Cancerul de Endometru

INTRODUCERE

Boala canceroasă trebuie privită astăzi ca o boală a întregului organism, noțiune care este confirmată pe masură ce studiile privind relațiile neoplazie-gazdă se adâncesc, în sensul unei mai bune cunoasteri a factorilor și mecanismelor caracterizării și a existenței secundare a neoplaziei în organism. (1)

In etapa actualâ de evoluție a medicinei, orientarea preventivă în combaterea mortalității și morbidității constituie un imperativ, rezultat din necesitațiile curente în cazul acțiunilor de profilaxie.

Un rol important în depistarea precoce a cancerului genital îi revine medicului de medicina familiei care are un rol de prim ordin in programul de educație oncologică a femeilor. Această educație însa nu trebuie sa se oprească doar la simpla transmitere de cunostințe, ci trebuie să aducă o modificare a atitudinii si comportamentului față de boala canceroasa care nu mai trebuie privita ca o fatalitate, deoarece depistarea precoce a bolii duce spre vindecare.

Datele stabilite asupra morbiditatii arată că în boala canceroasa la femeie, localizarea genito-mamara, in ansamblu, ocupa primul loc ca frecventa, localizarea uterina detinand locul cel mai important.

Cancerul endometrial este cea mai comuna tumora maligna a tractului genital feminin, reprezentand 13% din totalul tumorilor maligne la femei, prevalența fiind in crestere în ultimii 20 de ani.

Statisticile tarilor industrializate arata o impresionantă crestere a incidenței cancerului endometrial in ultimele decenii. La noi în țara, incidența cancerului endometrial creste anual cu aproximativ 0,4 – 0,5 0/0000 de femei. În acelasi timp, cancerul de col uterin, care deținea primul loc in frecvența cancerelor genitale, este în scadere. Astfel, daca in anul 1930 raportul cancer de endometru/cancer de col era de 1/12 – 1/14, el s-a schimbat, astfel încât în 1950 sa fie de 1/4 si de 2/1.

Statistica prezintă o nuanță de relativitate, având in vedere mijloacele de diagnostic moderne, dar mai ales examenele periodice și de rutină, multe femei decedând după 70 de ani de o altă afecțiune prezentând un cancer de endometru nemanifestat clinic. (2)

.

1.NOȚIUNI FUNDAMENTALE ALE HIPERPLAZIEI

ȘI CANCERULUI DE ENDOMETRU

Noțiuni introductive în hiperplazie și cancerul de endometru

Hiperplazia endometrială este o afectiune caracterizata prin modele proliferative a țesuturilor glandulare și stromale și de obicei asociate cu sângerări uterine prelungite și neregulate la o femeie aflată la menopauză sau post-menopauză. Cancerul endometrial este cea mai frecventa boala ginecologică malignă din lume și hiperplazia endometrială este precursorul său . [3]

În timpul ciclului menstrual normal, endometrul proliferativ este găsit în timpul fazei foliculare , iar endometrul secretor este găsit în timpul fazei luteale. Endometrul cu proliferare normala nu prezintă aglomerarea glandelor la nivelul stromei.

Histologie și clasificare

Țesut specializat alcătuit din: glande endometriale care sunt tubulare, dispuse perpendicular pe suprafața luminală, pătrunzând până la nivelul miometrului și stroma endometrială care este bine vascularizată, umplând spațiile dintre glande.

Hiperplazia endometrială se caracterizează printr-o proliferare a glandelor endometriale rezultând într-o mai mare proporție a glandei spre stromă decât cele observate în endometru normal. Glandele care proliferează variază în dimensiune și formă , iar celulele pot avea atipie citologică . Din punct de vedere istoric , mai mulți termeni diferiți au fost utilizați pentru a semnifica proliferarea anormala a endometrului . Acești termeni au inclus: " hiperplazia adenomatoasă " , " hiperplazie atipică " , și " carcinom in situ ". Unele dintre aceste leziuni au reprezentat precursori ai cancerului endometrial . Deoarece criteriile pentru mulți dintre termeni nu au fost standardizate în mod clar , relația dintre leziunile endometriale proliferative și carcinom nu au fost întotdeauna evidente [ 4 ] .

Hiperplazia endometrială apare secundar stimulării estrogenice, cicluri anovulatorii care persistă, utilizarea de estrogeni exogeni, la femeile care se află in perimenopauză, la obeze, la femeile cu ovar polichistic ( chisturi ovariene multiple, menstruație neregulată sau chiar absentă, acnee, pilozitate abundentă).

