii.

Dacă administrarea remediilor pe cale inhalatorie a început cu foarte mult timp în urmă, încă din Antichitate, utilizarea aerosolilor în medicina modernă datează de la sfârșitul ultimului secol, iar tipul de condiționare sub presiune există din 1900.În trecut, medicii prescriau aerosoloterapia, recomandând bolnavilor să meargă la mare și să inhaleze aerul sărat – particulele mici de sare din aer erau produse de forțele atomizante ale talazurilor.

La inceputurile anilor1950,principiile tehnologiei aerosolilor au fost aplicate pentru dezvoltarea aerosolilor farmaceutici,in S.U.A,initial pentru administrarea locala,pe piele,in tratamentul arsurilor,taieturilor,ranilor,infectiilor si a altor afectiuni dermatologice,cat si pentru calea bucofaringiana(sprayuri).

Aerosolii pentru tractul respirator au fost dezvoltati in 1955 cand o solutie de clorhidrat de adrenalina a fost conditionat intr-un recipient presurizat si s-a utilizat ca aerosol de inhalație.Industria aerosolilor ia avant in 1956,prin descoperirea unor gaze propulsoare netoxice și inerte chimic,astfel o mare dezvoltare o are fabricarea de aerosoli de uz topic mai ales dupa introducerea in terapeutica a antibioticelor.Alte substațte medicamentoase sunt formulate ca aerosoli pentru actiunile:antiseptica,germicida,antimicotica,anestezica.

În ultimii ani, problema inhalațiilor și aerosolilor a fost studiată mult; în același timp au fost propuse corpului medical noi substanțe medicamentoase foarte active, capabile să acționeze:fie local,fie sistemic.

Utilizarea de inhalații pentru efectul local în tractul respirator inferior este de asemenea, larg dezvoltată. Astfel se utilizează sub formă de inhalații: bronhodilatatoarele, corticosteroizii, anticolinergicele și antialergicele.

Capitolul 1.DEFINIȚII ȘI GENERALITĂȚI

Produsele aerodisperse sunt forme farmaceutice dozate de substanțe medicamentoase dispersate ca particule fine lichide, lichido-cristaline, semisolide sau solide, în aer sau alt mediu de dispersie gazos, destinate afecțiunilor aparatului respirator, altor mucoase și pielii, în vederea unei acțiuni locale sau generale.

Diametrul particulelor este cuprins între 0,001 si 100 μm. Dispersarea în particule fine a unei substanțe medicamentoase într-un lichid sau gaz, în care aceasta este insolubilă, conduce la sisteme disperse eterogene, bifazice:

• emulsie: dispersia unui lichid în alt lichid;

• suspensie: dispersia unui solid într-un lichid;

• aerosol: dispersia unui lichid sau solid într-un gaz;

• spumă: dispersia unui gaz într-un lichid.

Termenul de aerosol are o dublă semnificație:

• un sistem fizic eterogen, bifazic: aerosolii reprezintă o dispersie coloidală de lichid sau solid într-o fază gazoasă;

dispozitivul, care permite generarea aerosolilor.

Sistemul dispers eterogen bifazic sau trifazic este format dintr-o:

fază dispersată, fază internă, un lichid care va fi eliberat sub formă de picături fine, cu diametrul cuprins între 0,05-5μm sau un solid (o pulbere coloidală), ce are particulele de dimensiuni între 5μm și 1000 μm;

faza dispersantă, faza externă, mediul de dispersie gazos, de obicei aer, vapori de apă, gaze comprimate sau gaze lichefiate.

Formele farmaceutice lichide pot fi: soluții, emulsii, suspensii, iar formele solide: pudre, comprimate,capsule; acestea trebuie transformate în aerosoli în momentul administrării.

Aerosoli sunt forme presurizate dozate bifazice sau trifazice, ce conțin una sau mai multe substanțe medicamentoase într-o formă farmaceutică, care prin activare va fi emisă din recipient sub forma unei dispersii fine de lichid, lichid cristalin, semisolid sau solid într-un mediu gazos.

Aerosolii farmaceutici sunt asemănători altor forme dozate și necesită respectarea acelora și considerații privind formularea, fabricarea, stabilitatea și eficacitatea terapeutică a produsului.

Termenul de condiționare presurizată este frecvent utilizat când ne referim la un recipient de aerosol sau la produsul complet. La sistemul de aerosol se va aplica o presiune prin utilizarea unuia sau mai multor propulsori gazosși sau lichefiați. După activarea sistemului de valvă a recipientului, propulsorii exercită o presiune, care formează conținutul să iasă prin deschiderea (orificiul) valvei și să producă o dispersare omogenă a produsului în faza gazoasă (aerul sau propulsorul evaporat).Produsele acestea se mai numesc forme farmaceutice presurizate sau impropriu bombe de aerosoli (deoarece pot exploda).Produsele de aerosoli pot fi astfel proiectate încât să expulzeze conținutul său ca o ceață fină, grosieră, spray de picături uscate sau umede, jet (curent) stabil sau sub formă de spume stabile ori spume care se sparg repede.Forma fizică selectată pentru a obține un aerosol are la bază scopul de utilizare a produsului.Pentru terapia de inhalare, pentru tratamentul astmului emfizemului pulmonar, aerosolul trebuie să fie sub formă de picături foarte fine, pentru a fi eficace (2-6 μm), de aceea se numesc aerosoli adevărați.

Prin administrarea aerosolilor farmaceutici se urmărește:

un efect terapeutic local, pentru tratamentul afecțiunilor

respiratorii: mucoasele căii respiratorii superioare: nas, sinus, gură, faringe, laringe;

mucoasele căii pulmonare – căile respiratorii inferioare: plămâni, bronhii, branhiole, alveole pulmonare;

altor mucoase: oftalmică, otică, rectală și vaginală;

pielii: arsuri, răni, infecții și alte afecțiuni dermatologice.

un efect terapeutic sistemic (general): circulația sanguină pulmonară, inima și sistemul arterial.În acest caz aerosolul poate fi considerat ca o injecție a substanței medicamentoase direct în inimă,de unde și răspunsul terapeutic imediat.

Având în vedere larga lor utilizare, aerosolii terapeutici reprezintă o formă de administrare importantă alături de alte forme farmaceutice ca: soluțiile, comprimatele și capsulele.

1.1. Avantaje și dezavantaje

Aerosolii farmaceutici prezintă o serie de avantaje:

• Utilizarea diferitelor substanțe medicamentoase sub formă de aersoli este un mod avantajos de administrare deoarece în urma dispersării (grad înalt de dispersare a substanței) se mărește suprafața de contact și deci crește mult eficacitatea terapeutică;

• Administrare comodă, prtactică, facilă și rapidă, fără contact manual și risc de contaminare, comparativ cu calea digestivă sau parenterală, cu iritație minimă sau nulă și ușor acceptată de pacienți;

• La aerosoloterapia locală se recurge în cazul admnistrării de substanțe medicamentoase a căror doză terapeutică este de ordinul centigramelor sau miligramelor, pentru că nu este posibil să se pulverizeze substanțe prescrise în doze mari; aceste doze mici vor minimaliza reacțiile adverse; dozele pot fi stabilite în funcție de necesitățile inividuale ale pacientului;

• Biodisponibilitatea aerosolilor este foarte bună și permite reducerea dozelor cotidiene necesare; în multe cazuri injecțiile pot fi înlocuite prin inhalații și aerosoli;

• Permite tratamentul ambulatoriu;

Aerosolizarea este o tehnică eficace și sigură – depozitarea locală, directă permite obținerea de efecte echivalente, în doze foarte mici, comparativ cu tratamentul sistemic, evitându-se în acest fel efectele adverse ale unui tratament pe cale generală.De exemplu,administrarea de aerosoli permite obținerea unei concentrații locale superioare aceleia realizată cu aceeași substanță pe cale orală,în cazul substanțelor bronhodilatatoare;doza eficace pentru un aerosol va fi de 1/200 în raport cu calea orală.

Substanțele medicamentoase nu sunt degradate sub acțiunea enzimelor digestive, evitându- se astfel biotransformarea prin barierele gastrointestinală și hepatică, cuplare cu proteinele plasmatice, first pass effect, ca în cazul administrării orale (de exemplu, vaccinuri, hormoni).

• Se realizează o administrare topică directă a medicamentelor, pe piele sau diferite mucoase; prin pulverizare se asigură o distribuție uniformă și o penetrare mai bună pe pliurile mucoaselor, pe arsuri și răni.

• Flacoanele presurizate sunt convenabile și ușor de utilizat. Medicamentul este transformat într-o formă farmaceutică gata de utilizat (instant) prin apăsarea unui buton;

• În recipientele închise etanș și sub presiune, este asigurată stabilitatea fizico-chimică și micorbiologică a produsului;

• Se pot utiliza recipiente cu valvă dozatoare pentru acele produse care necesită reglarea dozelor, astfel se va distribui o cantitate exactă de produs;

• Comparativ cu nebulizatoarele (atomizoarele) care sunt voluminoase și necesită curațire, utilizarea recipientelor sub presiune este mai facilă.

1.1.1.Avantajele aerosolilor pentru căile respiratorii

Inhaloterapia este o metodă ideală pentru a trata afecțiunile tractului respirator,deorece conferă senzația ajungerii particulelor de substanță medicamentoasă direct la locul bolnav,ceea ce îi procură un beneficiu optim,în principiu fară efecte secundare;

Aerosoli se consideră o formă farmaceutică unică,prin care ofera o metodă de cedare a substanței medicamentoase la locurile de acțiune în tractul respirator;

Prin administrarea pe cale transpulmonară se utilizează doze reduse de substnță comparativ cu alte căi;

În funcție de gradul de dispersie a substanței medicamentoase se poate asigura o acțiune dirijată,la diferite nivele ale cailor respiratorii:fosele nazale,gură,faringe,plămâni;Absorbția la nivelul aparatului respirator,sub formă de aerosoli este egală cu aceea obținută pe cale parenterală;aceasta se datorează suprafeței mari de schimb a plămânilor,care vin în contact cu particulele de substanță medicamentoasă,iar grosimea foarte redusă a pereților alveolelor pulmonare permite o penetrație ușoară a acestora.Posibilitatea de absorbție prin mucoasele arborelui traheo-bronșic,cu instalarea imediată a acțiunii farmacodinamice și disponibilitatea acestor produse pentru uzul astmaticilor a permis acestor pacienți o desfășurare normală a activităților zilnice;medicația este disponibilă pentru utilizare imediată chiar în momentul apariției

crizei,astfel medicamentul are timp sa fie absorbit deoarece1/3 din aerul inspirat poate rămane ca aer rezidual,ce stagnează în plămâni;Mai recent,particule fine,marcate cu elemente care emit radiații gama (99Tc)au fost administrate în cantități mici,sub formă de aerosoli;după depunerea în tractul respirator se trece la urmărirea localizării și mișcării lor,cu ajutorul unor detectori externi adecvați,cum ar fi camere gamma și scintilografie pentru explorare.Observarea depunerii particulelor și a mișcării lor în timp a fost folosită pentru stabilirea anomaliilor structurale și funcționale ale căilor resparenterală;aceasta se datorează suprafeței mari de schimb a plămânilor,care vin în contact cu particulele de substanță medicamentoasă,iar grosimea foarte redusă a pereților alveolelor pulmonare permite o penetrație ușoară a acestora.Posibilitatea de absorbție prin mucoasele arborelui traheo-bronșic,cu instalarea imediată a acțiunii farmacodinamice și disponibilitatea acestor produse pentru uzul astmaticilor a permis acestor pacienți o desfășurare normală a activităților zilnice;medicația este disponibilă pentru utilizare imediată chiar în momentul apariției

crizei,astfel medicamentul are timp sa fie absorbit deoarece1/3 din aerul inspirat poate rămane ca aer rezidual,ce stagnează în plămâni;Mai recent,particule fine,marcate cu elemente care emit radiații gama (99Tc)au fost administrate în cantități mici,sub formă de aerosoli;după depunerea în tractul respirator se trece la urmărirea localizării și mișcării lor,cu ajutorul unor detectori externi adecvați,cum ar fi camere gamma și scintilografie pentru explorare.Observarea depunerii particulelor și a mișcării lor în timp a fost folosită pentru stabilirea anomaliilor structurale și funcționale ale căilor respiratorii.

Aplicarea caii de inhalare pentru o absorbție rapidă a substanței medicamentoase prin transportul sistemic ulterior,spre locurile situate în afara tractului respirator.

1.1.2.Avantajele aerosolilor topici:piele și mucoase

Condiționare,în general foarte atractivă,estetică și funcțională;

Sistemul de condționare cu inchidere etanșă previne contaminarea conținutului nefolosit și asigură menținerea sterilitații;

Prin pulverizare pe piele sau mucoase asigură o repartizare bună și rapidă;

Unii adjuvanți utilizați(surfactanții)favorizează penetrația substanței medicamentoase prin piele iar unele gaze propulsoare măresc efectul antipruriginos

Prin utilizarea unor recipiente cu valvă dozatoare se distribuie o cantitate exactă de substanță medicamentoasă,atunci când se va acționa butonul de apasare;

Se pretează pentru fabricarea de produse dermatologice cu antibiotice,antiinflamatoare și se administrează pe diferite mucoase:olfactivă,otică,rectală și vaginală;

1.1.3.Avantajele eliberarii intranazale

Această cale este mult mai utilizată pentru eliberarea intranazală a medicamentelor,pentru cercetarea și dezvoltarea sistemelor de eliberare,pentru administrarea agenților terapeutici locali și sistemici:vasoconstrictoare,hormoni etc

În scopul utilizării intranazale au fost studiate multe substanțe medicamentoase,atunci când alte modalitați de administrare au eșuat;

Calea nazală reprezintă o utilizare de elecție în cazul substanțelor inactive în segmentul inițial al tubului digestiv;

Alți factori care au contribuit la interesul și succesul eliberarii substanțelor intranazale includ: -tehnologiile de perfecționare cu privire la pompele cu valva dozatoare; -dispozitivele de aerolizare cu valva dozatoare; diverse substanțe auxiliare descoperite.

Dezavantaje:

• Recipiente de condiționare specifice, tehnologia de fabricare costisitoare (recipiente și gaze propulsoare); unele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli necesită personal calificat pentru administrarea și întreținerea acestora;

• Asigurarea unei dozări atente a aerosolilor în cazul unor tratamente comune în camera de aerosolizare (spital);

Explicarea atentă a regulilor de utilizare a aerosolilor pentru a fi înțelese corect; mai mult de 50%din pacienți realizează incorect administrarea aerosolilor; de asemenea, administrarea aerosolilor este mai greu de realizat de copii, bătrâni și handicapați;

Comportamentul aerosolilor în momentul pătrunderii în arborele respirator este o problemă complexă;

Pulverizarea freonilor asupra pielii produce fenomene locale de frig, sensibilizare a conductului auditiv, congestia dermului și hipodermului, cu diminuarea creșterii părului; frânează cicatrizarea plăgilor și a arsurilor;

Folosirea propulsorilor clorofluorurați (derivați ai metanului și etanului) poate fi însoțită de o descompunere lentă prin hidroliză, cu eliberarea de: acid clorhidric, acid fluorhidric, oxiclorură de carbon (fosgen), care sunt toxice și sufocante;

Inconveniente date de gazele propulsoare și în special de hidrocarburile clorfluorurate, prin riscul distrugerii stratului de ozon din atmosferă (sub acțiunea radiațiilor u.v., hidrocarburile clorfluorurate acumulate în troposferă sunt descompuse, cu eliberarea de ioni de clor, care reacționează cu ozonul și formează oxigen);

Uneori este necesară distrugerea aerosolilor, mai ales a acelora rezultați din industriile: chimică, metalurgică, a cimentului, a sticlăriei, care produc poluarea atmosferei și boli profesionale (de exemplu, silicoza);

Efecte alergice – în cazul unor produse dermice și cosmetice.

1.2. Clasificare

Aerosolii pot fi clasificați în funcție de criterii variate:

• tipul și sistemul dispers – tabelul 1.

Tabelul 1. Clasificarea actuală a aerosolilor(FAULI I. TRILLO C. – 1993)

• origine, modul de formare și domeniul de utilizare:

Aerosoli naturali:

nisipul ridicat de vânt;

smog-ul (fumul și particulele fine de cărbune care plutesc în aerul centrelor industriale mari);

ceața din zilele întunecate de toamnă;

cenușa vulcanică dusă la distanțe enorme;

aerosolii marini, formați din particule fine de aer în suspensie ce conțin săruri, combinații organice și gaze; aerosoli puternic ionizați sub acțiunea razelor ultraviolete;

aerosolii de pădure, formați din particule foarte fine de substanțe volatile pe care s-au condensat picături de apă;

Aerosoli aritificiali:

aerosoli farmaceutici;

aerosoli cosmetici;

Aerosoli dezinfectanți ai spațiilor:

blocuri sterile pentru fabricarea medicamentelor sterile;

săli de operație (în chirurgie);

încăperi publice aglomerate (săli de spectacole etc.);

Aerosoli pentru domeniul veterinar: sprayuri pentru tratamentul rănilor, dermatozelor, ectoparaziții etc.

