Capitolul 1 . OBIECTUL IMUNOLOGIEI……………………………………… 11 Capitolul 2 . ISTORICUL IMUNOLOGIEI…………………………..………… Mihai CARP -CĂRARE 12 Capitolul 3 . SISTEMUL… [611119]

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

1

CUPRINS

Capitolul 1 . OBIECTUL IMUNOLOGIEI……………………………………… 11
Capitolul 2 . ISTORICUL IMUNOLOGIEI…………………………..…………
Mihai CARP -CĂRARE 12
Capitolul 3 . SISTEMUL IMUNITAR…………………………………………….
Dorina TIMOFTE 16
3.1. Conceptul de self și non self……………………… ……………..… 17
3.2. Conceptul de repertoriu…………………………………………….. 17
3.3. Răspunsul imun ca o reacție adaptativă a
organismului……………………………………………………………………
18
3.4. Implicațiile sistemului imunitar în patologie………………. 20
Capitolul 4. ELEMENTELE SISTEMULUI IMUN…………………………..
Dorina TIMOFTE 21
4.1. Organele limfoide primare (centrale)…………………………. 22
4.2. Organele limfoide secundare (periferice)…………………… 24
4.3. Dezvoltarea și maturarea țesuturilor limfatice…………… 26
4.4. Circulația limfocitelor…………………………………… …………… 27
Capitolul 5 DIFERITE ASPECTE ALE IMUNITĂȚII…………………..…
Mihai CARP -CĂRARE, Dorina TIMOFTE 30
5.1. Definiția imunității și clasificarea stărilor de imunitate.. 30
5.2. Imunitatea naturală sau esențială ……………………………… 31
5.3. Factorii implicați în imunitatea naturală…………………….. 31
5.3.1. Barierele naturale…………………………………….…. 34
5.3.2. Factorii umorali…………………………………………… 35
5.3.3. Factorii celulari…………………….……………………… 41
5.3.4. Modificarea imunității naturale……….…………… 47
Capitolul 6 . IMUNITA TEA DOBÂNDITĂ………………………….…………
Mihai CARP -CĂRARE 49
6.1. Imunitatea materno -fetală………………………………………… 51
Capitolul 7 ANTIGENELE…………………………………………..……………..
Mihai CARP -CĂRARE, Dorina TIMOFTE 56
7.1. Structura unei molecule de antigen……………………………. 56
7.2. Condiți ile antigenității…………………….…………………………. 57

2
7.3. Clasificarea antigenelor……………………………………………… 60
7.4. Principalele categorii de antigene naturale……..………….. 64
7.4.1. Antigenele bacteriene………………………………….. 64
7.4.2. Antigenele virale…………………………………………. 66
7.4.3. Antigenele parazitare…………………………..……… 66
7.4.4. Antigenele de grup sanguin si Rh…………….…… 67
7.4.5. Antigenele de histocompatibilitate………..…….. 68
7.4.6. Antigenele sechestrate ……………………..………… 70
Capitolul 8 . RĂSPUNSUL IMUN (IMUNOGENEZA)……………… .…….
Mihai CARP -CĂRARE, Dorina TIMOFTE 71
8.1. Efectorii umorali ai răspunsului imun (anticorpii)……… 72
8.1.1. Structura imunoglobulinelor……………..………… 73
8.1.2. Clasele de imunoglobuline…………………….…….. 73
8.1.3. Biosinteza și catabolismul imunoglobulinelo r. 83
8.1.4. Dinamica imunoglobulinelor în răspunsul
imun umoral…………………………………………………………
84
8.1.5. Unele particularități privind
imunoglobulinele la animale………………………………….
85
8.1.6. Anticorpii monoclonali. Teoria hibridomului. 88
8.1.6.1. Tehnici de preparare a anticorpilor
monoclonali……………………………..……………..
89
8.1.6.2. Aplicațiile în practică a anticorpilor
monoclonali……………………………………..……….
91
8.1.7. Citokinele ( monokine și limfokine)……………… 91
8.1.7.1. Interleukinele……………………………….. 92
8.1.7.2 . Interferonii…………………………………… 96
8.1.7.3. Factorii de necroză tumorală……….… 96
8.1.7.4. Neuroleukinele………………………….…. 97
8.1.7.5. Factorii de stimulare ai coloniilor
celulare……………………………………………..……..
97
8.1.7.6. Prostaglandinele…………………………… 98
8.1.7. 7. Factorii de transformare a creșterii
(TGF)…………………………………………………….…
99
8.2. Efectorii celulari ai imunității…………………………………….. 100
8.2.1. Ontogeneza limfocitelor………………………………. 101
8.2.2. Ontogeneza limfocitelor B……………………….…… 103
8.2.3. Ontogeneza lim focitelor T……………………………. 105
8.2.4. Metode de identificare a celulelor limfoide…… 110
8.2.5. Macrofagele ( Mcf)…………………………….………… 115
8.2.6. Celulele Killer………………………………………….….. 118
8.2.7. Celulele Natural – Killer………………………………… 120
8.3. Dinamica ră spunsului imun…………………………… 121
8.3.1. Reglarea genetică a răspunsului imun…….……. 128
Capitolul 9 . SISTEMUL IMUN ÎN ACȚIUNE…………………………………
Mihai CARP -CĂRARE, Dorina TIMOFTE 130

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

3 9.1. Imunitatea antibacteriană…………………………………………. 130
9.2. Imunitatea antiviral ă………………………………………………… 133
9.3. Imunitatea antimicotică……………………………………………… 141
9.4. Imunitatea antiparazitară…………………………………….……. 142
9.5. Imunitatea anti -grefă………………………………………………… 148
9.6. Gestația: o relație specială gazdă -grefă……….…………..….. 153
9.7. Imunitatea antitumorală……………………….……………….….. 155
Capitolul 10 . IMUNITATEA LOCALĂ…………………………..……………..
Mihai CARP -CĂRARE 163
10.1. Imunitatea tractusului digestiv………………………………… 163
10.2. Imunitatea tractusului respirator………………..…………… 167
10.3. Imunitatea tractusului uro -genital……………………..…….. 170
10.4. Imunitatea glandei mamare…………………………………..… 172
10.5. Imunitatea pielii………………………………………………………. 174
Capitolul 11 . TOLERANȚA ȘI AUTOIMUNITATEA………………….….
Mihai CARP -CĂRARE 181
11.1. Relația dintre toleranță ș i antigene…………………………… 183
11.2. Relația limfocite – toleranță………………………………….…… 184
11.3. Factorii care favorizează instalarea unei boli
autoimune………………………………………………………………………. 187
11.4. Mecanismele ruperii toleranței……………….……………….. 188
11.5. Boli autoimu ne ………………………………………………………..
Mihai CARP -CĂRARE, Dorina TIMOFTE 191
11.5.1. Lupusul eritematos diseminat (LED)…………. 191
11.5.2. Poliartrita reumatoidă……………….……………… 195
11.5.3. Reumatismul articular (febra reumatismală. 196
11.5.4. Tiroidita Hashimoto……… …….…….……………… 197
11.5.5. Orhita autoimună……………………………………… 198
11.5.6. Diabetul zaharat…………………………….…………. 199
11.5.7. Miastenia gravis…………………………………..……. 200
11.5.8. Sindromul Good – Pasture…………………………. 202
11.5.9. Uveitele…………………………………………………….. 202
11.5.9.1. Uveita recurentă ecvină ( oftalmia
periodică)…………………………………….…………..
203
11.5.10. Anemia pernicioasă…………………………………. 204
11.5.11. Anemia hemolitică autoimună (AHAI)……… 204
Capitolul 12 . SINDROAME DE IMUNODEFICIENȚĂ ȘI
IMUNODEPRESIE ……………………… ………………………
Mihai CARP -CĂRARE
207
12.1. Imunodeficiențe primare (IDP) prin afectarea
celulelor limfoide……………………………………………………………..
208
12.2. Deficite primare ale fagocitelor și complementului……. 215
12.3. Imunodeficiențe secundare (IDS)……………….……………. 218

4
Capitolul 13 . STĂRILE DE HIPERSENSIBILITATE……………………..
Mihai CARP -CĂRARE 226
13.1. Stările de hipersensibilitate imediată ( SHI)……………… 227
13.2. Reacții citotoxice sau citolitice……………………………..….. 233
13.3. Reacții mediate de complexele imune…………………..… … 237
13.4. Stările de hipersensibilitate tardivă ( HST)……………….. 244
13.5. Hipersensibilitatea stimulatoare de tip V…………..……… 245
Capitolul 14 . IMUNOPROFILAXIA…………………………..…………………
Mihai CARP -CĂRARE, Dorina TIMOFTE 247
14.1. Vaccinuri: definiție și clasificare……………………………… 247
14.2. Vaccinuri vii și neatenuate………………………………………. 248
14.3. Vaccinuri vii atenuate……………………………………………… 249
14.4. Vaccinuri vii inactivate și anatoxine………………………….. 250
14.5. Vaccinurile obținute prin tehnologii moderne…… ……… 252
14.6. Modul de aplicare al vaccinurilor……………………….…….. 254
14.7. Serurile imune ………………………………………………………… 257
14.8. Modul de preparare al unui ser…………………….………….. 258
14.9. Modul de aplicare al serurilor…………………………….…… 259
Capitolul 15 . SUBSTA NȚE IMUNOMODULATOARE, IMUNO –
STIMULATOARE ȘI IMUNOADJUVANTE…………………
Mihai CARP -CĂRARE
260
15.1. Termenii folosiți pentru desemnarea substanțelor cu
efect asupra sistemului imunitar……………….………………
260
15.2. Clasificarea sub stanțelor imunomodulatoare…………… 261
15.3. Modul de acțiune ………………………………………………..….. 263
15.3.1. Acțiuni asupra antigenului………………..………. 263
15.3.2. Acțiuni asupra organismului gazdă…….……… 264
15.4. Modul de acțiune al unor imunoadjuvanți specifici….. 265
15.5. Produse chimice definite, bacteriene sau micotice…… 265
15.5.1. Micobacteriile……………………..…………………… 265
15.5.2. Lipopolizaharidele și polizaharidele………….. 267
15.5.3. Propionibacterium acnes (Corynebacterium
parvum) ………………………………..……………………………..
267
15.5.4. Endotoxinele bacteriene mixte………………….. 268
15.5.5. Avipox și Parapoxvirusurile. Alte virusuri..… 268
15.5.6. Saponinele………………………………………….…….. 269
15.6. Produsele biologice ale sistemului imun și analogi
sintetici………………………………………………………. ……………
269
15.6.1. Interferonii………………………………………………. 269
15.6.2. Hormonii timici și limfokinele……………….….. 270
15.6.3. Homopolimerii ARN complementari dublu
torsadați……………………………………..……………………….
270
15.7. Substanțe și preparate chimice………………………………… 271
15.7.1. Compușii de cupru……………………………………. 271
15.7.2. Vitamina E și seleniul………………………………… 272

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

5 15.7.3. Compușii de zinc………………………..……………… 272
15.7.4. Compușii de aluminiu……………………..………… 272
15.7.5. Emulsiile uleioase……………………………….…….. 273
15.7.6. Le vamisolul………………………………………….…… 274
15.7.7. Dinitroclorbenzenul (DNCB)……………………… 275
15.7.8. Azimexon și Tufstin……………………….………….. 275
15.7.9. Lipozomii………………………………………………….. 275
15.8. Inocuitatea adjuvanților…………………………………………. 275
BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ… ……………….…………………………………… 277

6

PREFAȚĂ

Imunologia este poate domeniul cel mai dinamic al biologiei,
motiv pentru care completarea manualelor de specialitate cu date
noi, devine necesară și în același timp destul de difici l de realizat.
Trecerea a aproape șase ani de la prima ediție a manualului
de Imunologie și Imunopatologie face simțită nevoia reeditării
manualului într -o formă actualizată. Discuțiile purtate între timp cu
specialiștii sau studenții, cu referire la aces t manual, au oferit
numeroase sugestii ce au fost luate în considerare la redactare. Ca
urmare s -au făcut o serie de modificări care, sperăm, vor face mai
ușoară înțelegerea mecanismelor imunologice și imunopatologice.
Astfel, unele capitole au fost rescr ise, adaptate sau
reorganizate cu scopul creării unei mai bune continuități a textului.
De asemenea au fost introduse numeroase imagini noi, au fost
îmbunătățite cele deja existente, iar stilul redactării încearcă să
ușureze lectura unui text dificil prin specificul său.
Exprimăm speranța că această nouă ediție va răspunde
așteptărilor celor interesați și în primul rând al studenților și
medicilor veterinari, cărora li se adresează .
Aducem mulțumirile noastre referenților științifici pentru
amabilitat ea cu care au răspuns invitației de a face parte din comisia
de analiză și pentru contribuția adusă la finalizarea acestei lucrări.

AUTORII

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

7

CAPITOLUL 1

OBIECTUL IMUNOLOGIEI

Imunologia este o ramur ă a biologiei care se ocup ă cu studiul
imunit ății și a tuturor tipurilor și mecanismelor de r ăspuns imun.
Noțiunile de imunogenetic ă, imunochimie, imunopatologie,
imunoprofilaxie și imuno terapie, constituie, de asemenea , obiectul
imunologiei.
Ca știință, imunologia a ap ărut la sfâr șitul sec. XIX , prin
descoperirea metodelor de serologie, care au permis analizarea detaliat ă
a reac țiilor de tip antigen – anticorp și deriv ă de la latinescul immunis =
scutit , apărat și logos = știință, doctrin ă.
La începuturile ei, imunolgia se ocupa cu studiul mecanismelo r
de rezisten ță antiinfec țioas ă, acestea constituind în ansa mblul lor starea
de imunitate. Î n urma descoperirii implica ției fenomenelor imunologice
într-un num ăr mare de procese, optica asupra con ținutului acestei
discipline s-a schimbat în bun ă măsură.
Obiectul de studiu al imunologiei este privit ast ăzi, în raport de
comportarea organismului fa ță de structurile proprii ( self) și improprii
(non-self). Organismul are capacitatea de a recunoa ște și de a deosebi
selful de non -self, reac ționând diferit fa ță de aceste dou ă structuri, dup ă
cum urmeaz ă: selful este recunoscut și acceptat, iar non -selful este
respins (îndep ărtat, distrus, neutralizat) sub ac țiunea unor efectori
imuni.
În sfera de studiu a imunologiei au fost cuprinse , de asemen ea,
toate modalit ățile de ac țiune a organismului atât față de structurile non –
self cât și față de selful modificat sub ac țiunea diferi ților factori nocivi.

8

CAPITOLUL 2

ISTORICUL IMUNOLOGIEI

Imunologia, ca disciplin ă medical ă, se diferen țiază abia la
sfâșitul secolului al XIX – lea, de și observa ții asupra rezisten ței fa ță de
bolile difuzabile au existat înc ă din timpuri imemorabile.
În evolu ția imunologiei se disting două perioade:
 Perioada observa țiilor și remediilor empirice;
 Perioada științifică.

Perioada observa țiilor și a remediilor empirice
Este cert c ă pentru cresc ătorii de animale, epizootiile au
prezentat o preocupare și o team ă permanent ă. Scrierile din antichitate
evoc ă epizootii extinse și păguboase , dar descrierile simpotomatologice
sunt vagi și nu putem iden tifica, cu certitudine , care anume boli evoluau
în acele timpuri.
În general, epizootiile erau percepute ca pedepse pe care zeii le
aplicau oamenilor. Egiptenii clasificau pedepsele aplicate de IEHOVA în
zece categorii punitive, din care , a cincea și a zec ea pedeaps ă, se referea
la ciuma animalelor care se ab ătea, de opotriv ă, peste cai, m ăgari, c ămile,
boi și oi (Exodul 9.3), precum și asupra noilor n ăscuți, la oameni și
animale (Exodul 11.5).
HOMER (Iliada II,1; 49 -50) arăta că în timpul r ăzboiului Troiei,
Apollon i -a pedepsit pe greci prin îmboln ăvirea în mas ă a animalelor,
care a dus la moartea lor, boala cuprinzând ulterior și oamenii.
Observa țiile acumulate în timpul marilor epidemii și epizootii
au dus la desprinderea câtorva concluzii care au stat la baza tacticii
aplicate în prevenirea bolilor infec țioase.
Astfel, popoarel e din antichitate au recunoscut rolul contagiunii,
fie direct, fie indirect, prin intermediul agen ților de contaminare. Rolul

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

9 rezisten ței antiinfec țioase este evocat de TUKIDIDE (II, 51,6), în
descrierea faimoasei peste de la Atena din anii 430 – 420 î.e.n. Istoricul a
remarca t faptul că subiec ții trecu ți prin boal ă și care au supravie țuit au
putut fi folosi ți ca transportori de cadavre sau gropari, f ără riscul de a se
reîmboln ăvi.
Observa țiile empirice au fost aplicate și asupra animalelor și au
dus la unele concluzii profilactice, care î și păstreaz ă utilitatea pân ă în
zilele noastre. În acest sens , în caz de îmboln ăviri, se recomand ă izolarea
animalelor bolnave, transportul cirez ilor pe alte p ășuni, cât mai departe
de locul contaminat, împ ărțirea turmelor în grupuri mici, controlul
meticulos al alimentelor și a apei, sacrificarea animalelor în caz de e șec
terapeutic.
Introducerea varioliz ării a reprezentat o metod ă de profilaxie
cunos cută și aplicat ă de chinezi înc ă din sec. X – XI e.n. Variolizarea
const ă în inocularea de puroi variolic sau inhalarea de cruste variolice ,
fiind aplica tă și la abisinieni , prin administrarea de cruste variolice, în
siropur i, la asirieni prin scarificare sau prin flagelare cu nuiele infectate
cu puroi variolic la vechii slavi.
Prima vaccinare deliberat ă, în Europa, a fost
făcută în 1720 de c ătre LADY MARY MONTAGU (1689 –
1762), so ția ambasadorului britanic de pe lâng ă Înalta
Poart ă, care și-a vaccinat cei pa tru copii prin
scarificare , ei f ăcând la locul de inoculare o pustul ă
variolic ă și neîmboln ăvindu -se ulterior de variol ă.
http://www.library.unt.edu/rarebooks/exhibits/women/Images/Montagubig.jpg

Perioada științifică
Dup ă cum se observ ă din concep țiile p erioadei empirice,
fenomenele de imunitate au fost privite ca strict legate de procesele
infec țioase. Imunologia are îns ă, astăzi, o arie de cercetare mult mai
vast ă. Prin fenomen imunologic se în țelege orice reac ție
de răspuns a unui organism fa ță de stru cturi morfologice și
biochimice str ăine de organism.
Cel care a făcut prima vaccinare științifică a fost
medicul englez EDWARD JENNER (1749 -1823).

10
Imunizarea preconizat ă de acesta se baza pe observa ția că fermierii care
contractau variol ă de la bovine făceau o boal ă benign ă și că deveneau
rezisten ți la variola uman ă, foarte r ăspândit ă în acele vremuri. El și-a
confirma t observa ția prin inocularea experimental ă a unui lot de de ținuți
din închisoarea Newgatte (1798), experiment încheiat cu deplin succes.
(http://www.bbc.co.uk/history/historic_figures/jenner_edward.shtml)
Secolul al XIX -lea reprezint ă, însă, pasul decisiv al metodelor de
imunizare prin cercet ările marelui savant francez LOUIS PASTEUR
(1822 -1895). Prima observa ție științifică în acest sens a fost făcută
asupra rezisten ței fa ță de holera aviar ă, boal ă
contagioas ă a galinaceelor cu o mortalitate ridicat ă.
PASTEUR a p ăstrat o cultur ă virulent ă de Pasteurella spp.,
timp de c ăteva luni , în condi ții de laborator. Inocularea la
găini s ănătoase a cultu rii învechite, nu numai c ă nu a
produs boala, dar, a conferit acestora o rezisten ță față de
o inoculare ulterioar ă cu o cultur ă proasp ătă și cu o înalt ă
virulen ță (1878).
http://www.britannica.com/EBchecked/topic -art/445964/3094/Louis -Pasteur
Cu aceast ă ocazie L. PASTEUR a propus termenul de vaccinare
(lat. vacca = specia de la care s -a recoltat primul antigen), termen care a
fost adoptat și s-a impus în lumea medical ă. Aceast ă prim ă vaccinare a
reprez entat un imens progres în imunologie, întrucât, fa ță de variolizare
și aftizare, care utilizau tulpini s ălbatice și care nu puteau fi controlate, L.
PASTEUR a utiliz at o cultur ă atenuat ă, lipsit ă de patogenitate , care nu a
reprez entat nici un pericol pentru animalele inoculate.
Cercet ările lui L. PASTEUR în d omeniul imunit ății au culminat
cu celebra experien ță de la Pouilly -le Fort (5 mai 1881) în care s -a
demonstrat f ără echivoc valoarea metodei vaccin ării antic ărbuno ăse.
Utilizarea vaccinului antirabic (1885) a încunun at definitiv era
imuniz ărilor cu ajutoru l vaccinurilor cu tulpini atenuate.
SALMON și THEOBALD
SMITH (1887) au demonstrat că
pentru imunizarea artificial ă se
pot utiliza și germeni omorâ ți,
sensul termenilor vaccin și
vaccinare, fiind extins în mod

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

11 corespunz ător.
http://www.mentalfloss.com/blogs/archives/15843 , http://en.wikipedia.org/wiki/Theobald_Smith
În aceea și perioad ă au apărut și lucr ările lui
ILIA ILICI MECINIKOV (1845 -1916) care , în 1883 –
1884 , a descoper it fenomenul de fago citoz ă și a
semnal at rolul leucocitelor în mecanismele
imunt ății naturale sau dobândite.
Sfâr șitul sec. al XIX – lea a adus o serie de
observa ții care au permis elucid area modalit ăților
de interacție între antigen și anticorp și
specificitatea acestor reac ții. G.H.F. NUTTAL , în 1888 , a descoper it
propriet ățile bactericide ale serului sanguin , iar un an mai târziu H.
BUCHNER (1889) a descoper it alexina .
http://ro.wikipedia.org/wiki/Ilia_Ilici_Mecinikov
În 1890 E. BEHRING și S.
KITASATO au descoper it toxin ele
tetanic ă și difteric ă și au
recomand at seroterapia în bolile
respective. Descoperirea ac țiunii
specifice a serurilor și-a găsit imediat
aplicare în terapie și diagnostic.
http://www.cartage.org.lb/fr/themes/Biographies/mainbiographie/B/behring/behring.htm
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/articles/behring/index.html
EHRLICH (1891) a demonstrat
că toxinele vegetale pot fi antigenice și J.
BORDET (1898) a reu șit imunizarea la
animale, cu hematii provenite de la alt ă
specie. http://www.immunotherapy -in-
oncology.com/gateway.aspx?sc=1
http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/l aureates/1919/
GASTON RAMON (1886 -1963) a prepar at anatoxina
tetanic ă și a descoper it rolul substan țelor adjuvante în
mărirea capacit ății imunogene a vaccinurilor.
Aceste observa ții au dus la reconsiderarea
noțiunii de imunologie, l ărgindu -i mult sensul și deveni nd
știința despre antigene și anticorpi care nu se reduc strict

12
la rezisten ță antiinfec țioasă . http://www.gettyimages.com/detail/2666199/Hulton -Archive
Stările patologice ale
mecanismelor imunogenice ca
anafilaxia ( PORTIER și
RICHET , 1902; RICHE T, 1907 –
1911), anafilaxia local ă
(ARTHUS , 1903), reac ția la
tuberculin ă (KOCH , 1891),
boala serului (PIRQUET și SCHICH , 1905) s-au dovedit a fi consecin țe ale
unor reac ții de tip antigen -anticorp.
http://www.historiadelamedicina.org/richet.html
http://clendening.kumc.edu/dc/pc/p.html
Explica țiile și teoriile asupra mecanismelor imunit ății au
încercat s ă demonstreze c ă imunitatea este un r ăspuns activ al
organismului fa ță de o substan ță străină de organism (EHRICH , 1807;
HAUROWITZ, MUDD, ALEXANDER , 1932; BURNET , 1958).
Cercet ările din ultimele decenii ale sec. XX , cu ajutorul
microscopului electronic, difuziunii în geluri, electroforez ei și
imunoelectroforezei, cromatografiei anticorpilor fluoresce nți au dus la
extinderea considerabil ă a cunoa șterii antigen elor și anticorpilor și a
reac țiilor dintre acestea.
Știința româneasc ă a adus contribu ții substan țiale la
evolu ția imunologiei. VICTOR BABE Ș și M.C. LEPP
(1889) au f ăcut cercet ări asupra vaccin ării antirabice
și au formul at principiul imunit ății pasive umorale.
Una dintre cele mai remarcabile descoperiri f ăcute de
V. BABEȘ în domeniul imunologiei este utilizarea
serovaccin ării (1895).
http://www.medicalstudent.ro/personalitati/victor –
babes.html
A. BOIVIN și L. MESROBEANU
(1933 -1935) au extins în mod
considerabil cuno ștințele asup ra
structurii chimice a antigene lor, prin
descoperirea antigenelor glucido -lipido –
polipeptidice.
http://www.pasteur.fr/ip/easysite/go/03b -000026 -04a/history

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

13 Prof. PAUL R IGLER (1867 -1936 ), unul dintre colaboratorii
apropia ți ai lui V. BABEȘ este considerat pe drept cuvânt întemeietorul
imunologiei veterinare în țara noastr ă, atât prin lucr ările sale în
domeniul utiliz ării vaccinurilor la animale și a seroterapiei, cât și prin
rolul determinant pe care l -a avut în înfiin țarea primului institut de
preparare a vaccinurilor și serurilor din țara noastr ă, Institutul Pasteur
(1909) din Bucure ști.
În jurul lui PAUL RIGLER s -a format o valoroas ă școal ă de
microbiologie și imunologi e veterinar ă, care onoreaz ă știința
româneasc ă, din care amintim: AL. CIUCĂ (1880 -1972), I. POPOVICI
(1902 -1982), N. MU NȚIU (1909 -1977), N. STAMATIN (1905 -1992) și
alții.

14

CAPITOLUL 3

SISTEMUL IMUNITAR

În concep ția moder ă (Jerne, 1973,1985), sistemul imunitar
poate fi considerat ca un organ difuz, celular și molecular, alc ătuit
dintr -un num ăr mare d e limfocite ( aprox. 2 x 1012) și molecule de
anticorpi. A șa cum organismele vii selec ționate î n cursul evolu ției î și
men țin integritat ea de specie, gra ție sistemului lor genetic, sistemul
imunitar asigur ă integritatea organismelor individuale fa ță de
agresiunea diferi ților agen ți patogeni sau de p ătrunderea unor
substan țe nedorite, men ținându -le individualitatea și homeostazia.
Sistemul imun este alc ătuit din ansamblul celulelor și
moleculelor, ale c ăror ac țiune și interac țiune permit organismului s ă
discearn ă, în mod specific, cu promptitudine și sensibilitate, substan țele
proprii ( self) de cele str ăine (non self). În acest proces, siste mul imunitar
acționeaz ă ca un dispozitiv de recunoa ștere (“Recognito machine –
Jerne, 1977). În mod normal, manifest ă o toleran ță perfect ă față de
constituien ții proprii și reac ționeaz ă împotriva celor non self, în sensul
neutraliz ării, distrugerii și elimin ării lor din organism.
În ansamblu, sistemul imunitar este unul dintre cele mai
complexe din organism. Complexitatea sa deriv ă din structura de re țea
complicat ă de comunica ții, celular ă și molecular ă, din ubicvitatea
constituien ților s ăi, din capacitatea de a determina efecte multiple,
bazate pe un num ăr relativ pu țin numeros de tipuri diferite de celule,
care interac ționeaz ă direct sau prin intermediul unor mediatori
moleculari biologic activi. Celulele și moleculele acestei re țele
defensive men țin permanen t supravegherea organismelor. Ele
recunosc o varietate aproape f ără limite de celule și molecule str ăine,
deosebindu -le de cele ale organismului î nsuși. Când un agent patogen
(virus, bacterie, etc) p ătrunde în organism, îl detecteaz ă și se

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

15 mobilizeaz ă pent ru a -l neutraliza și/sau a -l îndep ărta. Ele își “amintesc
fiecare infec ție și la a doua expunere, la acela și agent patogen,
reac ționeaz ă cu mult mai mare eficien ță. Remarcabil, dup ă Tonegawa
(1985) este faptul c ă sistemul imunitar face toate acestea cu un foarte
mic “buget de ap ărare, respectiv utilizând numai o mic ă parte a
genomului și, în general, a resurselor organismului.

3.1. CONCEPTUL DE SELF ȘI NON SELF

Termenii self și non self au fost propu și de Burnet și Fenner
(1945) cu scopul de a facilita dis cuțiile asupra capacit ăților de
recunoa ștere ale sistemului imunitar. Capacitatea organismelor de a
deosebi substan țele proprii (eng. “ self= identic, personalitate, f ăcut din
acela și material) de cele str ăine (“non -self) a fost semnalat ă încă din anul
1597 , de chirurgul italian Tagliocozzi.
Inițial, conceptul de non self se referea exclusiv la substan țele
străine exogene. Ulterior, numeroase observa ții au eviden țiat capacitatea
sistemului imunitar de a r ăspunde prin producerea de anticorpi sau prin
reac ții d e hipersensibilitate fa ță de unii constituien ți proprii
organismului gazd ă. Acesta este cazul unor substan țe aflate, în mod
normal, prin pozi ția lor anatomic ă, la d ăpost de contactul cu celulele
sistemului imunitar (antigenele “sechestrate) sau care au suf erit o serie
de modific ări, în special calitative, ale suprafe ței celulare ( self “alterat,
transformare malign ă, etc.). Sistemul imunitar poate reac ționa și față de
molecule str ăine, care, în principiu, nu sunt d ăunătoare, a șa cum sunt
unele proteine din a limente, dac ă nu sunt, în prealabil, degradate de
enzime la aminoacizi.

3.2. CONCEPTUL DE REPERTORIU

Sistemul imunitar dispune de un repertoriu imens de unit ăți de
recunoa ștere și de legare a antigenelor, codificate genetic sub forma

16
receptorilor celular i și a situsurilor active de combinare (paratopi) ale
moleculelor de anticorpi.
Dup ă cum s -a demonstrat, fiecare limfocit individual are pe
suprafa ță o popula ție de receptori, având situsurile de combinare
identice. O subpopula ție sau o clon ă de limfocite difer ă de alta prin
natura receptorilor și, astfel , prin natura substan țelor antigenice de
care pot fi stimulate.
Capacitatea organismului de a r ăspunde la toate antigenele pe
care virtual le poate întâlni în cursul existen ței sale este consecin ța
reperto riului imens, de clone diferite, fiecare purtând receptori
specifici pentru un antigen distinct. Repertoriul “teoretic este imens și
apreciat de unii cercet ători la aprox. 1030 entit ăți, cu specificit ăți
diferite.
Teoretic, acest repertoriu d ă organismelor posibilitatea de a
recunoa ște nu numai orice antigen natural, dar chiar orice alt ă
substan ță sintetizat ă artificial pân ă în prezent sau care ar putea fi
obținut ă în viitor. Cel mai adesea, combinarea specific ă dintre antigen
și anticorp a fost descris ă ca rezultatul “potrivirii dintre o cheie
(determinantul antigenic) și o regiune complementar ă a lac ătului,
corespunz ătoare sistemului activ de combinare al anticorpilor. Î n felul
acesta, repertoriul receptorilor și anticorpilor este echivalentul unui
set ime ns de chei, preg ătite dinainte, între care exist ă o cheie potrivit ă
pentru orice lac ăt teoretic posibil.
Dup ă Coutinho și colab. (1980), repertoriul imunitar ar avea
caracterul de complet(completness și oarecum “ închis). Aceasta
înseamn ă că, teor etic, orga nismul poate r ăspunde cu producere de
anticorpi specifici, fa ță de molecula str ăină existent ă în natur ă sau
sintetizat ă artificial, inclusiv fa ță de moleculele pe care nu le -a întâlnit
niciodat ă mai înăinte.

3.3. RĂSPUNSUL IMUN CA REACȚIE ADAPTATIVĂ A
ORG ANISMULUI

Spre deosebire de mecanismele de rezisten ță sau de imunitate
înnăscut ă (“Innate immunity ), care asigur ă protec ția nespecific ă a

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

17 organismului fa ță de diferite agresiuni externe, r ăspunsul imun are
caracter adaptativ. Acest caracter decurge din or ientarea specific ă a
reac țiilor sale spre un anumit agent patogen sau o anumit ă substan ță
non self. Ele sunt determinate de mobilizarea unor celule programate,
care “a șteapt ă să fie activate de un anumit agent specific,
corespunz ător specificit ății lor.
Răspunsul adaptativ are o serie de particularit ăți esen țiale,
care, în ansamblu, determin ă eficien ța sa atât de marcată :
1. Acționează strict specific , pe baza capacita ții sistemului
imunitar de a deosebi substan țele self de cele non self și de a
recunoa ște o div ersitate enorm ă de substan țe non self.
2. Acționează cu o mare economie de mijloace , de oarece
selec ționeaz ă și activeaz ă numai subpopula țiile celulare
corespunză toare substan ței non self respective, toate celelalte celule și
molecule r ămânând disponibile pentru alte interac țiuni.
3. Reac țiile adaptative asigur ă și protec ția descenden ților unui
organism imun, prin transferul transplacentar al anticorpilor și/sau
prin lapte și au, în plus, o proprietate fundamental ă unic ă, memoria
imunologic ă.
În ansamblu, func ționar ea sistemului imunitar și evolu ția
răspunsului adaptativ sunt caracterizate printr -o mare suple țe și o
foarte mare eficien ță, asigurate prin punerea în ac țiune a mai multor
strategii diferite, menite s ă neutralizeze diferite substan țe str ăine sau
devenite străine.(Fig.1)
Întreaga activitate este controlat ă genetic și supus ă unui num ăr
mare de macanisme de reglare, care moduleaz ă interac țiunile
constituien ților și/sau ale moleculelor de mediatori, amplificându -se
enorm sau , din contr ă, atenuând sau chiar rep resând r ăspunsul imun,
în func ție de nevoile organismului.

18

Fig.1. – Prezentarea schematică a interacțiunii dintre mecanismul imunității
naturale (nespecifice) și ale imunității specifice (adaptative).

3.4. IMPLICAȚIILE SISTEMULUI IMUNITAR Î N
PATOLOGIE

Exist ă un acord unanim în a considera existen ța unui sistem
imunitar integral reactiv, ca o premis ă esen țială pentru supravie țuirea
organismelor în lupta cu diferi ți agen ți patogeni infec țioși (viroizi,
virusuri, bacterii și alte microorganisme), toxici sau oncogeni.
Numeroase st ări patologice consecutive deficien țelor imunitare
reprezint ă confirmarea cea mai elocvent ă a acestei necesit ăți. Cu toate
acestea, în anumite circumstan țe, r ăspunsul imun poate fi
dezavantajos. Imunopatologia reprezint ă, în preze nt, unul dintre
domeniile importante și de mare dificultate ale științelor medicale,

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

19 prin complexitatea mecanismelor patogenetice, a dificult ăților de
diagnostic și mai ales a implica țiilor terapeutice.
Mai multe exemple ilustreaz ă importan ța și semnifica ția acestui
domeniu. Diferite st ări patologice consecutive reac țiilor de
hipersensibilit ate, alergia la polen și la substan țele chimice (coloran ți,
medicamente, etc.), bolile consecutive depunerii complexelor antigen –
anticorp la nivelul unor organe (de exem plu, rinichiul) sunt exemple
foarte familiare, care ilustreaz ă efectele unui r ăspuns imun nedorit.
Reac țiile imunitare anormale ca intensitate și/sau natur ă pot sta la
baza unor boli autoimune, care afecteaz ă grav diferite țesuturi și
organe. Un alt exempl u de implicare a sistemului imunitar în patogenia
unei boli este reprezentat de accidentele de tipul eritroblastozei fetale
(maladia hemolitic ă a nou -născutului) determinat ă de anticorpii
materni. Î n sfar șit, respingerea imunitar ă a transplantelor de țesut uri
și organe, corelate, în unele cazuri, cu func ții vitale, reprezint ă încă un
exemplu dramatic dintr -o gam ă foarte larg ă de situa ții asem ănătoare.

20

CAPITOLUL 4

ELEMENTELE SISTEMULUI IMUN

Răspunsul imun este expresia conflictului dintre AGRESOR , pe
de o parte ( bacterii, virusuri, parazi ți, toxine, etc) și ORGANISMUL
AGRESAT , pe de alt ă parte. Agresorul , prin antigenele sale (non -self),
deranjeaz ă func țiile normale ale gazdei și genereaz ă reac ții de ap ărare
din partea acesteia, care vizeaz ă neutralizarea ac țiunii lui. Men ținerea
func țiilor organismului în limite normale este realizat ă de c ăre un sistem
specializat în acest sens, denumit SISTEMUL IMUN (SI) alcătuit din
organe, molecule și celule.(Schema nr.1)

SISTEMUL IMUN
ORGANE LIMFOIDE CELULE MOLECULE
-Timus
-Maduva
osoasă
-Bursa lui
Fabricius
(la păsări )
-Ficatul
embrionar-Limfonodu ri
-Splina
-Apendicele cecal
-Amigdalele
-Placile Payer
-Țesuturi
limfoide asociate
mucoaselor-Neutrofile
-Eozinofile
-Bazofile-Macrofage
-Celule
dendritice
-Celule
NK-LT
-L TB-IgG
-IgM
-IgA
-IgD
-IgE-
Complement
-Limfokine
-MonokinePRIMARE SECUNDARE Granulocite Monocite Limfocite Imunoglobuline Alte
molecule

Schema nr. 1 – Elementele sistemului imun

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

21

4.1. ORGANELE LIMFOIDE PRIMARE (CENTRALE)

Sunt reprezentate de m ăduva osoas ă, ficatul embrionar, timusul
și bursa lui Fabricius la p ăsări. În aceste organe, limfocitele, macrofagele
și celelalte celul e implicate în realizarea r ăspunsului imun, se formeaz ă și
se dezvolt ă ca elemente celulare, devin active în urma unor procese de
maturare și citodiferen țiere, fără interven ția antigenelor.

Măduva osoas ă
La mamifere și la om, celulele su șă multipotente a par în etapele
timpurii ale embriogenezei, în insulele hematopoetice din mezodermul
sacului vitelin, apoi în ficatul fetal și în m ăduva osoas ă. În condi ții
normale, în via ța extrauterin ă, măduva osoas ă reprezint ă singurul organ
furnizor de celul ă sușă mult ipotent ă. Deci , măduva roșie
hematoformatoare este sediul genezei celulei “cap de serie, numit ă și
celula precursoare , celul ă stem, su șă sau pluripotent ă. Celulele stem au
două caracteristici principale:
diferen țierea spre una din seriile sangvine;
autorep licarea pentru men ținerea constant ă a num ărului
celulelor stem;
Popula ția de celule stem nu este uniform ă, atât din punct de
vedere morfologic, cât și func țional.
Din punct de vedere func țional se disting dou ă grupe:
celule stem pluripotente (mielo -limfo poietice)
celule stem unipotente , orientate spre o serie sangvin ă.
La nivelul m ăduvei hematoformatoare, în afar ă de celula su șă, se
mai g ăsesc toate treptele de maturare, inclusiv pentru hematii,
polimorfonucleare, monocite, megacarionocite.
În ceea ce p rivește limfocitele, în afar ă de celulele su șă și
precursorii limfocitelor, la nivelul m ăduvei se mai pot întâlni, limfocite
mature B și chiar plasmocite. Celulele purt ătoare ale markerilor

22
limfocitelor T nu se g ăsesc în mod normal decât sub form ă de celul e
progenitor (celule precursoare pretimice). Limfocitele sunt în general
amestecate cu celelalte celule, dar pot fi observate și sub form ă de
aglomer ări focale.
Limfocitele circul ă din m ăduvă în alte organe limfoide pentru a –
și exercita func ția imun ă. Celu lele su șă care se vor diferen ția în limfocite
T vor trece în timus, iar celulele care vor deveni limfocite B, dup ă unele
opinii, r ămân și se matureaz ă la nivelul m ăduvei iar dup ă altele, trec în
țesuturile limfoide, asociate mucoaselor.

Ficatul embrionar
În etapele timpurii ale dezvolt ării embriofetale, ficatul
embrionar este singurul furnizor de celule su șă pentru toate elementele
figurate ale sângelui. Se consider ă că după naștere, rolul ficatului
embrionar este preluat de c ătre m ăduva hematogen ă.

Timus ul
Este un organ limfoepitelian, format din doi sau mai mul ți lobi,
situat în mediastinul inferior la om, în toracele anterior dispus ventral la
mamifere, iar la p ăsări este dispus sub forma unor lobi înșirați de-o parte
și alta a vertebrelor cervicale.
Timusul este esen țial la începutul vie ții, pentru a asigura
maturarea imunologic ă normal ă a limfocitelor T (LT) , iar la
organismele adulte reaprovizionarea anatomic ă și func țional ă a sistemul
de ap ărare celular ă. O dată cu îmbătrânirea, timusul involueaz ă, dar nu
dispare complet, el asigurând organismului necesarul de celule T virgine
pentru toat ă viața, dar într-o cantitate redus ă.
Limfocitele T cap ătă competen ță imun ă numai dup ă ce au
părăsit timusul . Ele asigur ă imunitatea mediat ă celular (antigref ă,
antitumoral ă, contra unor boli infec țioase, etc) ac ționând direct , citotoxic
sau indirect, prin intermediul limfokinelor.
În afara de imunitatea celular ă, limfocitele T au și un important
rol în elaborarea r ăspunsului imun umoral, prin procesul de cooperare
celular ă cu limfocitele B.

Bursa lui Fabricius

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

23 Este un organ limfoepitelial, pericloacal, prezent numai la p ăsări
și cu structur ă lobular ă, asem ănătoare cu timusul. Organul involueaz ă
după maturizarea sexual ă a păsărilor.(Fig.2)

Stroma epitelial ă a bu rsei este populat ă cu celule limfoide
precursoare, provenite din sacul vitelin, ficatul fetal și măduva osoas ă. La
nivelul Bursei lui Fabricius, celula su șă multipotent ă sufer ă un proces de
citodiferen țiere și maturare analog celui care are loc la nivelul timusului,
dar care confer ă limfocitelor însușiri calitativ deosebite de cele ale
limfocitelor T.
Ubicvitina este un factor umoral, cu rol citodiferen țiator
manifestat asupra limfocitelor , notate cu simbolul B.
Dup ă formare în organele limfoide primare, LB migr ează în
organele limfoide secundare , devin capabile s ă reac ționeze la stimulul
antigenic prin transform ări blastice în plasmocite produc ătoare de
anticorpi (Ig) , care sunt efectorii imunit ății umorale.
La mamifere , organul limfoid primar pentru limf ocitele B nu
este pe deplin cunoscut. Echivalentul bursei la mamifere sunt
considerate țesuturile limfoide, asociate mucoaselor: amigdalele
faringiene , plăcile Peyer , apendicele ileo -cecal . Dup ă alte cercet ări,
echivalentul bursei la mamifere ar fi m ăduva osoas ă și ficatul embrionar
Fig. 2. Sistemul limfoid la p ăsări
(dup ă Pastoret și col.)
1. Timusul
2. Glanda Harder
3. Splina
4. Plăcile Payer
5. Bursa lui F abricius
6. Diverticulul Meckel
7. Forma]ii limfoide cecale
8. Măduva osoas ă

Secțiune prin bursa lui Fabricius
1. Pliuri bursale
2. Lumenul bursal
3. Foliculii limfoizi

24
(B de la bone marow = măduva osoasă).

4.2. ORGANELE LIMFOIDE SECUNDARE
(PERIFERICE)

Limfocitele T și B, după maturare și instruire în organele
limfoide centrale, le p ărăsesc și populeaz ă organele limfoide periferice ,
repreze ntate de : limfonoduli, splin ă, țesuturile limfoide asociate
mucoaselor și glanda Harder (la p ăsări).

Limfonodulii
Sunt forma țiuni limfoide localizate pe traseul vaselor limfatice,
în hilurile unor organe sau în anumite zone anatomice, regionale.
Limfonodu rile sunt organe conectate direct la circula ția limfatic ă. Prin
vasele limfatice aferente, aflueaz ă limfa din teritoriul de drenaj. O dată cu
limfa, sunt transportate și diferite antigene, limfonodurile reprezentând
adev ărate sisteme de filtrare și de re ținere a elementelor str ăine (non
self).

La nivelul limfonodulilor s e găsesc trei categorii de celule:
celule limfoide (LT, LB și plasmocite) , care sunt celule
imunocompetente și care , sub influen ța stimulilor antigenici,
devin apte de expansiune clonal ă și diferen țiere, fiind capabile s ă
produc ă efectori ai imunit ății specifice atât umorali cât și celulari;
celule ale sistemului fagocitic mononuclear , care asigur ă
apărarea și clearence -ul organismului de antigenele str ăine și
autologe alterate, prin procesu l de fagocitoz ă; ele intervin în
cooperarea macrofag – LB – LT, în elaborarea r ăspunsului imun;
celulele ale țesutului conjunctiv (fibrocite, fibroblaste, celule
reticulare și celule reticulare dendritice).
Limfonodulii cresc mult în volum în caz de inflam ație sau de
stimulare antigenic ă, datorită prolifer ării limfocitelor. Î n cazul unui
răspuns imun mediat umoral, prolifereaz ă limfocitele B din zona
centrilor germinativi, în timp ce în cazul unui r ăspuns imun mediat

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

25 celular are loc o proliferare a limfocit elor din aria timodependent ă
paracortical ă.

Splina
Este organul limfoid periferic cel mai mare, conectat direct la
circula ția sangvin ă. Nu are vase limfatice aferente sau eferente, de aceea
antigenele acced la splin ă exclusiv pe calea sangvină, fiind reținute și
prelucr ate.
Splina , ca și limfonodurile, pe lâng ă func ția imun ă, are și rol de
distrugere a elementelor îmbătrânite sau patologice, ca și de depozitare
a rezervelor de fier.
Din punct de vedere imunologic, materialul antigenic ca atare
sau preluc rat, activeaz ă LB din centrii germinativi foliculari. Anticorpii
produ și la nivelul splinei au specificitate mai ales fa ță de antigenele
corpusculare adiministrate pe cale sangvin ă. O alt ă particularitate o
constituie faptul c ă sângele , pe calea venei sple nice, circul ă din splin ă în
ficat, fiind stimulat ă astfel și activarea celulelor Kuppfer.

Țesutul limfoid asociat tubului digestiv
În submucoasa tubului digestiv, în diverse locuri, se g ăsesc sub
forma unor aglomer ări locale, colec ții limfocitare. Aceste aglomer ări
limfocitare, în anumite locuri, sunt destul de mari, c ăpătând aspectul
organoid a șa cum sunt: amigdalele faringiene, palatine, linguale și tubale,
formând a șa zisul inel Waldayer. De asemenea, forma țiuni linfoide
dezvoltate se g ăsesc în special în ileon, a șa zisele pl ăci Payer și țesutul
limfoid apendicular sub forma unor centri germinativi mari în mucoas ă.
În mod sigur, țesutul limfoid asociat tubului digestiv are un rol de prim ă
importan ță în imunitatea împotriva agen ților infec țioși cu poart ă de
intrare digestiv ă. Dovad ă este și faptul c ă secre țiile gastrointestinale
conțin mai mult ă IgA produs ă de plasmocitele de la acest nivel decât
secret ă celulele din ganglionii limfatici. Atât imunoglobulinele cât și
celulele limfocitare, pe lâng ă eliminar ea lor în lumenul gastrointestinal
sunt drenate prin limfatice și în circula ția general ă. În aceste forma țiuni
limfoide se g ăsesc atât limfocite T cât și limfocite B, în propor ții variate.

26

4.3. DEZVOLTAREA Ș I MATURAREA ȚESUTURILOR
LIMFATICE

Răspunsul imun al unui animal la un imunogen depinde de
existen ța seturilor de limfocite normal dezvoltate și func țional
competente, posesoare de receptori , genetic determina ți, pentru a
reac ționa cu imunogenul respectiv. Î n acest sens, func țiile imune
normale (imun ocompeten ța și imunoreact ivitatea) depind de
dezvoltarea și maturarea complet ă a țesuturilor limfoide.
Eșecul dezvolt ării și matur ării limfocitelor, în oricare din etapele
succesive ale procesului, pot conduce la o imunodeficien ță (deficit al
func ției imun e).
Celula su șă primitiv ă apare în sacul vitelin ( în primul trimestru
de sarcin ă), migreaz ă în ficatul și splina fetale (trimestrul II), apoi
colonizeaz ă măduva osoas ă a oaselor lungi (trim estrul III), unde r ămâne
să func ționeze și postnatal.
Asemenea ce lule sușă se p ăstreaz ă multicompetente, adic ă au
capacitatea de a se diferen ția în precursorii liniilor de celule limfocitare,
mielocitare, eritrocitare și megacariocitare.
Exist ă indici c ă celulele limfoide din m ăduva osoas ă, care se
diferen țiază din celule le su șă, sunt deja programate pentru a deveni
celule T sau B. Aceste celule sunt denumite protimocit și respectiv,
precursor B.
Protimocitele migreaz ă în timus, unde cap ătă caracteristicile de
celule T. Precursori B se matureaz ă în celule B în m ăduva osoas ă și,
probabil și în splin ă (la păsări în bursa lui Fabricius). În acest stadiu de
dezvoltare, ambele tipuri de celule sunt morfologic identice, dar sunt
deja programate pentru antigenul fa ță de care vor putea re acționa.
Moleculele receptor de pe limfocite le B mature sunt identice cu
imunoglobulina particular ă pe care o va sintetiza celula dup ă
transformarea ei în plasmocit. Î n cursul matur ării însă, tipul de Ig
receptor de pe membrană se modific ă: ini țial, este IgM, apoi IgD și la
maturitate devine tipul p entru care celula a fost programat ă să-l secrete

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

27 (de ex. IgG), consecutiv stimul ării cu determinantul specific. (Exist ă date
care arat ă că celulele aflate în curs de maturare, posedând receptori IgM și
IgD func ționeaz ă ca celule latente în răspunsul imun p rimar și ca celule
memorie în răspunsul secundar).

4.4. CIRCULAȚ IA LIMFOCITELOR

Dup ă maturare în organele limfoide centrale (timus, m ăduva
osoas ă), LT și, respectiv , LB migreaz ă, intr ă în circula ția sanguin ă și se
împr ăștie în întreg organismul , populân d organele limfatice periferice
(limfonodurile , țesuturi limfoepiteliale) în care se constituie lotul
sechestrat de limfocite, la care se adaug ă lotul de limfocite
recirculante prezente în sânge și, uneori, în canale limfatice, lot format
din celule aflate în drumul între organul limfoid central și cele periferice,
ori migrând între sau în interiorul organelor periferice.
În organele periferice, cele dou ă tipuri de celule se acumuleaz ă
în arii anatomice diferite. Astfel, în limfonoduri , limfocitele B , pătrund
prin venulele postcapilare și se localizeaz ă în ariile corticale , iar
descenden ții lor, plasmocitele, migreaz ă în direc ție invers ă spre
medulară (traversând, probabil, aria timus -dependent ă).
Limfocitele T vin, de asemenea, pe cale circulatorie și se
aglomereaz ă în ariile paracorticale.

Venulele postcapilar e
predomin ă în zona de jonc țiune
între cortex și paracortex și posed ă
un tip particular de celule
endoteliale, denumit endoteliu î nalt.
Limfocitele T și B pot traversa rapid
acest endoteliul dinspre circula ția
sanguin ă în ganglion, circul ă în
ganglion de -a lungul sinusurilor și
pot p ărăsi ganglionul prin sinusurile
med ulare, reintrând î n canalul
limfatic eferent prin care pot
pătrunde în ganglionul următor sau
din nou în circulația sanguină via
canalul toracic. (Fig.3)

28
Fig.3 Circula ția în ganglionul limfatic

În splină , LT se aglomerează formând manșoane în jurul
arterelor mici centrale ale corpusculului lui Malpighi . LB tind să se
plaseze excentric în raport cu zona T și, ocazional, formează foliculii cu
centru germinativ (conținând limfocite tinere, cu talia mare), înconjurați
de macrofage care fagocitează antigene venite pe cale venoasă.
În sângele periferic, aproximativ 80% sunt LT și 15 -20% LB. În
decursul unei zile, datorită pro cesului de recirculare, numărul total de
limfocite circulante este de 10 -12 ori mai mare decât numărul real
existent.
LT circulă, de asemenea, și în țesutul interstițial, extravascular al
unor organe ca: tegument, rinichi, ovar, uter, testicul și altele. LB nu
circulă extravascular.
Distribuția topografică și traficul limfocitar asigură
supravegherea imunologică a tuturor ariilor organismului gazdă, cu
excepția unor zone segregate anatomic de accesul acestor celule
imunocompetente.
Celule matcăCelule hematopeotice
(eritrocite, mielocite, megacariocite)Imunitatea celulară
(hipersensibilizare)
Protimocit
(timus)Timocit Celula T activată
Precursor B
Măduvă osoasă
Bursa lui FabriciusLBLT
Plasmocit
LB memorieLT memorie
(Atg + mcf)
Antigen LT helper sau
LT supresorAnticorpi
Ig M
Ig G
Ig A
Ig D
Ig E
Imunitate umoral ă

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

29

CAPITOLUL 5

DIFERITE ASPECTE ALE IMUNIT ĂȚII

5.1. DEFINI ȚIA IMUNIT ĂȚII ȘI CLASIFICAREA STĂ RILOR
DE IMUNITATE

Imunitatea este o stare de rezistență, grație căreia, organismul
sănătos se află protejat parțial sau total contra acțiunii patoge ne a
microorgansimelor și a toxinelor.
Această definiție se referă la ansamblul de factori umorali și
celulari care protejează organismul contra acțiunii infecțioase sau toxice
a microorganismelor patogene.
Imunitatea este un fenomen general observat la to ate speciile
vii: la animale (vertebrate și nevertebrate) , plante și micro organisme
(față de bacteriofagi , etc. ).
Starea de rezistență sau imunitate se clasifică după următoarele
criterii:
1. După natura imunității:
imunitate naturală sau esențială , care poa te fi absolută sau
relativă;
imunitate dobândită natural în timpul vieții prin
îmbolnăvire sau provocată experimental prin vaccinare
(activă) sau serumizare (pasivă);
2. După specificitatea imunității :
imunitate specifică față de un antigen (imunitatea
antică rbunoasă, antirabică);

30

imunitatea paraspecifică față de un antigen înrudit
(virusul fibromului lui SHOPE pentru Myxomatoză,
virusul herpetic de curcă pentru boala lui MAREK).

5.2. IMUNITATEA NATURAL Ă SAU ESENȚ IALĂ

Este o rezistență înăscută, transmisă e reditar, determinată de
structura morfofiziologică a speciei căreia îi aparține organismul
considerat.
Imunitatea naturală este o proprietate pe care o posedă
organismul de a fi refractar la diferiți agenți patogeni. Se consideră că
această imunitate este nespecifică deoarece, ea se manifestă chiar și
atunci când organismul nu a venit în prealabil în contact cu antigenul.
Imunitatea naturală este la originea rezistenței față de majoritatea
microorganismelor anodine cu care organismul este în con tact,
permiț ând în același timp și lupta contra agenților patogeni foarte
agresivi.
Imunitatea naturală absolută corespunde unei rezistențe care
acționează în orice condiții și se pune în funcție, în boli unice, viroze și
protozoze, în timp ce imunitatea naturală rela tivă o întâlnim în mai
multe boli bacteriene și poate fi învinsă prin diferite artificii.
Exemple :
PASTEUR reproduce cărbunele la găină prin scăderea
temperaturii corporale
CHARRIU și ROGER reproduc cărbunele la șobolanii surmenați, iar
broasca devine sen sibilă la M. tuberculosis la 38°C.

Principalele caracteristici ale imunității naturale sunt
următoarele:
are un caracter de specie, cuprinzând toți indivizii unei specii;
reprezintă un fenomen general, apărând la cele mai simple
viețuitoare (bacterii, pro tozoare) până la organismele superioare
(plante și animale);
apare pe o anumită treaptă de evoluție filogenetică a speciei;
are un caracter genetic stabil și transmisibil ereditar;

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

31
efectorii imunității naturale sunt constituiți din structuri și funcții
normale a organismului, a căror acțiune este nespecifică și
nediferențiată indiferent de natura selfului;
în determinismul imunității naturale nu sunt im plicate
mecanismele de memorie imunologică;

5.3. FACTORII IMPLICA ȚI ÎN IMUNITATEA NATURAL Ă

Una din prim ele condiții ale realizării unei infecții este trecerea
barierelor anatomice, boala fiind rezultatul multiplicării agentului
etiologic în organism, fără a fi distrus de factorii umorali, celulari ai
acestuia.
Factorii imunității naturale la organismele sup erioare se pot
clasifica după mai multe criterii:
a) localizarea lor în organism :
interni
externi;
b) felul în care participă la determinismul stării de imunitate :
predominant pasivi
predominant activi;
c) nivelul lor de organizare biologică sau biochimi că:
compuși chimici , în marea lor majoritate prezenți în
umori ( factorii umorali )
diferite celule răspâ ndite în aproape toate organele și
țesuturile care acționează prin însăși activarea lor
biologică ( factorii celulari );
d) complexitatea structurii sau f uncției constituiente a factorului
de rezistență
factori cu un grad redus de complexitate (factorii
menționați anterior)
factori complecși, reprezentați de caracteristici
constituționale, constante morfologice sau fiziologice

32
organismului, cum sunt: struct ura genetică, presiunea
sanguină, temperatura normală, etc.
e) natura factorului în raport cu normalul și patologicul
(hipertermia, inflamația, producția de interferoni). Aceștia din urmă
acționează după ce non-selful a reușit să se instaleze în organism ș i pot
avea două tipuri de consecințe, posibile pentru organism: unul salutar, în
cazul când non-selful este făcut inofensiv, altul nociv, când menținerea
non-selfului duce la o amplificare a procesului patologic agravând
evoluția bolii.
Luând în considerar e criteriile de clasificare amintite factorii și
mecanismele imunității naturale pot fi sistematizate conform tabelului
nr.1:

Tabel nr. 1

Barierele
naturale externe pielea
mucoasele
capcanele anatomice (corneții nazali)
interne pereții vaselor
țesutur ile dense
membranele celulare

Mecanis –
mele de
potențare a
rolului
barierelor regenerarea și exfolierea epiteliilor
mișcarea cililor epiteliilor ciliate
acțiunea
secrețiilor
glandelor mecanică spălare , includere în mucus urmată
de eliminare
chimică acidul undecilenic (piele)
acidul clorhidric (sucul gastric)
factorii umorali diverși prezenți în
lacrimi, lapte etc.
antagonismul microbian între flora normală autohtonă și
cea patogenă autohtonă sau alohtonă

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

33

Factorii
umorali lizozimul
complementul (C)
proteine de fază acută (ex. PRC=proteina C reactivă)
polipeptidele bazice
beta -lizina
opsoninele
anticorpii naturali diverși
interferonii (IFN)
Factori
celulari microfagele leucocite polimorfonucleare în general și mai
ales cele neutrofile
macrofag ele mobile histiocitul
monocitul
fixe celulele
Kuppfer
macrofagele
osteoclastele
celule
nevroglice splenice
peritoneale
alveolare
din ganglioni
limfatici
din endoteliile
vasculare
Mecanisme
complexe fiziologice temperatra normală
circulația sanguină și limfatică
presiunea sanguină
fiziopatologice hipertermia
inflamația
elaborarea de interferoni
Factori constituționali și genetici Specie, rasă, linie, individ

5.3.1. Barierele naturale

34
a. Pielea și mucoasele se opun pătrunderii germenilor
patogeni în organism printr -o protecție mecanică funcțională și chimică.
Protecția mecanică și funcțională este determinată de
integritatea lor morfofuncțională (cu excepția virusurilor, leptospirelor,
brucelelor, ankilostomel or care pot pătrunde chiar prin pielea intactă),
prin capcane anatomice și mobilitatea ciliară, care îndepărtează continu u
secrețiile mucoaselor, încărcate cu diferite particule străine și
microorganisme, de pe suprafată acestora.
Protecția chimică la nivelul pielii și mucoaselor se realizează
prin reacția acidă a secrețiilor acestora (acidul undecilenic la piele, acidul
clorhidric la mucoasa gastrică, acidul lactic la mucoasa vaginală, etc) și
prin prezența în conținutul lor a unor substanțe cu rol bactericid cum ar
fi: lizozimul, mucoproteinel e și altele.
Lizozimul este o enzimă mucolitică care produce liza bacteriilor
Gram (+) și a cărei acțiune la nivelul mucoaselor este potențată de IgA
secretorie.
Mucoproteinele sunt mai active contra diferiților viruși iar acidul
clorhidric are un efect ba ctericid foarte important la anumite păsări de
pradă (vulturul pleșuv, pitulicea) care consumă adesea cadav re în
descompunere. El permite distrugerea tuturor bacteriilor în stomac,
permițând și menținerea sterilității din duoden și jejun la anumite specii.
b. Antagonismul microbian între flora normală autohtonă și
cea patogenă alohtonă se manifestă prin efectul de barieră (secreția unor
bacteriocine active față de alte bacterii patogene, competiția nutrițională
și de ocupare a spațiului vital prin viteza de multiplicare, etc.).
Flora bacteriană saprofită acționează asupra agenților patogeni
în doua moduri:
competiție pentru elementele nutritive esențiale;
secreția unor substanțe bactericide;
Astfel, la nivelul intestinului se găsesc bacterii saprofite care
secretă substanțe cu rol bactericid. De exemplu:
Escherichia coli secretă substanțe numite colicine care se inseră la
nivelul membranei bacteriei patogene și modifică potențialul
energetic , determinând moartea acesteia;
Bacteriile saprofite de la nivelul epiteliului vaginal metabolizează
glicogenul (produs de celulele epiteliale vaginale) și îl transformă

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

35 în acid lactic. Acidul lactic scade pH -ul vaginal creându -se un
mediu nefavorabil dezvoltării bacteriilor patogene.
c. Spațiul extracelular , prin gelul d e mucopolizaharide bogat în
acidul hialuronic , se opune prin vâscozitatea sa la mobilitatea bacteriilor
cu excepția celor producătoare de hialuronidază.
d. Tensiunea locală de oxigen acționează prin nivelul ei ridicat
sau scăzut. Nivelul ridicat în pulmon permite, de exemplu, dezvoltarea
bacilului tuberculozei (a bacteriilor aerobe) în timp ce diminuarea
oxigenului din țesuturi atrage după sine germinarea sporilor de germeni
anaerobi ( Clostridium ) după intervenții chirurgicale.

5.3.2. Factorii umorali

Factorii umorali sunt reprezentați de: complement (alexina),
lizozimul, interferonii, polipeptidele bazice, opsonine nespecifice, beta –
lizine, protein a C reactivă și anticorpii naturali diverși.
Complementul sau alexina reprezintă un sisterm seric
complex d e 26 de substanțe proteice din plasmă (C 1-C26) denumite
componente care se activează succesiv una pe cealaltă într -o ordine dată
(activare în cascadă ).
Acestea se găsesc într -o concentrație relativ constantă în serul
normal. Cantități mai mari de complemen t se găsesc în serul de cobai,
iepure și nurcă. Componentele complementului sunt sintetizate atât de
macrofage și monocite cât și de către celulele hepatice (cu excepția C 1
care ar fi sintetizată la nivelul epiteliului gastrointestinal și urogenital).
Elem entul central constă în activarea fracțiunii C 3. Enzimele
activatoare ( convertazele ) sunt înscrise cu linie continuă. Închiderea
buclei autocatalitice de activare a lui C 3 pe cale alternativă este marcată
cu linie întreruptă. Pentru simplificarea schemei s -a omis marcarea
inactivatorilor și a inhibitorilor sistemului C' și alte detalii ale activării
finale.
Proteinele sistemului complement reprezintă 3 – 4% din totalul
proteinelor plasmei (cca. 300 mg/ 100 ml).

36
Activarea complementului este declanșată prin două mecanisme
(căi):
1. calea clasică amorsată de complexe moleculare rezultate din
cuplarea anticorpilor cu antigenele (complexe imune ).
2. calea alternativă care este daclanșată în afara complexului antigen –
anticorp la care participă factorii: agregate molecu lare de anticorpi,
polizaharide, bacterii Gram pozitive sau Gram negative , paraziți (ex.
Tripanozoma ), endotoxine bacteriene , levuri (ex. Candida albicans ).

1. Calea clasică de activare a complementului
Moleculele de imunoglobulină după ce au fixat antige nul suferă
modificări conformaționale care descoperă situsul de legare cu C’ – situat
în zona Fc. Odată descoperit situsul de legare pentru C’, leagă fragmentul
C1q din complexul proteic C 1 al C’. Acesta are forma unui buchet de
lalele.(Fig.) -de introdus E xtremitatea globuloasă se leagă la situsul
pentru complement de pe molecula de Ig, iar tija (în prezența Ca2+
)activează fragmentele C 1s și C 1r . După activare, C 1s și C 1r s sunt convertite
în enzime proteolitice numite “ convertaze (Fig.4)

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

37
Fig.4. Modelu l de activare enzimatică în cascadă a complementului

Ambele căi produc enzime specifice convertaze care vor acționa
asupra componentei a 3 -a a sistemului (C 3) rupând -o în două fragmente
C3a și C 3b. C3a este un agent inductor de inflamație, iar C 3b se de pune pe
bacterii sau pe alte celule – țintă, pe care le elimină prin două mecanisme:
imunoaderența și liza. O serie de fagocite (granulocite, neutrofile,
macrofagele și celulele dendritice) exprimă pe suprafață receptori
specifici pentru C 3b (denumiți CR 1). C 3b mijlocește pe această cale
atașarea celulelor – țintă pe fagocite ( imunoaderență ) și înglobarea lor
ulterioară. Această învelire cu C' a țintelor care facilitează fagocitoza a
fost denumită opsonizare . C 3b poate media, totodată, continuarea
activări i în cascadă a sistemului care se va finaliza prin asamblarea unui
complex enzimatic C 5,6,7,8,9 pe suprafața celulei – țintă. Acest complex a
fost denumit unitate de atac a membranei, deoarece, provoacă soluții de
continuitate care duc la liza celulei atac ate. Mecanismul este foarte
eficient deoarece o singură moleculă de C' 3 – convertază poate activa sute
de molecule de C' 3 pe suprafața celulară. Este de subliniat faptul că C' 3
nativ din plasmă este o moleculă instabilă. Ea generează continuu și
aparent sp ontan C' 3b cu o rată foarte scăzută. Această autoactivare
poartă riscul formării convertazei căii alternative și de aici pe acela al
declanșării secvențelor înscrise mai sus (activarea autocatalitică a lui
C'3). Organismul este protejat împotriva acestei a ctivități potențial
devastatoare prin mai mulți inactivatori plasmatici și celulari care
acționează în diverse puncte ale cascadei, începând cu dezasamblarea
convertazei.
Evaluarea în clinică a complementului poate fi făcută prin dozări
radioimune ale com ponentelor , prin titrarea componentelor cu ajutorul
ELISA sau prin aprecierea globală a activității sistemului, care are ca
principiu evaluarea capacității serului de cercetat de a liza 50% dintr -o
suspensie standard de eritrocite de oaie, învelite cu anti corpi specifici.
Această determinare a complementului hemolitic (CH 50) apreciază global
activitatea căii clasice de activare și servește ca test de triaj pentru
detectarea unor anomalii mai pronunțate ale sistemului.

38
Complementul prezintă în mare, următoa rele acțiuni:
 provoacă liza antigenelor după fixarea pe complexele antigen –
anticorp;
 activează fagocitoza;
 are acțiune flagogenă;
 activează chimiotaxia;
 mărește imunoaderența;
 produce conglutinare.

Lizozimul (muraminidaza) este un ferment glucidolitic
(FLEMING, 1922 ), prezent în lichidele organice ale diverselor specii de
animale, în special la mamifere și păsări și care are o acțiune
dezintegrantă asupra celulei bacteriene. Modul de acțiune constă în liza
componentelor mucopeptidice (mureina) ale peretel ui celulei bacteriene
și consecutiv, a distrugerii acestora.
Activitatea optimă a lizozimului se desfășoară la pH 7,2 și
temperatura până la 50°C, în condiții de anaerobioză și aerobioză.
Răspândirea lizozimului în organism este mare, prezența lui
fiind se mnalată în secrețiile care umectează mucoasele conjunctivală,
bucală, nazală și vaginală . De asemenea, se găsește în umori ca în
lichidul pleural, plasma sanguină și într -o serie de organe, stomac,
ficat, amigdale, intestin, precum și în albușul de ou.
Lipsește din urină, fecale, și lichidul cerebro -spinal.
Activitatea lizozimului este mai marcată asupra bacteriilor Gram
pozitive saprofite ( Micrococcus, Sarcina, Staphylococcus, Bacillus ) și mai
puțin marcată asupra Gram – negativilor.

Interferonii (IFN) reprezintă o familie de glicoproteine
moleculare provenite din mai multe surse:
 IFN a limfocite a, produși de leucocite ( IFN leucocitari );
 IFN beta, produși de fibroblaști și celulele epiteliale ( IFN
fibroblastici );
 IFN gamma, produși de limfocitele T ( IFN imuni).(Fig.5)
După pătrunderea un virus , celulele parazitate produc și secretă
IFN. Acesta se atașează pe receptori specifici exprimați pe membrana

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

39 celulelor învecinate cărora le induce o stare de rezistență antivirală, care
stânjenește diseminarea virusuri lor. Moleculele de interferon, se leagă la
receptorul pentru interferon (RIFN) de pe celulele învecinate celulei
infectate. Complexul IFN – RIFN este endocitar și interferonul acționează
prin două mecanisme pentru a împiedica infectarea acestor celule:

Fig.5. – Tipurile de interferoni

activarea unei gene care blochează sinteza proteinelor virale;
activarea unei enzime (endoribonucleaza) care fragmentează
ARN viral.