Fig. 1.1 Hiperplazia endometrială este definită ca dezvoltarea in exces a mucoasei uterine.

Clasificare OMS (organizația mondială a sănătații)

Hiperplazie endometrială simpla fără atipii – în acest caz glandele prezintă dilatații chistice, iar mitozele celulelor glandulare pot sa fie sau nu prezente.

Forma complexă se caracterizează printr-o proliferare glandulară mare și stromă puțină. La fel ca în cazul hiperplaziei simple, mitozele pot sa lipsească sau să fie prezente. Raportul glande/stromă este sensibil mai mare în forma complexa comparativ cu cea simplă.(5)

Fig. 1.2 Hiperplazia simplă de endometru , făra atipii .(6)

Hiperplazie endometrială complexă fără atipii-spre deosebire de subtipul cu arhitectură simplă, în hiperplazia complexă fără atipii tiparul de creștere a fost în general mai complex și aglomerarea glandulară mai marcată. Glandele hiperplazice au fost marcat ramificate, cu înmuguriri către stromă sau protruziuni pseudopapilare intralumenale, separate de stromă redusă cantitativ, uneori până la aspect „spate în spate” mai ușor decelată prin colorații speciale. Din punct de vedere citologic, epiteliul glandular, lipsit de atipie, s-a caracterizat prin pseudostratificare/stratificare mai frecventă (2 și 4 rânduri celulare), cu nuclee uniforme ca formă și volum, cu nucleoli mici, indistincți și cu polaritate păstrată în raport cu membrana bazală precum și activitate mitotică mai crescută comparativ cu hiperplazia fără atipie simplă (7)

Fig. 1.3 .În hiperplazia complexă , glandele sunt mai marcant aglomerate și , uneori, arata anomalii arhitecturale. În acest caz , profilurile glandei sunt destul de regulate, dar glandele sunt aglomerate semnificativ. (8)

Hiperplazie endometrială simplă cu atipii- aceste leziuni s-au caracterizat prin prezența atipiei citologice în contextul modificărilor arhitecturale tipice hiperplaziei simple: epiteliul glandelor interesate a fost frecvent stratificat cu pierderea polarității axiale a nucleelor în raport cu membrana bazală, modificări de formă nucleară, nucleii fiind adeseori rotunjiți și cu neregularități ale membranei nucleare, cromatină veziculoasă sau hipercromă și nucleoli proeminenți. Atipia citologică a fost prezentă la un număr redus de glande și a avut caracter focal, iar activitatea mitotică a fost variabilă, uneori cu prezența de mitoze atipice. (9)

Fig. 1.4. Glandele sunt doar ușor aglomerate , dar glandele ocazionale , cum ar fi cele ilustrate în această fotografie , au atipii nucleare caracterizate prin rotunjire nucleară și nucleoli vizibili . Atipiile citologice însoțesc hiperplazia complexă mai des decât o face hiperplazia simplă .(8)

Hiperplazie endometrială complexă cu atipii – s-a caracterizat prin asocierea tiparului de creștere complex cu atipia citologică, în care nucleii au avut un aspect distinctiv clar sau veziculos (membrană nucleară 7 neregulat îngroșata prin distribuirea periferică neregulată a cromatinei nucleare), adeseori cu nucleoli proeminenți, imagine relativ caracteristică hiperplaziei atipice. În unele cazuri, activitatea mitotică a fost intensă cu prezența de mitoze atipice (7)

Fig. 1.5. Glandele sunt semnificativ aglomerate , iar unele arată îngroșări papilare . Nuclei arată atipie nucleară variabilă . Unele dintre glandele atipice au o schimbare citoplasmatică eozinofilică. (8)

1.1.2 Caracteristici clinice

Factorii de risc pentru dezvoltarea hiperplaziei endometriale, în general, cele pentru carcinom invaziv. Două treimi din femeile prezente cu sangerare post-menopauza. Cu toate acestea, aproape orice tip de sângerare uterină anormală trebuie să determine evaluarea de diagnostic. În cele cu sângerări anormale, sonografia transvaginală a grosimii endometrului este o metodă fezabilă pentru estimarea hiperplaziei endometriale. La femeile aflate la menopauza, endometrial, măsurătorile de grosime mai mică de 5 mm, au fost asociate în studiile ultrasonografice patologice cu sangerare care pot fi atribuite atrofiei endometrului. Sonografia poate identifica, de asemenea, modificări ecostructural anormale ale endometrului. Modificarile endometriale chistice sugereaza polipi, endometrul ingroașat omogen poate indica hiperplazie, și un model structural eterogen este suspect pentru tumori maligne .Cu toate acestea, aceste rezultate ultrasonografice se suprapun și nu poate fi utilizate singure.(9)