Aerosoli pentru domeniul alimentar (spume – de exemplu, frișca artificială);

• Modul de formulare:

aerosoli medicamentoși: aerosoli adevărați;

pseudoaerosoli;

• Metoda de preparare:

aerosoli obținuți prin condensare:

aerosoli obținuți prin evaporarea substanței medicamentoase volatile sau lichide (inhalații);

fumigații;

aerosoli obținuți prin dispersare(pulverizare, atomizare, nebulizare)-utilizează diferite dispozitive numite: pulverizatoare, nebulizatoare, atomizoare, aerosoli, sprayuri (forme nepresurizate sau presurizate);

• Forma farmaceutică a produsului repartizat în dispozitive:

forme lichide:soluție,emulsie,suspensie

forme solide:pudre,capsule

modul de repartizare:produse multidoze: soluție, emulsie, suspensie, pudre;

produse unidoză: capsule, doze de pulbere în alveole;

• Numărul fazelor componente (din recipientele presurizate):

aerosoli bifazici: produse presurizate formate dintr-o fază lichidă și una gazoasă; se utilizează ca propulsor gaze comprimate sau lichefiate, care sunt miscibile cu produsul medicamentos. Faza lichidă este formată din soluția medicamentoasă și gazul lichefiat, iar faza gazoasă este reprezentată de gazul propulsor destins;

aerosoli trifazici (produse presurizate); în acest caz, faza lichidă este reprezentată de produsul medicamentos (soluție, emulsie, suspensie); a doua fază este propulsorul gazos lichefiat, nemiscibil cu prima fază, a treia fază este gazul propulsor destins;

• Modul de utilizare;

inhalații: vaporizare, fumigații, pudre;

insuflații: pulverizări de pudre;

pulvenizații: aerosoli, sprayuri, pudre;

• Starea de agregare a produsului utilizat:

vapori;

aerosoli: -adevărați (dim. 0,01- 5 μm);

– pseudoaerosoli (8 – 25 μm);

sprayuri (250-1.000 μm);

pudre;

• Modul de emisie a dispozitivului de aerosolizare (recipient presurizat):

cu valvă dozatoare;

valvă cu emisie continuă (cât durează apăsarea);

• Calea de administrare

aerosoli administrați pe piele: pentru tratamentul afecțiunilor pielii: dermatoze, arsuri, răni, plăgi; în general, produse cu acțiune antiseptică, cicatrizantă, anestezică, sicativă, deodorizantă;

— aerosoli pentru căile respiratorii:

• aerosoli pentru calea bronhopulmonară: tratamentul căilor respiratorii inferioare: aerosoli bronhopulmonari, cu particule foarte fine, al căror diametru permite vehicularea substanței medicamentoase până la alveolele pulmonare. Sunt obținuți cu generatori de aerosoli – bolnavul inhalează particulele printr-un embou nazal, bucal sau o mască. Durata de administrare: 15-30 de minute.

• aerosoli O.R.L.: pentru tratamentul căilor respiratorii superioare.

1.3. Anatomia aparatului respirator

Aparatul respirator cuprinde căile respiratorii sunt reprezentate de cavitatea nazală, faringe, laringe, trahee și bronhii.

Cavitatea nazală este formată din două spații simetrice numite fose nazale, situate sub baza craniului și deasupra cavității bucale. Fosele nazale sunt despărțite de septul nazal și comunică cu exteriorul prin orificiile narinare, iar cu faringele, prin coane. Anterior, fosele nazale prezintă piramida nazală, cu rolul de a le proteja, dar și cu rol estetic.În jurul orificiilor narinare sunt mușchi ai mimicii.

În interior, fosele sunt acoperite de mucoasă nazală, care are o structură deosebită în partea superioară, la acest nivel aflându-se mucoasa olfactivă, care conține neuronii bipolari. De la aceste celule pleacă nervii olfactivi. Partea inferioară, numită mucoasă respiratorie, este mai întinsă și are o vascularizație bogată. Are în structura sa un epiteliu cilindric ciliat. Din cavitățile nazale, aerul trece prin faringe, care reprezintă o răspântie între calea respiratorie și cea digestivă.

Laringele este un organ cu dublă funcție: respiratorie și fonatorie. Laringele are o formă de trunchi de piramidă triunghiulară cu baza în sus. Baza comunică cu faringele printr-un orificiul, delimitat anterior de epiglotă și posterior de cartilajele aritenoide. Vârful laringelui se continuă în jos cu traheea.

Laringele este format din cartilaje legate între ele prin ligamente și articulații. Pe cartilajele prind mușchii laringelui, care sunt striați.

Aspectul interior al laringelui. Pe pereții laterali ai laringelui se află două perechi de pliuri cu direcție antero-posterioară: două superioare – vestibulare și două inferioare, corzile vocale, care delimitează orificiul glotic. Laringele este organul vorbirii, grație corzilor vocale. Producerea sunetelor este determinată de apropierea corzilor vocale, care astfel îngreunează gloata. Cu cât corzile vocale sunt mai apropiate una de cealaltă sunetele emise sunt mai înalte. Sunetele sunt produse prin vibrația corzilor vocale la ieșirea aerului din plămâni. Ele vor fi întărite atât de cavitățile toracică, nazale, bucale, cât și de sinusurile paranazale, care au rol de cutie de rezonanță. La producerea sunetelor articulate mai participă limba, buzele, dinții și vălul palatin. Din combinarea sunetelor articulate rezultă vorbirea.

Traheea este un organ sub formă de tub care continuă laringele până la vertebra toracală T4, unde se împarte în cele două bronhii. Are o lungime de 10 – 12 cm.În structura traheei se distinge un schelet fibrocartilaginos, format din inele cartilaginoase incomplete posterior, la acest nivel existând mușchiul traheal cu fibre musculare netede.

Bronhiile. La nivelul vertebrei T4, traheea se împarte în cele două bronhii principale – dreaptă și stângă. Aceste bronhii pătrund în plămân prin hil, unde se ramifică intra-pulmonar, formând arborele bronșic. Structura bronhiilor principale este asemănătoare traheei, bronhiile principale fiind din inele cartilaginoase incomplete posterior.

Plămânii sunt principalele organe ale respirației,sunt situați în cavitatea toracică, având o capacitate totală de 5.800 cm3 de aer, cu variații individuale. Consistența plămânilor este elastică, buretoasă. Fața externă a plămânilor este convexă și vine în raport cu coastele. Pe această față se găsesc șanțuri adânci, numite scizuri, care împart plămânii în lobi.Plămânul drept prezintă două scizuri, care îl împart în trei lobi: superior, mijlociu și inferior. Plămânul stâng are o singură scizură, care îl împarte în doi lobi: superior și inferior.Fața internă este plană și vine în raport cu organele din mediastin. Pe această față se află hilul pulmonar, pe unde intră sau ies din plămâni vasele, nervii și bronhia principală.Baza plămânilor este concavă și vine în raport cu diafragma. Vârful plămânului depășește în sus prima coastă și vine în raport cu organele de la baza gâtului.

Structura plămânilor

Plămâni sunt constituiți din: arborele bronșic, lobuli (formațiuni piramidale situate la nivelul ultimelor ramificații ale arborului bronșic), ramificațiile vaselor pulmonare și bronșice, nervi și vase limfatice, toate cuprinse în țesutul conjunctiv.

Arborele bronșic – bronhia principală, pătrunzând în plămân prin hil, se împarte în bronhii lombare, iar acestea, la rândul lor, se împart în bronhii segmentare, care asigură aerația segmentelor. Aceasta reprezintă unități anatomice și patologice ale plămânilor.Acestea au limite, aerație, vascularizație și patologice proprii. Plămânul drept are 10 segmente, iar cel stâng, 9.

Bronhiile segmentale se divid în bronhiole lobulare, care deservesc lobulii pulmonari, unități morfologice ale plămânului de formă piramidală, cu baza spre periferia plămânului și vârfului spre hil. Bronhiolele lobulare, la rândul lor, se ramifică în bronhiile terminale, care se continuă cu bronhiolele respiratorii, de la care pleacă ductele alveolare, terminate prin săculeții alveolari. Pereții săculeților alveolari sunt compartimentații, împreună cu formațiunile derivate din ele – ducte alveolare, săculeții alveolari și alveole pulmonare – formează acinii pulmonari. Acinul este unitatea morfo – funcțională a plămânului.

Alveolele pulmonare au forma unui săculeț mic, cu perete extrem de subțire,adaptat schimburilor gazoase.În jurul alveolelor se găsește o bogată rețea de capilare, care, împreună cu pereții alveolelor, formează membrana alveolo – capilară (membrana respiratorie), la nivelul căreia au loc schimburile de gaze dintre alveole și sânge.Vascularizația plămânilor,plămânii au o dublă vascularizație: nutritivă și funcțională.

Vascularizația nutritivă – este asigurată de arterele bronșice, din aorta toracală, care aduc la plămân sânge cu oxigen. Ele intră în plămân prin hil și însoțesc arborele bronșic. Sângele venos ajunge în sistemul azygos, care se termină în vena cavă superioară. Vascularizația nutritivă a plămânului face parte din marea circulație.

Vascularizația funcțională – aparține micii circulații. Ea începe prin trunchiul arterei pulmonare drepte care își are originea în ventriculul drept.

Trunchiul arterei pulmonare aduce la plămân sânge încărcat cu CO2. el se împarte în arterele pulmonare dreaptă și stângă care, prin ramurile terminale, ajung în jurul alvelolelor, cedând CO2. sângele oxigenat este preluat de venele pulmonare și transportat în atriul stâng.Pleura – fiecare plămân este învelit de o seroasă numită pleură care prezintă o foiță parietală, ce căptușește pereții toracelui, și o foiță care se află o lamă fină de lichid pleural. Mediastinul – este spațiul cuprins între cei doi plămâni. Anterior, ajunge până la stern, posterior, până la coloana vertebrală, inferior, până la diafragmă, iar superior comunică larg cu baza gâtului.

1.4. Absorbția medicamentelor sub formă de aerosoli

Căile de administrare. Datorită avantajelor prezentate, inhalațiile, sprayurile și aerosolii pot fi administrați pe mai multe căi, în vederea unei acțiuni locale, în cea mai mare parte, pentru tratamentul diferitelor afecțiuni, dar și pentru o acțiune generală (sistemică):

• căile aeriene superioare, cu diferite nivele:

• fosele nazale (mucoasa nazală) și sinus;

• gura, organ comun căilor digestivă și respiratorie (mucoasa orală, formată din mucoasele: bucală, gingivală și sublinguală);

• faringe (mucoasa faringiană): rinofaringe, bucofaringe și organele limfoide;

• laringe (mucoasa laringiană)

căile aeriene inferioare (calea pulmonară), cu diferite nivele ca: traheea, bronhii, bronhiole și alveole pulmonare (mucoasa pulmonară); acestea vor fi tratate în acest capitol (fig. 1);

• căile transmucozale: oftalmică, rectală și vaginală.

Calea cutanată (dermică)

Calea respiratorie se utilizează pentru administrarea (prin inhalatie) anestezicelor generale volatile și unor gaze ca oxigenul și bioxidul de carbon.Pe cale respiratorie se pot administra unele substanțe sub formă de aerosoli (penicilina,etc) sau injecții intratraheale.Scopul administrarii medicamentelor pe aceasta cale este: dezinfecția,decongestionarea mucoasei cailor respiratorii; îmbogățirea aerului inspirat în oxigen,pentru combaterea hipoxiei; fluidificarea sputei ,expectorația .
Eficiența unui tratament medicamentos depinde, în egală masură, de biodisponibilitatea preparatului prescris și de aderența pacientului la administrare .

CAPITOLUL 2.FORMULAREA PRODUSELOR PENTRU INHALAȚII,AEROSOLI,SPRAYURI

Având în vedere diversitatea de forme farmaceutice utilizate,formularea are următoarele obiective:selectarea sistemului de dispersie a substanței medicamentoase-formă farmaceutică ce va fi aerosolizată;

-formarea și stabilizarea aerosolilor;

-asigurarea stabilității fizice,chimice și microbiologice;

-realizarea caracterelor subiective;

-inocuitate,toleranță și eficacitate terapeutică.

2.1 Selectarea sistemului de dispersie a substanței medicamentoase-formă farmaceutică ce va fi transformată în aerosoli

Forma inhalațiilor și aerosolilor este specifică și variază cu următoarele criterii:

caracteristicile sistemului de dispersie-formă farmaceutică;

dispozitivele utilizate pentru generarea de aerosoli;

scopul și calea de administrare a produsului;

Forma farmaceutică este variată:

produse lichide:soluții,emulsii,suspensii;

produse semisolide:unguente,filme,spume;

produse solide:pulberi,capsule,comprimate:

Formele farmaceutice pot fi condiționate în:

recipiente nepresurizate:

-soluții,care se aerosolizează cu pulverizatoare(nebulizatoare)acționate manual sau mecanic;

-pudre,condiționate cu capsule gelatinoase tari sau alveole din plastomer,introduse în dispozitive speciale de eliberare;

recipiente presurizate:

-soluții:componentele sunt solubile în propulsor și în emisie se formează o ceață fină; suspensii:particulele de substanță medicamentoasă insolubile se suspendă în propulsor și prin emisie se obține o pudră fină;

-emulsii:substanța medicamentoasă este emulsionată în propulsor:în momentul evacuării din recipient se formează un spray grosier sau o spumă;

-forme solide:unguent,film,când se obține o spumă persistentă cu care se sparge rapid.

Principalele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli utilizate sunt:

pulverizatoarele(nebulizatoarele);

dispozitivele dozatoare sau nedozatoare presurizate;

dispozitivele nepresurizate;

Aceste aparate vor fi descrise la tehnologia de fabricare.Scopul și calea de administrare sunt de asemenea variate,astfel încât la formulare se va ține seama și de caracteristicile căii de administrare:pulmonară,auriculară,nazală,orofaringiană,oftalmică,rectală,vaginală sau piele.În primul rând se va alege forma farmaceutică și se va stabili formula produsului și componentele necesare.În funcție de substanța medicamentoasă se vor selecta substanțele auxiliare adecvate unei forme presurizate sau nu,metoda de preparare,tipul de condiționare și depozitare.Medicamentul care se va evapora sau pulveriza,reprezintă componentul major pentru obținerea efectului terapeutic.Substanțele auxiliare sunt variate,în funcție de forma farmaceutică și de tipul de dispozitiv ales;altfel se utilizează:solvenți,solubilizanți,antioxidanți,umectanți,emulgatori,agenți de suspensie,propulsori( pentru formele presurizate).

În general se obține un tip de aerosol bifazic,dar în cazul formelor presurizate,care utilizează propulsori se va selecta tipul de aerosol dorit:

sistem bifazic

sistem trifazic

În funcție de tipul de sistem dispers utilizat,aerosolii farmaceutici pot fi eliberați ca:ceața,fină,spray,spumă stabilă sau instabilă,produs semisolid sau solid.

O mare importanță,pentru formele presurizate o prezintă selecția propulsorului sau amestecului de propulsori.Selecția propulsorului va avea un efect variabil în funcție de presiunea de vapori,care va influența dimensiunea particulelor dispersate după emisia din recipient cât și tipul de aerosol,spray sau spumă.De asemenea,selectarea propulsorului trebuie să determine solubilitatea dorită,pentru obținerea unei soluții ,emulsii sau suspensii.

Astfel,inhalatoarele dozatoare presurizate,destinate administrării de picături lichide sau particule solide,pe cale respiratorie,atât pentru acțiunea locală,la nivelul mucoaselor:nazale,gâtului și plămânilor,cât și pentru efectul sistemic,trebuie să genereze particule a căror dimensiune să varieze de la 5 la 10 μm și în cele mai multe situații,trebuie să fie cuprinse între 3 și 6 μm,pentru a obține un efect terapeutic.

Pentru aerosolii de uz topic,pe piele,diametrul particulelor pulverizate poate varia între 5 și 100 μm.Produsele condiționate sub presiune conțin substanța medicamentoasă într-o formă farmaceutică și este eliberată din recipient prin acționarea unei valve cu un orificiu de diferite forme,adaptată căii de administrare:aerosoli pulmonari,orofaringieni,nazali,dermici.

Selecția unui model de valvă este elementul cel mai pretențios al formulării,deoarece aceasta va determina tipul de pulverizare,mai fină sau mai grosieră.

Forme farmaceutice ce pot fi formulate ca aerosoli,utilizându-se:soluții,suspensii,emulsii,pudre sau produse semisolide.

1)Aerosolii-soluții

În general se preferă utilizarea soluțiilor,pentru a asigura reproductibilitatea dozei eliberată din recipient,pacintului.

Forme nepresurizate. În acest caz, formularea soluțiilor are ca obiectiv dizolvarea substanței medicamentoase și asigurarea stabilității fizico-chimice și microbiologic, dar și a inocuității, toleranței și eficacității terapeutice.

Principalii solvenți folosiți sunt apa distilată și etanolul, de diferite concentrații.Solventul utilizat pentru prepararea soluțiilor trebuie să fie izotonic, pentru a evita iritația, în cazul administrării aerosolului pe calea pulmonară.

Pentru a mări solubilitatea unor substanțe medicamentoase greu solubile se pot aplica diferite metode:

utilizarea de cosolvenți: glicoli, polietilenglicol, propilenglicol;

asigurarea unui pH adecvat, pentru a dizolva și a stabiliza substanța medicamentoasă;

• solubilizarea cu ajutorul surfactanților.

Forme presurizate.Soluțiile sunt ușor de formulat în cazul în care substanța medicamentoasă este solubilă în agentul propulsor sau în amestecul de solvent-propulsor. La această asociere se recurge pentru a contracara proprietățile apolare ale propulsorului și pentru a limita utilizarea altor solvenți, din considerente toxicologice.

Propulsorii sunt de obicei substanțe nepolare și în cele mai multe cazuri nu reprezintă buni solvenți pentru unele substanțe medicamentoase utilizate în mod curent pentru aerosolizare.În recipientul sub presiune, formularea se poate afla în sistem bifazic :

•faza 1: soluția de substanță medicamentoasă în propulsor sau în amestecul de propulsori cu cosolvenți și alți adjuvanți, în echilibru cu:

faza 2: faza gazoasă formată din propulsor și eventual alte componente volatile.

Aerosolii -suspensii

Se prepară prin dispersarea unei faze solide – particule micronizate, sub formă de suspensie în propulsori lichefiați, cu rol de fază lichidă, în prezența de diferiți adjuvanți care să asigure stabilitatea fizico-chimică și microbiologică.

Prin apasare digitală pe butonul presor,suspensia este expulzată datorită presiunii gazului,astfel în contact cu atmosfera,propulsoru se va evapora instantaneu și pe suprafața respectivă rămâne un strati fin de pulbere uscată.Dimensiunea particulelor solide astfel obținute,nu depinde decat de diamentrul lor inițial. Cele mai multe substanțe sunt hidrofile și nu se dizolvă în propulsorii hidrofobi. Pentru a evita o eventuală creștere a cristalelor de substanță,proporțional cu solubilitatea în propulsor se va selecta derivatul cel mai puțin solubil în propulsor sau cosolvenții utilizați în formulare.

