Cancerul Pancreasului Exocrin

CUPRINS

Partea generală

Capitolul: Pagina

1. Introducere……………………………………………………………….6

2. Anatomia pancreasului………………………………………………7

3. Epidemiologie. Factori de risc…………………………………..12

4. Anatomie patologică………………………………………………..15

5. Tablou clinic…………………………………………………………..20

6. Investigații paraclinice……………………………………………..23

7. Diagnostic………………………………………………………………32

8. Stadializarea cancerului de pancreas…………………………..35

9. Evoluție și complicații……………………………………………..39

10. Probleme de nutriție………………………………………………..43

11. Tratament………………………………………………………………46

Partea personală

Capitolul:

1. Motivația studiului…………………………………………………….67

2. Obiectivele studiului………………………………………………….68

3. Material și metodă…………………………………………………….69

4. .Rezultatele studiului………………………………………………….73

– componența lotului……………………………………………73

– distribuția pe județe……………………………………………74

– distribuția pe sexe………………………………………………76

– repartiția pe ani de studiu…………………………………….77

– repartiția pe decade de vârstă……………………………….79

– stadializare………………………………………………………..81

– localizări frecvente ale metastazelor……………………..87

– supreviețuirea lotului………………………………………….89

– repartiția după codul histologic………………………….107

5. Discuții……………………………………………………………………114

6. Concluzii…………………………………………………………………117

Bibliografie…………………………………………………………………118

PARTEA GENERALĂ

1. INTRODUCERE

Cancerul pancreasului exocrin ocupă locul al patrulea de deces prin cancer la barbați după plămân colon și prostată iar la femeie ocupă locul al cincilea după sân, plămân, colon și organele genitale interne.

În ultimii ani s-au realizat progrese în managementul cancerului de pancreas exocrin în special în abilitatea de a detecta radiologic tumora dar și în securitatea extirpării chirurgicale a tumorii. Un alt pas important l-a constatat dovedirea rolului chimioradioterapiei în tratamentul cancerului pancreasului exocrin.

Principalul factor de prognostic este reprezentat de stadiul tumorii în momentul diagnosticului.

Mortalitatea crescută se datorează absenței simptomelor în fazele incipiente și a unei metode de screening adecvată.

2. ANATOMIA PANCREASULUI

Pancreasul este o glandă voluminoasă situată retroperitoneal cu dublă secreție, exocrină și endocrină anexată duodenului. Prin aspectul exterior și prin structura sa pancreasul prezintă asemănări cu glandele salivare, motiv pentru care i s-a dat și numele de „glandă salivară abdominală”.

EMBRIOLOGIE

Originea pancreasului este endodermală luând naștere din cei doi muguri pancreatici anterior respectiv posterior. Mugurul anterior ia naștere din diverticulul hepatic iar cel posterior ia naștere din duodenul în dezvoltare. Mugurul anterior devine procesul uncinat și partea inferioară a capului pancreasului iar din mugurul posterior se dzvoltă gâtul corpul, coada și respectiv partea superioară a capului pancreasului.

DIRECȚIA pancreasului este transversală ușor ascendentă de la dreapta spre stânga prezentând o curbură cu concavitatea posterioară, determinată de coloana vertebrală.

CULOAREA pancreasului este roz-cenușie, care devine roșie în timpul activității. La suprafață are un aspect lobulat.

DIMENSIUNI. Lungimea glandei variază între 15-20 cm, înăltimea de 4-5 cm (la nivelul capului) și grosimea de 2 cm. Pancreasul este mai voluminos la bărbat decât la femeie, ajungând la dimensiunile cele mai mari la 40 de ani pentru ca după 50 de ani scadă treptat.

GREUTATEA este în medie de 80 g variind între 70-100 g.

CONSISTENȚA este relativ fermă, elastică, având ca și comsecință amprentarea organelor de vecinătate pe suprafața lui.

CONFORMAȚIA EXTERIOARĂ

Pancreasul este format din două porțiui perpendiculare una pe alta. Porțiunea dreaptă, orientată vertical, e mai voluminoasă și se numește cap. Porțiunea orizontală, ușor oblică în sus și spre stânga , se numește corp; ea se termină ascuțindu-se prin coadă. Între cap și corp se găsește un segment mai îngustat numit col.

CAPUL pancreasului de formă aproximativ circulară prezintă două fețe anterioară și posterioară și o circumferință. Din partea sângă a porțiunii inferiare a capului se desprinde o prelungire, care se încurbează ca un cârlig și se îndndreaptă medial și în jos, posterior vaselor mezenterice și se numește procesul uncinat.

COLUL segment mai îngustat este cuprins între două incizuri: una superioară și alta inferioară.

CORPUL are formă de prismă triunghiulară cu trei fețe și trei margini. Fața anteriară prezintă în vecinătatea capului o proeminență joasă și rotunjită – tuberozitatea omentală; spre stânga prezintă o depresiune largă și puțin adâncă, impresiunea gastrică în care se așează stomacul. Fața posterioară este străbătută de două șanțuri, pentru artera și vena splenică. Fața inferioară privește spre organele etajului submezocolic.

COADA se continuă fără o limită netă cu corpul. Ea poate avea forme diferite și poate fi lungă sau scurtă.

RAPORTURILE PANCREASULUI

Capul pancreasului este cuprins în concavitatea duodenului; posterior este în raport cu ductul coledoc. Prezintă o circumferință, o față anteriară și o față posterioară.

Circumferința vine în raport cu concavitatea duodenului, de care aderă prin tracturi conjunctive solide. Aderența celor două organe variază după diferitele lor porțiuni, cea mai importantă fiind porțiunea descendentă a duodenului unde circumferința pancreasului e groasă și prezintă un jgheab care îmbrățisează duodenul. Rareori formeaza un adevărat inel complet, care ar putea ștrangula duodenul și să jenze sau chiar să oprescă tranzitul (pancreasul inelar).

Pe fața anterioară se află vasele gastroomentale drepte si vasele pancreaticoduodenale anterioare. Peste procesul uncinat trec vasele mezenterice superioare. Datorită încrucișarii cu rădăcina mezocolonului transvers se descriu două porțiuni și anume: supramezocolică care se găsește în vestibulul bursei omentale și este acoperită anterior de porțiunea pilorică a stomacului; și porțiunea submezocolică care se află în cavitatea peritoneală și vine în raport cu colonul transvers și cu ansele intestinului subțire.

Fața poterioară are un raport deosebit de important cu ductul coledoc, care este aplicat pe ea prin fascia de coalescență Treitz, raportul cu coledocul explicând retenița de bilă și prin aceasta icterul prelungit, în cazul comprimării ductului printr-o tumoră a capului de pancreas. Fața posterioară a capului vine de asmenea în raport cu arcadele vasculare pancraeticoduodenale, cu vena cavă inferioară și pediculul renal drept. Procesul uncinat ajunge pană la flancul drept al aortei, o tumoră a capului de pancreas putând produce compresie pe vena cavă inferioară și să dea edeme ale membrelor inferioare.

Colul pancreasului este înconjurat de vase. În incizura superiară se găsește duodenul și cotul arterei hepatice din care pleacă artera gastroduodenală. În incizura inferioră se găsesc vasele mezenterice superioare. Aici ia naștere uneori din artera mezenterică, artera colică mijlocie, care poate fi lezată în cursul intervențiilor pe pancreas și să ducă la necroza colonului transvers.

Fața anterioară a colului e acoperită de portiunea pilorică a stomacului, de care e despărțită prin vestibulul bursei omentale. Pe faț a lui poterioară se formează vena portă care urcă apoi spre pediculul hepatic. Compresiunea venei printr-o tumoră dă naștere ascitei.

Corpul are următoarele raporturi:

Fața anterioară vine în raport cu fața posterioară a stomacului (impresiunea gastrică), de care este despărțită prin bursa omentală. Această față este acoperită de peritoneul parietal al bursei.

Fata posterioară, neacoperită de peritoneu este în raport cu fascia retroduodenopancreatică Treitz. Prin intermediul acesteia, corpul pancreasului stabileste raporturi, de la dreapta spre stânga spre urmatoarele organe: aorta cu originea mezentericei superioare (ambele acoperite de plexul celiac), cu vena renală stângă, cu rinichiul stâng, cu artera și vena splenică ce străbat șanșurile de pe această față.

Fața inferioară este acoperită de peritoneul marii cavități și preintă 3 impresiuni lăsate de organele cu care vine în raport, de la dreapta la stânga: flexura duodnojejuală, ansele jejunale superiare și colonul transvers.

Coada pancreasului se îndreaptă spre splină. Uneori cele două organe vin în contact, alteori rămân îndepărtate; ele sunt legate prin ligamentul splenorenal.

STRUCTURA PANCREASULUI:

Pancreasul este o glandă mixtă (amficrină) cu secreție exo- și endocrină. În structura glandei pancreatice se disting 2 părți componente. Masa principală a sa are funcție exocrină și secretă sucul pancreatic pe care îl varsă în duoden. O parte cu mult mai mică are funcție endocrină și este formată dintr-o mulțime de gramăjoare celulare dispersate în țesutul exocrin numite insulele Langerhans. Ele secretă 2 hormoni: insulina și glucagonul.

Pancreasul exocrin reprezină 97-99% din volumul glandei și este format din acini de tip serozimogen de formă sferică sau ovoidală foarte asemănatori la structură cu cei din parotidă. În structura acinilor se gasesc celule serozimogene sau acinoase dispuse pe o membrană bazală. Se mai găsesc celule centroacinoase situate topografic în interiorul acinilor; ele reprezintă segmentul inițial al ductelor intercalare. Sistemul canalicular, excretor ia naștere la nivelul acinilor prin ducte intercalare; acestea se unesc dând naștere ductelor colectoare intralobulare și interlobulare. Acestea din urmă, prin confluare se termină în ductul principal Wirsung și accesor Santorini.

VASCULARIZAȚIA PANCREASULUI

Arterele provin din marile trunchiuri din jur: artera hepatică comună, artera splenică (este sursa principală) și mezenterică superioară. Arcadele pancreaticoduodenale formate din ramuri ale hepaticei și mezentericei superioare irigă mai ales capul pancreasului. Corpul și coada primesc sânge din artera splenică.

Venele se formează din rețele paralele cu arterele având în general aceeași dipoziție cu arterele pe care le întovărășesc. Întreg sângele de la pancreas -atât de la componenta exocrină cât și de la cea enocrină se varsă în vena portă.

Limfaticele iau naștere în septele interlobulare. Ele se termină în numeroase noduri situate în vecinătatea glandei iar de aici limfa este condusă în nodurile celiace.

INERVAȚIA PANCREASULUI

Nervii pancreasului provin din plexul celiac și sosesc la el prin intermediul plexurilor periarteriale splenic, hepatic, mezenteric superior și apoi al ramurilor care abordeză glanda.

3. EPIDEMIOLOGIE. FACTORII DE RISC

Cancerul pancreasului exocrin ocupă locul al IV-lea de deces prin cancer la bărbați, după plamân,colon și prostată, iar la femeie ocupă locul al V-lea după sân, plamân,colon și organele genitale interne. Deși tumorile de acest tip pot fi întâlnite la orice vârstă frecvnțalor crește net progresiv după 40 de ani și devine maximă în decadele 7 și 8.

Princo- și endocrină. În structura glandei pancreatice se disting 2 părți componente. Masa principală a sa are funcție exocrină și secretă sucul pancreatic pe care îl varsă în duoden. O parte cu mult mai mică are funcție endocrină și este formată dintr-o mulțime de gramăjoare celulare dispersate în țesutul exocrin numite insulele Langerhans. Ele secretă 2 hormoni: insulina și glucagonul.

Pancreasul exocrin reprezină 97-99% din volumul glandei și este format din acini de tip serozimogen de formă sferică sau ovoidală foarte asemănatori la structură cu cei din parotidă. În structura acinilor se gasesc celule serozimogene sau acinoase dispuse pe o membrană bazală. Se mai găsesc celule centroacinoase situate topografic în interiorul acinilor; ele reprezintă segmentul inițial al ductelor intercalare. Sistemul canalicular, excretor ia naștere la nivelul acinilor prin ducte intercalare; acestea se unesc dând naștere ductelor colectoare intralobulare și interlobulare. Acestea din urmă, prin confluare se termină în ductul principal Wirsung și accesor Santorini.

VASCULARIZAȚIA PANCREASULUI

Arterele provin din marile trunchiuri din jur: artera hepatică comună, artera splenică (este sursa principală) și mezenterică superioară. Arcadele pancreaticoduodenale formate din ramuri ale hepaticei și mezentericei superioare irigă mai ales capul pancreasului. Corpul și coada primesc sânge din artera splenică.

Venele se formează din rețele paralele cu arterele având în general aceeași dipoziție cu arterele pe care le întovărășesc. Întreg sângele de la pancreas -atât de la componenta exocrină cât și de la cea enocrină se varsă în vena portă.

Limfaticele iau naștere în septele interlobulare. Ele se termină în numeroase noduri situate în vecinătatea glandei iar de aici limfa este condusă în nodurile celiace.

INERVAȚIA PANCREASULUI

Nervii pancreasului provin din plexul celiac și sosesc la el prin intermediul plexurilor periarteriale splenic, hepatic, mezenteric superior și apoi al ramurilor care abordeză glanda.

3. EPIDEMIOLOGIE. FACTORII DE RISC

Cancerul pancreasului exocrin ocupă locul al IV-lea de deces prin cancer la bărbați, după plamân,colon și prostată, iar la femeie ocupă locul al V-lea după sân, plamân,colon și organele genitale interne. Deși tumorile de acest tip pot fi întâlnite la orice vârstă frecvnțalor crește net progresiv după 40 de ani și devine maximă în decadele 7 și 8.

Principalii factori de risc incriminați în apariția neopasmului de pancreas sunt:

Fumatul are rol semnificativ datorită prezenței nitrosaminelor care au un efect carcinogenetic specific pentru pencreas. Fumătorii prezintă un risc de apariție de 2-3 ori mai crescut față de nefumători și dezvoltă boala cu 15 ani mai devreme. Există o relație direct proporționlă între numărul de țigarete și creșterea incidenței.

Regimul alimentar încărcat excesiv cu lipide și proteine este corelat (în special la gastrectomizați) semnificativ statistic cu apariția cancerului pancreatic. Efectul dietei hiperlipidce poate fi explicat prin stimularea excesivă a producției de colecistochinină și pencreozimină, al căror rol favorizant în proliferarea celuleor din canalele și acinii pancretici a fost dovedit experimental. Proliferarea celulară pancreatică este stimulată atât de colecistochinina endogenă cât și de cea exogenă precum și de glucocorticoizi, secretină, bombesină, neurotensină. Modificarea metabolismului hormonilor digestivi ar putea explica frecvența mai mare a cancerului pancreatic la pacienții cu derivații pancreatico-biliare, rezecții ileocolice și colectomii.

Pe de alta parte consumul de fructe proaspete și legume se asociază cu o scădere semnificativă a incidenței cancerului de pancreas. Acest efect protectiv a fost demonstrat in cazul consumului de proteine de origine vegetală cum ar fi fasolea, lintea care conțin nivele crescute de inhibitorii de proteaze.

Diabetul zaharat în special cel cu debut juvenil, este apreciat ca un factor de risc semnificativ încât frecvența cancerului pancreatic este de 2 ori mai mare la diabetici decât în populația generală. Pe de altă parte circa 15% din pacienții cu neolasm al pancresului exocrin dezvoltă un diabet asociat, ale căriu manifestări preced de obicei cu scurt timp debutul clinic al tumorii pancreatice. Anomalii ale toleranței la glucoză sunt prezente le 80% din pacienții cu neoplasm de pancreas.

Pancreatita cronică reprezintă de asemenea un factor de risc semnificativ în apariția neoplasmului pancreatic. Pe plan global frecvența bolii este de două ori mai mare la barbat față de femeie.

În studiile de laborator a carcinogenezei, creșterea tumorilor este stimulată de androgeni și inhibată de antiandrogeni sau castrare. Bărbații cu neoplas pancreatic prezintă un nivel al testosteronului scăzut și un nivel al androstendionei crescut și de asemenea preintă un raport testosteron-dihidrotestosteron anormal. Acete lucruri sunt mai mult consecinte decât factori declanșatori: valorile revenind la normal după rezecția tumorii.

Antecedentele heredocolaterale încărcate oncologic, în special pe linie pancreatică pot fi considerate ca factori de risc. Studiile epidemiologice sugerând faptul că 7% dintre pacienți cu neoplasm pancreatic prezintă o istorie familială semnificativă. Această afectiune se asociază cu o serie de sindroame cu transmitere autozomal dominantă: sindromul Gardner, adenomatoza multiplă tip I, glucagonomul, anemia pernicioasă, pancreatita ereditară.