Fig. 1.6. Imagine ecografică transvaginală a unui uter . În acest punct de vedere sagital , observăm un endometru semnificativ îngroșat , care se măsoară prin etriere și care sugerează hiperplazie endometrială. (8)

Pentru femeile aflate in premenopauza , ultrasonografia transvaginală este adesea realizată pentru a exclude sursele structurale de sangerari anormale . In mod similar , cercetătorii au încercat să creeze orientări grosimii endometrului . Cu toate acestea , grosimea endometrială poate varia în mod considerabil în rândul femeilor în premenopauză , și a sugerat praguri anormale bazate pe dovezi ce variază de la ≥4 mm la > 16 mm . Astfel, un consens pentru liniile directoare a grosimii endometriale nu a fost stabilit pentru acest grup .(10)

1.1.3 Tratamentul medicamentos al hiperplaziei endometriale

Managementul femeilor cu hiperplazie endometrială depinde în principal de vârsta acesteia , prezența sau absența atipiilor citologice și riscurile pentru o intervenție chirurgicală . Cu toate acestea , terapia non-chirurgicală este în mod inerent riscantă datorită neconcordanței diagnosticului și incertitudinea în estimarea stabilității sau progresia leziunilor individuale . In mod specific , o serie de studii au arătat reproductibilitate scăzută pentru clasificările OMS ale hiperplaziei endometriale ( Allison , 2008 , Sherman , 2008; Zaino , 2006) . In plus , nu există nici o modalitate de a anticipa ce tipuri se vor desfășura cu terapie cu progesteron . Cu toate acestea , atâta timp cât un eșantion reprezentativ și endometrial este un furnizor nu are nici un motiv pentru a suspecta un carcinom invaziv coexistent , decizia de a trata hiperplazia endometrială prin mijloace hormonale sau chirurgicale se bazează pe judecata clinică .(11)

Femeile aflate în premenopauză cu hiperplazie endometrială necesită de obicei un curs de 3 până la 6 luni de terapie cu progesteron în doză mică. Acetat de Medroxiprogesteron, Levonorgestrel, Acetat de Megestrol administrat oral, timp de 12 – 14 zile în fiecare lună, cu o doză de 10 până la 20 mg pe zi este utilizat în mod obișnuit. O altă opțiune utilizată frecvent este de a iniția o combinație orală cu pilula contraceptivă în cele fără contraindicații. Sterilete conținând progesteronul s-au dovedit a fi eficace în serii mici (Gallos.Centrarea, 2010; Scarselli, 2011; Wildemeersch, 2007). Deși leziunile pot dispărea spontan, fără tratament, progestativele sunt în general utilizate pentru a aborda etiologia de bază, adică, anovulatie cronica si excesul de estrogen (Terakawa, 1997). În cazul în care nu există nici un endometru hiperplazic rezidual gasit in timpul biopsiei de supraveghere, atunci pacientele trebuie sa continuie pe progestine si sa fie supravegheate pana la menopauză. Biopsia endometriala suplimentară este necesară în cazul unei noi sângerări. În general, biopsia trebuie evitată atunci când o pacientă utilizează progestativi, deoarece acest hormon confundă diagnosticul patologic prin modificarea morfologiei endometriale.

Se așteaptă 2 până la 6 săptămâni după întreruperea tratamentului hormonal și abținerea de la repornirea progestativelor înainte de biopsie rezolvă aceste probleme. (12)

Femeile aflate la menopauza cu hiperplazie endometrială pot fi, de asemenea, tratate cu doze mici de AMF ciclic sau un continuu regim zilnic de 2,5 mg. Cu toate acestea, este deosebit de important la femeile mai în vârstă sa fie sigure că o mostră adecvată a fost obținută pentru a exclude atipiile citologice. Volumul de țesut cu prelevare de probe Pipelle sunt insuficiente, sau simptomele hemoragice sunt mai proeminente decât era de așteptat. În practică, pacientele post-menopauză cu hiperplazie simplă sunt adesea fără tratament. Hiperplazia complexă fără atipii este de obicei tratată cronic cu progesteron. Controlul pentru biopsie endometrială se face anual. (13)