Producția IFN apare foarte repede după ce s -a produs infecția.
Se presu pune că celula reacționează față de acizii nucleici virali prin
derepresia genelor pentru IFN.
Speciile cele mai eficiente în apărarea antivirală sunt IFN
alimfocite a, IFN beta. IFN gama joacă un rol important în reglarea
sistemului imun: activează macrofa gele, limfocitele B și T, celulele NK

40
și indirect, reglează producția de anticorpi. IFN prezintă specificitatea
de specie (au activitate maximă asupra celulelo r speciei care i -a
produs). În prezent, IFN, care pot fi produși in vitro prin inginerie
genetică , sunt utilizați în tratamentul mai multor afecțiuni neoplazice
sau inflamatorii.

Polipeptidele bazice acționează asupra bacteriilor Gram
pozitive, mecanismul fiind asemănător cu a detergențiolor cationici fără
a acționa asupra lui Listeria și Pneumococcu s.

Anticorpii naturali (opsonine nespecifice)
Se numesc anticorpi naturali, componentele serice care există în
serul indivizilor normali în afara tuturor imunizărilor specifice de
origine infecțioasă sau vaccinală. În realitate, acești anticorpi naturali
sunt produși după același proces ca și anticorpii imuni rezultați dintr -o
imunizare specifică. Totuși trebuie menționată existența lor în cadrul
imunității nespecifice din moment ce prezența l or în umori este naturală,
deci neconsecutivă unei imunizări vol untare sau postinfecțioase.
Plecând de la anticorpii naturali, transmiși eventual, de la mamă
la nou – născut pe cale transplacentară sau colostrală și care dispar în
prima perioadă de viață extrauterină, aceștia sunt produși ulterior de
același individ în număr și în concentrație crescută, pentru a atinge un
maxim la sfârșitul perioadei de creștere. Sinteza lor este datorată
resorbției intestinale a antigenelor florei bacteriene normale sau
alimentelor ingerate (de origine vegetală în principal). Animalele
axenice, crescute în boxe sterile și private de floră intestinală nu produc
acești anticorpi decât foarte puțin și apar numai ca un răspuns la
antigenele de origine alimentară. Acești anticorpi naturali sunt IgM
produse de limfocitele B purtătoare a marke rului CD 5.
Numărul crescut de antigene existente în lumea vie, stă la baza
cuplării nespecifice a anticorpilor naturali din serurile normale cu
bacteriile, globulele roșii, celulele animale sau vegetale ce urmează a fi
captate prin endocitoză. Fagocitoza m ajorității antigenelor necesită în
prealabil, opsonizarea (sensibilizarea) lor prin intermediul anticorpilor
naturali și a complementului (C').

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

41 Opsonizarea constă în legarea opsoninelor de antigene solubile
sau corpusculare, reacție care permite, aderența acestora de suprafața
celulelor fagocitare purtătoare de receptori Fc sau C' cu rol majoritar în
inducerea fagocitozei (imunoaderență).
Anticorpii naturali provoacă, de asemenea, aglutinarea
antigenelor bacteriene în suspensie, motiv pentru care mai sunt
cunoscuți și ca aglutinine naturale. Dar , puterea aglutinantă a serurilor
normale se poate exercita și asupra hematiilor. Sunt calificate drept
heterohemoaglutinine naturale, anticorpii serului unei specii care
aglutinează hematiile unei alte specii. De exe mplu, serul de găină
conține numeroase heterohemoaglutinine pentru globulele roșii ale
unor diverse specii de animale.
În cazul în care globulele roșii ale anumitor indivizi sunt
aglutinate de către serul altor indivizi din aceeași specie, se vorbește de
izohemoaglutinine . Ele au fost în mod particular demonstrate de serul
uman (izohemoaglutinine contra antigenelor de grup A și B). Serul a
numeroase specii de animale domestice nu conține izohemoaglutinine
naturale cu excepția celui de la câine de grup sangv in DEA – 7 (care
conține izohemoaglutinine anti DEA – 7 naturale) și a celui de la pisică de
grupă B care conține izohemoaglutinine anti – A.
Încrucișările antigenice sunt , de asemenea, frecvente între
bacterii și explică de ce anticorpii naturali îndrepta ți împotriva
bacteriilor banale din flora digestivă pot juca un rol benefic în mod
natural și contra bacteriilor patogene înrudite antigenic.

Beta – lizinele
Este recunoscut faptul că plachetele sangvine constituie sursa
unei mici proteine bazice (6 KDa ) care este eliberată atunci când se
produce agregarea lor în cursul coagulării. Această proteină este stocată
în granulele plachetelor sangvine. Ea s -a denumit B – lizină de origine
plachetară pentru a o distinge de o altă proteină diferită, care posedă
aceleași activități, izolată din lizozomii leucocitari și cunoscută sub
numele de B – lizină neplachetară . Probarea originii plachetare a beta –
lizinei rezultă din constatarea că serul, obținut prin coagularea plasmei,
nu conține beta – lizine.

42
Beta – lizinel e sunt în egală măsură găsite în salivă și în lacrimi
unde prezența lor este asigurată printr – o sinteză a celulelor secretoare
ale glandelor salivare și canalului lacrimal.
Efectul lor asupra bacteriilor sensibile constă într -o liză asupra
peretelui acest ora, după contactul cu serul activ, liza bacteriilor Gram
pozitive are loc în câteva minute. Această eficacitate bacteriolitică
remarcabilă a lizozimului și beta -lizinelor, capabilă să neutralizeze
milioane de bacterii saprofite care vin în contact continu u cu țesuturile
organismului la nivelul rănilor, face parte din mecanismele naturale de
defensivă nespecifică.
Proteina C reactivă (PCR) își trage numele de la faptul că
reacționează, printre altele, cu proteina C a pneumococului. PCR se
atașează pe unele bacterii sau fungi și promovează învelirea acestora cu
moleculele de C'. Acoperirea antigenelor cu C' ( opsonizarea ) produce
facilitarea fagocitării acestora. (Fig. 6)

Fig.6. Modele de
cooperare î ntre
factorii imuni
umorali și celulari în
apărarea
nespecific ă

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

43
5.3.3. Factorii celulari

În această grupă de factori sunt încadrate toate celulele d in
sistemul fagocitar mononuclear și polimorfonuclear
(polimorfonucleare neutrofile), microfage (monocite), macrofagele
mobile și fixe care se găsesc răspândite în toate organele și țesuturile,
precum și celulele NK.(Fig. 7).
Una dintre funcțiile de bază al e acestui sistem celular este
reprezentată de fagocitoză, respectiv pinocitoză.

a b
Fig 7: a. Polimorfonucleare neutrofile; b. Monocite
(microscopie optică) .
1. Fagocitoza și pinocitoza (gr. fagien = a mânca, Mecinikov,
1905) sunt mecanisme cunoscute în cele mai fine detalii. Termenul de
fagocitoză este utilizat pentru particule cu o talie mai mare și o structură
de regulă corpusculară (o celulă bacteriană sa u animală sau un fragment
din acestea) , iar cel de pinocitoză pentru materialele fagocitabile, al căror
nivel de organizare es te molecular (macromolecule proteice sau
complexe, endotoxine bacteriene etc).
Ambele fenomene au aceeași dinamică, ele desfășurâ ndu-se în
patru faze :

44

faza de apropiere care presupune congestie, marginație
leucocitară și deplasarea prin pseudopode;
faza de fixare a materialului fagocitabil, pe fagocit, realizată pe
fondul chimiotactismului determinat de complementaritățile de
natur ă electrostatică și stereochimică dintre receptorii
memebranei fagocitului și grupările chimice de la periferia
particulei fagocitabile; faza de fixare este mediată și de
intervenția unor factori umorali din categoria opsoninelor sau
anticorpilor naturali;
faza de înglobare , inițiată prin formarea unei invaginări a
membranei care se adâncește treptat, până când se închide
deasupra moleculei sau particulei, incluzând -o într -o vacuolă
intracitoplasmatică, ce poartă numele de fagozom;
faza de digestie a matari alului fago(pino)citat, prin enzime de tip
lizozomal, debutează prin apropierea și apoi contopirea
fago(pino)zomului cu un lizozom. La nivelul acestuia se produce
degradarea materialului fago(pino)citat prin procese enzimatice
în care predomină reacțiile o xidative și cele de hidroliză.
Majoritatea enzimelor decelate în cursul digestiei intrafagocitare
sunt de tipul oxidazelor, al mieloperoxidazei și a hidrolazelor
acide. (Fig. 8)

Fig. 8. Prezentarea schematică a fagocitozei

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

45 În faza de digestie se poate constata o destul de mare diversitate
în comportarea materialului fagocitat în funcție de starea imunologică în
care este implicat, procesul de fago(pino)citoză:
 digestia completă , constând în degradarea materialului
fago(pino)citat până la produși finali, este un fenomen constant, în cazul
leucocitelor polimorfonucleare și , frecvent , în cazul macrofagelor;
metabolizarea totală a particulelor ingerate este un mecanism nespecific
caracteristic imunității naturale;
 digestia parțială a non -selfului în proporți e, ajungând până la
90% , dar cu păstrarea la suprafața macrofagului a aproximativ 10% din
non-self și purtarea acestuia la exteriorul celulei, timp de câteva
săptămâni . Este un mecanism care intervine în imunitatea dobândită și
în fenomenele de alergie. A cest tip de fagocitoză poate fi numită și
fagocitoză imună .
Ea este un atribut exclusiv al macrofagelor , iar non -selful
fagocitat este antigenic. În fixarea antigenului pe suprafața macrofagului
intervin și anticorpii citofili. Prezența acestor anticorpi e ste confirmată și
prin evidențierea receptorilor Fc la nivelul membranei macrofagelor.
Elementele antigenice păstrate pe suprafața celulei sunt ulterior oferite
limfocitelor, după unul din modelele care vor fi descrise la capitolul de
imunogeneză.
 persist ența nealterată și menținerea viabilității unor bacterii
patogene . Exemplul clasic este cel al bacililor tub erculozei, care nu numai
că nu sunt digerați, dar rămân vii, se multiplică, determină
transformarea fagocitelor în celule gigante, iar acestea devin un mijloc de
vehiculare a germenilor în organism;
 digestia unor tipuri de non -self pe care fagocitele organismelor
neimunizate în mod normal nu le digeră. În organismul animalelor cu
imunitate antituberculoasă apar macrofagele capabile să digere bacilii
tuberculozei. A ceste fagocite au , prin urmare , o comportare de sens
contrar cu cele menționate anterior. Noua însușire dobândită de aceste
macrofage, numite acum imunofagocite, poate fi considerată ca un
mecanism al imunității dobândite, cu toate că gradul de specificitate al
acestei transformări calitative celulare este redus. Imunofagocitele

46
obținute cu bacilii tuberculozei manifestă aceleași proprietăți și față de
brucele, salmonele sau listerii, germeni caracterizați și ei prin rezistență
la digestia int rafagocitară.

Pinocitoza se deosebește de fenomenul de fagocitoză prin
câteva caractere diferențiale ( MESROBEANU și BONA, 1968) :
a) În timp ce inductorul de pinocitoză este solubil cel al
fagocitozei este întotdeauna o particulă solidă.
b) Inductorul de p inocitoză trebuie să posede o anumită
încărcătură electrică, pe când corpusculul fagocitat poate fi neutru.
c) Pinocitoza, spre deos ebire de fagocitoză nu implică
chemotactism.
d) Aspectul citologic al celor două fenomene diferă: în
fagocitoză apar modific ări ale membranei celulare sub formă de
pseudopode, în pinocitoză apar invaginări, vezicule sau canalicule ale
suprafeței celulare.
Încorporarea particulelor virale, printr -un fenomen similar
pinocitozei se numește viropexie.

Tabelul 2
Caracterele distin ctive între fagocitoza normală și cea imună
Caracterul
distinctiv Imunitatea naturală Imunitatea dobândită
Celule implicate Microfagele polimorfonucleare și
macrofagele Numai macrofagele
Categoria de non –
self Toate categoriile Numai antigenele
Factorii care
facilitează fixarea
pe celulă Numai opsoninele (anticorpii
naturali) și anticorpii citofili fixați pe
receptorii Fc ai macrofagului
Tipul de digestie Totală Parțială
Soarta materialului
nedegradat Este eliminat Este transmis limfocitelor

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

47 Celulele NK (natural killer cells ) recunosc modificări de
suprafață care apar la celulele infestate cu virusuri. Celulele NK sunt
activate de IFN produs de acele celule pe care le ucid printr -un
mecanism de citotoxicitate directă.
Morfologic, s unt asemănătoare cu limfocitele, dar au talia mai
mare și granulațiile azurofile în citoplasmă ( large granular lymphocytes )
– LGL.
După infecția virală, celulele infestate sunt induse să exprime pe
suprafață o serie de structuri glicoproteice macromoleculare care ar fi
recun oscute de celulele NK cu ajutorul unor receptori. După alipirea la
celula -țintă are loc eliberarea mai multor proteine active din granulațiile
celulelor NK. Cea mai importantă dintre aceste substanțe este perforina
(citolizina ) care -și trage numele de la f aptul că produce pori în
membrana celulei -țintă, întocmai ca și componenta a 9 -a a C', cu care de
altfel, are unele analogii structurale.
Perforinele se atașează pe membrana celulei țintă și , în prezența
ionilor de Ca2+, vor polimeriza și vor forma canale care străbat
membrana țintei de la exterior spre interior. Se creează o diferență de
presiune între interiorul și exteriorul celulei ceea ce face ca prin aceste
canale să intre apă și ioni de Na+ , celula țintă fiind în cele din urmă lizată.
Celulele NK au pe suprafața membranei un proteoglican numit
CONDROITIN SU LIMFOCITE AT A, care protejează celulele NK de
activitatea perforinelor.
În concluzie, celula NK îndeplinește următo arele roluri:
distruge celulele infectate cu virus;
distruge celulele tumorale ;
are rol în supravegherea hematopoezei deoarece distruge
celulele “defecte rezultate din hematopoeză;
reglarea răspunsului imun prin secreția de citokine
(interleukina 2 și interferon gamma) care intervin în cooperările
intercelulare.

5.3.4. Modificarea i munității naturale

48
Imunitatea naturală nespecifică poate fi modificată prin
mecanisme complexe fiziologice, fiziopatologice și de factorii
constituționali și genetici.
Temperatura normală circulația sanguină și limfatică și
presiunea sanguină contribuie l a activitatea normală a imunității
umorale și celulare nespecifice.
Temperatura scăzută , diminuarea circulației sanguine și
limfatice duc la scăderea indicelui opsono -citofagic (a fagocitozei), la
lipsa de oxigenare și nutriția țesutului.
Hipertermia sau r eacția febrilă are un rol benefic în apărarea
nespecifică naturală, prin activarea circulației periferice și centrale,
creșterea catabolismului celular și a oxido -reducerilor celulare în urma
unor activități intense a hormonilor tiroidieni și steroizi. La acestea
trebuie adăugat și contribuția reacției febrile la mobilizarea celulelor
implicate în procesul de fagocitoză și a activării factorilor serici ai
reactivității nespecifice (lizozimul, complementul, interferonii, etc).
Hipertermia poate acționa și di rect asupra unor virusuri reci care nu
suportă temperaturi mai mari de 38,5°C.
Principalele substanțe piretogene (lipopolizaharidele
bacteriene, amidele, endotoxinele, interleukina 1. etc) acționează asupra
centrului de termoreglare din hipotalamus ducând la hipertermie.
Reacția inflamatorie prin efectele ei, mecanismele și
caracterele histologice precum și evoluțiile ulterioare poate influența
imunitatea naturală nespecifică.
Manifestarea mai aparentă sau mai puțin aparentă a unui proces
infecțios, semnif ică puterea de apărare a organismului respectiv.
Inflamația reprezintă o reacție locală a organsimului față de
invazia microorganismelor în țesuturi. Ea limitează diseminarea
germenilor și reduce considerabil mortalitatea prin septicemie.
Clinic, procesul inflamator local se caracterizează prin congestie
(rubor ), edem ( tumor ), căldură ( calor ), durere ( dolor ) și tulburări
funcționale ( funcțiolesa ).
Microorgansimele pătrunse într -un țesut, produc la poarta de
intrare o alterare inițială atât prin prezența lor fizică cât și prin
produsele lor metabolic e. În această alterare inițială (încetinirea
circulației, vasodilatației, creșterea permeabilității vasculare, diapedeza

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

49 leucocitelor etc), un rol important joacă histaminele care determină
aceste modificări. Gran ulațiile din mastocite, bazofile, eozinofile,
neutrofile (celule specializate care însoțesc inflamația) conțin în
majoritate histamină și alți principii activi: heparina, serotonina,
bradichinina, leucotriene, tromboxani, prostaglandine etc.
În continuare , exudatul inflam ator se îmbogățește în diverși
principii activi (leucotoxine și factorul de inițiere a leucocitozei – LPF),
care își au originea în celulele care participă la inflamație (limfocite,
plasmocite, histiocite).
Sistemul nervos intervine în mec anismele de vasodilatație prin
reflexul de axon pus în evidență de stimularea capătului periferic a unui
nerv secționat, care determină o vasodilatație în teritoriul inervat de
acesta.
Fibrele simpatice stimulează frânarea reacției inflamatorii, iar
simpat ectomia intensifică vasodilatația.
Evoluția ulterioară a inflamației în funcției de agresivitatea
agentului patogen duce la constituirea focarului inflamator și la
localizarea infecției.
Cantitatea crescută de acid lactic din focarul inflamator,
consecința gliucolizei anaerobe, este susceptibilă de exercitarea unei
acțiuni nocive printr -un pH scăzut, asupra diverșilor agenți infecțioși (ex.
bacilul tuberculozei).

Factorii care modifică imunitatea naturală nespecifică sunt:
a) factorii diminuanți: neintegri tatea barierelor anatomice,
anastezicile, iradiațiile, imunodepresoarele și unele boli ca: silicoza,
diabetul, obezitatea, etilismul cronic, etc.
b) factorii favorizanți : endotoxinele bacteriene, micobacteriile
(M. avium , M. kansasii ), BCG, Corynebacterium parvum , poliadjuvantul
din peptidoglicani și adjuvantul complet Freund.

50

CAPITOLUL 6

IMUNITATEA DOBÂNDIT Ă (INDUCTIBIL Ă)

Imunitatea dobândită (inductibilă) este starea de rezistență a
organismului față de factorii non-self antigenici, realizat ă prin structuri și
funcții de neoformație cu un înalt grad de specificitate pentru antigen.
Principalele caracteristici ale imunității dobândite sunt
următoarele:
are un caracter individual , sfera ei de cuprindere referindu -se
numai la unii indivizi dintr -o specie;
prima treaptă filogenetică pe care apare este reprezentată de
vertebrate;
momentul apariției este dependent de pătrunderea în
organism a antigenelor și poate fi oricând în cursul dezvoltării
ontogenetice a individului matur imunologic;
are un caracter netransmisibil ereditar numai în unele cazuri
se poate transmite vertical de la mamă la făt;
efectorii imunității dobândite sunt constituiți din structuri și
funcții de neoformație de natură umorală (anticorpi sau imunoglobuline)
și celulară (limfoc itele sensibilizate specific și alte tipuri de celule);
acțiunea efectorilor este specifică și diferențiată în funcție de
antigen;
în determinismul imunității dobândite sunt implicate
mecanisme cu memorie.

Imunitatea dobândită se poate clasifica după mai multe criterii:

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

51 1. Prezența antigenului și participarea organismului la
elaborarea efectorilor imuni , criteriu după care imunitatea dobândită
poate fi împărțită în:
a) imunitate activă , în care antigenul pătrunde în organism pe
căi naturale, de regulă pri ntr-o infecție naturală , sau pe căi artifici ale, în
mod voit prin vaccinare . Imunitatea activă se instalează în 6 – 10 zile,
timp necesar producerii efectorilor imuni și este de lungă durată, în
funcție de capacitatea imunogenă a materialului imunizant, po ate dura
de la câteva săptămâni, luni, ani și chiar toată viața.
b) imunitatea pasivă , în care antigenul nu vine în contact cu
organismul, care nu -și produce singur efectorii imuni, primindu -i însă
prin transfer de la un organism donator cu o stare de imun itate activă.
Prin analogie cu imunitatea activă, imunitatea pasivă poate fi
dobândită pe căi naturale, prin transferul efectorilor, de cele mai multe
ori a celor umorali de la mamă la făt, transplacentar la speciile cu
placentă hemocorială și colostral , la speciile cu alte tipuri de placentă
nepermeabilă sau pe căi artificiale prin serumizare sau transfer de
celule. Imunitatea pasivă se instalează chiar în momentul transferului
efectorilor imuni și este de scurtă durată de la câteva zile la două – trei
săptămâni.

2. Tipul predominant de efectori imuni , criteriu după care
pot fi deosebite următoarele tipuri de imunitate:
a) imunitatea de tip umoral în care responsabilitatea stării de
rezistență revine anticorpilor (imunoglobulinelor), care predomină și au
capacitatea de a anihila efectul nociv al antigenului;
b) imunitatea de tip celular în care starea de rezistență se
datorește diferiților efectori celulari.
Sunt relativ puține antigenele care determină imunitate de tip
exclusiv umoral sau celular, în majo ritatea cazurilor, cele două categorii
de efectori imuni coexistă și acționează cooperant în realizarea stării de
imunitate.

3. Persistența antigenului viu ca factor condiționant al
stării de imunitate . După acest criteriu, imunitatea se poate clasifica în:

52
a) imunitate sterilă în care starea de imunitate nu este
dependentă de persistența antigenului viu în organsim;
b) imunitatea nesterilă , numită și premuniție sau stare
premunitivă, care implică necesitatea prezenței antigenului viu în
organsim.
Mecanis mele prin care organismul recunoaște antigenul,
organele în care se produc efectorii imuni și în care aceștia pot reacționa
cu antigenul, sunt tratate pe larg în capitolele următoare.

6.1. IMUNITATEA MATERNO – FETAL Ă

Maturarea sistemului imunitar la fetu s și nou -născut este un
fenomen complex. El se desfășoară într -un context particular și trebuie
să țină seama de numeroase aspecte, uneori contradictorii, și de
interacțiuni variate:
 construcția unui sistem imunitar eficace, care să permită
organismului în mod progresiv o defensivă autohtonă, contra
agresiunilor ulterioare;
 schimburile imunologice între mamă și progenitura sa;
 la mamifere toleranța fetusului de către mamă în cursul
gestației;
 achiziționarea toleranței tânărului organism în ceea ce
privește antigenele proprii.
Achiziționarea competenței imunitare se face progresiv pentru
toate speciile de animale.
Ca o regulă generală, mamifere le, specii care au o scurtă
perioadă de gestație , prezintă la naștere un sistem imunitar mai matur
fața de cel al spe ciilor cu durată lungă de gestație.
Celulele sușe ale sistemului hematopoietic apar la nivelul
sacului vitelin în momentul debutului gestației. Ele produc celule din
toate liniile hematopoietice și , în particular , limfocite , care migrează
după aceea din sa cul vitelin către ficatul fetal, apoi către măduva osoasă,
puțin înainte de naștere. Din măduva osoasă își asumă rolul pe toată
durata vieții animalului.
Timusul este primul organ limfoid primar care se diferențiază,
acesta este responsabil de maturarea LT la toate speciile. La păsări ,

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

53 bursa lui Fabricius este în legătură cu diferențierea LB, neexist ând ca
organ anatomic comparabil la mamifere.
Primele răspunsuri imune umorale sumt limitate la clasele de
IgM, apoi intervine rapid IgM și IgG și în final IgM, IgG, IgA. IgD sunt ca și
la adulți atașate suprafeței limfocitului. Nu există prac tic niciodată
anticorpi circulanți din clasa IgD.
Fetusul este , în principiu , steril, neavând plasmocite. Prezenț a
acestor celule la fetus sau la nou -născut sunt întotdeauna rezultatul unei
infecții fetale.
Studiile practicate pe ș oarece au demonstrat că în absența
tuturor influențelor exterioare, LB capabile să răspundă la diversele
stimulări antigenice apar de un ordin dat și imuabil: achiziționarea
repertoriului exprimat e ste prin urmare sub control genetic.
Ca o regulă generală, reacț iile imunitare mediate celular apar
relativ devreme în cursul gestației. Animalul nou -născut sau nou –
eclozionat, care provine dintr -un mediu protejat, este brusc confruntat
cu mediul exterior și cu o mare varietate de microorgansime potențial
patogene. Nou -născuții sunt , totuși , capabili din punct de vedere
imunologic să răspundă la agresiuni, răspunsul lor fiind de tip primar,
caracterizat printr -o lungă perioadă de latență și printr -o scăzut ă
sinteză de anticorpi. Nou -născutul este așadar protejat numai de o haină
imunitară pasivă, de origine maternală, pentru a nu fi expus la infecție.
Protecția maternală , exclusiv umorală, se poate exercita la
nivel general (sistemic) sau local. După naște re, la mamifere protecția
locală la nivelul tubului digestiv este conferită prin secreții colostrale și
lactate.
Din contr ă, imunitatea pasivă sistemică poate fi deja,
achiziționată înainte de naștere (la primate), în mare parte după naștere
(la carnivore și rozătoare) sau integral după naștere (la rumegătoare,
suine și equine) în funcție de tipul de placentație.
Aceste modalități de transmitere a imunității maternale
furnizează animalului tânăr un nivel de anticorpi circulanți echivalent
celui de la mama s a.
Imunitatea maternală face parte din imunitatea dobândită
pasiv, întrucât anticorpii gata formați trec de la mamă la făt, fie prin

54
filtrul placentar (imunitate congenitală, diaplacentară, transplacentară),
fie prin lapte (imunitate trofogenă, colostrală , lactogenă), fie prin vitelus
(imunitate vitelină la păsări).
Transmiterea anticorpilor în timpul vieț ii intrauterine este
legată de tipul de placentație al speciei respective. La speciile cu
placentație de tipul sindesmocorial (cal, bou, oaie, capră, măga r, cămilă)
trecerea substanțelor protectoare de la mamă la făt nu este posibilă.
Placentația de tip hemocorial , prezentă la om, maimuță și
rozătoare, ușurează trecerea anticorpilor.
Placentația endotelială (carnasierele, cerbul) ocupă un loc
intermediar î ntre cele două tipuri, lăsând să treacă numai o parte de
anticorpi.
Astfel, în funcție de placentație, de transferul de anticorpi, de la
mamă la făt, animalele pot fi clasificate astfel:
a) specii la care transferul de anticorpi este complet la naștere
(iepure și cobai);
b) specii la care transferul de anticorpi se face atât în timpul
vieții uterine, cât și după fătare (șobolani, șoareci, carnasiere );
c) specii la care transferul de anticorpi se face exclusiv după
fătare prin colostru și în unele cazuri p rin lapte (rumegătoare, porcine,
cabaline, etc.) (fig.9 și fig.10).
Laptele maternal constituie, așadar o sursă de IgG care se leagă
de un receptor FcRn al celulelor epiteliale de la nivelul intestinului. Acest
receptor există sub formă de monomeri și de dimeri. Prin procesul
denumit transcitoză , moleculele de IgG sunt transportate prin tra versul
epiteliului intestinal și intră în circulație. Complexele rezultate din
legătura dintre receptori și Ig sunt localizate în depresiunile membranei
plasmatice, fiin d situate preferențial la baza microvililor. Receptorul
FcRn se leagă de regiunea Fc formată de al doilea și al treilea domeniu
constant al celor două lanțuri de IgG. Acest receptor posedă o
proprietate unică, fiind în măsură să se lege pe IgG la un pH aci d (6,0),
așa cum este cel existent la nivelul lumenului intestinal, și să pună în
libertate imunoglobulina la pH de 7,4, prezent în sânge. Această
proprietate asigură transportul unidirecțional al Ig din lumenul
intestinal către sânge.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

55 Studiile au demonstrat că receptorul FcRn prezintă o strânsă
analogie de secvență cu moleculele de CMH din clasa I. Sinteza acestui
receptor este tranzitorie și nu este prezentă decât în perioada de
achiziți e a imunității pasive, care la șobolan merge până la trei
săptămâni.
La artiodactile, în special, colostrul este în mod evident mai bogat
decât sângele în IgG (suinele) sau IgG1 (rumegătoarele). Totalitatea
acestor Ig derivă din sângele maternal. Originea aproape exclusiv serică
a IgG1 din colostru la rumegătoare este atestată prin observarea unei
importante scăderi a concentrației acestei subclase de Ig în sângele
maternal.
Originea aproape exclusiv serică a IgG din colostru la
rumegătoare este atestată pr in observarea unei importante scăderi a
concentrației acestei subclase de IgG în sângele maternal, plecând de la a
doua săptămână ce precede fătarea la oaie (de la 15 mg/ml la 6 mg/ml).

56
Fig.10 Diferite tipuri de placentă la mamifere
BOHL (1975) a obser vat că la scroafa care alăptează nu se
elaborează IgA specifice virusului gastroente ritei transmisibile a
porcului decât dacă stimulii se exercită la nivelul intestinal.
El demonstrează apoi că la rozătoare majoritatea plasmocitelor
producătoare de IgA, re cunoscute în mamelă, derivă din intestin. Aceste
rezultate aduc proba experimentală a existenței unei legături
imunologice între intestin și mamelă și permite explicarea faptului că IgA
din secrețiile lactate sunt în speță specifice agenților patogeni
recu noscuți în lumenul intestinal.
Variații specifice sunt observate în resorbția intestinală a Ig. La
primate nu există aproape nici un fel de pasaj, în timp ce intestinul
purcelului nou -născut absoarbe nespecific diferitele clase de Ig, cu
excepția IgA secre torie, care rămâne fixată pe epiteliul intestinal. La
vițelul nou -născut nu există aparent nici o selecție, toate Ig ingerate

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

57 inclusiv IgA secretorie traversează epiteliul intestinal. Acestea nu
subzistă de obicei mai mult de două zile în circulație după c are ele sunt
eliminate printr -un proces de transudație inversă la nivelul epiteliilor
secretorii.
La rozătoare absorbția se face grație receptorilor pentru IgG din
regiunea proximală a intestinului, unde activitatea lizozomală a celulelor
este mai puțin de zvoltată. Absorbția IgG la aceste specii se continuă până
la 18 – 21 de zile.
La rumegătoare, cal și porc, absorbția Ig este maximală în primele
ore de la naștere apoi decade rapid, probabil din cauza activității
lizozomale a celulelor epiteliale. După naș tere, această activitate crește
progresiv, antrenând digestia enzimatică a Ig, absorbția încetând după
24 ore la bovine și cabaline și 36 ore la porc.
Nivelul anticorpilor maternali diminuă apoi gradual cu o viteză
dependentă de timpul de înjumătățire al a nticorpilor la specia
considerată și cu viteza de creștere a acesteia.
Pe lângă anticorpii specifici, principalii factori antimicr obieni
nespecifici din colostru sunt: lizozimul, lactoferina și lactoperoxidaze
(BRUNO – REITER, 1978).
Colostrul vacilor conț ine 200 – 500 mg de lactoferină la 100 ml.
Lactoferina are proprietatea de a lega Fe. Unele bacterii și , în special , E.
coli, au nevoie de Fe ca factor de creștere. Prin fixarea Fe pe lactoferina
colostrală, germenii sunt lipsiți de acest factor și ca atar e creșterea lor
este inhibată (KOLB, 1981).
Progresiv secreția mamară evoluează de la colostru către lapte.
La speciile domestice, această evoluție este cu atât mai rapidă cu cât rasa
a fost selecționată pentru producția de lapte.

58

CAPITOLUL 7

ANTIGENELE, DEFINI ȚIE, STRUCTUR Ă,
CLASIFICARE ȘI CONDI ȚIILE ANTIGENIT ĂȚII

Antigenele (Atg) sunt substanțe care induc un răspuns umoral
sau celular.

7.1. STRUCTURA UNEI MOLECULE DE ANTIGEN

Din toată molecula de Atg., numai unele arii mici, cu suprafața de
aproximativ 7 µm2, situate obligatoriu la suprafața moleculei, îi conferă
specificitate antigenică.
Aceste arii sau situsuri antigenice alcătuiesc grupările
determinante sau epitopii moleculei de antigen . Deci, epitopii nu sunt
altceva decât niște segme nte mai mari sau mai mici din lungimea unui
lanț polipeptidic, la nivelul căreia aminoacizii se succed într -o secvență
particulară, care diferă de cele din lanțurile proteice ale gazdei și care
generează formarea de situsuri antigenice recunoscute ca non -proprii de
către sistemul imun al acesteia.

Fig 11 Diagrama
ilustrând diferența
dintre antigene
imunogene ș i
neimunogene.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

59
Pe suprafața unei singure molecule poate exista un număr diferit
de epitopi cu specificități multiple, molecula nefiind de fapt, un antigen
unic , ci un mozaic de antigene , cu un număr mai mare sau mai mic de
epitopi. De exemplu, pe o moleculă de ovalbumină care are greutatea
moleculară de cca 40.000 D a., există 5 epitopi diferiți, iar pe una de
tiroglobulină cu greutatea moleculară 70.000 D a., există 40 de epitopi.
Epitopul are deci o funcție haptenică simplă, r eacționează specific cu
anticorpul, dar singur nu poate declanșa sinteza acestuia.(Fig. 11 )
Pentru aceasta, este necesară intervenția unei componente care
să-l poarte conferind complexului format o anumită dimensiune care -l
face vizibil pentru limfocite. Această componentă moleculară se numește
grupare purtătoare sau carrier și este dată de către restul moleculei.
Schematic, un imunogen este alcătuit dintr -o grupare purtătoare care -i
conferă dimensiuni și o grupare determinantă sau epitop care -i
conferă sp ecificitatea antigenică. (Fig.12).
Fig.12. Părțile componente ale unei molecule de antigen:
a) gruparea purtătoare (carrier);
b) determinantul antigenic (epitopul);

Gruparea purtătoare poate purta un singur epitop sau un număr
multiplu de epitopi cu una sau mai multe specificități antigenice. Pentru
fiecare dintre acești epitopi, în populația de celule limfoide, există un
corespondent reprezentat de un grup restrâns (clonă) de limfocite care
exprimă pe suprafaț a lor receptori unici și specifici.

7.2. CO NDIȚ IILE Atg

Antigenele posedă două calități definitorii: imunogenitatea și
specificitatea.

60

A. Imunogenitatea depinde de:
A.1. Dimensiunea moleculei : cea mai mică moleculă cunoscută
care este capabilă să inducă răspuns imun (RI) este Vasopresina (gr.
mol. 1000 Da). Se admite însă, ca factor general, că o moleculă poate avea
proprietăți antigenice dacă greutatea sa moleculară este mai mare de
5000 Da. O astfel de moleculă poate conține în structura sa mai mulți
epitopi identici sau diferiți. În funcție de numărul și diversitatea
epitopilor , o macromoleculă antigenică va reacționa cu mai mulți
anticorpi diferiți.
Numărul de molecule de anticorpi cu care poate reacționa o
moleculă de Atg. reprezintă valența antigenului . Există însă molecule
foarte mici care, prin forma lor primară, nu întrunesc condiț ia de mărime
care să le confere proprietăți imunogenice (haptene).
Ele vor deveni antigenice numai după ce se vor combina cu
macromoleculele gazdei. Combinațiile respective se numesc haptenice .
Față de aceste com binații, organsimul răspunde prin formare de Atc
împotriva molec ulei mici. Moleculele – carrier conferă numai
proprietatea de antigenicitate hapt enei prin prezentarea acesteia către
LB sub formă multivalentă capabilă să le provoace activarea. Cărăușii pot
fi molecule solubile circulante (ex. serum albumina ) sau molecule
constitutive ale membranei unei molecule (de ex. eritrocite, granulocite
sau trombocite).
În anumite împrejurări, penicilina se poate fixa pe membrana
eritrocitelor cu care formează complexe haptenice. Atc. anti – penicilină
se vor fixa pe haptenă și vor înveli eritrocitele. În trecerea acestor
eritrocite prin splină, Mcf. splenice vor ataș a anticorpii prin intermediul
RFc de pe membrana lor (imunoaderență și încercând să elimine
complexele i mune Atc + P (fenomenul de clearance ) vor fagocita
totodată și eritrocitele purtătoare. Prin urmare, eritrocitele vor fi
distruse prematur numai prin faptul că au devenit purtătoare de haptene
(procesul a fost denumit mecanismul spectatorului inocent și es te
implicat în liza indusă de droguri pentru mai multe categorii de celule
sanguine).

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

61 A.2. Calea de pătrundere : o substanță care s -a dovedit
antigenică, dacă a fost administrată intradermic, poate fi non –
imunogenică dacă este introdusă intramuscular.
A.3. Asocierea Atg . cu un adjuvant întărește imunogenicitatea în
anumite condiții experimentale. Adjuvanții ar produce o captare mai
mare a Atg. de către Mcf și o eliberare mai lentă combinată cu
producerea unei reacții inflamatorii la locul injectării. Adjuvan tul cel mai
utilizat experimental este o emulsie de ulei mineral, de bacili Koch
omorâți (adjuvantul Freund complet).
A.4. Natura chimică a Atg. : proteinele sunt mai antigenice ca
polizaharidele care la rândul lor sunt mai antigenice decât lipidele.
Macrom oleculele de ADN sunt foarte slab antigenice.
A.5. Repertoriul imunologic al individului reprezintă ansamblul
antigenelor pe care le poate identifica un individ dintr -o specie. Specii
diferite sunt programate să recunoască anumite Atg. Această
programare e ste controlată genetic. Ex. Atg. Rh de pe suprafața Er.
umane produc un răspuns imun energic la om, dar nu produc nici un fel
de răspuns la iepure și cobai.
La om, repertoriul imunologic ar însuma aproximativ 108
posibilități calculate.

B. Specificitatea
Un Atg. este în principiul identificat de un Atc specific. Această
identificare este realizată de receptorii pentru Atg. de pe suprafața
limfocitelor.
Fig. 13 Specificitatea antigenică

62

Fig.14. Reacții încrucișate

În cazuri rare , Atg. diferite pot av ea epitopi similari sau identici
dând naștere la producerea unor Atc. crossreactivi .
Legarea Atc. pe Atg. ( recunoașterea Atg. ) este un proces fizic care
nu diferă de acela prin care se asociază între ele două macromolecule
chimic înrudite. Acest proces imp lică o potrivire reciproc
complementară între configurația spațială a epitopului și cea a situsului
combinativ al anticorpului ( paratopul ) și o solidarizare a celor două
molecule partenere prin 4 tipuri de legături nespecifice: electrostatice,
punți de hid rogen, legături hidrofobe și legături Van der Waals .(Fig.
13,14)

7.3. CLASIFICAREA ANTIGENELOR
Totalitatea antigenelor existente în natură alcătuiesc un sistem
foarte complex și divers, un adevărat univers antigenic, căruia sistemul
imunitar al organismel or i se opune prin mecanisme adecvate de
recunoaștere, discriminare, neutralizare și eliminare, cu ajutorul
efectorilor imuni, în scopul menținerii homeostaziei normale. Marea
varietate a antigenelor face dificilă o clasificare care să corespundă
tuturor c erințelor. Din rațiuni didactice, în prezentarea diferitelor
tipuri și categorii de antigene, adpotăm următoarele criterii de
clasificare:
După origine, Atg. pot fi clasificate în patru grupe (Fig.15):

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

63 1. Atg. heterofile – comune mai multor specii de ani male, plante
și microorganisme.

În 1911 J. FORSSMAN a observat că injectarea unor antigene de
rinichi de cobai la un iepure duce la apariția unor Atc. care vor acționa și
cu Atg. rinichiului de cobai și cu Atg. ale eritrocitelor de oaie. Aceste
tipuri de Atg. care induc apariția unor Atc. care reacționează și cu Atg.
speciei inductoare și cu Atg. altor specii au fost denumite heterofile .
Indiferent de sursa lor, Atg. heterofile au ca element comun o grupare
heptenică similară, care determină activitatea lo r imunologică comună.
Ele sunt prezente pe eritrocitele unui mare număr de specii (oaie,
capră, cal, câine, cobai) ca și la unele microorganisme, însă sunt absente
la iepure și bou. La om sunt prezente numai la indivizii de grup sanguin
A și AB. Antigenele heterofile de tip Forssman indiferent de originea lor,
s-au dovedit a avea o grupare haptenică similară, care asigură
reactivitatea lor imunologică comună. Haptenele antigenelor heterofile
au structură lipopolizaharidică, însă structura chimică a antigenu lui
global variază de la o specie la alta și chiar de la un organ la altul.
Cercetările ulterioare au demonstrat că distribuția antigenelor
heterofile nu este uniformă. Astfel , la unele specii ( de exemplu: oaia)

64
sunt prezente atât în țesuturi cât și pe eri trocite, pe când la altele (de
exemplu: cobai) se găsesc numai țesuturi.
Demonstrarea prezenței antigenelor Forssman se poate efectua
prin inocularea de titrurat de rinichi de cobai de iepure. Se obține astfel
un ser ce conține anticorpi hemolizanți față d e hematiile de oaie ( ser
Forssman ). Cercetările au dovedit că antigenul “rinichi de cobai nu este
identic cu antigenul “hematii de oaie. Din acest punct de vedere s -a
precizat că un ser hemolitic antioaie este activ și pentru hematiile de
bou, pe câtă vrem e serul Forssman este activ numai față de hematiile de
oaie. Î n consecință se apreciază că hematia de oaie are o structură
antigenică mai complexă, prezentând un antigen termolabil la 1000C,
specific și izofil și un antigen termostabil la 1000C, nespecific , heterofil,
care este de fapt haptena Forssman .
2. Atg. heterologe (xeno Atg.) = provin de la indivizi de altă
specie.
3. Atg. izolage (allo Atg.) = provin de la indivizi de aceeași specie
și exprimă polimorfismul genetic în cadrul unei specii. Doi indivi zi ai
unei specii sunt diferiți din punct de vedere antigenic.
4. Atg. autologe (auto Atg.) = Atg. exprimate de celulele proprii
ale unui individ.

După gradul de complexitate al moleculei de antigen se
deosebesc :
antigene complete – sunt considerate acel e antigene care posedă
atât suportul coloidal, cât și grupările de specificitate (epitopii). Acest tip
de antigene determină formarea de anticorpi și reacționează specific cu
aceștia “in vitro. Cele mai multe din antigenele naturale sunt antigene
complete;
antigene incomplete (haptene) – sunt considerate ca fiind
“fragmente ale moleculei de antigen complet, care nu sunt capabile să
inducă formarea de anticorpi specifici, atunci când sunt inoculate
singure la un organism primitor. Ele au însă capacitatea de a reacționa cu
anticorpii, proces finalizat prin producerea unor reacții vizibile.
Haptenele pot , deci , interacționa cu anticorpii specifici (posedă
antigenitate), dar nu pot induce formarea lor (nu sunt imunogene).
Haptenele sunt în general compuși chimic i cu greutate moleculară mică,

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

65 ce se pot atașa de o moleculă purtătoare, fiind restabilită astfel funcția
antigenică primară.

După structura chimică se deosebesc următoarele tipuri :
Antigene proteice – constituie grupa cea mai numeroasă de
substanțe care îndeplinesc , de cele mai multe ori , condiții de
imunogenitate și antigenitate. După i ntensitatea răspunsului imun se
disting proteine cu imunogenitatea ridicată ( exemplu: albuminele,
glicoproteinele serice, etc ) și proteine cu imunogenitate slabă ( exemplu:
hemoglobina și polipeptidele cu masă moleculară mică ).
Tratarea termică sau chimică a unor proteine poate modifica
imunogenitatea lor. Este important de subliniat că formaldehida abolește
activitatea biologică (patogenă) a unor proteine, fără a afecta
imunogenitatea lor. Această proprietate este deosebit de importantă și
are aplicabilitate practică la prepararea vaccinurilor. Dimpotrivă ,
tratamentul cu glutaraldehidă conferă moleculei ( exemplu: albumina
serică umană ) noi determinanți antigenici constituiț i probabil din nuclee
piridinice, rezultate din reacția glutaraldehidei cu grupările amino ale
lizinei.
Antigene polizaharidice – constituie o grupă importantă de
substanțe întâlnite în natură, dar care sunt dotate cu proprietăți
imunogene mai puțin marcant e decât proteinele. Cu toate acestea,
numeroase substanțe polizaharidice sunt active în cadrul unor compuși
complecși. Trăsătura caracteristică a celor mai multe polizaharide este
structura lor regulată repetitivă, în care unități monozaharidice sunt
legat e în lanțuri lungi lineare sau ramnificate. Atât compușii
polizaharidici lineari cât și cei ramnificaț i au proprietăți antigenice
evidente, desigur , cu modificările corespunzătoare de specificitate ,
determinate de structură. O serie de polizaharide prezent e în structura
bacteriilor au un rol în determinarea specificității răspunsului imun față
de acestea. Așa este cazul compușilor glucidici ai pneumococilor,
salmonelelor, colibacililor, etc. Antigenele de pe suprafața eritrocitelor,
care conferă specificita tea de grup sangvin (O, A, B, AB) sunt de natură
glicoproteică, specifică.
Substanțele glucidice au proprietăți imunogene care se manifestă

66
și prin inducerea și declanșarea stărilor de hipersensibilizare mediate
umoral (prin anticorpi). Astfel de fenomene se realizează prin unele
polizaharide , ca atare, cât și prin haptenele lor glucidice, componente ale
unor antigene. Stările de hip ersensibilizare mediate celular pot fi induse
și declanșate numai de către haptene polizaharidice cuplate pe
macromoleculele p roteice purtătoare. Polizaharidele purificate au
putere imunogenă slabă, unele dintre ele (acidul hialuronic) fiind
neimunogene sau imunogene doar pentru unele specii de animale
(exemplu: polizaharidul de ti p III din capsula pneumococului este
imunogen pen tru șoarece și om, dar nu și pentru cobai ș i iepure).
Antigene nucleice – reprezentate de acizii nucleici, ADN și ARN,
care , deși sunt macromolecule , au slabe proprietăți imunogene. Pot
interveni în unele procese imunologice, dar mai frecvent ca haptene,
decât sub forma unor antigene complete. Pot induce formarea de
anticorpi, atunci când formează complexe cu unele polizaharide sau
proteine. Încercările de a demonstra imunogenitatea acizilor nucleici
liberi au dat rezultate contradictorii. Imunizarea cu ADN a indus
răspunsuri mai constante în urma asocierii sale cu adjuvant Freund.
Dovada imunogenității lor este dată de existența anticorpilor anti -ADN
mono sau dublu catenar, în lupusul eritematos sistemic (uman sau
murin) sau în alte boli autoimune.
Antigene le lipidice – includ diferite lipide , singure sau în asociere
cu alte substanțe. Lipidele ca atare sunt lipsite de proprietăți imunogene,
dar pot avea calități de haptene, mai ales dacă se cuplează cu proteine.
Astfel, se pot obține anticorpi anticolestero l, antilecitină, anticefalină, etc.
Mai bine studiate sunt proprietățile antigenice ale cardiolipinei, o
haptenă folosită în reacția Wasserman , reacție utilizată în diagnosticul
serologic al sifilisului la om. Cardiolipina (răspândită în țesuturile
animale lor, plantelor ș i chiar la unele bacterii) reacționează pozitiv
numai cu anticorpii oamenilor infectați cu Treptonema pallidum . Lipidele
conferă proprietăți antigenice și funcționale lipopolizaharidelor,
endotoxinelor și altor complexe antigenice.

După mo dul de formare, antigenele se clasifică în naturale,
artificiale și sintetice:
antigene naturale – reprezentate de diferiți constituienți

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

67 naturali, întâlniți la animale, plante și microorganisme. Pot fi substanțe
solubile (proteine, polizaharide, acizi nuc leici) sau diferite particule
insolubile, corpusculare (celule, bacterii, virusuri, paraziți).
antigene artificiale – formate din macromolecule naturale cu rol
de purtător, pe care se leagă în condiții artificiale diferite haptene, care
vor imprima caracte rul de specificitate.
antigenele sintetice – întâlnite în condiții de laborator și care
sunt produse prin diferite procedee de sinteză. Sunt reprezentate de
polipeptide sintetizate în mod artificial, prin polimerizarea unor derivați
ai L sau/și D – aminoaci zilor (anhidridele N -carboxiaminoacizilor).

După capacitatea de a stimula limfocitele T sau B, antigenele
se clasifică în antigene T -independente și antigene T -dependente.
antigene T -independente (timus independente ) sunt antigene
capabile să inducă matur area limfocitelor B purtătoare de receptori
pentru antigen, fără a necesita intervenția limfocitelor.
antigene T -dependente (timus dependente ) sunt antigene care
induc formarea de anticorpi de către descendenții celulelor B, purtătoare
de receptori pentru antigen, numai prin cooperare cu limfocitul T
ajutător ( LTh), fiind necesar existența unor stimuli adiționali.

7.4. PRINCIPALELE CATEGORII DE ANTIGENE NATURALE

7.4.1. Antigenele bacteriene

O bacterie nu este unică de punct de vedere antigenic, fiind de
fapt constituită dintr -un mozaic de antigene. Acestea sunt reprezentate
de diferite componente chimice prezente în structuri bacteriene. Astfel
se disting:

Antigene le somatice “O sunt antigene extrase din corpul
bacteriilor, având localizarea preponderen tă în peretele celular. Sunt de
natură polizaharidică, termostabile și posedă însușiri biologice
complexe:

68
a. sunt imunogene, asigurând specificitatea de specie la
bacteriile Gram -negative și de grup la cele Gram pozitive;
b. dezvoltă hipersensibilitatea imediat ă și de tip Sanarelli –
Scwartzmann ;
c. stimulează sistemul mononuclear fagocitar și imunitatea
nespecifică;
d. manifestă activitate anticomplementară.
La bacteriile Gram negative antigenul somatic este reprezentat de
endotoxine, iar la bacteriile Gram pozitive de către acizii lipoteichoici.
Antigene le flagelare “H sunt obținute din flagelii (cilii) celulelor
bacteriene . Abrevierea H provine de la cuvântul hauch care înseamnă
văl. Din punct de vedere chimic sunt de natură proteică, iar imunologic
stimulează mai ale s LB. Antigenele flagelare au fost bine studiate la
bacteriile din familia Enterobacteriaceae , îndeosebi la cele din genul
Salmonella , având un rol important în identificarea (tipizarea) serologică
a acestor bacterii.
Antigenele fimbriale “F se obțin din f imbriile bacteriilor.
Prezintă specificitate corelată cu specia bacteriană, însă pot da reacții
încrucișate. Mai bine studiate sunt antigenele F la E.coli și anume F 4 (K88)
prezente la tulpinile ce îmbolnăvesc purceii și F 5 (K99) întâlnite la
tulpinile pat ogene pentru viței. Aceste antigene au o importanță
deosebită în mecanismul patogenic al colibacilozei, favorizând fixarea
colibacililor la suprafața eritrocitelor.
Antigenele de înveliș “K sunt prezente în structura capsulară a
bacteriilor capsulogene. D in punct de vedere chimic, capsula prezintă
diferențe de la o specie bacteriană la alta sau chiar în cadrul aceleași
specii. De exemplu , la Streptococcus pneumonie este de natură
polizaharidică și se disting 83 de tipuri antigenice , la Bacillus antharcis
are o structură polipeptidică, iar la Klebsiella pneumoniae este de natură
poliglucidică și se dinsting 83 de tipuri capsulare. Antigenele capsulare
au rol mai ales în mecanismul patogenic inhibând fagocitoza.
Antigene de suprafață “Vi definesc capacitatea de virulență a
bacteriilor care posedă astfel de antigene. Sunt situate în celula
bacteriană, exterior antigenului somatic, împiedicând aglutinarea cu
seruri anti -O (inaglutinabilitate). Prezența lor se corelează cu virulența
tulpinilor respective și au fo st descrise la unele salmonele ( S. tiphy, S.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

69 hirschfeldi, S. typhimurium ) dar și la alte specii bacteriene ( Citrobacter ).
Sunt antigene termolabile, dar insensibile la alcool și formol. Pentru a
elimina fenomenul de inaglutinabilitate, tulpinile testate se supun
încălzirii.

7.4.2. Antigenele virale

Capacitatea imunogenă a virusurilor rezidă în structura lor
chimică complexă. În general, componentele proteice ale capsidei ș i
pericapsidei virale îndeplinesc condiții de antigenitate și imunogenitate,
declanș ând răspunsuri imune satisfăcătoare, pe când acizii nucleici au o
slabă capacitate imunogenă.
Unele virusuri sunt unice din punct de vedere antigenic, fiind
puternic imunogene (exemple: virusul IBR/IPV, virusul bolii lui Aujeszky,
virusul pseudopestei avia re, etc ), pretându -se la prepararea unor
vaccinuri eficiente. Alte virusuri prezintă un accentuat fenomen de
variaț ie antigenică, caracterizat printr -o mare labilitate antigenică și , mai
ales, imunogenetică, care duce la apariția de noi variante antigenice ,
chiar pe parcursul aceleași epidemii (exemple: virusul febrei aftoase
prezintă 7 tipuri cu următoarele subtipuri sau variante: A -32, O -11; C -5,
SAT 1-7, SAT 2-3. SAT 3-4 și Asia 1-3; virusul pestei porcine africane prezintă
20 variante imunologic distincte; virusul exantemului veziculos al
porcului are 11 variante, etc.) .
Aspectele particulare sub raportul variației antigenice se
întâlnesc la virusurile din familia Orthomyxoviridae (gripale). Acestea
posedând un genom segmentat, există posibilitatea apariției unor
“rearanjări a segmentelor genomice provenite de la virusuri diferite, cât
și între viru surile gripale umane, cu cele ecv ine, porcine și aviare.
La virusul anemiei infecțioase se descrie așa numita “derivă
antigenică determinată de modificarea antigen ității anvelopei virale sub
acțiunea anticorpilor formați în organism, astfel, că noii progeni apăruți
în procesul de replicare se deosebesc antigenic de sușele parentale.
Variația antigenică crează dificultăți în obținerea unor vaccinuri
eficiente, ca urm are a faptului că prin schimbarea periodică a profilului
antigenic se evită neutralizarea prin intermediul anticorpilor produși

70
față de sușele parentale.

7.4.3. Antigenele parazitare

Paraziții prezintă , de asemenea , o structură antigenică complexă.
Ei re ușesc să se mențină în organism prin intermediul unor organite de
fixare sau acoperirea cu substanțe prin care se evită răspunsul imun din
partea organismului. La o serie de paraziți, cum ar fi plasmodiul malariei,
tripanosomele și boreliile, ca urmare a m utațiilor genice spontane cu
implicații asupra structurii lor antigenice, pot supraviețui răspunsului
imun dezvoltat de gazdă, față de populația parazitară inițială, care
posedă o structură antigenică diferită de cea a mutanților lor. Antigenele
pot fi sol ubile sau particulate.
În infecțiile cu paraziți intracelulari, imunitatea celulară este
necesară pentru a conferi rezistență față de agresiunea parazitară, pe
când în infestațiile cu paraziți extracelulari (nematozi, trematozi, etc)
rămâne o problemă desc hisă dacă se dezvoltă sau nu imunitatea
protectivă față de acești paraziți. Se cunoaște că în organismul parazitat
cu diverși helminți sau alte categorii de paraziți, se dezvoltă anticorpi de
tip reagenic (IgE) și stări de hipersensibilizare imediată. Aceș ti anticorpi
sunt produși de stimulare cu antigene, fie somatice, fie produse de
metabolism ale paraziților.
În principiu este acceptat faptul că paraziții care în ciclul lor
evolutiv dezvoltă larve ce invadează țesuturile gazdei, determină un
răspuns imun , iar cei cu localizare intestinală nu determină răspuns
imun protectiv.
Din paraziții adulț i sau diferite stadii larvare au fost obținute
antigene cu utilizare în reacții serologice ( hemaglutinare pasivă, RFC,
seroprecipitare, ELISA, imunofluorescența, et c) sau alergice. Astfel de
antigene au fost obținute din Cystricercus celulose, Cysticercus bovis,
Anaplasma sp., Trichinella spiralis, Toxoplasma gondii, Tripanosoma
equioerdum, Hipoderma bovis , etc.

7.4.4. Antigenele de grup sanguin și Rh

Conform siste mului antigenic A,B,O, oamenii pot fi clasați în 4

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

71 grupe disti ncte și anume:
– grupa I sau 0, cu aglutinine , dar fără aglutinogeni;
– grupa II sau A, cu aglutinogen A și aglutinine beta;
– grupa III sau B, cu aglutinogen B și aglutinine a limfocite a;
– grupa IV sau AB, cu aglutinogeni AB dar fără aglutinine.
Transfuzia interindividuală este posibilă numai în cadrul aceleași
grupe, cu excepția grupei 0, care nu ridică asemenea probleme. În caz
contrar, transfuzia poate fi letală pentru receptor, deoarece
aglutininene le proprii vor aglutina hematiile transfuzate, producând
obstru area vaselor sangvine. Aglutinogenii sistemului A, B și 0 se
transmit ereditar, fiind sub controlul genelor A și B cu 3 alele (A,B ,O), 6
genotipuri (AA, AO, BB, BO, OO, AB) și 4 fenotipuri (A, B, O, AB). Grupa O
este întotdeauna hemozigotă (OO) , iar grupa IV este heterozigotă (AB).
Antigenele de grup sangvin sunt determinate genetic.

Exemple :
1. Antigenele de grup sanguin din sistemul ABO sunt produse
la comanda unor gene plasate pe cromozomul 9. Ele sunt exprimate atât
la suprafața eritrocitelor cât și pe alte celule tisulare. Uneori pot exista și
în lichide biologice (salivă) la indivizii denumiți secretori .
2. Antigenele de grup din sistemul Rh sunt produse la
comanda unor gene plasate pe cro mozomul 1. Ele sunt exprimate numai
pe eritrocite.
Sistemul RH a fost semnalat de către Lansteiner și Wiener
(1940), care au constatat că serul iepurilor imunizați cu eritocitele
maimuțelor Macaccus rhesus aglutinează eritrocitele a 85% din oameni.
Aceștia au fost numiți Rh pozitivi , ceilalț i fiind Rh negativi.
Folosirea de antiseruri, obținute prin izoimunizare , a dus la
identificarea a 26 de antigene Rh, deci un adevărat sistem. Cel mai
frecvent se întâlnesc următoarele a ntigene: D, d, C, c, E, e. Grupul genic ce
coordonează sinteza antigenelor Rh se transmite ereditar după legile
mendeliene și este responsabil de eritroblastoza fetală . Astfel , o mamă
Rh- care poartă un fetus Rh+ (caracter moștenit de la tată), va fi
imunizată de hematiile fetale. Anticor pii apăruți produc aglutinarea
eritrocitelor fetale și moartea produsului de concepț ie.

72
Spre deosebire de aglutininele a limfocite a și beta ale sistemului A,
B, O , în sistemul Rh nu există anticorpi naturali, apărând numai după
imunizarea mamei de către hem atiile fetale sau după transfuzii cu
eritrocitele subiecților D (Rh+) sau de la cei D (Rhv).
Antigenele ce reprezintă grupele sanguine sunt constituite din
molecule membranare prezente la suprafața celulelor sanguine
circulante, unele dintre ele fiind pute rnic imunogene. Toate antigenele
grupelor sanguine stimulează producerea de anticorpi specifici.
Acestea se identifică în laborator cu ajutorul anticorpilor specifici.
Este vorba de o reacție de aglutinare , dar , adesea , pentru a deveni vizibilă
se impune uneori efectuarea unor “artificii“, cum ar fi mediul
macromolecular, adăugarea unor enzime, aplicarea testului Coombs.
3. Antigenele leucocitare (Human Leukocyte Antigens HLA ) sunt
produse de gene grupate într -o zonă a brațului scurt al cromozomului 6
denu mită complexul major de histocompatibilitate (CMH).

7.4.5. Antigenele de histocompatibilitate

Antigenele de histocompatibilitate (AHC) sunt reprezentate de
structuri moleculare situate la suprafața tuturor celulelor unui organism.
Ele nu diferă de la un organ la altul sau de un țesut la altul , ci diferă de un
individ la altul, în funcție de linia genetică din care provine. AHC s -au
dovedit a fi controlate de gene de histocompatibilitate situate pe
cromozomi.
CMH conține mai mulți loci , care la rândul lor codifică trei familii
de proteine. Locii A, B, C codifică proteinele exprimate pe suprafața
tuturor celulelor nucleate și a trombocitelor. Aceste proteine (A, B, C)
sunt denumite proteine din clasa I . Regiunea D cuprinde locii DP, DQ și
DR. Produsele acest or gene au fost denumite proteine din clasa a II -a.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

73 Fig.16 Complexul major de histocompatibilitate și antigenele HLA

Sunt exprimate de un număr mai restrâns de celule și anume
cele care sunt interesate funcțional în transmiterea informației
antigenice: macrofagele care prezintă antigenele și din partenerele lor
care receptează această informație: limfocitele B și limfocitele T
activate. Proteinele din clasa I și a II -a formează sistemul antigenelor
HLA.
Pe lângă genele ce codifică sistemul HLA, CMH mai cuprinde alți
trei loci care controlează producerea unor componente din sistemul
complement C 2, C4 și Bf. Aceste proteine foarte slab antigenice au fost
grupate sub numele de proteine de clasa a III -a .(Fig.16).

7.4.6. Antigenele sechestrate

Prin cercetă rile lui Burnet și ale lui Medawar și col. s-a dovedit că

74
există o toleranță imună înnăscută față de toate antigenele de organe,
care au venit în contact cu sistemul limfoid. Pentru structurile tisulare
care rămân topografic în afara contactului cu limfoci tele circulante, nu
există o toleranță imunologică înnăscută. Asemenea structuri se găsesc
în anumite țesuturi, cum ar fi tiroida, creierul, testiculul și unele
componente oculare și care în condiții fiziologice nu sunt vehiculate în
organism.
În cazuri pa tologice are loc deversarea lor în circulație, iar în
contact cu celulele imunocompetente, acestea le recunosc drept non -self
și vor produce împortiva lor efectori imun, având drept consecință
inducerea de boli autoimune. Se amintește în acest sens tiroidi ta
autoimună, oftalmia simpatică, aspermia autoimună, etc.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

75

CAPITOLUL 8

RĂSPUNSUL IMUN (IMUNOGENEZA)

Răspunsul imun sau imunogeneza este reacția organismului prin
care acesta produce efectorii imuni consecutivi unui stimul antige nic.
Prima condiție a dezvoltării unui răspuns imun este recunoașterea non –
selfului. Ca și în cazul imunității naturale, organsimul acționează în
sensul distrugerii, al îndepărtării sau anihilării efectelor nocive ale non –
selfului. În timp ce mecansimele i munității naturale acționează în mod
egal, nediferențiat , împotriva non -selfului, indiferent de compoziția lui
chimică și indiferent dacă acesta are sau nu proprietăți antigenice,
răspunsul imun are loc numai față de structuri non -self dotate cu
atributele antigenității și se caracterizează printr -un înalt grad de
specificitate.
În cazul răspunsului imun, organismul elaborează efectori imuni,
reprezentați de structuri de neoformație, inexistente anterior
pătrunderii antigenului. Acestea pot fi, ca nivel de organizare, molecule
sau celule.
Efectorii imuni c u nivel de organizare molecular se numesc
anticorpi , denumirea subliniind complementaritatea lor față de antigen
sau imunoglobuline , termen mai modern , care precizează compoziția
chimică corelată cu interve nția lor în procesele imune.
Efectorii imuni cu nivel de organizare celulară poartă denumiri
diferite, în funcție de natura celulelor efectoare, de modul lor de formare
și de acțiune.
Starea de imunitate instalată pe baza răspunsului imun poate fi
consider ată ca fiind de tip umoral sau celular, în funcție de predominanța
uneia din cele două categorii de efectori imuni; împărțirea aceasta, este
arbitrară întrucât și efectorii imunității umorale sunt de fapt tot
rezultatul unor activități celulare.

76
Trăsătura esențială a răspunsului imun constă în faptul că atât în
recunoșterea non -selfului cât și în procesul de elaborare a efectorilor
imuni organismul reușește să diferențieze detalii fizico -chimice de
extremă finețe ale antigenului și să determine negativul ac estuia sub
forma unor complementarități de o extrem de riguroasă specificitate.
Capacitatea de discernere și diferențiere a detaliului de către organism
este elocvent demonstrată de exemplul clasic în care, în elaborarea
anticorpilor specifici unor antigen e artificiale preparate prin cuplarea
unei proteine cu acidul tartric, gradul de specificitate al anticorpilor
merge până la sesizarea tipului de rotație al luminii polarizate.
Astfel, anticorpii a căror formare este determinată de antigenul ce
conține ac id tartric dextrogir nu reacționează decât cu acest antigen și
sunt incapabili să reacționeze cu antigenul în care gruparea
determinantă este reprezentată de acidul tartric levogir.
Producerea efectorilor imuni este determinată de acea însușire a
unor sist eme morfofuncționale ale organismului numită
imunocompetență.
Într-un sens mai larg, imunocompetența este atribuită tuturor
organelor, țesuturilor, celulelor care contribuie într -un fel sau altul la
realizarea răspunsului imun.
Într-un sens mai îngust, imu nocompetența este recunoscută
numai elementelor morfofuncționale care produc prin biosinteză sau din
care rezultă prin transformare blastică efectori imuni.
Într-o concepție mai modernă, inspirată din lucrările
imunologului VICTOR GHETIE, imunocompetența a r putea fi definită ca
însușirea unor celule din organism de a recunoaște , cu ajutorul
receptorilor imunologici de pe suprafața lor , semnalele antigenice, de a le
traduce și de a le amplifica intracelular, determinând celula să producă
efectori imuni, sau să îndeplinească ea însăși acest rol .
Treapta filogenetică la nivelul căreia apare imunocompetența o
reprezintă vertebratele. Peștii sunt , prin urmare , viețuitoarele cele mai
evoluate, capabile să dezvolte un răspuns imun. Suind pe scara
filogenetică se co nstată o strânsă corelație între superioritatea treptei ș i
complexitatea răspunsului imun.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

77 8.1. EFECTORII UMORALI AI RĂ SPUNSULUI IMUN
(ANTICORPII)

Răspunsul imun umoral se realizează prioritar faț ă de
următoarele antigene: eritrocite heterologe, bacteri i, virusuri, proteine
plasmatice heterologe, paraziți care determină infestații cu evoluție
acută, etc. Veriga efectoare a răspunsului imun umoral o reprezintă niște
proteine specifi ce numite anticorpi (Atc.) sau imunoglobuline (Ig)
sintetizate în urma sti mulării cu un anumit antigen, capabile să se
unească cu antigenul inductor formând așa numitele reacții antigen –
anticorp .
Anticorpii sunt molecule complexe cu 2 poli funcționali :
 Un pol servește pentru recunoașterea antigenelor . Este o
zonă cu structură moleculară foarte variabilă, adaptată pentru
recunoașterea și cuplarea cu enorm de multe structuri antigenice din
mediu (se admite că numărul maxim de structuri elementare
recunoscute de către anticorpi este de ordinul 1017).
 Celălalt pol denumit efector are o structură constantă.
Servește pentru amorsarea activării complementului prin calea clasică și
pentru atașarea (imunoaderența) la macrofage.
Din punct de vedere biologic, atc. sunt molecule adaptative
bifuncționale , servind ca piese de legătură care mijlocesc atașarea atg. pe
fagocite. Atc. nu distrug antigenele, dar convertesc diversitatea materială
a antigenelor într -un semnal unic și accesibil mecanismului ancestral de
apărare care este fagocitoza.

8.1.1. Structura imunoglobulinelor (Ig)

Ig sunt formate din combinații de lanțuri polipeptidice cu lungimi
diferite: unele lungi, denumite lanțuri grele sau H (de la Heavy ), celelalte
scurte – lanțuri ușoare sau L (de la Light ). Există cinci tipuri de lanțuri H
(gama, a limfocite a, miu, delta și epsilon ) și două tipuri de lanțuri L (kapa
și lambda). Lanțurile H definesc clasa imunoglobulinelor (ex. gama
pentru IgG, a limfocite a pentru IgA, miu pentru IgM, delta pentru IgD,

78
epsilon pentru IgE.). Genele care comandă producția de lanțuri H și L
sunt plasate pe cromozomi diferiți (cromozomul 14 pentru lanțurile H,
cromozomul 2 pentru lanțurile K și cromozomul 22 pentru lanțurile
lambda). Ig sunt elaborate de Limfocite B. O celulă produce un singur tip
de lanț ușor (kapa sau lambda). Lanțurile grele și cele ușoa re se
formează pe poliribozomi diferiți, după care se asamblează 2 câte 2
pentru a forma molecula de Ig.

8.1.2. Clasele de Ig.

IgG – Structura acestei Ig este considerată modelul tip pentru
toate clasele de Ig.: 2 perechi de lanțuri formate fiecare din e le din câte
un lanț H plus un lanț L. Cele patru lanțuri sunt legate între ele prin punți
disu limfocite idice. Configurația generală a moleculei schematizată după
imaginea observată la microscopul electronic, amintește forma literei Y,
în care cele două bra țe reprezintă extremitățile aminoterminale, iar
coada, extremitățile COOH- ale lanțurilor.
După compoziția în aminoacizi, lanțurile H și L sunt formate din
două domenii: variabil (V), la extremitatea aminoterminală și constant
(C) la extremitatea carboxil ică. Secvența de aminoacizi din compunerea
domeniilor V diferă de la o moleculă la alta. Diferențele sunt maxime în
trei puncte ale secvenței – zonele hipervariabile care formează situsul
combinativ cu antigenul. Domeniile C sunt cele care caracterizează
lanțurile gama, kapa sau lambda. Există patru variante de lanțuri gama
(gama 1 …… gama 4) care definesc patru subclase de IgG (IgG 1…….IgG 4).
Papaina atacă moleculele de IgG în amonte de legatură -S-S- care unește
cele două lanțuri H. Rezultă două f ragmente Fab (ab = antigen binding )
care conține secvențe combinative cu Atg. și un fragment Fc (c =
cristalizabile ) care constituie elementul efector al moleculei (fixarea
complementului și fixarea pe celule care posedă receptori specifici
pentru Fc). (Fi g. 17).

