Cancerul este una dintre cauzele principale de deces în întreaga lume. Cu toate acestea [631784]

1

INTRODUCERE

Cancerul este una dintre cauzele principale de deces în întreaga lume. Cu toate acestea
mojoritatea cazurilor de cancer sunt depistate în fazele terminale ale bolii, împrejurare ce face
ca pacien ții să nu beneficieze de timpul necesar pentru tratament și chimioterapie. Cancerul
este privit ca fiind o boal ă proliferativ ă malign ă ale c ărei inciden țe pot ap ărea în numeroase
țesuturi și organe ale corpului uman.(1 )
Caracterul proliferati v, invaziv și meta stazic, a fost responsabil de rela ția str ânsă dintre
cancer și o rat ă de mortalitate foarte crescut ă.
În anul 2012 a fost diagnosticat un num ăr de 14.1 milioane de noi cazuri de cancer, iar
simultan cu descoperirea acestor cifre, un alt numar de 8.2 milio ane de oameni își pierdeau
viața din cauza acestei boli.
Bazându-ne pe un calcul statistic, p ânăîn anul 2025, exist ă riscul ca peste 19.3
milioane de oameni s ă fie diagnostica ți cu cancer. Lu ând în considerare acest num ăr, putem
afirma apartenen ța canceru lui pe list ă amenin țărilor majore asupra vie ții umane (2).
Este foarte bine cu noscut faptul c ă o diagnosticare corect ăîn primele stadii ale
cancerului, va cre ște semnificativ șansele ca tratamentul s ă fie unul de succes. Din num ărul
total de pacien ți care au depășit cancerul cu succes, 64% au depa șit o perioad ăde 5 ani, și 40%
au dep ășit o perioad ă de 10 ani.
Atât cancerul, c ât și tratamentul necesar pot cauza efecte negative pe termen lung care
pot afecta calitatea vie ții pacientului.
Deși rezec ția chir urgical ă oferă o prognoz ă promi țătoare și poate prelungi periaoda de
supravie țuire a pacientului, aproximativ 80% dintre pacien ți, sunt diagnostica ți cu forme de
tumoare ce sunt inoperabile, din cauza apari ției târzii a simptomelor cancerului pancreatic, și
descoperirea sa în stadii foarte avansate.
În ciuda avansului tehnologic și strategiilor terapeutice ce implic ă molecule
medicamentoase din ce în ce mai complexe, care sunt dezvoltate de c ătre cercet ători, nu se
poate afirma c ă exist ă un tratament radic al împotriva cancerului . (3) În consecin ță,
descoperirea agen ților antitumorali ce prezint ă o poten ță valid ă asupra tumorilor, r ămâne una
dintre provoc ările constante ale oamenilor de știință.

2

În ultimii ani, domeniul cercet ării a manifestat un interes crescut în ceea ce prive ște
agen ții chimioterapeutici, baza ți pe substan țe biologice active reg ăsite în natur ă. (4) Un
exemplu marcant îl reprezint ă compu șii indolici (2,3 -dioxindol) , compu și care au fost cerceta ți
amănunțit în vederea document ării spectrului larg de ac țiune biologice pe care ace știa îl
manifest ă, printre care se enumer ă acțiuni antioxidante , antiinflamatoare, anti bacteriene, și
antitumorale. (5)