Expunerea la diverse subsanțe chimice de tipul naftil aminei, benzidinei și expunerea la petrol au fost incriminate în apariția neoplasmului pancretic.

Chirurgia tractului digestiv. Pacienții gastrectomizați prezintă un risc crescut de 3 ori de deces din cauza neoplasmului pancreatic decât populația generală, același lucru aplicându-se și în cazurile de colecistectomii.

4. ANATOMIE PATOLOGICĂ

Tumorile maligne ale pancreasului apar atât la nivelul parenchimului exocrin cât si la nivelul insulelor Langherhans formate din celule endocrine Neoplasmele exocrine sunt însă mult mai frecvente comparativ cu cele cu origine endocrină.

Pancreasul exocrin este format din două mari tipuri de țesut epitelial si anume epiteliul ductal și acinar. In ciuda faptului ca epiteliul ductal constituie mai puțin de 5% din masa pancreasului,celulele epiteliului ductal sunt responsabile de apariția majorității tumorilor pancreatice.

Cooperman clasifica tumorile maligne ale pancreasului exocrin în raport cu originea și frecventa lor astfel:

A. Primare(93%)

cu originea în celulele ductale 90%; element specific la examenul histologic: prezenta mucinei

cu originea in celulele acinare, sub 1%; element specific la examenul histologic: prezenta celulelor de zimogen

Tumorile cu dezvoltare din celulele ductale sau acinare sunt de obicei solide (carcinoame, adenocarcinoame) și mai rar chistice (chistadenocarcinoame).

cu origine histologica neclara 9%; putând fî dezvoltate pe focare metaplazice, alteori având structura mixtă. O parte din cazuri au aspect anaplazic nediferentiat.

cu origine in țesutul conjunctiv sub 1%; acestea sunt sarcoame de diferite tipuri.

In afara cancerului dezvoltat din structuri pancreatice ortotopice s-au citat și cancere pe țesut pancreatic heterotopic-tumori dezvoltate pe pancreas aberant cu localizare în peretele stomacului, duodenului sau al diverticulului Meckel.

B. Metastatice (7%)

Acestea au punct de plecare din tumori maligne dezvoltate in glanda mamara, plămân, stomac, piele (melanoame) sau pot reprezenta determinări pancreatice ale unor limfoame maligne sau leucemii.

Leziunile precanceroase. Carcinomul ductal de pancreas apare probabil ca un proces progresiv care începe cu hiperplazia ductală, urmată de dezvoltarea unei hiperplazii atipice, carcinom in situ, și în final carcinomul invaziv, asa cum se intampla de fapt in marea majoritate a cancerelor. Din păcate studiul leziunilor precanceroase se confruntă cu faptul ca leziunile sunt atât asimptomatice cât și inaccesibile. Interpretarea leziunilor precanceroase este dificilă din cauză că, prezența unei pancreatite obstructive poate produce hiperplazie ductală asemănătoare cancerului și de asemenea extinderea intraductală a carcinomului poate mima leziuni multifocale atipice. Cu toate acestea anumite forme ale leziunilor ductale pot fi considerate patognomonice in diagnosticul cancerului de pancreas. Elucidarea lor reprezintă astfel mai mult decât un interes științific și la ora actuala se fac cercetări in scopul descoperirii unor tehnici care sa permită identificarea lor.

Din punct de vedere al localizării 2/3 din tumorile pancreasului exocrin sunt localizate la nivelul capului, iar restul de 1/3 la nivelul corpului si cozii. Intr-un număr redus de cazuri leziunea malignă poate cuprinde in momentul diagnosticului intreaga glandă.

Localizarea predictivă cefalică a cancerului de pancreas ramane inca neexplicata. O explicație ar consta in faptul ca simptomatologia cauzata de localizarea tumori survine mai devreme in cazul localizării cefalice a tumorii spre deosebire de localizarea corp-coadă în care simptomatologia survine mai târziu.Ținând cont de aceste aspecte se poate explica de ce în momentul diagnosticului tumorile localizate la nivelul corpului sau cozii sunt mai mari având dimensiuni în medie de 7-8 cm. Spre deosebire de cele localizate la cap care au în medie dimensiuni între 4-5 cm.

Cancerele capului pancreasului exocrin reprezintă 90% din tumorile periampulare, restul fiind neoplasme cu punct de plecare în ampula Vater, segmentul distal al căii biliare principale sau peretele celei de-a doua porțiuni a duodenului.

Aspectul macroscopic depinde de etapa evolutivă în momentul diagnosticului. Dtorită manifestărilor mai precoce ale tumorilor cu localizare cefalică acestea sunt diagnosticate mai devreme ca atare ele au dimensiuni mai mici decât cele din restul glandeig(fig.1)

Fig. 1: Aspect macroscopic al unui adenocarcinom localizat la nivelul capului de pancreas și dilatarea ductului principal.

Aspectul microscopic al cancerului ductal pancretic tipic constă într-o serie de glande de dimensiuni mari sau mici înconjurate de epitelui cuboid sau columnar producând o cantitate variabila de mucină (fig. Nr. ). Glandele sunt înglobate într-o masă de țesut fibros responsabil de consistența schiroasă a tumorii. Gradul de diferențiere al carcinomului ductal variază; carcinoamele puțin diferențiate prezintă mai puține glande și secreție de mucină și un grad crescut de anaplazie epiteliala. Marea majoritate a pacienților cu neoplasm pancreatic prezintă asociată și o pancreatită cronică obstructivă cu dilatație ductală, atrofie și fibroza parenchimului acinar și grade diferite de infiltrare linfocitară cronică. Aproximativ 10% dintre pcienți prezintă semne histologice ale unei pancreatite acute cu infiltrat polimorfonuclear aferent; prezența unui pseudochist în cadrul acestui grup a fost rareori semnalată.

Diagnosticul anatomopatologic poate fi realizat prin examinarea microscopică

pre și/sau intraoperator a unor fragmente tumorale recoltate prin manevre bioptice sau a unor produse recoltate prin examen citologic.

postoperator a piesei de exereză pancreatică incluzând tumora sau a ganglionilor limfatici, grăsimii și altor structuri peripancreatice extrase împreună cu piesa operatorie.

Posibilitățile de realizare a diagnosticului anatomopatologic sunt corelate:

cu dimensiunile și topografia tumorii pancreatice

cu gradul de extensie a tumorii la structurile invecinate

cu penetrația în lumenul digestiv învecinat (duodenal, gastric)

cu existența și amploarea diseminărilor limfatice

cu existenta și amploarea ascitei neoplazice și metastazelor hepatice, peritoneale și extraabdominale

> în final, cu operabilitatea sau nonoperabilitatea cazului.
Evaluarea anatomopatologică completă include, în raport cu stadiul

evolutiv în care se afla pacientul urmatoarele:

tumora pancreatica – din punct de vedere al dimensiunilor, tipului histologic, invazivității vasculare, invaziei structurilor vecine și gradului de diferențiere tisulară '

structurile invecinate pancreasului tumoral

ganglionii limfatici locoregionali

metastazele tumorale

La pacienții surprinși intr-un stadiu la care se poate efectua o intervenție de exereză cu intenție de radicalitate, se realizează studiul exhaustiv al piesei operatorii. La cei inoperabili, obținerea unor informații anatomopatologice cât mai ample privind tumora, adenopatiile și eventualele metastaze facilitează elaborarea protocolului terapeutic complex,paleativ.

5. TABLOUL CLINIC

În evoluția cancerului de pancreas sunt descrise 4 etape evoltive:

Perioada asimptomatică sau latentă:

În această perioadă diagnosticul poate fi stabilit doar întâmplător, prin investigații imagistice de finețe motivate de o altă afectiune. Tumora este de dimensiuni mici și nu are nici un fel de manifestări.

Perioada de debut clinic cu manifestări de ordin general și digestiv:

Se pot întâlni: astenie fizică, astenie psihică și stări depresive, tendință la scădere în greutate, uneori tromboflebite superficiale migratorii (semnul Trousseau). Acestui declin al stării generale i se pot adăuga și manifestări digestive: scăderea poftei de mancare ,discretă jenă epigastrică și un sindrom dispeptic nesistematizat, cu senzație de digestie dificilă și mdificări capricioase ale tranzitului intestinal. Diagnosticul pozitiv se stabilește rareori în această perioadă.

3. Perioada de stare:

În această perioadă tabloul clinic specific este constituit, diagnosticul clinic și mai ales paraclinic sunt usor de realizat, dar șansele unui tratament cu intenție de radicalitate, chiar și asociat cu tratamentul oncologic complex sunt reduse.

Manifestările de ordin general sunt mult mai severe decât în perioada de debut, conturând un declin biologic sever:

astenie fizică marcată;

scădere evidentă a capacității de efort – fatigabilitate;

astenie psihică marcată;

scăderea capacitătii de efort intelectual;

tulburări psihotice în special sindroame depresive;

scădere dramatică în greutate;

emaciere, ceșexie;

posibil sindroame paraneoplazice cutanate și hematologice.

Tulburările digestive constau în:

anorexie, uneori repulsie sau intoleranță pentru unele alimente;

uneori diaree grăsoasă și alte elemente dispeptice sugestive pentru insuficiența secretorie a pancreasului exocrin, cu diminuarea consecutvă a capacității de digestie și absorbție intestinală;

durere profundă epigastrică, surdă cu iradiere catre hipocondrul stâng și dorsal rezistentă la medicația antalgică obișnuită.

Manifestările clinice sunt diferențiate funcție de topografia tumorii:

Cancerul de cap de panceas produce, prin invazie sau compresie ostrucția cu caracter progresiv și ireversibil a segmentului terminal al căii biliare principale.

Examenul obiectiv confirmă icterul mecanic (progresiv, afebril, nedureros) care este precedat de multe ori de prurit intens, rezistent la tratamentul simptomatic, soldat cu apariția leziunilor de grataj pe tegumente.

Examenul obiectiv confirmă icterul de tip mecanic, iar examenul abdomenului poate pune în evidență: hepatomegalie globală, de colestază sau multinodulară prin metastaze, vezicula biliară destinsă (semnul Courvoisier – Terrier).

Triada clinică caracteristică pentru cancerul de cap de pancreas este constituită de:

durere epigastrică de tip pancreatic, surdă, profundă, permanentă, neameliorată de analgezicele uzuale;

scădere severă în greutate;

icter de tip obstructiv, progresiv cu urătoarele caracteristici: afebril, indolor, precedat / insoțit de prurit.

Invazia sau compresia dodenului de către tumora cefalopancreatică adaugă tabloului clinic sindromul de stenoza digestivă înaltă cu dilatație gastrică și vărsături de stază care nu conțin bilă.

4.Etapa terminală

tumoră pancreatică palpabilă;

metastaze hepatice și / sau peritoneale decelabile clinic;

sindrom ascitic neoplazic;

adenopatie supraclaviculară (semnul Wirchouw – Troisier);

metastază ombilicală (semnul Joseph);

splenomegalie datorată hipertensiunii portale segmentale prin invazie / compresie de venă splenică;

hemoagii digestive superioare prin invazia stomacului, duodenului sau prin hipertensiune portală;

sindroame paraneoplazice cutanate, hematologice, endocrine;

insuficiență hepatorenală.

În această etapă diagnosticul clinic este evident dar șansele terapeutice sunt nule.

6. INVESTIGAȚII PARACLINICE

EXPLORĂRILE DE LABORATOR

Explorările de laborator deși nu conferă informații specifice pentru diagnosticul de cancer al pancreasului exocrin dau informații indirecte care reflectă răsunetul evoluției tumorii asupra stării biologice a pacientului putând orienta diagnosticul.

Ele pot confirma și definii amploarea următoarelor sindroame biologice:

sindromul de retenție biliară;

sindromul anemic;

sindromul insuficenței pancreatice exocrine (probe de digestie);

scăderea toleranței la glucide sau chiar sindrom hiperglicemic;

sindromul biochimic al insuficienței hepatorenale în faza terminală a celor cu icter intens și prelungit.

Valorile sanguine ale enzimelor pancreatice nu oferă informații specifice semnificative. Dacă icterul este prelungit timpul de protrombină poate fi mărit.

Considerabile eforturi au fost depuse în identificarea unor markeri tumorali specifici cancerului de pancreas exocrin prin cercetări imunohistochimice și radio-imunologice care au confirmat existenta unor substanțe secretate de către celulele tumorale pancreatice. Concentrația acestor markeri în sânge pare a fi în relație directă cu volumul tumorii. Mucinele sunt

glicoproteine glicozilate mari ale căror funcție constă se pare în lubrefierea și protecția celulelor epiteliale. Molecule de mucină sunt produse se pare de marea majoritate a carcinoamelor pancreatice bine diferențiate. În ultimii ani antigene asociate mucinei au fost izolate și purificate și s-au creat anticorpi monoclonali dirijați împotriva acestor antigene în scopul diagnosticării cât mai precoce a cancerului pancreatic ținând cont de caracterul paucisimptomatic al acestuia în stadiile incipiente, metoda care deși testată în unele clinici nu a intrat încă în practica clinică curentă.

MARKERII CA 19.9:

CA 19-9 este markerul cel mai des utilizat, valoarea sa predictivă apropiindu-se în unele statistici de cea a ultrasonografiei. CA 19-9 este un exempul de antigen carbohidrat asociat mucinei el fiind biochimic identificat ca sialoil-fucosil-lactotetroza care corespunde sialilatului Lewisa (Lea) substanță sanguina găsită pe eritrocite. Aproximativ 5% populația din vest nu prezintă aceasta gena Lewis si de aceea nu pot sintetiza CA 19-9.

Nivelul seric al CA 19-9 este ridicat (peste 37U/ml) la peste 75% dintre pacienții cu cancer pancreatic, dar din păcate el apare crescut și la aproximativ 10% din pacienții cu afecțiuni benigne pancreatice, hepatice sau biliare. Specificitatea testului poate fi semnificativ înbunatațită prin utilizarea unui „cutoff” de 100 U/ml dar sensibilitatea se reduce în acest caz la 60%. Folosirea testului nu a dus la descoperirea incipientă a cancerului deoarece nivelul de CA 19-9 este destul de redus în tumorile de dimensiuni mici dar pe de altă parte utilizarea testului împreună cu explorările imagistice ar îmbunatăți acuritatea diagnosticului și ar simplifica evaluarea unui pacient suspectat de cancer pancreatic.

Alți markeri tumorali dozabili cu sensibilitate și specificitate mai redusă sunt: alfa fetoproteina, galactozil-transferaza 2.

O semnificație potențial diagnostică este faptul ca 90% dintre pacienții cu cancer pancreatic exocrin prezintă gena oncogenă mutantă c-K-ras. Gena c-K-ras este prezentă în mod obișnuit în celulele umane și codifica o proteină membranară cu o mare afinitate pentru guanozin-trifosfat și guanozin-difosfat și pare a fi importantă în transducția semnalului transmembranar. Proteina ras este activă când se leagă de gunozin-trifosfat și inactivă când se leagă de guanozin-difosfat. Anumite mutații care survin transformă gena într-o veritabilă oncogenă, în cazul genei c-K-ras o singură mutație punctiformă care survine la nivelul codonului 12 transformă gena determinând o creștere a nivelului de proteină ras activa cu consecințe asupra unei creșteri celulare necontrolate datorită facilitării transmisiei anormale a semnalului factorului de creștere. Utilizarea detecției acestei oncogene devine astfel mult mai specifică comparativ cu markerii mai sus menționați. Deja a fost posibilă detectarea genei în produsele survenite prin aspirat citologic în ser și în sucul pancreatic al bolnavilor cu cancer pancreatic lucru ce dă speranțe în diagnosticul cât mai precoce al cancerului pancreasului exocrin.

EXPLORĂRI IMAGISTICE:

ecografia;

ecoendoscopia;

computer tomografia;

computer tomografia spirală;

citologia ghidată prin ecografie;

colangiopancreatografia retrogradă pe cale endoscopică;

colangio-Wirsungo-RMN

angiotomodensitometria;

scintigrafia cu VIP marcați;

tomodensitometria cu emisie de pozitroni;

laparoscopia;

citologia peritoneală laparoscopică

Aceste metode de diagnostic permit cunoașterea cu precizie:

a extensiei ganglionare;

existenței metastazelor hepatice;

prezența ascitei;

extensia retroperitoneală;

invadarea axei vasculo-nervoase.

Explorările imagistice sunt cele mai importante pentru diagnosticul preoperator al cancerului pancreatic, oferind în plus și posibilitatea efectuării

unor manevre terapeutice paleative.