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

79 Fig. 17 Schema unei molecule de imunoglobulină G

Locul activității proteolitice a pepsinei este plasat în aval de
puntea disu limfocite idică dintre lanțurile H. Rezultă un rest F (ab) 2
format din cele două Fab – uri unite prin puntea -S-S- și car e se comportă
ca un anticorp, plus 2 resturi ale C H care sunt degradate în peptide mici.
IgG pot străbate barierele endoteliale. Ele difuzează în spațiile
extravasculare unde participă activ la reacția de apărare antibacteriană.
După atașarea pe corpii mi crobieni, IgG mijlocesc prin segmentul efector
Fc, imunoaderența și, uneori, activarea complementului. Prin abilitatea
de a traversa placenta ele protejează nou -născutul (al cărui sistem imun

80
este incapabil de reacții eficiente) împotriva infestării cu mic robi.
(Tabelele nr. 3 și 4)
IgM au dimensiuni mult mai mari ( macroglobuline ) rezultate din
asocierea a 5 unități monomerice compuse și ele din împerecherile de
lanțuri H (aici lanțuri miu) cu lanțuri L (kappa sau lambda). Există două
feluri de lanțuri m iu (miu 1 și miu 2). Cele 5 unități monomerice se
unesc între ele prin extremitățile distale ale segmentelor Fc formând
imaginea unei stele cu cinci brațe.
Fig. 18 Structura imunoglobulinei M

În consecință molecula pentamerică conține 10 Fab -uri (10
situsuri combinative cu antigenul. (Fig.18).
Sinteza IgM precede pe aceea a IgG în răspunsul imun primar.
Din cauza dimensiunilor lor foarte mari, IgM nu poate părăsi ușor
spațiul intravascular, unde joacă un rol important în combaterea
bacteriilor. Prin multi plele lor valențe combinative cu antigenul, ele
pot lega simultan, mai mulți corpi bacterieni (fenomen care este
denumit aglutinare), iar prin abilitatea lor marcată de activare a
complementului (o moleculă de IgM fixată pe un Atg. declanșează
calea clasi că) produc liza acestora .

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

81 Tabel nr. 3 Caracteristicile imunoglobulinelor Clase de Ig
Lanț greu
Lanțuri
ușoare
Lanțuri
supliment.
Nr de
subunități
Subclase
Greutate
moleculară
Coeficient
de
sediment
Perioada
deînjumătă
țire
(zile)
Concentra –
ția medie în
zer de adult
mg/100 ml
Proprietăți
imunologi –
ce
IgM µ κλ J 5 IgM 1
IgM 2 900.000 19 S 1 45-150
(125) Apar procese în răspunsul imun eficient.
Opsonizează, aglutinează, fixează C.
Anticorp principal pentru polizaharide,
bacterii G( -)
IgG κλ 1 IgG 1
IgG 2
IgG 3
IgG 4 150.000 7S 23 720 -1500
(1200) Cel mai frecvent anticorp, mai ales
extravascular. Apare în lichide biologice,
trece prin placentă; subolasele 1,2 și 3
fixează C. Anticorp principal pentru
toxine, virusuri, bacterii.
IgA α κλ J
SC 1,2,3 IgA 1
IgA 2 170. 000 7-15 S 6 90-325
(210) Ig principală în secreția sero -mucoasă a
mucoaselor.
IgE ε κλ 1 200.000 8 S 2 0,04 -0,1 Prezent în secreții seromucoase. Indicator
al infecției parazitare.
IgD δ κλ 1 180.000 7.S 3 3 Nu se cunosc.

Legendă: J= lanț d e legare (Joing) SC= componenta secretorie
C = complement

82
Tabel nr. 4
Tipuri de leziune imunologică ( după Nakamura și Tucker, 1973)
Tipuri de reacție Debut Atc Celule Sediul reacției Mediatorii biochimici
A. Dependente de Atc
1. Anafilactic
(reaginic, atopic) Rapid
(sec. –
min) IgE Bazofile
Mastocite
(posedă receptor
pentru Fc al IgE) Reacția locală variază în
raport cu poarta de intrare;
poate fi sistematică
(generalizată) Histamină, heparină,
serotonică, SRS -A și ECF
2. Media te de complement
activat de
a. Complexe imune
(cu Atg liber sau încorporat
în membrana celulei ținte)

b. Imunoaderență între 30
min și 2
ore

Min. -ore IgM
IgG

IgM
IgG Neutrofile

Celule SRE
(poses. de recep.pt C3b) Variază cu localizarea
tisular ă a complexelor ori cu
sediul reacției între
anticorpi și constituientul
(antigenul) tisular

Sinusuri vasculare a SRE – factori complement
chemotactici;
– enzime lizozomale
hidrolitice liberate de
neutrofile

– complement: C3b
3. Citotoxic ( reacția CMCD A
a celulei K) Interme –
diar IgG Mononucleare celule K
( “nule”) , posesoare de
receptor pentru Fc Variază cu sediul tisular al
celulei țintă acoperită cu
anticorpi – receptor pentru Fc;
– factor citotoxic liberat de
celula K
– fagocitoză
B. Mediate de lim focit T
1. Granulomatoasă

2. Citotoxică -citolitică întârziat
18-48
ore

întârziat
18-48
ore –

– -cel. T -efect (secretorii)
-monocite, macrofage
(recrutate)
– celule T -efector
(ucigașe) -variază cu țesutul unde este
localizat antigenul
recunoscut

-variază cu localizarea
celulei țintă Liberare de limfokine
solubile din limfocit T
activat de Atg.

Factor citotoxic liberat de
limfocitul T -killer
SRS -A- Slow reacting substance of anaphylaxis ( sub. lent reactivă a anafilaxiei) SRE : Sistem retic ulo-endotelial
ECF : Eosinophil chemotactic factor (fact. chemotactic al eosinofilelor) CMCDA : Citoliza mediată de celule dependentă
de Atc

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

83
IgA se prezintă sub două forme: IgA serică și IgA secretorie.
Structura de bază este o combinație de 2 lanțuri a limfocite a cu două
lanțuri L (kappa și lambda).
Fig. 19 Structura imunoglobulinei A

Există două subclase de IgA (a limfocite a 1 și a limfocite a 2). IgA
serică poate fi monomerică, dimerică sau polimerică. Rolul său nu este
bine cunoscut. IgA secretorie este prezentă în concentrație ridicată în
salivă, lapte, lacrimi, spută sau secreții digestive. Este formată din două
unități monomerice unite între ele printr -o piesă secretorie și un mic
polipeptid (lanțul J). (Fig.19)
IgA secre torie este produsă local de elemente limfoide
specializate din submucoase, sub formă de dimeri stabilizați prin lanțuri
J.

84
Aceștia se unesc cu un receptor expus pe membrana celulelor
epiteliale cu care formează un complex care traversează aceste celule
către suprafața lor externă sau luminală. La acest nivel molecula
receptorului se scindează, iar fragmentul care rămâne legat cu dimerul
de IgA formează piesa secretorie . Aceasta din urmă ar avea rolul de a
apăra de proteoliză IgA expusă pe suprafețe. IgA sec retorie asigură
protecția antibacteriană la nivelul suprafețelor care vin în contact cu
mediu extern. Ea inhibă aderența microorganismelor la mucoase,
prevenind în acest mod străbaterea barierelor externe de către agenții
microbieni.
IgD este la fel ca Ig G o structură monomerică cu formula delta 2 +
L2 (kapa sau lambda). Concentrația serică a IgD este foarte redusă (0,025
g/l). La fel ca și IgM, IgD sunt frecvent exprimate pe suprafața
limfocitelor B unde operează ca receptori specifici pentru Atg.
IgE sunt produse în titruri mari în cursul reacțiilor alergice, când
se fixează pe receptorii Fc de pe memebrana granulocitelor bazofile și a
mastocitelor declanșând eliberarea de histamină și de alte amine
vasoactive. Au fost denumite și reagine . Sunt compuse din lanțuri epsilon
și L. Urme de IgE există și în serul normal. Rolul fiziologic al IgE ar fi cel
de protecția suprafețelor mucoaselor externe . Microbii care depășesc
apărarea locală mediată de IgA și se combină cu IgE, induc prin
intermediul unor mecanisme mediate de acestea, o recrutare locală de
efectori solubili (de ex. complement și IgG și de celule în special de
fagocite).

Ig sunt produse de Limfocite B sub două forme (fig.20):
1. Ig exprimate pe suprafaț a membranei L B: moleculele
respective sunt înca strate în membrana Limfocite printr -o piesă de
legătură (secvența de aminoacizi de la nivelul carboxiterminal al
moleculei). Extremitatea aminoterminală (care conține situsul
combinativ) proemină în afara membranei. Ig de suprafață (sIg) joacă
rolul de recep tor pentru Atg. al L B. Interacț iunea specifică sIg – Atg.
produce un semnal care activează LB.
2. Ig secretate de către LB activate și transformate în plasmocite
se găsesc ca molecule libere în plasmă, în secreții și lichidele

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

85 extravasculare unde joacă rol de anticorpi care se cuplează cu antigenul
recunoscut în prealabil de sIg.
a b
Această dublă recunoaștere și interacțiune cu Atg. este posibilă
deoarece sIg. și Atc., ca produși ai aceleiași celule sau ai unei clone de
celule, au situsul combinativ cu structură moleculară identică. Spre
deosebire de sIg moleculele de Atc. nu au piesă de legătură. Extremitatea
lor carboxiterminală posedă un situs de combinare cu componenta C 1q a
compl ementului. C 1q se atașează pe Atc. după cuplarea acestora cu Atg.
Atașarea C 1q la Atc. declanșează secvențele activării C' prin calea clasică.

Macrofagele exprimă receptori prin care atașează pe suprafața lor
segmentul carboxiterminal (Fc) al Atc. Prin i ntermediul Atc. care aderă la
Fig. 21 Modul de eliminare
a Atg prin fagocitoza imun ă
Fig.20. Formele sub
care sun t produse Ig.
a. exprimate la
suprafaț a
limfocitului B (Igs)
b. molecule libere

86
suprafața sa, macrofagul își apropie Atg. fixat la celălalt pol al moleculei
anticorpului. Se crează astfel, condiția optimă pentru fagocitarea Atg.
Fixarea și activarea complementului împreună cu atașarea și
fagocitarea comp lexelor Atg – Atc reprezintă cele două mecanisme
prin care se realizează eliminarea Atg . (Fig.21).
Ig reprezintă o situație unică în biologie pentru că sunt în același
timp și anticorpi și antigene (prin natura lor proteică se comportă ca
imunogene care p rovoacă apariția unor Atc anti – Ig). Aceștia recunosc
diverși epitopi ai moleculelor de lanțuri H și L.
Fig. 22 Antigenitatea imunoglobulinelor (Ig)

Există trei feluri de epitopi (determinanți antigenici) distribuiți în
anumite zone precise ale moleculei (Fig.22).
1. Epitopi care determină specificitatea de specie (izotipică) :
clasele de Ig sunt identice din punct de vedere antigenic pentru toți
indivizii speciei. Izotipurile sunt determinate de lanțurile H.
Antigenicitatea izotipică poate fi exploatată î n practică pentru
prepararea de reactivi. Ig umane injectate unui iepure se comportă ca
antigene. Animalul dezvoltă o reacție imună în urma căreia se va

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

87 produce anticorpii anti -Ig umane. Serul animalului imunizat a primit
numele de antiser deoarece reacți onează in vitro (prin anticorpii săi
anti-Ig) cu Ig din serul uman.
Cu ajutorul unui astfel de antiser se poate evidenția prezența Ig
umane în diverse umori sau fixate pe suprafața unor celule. Pe acest
principiu funcționează testul Coombs direct (TCD) ca re evidențiază Atc.
fixați pe Atg eritrocitare. În practica medicală TCD servește pentru
identificarea unor imunizări posttransfuzionale sau pentru diagnosticul
anemiilor hemolitice autoimune și al bolii hemolitice a nou -născutului.
2. Epitopii specifici p entru indivizii unei specii ( allotipuri )
(gr. allos = altul + tupos) sunt exprimați pe regiunile constante ale
lanțurilor gama (sistemul A2m) sau kapa (sistemul Km).
Allotipurile sunt comandate de gene somatice și se transmit după
legile mendeliene. Datori tă expresiei acestor allotipuri, Ig diferă din
punct de vedere antigenic de la un individ la altul: administrate la alți
indivizi ai speciei, Ig unei clase (izotip) pot genera în anumite condiții
sinteza de anticorpi anti -allotip. Foarte rar, incompatibili tatea dintre
allotipuri pot genera reacții post transfuzionale.
3. Epitopi care sunt specifici numai pentru moleculele de Ig,
elaborate de o clonă celulară ( idiotipuri ): un individ va elabora familii
de molecule de Ig care exprimă fiecare alt idiotip .
JACQ UES OUDIN (1963) a demonstrat existența idiotipurilor într –
un experiment pe iepuri cu identitate allotipică . El a administrat unui
iepure un Atg. (X) , apoi a separat Atc. anti -X și i-a administrat la alt
iepure. În mod neașteptat, cel de -al doilea animal a dezvoltat Atc. anti –
anti -X, sugerând că moleculele anti -X posedă structuri antigenice
particulare și individuale, altele decât specificitatea allotipică.
Determinanții idiotipici sunt plasați la nivelul regiunilor
hipervariabile ale lanțurilor H și L. S -a demonstrat ulterior că un individ
normal ar dispune de mai multe sute de mii de idiotipuri diferite.
distribuite pe Ig serice și pe receptorii pentru antigen ai limfocitelor B și
T. Răspunsul la antigenul X nu s -ar limita numai la producția de Atc.
speci fici, deoarece aceștia , prin determinanții lor idiotipici (care se
comportă ca antigene) , ar declanșa și producția unor anticorpi anti –
idiotip (anti -Id1). Aceștia , la rândul lor , vor genera molecule de anti -anti-

88
idiotip (anti -Id2) care , în continuare , vor duce la producția unor anti -Id3,
ș.a.m.d. Dacă admitem foarte schematic că situsurile combinative ale
unui Atc. ( paratopii ) reproduc în negativ configurația spațială a Atg. și că
aceleași situsuri combinative conțin și idiotipurile generatoare de anti –
Id, putem concepe două aspecte caracteristice ale acestei reacții în lanț:
a) anti-Id2 pot prezenta un grad mare de identitate cu Atc. inițiali
anti-X și deci posibilitatea de recunoaștere a Atg;
b) configurația paratop ilor ce intră în compunerea anti -Id1 ar
putea fi extrem de asemănă toare cu Atg. însuși. Atc. anti -Id1 s-ar
comporta deci ca un fel de imagine internă a Atg., ceea ce înseamnă că în
interiorul sistemului imunitar sunt repro duse elemenete ale lumii
exteri oare organismului. Această rețea de intera cțiuni, în care mai sunt
implicate și celulele limfoide B și T (prin idiotipurile exprimate de
receptorii lor pentru Atg.) crează un sistem de reglare foarte flexibil
(teoria rețelei idiotipurilor concepută în 1974 de NIELS JERNE).

8.1.3. Biosinteza și ca tabolismul imunoglobulinelor
Biosinteza imunoglobulinelor se realizează în interiorul
plasmocitului, prin formarea independentă a lanțurilor H și L la nivelul
ribozomilor, fiecare lanț fiind codificat de o genă separată în interiorul
celulei secretoare. Po liribozomii cu 7 -8 unități ribozomale sintetizează
lanțurile. Asamblarea lanțurilor polipeptidice se face la nivelul reticulului
endoplasmatic plasmocitar.
Procesul de sinteză a imunoglobulinelor se supune legii
cibernetice a conexiunii inverse (Feedback) , în sensul că la un prag înalt
de conce ntrație biosinteza este inhibată, iar în cazul scăderii nivelului de
imunoglobuline în umori, procesele de sinteză sunt accelerate.
Degradarea moleculelor de imunoglobuline sau catabolizarea lor,
exprimată ca timp de înjumătățire (T 1/2) este un proces fiziologic care
permite înlocuirea permanentă a moleculelor îmbătrânite cu altele
tinere , cu menținerea unui nivel constant al lor în organism. Există o
relație direct proporțională între rata de catabolizare (K) , concen trația
de imunoglobulin e (A) și timpul (T) exprimat în zile , relația fiind
K=A/T , în care K este rata de catabolizare într -o singură zi. Deci T 1/2
este cu at ât mai lung cu cât rata sa de catabolizare este mai mică. Dar , în
afară de rata de catabolizare , T 1/2 mai este dependent și de clasa de

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

89 imunoglobuline, de specia animală, de viteza de sinteză a moleculelor,
respectiv de nivelul concentrației lor în ser, etc. Pentru determinarea
valorii acestui timp, moleculele sunt marcate radioactiv, de regulă cu I125,
după care se urmărește prezența iodului în organism. Așa s -a determinat
că la om T 1/2 a IgM este de 5,1 zile, iar la IgG de 22 zile. La șoarece,
animal cu greutate corporală mică și cu o activitate metabolică intensă, T
1/2 a IgG este de numai 3,9 zile , în timp ce la animalele cu greutate
corporală mare, valoarea lui este mult mai mare.
Procesul de degradare al Ig se realizează la nivelul ficatului ,
precum și la nivelul altor organe bogate în sistem reticulo -histiocitar.
Mecanismele care stau la baza ca tabolizării moleculelor de
imunoglobuline nu sunt bine cunoscute fapt pentru care au fost emise
diferite ipoteze prin care se încearcă explicarea lor.
O ipoteză a catabolizării selective susține că molecula de
imunoglobulină, atunci când îmbătrânește, își modifică conformația
devenind străină de organism. Acesta are preformați anticorpii care
recunosc moleculele modificate, se combină cu ele, formând complexe
care sunt fagocitate și eliminate din organism de către celulele din seria
monocitar -macrofagică.
O altă ipoteză , a receptorilor de protecție , susține că celulele din
seria monocitară care catabolizează imunoglobulinele, au receptori de
membrană pentru Fc. Celulele pot lega moleculele din ser fie direct, fie
prin intermediul acestor receptori. Molecule le fixate la receptori sunt
trecute prin filtrul celular și eliminate extracelular fără a fi distruse de
către celulă. Moleculele fixate, odată ajunse în celulă , în lipsa protecției
pe care o conferă receptorii, sunt atacate de către protein -disu limfocite id-
reductază , o enzimă care desface legăturile dintre lanțurile H sau dintre
H și L. Lanțurile odată eliminate devin susceptibile la acțiunea
catepsinelor care le vor descompune în continuare până la nivel de
aminoacizi.
La hipergamaglobulinici, deci în exc es de molecule de
imunoglobuline, T 1/2 scade la jumătate față de valoarea normală (cca.
12 zile), iar la hipogamaglobulinici crește de aproximativ 3 ori față de
normal (cca 70 zile). Catabolizarea claselor IgM și IgA nu este influențată
de concentrația lo r în ser.

90
8.1.4. Dinamica imunoglobulinelor în răspunsul imun
umoral
În cazul unei stimulări antigenice, organismul va reacționa prin
sinteză de Atc., acest răspuns fiind cunoscut sub denumirea de răspuns
primar . Prima categorie de anticorpi specifici care apar sunt anticorpii
IgM, a căror creștere este de 80 molecule/sec. și au tendință de epuizare
rapidă. Ulterior , apar IgG a căror creștere este lentă și progresivă, cu
tendință deseori de descreștere.
Dacă organismul revine în contact cu același Atg. apa re
răspunsul secundar (reacția anamnestică) în care creșterea IgM este
neglijabilă și se epuizează rapid, în timp ce anticorpii de tip IgG cresc
intens și rapid, atingând un nivel ridicat și persistent, urmat de scăderea
lentă până la un anumit prag de pro tecție imună reziduală.
Diferențele între răspunsul imun primar și cel secundar constau
în scurtarea timpului de apariție a efectorilor imuni și titrul mult mai
ridicat al acestora, indiferent de doza de antigen reinoculată. (Fig.23).
Fig. 23 Dinamica imu noglobulinelor în răspunsul imun primar și secundar
Răspunsul secundar se bazează pe persistența în organism a
limfocitelor de memorie care, la al doilea stimul antigenic, sunt
responsabile de promtitudinea și intensitatea răspunsului imun.

8.1.5. Unele paticularități privind imunoglobulinele la
animale

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

91 La diferite specii de animale, imunoglobulinele înregistrează
variații în ce privește antigenicitatea, greutatea moleculară, viteza de
sedimentare, proporția lor în diferite umori, variații condiționate d e o
mare diversitate de factori ca: specia, rasa, vârsta, starea de întreținere,
anotimpul, etc.
Taurinele și ovinele au următoarele caracteristici în ce privește
imunoglobulinele.
NORHEIM și col. (1985) au cercetat relația între conținutul în
imunoglobuli ne și vârstă, zonă geografică, anotimp, tehnologia de
creștere și starea epizootologică a efectivelor și au observat valorile
maxime ale IgG serice în perioada august -octombrie și minime
primăvara (martie -mai). Efectul anotimpului asupra cantității de
imun oglobuline a fost mai pregnant la viței în vârstă de 31 -90 zile.
Conținutul în imunoglobuline a fost influențat în sens pozitiv la creșterea
vițeilor în grup și pe așternut și în sens negativ la ținerea lor în boxe
individuale, alături de vacile mame și de absența așternutului.
Zona geografică a influențat în mod constant concentrația serului
în imunoglobuline. Autorii opinează că titrul de IgG seric ar putea
constitui un indicator uzual al influenței factorilor ecologici asupra
sănătății vițeilor.
La vârst a de 100 zile, concetrația serului în IgG se stabilizează
îtrucâtva la 18 mg/ml, fiind mai puțin supus variațiilor în funcție de
factorii de mediu.
Deși s -a reușit izolarea și identificarea clasei IgE de origine
bovină, totuși, la bovine și ovine clasele I gE și IgD au fost puțin studiate.

Tabelul 5

92
Imunoglobulinele la bovine
Caractere și
proprietăți IgG IgM IgA
IgG 1 IgG 2 Ser Secreții
Număr subclase 2 2 1 1 ?
Greutatea
moleculară 165000 150000 900000 163000 400000
Constanta de
sedimentare (S2 0 W) 6,3 6,6 1,9 6,7 10-12
Mobilitatea
electroforetică β și δ β2 β2 β2
Procent hidrați de C 1-2 % 1-2 % 6% 1,2-
1,5% 5-9%
Concentrația de ser * 18,4 18,4 2,6 0,3 0,3
Concentrația în
salivă* 4,0 4,0 1,0 56,0 56,0
Concentrația în
colostru* 40-60 40-60 4,9 4,5 4,5
Timp de înjumătățire
(zile) 9,6 9,6 17,7 2,0 2,0
Fixarea
complementului + ? + 0 0
Fixarea la piele + ? 0 0 0

* g/100 ml; + = reacție pozitivă;
0 = reacție cu caracter absent;
? = necunoscut.

Tabelul 6
Imunoglobulinele la ovine

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

93 Caractere și
proprietăți IgG IgM IgA
IgG 1 IgG 2 Ser Secreții
Număr subclase 2 2 1 2 ?
Greutatea
moleculară 150000 150000 900000 170000 420000
Constanta de
sedimentare (S20 W) 6,5 6,7 19 7,0 10,8
Mobilitatea
electroforetică β și γ β2 β2 β2
Procent hid rați de C
(%) 1,7-1,8 1,7-1,8 4,0 4,1-4,2 4,1-4,2
Concentrația de ser* 2,1 2,1 1,2 0,25 ?
Concentrația în
salivă* 10,0 10,0 1,0 56,0 56,0
Concentrația în
colostru* 60,0 60,0 4,1 ? 2,0
Concentrația în
lactoser* 30,0 30,0 3,0 ? 6,0
Fixarea
complementulu i + + + 0 0

* g/100 ml; + = reacție pozitivă;
0 = reacție cu caracter absent;
? = necunsocut.

Bubalinele sunt apropiate în ce privește clasele și subclasele de
imunoglobuline de taurine.
Cabalinele au același echipament în imunoglobuline existen t la
om și celelalte specii animale, dar cu unele deosebiri caracteristice

94
pentru această specie. Cabalinele par să aibă mai multe izotipuri, fiind
astăzi admise la această specie cel puțin șase clase.
IgT reprezintă o clasă specifică ecvinelor, care a fos t inițial
considerată ca fiind analoagă cu IgA a altor specii, de aceea poate fi
întâlnită în lucrări mai vechi și sub notația IgAT . Ulterior, s -a dovedit
însă a fi mai apropiată de IgG decât de IgA; lanțurile ei ușoare sunt
antigenic identice cu cele ale IgG; În privința compoziției în aminoacizi a
fracțiunilor Fc se constată însă o diferență fața de IgG (14 aminoacizi la
IgT, față de 19 la IgG). Masa moleculară a IgT este de 150000 da.
IgB, descrisă și sub simbolul AI (agregating imunoglobulinis ),
reprezi ntă, ca și IgT, o altă imunoglobulină specifică ecvinelor, căreia
forțele inonice îi asigură un slab grad de agregare. Masa ei moleculară
este de 160 000 da., iar coeficientul de sedimentare variază între 7 S și
19 S.
Datele privind IgD ș i IgE la cabaline sunt sumare și
neconcludente.
Suinele posedă în umorile organismului izotipurile clasice de
imunoglobuline , studii mai detaliate fiind realizate asupra IgG,IgM, IgA și ,
într-o măsură mai redusă , IgE.
Păsările conțin în umori aceleași clase de imunoglobulin e ca și
mamiferele. IgG și IgM au fost identificate în sânge ca principalii
anticorpi serici, iar IgA în secreții, majoritatea lucrărilor referindu -se la
prezența ei în bilă.
Valorile imunoglobulinelor, relevă faptul că IgA și IgM sunt
prezente în tubul di gestiv al embrionului și provin mai degrabă din albuș
decât din gălbenuș. IgG din intestin pare să -și aibă originea în gălbenuș și
să ajungă în embrion prin lichidul amniotic, în care în a 12 -a zi este încă
absentă, dar poate fi detectată în a 17 -a zi de v iață.
Datele de mai sus sugerează o analogie între modalitățile de
transfer vertical pasiv a imunoglobulinelor la păsări cu cea de la
mamifere.

8.1.6. Anticorpii mo noclonali. Tehnica hibridomului

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

95 Serurile conțin mai mulți anticorpi în funcție de determ inanții
(epitopii) antigenului. Deci, serurile convenționale clasice sunt
policlonale, având și anticorpi inutili de balast. Inconvenientul serurilor
policlonale care conțin mai mulț i Atc. constă în nespecificitatea unor
reacții și imposibilitatea de a rec unoaște antigenii comuni . De
asemenea , mai intervin și alte dificultăți:
dificultatea de a discrimina diversele tipuri de virusuri sau
bacterii (virusul herpetic I de virusul herpetic II);
dificultatea de a discrimina hormoni care au fragmente comune
(horm onul foliculostimulant hipofizar -FSH, de hormonul gonadotrop
corionic uman -HCG);
dificultăți în dozajul imunologic al medicamentelor (digoxină și
teofilină) care dau reacții încrucișate datorită produșilor lor de
metabolism;
lipsa de omogenitate din cauza reactivității individuale a
producătorului de ser.
S-a născut în felul acesta ideea unui ser monospecific.

8.1.6.1. Tehnici de preparare a anticorpilor monoclonali
G. KOHLER și C.MILSTEIN (1975 Cambridge) , căutând structura
sau modalitatea fuzionării ce lulare in vitro ajung printr -o fericită
întâmplare să descopere principiul preparării anticorpilor monoclonali.
În formarea anticorpilor monoclonali intervin două celule: limfocitul B
luat din splina de șoarece, imunizat contra hematiei de oaie care se
clonează și se ajunge la o clonă specifică și celula mielomatoasă de
șoarece (linia P3).
Principiul producerii anticorpilor monoclonali constă în
fuzionarea acestor două celule. În ceea ce privește necesitatea de
fuzionare și de participarea fiecăruia dintre celule la edificarea
anticorpilor monoclonali, limfocitul B vine cu informarea antigenică iar
celula mielomatoasă vine cu două proprietăți:
celula mielomatoasă produce Ig, dar totdeauna de un singur tip
(de obicei IgG);
această celulă are capacitatea de di viziune practic infinită (nu i se
decelează modificări de cariotip nici după 20 de generații).

96

Se obține în acest mod o celulă nouă de tip himeră denumită
hibridom (Fig.24). Pentru obținerea LB utilizat în reacția de fuzionare s –
a utilizat ca Atg. hematia de oaie, care a fost purificată de o serie de
epitopi ce nu erau specifici lăsându -i-se numai epitopii ce conferă
specificitatea strictă pentru acest Atg. S -a inoculat acest Atg. direct în
splină la șoarece.
După un anumit timp, necesar formării de Atc. (7 – 14 zile) se
prelevează limfocite din splină. Celulele mielomatoase se obțin prin
inocularea șoarecilor cu uleiuri minerale intraperitoneal obținându -se
mieloame (cancere ale sistemului imunitar) și implicit linii mielomatoase
murine (linii X 63; NS 1; MSO 1; etc.).
Fig. 24 Schemă simplificată de producere a anticorpilor monoclonali

Urmează partea cea mai dificilă, hibridarea, adică punerea în
contact a limfocitului normal cu celula mielomatoasă. Fuziunea celulară
se face prin două modalități:
în prezența polietilenglicolului;
prin electrofuziune.
Prin metoda cu polietilenglicolul numai un limfocit dintr -o
populație de 200 000 este capabil de fuzionare.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

97 În metoda electrofuziunii rata de fuzionare crește la 80% și
aceasta presupune existența unui ecran micr oscopic în care se evaluează
apropierea celulelor limfocitare de cele mielomatoase.
În momentul în care în câmpul microscopic se observă mai multe
apropieri se face o descărcare de curent electric în lichid, producând
fuzionarea celulelor.
Momentul următor constă în clonarea celulelor fuzionate pentru
a găsi și a alege numai ser monoclonal cu Atc. specifici.
Celula hibridom are moștenire de la celula mielomatoasă
capacitatea de a sintetiza un singur Atc. Clonarea celulelor fuzionate are
loc pe mediul HAT (hipoxantină – aminoterină – timidină).
Celulele hibridom se mențin în condiții de laborator pe culturi de
țesuturi și se inoculează intraperitoneal la șoarecii nuzi care sunt lipsiți
de timus și nu au păr. Aceștia nu au nici un fel de apărare imunologică. Î n
urma inoculării celulelor menționate, aceștia fac tumori limfomatoase iar
lichidul ascitic recoltat de la subiecții în cauză este foarte bogat în
anticorpi monoclonali. În esență modelul Kohler -Milstein de obținere a
celulei hibridom propune următoarele etape:
purificarea antigenelor cu obținerea epitopilor specifici;
inocularea antigenului purificat la șoareci;
scoaterea splinei și reco ltarea limfocitelor B la 7 – 14 zile de la
inoculare;
hibridarea ( fuziunea limfocitului cu celula mielomatoasă);
clonar ea ce lulelor fuzionate pe mediul HAT.

8.1.6.2. Aplicațiile în practică ale Atc. monoclonali
Anticorpii monoclonali prezintă o serie de avantaje deosebite în
diagnosticul foarte divers imunologic. De ex.:
diferențierea tipurilor de bacterii sau virusuri, s trâns înrudite;
identificarea chlamidiilor;
identificarea rapidă și specifică a germenilor din diareile nou –
născuților;
identificarea salmonelelor în timp scurt (2 ore) din alimente
(procedeul clasic durând 6 zile);
identificarea virusurilor respiratorii s incițiale;

98

dozarea progesteronului;
depistarea și supravegherea unor celule maligne în special din
colon și rect;
pentru identificarea populațiilor și subpopulațiilor de limfocite,
etc.
În vederea diagnosticului se prepară kitt-uri cu Atc. monoclonali
spec ifici unor antigene specifice diferiților agenți patogeni sau elemente
ce urmează a fi identificate sau titrate. Dificultățile obținerii Atc.
monoclonali, pe lângă cele tehnice, sunt legate în primul rând de găsirea
epitopilor specifici.

8.1.7. Citokinele (monokine și limfokine)
Efectul de cooperare T -B poate fi demonstrat în culturi în care
cele două populații celulare sunt separate de o membrană cu pori foarte
fini. Suplimentarea mediului de cultură cu diverse populații celulare
induce activarea sau inhi biția acestora. Reiese că celulele implicate în
reacția imună pot comunica între ele prin factorii solubili care posedă
anumite activități biologice.
Mcf. ș i LT sunt surse principale de citok ine. De aceea produsele
acestor celule mai sunt denumite și mono kine sau, respectiv, limfokine.
Monokinele și limfokinele sunt secretate numai de celule activate
fie specific (în urma contactului cu Atg.), fie nespecific (de către diverse
citokine). Activarea prin citokine a celulelor implicate în răspunsul imun
atrage după sine recrutarea unui număr mare de celule la locul
conflictului cu Atg. Și, implicit , amplificarea reacției de apărare. Această
interacțiune între diferite celule a dus la formarea termenului de
interleukine pentru regruparea acestor limfokine și mon okine care induc
relații reciproce de stimulare între celulele partenere.
Citokinele sunt glicoproteine și , cu toate că există anumite familii
de substanțe care au un precursor comun, ele se deosebesc de Ig,
deoarece nu posedă nici aceeași structură molecu lară de bază și nici nu
demonstrează o homologie importantă a secvențelor lor de aminoacizi
cu acele ale Ig.
Citokinele nu sunt specifice: mai multe celule diferite pot secreta
după stimularea antigenică sau nespecifică o aceeași substanță;

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

99 substanța respe ctivă poate acționa pe mai multe tipuri celulare cărora le
induce activități biologice diferite.
Majoritatea citokinelor acționează asupra celulelor -țintă de o
manieră analoagă celei a hormonilor peptidici: fixarea pe un receptor
specific membranei, activa rea unui mesager secundar intracelular care
transmite semnalul la nucleu și induce astfel apariția efectului biologic
specific.
Numărul și densitatea receptorilor pe suprafața celulelor țintă
sunt bine determinate. Efectul biologic al citokinelor nu este î n mod
necesar corelat cu numărul receptorilor exprimat pe celulă. Afinitatea
receptorului pentru ligandul sau fiziologic poate avea un rol important în
acest sens.

8.1.7.1. Interleukinele
Principalele substanțe din această clasă sunt:
IL 1 secretată de ce lule prezentatoare de Atg. (Mcf., celule
Langerhans), granulocite.
Producția de IL 1 crește substanțial după activarea celulelor
monocito -macrofage. Această activare poate fi indusă după endocitarea
Atg. (în cadrul procesului de prezentare a acestuia) sau prin acțiunea
altor citokine asupra Mcf. ( IL2, IFN gama).
IL 1 acționează pe mai multe substraturi celulare. Contribuie la
activarea limfocitelor B și T. Pentru ca această activare să se producă
este nevoie ca asupra limfocitelor să opereze simultan mai mu lte
semnale. IL 1 ar furniza unul dintre acestea. Ca răspuns la stimulare,
limfocitele vor secreta ș i alte limfokine ( IL2, IL3, IFN gama ). Stimulează
producția de prostaglandină din celulele endoteliale prin intermediul
căreia induce febră. Stimulează hepa tocitele să producă proteine de fază
acută cu rol în apărarea nespecifică cum ar fi proteina C -reactivă.
Mărește capacitatea funcțională a granulocitelor și mobilizarea lor
chemotactică.
IL 2 (T-cell growth factor) este produsă în special de L Th. Secreția
IL 2 necesită două semnale: Atg. (prezentat pe suprafața Mcf.) și IL 1.
În stare de repaos L Th exprimă pe membrană un numă r mic de
receptori pentru IL2. După receptarea semnalelor de activare se produce

100
inițial o creștere rapidă a numă rului R IL2, după car e are loc secreția de
IL 2. Aceasta va acționa asupra propriei celule producătoare (efect
autocrin) și asupra altor LT pe care le activează nespecific. Se pare că IL2
activează toate tipurile de subpopulații T (Th, Ts, Tc) care răsp und
identic prin exprima re R IL2 și proliferare. În plus, IL2 activează și alte
celule (LB, Mcf., celulele NK) și ar determina creșterea activității killer a
limfocitelor.
Glucocorticoizii inhibă producț ia de IL2 , prin intermediul
inhibării secreț iei de IL 1 de către Mcf.
IL 3 este produsă de L T activate de Atg. și are efecte funcționale
multiple. Din cauză că promovează proliferarea in virto a celulelor stem
multipotente și eritroide (din care rezultă formarea de colonii celulare) a
primit și numele de multi -CSF (CSF – colony sti mulating factor). Rolul său
în imunitate este neclar: se pare că ar contribui indirect la diferențierea
LT și la creșterea activității citotoxice a macrofagelor. La acestea se mai
adaugă efectele asupra sistemului hematopoietic care furnizează
majoritatea celulelor auxiliare cu rol în apărare.
IL 4 ar acționa ca factor de proliferare a LB (de aici și vechea
denumire a substanței: BCGF 1-(B-cell growth factor 1 ). Acționează într -o
etapă a activă rii L B, când aceste celule exprimă receptorii săi specifici și
poate induce secreția de IgG 1 (o subclasă de IgG care apare rareori în
răspunsul imun). În plus , ar putea conferi activitate citotoxică
macrofagelor normale și ar induce proliferarea mastocitară.
IL 5 (BCGF II -B cell growth factor II ) ar induce la ș oareci
proliferarea L B și secreția de IgM, IgG ș i IgA. La om rolul IL 5 este
incomplet elucidat. Este un produs al LT (un astfel de factor a fost izolat
din culturile de LT umane stimulate cu HTLV -1 ( Human T -cell
lymphoma/leukemia virus I ).
IL 6 produsă de Mcf. acți onează sinergic cu IL 3 asupra celulelor
stem multipotente ale hematopoiezei. Este implicată în activarea L T și în
inducerea producției proteinelor de fază acută . Sinteza IL 6 este stimulată
de IL 1.
IL7 este produsă de celulele stromale ale măduvei osoase. I nduce
diferențierea limfocitelor foarte tinere (pre -B), dar nu are efecte asupra
LB mature.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

101 IL8 a fost cunoscută la început ca un factor proteic de activare a
neutrofilelor, face parte din familia chemokinelor (citokine pro –
inflamatorii). Astăzi se știe că IL8 este o citokină produsă de monocite,
macrofage, neutrofile, LT, celulele endoteliale, epiteliale și fibroblaste
ca răspuns la o varietate de stimuli care include LPS, TNF -alimfocite a,
IL1, IL 7 precum și în cazurile de hipoxie. Are rol chemotactic asup ra
neutrofilelor, bazofilelo r, LT, efecte proinflamatoare ( degranularea
neutrofilelor și bazofilelor, stimularea metabolismului oxidativ și
aderenței PMN) și angiogenetice (neoformare de vase sanguine). De
asemenea , determină sporirea actrivității enzimelo r lizozomale și
exprimarea receptorilor pentru complement.
IL9 este un factor de proliferare pentru LT ș i mastocite, fiind
secretată de LT activate (CD4+) și LT cu memorie. Rolul biologic este
multiplu, prin acțiunea asupra LB, LT, precursorilor hematopiet ici și
mastocitelor. Stimulează producția de IgG, IgE (sinergism cu IL 4),
amplifică proliferarea LT din sângele periferic, fiind totodată un
stimulator al precursorilor eritropoietici (alături de EPO),
hematopoietici și al diferenț ierii mastocitelor ( mai a les în parazitozele
intestinale).
Acțiunea IL9 se manifestă împreună cu alte limfokine produse
de LTh 2 ca IL3, IL4 și IL10. Receptorii pentru IL9 sunt prezenți pe
diferite celule cum ar fi LTh, clone celulare de limfoame, macrofage și
mastocite.
IL10 a fos t descrisă în 1989, fiind produsă de clone de LTh 2 ce
inhibă sinteza de citokine de către un alt set de clone Th 1.
Când a fost identificată, i s -a atribuit rolul de factor inhibitor al
sintezei unor citokine proinfalamtorii produs de LTh 2. În prezent se
știe că IL10 este produsă de mai multe tipuri de celule: LTCD4+ și LTCD8+
(în repaus și cu memorie), LB, monocite, eozinofile, mastocite, celule
epiteliale bronșice, unele tipuri de celule canceroase etc. Efectele
biologice sunt pleiotrope imunomodulatoare: pe de o parte anti –
inflamatoare și imunosupresoare, iar pe de alta imunostimulatoare.
Se poate spune că principalele acțiuni biologice ale IL10 sunt
cele inhibitorii asupra activităț ii monocitelor/ macrofagelor, ale LTh1
și antiinflamatorii.

102
IL11 a fost id entificată în supernatantul unei linii celulare de
măduvă osoasă. Este secretată de LT și are efecte stimulatoare asupra
LB. Există date care sugerează că IL11, în conjuncție cu IL3, induce
formarea precursorilor megacariocitari prin creșterea lor numerică și
în dimensiuni. De asemenea , este activată proliferarea și producția de
Ig de către LB.
IL12 a fost izolată în 1989 și reunește structural elemente
întâlnite la alte citokine. IL12 este o citokină heterodimerică de 70 kDa ,
produsă de APC profesioniste ( macrofage, celule dendritice, LB
activate) și are o dublă acțiune , proinflamatorie și imunoreglatoare.
IL13, descoperită aproape concomitent cu IL12, are funcții “de tip
IL4 , dar mai puțin pregnante. Este o proteină de 10 kDa produsă de
LTCD4+ (Th0, Th1, Th2) și LTCD8+activate, care acționează la nivelul LB
și monocitelor/macrofagelor.
IL14, identificată în 1991 , este produsă de LT și stimulează LB
activate ( dar nu și pe cele în repaus). În schimb , inhibă sinteza de Ig în
cazul în care LB este activat de mitogeni (ConA, PHA) .
IL15 a fost descrisă în 1994, independent , de două grupe de
cercetători ca analog funcțional al IL2, capabil să stimuleze LT și NK.
Sursa principală de IL15 în organism o constituie placenta, dar este
exprimată consecutiv și în alte ț esuturi ( pulmon, ficat, rinichi, cord ,
mușchi striați) sau celule (monocite/macrofage, celule stromale
medulare, epiteliale). Asemănător situației întâlnite la IL13, IL15 ar
putea fi o formă alternativă a IL2 necesară în limfopoieză și/sau
modularea răspun sului imun, având în plus activitate de proliferare a
mastocitelor.
IL16, produsă de LTCD8+, LTCD4+, mastocite, eozinofile, celule
epiteliale din căile respiratorii, are acțiune proinflamatorie și
imunomodulatoare. Ea este chemoatractantă pentru celulele LTCD4+ și
eozinofile, recrutându -le la locul inflamației. Stimulează exprimarea
RIL2, IFN ᵞ și a celulelor de adeziune la matricea extracelulară a
monocitelor și eozinofilelor.
IL17 este o citokină identificată recent, care are activitate de
stimulare a secr eției de citokine proinflamatoare, chemokine și
prostaglandine de către fibroblaști, celule epiteliale și endoteliale și a
exprimării moleculelor de adeziune de către aceste celule. Efectele ei

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

103 inflamatoare sunt similare cu cele ale TNF și LT. În plus are efecte
hematopoietice, argumetează producerea de IL6, G -CSF și de
neutrofile.
IL18 sau factor ul inductor al sintezei de IFN gamma ( IGIF -IFN
gamma – inducing factor, IL -1 gamma ), descoperită de echipa lui
Okamura în 1995 ca o consecință a capacității acestei a de a induce
producerea de IFN gamma la șoarecii cu șoc endotoxic , este o proteină
cu greutate a moleculară de 18,3 kDa.
IL18 este exprimată larg, dar nu universal, pe diferite tipuri
tisulare, fiind detectată în pancreas, rinichi, mușchi scheletic, ficat,
pulmon , os (osteoblaste) și piele (keratinocite). A fost identificat și
receptorul pentrul IL18 (IL18R) care este exprimat mai ales în splină,
timus, leucocite, ficat, pulmon , cord , intestin, prostată și placentă (dar
nu și în creier), mușchi scheletici, rinichi, pancreas.
IL18 acționează asemănător IL12, ca un factor stimulator asupra
LTh1 și are un efect de activare a celulelor NK.

8.1.7.2. Interferonii
IFN gama , produs de LT , face parte dintr -o familie de substanțe
cu activitate imunomodulatorie, anti virală și antitumorală.
IFN gama acționează sinergic cu alte citokine în inducerea
producției de Atc. și sporește activitățile de tip citotoxic ale Mcf, LT și
celulelor NK asupra celulelor transformate.(Fig.25)

8.1.7.3. Factorii de necroză tumorală
Limfot oxina (TNF beta ), înrudită cu factorul precedent , este
produsă de LT activate și are efecte citolitice asupra celulelor țintă
(tumorale, străine sau alterate de agresiunea antigenică).
Factorul de necroză tumorală (TNF a limfocite a = tumor
necrosis factor a limfocite a) sau cașectina este produsă de macrofage. Pe
lângă efectul de distrugere a celulelor tumorale in vitro , TNF a limfocite a
cooperează sinergic cu IL2 în activarea chimiotaxiei și a funcției de
bactericidie a granulocitelor, activarea LT (care la râ ndul lor vor produce
IL2 și IFN gama și alți factori stimulatori), reglarea producției de
anticorpi, eliberarea activă de proteine de fază acută din hepatocite.

104

Fig.25. Schematizarea efectelor IFN γ asupra mai multor categorii de celule.

8.1.7.4. Neurol eukinele sunt substanțe care permit examinarea
noilor interacțiuni între sistemul nervos și rețeaua de citokine.
Proteina murină matură, comportând 588 acizi aminați este un
factor de creștere pentru anumiți neuroni. Ea este produsul glandelor
salivare, mu șchiului striat, creierului, dar mai ales al LT stimulate prin
lectine. Din punct de vedere imunologic, în mod cert, neuroleukina joacă
un rol împreună cu IL4 și IL5 în activarea expansiunii clonale a LB. În
mod curios, ea prezintă o foarte mare homologie cu o enzimă (fosfoexoză
izomerază) importantă în glicoliză.

8.1.7.5. Factorii de stimulare ai coloniilor celulare
CSF (Factorul stimulator de colonii)
Numeroase citokine sunt capabile, printre alte activități să
stimuleze creșterea uneia sau mai multor li nii hematopoietice. Acest
lucru este evident în cazul IL3, dar și în cazul IL1, IL6, IL7.
Ultimele 3 sunt considerate în acest caz drept CSF, având același
titru ca și IL3, dar fără a fi disociat decât dintr -o rațiune de nomenclatură.
GM -CSF (factorul sti mulator al coloniilor de granulocite și
macrofage) se definește ca o citokină care stimulează proliferarea

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

105 liniilor precursoare pentru macrofage și granulocite. El activează în mod
egal și polimorfonucleare mature.
La om, reprezintă un lanț polipeptidic de 127 acizi aminați, cu
care proteina murină prezintă 50% homologie.
Gena corespondentă comportă 3 introni și a fost localizată pe
regiunea q 23-q31 a brațului lung al cromozomului 5 de la om.
Este produs în principal, de macrofage, putând fi în mod egal
produs de către anumite linii de celule tumorale, de celule stromale ale
măduvei osoase prin LT activate, fibroblaste și celulele endoteliale.
G-CSF (factorul stimulator al coloniilor de granulocite)
stimulează în mod particular linia precursoare de granuloc ite. Se
prezintă ca un lanț de 177 aminoacizi, fără să prezinte homologii cu GM –
CSF sau IL3. Gena corespondentă este localizată pe brațul lung (q 11,2-q21)
al cromozomului 17 la om.
M-CSF sau CSF -1 (factorul stimulator al coloniilor de
macrofage) stimuleaz ă proliferarea liniei precursoare a monocitelor.
Proteina matură conține 224 aminoacizi. Homologia cu proteina
murină este probabil crescută (de ordinul 78% pe o parte a secvenței).
Gena corespondentă comportă 10 exoni la om și este localizată la nivelul
regiunii q 33 ml al brațului lung al cromozomului 5.
M-CSF poate fi produs de fibroblaste, celule endoteliale sau
macrofage.
8.1.7.6. Prostaglandinele sunt compuși biologici activi, produși
practic de către toate țesuturile și celulele care au suferit un pro ces de
stimulare la nivelul membranei plasmatice. Sunt sintetizate local în
cantități foarte mici și acționează scurt timp datorită metabolizării lor
rapide. Sunt printre cele mai răspândite și active substanțe din natură,
prezența lor fiind semnalată de l a viețuitoare inferioare până la specii
din lumea vegetală.
Pe baza structurii și activității lor biologice s -au descris mai
multe clase de PG : PGA, C, D, E, F, H, I, iar în cadrul acestor clase există
molecule cu una sau două duble legături notate ca mole cule de tip 1
sau 2. De exmplu, se vorbește de PGE 1 și PGE 2.
O sursă importantă de PG sunt acizii grași nesaturați,
hidrolizabili și polioxigenați, care conț in un inel de ciclopentan și au un

106
schelet de bază alcătuit din acid prostanoic. Acesta , sub influe nța
fosfolipazelor, se transformă în acid arahidonic care este un precursor
al tuturor moleculelor de prostaglandine. Sub influența
lipooxigenazelor, are loc formarea de leucotriene , substanțele cu
implicații majore în desfășurarea proceselor inflam atorii.
Inițial s -a considerat că PG au efect fiziologic predominant
asupra mușchilor netezi și în inducerea proceselor inflamatorii.
Ulterior, s -a demonstrat clar că au multiple funcții biologice: intervin
în fiziologia mușchilor netezi, în transmiterea influxul ui nervos, în
interacțiuni hormonale și implicit în procesele imune.
Prostaglandinele influențează comportarea celulei, inducând
schimbări în funcțiile membranei, căreia îi alterează compoziția în
lipide, proteine și glicoproteine, inducând schimbări în fluiditatea și
permeabilitatea membranei.

8.1.7.7. Factorii de transformare a creșterii (TGF ) formează o
familie de citokine produse de LT activate de către antigene și de către
celulele mononucleare activate bacterian. Cuprind două tipuri de
proteine nota te cu α și β, formând citokinele TGF -α și TGF -β.
TGF -α este implicată în creșterea și diferențierea celulelor
mezenchimale și epiteliale.
TGF -β este principalul factor de transformare a creșterii având
o acțiune stimulatoare sau inhibitoare asupra celulelo r țintă, în funcție
de tipul celular și de interacțiunea cu alți factori celulari. TGF -β
modulează creșterea, diferențierea ș i activitatea LB, LTh, LTc, celulelor
NK și LAK .
TGF -β inhibă activarea celulelor NK precum și producția de
citokine a LT, fiind co nsiderată o citokină importantă cu rol
imunosupresor al expansiunii celulare excesive în cadrul răspunsului
imun.
Descoperirea citokinelor are o mare importanță fundamentală ,
demonstrând că în cadrul răspunsului imun se produce de fapt o
comutare de la un mecanism dirijat în mod specific de Atg. la un sistem
universal de reglare de tip hormonal.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

107 Deoarece citokinele acționează ca imunomodulatori, dirijarea
activității lor ar putea conastitui noi linii de terapie mai dezvoltate la
boala neoplazică.
adminstrar ea de IL2 ar duce în anumite condiții la selectarea unor
celule cu potențial citotoxic antitumoral ( lymphokyne activated killer
cells m= LAK). În ciuda unor rezultate promițătoare la bolnavi cu cancer
avansat, metoda rămâne limitată de efectele toxice ale IL2 (produce
grave tulburări ale permeabilității capilare cu anazarcă);
diverși IFN preparați prin inginerie genetică sunt utilizați cu
succes în mai multe afecțiuni neoplazice: leucemia cu celule păroase,
limfoame cutanate, leucemia granulocitară cronică, sarcomul Kaposi
secundar sindromului SIDA; în hepatita cronică activă tratamentul cu
IFN, grăbește eliminarea virusurilor HBs și HBc; în asociere cu acyclovir
IFN constituie tratamentul de selecție al keratitei herpetice;
unele boli autoimune ar fi corelat e cu o activare dezorganizată a
LT. Recent s -a descoperit o substanță extrasă dintr -o ciupercă
(Cyclosporina A) care este capabilă să inhibe selectiv L T fără efecte
secundare asupra hematopoiezei. Pe aceste baze s -a conceput
administrarea Cy -A în aplazia m edulară idiopatică. Cy -A mai are un
domeniu de aplicare major: la receptorii de grefe de organ pentru
stăpânirea fenomenelor de respingere.

8.2. EFECTORI CELULARI AI IMUNIT ĂȚII

Celulele limfocitare sunt responsabile de specificitatea reacțiilor
imunolog ice.
În sânul populației limfocitare se disting două subpopulații cu
funcții distincte: LT care asigură imunitatea celulară și LB care asigură
imunitatea umorală.
În favoarea limfocitului ca celulă omniprezentă în procesul de
imunitate specifică, pledează o serie de argumente de ordin filogenetic,
ontogenetic, clinic și experimental.

108
 Argumente de ordin filogenetic . Procesele de apărare
specifică, nu apar decât la speciile de animale la care apar celule, care
morfologic pot fi identificate ca limfocite (înce pând cu ciclostomii).
 Argumente de ordin ontogenetic . În cursul dezvoltării
embrionare, fetusul la vertebrate nu câștigă imunitate specifică, decât în
momentul când apar primele celule limfocitare. La câine de exemplu,
răspunsul imun apare în a 40 zi de vi ață fetală, când limfocitele apar în
timus și în alte organe limfoide (măduva osoasă și ganglionii limfatici).
 Argumente de ordin clinic . S-a constatat că în sindromul de
deficit imunitar secundar la om ( Sindroamele Glazmann -Riniker și
Good), nu pot fi dec elate, la individul bolnav, celulele cu aspect limfocitar.
Sindromul de deficit imunitar, se traduce prin lipsa oricărui răspuns
imunitar, după o stimulare antigenică.
 Argumente de ordin experimental . Șoarecii expuși în mod
experimental unei iradieri (Rx) cu doze subletale, fac o aplazie
limfocitară, consecutivă iradierii. Această aplazie este însoțită de lipsa
oricărui răspuns imunitar fața de o incitație antigenică.

8.2.1 Ontogeneza limfocitelor
Diferenț ierea L B și LT are loc în OLC și parcurge mai multe etape
care se caracterizează prin apariția succesivă a unor molecule
funcționale în citoplasmă sau sprafața celulară. Celulele maturate
părăsesc OLC și se distribuie în zonele B , respectiv T -dependente din
OLP (homing), grație unor receptori specifici de suprafață. Fenomenul de
homing caracterizează limfocitele pe toată durata vieții lor: un LB, de
exemplu, care părăsește un ganglion și circulă în organism se va așeza în
alt teritoriu limfoid , dar tot într -o zonă B -dependentă. Celulele mature
imunocompeten te, care au părăsit OLC și nu au întâlnit încă Atg. specific
sunt denumite virgine . După întâlnirea cu Atg. aceste celule suferă o
serie de transformări morfologice și structurale care se finalizează cu o
mitoză. Celulele transformate au o talie foarte mar e și citoplasma intens
bazofilă. Ele au fost denumite celule blastice (deoarece au o înfățișare
asemănătoare cu elementele medulare tinere -blastice – din care se
formează celulele sanguine) sau imunoblaști .
Prin mitoză , imunoblaștii generează 2 celule -fiice diferite: una va
parcurge până la completare programul de maturație al liniei celulare

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

109 respective și va deveni celulă efectoare a răspunsului imun (RI),
cealalată va rămâne identică cu celula -mamă persistând ca celulă de
memorie . Compartimentul celulelo r de memorie au o importanță
funcțională deoarece asigură menținerea clonelor specifice pentru Atg.
Fenomenul transformării blastice poate fi reprodus in vitro dacă
limfocitele cultivate sunt incubate cu Atg. sau cu lectine vegetale
(denumite și substanțe mitogene). Fitohemaglutinina și Concanvalina A
stimulează transformarea blastică a LT. Pokeweed mitogen produce
transformarea și a LT și a LB. Testul de transformare blastică este curent
utilizat în clinică pentru testarea funcției limfocitelor.
Măduva oso asă este sediul CSL care provin din diferențierea CS
multipotente. CSL sunt bipotente: generează LB și LT. La mamifere și la
om joacă un rol de organ burso -echivalent de diferențiere ș i de
maturare a L B. (Fig. 26)

Schema generală a distribuției celulelor limfoide

Compartimentul de
diferențiere și de maturare Compartimentul funcțional
Măduva osoasă (M.O.)

Timus
Limfocite T

Celule stem
limfoide (CSL)

M.O.
Limfocite B  Ganglioni limfatici
 Splina
 Structurile limfoide asociate
tractului digestiv și respirator,
inelul limfatic Waldeyer, plăcile
Peyer, apendicele, pătura
submucoasă.
 Altele: stratul dermic, etc.
Organe limfoide centra le
(OLC) (primare) Organe limfoide periferice (OLP)
(secundare)

110
 apariția precoce în cursul
dezvoltării embrionare;
 centrele limfopoiezei: inițial
diferențiere CSL* în celulele B
și T imature: în continuare
maturarea Limfocite B și T și
migrarea celulelor d evenite
imunologic competente în
OLP;
 procesele de diferențiere –
maturare sunt independente
de Atg.;
 extirparea sau iradierea lor
precoce, atrag după sine lipsa
formării Limfocite mature și
imunodeficiențe grave.
Repopularea lor poate fi
realizată numai cu celule stem  se formează în urma OLC;
 sediile unde se distribuie
Limfocite B și T imunologic
competente formate în OLC;
 Limfocite B și T se repartizează
preferențial în zone
microanatomice, distincte B –
dependente (foliculii limfoizi) și
T-dependente (zonele
paracorticale din ganglioni și
tecile periarteriale din splină);
 trafic permanent de Limfocite
între diversele OLP;
 după iradiere corporală totală pot
fi repopulate cu Limfocite mature;
 sedii ale răspunsului imun;

* CSL – celule stem limfoide

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

111 Fig26. O ntogeneza limfocitelor B și T

8.2.2. Ontogeneza limfocitelor B
a) etapa medulară (independentă de Atg). Evenimentul inițial
care anunță angajarea CSL în diferențierea către linia B este rearanjarea
genelor pentru lanțurile H de Ig, care se materializează prin apariția de
lanțuri miu intracitoplasmatice (cµ).
Rearanjările încep pe ambii cromozomi 14, dar se finalizează
numai pe unul singur împiedicând astfel producerea de lanțuri cu
specificități diferite în aceeași celulă. Ulterior se rearanjează și genele
pentru lanțurile L (K) și astfel se asamblează în citoplasmă molecule
complete de IgM (cIgM). Celulele cµ+ și cIgM+ au fost denumite pre-B.
Într-o etapă ulterioară , IgM devine exprimată pe suprafață (sIgM)
(celulele B imature ). sIgM poate funcționa ca rec eptor pentru Atg. și se
presupune că celulele B imature pot reacț iona cu Atg. proprii dacă
moleculele de Ig exprimate pe suprafață sunt corespunzătoare. Această
interacțiune nu ar reproduce modelul celulelor mature (transformarea
blastică, mitoză , etc.), c i ar fi urmată de desprinderea IgM de pe
suparafață . Deoarece L B imature nu pot reface aceste sIg, ele vor rămâne
în continuare inactive. Acest fenomen de selecție negativă ar preveni

112
dezvoltarea unor clone autoreactive și ar putea sta la baza tolerării
selfului.
Celulele care nu au fost făcute nereactive continuă să se
maturizeze. În cursul maturării sunt achiziționate pe suprafață și alți
markeri: Atg. CMH de clasa I și II (DR), CR 1, CR 2,, RF cγ.
LB virgine care părăsesc MO exprimă pe suprafață 2 molecul e de
sIg: IgM + IgD. Unele celule B suferă în procesul de maturare o comutare
a sintezei IgM în altă clasă de Ig. În acest caz, grupul de gene VDJ care
fuseseră asamblate anterior cu o genă CH miu, ajunge să se cupleze cu
alte gene CH (Cgama sau Ca limfocit ea, de exemplu). Noua Ig produsă de
celulă are deci același idiotip cu IgM originală. Procesul de comutare
explică variatiile sintezei Atc. în răspunsul imun: în răspunsul primar
domină secrețiile de IgM; în răspusurile secundare, Atc. dominanți
aparțin al tor clase cu aceeași specificitate (IgG sau IgA în exemplele
citate).
b) etapa dependentă de Atg.
După întâlnirea cu Atg. specific, LB mature suferă procesul de
transformare blastică în urma căruia vor genera celule de memorie și
plasmocite efectoare.

Fig.27. Veriga finală a imunității umorale: sinteza anticorpilor de către
plasmocite

Plasmocitul reprezint ă stadiul
terminal al ontogenezei LfB(Fig.27).
În acest proces LfB pierd s Ig și
vor exprima în s chimb al ți markeri
de suprafa ță ("plasma cell antigens "):
PCA 1 și PCA 2.
Celulele de memorie sunt
celule de repaos, îns ă se activeaz ă
rapid dup ă orice reântâlnire cu Atg.
specific rel uând ciclul de mai sus
(Fig.28 ș i 29).

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

113 Fig. 28 Etapa dependenței de Atg.

Fig. 29 Exprimarea markerilor în cursul diferențierii limfocitelor B

8.2.3. Ontogeneza limfocitelor T
a) În e tapa timică celulele stem migrate din măduva osoasă
(protimocitele ) se dispun în zona corticală unde vin în contact cu
celulele epiteliale ale stromei și cu celulele fagocitice (dendritice)
localizate în timus. Toate aceste celule secretă factori stimulatori
(hormoni timici – timo -poietina, timulina, timozina, factorul timic seric –

114
care sunt secretați de celulele epiteliale și IL1 care este produsă de
celulele dendritice) și exprimă antigenele condificate de CMH. Sub
influența acestor molecule protimocitele se vor diferenția ir eversibil în
LT. Procesul diferențierii implică două serii de evenimente care se
întrepătrund:
maturația și diversificarea în subseturi (subpopulații)
funcționale;
dobândirea toleranței față de self (educaț ia LT).
Ca ș i în cazul L B, maturaț ia LT conduce în final la exprimarea pe
suprafaț ă a recept orului specific pentru Atg. ( Ti) și a altor molecule
funcționale care asigură imunocompetența . Pe măsură ce se
maturează ,limfocitele intratimice ( timocitele ) migrează din corticala
timică în medulară. De -a lungul a cestui parcurs ele vor trece prin trei
stadii de diferențiere (Fig.30)

Fig. 30 Exprimarea markerilor în cursul diferențierii limfocitelor T

 Stadiul I de protimocit cortical este inițiat de exprimarea
pe suprafață, a receptorului pentru eritrocitele de o aie ( CD2 sau T11)și de
sinteza de molecule CD3 care rămân localizate intracitoplasmatic. Începe
rearanjarea genelor pentru lanțurile beta și ceva mai târziu aceea a
lanțurilo r alimfocite a ale receprorului pentru Atg. ( Ti). Aceste lanțuri vor
rămâne în aces t stadiu cantonate în citoplasmă.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

115  Stadiul II de timocit comun : pe suprafața celulară apar încă
trei Atg.: CD1 sau T6, un Atg. efemer care se exprimă numai în acest
stadiu, CD4 și CD8 (care apar ca coexprimate pe aceeași celulă).
 Stadiul III de timocit matu r. Timocitele migrează în
medulară și segregă în două grupe: celulele CD4+ și celulele CD8+.
Paralel cu această selecție apar pe suprafață trei molecule noi: Ti,
CD3 și CD8. Din acest moment timocitele au ajuns să completeze
exprimarea pe suprafață, a tutu ror moleculelor implicate în
recunoaștere și activare: receptorul pentru Atg. (Ti) care se asociază fizic
cu CD3 (și formează complexul de recunoaștere Ti-T3), moleculele CD4 și
CD8 (exprimate fiecare pe câte un subset specific de L T) și moleculele
CD2 (care se mențin pe suprafaț a LT). Devenite deci, imunocompetente
cele două subseturi de LT ( CD4 și CD8) părăsesc timusul și se distribuie
în zonele T -dependente al OLP. Etapa timică de la celulele stem până la
eliberarea L T mature durează circa 3 zile.
Activ area LT, mediată de moleculele de suprafață semnalate mai
sus, implică două mecanisme:
activarea specifică de Atg și cuplată respectiv cu
recunoașterea moleculelor codificate de CMH. LT pot recunoaște Atg.
numai dacă acesta este expus pe o suprafață celula ră și asociat în mod
obligatoriu cu moleculele CMH. Pentru acest model de recunoaștere, LT
operează cu două grupe de molecule de suprafață: complexul Ti -T3 și
moleculele de legare CD4 și CD8. Interacț iunea L T cu celulele care expun
Atg. ar începe prin form area unor legături între moleculele CD4 și CD8 cu
moleculele CMH expuse pe celula parteneră (perechile de molecule
partenere sunt CD4 – CMH clasa a II -a și CD8 – CMH clasa I; memotehnic
4×2=8 ș i 8×1=8. Ulterior receptorul Ti recunoaște Atg., iar semnalul de
recunoaștere este amplificat ș i transmis în interi orul LT prin intermediul
lui CD3.
În acest sistem, CD4 și CD8joacă un rol asociativ în recunoașterea
Atg. care este îndeplinită specific de că tre Ti.
activarea independentă de Atg . și de moleculele CMH e ste
mediată de CD2. Această moleculă a fost semnalată ca o proteină care
mediază formarea rozetelor de eritrocite de oaie dar efectul d e activare a

116
LT și formarea rozetelor sunt independente, deoarece sunt mijlocite de
epitopi diferiți. Activarea prin CD2 este independentă de complexul
macromolecular Ti -T3 și ar funcționa ca o cale alternativă de recrutare
nelegată de Atg. și care ar avea rol de augmentare (amplificare)
nespecifică a reacției imune moleculare. Activarea prin CD2 este
controlată de receptoru l Ti: după ce o celulă a fost stimulată prin
intermediul acestuia, activarea nespecifică prin CD2 este blocată.
Activarea prin CD2 poate fi indusă in vitro cu AcMo speciali, dar triggerii ,
care acționează in vivo, nu au fost încă identificați. Deoarece mol eculele
CD2 apar încă în stadiul I al diferențierii intratimice, calea alternativă de
activare poate acționa în etapele dinaintea exprimării complexului Ti -T3
și ar servi la colectarea ș i eliminarea clonelor L T autoreactive.
Comportamentul L T vis -a-vis de Atg. și de proteinele codificate în
CMH prezintă următoarele particularități:
recunosc și răspund dacă li se prezintă:
1. un Atg. străin asociat cu proteinele codificate de CMH -ul propriu
(proteinele CMH);
2. proteinele CMH non -self, în absența antigenului, ca d e exemplu
în situația allogrefelor (respingerea grefelor s -ar datora faptului
că proteinele CMH caracteristice țesutului transplantat se
comportă și apar la nivelul molecular ca un Atg. străin);
nu reacționează impotriva :
1. proteinelor selfului codificate în CMH, în absența Atg.
(tolerează ) selful;
2. Atg. străine prezentate împreună cu proteinele CMH non -self.

Rolul timusului în ontog eneza L T ar avea deci o dublă valență:
organ de diferențiere și maturare;
organ de educare a L T pentru recunoașterea selfului.
Deoarece în cursul maturizării intratimice, majoritatea celulelor
limfoide proliferează intens și sunt lizate în numă r foarte mare, s -a
propus că procesul de educare ar consta în eliminarea selectivă a
celulelor care reacționează împotriva selfului (antigen ele codificate în
CMH, asociate eventual cu alte Atg. proprii). Această reacție care ar
determina proliferarea intensă a clonelor autoreactive ar duce în final la
epuizarea ( erodarea ) lor. În acest proces, celulele destinate să

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

117 recunoască Atg. străine nu s unt eliminate în această fază deoarece nu au
aproape deloc șanse să întâlnească aceste antigene. Ele își perfecționează
maturarea, trec în sistemul limfoid periferic, unde vor stabili contactele
cu Atg. străine. Rolul major al educării l -ar juca celulele s tromei timice
care exprimă Atg. CMH proprii și cu care timocitele în curs de maturare
stabilesc contacte intercelulare strânse. În esență mecanismele
discriminării selfului nu sunt descifrate. Se presupune că LT posedă nativ
un repertoriu de posibilități d e a produce molecule de receptori pentru
Atg. străine și pentru o gamă largă de Atg.CMH (și proprii și străine).
Epiteliul timic ar selecționa numai acele celule limfoide care posedă
receptori pentru moleculele CMH autohtone exprimate pe suprafața
celulelo r epiteliale. Deși, este logic, modelul presupus nu explică
paradoxul comportării Limfocite T mature: cu toate că sunt tolerante fața
de moleculele CMH -self posedă un aparat de recepție prin care se
recunoasc Atg. străine numai dacă sunt asociate cu Atg. CM H proprii.

b) Etapa posttimică (dependentă de Atg.)
Subpopulațiile T mature au fost grupate în două mari categorii cu
funcții distincte:
celule cu funcții efectoare
LTc = LT citotoxice , implicate în distrugerea celulelor
infectate cu virus a celulelor tum orale și în respingerea
grefelor.
celule cu funcții de reglare
LTh = LT helper sau auxiliare, au rol esențial în stimularea
apariției plasmocitelor și activarea celulelor Tc și Ts.
LTs = LT supresoare , modulează răspunsul imun umoral și
celular în sens limi tativ.

LTh sunt T4+ (exprimă markerul CD4+). Populația CD4+ cuprinde,
însă , pe lângă LTh și LT inductoare . Acestea favorizează selecția celulelor
corespunzătoare Atg. și induc maturarea LTc și Ts.
La fel , populația CD8+ include atât L Tc cât ș i LTs. O subp opulaț ie
aparte ar fi aceea a L THD implicate în reacțiile de hipersensibilitate
întârziată.

118
În plus LTs sunt expuse și ele unui sistem de reglare negativă
exercitat de un subset auxiliar de limfocite contrasupresoare (LTcs)
care au capacitatea de a elibera LB de sub influența negativă a LTs.
LT în repaos exprimă pe suprafață, moleculele implicate în cele
două căi de activare: CD2 și complexul Ti-T3. Numărul moleculelor Ti -T3
este maxim. În schimb , RIL2 este absent sau slab exprimat.
După recepția semnalului eliberat de Atg. are loc următoarea
secvență de evenimente celulare:
 internalizarea ( modularea ) complexului Ti -T3;
 exprimarea rapidă a R IL2 pe suprafață celulară ;
 secreția IL2;
 diviziunea celulară .
În inducerea fenomenelor inițiale este necesară intervenț ia IL1
eliberată de Mcf.
Reamintim calea alternativă de activare prin CD 2 care este
independentă de IL1. Rolul acestuia rămâne de precizat. După încetarea
stimulării prin Atg., receptorii Ti -T3 revin pe suprafață paralel cu
dispariția R IL2.