3
I. PARTE GENERALĂ

I.1. Relații cantitative structură chimică – activitate biologică

Modelele QSAR sunt modele folosite pentru clasificare, folosite în cercetarea și
ingineria chimic ăși biologic ă. Modul de ac țiune se bazeaz ă pe stabilirea a dou ă seturi de
variabile denumite “predictori”, respectiv “variabile de r ăspuns”, și analizarea leg ăturilor
directe dintre acestea, av ând în vedere c ă fiecărei variabile din primul set, îi corespunde o
variabil ă aflatăîn setul num ărul doi.
Predictorii pot consta în propriet ăți fizico -chimice, sau descriptori moleculari teoretic i,
în timp ce, variabilele de r ăspuns pot fi reprezenta ți de anumite activit ăți biologice ale
moleculei.
Importan ța utiliz ării modelului QSAR este remarcat ă prin capacitatea de a valida
conexiuni teroretice între anumite structuri chimice și anumite activ ități biologice, dar și în
capacitatea de a anticipa ac țiunile farmacologice ale unor molecule noi. (6)
Unul dintre principiile fundamentale pe care se bazeaz ă capabilitatea studiilor QSAR,
este reprezentat de principiul SAR(Rela ția Structur ă Activitate), acest a function ând pe baza
ipotezei conform c ăreia moleculele similare prezint ă activit ăți biologice și farmacologice
similare.
Atât studiile Q SAR 2D c ât și cele 3D sunt concentrate pe crearea unor modele QSAR
optimale, realizate prin metode de selec ție variabil ă. Acest lucru presupune selectarea doar a
unor anumite grupuri de structuri chimice, care prezint ă o activitate biologic ă semnificativ ă.
Majoritatea tehnicilor QSAR originale, presupun existen ța unei relații lineare între
descriptorii moleculari și activitatea biologic ă.(7)
Importan ța studiilor QSAR își face sim țită prezen ța în multiple domenii, av ând
aplica ții chimice și biologice de succes. Una dintre primele aplica ții ale procedeelor QSAR a
fost aceea de a prezice puncte de fierbere (8)
În mod special în chimia organic ă, exist ă relații foarte puternice între structura
chimic ă și propriet ățile observabile ale compusului respectiv , în cadrul unui grup de compu și
chimici.

4
Testele QSAR sunt de asemenea folosite în mod frecvent în domeniul industriei
farmaceutice cu scopul de a identifica structuri ce promit a avea un efect inhibitor potent
asupra unei ținte specifice, dar în acela și timp s ă prezinte o toxicitate redus ă.
În timp ce numeroase studii ce urm ăresc rel ațiile dintre structura și activitatea unor
compu și implic ă enzime sau receptori ce interac ționeaz ă în mod direct cu un grup de
molecule, QSAR se poate folosi pentru a analiza eventuale interac țiuni între domeniile
structurale ale proteinelor.( 9)

II.2. Studii QSAR ȋn clase de derivați indolici

Studiile QSAR furnizează informații importante care sunt folosite în domenii precum
proiectarea medicamentului, și anticiparea activității medicamentoase. Modelele QSAR
reprezintă un set de ecuații care realizeaz ă o relație între structurile chimice și activitatea lor
biologică. (11)
Relații cantitative între structur ă și activitate (QSAR) ale deriva ților indolici au fost
eviden țiate prin metode GLR și GA-PLS. Grupuri de descripto ri geometric i, topologic i, fizico-
chimici și structurali au fost observate ca fiind parametrii efica ce în ceea ce prive ște activitatea
citotoxic ă.
Exist ă o unanimitate în ceeace prive ște rolul diferit elor structuri chimice în activitatea
antitumoral ă. Astfel, num ărul de atomi de halogen și num ărul total de atomi de carbon
secunda ri, prezint ă efecte pozitive, în timp ce num ărul de amide secundare și de cetone,
prezint ă efecte negative asupra activit ății biologice anti -cancer.
Gruparea 1H -indol -2,3-dionă , este resp onsabil ă de un spectru de propriet ăți biologice
prezente într-un num ăr semnificativ demolecule sintetice. Activitatea citotoxic ă și cea
antineopla zică se pot enumera printre propriet ățile cele mai interesante.
Căutând în literatur ă se poate observa capacitatea deriva ților indolici halogena ți de a
exercita activit ăți antitumorale. (10)
O abordare important ă adoptat ă de cercet ători a fost modificare a deriva ților indolici, în
vederea ob ținerii unui spectru structur ă chimic ă – relație biologic ă cât mai cuprinz ător, pentru
aceast ă clasă de agen ți antitumorali. A fost obsevat ă creșterea activit ății biologice, odat ă cu
legarea unui halogen de inelul benzenic al grup ării indolice.