Aerosolii de tip suspensie sunt destinați în special pentru inhalarea pe căile respiratorii: mucoasele nazală și orofaringiană, dar pot fi administrati și pe piele.

Aerosolii-suspensie sunt utilizați cu succes în tratamentul astmului sau ca forme topice cu antibiotice și corticosteroizi.

Deși este mai ușor de formulat un aerosol-soluție,comparativ cu un aerosol-suspensie,ultimul sistem dispers este preferat,deoarece se poate obține un control mai riguros asupra distribuției mărimii particulelor solide de substanța medicamentoasă.

În general,suspensiile prezintă o stabilitate chimica mai mare a substanței medicamentoase,comparativ cu forma de soluție.

Aerosoli-emulsii

Multe substanțe medicamentoase sunt solubile în apă,dar soluția lor nu este miscibilă cu propulsorul lipofil,astfel prin adaugarea unui surfactant,soluția apoasă va fi emulsionată în propulsor sau invers,propulsorul va forma faza internă a emulsiei.Din aceste considerente,acești aerosoli se mai numesc și sisteme disperse bazate pe apă.Formularea ca emulsie este utilă pentru numeroase produse presurizate și conduce la un sistem dispers trifazic,care e format din:

Faza 1:substanța medicamentoasă dizolvată intr-un vehicul apos sau neapos ce conține un surfactant,pentru a fi emusionat în:

Faza 2:propulsor lichid,amestec de propulsori sau de solvent/propulsor lichid,nemiscibil cu faza1;la randul, său faza 2 este în echilibru cu:

Faza 3:propulsorii sub formă de vapori(gazoși).

Se pot forma în două moduri:

Ca emulsie tip H/L, în care faza apoasă este emulsionată în faza lipofilă, constituită din propulsor, care va forma faza externă.

Ca emulsie de tip L/H în care propulsorul va forma faza internă, iar faza hidrofilă va fi continuă, externă. În acest caz, produsul va fi dispersat în exteriorul recipientului sub formă de spumă, deoarece picăturile de propulsor lichid, prin evaporare produc bule.

Ca și în cazul unor aerosoli-suspensie se vor utiliza valve speciale,de tip’’robinet de vapori”,cu deschidere largă și tub capilar,care să producă particule fin dispersate.

Aerosoli cu produse semisolide

Sunt forme moderne de aerosoli presurizați. Frecvent se utilizează produse mai vâscoase decât cele prezentate, ca: unguente, creme de tip emulsie H/L sau L/F, paste de dinți. Aceste produse semisolide sunt expulzate ca atare din recipient datorită presiunii unui gaz, ca azotul. În aceste produse este important un control atent al viscozității, care va fi reglementată în raport cu presiunea maximă obținută cu propulsorul.

Aerosoli-pudră

Sunt forme nepresurizate, unidoză sau multidoză.

Pulberea fină – pudra este condiționată într-o capsulă de gelatină dură sau în alveole din plastomer.

Aceste forme moderne se introduc în dispozitive speciale, care eliberează pudra prin diferite mecanisme. Pudra este dezagregată mecanic și, prin inspirația pacientului, va fi antrenată în căile respiratorii: prin nas sau prin gură.

2.2.Formarea și stabilizarea aerosolilor

Formele farmaceutice aerodisperse se pot obține prin următoarele două metode: de condensare:- evaporare;

– combustie (ardere);

• de dispersare (pulverizare), care utilizează dispozitive variate sau aparate care functionează după diferite principii fizice, transformând produsul medicamentos în picături sau particule fine.

1. Aerosoli obținuți prin evaporare

Prin metoda de evaporare se obțin inhalațiile.

Se formează aerosoli de tip lichid în gaz (L1/G2). Se utilizează substanțe volatile, lichide sau solide (de exemplu, uleiuri volatile) care sunt introduse în apă caldă; vaporii formați sunt antrenați cu vaporii de apă. Pacientul inspiră direct acești vapori,prin mucoasele nazală și bucofaringiană,astfel vapori se vor condensa ăi se vor depune la diferite niveluri ale tractului respirator.

2. Aerosoli obținuți prin combustie

Acest tip de aerosoli se numesc fumigații,se formează aerosoli care conțin substanțe solide dispersate în gaz (S1/G2). Se obțin prin arderea unor produse medicamentoase hârtii fumigene antiastmatice sau hârtii pentru dezinfecția spațiilor închise sau deschise .Prin ardere degaja un fum de particule solide în aer,care este inhalat de pacient.

3. Aerosoli obținuți prin dispersare (pulverizare)

Pulverizarea în picături sau particule foarte fine se poate efectua prin diferite procedee, utilizând aparate presurizate sau nepresurizate.Pe acest principiu funcționează diferite pulverizatoare manuale, mecanice sau cu ultrasunete.

pulverizatoare și nebulizatoare

Se obțin aerosoli numiți:pulverizații sau nebulizații.Funcționarea dispozitivelor are la bază legea lui BERNOULLI,efectul VENTURI și principiul lui BERGSON:un curent gazos exercită o presiune asupra deschiderii externe a unui tub imersat într-un lichid,care va produce o depresiune și lichidul va urca în tub,datorită presiunii atmosferice,care forțează ridicarea fluidului.

La loc de impact al curentului gazos cu lichidul care a urcat în tub are loc dispersarea,lichidului în aer,sub formă de picături mici.Se obține o dispersie eterogenă de gaz în lichid(G1; L2)

Inhalatoare cu pudră

Aerosolii obținuți sunt numiți insuflații.Dispozitivele generatoare de aerosoli funcționează mecanic;ele conțin doza de pulbere fină într-o capsulă de gelatină dură sau în alveole din plastomer sau aluminiu sau într-un adaptor.Prin diferite mecanisme,anevelopa sau aleveola este deschisă sau perforată și pulberea este aspirată de pacient,pe căile nazală sau orofaringiană.

Obținerea aerosolilor cu agenți propulsori

În cazurile descrise anterior se observă că întotdeauna este prezent un gaz.Utilizarea unui gaz sub presiune își are originea în anul 1942,când GOODHUE și SULLIVAN au folosit diferite tipuri de gaze,care au fost denumite propulsoare sau propelante sau agenți de propulsare.Propulsorul este responsabil cu crearea presiunii corespunzătoare în interiorul recipientului închis ermetic și se va determina expulzarea produsului în momentul deschiderii valvei,ajuntând la pulverizarea conținutului sau la transformarea acestuia în spumă.Unele gaze au un punct de fierbere foarte scăzut cu toate că se lichefiau la temperatura mediului înconjurător,sub presiune;ele au fost denumite gaze lichefiate.S-au folosit de asemenea,gaze comprimate,ce au o capacitate mai mare de difuziune și care au fost lichefiate la presiunile la care se utilizează pentru recipientele sub presiune.

În aceste recipiente numite presurizate,produsul de pulverizat este închis ermetic,sub presiune și va fi expulzat cu ajutorul unui gaz.

Stabilizarea aerosolilor

Aerosolii,ca toate sistemele disperse eterogene,reprezintă o stare fizică instabilă.În această formă formă farmaceutică se include toate suspensiile de particule solide sau picături lichide în mediul gazos,ce au o viteză de cădere neglijabilă.În procesul de formulare,se va ține seama de formulare,se va ține seama de proprietățile și factorii care intervin pentru a asigura stabilitatea formei farmaceutice ce se va aerosoliza.

Aceștia au fost descriși în cadrul formulării formei farmaceutice respective:soluții,emulsii,suspensii.

În plus,în formarea și stabilizarea aerosolilor cu diferite dispozitive,pornind de la forma farmaceutică pe care o conțin,intervin,de asemenea,o serie de proprietăți specifice ca:

proprietăți dimensionale și optice ;

proprietăți electrostatice;

proprietăți superficiale;

proprietăți superficiale;

proprietăți reologice;

proprietăți cinetice;

proprietăți mecanice,ca presiunea și factori ca:densitatea,gravitația,ph.ul,temperatura.

Proprietăți dimensionale și optice

Acestea reprezintă poate cea mai importantă proprietate care va asigura formarea și stabilitatea aerosolilor.Pentru a fi stabili,aerosolii trebuie să conțină particule foarte fine de aceeași mărime.

O stabilizare adecvată a sistemului aerosolizat se obține în cazul particulelor cu diametrul cuprins între 0,1-1 μm,care promovează mișcarea browniană și împiedică sedimentarea.Aceste particule sau picături sunt practic invizibile cu ochiul liber și nu sunt vuzibile nici cu iluminare laterală.

Proprietățile dimensionale sunt caracterizate de următorii parametrii:

distribuția mărimii particulelor

diametrul geometric mediu

deviația geometrică standard

Un aerosol ideal,în care picăturile sau particulele au toate aceeași mărime este considerat monodispers(numit și aerosol adevărat),picăturile care-l compun sunt foarte fine,cu un diametru de 1 μm,și prezintă o distribuție strânsă a diametrului mediului.

Acești aerosoli sunt omogeni și vehiculează cantități foarte mici de substanță medicamentoasă,pentru a antrena efecte generale după absorbție(de exemplu,pe calea transpulmonară).Dispersia lor este în așa măsură încât penetrația și retenția particulelor are loc imediat,antrenând o acțiune de suprafață durabilă.

Alte tipuri de aerosoli,numiți pluridisperși sau pseudoaerosoli conțin o distribuție continuă a componentelor lichide sau solide având particule de mărime mare și foarte variată.Aceștia sunt puțin stabili,în funcție de gravitație și fenomenele de coalescență a particulelor sau picăturilor mici pe cele mari.În acest caz,penetrația și retenția acestor particule vor fi eliminate și cantitatea de substanță medicamentoasă vehiculată va fi mare,ceea ce,după o absorbție locală,poate determina efecte asupra organismului întreg.

Proprietăți electrostatice

Aerosolii sunt sisteme disperse ce conțin un lichid sau o substanță solidă dispersată într-un mediu gazos.Deoarece gazele au o densitate relativ și în general nu conțin practic nici un fel de agent de vehiculare a sarcinilor electrice,este posibil ca sarcinile electrostatice ale diferitelor particule să acționeze nemijlocit una asupra alteia.Particulele solide pot avea sarcină electrostatică prin absorbția directă a ionilor gazului,fie contactului dintre două faze .Ionii din mediul gazos se pot datora acțiunii radiațiilor u.v,cosmice..

Stratul electric dublu este lipsit de stratul difuz.Aerosolii care au sarcini electrice se vor comporta prin urmare în așa fel încât la un volum limitat al fazei interne se vor distribui omogen peste toate elementele volumului.Un,,nor’’liber de aerosol se va extinde cel puțin atât de departe,încât interacțiunile electrostatice interparticulare nu mai pot practic să se manifeste.

Sarcinile electrostatice de același semn provoacă respingerea particulelor,împiedicând un anumit timp reuniunea și sedimentarea lor,împiedicând un anumit timp reunirea și sedimentarea lor,până când are loc coalescența și depunerea.Aerosolii care conțin particule sau picături cu sarcină electrică mică sau nulă prezintă o stabilitate redusă după expulzare din recipient și formarea lor.

Proprietăți superficiale

La suprafața particulelor solide sau lichide dispersate se află un strat de molecule adsorbite ale mediului;acesta contribuie la stabilitatea sistemului.Acest strat de adsorbție la presiuni mici de gaz este monomolecular;la presiuni mari este posibilă formarea unei sfere cu mai multe straturi. Astfel se explică de ce sferele nu se contopesc,picăturile nu umectează un perete plasat în contact cu ele și nu se dizolvă într-un lichid situat în drumul lor.

Învelișul de aer apară particulele de udare(de aceea,fumul poate să treeacă prin apă,fără ca particulele să rămână în ea).

Proprietățile cinetice

Alături de fenomenele electrocinetice,mișcarea browniană conferă sistetemului dispers aerosolizat o stabilitate importantă;datorită acestei mișcări,picăturile sau particulele se mențin în aer și le împiedică să se reunească.Difuzia particulelor este foarte rapidă,apropiată de aceea a unui gaz vector;fenomenul fiind mai pronunțat la aerosoli decât la emulsii și suspensii.Dar în cazul unor sisteme disperse concentrate,mișcarea browniană favorizează o ciocnire între particule.

Proprietăți reologice

Spre deosebire de alte sisteme disperse eterogene descrise până acum,aerosolii au mediul de disperse,faza continuă,un gaz sau aer.

În acest caz intervine în stabilitate,vîscozitatea aerului care este mult mai mică decât a apei sau a particulelor ce constituie faza internă.

De exemplu,vâscozitatea aerului este de 1,8.10 poise,iar aceea a apei,de 10 poise.

Această vâscozitate redusă a mediului de dispersie gazos va permite o mișcare browniană importantă,dar și o difiziune rapidă a particulelor sau picăturilor asigurând astfel stabilitatea sistemului aerosolizat.

Factori ce intervin în stabilizarea aerosolilor

Densitatea

Ca în toate sistemele disperse eterogene,densitatea celor două faze reprezintă unul dintre factorii cei mai importanți care intervin în stabilizarea acestuia.

Între cele două faze există o diferență mare de densitate și anume faza gazoasă,externă,are o densitate mică,iar faza internă-particulele solide sau picurăturile lichide-au o densitate mai mare.

Această diferență va favoriza instabilitatea sistemului aerosolizat,conducând la sedimentarea particulelor.Deoarece faza internă,dispersată este adusă sub formă de particule foarte fine,care deși au densitatea mai mare față de gaz,plutesc în aer,datorită dimensiunii lor foarte mici,a mișcării browniene și a curenților de convecție.Din cauza diferenței de densitate dintre cele două faze,aerosolii sunt opalescenți și prezintă o difuzie intensă a luminii;cu ajutorul fenomenului TYNDALL se pot observa particulele aerosolilor.

Gravitația

În toate formele disperse eterogene,care prezintă diferențe mari mari de densitate între cele două faze,dar și aglomerări de particule,intervine forța gravitațională care va acționa în sensul accelerării vitezei de sedimentare.În cazul aerosolilor,deoarece aceștia se formează în momentul administrării,sedimentarea va avea loc pe suprafețele diferitelor căi de administrare,la impactul cu acestea.

PH.ul

Acest parametru are foarte mare importanță în primul rând în asigurarea stabilității fizico-chimice și microbiologice a formei farmaceutice ce va aerosolizată.De asemenea are mare influiență și după formarea și administrarea aerosolilor.Aceștia vor fi administrați pe dsiferite căi

Iar fiecare cale de administrare are un Ph specific,ce nu trebuie modificat,pentru a evita afectarea parametrilor fiziologici.

Temperatura

În general,asupra oricărei forme farmaceutice,temperatura are o influență defavorabilă,intervenind asupra stabilității fizice,chimice și microbiologice.Temperatura ridicată va conduce la degradarea fizică și chimică a substanței medicamentoase,dar și a produsului.

Pe lângă acesta,în cazul formelor presurizate există pericolul de explozie,dacă recipientele vor fi păstrate la temperaturi ridicate;de aceea se recomandă să fie depozitate la loc răcoros.

2.3. Asigurarea stabilității fizice, chimice și microbiologice

Stabilitatea fizică

Aerosolii sunt sisteme disperse eterogene,instabile din punct de vedere termodinamic,prezentând o instabilitate cinetică și una agresivă,având în timp tendința de separare a celor două faze.

Instabilitatea fizică a aerosolilor generați în momentul administrării se manifestă prin următoarele fenomene:

• sedimentare;

• aglomerare, coagulare a particulelor sau picături1or.

Sedimentarea. Se știe că în mediul de dispersie lichid, moleculele de substanță medicamentoasă și cele ale vehiculului sunt foarte apropiate unele de altele.

În schimb,moleculele de lichid sau solid se găsesc într-un mediu gazos,la distanță relativ mare una de alta,întrecând de 300 de ori dimensiunea moleculelor.

Ca urmare,particulele mici vor sări din timp în timp,în spațiile intermoleculare,fără să fie supuse frecării.Deoarece mediul de dispersie este un gaz ,sedimentarea particulelor nu se va produce cu o viteză dată de legea lui STOCKES,ci vor cădea mai repede decât prevede această formulă.

Aglomerare, coagulare. Acest fenomen de instabilitate a aerosolilor se va produce în aerosolii ce conțin particule cu dimensiuni mari sau în sisteme disperse concentrate, în care mișcarea browniană va favoriza ciocnirile dintre particule. Aceste ciocniri pot conduce la o agregare rapidă,la o coagulare în particule sau picături cu dimensiuni mai mari decât cele inițiale,care se vor depune sub influența forței gravitaționale.

Stabilitatea chimică

În procesul de formulare a aerosolilor se va ține seama de stabilitatea chimică a substanței medicamentoase din forma farmaceutică respectivă (soluție, emulsie, suspensie, pudră, formă solidă), care se va condiționa într-un recipient presurizat sau nepresurizat.

În cazul recipientelor presurizate intervin și proprietățile fizico-chimice ale gazelor comprimate sau lichefiate utilizate ca propulsori.Proprietățile gazelor comprimate nu sunt atât de importante pentru formulare ca acelea ale gazelor lichefiate.Gazele comprimate sunt în cea mai mare parte inerte din punct de vedere chimic și nu reacționează cu produsul condiționat în recipient.

Stabilitatea microbiologică

Aerosolii sunt în general forme multidoze. Pentru asigurarea stabilității microbiologice, în timp, în forma farmaceutică respectivă, condiționată într-un recipient presurizat sau nepresurizat, se pot adăuga agenți conservanți antimicrobieni.

2.4. Inocuitate, toleranță și eficacitate terapeutică

Formulările de aerosoli vor include numai componente lipsite de toxicitate, bine tolerate, care să nu fie alergizante.Toate materiile prime utilizate trebuie să corespundă condițiilor de calitate înscrise în farmacopee sau în fișa producătorului.

Pentru aerosolii presurizați în plus fața de ceilalți apare problema propulsorilor.