8.2.4. Metode de identificare a celulelor limfoide

Principalele seturi de elemente limfoide sunt reprezentate de:
LB: Secreția de Atc. , după transformarea în plasmocite (efectorii
de RI umoral) ;
TT cu mai multe subpopulații:
Tc – citotoxice (elemente efectoare ale RI c elular)
Th – auxiliare (helper )
Ts – supresoare elemente ale reglării RI
LGL (large granular lymphocytes ) – asigură funcția NK ( natural
killer ): citotoxicitate directă
K (Killer ) – celule mononucleate asemănătoare cu limfocitele care
îndeplinesc funcția de citotoxicitate mediată cu Atc. ( ADCC =
antibody dependent cellular cytotoxicity ).

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

119 a) Identificarea prin anticorpii monoclonali (AcMo)
În prezent , s-a elaborat un număr extrem de mare de AcMo care
servesc la identificarea multor tipuri de Atg. Pentru ev itarea confuziilor
generate de diferențele de terminologie dintre acei AcMo produși de
firme diferite dar care recunosc epitopi com uni, s -a introdus
nomenclatura CD (Cluster Designation ) pentru definirea markerilor.
Markerii au semnificaț ii diferite:
Unii sunt exprimați pe toate celulele unei serii celulare și în toate
treptele de maturație ale acestor celule ( panantigene ), servind pentru
diagnosticul acelei serii (ex. CD2 exprimat de L T; CD24 apare pe LB).
Alte Atg. sunt exprimate numai într -o anumită trea ptă a
maturației celulelor unei serii, permițând identificarea etapei de
maturație sau a vârstei celulare (ex. CD1 este exprimat pe LT imature
din timus, iar CD3 pe LT adulte).
Există și markeri care definesc subseturi funcționale ale unei
populații. CD4 este markerul L T helper , iar CD8 este markerul LT c.
Mulți markeri au putut fi asociați cu o stare funcțională a celulei
(ex. CD25 reprezintă RIL 2 care apare după activarea LTh).
Există și markeri comuni pentru celulele ce aparțin unei serii
celulare diferi te: CD35 este exprimat pe LB și LT, dar și pe monocite,
neutrofile, eozinofile sau eritrocite și joacă rol de receptor (R) pentru
componenta C3 a complementului.
Exemplele citate arată că pentru unii dintre markeri s -a descifrat
rolul funcțional. Ei pot f i receptori pentru semnalele diferite din mediu.
CD3 este strâns asociat cu R pentru Atg al LT (RACT) împreună cu care
participă la recunoașterea Atg. CD4 și CD8 participă la procesul de
recunoaștere a Atg. ca molecule de legătură. Celulele prezentatoare d e
Atg.exprimă pe suprafața Atg cuplat cu molecule ale complexului m ajor
de histocompatibilitate. L T exprimă pe suprafața lor receptorul pentru
Atg. (denumit convențional Ti) împreună cu moleculele CD3 cu care
formează un complex funcțional de recunoaștere (Ti-T3). (Fig.31)
Pe suprafaț a LTh complexele Ti -T3 sunt exprimate alături de
moleculele CD4, în timp ce LTs exprimă complexul Ti -T3 alături de CD8.

120

Recunoașterea Atg. este condiționată de legăturile care se crează
între aceste 4 molecule partenere. CD4 se asociază cu molecule CMH de
clasa a II -a, iar CD8 cu moleculele CMH de clasa I -a.
Aceste asocieri apropie celulele, creând condiț iile analizării Atg.
de către Ti. Dacă semnalul antigenic este acceptat, el va fi transmis cu
ajutorul CD3 în celula li mfoidă, provocând activarea acesteia. Dacă
semnalul Atg. nu este recunoscut de Ti, cele două celule se desprind
urmănd să -și caute alte partenere (Fig.32).

Fig.32 Interacțiuni moleculare care se stabilesc între Mcf și LimfociteT
cu ocazia prezentării At g.

Fig.31 Ti-T3 ( Ti-CD3) : unitatea
func țional ă de recunoa ștere a Atg. de c ătre
limfocitele T. Ti este receptorul pentru
Atg. Semnalul receptat este preluat de CD3
și prin intermediu unor relee proteo –
enzimatice membranare ( proteina G,
fosfolipaza C) provoacă generarea
mesagerilor secundari (inositol trifosfatul
și diacil glicerolul). I 3P și DC induc
cre[terea Ca+ intracelular. Anumite
proteine specifice transportatoare de Ca+
de exemplu Calmodulina) mediaz ă în
continuare activarea unor gene nucleare
care comandă activarea celulei (
expr imarea R.IL 2, secre]ia IL2,
proliferare )

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

121 Receptorii sunt determinați genetic. Împreună cu ceilalți markeri
(a căror semnificație funcțională nu o cunoștem) alcătuiesc fenotipul
specific pe baza căruia pot fi identificate celulele limfoide.
Fig. 33 Formarea rozetelor
cu Er. de oaie

LB exprimă pe suprafaț ă R pentru fragmentul Fc al IgG și R pentru
C3b. Ele atașează pe acești receptori eritrocite învelite cu IgG (rozete EA-
erytrocyt -antibody) și respectiv, eritrocite învelite în molecule de
complement care au fost fixate prin intermediul unor Atc. IgM, care
servesc ca piese de legătură (rozete EAC – erytrocyte -antibody –
complement). (Fig.34).
Prin urmare , dintr -o cohortă de celule limfoide neidentificate , cele
care vor fi EA+ și EAC+ aparțin populației B.
Fig. 34 Rozete EA și EAC
b) Identificarea LfT ș i B prin metoda
de rozetare
Eritrocitele de oaie incubate
împreună cu LfT se atașează formând un
complex celular în care LfT apare
înconjurat de Er. (rozetă). Atașarea este
mediată de două molecule: CD2 (Th) de
pe suprafa]a LfT (care prezintă unele
similitudini structurale cu sIg) și LFA 3
de pe memebrana eritrocitelor de oaie.
LFA 3 (Lymphocyte Function Associated
Antigen) este o glicoproteină din familia
mare a proteinelor de adeziune și d eci
diferă de Atg. eritrocitare " de grup
sanguin ". Aceste rozete au fost denumite
"directe" sau "E" (Fig.33.)

122
În sân gele periferic circulă 1500 -3000 limfocite/mmc. Dintre
acestea , aproximativ 15 -20% sunt LB (EAC H), iar aproximativ 80% sunt
LT (E+), cca 60% sunt L Th ș i aproximativ 30% L Ts. Raportul normal
Th/Ts este aproximativ 2. Circa 1 -2% dintre limfocitele circulant e sunt E-
și EAC- (non-B non -T). Printre aceste celule nule unele demonstrează
activitate NK și K.
Fenotipul Limfocite B mature
– sIg (Ig de suprafața) = R pentru Atg: servește la recunoașterea Atg
– RFc = R pentru segmentul Fc al IgG
– CMH.DR = Atg de his tocompatibilitate de clasa a II -a
– CD35 (CR1) = R.C 3b
– CD21 (CR2) = R.C 3b
– M (mouse) = R pentru eritrocite de șoarece: exprimat pe LB incomplet
mature
– CD19 = pan B.
– CD20 = pan B.

Fenotipul Limfocite T mature
– YT35 (Ti) = R pentru Atg al Limfocite T
– CD3 (T3) = indică maturarea, este asociat funcțional cu Ti
– CD2 (T11) = R pentru eritrocite de oaie
– CD25 (Tac) = R pentru interleukina 2 ( IL2)
– CD4 (T4) = este exprimat numai pe LT helper și inductoare (Th/i)
– CD8 (T8) = este exprimat numai pe LT citotoxice și supresoare (Tc/s)
– CMH.DR = este exprimat numai de Limfocite T activate

Fig. 35 Principiul
formă rii rozetelor
EAC, utilizate
pentru studiul
receptorilor pentru
C’

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

123 c) Identificarea L B și LT după receptorii pentru Atg.
Receptorul pentru Atg. al LB este sIg , exprimat ă pe L B mature și
care poate fi identificată prin tehnici de imuno fluorescență. Se prepară
un ser anti -Ig umană prin imunizarea specifică a unui animal. Atc. anti -Ig
umană din acest antiser se concentrează, se purifică ș i apoi se cuplează
cu fluoresceină. După incubarea cu L B, anticorpii marcați se atașează pe
sIg. Prepa ratele se examinează la un microscop cu sursă de UV. Pe fondul
întunecat al câmpului microscopic LB apar înconjurate de un nimb
strălucitor de culoare verzuie.
Cu metode similare de marcare a unor AcMo s -a putut observa că
LB imature ( celulele pre -B) nu e xprimă receptorii imunoglobulinici pe
suprafață, dar prezintă în schimb Ig intracitoplasmatică (cIg). Prin
urmare, decelarea cIg și sIg permite aprecierea maturării celulei (a
vârstei ) și aparteneța la populația B.
Pe suprafaț a a peste 95% dintre L T există un receptor specific
pentru Atg. (RACT sau Ti) format din 2 lanțuri a limfocite a și beta de
mărime inegală. Structura primară a acestor lanț uri amintesc de aceea a
lanțurilor H și L din care sunt formate moleculele de Ig: toate conțin o
porțiune variabilă (V) unde este plasat situsul de combinare cu Atg. și o
porțiune constantă (C). Celelalte 5% dintre L T exprimă un receptor
diferit, format prin combinarea unor lanțuri gama și delta. Ca și sIg,
RACT reacționează specific cu Atg. Specificitatea este asigurat ă de
diferențele extrem de mari ale secvenței de aminoacizi din porțiunea
variabilă a moleculelor receptorilor. O celulă matură exprimă pe
suprafață receptori cu o singură specificitate. O astfel de celulă este
membră a unei clone (o familie de celule iden tice care provin dintr -un
precursor comun).
Prin urmare, organismul conține o multitudine de clone dotate
fiecare cu specificitate reactivă pentru un Atg. dat. Se admite ideea că ar
trebui să existe tot atâtea clone câte antigene. Aceasta ar însemna
const ruirea unui număr imens de modele moleculare de receptori
pentru Atg. Variabilitatea structurală a receptorilor este comandată
genetic.

124
8.2.5. Macrofagele (Mcf)
Mai multe metode experimentale au demonstrat existența unei
cooperări între Mcf și limfocite în răspunsul imun. Într -unul dintre
acestea s -a lucrat cu o suspensie pură de limfocite (din care s -au
înlăturat Mcf) preparată de la un șoarece imunizat în prealabil cu un Atg.
(în acest experiment s -a folosit complexul gamaglobulină + dinitrofenol)
( gam aglobulina DNP).

a) incubarea limfocitelor sensibilizate cu gamaglobulină -DNP nu
este urmată de secreție de Atc.
b) amestecul limfocite + gamaglobulină -DNP + Mcf. provenite de
la șoarecii singenici neimunizați în prealabil cu gamaglobulină -DNP,
produce un răspuns anticorpic moderat.
c) limfocite + gamaglobulină -DNP + Mcf. preincubate cu
gamaglobulină produce un răspuns energic.
d) Mcf. care au fagocitat Atg. îl pot transfera la un animal
nesensibilizat.
Mcf. sunt necesare pentru declanșarea răspunsului imun. Mcf
fagocitează Atg., dar îl degradează doar parțial menținând intacți
determinanții (epitopii) pe care -i va expune pe suprafață oferindu -i
pentru recunoaștere, limfocitelor ( fenomenul prezentării Atg ).( Fig.37)
Captarea Atg. de către Mcf. ar fi deci prima treaptă necesară
pentru declanșarea răspunsului imun. După administrarea unui Atg. în

Fig 36. Macrofagul –
microscopie electronic ă
în bale iaj

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

125 circulație, se observă dispariția lui treptată (fenomen denumit clearance
prin care Atg. este captat de Mcf., care -l transportă în organele limfoide).
Fenomenul de clearance a fost demonstrat prin administrarea de
flagelină de Salmonella a delaide marcată cu I125. Autoradiografierea
organelor limfoide a evidențiat Atg. legat selectiv de macrofagele migrate
în aceste organe.
Mcf. provin din precursori care se diferen țiază și se maturează în
MO. Celulele maturate în MO sunt monocite . Acestea sunt eliberate în
circulație de unde migrează în diverse țesuturi unde -și vor îndeplini
funcțiile.
Mcf. sunt monocite stabilite în diverse țesuturi, unde îndeplinesc
două activită ți: fagocitoză și secreție de substanțe funcționale solubile. În
răspunsul imun sunt implicate mai multe asemenea celule ale sistemului
macrofagic: Mc f. tisulare, celulele Kupffer ( în ficat), celulele Langerhans
(în piele), celulele dendritice (în foliculi i limfoizi), celulele interdigitate
(în zonele paracorticale, T -dependente din ganglionii limfatici). Unele
sunt specializate numai în funcție de prezentare a Atg.: celulele
Langerhans, celulele dendritice și interdigitate.
Altele intervin numai ca element e fagocitante: celulele Kupffer
care sechestrează și fagocitează eritrocite învelite cu anticorpi și
molecule de complement. În fine, Mcf. tisulare îndeplinesc ambele
activități: de prezentare a Atg. și de eliminare prin fagocitoză a resturilor
conflictulu i imun.
Mcf. activate secretă substanțe solubile denumite generic
monokine, dintre care cea mai importantă este IL1 capabilă să producă
activarea nespecifică a altor celule aflate în proximitatea zonei în care a
pătruns Atg.: Mcf.,L T și LB. Se produce o a ctivare în lanț care mărește
eficiența răspunsului local. În plus, IL1 are și efecte generale: febră,
anorexie, somnolență.

126
Fig.37. Prezentarea schematică a funcțiilor macrofagelor

În afară de IL1 Mcf activate secretă și alte substanțe capabile să
modu leze secreția imună: o variantă de interferon, constituenți ai
sistemului complement (C 1, C 3, C 4, factorul B), prostaglandinele, TNF
alimfocite a (induce febră, stimulează secreția unor limfokine, activează
Mcf. și posedă capacitatea de liză a unor celule t umorale ).
Mcf. posedă pe suprafața receptori pentru C' și pentru segmentul
Fc al moleculelor de Atc. Cu ajutorul acestor receptori captează Atg. pe
care s -au atașat C' și/sau Atc (imunoaderență). Grație imunoaderenței
Mcf. elimină Atg. din organism.
Mcf. i ntervin în două momente ale reacției imune prin
valorificarea funcțiilor lor principale: fagocitoza și secreția de substanț e

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

127 active. Cu ajutorul fagocitozei, Mcf. intervin atât la polul aferent
(inductor) al răspunsului imun (ca celule prezentatoare de Atg .), cât și
ulterior, la polul eferent (efector) al răspunsului când elimină Atg. din
organism.
Există o relație dublă între Mcf. și limfocite : prin oferta de Atg. și
prin secreția de interleukine (care crează în plus efecte reciproce de
activare). Astfel, ca răspuns la IL1, LTh secretă o substanță stimulatoare
(IL2) care produce activarea Mcf, a L B și a diverselor subpopulaț ii de L T
(Th, Ts, Tc).
Modul general de reacție al limfocitelor, ca răspuns la o activare,
este secreția unor substanțe care mediază ro lul acestor celule în apă rare.
LB secretă Atc. care se atașează pe Atg., permițând macrofagelor
să elimine aceste Atg. prin intermediul fenomenelor de imunoaderență .
LT secretă alte tipuri de molecule (limfokinele) . LTc care vin în
contact cu celulele str ăine sau infectate secretă moleculele toxice cu
ajutorul cărora ucid celulele -țintă ( limfotoxina , o substanță înrudită din
punct de vedere structural cu TNF a limfocite a produs de Mcf.) . LTh își
îndeplinesc multiplele lor funcții de reglare prin intermediul
interleukinelor. Acestea joacă rolul unor adevărați hormoni ai
mecanismelor imunitare.

8.2.6. Celulele K
Țintele celulare cele mai variate, învelite prin concentrații scăzute
de IgG, devin sensibile la efectul citotoxic al anumitor celule
mononucleate, c elulele K (de la engl. killer ). Aceasta este citotoxicitatea
celulară dependentă de anticorpi (ADCC – antibody dependent cell –
mediated cytotoxicity ).(Fig.38)
Nu există o categorie unică, ci numeroase tipuri de celule sunt
capabile de a exercita o activitat e ADCC. Ca o caracteristică comună
aceste celule posedă pe suprafața lor receptori de înaltă afinitate pentru
fragmentul Fc (FcR) al IgG, după legarea de aceștia devenind capabile să
exercite o activitate citotoxică.
Celulele cele mai bine cunoscute pentru activitatea lor ADCC sunt
polinuclearele, macrofagele, plachetele sangvine, celulele ficatului fetal
și, mai ales , celulele mononucleare, prezente în organele limfoide lipsite

128
de markeri și proprietăți ale LB și LT cărora de obicei li se rezervă
termenul de celule K. Natura și mecanismele de acțiune al acestor celule
K nu sunt fundamental diferite de cele ale altor celule capabile de ADCC.

Fig. 38 Schematizarea fenomenului de citotoxicitate celulară
dependentă de Atc

Definiția celulelor K este în mod esențial negativă. Celulele K nu
prezintă Ig de membrană și sunt lipsite de markeri ai LT (în particular
receptorii de rozetare E și antigenele de diferențiere recunoscute prin
anticorpii monoclonali). Acest fenotip de celule nule le apropie de
efectorii N K. În ultimă instanță nu există markeri specifici care să
permită distingerea de o manieră viabilă a celulelor K și NK. Experiențele
funcționale de competiție au demonstrat că anumite celule nule prezintă
simultan o activitate K ș i NK, în timp ce altele sunt fie K, fie NK.

8.2.7. Celulele NK
Anumite celule mononucleate prezintă o activitate citolitică
aparent nespecifică unui antigen, dirijată contra anumitor celule -țintă, în
general reprezentate de linii de celule tumorale, independent de o
sensibilizare prealabilă și de restricția CMH. Celulele în chestiune sunt
denumite ucigașe naturale prin analogie cu anticorpii naturali produși
fără imunizare intenționată (NK pentru natural killer ).
Linia celulară la care aparțin celulele NK rămâne încă obiect de
dezb atere. Celulele NK pot fi reprezentate de o nouă familie de celule

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

129 limfoide, derivate din măduva osoasă, fie de un stadiu particular de
diferențiere celulară proprie uneia sau mai multor linii hematopoietice.
Ele se regăsesc în organele limfoide (cu excepț ia timusului) și în sânge.
Atât la șoarece cât și la om, celulele exprimă antigenele de
diferențiere proprii celulelor limfoide.
Mai multe argumente sugerează legătura cu linia celulară T:
prezența anumitor markeri ai LT (antigene Thy -1, de densitate mică la
șoarece, fixarea anumitor anticorpi monoclonali anti -T și formarea de
rozete E la om: sensibilitatea la IL2). Prezența unui nivel crescut de
activitate NK la șoarece ca și modularea prin hormonii timici, sugerează
că celulele NK par să reprezinte LT într-o fază imatură a diferențierii lor
în timus.
Celulele NK se disting de monocite prin absența fixării
anticorpilor Mo 2 și LeuM1, de LB prin absența imunoglobulinelor de
suprafață și a receptorilor pentru complement și de LT mature prin
absența anumitor antigene (Lyt 2 la șoarece, CD3, CD4 și CD6 la om). Ele
se apropie totuși de LT prin prezența pe o proporție importantă dintre
ele, a antigenelor Lyt1 și Thy -1 la șoarece, CD8, CD11, Leu5 și CD10 la om și
de celulele fagocitare prin reactivitatea lor cu an ticorpii OKM1 ca și cu
anticorpii dirijați contra receptorilor Fc.
Anumite limfocite mari granulate de 16 -20 μm și care asigură în
mod esențial activitatea NK au fost observate în sângele circulant la om.
Aceste celule purtătoare de granule citoplasmatice azurofile, care
reprezintă lizozomi sau filamente de ectină posedă un nucleu reniform.
Ele pot fi purificate prin centrifugare în fracțiuni mai ușoare.
Aproximativ jumătate dintre ele formează rozete E și sunt recunoscute
prin diverși anticorpi monoclonali specifici LT, prin anticorpi OKM1
(specific monocitelor) și Leu7 , dar nu prin OKT3. Ele sunt în egală
măsură purtătoare de receptori Fc și sunt înzestrate cu activitate
citotoxică ADCC. Aceste limfocite la care par să existe numeroase
subpopulații, sunt r egăsite într -un nivel ridicat în sânge (7%), într -un
procentaj mai scăzut în splină (4%), în ganglioni (1%) și în epiteliile
mucoase. Ele nu se găsesc în timus.
Interferonii de toate originile, cresc foarte evident activitatea NK,
la toate speciile testate . IL2 stimulează , de asemenea, activitatea NK și

130
poate determina apariția unei activități citotoxice de tip NK în celule LTc
autentice.
Asemenea celule care și -au pierdut stricta lor specificitate de LTc
sunt denumite Lymphokine activated killer (LAK). Pe de altă parte,
celulele NK sunt sensibilizate de acțiunea mecanismelor supresoare în
care intervin LT. Nivelul activității este controlat prin factorii genetici,
din care unii sunt asociați CMH.

8.3. DINAMICA RĂ SPUNSULUI IMUN

Imunitatea este definită ca ansamblul fenomenelor prin care
organismul recunoaște și neutralizează structuri celulare sau necelulare
agresoare, care sunt străine de organismul respectiv.
Răspunsul imun are 3 caractere fundamentale:
este xenofob ( anti -non -self), implicând o discrimin are a selfului
(totalitatea constituienților proprii) de non -self (molecule,
macromolecule sau celule străine de organismul respectiv).
Reamintim că selful este defi nit de moleculele CMH pe care L T
sunt educate să le recunoască. Moleculele CMH de clasa I ( exprimate pe
toate celulele nucleate) permit limfocitelor să recunoască celulele proprii
și să le deosebească de structurile împotriva cărora trebuie să
reacționeze:
 agresori exogeni care nu posedă Atg. CMH (de ex, microbi);
 molecule CMH non -self, exprimat e pe celule străine (ca în
cazul grefelor);
 molecule CMH proprii modificate ( self alterat), exprimate pe
celule proprii infestate cu virus sau transformate malign.
este specific : răspunsul imun este declanșat numai dacă o
substanță străină se unește cu re ceptorii pentru Atg. exprimați de
limfocite și numai dacă există o potrivire structurală între Atg. și situsul
combinativ al receptorului (specificitate înseamnă receptor pentru
antigen sau un tip de receptor/o celulă, sau o clonă de celule pentru un
anumi t Atg). Imunitatea stabilită împotriva unui agent străin se exercită
numai împotriva acelui agent.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

131
este memorizat : reântâlnirea cu un Atg. față de care organismul
a fost imunizat în prealabil va declanșa un răspuns mai precoce și mai
intens ( răspuns secu ndar sau anamnestic ).
Există două modele de răspuns imun (RI):
A. RI cu mediere umorală
 declanșat în condițiile în care Atg. au reușit să se
răspândească în organism;
 se desfășoară departe de locul unde au pătruns Atg;
 este mediat de Atc. circulanți care i n vivo, demonstrează
capacitatea de neutralizare a toxinelor, opsonizarea bacteriilor,
inactivitatea virusurilor;
 este activat în infecții bacteriene, în reinfecțiile virale;
 răspunsul aberant duce la reacția de hipersensibilitate
imediată (anafilactică).

B. RI cu mediere celulară
 declanșat în general de Atg. care rămân cantonate la poarta de
intrare (ex. grefelor) sau care sunt fixate în celule ale gazdei (agenți
patogeni cu dezvoltare intracelulară ca: virusuri, fungi , B.K., Brucella , Atg.
tumorale);
 se desfășoară la locul unde este cantonat Atg . (de ex. la poarta
de intrare);
 se constutie lent ( răspunsul întârziat );
 este îndreptat în special împotriva unor celule (străine,
tumorale, infestate cu agenți patogeni) care exprimă Atg.;
 este mediat de LTc spec ifice, sensibilizate care acționează
asupra celulelor -țintă direct sau asistate de producerea unor mediatori
solubili.
Derularea unui răspuns imun poate fi sistematizată în
următoarele etape:
 întâlnirea cu Atg.
 activarea Limfocite specifice;
 eliminarea Atg .
 supresia răspunsului;

132

 Întâlnirea cu Atg.
Antigenele pătrund în organism străbătând barierele naturale
care separă organismul de mediul înconjurător dintre care cele mai
importante sunt pielea și mucoasele care tapisează arborele respirator și
tractul di gestiv. La acest nivel Atg. sunt interceptate de mecanismele de
apărare nespecifice, sunt captate de celulele sistemului monocitar –
macrofagic și dirijate către ganglionii regionali sau către alte structuri ale
sistemului organelor limfoide periferice (OLP) care sunt intercalate în
acest circuit (amigdale și alte struturi Waldeyeriene, plă ci Peyer, etc.).
Atg care depășesc bariera limfatică și pătrund în sânge (sau cele
care accidental, intră direct în sânge), interacționează în plasmă cu
anticorpii specific i preexistenți (rezultați în urma unui răspuns anterior
față de Atg. dat.) și sunt vehiculate spre splină.
În OLP, Atg. sunt reținute de macrofage și de celulele dendritice și
interdigitate. OLP sunt sediile în care se declanșează răspunsul imun.
Aici Atg . persistă un timp suficient de lung ( zile sau luni) pentru a putea
fi înglobate, prelucrate și reexpuse pe suprafața celulelor dendritice și
interdigitate, condiție necesară pentru a putea fi prezentate limfocitelor.
Pe suprafața acestor celule, determi nanții antigenici sunt
reexpuși în asociere cu proteinele CMH de clasa I -a și clasa a II-a.
Se pare că, întocmai ca macrofagele, și LB sunt capabile să
înglobeze să prelucreze și să reexpună pe suprafața Atg., împreună cu
moleculele CMH de clasa II -a, putâ nd servi în anumite condiții, ca celule
prezentatoare de Atg.
Recunoașterea Atg. de către limfocite este condiționată de
particularitățile funcționale ale receptorilor specifici pentru Atg:
 receptorul p entru Atg. al L B (sIg) poate recunoaște Atg. ca
atare ;
 receptorul pentru Atg. a L T (Ti) poate recunoaște Atg. numai
dacă este prelucrat și asociat cu proteine CMH. Restricția CMH pentru
recunoașterea Atg. este diferențiată: celulele CD4+ recunosc Atg. asociat
cu proteinele CMH de clasa II -a (CMHDR) (aceste p roteine sunt prezente
numai pe celule care cooperează în ră spunsul imun: macrofagele, L B și
unele LT activate).

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

133 LTCD8+ recunosc Atg. asociat cu proteinele CMH de clasa I -a
(virtual prezente pe toate celulele nucleate).

 Activarea celulelor specifice
Activ area L Th (CD4+) ocupă locul central al răspunsului imun.
Inițial L Th primește două semnale de activare de la macrofagul care -i
prezintă Atg., semnale pe care le asimilează cu ajutorul a trei molecule
receptoare.

Cooperare Mcf – Limfocite T.CD 4
Semnale
Il1
Atg + CMH II Molecule receptoare
R.IL1
Ti + CD4

Recepția acestor semnale provoacă activarea limfocitelor, care
este urmată de secreția de IL2, care se adaugă ca al treilea semnal de
autoactivare a celulei respective (stimularea autocrină). IL2 se
devers ează în mediul înconjurător unde se asociază altor acțiuni al
LTCD4+ activate. Activarea L Th are mai multe consecințe funcționale:
1. Proliferarea clonală a LT auxiliare (cu producere de celule fiice
activate care secretă diverse limfokine cu efecte stimul atoare) și
diferențierea unor subseturi de celule CD4+ capabile să inducă rapid
capacitatea T cit otoxică de a răspunde la Atg. ( LT inductoare) (Fig.39).
2. Proliferarea și activarea LTc.

134

Fig. 39 Activarea limfocitelor T -helper

3. Activarea reciprocă a M cf. prin IL2: Mcf. activate secretă pe
lângă IL1, IFN și prostaglandine;
4. Recrutarea de noi Mcf. în focarul de recunoaștere a Atg. și
activarea lor prin efectul unor limfokine: MIF (factorul de inhibiție a
migrației macrofagelor), MCF (factorul chemotact ic pentru excitarea
Mcf.). MAF (factorul de activare a Mcf);
5. Stimularea L B specifice la Atg., declanșată prin două semnale:
interrelația celulară directă LT-LB și IL2;
6. Amplificarea activării, a proliferării și a transformă rii L B, în
plasmocite secret oare prin intermediul mai multor limfokine: IL2,
factorul de stimulare, factorul de proliferare, factorul de diferențiere;
7. Inducerea maturării și activării LTs și activarea prin IFN a
celulelor NK.

Activarea L B
Selectarea L B este inițiată de atașarea A tg. pe sIg. Această
legătură nu este capabilă să provoace singură activarea L B specific decât
în cazul Atg. timo -independente (molecule mari -polimerice, cu multipli

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

135 determinanți identici și dispuși în serie sub formă de unități repetitive
care se leagă con comitent pe mai mulți receptori sIg declanșând o
sumație de semnale care depășesc pragul de activare a LB).
În majoritatea cazurilor însă, acti varea L B este timo -dependentă.
Atg. suferă degradarea limitată urmată de reexpunerea epitopilor în
conjuncție cu molecule CMH II atât în Mcf. cât ș i în L B preselectate.
Captarea Atg. de către Mcf. este nespecifică. În schimb, Atg. va fi
endocitat și prel ucrat numai de acele L B care exprimă molecule de sIg
specifice pentru Atg. în cauză. Complexele Atg.+ CMH II exprim ate pe
suprafața Mcf ș i a L B se leagă pe cuplurile de molecule partenere pe care
LTh le exprimă pe membrană (Ti+CD4).
Se concepe realizarea unui model de cooperare între 3 celule: Mcf
– LTh și LTh – LB.
În cooperarea Mcf – LTh recunoașterea CMH II de cătr e CD4
permite transmiterea semna lului antigenic de la Mcf. la LTh prin
intermediul R Ti.
În cooperarea LTh – LB interrelații simultane CD4 + CMH II și Ti +
Atg. fixează cele două celule și eliberează un semnal helper care induce
excitarea LB. Acest semnal se însumează cu primul semnal produs prin
cuplarea Atg. pe sIg. și se asociază cu efecte stimulatoare ale IL2și a altor
interleukine emise de LT. În acest model Atg. servește ca o punte de
legătură între celulele partenere iar răspunsul este specific deoar ece este
condiționat de recunoașterea Atg. de către receptorii specifici ai celor
două celule.
Activarea L B se soldează cu transformarea acestora în plasmocite
care vor secreta Atc. cu aceeași specificitate ca aceea a sIg. Această
similitudine asigură reac tivitatea Atc. cu Atg.
Funcția principală a Atc. este legarea sa pe Atg. Atc. fixați pe Atg.
contribuie la eliminarea acestora prin intermediul asa -numitei funcții
efectoare a Atc.: atașarea componentei C 1q a complementului urmată de
activarea cascadei pr in calea clasică și aderarea lor la celule care posedă
receptori pentru segmentul Fc (Mcf. și celulele K). Imunoaderența la Mcf.
este urmată de fagocitarea și digestia complexelor Atg -Atc., indiferent că
Atg. sunt corpusculare (celulare) sau solubile ( macr omolecule).(Fig.40)

136
Atașarea complexelor formate din celule -țintă + Atc. la R Fc
exprimați de celulele K produce un efect citotoxic exercitat de acestea
din urmă asupra celulei -țintă (ADCC= antibody – dependent cell mediated
cytotoxicity). ADCC ar fi o reacț ie de apărare îndreptată împotriva
celulelor tumorale sau asupra unor celule proprii alterate.

Fig. 40 Răspunsul B Timodependent

Activarea LT c necesită două semnale. Semnalul specific este
eliberat de Atg. expus împreună cu molecula CMH de clasa I pe o
suprafață celulară prezentatoare și este recepționat de LTc prin
intermediul complexului Ti+CD8. Activarea mediată pe această cale este
specifică.
Al 2 -lea semnal este furnizat de IL2 secretată de LTh pr in
mecanismul descris mai sus. Ț intele LT c sunt celu le infectate cu virus
sau celule străine care sunt distruse printr -un efect citotoxic direct.
Spre deosebire de citoliza mediată de celulele K și NK citoliza
produsă de LTc este foarte specifică, grație dublei recunoașteri a țintelor.
Din acest motiv LTc n u recunosc celulele care exprimă numai antigenele
specifice în absența moleculelor CMH , ca de ex. hematiile sau bacteriile.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

137 Recent s -au izolat câteva cazuri care se caracterizează prin
deficiența formării (sau exprimării) Atg.CMH ( sindromul limfocitelor
dezgolite ). Aceasta se traduce clinic printr -o imunodeficiență gravă cu
infecții severe și repetate. (Fig.41)
Fig. 41 Răspunsul celular

Activarea L Ts se produce, cronologic ca un eveniment tardiv al
lanțului activă rii LB și LT. Aceasta permite desfășurare a răspunsului
imun.
Au fost descrise 2 tipuri de LTs: LTs specifice pentru Atg. care
reacționează numai cu Atg. corespunzător, suprimând răspunsul imun
exclusiv față de acesta și LTs nespecific e pentru Atg . care suprimează
răspunsul imun în general și car e ar avea sp ecificitate pentru receptorii
LT și LB ( și deci și prin idiotipurile acestora).
Maturarea lor este stimulată de LTCD4 inductoare , iar activarea lor
ar fi dependentă de un helper al LTCD4 auxiliare. În dinamica răspunsului
normal LTh stimulate de Atg. ar emite mai întâi semnalele de
diferenț iere pentru L B și mult mai târziu pe cele de producere a LTs.
Când acestea ajung într -un numă r suficient de mare, induc o inhibiț ie

138
retroactivă a celulelor auxiliare care le -a stimulat, realizându -se un
circu it imunologic de reglare. Efectul supresor ar putea fi mediat de un
factor solubil supresor.
Memoria imunologică este procesul biologic datorită căreia, la
orice reîntâlnire cu un Atg., răspunsul imun se instalează mai rapid și
este mai energic (răspunsul secundar sau anamnestic ).
Ambele populații de LB și LT produc celule de memorie. Tratarea
șoarecilor cu ser anti -B respectiv anti -T suprimă capacitatea acestora de
a determina un răspuns secundar in vitro ș i în vivo. L T de memorie sunt
activate mai rapid decât celulele virgine în prezența Atg. specifice.
Activarea este urmată de conversia lor mai rapidă în celule efectoare.
După ce s -au format, celulele de memorie părăsesc locurile lor de
naștere (splină, ganglioni, etc.) și pătrund în circulație ca celule de viață
lungă (luni, ani) care patrulează (recirculă ) pe traiectul vaselor de sânge –
țesuturi -vase limfatice -ganglioni -conex iuni limfatice interganglionare –
duct toracic -sânge.
Unele din ele pătrund în limfonodurile limfatice prin arteriolele
aferente și a junse în venule post capilare străbat pereții acestora trecând
astfel în țesutul limfatic ganglionar.
Mecanismul formării celulelor de memorie nu este bine descifrat.
După una din ipoteze, Limfocite de memorie s -ar forma printr -o
diferențiere asimetrică a celulelor activate de Atg.: după mitoză, una din
celulele fiice se transformă în celulă efectoare iar cealaltă rămâne ca
limfocit mic de memorie. Aceasta s -ar produce paralel cu expansiunea
clonei respective.

8.3.1. Reglarea genetică a răspunsului imun

Există animale care răspund viguros la unele Atg. și altele
incapabile să producă Atc după stimularea cu Atg. respective.
Fenomenul a fost studiat de BENACERRAF și MC DEVIT pe sușe
de șoareci cu ajutorul unor substanțe antigenice simple care conțin câte
un singur determinant. S -au utilizat șoareci din două rase (A și B) cu puii
de prima generație rezultați din încrucișarea lor, (hibrizii F 1). Șoarecii A
și B răspund în mod diferit (+ sau -) la diversele Atg. Hibrizii F 1 răspund
la Atg. recunoascute de oricar e dintre cei doi părinți. În concluzie,

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

139 aptitudinea șoarecilor de a răspunde la Atg. este controlată de gene
dominante. Răspunsul este mediat de limfocite: Limfocite recoltate de la
animale reactante transferă capacitatea de răspuns la animale
nonreactante preparate prin iradiere letală. Genele respective au fost
denumite Ir (Immune response ).
Genele Ir ar fi plasate în subregiunea CMH care codifică
proteinele de clasa II -a. Produsele genelor Ir ( immune response
associated antigens ) sunt exprimate pe acelea și celule care exprimă
Atg.HLA de clasa II -a. Drept urmare ele ar putea fi implicate în procesele
de recunoaștere a Atg.
Date fiind, analogiile observate între CMH murin și uman se
admite ca prealabilă existență a genelor Ir și la om. Acestea ar fi plasate
în regiunea D și ar putea fi chiar gene DR.
Genele răspunsului umoral. Răspunsul anticorpic al șoarecilor
după administrarea unor antigene (eritrocite de oaie) este diferit: există
șoareci care răspund printr -o mare secreție de Atc. și alții la care se
înregistrează răspunsuri slabe. Selecția riguroasă a acestor animale a
demonstrat că această capacitate de răspunsuri ample este ereditară și
nespecifică: răspunsurile sunt ample atât vis -a-vis de Atg. inductoare cât
și după administrarea altor Atg. T -depend ente și T -independente. Genele
care controlează intensitatea răspunsului umoral sunt diferente de
genele Ir. Localizarea lor nu este încă stabilită.

140

CAPITOLUL 9

SISTEMUL IMUN ÎN AC ȚIUNE

În concepția modernă (JERNE,1973 -1985), sistemul im unitar
poate fi considerat ca un organ difuz, celular și molecular alcătuit dintr –
un număr mare de limfocite (cca. 2 x 1012) și molecule de anticorpi (cca
1020), având funcția esențială de supraveghere a identității organismului.
Așa cum organismele vii se lecționate în cursul evoluției își mențin
integritatea de specie, grație sistemului lor genetic, sistemul imunitar
asigură integritatea organismelor individuale fața de agresiunea
diverșilor agenți patogeni sau de pătrunderea unor substanțe nedorite,
menți nându -le individualitatea și homeostazia.
Sistemul imun în acțiune include:
apărarea antiinfecțioasă;
respingerea grefelor;
imunitatea antitumorală;

9.1. IMUNITATEA ANTIBACTERIAN Ă

Soarta bacteriilor pătrunse în organism depinde de:
calea de pătrundere;
localizarea lor extracelulară sau intracelulară;
starea funcțională a mecanismelor de apă rare.
Cea mai mare parte a bacteriilor sunt rapid eliminate la poarta de
intrare prin mecanisme nespecifice (lizozim, proteina C reactivă,
intervenția fagocitelor , amp lificată ulterior de către produse ale
răspunsului imun nespecific: anticorpi opsonizanți și limfokine).
Germenii care subzistă pot fi neutralizați și eliminați de elemente
reziduale ale unui răspuns, specific recent (de ex. de către Atc. de clasa
IgG care au o durată de viață de aproximativ o lună). În fine, acea parte a
bacteriilor invadante care reușesc să depășească toate mecanismele
descrise se multiplică și provoacă boala clinică. Ele vor fi eliminate în
urma răspunsului imun specific sau, uneori, pot persista în ciuda unei
reacții imune continue împotriva lor.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

141 Mediul intern al organismului este separat de lumea exterioară
prin piele și mucoase (respiratorie, digestivă, vaginală). Acestea
constituie bariere naturale care sunt colonizate continu de
micr oorganisme. Pielea și mucoasele constituie barierele fizice care
împiedică pătrunderea bacteriilor în organism. Unul dintre mecanismele
locale eficiente este descuamarea continuă a celulelor care formează
pătura superficială a acestor învelișuri. Acest mec anism care
îndepărtează un număr mare de bacterii este mai eficient la nivelul
epidermului, în alcătuirea căruia intră mai multe straturi celulare și este
suplimentat, la nivelul suprafețelor mai vulnerabile ale mucoaselor prin
alte activități fizice (mișc area cililor din mucoasa bronșică, peristaltismul
intestinal, fluxul unor secreții, lacrimi, urina care spală suprafețele
respective), biochimice (aciditatea gastrică, vaginală sau urinară,
prezența lizozimului în secreții sau a enzimelor proteolitice în s ucurile
digestive) sau ecologice (competiția bacteriilor nepatogene din tubul
digestiv).
Tot la acest nivel periferic, organismul se apără prin reacții
inflamatorii nespecifice care sunt induse chiar de bacteriile care au reușit
să depășească bariera înve lișurilor externe. Acestea sunt amorsate de
celule ale apărării nespecifice și de o serie de proteine ale plasmei care
exudează și se concentrează în zona conflictului. Proteinele
complementului sunt activate direct (calea alternativă) se fixează pe
bacter ii (opsonizare) și le lizează prin acțiunea complexului de atac al
membranei. Lactoferina eliberată din polimorfonucleare, fixează fierul
care este indispensabil celulelor bacteriene. Kininele și alte amine
vasoactive care provoacă vasodilatație locală, cr eșterea permeabilității
vasculare și chimiotaxia, atrag în zona conflictului fagocitele
(polinucleare și monocite).
Fagocitoza bacteriilor este potențată de opsonizarea lor prin C'
care ancorează corpii microbieni la RC 3b de pe membrana fagocitelor.
Aceas ta incită aceste celule să emită falduri ale membranei sau
pseudopode care înglobează bacteriile opsonizate într -o vacuolă internă
în care sunt deversate apoi enzime proteolitice conținute în granulațiile
din citoplasma fagocitelor. Polimorfonuclearele uci d bacteriile ingerate
printr -un mecanism suplimentar care le este propriu: deversarea în
vacuola de fagocitoză a unor metaboliți toxici, de oxigen activat (ionul
superoxid, apă oxigenată), împreună cu o enzimă specifică,
mieloperoxidaza (MPOX). Această enz imă produce hipoclorit din apă
oxigenată și cloruri care atacă bacteria fagocitată. Macrofagele, lipsite de
MPOX atacă bacteria cu alte substanțe: oxid nitros, proteine cationice,

142
defensine, lizozim, etc. Paralele cu aceste activități, macrofagele activate
emit în mediu, interleukine, TNF a limfocite a sau expun pe suprafață
determinanți antigenici proveniți din degradarea bacteriană. În acest
mod se face trecerea la mecanismul imun de apărare specific și mult mai
flexibil.
Bacteriile pot amorsa ambele tipuri de răspuns imun.
Răspunsul umoral este declanșat de bacterii cu dezvoltare
extracelulară și de exotoxine bacteriene . Principalele sedii de
producție de Atc. sunt splina și limfonodurile . Bacteriile care rămân
cantonate în mucoase bronșice și digestive pro duc o imunitate locală
mediată de Atc.IgA, urmată de neutralizarea bacteriilor la suprafața
epiteliilor, activarea complementului pe calea alternativă și opsonizare.
Efectele generale ale anticorpilor:
 fixarea pe toxine care împiedică pătrunderea acestora în
celulele -țintă (ex. în difterie, tetanos, botulism etc);
 Atc. de clasa IgM, pot produce, uneori, aglutinarea unor
bacterii (prin care împiedică difuziunea acestora) sau alteori, liza
bacteriilor prin activarea C' pe calea clasică, mecanism îndreptat cu
precădere împotriva germenilor Gram negativi);
 Atc. de clasa IgG acționează mai ales prin opsonizare,
imunoaderență și fagocitarea bacteriilor.
Răspunsul celular este amorsat mai ales împotriva bacteriilor
cu multiplicare intracelulară: mycobacteriile (bac ilul Koch, bacilul
leprei), brucele, listerii, etc. Înglobate în celulele fagocitice ele sunt
protejate împotriva acțiunii anticorpilor din plasmă , iar anumiți factori
parietali care le acoperă le face relativ rezistente la acțiunea enzimelor
celulare. Dre pt urmare, aceste bacterii scapă ( se furișează ) de acțiunea
litică a fagocitelor și supraviețuiesc timp îndelungat. Ele provoacă infecții
cronice greu învinse de mecanismele de apărare între care răspunsul
imun celular joacă un rol încă incomplet elucidat. Unele dintre aceste
aspecte au fost recent explicate în infecția tuberculoasă. Mcf. infestate cu
BK (și incapabile să distrugă organis mele invadante) sunt ucise de L Tc,
iar bacilii eliberați sunt fagocitați de alte celule efectoare mult mai
eficiente: Mcf activate ( armate ). În legătură cu acest proces, cercetările
aduc în ultima vreme două precizări:
1. LTc care ucid Mcf infestate aparțin unui set aparte de LT care
prezintă un alt tip de receptor pentru Atg. alcătuit din două lanțuri
alimfocite a și delta ( diferit de receptorul Ti);
2. Atg.BK care provoacă activarea L Tc a limfocite a/delta+ sunt
membrele unei familii de proteine larg răspândite în natură , denumite
HSP (heat shock proteins).

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

143  LT gama/delta+ se pot comporta ca celule helper sau
citotoxice. După stimulare ele proliferează și secretă IL 2.
 HSP sunt larg răspândite la plante, la unele ciuperci, bacterii și
în regnul animal, ca o familie de polipeptide implicate în reglarea
conformației altor proteine (plicaturare -netezire, asamblare și
dezasamblarea complexelor proteice).
HSP constituie Atg. majore ale multor bacterii cu care organismul
uman vine cvasi permanent în contact. Din acest motiv în circulația
indivizilor normali există în permanență clone activate de LTc
gama/delta+ specifice pentru aceste proteine.
S-au descris lungi secvențe homologe în structura HSP care au
proveniențe diferite (de ex. 60% din secvența de aminoacizi a HSP 65 a
bacilului Koch este identică cu o HSP prezentă în celulele umane).
Aceste similitudini structurale crează posibi litatea unor reacții
încrucișate. În infecția tuberculoasă s -au descris clone preformate de L T
gama/delta+ care reacționează încrucișat și cu HSP 65 tuberculoasă și cu
HSP 65 umană, exprimată de Mcf. stresate în prezența bacteriilor
intracelulare.

9.2. I MUNITATEA ANTIVIRAL Ă
Având un genom extrem de simplu (între 3 și 250 gene)
virusurile nu sunt capabile să elaboreze un număr de proteine și enzime
importante (de ex. enzime necesare catabolizării glucidelor sau enzime
necesare replicării acizilor nucleici) . În consecință, ele sunt obligate să
paraziteze diverse gazde celulare, pentru ca , folosind mașinăria
biochimică a acestora, să poată supraviețui și prolifera. Un număr de
virusuri care pătrund în diverse celule umane sau animale produc
tulburări patologi ce cu un spectru clinic foarte variat: boala acută,
subclinică, recurentă, latentă sau cronică.
Răspunsul organismului gazdă este și el foarte divers implicând
toate componentele nespecifice ale apărării, dar cu o nuanță proprie
(Fig.25): cu preponderența imunității celulare legată de dezvoltarea
intracelulară a virusurilor și relativa ineficiență a răspunsului umoral.
Eficiența globală a răspunsurilor poate fi deplină (ducând la
eliminarea virusurilor și stabilirea unei imunizări durabile) sau parțială
cu persistența virusului în organism.
În fine, în anumite situații însuși mecanismul imun de apărare
poate avea efecte adverse, producând manifestări patologice.

144
În forma sa obișnuită, infecția virală începe cu invazia unuia
dintre învelișurile epiteliale de graniță: tegumente, mucoase respiratorii
și digestive. Unele virusuri rămân cantonate la acest nivel. Altele, se
răspândesc în organism pe cale sanguină (faza viremică a infecției) și se
stabilesc în organele țintă. Pe parcursul acestui traseu aceste virus uri
expun Atg. proprii și amorsează mecanismele de apărare nespecifică
împreună cu inițierea răspunsului imun umoral. În cazul infecției
primare, Atc. virali se elaborează însă prea târziu pentru a putea fi
operativi.

Fig. 42 Mecanisme de apărare în viro ze

Ei vor juca un rol mai activ în infecțiile secundare sau în
interacțiunea cu celulele care exprimă Atg. virale.
La comanda stimulilor virali celulele gazdă pot fabrica proteine.
Drept urmare, în celulele parazitate coexistă atât Atg. virale codificate
de genomul viral cât și Atg. celulare codificate de gene celulare activate
de virus. Toată această zestre de Atg. apare risipită în nucleu, în
citoplasmă sau pe suprafața celulei gazdă. Atg. de suprafață codificate
de celula gazdă au potențial redus de a induce răspunsul imun. În
schimb, servesc clinicianului ca markeri care dezvăluie persistența
infecției. Atg. virale exprimate pe suprafața celulei sunt însă
imunogene. Răspunsul declanșat de aceste Atg. este T -dependent.
(Fig.43)

Mecanismele de apărare u morală
Mecanismele de apărare umorală au rolul să neutralizeze și să
inactiveze virusurile. Inhibiția nemijlocită a infectivității virale prin
interacțiunea anticorpilor cu antigenele virale de suprafață, este un
mecanism esențial de apărare a gazdei. Anti corpii previn absorbția ș i

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

145 penetrarea virusului î n celula gazdă, iar ulterior difuzarea infecției
este limitată tot de către anticorpi.

Fig. 43 Exprimarea Atg virale pe suprafața membranei celulare și
recunoașterea lor de efectorii imunității umorale și celulare

Anticorpii antivirali sunt capabili să se lege direct de virusuri în
faza extracelulară sau pe Atg. virale exprimate pe celule. IgM și IgG
interceptează virusurile vehiculate în plasmă și fluidele tisulare, în timp
ce IgA din secreții protejează suprafețele mucoaselor porților de intrare.
Legarea pe virusurile extracelulare cu efectul său protectiv antiviral
reprezintă baza seroterapiei profilactice.
Prin atașarea pe virusurile extracelulare, Atc. pot neutraliza
capacitatea infectantă a acestora d eoarece ar împiedica pătrunderea lor
în celule. Complementul și interferonul acționează sinergic cu Atc. pentru
a preveni infestarea celulară.
Complementul poate sprijini acțiunea neutralizantă a Atc. prin
învelirea virusurilor sau prin provocarea lizei un ei particule virale.
Sistemul complement activat este capabil să medieze o serie de
activități biologice, dintre care cea mai cunoscută este capacitatea de a
media distrugerea litică a virusurilor cu î nveliș lipidic. Mecanismul

146
este probabil legat de capac itatea sistemului de a produce un răspuns
inflamator acut, care are drept scop, să localizeze substanța care a
activat complementul.
Virusurile și c elulele infectate cu virusuri, î nvelite cu anticorpi,
se comportă ca și complexe imune tipice, activând comp lementul.
Mecanismele de inactivare pot fi litice și nelitice.
Mecanismele litice intervin când sistemul compleme nt este
activat de virusuri cu î nvelișuri, care au lipide celulare înglobate în
această structură. Cercetările de microscopie electronică au
demonstrat că modificările structurale rezultate din acțiunea
sistemului “C pot fi de la distrugeri minore, până la pierderea
integrității virale. Aceste modificări de permeabilitate, permit liza
osmotică sau influxul de proteine plasmatice și nucleaze în in teriorul
virusului. Modificări mai extinse duc la pierderea învelișului și la
eliberarea acidului nucleic viral. Dintre virusurile ce sunt sensibile la
liza mediată de sistemul “C amintim pe cele din genurile Retrovirus,
Myxovirus, Paramyxovirus și Alimfoc iteavirus .
Mecanismele nelitice au un rol important în activarea virusului
prin acumularea de proteine ale sistemului complement pe învelișul
viral, care pot interfera cu adsorbția sau cu penetrarea virusului în
celulă, reducând astfel infectivitatea. S -a demosntrat că îndeosebi
fracțiunile complementului cu un mare număr de molecule (C 1q, C 4b,
C3b) maschează situsurile necesare pentru atașarea virusului la
suprafața celulelor potențial sansibile. Un alt mecanism prin care
sistemul complement incativează vi rusurile este agregarea. Un astfel
de mecanisam este realizat, îndeosebi, de componenta C 3b pentru care
virusul posedă receptori localizați la nivelul infecției virale.
Interferonii . Mai multe specii moleculare de IFN (a limfocite a și
beta) sunt secretate d e celulele infestate de virus, foarte rapid după
debutul infecției încă înaintea apariției Atc. Combinarea acestor molecule
de IFN cu membrana celulelor neinfectate din vecinătate inițiază
traducerea unui ARNm care codifică o proteină antivirală care împie dică
invadarea acestor celule, iar monocitele și macrofagele dobândesc sub
influența IFN capacitatea de a se împotrivi replicării virusurilor. În acest
mod IFN contribuie la eliminarea focarelor primare ale infecției. Mai
târziu, în cursul infecției după s timularea specifică a LT, apare IFN gama
produs de acestea, care va amplifica mai multe modele de reacții
citotoxice îndreptate împotriva celulelor infecatate, reacț ii efectuate de
LTc, celulele NK și K, Mcf. activate.
Atașarea Atc. pe Atg. exprimate pe ce lula infectată poate produce
efecte diferite de la un tip de infecție la altul:

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

147  activarea complementului pe celula -țintă și citoliză;
 atragerea și activarea celulelor K urmate de efect citotoxic
indirect (ADCC);
 modularea Atg. virale sau despuierea celulel or de Atg. ar
permite celulei infectate să evite distrugerea prin mecanisme
citotoxice.

ATC -BLOCAREA SITUSURILOR CRITICE NEUTRALIZARE
ATC+C' – LIZA VIRUSURILOR – NEUTRALIZARE
CU LIPIDE MEMBRANARE
ATC+C' ÎNVELIRE – ELIMINARE VIA R.C3 POATE INFECTA
FAG OCITELE
ATC+C' – LIZA CELULELOR INFECTATE -POATE DEZGOLI
(CALEA VIRUSUL CU
ALTERN|) PROTEJARE
CELULELOR
Schema nr. 4 Efectele antivirale ale anticorpilor

Mecanismele de apărare celulară
În erarhia formelor de apărare antivirală mecanismele i munității
celulare joacă un rolul dominant. (Fig.44)
Imunitatea mediată celular joacă un rol important în rezistența
față de anumite infecții virale. Ca regulă generală, virusurile care se
asamblează la nivelul celulelor infectate sau care determină în cur sul
replicării neoantigene în zona periferică a celulei, induc imunitatea
celulară.
Mecanismul efector al imunității celulare urmează un model
simplu, care asigură și participarea mecanismelor nespecifice, ca
auxiliar indispensabil. Limfocitele sensibiliza te lansate în circulație,
devin capabile să sintetizeze o gamă largă de produse biologice active,
în momentul contactului cu celulele infectate, tumorale sau celulele
alogrefelor. Asemenea celule sunt denumite celule țintă, ele purtând pe
membrana lor anti gene specifice, în raport cu care limfocitele cu fost
sensibilizate.
Atg. virale exprimate pe suprafața celulelor infectate împreună cu
Atg.CMH de clasa I stimulează LTc specifice care vor produce liza celulei
infestate. Răspunsul este însă mult mai amplif icat prin stimularea
concomitentă ș i a L TCD4+ care induce prin intermediul secreției de
citokine următoarele efecte:

148
a) recrutarea și activarea Mcf. (care dobândesc capacități
citotoxice nespecifice asupra celulelor infectate);
b) activarea ș i cooperarea c u LB ( care primesc semnale helper de
recunoaștere a Atg. virale și produc Atc. specifici față de acestea ca și
anticorpi care pot interacționa cu particule virale eliberate din celula
gazdă distrusă prevenind pe această cale pătrunderea virusurilor în alt e
celule);
c) activarea LTc;
d) activarea mediată a IFN și a celulelor NK.
Fig. 44. Răspunsul imun în imunitatea antivirală

Nu întotdeauna mecanismele de apărare reușesc să elimine
complet virusul infectant care poate persista luni (sau uneori) ani de zile.
Se acceptă trei forme de infecții persistente: cronice, latente și lente.
infecții cronice (modelele: infecția cu virus citomegalic, hepatita
B) se caracterizează prin persistența virusului în ciuda unei reacții imune

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

149 destul de ample, care însă nu in fluențează evoluția cronică a bolii. Serul
bolnavilor conține titruri ridicate de Atc. IgM specifici, dar imunitatea de
tip celular pare serios afectată așa cum o demonstrează scăderea
răspunsurilor, in vitro, a LT în diverse modele de stimulare. Mecanisme le
acestei stări de imunodeficiență nu sunt bine cunoscute.
infecțiile latente (modelele: virusuri herpetice -herpes simplex I
și II, varicella -zoster) se caracterizează clinic prin secvența: boala acută,
remisiune (vindecare aparentă), recă dere, remisiune. În remisiunea
clinică virusul persistă de fapt, în celulele organului -țintă. Există o
producție de Atc. IgG serici care însă nu conferă protecție deoarece
virusurile sunt localizate strict intracelular. Răspunsul celular
controlează infecția și o menține în stare latentă dar nu o poate eradica.
Recăderile sunt posibile dacă apare o deficiență a controlului infecției:
unele medicamente, stări pasagere de imunosupresie sau bolile
limfoproliferative cronice pot facilita recrudescența puseelor de boală;
infecț iile lente au evoluție incentinită atât în incubație cât și în
cursul bolii manifestate. Un astfel de exemplu este leucoencefalopatia
multifocală (produsă de un virus extrem de răspândit în rândul
populației umane de toate vârstele, denumit SV 40). Boala s e dezvoltă ca
o infecție oportunistă pe terenul unei imunodeficiențe de lungă durată
care însoțește bolile limfoproliferative cronice (limfoame maligne de ex.)
sau imunosupresia terapeutică aplicată la purtătorii de grefă pentru
prevenirea fenomenului de r espingere.
În anumite împrejurări, răspunsul imun antiviral provoacă gazdei
alterări patologice. Mecanismele T -dependente provoacă uneori leziuni
severe și progresive celulelor infectate. Infestarea experimentală a
șoarecilor cu virusul coriomeningitei lim focitare produc moartea
animalelor în urma unor leziuni cerebrale inversibile. Supresia cu
Ciclofosfamidă (CFA) a animalelor inoculate previne moartea acestora,
dar duce la o infecție persistentă. Efectul produs de CFA poate fi anihilat
după administrarea de L T recoltate de la un șoarece imunizat în
prealabil, sugerând că moartea animalelor restaurate se datoreș te
efectului citopatic al L T. Un mecanism similar a fost incriminat în
hepatita cronică activă umană: Limfocite citotoxice recunosc Atg.
exprimate p e suprafața hepatocitelor parazitate și produc o
hepatocitoliză persistentă.
Anumite virusuri infectează celulele limfoide cu efecte extrem de
severe. Virusul HTLV I ( human T leukemia/lymphoma virus I ) infectează
LTCD4+ și produce o proliferare continuă a acestora ( imortalizare ) a cărei
urmare este apariția unui limfom malign foarte grav (limfomul T
endemic). Aceleași LTCD4+sunt ținta predilectă a virusului HIV care are

150
efect citopatic: distrugerea progresivă a zestrei LTCD4+ este unul din
mecanismele de ba ză care explică instalarea sindromului
imunodeficienței dobândite (AIDS sau SIDA).(Fig.45)
Fig.45 Activarea răspunsului imun în infecția virală
B = Limfocite B; Mcf = macrofage; NK = celule natural killer; T 4h =
Limfocite T4 helper; T 4ind = Limfocite T indu ctor; T 8sup= Limfocite T8
supresor; T 8cit = Limfocite Th citotoxic; IL 1-IL2= interleukina 1 și 2; IFN =
interferon; FAB,FPB și FDB = factori de activare, proliferare și diferențiere
ai Limfocite B; Atg = antigen; RAtg = receptorul pentru Atg. al Limfocite T;
CMH = proteine de clasa II -a din complexul major de histocompatibilitate;
CD 4 = markerul Limfocite T4

9.3. IMUNITATEA ANTIMICOTIC Ă

La indivizii normali micetele nu se manifestă ca organisme foarte
invazive. Ca regulă generală apărarea antimicotică se re alizează prin
mecanisme celulare nespecifice (naturale) și specifice (imune)

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

151 interdependente: primele sunt capabile în anumite condiții să realizeze
eliminarea completă a agenților invadanți. În alte situații, însă,
mecanismele naturale pot doar împiedica diseminarea organismelor
până ce dezvoltarea răspunsului imun specific capătă suficientă
amploare pentru a realiza eliminarea miceților. La gazdele
imunocompromise însă, infecția se poate generaliza și duce la sfârșit
letal.
În cadrul reacției nespecifice miceții sunt atacați de 3 tipuri de
celule: granulocite, neutrofile, macrofagele și celulele NK.
Polimorfonuclearele joacă un rol important în apărarea împotriva
unor specii ( Candida albicans, Aspergillus fumigatus ). Atașarea PMN pe
corpusculii micotici p oate fi mediată de o opsonizare prealabilă dacă
speciile respective posedă receptori pentru anumite fragmente ale
componentei C' 3 (de ex. Candida albicans ).
Monocitele și macrofagele exprimă receptori pentru unii agenți
fungici (de ex. Candida). Comportame ntul Mcf. vis -a-vis de țintele atașate
diferă însă în funcție de starea lor funcțională: capacitatea de a ucide
anumite specii crește foarte mult dacă Mcf. sunt expuse în prealabil la
interferon gama sau IL 3.
Celulele NK pot provoca reacții de citotoxicita te directă împo triva
unor specii de ciuperci ( Criptococcus neoformans ). Celulele NK venite în
contact cu Candida albicans sunt provocate să producă TNF care, la
rându -i, activează PMN care pot elimina mai eficient corpusculii micetici.
Celulele NK activate pot oferi protecție eficientă împotriva infecției cu
Candida albicans : după expunere, șoarecii cu deficiență imună combinată
(lipsiț i deci de L T și LB) dar care demonstrează activitatea NK crescută
să apară la fel de bine ca șoarecii normali.
Intervenția mecanismelor nespecifice este adesea suficientă
pentru stăpânirea micozelor superficiale. În cazul infecțiilor sistemice
principala formă de rezistență este produsă de imunitatea celulară.
(Fig.46)
În sângele indivizilor umani normali s -au evidenț iat L T sp ecifice
pentru miceți. LTCD4+ murine, sensibilizate in vivo fața de o anumită
ciupercă, recoltate și injectate unor șoareci singenici induc eliminarea
mai eficientă a respectivului organism iar celulele reactive produc
interferon gama cu efecte descrise ma i sus. Pe lângă aceste L T capabile
să transfere imunitatea specifică antifungică recent (1988) s -a descris și
un subset de LT amplificatoare ale răspunsului, care sunt induse tot prin
imunizare.

152
Mai multe observații experimentale sugerează că anumite speci i
micetice (printre care Criptococcus, Candida ) pot induce și o activare a
LTs care vor inhiba răspunsul imun celular.

Fig.46 Apărarea antimicotică mediată celular

Imunosupresia indusă de miceți permite menținerea și/sau
diseminarea microorganismelor. Mecanismele acestei inhibiții nu sunt
cunoscute. Două ipoteze sunt prezumabile: inhibarea inducerii de celule
protective sau blocarea producției de limfokine de către aceste celule.

9.4. IMUNITATEA ANTIPARAZITAR Ă

Paraziții animali produc procese patolog ice larg răspândite pe
glob, în special în țările tropicale. Acești paraziți pot fi împărțiți în două
mari categorii:
 organisme unicelulare (protozoare) care determină de
obicei, infecții intracelulare;
 organisme pluricelulare (metazoare) care induc, de re gulă,
infecții extracelulare.
Împotriva acestor agenți infestanți, organismul -gazdă
reacționează prin variate mecanisme umorale și celulare ale apărării.
Eficiența acestor reacții de apărare este extrem de diversă:
reacția energică cu eliminarea parazitul ui, reacție parțial eficientă care

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

153 nu duce la eliminarea completă a parazitului dar care se opune cu succes
reinfestărilor, reacție cvasi -absentă care permite persistența îndelungată
a parazitului.
Antigenicitatea parazitară este complexă. De fapt, fiecare parazit
este un adevărat mozaic antigenic. S -au recunoscut mai multe antigene
parazitare:
 Atg. specifice parazitului;
 Atg. comune mai multor paraziți înrudiți;
 Atg. exprimate în toate stadiile evolutive ale parazitului sau
Atg. specifice pentru un anumit stadiu;
 Atg. somatice sau Atg. secretate (detectabile în serul
bolnavului)
Anumite particularități de antigenicitate permit supraviețuirea
unor paraziți: variația antigenică (efectul unei rearanjări de gene),
exprimarea unor Atg. înrudite cu Atg. gazdei, p rezența de Atg. circulante
și formarea de complexe imune.
Infecția este foarte specifică. De exemplu, există mai multe specii
de paraziți ai malariei, fiecare cu gazda sa specifică (păsări, animale, om).
Relațiile parazit -gazdă sunt foarte complexe: gazda se opune invaziei
prin mai multe mecanisme sinergice: parazitul bine adaptat la gazda sa,
reușește să supraviețuiască contracarând aceste mecanisme prin diverse
procese adaptative de evaziune imunologică.

Mecanismele de apărare umorală
În diferite infesta ții parazitare se înregistrează o sinteză activă
de anticorpi cu specificitate față de diverși determinanți antigenici ai
parazitului invadator. Aceștia au o mare importanță în infestațiile
parazitare cu localizare extracelulară, în prevenirea reinvaziei, atunci
când paraziții se află în afara celulei, dar își pierd posibilitatea de
intervenție atunci când aceștia pătrund în celulă, fără exprimarea la
suprafața ei de determinanți antigenici sau fără alterarea membranei
celulare.
Mecanismele prin care antico rpii pot acționa asupra paraziților
sunt destul de diverse. Astfel ei pot acționa împreună cu sistemul
complement , direct asupra paraziților, provocând alterări ireversibile
la nivelul acestora sau pot bloca atașarea lor la celulele sau de țesuturi
pe care le parazitează de predilecție. Se mai precizează că anticorpii
pot activa funcțiile fagocitare ale neutrofilelor și macrofagelor,
acestea intervenind mai eficient în uciderea paraziților prin
mecanisme anticorp -dependente. Diferite tipuri de celule efecto are pot

154
acționa în asociere cu diferite clase de imunoglobuline, acționând
selectiv față de paraziți. Sinteza activă de IgE în infestațiile cu unele
nematode, contribuie la activarea și sensibilizarea mastocitelor și
bazofilelor, care la rândul lor elibere ază amine vaso -active, capabile să
provoace perturbări atât parazitului, cât și locului de cantonare a
acestuia.
Antigenele parazitare pot acționa și ca activatori policlonali ,
activând nespecific proliferarea LB și sinteza imunoglobulinelor, fără
specific itate de anticorp, ceea ce explică hipergamaglobulinemia
nespecifică și o slabă reactivitate imunologică a organismului față de
alți stimuli antigenici.
Prezența anticorpilor cu specificitate față de paraziți poate fi
pusă în evidență prin reacții de aglut inare, precipitare, liză, RFC,
imunofluorescență, neutralizare, imobilizare, etc.

Mecanisme de apărare celulară
Controlul infecțiilor parazitare este dependent în special de
implic area L T: infestări non -letale la animale normale evoluează
progresiv până l a exitus la șoarecii timectomizați și iradiați.
Reconstituirea animalelor cu L T prelevate de la șoarecii singenici
imunizați împotriva parazitului în cauză restaurează răspunsuril e.
Printre aceste L T sensibilizate s -au decelat LTc și celulele producătoare
de limfokine. Acestea stimulează Mcf. să exprime receptorii Fc și C 3 și să
secrete enzime și alți metaboliți cu ajutorul cărora dobândesc capacități
citotoxice antiparazitare. Mecanismul ar fi deosebit de activ în cazul
paraziților care în mod obișnuit se multiplică în Mcf. ( Leishmania
donovani, Toxoplasma gondii ).
Un alt mecanism T -dependent deosebit de activ împotriva unor
paraziți pe care organismul nu reușește să -i elimine complet este
incapsularea acestora: inițial are loc o acumulare locală de celule
inflamatorii (cu formarea unui granulom). Mcf. activate local produc
factori fibrogenici prin care stimulează constituirea unei capsule
fibroase. Astfel de granuloame fibrotice pot izola ouăle unor helminți (ex.
ouăle de Schistosoma ) sau însăși organismel e parazitare ( Trichinella
spiralis, Echinococcus granulosus ).
Granulocitele eozinofile par a fi celule efectoare majore în cazul
infecțiilor helmintice. Recrutarea eozinofilelor este mediată de factorii
humorali chemotactici eliberați de parazit (ECF -P = Eosinophil
chemotactic factor – Parasite ) și de mastocite iar activarea lor este
stimulată de o limfokină eliberată de L T (ESP = Eosinophil stimulating
promotor ). Efectele L T nu se limitează numai la eliberarea sa. Ele

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

155 eliberează și IL 5 care stimulează puter nic eozinofilopoieza. Împreună cu
Mcf. activate, L T stimulează (prin intermediul IL 4) anumite clone de L B.
să producă IgE cu specificitate antiparazitară. IgE activează mastocitele
(o populație de celule care ar deriva din monocitele circulante) să
producă molecule efectoare: ECF, histamină și alte substanțe vasoactive
(prin care controlează permeabilitatea vasculară și reacția inflamatorie
locală) și heparina.