5
Indolul este un compus organic heterociclic aromatic, a c ărui structur ă const ă într-un
nucleu benzenic al ăturat unui nucl eu de pirol. Prezen ța și distribu ția indolului în mediul
natural este asigurat ă de o varietate de bacterii în interiorul c ărora molecula de indol asigur ă
funcționarea unor procese vitale precum formarea de spori, virulen ța, stabilitatea plasmidei, și
crearea biofilmelor .(12)
Molecula de indol este prezent ă de asemenea în fecalele umane, av ând un miros
specific, însă prezent în concentra ții reduse, acesta prezint ă un miros floral. (13)
Structura chimic ă a indolului este foarte r ăspândităîn compu șii bioactivi at ât sintetici
cât și naturali inclusiv agen ții antitumorali. Biodiversitatea și versatilitatea moleculei sunt
două dinte motivele pentru care indolul este utilizat la designul și dezvoltarea agen ților
antitumorali.
Eficacitatea indolului, dar și a deriva ților de indol în ceea ce prive ște manifestarea unor
activit ăți anticancer a fost semnalat ăîn mod repetat prin rezultatele ob ținute la numeroase
cercet ări științifice. (14)
Datorit ă dimen siunilor lor moleculare, dar și a propriet ăților chimice, deriva ții indolici,
reprezint ă o serie de structuri chimice ce se pot reg ăsi adesea într-o varietate mare de
coloran ți, produse agrochimice, dar și compu și farmacologici activi. (15)
Atât compu șii chimici a căror arhitectură chimic ă are la baz ă structura deriva ților
indolici, dar și candida ții ce prezint ă caracter farmacologic activ, primesc aten ția cuvenit ă în
domeniul industriei farmaceutic e.(16)
Un exemplu important este reprezentat de Sunitinib, un preparat farmaceutic cu
administrare oral ă, ce ac ționeaz ă prin inhibarea sintezei de tirozin chinaz ă, molecul ă care a
fost inclus ă în planul de tratament aplicat în cazul cancerului metasta zic renal și
gastrointestinal, încep ând cu anul 2006.( 17)
Structura nucleului indolic este de asemenea reg ăsită în diverși compu și bi-indolici
(vezi Fig. 1)

6

Sunitinib Indirubin

Semaxanib Orantinib
Figura 1. Structurile unor compuși indolici cu acțiune antitumorală

Printre aceste structuri chimice se num ără Indigo, denumire atribuit ă celui mai vechi și
faimos colorant. Aceast ă denumire a contribuit la denumirea structurii chimice , datorită
faptului că a fost izolat prin tratarea indigoului cu amestec oleum (SO 3 și H 2SO 4) rezult ând
asocierea dintre cuvintele indigo și oleum.
Un izomer cu o importan ță farmacologic ă deosebit ă al Indigo este structura cunoscut ă
sub denumirea de Indirubin, care a dovedit propriet ăți farmacologice importante în tratarea
leucemie i mieloid e cronic e dar și în ameliorarea simptomelor provocate de boala
Alzheimer. (18)
Cu toate acestea, solubilitatea sc ăzutăși biodisponibilitatea precar ă, împiedic ă o
extindere a spectrului de aplica ții clinice a Indirubinei.
În plus, o larg ă varietate de inhibitori care con țin grup ări indolice, au dovedit efecte
antitumorale extraordinare în studiile clinice. Printre ace ști compu și se pot enumera și
inhibitorii tirozin chinazici SU5416 (Semaxanib) si SU6668 (Orantinib) (19) . În timp de
Su541 6 a dovedit o poten ță extrem ăîmpotriva a multiple linii de celule enumerate de c ătre
NCI (National Cancer Institute), SU6668 manifest ă o activitate antitumoral ă semnificativ ăîn

7
cazurile ce implic ă xenogrefe -grefa în care donatorul și primitorul apar țin uno r specii diferite .
(19)
Prin urmare exist ă ipotez ă conform c ăreia medicamentele antitumorale ce con țin
deriva ți indolici, pot de ține un spectru larg în ceea ce prive ște citotoxicitatea împotriva
celulelor tumorale.