ECOGRAFIA constituie prima explorare în eveluarea unui pacient cu icter deoarece prezența dilatării ductului biliar comun și a căilor biliare intrahepatice constituie un semn de diagnostic diferențial al naturii icterului, semnele descrise orintând spre o obstrucrie biliară extrahepatică ceea ce determină explorări suplimentare pentru stabilirea naturii obstrucției.Este de asemenea uilă în diagnosticul de colelitiază,cauza frecventă de icter mecanic la persoanele în vârstă. În cazul eliminării diagnosticului de colelitiază atenția medicului trebuie orientată spre un eventual cancer pancreatic, tumoră periampulară sau pancreatită cronică necesitând explorări suplimentare CT-ul fiind cel mai indicat (ultrasonorafia are o sensibilitate mai scăzută relevând o tumoră pancreatică doar în aproximativ 60%-70% din cazurile de cancer pancreatic).

Aspectul ecografic al cancerului pancreatic este relativ tipic și constă din apariția unor tumori cel mai adesea hipoecogene de dimensiuni variabile (1-8 cm).

Ultrasonografia poate depista extensia locală, mărimea tumorii, cât și invadarea ganglionară, portosplenică, arterială și venoasă.

În cazul în care carcinomul pancreatic apare pe fondul unei pancreatite cronice (risc crescut de 5-30 de ori) diagnosticul tumorii poate fi mai dificil mai ales în zona cefalică. În aceste cazuri trebuie diferențiată o pancreatită cronică (forma pseudotumorală) de un carcinom pancreatic. ECOENDOSCOPIA: vizualizează tumora în cel puțin 90% din cazuri și poate evalua extensia locală cât și mărimea sa. Endoscopia care detectează tumori de talie mai mare de 5 mm este în particular performantă. Pentru detectarea tumorilor ale căror talie este cuprinsă între 3 până la 4 mm ea este mai puțin precisă deoarece limitele tumorii se găsesc în afara câmpului de explorare ecoendoscopic. Ecoendoscopia evaluează invadarea ganglionară, portosplenică și arterială, fiind superioară tomodensitometriei secvențiale pentru evaluarea invaziei venoase. O serie de ecoendoscoape permit realizarea de puncții ghidate, care uneori este indispensabilă pentru depistarea tumorilor mici care vor fi extirpate chirurgical.

TOMOGRAFIA COMPUTERIZATĂ: are o sensibilitate mai mare fața de ecografie și trebuie utilizată la toți pacienții cu suspiciune de neoplasm de pancreas. CT nu poate identifica tumori cu diametrul mai mic de 2 cm dar conferă cea mai bună informație radiologică cu privire la rezecebilitatea sau nerezecabilitatea unei tumori pancreatice.

Semnele CT care contraindică o intervenție chirurgicală cu tentă curativă sunt:

invazia vasculară;

afectarea ganglionilonară dincolo de rezecabilitate oncologică;

metastaze la organele de vecinătate;

invazia tumotală a organelor din vecinătate (stomac, duoden, colon).

Biopsia tumorală utilizând un ac fin sub ghidaj CT este un pas important în diagnosticul neoplasmului de pancreas. Tehnica are o sensibilitate de 80% și o specificitate de 100%.

Fig. 2: CT abdominal

Fig. 3: CT abdominal la un pacient cu adenocarcinom de pancreas cu localizare cefalică. În secțiunea A se oservă dilatarea căii biliare și a ductului pancreatic. In secțiunea Bse observa o formațiune tumorală la nivelul capului de pancreas.

TOMODENSITOMETRIA SPIRALATĂ : permite obținerea unor imagini de mare calitate, imagini ale tumorii infiltrante, cât și invazia vasculară.

COLANGIO-PANCREATOGRAFIA”ENDOSCOPICĂ RETRO- GRADĂ: este un test excelent de diagnostic pentru cancerul de pancreas cu o sensibilitate de aproximativ 90%. Cu toate că nu oferă informații cu privire la extinderea tumorii, metoda este indicată în rezolvarea diagnosticului diferențial. Semnele radiologice ale C.P.E.R. care sugerează existența unui proces tumoral includ:

neregularitatea ductului pancreatic;

deplasarea și/sau distrucția acestuia;

deplasarea canalului accesor pancreatic;

captarea de substanță de contrast la nivelul zonelor necrotice ale tumorii.

COLANGIO – WIRSUNGO – R.M.N.: ne dă posibilitatea de a vizualiza arborele biliar, canalele pancreatice și precizarea nivelului obstrucției cu același grad de exactitate ca și colangio-pancreatografia retrogradă.

R.M.N.: permite evaluarea mărimii (talia) tumorii, extensia peritoneală, chiar și retroperitoneală.

TOMODENSITOMETRIA CU EMISIE DE POZITRONI: permite studiul metabolic atașat studiului morfologic, apoi diferențierea țesuturilor tumorale de țesuturile normale, cât și diagnosti-carea unei pancreatite cronice. Tehnica necesită folosirea de izotopi cu viață scurtă.

SCINTIGRAFIA CU VIP MARCAT: acest examen permite punerea în evidență cancerele exocrine și endocrine ale pancreasului.

LAPAROSCOPIE: cu acest examen se pot căuta metastazele care în precedentele tehnici ale examinărilor nu au fost sesizate.

Explorarea pentru diagnostic, stadializare și evaluarea operabilitații reprezintă principalul beneficiu al laparoscopiei înlocuind laparotomia care este net mai traumatizantă și cu riscuri mai mari.

Tehnici de bază sunt:

-laparoscopia standard sub anestezie generală cu intubatie orotraheală și cu instrumentar folosit pentru intervenții laparoscopice.

-minilaparoscopia sub sedare și anestezie locala,folosind instrumentar cu calibru mic.

Laparoscopia permite:

1. explorarea vizuală a:

pancreasului,telescopul putând fi introdus prin micul epiploon în bursa omentală pentru vizualizarea completă a glandei;

ficatului;

cavității peritoneale;

teritoriul venos portal și a splinei;hipertensiunea portală cu splenomegalie poate fi expresia invaziei sau compresiei venei porte și a venei splenice.

Prin aceasta metoda pot fî evidențiate metastazele hepatice și peritoneale de dimensiuni mici care scapă explorărilor imagistice.

2.ultrasonografia laparoscopică adresată pancreasului(tumora) și ficatului(metastaze);

3 colangiografia laparoscopică transcolecistică sau transhepatică;

4. recoltarea de material pentru studiu histologic sau citologic de la nivelul tumorii și/sau metastazelor prin:

biopsie cu pensa ciupitoare;

punctie bioptica cu extragerea unui cilindru tisular pentru histologie;

puncția aspirativă cu ac fin pentru examnul citologic;

citologie pentru produs de periaj tumoral;

citologie din lichid peritoneal spontan sau din prdus de lavaj ;

Explorarea laparoscopică poate conduce la concluzia de:

Inoperabilitate: corectitudinea aprecierii este absolută și se evită o laparatomie inutilă;

Operabilitaea, uneori supraestimată și apoi infirmată de laparotomia cu intenție de rezecție.

CITOLOGIA PERITONEALĂ LAPAROSCOPICĂ: cu acest examen se poate aprecia rezecabilitatea, iar dacă citologia este pozitivă, atunci putem avea o tumoră local evoluată, metastatică, cu o evoluție defavorabilă pe termen scurt.

Fig..4: Examen citologic al unui produs de lavaj peritoneal; se observă prezanța celulelor tumorale în produsul recoltat.

OBSERVAȚIE:

PENTRU TUMORILE VOLUMINOASE, înaintea operației, examenul cel mai util poate fi computer tomograful spiral, arteriografia sau ecografia Doppler.

PENTRU PACIENȚII CARE AU FOST LAPAROTOMIZAȚI fără ca să se poata înlătura tumora, atunci în această situație este indicata explorarea celioscopică cu scopul evaluării gradului de rezecabilitate.

PENTRU TUMORILE MICI leziunile sunt cele mai susceptibile de a beneficia de o duodeno-pancreatectomie cefalică iar o biopsie cu ac fin poate fi încercată.

DIAGNOSTICUL POZITIV

Diagnosticul pozitiv al cancerului de pancreas exocrin este cu atât mai dificil cu cât pacientul se afla într-o etapa evolutivă mai precoce.

In perioada asimptomatică nu există elemente clinice care să sugereze diagnosticul, acesta putând fi stabilit doar întâmplător prin unele investigații imagistice efectuate pentru o alta patologie.

In perioada de debut clinic nu exista manifestări specifice. Declinul stării generale și tulburările digestive vagi aduc în discuție orice neoplasm al tubului digestiv sau al glandelor anexe, revenind explorărilor imagistice rolul de a preciza diagnosticul.

In perioada de stare, cancerul de cap de pancreas aduce in discuție diagnosticul diferențial al icterelor mecanice și al tumorilor periampulare, precum și al afecțiunilor cașectizante (cancere viscerale, boli de sistem, psihopatii).

In mod obișnuit pentru clarificarea suspiciunii de cancer pancreatic se începe cu explorarea ultrasonografîcă completată sau înlocuită cu tomografia computerizată. Daca sfera biliopancreatică este normală explorările se orientează spre alte cauze posibile ale suferinței clinice.

Dacă se depistează o tumora de dimensiuni mici / medii se completează explorarea cu colangiopancreatografie endoscopică retrogradă. Concluzia de benignitate este relativă și impune urmărirea atentă a bolnavului (C.P.E.R), iar cea de leziune malignă conduce la operație asociată eventual cu tratament oncologic complex.

Fig. 5: Protocolul de diagnostic în cancerul de pancreas.

DIAGNOSTICUL DIFERENȚIAL

Diagnosticul diferențial se poate sprijini foarte puțin pe unele particularități clinice, cum ar fi frecvența mare a sângerării intestinale la bolnavii cu tumori ampulare și duodenale, sau pe caracterul ondulant al icterului observat la unii bolnavi cu cancer ampular.

Endoscopia și C.P.E.R sunt hotărâtoare pentru diagnostic. Cancerul de pancreas poate fi extrem de greu de diferențiat de pancreatita cronică din cauza tabloului clinic și radiologie asemănător. Calcificările pancreasului sunt rare în carcinomul pancreatic și frecvente în pancreatita cronică. Excepțional de rar, tuberculoza și sarcoidoza pot fi prezente de
asemenea ca formațiuni tumorale pancreatice, asociate cu durere și icter. Biopsia
endoscopică sau laparoscopică transduodenală poate să ajute la stabilirea unui
diagnostic exact.Diagnosticul diferențial al cancerului pancreatic fiind atât de dificil, s-a recurs la utilizarea markerilor serici. S-a pretins acestor explorări sa evidențieze cancerul pancreatic în stadiul subclinic. S-au utilizat antigenele tumorale asociate,markerii enzimatici și endocrini. Cel mai studiat este antigenul tumoral asociat CA 19-9; acesta are o sensibilitate crescută pentru cancerul pancreatic,dar o specificitate scăzuta. S-au înregistrat rezultate fals pozitive la bolnavii cu alte tumori maligne gastrointestinale. Un alt dezavantaj al acestui marker este acela ca el devine pozitiv în stadii avansate ale bolii. Două excepții de la aceasta regula ar putea fi: o concentrație crescută de elastază imunoreactivă și un raport testosteron/dihidrotestosteron <5. Diagnosticul cert de carcinom pancreatic poate fi pus numai după examinarea histologică a materialului de biopsie. Acesta poate fi obținut prin puncție aspirativă cu un ac fin, materialul fiind examinat citologic. Această puncție se realizează de obicei prin ghidaj ecografic sau CT. Rezultatul pozitiv confirmă diagnosticul de cancer, iar cel negativ nu-1 exclude; există deci rezultate fals negative. Biopsia percutantă prin modalitatea descrisă poate conduce la însămânțarea neoplazică de-a lungul traseului de puncție.jhsKKKKKKkdjhnfjfhgvjbnbkhjhgkdkfdlkggkglfdjgjjjjj

8. STADIALIZAREA CANCERULUI DE PANCREAS

CLASIFICAREA TNM

T – TUMORI PRIMITIVE

Tx = Informații insuficiente pentru a clasa tumora primitivă.

T0 = Nu există semn de tumoră primitivă.

Tis = Carcinom in situ;

T1 = Tumoră limitată la pancreas, 2cm în diametrul maxim;

T2 = Tumoră limitată la pancreas, 2 cm în diametrul maxim:

T3 = Tumoră extinsă direct indiferent de următoarele organe : duoden, canalul biliar, țesut peripancreatic (țesuturile peripancriatice comportă grăsimea retroperitoneală, țesut moale retro-peritoneal sau spațiul retro-peritoneal), mezenterul, grăsimea mezenterică, mezocolonul transvers, marele și micul epiplon și peritoneul. Invadarea directă a căilor biliare și a duodenului comportă o atingere a ampulei lui Vater.

T4 = Tumoră extinsă direct indiferent de următoarele organe: stomac, splină, colon, vasele mari adiacente (vasele mari adiacente sunt: vena portă, artera celiacă, arterele și venele mezenterice și hepatice comune în afară de vasele splenice).

N – ADENOPATII REGIONALE

Nx = Informații insuficiente pentru a clasa adenopatiile regionale.

N0 = Fără metastaze ganglionare regionale.

N1 = Invadarea ganglionilor limfatici regionali:

N1a = Invadarea unui singur ganglion

N1b = Invadarea mai multor ganglioni;

Ganglionii limfatici regionali sunt ganglionii pancreatici; ei pot fi divizați astfel:

SUPERIOR : deasupra capului și corpului pancreatic ;

INFERIOR : dedesubtul capului și corpului pancreatic ;

ANTEROR: ganglionii limfatici anteriori pancreatico-duodenali pilorici (numai în tumori ale capului ) și mezentericele proximale;

POSTERIOR: ganglionii posteriori pancreatico-duodenali, ale canalului

biliar comun și mezentericele proximale ;

SPLENIC: hilul splinei și a cozii pancreasului (numai pentru tumorile

corpului și a cozii) ;

CELIAC: (numai pentru tumorilor capului).

M – METASTAZE LA DISTANȚĂ:

Mx = Informații insuficiente pentru a clasa metastaze la distanță

M0 = Fără metastaze la distanță

M1 = Prezența metastazei(lor) la distanță

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICĂ pTNM

CATEGORIILE: pT, pN, pM, corespund categoriilor T,N,M.

pN0= Examenul histologic al unei limfadenectomii va trebui să includă

cel puțin 10 ganglioni limfatici;

GRADE HISTOPATOLOGICE G

GX = IMPOSIBIL DE A FI STABILIT

G1 = BINE DIFERENȚIAT

G2 = MEDIU DIFERENȚIAT

G3 = PUȚIN DIFERENȚIAT

G4 = NE DIFERENȚIAT

CODURILE HISTOLOGICE M

8140 / 3 = ADENOCARCINOM

8151 / 3 = INSULION MALIGN

8440 / 3 = CHIST ADENOCARCINOM

Tabel 1: GRUPAREA PE STADII:

Semnele legate de extensia bolii sunt deseori tardive. Extensia este rapidă către ganglionii regionali iar metastazele hepatice infra-clinice sunt frecvent prezente chiar la primul examen. Extensia rapidă, locală și generală este unul din factorii prognostici cei mai importanți limitând posibilitățile terapeutice explicând limitele și rapiditatea apariției recidivelor loco-regionale sau a metastazelor.

SUB LOCALIZĂRI ANATOMICE

C25.0 CAP DE PANCREAS ( Tumorile capului de pancreas sunt celule apărute la dreapta marginii stângi a venei mezenterice superioare iar croșetul pancreasului este considerat ca o parte a capului).

C25.1 = CORPUL PANCREASULUI (Tumorile corpului sunt celule apărute între marginea stângă a venei mezenterice superioare și marginea stângă a aortei)

C25.2 = COADA PANCREASULUI (Tumorile cozii sunt celule care apar între bordul stâng al aortei și hilul splinei)

C25.3 = CANAL PANCREATIC

C25.4 = PANCREAS ENDOCRIN ( Insulele LAUGHERHANS)

C25.7 = GÂTUL PANCREASULUI

C25.8 = LEZIUNE care depășește pancreasul

C25.9 = PANCREAS fără alte indicații

EVOLUȚIE ȘI COMPLICAȚII

Cancerul de cap de pancreas produce, prin invazie sau compresie, obstrucția cu caracter progresiv si ireversibil a segmentului terminal a căii biliare principale.

Creșterea lentă și continuă a presiunii biliare în amonte de obstacol duce la dilatarea căii biliare principale si a colecistului. Apoi staza biliara se va repercuta și asupra căilor intrahepatice, ducând la dilatarea acestora si la hepatomegalie globală.

Când presiunea în căile biliare depășește pragul de 30 cm apă metabolismul si circuitul hepatocitar al pigmenților biliari sunt deviate către retenția sanguină a acestora, ceea ce se traduce clinic prin apariția icterului ce prezintă caracterele icterului mecanic, cu nuanța verdinică a tegumentelor ,urini hipercrome și scaune decolorate. Spre deosebire de icterul mecanic prin litiază a căii biliare principale care este însoțit de colica coledociană si febră de tip angiocolitic, icterul prin obstrucție neoplazică este nedureros (fără colici ) si afebril.