Fig. 47 Apărarea antihelmintică de tip celular

Între mastocite și eozinofile se stabilesc inte rrelații de control
reciproc: eozinofilele sunt atrase de ECF iar degranularea lor este
limitată de heparina mastocitară. Prin intermediul histaminazei și a altor
enzime conținute în granule, eozinofilele controlează reacția

156
inflamatorie indusă de mastocit e. Eozinofilele exercită efecte citotoxice
asupra parazitului în colaborare cu Atc. specifici prin intermediul unei
reacții de tip ADCC. Eozinofilia sanguină este deosebit de ridicată în cazul
infestărilor cu helminți cu dezvoltare intratisulară. (Fig. 47)

În concluzie efectele anticorpilor antiparazitari sunt :
 alterare directă sau prin citoliză mediată de inducerea
activării C', în cazul unor protozoare cu dezvoltare extracelulară;
 blochează situsurile de atașare ale parazitului pe
celulele -gazdă: previne diseminarea infestării de la o celulă la alta (ex. în
cazul infecției malarice);
 facilitează imunoaderența la celulele fagocitice care
exprimă R.Fc. Captarea organismelor de către Mcf. este mai eficientă
dacă Mcf au fixat moleculele de C'. Reamintim că Mc f activate exprimă un
număr mare de RFc și RC3. Fagocitoza joacă un rol important în
infestările cu plasmodium și cu tripanosome;

Fig. 48 Efectele anticorpilor în parazitoze

 ADCC , importantă în unele tipuri de infestări
(tripanosomiaze, trichineloze, fi llarioze, schistomiaze) implică Atc.
specifici și variate celule cu potențial citotoxic care exprimă RFc (Mcf,
PMN, Eo). Efectele citotoxice ale Eo sunt mediate de IgG. Ele se exercită
îndeosebi asupra helminților prin intermediul unor enzime -proteine
conț inute în granulații denumite MBP ( Major basic protein ); MBP atacă

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

157 tegumentul unor larve producând moartea acestora. Atc.IgE acționează
prin intermediul Mcf. Mecanismul a fost descris mai sus.
Paraziții se protejează împotriva presiunii mecanismelor imune
agresoare elaborate de gazdă, prin diverse căi de evadare (Fig.49)

Fig. 49 Mecanisme de evaziune parazitară

 habitat specific : stabilirea în lumenul intestinal (diverse
nematode); cuibărire în unele celule -gazdă care le apără de acțiunea Atc.
(tripanosome , leishmanii, plasmodii); formarea de învelișuri chistice
(Trichinella, Entamoeba histolytica, Echinococcus );
 evitarea recunoașterii : modificarea Atg. proprii (variația
antigenică) de către unii paraziți expuși la atacul anticorpilor; mascarea
propriilor A tg. prin achiziționarea de Atg. de la gazdă (ex. Atg. de grup
sanguin A,B și H sau Atg. de histocompatibilitate);
 supresarea nespecifică și specifică a răspunsului imun
al gazdei : alterarea Limfocite prin factorii limfocitotoxici ( Trichinella ),
clivarea mo leculelor de IgG ( Schistosoma ), stimularea L Ts prin factorii
solubili (Leishmanii).
Uneori imunosupresia poate fi în avantajul ambilor adversari. De
ex., intensitatea fenomenelor care duc la formarea de granuloame în
jurul ouălelor de schistosoma apare lim itată de imunosupresie. Prin
aceasta se previne o serie de alterări ale organului care găzduiește aceste
granuloame fibrogene (ficatul) dar, totodată, se reduce și agresiunea
împotriva parazitului.

158
Cronicizarea infestațiilor parazitare, conduce deseori la
consecințe imunopatologic e secundare incluzând formarea complexelor
imune și dezvoltarea unor imunopatii și autoimunopatii, cum ar fi:
 imunodeficiențe secundare , ca urmare a colonizării celulelor
imunitare;
 fenomene de hipersensibilitate de tip I ( reacții anafilactice,
atopice), demonstrate de concentrația ridicată de IgE;
 fenomene de hipersensibilitate de tip II , în urma
modificărilor induse în structura eritrocitelor;
 fenomene de hipersensibilitate de tip III, consecință a
formării și depunerii de compl exe imune în diverse țesuturi și
organe;
 hipersensibilitate de tip întârziat ( IV), inclusiv prin reacții
granulomatoase, boli autoimune în special în infestațiile cu
protozoare.
Toate aceste reacții imunologice și imunopatologice au permis în
ultimii ani în urma cunoașterii lor folosirea tehnologiilor moderne în
scopul realizării unei profilaxii specifice, precum și utilizarea unor
tehnici imunologice noi pentru diagnosticul parazitozelor la animale.

9.5. IMUNITATEA ANTIGREF Ă

În funcție de relațiile de înrudire genetică dintre receptorii și
donatorii de grefe putem deosebi următoarele categorii:
 autogrefa (transplantul autolog): țesutul grefat provine de la
individul care va primi grefa (ex. autogrefa de piele la marii arși cu soluții
de continuitate înt inse ale tegumentelor;
 izogrefa (transplantul singenic): receptorul și donatorul sunt
identici din punct de vedere genetic – gemeni univitelini, animale
experimentale de rase pure;
 allogrefa (homogrefa sau transplantul allogen ic): receptorul
și donatorul aparțin aceleeași specii, dar sunt neidentici din punct de
vedere genetic – situația obișnuită a grefelor realizate la om.
 xenogrefa (heterogrefa): cei doi parteneri provin din specii
diferite.
Mecanismele acceptării sau respin gerii unei grefe au o bază
genetică, demonstrată de SNELL în anii '30 prin încrucișarea pe mai
multe generații a unor șoareci de rasă pură. Concluziile lui SNELL sunt
considerate adevărate legi ale geneticii răspunsului antigrefă. (Fig.50)

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

159 Fig. 50 Legile lui Snell
izogrefele nu sunt respinse;
allogrefele sunt totdeauna respinse;
hibrizii F1 tolerează grefele provenite de la oricare dintre cei doi
părinți. Părinții nu tolerează grefele de la descendenții lor de
primă generație (hibrizii F1);
grefa proveni tă de la un animal A transplantată la un hibrid F2
(descendent de a 2 -a generație F1 x F1) sau de la un animal
rezultat din încrucișare inversă F1 (A x B)+ B prinde doar într -un
număr mic de cazuri;
grefa provenită de la animale F2 și de la indivizi produș i prin
încrucișarea inversă este acceptată de receptori F1.

160
Concluzia generală : genele care controlează transplantarea
țesuturilor se transmit de la o generație la alta după legile
mendeliene, ca gene autosomale -codominante .
Destinul unei grefe depinde d e diferențele de compatibilitate
dintre cei doi parteneri: respingerea este provocată de o reacție
imunologică (specifică) a gazdei împotriva antigenelor grefonului pe
care le recunoaște ca non -self. Reacția de respingere rezultă din
împletirea unor mecani sme celulare și umorale așa cum argumentează
următoarele observații:
 șoarecii nuzi și șoarecii timectomizați neonatal sunt incapabili
să respingă allogrefele;
 restaurarea șoarecilor timectomizați aduce după sine
redobândirea capacității de respingere;
 60% din celulele de reacție ale gazdei, care infiltrează un
grefon ( de ex. un rinichi) sunt LT activate;
 capacitatea de respingere a unui țesut allogen poate fi
transmisă, de la un șoarece presensibilizat (printr -o expunere prealabilă
la țesutul respectiv) la un șoarece sănătos, cu ajutorul limfocitelor
primului. Această transmitere este specifică;
 cocultivarea a două populații de limfocite allogenice una
provenită de la un animal A și cealaltă de la un animal B, duce după
aproximativ 5 -6 zile, la transformare a blastică și la proliferare. Această
inducere de blastogeneză este reciprocă (mutuală). Iradierea poate
suprima capacitatea de proliferare a oricărei din aceste două populații.
Prin acest procedeu celulele tratate rămân vii dar nereactive, devenind
doar n iște cărăuși inerți de antigene. Populația parteneră, indemnă, va
prolifera. Acest model de reacție in vivo a fost denumit reacție
limfocitară mixtă (unidirecțională) (RLM). Majoritate a celulelor
proliferante sunt LTCD4+ producătoare de IL 2. Prelungirea co cultivării
duce în final la citoliză directă mediată celular (CML= cell mediated
lympholysis ). CML este îndeplinită de LTc specifice, care se diferențiază în
urma semnalelor helper emise în cursul etapei blastogenice. RLM este
incitată de diferențele dintr e produsele regiunii CMH D care sunt
exprimate pe suprafața celor două populații de limfocite. Recunoașterea
acestor diferențe CMH D. reprezintă semnalul de activare a celulelor
citotoxice efectoare din CML. Acestea vor ucide celulele -țintă pe baza
recunoa șterii Atg.CMH de clasa I exprimate pe suprafața acestora. RLM și
CML apar ca reproducerea in vivo a fenomenului de respingere a
grefelor.
 dacă un animal va primi o grefă ( de ex. de piele) de la un
animal A, el va distruge grefonul după o latență de aprox imativ 12 zile. În

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

161 primele zile grefonul evoluează normal și se vascularizează. În perioada
de rejecție grefonul se încarcă cu un puternic infiltrat limfo -plasmocitar,
iar vasele apar obstruate cu trombi trombocitari și depuneri de fibrină.
Repetarea exper ienței după câtăva vreme duce la eliminarea mai rapidă
a fragmentului de piele, iar a 3 -a, a 4 -a sau a 5 -a grefare va fi rejectată din
ce în ce mai repede, ajungând până acolo încât grefonul se va necroza și
va fi eliminat înainte să apuce să se vasculariz eze (grefa albă sau rejecția
supraacută). În acest experiment animalul receptor suferă imunizări
succesive în urma cărora apar Atc. specifici de tip citotoxic care, fixându –
se pe celulele endoteliului vaselor grefonului împreună cu C', vor
determina endart erita evocată mai sus.
Complexitatea răspunsurilor declanșate după transplantare este
legată de structura organului grefat:
 în cazul grefelor de organe vasculare reacția de respingere
este unilaterală: este o reacție a gazdei contra grefei ;
 în cazul allot ransplantului de măduvă osoasă (MO)
respingerea este bilaterală și simultană: o reacție a gazdei contra grefei
dublată de o reacție a grefei contra gazdei (GVH= graft versus host ). Allo –
transplantul de MO conține atât celulele hematopoietice cât și celulel e
limfoide imunologic competente. Acestea din urmă se sensibilizează
împotriva celulelor receptorului.
Reacția gazdei contra grefei poate fi disociată în două faze:
 inducerea (sensibilizarea);
 destrucția (respingerea)
Prima fază este legată de recunoaștere a Atg. de
histocompatibilitate prezente în grefon de către Limfocite receptorului.
Grefonul conține atât Atg.CMH de clasa I (exprimate în general pe
celulele tisulare și endoteliale) cât și Atg. CMH de clasa II -a (exprimate de
celulele dendritice, de alte leucocite denumite pasagere – care există în
vasele grefonului – sau de celulele endoteliale vesculare). În cazul
izogrefelor aceste molecule sunt identice cu cele ale receptorului.
Respingerea nu se va produce decât dacă, accidental, receptorul a fost
prese nsibilizat împotriva așa -numitelor Atg minore de
histocompatibilitate ale donatorului.

162
În cursul reacției antigrefă se elaborează și diverși Atc. specifici,
Atc. citotoxici cu următoarele efecte: au acțiune antigrefon, se fixează pe
Atg. de suprafața și pot antrena C' (cu necroză celulară) sau armarea
celulelor K (cu inducerea unei reacții citotoxice de tip ADCC). Atc.
blocanți ( facilitanți ) se atașează pe Atg. grefei pe care -i maschează
făcându -i inaccesibili recunoașterii de către Limfocite efectoare al e
gazdei. În final mai multe mecanisme citotoxice pot acționa concentrat
asupra celulelor -țintă:
 specifice – prin Limfocite T cit;
 nespecifice – prin celulele NK, Mcf și prin mecanismul ADCC
(Fig.51).

9.6. GESTAȚIA: O RELAȚ IE SPECIALĂ GAZDĂ -GREF Ă

Fetușii sunt la mamifere, grefonii semi -allogenici în raport cu
mama care îi poartă. Fătul și componentele sale diferă genetic față de
mamă dar eliminarea fetusului are loc numai după trecerea termenului
de gestație, aspect care nu face altceva decât să confirme existența unei
toleranțe imune materno -fetale.
Prin tehnica transferului de embrioni s -a putut în prezent obține
nașteri în totalitate allogenice la organsimul maternal. De asemenea , s-au
transferat embrioni ai unei specii în uterul altei specii: de la zeb ră la iapă
(zebra 46 cromozomi și calul 64 cromozomi). Tehnica mai poate fi
utilizată pentru ameliorarea reproducției la anumite specii și pentru
salvarea speciilor pe cale de dispariție.
Aceste transfere heterospecifice sunt imunologic acceptate, așa
cum este un zigot normal, semiallogenic. Este prin urmare încălcat
principiul discriminării selfului de non -self. Fig. 51 Mecanismele
efectoare ale
respingerii unei grefe

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

163 Totuși toleranța imunologică a produșilor de concepție este
proprie numai gestației, întrucât transplantele cu alte țesuturi efectuate
la femelele gestante sunt în mod frecvent respinse.
1. Imunitatea materno -embrionară
Cercetările efectuate cu ajutorul microscopului electronic, au
arătat că celulele trofoblastului sunt înconjurate de un strat amorf de
natură mucoproteică care maschează antigenii. A ceastă barieră nu
permite expunerea antigenelor între trofoblast și organismul matern,
asigurând din punct de vedere imunologic, fixarea grefonului
semiallogenic.
O mare proporție de celule ale trofoblastului prezintă rezistență
la liză, fie de origine cel ulară, fie dependentă de anticorpi. Mecanismul
acestei rezistențe constituționale este încă puțin cunoscută.
Menținerea gestației în primele stadii de dezvoltare embrionară
se explică prin acțiunea a două tipuri de semnale embrionare, primul
fiind în legăt ură cu activitatea antiluteolitică a embrionului, și al doilea
cu activitatea luteotropă a acestuia.
Primul semnal embrionar , a fost numit trofoblastină și are
efect de inhibare a acț iunii PGF 2 alimfocite a printru -un mecanism local.
Ea este sintetizată de trofoblast începând cu ziua a 8 -a de gestație,
titrul semnalului diminuând după ziua a 16 -a la oaie și a 20 -a la vacă.
Trofoblastina prezintă o mare analogie structurală cu a limfocite a-
interferonul, lucru care explică proprietățile antivirale și
antiprolif erative ale trofoblastinei.
Al doilea semnal embrionar este reprezentat de PGE , care
exercită o acțiune luteotropă, mărind sinteza de progesteron.
Oprirea inducției acestor semnale are loc în momentul
contactului între celulele trofoblastului și epiteliulu i uterin maternal
legat de procesul de nidație – inplantare.

2. Imunotoleranța materno -fetală
În imunotoleranța materno -fetală intervin două categorii de
mecanisme: mecanisme regulatoare sistemice și mecanisme regulatoare
locale.
a) Mecanisme regulatoare s istemice
Mecanismele sistemice care intervin în urma instalării stării de
gestație sunt:
 apariția unor Atc. blocanți și necitotoxici din clasa IgG 4 în
serul matern față de Atg. de histocompatibilitate ale fătului, și a LTs,

164
sugerată de inhibiția reacției d e limfocitotoxicitate a mamei vis -a-vis de
produsul de concepție cu ajutorul serului matern;
 rolul posibil a unor factori serici imunosupresori
neoanticorpici (a limfocite afetoproteine) care sunt elaborați în cursul
gestației;

b) Mecanisme regulatoare loca le
Majoritatea autorilor atribuie actualmente un rol cheie
mecanismelor regulatoare locale dintre care semnalăm următoarele:
 anti-IL2 secretată de deciduală și placentă care blochează
exprimarea receptorilor IL 2 pe LT;
 prezența unui factor chimiotactic și diferențiar al celulelor
deciduale secretat de placentă;
 secreția placentară a unor proteine inhibante ale celulelor K și
NK;
 rezistența celulelor placentare la liza dependentă de anticorpi
și complement;
 existența unui imunodepresor a limfocite a-2 macroglo bulina
care servește la menținerea gestației și care în iminența gravă de avort
este scăzut;
 uromodulina, prezentă în cantitate mare în urina femelei
gestante și care se comportă ca un antagonist a IL -1;
 EPF – Early Pregnancy Factor -, un factor care inhibă formarea
rozetelor E la limfocite;
 rolul de barieră protectoare al placentei față de Atc. și celulele
maternale;
 celulele placentei sunt învelite cu o cantitate mare de
glicocalix care maschează Atg. de histocompatibilitate.

9.7. IMUNITATEA ANTITUMORAL Ă
Circumstanțele în care se produce reducerea eficienței apărării
imune reprezintă o importantă situație de risc pentru dezvoltarea unor
boli maligne. Astfel de exemple pot fi găsite atât în patologia umană cât și
în cea animală: agamaglobulinemia ereditară legată de sex, sindromul
Wiskott -Aldrich (boală ereditară legată de sex cu deficiență gravă a
imunității celulare și umorale menifestată prin triada infecții iterative,
eczemă și trombocitopenie), subiecții imunosupresați terapeutic (de ex.
pentru menține rea unei grefe de organ); șoarecii de rasă NZB ( New
Zealand Black ) prezintă o multime de anomalii ereditare ale imunității și
o mare susceptibilitate la dezvoltarea unor limfoproliferări maligne

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

165 spontane. Deasemenea apariția mai frecventă a tumorilor malig ne la
vârstnici poate fi corelată cu instalarea unei imunodeprimări care este
caracteristică acestei perioade a vieții. Invers, animalele cu reactivitate
imună normală se poate opune la dezvoltarea unor grefe tumorale
singenice. Acest gen de observații a g enerat ideea că celulele tumorale
sunt supuse controlului sistemului imun al gazdei, control care se
exercită permanent ca un mecanism de supraveghere antitumorală
(BURNET, 1967). Conceptul supravegherii imune se sprijină și pe
argumente filogenetice: canc erul se dezvoltă în aparență numai la
vertebrate, la care apare și se perfectează și imunitatea specifică. S -a
postulat ipoteza că dezvoltarea imunității ar putea fi expresia necesității
de a rezista împotriva celulelor maligne.
În 1943, LUDWIK GROSS aduce un puternic argument
experimental in favoarea ipotezei controlului imun asupra tumorilor,
lucrând pe o sușă de șoareci singenici la care a indus sarcoame cu
ajutorul unei substanțe iritante (metilcholantren): șoarecii la care s -a
produs regresia tumorii r esping celulele sarcomatoase vii la orice
încercare de reinoculare a acestora. Experimentul amintește încercările
de transplantare cu celulele normale, dar cu diferența că în respingerea
celulelor sarcomatoase nu pot fi incriminate Atg.CMH (deoarece șoarec ii
sunt singenici) ci alte Atg. induse de transformarea malignă, care se
comportă la fel cu Atg. de transplantare. Aceste neoantigene tumorale au
fost denumite TSTA ( tumor specific -transplantion -antigens ). Ulterior s -au
identificat pe suprafața celulelor t umorale ale animalelor experimentale
și alte tipuri de Atg. O parte din aceste Atg. sunt specifice agentului
oncogen utilizat în experimente (Atg. induse de virusuri oncogene sau
carcinogene chimice). Alte Atg. care apar pe suprafața unor celule
tumorale s unt așa -zisele Atg. onco -fetale (Atg. exprimate în mod normal
pe celulele embrionare și fetale, care dispar în viața postnatală, dar care
sunt reexprimate după malignizarea unor celule).
La om, la care transplantarea sau inducerea experimentală de
tumori m aligne nu poate fi utilizată, din motive etice nu a putut fi
demonstrată existența antigenelor de tipul TSTA. Celulele maligne
umane ar exprima conform mai multor observații, neoantigene specifice
pentru fiecare tip particular de tumoră, iar anumite tumori umane
exprimă și Atg.fetale: Atg. carcinoembrionare Gold (în tumori colorectale
și pancreatice), a limfocite a-fetoproteina (în hepatomul primar,
seminom), su limfocite oglicoproteina fetală (în cancerul gastric),
fosfataza alcalină feto -placentară (în semino ame și teratoame). Aceste

166
Atg. au antigenicitatea slabă și servesc mai ales ca markeri utili pentru
diagnosticul în clinică al respectivelor tumori.
Tumorile pot suscita o reacție complexă de respingere la care iau
parte atât Atc. specifici cât și diverse tipuri de celule cu activitate
citotoxică (Fig.52, fig. 54)

Mecanisme de apă rare umorală
Atc citotoxici ar putea provoca moartea celulelor tumorale prin
două mecanisme:
 activarea C';
 atașarea celulelor K (mecanismul ADCC);
Anticorpii antitumorali au fost evidențiați la bolnavii purtători de
diferite tipuri de tumori. De regulă acești anticorpi sunt specifici pentru
antigenele MHC ale celulelor tumorale. În funcție de gradul de
imunogenitate al celulelor tumorale, producția de anticorpi specifici
poate fi m asivă sau slabă. Anticorpii de mare afinitate pot împiedica
reapariția de noi clone tumorale, cu aceeași specificitate antigenică.
Anticorpii cu afinitate redusă nu sunt la fel de eficienți în
blocarea antigenelor tumorale. Ei nu pot forma complexe cu ant igenele
tumorale eliberate, iar aceste complexe Atg -Atc pot constituit factori
circulanți blocați, care au capacitatea de a inhiba acțiunea celulelor T
efectoare. Anticorpii cu afinitate redusă se pot fixa pe celulele
tumorale, fără a realiza citoliza depe ndentă d e complement a acestor
celule. Î n astfel de cazuri, ei pot totuși contribui la citoliza prin celulele
K sau prin macrofage.
Fig. 52 Mecanisme citotoxice antitumorale nespecifice

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

167 Mecanismele de apărare celulară
În acest proces intervin în mod deose bit LTc, celulele NK și
macrofagele . Într-o primă fază, LT recunosc ca non -self, celulele
tumorale. Această recunoaștere se face în prezența și cu contribuția
macrofagelor, care de altfel participă și la reacția inflamatorie tisulară
locală.Asemenea proces e inflamatorii activează macrofagele, care
devin capabile să distrugă nespecific celulele tumorale.
LTc sunt considerat ca deosebit de eficiente în supravegherea
imunologică. Uciderea celulelor țintă aparținând grefelor sau
tumorilor, este una din cele mai importante funcții efectoare ale
imunității celulare. (Fig. 53)
LTc sunt derivate din precursorii antigen reactivi, care au
proliferat și s -au diferențiat în timpul răspunsului imun, față de
antigene de transplantare sau tumorale. După al 2 -lea contact in vivo
sau o expunere la celulele țintă, LTc devin capabile să ucidă celulele
care poartă antigenul cu care au fost sesnsibilizate.

Fig. 53 Liza celulei tumorale prin limfocite T activate ( T citotoxice)

Efectul citotoxcic al LTc asupra unor celule țintă este specific și
necesită un contact intim între efector și țintă având ca rezultat
“injectarea în celulele tumorale de substanțe cu efect citotoxic. După
uciderea unei celule țintă, LTc se pot desprinde și pot acționa asupra
altor celule tumorale. După m odul de acțiune se consideră că uciderea
țintei se face în mod direct și nu prin intermediul unor mediatori
solubili.
Celulele NK sunt capabile să lizeze, în absența complementului,
un mare număr de celule țintă normale și mai ales tumorale. Ele pot să
recunoască o gamă variată de specificități pe celulele tumorale, având
o activitate citotoxică spontană, fără o sensibilizare prealabilă. Prin

168
capacitatea de a fi prezente și active citotoxic, fără o imunizare o
prealabilă. c elulele NK pot fi considerate “ a priori capabile să
recunoască celulele tumorale foarte timpuriu, în cursul dezvoltării
acestora și să -și exercite rolul de “supraveghere prin calitatea de celule
efectoare.
Activitatea celulelor NK este necesară, în special, pentru a
controla apariția meta stazelor hematogene.
Mecanismul lizei celulare ar implica 4 faze distincte:
a. faza de recunoaștere a celulei -țintă și formarea de
contacte cu aceasta;
b. faza de programare pentru liză , consecutivă legării;
c. faza de declanșare a “loviturii letale prin formarea u nui
complex litic;
d. faza de liză a celulei -țintă, independentă de celula
efectoare.
Se consideră că celulele NK ar acționa printr -un proces de
degranulare, cu eliberarea unor substanțe cu activitate citolitică rapidă
și puternică. La aceasta se mai adaugă ș i secreția unor factori solubili
citotoxici (NK cytotoxic factors) . Prăbușirea activității celulelor NK,
poate fi cel puțin în parte, răspunzătoare de lipsa unei frâne în
dezvoltarea tumorilor.
Macrofagele au o activitate antitumorală demonstrabilă,
contri buind la producerea necrozei celulare ca și a altor fenomene
asociate procesului tumoral. Participarea macrofagelor la fenomenele
de rejecție a grefei nu este imunologic specifică, activitatea lor nefiind
condiționată de prezența antigenelor tumorale decât în prima fază, de
inițiere a răspunsului imun, atunci când cooperează cu limfocitul T
pentru recunoașterea celulelor tumorale.
Deoarece în etapa clinică, tumorile maligne umane evoluează
inexorabil, progresând continu și dezvoltând metastaze, trebuie admi să
o pierdere a controlului exercitat de supravegherea imunologică
indiferent care ar fi substratul celular al acesteia.
Mai multe mecanisme ar putea să concure la această pierdere a
controlului asupra dezvoltării tumorale:
 paralizia imună a gazdei, indusă de copleșirea aparatului
imun de o cantitate enormă de Atg. tumorale;
 furișarea (sneaking -through) pe lângă supravegherea imună a
unui număr redus de celule tumorale la care, prin condițiile anatomice
locale, accesul elementelor imunocompetente este redus ;
 imunosupresia gazdei prin activarea LTs;
 imunodeficiența gazdei;

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

169  exprimarea slabă a Atg. tumorale sau mascarea lor cu diverse
substanțe prezente pe suprafața celulei mutante, de ex. sialomucina
(glicocalixul) care le protejează împotriva atacului imunolo gic;
 modularea Atg. tumorale (internalizarea intracelulară a Atg)
sau desprinderea Atg. de pe suprafața celulară care ar bloca Atc.
citotoxici departe de celulele -țintă;
 facilitatea imunologică : învelirea Atg. tumorale,exprimate pe
suprafața celulelor mal igne, cu Atc. care le izolează de componentele
celulare ale aparatului imun;
 eliberarea de celule tumorale a unor substanțe solubile care
ar inhiba migrarea Mcf. spre tumoră.

Fig. 54 Răspunsul imun antitumoral și actiunea efectorilor umorali și
celulari asupra celulei maligne

Descifrarea mecanismelor imunitare, în general și a
mecanismelor imunității antitumorale deschide în prezent mai multe căi
de tratament al bolii canceroase, care utilizează anticorpi specifici,
citokine sau celule imunologic compete nte:

170
a) anticorpi monoclonali (AcMo) specifici antitumorali pot fi
folosiți în terapeutică sub 3 forme: ca atare; cuplați cu agenți citotoxici
sau bispecifici.
Inițial s -au utilizat AcMo ca atare, în ideea că, după fixarea lor pe
celulele tumorale, pot sti mula prin segmentul lor efector (Fc) elemente
ale sistemelor distructive ale gazdei (complementul, macrofagele,
celulele K). Rezultate încurajatoare au fost obținute în unele limfoame
limfocitare cu celulele B. Acestea sunt proliferări monoclonale de celul e
limfoide de fenotip asemănător limfocitelor mature. Date fiind aceste
caractere, celulele limfomatoase exprimă pe suprafață receptori
imunoglobulinici cu idiotip unic. Pentru aceste tratamente s -au construit
în laborator AcMo anti -idiotipici care se vor fixa selectiv pe celulele
maligne mediind prin căile amintite, eliminarea lor. În mielomul
multiplu, în care creșterea plasmocitelor mielomatoase este stimulată de
IL6, blocarea proliferării tumorale poate fi obținută cu AcMo anti -IL6.
Efectele AcMo în tum orile solide au fost mai vagi. Particularitățile
vascularizației intratumorale, exprimarea slabă a antigenelor asociate
tumorii, modularea antigenelor, neutralizarea Atc. în sânge de către Atg.
desprinse de pe tumoră sunt cauze probabile care explică acest e semi –
eșecuri.
AcMo cuplați cu dorguri citotoxice sau cu izotopi radioactivi ar
servi ca vehicole pentru o terapie țintită. Unele rezultate încurajatoare au
fost observate în limfoame. Recent a devenit posibilă construirea unor
molecule de AcMo hibride, c are conțin Fab -uri cu specificități
combinatorii diferite: pentru Atg. ale celulei tumorale și pentru markeri
ai unei celule citotoxice. Asemenea Atc. bispecifici au fost încercați în
tratamentul melanomului metastazat.
O limită majoră a tratamentelor cu A cMo este antigenicitatea
acestora: fiind produși de linii celulare murine ei trezesc rapid sinteza de
anticorpi neutralizanți la pacienții care urmează aceste scheme. În
prezent se încearcă prin metodele de inginerie genetică crearea unor
anticorpi terapeu tici mai puțin imunogenici prin sudarea unor Fab -uri
de proveniență murină cu resturi de Ig umane.
b) Terapia cu citokine
Interferonii prezintă activitate antineoplazică, mediată de unele
dintre efectele lor anticelulare (modificarea ciclului celular, inte rferarea
fenotipului oncogenelor) și imunomodularea (modificarea expresiei
Atg.CMH, activarea Mcf și a celulelor NK). IFN este activ în leucemia cu
tricoleucocite (hairy cell leukemia), leucemia limfatică cronică, limfoame,
leucemia granulocitară cronică, mielom multiplu, melanom metastazat,

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

171 sarcomul Kaposi secundar sindromului de imunodeficiență dobândită
(SIDA).
IL2 (singură sau asociată cu IFN gama) este un activator major a
trei c ategorii de celule efectoare (L Tc., Mcf și celulele NK), cu ajutorul
căror a este capabilă să stăpânească proliferarea unor limfoame,
neoplasme renale sau colonice sau a melanomului diseminat.
c) Terapia cu celulele imunocompetente
Are ca principiu izolarea unor subseturi purificate de celule,
cultivarea lor cu citokine ( de ex. cu IL2) în vederea activării lor în vitro și
reinjectarea lor ulterioară la bolnavul de la care au fost recoltate. În
prezent sunt utilizate în acest model elemente denumite convențional
LAK (Lymphokine activated killers), provenite din celulele NK, MAK
(Macrophages activated killers) derivate din monocite circulante și TIL
(Tumour -infiltrating lymphocytes). Primele sunt izolate din sânge. TIL se
recoltează din fragmente tumorale rezecate chirurgical. Sunt celule
limfoide care infiltrează tumora. După activ area lor in vitro dobândesc
prioprietăți citotoxice asupra tumorii. Reinjectate la bolnavii donatori ele
migrează preferențial în teritoriile tumorale unde -și desfășoară acțiunile
lor citotoxice. În plus, ele pot fi transformate prin diverse manipulări, în
agenți vectori de substanțe antineoplazice.

172

CAPITOLUL 10

IMUNITATEA LOCAL Ă

Sistemul imunitar local al organismelor superioare are scopul de
a proteja spațiile, în mod particular vulnerabile, ale organismului, piele și
mai ales mu coasele. Acestea sunt locuri de trecere sau de schimburi
importante. În starea normală, anumite spații așa cum sunt intestinul și
pielea, adăpostesc o floră considerabilă și variată, altele sunt sterile, așa
cum este porțiunea profundă a tractusului respir ator, glanda mamară
sau uterul. Toate pot deveni sediul populațiilor bacteriene sau
parazitare, a multiplicării virale și, din acest punct de vedere, al
agresiunilor mai mult sau mai puțin severe.
Sistemul imunitar secundar local trebuie să combată aceste
atacuri dar în același timp este necesar să facă distincția între antigenele
potențial dăunătoare așa cum sunt cele ale organismelor patogene și
cele care nu sunt prejudiciabile pentru organism, așa cum sunt cele
alimentare sau ale florei comensale.
Organ ele expuse la agresiunile exterioare posedă toate
mecanismele de apărare specifică și nespecifică. Primele care se disting
sunt cele ale imunității generale cu următoarele particularități: o
imunitate umorală având la bază anticorpii de izotip A, anticorpi i având
proprietăți biologice proprii și o imunitate celulară cu un număr mare de
populații celulare.
De asemenea, circulația limfatică și cea anticorpică permite
conexiuni între diversele componente ale sistemului imun.

10.1. IMUNITATEA TRACTUSULUI DIGES TIV

Mucoasa tractusului digestiv și în special cea intestinală sunt sedii
rezidențiale pentru numeroase celule izolate, provenite din circulația
sanguină, care vin să -și stabilească domiciliul permanent în aceste locuri.
Majoritatea acestor celule sunt li mfocite și plasmocite.
La om, proporțiile de plasmocite pentru IgA, IgE, IgG se situează
aproximativ la nivelul de 85,10% din numărul total de plasmocite.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

173 Plasmocitele pentru IgD și IgE sunt în număr foarte limitat: acestea pot
uneori să crească de o manie ră semnificativă în anumite alergii sau
parazitoze. La numeroase specii, numărul de plasmocite pentru IgA
domnină lejer în comparație cu alte izotipuri. Aceste celule imune provin
în mare parte din imunoblastele canalului toracic și într -o oarecare
măsură, din plăcile lui Peyer (Fig. 55)

Fig. 55 Placa Peyer

Timpul de înjumătățire al plasmocitelor intestinale este relativ
scurt, de 2 -5 zile la șoareci.
Lamina proprie a mucoasei intestinale conține în egală măsură
numeroase LT, mai ales auxiliare (CD4), dar și citotoxice/supresoare
(CD8).
Cele 5 clase de imunoglobuline care se cunosc la om și animale, se
regăsesc, practic, în toate lichidele biologice ale organismului. Totuși,
concentrația lor variază în anumite limite în funcție de localizarea lor. În
secrețiile interne, raportul IgG/IgA se situează aproximativ la valoarea 4,
ca și în serul sangvin. Din contră, în secrețiile externe, așa cum sunt cele
din pulmon sau lumenul intestinal, raportul IgG/IgA este egal sau
inferior cifrei 1. Aceste raporturi demo nstrează cu claritate că Ig găsite în
secrețiile externe nu sunt rezultatul unor simple filtrații a plasmei
sangvine, sinteza IgA secretorii fiind realizată la nivelul mucoaselor.
Caracteristicile proprii ale moleculelor IgA sunt:

174
– rezistența lor la depol imerizare prin agenți capabili să rupă
legăturile disu limfocite urice;
– polimerizarea lor și prezența lanțurilor proteice suplimentare;
– piesa de joncțiune și componentul secretor. Acestea le conferă
IgA secretorii determinanți antigenici suplimentari și o greutate
moleculară superioară celei a IgA serice.
Proprietatea cea mai interesantă atribuită anticorpilor IgA este
puterea lor neutralizantă asupra toxinelor și virusurilor prin blocarea
receptorilor membranari.
Enorma acumulare de plasmocite în mucoasa tractusului
intestinal pare dependentă în mod esențial de stimulările antigenice
provenite de la flora intestinală, în timp ce acestea practic lipsesc la
animalele axenice.
Antigenul introdus pe cale orală, induce răspunsul imun la nivelul
mucoasei intest inale și care se caracterizează printr -o abundență de
plasmocite precursoare pentru IgA. În anumite circumstanțe este
deasemenea, posibil inducerea răspunsurilor imune pentru IgE.
O altă categorie de fenomene declanșate prin ingestia orală a
antigenului o reprezintă toleranța. Mai mulți autori au demonstrat că
adminsitrarea pe cale orală a unui antigen la șobolan sau la șoarece, așa
cum este ovalbumina, conduce rapid la o toleranță sau cel puțin, la o netă
hiporeactivitate fața de același antigen, inoculat pe cale generală. Aceasta
este dată probabil de numeroasa populație de LTs existentă în plăcile
Peyer al epiteliului intestinal, dar și de alte mecanisme care au fost
descrise.
S-au descris la nivelul tractusului intestinal, atât o serie de
mecanisme nespe cifice de protecție cât și o serie de mecanisme specifice.
Mecanisme nespecifice
Bariera constituită din epiteliul intestinal opune cu certitudine o
rezistență importantă la invazia mediului intern. Acest rol este cu atât
mai dificil de jucat cu cât acesta trebuie să fie și selectiv. Epiteliul
intestinal este continu reînoit. Celulele sușă se divid in fundul criptelor
Lieberkuhn și se distribuie apoi în lungul vilozităților. Ajunse la
extremitatea lor ele sunt dispersate în lumenul intestinal.
Diverse subst anțe bactericide există în egală măsură și la nivel
intestinal, unele fiind deversate în intestin, iar altele sintetizate local.
Sucul gastric cu pH foarte scăzut și secrețiile biliare, pot anihila în mod
particular virusurile cu anvelopă lipidică, mucusul cu rol important în
protejarea suprafeței intestinale contra variațiilor de pH și a
microorganismelor, lizozimul, lactoperoxidaza și uneori, lactoferina, au
roluri antibacteriene.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

175 În principal mecanismul de apărare nespecifică este asigurat de
flora bacte riană intestinală. Bacteriile sunt considerate ca autohtone
când ele pot crește în anaerobioză, sunt totdeauna prezente la adultul
normal, colonizează anumite porțiuni din intestin, implantându -se de la
naștere și sunt intim asociate epiteliului intestinal . Această floră
bacteriană oferă o rezistență importantă și eficace prin antagonism
bacterian față de toate modificările produse în intestin și mai ales, în
cazul contaminării cu specii bacteriene patogene.
Mecanisme specifice
Sistemul imunitar intestinal este stimulat de flora intestinală
(vezi sch.traficului antigenelor și a limfocitelor B și T de la intestin la
intestin) (Fig.56).
Fig. 56 Drumul parcurs de antigene și de limfocitele B și T de la intestin la
intestin

Bacteriile patogene din intestin n u pot să -și exprime
patogenitatea decât după adeziunea lor la epiteliul intestinal ( E. coli,
Vibrio cholerae ) sau după penetrarea acestuia ( Shigella, Treponema,
Salmonella ).
Rolul anticorpilor din clasa IgA în împiedicarea adeziunii
bacteriilor patogene la epiteliul intestinal a fost demonstrată de FUBARO
și FRETER. Moleculele anticorpilor IgM și IgA pot neutraliza toxinele
bacteriene în interiorul mucoaselor intestinale, iar sub forma secretorie

176
în exteriorul mucoaselor. Mai mult, ele pot aglutina virusuri le și
bacteriile și să împiedice deasemenea diviziunea acestora din urmă. Se
pot decela și anticorpi de izotip IgE în mucoasa intestinală și uneori în
sucul intestinal în cazul alergiilor digestive sau parazitozelor helmintice.
Acești anticorpi IgE sunt su sceptibili să antreneze reacții alergice locale
care participă la eliminarea paraziților. Anticorpii IgE împreună cu
macrofagele și eozinofilele exercită o acțiune citotoxică
anticorpodependentă care distruge paraziții.
Reacțiile celulare la nivelul intest inului sunt relativ puțin
cunoscute. Lamina proprie conține numeroase LT. Funcțiile acestor
celule sunt încă puțin studiate, dar ele includ fenomene de
hipersensibilitate întârziată (tipul IV), citotoxicitate, de citotoxicitate
anticorpodependentă precum ș i de citotoxicitate mediată de celulele NK.

10.2. IMUNITATEA TRACTUSULUI RESPIRATOR

Pulmonul este înainte de toate organul unde se efectuează
schimburile gazoase între aerul ambiant și organism. El participă
deasemenea, în mod activ la defensiva acestuia din urmă contra
agresiunii din mediu, putând fi sediul reacțiilor imune locale sau
sistemice. În ultimă instanță, tractusul respirator este în mod continu,
expus particulelor și microorganismelor prezente în aerul ambiant.
Particulele mai mari (peste 15 μ ) sunt interceptate în partea superioară
a căilor aeriene cuprinse între narine și bronhiile de calibru intermediar,
iar strănutul, tusea clearence -ul mucociliar și anticorpii din clasa IgA în
forma lor secretorie constituie principalele mecanisme de elim inare.
Dimpotrivă, căile aeriene inferioare și alveolele sunt lipsite de sistemul
de epurare mecanică și depind aproape exclusiv de sistemul fagocitar
pentru eliminarea celor mai mici particule care se pot depune.
În condiții normale, macrofagele constitui e majoritatea
fagocitelor din alveole și din interstițiul pulmonar. Se disting mai multe
tipuri de macrofage în pulmon, macrofage alveolare, macrofage
bronhice, macrofage interstițiale și macrofagele intravasculare.
În afara de funcția de fagocitoză, macro fagele pulmonare
participă activ la reacțiile imune locale. Această participare se explică pe
deoparte prin bogăția lor în receptori membranari și pe de altă parte
prin eliberarea mai multor mediatori. Dintre acești mediatori se pot
reține în mod particula r metaboliții oxigenului, enzimele, monokinele și
lipidele bioactive. Derivații de oxigen în particular, radicalul hidroxil
(OH) și peroxidul de hidrogen (H 2O2) sunt puternici agenți bactericizi și
tumoricizi. Monokinele sunt hormoni care permit celulelor să comunice

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

177 între ele. Astfel, factorul necrozant al tumorilor (TNF) și interleukina 1
(IL1), au un larg spectru de acțiune, favorizând aderența fagocitelor la
celulele endoteliale, recrutarea și activarea limfocitelor T și a
polinuclearelor, promovând cre șterea fibroblastică. În sfârșit, derivații
de acid arachidonic și factorul activator al plachetelor (PAF) sunt
principalele lipide bioactive.
Această capacitate a macrofagului alveolar de a răspunde la o
întreagă serie de stimuli (factori ai complementulu i, imunoglobuline,
complexe imune, endotoxine, citokine, lipide, etc.) și de a elibera un larg
evantai de mediatori conferă fagocitozei un rol de pivot în reacțiile
inflamatorii și imune de la nivelul pulmonului.
Limfocitele sunt localizate în diferite spa ții anatomice ale
pulmonului. În primul rând ele se găsesc în ganglionii limfatici de la
nivelul marilor bronhii, apoi în nodulii limfoepiteliali ce se află în relație
strânsă cu endoteliul bronhic. Acești noduli corespund plăcilor Peyer din
tractusul dige stiv și au fost denumiți țesut limfoid asociat bronhiilor, sau
sub abrevierea de BALT în literatura anglo -saxonă. În final, se găsesc
limfocitele izolate în lumenul alveolar.
Polimorfonuclearele neutrofile sunt prezente în bronhii dar sunt
virtual absente în alveole. În anumite circumstanțe patologice acestea
pot pătrunde și în alveole.
Polinuclearele eozinofile, grație receptorilor Fc sunt capabile de
citotoxicitate dependentă de anticorpi. O creș tere a numărului de
eozinofile în secrețiile pulmonare survi ne în cursul reacțiilor de
hipersensibilitate, rezultat a infestațiilor parazitare, fie a inhalării de
alergeni.În secrețiile căilor respiratorii se găsesc și numeroși factori
umorali nespecifici cu activitate antibacteriană. Neutrofilele, macrofagele
și celulele epiteliului glandular produc lizozine care degradează peretele
celular al bacteriilor Gr+. Macrofagele, LT și epiteliul căilor respiratorii
produc interferoni care posedă proprietăți antivirale. Se mai evidențiază
lactoferina, transferina și compon enți ai complementului care sunt
capabili de activitatea antibacteriană.
Imunoglobulinele detectate în secrețiile căilor respiratorii la
numeroase specii de animale sunt IgA, IgG și IgM. IgA și IgG predomină
dar raportul lor variază în funcție de diferitel e spații ale tractusului
respirator. IgA sunt majoritare în căile respiratorii superioare, în timp ce
IgG cresc în porțiunea distală a tractusului pentru a deveni
predominante la nivel bronho -alveolar. Prezența IgM este totdeauna
discretă în căile respirat orii superioare (anterioare), dar mai marcată în
bronhiole și alveole.

178
Vaccinurile pe cale nazală sau infecțiile la acest nivel antrenează o
concentrație mare de IgA specifice în căile respiratorii superioare, ce
constituie o bună protecție contra virusuri lor și bacteriilor ce se atașează
la mucoasa respiratorie.

Imunitatea bronhică
Inhalarea constantă de antigeni constituie un factor favorizant a
răspunsurilor imune, mai întâi la nivel nazal apoi bronhic. Depunerea
antigenelor și formarea complexelor imun e la suprafața epiteliului
bronhic sunt etape cruciale în patogenia astmului extrinsec sau alergic.
Fiziopatologia astmului caracterizată prin bronhoconstricție,
edem submucos și hipersecreție bronșică este încă imperfect cunoscută.
Imunoglobulinele și mas tocitele tisulare din submucoasa bronșică sunt
protagoniștii majori ai reacției reaginice sau a hipersensibilității
imediate din astm. În timpul crizelor de astm, eozinofilele și neutrofilele
se acumulează în bronhii atrase de marile cantități de agenți
chimiotactici eliberați de mastocite. Mastocitul conține și mari cantități
de agenți bronhoconstrictori așa cum sunt: histamina, prostaglandina D 2,
leucotrienele C 4, D4, E4 etc.

Imunitatea pulmonară
Reacțiile imune fac parte din mecanismele de defensivă ale
pulmonului contra tuturor antigenelor, microorganismelor sau
virusurilor care afectează căile aerofore terminale și alveolare. Un
depozit excesiv de antigene pot antrena o reacție imună intensă asociată
sau nu fenomenelor lezionale.
Reacția imuno -acută se acompaniază în mod obișnuit de un edem
interstițial alveolar și de un aflux de polimorfonucleare neutrofile din
capilarele pulmonare în spațiul alveolar.
Pneumopatiile de hipersensibilitate sunt deseori citate ca
exemple de reacții imune cu complexe imune , care se acompaniază de o
intensă reacție inflamatorie inițială, urmată de o fază subacută și
evoluând spre cronicizare în cazul când stimularea imună persistă. În
cazul alveolitelor extrinseci, antigenul este deseori cunoscut (de ex. IgA
de porumbel în b oala crescătorilor de porumbei sau proteinele derivate
din Thermoactinomyces faeni pentru pulmonul de fermier ).
Testele de provocare realizate prin inhalarea antigenului
declanșează o reacție imună imediată caracterizată printr -o acumulare
de polimorfonucl eare neutrofile în căile aeriene distale și alveole.
Această reacție imediată este urmată de o fază subacută asociată unui
aflux de limfocite, uneori de tip supresor/ citotoxic. Se ajunge în ultimă

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

179 instanță la o remaniere de tip fibros la nivelul interstiț iilor alveolare cu
depuneri de colagen de tip I la nivelul stromei interstițiale, proliferarea
fibroblastelor stromei și înlocuirea celulelor epiteliale alveolare
aplatizate de tip I prin celulele cubice de tip II. Această fibroză
antrenează o mai slabă di fuziune a gazelor prin traversul membranei
alveolo -capilare.
Acest tip de leziuni fibrozante se regăsesc în egală măsură în
patologia strict pulmonară așa cum este fibroza pulmonară idiopatică cât
și în imunopatologiile sistemice așa cum sunt anumite boli autoimune și
reumatismale, sau mult mai rar sarcoidioza.

10.3. IMUNITATEA TRACTUSULUI UROGENITAL

Tractusul urogenital joacă un rol important în apărarea
organsimului, bazată pe mecanisme specifice sau nespecifice.
Simplul flux urinar și pH -ul urinei asig ură o anumită protecție.
Prezența unui epiteliu pluristratificat, bogat în glicogen,la nivelul
vaginului furnizează prin descuamare un substrat abundent pentru
dezvoltarea florei specifice care intră în competiție cu germenii patogeni
(rezistență la coloni zare).
Flora vaginală normală, constituită în principal din Lactobacillus
acidophilus , produce cantități mari de acid lactic care scade pH -ul vaginal
și contracarează proliferarea anumitor microorganisme patogene.
Nivelul de glicogen al celulelor epitelial e este sub control estrogenic la
femele, infecțiile vaginale apărând mai frecvent înainte de pubertate și
mai ales după menopauză. Estrogenii provoacă în același timp un aflux
de polimorfonucleare neutrofile la nivelul mucoasei uterine, ce
contribuie la el iminarea germenilor prin fagocitoză. Aceasta explică
rezistența mai mare la infecții a uterului în faza foliculară. Progesteronul,
dimpotrivă, exercită o acțiune inversă. În afara acestor mecanisme
neimunologice, anticorpii din diferite clase, mai ales din clasa IgA sunt
regăsiți în urină și în mucusul cervico -vaginal. Aceste imunoglobuline
protejează în mod eficace mucoasele, în special prin prevenirea adeziunii
anumitor virusuri, bacterii și levuri pe suprafața epitelială. Totuși, pot fi
detectate în urin ă mucusul cervic -vaginal, spermă și imunoglobuline din
clasele IgE, IgG, IgM. Concentrația IgG crește foarte mult atunci când apar
reacții inflamatorii. Mai mult, prezența celulelor sangvine în mucusul
vaginal și reacțiile de hipersensibilitate întârziată de tipul IV, observate
în cazul infecțiilor cu Campylobacter fetus denotă că și imunitatea

180
celulară participă în egală măsură la defensiva imună a tractusului
urogenital.

Tractusul genital mascul
Prezența anticorpilor în secrețiile prepuțiale este frecven tă în
cazul infecțiilor cu microorganisme, dar rolul lor exact nu este cunoscut.
Dimpotrivă, prezența anticorpilor antispermatici în plasma seminală și
în ser, paote fi la originea anumitor cazuri de infertilitate la om și
animale. Prezența acestor anticor pi rezultă dintr -o autoimunizare sau
este consecința unei rupturi a barierei hematotesticulare în urma
traumatismelor, inflamațiilor, obstrucției tubare sau vasectomiei.
În medicina veterinară, rolul lor este mai puțin cunoscut, dar
poate explica anumite c azuri de infertilitate.

Tractusul genital femel
Existența unui răspuns imun, datorat infecției tractusului genital
femel, a fost studiat în situația de infertilitate la vacă. Astfel, infecția
acesteia cu Mycoplasma bovigenitalium sau M. bovis se asociază cu
prezența aglutininelor în mucusul cervico -vaginal, putând să promoveze
de o manieră semnificativă, fagocitoza, aspect descris in vitro să
împiedice adeziunea micoplasmelor la suprafața mucoaselor, sau să
inhibe creșterea lor. În infecțiile cu Trichomona s fetus și Trichomonas
vaginallis , răspunsul imun local este dat în principal de IgE, cel puțin la
femeie.
Reacția de hipersensibilitate locală care rezultă stă la baza
simptomatologiei, dar afectează și permeabilitatea vasculară cu
creșterea concentrației locale în IgG.
Răspusnul imun la infecțiile cu Candida albicans a fost în
particular studiată la specia umană. Această levură este un
microorganism comensal, prezent în tractusul digestiv al omului și
animalelor; ea este considerată din această cauză ca u n microorganism
endosaprofit. În caz de modificare a sistemului hormonal (graviditate),
schimbări în floră intestinală (antibioterapie), imunodepresia
(administrarea de glucocorticoizi) sau în prezența altor factori
favorizanți, Candida albicans se dezvolt ă și poate invada diferite organe
ale corpului.
La nivelul mucoasei vaginale, fagocitoza este mecanismul de
apărare nespecifică principală. Aici se găsesc polimorfonuclearele
neutrofile, și în măsură mai mică macrofagele, care fagocitează și distrug
Candid a albicans după opsonizarea prin anticorpi. Polimorfonuclearele

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

181 neutrofile aderă în egală măsură la formele hifale ale levurii, care sunt
fagocitate și distruse datorită enzimelor lizozomale proprii.
În stadiul de dezvoltare hifală defensiva organismului e ste în
general insuficientă, dar o intervenție terapeutică conduce în general la
vindecare. Mai mult, au fost descrise și mecanisme specifice ale
defensivei imune în care LT par să joace un rol importnat. În sfârșit
prezența aglutininelor în mucusul cervic o-vaginal poate fi detectată în
vederea unui test de diagnostic. Această situație este asemănătoare și
pentru bruceloză, campilobacterioză și trichomonoză.

10.4. IMUNITATEA GLANDEI MAMARE

Ameliorarea condițiilor de creștere și igienă, alături de o
antibi oterapie adecvată au permis reducerea incidenței mamitelor; cu
toate acestea numeroase infecții intramamare subzistă endemic.
În defensiva glandei mamare față de diverși agenți microbieni,
intervin atât mijloace de apărare nespecifice cât și specifice. Pri ma linie
de apărare a glandei mamare contra agenților patogeni este
reprezentată de canalul papilar. Mușchiul sfincterului ce înconjoară
canalul, împiedică contaminarea bacteriană prin menținerea în poziție
închisă a orificiului acestuia. Pierderea tonusul ui muscular al sfincterului
conduce la creșterea sensibilității la infecții intramamare. Mulsul
contribuie deasemenea, la expulzarea bacteriilor ce pot exista în orificiul
sau interiorul canalului.
În mod normal, cheratina, care se găsește la suprafața can alului
papilar, obstruiază parțial deschiderea acestuia, împiedicând penetrarea
bacteriilor. În cartierele sensibile, acest strat de cheratină este mai
subțire, mai puțin dens și se detașă mai ușor de epiteliu, decât cel ce
acoperă interiorul cartierelor m ai rezistente. În plus,cheratina care
provine din cartierele mai rezistente conține o concentrație
semnificativă de acizi lauric, miristic și palmitic, în timp ce în cartierele
sensibile sunt mai crescute concentrațiile în acid stearic, linoleic, oleic.
Proteienele cationice, așa cum este ubicvitina, izolată din cheratină
împiedică creșterea lui Streptococcus agalactiae și Staphylococcus aureus .
Concentrația lizozimului în lapte este de aproximativ 1,3 μg/ml și
ea crește în decursul infecțiilor intramamare. Această proteină distruge
bacteriile prin liza peretelui, reprezentat de peptidoglicani. O deficiență
în lizozim predispune glanda mamară la infecții.
Lactoferina este o substanță bacteriostatică, care reține fierul ce
este absolut necesar pentru dezvolta rea bacteriei. Este prezentă în

182
laptele normal în cantitate scăzută fiind secretată de celulele epiteliale și
leucocite. Prezintă eficacitate în defensiva contra stafilococilor și
coliformilor intervenind totodată și în modulația funcțională a
macrofagelor , limfocitelor și polinuclearelor neutrofile.
Sistemul lactoperoxidază/tiocianat -H2O2 din lapte împiedică
creșterea lui Staphylococcus aureus , a mai multor specii de streptococi și
a califormelor.
În ceea ce privește activităț ile celulare din glanda mamar ă, este
binecunsocut în prezent faptul că celulele somatice cel mai adesea
întîlnite în secrețiile mamare sunt neutrofilele, macrofagele, limfocitele,
plasmocitele, eozinofilele și celulele epiteliale. Proporția acestor celule
variază în funcție de stadiul lactației, specie și individ.
După ce au depășit prima barieră de apărare, reprezentată de
canalul papilar, bacteriile întâlnesc o a doua, reprezentată de leucocitele
cu rol fagocitar. Majoritatea leucocitelor prezente în colostru și în caz de
inflamație a glandei mamare sunt reprezentate de polimorfonucleare
neutrofile. Acestea fagocitează și omoară bacteriile de aceeași manieră ca
și macrofagele care reprezintă majoritatea leucocitelor în laptele
neinfectat. Macrofagele au ca origine probabilă populațiil e din țesutul
conjunctiv interalveolar și din epiteliu. Macrofagele intervin în fagocitoza
și liza bacteriilor precum și în inducerea imunității mediate celular prin
prezentarea antigenului prelucrat limfocitului. Între celulele limfocitare
prezente în lap te, pe durata lactației, aproximativ 45% sunt LT, 20% LB
și altele sunt celule nediferențiale. LT sunt responsabile de reacția
citotoxică și de producția limfokinelor. Aceste limfokine sunt
chimiotactice pentru polimorfonucleare neutrofile și macrofage; el e
servesc,deasemenea, la stimularea activității leucocitare. Contactul LB cu
antigenele bacteriene favorizează multiplicarea clonelor sensibile și
maturarea lor în plasmocite.
În ceea ce privește efectorii umorali, s -au evidenț iat în secrețiile
glandei mam are toate clasele de imunoglobuline. La rumegătoare
imunoglobulinele predominante în lapte sunt IgG, urmate de IgG 2. IgM și
IgA sunt prezente în cantități mai scăzute. Majoritatea IgG sunt derivate
din ser, în timp ce IgM și IgA sunt secretate local. Conc entrația
anticorpilor în lapte este scăzută (1 mg/ml) și depinde de gradul de
permeabilitate vasculară a țesuturilor glandei mamare. Când
permeabilitatea crește, concentrația de anticorpi poate atinge 50 mg/ml,
nivel care se regăsește în colostru și în lap tele provenit dintr -o glandă
mamară infectată.
Rolul principal al anticorpilor din lapte este opsonizarea
bacteriilor invadante și facilitarea fagocitării lor de către

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

183 polimorfonucleare neutrofile. Imunoglobulinele mai importante pentru
fagocitoza bacteria nă par a fi IgG 2, polimorfonuclearele neutrofile având
mai mulți receptori pentru IgG 2, decât pentru IgG 1. Alte studii efectuate
la bovine au demonstrat că IgM constituie cele mai bune opsonine
pentru stafilococi, ele crescând eficacitatea fagocitozei și i mplicit a
proporției lizei bacteriilor fagocitate. IgM activează complementul și
favorizează formarea fracțiunii C 3b, care se depune la suprafața
bacteriilor determinând fagocitarea acestora de către neutrofile.
IgA din lapte nu are rol opsonizant, dar ea previne aderența
bacteriilor la membranele epiteliale, aglutinează și inhibă multiplicarea
acestora sau le neutralizează toxinele. Un serios handicap al glandei
mamare este concentrația scăzută a tuturor izotipurilor de Ig din lapte,
comparativ cu serul.
Infecțiile intramamare sunt mai frecvente în absența lactației.
Intervine în acest caz creșterea presiunii interne în glanda mamară care
provoacă dilatația canalului papilar, favorizând penetrarea bacteriilor,
producându -se totodată și o acumulare a citotox inelor bacteriene, în
glanda mamară. Utilizarea antibioticelor precum tetraciclinele,
cloramfenicolul, gentamicina, novobiocina și penicilina poate diminua
până la 54% capacitatea de fagocitoză în glanda mamară dar efectele
banefice legate de utilizarea lo r contrabalansează efectele negative.
Dimpotrivă, dacă bacteria este rezistentă la antibiotice, efectele negative
pot fi serioase și necompensate.

10.5. IMUNITATEA PIELII

Pielea, tegumentul extern sau învelișul cutanat, ca organ de
acoperire al corpului animal, exercită prin poziția sa rolul de intermediar
intre mediul extern și intern. Această poziție privilegiată determină
relații funcționale strânse cu organele protejate, cărora le asigură mediul
normal de activitate. La rândul lor, organele protejate influențează
integritatea morfologică și funcțională a pielii. Dintotdeauna s -a insistat
asupra rolului protector al pielii față de numeroasele ingerințe din
partea mediului extern prin factorii mecanici, fizici și biotici. Cercetările
ultimilor ani vin să completeze rolul protector al pielii prin relevarea
unei noi funcții, aceea de organ imunitar (Fig.57)
Ca barieră a mediului extern , asemănător altor bariere, pielea este
dotată cu o vascularizație și o inervație bogată, cât și cu sistem imunitar
complex, capabil nu numai să capteze informațiile antigenice, ci și să le
transmită organelor imunoformatoare și să reacționeze promt în

184
procesele de apărare locală și generală a organismului. Deși reactivitatea
deosebită a stratului papilar al dermului (stratul c el mai reactiv din
structura pielii) este cunoscută de mai mult timp, abia din 1970, studiul
markerilor și a funcțiunilor imunologice ale celulelor lui Langerhans a
permis consacrarea pielii ca organ imunitar.
Fig. 57 Secțiune schematică prin piele

Cercetările și observațiile clinice în legătură cu limfoamele pielii
au sugerat că aceasta ar avea o funcție analoagă timusului.
Ipoteza legăturii strânse dintre timus și piele este confirmată de
existența, mai ales la animalele de laborator, a numeroaselor m utante
care afectează concomitent pielea și timusul. Astfel, la șoareci este
cunsocută mutanta nu. (nude mutation recissive), plasată pe
cromozomul 11, care în stare homozigotă determină absența completă a
părului și agenezie mai mult sau mai puțin totală a timusului. Acești
șoareci sunt incapabili să matureze unele LT. Ei pot fi parțial normalizați
prin transfuzie de LT.
Separarea genelor responsabile de absența părului de cele
responsabile de agenezia timusului a fost imposibilă, fapt care dovedește
că ce le două seturi de gene sunt fie identice, fie strâns legate pe același
cromozom.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

185 Mutante care dovedesc absența învelișului pilos și diferite leziuni
congenitale ale timusului (până la absența totală a acestuia) au mai fost
descrise la șobolani, cobai, hams teri.
La șoarece a mai fost descrisă mutanta bg (beige), genă mutantă
recisivă plasată pe cromozomul 13, care antrenează o profundă
modificare a culorii pelajului și o diminuare importantă a rezistenței la
infecția indivizilor homozigoți. Este echivalentul la șoarece a maladiei
Chediak -Higashi de la om. La șobolan este descrisă mutanta mK , indusă
prin iradiere, caracterizată prin anomalii ale părului și o mare
sensibilitate la infecții.
Studii electronomicroscopice au dovedit unele asemănări
ultrastructural e între timus și epiderm. Astfel, unele celule epiteliale
timice sunt dotate cu structuri granulare specifice care par să fie identice
cu granulele din cheratinocitele epidermului. Cercetări cu anticorpi
monoclonali fluorescenți au dovedit existența unor c antități de cheratină
(proteină considerată proprie celulelor epidermice) în celulele epiteliale
timice.
Un alt punct de legătură între timus și piele este enzima
dinucleotidiltransfareză, detectată în limfocitele ajunse într -un anumit
stadiu de maturație în timus, dar care nu apare în limfocitele T mature.
Dacă LT sunt puse în cultură împreună cu cheraticite, enzima își face
apariția în cultura celulară.
Ulterior s -a dovedit intervenția cheratinocitelor în maturarea
parțială a LT, prin intermediul unui hor mon analog timopoietinei
(hormonul timic cu rol principal în maturarea LT). Cercetări cu anticorpi
monoclonali fluorescenți au identificat pe suprafața celulelor epiteliale
timice producătoare de timopoietină, trei receptori specifici TE 4, A2Ba și
q19. Ace ști receptori au fost găsiți și pe suprafața membranei
cheratinocitelor din stratul bazal al epidermului care produc hormonul
asemănător timopoietinei. Un alt argument în favoarea rolului imunitar
al cheratinocitelor ar fi faptul că vițeii cu paracheratoză congenitală au o
susceptibilitate crescută la infecții. La vițeii respectivi se constată o
hiperplazie a timusului.
Legătura funcțională dintre piele și sistemul imun este susținută
și de constatarea faptului că o substanță exogenă care pătrunde în
organi sm pe cale cutanată nu poate deveni imunogenă, decât dacă este
prezentată limfonodurilor de către limfocitele cantonate în tegument.
Substanțele foarte imunogene, ca dinitrofluorbenzenul, aplicate
pe tegumentul unui șoarece care a fost expus în prealabil l a radiațiile
ultraviolete nu induc răspuns imunitar. Areactivitatea este remanentă și

186
trasferabilă la alt șoarece prin transfuzie de LT de la șoarecele iradiat.
Aceste date dovedesc că pielea ar dispune de o clasă de celule care au
proprietatea de a prezen ta antigenul ȘT-celule prezentatoare de antigen
a căror funcție poate fi anihilată prin expunere la radiațiile aultraviolete.
Dacă antigenul trece etapa acestor celule( scoase din funcție prin
iradiere cu ultraviolete) el induce o areactivitate remanentă, datorită
stimulării LTs.
Investigațiile făcute în scopul identificării celulelor implicate în
acest proces s -au oprit la celulele lui Langerhans. Sunt celule
imunocompetente provenite din măduva osoasă și rezidente în epiderm,
unde reprezintă 2 -4% din popu lația locală. Nu există o colorație de
rutină pentru evidențierea acestor celule. Cu hematoxilină -eozină celula
lui Langerhans apare ca o celulă dendritică, putându -se confunda cu
melanocitul. De altfel mult timp celulele lui Langerhans au fost
considerate , eronat, ca fiind melanocite epuizate, pe cale de eliminare.
Spre deosebire de melanocite însă, acestea sunt aurofile și dopa –
negative. Totuși cu clorura de aur, care a permis lui LANGERHANS în
1861 să descopere aceste celule dă rezultate inconstante. Alt e colorații (
cu iodură de osmiu sau albstru de metil) nu sunt specifice, colorând și
melanocitele. Parafenilendiamina și dopamina au o specificitate bună,
dar necesită tehnici laborioase. În ultimii ani s -au pus la punct tehnici
histoenzimatice, dintre ca re tehnica de evidențiere a
adenozintrifosfatazei este specifică și permite obținerea unei bune
imagini a celulelor lui Langerhans.
Totuși, SCHLEGER și BEAN constată că o trasătură aparent unică
pentru celulele lui Langerhans din pielea bovinelor, negativi tatea reacției
pentru adenozintrifosfatază utilizând pentru identificarea acestora
reacția pentru fosfataza alcalină. Specificitatea acestor reacții este însă
discutată.
La microscopul electronic celulele lui Langerhans apar lipsite de
tonofilamente și des mozomi. Au un nucleu lobulat iar citoplasma conține
o zonă Golgi bine marcată, reticul endoplasmatic dezvoltat, lizozomi,
vacuole, picături de lipide, glicogen, melanozomi fagaocitați. În toată
citoplasma, dar cu precădere în vecinătatea aparatului Golgi ș i a
membranei citoplasmatice, conțin niște granule considerate markeri
ultrastructurali specifici. Acestea îmbracă aspectul unor bastonașe sau
rachete, formate din organite emisferice cu structură membranoasă.
Membrana lor periferică se dilată de obicei la o extremitate, pentru a
forma o veziculă.
S-au descris două tipuri morfologice de celule Langerhans:

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

187  celule de tip I , așezate deasupra stratului bazal al
epidermului, care au citoplasma foarte clară, cu numeroase dendrite,
granule Langerhans și care dau o reacție adenozintrifosfatazică intensă;
 celule de tip II, localizate în stratul bazal, care au
citoplasma densă, slab dendritică și sunt sărace în granule specifice, fiind
considerate celule mezenchimale pe cale de diferențiere.
MASUTAMI a arătat că la șo arece celulele prelangerhansiene
nedeterminate dobândesc, sub acțiunea sensibilizării de contact, granule
Langerhans.
Investigațiile imunologice au permis identificarea la nivelul
celulelor Langerhans a antigenilor din grupul complexului major de
histocomp atibilitate (CMH) clasele I și II -a, a antigenilor notați CD 1 și
considerați cei mai buni markeri ai LTh. De asemenea s -au identificat
receptori pentru regiunea Fc a IgG și pentru fracțiunea C 3b a
complementului.
Celulele lui Langerhans sunt capabile să ca pteze antigenii exogeni
pătrunși în epiderm ca haptene sau antigeni infecțioși, să -i prelucreze și
să-i prezinte LT. Această funcție de prezentare a antigenilor este
dependentă de CMH clasa II -a care sunt asociați antigenului în momentul
cooperării celulel or Langerhans cu LTh. Acesta constituie primul semnal
al activării LT.
Un al doilea semnal este, deasemenea, indispensabil activării LT.
Acesta este re prezentat de IL1, secretată adesea de macrofage. La nivelul
epidermului producătorul de IL 1 poate induce producerea de substanțe
amiloide de către hepatocite și fibroblaste ca și chimiotactismul pentru
neutrofile.
LT se găsesc, la nivel cutanat, în special sub formă de populații
celulare situate în stratul papilar al dermului și având rol analog
populațiilor limfoide din corionul mucoaselor împreună constituind așa –
numitul țesut limfoid asociat mucoaselor și pielii.
La animalul cu pielea intactă, în momentul pătrunderii unui
antigen prin piele, acesta este întâmpinat de celulele Langerhans, care îl
vor prelucr a și îl vor prezenta LTh, care la rândul lui va stimula limfocitul
capabil să producă răspuns specific împotriva antigenului respectiv. Cea
mai importantă este activarea LB, care va evolua spre stadiul de
plasmocit, capabil să producă imunoglobuline. În fu ncție de
particularitățile antigenului, LTh mai poate determina activarea LTc,
implicate în distrugerea celulelor infectate de particule virale și în reacția
de respingere a grefelor sau activarea celulelor NK cu rol în distrugerea
celulelor tumorale.