S-a atras atenția asupra pericolelor inerente utilizarii aerosolilor comerciali,condiționați în recipiente sub presiune,care au invadat,datorită manipularii foarte comode și elegante,comerțul-domeniul farmaceutic și cosmetic și viața în general.

Există doar un numar limitat de substanțe ce sunt capabile să producă leziuni localizate.Acțiunea acestora este restrânsă la zona de contact cu norul de aerosol,fie pielea ,fie mucoasele,aria nazofaringiană,bronhiile sau peretele alveolar.Este cunoscută posibilitatea de a produce reacții iritante, alergice sau de intoxicație, care nu sunt limitate doar la aparatul respirator, ci pot afecta pielea, mucoasele, ochii și părul, chiar dacă principalul pericol toxic al aerosolilor derivă din inhalarea lor.

Toxicitatea aerosolilor survine în urma inhaloterapiei excesive sau în cazul expunerii la concentrații toxice în mediul industrial.

Asemanator gazelor sau vaporilor,particulele de aerosoli solubili ori insolubili pot determina efecte nedorite locale,care depind de regiunea-țintă a acțiunii și/sau efecte generale,care apar dupa dizolvare,absorbție și metabolizare.

Farmacotoxicitatea aerosolilor se poate manifesta prin:

iritația căilor respiratorii superioare,evidențiate prin tehnica pletismografică pe șoarece,care atrage scăderea frecvenței respiratorii și alterarea calitativă a expirului.

cardiotoxicitate,exprimată prin tahicardie,hipertensiune,aritmii,modificări electrocardiografice,cardiomiopatii.

diminuarea clearance-ului mucociliar în cazul unor anestezice,parasimpatomimetice sau intensificarea acestuia după administrarea unor agoniști adrenergici,evaluată prin măsurarea vitezei de deplasare a mucusului în trahee ori prin observare microbronhoscopică.

alterări citologice și biochimice,relevate prin analiza lichidului de lavaj bronho-alveolar și exprimate de:creșterea conținutului în proteine ,apariția unor reacții imune specifice,creșterea numărului de neutrofile,macrofage și limfocite B,modificarea lactatdehidrogenazei citosolice,eliberarea enzimelor lizozomale și formarea radicalilor liberi nocivi;

modificări histopatologice care afectează atât epiteliul căilor respiratorii de la imobilizare până la distrugerea ciliară,cât și pneumocitele alveolare care devin turgescente,se necrozează și apar în spațiul alveolar sub forma unor resturi celulare. Deși utilizarea principală a aerosolilor farmaceutici este pentru obținerea efectelor locale,ei mai pot produce și acțiuni sistemice,ca urmare a caracteristicilor aparatului respirator,care permite absorbția substanțelor,care la rândul lor își manifestă activitatea,ce poate fi comparată cu aceea a unei injecții intravenoase.Această absorbție mare se datorează suprafeței mari,de 30-100m2,determinată de ramificarea intensă cu formarea de alveole.În felul acesta este creată o suprafață mare,necesară schimbului de gaze,dar și pentru absorbția alveolară.De asemenea,nu are loc un efect al primului pasaj hepatic pentru substanța medicamentoasă absorbită.

La apariția unei absorbții transpulmonare pot apărea următoarele probleme:

tuse iritativă sau reacții bronbospastice, provocate de o iritare fizică;

pericolul unei alergizări, cum ar fi acela provocat de inhalațiile cu penicilină sau în domeniul cosmetic, de parfumuri și cobonanți;

probleme legate de dozare; este posibil să fie înghițită o cantitate necontrolată de substanță medicamentoasă în anumite cazuri 90 %.

Capitolul 3. MATERII PRIME

În formularea și fabricarea diferitelor tipuri de aerosoli se utilizează diverse materii prime:• substanțe medicamentoase;

• substanțe auxiliare:vehicule,adjuvanți și aditivi,propulsori.

•materiale și recipiente de condiționare.

3.1. Substanțe medicamentoase

Aerosolii terapeutici sunt sisteme disperse bifazice sau trifazice și conțin ca fază internă (faza dispersată) una sau mai multe substanțe medicamentoase, care pot fi formulate în diferite forme farmaceutice: soluții, emulsii, suspensii, semisolide, pudre.

Toate substanțele medicamentoase utilizate pentru producția aerosolilor trebuie să îndeplinească condițiile de calitate înscrise în farmacopee sau în fișa de fabricare.Substanțele medicamentoase vor fi selectate de către formulator în funcție de forma farmaceutică care urmează să fie aerosolizată, dar și de calea de administrare.

Aceste substanțe medicamentoase fac parte din clase farmacologice variate:

A)Substanțe medicamentoase utilizate în tratamentul afecțiunilor pulmonare

1)Agenți antiinfecțioși

a)Antibiotice

-Betalactamice:peniciline:penicilina G,ampicilina,meticilina,oxacilina;cefalosporine:cefalotin,cefaloridină.

-Oligozaharide:gentamicina,kanamicina,neomicina,framicetina;

-Tetracicline:oxitetraciclina;

-Cloramfenicol:cloramfenicol,hemisuccinat de cloramfenicol,glicinat de triamfenicol;

-Macrolide:lincomicina;

-Alte antibiotice:colistina,polimixinaB,rifampicina.

b)Sulfamide:sulfamerazina sodică.sulfafurazol;

c)Vaccinuri:vaccin C.C.B.,vaccin M.R.V.

D)Antivirale;

2)Antiinflamatoare

a)Pirazol:fenilbutazona;

b)Corticoizi:hemisiccinat de hidrocortizon,triamcinolon,acetat de hidrocortizon,beclometazonă,dexametazona.

3)Bronhodilatatoare:

a)Simpaticomimetice:izoproterenol,fenilefrină,izoprenalină,salbutamol,orciprenalina,terbutalina,difenilorciprenalina;

b)Teofiline și derivați:teofilina,acefilinat de piperazină,

c)Anticolinergice:sulfat de metilnitrat de atropină;bromură de ipratropium;

4)Antianginoase:nitroglicerină;

5)Agenți fluidifianți:

a)Enzime:tripsina,alfachinotripsina

b)Agenți umectanți:electroliți(NaCl,CaCl2.(NH4)2SO4;

c)Reducători:bromhexina,acid ascorbic,n-acetilcisteina;

d)Alcaloizi:

6)Antialergici:antihistaminice,corticoizi;

7)Vitamine:A,B;

8)Produse diverse:Ape termale;

9)Mucolitice

B.Substanțe medicamentoase administrate în aerosoli pentru acțiunea sistemică

1)Vasoconstrictoare:epinefrina,benzedrina;

2)Vasodilatatoare:esteri ai colinei;

3)Cardiotonice:digitală,ouabaina;

4)Diuretice:cafeina,teobromina;

5)Convulsivante:stricnina;

6)Depresoare ale S.N.C:barbiturice;

7)Hormoni:estrogeni,insulina;

8)Antibiotice și antimicotice;

9)Salicilați:

10)Anestezice generale;

11)Expectorante,mucolitice;

Selectarea substanțelor medicamentoase utilizate pentru formularea aerosolilor de uz pulmonar are la bază următoarele criterii:

• pentru acțiunea sa proprie la nivelul tractului pulmonar;

• se bazează pe următorul principiu: utilizarea formei de aerosol nu este interesantă pentru o substanță dată, decât dacă se obține o concentrație locală superioară față de aceea realizată după o administrare pe cale generală;

• posibilitatea utilizării repetate a medicamentului; în cursul unui tratament lung, fără riscuri și fenomene secundare;

În cazul aerosolilor destinați administrării pe piele sau pe căile: rectală și vaginală sub formă de suspensii sau pudre se utilizează substanțe: antiseptice, antiinflamatoare, cicatrizante, sicative etc.

3.2. Substanțe auxiliare

Aceste materii prime sunt reprezentate în principal de:

•faza internă:

solvenți, vehicule sau excipienți, care sunt utilizați pentru a prepara forma farmaceutică ce va fi aerosolizată;

adjuvanți și aditivi, necesari pentru a asigura calitatea formei farmaceutice selectate.

•faza externă, faza dispersantă, care este un gaz, de obicei, aerul, vapori de apă, un gaz comprimat sau un gaz lichefiat, numit și mediu vehiculizant propulsor.

Aceste materii prime sunt selectate în funcție de forma farmaceutică și de calea de administrare și trebuie să corespundă condițiilor de calitate prevăzute.

3.2.1.Solvenți,vehicule,excipienți -aceste materii prime sunt selectate în funcție de forma farmaceutică și de calea de administrare și trebuie să corespundă condițiilor de calitate prevazute.

În cazul soluțiilor se utilizează:

apă,alcoolul,glicerolulul,propilenglicolul,în diferite amestecuri.

Soluții de dextran,ser fiziologic,soluția Ringer;

Uleiuri vegetale neutre sau solvenți minerali lipofili ca acizi grași,izopropil,ulei ;

Izopropanol,acetonă,clorură de metilen,esteri izopropilici;

Apa distilată este utilizată în proporții mici,ea este necesară pentru o bună formulare a unui aerosol:contribuie la reducerea,,combustibilității".

Acetona este utilizată în general în proporție de 10%,uneori 20 %.

Izopropanolul prezintă,față de etanol,proprietăți dizolvante oarecum inferioare,care ar putea fi ameliorate prin adăugarea unor mici cantități de apă.

3.2.2.Adjuvanți și aditivi -aceste materii prime se utilizează în proporții mici și ele sunt specifice formei farmaceutice care se va aerosoliza:

• în soluții se adaugă: agenți de mărire a solubilității, antioxidanți, conservanți, modificatori de pH, izotonizanți etc.

în emulsiile de tip L/H; emulgatori, promotori de absorbție;

în suspensii: umectanți, agenți de stabilitate, promotori de absorbție etc.

în unguente: antioxidanți, emulgatori, emolienți, promotori de absorbție ca: uleiuri volatile, azone, săruri biliare etc.

În formele solide: pudre și comprimate: lubrifianți etc. Ca emulgatori sunt preferate: lecitinele, esterii de sorbitan (trioleat de sorbitan, polisorbați), stearat de trietanolamină, ceruri emulgatoare.

3.2.3.Propulsorii -aceste materii prime sunt substanțe auxiliare specifice pentru forma farmaceutică de aerosol, reprezentate printr-un gaz.

Acest gaz va exercita asupra formei farmaceutice condiționată întru-un recipient închis etanș sau nu,o presiune mai mare decât presiunea atmosferică și va genera aerosolul.

În funcție de dispozitivul de generare a aerosolului,gazul poate fi:

aer;

vapori de apă;

gaz comprimat;

gaz lichefiat;

Pentru formele farmaceutice presurizate care reprezintă cea mai extinsă gamă de produse farmaceutice,cosmetice și alte parafarmaceutice diverse,acest gaz este denumit:propulsor,propelant,agent de propulsare sau gaz vector;

Propulsorul constituie faza gazoasă elastică și reprezintă impulsul pentru expulzia produsului,forța motrice a dispozitivului presurizat,care are rolul unui piston,ce acționează asupra suprafeței lichidului din recipient.

Propulsorii utilizați pentru generarea aerosolilor farmaceutici din diferite forme trebuie să îndeplinească următoarele condiții:

să fie inerți dinpunct de vedere chimic și fiziologic;

să nu fie toxici sau să aibă o toxicitate foarte redusă;

să nu producă iritații sau alergii pacientului;

să nu prezinte miros și nici gust;

să fie neinflamabile și neexplozive;

să fie stabili din punct de vedere fizico-chimic;

Capitolul 4. TEHNOLOGIA DE FABRICARE ȘI CONDIȚIONARE A AEROSOLILOR

Diferitele forme farmaceutice care se aerodispersează – sunt produse industriale, care se fabrică după regulile generale descrise în capitolele de: soluții, emulsii, suspensii, unguente, pulberi comprimate etc. Deosebirea constă în condiționarea primară a acestora – nepresurizată sau presurizată.

Fabricarea formelor farmaceutice aerodisperse se pretează la un proces tehnologic automatizat și computerizat. Se respectă regulile generale prevăzute în: G.M. P., ghidul național: Buna producție farmaceutică sau fișa de fabricație.

4.1. Spații și echipamente de producție

Ca și pentru alte forme farmaceutice care au fost descrise sunt necesare spații de producție adecvate, ce cuprind în mare următoarele compartimente de: recepție și depozitare, fabricare, condiționare, ambalare și expediție.

Echipamentul de fabricare diferă în funcție de forma farmaceutică: lichidă, semisolidă sau solidă, dar și de tipul de condiționare a acestuia, nepresurizată sau presurizată. Diferitele dispozitive și instalații de fabricare și condiționare a formelor farmaceutice care vor fi aerosolizate vor fi descrise în cadrul procesului tehnologic.

4.2.Recipiente de repartizare și expediție

Acestea diferă în funcție de forma farmaceutică ce va fi aerosolizată, de procedeul de transformare în aerosoli și de tipul de dozare:

1. fie într-un recipient separat, din care se va utiliza cantitatea (doza) necesară; aceasta se va introduce în dispozitivul de aerosolizat în momentul administrării.

2. fie într-un dispozitiv de aerosolizare, ce servește și pentru păstrarea produsului, în care forma farmaceutică este închisă etanș, sub presiune.

Aceste forme, care se fabrică numai industrial au dobândit o mare dezvoltare și diversificare.

Forma farmaceutică a substanței medicamentoase poate fi la fel: lichidă, semisolidă sau solidă și este repartizată într-un recipient închis etanș, presurizat, ce are o formă și este dintr-un material variat.

Pentru a asigura rolul de recipient de condiționare și în același timp și rolul funcțional, un recipient de aerosol, care conține o formă farmaceutică presurizată are un design specific, particular și în principiu trebuie să fie format din trei componente:

• recipientul adevărat sau butelia;

• valva;

• distribuitorul.

Pentru fabricarea recipientelor se utilizează diferite materiale ca:

• sticla;

• metale (aluminiu, oțel inoxidabil, tabla galvanizată);

• materiale plastice;

• materiale combinate.

Dintre acestea sticla și aluminiul sunt larg întrebuințate în industria farmaceutică pentru fabricarea de recipiente ale aerosolilor, datorită esteticii și compatibilității foarte bune cu substanțele medicamentoase.

Recipiente din sticlă

Primii aerosoli farmaceutici au fost condiționați în recipiente din sticlă.

În general,sticla se utilizează pentru recipientele de condiționare cu formule aflate sub presiune mică și care conțin o cantitate mică de propulsor;se folosește mult pentru formulările nepresurizate.

Se utilizează sticlă obișnuită,dar cu pereții mai groși,pentru a rezista la manipulare și transport ,dar și la presiunea internă;rezistența mecanică mai mare o prezintă recipientele de formă sferică,decât cu alte forme.

Pentru fabricare se utilizează două tipuri de recipiente:

din sticlă incoloră sau colorată,fără înveliș,deci permite observarea permanentă a conținutului;acestea au avantajul unui preț de cost scăzut;

din sticlă acoperită cu plastomer opac;acest înveliș poate fi detașabil sau face parte integrantă din sticlă.

Recipientele din sticlă sunt preferate pentru următoarele proprietăți:

inerție chimică și deci absența interacțiunilor, având avantajul unei excelente compatibilități cu substanțele medicamentoase;

nu oferă procese de coroziune ca metalele;

oferă o bună transparență;

valoare estetică;

oferă posibilitatea unui design mai mare pentru recipiente (în industria cosmetică și mai ales a parfumurilor, apelor de colonie, dar și a produselor farmaceutice);

fabricarea recipientelor în diferite forme: rotunde, ovale, cilindrice etc.

Ca dezavantaje ale recipientelor din sticlă enumerăm:

sunt fragile, casante, se pot sparge ușor la șoc; riscurile de explozie la șocul mecanic sunt foarte mari, ceea ce impune acoperirea cu plastomeri;

sunt grele;

trebuie să fie precis proiectate pentru a asigura o securitate maximă sub presiune și rezistență la impact;

când este necesar, suprafața internă a recipientelor poate fi acoperită cu un strat inert (silicone, rășini epoxidice), spre a realiza o rezistență chimică crescută pentru componentele formulării.

Recipiente din metal

Astăzi sunt cel mai frecvent utilizate în industria aerosolilor.

Se fabrică din:

fier acoperit cu lac,fier alb,tablă de fier zincată,tablă de fier galvanizat;

oțel inoxidabil;

aluminiu:acestea doua din urmă pentru industria farmaceutică și cosmetică:

Recipientele metalice prezintă o serie de avantaje:

rezistență mecanică bună la presiune (rezistă la 30 kg/cm2);

rezistență mecanică bună la șoc și explozie;

sunt ușoare, cu excepția celor din oțel, cu greutatea relativ constantă;

pot fi ușor manipulate, transportate și depozitate;

au preț de cost convenabil, dar mai scump decât sticla.

Dintre dezavantaje:

nu prezinta transparență;

nu se pot fabrica decât în forme cilindrice;

nu prezintă rezistentă la coroziune; acesta este principalul dezavantaj al recipientelor metalice. Se corodează sub influența propulsorului.

Recipiente din plastomeri

În general, plastomerii nu sunt utilizați frecvent pentru fabricarea recipientelor, deși oferă următoarele avantaje:

materiale foarte ușoare;

prezintă o stabilitate fizico-chimică bună;

sunt transparente;

relativ inerte față de substanțele chimice și produsele farmaceutice utilizate în formularea aerosoliior.

Ca dezavantaje:

nu oferă o siguranță mare (rezistență mecanică și la presiune)

sunt permeabile la vapori;

pot produce interacțiuni medicament-plastomer, care afectează eliberarea medicamentului din recipient și reduce eficacitatea produsului.

Pentru fabricarea formelor presurizate, spre deosebire de formele nepresurizate, sunt necesare instalații și aparatură speciale, care funcționează la temperatură scăzută (în jur de -30oC, -40oC), sau la presiune înaltă, care nu pot fi utilizate și pentru alte operații farmaceutice.

La scară mică, se pot prepara în laborator forme presurizate, utilizând instalații simple, dar în industrie pentru randamente mari se folosește o linie automată de umplere și închidere.