Icterul mecanic neoplazic este însoțit și de multe ori precedat de prurit intens, progresiv, rezistent la tratamentul simptomatic, soldat cu apariția leziunilor de grataj pe tegumente. Pruritul este determinat de retenția sanguina a sărurilor biliare și depunerea acestora in derm.

O altă asociere apreciată ca semnificativă ce poate surveni în evoluția cancerului de pancreas este diabetul zaharat apărut recent, sau cel puțin scăderea tolerantei la glucoză, decelată prin testări specifice.

Invazia sau compresia duodenului de către tumora cefalopancreatică adaugă tabloului clinic sindromul de stenoza digestivă înaltă (duodenală), cu

dilatatie gastrică și vărsaturi de stază care nu conțin bilă (coledocul terminal obstruat).

Tumora cefalopancreatică produce în mod obișnuit și obstrucția canalului Wirsung cu stază și distensia consecutivă a sistemului canalar pancreatic. In afara perturbărilor digestive amintite anterior, acest fenomen se traduce clinic prin durerea pancreatică de stază: surdă, profundă, localizată transversal, supraombilical în bară, corespunzătoare ariei de proiecție a pancreasului și de obicei fară caracterul chinuitor lancinat al durerii determinate de invazia plexurilor nervoase.

In marea majoritate a cancerelor de pancreas în cursul evoluției apare invazia retroperitoneală care poate apare fie direct fie dea lungul nervilor care constituie plexul celiac. Un anumit grad de invazie perineurală este prezentă la 90% din cazuri.

Pierderea în greutate, uneori remarcabilă, este rezultat al apetitului scăzut, al malabsobției determinate de secreția și excreția pancreatică modificate de tumoră și al altor factori necunoscuți care determină în final cașexie neoplazică. In stadiile avansate, când tumora invadează duodenul și realizează la acest nivel o stenoză deficitul ponderal recunoaște o cauză în plus.

Nu sunt de neglijat în evoluția cancerului alte manifestări, cum sunt cele psihiatrice, 75% dintre bolnavi având un sindrom depresiv.

Sângerările gastrointestinale cel mai frecvent secundare invaziei tumorale a stomacului sau duodenului, pot fi provocate și de varicele esofagiene, consecință a obstrucției tumorale a venei porte sau venei splenice.

O altă consecință a obtrucției tumorale a venei portă este apariția ascitei, aceasta împreună cu palparea unei formațiuni tumorale in regiunea epigastrică indică prezența unei tumori nerezecabile.

Alte manifestări foarte rare și cu semnificație greu de cuantificat, care pot surveni în evoluția cancerului de pancreas sunt tromboflebitele migratorii, metastaza ombilicală, nodulii subcutanați sensibili precum și sindroamele paraneoplazice.

Fig. 6: Localizarea frecventă a metastazelor

O întrebare majoră care se pune în momentul diagnosticării cancerului de pancreas este dacă acest proces tumoral prezintă sau nu metastaze în afara pancreasului.Localizarea metastazelor dacă acestea există va determina dacă pacientul prezintă afecțiune locoregională sau metastazată lucru deosebit de important în stabilirea caracterului cancerului adică dacă este rezecabil sau nerezecabil în funcție de acest lucru stabilindu-se protocolul terapeutic. Cele mai frecvente locuri de metastazare ale căror afectare orientează protocolul terapeutic ,sunt în ordinea frecvenței:

1. Ganglionii limfatici-metastazarea ganglionară nu elimină automat chirurgia ca intenție de tratament un rol important avându-1 localizarea ganglionilor afectați. De exemplu afectarea ganglionilor localizați la nivelul spațiului dintre pancreas și duoden se consideră afectare locoregională și îndepărtarea lor în cadrul operației Whipple este considerată rutină. Cu toate acestea afectarea metastazară a ganglionilor situați la distanță cum ar fi de exemplu cei situați la nivelul hilului hepatic, pot stabilii nerezecabilitatea tumorii.

2. Ficatul -metastazarea la nivelul ficatului este mai frecventă în special în procesele tumorale localizate la nivelul corpului sau cozii.Existența acestrui proces de metastazare hepatică atrage de asemenea caracterul nerezecabil al tumorii.

3. Plexul nervos celiac – acest plex nervos este situat anatomic în jurul aortei la nivelul trecerii sale în diafragm, poziție responsabilă de apariția durerii în cazul compresiunii sau invaziei nervilor constituienți de către tumora pancreatică.

4.Vasele mezenterice superioare-aceste vase de sânge trec printre procesul uncinat si capul pancreasului în drumul lor către teritoriile pe care le deservesc de aceea existența unui proces tumoral local poate determina invazia acestor vase cu diseminarea hematogenă a tumorii.

5.Ligamentul lui Treitz.mnnnhhgggbbdbbdbdbbbjhbbxbjjxjxhhggggg

10. PROBLEME DE NUTRIȚIE LA PACIENȚII CU CANCER DE PANCREAS

Cancerul de pancreas este o neoplazie care przintă o evoluție fatală în majoritatea cazurilor. Alături de cancerele sferei otorinolaringologice, cancerul pancreatic și cancerul esofagian asoiază foarte frecvent tulburări de nutriție. Astfel, pacienții cu cancer de pancreas prezintă adesea tulburări de nutriție manifestate prin: pierderea ponderală peste 10% din greutatea inițială pe o perioadă mai mare de 3 luni, fiind incapabil să-și susțină greutatea corporală prin aportul oral, reclamând mijloace auxiliare de susținere nutriționale. Cunoscute în trecut ca sindromul de malnutriție proteocalorică, mai corect numit sindromul de anorexie – cașexie (S.A.C.) include:pierdere ponderală involuntară, inapetență, astenie, stare generală rapid alterată, diminuarea rapidă a stării generale. Cașexia reprezită o deteriorare fizică progresivă, ce urmează o spirală descendentă, cu efecte negative substanțiale în plan fizic dar și aupra statusului psihologic al pacientului. Deteriorarea fizică prezintă un impact semnificativ asupra bolii și tratamentului aplicat.

Acest sindrom nu afectează numai modul de viață al pacientului dar este și o cauză majoră de deces.

IMPACTUL TULBURĂRILOR NUTRIȚIONALE:

Impactul clinic al tulburărilor nutriționale este semnificativ. Statusul nutrițioal este corelat cu rezecabilitatea chirurgicală, ratele de răspuns la tratament, creșterea tolerabilitătii tratamentului, capacitatea de a termina (completa secvența) terapeutică, perioada de spitalizare mai scurtă și supraviețuirea mai lungă.

Susținerea nutrițională aplicată precoce la pacientul cu cancer de pancreas conduce la ameliorarea statusului nutrițional și inhibarea neoglicogenezei și proteolizei asociate cașexiei și ca urmare a scăderii catabolismului, reduce remarcabil morbiditatea și mortalitatea asociată malnutriției.

EVALUAREA NUTRIȚIONALĂ:

Reprezintă primul pas în investigarea pacientului cu cancer de pancreas pentru a determina cantitatea reală a alimentelor ingrate zilnic. Aceasta presupune realizarea unui istoric nutrițional ca o componentă vitală a bilanțului preterapeutic. Evaluarea nutrițională standard implica: anamnaza, examinarea fizică, profilul greutății, indicii biochimici.

Istoricul nutrițional va urma să răspundă la următoarele întrebări:

care este severitatea anorexiei? (consumul zilnic de alimente, obiceiurile și preferințele alimentare, senzația de sațietate precoce, intoleranța la unele tipuri de alimente, grețurile, vărsăturile, ingestia totală de lichide);

A se preciza dacă pacientul este sau nu deshidratat? – starea de hidratare influențează greutatea corporală;

Care este speranța de viață a pacientului? (Alimentația parenterală nu se recomandă la pacienții cu speranță de viață redusă.);

Dacă a existat un instructaj dietetic anterior și dacă acesta a fost respectat;

Care sunt dorințele pacientului si ale familiei?

Există alte preocupări ce pot interfera cu imaginea corporală (diete voluntare, concepte morale, religioase).

Precum în cazul altor neoplazii și la pacientul cu neoplasm pancreatic vor fi identificați parametrii de risc nutrițional precum:

modificarea greutății;

modificarea statusului functional;

modificarea statusului simptomatic;

modificarea constanelor biologice.

Pierderea ponderală este frecventă în momemul dignosticului la pacientul cu cancer de pancreas. Pierderea ponderală severă este definită ca o pierdere mai marede 1% într-o saptamână, mai mare de 5% într-o lună, mai mare de 7% în 3 luni și 10% în 6 luni.

PARMTRII BIOCHIMICI:

Între parametrii biochimici tradiționali sunt incluși: albumina serică, transferina și prealbumina. Diagnosticul de sindrom de aorexie – cașexie este bazat în general pe derminarea parametrilor obiectivi descriși incluzând statusul fuctional, pierderea ponderală, modicarea greutații corporeale și nivelele serice de albumină.

Indexul de prognostic nutrițional (I.P.N.) denumit ca:

I.P.N. % = 158 – 16,6 (ALB) – 0,78 (PCTm) – 0,22 ( NST ) – 5,8 (RCT)

ALB = nivelul seric de albumină

PCT = pliul cutanat al tricepsului

NST = nivelul seric de transferină

RCT = tipul de reactivitate cutanată de hipersensibilizare tardivă (masurată prin sensibilizarea cutanată la trei antigene).

Pacientii cu risc: crescut de malnutriție au I.P.N. > 50%, intermediar: I.P.N. = 40%, mic: I.P.N. > 40%

CONCLUZII:

statusul nutrițional este corelat cu rezecabilitatea chirurgicală, cu ratele de răspuns la chimio– radioterapie, cu durata spitalizării, frecvența complicatiilor postoperatorii și supraviețuirea;

prevalența tulburarilor de nutriție în neoplasmul pancreatic la momentul diagnosticului prezintă valoare predictivă asupra complicațiilor tratamentului.

11. TRATAMENT

Mijloace terapeutice:

A. TRATAMENTUL CHIRURGICAL AL CANCERULUI DE PANCREAS:

Chirurgia de exereză a cancerelor capului de pancreas propusă de WHIPPLE în 1935 s-au răspândit progresiv.

În general se pot distinge:

duodenopancreatectomia cefalică;

duodenopancreatectomia standard;

chirurgia paliativă;

coeleocistectomie;

pancreatectomia totală;

pancreatectomia parțială;

limfadenectomie extensivă;

laparotomia;

GENERALITĂȚI:

Adenocarcinomul canalar al pancreasului este deseori descoperit la un stadiu local evoluat sau chiar metastatic.

Reacțiile curative cuprind 10% dintre pacienți din care 2/3 dintre ei au o invazie ganglionară.

Supraviețuirea observată în seria chirurgicală a lui BRAHMALL din 1995, relativă la acești pacienți selecționați, numai 10% până la 20% dintre pacienți care au avut rezecție sunt în viață la 5 ani după diagnostic, ceea ce reprezintă 1 sau 2 procente din cohorta inițială a pacienților purtători de un adenocarcinom canalar.

Astfel, rezecția cu intenție curativă rămâne singurul tratament care oferă șanse de supraviețuire pe durată mai lungă.

Rezultatele mediocre, din literatură observate după rezecție justifică încercările cu tratamente complementare, adjuvante sau neadjuvante.

DUODENO-PANCREATECTOMIA CEFALICĂ (DPC)

A fost descrisă de WHIPPLE în 1935 și este operația de preferință pentru cancerele capului de pancreas. 90% dintre exerezele pancreatice pentru cancer privesc pancreasul cefalic.

Contraindicațiile loco-regionale ale exerezei sunt invadarea arterei mezenterice superioare și prezența unui cavernos portal; acestea două apar adeseori simultan.

Invadarea arterei mezenterice superioare se însoțește cu o extensie a plexurilor celulo-limfatice retro-pancreatice, iar rezultatele rezecțiilor arteriale sunt foarte dezamăgitoare. Pe plan anatomic, limita exerezei duodeno-pancreatice cefalice clasice este marginea dreaptă a arterei mezenterice superioare; exereza duodeno-pancreatică cefalică va trebui să ducă lama retro-portală, altfel zis „pancreas retro-vascular” ceea ce permite studiul marginii rezecției retro-peritoneale („marginea retro-portală).

DUODENO-PANCREATECTOMIA TOTALĂ (DPT)

Este o indicație excepțională cu toată justificarea teoretică care este prevalența crescută a focarelor carcinomatoase multicentrice (30–40 %, ) ea expunând pacientul la un diabet instabil și la o stare de denutriție. Rezecțiile cefalice reprezintă esențialul în indicațiile operatorii.

Rezecțiile sunt în mod excepțional realizabile în localizările corporale: rezecțiile „stângi”, spleno-pancreatice, sunt foarte rar curative deoarece adenocarcinoamele cozii sunt deseori „depășite în momentul stabilirii diagnosticului.

CONTRAINDICAȚIILE CLASICE ALE REZECȚIEI sunt descoperirea peroperatorie:

a unor mici metastaze hepatice;

a unui carcinom peritoneal;

a unor adenopatii metastatice la nivelul trunchiului celiac sau în spațiul retroperitoneal;

a unei extensii tumorale macroscopice în suportul arterei mezenterice superioare;

MARGINILE REZECȚIEI

Studiul marginilor rezecției pancreatice distale, coledociene, și gastrice sau duodenale nu este suficientă; „marginea retroperitoneală” (RP) va trebui evaluată pe piesele de rezecție.

Ea reprezintă lama de țesut pancreatic care se termină la marginea dreaptă și la fața posterioară a arterei mezenterice superioare, iar ea nu poate fi studiată decât dacă pancreasul „retro-vascular” este rezecat în totalitate. Se marchează cu cerneală de China pe piesa de exereză, permițând a afirma sau nu caracterul R0 al rezecției în momen-tul citirii secțiunilor histologice. Treizeci până la 50% dintre pacienți care au avut o rezecție cu scop curativ au avut secțiunile atinse iar acesta este un factor de pronostic independent pentru recidiva locală și a supraviețuirii în mai multe studii multifactoriale.

REZECȚIILE VENOASE

Contrar invaziei arterei mezenterice superioare, invadarea venoasă nu este o contra indicație pentru efectuarea rezecției, sub rezerva ca invadarea venei să fie inferioară jumătății din circumferința sa; în aceste condiții mai multe lucrări publicate după 1995 arată că rezecția axei venoase mezenterico-portală oferă șanse de supraviețuire de lungă durată chiar comparabilă cu cele oferite printr-o exereză R0 fără rezecție venoasă.

EXAMENUL HISTOLOGIC EXTEMPORANEU a piesei de secțiune pancreatice este recomandat, deoarece ea este invadată în 20 – 30% din cazuri, ceea ce conduce la o redecupare pancreatică.

LIMFADENECTOMIA

Limfadenectomia standard va trebui să furnizeze cel puțin un număr de 10 ganglioni care sunt necesari pentru definirea stadiului bolii după clasificarea UICC.

Grupul de studiu de la BALTIMORE în 1998 arată că o limfadenectomie extinsă realizată în cursul unei dudeno-pancreatectomii cefalice pentru cancer nu ameliorează probabilitatea supraviețuirii.

Limfadenectomia extinsă comportă o chiuretare a pediculului hepatic, al trunchiului celiac, a arterei mezenterice superioare și a spațiu-lui retroperitoneal.

Un beneficiu a fost observat în legatură cu durata mediană de supraviețuire (38 luni contra 28 luni) și un beneficiu semnificativ a fost constatat la cancerele din stadiul III. cu probabilitățile de supraviețuire la 3 ani comparabile (38% și 36%).

Beneficiul semnificativ observat în cazul cancerelor din stadiul III va putea fi legat de o migrare a stadiului („efectul WILL RODGERS”).

De altfel morbiditatea imediată a fost semnificativ mai mare în grupul cu „limfadenectomie extinsă” datorită unui mare număr de pareze gastrice.

În practică, exereza unei invadări ganglionare distale documentate ( originea trunchiului celiac sau adenopatie(ii) retroperi-toneale), exereza pancreatică rămâne justificată pentru următoarele considerente:

invadarea ganglionară deseori nu este cunoscută decât apoi, în momentul analizei histopatologice a piesei operatorii;

supraviețuirile pe termen lung au fost raportate numai la invadarea ganglionară;

Invadarea ganglionară a primelor relee (pancreatice anterioare și posterioare și a arterei mezenterice superioare) este un factor prognostic defavorabil, dar el nu trebuie să contraindice exereza căci o serie de supraviețuitori la 5 ani pot să aibă ganglioni proximali invadați.