1.1.4 Tratamentul chirurgical al hiperplaziei endometriale

Histerectomia este cel mai bun tratament pentru femei cu hiperplazie endometrială atipică,aflate la orice vârstă deoarece riscul de tumori maligne invazive subclinice concurente este mare (Horn, 2004; Trimble, 2006). Femeile aflate în premenopauză care doresc foarte mult să păstreze fertilitatea sunt principala excepție. (12)Terapia cu progesteron cu doze mari poate fi cea mai potrivită pentru pacientele foarte motivate (Randall, 1997). Rezoluția hiperplaziei trebuie să fie confirmată de biopsii endometriale de serie la fiecare 3 luni, până la obținerea răspunsului. În caz contrar, histerectomia ar trebui sa fie recomandată (Colegiul American de Obstetrica si Ginecologie, 2005). Ca urmare a hiperplaziei de rezoluție, supravegherea și progestinele ar trebui să continue pe termen lung datorită potențialului de eventuală evoluție spre carcinom. The Gynecologic Oncology Group (GOG) a efectuat un studiu pe 289 de pacienți care au avut un diagnostic de hiperplazie endometrială atipică în comunitate. Participantii au suferit o histerectomie în termen de 3 luni de la biopsie , iar 43% s-au dovedit a avea un carcinom endometrial concurent (Trimble, 2006). Suh-Burgmann și asociații (2009) a găsit un număr la fel de mare de 48%. Rezultatele demonstrează dificultatea de a încerca să pună un diagnostic precis inainte de histerectomie si riscurile potentiale ale tratamentului hormonal conservator. Generalisti in obstetrică si ginecologie care efectuează histerectomie pentru hiperplazie endometrială atipică ar trebui să fie deosebit de precauti cu privire la posibilitatea de tumori maligne invazive si nevoia de asteptare chirurgicală. La un nivel minim, lavajul peritoneal trebuie obținut înainte de a efectua o histerectomie. În plus, uterul trebuie deschis și examinat în sala de operație. Orice suspiciune de invazie a miometrului este o indicație corespunzătoare pentru un consult intraoperator cu un medic oncolog ginecolog. (14)

2. NOȚIUNI DE EPIDEMIOLOGIE A CANCERULUI DE ENDOMETRU

2.1.Patogenia cancerului de endometru

Cancerul endometrial este un grup biologic și histologic divers de neoplasme caracterizate printr -un model dualist de patogeneza . Tipul I, adenocarcinoamele endometrioide cuprind 75 la suta din toate cazurile . Ele sunt dependente de estrogeni , de grad scăzut , și derivate din hiperplazie endometrială atipică . In contrast, cancerele de tip II au de obicei histologie seroasă sau clară de celule , nici o leziune precursoare , și un curs clinic mai agresiv. Diferențele morfologice si clinice sunt insoțite de distincții genetice , în acest tip I si tumorile II transporta mutații de seturi independente de gene. (15)

Cele două căi de patogeneză a cancerului endometrial au , evident, suprapunere semnificativă și rezultă dintr-un spectru de caracteristici histologice . Cu toate acestea , acest punct de vedere dualist are ramificații terapeutice pentru noi strategii de tratament care vizeaza boala cu risc ridicat.

2.1.1.Morbiditatea prin cancer in lume

Pentru o evaluare corecta a caracteristicilor procesului epidemiologic al neoplaziilor sunt de invins numeroase greutati, cele mai importante fiind carenta de informatii si inexistenta unui sistem de raportare unic si uniform; ceea ce face foarte dificila, uneori chiar imposibila compararea datelor obtinute din diverse arii geografice si interpretarea rezultatelor furnizate de anchetele populationale. (16)

In fiecare an in lume se diagnosticheaza circa jumatate de milion de cazuri de cancer. Din statisticile OMS, privind rata incidentei cancerului, rezulta ca in majoritatea tarilor morbiditatea prin cancer predomina la sexul masculin, cu o frecventa crescuta la grupa de varsta 65-74 de ani.

Un studiu statistic efectuat in SUA privind incidenta cancerului pe localizari si sexe, indica pe primul loc cancerul pulmonar (20%) si de prostata (20%) pentru sexul masculin, si cancerul de san (28%) pentru sexul feminine. (17)

2.1.2.Morbiditatea prin cancer in Romania

Actualmente, existenta registrului national si registrului spitalicesc al bolnavilor de cancer permite o mai buna evaluare a tendintelor diferitelor localizari ale cancerului, efectuarea de studii epidemiologice privind factorii de risc, calcularea indicatorilor de apreciere a calitatii asistentei medicale de oncologie. (17)

Dintr-un studiu al prevalentei unor boli cornice si al incidentei bolilor la nivelul dispensarelor efectuat de Centrul de Calcul si Statistica Sanitara al Ministerului Sanatatii, pentru anii 1991-1992, reiese ca tumorile se gasesc pe locul al treilea (8,4%) in ceea ce priveste prevalenta, dupa HTA (30,7%) si CICD (12,2%).