Recipiente de depozitare și expediție

Produsele finite, ambalate, însoțite de buletinul de analiză de la Laboratorul de control sunt transportate în depozitul central, în vederea expediției.

Recipientele se vor depozita în locuri ferite de îngheț, la o temperatură între 15 și 30°C; să nu depășească 50°C. Pentru siguranță, pe fiecare recipient sunt prevăzute condiții speciale de utilizare și păstrare.Pacientul nu trebuie să găurească sau să spargă recipientul sub presiune după utilizare, nici să-l păstreze lângă surse de căldură sau foc deschis și să nu-l arunce în foc (pericol de explozie!).

De asemenea, expunerea la temperaturi ridicate, peste 50°C, poate cauza explozia recipientelor.Cele mai multe medicamente sub formă de aerosoli sunt destinate a fi utilizate la temperatura camerei. Când recipientele sunt reci, poate rezulta o cantitate mai mică de spray, decât de obicei acest fapt are o mare importanță în cazul inhalatoarelor cu valvă dozatoare, deoarece nu se eliberează doza necesară. Transportul produselor presurizate se efectuează numai cu mijloace acoperite, în containere închise, prevăzute cu mențiunile: ,,Fragil!“, ,,Produs inflamabil!” și ,,Atenție – Pericol de explozie!”

Pulverizator cu gaz comprimat

-gaze inerte;

-presiunea internă variaza foarte puțin în funcție de temperatură;

-riscurile de explozie sunt mici dacă aparatul este plasat la temperatură crescută

-preț de cost scăzut.

Pulverizator cu gaz lichefiat

-dispersie mai fină și pulverizare mai eficace;

-presiunea internă constantă pe toată durata utilizarii;

-umplerea recipientelor cu formă farmaceutică este 80%

-volumul ocupat de faza gazoasă este mai mic 25%.

4.3Fazele procesului tehnologic

În industria de medicamente se fabrică diferite tipuri de produse care pot fi aerosolizate:lichide,semisolide,solide.

Din punct de vedere farmaceutic,un generator de erosoli trebuie sa prezinte trei caracteristici importante:

-eliberarea totală a substanței medicamentoase

-distribuirea masei de substanțe medicamentoase în diferite fracțiuni de marime aerodinamică;

-reproductibilitatea operației.

Pentru fabricarea și condiționarea aerosolilor sunt necesare următoarele faze:

1. livrarea materiilor prime;

2. pregătirea recipientelor;

3. fabricarea formei farmaceutice: soluție, suspensie, emulsie, pudră;

4. umplerea recipientelor cu formă farmaceutică sub presiune sau la temperatură scăzută; controlul umplerii;

5. eliminarea aerului din recipiente;

6. asamblarea valvei și sertizarea recipientelor;

7. introducerea propulsorului (gaz comprimat sau gaz lichefiat);

8. controlul în cursul fabricării:

• controlul dozării propulsorului;

• controlul etanșeității recipientului;

9. asamblarea actuatorului și verificarea funcționării valvei;

10. asamblarea piesei de siguranță și a capacului de protecție;

11. marcare, grupare, ambalare.

Fluxul tehnologic de fabricare a formelor farmaceutice presurizate

Capitolul 5. CARACTERELE ȘI CONTROLUL AEROSOLILOR

Pentru caracterizarea și controlul calității formelor farmaceutice aerodisperse au fost elaborate numeroase teste adecvate cu formularea și dispozitivele de aerosolizat.

Pentru produsele care generează aerosolul în momentul utilizării se efectuează diferite determinări specifice atât materiilor prime, cât și recipientelor de condiționare și a produselor finale: soluție, emulsie, suspensie, pudră etc.

5.1. Controlul materiilor prime

Acest control se referă la:

substanțele medicamentoase;

substanțe auxiliare:-solvenți;

-adjuvanți;

– propulsori.

recipiente de condiționare, după testele din FR sau normele de fabricare.

Pentru propulsori se determină:

presiunea de vapori;

densitatea;

tipul de propulsor, care se identifică prin cromatografia în gaz;

puritatea, prin determinarea halogenului, a umidității și a rezidului nevolatil.

Materiile prime sunt verificate înainte de a intra în procesul de producție pentru a fi siguri de calitatea lor, cât și de faptul că nu au fost contaminate sau deteriorate în timpul transportului de la firma producătoare.

5.2. Controlul în cursul fabricării

Ca și în cazul altor forme farmaceutice, în cursul fabricării produselor presurizate se efectuează o serie de controale specifice. Acestea cuprind:

controlul umplerii recipientelor

controlul umplerii și aspectul intern prin transparență: se urmărește numai în cazul recipientelor din sticlă transparentă

controlul presiunii interne: toate recipientele trebuie verificate cu ajutorul unui manometru, care se va adapta la valvă, după termostatare la 25°C;

controlul pierderilor prin scurgere;

Un detector pentru compușii halogenați poate activa automat respingerea unui recipient cu defecte.

controlul etanșeității

Recipientele umplute și închise cu valva sunt introduse în baia de apă termostatată la temperatura de 50 – 60°C și se observă eventuala degajare a buielor de gaz.

5.3. Controlul produsulul finit

Acesta cuprinde:

Controlul fizico-chimic:

Concentrația de substanță medicamentoasă din interiorul recipientului presurizat poate fi stabilită prin punerea în libertate a unei porțiuni din conținut sub suprafața unui solvent adecvat, determinându-se apoi cantitatea de substanță capturată (m1) și notându-se pierderea greutății (m2) din recipient.

Controlul dimensiunii particulelor sau picăturilor

Deoarece în cazul aerosolilor de uz topic majoritatea produselor sunt distribuite ca spray, nu se acordă o atenție deosebită diametrului picăturilor sau particulelor emise.

Pentru inhalatoarele cu valvă dozatoare, determinarea mărimii particulelor este o caracteristică foarte importantă. Formularea, valva și piesa bucală sunt responsabile de emisiunea substanței medicamentoase la nivelui căilor respiratorii.

De aceea atât medicul, cât și farmacistul au datoria să sfătuiască și să instruiască pacientul cu privire la folosirea corectă a inhalatorului.

Controlul microbiologic

Acest control se referă la:

evaluarea conținutului și eficacității conservantului antimicrobian adăugat în produsele multidoză; se efectuează cel puțin două determinări: una la început și alta la sfârșitu1 perioadei de valabilitate;

testarea sterilității aerosolilor lipsiți de conservant, limita încărcăturii microbiene: lipsa germenilor patogeni, în principal Stapyylococcus aureus, Salmonella sp., Escherichia coli, și respectiv înscrierea maximă admisă a microorganismelor condiționat patogene.

Testări biologice

Acestea includ considerații asupra eficacității terapeutice, a inocuității (lipsei de toxicitate).

Activitatea terapeutică

Produsele topice sunt aplicate pe suprafața de testat ca și alte forme farmaceutice, pentru a se determina gradul de absorbție a substanței medicamentoase.

Toxicitatea

Testele de verificare a toxicității includ efectele la nivel local, cât și după administrarea prin inhalare.

Aerosolii de uz topic pot fi iritanți pentru zona afectată și/sau pot produce un efect răcoritor; acesta depinde de tipul și de cantitatea de propulsor prezent în formulare.

Toxicitatea la inhalare trebuie luată în considerare chiar dacă produsul este destinat unei administrări locale.

Capitolul 6. BIODISPONIBILITATE

Formele farmaceutice aerodisperse sunt pentru pacient un produs practic, ușor de utilizat pe majoritatea căilor de administrare și care prezintă în final o activitate terapeutică mai eficace decât sunt calitățile sale tehnice.

Cu toate acestea, sunt considerate în general unele din cele mai complicate sisteme de administrare a medicamentelor comercializate în prezent de industria farmaceutică, dacă ne referim la inhalatoarele cu valvă dozatoare.

Terapia cu aersoli ocupă un loc important în tratamentul local, cât și general (sistemic).

Având în vedere diversitatea căilor de administrare și varietatea substanțelor medicamentoase, pacientul are la dispoziție numeroase produse medicamentoase și cosmetice care se aerosolizează.

Sprayuri dermice și transmucozale

Acestea conțin substanțe medicamentoase utilizate în tratamentul diferitelor afecțiuni ale pielii și mucoaselor(olfactivă,vaginală,rectală).Altele sunt utilizate împotriva arsurilor solare sau a caldurii și conțin:substanțe anestezice locale,antiseptice,protectoare,antimicotice ,antibiotice etc.

Pentru administrarea topică a aerosolilor dozați,pacientul trebuie învățat să iși curețe ușor mai întai zona afectată și să o usuce.Ținând recipientul cu orificiul de emisie spre zona corpului afectată la o distanță de 30 de cm,pacientul trebuie să apese pe actuator pentru a elibera suficient produs medicamentos ca să acopere zona.Pacientul trebuie să permită zonei pulverizate să fie ușor uscată și să nu o acopere cu bandaje sau obiecte de îmbracaminte fără a fi instruit de către medic să procedeze astfel.Pacientul trebuie să evite pulverizarea accidentală în ochi sau gură.Dacă este necesar să aplice produsul pe zona facială,pacientul va pulveriza produsul în palma și îl va aplica pe această cale.

Sprayuri orofaringiene

Au rol medicamentos sau pentru igiena cavitații bucale:acestea conțin substanțe antiseptice,aromatizante,deodorizante,care se utilizează în diferite infecții ale gâtului,laringită sau în cazuri de halitoză,ele acționând local. O utilizare cu acțiune generală o constituie calea sublinguală a cărei importanță este foarte mare.Aceasta este utilizată în caz de urgență,deoarece oferă o absorbție foarte rapidă a substanțelor puternic active hidrosolubile și în doze foarte mici.

O mare importanță se acordă aerosolilor pe caile respiratorii:nazală și pulmonară,pentru care sunt diponibile diferite dispozitive.

Sprayuri intranazale

Mucoasa nazală a fost utilizată pentru administrarea locală,dar și sistemică,deoarece suprafața mucoasei nazale nu este atât de mare cât cea a alveolelor pulmonare,fiind bogat vascularizată, substanța absorbită la acest nivel trece direct în circulația sangvină.

Importanța parametrilor care intervin în absorbția prin mucoasa nazală a aerosolilor:

Parametri fizico-chimici ai substanței medicamentoase

Pe calea nazală se administrează aerosoli de diferite substanțe medicamentoase cu acțiune antiinflamatoare,decongestionantă,antihistaminice sau pentru combaterea infecțiilor:antibiotice și chimioterapice.Ele pot avea caracter lipofil sau hidrofil și în general au masa moleculară mică. S–a demonstrat că unele substanțe medicamentoase care nu pot fi administrate pe orală,deoarece suferă o biotrasformare crescută la nivelul ficatului sunt bine absorbite la nivelul mucoasei nazale.

Parametri farmaceutico-tehnologici

Unele substanțe medicamentoase pot fi bine absorbite prin mucoasa nazală,fără a necesita un sistem de eliberare specific.Ceea ce interesează este doza de substanță și posibilitatea iritației locale.

Cantitatea totală de substanță medicamentoasă depinde de natura formularii-produs lichid sau pudră.În mod normal valoarea maximă de soluție poate fi administrată într-o nară este de 150μl și de pudră de 50mg.

Administrarea pe cale nazală sub formă de aerosoli este sigură și reproductibilă.Unele substanțe,în funcție de natura lor chimică sau de concentrația utilizată, determină iritații ale căilor nazale.De aceea,toleranța este un factor important în procesul de formare al aerosolilor.O absorbție crescută se poate obține utilizând formulari solide-ca pudre ce conțin numai chitozan-sau sub formă de microsfere,utilizând chitozan asociat cu gelatină. Din cauza unor probleme de stabilitate pentru unele substanțe se pot folosi formulari lichide,astfel că pentru acestea se preferă forma de pudre care conduce la o absorbție bună a hormonului.

Parametri fiziologici

Aceștia se referă la starea fiziologică a căilor respiratorii superioare:cavitate nazală în principal,starea de boală:rinite,răceală,schimburi patologice.Acestea pot produce,prin procesul de inflamație obstruarea căilor nazale.

Când un produs sub formă de soluție sau pudră este introdus în cavitatea nazală,acesta poate fi eliminat destul de rapid prin procesul de clearance mucociliar.În stările patologice și uneori în cele fiziologice normale,noi utilizăm numai o nară pentru respirație.Un mecanism ciclic constă în schimbarea stării fiziologice a nării de la liberă la obstruată,după perioadă de 8 ore.

În cazul în care se utilizează o formulare bioadezivă sau un gel este posibil să se reducă clerance-ul mucociliar și remanența produsului la nivelul cavitații nazale să fie mai lungă(de la 3 la 4 ore).

Aceasta situație poate fi utilă atunci când se urmărește:

Un efect local al unor substanțe medicamentoase: decongestionante antialergice,steroizi,antihistaminice.

O acțiune prelungită:utilizand o formulare cu eliberare prelungită sau controlată.

6.1. Aerosoli pentru căile respiratorii

Utilizate pentru a introduce medicamentele în alveolele pulmonare, fără reținerea prealabilă în căile respiratorii superioare, inhalațiile, transformate în aerosoli, reprezintă singura formă farmaceutică destinată căii pulmonare.

Tradițional, calea pulmonară este considerată ca un mod de administrare locală, de uz extern, dar ea permite și absorbția unor substanțe medicamentoase prin alveolele pulmonare și trecerea în sânge.

În general, administrarea de medicamente direct în tractul respirator este considerată ca o metodă de alegere în tratamentul bolilor respiratorii.

Tractul respirator, fiind singurul organ în contact direct în același timp cu mediul extern ambiant și mediul intern, poate și trebuie să se apere contra tuturor agresiunilor, chiar dacă ele sunt terapeutice.

În aceste condiții, dacă agentul inhalat nu este eliminat, el va rămâne depozitat și va putea provoca un efect patogen, sau dacă este medicamentos va trata local sau va trece în circulație generală, pentru a exercita un efect sistemic.

Comportamentul particulelor de aerosol, de la ieșirea din dispozitivul de generare și până în momentul pătrunderii în arborele respirator, în vederea absorbției, pentru a produce efectul terapeutic, este o problemă complexă.

Medicamentul inhalat trebuie să treacă printr-un ansamblu de ,,tuburi” al căror diametru

este din ce în ce mai mic, cu un debit de aer care scade progresiv, ceea ce tinde să crească dificultățile pentru a obține o formă farmaceutică care să prezinte cele mai bune caracteristici de depunere în tractul respirator.

Drumul aersolului din dispozitivul de generare până la punctul de fixare pe epiteliul respirator reprezintă procesul de inhalare sau tranzitul prin calea nazală sau cavitatea bucală.

Particulele sau picăturile inhalate ating mai întâi cavitatea nazală sau bucală, apoi sunt atrase spre trahee, bronhii, bronhiole, canalele alveolare și alveolele pulmonare.

Tranzitul particulelor de aerosol de-a lungul tractului respirator,

în funcție de dimensiune.

Condițiile de depunere a particulelor de aerosol sunt modificate de o serie de factori:

• anatomia și fiziopatologia tractului respirator;

• proprietățile fizico-chimice ale particulelor;

• factori farmaceutico-tehnologici.

1. Factori anatomo-fiziologici ai tractului respirator

Aceștia sunt reprezentați de dimensiunile căilor respiratorii (diminuarea progresivă a mărimii căilor aeriene), frecvența diviziunilor, numărul și valorea unghiurilor de ramificare ce vor influența depunerea particulelor de aerosoli.

2. Factori fizico-chimici ai particulelor

Cele trei variabile ce caracterizează particulele de aerosol și care influentează depunerea sunt: mărimea, forma și densitatea, care definesc diametrul aerodinamic DA (parametru descris la stabilizarea aerosolilor).

3. Factori farmaceutico-tehnologici

Cunoașterea diferitelor tehnici de generare a aerosolilor și de dirijare a comportamentului lor în momentul inhalației trebuie să permită o mai bună utilizare a acestui important mijloc terapeutic.

Produsele pentru inhalații care trebuie transformate în aerosoli sunt în general administrate cu ajutorul a trei dispozitive: inhalatori dozatori presurizați;

• inhalatori cu pudră uscată;

• nebulizatoare.

În concluzie aerosolii inhalați direct din piesa bucală sunt formați esențial din picături cu diametrul mare, având o viteză importantă și majoritatea lor nu pot atinge căile respiratorii.

Captarea sau depunerea aerosolului

Efectele posibile ale unei substanțe medicamentoase inhalate depind de cantitatea efectivă depusă de-a lungul tractului respirator,pe celulele receptoare.În această etapă particulele de aerosol sunt fixate pe epiteliul bronhoalveolar;o parte din ele vor fi captate și o altă parte vor fi eliminate prin expirație.

Reținerea și clearance-ul

După captare, particulele sau picăturile cu substanța medicamentoasă inhalate sub formă de aerosol pot fi reținute, un timp mai lung sau mai puțin lung, la locul lor de depunere.

Aceasta depinde de:

• viteza de dizolvare;

• viteza de difuzie prin stratul mucos;

• gradientul vitezei de progresie;

• eliminarea stratului de mucus.

Captarea particulelor de aerosol în mucus, urmată de transportul spre căile aeriene superioare, se produce în tot tractul respirator, cu excepția canalelor, sacilor alveolari și a alevolelor pulmonare, cu rolul de a aduce aceste particute spre zonele de mucus.

După depozitare, medicamentele inhalate activează mecanismele de apărare pulmonară. Particulele fine depozitate pe pneuomocitele alveolare ajung în spațiile interstițiale prin endocitoză.La concentrația toxică, pneumocitele sunt distruse, fagocitate de macrofagele alveolare și transportate în spațiul interstițial. De aici, aceste particule urmează calea comună a circulației de retur limfatică sau venoasă. Particularitățile structurale ale sistemului limfatic intrapulmonar și în special dispoziția în rețea permit ca, după un traseu endolimfatic variabil, aceste particule să poată fi retransferate în lumenul căilor respiratorii și supuse clearance-ului mucociliar. Eliminarea particulelor se efectuează prin mișcările mucociliare și durata acestui clearance este de 100 ore; 30-40 % din particule sunt eliminate în primele 24 ore. Dacă mișcările ciliare sunt perturbate datorită unor afecțiuni sau printr-un mediu defavorabil, eliminarea particulelor va fi întârziată.