Dacă beneficiul limfadenectomiei extinse nu a fost demonstrat, abordul prima dată și chiuretarea arterei mezenterice superioare pare a fi interesantă pentru considerentele următoare:

pe plan tehnic, abordul prima dată a arterei mezenterice superioare în cursul exerezelor pentru cancer permite evitarea „constatarea” unei exereze paliative la finele procedurii;

statusul ganglionar al pacientului poate fi mai bine precizat prin analiza grupului mezenteric superior;

controlul arterei mezenterice superioare facilitează rezecția în totalitate a țesutului pancreatic retro-vascular („lama retro-portală”) ceea ce va permite o ameliorare a calității exerezei cât și a analizei histologice a piesei de rezecție, adică pentru a preciza invadarea marginii retroperitoneale;

FACTORII PROGNOSTICI ȘI SUPRAVIEȚUIREA DUPĂ REZECȚIE

FACTORII PROGNOSTICI:

În toate seriile chirurgicale publicate, factorii prognostici sunt comparabili:

probabilitatea de supraviețuire este semnificativ superioară dacă diametrul tumoral este inferior sau egal cu 2 cm; volumul tumoral este de altfel legat de invadarea ganglionară;

caracterul complet al rezecției cu margini histopatologice sănătoase (rezecție R0);

invadarea ganglionară a cărei prevalență este ridicată chiar și în cazul „de cancer mic” (40% pentru tumori mai mici de 2 cm), este o variabilă prognostică independentă a supraviețuirii în toate seriile publicate în literatură;

invadarea vasculară, dacă axa venoasă a fost rezecată;

invadările perinervoase și caracterul nediferențiat al tumorii;

cantitatea transfuzională preoperatorie;

SUPRAVIEȚUIREA DUPĂ REZECȚIE:

Durata mediană a supraviețuirii după rezecție variază de la 12 la 18 luni și probabilitatea de supraviețuire la 5 ani după rezecție cu scop curativ (R0) variază de la 10 la 25%. Supraviețuirea la 5 ani după exereză este direct legată de stadiu; ea este de 30-40% în absența invadării ganglionare.

B. CHIMIORADIOTERAPIA

CHIMIOTERAPIA:

adjuvantă: încadrată într-un protocol terapeutic complex care include și operația cu intenție de radicalitate, fiind administrată după diferite

scheme preoperator, postoperator sau în ambele modalități;

paleativă: încadrată într-un protocol paleativ complex care nu include intervențuia cu scop curativ. Se încearcă prelungirea supraviețuirii prin cumularea efectelor antitumorale ale chimioterapiei și radioterapiei la cei inoperabili sau la cei cu recidive și metastaze post curative. Cele mai utilizate protocoale sunt: monochimioterapia și polichimioterapia.

MONOCHIMIOTERAPIA: 5-FU, mitomicina C, streptozotocina, doxorubicina, epidoxorubicina, cisplatin, ifofosfamid, docetaxel, gemcitabina sunt folosite în mod curent.

Diferite studii de fază II ale monochimioterapiei, arată praguri de răspuns satisfăcătoare, chiar bune.

Tratamentul de referință rămâne 5-FU. Doza optimă și modalitățile de administrare ale lui 5-FU nu sunt clar stabilite.

Gemcitabina și taxanii nu și-au arătat superioritatea, la fel și ifosfamida dă praguri de răspuns mediocre.

Un studiu prospectiv american pe 142 pacienți operabili, nerandomizat supraviețuirea după chimioterapie-radioterapie adjuvantă (51 pacienți) și cu un tratament neoadjuvant urmat de chirurgie (91 pacienți) arată că:

După chimioterapie-radioterapie concomitentă cu 5-FU în mod continuu cu o doză de 300 mg/m2/zi, 5 zile/săpt., 57% din pacienți au beneficiat de o rezecție tumorală.

Durata mediană a supraviețuirii la pacienții operați a fost de 19,2 luni, semnificativ mai bună decât a pacienților operați chiar din momentul diagnosticului, care au primit chimioterapie-radioterapie adjuvantă.

Toxicitatea a fost similară în mod egal la cele 2 grupe, dar durata tratamentului a fost semnificativ redusă în grupul cu pacienții care au efectuat un tratament preoperator;

În alte 2 studii mai modeste, care au cuprins 53 pacienți operabili, propunând chimioterapie neoadjuvantă pe bază de 5-FU concomitent cu iradiere, pragul de operabilitate a fost respectiv de 45% și 53%. În acest grup pacienții a căror tumoară a fost secundar rezecată, durata mediană de supraviețuire a fost superioară lui 15 luni.

POLICHIMIOTERAPIA:ciclofosfamida, epirubicin,fluorouracil, gemcitabina, leucovorin, mitomicina C, metotrexat, cisplatin, streptozotocină, vincristină sunt cele mai des utilizate. Primele încercări de polichimioterapie au asociat 5-FU nitrozuree, apoi 5-FU cu cisplatin.

Asocierea unei a 3-a, chiar și a 4-a moleculă în chimioterapie a suscitat ceva speranțe. Studiile de fază III comparând protocoalele FAM și SMF nu au arătat nici o superioritate pentru nici una dintre asocieri asupra alteia. Asocierea de epirubicină, cu 5-FU și cisplatin a putut să obțină răspunsuri obiective, chiar pentru asocierea 5-FU, leucovorin, mitomicina C și dipiridamole. Încercări comparând o mono-, o bi-, sau tri-chimioterapie nu au arătat niciodată superioritatea unei polichimioterapii. Chimioterapia de referință în cancerele evoluate rămâne deci 5-FU.

CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTĂ PREOPERATOR

Dacă realizarea unui tratament adjuvant este justificat datorită pragului de supraviețuire care este insuficient obținut numai după chirurgia singură, există numeroase argumente în favoarea tratamentelor neoadjuvante.

Chimioterapia neoadjuvantă se adresează deobicei la două categorii de pacienți:

pacienții la care tumora, care este de la început rezecabilă și la care se dorește, printr-un tratament preoperator, să se amelioreze supraviețuirea;

pacienții la care tumora nu este rezecabilă dar la care chimioterapia are ca prim obiectiv trecerea ei intr-un stadiu rezecabil.

Realizarea unui tratament adjuvant postoperator nu este totdeauna posibil datorită unei alterări a stării generale a pacienților.

Deobicei, o serie de pacienți primesc acest tratament după o lungă perioadă, superior lui 10 săptămâni, datorită morbidității chirurgiei.

În acest caz, durata totală a tratamentului va fi prelungită, ceea ce poate să aibă un efect defavorabil asupra controlului local, lăsând celulelor tumorale un timp prea lung între chirurgie și tratamentul adjuvant când ele se vor prolifera.

Radioterapia însă este mult mai eficace pentru că este realizată pe țesuturi bine oxigenate deoarece nu au făcut obiectul unei disecții chirurgicale.

Totuși există un număr mare de pacienți al căror bilanț complet făcut înaintea tratamentului pune în evidență o boală strict limitată la pancreas, deci rezecabilă, dar există deja o diseminare metastatică microscopică.

Pentru acești pacienți, o chimioterapie preoperatorie permite fie să distrugă această diseminare tumorală, fie să întârzie chirurgia, ca să permită realizarea unui bilanț corect al tumorii înainte de chirurgie

Reducând masa tumorală, chimioterapia preoperatorie permite limitarea riscului diseminării metastatice sterilizând focarele diseminate în țesuturile adipoase retroperitoneale și în limfaticele peripancreatice, evitând diseminarea peroperatorie a celulelor neoplazice.

Se pare că este posibil de a spera să se obțină o regresie parțială a tumorii nerezecabile într-o manieră de a fi secundar rezecabilă (downstaging).

REALIZAREA UNUI PROTOCOL de chimioterapie preoperatorie trebuie să îndeplinească o serie de condiții:

diagnosticul de adenocarcinom exocrin al pancreasului va trebui să fie stabilit într-o manieră încât să nu fie combătut de materialul microscopic (puncția citologică sau biopsie) plecând de la tumora pancreatică;

absența diseminărilor metastatice vor trebui să fie evaluate imagistic incluzând scanner-ul toracic (și într-o manieră opțională, prin celioscopie exploratorie cu extragerea lichidului lavajului peritoneal pentru examenul citologic);

rezecabilitatea (evaluată prin scanner spiral cu reconstrucție și/sau R.M.N. ± ecoendoscopie) va trebui să fie satisfăcătoare;

simptomele vor trebui să fie compatibile cu punerea în practică a tratamentului sau putând fi corijat în prealabil cu un tratament endoscopic astfel încât să se pună o endoproteză biliară destinată preîntâmpinării unui icter;

evaluarea secundară (restaging) va trebui să permită excluderea chirurgie tumorile devenite nerezecabile chir daca ele pareau a fi rezecabile la inceput.

În cazul unei tumori care poate fi operată cu intentie curativă

asocierea chimio-radioterapiei adjuvante rămâne încă o modalitate de a fi evaluată;

asocierea chimio-radioterapiei preoperatorii se pare că este mai logică chiar dacă aceasta nu este cea mai eficace;

modalitățile asocierii chimioterapiei a unor noi medicamente sau o serie de alte modalități neconvenționale ale radioterapiei (accelerată, hiperfracționată) fac obiectul numeroaselor studii de fază II sau III.

Încă din anul 1965 numeroase studii de fază II au fost publi-cate. Doza eliberată variază între 40 până la 60 Gy cu sau fără întrerupere .

Chimioterapia în cancerele pancreatice nerezecabile:

5-FU-adriamicină-mitomicină,

5-FU-adriamicină-cisplatin;

cisplatin;

etc..

unde supraviețuirea exprimată în săptămâni varia între 34 și 60.

PROTOCOALE DE CHIMIOTERAPIE BAZATE PE 5-FLUOROURACIL

Trei studii randomizate mai vechi, de fază III au fost efectuate în acest sens.

MOERTEL et al (Cancer 1981, 48; 1705-10), a demonstrat beneficiul în termeni de supraviețuire globală la 194 pacienți. Durata mediană a supraviețuirii globale (40,3 săptămâni) a fost semnificativ superioară în grupul de pacienți tratați prin iradierea cu 40 Gy sub formă de split cours și 5-FU concomitent, prin comparare cu acei pacienți din grupul doi care au fost tratați exclusiv cu 5-FU (22,9 săptămâni) cu o escaladare a dozei de iradiere de 60 Gy tot split cours, nu a adus nici un beneficiu în termen de supraviețuire.

KLASSEN et al, (J Clin Oncol 1985; 3; 373-9) realizează un alt studiu randomizat care a comparat un tratament cu 5-FU singur (600 mg/m2/săpt.) cu o radioterapie de 40 Gy concomitentă cu 5-FU cu o doză mult superioară celei utilizate în studiul precedent (600 mg/m2, ziua 1- ziua 3), urmat de 5-FU de întreținere. Comparat cu încercarea precedentă, durata mediană a supraviețuirii nu a fost semnificativ diferită între cele două grupe de tratament (8,2 și 8,3 săptămâni). Din contra, toxicitatea hematologică a fost mult mai severă în grupul care a primit tratamentul concomitent 23,5% din pacienți au avut leconeutropenii severe contra 2,7% din grupul care au primit numai chimioterapie.

(GITSG în 1988) Gastro Intestinal Tumor Study Group (J Natl Cancer Inst; 1988; 80; 751-5) confirmă într-un studiu rezultatele lui MOERTEL, demonstrând din nou câștigul în termeni de supraviețuire globală cu chimioterapie concomitentă în raport cu chimioterapia exclusivă (42 de săptămâni contra 32 de săptămâni). Protocolul a asociat radioterapiei și o poli-chimioterapie cu mitomicină-C, 5-FU și streptozotocină.

În afara acestor 3 studii cheie, din care 2 sunt în favoarea chimioterapiei, mai multe studii nerandomizate au fost făcute recent, din care reiese în mod confortabil interesul chimio-radioterapiei concomitente pentru pacienții atinși de un adenocarcinom ne rezecabil și ne metastatic.

Studiul francez 2000-2001 al FFCD (Fondation Française de Cancérologie Digestive) în curs de derulare, propune pacienților ne operabili, atinși de tumoră ne metastatică și ne rezecabilă, o randomizare între o chimioterapie de tip gemcitabină și o asociere cu o chimioterapie cu cisplatin și 5-FU, urmată de gemcitabină de întreținere.

În alte studii recente, mediana supraviețuirii este încuraja-toare, între 8 și 15 luni în acest context.

Această asociere terapeutică permite în 5 până la 40 % din cazurile envizajate cu o rezecție completă ulterioară, o mărire a duratei de supraviețuire la pacienți, de mai multe luni, putând fi apoi operați.

Toxicitatea chimioterapiei conținând 5-FU este în principal hematologică cu atingerea posibilă a 3 linii și digestive: mucită, vomă, și grețuri, mai rar diaree.

În mod excepțional pot să apară hemoragii gastro duodenale, care pot să pună în pericol viața pacientului, caz în care va trebui să fie diagnosticat cât mai repede posibil.

C. RADIOTERAPIA

Făcând o comparație între iradierea externă cu scop paliativ cu bolnavii netratați, se poate reține:

obținerea unui răspuns în termen de control al simptomului, în care primul loc îl ocupă durerea, este in funcție de doza administrată;

cu toate că nu este demonstrat că această iradiere permite un câștig în termen de supraviețuire, sigurele „dozele mari” ale radioterapiei au permis obținerea a unor mediane de supraviețuire superioare cu seriile de pacienți netratați;

utilizând o doză de 35 Gy nu s-a obținut nici un beneficiu secundar al iradierii în termeni de supraviețuire cât și în ameliorarea clinică în raport cu seriile de pacienți netratați;

utilizând o doză de minim 50 Gy, pacienții au beneficiat de un răspuns terapeutic în termeni de control al durerii;

– mărind doza până la 60 Gy, o serie de ameliorări simptomatice au putut fi obținute (20 Gy în 2 săptămâni, urmat de 2 săptămâni de repaus),

deci cei 60 Gy au fost eliberați pe parcursul a 3 perioade durând 10 săptămâni;

o doză de 70 Gy a putut fi eliberată pe parcursul a 9 săptămâni iar supraviețuirea s-a mărit;

Studiul efectuat de Gastro Intestinal Tumor Study Group (GITSG 1985) pe două grupe de pacienți:

unul supravegheat;

altul tratat prin 2 serii de iradiere cu 20 Gy asociată cu 5-FU cu o doză de 500 mg/m2/zi pe timp de 3 zile la începutul fiecărei serii de radioterapie au arătat că mediana de supraviețuire a grupului tratat a fost superioară grupului supravegheat (20 vs 11 luni).

Un al doilea studiu efectuat de același grup a validat primele lor rezultate.

Trei puncte trebuiesc subliniate:

număr mic de pacienți în fiecare grup (20 și 30 bolnavi);

doza dată prin radioterapie mică (două serii de 20 Gy);

faptul că un număr neglijabil de pacienți incluși în studiu cu chimioterapie adjuvantă nu au putut intra în studiu sau eventual au intrat mai târziu (pentru câțiva, la peste 10 săptămâni după duodeno-pancreatectomie).

ALTE STUDII

Whittington et al în 1991, pe un număr de 28 pacienți cu o doză de 45 la 63 Gy și cu o chimioterapie cu 5-FU și mitomicină nu a obținut decât o supraviețuire mediană de 16 luni.

FOO et al au obținut la Mayo Clinic o mediană de supraviețuire de 23 luni cu o radioterapie de 50 – 60 Gy și o chimioterapie cu 5-FU.

Compararea retrospectivă efectuată de YEO et al (radioterapie cu mai mult de 45 Gy și chimioterapie cu 5-FU) a arătat un avantaj de 8 luni (20 vs 12 luni) pentru grupul radiochimioterapie adjuvantă în raport cu radioterapia singură.

Dacă efectele asocierii chimioterapie-radioterapie postoperatorie sunt modeste, aceasta se poate explica prin dificultatea de a include pacienții care erau deja în stadiu mediocru în protocoalele de studiu (statisticile lui YEO et al s-au efectuat numai pe 59 pacienți).

Amestecarea pacienților ale căror tumoră a fost complet sau incomplet rezecată (macroscopic sau microscopic), varietatea terapiilor, iar pentru unii, slaba oxigenare postoperatorie, poate explica studiile asocierii chimio-radioterapie preoperatorie:

HOFFMAN et al efectuează radioterapie cu doze cuprinse între 33 până la 50,4 Gy cu o chimioterapie cu 5-FU și MMC;

STALEY et al efectuează radioterapie cu doze cuprinse între 30 până la 50,4 Gy, cu o chimioterapie cu 5-FU;

Supraviețuirea mediană a fost la ambele studii de același ordin de 17 și 19 luni.