Fig 2. Structuri ce reprezint ă agen ți naturali cu ac țiune citotoxic ăși antitumoral ă, ce con țin structura chimic ă a
indolului.

Evalu ări biologice și studii ce urm ăresc mecanismul de ac țiune al deriva ților de indol
cu poten țial antitumoral au eviden țiat mai multe c ăi prin care ace știa ac ționeaz ă. În mod
special a fost observat ă acțiunea unei multitudini de molecule mici ce con țin structura chimic ă
a indolului asupra tubulin polimerazei . (20)

8
Alte procese ce apar țin dezvolt ării celulelor tumorale, și asupra c ărora ac ționeaz ă
deriva ții de indol sunt: deacetilaza histonelor, kinazele PIM, topoizimeraza ADN -ului și σ
receptorii.
Cetona α,β nesaturat ă (acceptor Michael) a fost considerat ă ca fiind un schelet comun
pe care îl posed ă majoritatea compusilor naturali . (21)
Un exemplu semni ficativ este curcumina, un compus natural cu propriet ăți
chemopreventive, care se eviden țiază prin propriet ățile antitumorale, exercitate prin
capacitatea de a inhiba dezvoltarea celulelor cancerigene. (22)
În plus chalcone le, o alt ă categorie de compu și naturali, comestibili, prezint ă de
asemenea o mul țime de propriet ăți farmacologice. Un exemplu demn de men ționat este
xantohumolul .
Din punct de vedere chimic, activit ățile biologice ale curminei și chalconelor se
datoreaz ă în special cetonei α,β nesatura te, av ând în vedere c ăînlăturarea acestei structuri,
duce la inactivarea chimic ă a acestora. (23)
Cu a tât mai mult, multe studii au demonstrat c ăîncorporarea unui acceptor Michael în
structura unei molecule, s -a manifestat printr -o cre ștere semnificativ ă a citotoxicit ății. (24)
Până astăzi, hibridizarea molecular ă reprezint ă una dintre cele mai populare metode de
a proiecta noi agen ți antitumorali, combin ând caracteristicile structurale a dou ă fragmente
active, astfel, redu cându-se intrac țiunile medicame ntoase, și îmbun ătățind activit ățile
farmacologice . (25)

II.3. Concluzii

Dezvoltarea unei singure entit ăți chimice care s ă cuprind ă atât propriet ățile
farmacologice reg ăsite în deriva ții indolici, c ât și pe cele reg ăsite în cetonele α,β nesaturate,
poate duce la dezvoltarea unor noi ipoteze științifice, cu poten țiale rezultate în cercetarea
antitumoral ă.
Pe parcursul unor cercet ări realizate cu scopul de a descoperi noi molecule active din
punct de vedere farmacologic împotriva cal culelor cancerigene rezistene la apoptoz ă, a fost
sintetizat ă o serie de compu și heterociclici, deriva ți indolici, al c ăror efect farmacologic
marcant este inhibarea multiplic ării celulelor tumorale.