Eliminarea pulmonară se efectuează prin:

• distrugere enzimatică;

• clearance mucociliar

• absorbție consecutivă rapidă.

Absorbția

Procesul de absorbție reprezintă cea de a patra etapă în care o parte din substanța medicamentoasă inhalată sub formă de aerosol și fixată în tractul respirator va fi transportată prin mucoasa căii pulmonare.

Absorbția se produce la diferite niveluri. Nivelul de absorbție specific fiecărui segment al aparatului respirator, nas, gură, alveole pulmonare, este dificil de evaluat, dar absorbția poate fi dovedită prin măsurarea nivelurilor plasmatice sau urinare ale substanței medicamentoase.

Deoarece plămânul este un organ metabolic important, în cazul inhalării se va ține seama dacă substanțele medicamentoase sunt destinate unui tratament local sau pentru o absorbție sistemică.

Absorbția substanței medicamentoase produce diluarea sa în circulația sistemică și o scădere a concentrației terapeutice.Această absorbție depinde puternic de natura fizico-chimică a moleculelor de substanță medicamentoasă și viteza de absorbție a substanței medicamentoase din căile respiratorii în circulația sanguină poate fi limitată de anumiți factori:

-masa moleculară a substanței medicamentoase;

-viteza de dizolvare;

-diametrul particulelor aerosolilor;

-dozele de substanță medicamentoasă;

-grosimea stratului de mucus;

-adâncimea de penetrare a aerosolilor.

Pe planul formularii aerosolilor vor trebui să fie utilizate substanțe medicamentoase mai puțin hidrosolubile sau acoperiri cu eliberare încetinită,biocompatibile,cu condiția să nu crească mărimea particulelor.Dar acest lucru nu pare evident chiar dacă se rezolvă problemele toxicologice puse de utilizarea unui excipient de acoperire hidrofob.Se recomandă utilizarea de substanțe medicamentoase la care doza eficace nu este apropiată de cea toxică,ca să fie incluse în dispozitivele de inhalare,de uz personal.

6.2. Administrarea optimă a aerosolilor de inhalare Mulți pacienți consideră acest sistem mai simplu de utilizat decât cel injectabil,care este traumatizant,chiar dacă produsele inhalatorii necesită adeseori 10 pana la 15 manipulari din partea bolnavului pe parcursul folosirii lor.

Farmacistul trebuie să educe pacientul privind folosirea aerosolilor, în special a acelora pentru administrare orală sau nazală, deoarece aceștia sunt singurii eficace când sunt utilizați optim. Pentru a completa instrucțiunile verbale, farmacistul trebuie să asigure pacientului și instrucțiuni scrise ce pot fi găsite în ambalajul produsului. Astfel, farmacistul trebuie să transmită verbal indicațiile asupra utilizării optime. Prin explicații, utilizând un aerosol dozator drept model, farmacistul trebuie să prezinte cum este asamblat, depozitat și curățat inhalatorul. Pacientul trebuie informat că inhalatorul trebuie agitat înainte de a fi utilizat și cum trebuie ținut între index și degetul mare, astfel încât recipientul aerosolului să fie întors invers. Pacientul trebuie să înțeleagă cum să obțină o coordonare între inhalarea și apăsarea inhalatorului pentru a elibera o doză. Pacientul trebuie instruit să-și țină respirația câteva secunde sau cât de mult pentru a căpăta maximum de beneficiu terapeutic. Apoi pacientul trebuie să-și scoată inhalatorul din gură și să expire ușor printre buzele lipite. Unii pacienți nu pot utiliza corect aerosolii dozați.

Pentru a asigura continuitatea terapiei, farmacistul trebuie să discute cu pacientul modurile de apreciere a cantității de medicament rămas în recipient. Este important să se asigure continuitatea terapiei, în special pentru pacienții care suferă de probleme respiratorii și pot avea nevoie de medicația lor la un anumit moment.

Biodisponibilitatea unui medicament aerosolizat va fi influețată de modul de formulare, de dispozitivul de generare, de modul de utilizare și de caracterele anatomofiziologice ale pacientului. Substanța medicamentoasă absorbită se va distribui conform farmacocineticii sale, determinată de proprietățile fizico-chimice și relației cu organismul, care vor conduce la răspunsul farmacologic și la efectul terapeutic urmărit.

6.3.Exemple de aerosoli

.ALDECIN- aerosol

Compozitie: Aldecin este un flacon presurizat dozat care contine o suspensie de microcristale de dipropionat de beclometazona intr-un gaz inert propulsator ce contine acid oleic ca agent dispersant. Fiecare pulverizare elibereaza o cantitate fixa de 50 mcg de dipropionat de beclometazona pentru fiecare inhalatie Indicatii: Administrarea orala: Aldecin este indicat in tratamentul astmului bronsic, in mod special in tratamentul pacientilor care devin dependenti in urma administrarii de corticosteroizi sistemici sau de ACTH, dar si in cazul pacientilor a caror afectiune nu mai poate fi controlata de catre alte medicamente. Administrarea orala de Aldecin este indicata in special in urmatoarele situatii: La pacientii astmatici care necesita un tratament de intretinere de lunga durata. La pacientii astmatici dependenti de administrarea sistemica de corticosteroizi sau ACTH. La pacientii astmatici care urmeaza un tratament intermitent cu corticosteroizi sistemici. La pacientii astmatici ale caror simptome cedeaza din ce in ce mai greu la administrarea de bronhodilatatoare si care necesita deci cresterea progresiva a dozelor in vederea ameliorarii simptomatologiei. La pacientii astmatici carora le este contraindicat tratamentul bronhodilatator (cum ar fi de exemplu cei suferinzi de afectiuni cardiace). La pacientii astmatici ale caror simptome sunt insuficient controlate de tratamentul combinat cu bronhodilatatoare și cromoglicat de sodiu. La copiii care sufera de astm bronsic sever. S-a obtinut astfel un control eficient al simptomelor fara aparitia intarzierii de crestere care este asociata administrarii sistemice de corticosteroizi. Administrarea nazala: Aldecin este indicat in tratamentul rinitei alergice sezoniere sau perene sau al rinitei vasomotorii precum si ca terapie adjuvanta in cadrul tratamentului medical al polipilor nazali Dozare si mod de administrare: A nu se depasi doza recomandata, agitati bine flaconul inainte de fiecare utilizare Administrarea orala:Posologia orala este urmatoarea: Adulti: 2 inhalatii (100 mcg) de 3-4 ori pe zi; in cazurile severe doza poate fi dublata (600-800 mcg/zi), pentru ca ulterior, pe masura ameliorarii simptomatologiei sa fie ajustata in functie de raspunsul terapeutic. Copii intre 6 si 12 ani: 1-2 inhalatii (50-100 mcg) de 2,3 sau 4 ori pe zi, in functie de varsta si de raspunsul terapeutic. Administrarea nazala: Doza uzuala pentru adulti si copii de peste 6 ani este de un puf in fiecare nara de 2 pana la 4 ori pe zi. Spre deosebire de decongestionantele nazale, efectele terapeutice ale administrarii intranazale de Aldecin nu sunt imediate: ameliorarea simptomelor apare la cateva zile de la inceperea tratamentului. Doza zilnica totala nu va depasi 20 de inhalatii (1mg) la adulti, respectiv 10 inhalatii (0,5 mg) la copiii intre 6 si 12 ani. Reacții adverse:Administrare orala: Au fost mentionate cazuri de deces prin insuficienta corticosuprarenaliana la pacientii astmatici in cursul si dupa trecerea de la tratamentul corticosteroid sistemic la cel cu aerosoli cu dipropionat de beclometazona. De asemenea, au fost mentionate scaderi ale nivelului plasmatic matinal de cortizol la pacientii adulti care au primit doze de 1600 mcg de Aldecin pe zi, timp de o luna. In schimb au fost destul de rare cazurile la care s-au observat efecte sistemice de tip corticosteroid in cazul administrarii de Aldecin.Daca dozele recomandate sunt depasite sau daca pacientii prezinta o sensibilitate deosebita sau o predispozitie in urma unui tratament sistemic cu corticosteroizi pot aparea semne de hipercorticism.In astfel de situatii, trebuie intrerupt progresiv tratamentul cu Aldecin, in conformitate cu schemele cunoscute de intrerupere a tratamentului oral cu corticosteroizi.In cazul unui numar redus de pacienti au fost mentionate aparitia raguselii si a senzatiei de uscaciune la nivelul gurii. Reactiile de hipersensibilitate imediata si intarziata includ bronhospasmul, rash-ul cutanat, urticaria, edemul angioneurotic Quinke, cu Candida albicans si Aspergillus niger localizate la nivelul cavitatii bucale, a faringelui, laringelui, bronhiilor si esofagului. Administrarea nazala: Efectele secundare mentionate au fost senzatia de iritatie si de arsura de la nivelul mucoasei nazale, tusea, episoadele pasagere de stranuturi, epistaxisul tranzitor sau aparitia de scurta durata a unor secretii nazale cu striatii sanguinolente. Foarte rar au fost mentionate si infectiile locale ale foselor nazale si ale faringelui cu Candida albicans, ulceratii ale mucoasei nazale, perforatii ale septului nazal, cresterea presiunii intraoculare, precum si reactii de hipersensibilitate cum ar fi urticaria, rash-ul cutanat, edemul angioneurotic Quincke si bronhospasmul. Contraindicatii: Aldecin este contraindicat in tratamentul primar al starilor de rau astmatic sau in cursul altor episoade acute de astm, cand se impun alte mijloace de tratament. Hipersensibilitatea la unul dintre componentele sale contraindica de asemenea utilizare Precautii: Cu toate ca frecventa de aparitie a infectiilor clinice aparente localizate cu Candida albicans sau Aspergillus niger este rara, aceste infectii necesita totusi un tratament corespunzator antifungic sau intreruperea tratamentului oral cu Aldecin. Aldecin nu trebuie privit ca un bronhodilatator puternic si nu este indicat in vederea ameliorarii rapide a bronhospasmului. Pacientii trebuie instruiti sa contacteze medicul imediat daca pe parcursul tratamentului cu Aldecin crizele astmatice nu raspund la administrarea de bronhodilatatoare. Utilizarea de Aldecin, fie ea orala sau nazala, trebuie facuta cu multa precautie in cazul pacientilor care sufera de tuberculoza activa sau nemanifesta a tractului respirator, precum si de alte infectii sistemice netratate bacteriene, fungice sau virale sau in cazul existentei unei infectii oculare cu virusul herpes simplex. Avand in vedere faptul ca unul dintre efectele secundare ale corticosteroizilor este intarzierea in vindecarea ranilor, nu se vor administra corticosteroizi topici pana nu are loc vindecarea completa la pacientii care au avut un ulcer septal nazal recent, au suferit o interventie chirurgicala la nivelul nasului sau un traumatism nazal. Nu au fost inca stabilite siguranta si eficacitatea utilizarii medicamentului la copii mai mici de 6 a Sarcina si alaptare: Dipropionatul de beclometazona va fi utilizat in sarcina, pe parcursul alaptarii sau la femei in perioada de fertilitate numai daca beneficiile potentiale justifica posibile riscuri materne, fetale sau care ar putea interesa copilul alaptat. Copiii nascuti din mame care au urmat un tratament corticosteroid in timpul sarcinii trebuie urmariti, tinandu-se cont de insuficienta adrenergica care poate aparea. Daca se ia hotararea utilizarii de Aldecin la femeile care alapteaza, trebuie luate obligatoriu masuri deosebite de precautie. Conditii de pastrare: Flacoanele sunt sub presiune. Evitati expunerea lor directa la soare, caldura sau foc. Expunerea la temperaturi de peste 49 grade Celsius poate determina explozia recipientului. Flaconul nu va fi gaurit, spart sau ars, chiar daca pare gol. A nu fi lasat laindemana copiilor. A se pastra la temperaturi cuprinse intre 2 si 30 grade Celsius. Forma de prezentare: Aldecin este un flacon presurizat care a fost special conceput cu doua piese adaptabile – una bucala si una nazala. Fiecare flacon (recipient) permite eliberarea a 200 doze aerosoli. 6.3.2.ALUPENT- aerosol presurizat dozat (MDI) Formade prezentare: Flacon de 15 ml cu 300 pufuri a 0,75 mg orciprenalina sulfat/puf. Comprimate a 20 mg orciprenalina sulfat. Indicatii: Alupent se recomanda in tratamentul bronhospasmului din astmul bronsic, BPOC, bronsita obstructiva cronica

Administrat pe cale inhalatorie, poate fi folosit in tratamentul crizei de astm bronsic. Prin efectul sau bronhodilatator, Alupent favorizeaza patrunderea in caile aerifere a aerosolilor cu antibiotice, mucolitice, cromoglicat disodic, corticosteroizi, ser fiziologic etc. Se poate administra in cadrul testului de bronhodilatatie in explorarea functionala pulmonara. Actiune terapeutica : Alupent este un produs simpatomimetic beta-adrenergic neselectiv, cu efect predominant asupra receptorilor beta2-adrenergici, deci bronhodilatator. Actionand insa si pe receptorii beta1-adrenergici, stimuleaza toate functiile cardiace . Alupent este un bronhodilatator care reduce bronhospasmul reversibil sau numai partial reversibil, asociat unor afectiuni respiratorii obstructive cronice: astm bronsic, BPOC, bronsita obstructiva cronica, ameliorand simptomatologia respiratorie asociata bronhospasmului. In cazul administrarii pe cale inhalatorie, efectul se instaleaza aproape imediat dupa inhalare, se mentine la nivel maxim timp de 60-90 min si dureaza 3-6ore.. Contraindicatii: Hipertiroidism, stenoza subaortica hipertrofica idiopatica, tahiaritmii. Precautii: Administrarea Alupent pe cale orala , in special in doze care depasesc dozele recomandate, la pacientii cu infarct miocardic recent si/sau tulburari cardiovasculare severe, se va face sub stricta supraveghere medicala. La fel ca alte medicamente simpatomimetice, Alupent trebuie folosit cu prudenta la pacientii cu hipertensiune arteriala , boli coronariene , insuficienta cardiaca si diabet zaharat ; se recomanda deosebita precautie la pacientii cu diabet zaharat insuficient controlat. Asocierea cu alte bronhodilatatoare simpatomimetice se va face sub stricta supraveghere medicala. Se poate asocia cu bronhodilatatoare anticolinergice Sarcina si alaptare : In primele 3 luni de sarcina , Alupent se va administra numai sub supraveghere medicala. In timpul travaliului se va avea in vedere efectul tocolitic al substantei active.
Reactii adverse: Alupent este bine tolerat cand se administreaza conform instructiunilor si in dozele recomandate. Pot aparea palpitatii , agitatie si tremor al degetelor; in cazuri izolate, inrosirea fetei, cefalee, opresiune toracica, tulburari ale somnului, greata , aritmii ventriculare sau angina pectorala si reactii alergice tegumentare. Posologie : Se adapteaza nevoilor individuale. Dozele recomandate adultilor sunt urmatoarele: Terapia pe cale inhalatorie (MDI): profilaxia simptomelor datorate bronhospasmului: 1-2 pufuri de Alupent de 3 ori pe zi; tratamentul crizei de dispnee : 1-2 pufuri de Alupent; in cazurile cu simptomatologie severa, daca respiratia nu s-a imbunatatit, dupa 5 min se pot administra inca 1-2 pufuri; la nevoie, doza se poate repeta dupa urmatoarele 5 minute. Urmatoarea administrare de Alupent (1-3 pufuri) nu se va face mai devreme de 2 ore. La copiii peste 3 ani se recomanda un puf de Alupent. Aerosolii presurizati dozati (MDI) se administreaza copiilor numai sub supravegherea unui adult. Daca tratamentul cu dozele recomandate nu are rezultatul dorit, atunci va fi consultat medicul. Terapia pe cale orala : tratamentul de lunga durata, pentru profilaxia simptomelor datorate bronhospasmului. Adulti: 1 comprimat de 4 ori pe zi. Copii intre 3 si 10 ani: 1/2 comprimat de 4 ori pe zi. Supradozare: Datorita supradozarii pot aparea: inrosirea fetei, tremorul degetelor, greata , puls accelerat, cresterea tensiunii arteriale sistolice, scaderea tensiunii arteriale diastolice, opresiune toracica, extrasistole. Se recomanda lavajul gastric daca s-au administrat comprimate.Se recomanda sedative, tranchilizante sau terapie intensiva in cazurile severe. Tratamentul specific al supradozajului este reprezentat de beta-blocanti care se vor administra cu atentie, mai ales la pacientii cu astm bronsic la care exista pericolul accentuarii bronhospasmului.
Mod de administrare: Folosirea corecta a flaconului inhalator dozator este foarte importanta pentru reusita tratamentului. Inaintea primei utilizari se scoate capacul de protectie , se agita bine flaconul si se testeaza functionalitatea prin eliberarea unei doze in aer. La fiecare utilizare se vor respecta urmatoarele indicatii: 1 – se scoate capacul de protectie si se agita bine flaconul; 2 – se prinde flaconul intre doua degete: indexul la baza si policele in dreptul piesei bucale ; flaconul se tine vertical cu baza in sus; 3 – se expira profund; 4 – buzele se strang ferm in jurul piesei bucale ; 5 – se inspira lent si profund pe gura ; la inceputul inspirului se apasa baza flaconului pentru eliberarea unei doze de aerosol; dupa inhalarea dozei de aerosol, se scoate din gura piesa bucala si se mentine apnee voluntara postinspir aproximativ 10 sec, dupa care se expira lent pe nas ; 6 – pentru administrarea unui al doilea puf, dupa un interval de 1-2 minute, se repeta indicatiile de la punctele 2, 3, 4, 5. Dupa intrebuintare se pune la loc capacul de protectie al piesei bucale . Piesa bucala va fi spalata cu apa calda. Daca se foloseste sapun sau detergent , se va clati bine cu apa curata. Flaconul aflat sub presiune nu trebuie expus la temperaturi mai mari de 50C si nu trebuie deschis fortat.
Conditii de pastrare: Se va pastra intr -un loc uscat, la o temperatura care sa nu depaseasca 25 grade Celsius. Nu se va lasa la indemana copiilor .