Rezultatele insuficiente obținute prin rezecție chirurgicală singură au justificat interesul crescător pentru asocieri terapeutice:

numai chirurgie;

numai radioterapie;

chirurgie urmată de o chimioterapie cu 5 FU, doxorubicină și mitomicină C;

radioterapie postoperatorie;

radioterapie preoperatorie;

chimioterapie și iradierea asociată concomitent;

chimioterapie adjuvantă postoperator;

chimioterapie neoadjuvantă, preoperator;

Radioterapia exclusivă nu a demonstrat niciodată un interes din punct de vedere al termenilor de supraviețuire. Chimioterapia exclusivă este discutabilă și mereu apar controverse, cu toate că un studiu randomizat care a comparat chirurgia exclusivă cu o chirurgie primară urmată de o polichimioterapie cu mitomicină-C, 5-FU și doxorubicină, a demonstrat un beneficiu semnificativ în termeni de durată mediană de supraviețuire (23 luni contra 11 luni) în favoarea chimioterapiei. Totuși, pragurile de supraviețuire rămân identice între cele 2 brațe de tratament.

Mai recent, European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC) a realizat un studiu prospectiv randomizat cu 4 brațe, incluzând 541 pacienți. Studiul a comparat:

chirurgie exclusivă;

chirurgie asociată apoi cu radioterapie tip split cours și cu chimioterapie cu 5-FU;

chimioterapie adjuvantă exclusivă prin 6 cicluri lunar cu 5-FU și acid folinic (FUFOL);

radioterapie adjuvantă concomitent cu 5-FU urmat de FUFOL;

Analiza rezultatelor a fost făcută numai pe o parte din acest efectiv (289 pacienți) descriind o ameliorare a pragului de supraviețuire la 2 ani (40% contra 20%) semnificativ în favoarea grupului de chimioterapie adjuvantă exclusivă, în comparație cu brațul chimioterapie concomitentă. Chimioterapia administrată în concomitență cu iradierea are drept obiective teoretice de a potența iradierea pentru a mări șansele controlului local, limitând riscul difuziunii metastatice. Ansamblul studiilor publicate a fost realizat cu 5-FU. Asocierea lui cu iradierea permite de a aj

unge la o durată mediană a supraviețuirii de 15 până la 32 luni.

S-au efectuat o serie de studii de fază III.

Primul studiu randomizat publicat de GITSG a comparat chirurgia singură cu chirurgia urmată de o iradiere de 40 Gy în split cours (2 secvențe de 20 Gy) asociat cu o chimioterapie cu 5-FU. Acest drog a fost administrat la începutul a 2 secvențe de iradiere cu (500 mg/m2/săpt. ziua 1 – ziua 3) și urmată de o întreținere săptămânală pe durata a următorilor 2 ani în absența unui reșut. În această serie de 49 pacienți, o creștere semnificativă a duratei mediane a supraviețuirii a fost regăsită în favoarea chimio-radioterapiei adjuvante (10,9 luni contra 21 luni), aceste rezultate au fost confirmate câțiva ani mai târziu după includerea suplimentară a încă 30 de pacienți.

EORTC a comparat într-un studiu de fază II incluzând 218 pacienți, în absența tratamentului adjuvant, o chimio-radioterapie adjuvantă cu 5-FU în perfuzie continuă. S-a observat o ameliorare a pragului de supraviețuire la 2 ani (51% contra 41%), cât și a medianei de supraviețuire (24,5 luni contra 19 luni), fără ca aceste diferențe să atingă gradul de semnificație.

În afara acestor studii de fază III, mai multe studii au apărut în literatură.

Un studiu american utilizând5-FU (200-250 mg/m2/zi) con-tinuu pe toată durata iradierii (54 Gy) adjuvant a permis de a regăsi o durată mediană de supraviețuire la 32 luni și un prag de supraviețuire la 2 ani de 62% la un număr de 52 pacienți.

Aceste rezultate sunt cu atât mai interesante cu cât 35% dintre pacienți au avut o rezecție chirurgicală de tip R1 și în plus 50% au avut o invadare ganglionară histologic.

Asocieri noi de molecule cu radioterapia se pare din contra interesantă, mai ales prin introducerea gemcitabinei.

Pragul de răspuns, și mai ales al calității vieții, sunt superioare pentru gemcitabină în raport cu 5-FU, la pacienții atinși de un carcinom pancreatic ne rezecabil.

Gemcitabina administrată în concomitență cu radioterapia în tratamentul adenocarcinomului pancreatic ne rezecabil și ne metastatic a făcut obiectul mai multor studii de faza I.

Aceste studii arată că este vorba de o moleculă foarte sensibilizantă a cărei doză maximă tolerată (DMT) a fost în această situație mult inferioară celei utilizate în afara unei iradieri: DMT variază între 60 si 400 mg/m2/săpt. în 1 sau 2 injecții intravenoase după studiu, doza optimală recomandabilă permițând asocierea unei bune eficacități și o bună toleranță, situându-se probabil între 100 și 300 mg/m2/săpt în cazul injectării săptămânale.

Mai multe studii având ca obiectiv ameliorarea probabilității supraviețuirii au dat rezultate încurajatoare.

Durata mediană a supraviețuirii se situează între 6 si 11,5 luni, chiar superioară unui an la pacienții care au primit un tratament complet sau în situația de remisiune completă.

De altfel a fost analizat interesul potențial al unei administrări săptămânale, cu scopul de a utiliza mai bine proprietățile radiosensi-bilizatoare a gemcitabinei.

Dozele recomandate sunt mult mai coborâte, 40 mg/m2/săpt., în raport cu studiul de pionierat american J Clin Oncol; 1999; 17; 2208-12).

Studiul francez monocentric de faza I cu escaladarea dozei GEMRT-01 care se derulează încă, își propune de a cerceta doza maximală limitantă al gemcitabinei asociată la o radioterapie care se face puțin diferit față de schema americană: 50 Gy în 5 săptămâni cu gemcitabină concomitent bisăptămânal .

Douăzeci și nouă pacienți au fost incluși în studiu, toți având tumoră ne rezecabilă și ne metastatică sau metastatică algică, palierul actual al gemcitabinei este de 70 mg/m2/săpt. eliberată de 2 ori pe săptămână, fără toxicitate excesiv observată.

Doza maximală limitantă nu a fost încă atinsă, ea este mai mare decât în studiul american precedent.

Toxicitatea extra-hematologică este în general puțin marcantă, iar hipertermia și astenia mai adesea.

Totuși, o serie de cazuri cu hemoragii digestive tardive pe ulcer gastro duodenal în secvențele unei chimioterapii pe bază de gemcitabină cu doze mari, a fost descrisă de multe lucrări.

De menționat că toxicitatea hematologică limitează doza maximă de gemcitabină eliberată în concomitență cu iradierea.

Aceasta toxicitate, variază după doza eliberată acționând pe 3 linii, cu o atingere predominantă ale granulozelor (22 până la 78% din cazuri) și plachetare (8 până la 33% de trombopenii severe).

În afara gemcitabinei, alte droguri (taxani, inhibitori de topo-izomeraze….) sunt în curs de evaluare în protocoale de tratament concomitent pentru tumorile ne rezecabile ne metastatice pancreatice.

Utilizarea lor se bazează pe studii prealabile care au demonstrat eficacitatea în termeni de răspuns obiectiv în monoterapia de prima linie. Astfel, pragul de răspuns la taxani (docetaxel exclusiv 1000 mg/m2/săpt) este cu 15% aproximativ, dând o slabă toxicitate și o durată mediană de supraviețuire interesantă de 7 până la 9 luni.

Studiile referitoare la irotecan (CPT-11) se par că sunt promițătoare având 2 praguri de răspuns obiectiv de 13 până la 19% în fază II. Un alt studiu de fază I în care au fost incluși 13 pacienți cu adenocarcinom local evoluat, au fost tratați prin iradiere cu 40 Gy și cu docetaxel concomitent cu o doză de 35 mg/m2/săpt., deci cu o doză inferioară dozei maxime tolerabile, care a antrenat o toxicitate acceptabilă.

D. INTERVENȚII PALEATIVE

1. TRATAMENTUL ICTERULUI.

Preocuparea principală pentru pacienți cu tumoră pancreatică este de a se înlătura icterul obstructiv.

Acest lucru se realizează prin:

– derivație chirurgicală;

– punerea unei proteze pe cale endoscopică sau trans-hepatică;

Pragul de succes ridicat de ordinul lui 90% pe cale endoscopică și de 70% pe cale trans-hepatică, dar datorită obstrucției protezelor metalice expansive se vor scoate după 6 sau 10 luni.

Într-un eseu randomizat, GHOSH în 1994, folosind acidul urosodesoxycolic asociat cu un antibiotic nu a permis prelungirea perioadei de permeabilitate a protezelor.

Deci acestea vor trebui schimbate sistematic sau în caz de recidivă, de icter sau de angiocolită.

2. DUREREA

În cursul evoluției bolii, fiecare pacient are un sindrom dureros. Cauza durerii este infiltrarea tumorală a fibrelor provenite din plexul cefalic, care este constituit din ganglionii cefalici celiaci, din ganglionii mezenterici superiori și din ganglionii aorto-renale, legate între ele printr-o sită foarte deasă de fibre nervoase.

RADIOTERAPIA:

Radioterapia externă permite un control în termeni de durere, iar aceasta poate fi propusă chiar și pentru situația metastatică. Efectele secundare sunt de ordinul digestiv cu diarei frecvente, grețuri, care sunt accesibile la medicația simplă.

CHIMIOTERAPIA:

În termen de control al durerii, principalele studii de fază ale chimioterapiei nu s-au obținut răspunsuri. Singura, gemcitabina, a dat un rezultat clinic benefic, prin reducerea intensității durerii, prin reducerea zilnică a consumului de medicamente antalgice sau o ameliorare a indicelui KARNOFSKY.

TRATAMENTUL MEDICAL:

Recurgerea la antalgicele morfinice este în general foarte repede necesară . Efectele secundare deseori duc la accentuarea,amețelilor, vomitării, balonării, pruritului, transpirației, hipotensiunii ortostatice ,somnolenței,simptome deja prezente. Eficacitatea este foarte mică asupra paroxismelor dureroase, intermitente, reprezentate prin dureri datorită invaziei plexului cefalic.Mecanismul acestor dureri mari explică eficacitatea unor medicamente asemenea carbazinei clorazepamului sau antidepresivelor. De asemeni, glucocorticoidele prin acțiunea lor antiinflamatoare puternică permit de a acționa asupra durerilor de compresie a tumorii și a edemului inflamator.

ALCOOLIZAREA PLEXULUI CELIAC

Recurgerea la tehnicile neurolizei chimice percutanate, prin alcoolizarea plexului celiac, ar fi o posibilitate de realizat în caz de eșec al tratamentului medical sau a efectelor secundare severe. Ea constă în injectarea sub control radiologic a 25 până la 50 ml de alcool de 50 grade în plexul cefalic, prin două căi:

pe cale anterioară, practicată de către radiologi;

pe cale posterioară, preferată de anesteziști;

Tehnica se realizează fie sub anestezie generală, fie sub sedare intravenoasă.

PARTEA

PERSONALĂ

1. MOTIVAȚIA STUDIULUI

Cancerul pancreasului exocrin ocupă locul al patrulea de deces prin cancer la barbați după plamân, colon și prostată iar la femeie ocupă locul al cincilea după sân, plămăn, colon și organele genitale interne.

În ultimii ani se oservă o discretă dar continuă creștere a incidenței acestei boli care reprezintă aproximativ 20% din cancerele sferei digestive.

Majoritatea pacienților se prezintă în stadii avansate când tumorile deja au invadat cavitatea peritonelă sau prezintă metastaze.

Diagnosticarea tardivă corelată cu supraviețuirea redusă a determinat concentrarea atenției asupra acelor parametri susceptibili să influențeze evoluția bolii și decizia terapeutică, adică asupra factorilor prognostici prin analiza studiilor clinice.

Rezecția completă a tumorii pancreatice asociată cu chimioradioterapia pre sau postoperator oferă singurul tratament eficient al acestei boli dar este posibilă numai la 10-15% din cazurile de cancer pancreatic, fiind limitată din punct de vedere practic la pacienții care au cancer de cap de pancreas și la care primul simptom este icterul. Durata de viață la 5 ani este de 10 %. Speranța medie de viață la pacienții cu neoplasm pancreatic nerezecabil este de 6 luni cu tratament paleativ. Asocierea radioterapiei cu chimioterapia crește durata supraviețuirii la pacienții inoperabili.

2. OBIECTIVELE STUDIULUI

evaluarea fezablității toleranței și eficacității unui tratament asociat, pentru pacienții cu cancer de pancreas;

conduita terapeutică aplicată acestor pacienți;

aprecierea calității vieții după terapie;

determinarea supraviețuirii în lotul examinat;

compararea datelor obținute cu cele din literatură;

MATERIAL ȘI METODĂ

Au fost analizate retrospectiv foile de observație ale pacienților internați în Clinica de Oncologie și Radioterapie a Spitalului Clinic de Urgență „ Sf. Spiridon ”- Iași diagnosticați cu cancer de pancreas în perioada ianuarie 2000 – decembrie 2005 și supraviețuirea acestora calculată după metoda Kaplan – Maier; studiul cuprinde 25 de pacienți.

Metoda Kaplan -Maier calculează supravețuirea în momentul fiecărui deces și nu pentru intervale lungi de timp. Această metodă permite utilizarea intrgii informații acumulate până la inchidera studiului și descrie dinamic modul in care are loc depleția grupului de bolnavi, oferind mai multe indicații asupra evoluției bolii și efectul tratamentului decât simpla exprimare a ratei de supravețuire la un anumit interval de timp.

Supraviețuirea se calculează după formula:

Si = π*(ri – di) / ri

Si = supreviețuirea la intervalul i ;

ri = numărul de bolnavi expuși riscului în intervalul i ;

di = numărul de decese în intervalul i .

În curba de supravețuire calculată după această metodă, fiecare deces este reprezentat individual.

Selecția lotului s-a făcut pe baza criteriilor de includere și excludere.

Lotul de pacienți a urmat: tratamente combinate sau tratamente unice.

A. Criterii de includere:

diagnostic confirmat histologic;

diagnostic confirmat imunohistochimic;

efectuarea a cel puțin a unei metode de terapie.

B. Criterii de excludere:

pacienți pierduți din evidență;

pacienți cu status de performanță scăzut care nu au tolerat tratamentul;

speranță de viață foarte mică;

foi de observație incomplete sau pierdute.

pacienți care nu au putut fi monitorizați periodic pentru aprecierea rezultatelor terapeutice și supraviețuirii.

C. Bilanțul preterapeutic a inclus:

anamneză, examen clinic complet;

probe boilogice: hemoleucograma, evaluarea funcției hepatice și pancreatice, determinarea markerilor specifici tumorali CA 19 – 9;

acografie abdominală și pelvină;

radiografie toracică;

tomografie computerizată;

colangiopacreatografie retrogradă pe cale endoscopică;

scintigrafie;

laparatomie exploratorie cu biopsie.

D. Conduita terapeutică:

intervenția chirurgicală:

radicală:duodenopancreatectomia cefalică și duodenopancreatectomia totală;

paleativă: realizarea unei deviații chirurgicale pentru tratamentul icterului.

. chimioterapia:

adjuvantă exlusivă: prin 6 cicluri lunar cu 5 fluorouracil și acid folinic adminstrate pre sau postoperator;

paleativă.

. radioterapia:

– adjuvantă: în asociație cu chimioerapia ( 5 fluorouracil ) adminstrată pre sau post operator;

paleativă: pentru controlul durerii.

Metoda a constat în studiul statistic efectuat pe baza rezultatelor obținute din analiza foii de observație, studiul luând în calcul: mediul de proveniență, vârsta de debut, statusul de performanță, localizarea tumorii, tipul histologic, tipul de tratament, răspunsul la terapie, intervalul liber de boală, calitatea vieții pacientului, perioada de supraveghere, perioada de supraviețuire a componenților lotului.

4. REZULTATELE STUDIULUI

Componența lotului: în perioada 2000-2005, în Clinica de Oncologie – Radioterapie Iași au fost luați în evidență și tratați un număr de 25 pacienți, din care 19 pacienți au fost de sex masculin (76%) și 6 pacienți de sex feminin (24%)

Tabelul 2: Clasificarea pacienților în funcție de sex (perioada 2000-2005)

Creșterea numărului de cazuri în perioada 2000 – 2005 este liniară și cu predominanța sexului masculin. Astfel pentru anul 2000 este semnalat doar un singur caz. Numărul pacienților crește aproape constant ajungându-se la 8 pacienți înregistrați în anul 2005.