Defalcat, pe cei doi ani prevalenta in 1991 era de 0,71/100 de locuitori iar in 1992 de 0,70/100 de locuitori, valori sensibil egale.

In ceea ce priveste incidenta, in 1991 a fost de 176,4/100 de mii de locuitori, iar in 1992 ceva mai mare, si anume de 191,8/100 de mii de locuitori.

Valorile inregistrate sunt mai mari decat cele inregistrate in anii anteriori respectiv 133,7/100 de mii de locuitori in 1989. (18)

2.1.3.Factori de risc

La ora actuală cauzele cancerului uterin sunt recunoscute de factori favorizanți care se pot sistematiza în factori care aparțin mediului înconjurator și factori ce țin de gazda ce acționează complex, concomitent sau succesiv.

A. Profilul endocrino – metabolic (19)

a). Infertilitatea si paritatea scazuta

Numeroase cercetări au dovedit legatura intre sterilitate si cacerul de corp uterin, ambele având la baza o acțiune prelungitâ a estrogenilor – sterilitate de origine ovariana prin absența ovulației datorită hiperestrogeniei. Nuliparitatea a fost corelata cu lipsa ovulației, sindroamele de ovare polichistice si/sau hiperplazii interstitiale ovariene la care stimularea continuă sau excesivă extrogenică a fost nebalansată de progesteron in perioada de activitate sexuala. Peste 50% dintre bolnavele cu cancer de endometru sunt nulipare fata de numai 8% bolnave cu cancer de col uterin.

b). Tulburarile ciclului menstrual

Tulburarile menstruale sunt comune in antecedentele acelor femei la care cancerul apare după menopauză, ca și în antecedentele femeilor tinere la care apare cancerul endometrial. Este vorba de femei cu cicluri anovulatorii, cu sindrom de ovare polichistice, femei care la menopauză au sangerare excesivă sau prelungită. (20)

c). Rolul vârstei

Cancerul de corp uterin este caracteristic femeii în vârsta: 75% din cazuri apar după vârsta de 50 de ani și numai 4% sub 40 de ani. Curba cresterii duratei de viață la femei este paralela cu a incidenței cancerului de endometru.

d). Rolul factorilor genetici – familiali

Anumite studii arată că modificările genetice pot apărea mult înaintea celor histologice, ceea ce ar putea permite teoretic deplasarea precocitații diagnosticului la nivelul subcelular cromozomial. Unii autori Robert, Herting si Sommers aratâ că există o relație cauzală directă între factorii genetici și cancerul de corp uterin.

e). Rolul dietei

Ingestia crescută de legume verzi și galbene, sucuri de fructe, contribuie la reducerea riscului de cancer datoritâ efectului protector al vitaminei C, al betacarotenului si al acidului folic. S-au observat că în zonele geografice unde frecvența cancerului de corp uterin este redusa (Asia, Japonia) incidența cancerului de corp uterin a crescut datorită regimului alimentar bogat in proteine și grasimi. Ca factori de risc specific cancerului de corp uterin sunt hiperplazia endometriala, obezitatea, diabetul, hipertensiunea arterială, insuficiența hepatică.(21)

f). Hiperplazia endometriala

Hiperplazia poate evolua către cancer endometrial fiind astfel considerată ca stare premaligna. După Gere si Herting în histiogeneza cancerului de endometru se asista sub influiența estrogenilor la secvența: hiperplazie simpla, hiperplazie glandulo-chistica, hiperplazie adenomatoasâ, anaplazie, displazie, hiperplazie adenomatoasă atipică, carcinom in situ , carcinom invaziv.

Declansarea procesului de hiperplazie adenomatoasă atipică pare legată de un deficit congenital sau dobandit in estriol, antagonist al puterii cancerigene a estronei si a estradiolului, celelalte două fractiuni estrogene. (22)

g). Obezitatea

Dintre toti factorii obezitatea ar avea rolul cel mai important fiind prezentă la peste 80% dintre bolnavele cu cancer de endometru si dupa P. McDonand excesul ponderal crește riscul de cancer endometrial de 8 ori față de femeile normoponderale. Autorii au concis că în afara producției excesive periferice de estrogeni (prin adipocite la obeze) există și o scadere a sintezei hepatice de SHBG și deseori și o hipotiroidie care explică concentrațiile mai crescute de estradiol liber accesibil pe celulele endometriale ținta unde pot induce efecte proliferative. Hipotiroidia scade rata de sinteza hepatică a proteinei transportoare SHBG explicand excesul de estrogeni liberi activi.