6.3.3.ATROVENT, aerosol presurizat dozat (MDI)

Forma de prezentare: Flacon de 15 ml cu 300 pufuri a 0,02 mg bromura de ipratropium/puf.

Actiune terapeutica: Atrovent – derivat cuaternar de amoniu al atropinei este primul bronhodilatator anticolinergic acceptat clinic ca inhibitor al raspunsului parasimpatic. Prin blocarea receptorilor colinergici si impiedicarea acetilcolinei de a-si exercita efectul bronhoconstrictor, Atrovent are un mecanism de actiune complet diferit de alte bronhodilatatoare, dar sinergic. Chiar si la doze foarte reduse, Atrovent are efect bronhodilatator asupra cailor aerifere, demonstrand un grad inalt de specificitate. Atrovent este practic lipsit de efecte secundare sistemice datorita absorbtiei reduse. Prin urmare, se poate recomanda pacientilor cu tulburari circulatorii si cardiace.Efectul bronhodilatator se instaleaza dupa 5-10 minute de la inhalare si dureaza 6-8 ore. Indicatii: Atrovent este un bronhodilatator indicat in prevenirea si tratamentul simptomelor datorate obstructiei cronice reversibile sau numai partial reversibile a cailor aeriene din BPOC (bronsita cronica + emfizem pulmonar), bronsita obstructiva cronica, astm bronsic cu manifestari nocturne. In tratamentul simptomatic al astmului bronsic persistent usor, moderat, sever se recomanda asocierea produsului cu un bronhodilatator beta2-agonist. Contraindicatii: Atrovent este contraindicat pacientilor cu hipersensibilitate cunoscuta la atropina, derivati atropinici sau propulsanti de aerosoli. Precautii: Atrovent nu este indicat in tratamentul crizei de astm bronsic deoarece efectul sau bronhodilatator se instaleaza mai lent, comparativ cu cel al unui bronhodilatator simpatomimetic. La contactul substantei cu ochii, la pacientii cu glaucom poate aparea o crestere a tensiunii intraoculare. Prin urmare, se recomanda evitarea pulverizarii produsului in ochi. Sarcina si alaptare: Desi studii pe animale de laborator nu au dovedit efecte embriotoxice si teratogene, se vor avea in vedere precautiile uzuale in primele trei luni de sarcina Reactii adverse: La doze terapeutice, reactiile adverse sistemice sunt minime si apar foarte rar. In cazuri izolate se pot manifesta reactii locale, de exemplu uscaciunea gurii. La pulverizarea substantei in ochi pot aparea tulburari de acomodare reversibile, care pot fi tratate cu un colir miotic, dar, de regula dispar spontan. Interactiuni cu alte medicamente: beta-adrenergicele si derivatii xantinici pot potenta efectul bronhodilatator al Atroventului. Mod de administrare: Folosirea corecta a flaconului inhalator dozator este foarte importanta pentru reusita tratamentului. Inaintea primei utilizari se scoate capacul de protectie, se agita bine flaconul si se testeaza functionalitatea prin eliberarea unei doze in aer. La fiecare utilizare se vor respecta urmatoarele indicatii: se scoate capacul de protectie si se agita bine flaconul; se prinde flaconul intre doua degete: indexul la baza si policele in dreptul piesei bucale; flaconul se tine vertical cu baza in sus; se expira profund; buzele se strang ferm in jurul piesei bucale; se inspira lent si profund pe gura; la inceputul inspirului se apasa baza flaconului pentru eliberarea unei doze de aerosol; dupa inhalarea dozei de aerosol, se scoate din gura piesa bucala si se mentine apnee voluntara postinspir aproximativ 10 secunde, dupa care se expira lent pe nas; pentru administrarea unui al doilea puf, dupa un interval de 1-2 minute, se repeta indicatiile de la punctele 2, 3, 4, 5. Dupa intrebuintare se pune la loc capacul de protectie al piesei bucale. Piesa bucala va fi spalata cu apa calda. Daca se foloseste sapun sau detergent, se va clati bine cu apa curata. Flaconul aflat sub presiune nu trebuie expus la temperaturi mai mari de 50 grade Celsius si nu trebuie deschis fortat. Supradozare: Nu se descriu simptome specifice datorate supradozarii.

6.3.4.BECLOCORT MITE-aerosol
Compozitie:Substanta activa: Dipropionat de beclometazona 10 mg. Excipienti: trioleat de sorbitan, triclorofluorometan, diclorofluorometan. O doza contine 50 mg de dipropionat de beclometazona. Un flacon contine 200 doze de dipropionat de beclometazona, o doza contine 50 mg de dipropionat de beclometazona.
Beclocort Forte
Substanta activa: Dipropionat de beclometazona 50 mg. Excipienti: trioleat de sorbitan, triclorofluorometan, diclorofluorometan. O doza contine 250 mg de dipropionat de beclometazona. Un flacon contine 200 doze de dipropionat de beclometazona, o doza contine 250 mg de dipropionat de beclometazona.
Actiune terapeutica
Dipropionatul de beclometazona este un glucocorticoid care se administreaza pe cale inhalatorie, avand o puternica actiune antiinflamatoare si putine efecte secundare daca se administreaza in dozele terapeutice recomandate.
Indicatii
Beclocort mite/forte este indicat pentru profilaxia atacurilor de astm bronsic, in special la urmatoarele grupe de pacienti: cei cu atacuri dispneice recurente in ciuda utilizarii periodice a agentilor bronhodilatatori, cei care necesita tratament cronic cu medicamente antiastmatice, in special daca dozele de agenti bronhodilatatori trebuie marite periodic, cei tratati cu glucocorticoizi sistemici si la care se planifica reducerea dozei sau intreruperea administrarii orale a glucocorticoizilor.
Mod de administrare
Adulti si copii peste 6 ani: Doza initiala administrata uzual este de 200 mg de doua ori pe zi. In cazuri mai grave, tratamentul poate fi inceput cu doze de 600-800 mg/zi care pot fi reduse imediat dupa stabilizarea simptomelor. Doza zilnica totala poate fi administrata in 2 sau 4 doze divizate.In tratamentul cronic trebuie administrata cea mai redusa doza care permite controlul eficient al simptomelor. Pentru a beneficia de toate avantajele pe care le ofera trataamentul cu Beclocort si pentru a obtine eficacitatea maxima a tratamentului pacientii trebuie sa fie instruiti cum sa utilizeze corect inhalerul ce contine Beclocort. Pacientiilor, care au dificultati in coordonarea inspirului cu eliberarea medicamentului din inhaler, li se poate recomanda spacer-ul Aeropoz pentru inhalatii cu Beclocort. De asemenea, pacientii trebuie sa fie informati ca numai administrarea regulata a medicamentului, chiar in perioadele asimptomatice, va asigura eficienta maxima a farmacoterapiei.
Contraindicatii
Hipersensibilitate la substanta activa sau la oricare din compusii preparatului.
Precautii
Necesitatea crescuta de 2-agonisti bronhodilatatori (cresterea periodica a dozelor) indica un control slab al astmului bronsic tratat exclusiv cu 2-agonisti. Deteriorarea brusca a evolutiei astmului bronsic poate pune in pericol viata pacientului si necesita administrarea de glucocorticoizi sau cresterea dozelor acestora. Beclocort nu este recomandat pentru fazele terminale ale atacurilor de astm, ci numai pentru profilaxia atacurilor de astm bronsic. Intreruperea atacurilor de astm bronsic poate fi obtinuta cu diferiti bronhodilatatori, de ex. salbutamol. Doze de pana la 1 500 mg de dipropionat de beclometazona pe zi nu inhiba (la majoritatea pacientilor) functia cortexului adrenal. La unele persoane tratate cu dipropionat de beclometazona in doze de 2 000 mg pe zi s-a raportat o scadere a concentratiilor plasmatice ale cortizolului. Administrarea prelungita de doze mari din acest preparat poate duce, consecutiv, la inhibarea functiei axului hipofizo-adrenal si la tulburari de crestere la copii. Nu se recomanda intreruperea brusca a tratamentului cu Beclocort.In timpul tratamentului trebuie acordata o atentie deosebita pacientilor cu tuberculoza sau cu antecedente ale acestei boli.

Sarcina si alaptare
Dipropionatul de beclometazona poate fi administrat femeilor insarcinate numai daca, in opinia medicului, beneficiile pentru mama sunt mai mari decat riscul pentru fat. Pana acum nu exista date care sa confirme siguranta utilizarii de beclometazona in timpul sarcinii. Testele efectuate pe animale au demonstrat ca administrarea de beclometazona la animalele gestante poate duce la dereglari in dezvoltarea intrauterina a fatului, de ex. palatoschizis sau dereglari de crestere intrauterina. Aceste patologii au fost datorate administrarii sistemice de doze mari de glucocorticoizi. Beclometazona, cand este administrata topic in inhalatii, nu produce efecte secundare sistemice caracteristice tratamentului glucocorticoid sistemic deoarece medicamentul actioneaza numai topic la nivelul plamanilor. Trebuie subliniat faptul ca de-a lungul anilor, administrarea pe scara larga a acestui medicament nu a determinat raportarea de reactii adverse, care pot fi caracteristice beclometazonei. Nu sunt cunoscute date care sa dovedeasca patrunderea beclometazonei in lapte in timpul alaptarii. Este putin probabil ca beclometazona sa se regaseasca, dupa inhalatii, in concentratii semnificative, in laptele femeilor care alapteaza. Cu toate acestea, la administrarea de beclometazona in inhalatii la femeile insarcinate, trebuie analizate cu mare atentie riscurile potentiale si beneficiile.
Efectul asupra abilitatii de a conduce si a utiliza mecanisme
Nu are efect.La pacientii tratati cu glucocorticoizi sistemici, datorita atrofiei renale si la care administrarea trebuie sa se faca prin inhalatii, se recomanda o monitorizare speciala a Beclocort de catre un medic. Tratamentul cu beclometazona sub forma inhalatorie trebuie inceput in faza stabila a bolii. Initial, in prima saptamana, Beclocort este administrat concomitent cu doza de intretinere a glucocorticoidului oral. Treptat, doza de glucocorticoid oral trebuie redusa, totusi, reducerea dozei nu trebuie sa se faca mai des decat o data pe saptamana. Intreruperea administrarii orale de glucocorticoizi trebuie facuta treptat, cu exceptia cazurilor cind evaluarea obiectiva confirma insuficienta adrenala. Majoritatea pacientilor incep cu succes tratamentul inhalator cu beclometazona in locul terapiei glucocorticoide sistemice, inainte ca functia adrenala sa fie complet refacuta, de regula, in aproximativ o luna de zile, dar este necesara o doza de intretinere cu terapia glucocorticoida sistemica (in mod special, daca apar situatii de stres, de ex. trauma, infectii severe, interventii chirurgicale etc.). Acesti pacienti trebuie sa aiba asupra lor o fisa speciala in care sa se mentioneze ca au nevoie de administrarea de glucocorticoizi sistemici, de ex. in caz de accidente grave. Pentru o anumita perioada de timp trebuie sa li se administreze glucocorticoizi sistemici in cazuri de exacerbare a obturarii bronsice ca rezultat de exemplu al infectiilor tractului respirator. Trecerea de la tratamentul sistemic la cel topic poate dezvalui (ceea ce a fost ascuns pana acum datorita terapiei sistemice glucocorticoide) simptome alergice, de ex. eczeme sau febra de fan. Daca apar aceste simptome, atunci se recomanda antihistaminice administrate sistemic sau topic.
Reactii adverse
Au fost raportate la unii pacienti candidoze ale cavitatii bucale sau ale faringelui, in mod particular la cei care au suferit deja de infectii fungice. Daca apar aceste infectii, pacientilor trebuie sa li se administreze antimicotice locale, dar tratamentul cu beclometazona nu trebuie intrerupt. Unii pacienti pot simti arsuri in gat si modificari ale vocii dupa inhalatii. Pentru prevenirea acestor complicatii, dupa fiecare inhalatie de beclometazona pacientii trebuie sa-si clateasca gura cu apa. In timpul tratamentului cu beclometazona poate aparea spasmul bronsic paradoxal.In acest caz trebuie intrerupt tratamentul inhalator si alt mod de administrare a medicamentului trebuie avut in vedere. Alte efecte adverse raportate au fost: rash-ul, urticaria, pruritul, edemul pleoapelor, ochilor, fetei, gurii si faringelui.

6.3.5. BERODUAL-aerosol presurizat dozat (MDI)

Compozitie: Flacon de 15 ml cu 300 pufuri a 0,02 mg bromura de ipratropium + 0,05 mg fenoterol bromhidrat/puf. Actiune terapeutica: Berodual este un bronhodilatator cu dublu mecanism de actiune: bromura de ipratropium (anticolinergic) blocheaza receptorii colinergici astfel incat acetilcolina nu-si mai poate exercita efectul bronhoconstrictor, iar fenoterolul (beta2-adrenergic) se cupleaza la receptorii adrenergici determinand bronhodilatatie. Mecanismele de actiune bronhodilatatoare sunt diferite, dar sinergice, cu actiune la nivele diferite ale tractului respirator: bromura de ipratropium actioneaza la nivelul cailor aerifere mari, iar fenoterolul la nivelul cailor aerifere mici. Fenoterolul determina un raspuns rapid postinhalatie, iar bromura de ipratropium creste durata bronhodilatatiei. Prin asocierea celor doua substante intr-un singur produs – Berodual – se obtine un efect bronhodilatator mai puternic, in comparatie cu monopreparatele. Scaderea necesarului de fenoterol/doza are ca rezultat reducerea efectelor secundare ale fenoterolului, iar bromura de ipratropium este practic lipsita de efecte secundare sistemice. Berodual este folosit in terapia bolilor respiratorii obstructive cronice. Instalarea rapida a efectului bronhodilatator (prin actiunea fenoterolului) permite folosirea produsului in tratamentul crizei de astm bronsic si al dispneei paroxistice din BPOC. Indicatii: Berodual este un bronhodilatator indicat in prevenirea si tratamentul simptomelor datorate bronhospasmului din bolile respiratorii obstructive cronice: BPOC, bronsita obstructiva cronica, astm bronsic persistent usor, moderat, sever. Contraindicatii: Cardiomiopatia obstructiva hipertrofica, tahiaritmii. Hipersensibilitate la fenoterol bromhidrat, la derivatii atropinici sau la propulsantii de aerosoli. Precautii: Asocierea cu bronhodilatatoare simpatomimetice se va face sub stricta supraveghere medicala. Se va evalua raportul risc/beneficiu in cazul administrarii produsului in doze mai mari decat cele uzuale la pacienti cu diabet zaharat insuficient controlat, infarct miocardic recent, hipertiroidism. Berodual este un produs recomandat pentru tratamentul simptomatic, la nevoie, al bolilor pulmonare obstructive cronice. In special in astmul bronsic persistent, utilizarea zilnica si/sau cresterea necesarului de bronhodilatatoare pot sugera scaderea controlului asupra bolii. Diminuarea simptomelor sub tratament bronhodilatator mascheaza uneori agravarea astmului, deoarece bronhodilatatorul reduce bronhospasmul, dar nu trateaza inflamatia. In aceste cazuri trebuie avut in vedere tratamentul antiinflamator (de exemplu, cu corticosteroizi administrati pe cale inhalatorie) care se asociaza cu tratamentul bronhodilatator. Sarcina si alaptare: In primele trei luni de sarcina, Berodual se va recomanda numai daca este absolut necesar. La administrarea produsului cu putin timp inainte de nastere, se va avea in vedere faptul ca are un efect inhibitor asupra contractiilor uterine. Berodual nu este contraindicat in perioada alaptarii. Reactii adverse: La pacientii hipersensibili pot aparea: usor tremor al musculaturii scheletice si nervozitate, mai rar tahicardie, ameteli, palpitatii sau cefalee. In cazuri izolate s-a observat, ca reactie locala, uscaciunea gurii. Prin contactul cu ochii, datorita pulverizarii incorecte, pot aparea tulburari de acomodare reversibile care pot fi tratate cu un colir miotic, dar de regula ele dispar spontan. Practic, Berodual are efecte secundare locale si sistemice minime. Interactiuni cu alte medicamente: beta-adrenergicele, anticolinergicele, derivatii xantinici si corticosteroizii pot accentua efectul bronhodilatator al Berodualului. Administrarea concomitenta de beta-adrenergice, anticolinergice si derivati xantinici pe cale sistemica poate duce la intensificarea efectelor secundare.Nu se cunosc interactiuni cu efecte adverse in cazul asocierii Berodual cu expectorante sau cromoglicat disodic. Asocierea cu beta-blocante poate avea ca rezultat o reducere semnificativa a efectului bronhodilatator al Berodual. Mod de administrare: Folosirea corecta a flaconului inhalator dozator este foarte importanta pentru reusita tratamentului. Inaintea primei utilizari se scoate capacul de protectie, se agita bine flaconul si se testeaza functionalitatea prin eliberarea unei doze in aer. La fiecare utilizare se vor respecta urmatoarele indicatii: 1 – se scoate capacul de protectie si se agita bine flaconul; 2 – se prinde flaconul intre doua degete: indexul la baza si policele in dreptul piesei bucale; flaconul se tine vertical cu baza in sus; 3 – se expira profund; 4 – buzele se strang ferm in jurul piesei bucale; 5 – se inspira lent si profund pe gura; la inceputul inspirului se apasa baza flaconului pentru eliberarea unei doze de aerosol; dupa inhalarea dozei de aerosol, se scoate din gura piesa bucala si se mentine apnee voluntara postinspir aproximativ 10 secunde, dupa care se expira lent pe nas; 6 – pentru administrarea unui al doilea puf, dupa un interval de 1-2 minute, se repeta indicatiile de la punctele 2, 3, 4, 5. Dupa intrebuintare se pune la loc capacul de protectie al piesei bucale. Piesa bucala va fi spalata cu apa calda. Daca se foloseste sapun sau detergent, se va clati bine cu apa curata. Flaconul aflat sub presiune nu trebuie expus la temperaturi mai mari de 50C si nu trebuie deschis fortat. Supradozare: Datorita supradozarii pot aparea: tremorul degetelor, greata, agitatie, tahicardie, palpitatii, ameteli, cefalee, cresterea tensiunii arteriale sistolice, scaderea tensiunii arteriale diastolice, senzatie de opresiune toracica, extrasistole. Se recomanda sedative, tranchilizante sau terapie intensiva in cazurile severe. Tratamentul specific in caz de supradozare este reprezentat de beta-blocanti (de preferat beta1-selectivi) care se vor administra cu atentie, mai ales la pacientii cu astm bronsic la care exista pericolul accentuarii bronhospasmului. Conditii de pastrare: Se va pastra intr-un loc uscat, la o temperatura care sa nu depaseasca 25 grade Celsius. Nu se va lasa la indemana copiilor. 6.3.5.SALBUTAMOL-aerosol