Fig 7: Repartiția pacienților cu localizarea C25 (perioada 2000 – 2005). Se indică județul și numărul de pacienți. Total 25 p.

În funcție de județul din care provin, se constată că cei mai mulți pacienții sunt din județul Iași (20p) urmat de județele Neamț și Vaslui cu câte 2pacienți. Pe ultimul loc se află Suceava cu un singur pacient. De asemeni se observă că în fiecare an au fost semnalate noi cazuri aparținând județului Iași și cu o creștere semnificativă la fiecare doi ani.

Fig..8: Repartiția procentuală a pacienților cu localizarea C25 (perioada 2000 – 2005). Se indică numărul pacienților pe județe. Total 25p.

Referitor la repartiția pacienților pe județe se constată că Iașul este pe primul loc cu 20 de pacienți (80 %), după care urmează județele Neamț și Vaslui cu 2 pacienți fiecare (8 %). Suceava reprezintă doar un procent de 4% (un singur pacient).

Fig. 9: Repartiția în procente a pacienților cu localizarea C25 după sexe (perioada 2000 – 2005). Total 25 p.

Din cei 25 de pacienți diagnosticați în perioada 2000-2005, 19 dintre ei sunt de sex masculin (76%) iar 6 pacienți sunt de sex feminin (24%).

Fig. 10: Repartiția pacienților cu localizarea C25 (perioada 2000 – 2005). Se indică numărul pacienților pe ani de studiu . Total 25p.

Numărul pacienților diagnosticați a crescut progresiv din 2000 până în anul 2005, cu o ușoară scădere în anul 2003. În 2005 au fost diagnosticați cei mai mulți pacienți ( 8p ) iar în anii 2000-2001 doar câte un singur pacient. În perioada 2000-2001 s-a înregistrat un număr constant de pacienți iar în 2001- 2002 și 2003 – 2005 creștrea este liniară.

Fig. 11: Repartiția pacienților cu localizarea C25 după sexe pe ani de studiu (perioada 2000-2005). Total 25 p.

Cei mai mulți pacienți au fost diagnosticați în 2004 și 2005. Se observă o creștere semnificativă în intervalul 2003—2005 a numărului de cazuri (de la 4p la 8p) cu o creștere proporțională și a celor de sex feminin.

Fig. 12: Repartiția pacienților cu localizarea C25 după decade de varstă (perioada 2000 – 20005). Total 25p.

În decada 40 – 49 ani sunt 5 pacienți iar în decada 60 – 69 ani sunt 6 pacienți. După această ultimă decadă numărul pacienților scade probabil și din cauza faptului că sunt puțini pacienți care ating varsta de 90 ani iar cei care ajung această vârstă au și patologii asociate care ar putea fi o cauză de deces. Numărul de pacienți înregistrat este mic la vârstele extreme, constituindu-se o curbă a lui Gauss cu probabilitatea mai mare de a întâlni această patologie la vârstele cuprinse între 30 și 70 de ani cu preponderență în decadele 40 – 49 și 60 – 69 de ani.

Fig. 13: Repartiția procentuală a numărului de pacienți pe decade de vârstă.

În decada 60 – 69 de ani sunt diagnosticați 24% dintre pacienți, după care urmează pacienții cu vârsta cuprinsă între 40 – 49 de ani într-un procent de 20%. 16% dintre cazuri sunt diagnosticate la 30 – 39 , 50 – 59 și 70 – 79 de ani. Vărstele extreme 20 – 29 și 90 – 99 sunt reprezentate de un procent mic de 4%.

Fig. 14: Repartiția pacienților cu localizarea C25 pe stadii clinice (perioada 2000-2005).

Pacienții aflați în stadiul IV se regăsesc în porțiunea centrală a curbei gaussiene, prin urmare frecvența de diagnosicare este mai mare în acest stadiu. Aceasta se explică prin faptul că simptomele sunt în general însidioase iar când pacientul se prezintă la consultul medical neoplasmul de pancreas se află deja în stadii avansate. Stadiile incipiente sunt descoperite fortuit cu ocazia altor investigații medicale.

Fig. 15: Repartiția pacienților cu localizarea C25 în funcție de pTNM și cTNM. Total 25 p. (perioada 2000 – 2005).

Semnele legate de extensie a bolii sunt deseori tardive. Conform clasificării cTNM majoritatea pacienților sunt în stadiul III (8p) iar în stadiile II și IV se află câte 5 pacienți. 2 pacienti se află în stadiul II pTNM.

Tabelul 3: Corelația dintre T și N din cTNM.

Fig. 16: Corelația dintre T și N din cTNM. Total 18p.

Cele mai multe cazuri sunt dignosticate ca fiind în stadiul cT3 (8p.) când există tumori extinse direct la nivelul duodenului, canalului biliar, țesutului peripancreatic – țesut moale retroperitoneal, ganglioni retroperitoneali, spațiul retroperitoneal – mezenter, grăsime mezenterică, mezocolon transvers, marele și micul epiplon și peritoneu. Din acești 8 pacienți, 6 nu prezintă metastaze ganglionare regionale iar 2 au deja ganglionii limfatici regionali invadați.

Un număr de câte 5 cazuri au fost diagnosticate în stadiile cT2 (cu tumori limitate la pancreas > 2 cm în diametrul maxim și fară metastaze ganglionare sau la care nu existau suficiente date în legatură cu adenopatiile regionale) și cT4 (cu tumori extinse direct la nivelul stomacului, splinei, colonului, vaselor

mari – arterele / venele mezenterice și hepatice comune, în afară de vasele splenice – și la care nu s-au determinat metastaze ganglionare).

Tabelul 4: Corelația dintre T, N și M din cTNM.

La 9 din13 pacienți aflați în stadiul N0 (fară metastaze ganglionare regionale) și la 1 din cei 2 pacienți care aveau adenopatii regionale, s-au identificat metasze la distanță.

Metastaze le distanță au fost găsite și la persoanele la care nu se dețineau informații suficiente în legatură cu existența adenopatiilor regionale dar care perzentau tumori limitate la nivelul pancreasului (st. T2) sau care erau în stadiul T4.

Fig. 17: Corelația dintre T, N, M din cTNM.

La 14 din cele 18 cazuri metastazele erau prezente, indiferent de stadiul de evoluție al cancerului. Jumătate dintre pacienți se aflau în stadiul N0 și prezentau metastaze la distanță în momentul diagnsticului, aproximativ un sfert din cei rămași erau în stadiul N0M0, iar trei pacienti aveau metastaze deși nu existau suficiente date pentru confirmarea existenței adenopatiilor regionale.

Tabelul 5: Corelația supraviețuirii dintre M, T, N din c TNM.

Raportat la numărul de pacienți care se mai aflau în viață la sfarșitul studiului (3p din 5 în M0, respectiv 3p din 13 pentru M1) se observă că rata de supraviețuire este mai mare la persoanele cere au fost descoperite în stadiul M0.

Tabelul 6: Localizări frecvente ale metastazelor.

Fig. 18: Localizarea celor mai frecvente metasraze.

Fig. 19: Reprezentarea procentuală a celor mai frecvente metastaze

Ficatul este un organ adesea afectat. Metastazele hepatice au un caracter infraclinic și sunt depistate la primul examen la 77% din pacienții incluși în studiu. Localizarea frecventă la nivelul ficatului este determinată de metastazarea ganglionilor situați la nivelul hilului hepatic (ceea ce determină nerezecabilitatea tumorii) și de invazia vaselor mezenterice superioare producându-se astfel diseminarea hematogenă.

Fig. 20: Supraviețuirea pacienților și corelația T, N, M din cTNM.

Supraviețuirea celor 13 cazuri descoperite în stadiul M1 variază între 0 și 18 luni. Trei pacienți cu M1 mai erau în viață la momentul decembrie 2005 – adică 23%. Din cele 5 persoane la care nu au fost descoperite metastaze 3 (60%) erau în viață la finalizarea studiului.

Tabelul 7: Corelația supraviețuirii dintre M, T, N din p TNM.

Fig.21: Supraviețuirea pacienților cu M0 din pTNM.

Fig.22: Numărul de pacienți și perioada de supraviețuire

Supraviețuirea pacienților depinde foarte mult de momentul la care a fost descoperit cancerul, de prezența metastazelor, de tratamentul chimioterapic efectuat, de rezecabiltatea tumorii și de vârstă. Pacienta în vărstă de 90 de ani care a supraviețuit mai puțin de o lună se afla la momentul disgnosticului în stadiul IV, prezenta metastaze, a făcut tratament cu chimioterapice. Supraviețuirea cea mai mare o întâlnim la un pacient în varstă de 27 de ani care se afla tot în stadiul IV și a urmat tratament operataor și chimioterapic.

Fig. 23: Situația pacienților cu localizarea C25. Se indică numărul lunilor de supraviețuire și numărul pacienților rămași în viață sau pierduți din evidență. Perioada de studiu: 2000 – 2005; 25p.

În viață au rămas 8 pacienți, 3 au fost pierduți din evidență iar 14 au decedat. Dintre cei decedați cea mai lungă perioadă de supraviețuire a fost de 27 de luni la un pacient de 27 de ani, care a efectuat chimioterapie postoperator.

Tabelul 8: Pacienții cu localizarea C25 decedați și numărul de luni cât au supraviețuit pe perioada 2000-2005 (decedați 14 p.)

Supraiețuirea este invers proporțională cu stadiul și numărul de luni care au trecut de la diagnosticare și de instituirea unui tratament chimioterapic eficient.

Fig. 24: Funcția de supraviețuire generală pentru pacienții cu localizarea C25 pe perioada 2000 – 2005. Total 25 de pacienți, în viață 8p, pierduți din evidență 3p, decedați 14.

Supraviețuirea globală este de 50% cu o mediană de 20 luni. Au fost luați în calcul toți cei 25 de pacienți indiferent dacă au efectuat chimioterapie pre sau post operator sau dacă tumora era rezecabilă sau nu.

Tabelul 9: Supraviețuirea pacienților cu chimioterapie postoperator.

S-a demonstrat că instiuirea chimioterapiei postoperator este eficientă. Acest lucru este cel mai vizibil la pacienții care în momentul diagnosticării se aflau într-un stadiu avansat. Aceștia au supraviețuit mai mult decât pacienții care se aflau în stadii incipiente sau avansate dar care nu au urmat un tratament chimioterapic postoperator.

Fig. 25: Supraviețuirea pacienților cărora li s-a prescris chimioterapie postoperator este de 48,86% la 27 de luni.

Tabelul 10: Situația pacienților pe stadii clinice, vârste, sexe și județe, cărora li s-a prescris chimioterapie (perioada 2000-2005).

Studiul cuprinde pacienți cu vârste între 27 și 90 de ani. Majoritatea dintre ei au se aflau în stadiul IV. Frecvența cazurilor este mai mare la nivelul județului Iași iar sexul la care predomină această patologie este cel masculin.

Un pacient în vârstă de 42 de ani din județul Neamț, care se afla în stadiul IV B, a refuzat să urmeze tratamentul chimioterapic.

Fig. 26: Situația pacienților pe stadii clinice, vârste, sexe și județe, cărora li s-a prescris chimioterapie (perioada 2000 – 2005).

Din cei 20 de pacienți ieșeni cărora li s-a prescris chimioterapie 5 (25%) se aflau în viață la momentul finalizării studiului.

Supraviețuirea globală în rândul celor care au urmat chimioterapie este de 29 % (7 p).

Fig. 27: Funcția de supraviețuire pentru pacienții cu locaizarea C25 cărora li s-a prescris chimioterapie. Total 24 de p., în viață 7, decedați 14, pierduți din evidență 3p. (perioada 2000 – 2005).

14 dintre pacienții cu chimioterapie au decedat într-un inteval cuprins între 0 și 27 de luni. În această perioadă supraviețuirea medie este de 50% la o mediană de 19 luni. Supraviețuirea este invers proporțională cu numărul de luni care s-au scurs de la diagnosticare și instituirea tratamentului și pâna la deces.

Tabelul 11: Situația supraviețuirii pe stadii clinice pentru pacienții cu localizarea C25 (perioada 2000-2005).

Fig. 28: Situația supraviețuirii pe stadii clinice pentru pacienții cu localizarea C25 (perioada 2000 – 20005)

Din lotul persoanelor în viață, 7p care se aflau în stadiile III sau IV au urmat un tratament chimioterapic iar 1 pacient în stadiul IV B a refuzat această alternativă.

Tabelul 12: Situația supraviețuirii pe stadii clinice și sexe pentru pacienții cu localizarea C25 (perioada 2000-2005).

Fig. 29: Supraviețuirea pacienților pe sexe și stadiul clinic (perioada 2000 – 20005).

Rata supraviețuirii este de 33,33 % pentru femei (2p din 7) și 31, 57% pentru bărbați (6p din 19). Prin urmare sexul persoanei nu influențează supraviețuirea precum o face vârsta, stadiul bolii sau tratamentul chimioterapic.

Tabelul 13:

Fig.30: Supraviețuirea pacienților în funcție de stadiul clinic

Tabelul 14:

Tabelul 15: Supraviețuirea pacienților de sex masculin în funcție de vârstă

Tabelul 16: Supraviețuirea pacienților pe: ani de studii, stadii clinice, vârste, sexe și județe, (perioada 2000-2005)

Tabelul 17: Repartiția pacienților după cod histologic:

Fig. 31: Repartiția procentuală a pacienților după cod histologic:

După criteriul histologic, 54,5% dintre pacienți prezentau carcinom epidermoid fară alte investigații (12p) iar 45,5% aveau adenocarcinom (10p). La 3 din cei 25 de pacienți nu s-a identificat apartenența la un cod histologic.

Tabelul 18: Repartiția pacienților după cod histologic în funcție de c TNM

Fig. 32: Clasificarea pacienților funcție de cTNM și cod histologic

Conform criteriilor cTNM numărul de pacienți cu adenocarcinom este egal cu cel al cazurilor de carcinom epidermoid. În ambele situații stadiul care predomină este cT3.

Tabelul 19: Repartiția pacienților după cod histologic în funcție de pTNM

Fig. 33: Clasificarea pacienților funcție de pTNM și cod histologic

Patru din cei șase pacienți luați în discuție au carcinom epidermoid. În funcție de pTNM două treimi dintre cazurile aflate în stadiul pT3 aparțin codului histologic 8070.

Tabelul 20: Repartiția pacienților după cod histologic în funcție de stadiul clinic

Fig. 34: Clasificarea pacienților funcție de stadiul clinic și cod histologic

Cele mai multe cazuri din totalul de 22p au codul histologic 8070 și se află în stadiul IV (6p). Tot în stadiul IV sunt și 4 pacienți cu adenocarcinom (8140).

Tabelul 21: Supraviețuirea pacienților după cod histologic

Fig.35: Supraviețuirea pacienților (după cod histologic)

5. DISCUȚII

Pe cazuistica analizată, se observă incidența bolii mai mare la bărbați decât la femei și preponderent la persoanele din mediul urban explicată prin faptul că în regimul lor de viață se găsesc mai mulți factori de risc implicați în etiopatogenia cancerului de pancreas exocrin.

Localizarea procesului tumoral este preponderent la nivelul capului glandei, celelalte localizări fiind minoritare.

Ținând cont de factorii incriminați în etioptogeneza cancerului de pancreas exocrin se impun măsuri de sănătate publică cu informarea populației asupra riscului pe care îl implică fumatul și regimul alimentar dezechilibrat.

Dat fiind poziția retroperitoneală a pancreaslui, descoperirea unei tumori de dimensiuni reduse nu poate fi depistată în timpul unei examinări abdominale de rutină. Chiar în cazul pacienților diagnosticați cu cancer de pancreas tumora nu este palpabilă decât în 15-20% din cazuri.

Folosirea RMN și a CT ca metodă de screening e rutină este prea costisitoare, în timp ce alte metode de explorare cum ar fi colangiopancreatografia endoscopică retrogradă și echografia endoluminală sunt neadecvate folosirii ca metodă de screening la populația asimptomatică datorită invazivității acestor metode.

Ultrasonografia relevă o tumoră pancreatică în aproximativ 60% – 70% din cazurile de cancer pancreatic dar US are o sensibilitate mai scăzută decât CT și de aceea abseța unei tumori la echografie nu poate fi acceptaă ca o dovadă fermă a lipsei unui proces tumoral pancreatic. Metoda imagistică are o valoare limitată de experiența examinatorului, de obezitatea pacientului sau de densitatea gazoasă a intestinului precum și de mărimea rezoluției, tumorile mai mici de 2 cm neputând fi detectate prin US.

Laparoscopia este o metodă chirurgicală minim invazivă cu rol deosebit de important care poate fi folosită pentru explorarea în scop diagnostic, stadializare și evaluarea operabilității înlocuind laparotomia care este net mai traumtizantă și cu riscuri mai mari. Prin această metodă pot fi evidențiate metastaze hepatice și peritoneale de dimensiuni mici care scapă explorărilor imagistice.