Obezitatea, prin perturbațiile endocrine-metabolice pe care le genereaza, duce la cresterea ratei de sinteza a estrogenilor mai ales liberi care exercită efecte carcinogene asupra receptorului endometrial. S-a constatat că la femeile care depasesc cu 10 – 25Kg greutatea normala, riscul cancerului endometrial creste de trei ori, și de zece ori cand greutatea este mai mare cu mai mult de 25Kg față de greutatea normala, aceasta se explică prin legatura intre metabolismul periferic al androstendionului, care este transformat de către adipocite in estrona. Se pare ca obezitatea este factorul care favorizeaza atat apariția hipertensiunii arteriale cat și a diabetului zaharat. (23)

h). Hipertensiunea arteriala

HTA constituie dupa M. Elwood un factor de rics de 2,1 și este prezentă la peste jumatate din bolnavele cu cancer de endometru; riscul creste dacă este asociată obezitatea si diabetul.

i). Diabetul

Diabetul zaharat, după C.A.Stah se întalnește la 20 – 40% din bolnave constituind un factor de risc mai ales prin obezitatea asociată dar posibil si prin cecelalte perturbari metabolice si endocrine. Riscul relativ pentru o femeie cu diabet este dupa M. Elwood de 2,8 ori mai mare. Pe de o parte, receptorul insulinic este un agent puternic de legare încrucișată cu proteina receptoare steroidică, iar pe de altă parte tulburarea metabolismului glucidic duce la modificari in hidrocarbonatele proteinelor de suprafață (glicoproteine). (24)

j). Insuficiența hepatică

Insuficiența hepatică responsabilă de scaderea inactivării estrogenilor și de scăderea producerii SHBG a fost observatâ deseori la bolnavele cu cancer de endometru deși unele studii nu au demonstrat o incidență crescută a cancerului de endometru la cirotice.

B. Tratamente estrogenice și adenocarcinomul endometrial

Combaterea tulburărilor climaterice degenerative, mai ales a osteoporozei a impus în ultimele decenii aplicarea unor tratamente estrogenice la femei după menopauză. Toate studiile au constatat că la consumatoarele de estrogeni cancerele endometriale au fost cu agresivitate biologică scazută, forrmele histologice au fost diferențiate (gradul I), cu invazie miometrială și ganglionar absentă sau scazută și majoritatea au fost descoperite precoce in stadiul I datorită supravegherii ritmice a acestor bolnave. (20)

Unele studii au constatat frecvența crescută a cancerului de endometru după folosirea anticonceptionalelor orale secvențiale si E. Page remarcă faptul că lipsa descuamarii endometriale protective lunare ar fi factorul favorizant al acestei incidențe crescute. Sângerarea ciclică după contraceptive s-ar produce fără descuamare sau cu descuamare incompletă. Minipilulele care produc o descuamare și mai redusă ar putea plasa multe femei tinere in grupul de risc de a dezvolta un cancer de endometru.

Lipsa descuamarii protective ar permite prin persistența mutațiilor spontane sau a carcinogenilor externi ( virotici, spermatici) în prezența factorilor mitotic estrogen (in calitate de co-carcinogen) apariția în timp a cancerului endometrial.

C. Alți factori de risc și asocieri

Studii clinice si necropsice au arătat asocierea frecventă a cancerului de endometru cu fibroamele uterine, care recunosc de asemenea o estrogenodependență; C.A Stah a găsit asocierea fibrom și cancer de corp uterin la 28% din bolnave față de numai 5% fibroame la autopsii luate la întâmplare. De asemenea s-a observat o incidență crescută a cancerului de endometru asociat cu tumori ovariene feminizante și cu cancere de san estrogenedependente. Polipii sau polipoza endometrială pot precede sau se pot asocia cu un adenocarcinom endometrial. Asocierea între cancer endometrial și adenomioza miometriala este frecventă (16 – 60%) si E. Hernadez descrie adenocarcinoame dezvoltate în focare de adenomioze fără leziune endometriala concomitente ceea ce elimina posibilitatea metastazelor. (25)

2.1.4. Noțiuni de anatomie patologică

Tumorile sunt proliferări celulare necontrolate, ireversibile, în cea mai mare parte autonome, care continuă să se dezvolte și după incetarea acțiunii stimulului cauzal.