Compozitie:Substanta activa: salbutamol 20 mg.
Excipienti: trioleat de sorbitan; gaz propulsor: triclorofluorometan si diclorofluorometan pana la 10 ml.
O doza contine 100 mg salbutamol.
Un flacon (container) contine 200 doze.
Un comprimat contine 2 mg sau 4 mg salbutamol.
Salbutamol sulfat echivalent a 2 mg salbutamol/5 ml sirop.
Actiune terapeutica
Salbutamolul este un agonist specific pentru receptorii adrenergici localizati in muschii netezi ai bronhiilor. Stimularea receptorilor adrenergici produce dilatarea muschilor netezi ai bronhiilor. Receptorii sunt stimulati numai daca sunt administrate doze crescute de medicament. Salbutamol este eficace in tratamentul obturatiei reversibile a bronhiilor din cursul crizei de astm bronsic si in tratamentul bronsitelor cronice spastice si a emfizemului pulmonar.
La administrare pe cale orala efectul incepe dupa 15 minute, este maxim dupa 2 ore si persista cateva ore.
Indicatii
Salbutamol aerosol este folosit pentru tratamentul astmului bronsic, eliminarea spasmelor bronhiilor si inlaturarea obturarii reversibile a tractului respirator. Medicamentul poate fi folosit profilactic inainte de efort la persoanele care sufera de astm indus de efortul fizic, si inaintea unor contacte anticipate cu alergeni, care in mod obisnuit produc atacurile de dispnee. Salbutamol este folosit in special in tratamentul astmului usor, mediu si sever, cu conditia ca administrarea sa sa nu intarzie administrarea de glucorticoizi inhalatori.
Doze si mod de administrare
Salbutamolul sub forma de aerosol este folosit numai pentru inhalare. Durata de actiune a salbutamolului la majoritatea pacientilor este de 4-6 ore. Persoanele care au dificultati in coordonarea inhalarii cu eliberarea medicamentului din inhalator, pot folosi dispozitivul Aeropoz pentru aerosoli. Daca apar efecte nedorite dupa administrarea medicamentului, cresterea dozei sau modificarea frecventei administrarii se va face dupa consultarea medicului.
Adulti: pentru tratamentul bronhospasmului se foloseste salbutamol in doza de 100 mg-200 mg (1-2 inhalatii). Profilactic, cu 10-15 min inainte de efort sau inaintea unui contact previzibil cu alergeni, vor fi luate 2 inhalatii (de doua ori 100 mg salbutamol).
Copii: atat in cazul tratamentului bronhospasmului brusc cat si in cazul astmului indus de exercitii, se foloseste o doza de 100 mg. Daca este necesar, doza poate fi crescuta la 200 mg (2×100 mg).
Doza zilnica nu trebuie sa depaseasca 800 mg salbutamol – 8 inhalatii.
Copiii sub 4 ani pot folosi salbutamol aerosol folosind dispozitivul  Aeropoz pentru inhalatii.
Comprimate:
Adulti: 4 mg de 3-4 ori/zi (la subiectii varstnici si la cei cu hiperreactivitate la beta-mimetice este preferabil ca tratamentul sa se inceapa cu 2 mg de 3-4 ori/zi).
Copii 2-6 ani: 0,2 mg/kg corp/zi.
Copii 6-12 ani: 2 mg de 3-4 ori/zi.
In prevenirea astmului bronsic de efort
Copii mari: 2 mg cu 2 ore inaintea efortului.
Adulti: 4 mg cu 2 ore inaintea efortului.
Sirop:
Copii: 6 luni – 2 ani: 0,5 – 1 mg de 3 – 4 ori/zi;
2 ani – 6 ani: 1 – 2 mg de 3 – 4 ori/ zi;
6 ani – 12 ani: 2 mg de 3 – 4 ori/ zi;
peste 12 ani: dozaj ca la adulti.
Adulti: in general doza optima unica este de 4 mg 3/zi;
La varstnici si la bolnavii sensibili la beta- adrenergice este recomandabil sa se inceapa cu 2 mg de 3 – 4 ori/zi. Daca nu se obtine bronhodilatatia adecvata, se creste treptat doza pana la 8 mg 3/zi, de obicei fara efecte adverse cardiovasculare notabile.
Contraindicatii :salbutamol aerosol nu va fi administrat la pacientii sensibili la substanta activa sau la celelalte componente ale aerosolului.

Masuri de precautie
Medicamentele bronhodilatatoare nu trebuie folosite ca singurul sau principalul tratament al formelor severe de astm sau caracterizate printr-un curs instabil sau al altor afectiuni ale tractului respirator. Acesti pacienti necesita un tratament medical atent deoarece evolutia severa a astmului le poate pune viata in pericol. Evolutia severa a bolii este caracterizata prin simptome permanente si exacerbari frecvente. Toleranta la efortul fizic este limitata si PEF este mai mic de 60% din valoarea normala, cu variatii mai mari de 30% si in mod obisnuit sub valorile normale dupa administrarea de medicamente bronhodilatatoare. In aceste cazuri se administreaza doze mari de glucocorticoizi inhalatori (de ex. mai mult de 1mg/zi de dipropionat de beclometazona) sau glucocorticoizi orali. Dupa administrarea tratamentului glucocorticoid adecvat, salbutamol poate fi folosit ca medicament bronhodilatator in tratarea astmului sever si a exacerbarilor sale.
Se recomanda precautii la pacientii suferinzi de tireotoxicoza.
Sarcina si alaptare: medicamentul poate fi administrat in timpul sarcinii numai in cazurile in care, in opinia medicului, avantajele pentru mama depasesc potentialul risc pentru fat. (categoria C). Este probabil ca salbutamol sa treaca in laptele lauzelor si nu va fi dat acestora decat daca potentialul avantaj pentru mama este mai mare decat posibilul risc pentru copil.
Efecte asupra abilitatii de a conduce autovehicule sau de a opera cu utilaje: nu este cunoscut. Cresterea dozelor de agonisti ai receptorilor cu actiune scurta, este un semn al agravarii bolii. Exacerbarea brusca si progresiva a astmului poate pune in pericol viata bolnavului. In aceste cazuri se va considera initierea unei terapii cu glucocosticoizi sau se vor creste dozele de glucocorticoizi administrate. In cazul in care doza de salbutamol recomandata aduce o imbunatatire a simptomelor cu durata mai mica de 3 ore, se recomanda consultarea medicului.
Administrarea de agonisti 2, in special parental sau prin nebulizare, poate provoca hipokaliemie potential periculoasa. Sunt necesare precautii speciale in cazul astmului acut si sever, deoarece poate fi agravat de hipoxie si tratamentul simultan cu derivati ai xantinei, steroizi si diuretice. In aceste cazuri concentratia de potasiu din sange trebuie monitorizata.
Efectele secundare pentru comprimate sau sirop depind in general de doza, cele mai frecvente fiind: tahicardie, palpitatii, vasodilatatie periferica, rar tulburari digestive (greata, voma, cresterea apetitului), tulburari SNC (stimulare cerebrala, iritabilitate, insomnie).

Reactii adverse
Medicamentul poate provoca tremor muscular, in special la nivelul mainilor. Acest simptom este dependent de doza si este adesea observat in timpul administrarii agonistilor receptorilor . Durerile de cap pot aparea sporadic. Medicamentul produce dilatarea vaselor periferice, care poate duce la o usoara accelerare compensatorie a batailor cardiace. Simptomele de hipersensibilitate apar foarte rar (ex. edem vasomotor, urticarie, spasm al bronhiilor, hipotensiune insotita de lesin.Foarte rar pot aparea spasme musculare. Bronhospasmul paradoxal poate aparea ca in cazul tuturor medicamentelor sub forma de aerosoli. In acest caz este necesara oprirea administrarii de salbutamol si administrarea unui alt bronhodilatator cu durata scurta de actiune. Utilizarea medicamentelor care stimuleaza receptorii 2 adrenergici poate determina hipokaliemie semnificativa. La copii pot aparea sporadic simptome de hiperexcitabilitate. Inhalatiile pot cauza iritarea mucoasei orale si faringiene.Aritmia (inclusiv fibrilatia atriala, tahicardia supraventriculara si spasmele aditionale) poate aparea la anumiti pacienti.

6.3.6.IPRADOL, aerosol dozat a 0,2 mg

Compozitie: Fiecare doza unitara (un puf) contine 0,2 mg de sulfat de hexoprenalina. Continutul flaconului aerosolului dozat: 93 mg sulfat de hexoprenalina (=aprox. 400 pufuri Actiune terapeutica: Prin inhalarea de 0,2 mg aerosol dozat de Ipradol, prin actiunea spasmolitica a acestuia asupra musculaturii bronsice, se obtine o ameliorare instantanee in cazul tulburarilor respiratorii prin bronhospasm. Prin apasare cu varful degetului, valva aparatului elibereaza o cantitate fixa de substanta activa sub forma unei pulberi pentru inhalatie. Aerosolii ajung cu usurinta pana in cele mai mici ramificatii ale sistemului bronsic si isi manifesta actiunea spasmolitica direct in tractul respirator. De regula, doza recomandata de medic nu prezinta nici un efect asupra cordului sau sistemului circulator (palpitatii). Indicatii: Tratamentul si profilaxia dispneei in cazul astmului bronsic sau bronsitei spastice. Mod de administrare: Inhalare. Tratamentul cu acest produs va da rezultate satisfacatoare terapeutic numai daca se vor urma cu strictete instructiunile din prospect. Instructiuni: Se va inlatura capacul flaconului. Se va agita bine, se va lua flaconul intre degetul mare si aratator si se va tine inversat, cu capul in jos. Se va expira adanc, se va pune capul dozatorului intre buze si se va apasa cu putere baza flaconului in timpul inhalarii. Astfel va fi eliberata o doza de aerosol. Se va tine respiratia, se va astepta cateva secunde si se va inlatura aparatul din gura. Se va expira lent. Dupa folosire, se va inchide flaconul cu capacul. Dozare: In cazul absentei unei prescrieri speciale de catre medic, se vor urma cu strictete recomandarile de dozare din prospect. Adultii si copii de peste 3 ani: 1-2 pufuri in caz de atac dispneic acut. Pentru tratamentul profilactic al dispneei se vor administra 1-2 pufuri, de trei ori pe zi. In cazul in care 2 doze individuale nu produc efectul dorit, nu se vor inhala pufuri suplimentare. Timpul minim dintre utilizari este de 30 de minute. Doza totala zilnica de cate 5 ori, cate 2 pufuri, nu trebuie depasita in cazul in care medicul nu a prescris in mod special acest lucru. Contraindicatii: Ipradol nu trebuie folosit in caz de: anumite tipuri de boli cardiace, infarct miocardic recent, hipertensiune arteriala severa, afectiuni hepatice sau renale severe, hipertiroidism, glaucom. Sarcina si alaptare: In timpul sarcinii si perioadei de alaptare, Ipradol se va folosi numai daca a fost prescris in mod special de catre medic. Efecte secundare: In timpul tratamentului (in special daca se folosesc doze mari) pot aparea: agitatie, ameteala, tremor usor al degetelor, transpiratie, palpitatii, crestere a frecventei pulsului (peste 100 batai pe minut) si dureri precordiale. In cazuri rare pot aparea greata sau varsaturi. Interactiuni: Ipradol interactioneaza cu unele medicamente. Anumite medicamente folosite impotriva hipertensiunii arteriale (de exemplu blocantii receptorilor beta) scad sau neutralizeaza complet actiunea produsa de Ipradol. Efectul medicamentelor antidiabetice este intensificat. Anumite medicamente folosite pentru circulatia sanguina sau pentru astm (cu actiune simpaticomimetica) intensifica in mod special efectele secundare produse de Ipradol (palpitatii, tahicardie). Ipradol nu trebuie administrat impreuna cu alcaloizi de ergotamina. Administrarea simultana a anumitor narcotice (de exemplu halotan) creste riscul aritmiilor cardiace. Ipradol nu se va folosi in timpul sarcinii in combinatie cu medicamente ce contin calciu, vitamina D sau dihidrotahisterol. A se informa medicul cu privire la toate medicamentele pe care le folositi curent, in special daca au fost prescrise de un alt specialist. Efecte de toleranta: Nu se cunosc. Precautii speciale: A se informa medicul in cazul in care apar contraindicatii sau efecte secundare. Diabeticii care folosesc Ipradol trebuie sa verifice nivelul glicemiei la intervale regulate. Administrarea la copii de 3 ani sau mai mari se va face numai sub supravegherea permanenta a unui adult. Va rugam sa informati medicul daca ati ramas insarcinata in timpul tratamentului cu Ipradol. Nu perforati flaconul si nu-l depozitati la temperaturi ce depasesc 50 grade Celsius. A se verifica data expirarii!

Anexa

CAVITATEANAZALA SI SEPTUL NAZAL Fig.1

LARINGELE Fig.2

TRAHEE BROMHII Fig.3

PULMONUL DREPT SI STANG Fig.4

PLAMANUL DREAPT SI STANG Fig.5

VEDERE MEDIASTINALA

CAILE RESPIRATORII SUPERIOARE SI INFERIOARE Fig.6

AEROSOL BIFAZIC AEROSOL TRIFAZIC Fig.7

RECIPIENTE DE CONDITIONARE PRESURIZATE Fig.8

1,2,5 – flacoane de sticlă acoperite de PVC si valvă de sertizare

3 – recipient din aluminiu monobloc

4 – recipient din otel inoxidabil6 – recipient din aluminiu specific cu linie verticală de închidere

Bibliografie

1. Popovici Iuliana, Lupuleasa D.,Tehnologie farmaceutica industriala,vol.1,Ed.Polirom,Iasi,1997,p.590-591.

2. Lecuta S.,Tehnologia farmaceutica industriala,Ed. Dacia,Cluj-Napoca,2001,p. 529-532.

3. Lecuta S., Tehnologia formelor farmaceutice, Ed. Dacia,Cluj-Napoca,1995,p.70-85.

4.Stanescu V.,Tehnica farmaceutica,Ed.Medicala,Bucuresti,1993,p.1650-200.

5.Aciu Mariana,Introducere in Tehnica farmaceutica,Ed.Aius Craiova,1998,p.87-93.

6. Grecu I.,Popovici V.,Substante farmaceutice auxiliare , Ed.Facla,Timisoara,1988,p.35-60.

7. Grecu I., Curea Elena,Stabilitatea medicamentelor,Ed. Medicala,Bucuresti,1987,p.45-69.

8. Dumitrescu Ana-Maria,LupuleasaD. , Hirjau Victoria, Curs de tehnica farmaceutica,vol.1, Ed.Tehnoplast Company S.R.L.,Bucuresti,1995,p.5-12.

9. Pica Cornelia, Tehnica Farmaceutica pentru cadre medii,Ed.Medicala,Bucuresti,1997,p.467-482,495-496.

10. Farmacopeea Romana,editia a X-a,Ed. Medicala,Bucuresti 1993,p.951-960.

Bibliografie

1. Popovici Iuliana, Lupuleasa D.,Tehnologie farmaceutica industriala,vol.1,Ed.Polirom,Iasi,1997,p.590-591.

2. Lecuta S.,Tehnologia farmaceutica industriala,Ed. Dacia,Cluj-Napoca,2001,p. 529-532.

3. Lecuta S., Tehnologia formelor farmaceutice, Ed. Dacia,Cluj-Napoca,1995,p.70-85.

4.Stanescu V.,Tehnica farmaceutica,Ed.Medicala,Bucuresti,1993,p.1650-200.

5.Aciu Mariana,Introducere in Tehnica farmaceutica,Ed.Aius Craiova,1998,p.87-93.

6. Grecu I.,Popovici V.,Substante farmaceutice auxiliare , Ed.Facla,Timisoara,1988,p.35-60.

7. Grecu I., Curea Elena,Stabilitatea medicamentelor,Ed. Medicala,Bucuresti,1987,p.45-69.

8. Dumitrescu Ana-Maria,LupuleasaD. , Hirjau Victoria, Curs de tehnica farmaceutica,vol.1, Ed.Tehnoplast Company S.R.L.,Bucuresti,1995,p.5-12.

9. Pica Cornelia, Tehnica Farmaceutica pentru cadre medii,Ed.Medicala,Bucuresti,1997,p.467-482,495-496.

10. Farmacopeea Romana,editia a X-a,Ed. Medicala,Bucuresti 1993,p.951-960.

Anexa

CAVITATEANAZALA SI SEPTUL NAZAL Fig.1

LARINGELE Fig.2

TRAHEE BROMHII Fig.3

PULMONUL DREPT SI STANG Fig.4

PLAMANUL DREAPT SI STANG Fig.5

VEDERE MEDIASTINALA

CAILE RESPIRATORII SUPERIOARE SI INFERIOARE Fig.6

AEROSOL BIFAZIC AEROSOL TRIFAZIC Fig.7

RECIPIENTE DE CONDITIONARE PRESURIZATE Fig.8

1,2,5 – flacoane de sticlă acoperite de PVC si valvă de sertizare

3 – recipient din aluminiu monobloc

4 – recipient din otel inoxidabil6 – recipient din aluminiu specific cu linie verticală de închidere