188
LT conectate de antigen mai primesc un al doilea semnal prin IL 1
produsă de cheratinocite și celulele Langerhans și răspund acestui
semnal prin secreția deIL 2. Din acest moment, limfocitele astfel
sensibilizate vor migra cu imaginea antigenului în organele lim foide,
unde vor prolifera intens generând o clonă celulară capabilă să răspundă
promt antigenului care a declanșat formarea ei și care se va răspândi în
întreg organismul.
Experiențele pe șoareci iradiați cu ultraviolete, la care celulele lui
Langerhans su nt scoase din funcție, au sugerat existența la nivelul
epidermului și a unui al doilea tip de celule prezentatoare de antigen,
rezistente la radiațiile ultraviolete.
Aceste celule au fost descoperite de către GRANSTEIN în 1984.
Ele sunt tot celule dendriti ce, ca și celulele lui Langerhans, dar spre
deosebire de acestea, ele prezintă antigenul LTs. Spre deosebire de LTh,
care recunosc antigenul cu ajutorul CMH clasa I , LTs intervine în
modularea răspunsului imun, limitând răspunsul față de un antigen dat,
atât în reacțiile mediate umoral (prin exprimarea transformării LB în
plasmocit), cât și în cele mediate celular. Acestea ar explica reactivitatea
remanentă (și trasferabilă) a șoarecilor iradiați cu ultraviolete la
dinitrofluorbenzen.
În cazul unor traumati sme cutanate minore și repetate, însoțite
de smulgerea epidermului ca și la animalele iradiate cu ultraviolete,
antigenii vor lua contact cu celulele Granstein.
Există și antigeni care prin proprietățile lor intrinseci preferă
contactul cu celulele Granste in.
În procesele de apărare cutanată, un rol important revine
mastocitelor ( păzitorii porților de intrare ). Membrana celulară a acestora
prezintă receptori pentru IgE și numeroase prelungiri fine, utilizate
pentru încorporarea materialului brut, necesar si ntezei de mediatori
chimici. Mediatorii chimici stocați în granulele mastocitare sunt
reprezentați de: histamină, serotonină, substanța de atragere a
eozinofilelor din procesele anafilactice (EAS -A sau ECF -A) și
arilsu limfocite atază, enzimă care distruge l eucotrienele C4 sau substanțe
de reacție lentă a anafilaxiei. Diverși factori patogeni și în mod special,
antigenii capabili să cupleze IgE, determină degranularea mastocitelor
(eliberarea mediatorilor), cu efect asupra microcirculației. Un alt efect
nota bil este chemotactismul pentru eozinofile. Acestea intervin în
procesele alergice, având o afinitate deosebită pentru IgE (reagine) și pe
de altă parte, au un potențial antihistaminic ridicat, observându -se în
teritoriile bogate în acest mediator. În plus, este bine cunoscută
eozinofilia în bolile parazitare.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

189 Față de reacțiile la antigenii exogeni, cele în care sunt implicați
antigenii endogeni au un caracter particular. Astfel, în bolile autoimune
din grupul penfigus la suprafața cheratinocitelor se elabor ează anumiți
antigeni de natură glicoproteică, față de care organismul imun va
reacționa. Autoanticorpii se leagă de antigenii de suprafață și determină
sinteza activatorului de plasminogen. Creșterea locală a plasmei
determină pierderea coeziunii celulelo r, prin proteoliză rezultând
vezicule și bule intermediare.
Tegumentul răspunde prin reacții imune nu numai la alergenii
pătrunși pe cale cutanată ci și la cei pătrunși în organism pe cale
digestivă, respiratorie, etc. Mucoasa digestivă este în contact
cvasipermanent cu alergenii, constituiți din proteine alimentare sau
molecule de masă mică susceptibile de a se comporta ca haptene.
Majoritatea acestor proteine sunt hidrolizate de către enzimele
proteolitice digestive. O parte sunt complexate de IgA. Totuși o mică
parte din aceste proteine alergice pot pătrunde mucoasa intestinală
intactă, determinând producerea de anticorpi circulanți. Pasajul
proteinelor alergice prin mucoasa intestinală este favorizat de leziunile
inflamatorii sau degenerative ale acestei a. Pe de altă parte, insuficiența
hepatică are drept consecință insuficienta degradare a proteinelor cu
potențial alergizant sau a altor molecule care pot juca rolul de haptene.
Din cele prezentate reiese faptul că în realizarea rolului protector
al pielii , în special față de agenții biotici, o importanță deosebită o deține
funcția imunitară a acesteia. Legăturile ultrastructurale, biochimice și
imunologice dintre timus și piele ca și existența țesutului limfoid asociat
pielii vin să justifice considerarea pielii ca organ imunitar.

190

CAPITOLUL 11

TOLERANȚ A ȘI AUTOIMUNITATEA

În anumite condiții experimentale se poate observa o lipsă de
răspuns imun față de unele Atg. cu care organismul avusese deja un
contact prealabil. Această stare de area ctivitate sau de toleranță este
specifică pentru că:
toleranța este pregătită printr -o expunere inițială la un Atg., ea
constatându -se după readministrarea Atg. respectiv, deși la această
readministrare s -au îndeplinit toate condițiile corespunzătoare pent ru
declanșarea unui răspuns imun;
un organism devenit tolerant față de un Atg. păstrează
capacitatea de răspuns imun față de toate Atg. care nu dau reacții
încrucișate cu acel Atg. care a indus starea de toleranță.
Experiența clasică în acest domeniu aparț ine lui BILLINGHAM
BRENT și MEDAWAR (1953) care au arătat posibilitatea tolerării grefei
allogenice de piele după o preparare adecvată a animalelor receptoare.
Șoarecii din rasa A au fost inoculați în perioada neonatală cu
celule splenice vii recoltate de la animalele adulte de rasă B. După ce au
devenit adulți, șoarecii A au primit grefa de piele prelevată de la un
șoarece de rasă B. Grefa B a fost tolerată, în schimb o grefa recoltată de la
șoarecii de altă rasă (C) a fost respinsă. (Fig.58)
FREI, THORBE CKE și BENACERRAF (1963) au imunizat iepuri cu
albumină serică bovină (ASB), administrată i.v. După două zile de la
injecție au recoltat plasmă de la iepure din care au izolat urme de ASB.
Această fracțiune de ASB posedă capacitatea de a induce toleranță,
pierzând în schimb proprietățile sale imunogenice native (Fig.59)
Experiența sugerează că o macromoleculă antigenică poate
poseda în structura sa determinanți imunogenici și determinanți
tolerogenici.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

191
Fig. 58 Toleranța imună.
(BILLINGHAM BRENT, MEDAW AR, 1953)

Șoarecii restauraț i cu L B și T provenite de la donatorii toleranți
au răspuns prin toleranță după administrarea de gamma GU nativă și WEIGLE și col. au ob ținut
toleran ță față de gamaglobulin ă
uman ă (gamma GU) prin injectarea
unor șoareci singenici cu forma
"dezagregat ă" (tolerogen ă) a
gamma GU. Limfocitele T și B
izolate de la șoarecii toleran ți,
împreun ă cu limfocitele T și B
preluate de la animalele martor au
fost utilizate în diverse mixturi
pentru reconstituirea unor animale
iradiate. Toate loturile de animale
reconstituite au primit câte o do ză
imunogen ă de gamma GU.

Fig. 59 Experien ța lui FREI,
THROBECKE și BENACERRAF

192
prin reacție imună după administrare de gamaglobulină de curcă (GC)
(Fig.60)

Fig. 60 Experiența lui WEIGLE și colab.

Cele trei modele experimentale sugerează 3 trăsături principale:
1. Toleranța este un fenomen biologic activ și specific față de o
administare adecvată de Atg.
2. Anumite proprietăți ale Atg. sunt răspunzătoare de inducerea
toleranței. Macromole culele antigenice au o latură imunogenă și alta
tolerogenă. După administrarea fracțiunii tolerogene, toleranța obținută
se manifestă și față de fracțiunea imunogenică.
3. Toleranța este mediată de L B și LT capabile să transfere
această stare la receptorii singenici. Încercarea de restaurare a
capacității de răspuns prin transferarea de celule normale unui animal
care posedă limfocite tolerante este dificilă.

11.1. RELA ȚIA DINTRE TOLERANȚĂ ȘI ATG

 diferite substanțe antigenice au capacitatea tolerogenă sau
imunogenă foarte variabilă;

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

193  anumite proteine care se comportă ca imunogene sub formă
agregată și polimerică devin tolerogene sub formă monomerică și
solubilă;
 Atg. nemetabolizate (nedegradabile) persistă mult timp în
organismul receptorului. Această persi stență împreună cu lipsa unor Atc.
specifici în circulație au fost interpretate ca dovezi de tolerabilitate. În
realitate s -a putut demonstra existența de celule care elaborează
anticorpi specifici. Atc. formează complexe cu Atg. respective, complexe
rapid îndepărtate din circulație. Acest clearance al complexelor imune
explică aparenta absență a Atc. Toleranța în această situație este doar
aparentă ( pseudotoleranță );
 în funcție de doza de Atg. se pot distinge 2 aspecte ale
toleranței:
a) toleranța de doză joasă, care este indusă prin injectarea
continuă sau repetată de doze mici, inferioare celor care produc răspuns
imun. Unele date experimentale sugerează că toleranța de doză joasă
este controlată de LTs (care ar fi stimulate de dozele mici de Atg., în tim p
ce activarea LTh ar necesita doze mai mari).
b) toleranța de doză înaltă, care este indusă de doze foarte mari
supraimunogene de Atg. Deoarece Atg. timo -independente nu produc în
general toleranță de doză înaltă se concepe că acest model de răspuns
impli că atât LTh cât și LB.

11.2. RELAȚ IA LIMFOCITE -TOLERAN ȚĂ
Toleranța poate fi indusă mai ușor la animalele imature
imunologic. Animalele adulte sunt rezistente la inducerea toleranței dacă
aparatul lor imun este normal. Prin comparație cu aceasta, toleranța
poate fi indusă mai lesne la indivizii adulți care prezintă unele deficiențe
ale sistemului imun fie că acestea sunt înăscute, fie că sunt provocate de
diverși factori imunosupresivi (iradierea limfoidă totală, administrarea
de droguri citostatice, cum ar fi ciclofosfamida, azatioprina, 6 –
mercaptopurina, etc. sau de droguri care blochează activitatea IL 2, ca de
exemplu Cyclosporina A).
Ambele tipuri de limfocite (B și T) pot fi născute tolerante față de
Atg. Toleranța LT este indusă mai rapid și este mai d urabilă decât
toleranța LB. Experiențele de transfer a limfocitelor normale la gazde
tolerante sau a celulelor limfoide tolerante la gazde normale au subliniat
rolul LTs în inducerea toleranței. LTs sunt specifice pentru tolerogen și
determină instalarea t oleranței numai fața de acesta. Dozele mici de Atg.
care stimulează preferențial LTs induc mai ușor toleranța imună.

194
Modelele experimentale de inducere a toleranței au oferit baza
înțelegerii toleranței selfului. Toleranța se lf este un fenomen natural care
apare timpuriu în ontogeneză, prin procesul de educație a LT. În primele
stadii ale dezvoltării lor intratimice, limfocitele imature sunt extrem de
susceptibile la inducerea toleranței, cu o doză de Atg. relativ joasă. Inițial
s-a crezut că limfocitele specifice pentru Atg. se lf (limfocite auto – sau
self-reactive) sunt eliminate în cursul acestui proces. Ulterior s -a
descoperit existența unor clone de LB și LT autoreactive la indivizii
adulți normali. Se presupune că ele ar rămâne liniștite deoarece nu
primesc semnale de activare din partea LTh. Excluderea ( deleția )
funcțională a LTh ar fi susținută de către LTs. Rolul LTs în menținerea
self toleranței a fost sugerată de experimente de transfer ale LTs prin
care puteau fi blocate răspunsuri imune împotriva unor auto -Atg.
(tiroglobulină, proteina bazică a mielinei, Atg. eritrocitare). Anumite
experimente sugerează în plus că dozele tolerogenice de Atg. induc LTs,
dar menținerea activității supresoare este asigurată de dezvoltarea unor
LTs, de memorie.
Ruperea toleranței față de self provoacă o stare autoimună. Atg.
care reprezintă ținta atacului autoimun sunt Atg. normale, exprimate pe
celulele tisulare sau reprezentând epitopi din structura unor produse
normale de secreție (Ig., factori de coagulare, etc).
Reacția autoimună poate fi de tip umoral, celular sau o asociere a
celor 2 răspusuri și conduce în general la o stare de boală.
Autoanticorpii (AAC) pot fi specifici pentru determinanți ai unui
organ (ex. insulele Langerhans, suprarenale, miocard) sau pentru
determinanți prezenți în mai multe organe (ex. ADN). Pe aceste baze
ROITT împarte bolile autoimune în boli specifice și nespecifice de organ
(tabelul nr. 7).
Rolul patogen al AAC în generarea bolilor autoimune (BAI) poate
fi demonstrat în situații în care este posibilă transferarea BAI de la omul
bolnav la un șoarece sănătos prin intermediul unui purificat de Ig
preparat din serul pacientului (ex. în miastenie) sau în situații în care
AAC de clasă IgG (care pot străbate placenta) transferă temporar o BAI
de la mamă la făt (ex. gravidele cu purpură trombicitopenică autoimună
care transferă pasiv boala la nou -născut; trombocitopenia acestuia
durează cca.3 săptămâni până se catabolizează AAC transferați de la
mamă).
În anumite situații experimentale s -a putut realiza transferul unei
BAI prin intermediul unor suspensii purificate de LT (ex. în
encefalomielita alergică experimentală). Clonele de LT autoreactive au
putut fi izolate la șoarece. De ex. LT murine sensibilizate in vitro prin

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

195 cultivarea cu celulele tir oidiene izologe pot provoca tiroidită la șoarecii
sănătoși la care se practică injecț ii intratiroidiene cu astfel de celule.

Tabelul 7
Evantaiul bolilor autoimune (BAI) după ROITT (1989)

A. BAI specifice de organ Tiroidita Hashimoto
Mixedemul primar
Tire otoxicoza
Anemia pernicioasă Biermer
Gastrita atrofică autoimună
Maladia Addison
B. Forme intermediare Miastenia, diabetul juvenil, sindromul
Goodpasture, pemfigusul comun,
oftalmia simpatică, uveita.
Anemia hemolitică autoimună (AHAI),
purpura trobocitop enică ideopatică,
(PTI), neutropenia autoimună.
Ciroză biliară primitivă, hepatita
cronică activă, colită ulceroasă,
sindromul Sjögren
C. BAI sistemice (non –
specifice de organ) Lupus eritematos diseminat (LED)
Dermatomiozita
Sclerodermia
Poliartrita reuma toidă

Această clasificare nu este strictă deoarece există multe situații
intricate (tabelul 8).
Tabelul 8
Exemple care ilustreaz ă modul de ac țiune al AAC

Citoliza directă – în prezența
complementului: AHAI
– în prezența celulelor K (ADCC):
tiroidit a
Indirectă – opsonizare: PTI, AHAI
Blocarea funcțiilor unor molecule :
– circulante: AAC anticoagulanți
– receptori: miastenia gravis, diabet
insulinodependent
Stimularea unor receptori: boala Basedow
Depunerea de complexe imune în arganism: vasculit e

196
Adesea însă leziunile organice constatate în modelele
experimentale de provocare a unor BAI demonstrează infiltrarea
organelor țintă cu celulele mononucleare și prezența unor reacții de
hipersensibilitate întârziată vis -a-vis de autoantigenele respecti ve, care
coexistă cu AAC specifici, sugerând asocierea mecanismelor celulare și
umorale în multe BAI.

11.3. FACTORII CARE FAVORIZEAZ Ă INSTALAREA UNEI BOLI
AUTOIMUNE

 vârsta : BAI apar mai frecvent la tineri; la vârstnici se constată
frecvent apariția de A AC cu diverse specificități fără instalarea unei stări
de boală;
 sexul : sexul feminin este mai expus pentru apariția unor BAI
(LED, poliartrita reumatoidă, miastenia) datorită împregnării cu
hormoni sexuali specifici. Administrarea de androgeni la șoricioa icele
NZB bolnave de LED atenuează gravitatea bolii;
 infecții intercurente (virale, bacteriene, parazitare) pot fi la
originea unor BAI. Se pot discuta mai multe mecanisme posibile:
 reacții încruciș ate cu auto -Atg;
 activarea policlonală a LB sau LT;
 induce rea unei alterări a Atg.CMH ;
 perturbarea rețelei idiotipice.
 starea funcțională a aparatului imun : stările de
imunodepresie ereditare sau dobândite, sau neoplasmele limfoide, se
însoțesc adesea de BAI și invers, anumite stări autoimune sunt urmate
de apari ția unor boli limfoproliferative, maligne. În patologia umană
asemenea asocieri reciproce apar frecvent în leucemia cronică și în
limfoamele non -Hodgkin. Șoarecii NZB prezintă cu vârsta o suscesiune
spontană de astfel de evenimente care încep cu formarea d e AAC urmată
de instalarea unei glomerulonefrite prin complexe imune și sfârșesc cu
constituirea unui limfom malign.
Există asocieri neîntâmplătoare între diverse BAI:
anemie Biermer / tiroidită Hashimoto ;
asocierea LED cu AHAI și/sau PTI;
asocierea AHAI c u PTI (sindromul Evans);
forme de trecere între LED și PR sau dermatomiozită.
S-a remarcat existența unui control genetic al autoimunității:
există rase de șoarece la care pot fi induse ușor BAI experimentale și
altele rezistente la asemenea încercări

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

197
șoar ecii NZB și rasa puilor obezi (care produc spontan
antitireoglobulină) reprezintă exemple de control genetic al BAI.
Tireoglobulina puilor obezi are structură normală, iar injectarea
de tireoglobulină provenită de la pui de rasă Leghorn normali provoacă
la puii obezi secreție de AAC. Totul sugerează rolul important al
terenului. Este posibil ca răspunsul autoanticorpic să fie controlat tot de
genele Ir care ar acționa de o manieră analoagă celei în care -și exercită
influența asupra formării Atc. reactivi normali . Este posibilă în acest
context instalarea unei asocieri anormale între auto Atg. și Atg. CMH de
clasa II -a pe suprafața celulelor -țintă. De ex. în unele cazuri de boală
Basedow pe suprafața celulelor tiroidiene apar Atg.CMH de clasa II -a
(care în mo d normal nu sunt exprimate).
În patologia umană s-au remarcat două tipuri de asocieri:
frecvență mare de tulburări autoimune în anumite familii în care
unii consanguini fac BAI în timp ce alții sunt numai purtători de
anomalii fără manifestări de boală.
corelarea anumitor profile CMH cu unele maladii cu patogenie
autoimună dovedită sau presupusă. Corelațiile cele mai frecvente
sunt observate cu Atg. de clasa II -a DR și DQ.
Exemplul tipic în acest sens îl oferă asocierea spondilitei
ankilopoietice cu Atg. CM H-B27 în care riscul relativ este de
aproximativ 80 (Riscul relativ este o noțiune bazată pe o formulă de
calcul, care exprimă șansa de a face o anumită maladie de către subiecți
care posedă un Atg. CMH în raport cu riscul de îmbolnăvire al indivizilor
care nu posedă respectivul Atg.).
Alte exemple ilustrative ar fi diabetul insulinodependent
D/DR3/44 (R.R.=47) și maladia celiacă D/DR3/7 (R.R.=70)

11.4. MECANISMELE RUPERII TOLERANȚ EI

Răspunsurile autoimune par a fi identice în derularea lor cu
răspunsuril e dirijate împotriva Atg.convenținale. Din acest punct de
vedere pot fi discutate:
1. Recunoașterea auto -Atg. Așa cum am ilustrat în exemplul
referitor la rasa de pui obezi, auto -Atg. nu sunt anormale la subiecții cu
tulburări autoimune. Mai mult, în mod n ormal prezența auto -Atg. este
necesară pentru menținerea toleranței fața de self. Afirmația se sprijină
pe exemplul așa -ziselor Atg sechestrate: Atg. cristalinului și Atg.
spermatozoizilor (aceste Atg. sunt izolate prin bariere anatomice de
restul organism ului: eliberarea lor în organism produce imediat o reacție

198
imună). Majoritatea auto -Atg. coabitează pașnic cu celulele imunologic
competente și probabil sunt de tip timo -dependent, adică solicită pentru
a declanșa un răspuns prezentarea lor de către Mcf. ș i cooperarea dintre
LTh și LB autoreactive specifice. Mecanismul implică obligatoriu o
prezentare restrictivă împreună cu moleculele CMH de clasa a II -a.
Importanța moleculelor CMH de clasa II -a în geneză BAI este
sugerată de două fapte de observație:
expr imarea aberantă a acestor Atg. pe țesuturi care în mod
normal nu le exprimă. Această exprimare ar putea fi indusă de unele
infecții virale (prin intermediul sintezei de IFN) și ar putea explica
apariția unor BAI.
prevenirea inducerii unor BAI experimentale (ex. encefalomielita
sau miastenia gravis) prin injectarea în vivo de Atc. anti -Ia (anti CMH
DR). Unii agenți infecțioși pot prezenta determinanți comuni cu epitopi
ai auto -Atg. Infecțiile respective provoacă un răspuns autoimun printr -o
reactivitate încr ucișată. De exemplu, unele tulpini de streptococ
hemolitic au determinanți comuni cu miocardul, cu endocardul sau cu
celulele cerebrale. Pe aceste baze se explică atingerea cardiacă sau de
choree care se observă în reumatismul acut streptococic.
2. Activar ea limfocite lor – Existența clonelor autoreactive este
în prezent unanim acceptată. Circa 1% dintre limfocite le normale
circulante prezintă molecule de tireoglobulină atașate pe receptorii lor
specifici fără să existe semne de agresiune autoimună. Mai mul t, s-au
decelat în circulația subiecților normali diverși auto -Atc. naturali . Aceste
observații, culese dintre multe altele asemănătoare, sugerează existența
LB autoreactive , dar nefuncționale la indivizii normali. Raportată la
ansamblul mașinăriei imune a ceastă inerție a LB autoreactive ar implica
inhibiția globală a mecanismului de activare a LB, inhibiție care
interesează în special LTh și care ar fi controlată de LTs.
Activarea sistemului (reacție autoimună) ar putea surveni în
următoarele împrejurări:
suprimarea supresiei: administrarea Ciclofosfamidei ( inhibitor
selectiv al diferențierii LTs) la șoarecii din sușe nativ -rezistente la
inducerea de BAI experimentale, permite obținerea unei tiroidite
alergice;

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

199
ocolirea (by –pas-ul) supresiei (Fig.61)

Fig. 61 Ipoteza lui I.M.Roitt (1985) prin care consideră că ruperea
toleranței poate apărea prin ocolirea mecanismelor supresoare de reglare

activarea directă a LT;
activarea directă a LB și LT efectoare;
activarea LT contrasupresoare

3. Dereglarea producț iei de AAC. AAC care se asociază cu BAI
sunt extrem de heterogeni: IgM, IgG, IgA sau chiar IgE. Ei posedă diverse
idiotipuri publice și private ca diferențe între speciile de molecule ale
unei clase de Ig care sunt plasate în regiunile variabile – Fab – ale
situsului combinativ.
Controlul sintezei de AAC este exercitat de LTh și de LTs, iar
dereglările acestui control au fost amintite în secțiunea precedentă.
Reamintind 2 elemente fundamentale (a)sIg – receptorul pentru Atg. al
LB -are aceeași compoziție mol eculară în porțiunea variabilă cu Atc.
produși de celula respectivă și (b) receptorii pentru Atg. ai LB și LT
prezintă porțiuni variabile, precizând că atât receptorii celulelor limfoide
autoreactive cât și AAC exprimă determinanți idiotipici privați (pro prii
fiecărei clone de AAC) ș i publici ( comuni mai multor clone de molecule
care reacționează cu aceleași auto -Atg). Aceste idiotipuri reprezintă de
fapt o varietate imensă de autoantigene care ar putea constitui motivele

200
unei autoimunizări. Recent s -a dem onstrat existența unor idiotipuri
comune între Atc. anti -Klebsiella și auto -Atc. anti -ADN. Aceasta duce la
presupunerea posibilității instalării unei reacții încrucișate între
idiotipul unui Atc. specific pentru un Atg. exogen și un determinant
corespunzăt or din structura unui auto -Atg.

11.5. BOLI AUTOIMUNE

Ca orice fenomen biologic și cel autoimun nu este însă unul cu
efecte exclusiv nocive asupra organismului. Există și fenomene
autoimune benefice , cu caracter fiziologic. Astfel, cooperările
intercelul are esențiale în dinamica răspunsului imun sunt posibile numai
datorită recunoașterii de către celulele imunocompetente a propriilor
antigene ale CMH clasa 1 ș i a 2 -a. În fenomenele de imunoreglare, un rol
de bază îl au autoanti -anticorpii, numiți anticorp i antiidiotipici, care
asigură alături de alte mecanisme menținerea titrului de anticorpi la
nivel optim; astfel, se evită hipergammaglobulinemia care produce
dezordini în organism; tot un fond autoimun îl au și mecanismele de
eliminare a celulelor senesce nte. În urma îmbătrânirii, eritrocitele,
leucocitele, trombocitele, hepatocitele, celulele renale, etc. își schimbă
structura antigenică de suprafață prin clivarea enzimatică a unei
proteine din membrana celulară, rezultând moleculele recunoscute ca
non self, care după cuplarea lor cu anticorpi din clasa IgG, sunt fagocitate
de macrofage, organismul debarasându -se astfel de ele.
Atenția imunopatogeniei este însă în mod firesc centrată către
studiul efectelor defavorabile pentru organism al reacțiilor dintre self și
anticorpii anti self.

11.5.1. LUPUSUL ERITEMATOS DISEMINAT (LED)
Lupsul eritematos diseminat (LED), cunoa cut și sub numele de
lupus eritematos sistemic (LES), boală lupică sau sindroamele lupice
este boala imună cea mai bine studiată și dovedită ca afecțiune
autoimună sistemică a țesutului colagen. Numele de lupus a fost
atribuit acestei afecțiuni în evul mediul, pare -se datorită aspectului
evocator al acestui animal, pe care -l reprezintă unii pacienți cu leziuni
cutanate. Prima semnalare la anim ale i se datorează lui Lewis și
col.1965 (cit. Gherghariu ) care o diagnostică la câini. Ulterior se
semnalează la pisici și la o linie de șoareci (NZB) care au o
predispoziție genetică. O asemenea predispoziție a fost observată și la
unele rase de câini, c um ar fi Ciobănescul german și Beagle. În funcție

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

201 de sex, se pare că boala este prevalentă la femele. Au fost raportate
cazuri familiale, de obicei la gemeni, dar și la generații succesive.
Factorul imunologic pare să creeze predispoziție, facilitând
insta larea sindroamelor lupice. Particularitatea imunologică cea mai
semnificativă, constă în exacerbarea imunității umorale, asociată cu
deprimarea imunității celulare. Un număr considerabil de anticorpi au
fost puși în evidență în serul și țesuturile bolnavil or de LES: anticorpi
antieritrocitari, antileucocitari, antitrombocitari, antimușchi neted, etc.
Acești anticorpi aparțin principalelor clase de imunoglobuline (IgA,
IgM, IgG). Câte odată ei aparțin unei singure clase ( de regulă IgG), dar
de obicei aparți n mai multora.
În centrul imunopatogenezei se situează fenomenul LE , ce
constă în formarea de celule de lupus eritematos, cunoscute sub
numele de celule LE. Acestea sunt de fapt polimorfonucleare care
conțin în citoplasmă, alături de nucleul propriu și nuc leii alterați ai
altor celule. Din această cauză celulele LE sunt mai mari decât celelalte
neutrofile.
Formarea celulelor LE depinde de prezența unor anticorpi
antinucleari, capabili să reacționeze cu nucleoproteinele. Ascești
anticorpi aparțin clasei IgG și sunt anti -AND și antinucleoproteine
(factorul LE). Celulele LE sunt considerate drept caracterisrtice pentru
diagnosticul pozitiv al LES, însă pot să apară inconstant și în alte boli
cu componentă imună.
Boala lupică este considerată o colagenoză, fiind inclusă în
grupul bolilor autoimune ale țesutului conjuntiv. Clinic se manifestă ca
o boală generală cu manifestări foarte variate. Din multitudinea de
leziuni înregistrate, 4 sunt în mod deosebit importante: cutanate,
renale, sinoviale și serozite. La câ ini sunt mai bine exprimate leziunile
de poliartrită și dermatită. Acestea din urmă evoluează cu producerea
unor zone de alopecie (mai ales la extremitatea cefalică) însoțită de
hiupercheratoză, uneori de aspect verucos.
Din multitudinea de autoanticorpi d escriși în LED tipurile cele
mai frecvente și cele mai semnificative pentru diagnostic sunt cele ale
anticorpilor antinucleari. După specificitățile demonstrate, acești
anticorpi sunt: antinucleoproteina, anti -ADN nativ (bicatenar) sau
denaturat (monocaten ar), anti -ARN, anticentromer, antihistone. În afara
de Atc. antinucleari, în lupus sau mai descris anticorpi antieritrocitari,
antitrombocitari, anticoagulantul lupic, factorul reumatoid sau anticorpii
anticardiolipinici (care produc reacțiile fals -pozitiv e pentru sifilis).

202
Prezența anticorpilor antinucleari poate fi pusă în evidență prin
mai multe metode:
– examenul frotiurilor de sânge periferic , evidențiază în 70 -90%
din cazuri prezența clonelor Hargraves (celulele LE): polimorfonucleare
care au fagocita t nuclei alterați ai altor polimorfonucleare. Acești nuclei
se prezintă sub forma unor mase amorfe palid -liliachii (corpi
hematoxilinici). Fenomenul nucleofagocitozei poate fi reprodus în vitro
prin incubarea leucocitelor normale cu ser bolnav (fenomenul H azerick).
Formarea corpilor hematoxilinici este rezultatul acțiunii Atc.
antinucleoproteinici asupra nucleilor -țintă, iar fagocitarea lor (cu
formarea celulelor LE) este facilitată de fixarea secundară a
complementului. Uneori pot fi surpinse imagini de ro zete: corpi
hematoxilinici pe suprafața cărora au aderat mai multe
polimorfonucleare. Corpii hematoxilinici pot fi observați ș i în cupe
tisulare. Celulele LE reprezintă un criteriu major de diagnostic.
– imunofluorescența evidențiază existența mai multor c ategorii
de anticorpi antinucleari. Serul bolnavilor este aplicat pe celule hepatice
sau renale de șobolan. Fixarea autoanticorpilor pe nuclei este
demonstrată cu ajutorul unui antiser fluorescent. Pot fi observate 4
modele de distribuție a fluorescenței: omogen (traduce prezența de
anticorpi anti -dezoxinucleoproteine), periferic (evocă Atc. anti -ADN),
pătat (evidențiază Atc. solubili anti -nucleari) și nucleolar. Prezența Atc.
anti-nucleari este cvasi -constantă în puseul acut, evolutiv al bolii. Testul
poat e fi pozitiv și în alte boli autoimune: poliartrita reumatoidă,
sclerodermie, hepatita lupoidă, ciroza biliară primitivă, miastenie,
anemie hemolitică autoimună, unele limfoame. De aceea diagnosticul de
LED nu se poate sprijini în exclusivitate pe acest te st.
– dozarea radioimună (testul Farr) este metoda cea mai
specifică. Preparate marcate (cu C14 sau cu I125) de ADN -nativ, de ADN
denaturat sau de ARN sunt incubate cu serul bolnavului. Complexele
formate de aceste substrate cu Atc. specifici sunt separate , iar măsurarea
radioactivității evaluează concentrația Atc. respectivi.
– hemaglutinarea evidențiază Atc. anti -antigene nucleare
solubile noncromatiniene (Atg.Sm). Aceș ti anticorpi sunt foarte specifici
pentru lED, dar incidența lor nu depășește 30% din c azuri.
Este de reținut că Atc. antinucleari (AAN) nu sunt specifici pentru
LED. Ei pot exista în titruri mici, fără răsunet clinic, la vârstnici, pot însoți
alte colagenoze sau boli cu substrat autoimun (lupusul discoidal,
poliartrita reumatoidă, sindromul Sjogren, sclerodermie, hepatita
cronică activă) sau pot surveni după unele tratamente (hidralozina,

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

203 izoniazida, procainamida, beta blocantele; care induc așa numitul lupus
iatrogen ).
Mecanismele care stau la baza acestor alterări imune sunt
imperfect cuno scute. Două argumente ar sprijini ipoteza asocierii LED cu
un anumit teren genetic: frecvența mai mare a LED la persoane
purtătoare ale Atg. CMH DRw2 și DRw3 și modelul natural al șoarecilor
de rasă NZB, care dezvoltă spontan pe măsură ce avansează în vârs tă, o
succesiune de tulburări autoimune printre care anemie hemolitică cu
test Coombs pozitiv, anticorpi anti -ADN și anticorpi anti -LT cu
deprimarea funcției supresoare. Aceasta explică augmentarea
răspunsurilor anticorpice printre care s -ar plasa și produ cția auto -Atc.
semnalată mai sus. Existența hipergamaglobulinemiei în asociere cu
scăderea numărului LT circulante sugerează că lupusul uman reproduce
în bună parte pe cel murin. LB sunt hiperactive în puseele clinice ale
LED: proliferarea lor în cultură e ste de 10 ori mai mare decât aceea a LB
normale. Cultivarea LT normale în prezența unor seruri fluorescente
(normale și lupice) arată o marcare puternică a limfocitelor incubate cu
ser bolnav, demonstrând existența de anticorpi anti -LT. Acești anticorpi
ar explica reducerea numărului de LT din fazele active ale evoluției. Alte
observații au obiectivat că această depleție afectează LTs. În felul acesta
se închide un cerc vicios: hiperactivitate B (semiautonomă nativă) –
disfuncția reglării T (prin scăderea Ts )- pierderea controlului asupra
limfocitelor B (cu autoîntreținerea procesului) și asupra clonelor
autoreactive ( cu apariția auto -Atc.descriși). Factorii declanșatori posibili
ai acestui mecanism circular ar putea fi infecțiile (mai ales cele virale)
asistate de profilul hormonal (hormonii feminini accentuează
răspunsurile imune și explică de ce aproape 90% din pacienții cu LED
sunt femei). Sarcina este un factor agravant major al evoluției în strânsă
legătură cu oscilațiile cortizolemiei. Creșterea aceste ia în ultima jumătate
a sarcinii ar avea rol protectiv. În schimb prăbușirea sa după delivrență
explică agravările care survin frecvent în postpartum.

În privința tratamentului se precizează că nu există o terapie
etiologică. Se administrează produse car e să diminueze producerea de
anticorpi și combaterea proceselor inflamatorii (corticosteroizi,
medicamente imunosupresive). La acestea se pot asocia levamisolul și
hormonul timic . Ameliorarea spectaculoasă a leziunilor din LES se
obține prin plasmoforeza, procedeu ce duce la îndepărtarea din ser a
unor componente și a complexelor imune, considerate ca principal

204
factor lezant. Cu toate acestea LED rămâne o boală cu un prognostic
nefavorabil.

11.5.2. POLIARTRITA REUMATOIDĂ
Numită și poliartrita cronică evolu tivă, artrita reumatoidă este
o boală autoimună cu localizări mai frecvente la nivelul articulațiilor și
tecilor sinoviale. Boala începe cu o inflamație cronică nesupurativă, ce
duce cu timpul la instalarea de leziuni distructive și deformante ale
articula țiilor. În această perioadă leziunile distructive care erodează
suprafețele articulare sunt de aspect histologic granulomatos, iar
sinoviala se îngroașe și este puternic infiltrată cu limfocite și
plasmocite. Inflamațiile articulare au caracterul unei reac ții
granulomatoase, în care sunt bogat reprezentate infiltratele
limfoplamsocitare și macrofagele.
Leziunile nearticulare constau din vasculită cu localizări
viscerale și tisulare diverse, precum și miocardită, serozită și chiar
leziuni de neuropatie perif erică.
Modificările morfologice tisulare sunt însoțite de perturbări
complexe și severe ale mecanismelor umorale și celulare. Anomalia
imună cea mai semnificativă și cu rol în geneza leziunilor, o constituie
autoanticorpii anti -Ig, denumiți în trecut, fact orul reumatoid .
Anticorpii anti -Ig, sunt de tip IgM și IgG. În această boală se precizează
că imunoglobulinele, care au în mod normal funcț ie de anticorpi, joacă
rol de antigen și provoacă un răspuns imun, prin producerea de
anticorpi anti -Ig. Cantitatea m are de factor reumatoid din lichidul
sinovial, comparativ cu cea serică, precum și prezența lui în cavitatea
articulară, chiar în absența sa din ser, sugerează că articulația este
sursa principală a acestui factor.
Atc. antinucleari care se asociază mult m ai rar, sunt de 2 tipuri:
comuni (antinucleoproteine sau anti -ADN nativ) în 80% din cazuri și
particulari (RAP+ Rheumatoid arthritis precipitin ) cu o specificitate
pentru un Atg., oarecum caracteristic PR ( Rheumatoid arthritis nuclear
antigen ). Factorii re umatoizi sunt anticorpi de clasa IgM (curent) sau IgG
(rar) cu specificitate împotriva determinanților Fc ai IgG (umane sau
animale). FR de tip IgM pot fi diagnosticați prin reacții de aglutinare in
vitro a unor particule învelite cu IgG. Aceste particule pot fi eritrocite de
oaie (testul Waaler -Rose) bentonită sau latex. FR de tip IgG pot fi
detectați prin aglutinarea unor Er Rh.+, sensibilizate prin incubarea lor cu
serul bolnavului și puse în contact cu un antiser anti -D. FR pot fi prezenți
și în alte bo li imune sau infecțioase (lepră, tuberculoză, leishmanioză)
sau pot fi induși experimental cu antigene bacteriene (streptolizină S)

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

205 sau cu alte microorganisme. Cele de mai sus sugerează o relație cauzală
între PR și o stimulare imună cronică produsă la rân dul ei de o presiune
antigenică de lungă durată.
Diagnosticul pozitiv se stabilește prin:
determinarea factorului reumomatoid în ser și sinovie (testul
Waaler -Rose); evidențierea se face prin reacții de aglutinare a unor
particule (eritrocite, latex), învelite în IgG; se precizează că 60 -75% din
câini cu artrtită reumatoidă reacționează pozitiv cu titruturi mai mari
de 1/16;
examenul citologic al lichidului sinovial ; se constată 10000 –
40000 leucocite/ml, între ele fiind menționat prezența “ragocitelor,
celule din categoria polinuclearelor, care conțin incluzii
intracitoplasmatice, rotunjite de culoare verzuie, asemănătoare
boabelor de strugure (Pouchelon -1976, cit.Ghergariu).
Tratamentul se bazează pe medicație antiinflamatorie și în
unele situații imunosup resivă. Salicilatul, asociat cu doze mici de
corticosteroizi, poate avea un efect benefic. Se apreciază că salicilatul
ar reduce prostaglandinele care în mod constant sunt crescute în
sinoviala reumatoidă. Corticosteroizii sunt constraindicați, datorită
accentuării distrucțiilor asupra cartilajului articular.

11.5.3. REUMATISMUL ARTICULAR (FEBRA
REUMATISMALĂ )
Numită și artrita reumatismală, boala este definită ca un proces
inflamator cu evoluție acută sau cronică, cu afectarea în princial a
țesuturilor art iculare și periarticulare dar și cu implicarea altor
țesuturi, mai frecvent cel cardiac. La animale boala poare a fi frecventă
la miei, câini, porci și taurine, deși cazuri de artrită generalizată sunt
destul de frecvent semnalate și la alte animale.
Etiol ogic , reumatismul articular, este singura boala inclusă în
categoria bolilor de colagen, la care până în prezent se recunoaște
intervenția unor agenți infecțioși. Un rol deosebit se pare că îl au
diferite specii de streptococi hemolitici.Din leziunile întâlnite la porc
se izolează Streptococcuis suis și Erysipelothrix insidiosa . Nu se exclude
și posibila intervenție a unor virusuri.
În patogeneză intervenția unui ecanism imun a fost de mult
timp pesupusă. S -au evidențiat anticorpii față de componentele
stre ptococice (antistreptolizină, antistreptokinază,
antistreptodornază, antiproteina M) și s -a dovedit că unii din acești
anticorpi reacționează cu ț esutul miocardic. L a om s -a dovedit că

206
există o înrudire antigenică între constituienții streptococului și
respectiv o glicoproteină în valvulele cardiace, cartilajul articular și
aorta, ceea ce ar determina o reacție imună îndreptată deopotrivă și
contra streptococcului sar și împotriva propriilor țesuturi (Gruis –
1979, cit. Ghergariu). Leziunile se instalează c a urmare a producerii de
complexe imune, cât și a intervenției hialuronidazei și sunt sterile sub
raport bacteriologic.
Clinic se constată disfuncție locomotorie, articulaț iile fiind
tumefiate, calde, direroase. Concomitent pot fi suprinse simptome de
tons ilită, endocardită, mamită, glomerulonefrită sau altele. La om se
descriu, și tulburări nervoase, consecutiv reacției dintre autoanticorpi
cu celulele din ganglionii bazali, anticorpi ce au specificitate față de
antigenele din peretele streptococilor.
Diag nosticul pozitiv clinic se delimitează la precizarea unei
artrite acute. Diferențierea de alte artrite septice, se face prin examen
bacteriologic. Trebuie menționat că infecția poate iniția leziuni
articulare, care ulterior se dezvoltă pe un fond de reacți e alergică. Se
mai pot efectua investigații imunologice (dozarea complexelor imun)
și examen histopatologic care poate releva infiltrații focale cu
limfocite, plasmocite și macrofage.
Indiferent de modalitatea de producere a leziunilor, important
este că t oate aceste manifestări apar în relație directă cu o infecție, cel
mai adesea streptococică și că printr -o terapie intensivă cu
anticobioptice de tip penicilinic, regresează semnificativ leziunile
cardiace și se ameliorează sau se previn cele articulare. În stadiile
tardive, însoțite de anchiloze articulare și endocardite cronice,
rezultatele terapeutice sunt iluzorii.

11.5.4. TIROIDITA HASHIMOTO este o boală autoimună
caracterizată prin prezența mai multor tipuri de anticorpi antitiroidieni:
antitireoglob ulină, antimicrosomiali, anticoloidali, antimembranari.
Glanda apare larg infiltrată cu celule limfoide. Acestea ar desfășura o
activitate citotoxică, posibil de tip ADCC și ar produce remanierea
glandei cu efecte funcționale severe: mixedem sau mai rar, h ipertiroidie.
O boală spontană cu mecanism identic a fost observată la puii obezi,
ridicând problema unui control genetic. La om, boala este asociată cu
antigenele CMH -B8 și CMH -DR3.
Cazurile familiare sunt relativ frecvente. Există o corelație
semnificati vă cu anemia Biermer: 30% din bolnavi cu tiroidită au
autoanticorpi anticelule parietale gastrice sau anti -factor intrinsec și
jumătate din biermerieni produc anticorpi antitiroidieni. S -au citat

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

207 perechi de gemeni homozigoți în care un frate suferă de tiro idită
autoimună și celălalt de boală Basedow. Aceasta sugerează că în aceste 2
boli operează mecanisme autoimune relativ înrudite. Serul bolnavilor cu
tireotoxicoză induce in vitro formare și acumulare de coloid în celulele
tiroidiene cu care este incubat. Copii născuți de mame basedowiene
prezintă manifestări transitorii de tireotoxicoză.
Autoanticorpii de clasă IgG din sângele mamei, străbat placenta și
determină manifestari de boală nou -născutului o perioadă de timp egală
cu durata lor de viață în plasmă . Atc. antitiroidieni din boală Basedow
produc un efect asemănător celui al hormonului tireostimulant hipofizar.
Deoarece in vitro durata acțiunii lor asupra substratului este mult mai
lungă decât aceea a TSH, acești Atc. au primit numele de long acting
thyroid stimulators (LATS) .
La animale sunt mai bine cunoscute tiroiditele autoimune la
câini și la linia “obez ă de g ăini Leghorn. La p ăsări tiroida este infiltrat ă
masiv cu celule limfocitare , între care predomin ă plasmocitele, în
timp ce în ser se g ăsesc anticorpi antitireoglobulinici. P ăsările sunt
subdezvoltate, produc ția de ou ă este sc ăzută, dar au în schimb depozite
mari de gr ăsime subcutanat ă și abdominal ă.

11.5.5. ORHITA AUTOIMUNĂ
Capacitatea imunogen ă omolog ă și autolog ă a spermatozoizilor
este cu noscut ă îndă de la începutul acestui secol. Faptul c ă
spermatozoizii îndeplinesc condi ții de antigenitate a fost demonstrat
de Marica și col. (1977 -1980) care reu șesc s ă obțină anticorpi în urma
inocul ării experimentale la animale (iepuri și vaci), cât și eviden țierea
existen ței anticorpilor antispermatici la vaci cu însămân țări repetate,
aspect care justific ă acceptarea ideii de instalare a unei infecundit ăți de
natur ă imunologic ă. Chiar și unele avorturi pot s ă se produc ă prin
mecanisme imunologice.
Pe de altă parte, se cunoa ște c ă în testicul se g ăsesc componente
(macromoleculele claustrate în anumite zone), care în condi ții
fiziologice nu sunt vehiculate în organism. În cazuri patologice are loc
deversarea lor în circula ție și în urma interac țiunii cu ce lulele
limfocide, care nu recunosc drept self ace ști antigeni, se declan șeaz ă
față de ei un r ăspuns autoimun.
La om orhita posturlian ă (dup ă oreion -paratidita epidemic ă
produs ă de Myxovirus parotiditis sau virusul urlian) este considerat ă ca
o afec țiune au toimun ă, deoarece debutul coincide cu r ăspunsul imun

208
maxim la virus, iar virusul nu este detectabil în țesutul testicular
afectat.
Inciden ța orhitei este mai mare la adul ți (20% din cazurile de
parotirodidit ă urlian ă) fa ță de b ăieți (1,5%), fenomen atribui t diferen ței
de maturitate sexual ă și a unei probabilit ăți crescute a apari ției
clonelor interzise la adult fa ță de copil. S -a prespusu c ă legătura cu
parotidita ar putea fi rezul;tatul unui antigen specific de țesut cu
determinan ți comuni pentru cele dou ă glande (parotid ă și testicul),
astfel încât un stimul antigenic de la parotida bolnav ă ar activa o clon ă
interzis ă latent ă antitesticul, atunci când aceasta exist ă. Cercet ările
clinice cu ajutorul tehnicilor de aglutinare au pus în eviden ță
autoanticorpi antispermatici în sânge și plasma seminal ă, de tip IgG și
IgA.

11.5.6. DIABETUL ZAHARAT (tipul I de diabet
insulinodependent)
La om, diabetul zaharat (afecțiune a pancreasului endocrin, care
se manifestă prin incapacitatea de a metaboliza glucoiza) poate fi de
două tipuri I și II. Tipul I reprezintă forma insulino -deopendentă,
întâlnită și la câine. Atât la om cât și la câine, diabetul are un caracter
familial, transmisibil ereditar. La om, s -a stabilit chiar o relație între
diabetul de tip I și un anumi t marker antigenic leucocitar HLA, pe baza
căruia boala ar putea fi diagnosticată. Patogeneza diabetului de tip I
presupune distrugerea celulelor beta din pancreasul endocrin și
incapacitatea organismului de a le regenera. În serul bolnavilor se
decelează autoanticorpi anticelule beta, chiar cu mai mulți ani înaintea
manifestării clinice a diabetului. S -a emis și o ipoteză după care
factorul declanșator al diabetului de tip I ar fi un virus.
Natura autoimună a diabetului a fost, mai întâi, suspectată pe
baza infiltrației masive cu mononucleare a insulelor lui Langerhans, ca
în 1974, să fie puși în evidență prin imunofluorescență autoanticorpii
antitisulari. Acești anticorpi reacționează cu antigenele citoplasmatice
ale celulelor ,  și  din insulele lui L angerhans.
Diabetul zaharat este, la fel ca bolile precedente, expresia unor
tulburări autoimune sub control genetic. Existența terenului genetic
predispozant este argumentată de următoarele observații: asocierea
frecventă între diabet și alte boli autoimu ne (anemia Biermer, tiroidita și
boala Basedow, miastenie); concordanța apariției diabetului la gemeni
monozigoț i. Efectele acestei predispoziții genetice ar fi instalarea unei
stări de autoreacție latentă antitisulară în care ar fi implicate inițial
mecan isme de tip celular. In vitro, extractele pancreatice induc activarea

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

209 și transformarea blastică a LT izolate de la subiecți susceptibili. LT
recoltate de la șoarecii NOD (Non -obese diabetic), o rasă de șoareci care
fac o boală asemănătoare cu diabetul uman de tip I, transferate la
șoarecii sănătoși, preparați corespunzător produc alterări imune
celulare, infiltrații limfoide masive în insulele Langerhans ( insulită ) și în
final diabet. Toate aceste fenomene sunt blocate dacă animalele sunt
tratate cu ciclosp orină -A (care inhibă selectiv LT).
Insulita a fost observată și la om în faza latentă a diabetului în
care studiile cu AcMo au relevat o stare de activare critică a limfocitelor
expresie crescută a moleculelor CMH -DR și a mai multor receptori
funcționali pentru IL 2, pentru transferină, pentru insulină. In vitro aceste
LT au capacitatea să inhibe secreția de insulină a celulelor tisulare.
Diabetul insulino -dependent pare deci o tulburare cu dezvoltare lentă.
Un argument suplimentar în acest sens l -ar aduce observația conform
căreia consanguinii normoglicemici ai diabeticilor reproduc aceleași
alterări ale LT. Un prim efect al imunității celulare este îngustarea paletei
de răspunsuri insulinice demonstrată prin probe de hiperglicemie
provocată. Explicația ac estei alterări ar fi o erodare progresivă a
celulelor beta produsă prin efecte citotoxice tisulare. Cu timpul acest
mecanism devine secondat de apariția unor anticorpi antitisulari
anticelule beta cu diverse specificități (anticitoplasmatici,
antimembranar i). În această etapă boala este declarată, iar evoluția ei
naturală duce la distrugerea cvasi completă a celulelor beta. În era
terapiei preinsulinice durata medie de supraviețuire a bolnavilor era de
circa 6 ani. Tratamente recente, încă în faza de studiu , cu droguri
imunosupresoare (azatioprină) sau imunomodulatoare (ciclosporina A)
au adus rezultate încurajatoare în stăpânirea evoluției.

11.5.7 MIASTENIA GRAVIS
Sub denumirea internațională unanim acceptată de Myasthenia
gravis este desemnată o autoimun opatie neuromusculară, identificată
până în prezent la om, câine și pisică. Ea constă într-o slăbire
progresivă a musculaturii scheletice, ca urmare a unei defecțiuni în
transmiterea comenzii nervoase mușchilor striați.
La câine, există o predispoziție de rasă și s -au descris și cazuri
de transmitere congenitală și ereditară a bolii. La aceste rase (Terrier
Kack Russell, Foxterrier și Spaniel Springer), există un deficit genetic
care se exprimă printr -un număr redus de receptori pentru
acetilcolină, la nive lul joncțiunilor neuromusculare.

210
Fondul autoimun al bolii constă în elaborarea de anticorpi față
de receptorii pentru acetilcolină, de la nivelul plăcilor neuromusculare.
Fig.62)
Transmiterea influxului nervos de la nervi la mușchi se
realizează însă tosma i prin acetilcolină. Dacă acest mediatir nu se mai
poate fixa pe fibra musculară din cauza blocării prin anticorpi a
receptorilor care -i sunt destinați, comanda nervoasă nu mai este
receptată la nivelul mușchiului. Autoanticorpii induc leziuni
postsinaptic e ale membranei musculare prin activarea
complementului și distrugerea receptorilor. Anticorpii mai pot
provoca acest efect distructiv printr -o legare încrucișată a receptorilor
din placa motorie, urmată de distrugerea lor prin lizozomi celulari.
Consecuti v agresiunii autoimune, s -a constatat la om reducerea
receptorilor, din numărul lor inițial, rămânând funcționali numai 30 –
50%. Efectul blocant al anticorpilor asupra receptorilor poate fi
contracarat prin administrarea de anticolinesterază.

Fig. 62 Me canismul patogenetic în Myastenia gravis , constând în
blocarea prin autoanticorpi a receptorilor pentru acetilcolină de la
nivelul joncțiunilor neuromusculare.

La animalele cu Myastenia gravis se constată de obicei o
hiperplazie a medularei timusului cu formarea de centri germinativi
sau transformarea malignă a țesutului timic cu dezvoltarea unui
timom. Aceste fenomene din partea timusului pot fi explicate pe baza
faptului că în timusul normal se găsește o populație de celule mioide,
precursoare ale celu lelor musculare striate, dotate cu receptori pentru
acetilcolină, iar atacul autoimun împotriva acestora poate provoca
leziunile timice menționate. În sens opus, modificările hiperplazice sau
neoplazice de la nivelul timusului potențează , la rândul lor, m ioastenia
prin timopoetină, hormon cu efect blocant asupra activității

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

211 neuromusculare. În caz de hiperplazie sau timom, excesul de
timopoetimă va duce la agravarea bolii. Această intercondiționare a
leziunilor timice cu cele neuromusculare este argumentată și de
ameliorarea miasteniei la om în urma timectomiei.
Manifestarea clinică a bolii constă în oboselaă și slăbiciune,
chiar după efectuarea unui efort minim. La câine, myastenia are o
tendință de autolimitare și o evoluție mai puțin gravă decât la om, cu
toate că există mai multe șanse de a se complica cu citopenie,
megaesofag, miozită și miocardită.
Diagnosticul este relativ ușor de stabilit pe baza slăbiciunii
musculare și a redresării spectaculoase a acesteia prin administrarea
de anticolinesteraze c u efect rapid, cum este cazul tensilonului
(clorurii de edrofonium).
Tratamentul trebuie să aibă în vedere administrarea unei
medicații anticolinesterazice de lungă durată. Substanțe cu bun efect
terapeutic sunt piridostigmina și neostigmina. În medicina u mană, s -au
obținut unele rezultate cu corticosteroizi , ciclofosfamidă și prin
plasmafereză. La câine, se preferă tratamentul cu piridostigmină și
prednisolon.
11.5.8. SINDROMUL GOODPASTURE este o glomerulonefrită
asociată cu o pneumonie hemoptizantă. Imun ofluorescența efectuată pe
cupe de țesut renal evidențiază depunerea unor depozite liniare pe
suprafața membranei bazale glomerulare (MGB). Depozitele sunt
formate din Atc. anti -MGB +C'. Aceeași anticorpi sunt depistabili și în
serul bolnavilor prin radioi munometrie. Atingerea pulmonară se explică
prin existența unor determinanți comuni între MGB și MB pulmonară.
Un factor de teren este incriminabil în apariția acestor Atc. nefrotoxici:
majoritatea bolnavilor exprimă Atg.CMH DR2.

11.5.9. UVEITELE reprezint ă un grup de afecțiuni care pot
cuprinde irisul, corpii ciliari și choroida. Leziunile inflamatorii pot fi
independente sau pot apare în asociere cu alte boli cu substrat
imunologic (LED, maladia Behcet, sarcoidoza). Asocierea cu un Atg.CMH
B27 este frecve ntă în formele primitive. Patogeneza autoimună a acestor
uveite a fost întrevăzută după ce au fost descifrate mecanismele
implicate în alte afecțiuni oculare înrudite. Injectarea unui animal, întru –
un punct îndepărtat de ochi, cu extracte retiniene suplime ntate cu un
adjuvant produce o uveită autoimună experimentală (UAE), manifestată
cu edem și o reacție granulomatoasă compusă inițial din limfocite T
inductoare și polinucleare, iar ulterior din limfocite citotoxic -supresoare.

212
Principiul uveitogen din acest e extracte ar fi o glicoproteină retiniană,
denumită proteina S. Oftalmia simpatică este o uveită granulomatoasă
umană, care apare după o plagă penetrantă oculară. Este corelată cu o
hiperreactivitate a răspunsului celular față de Atg. oculare. Tulburarea
imună este demonstrată de provocarea unor intradermoreacții extrem
de intense la locul de administrare a Atg. specific. În plus s -a demonstrat
în serul șobolanilor cu UAE sau al pacienților cu oftalmie simpatică
prezența unor Atc. antiproteină S. Rolul exa ct al acestei proteine rămâne
de demonstrat, dar faptul că reacțiile majoritare antioculare sunt
mediate de limfocite T a incitat introducerea ciclosporinei în terapia
uveitelor. Rezultatele par a fi încurajatoare.

11.5.9.1. Uveita recurentă ecvină (Oftal mia periodică)
Cunoscută mai bine sub denumirea mai mult vehiculată de
oftalmie periodică, este cea mai importantă afecțiune oculară a
cabalinelor și cea mai frecventă cauză a cecității la această specie.
Etiologia ei, mult timp controversată și considerat ă ca
polifactorială, s -a dovedit în ultimă instanță a avea o bază autoimună
determinată de mimetismul antigenic dintre țesutul cornean și mai
multe bacterii și paraziți, dintre care pe primul loc se află unele
serotipuri ale speciei Leptospira interrogans . Argumentele care au
permis admiterea leptospirelor ca factor etiologic esențial au constat
în observarea paralelismului dintre perioadele de agravare și remisie
ale bolii, cu creșterea și diminuarea titrului anticorpilor
antileptospirici din serul; cailor și în faptul experimental că în urma
inoculării culturilor inactivate de leptospire, aparținând mai multor
serovariante, s -au produs în interval de 10 zile leziuni de opacifiere a
corneei, paralel cu apariția anticorpilor antileptospirici în ser. Ulterio r,
prin imunodifuzie și ELISA, s -a putut stabili înrudirea antigenică
parțială între țesutul cornean și serotipurile respective de L.
interrogans.
În etiopatogenia bolii, autogresiunea pornește de la reacția
încrucișată între cornee și leptospire. Dar afar ă de leptospire, efecte
similare cu aceasta o poate avea și o altă spirochetă – Borrelia
burgdorferi, după cum și nematosul Onchocerca cervicalis .
Sub aspect anatomic, boala are caracterul unei uveite
anterioare (iridociclite) recurente. Animalele manifestă fotofobie,
blefarospasm și o secreție lacrimală abundentă. De la un atac la altul,
care se succed periodic, gravitatea simptomelor și profunzimea
leziunilor este crescândă și cuprinde progresiv celelalte țesuturi
oculare până se ajunge la orbire. Histolog ic, se observă infiltrarea

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

213 irisului și a corpului ciliar cu limfocite și neutrofile, după cum și
depuneri masive de fibrină.
Tratamentul simptomatic trebuie combinat cu administrarea
de corticosteroizi pe cale generală și sub forma de incoulări
subconjunct ivale.
11.5.10. ANEMIA PERNICIOAS Ă: deficit al absorbției intestinale
a vitaminei B 12 din cauză gastrică. Tulburarea primară ar fi atrofia
mucoasei gtastrice care ar avea substrat autoimun. Sunt lezate în
principal celulele care secretă acidul clorhidric ș i factorul intrinsec (F.I.).
Absența F.I. care protejează vitamina B 12 împotriva acțiunii enzimelor
enterale, explică deficitul absorbției. Scăderea absorbției poate fi
demonstrată prin testul Schilling care se execută cu vitamina
radiomarcată administrată p.o. Corectarea absorbției după o nouă
adminstrare p.o. de vitamină marcată plus F.I., precizează natura exactă
a tulburării. În serul bolnavilor s -au evidențiat anticorpi anticelule
parietale gastrice (aproximativ 90% din cazuri) și anticorpi anti -F.I..
Aceștia din urmă sunt specifici pentru anemia pernicioasă. Ceilalți au fost
depistați la normali (într -o proporție de cazuri care crește cu vârsta, de
la 2% sub 20 ani la 15% peste 60 de ani), la consanguinii anemicilor, la
basedowieini sau la mixedematoși . În submucoasa gastrică există
infiltrate celulare în citoplasma cărora pot fi detectate prin
imunofluorescență imunoglobuline. O intervenție posibilă a asocierii
mecanismelor celulare este sugerată de inducția transformării blastice in
vitro a limfocitel or bolnavului în prezența unui extract gastric.

11.5.11. ANEMIA HEMOLITIC Ă AUTOIMUN Ă (AHAI) . Auto -Atc
interacționează cu Atg normale de grup sanguin de pe suprafața
eritrocitelor (Er). Atc. pot avea afinitate optimă în vitro pentru Atg.
eritrocitare la te mperatura corpului (Atc. la cald ) sau la +4oC (Atc. la
rece ). Atc. la cald sunt de clasă IgG, nefixatori de C' și au, în general,
specificitate anti -Rh. Ei învelesc și provoacă hemoliza prin fenomenul de
imunoaderență + fagocitoză mediată de macrofage purtă toare de
receptori pentru Fc care rezidă în splină. Atc. la rece se atașează pe
eritrocite la temperaturi scăzute împreună cu fracțiuni C 1q activate ale
sistemului complement. La temperaturi mai ridicate acești Atc. se
desprind de pe Er. dar lasă pe loc mo lecule de C' care amorsează calea
clasică a activării acestui sistem biologic. Soarta eritrocitelor depinde de
evoluția mecanismului complementului. Atc. la rece pot fi de clasă IgM
sau IgG. Atc. la rece IgM au specificitatea anti -Ii. După desprinderea lor
de pe aceste Atg. ei lasă la suprafața Er. molecule de C' 3 activat (C' 3b). Er.

214
învelite cu C' 3b se atașează (imunoaderență) pe celulele fagocitare care
exprimă receptori pentru aceste molecule. Eritrofagocitoza mediată de
C'3b are loc în special în celule le Kupffer din ficat. Totodată moleculele de
C'3b sunt degradate activ de un inactivator specific care le scindează în 2
fragmente: C' 3c și C' 3d. Moleculele de C' 3d rămân atașate în continuare pe
receptorii pentru C' de pe membrana Er. C' 3d exercită o dubl ă protecție a
Er pe care le îmbracă: nu este recunoscut de nici o specie de fagocite
(deoarece aceste celule nu posedă R.C' 3d) și blochează permanent
receptorii eritrocitari, împiedicând atașarea de noi molecule de C' 3. Prin
aceasta ErC' 3d pot circula nest ingherite. Al 2 -lea mecanism prin care
acționează auto -Atc. IgM este aglutinarea care este mai activă la rece.
Temperatura până la care IgM rămân atașate pe Er desemnează un prag
denumit amplitudine termică . În general acest prag este mai mic de 20oC.
IgM cu amplitudine termică ridicată por produce aglutinare și în vivo
(moleculele stelate de IgM atașează mai multe Er și formează o rețea de
punți care conectează între ele un număr mare de hematii). Aglutinarea
in vivo are loc la periferia corpului și mai a les dacă bolnavul este expus la
temperaturi scăzute. Ea provoacă obstrucții vasculare, manifestate prin
acrocianoză, parestezii sau/și degenerări trofice tegumentare. Atc. la
rece IgG au specificitatea anti -Er. Ei se atașează la rece pe Er împreună
cu C'. La temperaturi mai înalte imunoglobulina se desprinde iar
complementul îsi continuă activitatea până la constituirea complexului
litic final (C' 5…C' 9). Acesta va provoca hemoliza intravasculară a Er.
manifestată prin hemoglobinurie denumită a frigore , deoarece apare în
crize de expunerea bolnavului la temperaturi joase.
Diagnosticul AHAI se bazează pe testul Coombs direct. În AHAI la
cald testul este pozitiv cu ser antiglobulinic (total) și cu ser monospecific
anti-Ig. În AHAI la rece cu Atc. IgM diagnos ticul se bazează pe
demonstrarea fenomenului de aglutinare la rece și pe evidențierea
Er.C' 3d+ care subzistă în sânge, cu ajutorul testului Coombs direct cu ser
anticomplement. Atc. la rece de tip IgG se evidențiază prin testul Donath –
Landsteiner; serul bo lnavului, C' și eritrocite normale incubate împreună
la gheață timp de 60 minute. După încălzirea probei la 370C apare brusc
hemoliza. Datorită acestui comportament în 2 timpi acești auto -Atc. au
fost denumiți și hemolizine bifazice .
AHAI pot fi boli idiop atice sau secundare. Formele secundare
apar asociate în general, cu infecții, colagenoze sau boli
limfoproliferative maligne (limfoame, leucemie limfatică cronică, mielom
multiplu….).

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

215

CAPITOLUL 12

SINDROAME DE IMUN DEFICIEN ȚĂ
ȘI IMUNODEPRESIE

Confruntarea organismului animal cu o varietate largă de
microorganisme unicelulare (bacterii, virusuri, levuri) sau cu diverși
paraziți pluricelulari este permanentă. Imediat după naștere, nou –
născutul începe să fie invadat de microorganisme ambientale în general
nepatogene, care solicită intervenția mecanismelor de apărare
nespecifice și specifice. Această colonizare cu floră nepatogenă nu
reprezintă de fapt o infecție. În schimb contactul cu un microorganism
patogen va duce l a o stare de boală care va putea fi învinsă numai dacă
mecanismele de apărare sunt eficiente.
Deficiența mecanismelor de apărare duce în mod inevitabil la
contractarea unor infecții severe, din mediul exterior, dar de multe ori și
cu germeni purtați de pa cient. Germenii care nu reușesc să producă
infecții decât la gazdele imunocompromise (de ex. Listeria
monocytogenes sau Pneumocystis carinii ) sunt denumiți germeni
condiționat patogeni sau oportuniști . O condiție asemănătoare o prezintă
unele infecții vira le latente (de exemplu herpetice) care se redeșteaptă
(se reacutizează) mai frecvent la subiecții cu imunodeficență decât la
populația generală (a normalilor). Gravitatea infecțiilor este dependentă
de virulența patogenilor respectivi, de cantitatea de ger meni,
intensitatea inoculului, de modul prin care sunt depășite porțile de
intrare, de influența rezistenței organismului -gazdă (de exemplu
citomegalovirusul sau virusul HIV care induc imunosupresie), de starea
biologică a bolnavului (organismele malnutrit e sunt mult mai predispuse
la infecții decât cele eutrofice).
Deficiența apărării trebuie deci suspectată la toți subiecții care,
indiferent de vârstă, prezintă infecții recurente,persistente sau
neobișnuite. Această deficiență poate fi primară (ereditară) sau
secundară (dobândită) și poate interesa elementele componente ale

216
imunității specifice (limfocite) sau pe acelea ale apărării nespecifice
(fagocitele și complementul).

12.1. IMUNODEFICIENȚE PRIMARE (IDP) PRIN AFECTAREA
CELULELOR LIMFOIDE

Se recuno sc mai multe mecanisme care afectează funcțiile
celulelor limfoide:
 blocarea diferențierii într -un anumit stadiu;
 tulburări ale activării celulelor diferențiate;
 alterarea interacțiunilor dintre celulele care cooperează în
răspunsul imun.
Lista entităților morbide provocate de aceste anomalii nu este
definitivă, deoarece cu ajutorul tehnologiilor de studiu recent introduse
au fost identificate noi tipuri de IDP caracterizate prin tulburări la nivelul
molecular (absența exprimării unor receptori sau a Atg.CM H pe
limfocite, alterarea mecanismelor de transmitere intracelulară a
semnalului eliberat de Atg. la nivelul receptorului specific, tulburarea
unor gene reglatoare sau a unor enzime implicate în rearanjarea unor
gene.) .
În general , anomaliile diferențierii duc la scăderea gravă a
producției celulelor funcționale (această scădere poate fi observată în
organele limfoide ca depleție celulară sau în sânge ca limfopenie).
(Fig.63)

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

217 Fig. 63 Schema localizării leziunilor celulare în cazul unor imunodeficiențe
primare HG -XL = hipogammaglobulinemie legată de sex (boala Bruton);
ADA = adenozin -dezaminază

Programul genetic al diferențierii limfoide poate fi stopat foarte
prococe (la nivelul celulelor stem, înainte ca acestea să se diferențieze în
LB și LT sau în etap e mai avansate ale ontogenezei liniilor de LB sau LT.
Anomaliile diferențierii celulelor stem produc sindroamele de
imunodeficiență combinată severă deoarece împiedică concomitent
formarea LB și LT (disgenezia reticulară, agamaglobulinemia helvetică).
(Fig.64)

Fig. 64

AGAMMAGLOBULINEMIA Bruton

Anomaliile celulelor deja angajate în diferențiere afectează doar
una din cele două populații de limfocite, dar răspunsul funcțional este

218
diferit. Deficitele de LB produc hipogamaglobulinemie. LB pot fi oprite în
diferențiere dintr -o etapă extrem de timpurie ca în agamaglobulinemie
legată de sex (Boala Bruton). Alte defecte ale maturării LB care afectează
celulele mai mature se însoțesc de perturbarea fenomenului de
comutare izotipică (switching) care se exprimă prin
hipoagamaglobulinemie selectivă: deficit de IgG cu hiper -IgM, deficit
izolat de IgM, deficit izolat de IgG și deficit izolat de IgA. Deficiența de IgA
este cea mai frecventă hipoagamaglobulinemie selectivă. Tulburările
imune sunt complexe și asociază frecvent formarea de auto -Atc: anti -IgA,
anti-eritrocitari (cu anemie hemolitică autoimună), anti -nucleari (cu
sindrom de tip LED), factor reumatoid (cu sindromul reumatoid).
Fenomenele alergice, asociate cu o creștere a IgE, sunt frecvent citate.
Absența IgA care contribuie la protecția mucoaselor explică frecvența
mare a infecțiilor respiratorii și digestive la acești bolnavi.
Deficiența diferențierii LT, secundară ageneziei timice (sindromul
di George), este redat în figura 65.

Fig. 65 Sindromul DI G EORGE (Atrezia timică congenitală)

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

219 Leziunile moleculare care provoacă alterarea unor funcții cum ar
fi activarea sau cooperarea intercelulară nu se soldează în general cu
depleție celulară la nivelul organelor limfoide sau cu limfopenie
sanguină. S -au des cris recent mai multe leziuni moleculare:
 deficiența de ADA (adenozin dezaminază). Absența
enzimei permite acumularea intracelulară a unor metaboliți (adenozină,
AMP, ADP, ATP) și a derivaților lor, care au efecte toxice asupra
fenomenului de activare și d e multiplicare ale Limfocite T și B. ID care
rezultă este severă și afectează ambele sisteme (humoral și celular).
Pentru această boală au fost imaginate 2 modele de terapie biologică
specifică: administrarea repetată a enzimei, care interceptează
adenozina difuzată în spațiul extracelular și o transformă în dezoxi –
inozină netoxică și injectarea bolnavilor cu limfocite autologe în care s -a
inserat o genă ADA normală (BLAESE și ANDERSON, 1990).
 deficiența exprimării moleculelor CMH de clasa I -a și
II-a este s ecundară lipsei producerii tipurilor specifice de ARNm.
Antrenează un defect de cooperare celulară cu absența răspunsurilor de
tip celular. S -au descris 2 modele moleculare: deficiența izolată a
exprimării Atg.CMH de clasa I ( sindromul limfocitelor dezgoli te) și
deficiența asociată a moleculelor de clasa I și a II -a.
În mod normal, exprimarea genelor CMH este reglată de
productele altor gene care sunt plasate la distanță în genomul celular
(transactivare). Deficiența transactivării reprezintă leziunea molec ulară
din această boală. Infecțiile apar repede după naștere (candidoză orală,
pneumonii, diarei rebele). Funcțiile limfocitelor T sunt deprimate.
Aceasta explică aspectele care caracterizează populația B: absența
plasmocitelor tisulare, în contrast cu un număr normal de limfocite B
circulante, scăderea titrurilor serice de IgM și IgA și răspunsurilor
anticorpice după stimulare.
 deficiența de exprimare a receptorului pentru IL2 pe
suprafața Limfocite T, care alterează mecanismele activărilor celulare la
mai multe niveluri.
 deficiența exprimării unor molecule de adeziune
(LIMFOCITE A1= lymphocyte function -associated antigen ). LIMFOCITE A1
împreună cu alte proteine de adeziune formează o familie de proteine
funcționale denumite integrine . Ele sunt formate dintr -un lanț
alimfocite a care diferă de la o proteină la alta și un lanț beta care este
identic pentru toate proteinele familiei. Deficiența constă în tulburarea
producerii lanțului beta. Deoarece proteinele de adeziune sunt

220
exprimate și de Limfocite și de leuc ocite deficitul de apărare este
complex, perturbând atât cooperarea celulară în cadrul răspunsurilor T
efectoare cât și aderența, chimiotactismul și fagocitoza polinuclearelor;
 alterarea exprimării pe Limfocite . a complexului
funcțional format din receptor ul pentru Atg.(Ti) + CD3 produce o
incapacitate a Limfocite T de a recepționa semnalele emise de Atg.
specific.