Deșii cauzele celor mai multe tumori nu au fost înca identificate, iar mecanismele carcinogene rămân obscure, s-a acumulat un volum considerabil de date privind caracteristicile biologice ale neoplaziilor. Numeroase date clinice și experimentale sugereaza că procesul neoplazic presupune nu numai proliferarea celulelor ci și alterarea diferențierii tipului de celule implicate.

Tumorile exprimă grade variate de diferențiere de la tumori alcătuite din structuri relative mature care mimează țesutul normal de origine, la aglomerări de celule asa de primitive, de nediferențiate, încat originea lor nu poate fi identificată. (26)

Stadializarea FIGO si TNM a cancerului de endometru (27)

Clasificarea histopatologică OMS al cancerului uterin (28)

-Adenocarcinomul endometroid:

-viloglandular

-secretor

-cu celule ciliate

-cumetaplazie scuamoasă (cu diferențiere scuamoasă)

Adenoacantom

Carcinom adenoscuamos

“glassy cell carcinoma”

Adenocarcinomul seros

Adenocarcinomul cu celule clare

Adenocarcinomul mucinos

Adenocarcinomul mixt

Carcinomul scuamos

Carcinomul trazițional

Carcinomul cu celule mici

Carcinomul nediferențiat

2.2.Caracterele biomorfologice generale ale tumorilor maligne

Tumorile maligne cresc rapid si nestăvilit, ele invadează țesuturile din jur asupra cărora au efect distructiv și dau frecvent metastaze.

În organele parenchimatoase, tumorile maligne cresc sub forma unor mase tisulare nodulare neregulate, neâncapsulate, slab circumscrise, sau fără nici o demarcație înfiltrând țesuturile adiacente. Uneori tumorile cu creștere foarte rapidă pot apărea paradoxal, bine demarcate printr-o pseudocapsulă rezultată din compresiunea structurilor din jur.

La nivelul pielii și membranelor mucoase, tumorile maligne iau uneori aspect vegetant, fungos, alteori cresc difuz în suprafață sau infiltrativ în profunzime.

Alterarile secundare survenite frecvent – necroza, inflamația, hemoragia – modifică aspectul tumorii, acestea apărând exulcerate, ulcerate sau cu zone necrotice – purulente. Țesutul tumoral este de cele mai multe ori moale, friabil, de culoare albicioasă – cenușie în cazul carcinoamelor și roșiatică în cazul sarcoamelor. (29)

Microscopic, tumorile maligne sunt constituite din celule anaplazice sau atipice, acești termeni referindu-se la pierderea trăsăturilor de diferențiere a celulelor cancerose. Citologic, anaplazia este sugerată de variația volumului și formei celulelor tumorale și a nucleilor lor, de nuclei mari, hipercromi cu cromatina dispusă în blocuri grosolane, inegale și cu nucleoli proeminenți, de prezența mitozelor atipice și a celulelor bizare, gigante, cu nuclei multiplii, de formă neobisnuită. In general gradul anaplaziei se colerează cu agresivitatea tumorii. (30)

Celulele canceroase sunt celule mărite în volum, cu raportul nucleu – citoplasmă inversat în favoarea nucleului. Mitozele sunt frecvente, de obicei atipice (bipolare dar inegale sau multipolare) explicând cresterea rapidă a masei tumorale. Abundența mitozelor este caracteristică multori tumori maligne dar ea nu reprezintă un criteriu obligatoriu sau necesar malignitații. (31)

Aberațiile cromozomiale sunt foarte variate, ele pot fii aberații numerice de tipul poliploidiei, hiperploidiei, hipoploidiei – mai rar sub formă de mozaicism și aberații structurale, caracteristica fiind prezentă cromozomilor markeri proveniți din frecventarea a două sau trei cromozomi, deleții, inversii, translocații simple sau reciproce, trisomii parțiale, cromozomi acentrici, dicentrici, inelari și alte remanieri structurale.

Modificările citoplasmatice sunt mai puțin exprimate, mai putin semnificative, ele apar reduse cantitativ, vacuolare, cu organite rarite si frecventate. Tenta bazofila a citoplasmei este legată de conținutul crescut în ARN si exprimă slaba diferențiere a celulei neoplazice.