Intervențiile efectuate în scop curativ s-au adrasat celor suprinși în stadii incipiente ale bolii respectiv pacienților aflați în stadiile I , II și uneori III, evoluția postoperatorie fiind favorabiă la majoritatea cazurilor.

Conform studiului efectuat în perioada 2000-2005, la repartiția procentuală pe județe se constată că județul Iași este pe primul loc cu 20 de pacienți – 80%.

Boala apare mai frecvent la bărbați decât la femei (19p – 76% – de sex masculin din 25p.) cu preponderență în decada 60-69 de ani (6p), ceea ce corespunde cu datele din literatură.

Din cauza absenței simptomelor în fazele incipiente majoritatea pacienților sunt diagnosticați în stadiile III și IV, traramentul fiind de cele mai multe ori paleativ.

Supraviețuirea după chimioterapie pentru toți pacienții pe perioada studiului a fost de 48,86 % iar supraviețuirea globală a fost de 50% cu o mediană de aproximativ 20 luni.

Radioterapia asociată cu administrarea de 5 fluorouracil se folosește ca tratament neoadjuvant (înainte de intervenția chirurgicală) pentru a crește potențialul de rezecabiltate al tumorii.

Asocierea de 5 fuorouracil la radioterapia externă determina creștera duratei de supraviețuire a pacienților, 5 fluorouracilul fiind un agent radio sensibilizant.

La sfărșitul perioadei de studiu în viață se aflau 8 pacienți, 3 au fost pierduții din evidență iar 14 au decedat. Cea mai lungă perioadă de supraviețuire a fost de 27 de luni la un pacient în vârstă de 27 de ani. Din cei 8p rămași în viață 6 sunt de sex masculin și 2 de sex feminin.

6. CONCLUZII

Cancerul de pancreas este unul dintre cancerele cu agresivitate crescută, majoritatea pacienților fiind diagnosticați în stadii tardive, la momentul diagnosticului prognosticul fiind rezervat.

Cel mai important factor de prognostic care influențează evoluția este stadiul bolii la momentul diagnosticului.

Din punct de vedere al metodelor terapeutice s-au folosit majoritar intervenții de tip paleativ efectuate în sopul rezolvării complicațiilor de tip obstructiv secundare dezvoltării tumorii.

Răspunsul la tratament în cazul tumorilor inoperabile este semnificativ influențat de prezența și sediul metastazelor; iar la cele rezecabile de asocierea chimioterapiei și radioterapiei pre și / sau postoprator.

Evoluția naturală a cancerului de pancreas se caracterizează prin tendința la invazie locală și metastazare precoce.

În cadrul studiului se observă o durată main mare de supraviețuire în rândul pacienților tineri (ex.: pacientul de 27 de ani trăiește 27 de luni).

BIBLIOGRAFIE

01. BELL RH. NEOPLASM OF THE EXOCRINE PANCREAS IN: GREENFIELS ED.SURGERY:SCIENTIFIC PRINCIPLES AND PRACTICE .PHILADELPH JB. LIPPINCOTT. 1993;816-32.

BRUCKNER HW, KAINICKI S, DALTON J, et al.. COMBINED MODALITY THERAPY INCREASING LOCAL CONTROL OF PANCRECREATIC CANCER. CANCER INVEST 1993; 11; 241 – 6.

COIA L, HOFFMAN J, SCHER R, et al. PREOPERATIVE CHEMORA-DIATION FOR ADENOCARCINOMA. OF THE PANCRES AND DUODE- NUM. INT. J RADIAT ONCOL BIOL PHYS 1994;30:161-7.

CRILE G Jr. THE ADVANTAGES OF BYPASS OPERATIONS OVERRADICAL PANCRIATICODUODENECTOMY IN THE TREATEMENT OF PANCREATIC CANCER. SURG GYNECOL OBSTET 1970;130:1049-53.

DEVOGHEL JC. L’ALCCOLISATION DES NERFS SPLENIQUES ET DEPLEXUS COELIAQUE. DOULEURE ET ANALG 1989;2:115-23.

06.DDUBOIS JB, GU SD, SAINT AUBERT B, et al. LA RADIOTHERAPIEPEROPERATOIRE DANS LES CANCERS DU PANCREAS. BULL CANCER RADIOTHER 1991; 78: 27 – 32.

DUCREUX M, ROUGIER P, BOURHIS J, et al. A PHASE II TRIAL OR RADIOTHERAPIE AND CONTINOUS INFUSION OF CISPLATIN (P) IN THE TREATEMENT OF LOCALLY ADVANCED PANCREATIC CARCINOMA. ANN ONCOL 1994; 1994 : 5 ( SUPPL ): 81.

ESCHWEGE F, ROUGIER PH, DELANIAN S, et al. ASSOCIATION DE RADIOCHIMIOTHERAPIE POUR LE TRAITEMENT DES ADENOCAR- CINOMES DU PANCREAS LOCALEMENT AVANCES. EXPERIENCE DE L’IGR. BULL CANCER 1990; 77: 245 – 9.

EVANS DB, RICH TA, BYRD DR, et al. PREOPERATIVE CHEMO- RADIATION AND PANCREATICODUODENECTOMY FOR ADENOCAR- CINOMA OF THE PANCREAS. ARCH SURG 1992; 127: 1335 – 9.

EVANS DB, STALEY CA, et al. PREOPERATIVE CHEMORADIATION FOR ADENOCARCINOMA OF THE PANCREAS: EXCESSIVE TOXICITY OF PROPHYLACTIC HEPATIC IRRADIATION. INT J RADIAT ONCOL BIOL PHYS 1995;33:913-8.

FAIVRE J, BEDENNEL, et al. EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE DU CAN-CER DU PANCREAS. BULL CANCER 1990;77:39-46

FOO MI, GUNDERSON II, NAGORNEY DM, et al. PATTERNS OF FAILURE IN GROSSLY RESECTED PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA TREATED WITH ADJUVANT IRRADIATION FLUOROURACIL. INT J RADIAT ONCOL BIOL PHYS 1993; 26: 483

GARTON GR, GUNDERSON LL, et al. HIGH-DOSE PREOPERATIVE EXTERNAL BEAM AND INTRAOPERATIVE IRRADIATION FOR LOCALLY ADVANCED PANCREATIC CANCER. INT J RADIAT ONCOL BIOL PHYS 1993;27:1153-7.

GASTROINTESTINAL TUMOR STUDY GROUP. PANCREATIC CAN-CER: ADJUVANT COMBINED RADIATION AND CHEMOTHERAPIE FOLLOWING CURATIVE RESECTION. ARCH SURG 1985;120:899-903.

GASTROINTESTINAL TUMOR STUDY GROUP. PHASE II STUDIES OF DRUG COMBINATION IN ADVANCED PANCREATIC CARCINOMA: FLUOROURACIL PLUS DOXORUBICINE PLUS MITOMYCIN C PLUS FLUOROURACIL.J CLIN ONCOL 1986;4:1794.

GASTROINTESTINAL TUMOR STUDY GROUO. RADIATION THE-RAPY COMBINED WITH ADRIAMYCINE OR 5-FU FOR TREATMENT OF LOCALLY UNRESECTABLE PANCREATIC CARCINOMA. CANCER 1985;56:2563-8.

GASTROINTESTINAL TUMOR STUDY GROUP. IFOSFAMIDE IS AN INACTIVE SUBSTANCE IN THE TREATMENT OF PANCREATIC CARCINOMA. CANCER 1989;64:2010-3.

GEET RJ, BRENNAN MF. PROGNOSTIC INDICATORS FOR SURVIVAL AFTER RESECTION OF PANCREATIC ADENOCARCINOMA. AM. J SURG 1993;165:68-73.

GERARD JP, PARTENSKY C, et al. LA RADIOTHERAPIE POSTOPERA-TOIRE DES CANCERS RESECABLES DU PANCREAS EXOCRINE. EXPERIENCE LYONNAISE. BULL CANCER/RADIOTHER 1991;78:33-8.

GREENWALD HP, BONICA JL, BERGNER M. THE PREVALENCE OF PAIN IN FOUR CANCER. CANCER 1997;60:2563.

HASLAM JB, CAVANAUGH PJ, et al. RADIATION THERAPY IN THE TREATMENT OF IRRESECTABLE ADENOCARCINOMA OF THE PAN-CREAS. CANCER 1973;32:1341.

HOFFMAN JP, WEESE JL, SOLIN IJ, et al. POSTOPERATIVE CHEMORADIATION FOR PATIENTS WITH RESECABLE PANCREATIC ADENOCARCINOMA. AN EASTERN COOPERATIVE ONCOLOGY GROUP (ECOG) PHASE II STUDY (ABST.). PROC AM CLIN ONCOL 1995; 14: 201.

HOFFMAN JP, WESSE JL, AHMAD N. PREOPERATIVE CHEMO- THERAPY AND RADIATION THERAPY FOR PATIENTS WITH PAN-CREATIC CARCINOMA WITHOUT DEMONSTRABLE METASTATIC DOSEASE:THE FOX CHASE CENT. EXP.SEM SURG ONCOL 1995; 11:

HOFFMAN JP, WEESE JL, et al. A PILOT STUDY OF PREOPERATIVE CHEMORADIATION FOR PATIENTS WITH LOCALIZED ADENO-CARCINOMA OF THE PANCREAS. AM J SURG 1995;169:71-7.

JESSUP JM, OHIGASHI H, IMAOKA S, et al. NEOADJUVANT THERA-PY FOR UNRESECTABLE PANCREATIC ADENOCARCINOMA. ARCH SURG 1993;128:559-64.

KAMTHAN A, MOORIS JC, CHESSER MR, et al. COMBINED MODALITY FOR EFFECTIVE LOCAL CONTROL IN STAGE II AND III PANCREATIC CARCINOMA. PROC AM SOC ONCOL 1991; 11: 90.

KOMAKI R, WADLER S, PETERS T, et al. HIGH DOSE LOCAL IRRADIATION PLUS PROPHYLACTIC HEPATIC IRRADIATION AND CHEMOTHERAPY FOR INOPERABLE ADENOCARCINOMA OF THE PANCREAS CANCER 1992;69:2807-12.

28. LEBOVITS AH, LEFKOWITZ M. PAIN MANAGEMENT OF PANCREATIC CARCINOMA: A REVIEW. PAIN 1989;36:1-11.

29. MOORE DC. CELIAC (SPLACHNIC) PLEXUS BLOCKS WITHALCOHOL FOR CANCER PAIN OF THE UPPER INTRAABDOMINAL VISCERA. ADV PAIN RESTHER 1979;2:357-71.

MOORE M, ANDERSEN J, BURRIS H, et al. A RANDOMIZED TRIAL OF GEMCITABINE VERSUS 5-FU AS FIRST-LINE THERAPY IN ADVANCED PANCREATIC CANCER (ABSTRACT) PROC ASCO 1995;14:199 nr.473.

NAGAI H, KURODA A, MARIOKA Y. LYMPHATIC AND LOCAL SPREADOF T1 AND T2 PANCREATIC CANCER. ANN SURG 1986;204:65

PICUS J, DICKERSON G, LOGIE K, et al. A PHASE II STUDY OF UNRESECTABLE PANCREATIC CANCER TREATED WITH 5 FU AND LEUCOVORIN WITH RADIATION THERAPY: A HOOSIER ONCOLOGY GROUP STUDY (ABSTRACT) PROC ANN SOC CLIN ONCOL 1994;620.

PITT HA. CURATIVE TREATEMENT FOR PANCREATIC NEOPLASMS: STANDARD RESECTION. SURG CLIN NORTH AM 1995;75:905-12.

RICH TA. RADIATION THERAPY FOR PANCREATIC CANCER:

ELEVEN-YEARS EXPERIENCE AT THE JCRT. INT J RADIAT ONCOL BIOL PHYS 1985; 11: 759 – 63.

ROTHENBERG ML, MOORE MJ, et al. A PHASE II TRIAL OF GEMCITABINE IN PATIENTS WITH 5FU-REFRACTORY PANCREAS CANCER ANN ONCOL 1996;7:347-53.

ROUGIER P, de FORNI M, et al. PHASE II STUDY OF DOCETAXEL (TAXOTERE) IN PANCREATIC ADENOCARCINOMA (PAC): FINAL RESULTS AFTER EXTRATUMORAL REVIEW (ABSTRACT). PROC AM SOC CLIN ONCOL 1994;620.

ROUGIER P, ZARBA JJ, et al. PHASE II STUDY OF CISPLATIN AND 120 HOUR CONTINUOUS INFUSION OF 5-FU IN PATIENTS WITH AD- VANCED PANCREATIC ADENOCARCINOMA. ANN ONCOL 1993;4:333

SAFRAN H, KING TP, et al. PACLITAXEL AND CONCURRENT RADIATION FOR LOCALLY ADVANCED PANCREATIC AND GASTRIC CANCER; A PHASE I STUDY. J CLIN ONCOL 1997;15:901-7.

SCHEIN PS, SMITH FP, et al. PHASE I – II TRIAL OF COMBINED MODALITY FAM (5-FU, ADRIAMYCINE, MITOMYCINE C) PLUSSPLITCOURS RADIATIO (FAM-RT-FAM) FOR LOCALLY ADVANCED GASTRIC CANCER AND PANCREATIC CANCER:A MID-ATLANTIC ONCOLOGY PROGRAM STUDY.PROC AM SOC CLIN ONC. 1983;2: 126.

40. SEYDEL HG, STABLEIN DM, et al. HYPERFRACTIONATED RADIATION AND CHEMOTHERAPY FOR UNRESECTABLE LOCALIZED ADENOCARCINOMA OF THE PANCREAS. CANCER 1990; 65: 1478 – 82.

41. SHAPIRO TM. ADENOCARCINOMA OF THE PANCREAS: A STATISTICAL ANALYSIS OF BYPASS vs WHIPPLE RESECTION IN GOOD RISK PATIENTS. ANN SURG 1975;182:715-21.

42. STALEY CA, LEE JF, et al. PREOPERATIVE CHEMORADIATION, AND PANCREATICODUODENECTOMY AND INTRAOPERATIVE RADIATIO RADIATION THERAPY FOR ADENOCARCINOMA OF THE PANCREATIC HEAD. AM J SURG 1996; 171: 118 – 25.

43. TAJIRI H, YAHIMORI M, OKAZAKI N, et al. PHASE II STUDY OF CONTINUOUS INFUSION OF 5-FU IN ADVANCED PANCREATIC CANCER. ONCOLOGY 1991;48:18-21.

44. TEPPER JE, NARDI GL, SUIT HD. CARCINOMA OF THE PANCREAS REVIEW OF MGH EXPERIENCE FROM 1963-1973. CANCER 1975;37:1519

45. TREDE M. THE SURGICAL TREATMENT CARCINOMA. SURGERY.1985 97:28-35.

46. TREDE M, SCHWALL G, SAEGER H. SURVIVAL AFTER PANCREATICODUODENECTOMY. ANN SURG 1990;211:447-58.

47. WAGENER DJT, VAN HOESEL et al. PHASE II TRIAL OF 5-FU, ADRIAMYCIN AND CISPLATIN ( FAP ) FOLLOWED BY RADIATION AND 5-FU IN LOCALLY ADVANCED PANCREATIC CANCER. CANCER CHEMOTHER PHARMACOL 1989; 25: 131 – 4.

48. WAGENER DJT, ROUGIER P, et al. COMBINED CHEMOTHERAPY FOR LOCALLY ADVANCED PANCREATIC CANCER. PROC AM SOC CLIN. ONCOL 1992; 11: 166.

49. WANEBO HJ, VEZERIDIS MP . PANCREATIC CANCER: AN 0VERVIEW. SEM SURG ONCOL 1995;11:168-80.

50. WHIPPLE AO, PARSONS WB, MULLINS CR. TREATMENT OF CARCINOMA OF THE AMPULLA OF VATER. ANN SURG 1935;102:763-79.

51. WHITINGTON R, BRYER MP, et al. ADJUVANT THERAPY OF RESECTED ADENOCARCINOMA OF THE PANCREATIC CANCER. INT J RADIAT ONCOL BIOL PHYS 1991; 21: 1137 – 43.

52. WHITINGTON R, NEUBERG D, et al. . PROTRACTED INTRAVENOUS FLUOROURACIL INFUSION WITH RADIATION THERAPY IN THE MANAGEMENT OF LOCALIZED PANCRIATICOBILIARY CARCINOMA: A PHASE I ECOG TRIAL. J CLIN ONCOL 1995;13:227 – 32.

53. YEO CJ, CAMERON JL, et al. PANCREATICODUODENECTOMY FOR CANCER OF THE PANCREAS. ANN SURG 1995;221:721-33.