9
Tipurile de cancer care prezint ă rezisten ța intrinsec ă la apoptoza prezint ăîn general o
sensibilitate foarte s ăracă, în ceea ce prive ște agen ții chimioterapeutici actuali, din lista c ărora,
majoritatea ac ționez ă prin distrugerea celulelor tumorale.
Aceste tipuri de cancer printre care se num ără bolile tumorale ce afecteaz ă plămânii,
stomacul, esofagul, pancreasul, precum și câteva tipuri deosebit de severecum ar fi
glioblastomul și melanomul, reprezint ă o provocare major ăîn stabilirea și adoptarea unei
strategii valabile de tratament.( 26) Un exemplu elocvent este reprezentat de cazurile
pacien ților care sufer ă de glioblastom multiform, cazuri în care se începe chimioterapia
folosind cel mai complex protocol de tratament disponibil, dar contrar a șteptărilor, perioada de
supravie țuire este d e mai pu țin de 14 luni.( 27)
Într-adevar, tratamentul chimioterapeutic conven țional nu prezint ă rezultate deosebite,
din cauza rezisten ței superioare la apoptoz a pe care o prezint ă, glioblastomul. În plus,
majoritatea pacien ților își pierd via ța din cauza metastazei tumorale. Celulele metastatice au
dobândit o rezisten ță la moarte a celular ă, caracteristic ă funcț ional ă ce este activat ă odată cu
lipsa contactului dintre celula metastatic ăși matricea extracelular ă a celulelor învecinate. (28)
Abilitate a de a s upravie țui fenomenului de moarte celular ă, ofer ă de asemenea celulelor
tumorale o imunitate deosebit ă la un spectru larg de agen ți proapoptotici . (29)
Prin urmare, o cercetare am ănunțită cu scopul de a descoperi noi agen ți antitumorali ce
pot dep ăși rezist ența la apoptoza dob ândită de celulele tumorale este necesar ă.
Spre exemplu p rodusele naturale prezint ă o surs ă foarte valoroas ă de compu și
citotoxici, da r și o concentra ție semnificativ ă de molecule capabile s ă depășească rezisten ța
intrinsec ă la apoptoza dezvoltat ă de celulele canceroase. (30)

10
BIBLIOGRAFIE

1. 1.Wang S, Cai Y, Identification of the functional alteration signatures across different cancer
types with support vector machine and feature analysis. BBA. 2018;6: 2218 -2227
2. Ross o T, Bertuccio P, La Vecchia C et al. Cancer mortality trend analysis in Italy, 1980 –2010,
and predictions for 2015, Tumori, 101.
3. Penny KL, Wallace HM, The challenges for cancer chemoprevention. Chem Soc Rev.
2015;44(24):8836 -8847
4. Luo F, Gu J, Chen L, Xu X, Systems pharmacology strategies for anticancer drug discovery
based on natural products. Molecular BioSystems. 2014;10: 1912 -1917
5. MK. Swathi, M. Sarangapani, Synthesis and screening of biologically significant 5 -hydroxy
isatin de rivatives for antioxidant activity. Adv Exp Med Biol. 2015;822: 129 -137.
6. Nantasenamat C, Isarankura -Na-Ayudhya C, Naenna et al. A practical overview of quantitative
structure -activity relationship. Excli J. 2009;8: 74 –88.
7. Tropsha A, Golbraikh, Predictive QSAR modeling workflow, model applicability domains,
and virtual screening. Curr Pharm Des. 2007;13(34):3494 -3504
8. Rouvray DH, Bonchev D, Chemical graph theory: introduction and fundamentals. Tunbridge
Wells, Kent, England: Abacus Press, 2009
9. Freyhult EK, Andersson K, Gustafsson MG. Structural modeling extends QSAR analysis of
antibody – lysozyme interactions to 3D -QSAR. Biophys J. 2003; 84(4):2264 -2272.
10. Sabet R, Mohammadpour M, Sadeghi A et al. QSAR study of isatin analogues as in vitro anti –
cancer agents. European Journal of Medicinal Chemistry. 2010;45(3):1113 -1118
11. Fassihi A, Abedi D, Saghaie L, et al. Synthesis, antimicrobial evaluation and QSAR study of
some 3 -hydroxypyridine -4-one and 3 -hydroxypyran -4-one derivatives. Eur J Med Chem.
2009;44(5):2145 -2157
12. Jin-Hyung L, Jintae L, Indole as an intercellular signal in microbial communities. FEMS
Microbiol Rev. 2010; 34 (4): 426 -444.
13. John C. Leffingwell, Ph.D. Important Events in Olfactory Understanding.
14. Dadashpour S, Emami S, Indole in the t arget -based design of anticancer agents: a versatile
scaffold with diverse mechanism. Eur J Med Chem. 2018; 150:9 -29.