Aspecte clinice generale observate în IDP ale limfocitelor
Practic vorbind, toate deficiențele primare ale Limfocite B, căt și o
mare parte a def iciențelor primare ale Limfocite T se exteriorizează
printr -o hipogamaglobulinemie (hγG). Această hγG care însoțește
deficiențele Limfocite T reflectă de fapt perturbarea macanismului de
cooperare T – B, necesar producerii de Atc. împotriva Atg. timo –
depende nte.
Deficitul producției de Atc. poate fi global (pan -hγG) sau selectiv
(limitat la o clasă sau subclasă de Ig). Manifestările clinice ale hγG sunt
infecțiile recurente, care, în imensa majoritate a cazurilor, afectează
tractul respirator.
Agenții patogen i cei mai frecvenți izolați sunt bacteriile piogene
(Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae ). Pacienții cu anticorpogeneză deficitară nu prezintă o
susceptibilitate deosebită pentru infecții virale sau fungice dacă nu au
concomitent și o alterare a imunității celulare. Imediat după naștere, noi –
născuții imunodeficitari sunt apărați de Atc. materni (IgG) care au
străbătut placenta. Din acest motiv infecțiile severe și recurente încep să
se manifeste de abia după ce încetează această protecție imunologică
pasivă.
Deficiențele izolate ale imunității de tip celular (T -dependentă)
sunt rare. Ele se caracterizează prin dominanța infecțiilor cu agenți
intracelulari (mycobacterii, virusuri, fungi, paraziți), mulți dintre ei fiind
condiționat patogeni (oportuniști). Redeșteptarea unor infecții latente
(de ex. cu virus zosterian) este de asemeni posibilă. Spre deosebire de
cazurile cu ID umorală, în tulburările primare T -dependente protecția
transferată pasiv de la mamă nu este posibi lă: infecțiile pot debuta din
acest motiv la foarte scurt timp după naștere. Formele de boală
infecțioasă sunt severe și adesea fatale.
Imunizarea cu vaccinuri din germeni vii atenuați este formal
contraindicată la acești bolnavi deoarece poate fi urmată d e infecție
postvaccinală fatală ca urmare a neeliminării patogenilor respectivi.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

221 Bolnavii cu ID T -dependentă se debarasează cu dificultate de celulele
străine. Acest comportament specific explică 3 situații:
posibilitatea (din fericire rară) ca transfuziil e cu sânge integral să
provoace reacția de grefă – contra -gazdă, generată de Limfocite T
transfuzate, care reușesc să supraviețuiască, să prolifereze și să
reacționeze împotriva Atg. de histocompatibilitate ale gazdei receptoare
( de aici ideea practică de a nu recurge la transfuzii pentru corectarea
unei anemii decât în cazuri bine selectate și numai sub forma
administrărilor de eritrocite spălate sau, și mai bine, a transfuziilor cu
suspensii de eritrocite deleucocitizate prin filtrarea pe vată sau pe acet at
de celuloză);
riscul crescut (în comparație cu subiecții normali) de apariție a
unor boli maligne;
eliminarea lentă sau acceptarea allogrefelor. Acest aspect este
exploatabil, ca metodă de investigare în clinică a ID mediate celular, sau
în scop terapeu tic încercări de grefare de timus fetal sau de celule stem
limfoide.

Elementele de bază pentru diagnostic sunt :
1. Evaluări globale : numărul absolut de limfocite circulante, titrul
γG serice;
2. Evaluarea răspunsului umoral : dozarea Ig serice:
evidențiază hγG globale sau unele hγG selective grosiere (N.B.:
niciodată nu apare absența completă a Ig: chiar și în scăderile cele mai
severe persistă urme detectabile de IgG, IgM sau IgA);
nu evidențiază cu exactitate anumite hγG selective. De ex. 70%
din niveluri le globale ale IgG serice se datoresc subclasei de IgG 1; în timp
ce activitatea de Atc împotriva unor anumite Atg. poate fi legată de altă
subclasă. Subiecții cu deficiența producției de IgG 2 de ex. vor face infecții
pneumococice frecvente (Atc. IgG 2 domin ă printre speciile de Atc.
antipneumococ), dar diagnosticul acestei deficiențe selective poate fi
ratat la investigarea globală, dacă nu sunt scăzute concomitent și
nivelurile IgG 1. Metoda curentă pentru dozare Ig serice se numește
imunodifuzie radială si mplă Mancini (IDRS). Principiul acestei metode
este imunoprecipitarea (atunci când un Atg. și Atc. său specific sunt
incubate împreună in vitro, formează precipitate dacă concentrațiile lor
reciproce sunt optime). În IDRS Mancini cei doi reactanți sunt Ig din
serul bolnavului (care joacă rol de Atg) și un antiser antilanțuri grele de
Ig umane (antigama, antimiu și antia limfocite a). Antiserul este înglobat
în agar. Mixtura antiser agar este întinsă în strat subțire și egal pe fundul

222
unei plăci Petri. Se lucr ează în paralel cu 3 plăci Petri: agar + antigama,
agar + antimiu, agar + antia limfocite a. În stratul de agar se sapă din loc în
loc un număr de godeuri. Un godeu (martorul) va fi umplut cu un ser
standard (cu o concentrație cunoscută de Ig specifică antis erului înglobat
în stratul de agar al plăcii respective). Celelalte godeuri vor fi umplute cu
seruri ale bolnavilor de testat Atg., (aici Ig serică) difuzează radiar în
agarul care mărginește godeul respectiv. În punctul în care se realizează
concentrațiil e echivalente cu Atc. din antiser se produce
imunoprecipitarea. Aceasta va avea aspect circular. Măsurarea
diametrelor inelelor de precipitare și compararea lor cu diametrul
standard poate fi convertită cu ajutorul unei scale în unități de mărime
pentru de terminarea cantității de Ig din serul de cercetat.
IDRS este o metodă relativ sensibilă ( simte diferențe de aprox. 5
mg/l) și destul de fiabilă:
 determinarea titrurilor unor Atc. permanenți : ASLO
izoaglutininelor naturale a limfocite a și beta;
 determinarea răspunsului anticorpic după administrarea unui
antigen nenociv;
 aprecierea procentului de Limfocite B circulante (testul
rozetelor EAC);

3. Determinarea tulburărilor în linia celulară T :
 testul rozetelor E
 evaluarea Limfocite Th și Ts circulante (testări cu anticorpi
monoclonali anti -CD4 și respectiv anti CD8).
 intradermoreacții cu Atg. specifice răspunsului celular (PPD,
candidină, tricophiton).
 teste de transformare blastică in vitro după stimularea cu PPD
sau alți mitogeni.

Elemente de terapie:
identific area germenilor și antibioterapia țintită;
substituția specifică:
 aport de Ig: – perfuzii cu plasmă proaspăt congelată 10 –
15 ml/Kg corp ( repetată la 3 săpt.)
 administrare de preparate speciale de Ig injectabile i.v.
(încărcare cu 50 mg/Kg/zi x 5 zile apoi 25 mg/Kg
săptămânal pentru menținerea unui titru de IgG peste
2g/l).
 aport de factori timici solubili (alternativă a grefei de
timus)

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

223
restaurarea imunității:
 grefe de MO ( în hipogamaglobulinemia Bruton sau în ID
severe combinate); grefe de timus sau de fi cat fetal (în ID
timice pure). Risc major reacție de grefă -contra -gazdă .

12.2. DEFICITE PRIMARE ALE FAGOCITELOR ȘI COMPLEMENTULUI

Imunitatea umorală este reprezentată de anticorpo -sinteză și de
mecanismele efectoare prin care sunt eliminate complexele Atg-Atc:
 fagocitarea complexelor imune
 liza Atg – țintă cu ajutorul C'
Această strânsă interdependență între imunitatea umorală
specifică și mecanismele efectoare nespecifice explică similitudinele
clinice observate în cazul anomaliilor celor două condiții.
Anomaliile neutrofilelor pot fi cantitative (frecvent) sau
calitative (rar).
Neutropenia este definită prin valori absolute mai mici de 1,5 x
109/1 (N.B.= valorile mai mici de 0,5 x 109/1 reprezintă condiții critice
de risc maxim pentru contractarea unor infecții fatale). În practica
clinică, imensa majoritate a neutropeniilor sunt dobândite (secundare
leucemiilor acute, după administrarea de medicamente citostatice
mielodepresive, în cadrul aplaziilor medulare de diverse etiologii,
neutropenii autoimune, etc.). Formele primare de neutropenie sunt
foarte rare: neutropenia cronică benignă, neutropenia clinică sunt
entitățile mai bine conturate.
Anomaliile funcționale (calitative) primare ale neutrofilelor pot
afecta motilitatea, chimiotactismul, capacitatea de fagocitoză și de
bactericidie. Aceste tulburări se pot asocia în diverse combinații.
Afecțiunea cea mai bine caracterizată este granulomatoza septică
cronică. Sub această denumire sunt incluse mai multe condiții cu
transmitere genetică diferită dar care au în comun un defect de
producție de radicali peroxidici în cursul fagocitozei. Se presupune că
această tulburare metabolică este rezultatul deficienței de NADPH –
oxidază. Rezultatul final este scăderea capacitătii de a ucide bacteriile
peroxidazo -negativ e fagocitate. Acestea supraviețuiesc și proliferează în
mediul intracelular, care le protejează împotriva acțiunii Atc. și a
majorității antibioticelor. Manifestările clinice curente sunt infecții
prelungite și recurente, în general stafilococice, care afe ctează cel mai
frecvent pielea și mucoasele, dar pot fi însoțite de adenite supurate sau

224
de abcese cronice și care sunt prost influențate de antibioterapie.
Diagnosticul se bazează pe demonstrarea inabilității neutrofilelor
activate de a reduce sărurile de tetrazolium. Această reducere se
însoțește de virarea culorii substanței din galben în albstru și necesită
formarea intracelulară a peroxizilor. (Testul NBT= nitroblue
tetrazolium).
Anomaliile complementului . Sistemul complementului (C') este
format din c irca 20 de proteine plasmatice ( componente ) produse în
marea lor majoritate de către Mcf hepatice sub formă inactivă. Toate
componentele sistemului se comportă ca proteine de fază acută: rata
sintezei lor se accentuează în cursul infecțiilor sau al altor i njurii care
promovează activarea sistemului. Din punct de vedere molecular
activarea unui factor al C' înseamnă o clivare enzimatică în două
fragmente: fragmente mici (a) sunt în general implicate în producerea
unei reacții inflamatorii locale în timp ce f ragmentele mari (b) posedă un
situs de atașare (pe membrane celulare sau pe complexe formate din
asocierea mai multor componente ale C') și un situs enzimatic care
produce clivarea (activarea) altui component al C'. Aceste activări se
produc într -o ordine predeterminată ( în cascadă ), Elementul crucial al
cascadei este activarea lui C' 3 cu scindarea sa în două fragmente: C' 3a cu
proprietăți chemotactice și anafilatoxice (degranularea mastocitelor –
eliberarea histaminei – creșterea permeabilității vasculare) ș i C' 3b cu
proprietăți enzimatice care declanșează activarea secvențelor distale
(C' 5- C'9). Activarea completă a C' se finalizează cu liza celulei -țintă
(bacterie, celulă infestată cu virus sau alte organisme invadatoare).
Activarea lui C' este promovată d e 2 macromolecule
proteoenzimatice ( convertaze ). Fiecare din aceste convertaze se
formează din precursori proprii în cadrul unor secvențe separate
denumite calea clasică și calea alternativă . Calea clasică este declanșată
de Atc. fixați pe Atg. Ea implică atașarea C' 1q care asociază C' 1r și C' 1s.
Complexul C' 1qrs are activitate enzimatică (=C' 1- esterază) și clivează pe
C4 și pe C' 2: C' 4b și C' 2b se cuplează și formează convertaza căii clasice a lui
C'3; C' 4a și C' 2a se diasociază și trec în plasmă (un pept id desprins din C' 2
va juca rolul de substanță kinin -like). Trigger -ii căii alternative nu sunt
anticorpi, ci endotoxine bacteriene și elemente ale pereților bacterieni
care pot genera spontan urme de C' 3b. Aceasta va forma convertaza căii
alternative prin cuplare cu factorii proprii ai acestei căi (factorul B și D).
Diversele elemente ale sistemului complement ar îndeplini 4
funcții în cadrul proceselor de apărare.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

225  prin învelirea (opsonizarea) cu molecule de C' 3b a
microorganismelor facilitează imunoaderen ța acestora la Mcf și
procesele de fagocitoză;
 produc liza celulelor -țintă prin complexul litic final (denumit
complexul de atac al membranei deoarece produce perforații în
membrana celulară);
 mediază procese inflamatorii locale prin fragmentele mici
(C' 3a, C' 5a, C' 2kinin -like): mărirea permeabilității vasculare atragerea de noi
fagocite în focar capabile să înglobeze alte celule opsonizate;
 interacționează cu alte procese fiziologice: coagularea,
fibrinoliza, sistemul kininelor.
 Controlul cascadei compleme ntului este realizat de mai mulți
inhibitori și inactivatori. Unul dintre inhibitorii cei mai importanți este
C1.INH.
 Trei sindroame principale se asociază cu deficiențe înăscute
ale componentelor sistemului (Fig.66)

Fig. 66 Principalele sindroame c lasice care se asociază cu dificiențele
ereditare ale diverselor componente ale C' (EAE=edem angioneurotic
ereditar)

1. un sindrom asemănător cu LED (eritem facial, artralgii,
glomerulonefrită, febră, vasculită) apare în deficiențele C' 1, C' 4 sau C' 2.

226
Anticorpii antinucleari sunt, de regulă, absenți dar apar frecvent
complexe imune circulante.
2. o creștere a susceptibilității generale la infecții bacteriene în
deficiența de C' 3 sau o tendință la infecții recurente cu Neisseria
gonococcus sau N. meningitid is în deficiența de C' 5, C' 7 sau C' 8.
3. edemul angioneurotic ereditar (EAE) apare în deficiențe de C' 1.
Substratele acestui inhibitor sunt C' 1r, C' 1s, kalicreina, plasmina și factorul
XII al coagulării (Hageman). Deficiența C' 1.INH permite o stare de acti vare
lent-continuă a C' 1-esterazei care scindează C' 4 și C' 2 generând peptide
C'2kinin -like. Stresuri fizice, infecții, traume, ciclul sexual pot acționa ca
triggere care amplifică aceste activări cu consumarea excesivă a
inhibitorului. Substanțele necontr acarate de tip kinină -kalicreină induc
atacurile acute manifestate prin edem subcutanat, laringian (risc de
asfixie) sau intestinal (cu dureri abdominale atroce, vărsături provocate
de edemul jejunal sau diarei apoase prin edem colonic). Crizele pot dura
ore-zile. Diagnosticul se bazează direct pe demonstrarea scăderii titrului
cu activități C' 1.INH sau indirect prin constatarea scăderii fracțiunilor C' 4 și
C'2 (această scădere apare obligatoriu în criză și facultativ în perioade de
liniște).
Criza de EAE e ste o mare urgență medicală și cere administrare
imediată de plasmă proaspătă sau de preparate concentrate de C' 1.INH,
terapie cu androgeni (ex. Danazol care stimulează sinteza inhibitorului)
și inhibitori ai formării plasminei (acidul epsilon -aminocaproic ) pentru
reducerea consumului de C' 1.INH pe alt strat (plasmină).

12.3. IMUNODEFICIEN}E SECUNDARE (IDS)
Deficitele imunitare dobândite sau secundare pot fi observate în
cursul a numeroase afecțiuni, unele atingând mai frecvent imunitatea
celulară, altele pe cea humorală. Ele joacă un rol important în bolile cu
care sunt asociate, fie modificând evoluția lor, fie stând la originea lor.
Deficitele imunitare secundare pot fi grupate la rândul lor în cinci
categorii:
a) deficite asociate hemopatiilor maligne ș i cancerului;
b) deficite asociate tulburărilor metabolice;
c) deficite asociate factorilor stresanți;
d) deficite de origine iatrogenă sau imunodepresia chimică;
e) deficite asociate bolilor infecțioase;
f) alte deficite imunitare secundare (Tabelul nr.9)

a) Deficite asociate hemopatiilor maligne și cancerului

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

227 Deficitele imunitare celulare sunt observate în numeroase
afecțiuni care ating sistemul limfoid. Dintre acestea amintim:
 leucozele, leucemiile, în special leucemia limfoidă cronică;
 boala lui Hodgki n; subiecții atinși de această boală prezintă o
frecvență anormală la diverse infecții bacteriene virale și micotice;
 paralimfoame ( lymphoma -like) sau limfoproliferări de graniță,
recunoașterea acestor forme de graniță, în care persistența unui antigen
în organism duce la o hiperstimulare imună cu histio -limfoproliferare,
care după o anumită perioadă se transformă în proliferare malignă
conturată ca boală Hodgkin, mielom, limfom malign, leucemie limfoidă
cronică;
 cancerul – în aceste cazuri deficitul imunita r se aseamănă cu
starea de cancer;

b) Deficite asociate tulburărilor metabolice
Prevenirea apariției unor afecțiuni nutriționale și metabolice,
acționează mai ales indirect dar și direct asupra creșterii rezistenței
indivizilor.
În acest caz dezechilibrăr ile nutritive, consecutive dezechilibrelor
alimentare (prin diminuarea sau în exces) nu se manifestă la exterior,
dar crează o stare de labilitate, de predispoziție la agresiunea unor
agenți infecțioși.
Infecțiile survin mai frecvent la indivizii malnutriț i proteino –
caloric sau invers toate infecțiile sunt susceptibile a fi declanșate pe
indivizi subnutriți.
Deficitele asociate cu dezechilibrele nutritive și tulburările
metabolice pot fi grupate și ele în două categorii: deficite prin carență și
deficite pr in exces.
Deficitele prin carență pot fi:
1. stările de subnutriție proteino -calorică;
2. carența în aminoacizi;
3. carența în vitamine;
4. carența în oligoelemente;
Deficite prin exces :
1. exces de iod;
2. exces de vitamine;
3. exces în lipide;
1. Stările de malnutriție proteică pot fi la originea unor deficite
imunitare complexe. În asemenea situații se constată o scădere a titrului

228
de gamaglobuline din ser precum, și o diminuare a numă rului și funcției
LT.
2. Carența în aminoacizi. S-a constatat o relați e directă asupra
carenței în A.A. și raspunsului imun. Astfel, carența în fenilalanină,
triptofan, lizină, atinge sinteza de anticorpi și fagocitoza (macrofagele)
iar carența de valină, arginină și metionină au o acțiune mai specifică
asupra LT.
De asemene a, procentul de valină și raportul cisteină/metionină
este necesar menținerii unui număr normal de limfocite și fagocite și
raportul valină/glicină permite controlul carenței proteico -calorice.
3. Carența în vitamine. Vitaminele participă la răspunsul
imun itar prin activitatea lor coenzimatică sau prin acțiunea lor asupra
membranei celulare (vitamina A,E și C) sau prin participarea lor la
metabolismul celular și în particular la cel proteic (vitamina B).
Acțiunea imunitară a vitaminelor este legată de răspu nsul imun
humoral (vitamina E, acidul pantotenic și biotina) dar trebuie reținut
deasemenea acțiunea vitaminei B 6 și acidul folic asupra mediatorilor
celulari (a LT), a vitaminei E și C asupra fagocitozei, iar vitamina A
asupra protecției epiteliilor și mu coaselor.
4. Carența în oligoelemente. Oligoelementele sunt egal
implicate în reacțiile imunitare. Prezența ionilor de Mg, Ca, K, Co, Cu, sunt
necesari funcțiilor de fagocitoză și activității sistemului complement
properdinic.
Carența în Zn deprimă profund imunitatea celulară iar cea în Mg
preferențial asupra imunității humorale. Prezența Fe în organism este
necesară pentru blocarea creșterii bacteriilor. Deficite prin exces de I, Fe,
Zn duc la creșterea susceptibilității la infecții, inhibarea fagocitozei prin
polimorfonucleare iar excesul de vitamina A și C duce la scăderea
activității complementului, a răspunsului imunitar și a activității
polimorfonucleare neutrofile (PNN). Excesul de lipide determină
creșterea sensibilității organismelor la infecții.

c) Deficite asociate factorilor stresanți
Stresul și imunodepresia. Stresul se caracterizează (H. SELYE)
prin stimularea axului hipotalamo -hipofizo -suprarenal, care are drept
consecință secreția unei cantități crescute de TSH, ACTH, deci
corticosteroizi și de STH (reacție postagresivă neuro -endocrină).
Aplicarea stresului experimental (stimulatori vizuali, auditivi,
manipulări repetate, supraaglomerarea, transportul, frigul, căldura, etc.)
(Tabelul nr.10) diminuează sinteza de anticorpi (Atc) la numeroase
specii. Imunitatea celulară este în egală măsură diminuată de stresul

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

229 experimental care influențează hipersensibilitatea întârziată,
transformarea limfoblastică și rejecția de grefe. Mărirea sensibilității
omului la infecții sub efectul factorilor stresanți a fost adesea expusă în
literatură dar anumite rezultate sunt contradictorii.
La animalele stresate experimental (șoc electric, șoc termic,
constrângere fizică) crește sensibilitatea la infecții virale (herpes, polio,
encefalomiocardită). Pentru infecțiil e bacteriene și parazitare rezultatele
sunt controversate.
Efectul stresului asupra apariției cancerului a fost demonstrat
prin experiențele lui RILLEY care a provocat apariția tumorilor mamare
la 80 – 100% din șoarecii purtători ai unui genom viral (provi rus),
stresându -i prin manipulare și brutalizare alalong timp de 8 – 18
săptămâni.

d) Deficite de origine iatrogenă și sau imunodepresia chimică
Numeroase medicamente sunt susceptibile de a antrena o
perturbare a răspunsului imun. Agenții terapeuți cel ma i adesea puși în
cauză, sunt radiațiile ionizante care pot provoca aplazii medulare,
antimicoticele, corticosteroizii, agenții alchilanți sau o serie de
medicamente imunodeprimante care se utilizează în tratamentul bolilor
autoimune sau în prevenirea rejec țiilor de grefe.
Thiopurinele deprimă producerea de anticorpi și reacțiile de
hipersensibilitate întârziată.
Agenții alchilanți (cyclophosphamida, clorambucilul) reprezintă
imunosupresoare chmice foarte puternice care suprimă producerea de
anticorpi și per mite introducerea unei toleranțe față de numeroase
antigene, utilizându -se pentru a împiedica respingerea grefelor.
Corticoizii produc o supresie celulară a răspunsului imun și au
un rol important în acțiunea antiinflamatorie.
Ciclosporina A este un peptid ciclic extras din ciuperci care s -a
dovedit a fi un puternic supresor a reacțiilor imunitare mediate de
limfocitele T. În particular, ciclosporina A, suprimă răspunsul proliferativ
al limfocitelor, mitogeneza specifică a celulelor T și întârzierea rejecți ilor
alogrefelor.
Poluanții și imunodepresia . Poluarea cu metale grele (mercur,
plumb, cadmiu), organofosforice (paration), organoclorurate (DDT, PCB
Dioxine), aflatoxine și alți agenți chimici au efecte imunodepresoare
acționând fie asupra imunității umor ale fie asupra celei celulare (Tabelul
nr.11).

230
Antibioticele . Unele antibiotice au efect imunodepresor dar
efectul lor inhibitor observat in vitro nu se corelează totdeauna cu cel in
vivo . De exemplu tetraciclina in vivo nu modifică rezistența puilor
imuni zați contra maladiei de Newcastle. Alte antibiotice accelerează
evoluția maladiei Marek cum ar fi penicilina și streptomicina, în schimb
tetraciclina, gentamicina, ampicilina rămân fără efect. Este deci
contraindicată utilizarea unor diluanți cu antibiotic e pentru vaccinurile
vii atenuate.

e) Deficite asociate bolilor infecțioase
Anumite boli infecțioase (tuberculoza, paratuberculoza, lepra,
sifilisul, infecția cu pneumococi și meningococi) la animale,pot fi la
originea unui deficit imunitar, în special al imunității prin mediere
celulară. În diminuarea răspunsului imun intervin în egală măsură
paraziții (protozoare, helminți) și virusurile. Fenomenele
imunodepresive consecutive infecțiilor virale sunt bine cunoscute atât la
om cât și la animalele de labora tor. Infecția virală poate induce în
anumite cazuri anomalii selective ale limfocitelor T, ale limfocitelor B sau
ale macrofagelor. Lista virusurilor care pot perturba răspunsul imun este
redată în tabelul nr.12.
Imunodepresia viro -indusă are un caracter p asager, dar poate
deveni permanentă când infecția prinde țesutul limfoid și devine
persistentă.

f) Alte deficite imunitare secundare
Alte afecțiuni foarte diverse pot fi la originea deficiențelor
imunitare globale sau limitate la un antigen particular.
Dintre aceste afecțiuni amintim: supraalimentația, ciroza etilică,
anemia prin carență în Fe, diverse maladii metabolice, etc. În sfârșit se
spune de mult timp că îmbătrânirea organismului este la originea unui
deficit imunitar. Foarte adesea acest deficit e ste găsit la persoanele și
animalele bătrâne și se atribuie frecvenței mari a unor afecțiuni cronice,
ca și procentajul crescut al cancerului. Acest deficit imunitar este atribuit
îmbătrânirii timusului. De fapt testele in vitro pe limfocitele T permit
asocierea deficitului funcțional la subiecții vârstnici. În practica curentă
testele cutanate la diverși antigeni permite demonstrarea negativității
răspunsului imun prin mediere celulară la 2/3 din subiecții peste 75 ani.
La acești subiecți toate maladiile, dar mai ales cele virale au o gravitate
ridicată.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

231

Tabelul 9
Deficite imunitare secundare
Tulburări metabolice – sub- și supranutriția proteică,
obezitatea;
– carențe în aminoacizi, vitamine,
oligoelemente, etc.;
– deshidratare prin arsuri, diaree și a lte
afecțiuni;
– boli cronice cum ar fi: diabetul, ciroza,
insuficiențele renale, etc.
Maladii infecțioase – Bacteriene: tuberculoza, lepra,
paratuberculoza, etc.;
– Parazitare: malaria, toxoplasmoza,
babezioza, demodecia, etc.
– Virale: retrovirozele, he rpesvirozele,
parvovirozele, etc.
Hemopatii maligne – limfosarcoame la cal, carcinoame la
câine
Maladii de origine
iatrogenă – anestezice, antibiotice,
antiinflamatoare, chimioterapice,
imunodepresoare, poluanți
Stresul – lotizări, vaccinări, tratamente , etc

Tabelul 10
Factorii extrinseci care afecteaz ă sistemul imunitar
Factori
extrinseci Răspunsul
Frigul Crește receptivitatea la infecții bacterien

232
e primare și secundare, sinteza de interferon scade,
sinteza de anticorpi crește, dar timpul de
înjumăt ățire a imunoglobulinelor scade, testele
utanate și de proliferare a celulelor T in vitro indică
o diminuare a acestora.
Căldura Crește rezistența la unele virusuri și timpul de
înjumătățire a imunoglobulinelor; testele cutanate,
testele de proliferare a limfocitelor și absorbția
imunoglobulinelor colostrale indică o scădere a
acestor activități
Contenția
animalelor Ridică sensibilitatea la infecțiile bacteriene,
parazitare și virale și scade sinteza anticorpilor
Transportul Sensibilitatea la anumite vir usuri și tumori crește,
iar sinteza de interferon și funcțiile limfocitelor
scade

Tabelul 11
Acțiunea imunodepresivă a poluanților
Poluanții Modele
experimentale Concluzii
METALE GRELE Mercur Infecția
șoarecilor cu S.
typhimurium DL 50/10
Aujeszky la
iepure Scade titrul de Ac din
ser
Plumb Aujeszky la
iepure Scade titrul de Ac din
ser
Hematii de oaie
la șoarece Scade receptivitatea
LB la PHA
Cadmiu Hexamită
murină Crește sensibil IgM și
IgG scade
AFLATOXINE Bovine Scade puterea
bactericidă a s erului
Pui (holeră,
Marek,
candidoză) Crește sensibilitatea
{oareci
(Listeria) Scade rezistența
{oareci Atrofia timusului

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

233 ESTROGENI Scade rezistența
umorală și celulară
(scade activitatea
limfocitelor Ts)
ORGANOFOSFORICE
Parathi
on {obolan Scade capacitatea de
rozetare a celulelor B
și T
Iepure Aplazie limfoidă cu
scăderea rezistenței
umorale și celulare
ORGANOCLORURAT
E D.D.T Iepure, șobolan Scade titrul de Ac în
special IgG
Pui Crește sensibilitatea
la histomonoză și
scade Ac din ser
P.C.B {oarece Crește sensibilitatea
la endotoxine
Rață Crește receptivitatea
la virusul hepatitei
Pui, iepure Scade titrul de Ac din
ser
DIOXINE Scade rezistența
celulară

Tabelul 12
Principalele virusuri imunodepresoare
Familia virală Virusul și boa la determinată
TOGAVIRIDAE Virusul pestei porcine clasice
Virusul diareei bovine (BVD)
Virusul encefalomielitei equine din Venezuela
Virusul dehidrogenazei lactice la șoareci
PARAMIXOVIRIDAE Virusul rujeolei
Virusul bolii lui Carré
Virusul pestei bovine
Virusul oreionului
Virusul pneumoniei șoarecilor
Virusul SENDAI la șoarece
Virusul bolii de Newcastle
CORONAVIRIDAE Virusul hepatitei șoarecilor

234
Virusul peritonitei infecțioase a felinelor
ARENAVIRIDAE Virusul choriomeningitei limfocitare
REOVIRIDAE Virusul bolii Gumboro
RETROVIRIDAE Virusul leucemiei Friend
Virusul leucemiei Rauschers
Virusul leucemiei Moloney
Virusul leucemiei Gross
Virusul leucemiei Rowson -Parr
Virusul leucozei feline
Virusul leucozei bovine
Virusul anemiei infecțioase bovine
Virusul Visna -Maedi
Virusul SIDA la maimuță și om
PARVOVIRIDAE Virusul bolii aleutine la vison
Virusul panleucopeniei feline
Virusul parvovirozei câinelui
Virusul parvovirozei șobolanului
PAPOVAVIRIDAE Virusul SV -40 la hamster
HERPESVIRIDAE Virusul bolii lui M arek
Citomegalovirus mai ales la șoarece și om
Virusul varicelei (zona zoster)
Virusul Epstein -Barr
Herpesvirus 1, a rinotraheitei bovine
Herpesvirus 1, a rinopneumoniei eqvine
Virusul timic la șoarece
Citomegalovirus
IRIDOVIRIDAE Virusul pestei porcine a fricane
POXVIRIDAE Virusul vaccinal

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

235

CAPITOLUL 13

STĂRILE DE HIPERSENSIBILITATE

Reacțiile imune umorale și celulare, care în mod normal servesc
ca arme de apărare împotriva infecțiilor sau a tumorilor pot în anumite
împrejurări, să provoace lez iuni organismului gazdă. Aceste stări
patologice au fost denumite stări de hipersensibilitate sau alergice .
Termenul de alergie a fost creat de von PIRQUET (1907) pentru a
defini o reactivitate alterată după expunerea la un Atg. Antigenele care
declanșează o reacție alergică au primit numele de alergene .
Alergenele nu se deosebesc de Atg. care declanșează reacțiile
imune normale (protective). Ele pot fi macromolecule sau haptene de
diverse proveniențe: polenuri, acarienii (moliile de stofă) sau
mucegaiurile din praful de casă, păr de animale, veninuri de insecte
(viespe de ex.) produse alimentare (lapte de vacă, ouă, carne de pește,
căpșuni, zmeură…) medicamente (penicilina în primul rând).
Un element de predispoziție genetică ar putea să fie incriminat în
potențarea apariției acestor răspunsuri aberante (de tip alergic) după
contactul cu Atg. specifice. Datele nu sunt foarte sigure în acest domeniu,
dar unele observații sunt invocate ca argumente în favoarea implicării
acestor factori de teren:
 transmitere a la urmași a tendinței la răspunsuri alergice;

236
 coexistența pe orizontală a mai multor consanguini care
prezintă diferite manifestări alergice;
 asocierea unor manifestări alergice cu anumite profiluri CMH:
de ex. CMH A3, B7, DR2 se asociază frecvent cu une le forme
de alergie mediate de IgE, ca răspuns la alergene multiple.

Stările de hipersensibilitate (HS) au fost împărțite de GELL și
COOMBS în 4 modele reactive. Ele pot fi mediate fie de Atc.(HS de tip
imediat ) fie de Limfocite T sensibilizate (HS de tip întârziat sau tardiv ).

13.1. STĂ RILE DE HIPERSENSIBILITATE IMEDIATĂ (SHI)
Se împart în 2 grupe după tipul Atc. și după modul de acțiune a
Atg.:
1. HSI mediată de IgE = reacții anafilactice și atopice .
2. HSI mediată de alte clase de Ig ( IgG de ex .)
 reacț ii citotoxice și/sau citolitice;
 reacții mediate de complexe imune circulante
sau depuse în țesuturi;

HSI mediate de IgE pot fi împărțite în reacții sistemice
(anafilactice) și locale (atopice). Ele produc starea de boală prin așa
numita reacție de tip I din clasificarea GELL și COOMBS.
Anafilaxia (= contrariu protecției) este în general o reacție
sistemică gravă și indusă de pătrunderea directă în circulație a
alergenelor. În patologia umană ea se observă după administrarea
parenterală de medicamente (pe nicilină de ex.), după serumizări cu
seruri xenogenice (ser de cal) sau după ruptura chisturilor hidatice.
Manifestările clinice sunt dominate de dispnee asfixică (provocată de o
bronhoconstricție) și de o stare de șoc (secundară unui colaps vascular
peri feric). Această situație gravă denumită șoc anafilactic apare numai la
subiecții sensibilizați, adică la persoane care au suferit în prealabil o
expunere la alergenul respectiv.
Șocul anafilactic a fost indus experimental pentru prima oară de
RICHET și POR TIER (1902) care au vrut să testeze reactivitatea unui
câine față de Atg. unor moluște (Fig.67)
După o primă injectare (preparatoare) a Atg., în urma căreia nu
au observat efecte notabile, readministrarea Atg. a produs o stare de șoc
fatală și nu o reacție anticorpică de apărare așa cum se anticipase ca
prezumție a experimentului. Fenomenul a fost ulterior reprodus de

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

237 SCHULTZ și DALE (1913) în vitro, pe organe izolate: un fragment de
intestin prelevat de la animalele sensibilizate la un alergen și suspendat
în soluție fiziologică, se contractă puternic dacă alergenul respectiv este
introdus în soluția de suspensie. În 1921 PRAUSNITZ a demonstrat
posibilitatea transferului pasiv de anafilaxie: el și -a injectat i.d. ser
recoltat de la un donator (care se numea Kustner) presensibilizat față de
Atg. de pește. După 48 ore de la prima injecție, PRAUSNITZ și -a
administrat i.d. o cantitate mică de Atg. extrase din pește împreună cu un
colorant (albastru Evans). La locul injecției a apărut o pată albastră,
secundară u nei puternice hiperemii locale dublată de
vasopermeabilitate, care a permis difuziunea colorantului. Fenomenul
Prausnitz – Küstner a fost inițial interpretat ca o reacție vasomotorie
mediată de o eliberare locală de histamină. Ulterior s -a dovedit că
fenome nul este specific și că ar fi legat și de un factor seric prin
intermediul căruia s -ar transmite alergia . Acest factor seric este IgE.

238
Fig. 67 Descoperirea anafilaxiei

IgE există în mod normal, în titruri mici, în serul tuturor
indivizilor, iar sinte za lor sporește ca răspuns normal de apărare fața de
unele agresiuni, cum ar fi infestarea cu unii paraziți. IgE se comportă ca
Atc. citofili: ele sunt atașate selectiv pe celule care exprimă pe suprafată
receptori specifici pentru segmentul Fc (RFc Σ) (ma stocite și
polinucleare bazofile). Alergenele induc producția unor IgE specifice
(denumite generic reagine ) care se atașează pasiv pe celulele RFc Σ+.
Atașarea reaginelor pe mastocite este durabilă (aprox. 2 -3 luni) și duce
la activarea mastocitelor purtăt oare. Evenimentele descrise (producția
IgE specifice și atașarea lor pasivă și durabilă pe mastocite) au loc după
primul contact cu alergenul (etapa sensibilizării organismului). În
momentul în care alergenul pătrunde din nou în organismul
presensibilizat, el se va cupla cu IgE atașate pe mastocite și va declanșa
un semnal în urma căruia conținutul granulațiilor acestor celule va fi
deversat în mediul ambiant . (Fig.68)
Fenomenul este descris sub numele de degranulare a mastocitelor
iar substanțele eliberate sunt mediatorii reacției anafilactice (Tabelul
13).
Acești mediatori produc în principal:
 contracția mușchilor netezei (histamina, serotonina, ARS -A)
 creșterea permeabilității capilare (histamina, serotonina,
PAF);
 chimiotaxia eozinofilelor (ECF -A);
 agre garea plachetară (histamina);

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

239 Fig. 68 Reacții de tip I: anafilaxia și atopia

Este de reținut că, pe lângă mastocite și bazofile, o parte din acești
mediatori sunt elaborați și de alte celule care pot fi antrenate în reacția
anafilactică (neutrofile, monoc ite/macrofage, trombocite).

Tabelul13
Mediatorii chimici ai anafilaxiei
Substanța Sursa Funcții
VD VP VC BC Ch Altele
1. Histamina M. B. Tr + + + Prurit.
Secreție
de mucus
2. Serotonina M. Tr. Celule
enterocromafine + + +
3. NCF (Neutrofil
chematoactic
factor) M +
4. ECF -A M +

240
(Eusinophil
chemotactic factor –
A)
5. VIP (Vasoactive
intestinal peptide) M. N. Ramuscule
nervoase
cutanate + Potențea
ză
edemul
indus de
bradikini
nă și de
C'5a
6. Tromboxan A 2 N. Mo. Mcf + + Agregare
plachetar
ă
7. Prostaglandine E 2
și D 2 Idem + + +
8. PAF (Platelet
activating factor) N. B. Mo. Mcf + + + Agregare
plachetar
ă
9. SRSA (Slow
reacting substance
of anaphylaxic).
Este formată din
leucotriene C și D M. N. Mo. Mcf + +

Legendă : M = ma stocite; N = neutrofile; VD = vasodilatație;
VC = vasoconstricție; Ch = chimiotaxie; B = bazofilie;
Mo = monocite; Tr = trombocite; Mcf = macrofage;
VP = vasopermeabilitate; BC = bronhoconstricție

Atopia se produce printr -un mecanism identic cu reac ția
anafilactică, dar se deosebește de aceasta prin 2 aspecte:
 Atg. pătrunde în organism de regulă pe cale digestivă sau
respiratorie;
 reacția alergică este localizată la nivelul unui organ țintă și
produce un anumit tablou de îmbolnăvire: mucoasa nazală
(rinită alergică, febră de fân), mucoasa respiratorie (edemul
Quincke, astmul alergic), mucoasa digestivă (urticaria atopică,
unele forme de diaree), piele (eczemă atopică).
Este de subliniat existența unor reacții care mimează atât
circumstanțe cât și simp tomatologia afecțiunilor alergice:
dermografismul, urticaria afrigore, urticaria actinică, edemul

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

241 angioneurotic, alte tipuri de astm bronșic, etc. În nici una din stări nu
este implicat mecanismul mediat de IgE.

Elemente de diagnostic :

 teste in vitro
 transformarea blastică a Limfocite indusă prin
coincubare in vitro cu alergenul (este crescută);

 determinarea titrului IgE în circulație:
 RIST (radio -immune sorbent test ); serul de
testat se incubează cu IgE marcate și cu Atc. anti -IgE atașate pasiv prin
fragmentele lor Fc pe suporturi solide (de ex. pe mici particule de
Sephadex). IgE din serul bolnavului și IgE marcate se atașează competitiv
pe situsurile combinative ale Fab -urilor, moleculelor de anti -IgE fixate pe
suporturi. Cu cât există o cantitate mai mare de molecule de IgE în serul
de testat și ocupă mai multe situsuri combinative ale reactivului anti -IgE,
cu atât mai puțin moleculele de IgE marcate vor fi atașate. Dacă după
centrifugare se aruncă supernatantul care conține toate moleculele de
IgE răm ase nelegate, măsurarea redioreactivității sedimentului va
exprima indirect cantitatea de IgE din serul bolnavului (Fig.69)

 RAST (radio -allergo -sorbent -test). Alergenul
incriminat fixat pe un suport solid este incubat cu serul bolnavului. IgE
serice se vo r fixa pe Atg. După îndepărtarea excesului de IgE rămasă
nefixată se adaugă reactivul cu anti -IgE marcată. Testul permite atât
dozarea IgE cât și identificarea Atg.

 determinarea eliberării de histamină de către Mcf.
sensibilizate: după incubarea lor cu al ergenul specific se apreciază fie
degranularea, fie că se măsoară cantitatea de histamină eliberată.

 teste in vivo : aplicarea intracutanată a mai multor alergene (
de ex. depunerea unei picături de alergen pe tegumentul înțepat foarte
superficial cu un in strument special). O reacție locală este considerată ca
test pozitiv. Testul cutanat prezintă însă riscul declanșării unei anafilaxii
sistemice; de aceea este necesară pregătirea unei truse cu medicamente
antișoc și anafilactice care să existe la îndemână.

242

Fig. 69 Metode de dozare a IgE

Elemente de terapie
 terapia stărilor acute – combaterea șocului
 Hidrocortizon hemisuccinat 500 mg sau Urbason 250
mg (i.v., lent)
 Adrenalină 1 mg s.c. sau Dopamină 5 -15 micrograme
Kg/min i.v.
 Tavegyl 1 -2 fiole i.v.

 terapia stărilor cronice
 identificarea și eliminarea contactului cu antigenul
 desensibilizarea specifică: alergenul identificat se
administrează i.d. la 48 de ore interval in doze progresiv crescânde. Doza
inițială este de aproximativ 1/100 – 1/10 din cea mai mică doză care a
produs o reacție cutanată pozitivă la testul de identificare a alergenului.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

243 Dozele terapeutice nu trebuie să determine reacții alergice locale sau
generale. Dozele desensibilizante de Atg. ar stimula producția unor Atc.
specifici de clasă IgG. Aceștia persistă mult timp în irculație (circa 4
săptămâni) și pot intercepta ( bloca ), prin formare de complexe imune,
orice noi doze de alergen care depășesc porțile de intrare. Blocarea
alergenelor împiedică atașarea lor pe IgE fixate pe mastocite . Complexele
alergen IgG sunt eliminate (clearing) de către Mcf.
 droguri antihistaminice: Tavegyl, Romergan (p.o.)
 inhibitori ai degranulării mastocitelor: Zaditen (p.o.),
(Ketotifene); Cromoglicat de Na (aerosoli)
 glicocorticoizi (Prednison) sau ACTH.
 medicamente cu acțiune asupra bronhospasmului;
 simptomatice: Adrenalina, Efedrina;
 baze xantinice: Teofilina;
 corticoizi fluorinați cu acțiune cutanată locală (pomezi
cu Fluocinolon sau Pivalat de flumetazone).

13.2. REAC ȚII CITOTOXICE SAU CITOLITICE

(reacții de tip II după clasificarea lui GELL și COOMBS)
În acest tip de reacții de HS determinantul antigenic se găsește pe
suprafața unei celule -țintă. Atc. specifici care se cuplează cu Atg. fixează
și activează C' care produce citoliza (Fig. 70).

 Atg.
– pot fi Atg. care sunt componente ale structurii
membranei celulei -țintă;
– pot fi Atg. (în general haptene) din plasmă care se
atașează pe suprafața celulei -țintă.
 Atc.
– pot fi de clas ă IgM sau de clas ă IgG – activatoare de C'.
Celulele care devin ținta principal ă a acestui model de
reac ții de HS sunt componente ale sistemului circulator:

244
Fig. 70 Reacții de tip II (Citotoxice/Citolitice)

a) Elemente figurate ale sângelui : eritrocite, granulocite și
trombocite.
Entitățile clinice principale sunt:
 anemiile hemolitice prin allo -Atc
 incompatibilitatea feto -maternală
 accidente hemolitice posttransfuzionale
 anemiile hemolitice induse de medicamente
 granulocitopenii imunoalergice
 agranulocitoza
 trombocitopeniile produse de medicamente
b) Celulele endot eliului vascular
Entitățile clinice principale sunt:
 unele purpure vasculare
 unele glumerulonefrite

Alloimunizarea este consecința introducerii într -un organism de
allo-Atg. eritrocitare sau trombocitare.
Trei situații clinice pot duce la alloimunizare
1. sarcina
2. transfuziile: pot produce allosensibilizarea împotriva Atg. de
grup sanguin sau a Atg.HLA.
3. grefele

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

245 Alloimunizarea de sarcină . Din punct de vedere antigenic fătul
este semiidentic cu mama sa. Atg. fetale moștenite de la tată sunt străine
pentru sistemul imun al mamei. Așa cum s -a arătat, fătul este tolerat de
mamă prin mai multe mecanisme. În cursul sarcinii, cantități mici de
sânge fetal pot străbate placenta ajungând astfel în circulația gravidei.
Aceste microtransfuzii aduc în gener al o cantitate mică de Atg. fetale
pentru a stimula un răspuns al mamei. În cursul travaliului însă (și mai
ales dacă se recurge la manevre obstetricale traumatizante) cantitatea de
sânge fetal care trece la mamă crește suficient de mult pentru a provoca
sensibilizarea acesteia. Dacă Atc. produși sunt de clasă IgG pot străbate
placenta. Cu ocazia sarcinilor ulterioare ei vor produce distrucția
celulelor fetale purtătoare ale Atg. sensibilizatoare. (Fig.71)

Fig. 71 Alloimunizarea de sarcină

Drept urmare fetusul expul zat va face un puseu sever de hemoliză
la câteva ore după naștere. Distrucția excesivă de eritrocite produce
anemie și hiperbilirubinemie foarte importantă cu icter intens deoarece
ficatul nou -născutului este incapabil să conjuge și să elimine bilirubina
care se acumulează progresiv în sânge. Creșterile foarte mari ale
bilirubinemiei prezintă riscul impregnării nucleilor cerebrali (icterul
nuclear Schmorl). Aceasta este o complicație foarte gravă deoarece mulți
fetuși mor iar supraviețuitorii rămân cu seche le neurologice
permanente. Icterul hemolitic al nou -născutului este o urgență medicală.
El necesită înlocuirea imediată a sângelui (care conține anticorpii
materni agresori) cu sânge normal de izogrup (exsanguinotransfuzie).
Alloimunizarea feto -maternală pe linie eritrocitară la om poate fi
indusă teoretic de oricare dintre Atg. eritrocitare, dar cel mai frecvent
Alloimunizarea de sarcin ă
poate fi indus ă de Atg. eritrocitare,
leucoci tare sau trombo citare.
Consecin țele clinice cele mai
importante sunt asociate cu
alloimunizarea antieri trocit. Atc.
materni produc hemoliza
eritrocitelor fetale. Dac ă aceast ă
hemoliz ă este deosebit de sever ă în
uter, f ătul nu va supravie țui. Dac ă
hemoliza este de mic ă intensitate
sarcina va fi dus ă până la cap ăt, dar
în cursul travaliului o cantitate mai
mare de Atc materni vor trece în
circula ția fetal ă.

246
imunizarea mamei se produce în sistemele ABO (2/3 din cazuri) și Rh
(circa 1/3 din cazuri).
Imunizarea anti -A sau anti -B apare exclusiv la mame de grup O.
Accidentele hemolitice sunt însă rare, deoarece substanțele A și B sunt
exprimate nu numai pe eritrocite ci și pe alte țesuturi (chiar și pe celulele
endoteliului placentar) sau pot fi prezente în umori. Toată această masă
de Atg. neutralizează Atc. maternali înainte ca aceștia să vină în contact
cu eritrocitele copilului. Trebuie precizat însă că femeile pot fi uneori
imunizate dinaintea sarcinii prin stimulări nespecifice cu substanțe
exogene alimentare sau bacteriene (vaccinuri, infecții) care conțin
determinanți identici cu substanțele A și B. Așa se explică posibilitatea,
rară, ca anemia hemolitică să apară chiar de la prima sarcină
incompatibilă.
Imunizarea anti -Rh apare la mame Rh negative după sarcini cu
feți Rh pozitivi. În mod normal, p ersoanele Rh negative nu au Atc. anti –
Rh preformați. Sensibilizarea mamei se produce cu ocazia primei sarcini
incompatibile, iar primii născuți nu fac anemie hemolitică. În schimb,
după sarcină cu feți Rh pozitivi, mama se imunizează tot mai intens și
urmă torii copii fac o boală hemolitică din ce în ce mai gravă. Este de
subliniat că Atg. Rh sunt exprimate numai pe eritrocite care astfel
suportă tot impactul anticorpilor. Așa se explică de ce boala hemolitică a
nou-născutului este mult mai severă în incompa tibilitatea anti -Rh decât
în incompatibilitatea anti -A,B,O.

Alloimunizarea posttransfuzională
Reacțiile imune se produc între Atc. prezenți în sângele
primitorului și Atg. exprimate pe celulele transfuzate (Atg. de grup
sanguin sau Atg.CMH). Manifestări le clinice cele mai importante sunt
puseele de hemoliză (în cazul transfuziilor incompatibile în sistemul
ABO și Rh) și reacții febrile (legate de Atc. anti -leucocitari și
antitrombocitari).

13.3. REAC ȚII MEDIATE DE COMPLEXELE IMUNE
(reacții de tip III după clasificarea lui GELL și COOMBS)

Complexele imune se formează în mod normal în cursul
răspunsului humoral prin unirea Atc. cu Atg.. Proporția moleculelor de
Atg și Atc. în aceste complexe variază în timp, deoarece cantitatea

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

247 globală a Atg. scade p rogresiv în timp ce titrul Atc. crește. Inițial există un
exces de Atg. Complexele sunt mici și în cantitate redusă. După câteva
zile, când Atc. ajung în exces, complexele apar ca agregate
macromoleculare insolubile și precipitabile care sunt îndepărtate r apid
de fagocite. Între aceste două extreme există o perioadă în care Atg. sunt
în exces moderat. În cursul acestei perioade se formează complexele
solubile de talie intermediară care pot activa complementul (Fig.72)

Fig. 72 Reacția de tip III Hipersensi bilitatea mediată de complexe imune
Complexele de acest tip pot fi patogene în anumite împrejurări,
producând o RHS cu leziuni vasculare și tisulare (Fig.73)
În patologia veterinară antigenele participante la formarea de
complexe imune patogene pot fi h eterologe (virusuri, bacterii, fungi,
paraziți animali, seruri animale) sau autologe, iar Atc pot fi de clasă IgG
sau mai rar IgM. În funcție de tipul de agresiune antigenică activarea
complementului poate fi indusă pe calea clasică sau prin cea alternativ ă.
Complexele imune patologice se pot forma la nivelul unor organe –
țintă ( in situ ) pe seama unor Atg. ale acestora, sau în circulația sistemică
cu depunere tisulară secundară. Două modele experimentale ilustrează
aceste situații: fenomenul Arthus și boala serului.

248
Fig.73

Fenomenul Arthus (modelul de reacție prin CI formate în situ).
A fost descris în 1903 la iepurii sensibilizați prin injecții subcutanate cu
Atg, solubile (ser de cal). După mai multe administrări se observă la locul
injecției o bulă ed ematoasă dură, însoțită de eritem și de mici hemoragii
punctiforme care atinge maximul după 4 -8 ore. Evoluția este uneori
efemeră (aproximativ 10 -12 ore) sau alteori se însoțește de necroză
locală.
Reacția poate fi declanșată și pasiv la animalele nesensi bilizate:
 prin administrarea amestecului de Atg. și Atc. preparat in
vitro;
 prin administrarea s.c. a Atg. și i.v. a Atc. (reacție pasivă
directă);
 prin administrarea s.c. a Atc. și i.v. a Atg. (reacție pasivă
indirectă);
Microscopic se observă leziuni ar teriolare cu edem și extravazare
de hematii în spațiul perivascular și agregate intraluminale de
trombocite și de polimorfonucleare neutrofile (PMN). Folosirea
experimentală de complexe Atg. Atc. marcate radioactiv, a permis

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

249 evidențierea prezenței acestora împreună cu PMN în peretele vascular
între stratul endotelial și membrana bazală (Fig.74).

Fig. 74 Fenomenul Arthus

Elementul central care produce leziunile din reacția Arthus este
formarea complexelor imune (CI) la nivelul peretelui vascular. CI pr oduc
2 relee de activare:
 activarea complementului
 activarea unor elemente figurate: trombocite, bazofile.
Activarea C' duce la formarea anafilatoxinelor C 3a și C 5a cu efect
chemotactic intens asupra polimorfonuclearelor neutrofile (PMN). PMN
infiltrează puternic peretele vascular unde ingeră o parte din CI și
elimină enzime care produc leziuni necrotice vasculare.
Activarea celulelor duce la eliberarea de enzime vasoactive care
produc creșterea debitului sanguin (cu aducerea de noi participanți la

250
confli ct) și a permeabilității vasculare locale (cu producerea edemului
local).
Trombocitele se atașează pe CI prin intermediul unor receptori
Fc. Trombocitele astfel activate secretă numeroase substanțe active și
agregă între ele cu formarea de microtrombi car e obstruează vasele
respective.
Fenomenul Arthus se deosebește de anafilaxie: nu necesită
fixarea prealabilă a Atc. în țesuturi, nu este mediat de IgG, necesită
activarea C' și a PMN, necesită mai multe ore pentru a se manifesta, etc.
(tabelul 14)

Tabelu l 14
Compararea între anafilaxie și fenomenul Arthus

Anafilaxia Fenomenul Arthus
Elemente anatomo -clinice
– instalare
– durată
– caractere
– minute
– scurtă
– contracția
mușchilor
netezi,
permeabilitate
vasculară
– ore
– lungă (ore -zile)
– edem infilt rat
celular, ischemie,
necroză
Atc.
– izotipul
– legarea pe celule
– formarea de complexe cu
Atg
– participarea C'
– IgE
– + +
– –

– –
– IgG
– –
– Da, în peretele
vasului lezat
– Esențială:
îndepărtarea C'
stopează evoluția
Participarea mastocitelor Esențială Accesorie
Participarea PMN – Esențială:
îndepărtarea lor
stopează evoluția
Inhibiția prin
antihistaminice + _

Fenomenul Arthus apare ca un exemplu de patologie locală prin
complexe imune. Tulburările pulmonare de tip Arthus pot fi observate
printre persoane care practică anumite profesii prin care se expun la

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

251 inhalarea repetată a unor antigene: în cazul alveolitei fermierilor
antigenul este o specie de mucegai al fânului; așa numita maladie a
crescătorilor de păsări este provocată de Atg. din excrementele unor
păsări ca porumbei, papagali sau mai rar, pui de găină. Reacțiile de
hipersensibilitate se manifestă prin crize de tuse cu dispnee severă care
apar după circa 6 – 8 ore de la inhalarea antigenului, fără asocierea unui
bronhospasm (ca în astmul alergic) dar cu depunere de Ig și C' în
peretele alveolar urmate de fenomene locale de tipul celor descrise mai
sus. Diagnosticul etiologic poate fi afirmat prin teste de provocare
constând fie din inhalarea unei soluții apoase de Atg. purificat
(reproduce fenomenul clinic) fie din injectarea i.d. a Atg. (produc o
reacție cutanată).

Boala serului (model de reacție de HS prin CI circulante)
A fost descrisă la iepuri de către von PIRQUET în 1911, ca o
reacție sistemică apărută după injecții i.v. cu doze mari de proteine
xenogenice (ser de cal, serum -albumină bovină, etc). În perioada când
vaccinările umane se făceau cu heteroseruri imune (de ex. serul
antitetanic sau antirabic) boala serului era observată destul de frecvent.
Semnele clinice apar dup ă 14 -21 zile de la injecție cu febră, urticarie
generalizată, edem facial, poliadenopatie, artralgii, hematurie.
Fenomenele clinice se însoțesc de neutropenie și de
hipocomplementemie.
În această reacție Atg. persistă în circulație unde se cuplează cu
Atc. pe măsura apariției acestora. Complexele circulante se depun în
vasele diverselor țesuturi unde determină hiperplazia endoteliului,
hiperpermeabilitate și leziuni necrotice. Patogeneza leziunilor o
amintește pe aceea a reacției Arthus (Fig.75):
 fixarea ș i activarea C' cu afluxul ulterior al PMN;
 atașarea și activarea trombicitelor;
Consecințele acestor activări sunt:
 hiperemie;
 vasopermeabilitate crescută și edem;
 leziuni vasculare induse de PMN;

Fenomenele se sting pe măsura creșterii titrului Atc., c are se
însoțește de inversarea raportului Atg/Atc din circulație și de formarea
de CI macromoleculare care sunt reținute rapid de Mcf. din ficat și din
splină. După epuizarea Atg. din circulație formarea CI încetează și prin
aceasta și inducerea de noi lez iuni, iar leziunile vechi regresează.

252
Modelul de mai sus ilustrează o reacție acută indusă de o doză
masivă și unică de Atg. Repetarea injecțiilor cu Atg. va întreține formarea
de CI patogene în exces de Atg. și va duce la o reacție cronică a cărei țintă
principală va deveni glomerulii renali

Fig. 75 Boala serului

Depunerea CI și a unor componente ale C' poate fi evidențiată
prin imunofluorescență:
 complexele solubile de talie mică se depun prefernțial pe
versantul extern al membranei bazale, produc ând o glomerulonefrită cu
depozite extramembranoase. Accesul CI la membrana bazală
glomerulară (MGB) este facilitat de 2 factori care permit un contact
nemijlocit intre MGB și sângele glomerular; existența normală a unor
pori în stratul de celule endotelia le (reamintim că celulele endoteliale
care formează pereții capilarelor glomerulare sunt dispuse pe fața
internă a MGB) și contracția celulelor endoteliale produsă de amine
vasoactive, care mărește spațiile dintre aceste celule (Fig.76)

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

253  CI cu talie interm ediară se depun mai ales în mesangium.
Boala serică cronică poate avea o evoluție severă dacă injecțiile
cu Atg. sunt prelungite, cu instalarea unei insuficiențe renale cu sfârșit
fatal.
Bolile renale în care leziunile sunt produse de CI circulante
const ituie ponderea majoritară în cadrul afecțiunilor renale cu
componenta imună din patologia umană.

Fig. 76 Leziuni renale (glomerulare) provocate de complexe imune
circulante

Atg. poate fi heterolog (bacterii – ca de ex. streptococul, virusuri
sau paraz iți) sau autolog (acizi nucleici ca în cazul LED, Ig…). Depunerea
de CI poate fi observată pe oricare din fețele MGB: subendotelial sau
subepitelial (între MGB și podocite) atunci când CI au traversat MGB.
Astfel de complexe au fost de exemplu în LED (c omplexele ADN anti –
ADN). Consecințele acestor depuneri sunt îngroșarea MGB, proliferarea
endotelială și alterarea filtrării glomerulare.

13.4. ST ĂRILE DE HIPERSENSIBILITATE TARDIV Ă (HST)

Corespund reacțiilor de tip IV după GELL și COOMBS și sunt
mediate de Limfocite T sensibilizate și de limfokine emise de acestea.
Reacția se dezvoltă lent – după 24 -48 de ore de la introducerea Atg. la
locul de introducere a acestuia. SHT poate fi transferată pasiv la un
subiect neimunizat prin injectarea de Limfocit e. vii sau a unui extract

254
dializabil al acestuia denumit factor de transfer . Specificitatea pentru Atg.
este absolută.
În practica clinică cercetarea reacției de HT servește ca mijloc de
testare in vivo a răspunsului imun celular. Metodele cele mai uzitat e sunt
intradermoreacția (IDR) la tuberculină sau la derivatul proteic purificat
al acesteia (PPD) sau reacția cutanată de contact față de DNCB
(dinitroclor -benzen) care se leagă covalent cu proteine ale tegumentului.
IDR la tuberculină (reacția Mantoux) este considerată ca cel mai
bun model ilustrativ al unei HT: după 48 de ore de la adminstrarea i.d. a
substanței, se formează la locul injectării o papulă eritematoasă care
dispare după 1 -2 zile. Examenul histologic al leziunii arată edem tisular
și un inf iltrat inflamator polimorf iar examinarea ganglionilor
locoregionali, de drenaj, evidențiază o hiperplazie a zonei paracorticale
(T-dependente).
Cercetările cu celule marcate au arătat că Limfocite T care
reacționează specific cu Atg. reprezintă doar un pr ocent foarte mic
(aproximativ 4%) dintre celulele prezentate în leziune. Aceste celule T
specifice care, ca răspuns la stimularea Atg., determină RHT aparțin unui
subset special de Limfocite TCD4+, (diferit de celulele T H, TS și Tc) și care
au fost denumite TDH (DH = delayed hypersensitivity ).
Se presupune că celulele nemarcate ale infiltratului inflamator
sunt atrase în focar și activate prin intermediul limfokinelor emise de
Limfocite TDH specifice: MIF (factorul de inhibiție a migrației Mcf, factorul
chem otactic, factorul de activare a macrofagelor, factorul mitogen (care
induce proliferarea
Limfocite și a Mcf), factorul de transfer (induce eliberarea MIF și a IRN
din Limfocite nespecifice). Toți acești factori cu rol amplificator atrag un
număr impresion ant de celule la locul conflictului: Limfocite PMN,
bazofile, eozinofile și (în special) Mcf. RHT reprezintă mecanismul
efector principal în variate condiții clinico -patologice: reacții față de
virusuri, fungi, paraziți animali și bacterii cu localizarea in tracelulară în
unele boli autoimune și în respingerea grefelor (Fig.77)
Hipersensibilitatea de contact reprezintă o reacție de HT a pielii
la contactul cu unele substanțe chimice simple cum ar fi unele metale (Ni,
Hg, Cr), bicromatul de K (utilizat în in dustria pielăriei) unele cosmetice,
fibre vegetale (bumbac), extracte din plante (Primula). Reacția apare
după circa 7 zile de la contactul cu Atg. sub forma unor papule
eritematoase care se acoperă ulterior cu vezicule care decolează
epidermul.
În aceast ă reacție Atg. este prezentat de celulele Langerhans care
se deplasează în ganglionii regionali unde interacționează cu Limfocite T

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

255 specific. Acest model de reacție reprezintă substratul unor dermatite de
contact denumite eczeme alergice.

Fig. 77 Reacți a de tip IV: Hipersensibilitatea tardivă mediată celular

13.5. HIPERSENSIBILITATEA STIMULATOARE DE TIPUL V

Cadrul conceptual al acestui tip de hipersensibilitate contestată
de mai mulți cercetători (WELLS, 1984) a fost elaborat p entru a explica
stimularea secreției hormonului tiroidian din boala Basedow de la om și
câine și care se caracterizează printr -o stare de tireotoxicoză. În mod
normal, hormonul stimulator al tiroidei elaborat de hipofiză (HST) se
fixează pe receptorii spec ifici complementari, de pe suprafața celulelor
toridiene determinând un semnal activator.
Acest semnal transmis în celulă activează adenilat ciclaza din
membrana celulară care mărește concentrația de adenozin monofosfat
ciclic (AMPc) și, prin intermediul acestuia, creșterea sintezei și secreției
de hormon tiroidian.
În paralel cu acest mecanism poate funcționa, un al doilea,
reprezentat de un factor stimulator cu acțiune îndelungată (LATS= Long
acting thyroid stimulator ). Acesta este reprezentat de un aut oanticorp,

256
aparținând izotipului IgG, dirijat de un antigen de pe suprafața celulei
tiroidiene și capabil să mimeze, acțiunea ligandului natural. El se
cuplează cu receptorul HST sau cu o moleculă asemănătoare inducând
deasemeni, creșterea sintezei și secr eției de hormon tiroidian.
Legarea anticorpilor de celula tiroidiană poate declanșa și alte
tipuri de răspuns:
1. blocarea receptorilor pentru HST;
2. creșterea excesivă a foliculilor tiroidiene fără stimularea
creșterii secreției de hormon;
3. blocar ea efectului de stimulare a creșterii foliculare.
În același context efectele prezentate au fost confirmate și pentru
alte tipuri de anticorpi antireceptori (receptorii de insulină, acetilcolină
somatostatină, etc.)
În concluzie se poate spune că legarea anticorpilor de receptorii
specifici de pe suprafața celulelor nu determină numai un răspuns unic,
caracteristic, ci mai multe, cum ar fi :
1. blocarea situsului de recunoaștere a receptorului;
2. stimularea activității receptorului prin mimarea efectului
ligan dului natural (ca în cazul LATS);
3. lezarea receptoruui și/sau a celulei prin activarea
complementului sau a unor celule efectoare;
4. degradarea accelerată a receptorului;
5. alterarea capacității de legare a receptorului de ligandul său
natural.
Aceste date au dus la concluzia că reacțiile de tip stimulator pot fi
încadrate ca o categorie aparte de tipul II de hipersensibilitate propus de
GELL și COOMBS (1968), existența unui tip aparte (V) fiind creată
artificial.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

257

CAPITOLUL 14

IMUNOPROFILAXIA

14.1. VACCINURI: DEFINI}IE ȘI CLASIFICARE

Vaccinurile sunt produse biologice, obținute din
microorganisme sau toxinele acestora și care aplicate unui organism
îi conferă imunitate activă față de microorganismul din care a fost
preparat .
Vaccinurile se pot clasifica după următoarele criterii:
 În funcție de natura antigenului din care se prepară
vaccinurile pot fi:
 vaccinuri vii atenuate,
 vaccinuri inactivate (omorâte)
 vaccinuri preparate cu fracțiuni imunogene purificate
(vaccinuri subunitare) .
 După con ținutul lor în antigeni , vaccinurile pot fi:
 monovalente, preparate cu o singură specie bacteriană
sau virală,
 bi, tri sau polivalente, care conțin corpi bacterieni sau
toxine provenind de la două, trei sau mai multe
microorganisme .
 După proveniență și folosirea lor , vaccinurile pot fi:
 autovaccinuri când se prepară cu o tulpină bacteriană
izolată de la un individ și folosită în imunizarea acestuia,
 stock -vaccinuri , preparate din mai multe tulpini izolate
din focar și destinate a fi folosite în imunizări în focar ;
 vaccinuri unice cu tulpini standardizate, pentru
imunizarea tuturor animalelor dintr -o specie animală.

Prin vaccinuri se obține o imunitate antiinfecțioasă specifică,
numită și imunitate activă sau inductibilă. Imunitatea activă se obține

258
prin trecere prin boală sau prin vaccinare și are următoarele
caracteristici:

 are un caracter strict individual , apare la indivizi maturi
și este dependentă de intrarea unui antigen în organism;
 imunitatea inductibilă implică o restructurare a
organismului prin apariția de imunoglobuline sau/și limfocite active;
 acțiunea efectorului imun este specifică și diferențiată în
funcție de natura antigenului;
 imunitatea inductibilă prin vaccinare nu este
transmisibilă ereditar , se instalează în 6 -21 zile și durează u n timp
variabil în funcție de antigen.

14.2. VACCINURI VII ȘI NEATENUATE

Germenii vii care se inoculează sub formă de vaccinuri vii, dau o
imunitate solidă, dar au dezavantajul că pot da îmbolnăviri mortale prin
aplicare greșită și crează purtători de germeni.
Pentru aceste motive, utilizarea vaccinurilor vii neatenuate este
limitată și se practică numai în condiții epizootologice speciale în
intervenții de necesitate, ca serovaccinări și seroimunizări.
Folosirea vaccinurilor cu germeni vii, se bazea ză în principiu pe
receptivitatea diferită a țesuturilor față de un anumit antigen. Astfel,
virusul variolic produce pe cale subcutanată boala; administrat sub
formă de vaccin viu pe cale intradermică produce însă o imunitate solidă.
În ultimul timp se fo losesc așa numitele vaccinuri vii
paraspecifice sau heterotipice, care se bazează pe folosirea în imunizare
a unor germeni vii nemodificați, pentru a conferi protecție față de alți
germeni înrudiți antigenic cu cei vaccinali. Astfel în imunoprofilaxia
difterovariolei la galinacee se folosește virusul variolic columbar, iar în
prevenirea bolii lui Marek se utilizează un herpes virus viu izolat de la
curcă. Inoculat la pui de o zi, acesta din urmă, induce o rezistență
satisfăcătoare pentru a -i proteja de infe cția spontană cu virus Marek.