15. Sridhar SK, Pandeya SN, Stables JP et al. Anticonvulsant activity of hydrazones, Schiff and
Mannich bases of isatin derivatives. Europe an Journal of Pharmaceutical Sciences,
2002;16(3):129 -132
16. Chohan ZH, Pervez H, et al. Isatin -derived Antibacterial and Antifungal Compounds and their
Transition Metal Complexes. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry.
2004;19(5):417 -423
17. Motz er RJ, Hutson TE, Tomzak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal -cell
carcinoma. N Engl J Med. 2007;356(2):115 -124.
18. Leclerc S, Garnier M, Hoessel R, et al. Indirubins inhibit glycogen synthase kinase -3 beta and
CDK5/p25, two protein kinases involved in abnormal tau phosphorylation in Alzheimer's
disease, J Biol Chem. 2001;276(1):251 -260.
19. Garofalo A, Naumova E, Manenti I, et al. The combination of the tyrosine kinase receptor
inhibitor SU6668 with paclitaxel, Clinical Cancer Research. 2003;9: 3476 -3485.
20. Mirzaei H, Shokrzadeh M, Modanloo M et al. New indole -based chalconoids as tubulin –
targeting antiproliferative agents, Bioorganic Chemistry. 2017; 75:86 -98.
21. Shin JW, Ohnishi K, Murakami A et al. Zerumbone induces heme oxygenase -l expre ssion in
mouse skin and cultured murin epidermal cells through activation of Nrf2, Cancer Prevention
Research. 2011; 4:860 -870.

11
22. Esatbeyoglu T, Huebbe P, Ernst IM, et al. Curcumin -from molecule to biological function,
Angewante Chemie. 2012; 51:5308 -5332.
23. Sahu NK, Balbhadra SS, Choudhary J, et al. Exploring pharmacological significance of
chalcone scaffold: a review, Current Medicinal Chemistry. 2012; 19:209 -225.
24. Gersch M, Kreuzer J, Sieber SA, Electrophilic natural products and their biological targets.
Natural Product Reports. 2012;29: 659 -682.
25. Baraldi PG, Del Carmen Nunez M, Tabrizi MA et al. Design, synthesis, and biological
evaluation of hybrid molecules containing alpha -methylenegamma -butyrolactones and
polypyrrole minor groove binders, Journal of Me dicinal Chemistry. 2004; 47:2877 -2886.
26. Brenner H, Long -term survival rates of cancer patients achieved by the end of the 20th
century: a period analysis. Lancet 2002, 360, 1131.
27. Agnihotri S, Burrell KE, Wolf A, et al. Glioblastoma, a brief review of histo ry, molecular
genetic, animal models and novel therapeutic strategies. Arch Immunol. Ther. Exp. 2013; 61:
25-41.
28. Simpson CD, Anyiwe K, Schimmer AD, Anoikis resistance and tumor metastasis. Cancer
Lett. 2008; 272:177 -185.
29. Savage P, Stebbing J, Bower M, et al. Why does cytotoxic chemotherapy cure only some
cancers? Nat. Clin. Pract. Oncol. 2009;6:43 -52.
30. Evdokimov NM, Megedov IV, McBrayer D et al. Isatin derivatives with activity against
apoptosis -resistant cancer cells. Bioorg Med Chem Lett. 2016; 26(6):1558 –1560