14.3. VACCINURI VII ATENUATE

Vaccinurile vii atenuate constau din suspensii de bacterii sau
virusuri vii, dar cu virulență atenuată în așa fel încât să nu mai poată
determina boala la animale, dar să rămână capabile s ă inițieze o
infecție inaparentă, imunogenă.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

259 Prin urmare, vaccinurile vii sunt produse care conțin corpi
microbieni viabili dar slab virulenți și care administrate la animale într -o
singură injecție, determină o imunitate solidă, comparabilă acelei
conse cutive trecerii prin boală, fără a fi provocat însă, decât cel mult
semne minime de boală.
Indiferent de locul inoculării, agentul infecțios din vaccinul viu
atenuat nu rămâne localizat, ci se răspândește în organism, pătrunzând
și multiplicându -se în ace leași țesuturi în care se localizează și în cazul
infecției naturale. Singura deosebire față de agentul patogen virulent
este aceea că, infectând un număr mai mic de celule sensibile și
multiplicându -se lent, agentul infecțios din vaccin nu declanșează o b oală
clinică, ci numai o infecție de formă atenuată, care este însă însoțită de
modificările umorale și de reactivitate, necesare pentru stări de
imunitate.
Condiția cea mai importantă în prepararea vaccinului viu este
aceea că, atenuarea virulenței agenț ilor patogeni să fie stabilă și
ireversibilă, pentru ca vaccinurile să nu dăuneze animalelor și să nu
creeze focare noi de infecție în colectivitate.
Atenuarea bacteriilor poate fi uneori corelată cu unele
modificări ale caracterelor morfologice și cultur ale ale germenilor
(apariția de variante S sau R). Exemple de boli bacteriene în care se
folosesc tulpini atenuate la prepararea vaccinurilor: antrax – tulpina
1190 R ( apatogenă, acapsulogenă, sporogenă și edematogenă ); rujet –
tulpina VR 2 (este o tulpină de tip N, atenuată în mod natural, total
apatogenă pentru porc, dar la om poate produce uneori erizipeloid );
tuberculoza – BCG ( bacil Calmette – Guerin, obținut prin pasaje succesive
pe mediu cu bilă -cartof biliat – a tulpinii de origine bovină “lait Nocard ,
timp de 11 ani, prin efectuarea a 198 pasaje ); listerioza – tulpinile R 1 și
R2; bruceloză – tulpina B 19: salmoneloza aviară – tulpina 9R; holera
aviară – tulpina CU (Clemons University ), ș.a.
Atenuarea virusurilor se poate realiza prin mai multe
modalită ți: prin pasaje în serie pe culturi de celule; prin adaptare la
anumite țesuturi și schimbarea tropismului caracteristic în generarea
infecției; prin adaptarea pe specii de animale, care în condiții naturale
nu sunt receptive. Vaccinurile obținute din tulp ini atenuate prin
embriopasaje sau prin adaptare la specii nereceptive natural, au fost
denumite avianizate, lapinizate, caprinizate. Exemple de boli virale în
care se folosesc tulpini atenuate la prepararea vaccinurilor: pesta
porcină – tulpina C ( chineză ) care este total apatogenă; tulpinile
Hudson și Koprowschy care au o patogenitate reziduală accentuată,

260
fiind folosite numai de necesitate în focarele de boală; pesudopesta
aviară – tulpina La Sota ( lentogenă), tulpinile H și Roakin ( mezogene );
turbare – tulpina Flury în două variante ( Flury LEP – low eggs passage și
Flury HEP -–high eggs passage ); tulpina Kelev avianizată; boala lui
Aujeszky – tulpina avianizată Buk ( București ); jigodie – tulpina
avianizată Onderspoort Haig ; laringotraheita infecțioasă aviar ă –
tulpina avianizată LS -79/2; encefalomielita infecțioasă aviară – tulpina
avianizată Calnek 1143, etc.
Vaccinurile vii atenuate au avantajul de-a conferi animalelor
inoculate o imunitate solidă, pot fi produse de biofabrici în cantități
apreciabile și la un preț convenabil. Ca dezvantaj semnalăm că
vaccinurile vii atenuate pot genera reacții post -vaccinale nedorite, mai
ales la animalele tarate sau/și carențate alimentar. Tulpinile vaccinale,
necesită o supraveghere și verificare periodică privind menți nerea
capacității lor imunologice și păstrarea gradului de mitigare (atenuare).

14.4. VACCINURI INACTIVATE ȘI ANATOXINE

Vaccinurile inactivate constau din suspensii microbiene omorâte
prin utilizarea unor factori fizici (căldură, ultrasunete, raze ult raviolete)
ori sub acțiunea formolului (0,5%) sau a altor substanțe chimice (fenol,
chinozol, cloroform, etc.). În practică sunt utilizate sub forma a
numeroase vaccinuri ca: vaccin contra cărbunelui enfizematos, vaccin
contra enetrotoxiemiilor, vaccin ant icolibacilar, antisalmonelic, vaccin
pestos porcin inactivat cu cristal violet, etc.
Vaccinurile inactivate au o inocuitate bună, putând fi aplicate la
animalele debile, tarate, la care vaccinurile vii atenuate sunt
contraindicate, sau în cazul unor boli la care nu s -au obținut vaccinuri cu
tulpini vii atenuate.
Au dezavantajul că duc la apariția mai tardivă a răspunsului imun,
imunitatea este mai puțin solidă și de durată scurtă. Imunitatea trebuie
consolidată cu o revaccinrae (vaccinare de rapel) la 1 -2 săptămâni de la
prima vaccinare.
Anatoxinele sau toxoizii sunt produse imunizante obținute prin
tratarea exotoxinelor cu formol 0,5% și căldură (37°C). În aceste condiții,
toxinele își pierd complet toxicitatea, dar își păstrează proprietatea
imunologică reprezentată de capacitatea de -a stimula formarea de
anticorpi protectori. Preparate de acest fel sunt de exemplu: anatoxina
tetanică, anatoxina stafilococică, anatoxina botulinică, etc.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

261 Vaccinuri subunitare (purificate) reprezintă vaccinuri
inactivate î n care principii activi sunt constituiți numai din fracțiunile
imunologic active ale virusurilor, bacteriilor sau metaboliților lor. În
acest scop, prin purificarea fracționată, în vaccinurile subunitare se
introduc exclusiv fracțiunile protectoare dintr -un antigen, cum ar fi:
glicoproteinele peplosului viral, proteinele capsidei virale, aparatului
piliar, polizaharidele capsulare și Vi, exotoxinele, etc. Ca la orice vaccin
inactivat, fracțiunile separate, pot fi asociate cu o substanță adjuvantă în
vederea potențării capacității imunogene. Vaccinurile subunitare
prezintă avantajul unei perfecte inocuități prin eliminarea reacțiilor
adverse cum ar fi reacțiile locale sau generale, hipersensibilizarea, etc.
Imunitatea indusă este comparabilă cu a vaccinurilor clasice inactivate,
dar are un grad de specificitate mult mai înalt.
O substanță adjuvantă care are o largă întrebuințare în
prepararea vaccinurilor de uz veterinar este hidroxidul de aluminiu
(Al.(OH) 3) substanță coloidală, de culoare alb -lăptoasă, care are
proprietăți adsorbante față de virusuri filtrabile, toxinele bacteriene și
proteinele serice. Capacitatea imunizantă a hidroxidului de aluminiu este
remarcabilă putând să mărească capacitatea imunizantă a toxinei
tetanice, de exemplu, până la 100 ori față de toxina neadsorbită.
Substanțele adjuvante acționează prin inflamația locală și prin
eluția treptată a particulei antigenice adsorbite. Unele substanțe
adjuvante prezintă și inconveniente în sensul că produc reacții locale
mari sau pot mări capacit atea alergizantă a organismului.
Vaccinurile se prepară în institute specializate numite biofabrici.
Principiile de preparare ale unui vaccin constau în următoarele:
 selecționarea tulpinii (a antigenului) vaccinale și testarea
imunogenității ei;
 cultivar ea tulpinii pe medii optimale pentru obținerea unei
mase antigenice bogate;
 inactictivarea și eventual adiționarea pe o substanță
adjuvantă, în cazul vaccinurilor inactivate;
 controlul sterilității vaccinului;
 controlul inocuității pe animale de laborator și pe speciile
pentru care este destinat;
Un vaccin pentru a putea fi utilizat în practică trebuie în mod
obligatoriu să îndeplinescă o serie de condiții:

262
 să nu fie nociv, adică să nu producă îmbolnăviri animalelor
inoculate în conformitate cu principiul hipocratic primum non
nocere ;
 să fie activ antigenic, în sensul că odată administrat să
provoace apariția masivă de anticorpi protectori;
 să poată fi preparat în condiții și cantități industriale fiind în
același timp și convenabil din punct de vedere eco nomic;
 să aibă o valabilitate de lungă durată.
Beneficiarul are obligația de a păstra produsul biologic în condiții
adecvate de temperatură (+2°C – +4°C) și la întuneric să respecte
instrucțiunile de aplicare.

14.5. VACCINURILE OB}INUTE PRIN TEHNOLOGII
MODERNE

Vaccinurile obținute prin recombinare genetică se bazează pe
separarea și inserția genelor responsabile de sinteza fracțiunilor
imunologic active. Cu ajutorul enzimelor de restricție, nucleaze și ligaze,
se separă o genă care codifică un anumit epitop care apoi se inseră într –
un sistem vector. Sistemul vector poate fi de regulă o plasmidă sau alt
vector adecvat, care introduce și integrează gena în genomul unor celule
de mamifere, urmată de cultivarea celulelor hibride pe medii adecvate;
sinteza substanței dorite care va fi în continuare izolată și purificată prin
diferite metode. Antigenele obținute prin tehnici de inginerie genetică au
o serie de avantaje decurgând din puritatea și stabilitatea lor, absența
efectelor secundare și a riscului de infecțiozitate.

Vaccinurile sintetice folosesc ca determinant antigenic, un lanț
polipeptidic scurt, care este adesea slab imunogen și care este cuplat la o
proteină de transport ( carrier ) și adsorbit pe un adjuvant mineral sau
uleios adecvat. Vaccinuril e sintetice se utilizează cu succes în inducerea
de anticorpi neutralizanți contra diverselor tipuri și subtipuri de virus
aftos. În acest caz, se utilizează peptidele a câtorva acizi aminați care
corespund determinanților antigenici majori a unei proteine a capsidei
virale (proteina VP 1) care se cuplează cu o moleculă de transport și o
substanță adjuvantă. Se obține un vaccin, care inoculat la animale
(bovine, oi, porci) induce apariția unor anticorpi neutralizanți.

Vaccinuri antiidiotipice

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

263 Vaccinurile antiidiotipice se bazează pe principiul dualismului
imunoglobulinelor. Cele două fațete care conferă caracterul dual al
imunoglobulinelor sunt determinate de abilitatea acestora de a îndeplini
în organism atât funcția de anticorpi cât și funcția de antige ni. Cu alte
cuvinte, un anticorp Ig 1 apărut în urma contactului cu un antigen poate
să stimuleze sistemul imunitar și să determine la rândul său sinteza unui
nou anticorp (Ig 2).
Anti -anticorpii (Ig 2) păstrează amintirea antigenului primar, cu
care va reac ționa specific în toate situațiile.
Se ajunge în felul acesta la posibilitatea de a induce prin
intermediul anticorpilor Ig 1 de anti -anticorpi Ig 2 capabili de a se lega de
epitopul, prin intermediul căruia sunt în mod indirect formați.
Principiul tehnici i de obținere a anticorpilor antiidiotip este
următorul:

Epitop Anticorpi Ig 1
(idiotipuri) purtători
de structuri
antigenice în regiuni
hipervariabile
(idiotopi). Anticorpi Ig 2
(antiidiotipuri) în
care ei reprezintă
imaginea internă a
epitopului. Anticor pi Ig 3
corespund
anticorpilor
inițiali Ig 1 și
prezintă
specificitatea de
legare pentru
epitop

Prepararea vaccinurilor antiidiotipice a fost facilitată prin
folosirea anticorpilor monoclonali, a căror capacitate imunogenă este
limitată și deci trebuie po tențată prin substanțe adjuvante.
Vaccinurile antiidiotipice prezintă avantajul unei mari
specificități și se dovedesc foarte utile pentru a obține răspunsuri imune
față de antigeni slab imunogeni (antigeni polizaharidici, antigeni
lipopolizaharidici). Pr ezintă dezavantajul unor reacții adverse mai ales
atunci când se folosesc anticorpii monoclonali proveniți de la altă specie.

Vaccinuri antiparazitare . În profilaxia bolilor parazitare se
încearcă prepararea unor vaccinuri utilizând ca antigeni paraziți,
atenuați, omogenizat din parazitul integral, paraziți omorâți sau antigeni
parazitari solubili.

264
În protecția contra protozoarelor sanguine s -au preparat
vaccinuri folosind ca antigeni paraziți atenuați sau omorâți prin
înghețări și dezghețări succesive, tratate cu formol sau beta –
propiolactonă sau iradiere cu raze X.
În profilaxia helmintozelor s -a reușit prepararea unui vaccin
contra dictiocaulozei, folosind antigeni larvari din Dictiocaulus viviparus
și D. filaria .
În ectoparazitoze, în imunoprofila xia infestațiilor cu Ixodidae se
utilizează experimental folosirea de antigeni obținuți din extracte
parazitare totale.
Profilaxia specifică prin vaccinări în bolile parazitare este încă în
faza experimentală urmărindu -se în mod special purificarea numero șilor
antigeni parazitari în vederea selectării epitopilor specifici.
În cazul vaccinurilor preparate, imunitatea este adesea
incompletă și nu s -a reușit decât față de un număr limitat de infestații,
profilaxia în bolile parazitare fiind dominant nespecif ică.

Vaccinuri antihormonale
Vaccinurile sunt utilizate, pe scară largă în prevenirea bolilor
infecțioase sau de invazie, dar pot fi folosite și în scopul reglării
imunologice a funcțiilor hormonale.
Ameliorarea în creștere, a prolificității sau din co ntră castrarea
imunologică sunt între principalele ținte, a vaccinurilor antihormonale.
Între primele aplicări a fost mărirea foliculogenezei la ovine prin
imunizarea cu hormoni steroizi (androsteron, testosteron, oestrodiol)
conjugați la molecula carrier și adiționați la adjuvanți uzuali. În faza
experimentală se utilizează și castrarea imunologică hormonală la
femele și masculi.

14.6. MODUL DE APLICARE A VACCINURILOR

Vaccinurile se administrează la animale sănătoase în scop
profilactic, dozele de apl icare fiind în funcție de vaccin și de specia
animală care se vaccinează. Căile de administrare sunt parenterale, prin
inoculare, sau enterale prin administrarea pe căi naturale.
Vaccinările parenterale devin greoaie sau chiar imposibile de
aplicat în uni tățile industriale, în special la păsări, numărul mare de
animale făcând intervenția individuală inoperantă. Vaccinările pe căi
naturale oferă avantajul administrării colective în vaccinări de masă.
Vaccinările pe căi naturale sunt deosebit de eficiente în cazul

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

265 vaccinurilor vii atenuate, întrucât în numeroase afecțiuni infecțioase
procesele patologice se desfășoară la nivelul mucoaselor. O imunizare
locală blochează intrarea și fixarea germenilor la nivelul mucoaselor.
Procesul de imunizare se caracterizea ză prin formarea de Atc. protectori
de tipul IgA și parțial IgM. Apariția de Atc. secretori este precedată de
apariția de celule imunizante în mucoasă, corionul fiind un strat al
mucoaselor deosebit de activ pe plan imunologic.
Atg. corpusculari administr ați pe căi naturale sunt rapid absorbți
în circulația sanguină declanșând imunitatea umorală.
În general administrările pe căi naturale, per os, conjunctival, prin
aerosoli, necesită o supradozare a antigenului în scopul de -a oferi șansa
ca toate animalel e supuse operației de imunizare sa -și primească doza
necesară imunizării.

Căile de vaccinare parenterale

 vaccinarea prin scarificare : se aplică în profilaxia
variolelor aviare și constă din scarificarea pielii pe fața anteroexternă a
gambei, peste care se badijonează vaccinul. Se poate utiliza și aplicarea
vaccinului transcutanat prin presiune prin pielea normală, cu un aparat
special numit Hiposprey -jet-injector;
 vaccinarea subcutanată este cea mai răspândită dintre
căile de aplicare a vaccinurilor, se execută cu ace scurte pentru a evita
introducerea vaccinului sub fascii. Ca loc de elecție se recomandă:
a) laturile gâtului la animalele mari;
b) fața internă a coapsei;
c) zona posterioară a conchiei auriculare la porcine;
d) părțile laterale ale toracelui la carnivore;
e) partea superioară a gâtului la păsări.
 vaccinarea intramusculară se practică rar, utilizându -se
ace lungi, având ca loc de elecție mușchii fesieri și pectorali la păsări.
Vaccinarea intramusculară se recomandă în cazul vaccinu rilor vii; cele
adiționate pe hidroxidul de aluminiu depreciază calitatea cărnii;
 vaccinarea intraperitoneală se practică cu ace cu bizoul
scurt, respectând reguli stricte de asepsie. Se recomandă doar la purcei,
în vaccinările contra enteritelor.

Căile de vaccinare enterale

266
 vaccinarea conjunctivală , se aplică la păsări și constă în
instilarea vaccinului în sacul conjunctival;
 vaccinarea prin aerosoli se face sub forma unor
suspensii antigenice fine de dimensiuni cuprinse între 20 -60 nm. Se
utilizează în aplicarea vaccinurilor virale, îndeosebi în imunizarea
păsărilor, vaccinul fiind pulverizat prin duze calibrate pentru obținerea
de particule fine, la presiunea de 8 atmosfere.
 vaccinarea orală (per os) se utilizează prin
administrarea vaccinului în fu raj, în apă de băut. Cantitatea de vaccin
trebuie să fie mai mare, de circa 100 de ori, decât în administrarea
parenterală întrucât aciditatea gastrică și în general mediul
gastrointestinal cenzurează 99% din antigenul administrat. În prezent se
utilizează vaccinuri enterale incapsulate în microsfere de copolimeri ai
acidului lactic sau acidului glicolic. Antigenele din matricea polimerică,
pot fi corpusculare sau sub formă lichidă;
 serovaccinarea constă în administrarea simultană, dar
în puncte separate, a agentului vaccinal nemodificat (virulent) și a unei
cantități de ser imun. Serul se administrează pentru a a sigura
protecție imediată animalelor vaccinate, atât față de intervenția unei
tulpini sălbatice a unui posibil agent etiologic specific, dar și împotriva
agenului vaccinal, căuia îi atenuează din patogenitatea potențială.
Treptat efectul anticorpilor administrați prin serul specific scade, iar
organismul începe să -și sintetizeze anticorpii specifici proprii, sub
acțiunea inductoare a vaccinului.
Serovaccinarea a fost folosită încă de la sfârșitul secolului
trecut îi imunizarea antirujetic ă (metoda Loretz) și anticărbunoasă
(metoda Sobrenheim ) și din 1906 s -a introdus în imunoprofilaxia
pestei porcine, sub denumirea de serovirulizare, constituind ti mp de
aproape cinci decenii metoda de bază în lupta împotriva acesti grave
boli.
Această metoda de vaccinare prezintă dificultăți în privința
unei echilibrări judicioase între germeni și ser (raportul
antigen/anticorp), existând posibilitatea ca virulența să fie
neutralizată de ser (anticorpi) și în consecință să nu se mai instaleze o
imunitate activă satisfăcătoare ca intensitate și durată. Pe de altă
parte, organismele vaccinate ca agentul patogen folosit ca vaccin viu,
pot deveni purtătoare și eliminare de germeni (mai ales în cazul
vaccinurilor antivirale) pentru perioade lungi de timp, ducând la
crearea artificială a unor focare staționare de boală.
Profilaxia specifică, prin utilizarea vaccinurilor reprezintă
pentru prezent modalitatea cea mai eficie ntă în prevenirea bolilor

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

267 infecțioase. Pentru viitor se prospectează prepararea de vaccinuri lipsite
de antigeni de lest, care să conțină numai fracțiunea imunizantă
(subunit -vaccinuri) și utilizarea pe scară largă a paravaccinurilor (MAYR,
1980).

Imunit atea pasivă
Imunitatea pasivă se obține prin transfer de anticorpi gata
formați de un organism donator și prezintă următoarele caractere
generale:
 se instalează fără participarea organismului, prin simplu
transfer de anticorpi preparați de alt organism;
 se instalează imediat;
 este o imunitate de scurtă durată, 14 -21 zile.

14.7. SERURILE IMUNE

Serurile imune sau terapeutice sunt produse biologice obținute
din serul sanguin al unui animal imunizat activ prin vaccinare sau al unui
convalescent imunizat a ctiv prin trecere prin boală. În ambele cazuri,
serul conține anticorpi protectori specifici, capabili să neutralizeze
acțiunea antigenului respectiv. Primele încercări de folosire a serurilor în
terapia antiinfecțioasă datează de la sfârșitul sec. XIX -lea, când s -a
demonstrat că inocularea unei culturi bacteriene la un animal determină
apariția în serul sanguin a unor substanțe care pot proteja nu numai
organismul care le -a produs ci și alte organisme la care acest ser este
inoculat.
Clasificarea seruril or se face după mai multe criterii și anume:
1. După cantitatea de anticorpi serurile se împart în :
a. seruri hiperimune , care conțin o cantitate foarte mare
de anticorpi și se obțin prin administrarea antigenului
nemodificat sau a toxinei ca atare;
b. seruri de convalescent , se obțin de la animale care au
trecut prin boală în mod natural și conțin o cantitate
redusă de Atc.
c.concentrate gamaglobulinice , reprezintă fracțiunea
globulinică din seruri, sunt foarte bogate în Atc. și ca atare
se inoculează în cantităti mici, având o valoare de 4 -5 ori
mai mare decât serul integral.

268
2. După specia pe care s -a preparat serurile pot fi:
a. omologe , care se prepară pe o specie animală și se
administrează la aceeași specie;
b. heterologe când se prepară pe o spec ie și se aplică la
altă specie animală decât specia pe care s -a preparat.

3. După natura antigenului cu care s -a preparat , serurile pot
fi:
a. seruri antimicrobiene , când antigenul folosit a fost o
bacterie sau un virus;
b. seruri antitoxice , când imuniz area s -a făcut cu toxine;
c. seruri mixte care conțin atât Atc. microbieni cât și
antitoxici;

14.8. MODUL DE PREPARARE A UNUI SER

Serurile se prepară în biofabrici și necesită protocoale de lucru
riguroase. În general în prepararea unui ser sunt neces are următoarele
etape:
 alegerea Atg. bacterian , viral sau toxina care trebuie să
îndeplinească condiția purității și antigenității;
 stabilirea speciei animale pe care se face imunizarea.
Se utilizează în mod special calul, bovinele și suinele; utilizarea
animalelor mici este în general neeconomică. Bovinele și porcinele se
utilizează pentru seruri strict omologe. Donatorul preferat rămâne calul,
care reacționează imunologic cu majoritatea Atg.,are o cantitate mare de
sânge și serul său este relativ bine s uportat de alte specii. Animalele
alese pentru imunizare trebuie să fie sănătoase și indemne de boli
infectocontagioase oculte.
 hiperimunizarea propriu -zisă , constă în inocularea i.v. a Atg.
Primele 2 -3 inoculări se fac cu vaccin, următoarele cu Atg. viu î n doze
progresive, după un protocol de lucru bine stabilit, în funcție de fiecare
ser în parte.
 sângerarea care se poate face parțial, prin scoaterea a cca.
1/3 din volumul total de sânge la cabaline și bovine, sau la alb prin
scoaterea întregii cantități de sânge prin puncția cordului (la porcine).
 recoltarea serului sau a plasmei , prin defibrinare cu perle
de sticlă în recipiente sterile, sau prin exprimarea serului după coagulare
pe baghete de sticlă.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

269  titrarea serului se face pentru a se determina canti tatea de
Atc. Se evaluează față de seruri etalon standard și se exprimă în unități
internaționale sau unități de protecție.
 controlul purității față de eventualele infecții bacteriene sau
micotice, apărute în timpul recoltării serului. Dacă serul este pur se
introduce fenol 5% ca substanță prezervantă și se înfiolează.

Condițiile pe care trebuie să le îndeplinească un ser bun
Pentru a fi introdus în practică serul, trebuie să îndeplinească o
serie de condiții și anume: să fie activ, adică să conțină o ca ntitate
apreciabilă de Atc.; să fie steril și să nu fie nociv pentru specia animală la
care se administrează.
Serurile trebuie păstrate în condiții corespunzătoare de
temperatură și întuneric. S -a dovedit că temperatura de 37°C scade titrul
unui ser aprox imativ 20%, radiațiile solare reduc capacitatea
protectoare cu 50%, iar înghețul și dezghețul duc la inactivarea totală a
serurilor imune.

14.9. MODUL DE APLICARE A SERURILOR

Serurile imune se aplică în două scopuri:
a) în scop profilactic în focarul de boală la animalele
sănătoase;
b) în scop curativ la animale bolnave (în special serurile
antitoxice).
Căile de inoculare pot fi intravenoase (cu riscuri de șoc anafilactic
pentru serurile heterologice), intraperitoneale, subcutan, intramuscular
și subd ural. Serurile nu se administrează per os întrucât anticorpii sunt
cenzurați de fermenții tubului digestiv; ele pot fi administrate pe această
cale numai la animale nou -născute.

270

CAPITOLUL 15

SUBSTAN ȚE IMUNOMODULATOARE,
IMUNOSTIMULATOARE ȘI IMUNOADJUVANTE

15.1. TERMENII FOLOSI ȚI PENTRU DESEMNAREA
SUBSTAN ȚELOR CU EFECT ASUPRA SISTEMULUI
IMUNITAR

Substanțele cunoscute ca fiind capabile să acționeze pozitiv sau
negativ asupra imunității au fost denumite diferit de la un autor la altul.
Astfel, POPOVICIU (1980) denumește aceste substanțe adjuvante
și imunostimulente nespecifice; MAYR (1982) le atribuie calificativul de
inductori de paraimunitate, TIZARD (1987) distinge două categorii de
asemenea substanțe și anume adjuvanți care stimuleaz ă răspunsul imun
dacă sunt cuplați cu un antigen și respectiv substanțe imunostimulatoare
care au un efect neantigen -specific.
OLINESCU (1983) semnalează utilizarea ca sinonime a termenilor
de imunomodulatori, imunoactivatori , imunorestauratori , iar VANSE LOW
(1987) simplifică terminologia utilizând termenul de adjuvant , introdus
de RAMON în 1926 pentru a cuprinde o largă gamă de substanțe cu
proprietăți imunomodulatoare, imunopotențatoare și imunoadjuvante.
Potrivit acestui autor imunomodulatorii pot acți ona asupra
sistemului imun atât în sens pozitiv cât și în sens negativ, adică sunt

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

271 capabili să restaureze starea de imunodepresie, dar și să determine un
răspuns imun excesiv, de genul hipersensibilizării.
Între imunomodulatori se enumeră unele virusuri, bacterii și
produsele lor, precum și alte produse biologice ale sistemului imun.
Imunostimulatorii sau imunopotențatorii stimulează răspunsul
imun în combinație cu o stimulare antigenică. Unele substanțe cum ar fi:
levamisolul MDP (muramildipeptidul), poa te exercita un efect
imunomodulator cât și imunopotențator.
Imunoadjuvanții sînt mai eficienți dacă se asociază cu
administrarea unui antigen (de exemplu, polinucleotidele MDP, sărurile
de aluminiu, adjuvantul complet Freund, endotoxinele bacteriene).
Cu toate acestea s -a constatat numeroși adjuvanți care stimulează
imunitatea chiar dacă nu sunt cuplați cu un antigen (de exemplu,
emulsiile de apă în ulei).
În cele ce urmează vom folosi termenii de substanțe
imunomodulatoare, imunoadjuvante pentru a cup rinde toate produsele
extrem de diferite ca origine și structură, care influențează răspunsul
imun față de diverși antigeni și față de tumori. Acțiunile pe care le
prezintă aceste substanțe nu se exclud reciproc, întrucât o substanță
poate dispune concomit ent de două sau chiar trei din aceste proprietăți.

15.2. CLASIFICAREA SUBSTAN ȚELOR IMUNOMODULATOARE

Imunomodulatorii și imunoadjuvanții sunt reprezentați de
numeroase substanțe extrem de diferite din punct de vedere al
provenienții lor, a structurii lor chimice, a modului de acțiune, încât și
criteriile de clasificare sunt la fel de numeroase și diferite, de la un autor
la altul.
OLINESCU în 1989 utilizează drept criterii de clasificare a
imunoadjuvanților, modul de obținere (naturali -sintetici), pro veniență
(chimică, biologică) și structură (simplă, moleculară -complexă, celulară,
pluricelulară, tisulară).
THEILEN și MADEWELL în 1987 abordează imunoadjuvanții din
punctul de vedere al imunoterapiei nespecifice a cancerului,
clasificându -i în: substanț e biologice, imunopotențatori chimici și
sintetici.
TIZARD în imunologia veterinară din 1987 distinge trei categorii:
adjuvanți care se administrează concomitent cu un antigen respectiv,
vaccinuri, substanțe imunomodulatoare și extractele leucocitare
dializabile.

272
Cea mai cuprinzătoare clasificare i -o datorăm lui VANSELOW
(1987) care grupează imunoadjuvanții în 5 categorii:
a) substanțe biologice;
b) produși chimici definiți, bacterieni sau fungici;
c) analogi biologici sintetici;
d) preparate chimice;
Cu toate că nici o clasificare nu este atotcuprinzătoare în cele ce
urmează vom da o listă a imunoadjuvanților după autorii de mai sus și
completată de noi (tabelul nr.15).

Tabelul 15
Lista adjuvanților utilizați în medicina umană și veterinară
A. SUBST AN}E BIOLOGICE
– Micobacteriile – M. tuberculosis încorporat în adjuvantul lui Freund
complet (AFC)
– M. bovis var. Calmette -Guerin (BCG)
– Fragmente micobacteriene
– Corinebacteriile (C. parvum – denumit actual Propionibacterium
acnes; C. granulosum)
– Bordetella pertusis
– Nocardia rubra
– Bacillus subtilis
– Probiotice (Produse bacteriene care blochează multiplicarea
bacteriilor patogene și potențial patogene)
– Unele virusuri, între care avi – și parapoxvirusurile
– Saponinele
– Vitamina A (retinol)
– Vitamina E
– Vitamina C
– Vitamina D
– Lanolina
– Gelatina (microsferule)
B. PRODUSE CHIMICE DEFINITE, BACTERIENE SAU MICOTICE
– Lipopolizaharidele
– Polizaharidele (glucanul, lentinanul din levuri)
– Muramil dipeptidul (MDP)
– Trehaloza dimicolat (cord fac tor) (TDM)
– P 40 (glicoproteină asociată peptidoglicanului din peretele celular,
derivată din C. granulosum)

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

273 – Omnadin, Aerodin, Zoodin, Polidin ( preparate polimicrobiene)
– Cantastim (fracțiuni subcelulare de Klebsiella pneumoniae)
– ICB 10 ( preparat p e bază de candidină)
– Statolon
– Bestatin
C. PRODUSE BIOLOGICE ALE SISTEMULUI IMUN
– Hormoni timici
– Limfokine și citokine, inclusiv interferonul
D. PRODUSE BIOLOGICE TISULARE
– Extracte tisulare de placentă umană: PDE, Ombilicen, Coriocen,
Amniocen
– Extract tisular de splină STE
– Extract tisular hepatic HTE
E. ANALOGI BIOLOGICI SINTETICI
– Homopolimerii ARN complementari dublu torsodați (poli I:C și poli
A:U)
– MDP sintetic
– TDM sintetică
– Lauroiltetrapeptidul (RP 40639)
– Steariltirozina clorhidr ică
F. SUBSTAN}E {I PREPARATE CHIMICE
– Cuprul
– Seleniul
– Zincul
– Compușii de aluminiu (Al(OH) 3; ALSO 4)
– Fosfatul calcic
– Dextranul su limfocite at
– Emusiile uleioase (adjuvantul Freund incomplet – AFI)
– Levamisolul
– Lipozomii
– Adjuvanții poliacrili ci
– Dinitroclorbenzenul
– Azimexona
– Tufstinul
– Sferule de albumină sferică
– CP – 20.960

15.3. MODUL DE AC ȚIUNE AL UNOR IMUNOADJUVAN ȚI SPECIFICI

274

Grație diversității lor mai ales din punct de vedere chimic și al
structurii, aproape fiecare grup de s ubstanțe adjuvante și în unele cazuri
fiecare substanță au un mecanism propriu de acțiune.
VANSELOW în 1987 încearcă să grupeze mecanismele de acțiune
a imunoadjuvanților în trei direcții:
 acțiunea asupra antigenului;
 acțiunea asupra organismului -gazdă;
 acțiunea simultană la ambele niveluri.

15.3.1. Acțiuni asupra antigenului
Imunoadjuvantul plus antigenul au un efect de depozitare care
influențează răspunsul imun primar și mai puțin pe cel secundar printr –
un aflux al celulelor fagocitare la locul de el ecție.
Unii imunoadjuvanți cum ar fi bazele alkilice și cei uleioși pot
determina modificări ale conformației și sarcinii electrice a moleculei de
antigen care devin puternic imunogene.
Alți adjuvanți au posibilitatea de a transforma o haptenă
neimunogen ă într -una imunogenă. S -a demonstrat că un imunogen
puternic este alcătuit dintr -o parte imunogenă – haptena – și o parte cu
calități de adjuvant.
Proteinele adăugate prin acilare au tendință mai mare de
agregare moleculară și de aderență celulară. Aceste tendințe le sporesc
imunogenitatea Atg., inclusiv prin aceea că proteinele atașate
macrofagelor sunt mai imunogene decât cele libere.
Efectul adjuvant al conjugatelor lipido -proteice, al substanțelor
lipidice și lipidofile se caracterizează prin accentua rea captării Atg. de
către macrofagele din limfonoduli, care are ca o consecință globală,
stimularea imunității mediate celular.
În sfârșit, alți imunoadjuvanți au capacitatea de a denatura
antigenul prin emulsionare sau fragmentare prin adsorbție la alau n,
bentonită sau alte substanțe.
Antigenul astfel modificat aderă la suprafața macrofagelor și a
celulelor dendritice ale limfonodulilor și splinei, ceea ce favorizează
prezentarea lui la limfocite.

15.3.2. Acțiuni asupra organismului -gazdă

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

275 Există nume roase date privind efectul adjuvanților asupra
organismului gazdă, care de fapt se adaugă celor exercitate asupra
antigenului.
Una din ipotezele agreate și confirmate este aceea a depozitării
antigenului. Potrivit acestei teorii adjuvanții întârzie înglob area
antigenului la locul de incoulare și îl eliberează treptat (eluție). Astfel,
adjuvantul Freund complet (AFC) reține Atg. la locul inoculării timp de 6
luni (OLINESCU, 1988).
De aceleași efecte se bucură mai des, sărurile de aluminiu și
emulsiile apă -ulei (A/U).
S-a demonstrat, deasemenea, retenția Atg. la nivelul
limfonodurilor regionale. Numeroși adjuvanți pot determina
sechestrarea sau captarea limfocitelor (trapping) în organele limfoide.
Captarea limfocitelor favorizează contactul optim între At g. și
celulele sistemului imun.
Pe de altă parte, unii imunoadjuvanți recrutează macrofage
limfocite și alte celule la sediul inoculării cu formarea de granuloame.
Imunoadjuvanții tensioactivi (endotoxine, ceara D, micobacteriile,
retinolul, detergenții anionici și saponina) dispun de grupări distincte
hidrofile sau lipofile care facilitează fixarea Atg. la membrana celulară,
eliberarea de limfokine și monokine, precum și lezionarea membranelor
lizozomale. Răspunsul organismului gazdă la administrarea adj uvanților,
poate fi diferit și în funcție de calea de administrare – local (topic) sau
parenteral (sistemic) stimulând imunitatea umorală sau pe cea celulară.
Unii imunoadjuvanți își exercită acțiunea imunoregulatoare prin
intermediul nucleotidelor ciclic e. Se cunoaște că diferențierea
limfocitelor este stimulată de cAMP (3'5' adenozinmonofosfatul ciclic)
dar proliferarea este inhibată de cAMP.
Activarea proliferării Limfocite și Mcf este dependentă de cGMP
(guanozinmonofosfatul ciclic).
Unii adjuvanți ( AFC și lipopolizaharidele) pot stimula prezentarea
Atg. precum și exprimarea moleculelor Ia, pe membrana externă a
macrofagelor care intervin în cooperarea dintre celulele T și Mcf.
În sfârșit, imunoadjuvanții pot stimula sau inhiba sinteza și
eliberarea unor imunoregulatori naturali (citokine, prostaglandine,
hormoni polipeptidici) a căror acțiune asupra sistemului imun este
binecunoscută.

15.4. MODUL DE AC ȚIUNE A UNOR IMUNOADJUVAN ȚI SPECIFICI

276

La capitolul anterior (15.3.) au fost redate anumite acți uni
generale ale adjuvanților asupra antigenelor și organismului.
În continuare, vom reda modul de acțiune a unor adjuvanți
specifici.

15.5. PRODUSE CHIMICE DEFINITE, BACTERIENE SAU
MICOTICE

15.5.1. Micobacteriile
Încă din 1924 LEWIS și LOOMIS au o bservat că la cobaii infectați
cu BK are loc o sinteză sporită de Atc față de un Atg inoculat ulterior.
Așa s -a ajuns la prepararea adjuvantului Freund complet (AFC) în
anul 1942 de FREUND și McDERMOTT. Mai mult, s -a constatat că nu
numai micobacteriile c i și fragmentele acestora exercită efecte
imunoadjuvante.
Cele mai ample studii au fost dedicate BCG -ului (M. bovis var.
Calmette -Guerin) în imunoterapia cancerului la om și animale.

Adjuvantul Freund complet (AFC)
AFC este alcătuit dintr -o emulsie ap ă-ulei (A/U) conținând un Atg.
și respectiv bacili tuberculoși vii sau omorâți. Mycobacterium
tuberculosis poate fi substituit de alte micobacterii sau chiar de
fragmente ale acestora cu ar fi TDM (trehaloză dimicolat). Antigenul este
introdus în faza apoa să iar micobacteriile în cea uleioasă.
Atg. specific încorporat în AFC difuzează cu adjuvantul spre
limfonodurile adiacente stimulând atât răspunsul imun umoral, cât și pe
cel mediat celular. O singură inoculare s.c. sau i.m. de AFC provoacă
apariția Atc. în timp de 4 -5 zile care pot fi detectați până la 8 -9 luni.
Picăturile de emulsie sunt vehiculate la distanță de locul
inoculării și provoacă o reacție inflamatorie severă, atât la sediul
inoculării cât și la distanță. Datorită acestui efect advers exces iv ca și
datorită faptului că AFC include o reacție pozitivă la tuberculină,
utilizarea lui a fost abandonată, păstrându -și nealterat interesul
experimental (TIZARD, 1983; VANSELOW 1987).

Bacilul Calmette -Guerin (BCG)
BCG (Mycobacterium bovis var. Calme tte-Guerin) preparat inițial
ca vaccin atenuat împotriva tuberculozei și -a dovedit eficiența în
stimularea imunității naturale, într -o serie de tumori la om și la animale
domestice și de laborator.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

277 La animalele de laborator consanguine administrarea BCG
determină regresia tumorilor induse experimental, dar la om și animale
neconsanguine el determină regresia numai a tumorilor spontane
localizate.
BCG își exprimă efectul mai net în cazul inoculării intralezionale
în tumori induse experimental la animale de laborator; hepatoame,
osteosarcoame, cancer mamar și cel al vezicii urinare.
La om și -a dovedit eficiența în terapia unor tumori spontane ale
vezicii urinare, cancer pulmonar și cancer de sân. La animale s -au
înregistrat succese în tratamentul limfosarco amelor, osteosarcoamelor,
tumorilor venerice, sarcoidoza cailor, etc. Stimularea imunității
antitumorale cu BCG se exercită prin mai multe mecanisme:
 activează capacitatea fagocitară și oxidativă a macrofagelor;
 stimulează proliferarea limfocitelor Tc și N K;
 stimulează citotoxicitatea anticorpodependentă prin prezența
unui efect imunogen nespecific datorită reactivității încrucișate dintre
BCG și anumiți antigeni tumorali;
 reducerea fenomenului de toleranță prin epurarea unor
factori blocanți din circulație .
Eficiența terapeutică a BCG depinde de mai mulți factori cum ar fi,
sursa utilizată, doza, protocolul terapeutic, frecvența administrării și
modul de preparare.
Căile de administrare a BCG pot fi: intralezională, subcutană,
intradermică și intravenoasă (ultima în terapia metastazelor pulmonare
și hepatice).
Efectele secundare care apar în urma administrării BCG pot fi
severe și se referă la frisoane, stări de depresie, anorexie, febră,
hipotensiune, limfadenopatie satelită, abcese la sediul inoculării, abcese
metastatice (mai ales în ficat), infecție diseminată cu BCG și anafilaxia.
Deasemenea s -au constatat și reacții paradoxale în urma tratării
cu BCG a unor pacienți cu sarcom felin când tumoarea a fost stimulată
(THEILEM și MADEWELL, 1987).
Micobac teriile totale pot fi substituite de fragmente
micobacteriene cum ar fi peretele celular al micobacteriilor, rezidul
extras cu metanol (REM), ceara D , așa -numitul cord factor – adică
trehaloza dimicolat (TDM) și muramil dipeptidul (MDP). Acesta din
urmă sin gur nu dispune de acțiune antitumorală, necesitând pentru
aceasta un vehicol corespunzător.

15.5.2. Lipopolizaharidele și polizaharidele

278
Lipopolizaharidele extrase din peretele celular al bacteriilor
Gram negative dispune de efecte imunoadjuvante care s e datorează
fracțiunii lipidice. Ele activează funcția fagocitară a macrofagelor,
mitogeneza pentru celulele B și stimulează producerea de limfocite T și
B.
Deasemenea s -a mai semnalat că lipopolizaharidele stimulează
producerea de interferon și activează complementul (VANSELOW,
1987).
Polizaharidele au acțiuni asemănătoare, ele imitând inflamația
prin activarea complementului atrăgând PMN și macrofagele.

15.5.3. Propionibacterium acnes (Corynebacterium parvum) .
P. acnes stimulează imunitatea naturală față de boli virale,
bacteriene și protozoare. El este un germen Gram -pozitiv anaerob.
Efectul antitumoral se exercită cu precădere asupra tumorilor induse
experimental, în timp ce asupra celor spontane de la animalele
domestice nu s -a dovedit a fi la fel de eficient. P. acnes are efect
antitumoral numai omorât, fie prin căldură, fie fenolat.
Principiul activ este un glicopeptid din peretele celular rezistent
la formol și căldură. El acționează prin activarea macrofagelor care devin
citostatice și citocide , accentuează răspunsul umoral antitumoral prin
reacție încrucișată cu antigenele tumorale, sporește producerea de
limfocite, Killer (K) și supresoare, fiind considerat cel mai puternic
inductor al captării limfocitelor.
Suspensia fenolată de P. acnes determină regresia unor tumori,
murine (osteosarcomul, fibrosarcomul, carcinomul mamar și
plasmocitomul) indiferent dacă este administrată intraperitoneal,
intralezional sau intravenos.
Ea are și eficiență antimetastatică tot în cazul unor tumori murine
și efectul antitumoral maxim apare în cazul administrării intratumorale.

15.5.4. Endotoxinele bacteriene mixte
Endotoxinele bacteriene mixte sunt preparate din Streptococcus
și Serratia spp. și s -au utilizat într -o gamă de tumori maligne la om și
animale.
Se cunosc date puține cu privire la modul de acțiune și efectul lor
imunoadjuvant.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

279 TIZARD susține că endotoxinele stimulează producerea de
anticorpi, eliberarea de interleukine, producerea de interferoni,
activează macrofagele și ar acționa ca mitogeni po liclonali a celulelor B.
Endotoxinele bacteriene mixte s -au dovedit efciente în cazul
sarcoamelor și a adenocarcinomului mamar felin (MC. EWEN, 1980, cit.
de VANSELOW).

15.5.5. Avipox și Parapoxvirusurile. Alte virusuri
Utilizarea avipoxvirusurilor nev irulente ca stimulatoare a
imunității nespecifice la viței, debutează la sfârșitul anilor '70. MAYR în
1981, semnalează eficiența unor preparate standardizate de avipoxvirus
(PIND -AVI) și respectiv parapoxvirus (PIND -ORF) (PIND derivă de la
Paraimunitatsi nducer = inductor de paraimunitate ). Se mai utilizează
preparatele DuphamumR și Domovac -InducerR care sunt tot
avipoxvirusuri heterologe, incapabile de multiplicare.
S-a demonstrat că și alte virusuri, respectiv unele vaccinuri
stimulează nu numai răspuns ul imun specific ci și pe cel nepsecific. Între
ele se numără virusul rinotraheitei infecțioase bovine (IBR -IPV în
preparatul Bayferon) și parainfluența -3 (vaccinul).
În general aceste virusuri activează fagocitoza, stimulează
limfocitele și mai ales indu c formarea și eliberarea de interferon.
Interesant că administrarea preparatului Pind -Avi la vaci postpartum nu
numai că stimulează fagocitoza de către PMN și monocite dar mai
determină și o involuție rapidă a uterului.
Toate aceste preparate au fost și s unt utilizate intensiv cu
rezultate în general bune, în prevenția și chiar combaterea bolilor
digestive neonatale și a bolilor respiratorii.

15.5.6. Saponinele
Saponinele sunt glicozide prezente în numeroase plante, dar o
saponină cu o înaltă activitate adjuvantă a fost extrasă din coaja plantei
sudamericane Quillaja saponaria, denumită și Quil A. Ea se utilizează ca
adjuvant în vaccinurile antiaftoase deoarece prin purificarea ei s -a redus
considerabil reacția locală.
Saponinele acționează ca substanț e adjuvante prin mai multe
mecanisme:
 stimulează prezentarea antigenelor celulelor
imunocompetente ca substanțe tensioactive;

280
 stimulează imunitatea mediată celular și anticorpogeneza față
de eritrocitele de oaie precum și față de protozoarele parazite
intracelular;
 introduse în vaccinuri, inclusiv în cel anti -Bacteroides
nodosus, crește notabil titrul de anticorpi având și virtuți curative în
combaterea pododermatitei;
 saponinele purificate au intense efecte imunostimulatoare
prin atașarea lor la proteinele de membrană, complexele
imunostimulatoare rezultate, purtând numele de iscomi. Iscomii sunt
puternic imunopotențatori și în același timp lipsiți de efecte secundare.

15.6. PRODUSELE BIOLOGICE ALE SISTEMULUI IMUN {I
ANALOGI SINTETICI

15.6.1. Inte rferonii
Interferonii sunt glicoproteine secretate de celulele nucleate, ca
răspuns la infecțiile virale și la imunostimularea cu diferite substanțe
chimice.
Ei sunt specifici pentru fiecare specie și sub acțiunea lor celulele
inhibă replicarea virusuril or precum și creșterea celulelor neoplazice.
Interferonul gama inhibă migrarea macrofagelor care la rândul
lor favorizează distrugerea microorganismelor parazite intracelular.
Interferonii acționează prin activarea celulelor ucigașe natural
Killer (NK), iar în funcție de doză și de timpul scurs dintre două
administrări stimulează sau supresează anticorpogeneza.
Ei mai inhibă hipersensibilitatea de tip Întârziat (tipul IV) și
stimulează activitatea citotoxică a limfocitelor și macrofagelor. O bună
parte d intre imunomodulatori sau imunoadjuvanții amintiți anterior dar
și alții acționează și prin inducerea de interferoni.

15.6.2. Hormonii timici și limfokinele
Timozina cuprinde o familie de polipeptide acide cu greutatea
moleculară cuprinsă între 1000 și 15000 daltoni.
Dintre aceste polipeptide, factorul umoral timic stimulează
eliberarea de IL -2 precum și efectul citotoxic a limfocitelor T.A limfocite a-
1 timostimulina stimulează producerea de IFN -gama, în timp ce

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

281 fracțiunea 5 a timozinei determină regresi a unor infecții virale (TIZARD,
1987).
Timozina restaurează răspunsul imun celular -mediat, inclusiv
capacitatea de rezecție a unor alogrefe, stimulând celulele B în reacțiile
gazdă -grefă.
Deasemenea, blochează parțial activitatea celulelor T supresoare,
favorizând astfel pe cea a celulelor T -helper și T -citotoxice.
Limfokinele sunt proteine cu greutate moleculară cuprinsă între
25000 și 75000 daltoni eliberate de limfocitele T activate dar care pot fi
produse și de limfocitele B ca răspuns la unii stimul enți nespecifici de
genul lipopolizaharidelor sau a tuberculinei PPD. Dintre ele fac parte și
interferonii menționați anterior iar acțiunea lor nu este antigen -specifică
deși mediază peste 90 de acțiuni (vezi. cap. 6.3.).

15.6.3. Homopolimerii ARN comple mentari dublu torsadați .
Observația că preparatele bogate în acizi nucleici au capacitatea
de a restaura activitatea anticorpoformatoare a unor organisme iradiate
a condus la cercetarea posibilei acțiuni imunostimulatoare a
polinucleotidelor sintetice.
Astfel, amestecarea acidului poliadenilic cu perechea sa, acidul
poliuridilic formează așa numitul complex poli A:U, iar amestecul
acidului poliinozinic și policitidilic alcătuiesc împreună complexul poli
I:C care constituite dau polinucleotide sintetice.
Acestea stimulează formarea de anticorpi față de numeroși
antigeni acționând pe diferite căi, dintre care mai importantă este
creșterea nivelului de cAMP. Pe această cale ele au un efect
antiproliferativ și inductor de diferențiere a limfocitelor.
Polinuc leotidele sintetice au și efect antitumoral, stimulând
intens producerea de interferoni.
Ele sunt utilizate pentru a spori antigenitatea unor vaccinuri
inactivate la animale cum ar fi cele împotriva encefalomielitei ecvine,
influența porcului, rabiei, feb rei aftoase, tetanosului, brucelozei
(VANSELOW, 1987).

15.7. SUBSTAN ȚE ȘI PREPARATE CHMICE

15.7.1. Compușii de cupru

282
Cuprul intră în compoziția a numeroase enzime cu activitate
oxidazică de genul aminooxidazelor, produse de fagocitele activate și
care conferă protecție organismelor față de speciile bacteriene aerobe.
Ceruloplasmina, principala formă de cupru circulantă este o
aminooxidază cu activitate histaminazică, a cărei sinteză hepatică este
strict controlată de IL -2. Creșterea concentrației aces tor enzime în stările
inflamatorii septice, sau aseptice este menită să protejeze țesuturile
proprii și să defavorizeze supraviețuirea germenilor patogeni.
Aceste informații au fost confirmate prin încercări de
reproducere experimentală a bronhopneumoniei enzootice la viței cu
Pasteurella multocida și respectiv cu PI -3, care au reușit numai la vițeii
carențați în cupru.
Asocierea unui aport nutritițional de 100 ppm cupru cu
vaccinarea antisalmonelică la pui a fost urmată de un răspuns imun
primar superior față de lotul martor în timp ce un aport de 200 ppm
cupru la păsările bolnave de tifoză a mărit rata de supraviețuire și chiar
sporul de creștere.
JONES și SUTTLE (1981) constată că în carența de cupru la ovine
și bovine scade activitatea citotoxică a l eucocitelor față de Candida
albicans .
Suplimentarea hranei cu 250 ppm cupru la purceii înțărcați de 8
săptămâni a avut ca efect un spor de creștere superior. S -a formulat
ipoteza că suplimentul de cupru ar avea un efect eubiotic asupra
microflorei intesti nale și ar acționa ca un imunostimulator. Deasemeni
compușii de cupru mai dispun și de efecte antitumorale, fie direct pe
tumori induse experimental, fie prin potențarea unor citostatice cum ar
fi PTS (piruvaldehidă – bis tiosemicarbozină) (GHERGARIU, 1980) .

15.7.2. Vitamina E și seleniul
Vitamina E și seleniul au un efect imunostimulator real dacă se
administrează în cantități ce depășesc necesarul nutrițional și
dimpotrivă, carența lor au ca rezultat imunodepresia, mai ales a
mecanismelor mediate celula r. La subiecții carențați în vitamina E și Se
s-a identificat un factor seric transferabil care suprimă răspunsul
limfocitelor la mitogene și le aglutinează (SHEFFY, 1979, cit. de
GHERGARIU, 1980).
Rolul seleniului în cancer a fost și continuă să fie cont roversat.
Este cert că la șobolanii hrăniți ca un aport crescut de Se (5,7 -10 ppm),
s-a constatat o creștere a incidenței tumorilor hepatice (NELSON 1940,
cit. de GHERGARIU în 1980).

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

283 Deși efectul antitumoral al seleniului și compușilor săi era
cunoscut d e al începutul secolului, s -a renunțat la utilizarea lui în terapia
cancerului datorită toxicității sistemice pe care o determină.
Numeroși autori au relevat anticarcinogenitatea seleniului singur
sau asociat cu tocoferolul și au evidențiat că la oamenii bolnavi de cancer
concentrația sanguină de seleniu este mult mai redusă decât la cei
sănătoși.
Prevenția carcinogenezei de către vitamina E și Se se datorează
diminuării alterării peroxidative a ADN. Efectul imunostimulator al
vitaminei E și Se în cantită ți care depășesc necesarul nutritițional
rămâne incontestabil.

15.7.3. Compușii de zinc.
Deficitul de zinc primar (dismetabolii ereditare) sau secundare
(carențe nutriționale) are ca efect involuția timică și imunodepresia.
Hipoplazia timică este însoți tă și de cea splenică și ganglionară.
Carența de zinc provoacă depresia funcției limfocitelor T -helper.
Fără a se putea preciza mecanismele de acțiune se cunoaște că
administrarea orală a compușilor de zinc stimulează vindecarea rănilor
și mai ales la sub iecții carențați. Efectul topic favorabil exercitat de
compușii de zinc, în grăbirea cicatrizării rănilor, lasă să se intrevadă mai
curând acțiunea lui de farmacon.

15.7.4. Compușii de aluminiu
Efectul adjuvant al compușilor de aluminiu este cunoscut de mult
timp. Azi se folosesc numeroase vaccinuri adiționate cu diferiți compuși
de aluminiu dintre care cel mai folosit este hidroxidul de aluminiu
(Al(OH) 3).
Compușii de aluminiu acționează în special prin efectul de depozit
care constă cu alte cuvinte în reținerea antigenului timp îndelungat la
locul de incoulare, favorizând astefl prezentarea antigenului la
componentele sistemului imun. Lista vaccinurilor adiționate cu compuși
de aluminiu folosiți în medicina veterinară este relativ mare, incluzând
atât vaccinuri antibacteriene cât și antivirale.
Compușii de aluminiu sunt în general, bine tolerați chiar dacă
administrați subcutant (în loc de instamuscular) pot provoca uneori
abcese sterile și noduli persistenți.

15.7.5. Emulsiile uleioase

284
Emusiile u leioase utilizate ca adjuvant, sunt cunoscute azi sub
denumirea generică de adjuvant Freund incomplet (AFI).
AFI este alcătuit în esență dintr -un ulei mineral sau vegetal cu
greutate specifică și vâscozitate reduse, la care se adaugă un emulsifiant.
În d iferite variante AFI a fost și este utilizat în scopul accentuării
eficienței unor vaccinuri. Astfel, {TIRBU și colaboratorii în 1989,
adiționează vaccinul antiaftos cu emulsii de apă -ulei; ulei -în-apă și apă –
în-ulei- în apă, constatând că răspunsul imun c onsecutiv este atât de
intens încât se poate reduce cantitatea de antigen de 4 ori față de
vaccinul adsorbit pe hidroxidul de aluminiu. Pe lângă vaccinul antiaftos
AFI a fost inclus cu avantaje similare și în alte vaccinuri ca: anti PI 3,
antirabic, antijig odios, antipestos porcin, etc.
AFI acționează tot prin efectul de depozit întârziind absorbția
antigenului și stimulând producerea locală și sistemică de anticorpi.
El are și un efect moderat de stimulare a imunității mediate –
celular.
Întrucât uleiurile minerale folosite determină o serie de efecte
secundare nedorite (reacții locale și sistemice, persistență îndelungată la
locul de inoculare, contaminarea cu hidrocarburi policiclice aromate
carcinogene) ele au fost substituite cu uleiuri vegetale de arah ide sau de
susan. Aceste uleiuri spre deosebire de cele minerale sunt metabolizate
de organism și excretate.
Tot în scopul înlăturării unor efecte secundare s -au realizat așa
numitele duble emulsii, apă -în-ulei-în-apă. Ele constau în reemulsificarea
unei emulsii A/U întru -un detergent nedăunător, Tween 80. Aceste
emulsii au avantajul că fiind mai puțin vâscoase sunt mai ușor de
administrat și mai puțin iritante la locul de inoculare.
Ulterior, s -a demonstrat că utilizarea emulsiilor uleioase
determină un efect imunostimulator și în absența unui antigen
administrat concomitent. S -a constatat deasemeni că emulsiile uleioase
stimulează sistemul imun, față de numeroși antigeni, alții decât cei
conținuți de un anumit vaccin și că ele pot fi utilizate ca atare î n practica
prevenirei unor boli la animale.

15.7.6. Levamisolul
Levamisolul a fost inițial preparat ca un medicament
antihelmintic, dar ulterior s -a demonstrat la toate speciile de mamifere și
inclusiv la om că are remarcabile proprietăți imunostimulato are
acționând atât asupra imunității umorale cât și asupra celei celulare.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

285 Levamisolul este considerat un agent timomimetic (VANSELOW
1987) restaurând funcțiile limfocitelor T și ale macrofagelor, dar fără a
determina un răspuns imun exagerat.
El stimule ază fagocitoza, eliberarea de enzime lizozomale și
citotoxicitatea intracelulară precum și diferențierea precursorilor
celulelor T. Crește chemotaxia pentru neutrofile și monocite precum și
citotoxicitatea mediată de limfocite.
Levamisolul mai reduce, dea semeni și funcția celulelor T
supresoare, stimulâmd în acest fel indirect, producerea de anticorpi,
Efectele levamisolului de imunostimulator sau de
imunomodulator depinde de doza, momentul administrării și starea
pacientului. De exemplu, o doză unică, st imulează imunitatea mediată
celular 4 ore, iar administrarea repetată zilnic determină imunodepresie.
SOPPI și colaboratorii au demonstrat că levamisolul are efecte
diferite în funcție de doză, astfel 0,25 mg/Kg, stimulează răspunsul
limfocitelor la mitog eni (PHA și ConA) în timp ce 2,5 mg/Kg stimulează
numai răspunsul la PHA.
Rezumând calitățile imunoadjuvante și imunomodulatoare ale
levamisolului, LOWE, arată că el restaurează numărul de celule T în caz
de depleție și le activează; că stimulează fagocit oza, chemotaxia,
producerea de limfokine, citotoxicitatea limfocitelor și macrofagelor și
restaurează hipersensibilitatea cutanată de tip întârziat.
Administrarea levamisolului are efecte benefice în: deficite imune
congenitale; bolile aparatului respirat or; infecții cronice recurente;
infecțiile herpetice recidivante (labiale și genitale); autoimunopatii și
amiloidoză; inflamații cronice (artrită reumatismală, spondiloartrita
anchilozantă); aftoză bucală recidivantă.
În terapia cencerului levamisolul s -a dovedit eficient numai
combinat cu chimioterapia.

15.7.7. Dinitroclorbenzenul (DNCB)
Substanța stimulează reacțiile locale mediate celular cu
distrugerea pielii și a celulelor tumorale. Substanța a fost utilizată cu
succes în tratamentul unor tumori multiple cutanate și subcutanate la
om. Deasemenea, DNCB s -a folosit în terapia carcinomului cu celule
sarcomatoase induse de iradiația solară. Subiecții sunt sensibilizați prin
amplificarea topică a diluțiilor de 1:100 până la 1:1000 cu DNCB în
emulsie l anolină -în-apă. Aplicând ulterior DNCB pe suprafața tumorii se
produce o reacție locală de tip întârziat. Diluțiile folosite la câini sunt
dăunătoare pentru om (THEILON și MADEWELL, 1987).

286

15.7.8. Azimexon și Tufstin
Azimexonul este un imunoadjuvant sin tetic care intensifică
reacția de hipersensibilitate de tip întârziat. Azimexonul potențează
răspunsul imun față de antigenii dependenți și imunodependenți de
celulele T și efectul citostatic tumoral al macrofagelor față de tumori. În
același timp reduce e fectul imunosupresor al ciclofosfamidei și al
iradiațiilor.
Tufstinul este un tetrapeptid bazic care potențează exclusiv
răspunsul umoral la antigenii T -dependenți, activează efectul citostatic
tumoral al macrofagelor și efectul citotoxicității celulare m ediate de
anticorpi.

15.7.9. Lipozomii
Lipozomii sunt vezicule de fosfolipide sintetice alcătuite din unul
sau mai multe straturi concentrice de lipide. Utilizate pentru includerea
de proteine și medicamente lipozomii se utilizează și pentru
încorporare a antigenilor specifici, deci, în imunitatea specifică. Ei pot,
deasemenea transporta limfokinele la nivelul celulelor receptive. Ei sunt
de obicei neantigenici sau slabi antigenici, netoxici, biodegradabili și prin
încorporarea antigenilor reduc riscul un or reacții alergice față de acesta
(VASELOW, 1987).

15.8. INOCUITATEA ADJUVAN ȚILOR

În ciuda virtuțiilor dovedite ale adjuvanților în reglarea
răspunsului imun și al paraimunității, administrarea lor nu este lipsită de
riscuri. S -au menționat în acest sens, efectele secundare redutabile ale
AFC, care deși continuă astăzi să fie cel mai puternic adjuvant cunoscut, a
trebuit să fie abandonat ca atare la mamiferele superioare, păstrând doar
o utilizare experimentală.
Unii adjuvanți administrați în doze ex cesive pot determina
imunosupresia sau pot deveni toxici. Alteori ei induc inițial
imunodepresia de durată și abia ulterior devin imunostimulatori (de ex.
levamisolul).
Majoritatea adjuvanților provoacă granuloame, abcese,
poliartrite, boala serului, nefr ite, pot induce reacții anafilactice și ceea ce
este mai grav, pot fi ei însăși oncogeni. Aceste efecte au putut fi înlăturate
parțial prin realizarea unor imunorestauratori cu masă moleculară mică,
relativ netoxici.

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

287 Cu toate aceste limite, folosirea adju vanților (sau a
imunorestauratorilor) are perspective deosebite în protecția unor mari
populații, în special în cazul expunerii lor la numeroșii factori
imunodepresori care acționează sinergic.
Deocamdată așa cum arată VANSELOW nu există reguli de
standar dizare a adjuvanților, nici în cazul omului nici în cazul animalelor.
Aceasta în pofida faptului că ei dispun oricum de efecte
secundare, sau pot fi în anumite condiții, ineficienți, ca urmare a folosirii
unor doze neadecvate, a unor căi de administrare n epotrivite sau a unor
subiecți incapabili să mai răspundă la efectul lor.
Dacă oportunitatea adăugării unor adjuvanți la antigenii specifici,
respectiv la vaccinuri, nu mai este contestată de nimeni în opinia noastră
cele mai largi perspective se deschid în fața administrării adjuvanților
fară antigen. Succesul unei asemenea întreprinderi ar însemna un cert
progres în prevenția îmbolnăvirilor provocate de expunerea
organismului concomitent la mai mulți antigeni, caracteristică funciară a
epidemiologiei mar ilor colectivități.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV Ă

1. AILIESEI OCTAVIȚ A – Imunologie – tehnici și metode de laborator. Ed.
Univ. “ Al.I. Cuza, 2000
2. BARA C . – Imunologie fundamentală. Ed. Medicală București, 1996.
3. BERCEANU ȘT., EUGENIA PAUNESCU – Biologia și patologia imunității.
Ed. Academiei Române, București, 1989;
4. BODIN G. – Immunologie generale, Tome I, II, III, E.M.V. de Nantes, E.M.V.
de Toulouse, 1986 -1987;
5. BOROS I., MORARU I., DOINA ONICA, PAUNESCU E., SULICA A. –
Dicționar encicopledic de imunologie, Ed. Științifică și Enciclopedică
București, 1981;
6. CARP -CĂRARE M., TIMOFTE DORINA – Imunologie și imunopatologie,
Ed. Vasiliana, Iași, 1998

288
7. CARP -CĂRARE M . – Microbiologie veterinară – Virusologie. Casa de
editură Venus, Iași, 2001
8. COLITA D. – Introducere î n imunologie. Ed. Medicală, București, 1993;
9. COTEA V. C. – Biologie celulară – Embriologie generală – Histologie
generală, Ed. Tehnopress, Iași, 2001
10. CRISTEA V. – Imunologie fundamentală. Ed. Medicală Universitară, Iulia
Hațeganu, Cluj -Napoca, 1999
11. DEJICA D. – Tratat de Imunologie Clinică. Vol. I, Ed. Dacia, Cluj -Napoca,
12. DEJICA D. – Tratat de imunologie clinică. Vol. II – Ed. Dacia, Cluj -Napoca,
1998.
13. DUCA M . – Imunologie și Imunopatologie. I.M.F. Iași, 1985.
14. DUCA EUGENIA, DUCA M., FURTUNESCU G. – Microbio logie medicală, Ed.
a II-a, Ed. Medicală București, 1984.
15. ENACHE T., GHERGARIU S., MOISE D. – Terapia nespecifică în medicina
veterinară, Ed. Apimondia, București, 1993;
16. FILIP V. – Îndreptar de alergologie, Ed. medicală. București, 1968;
17. GHERGARIU S. – Bolile alergice și autoimunopatiile la animale. Ed. Ceres,
București, 1984.
18. GHERGARIU S. – Oligominerale și aligomineraloze. Ed. Academiei Române,
București, 1980;
19. GHERGARIU S. , POP AL., KADAR L., SPANU MARINA – Manual de
laborator clinic veterinar. Ed. All, București, 2000
20. GHEȚA D. – Interrelațiile imunometabolice. Ed. Academiei Române,
București, 1987;
21. GHEȚIE V. – Semnale și receptori în imunologie, Ed. Științifică și
Enciclopedică, București, 1977;
22. GHEȚIE V. – Anticorpii în acțiune. Ed. Enciclopedică Română București,
1971;
23. GIURGEA R. – Bursa lui Fabricius, Ed. Academiei Române, București, 1982;
24. GRECIANU A., RUNCEANU L., CARP -CĂRARE M., HOLBAN D., RĂILEANU
N., – Cercetări privind capacitatea imunomodulatoare a produsului PDE
(placentă umană denaturată emulsi onată), Al. VI -lea Congres Național de
Medicină Veterinară Sinaia, 25 -28 oct. 1994;
25. IONESCU -DOROHOI I., TITEICA M. – Practica diagnosticului imunochimic,
Baze teoretice, metode logice, aplicații chimice. Ed. Medicală
București, 1986.
26. ITU I. , DUMITRAȘCU DI ANA – Breviar de alergologie, Ed. Med.icală,
București, 1996
27. JONES D.G., STTILE N.F. – Res. vet., Sci.31, 301 -305, 1981;
28. MAYR A. – Znbl. Vet. Med., B.29, 5 -23, 1982;
29. MESROBEANU I., BERCEANU ST. – Imunologie, imunochimie,
imunopatologie. Ed. Academiei Româ ne. București, 1975;
30. MORARU I. – Imunologie (Bazele imunologice ale stării de sănătate și
boală). Ed. medicală, București, 1984;
31. MORARU I. – Imunologie, Ed. Medicală, București, 1984

IMUNOLOGIE SI IMUNOPATOLOGIE

289 32. MOȚ DANIELA – MARIANA – “Restructurări imunitare și
imunomorfologice `n in festația cu Oestrus ovis”, Teză de doctorat , UȘAMV
a Banatului, Timișoara, 2002.
33. OLINESCU A. – Elemente de imunologie comparată. Ed. Ceres
București,1988;
34. PASTORET P.P., GOVAERTS A., BAZIN H. – Immunologie animale,
Medicine -Sciences Flamarion, Paris, 1990 ;
35. PARVU GHE. , COSTE H., COSTE MIHAELA – Nutriția, răspunsul imun și
sănătatea animalelor. Ed. Ceres, București, 1996.
36. PRAISLER P. – Patologia bolilor imune la animale. Societatea de Med. Vet.
R.S.R., Galați, 1982.
37. RAICU P., IONESCU -VARO M., VERONICA STOIAN – Celula vie, Ed.
Științifică și Enciclopedică, București, 1978;
38. RĂDUCĂNESCU H . – Compendiu de imunopatologie veterinară. Ed.
Fundației “ România de mâine”, București, 1999
39. RĂPUNTEANU GHE. – Imunologie și Imunopatologie. Ed. Genis, Cluj –
Napoca, 1996
40. ROITT I.M., BRESTOFF J., MALE D.K. – Immunologie fondamentale et
appliquée. Medicine -Sciences. Paris, 1985;
41. ROITT I.M. – Esential Immunology, ed. a 2 -a, Blackwell Scientific Publ.,
Oxford, 1974;
42. SASSON A – Biotehnologii și dezvoltare. Ed. Tehnică București, 1993 ;
43. THEILEN G.H., MADEWELL B.R. – Veterinary Cancer Medicine, ed. 2 -a Leo
and Febinger, Philadelphia, 1987;
44. TIMOFTE DORINA, ELEONORA GUGUIANU, C.CARP -CĂRARE, I.
MISTREANU – Evidențierea anticorpilor față de virusul parvovirozei canine
prin testul ELISA, Lucr ări științitice, USAMV Iași, vol. 42 (44), pag.190
45. TIMOFTE DORINA, CARP -CĂRARE M., GUGUIANU ELEONORA, CARP –
CĂRARE C., VALENTIN C. – Determinarea răspunsului imun umoral prin
testul ELISA pentru coronaviroza canină. Simpozionul la 140 ani, ALMA
MATER VETERI NARIA BUCURESCENSIS, Rezumate 278, 2001, București.
46. DORINA TIMOFTE – Cercetări privind imunitatea celulară și umorală
nespecifică la unele specii de animale., Lucrări științifice, USAMV Iași,
vol.42 (44) pag.190.
47. TIZARD I. – Veterinary Immunology, ed. 3 -a Saunders Camp. Philadelphia,
London, Toronto, Sydney, Tokyo, Hong Kong, 1987;
48. TRIF R., VIOR C . – Patologia sistemului imunitar. Ed. Brumar, Timișoara,
1996.
49. VANSELOW, B.A. , Vet. Bul., 57, 881 -886, 1987;
50. VIOR C., RADUCĂNESCU H., MANOLESCU N., POPOVICI A., -Imunitatea și
imunoprofilaxia la animale, Ed. Ceres, București, 1980;
51. ZARNEA G. – Tratat de microbiologie generală vol.IV, Ed. Academiei
Române, București, 1990;

290
52. ZEAMA C. – Imunologie clinică. Ed. Medicală. București, 1980;
53. *** – La reponse immunitare. La boratoires Delande, (fără an);
54. *** – Third International Veterinary Immunology Symposium 17 -20 aug.
1992, Budapeste, Ungaria;