Studiile de microscopie electronică au confirmat faptul că odata cu creșterea anaplaziei, organizarea citoplasmei devine mai simplă. Ele au relevat totodată lipsa unei modificări specifice ale malignizarii. Pe de altă parte însă, microscopia electronică aduce un aport semnificativ în diagnosticul cancerelor mai puțin diferențiate a căror încadrare este discutabilă, doar pe baza examinarii la microscopul optic (în carcinoame sunt vizibili desmozomii si complexe joncționale specializate care lipsesc în limfoame, manunchiurile de tonofibrile sunt sugestive pentru tumorile epiteliale iar microfilamentele subțiri sunt comune tumorilor mezenchimale).

Aranjamentul, arhitectura celulelor canceroase, apare de asemenea complet modificată față de normal: sunt perturbate raporturile cu membrana bazală ca și ordinea de maturație si stratificarea celulară, o importantă trăsătură microscopică o reprezintă invazia stromei de către celulele canceroase. (32)

2.2.1. Invazia si metastazarea tumorala

Celulele canceroase au două proprietați specifice: abilitatea de a invada țesuturile din jur și capacitatea de diseminare, de metastazare la distantă. Aceasta cauzează de altfel si decesul bolnavului în mare majoritate a cazurilor.

Invazia locală – se realizează prin penetrarea membranelor bazale epiteliale (pentru carcinoamele intraepiteliale) și prin infiltrarea directa a țesuturilor vecine (sarcoame, limfoame) sau mai frecvent de coloane celulare care se extind din aproape in aproape. (33)

Procesul este facilitat de presiunea de expansiune a masei tumorale de adezivitatea redusă dintre celulele canceroase dar și de o oarecare mobilitate proprie a acestora. Invazia se realizează ușor de-a lungul planurilor de clivaj între diverse țesuturi, dar poate fi oprită temporar la nivelul unor structuri dense ca aponevroze, fascii, pereții arterelor mari, cartilagii, os compact. Organele glandulare, mușchi, odată penetrați, sunt distruși rapid prin compresiune și prin scăderea irigației sanguine. (34)

În intimitatea sa invazia locală se produce prin legarea laminei, fibronectinei și de topire a matricei extracelulare prin enzimele produse de celulele canceroase, urmată de distrucția pereților vasculari și invazia vaselor sanguine și limfatice.

Modificarea celulelor maligne în interstițiul tisular pare sa fie stimulate de factorul autocrin de mobilitate, produs de celulele canceroase și care induce protruza de pseudopone celulare bogate în receptori pentru lamina si fibronectina.

Metastazarea la distanță – se produce în principal pe cale limfatică și sanguină. Odată pătrunse în vasele limfatice, grupurile de celule canceroase sunt antrenate liber în limfă sub formă de emboli sau, mai rar realizează prin creștere continuă umplerea vasului limfatic de către o coloană solidă de elemente maligne. Embolii tumorali, ajunși în primii limfonoduli de pe traiectul vasului respectiv, se vor localiza inițial și vor prolifera în sinusurile subcapsulare realizând prima metastază limfonodulară. Treptat este invadat apoi întregul limfonodul, capsula acestuia putnând rămâne intactă o lungă perioadă de timp. De la nivelul circulației limfatice embolii tumorali ajung în circulația sanguină, deschizându-se posibilitatea diseminării limfo-hematogene. (35)

În afara modalitaților evolutive descrise mai sus, ocluzia prin permeație a vaselor limfatice aferente și eferente poate avea ca rezultat inversarea fluxului limfei si dezvoltarea de metastaze limfonodulare prin circulația retrogradă a embolilor tumorali.

Diseminarea limfatică este obisnuită în cazul carcinoamelor – carcinomul uterin populează treptat limfonodulii iliaci si aortici.

Diseminarea hematogenă a carcinoamelor se produce de obicei ceva mai tardiv, dar are efecte mult mai severe, ea se întâlnește frecvent și precoce în cazul sarcoamelor.

Ca și în cazul diseminării limfatice este posibilă și diseminarea venoasă retrogradă. Diseminarea celulelor canceroase se mai produce și pe alte căi: de-a lungul spațiilor perineurale, pe suprafața cavităților seroase, prin lichidul cefalorahidian, prin contact, de-a lungul organelor tubulare. (36)

2.2.2. Criterii pentru evaluarea gradului histologic

Clasificarea histologică ar trebui să fie în primul rând determinată de modelul de creștere microscopic arhitectural al tumorii. Cu toate acestea , există câteva excepții , precum și metoda optimă de determinare a gradului este oarecum controversată . Atipia nucleară , care este avansată în raport cu gradul de arhitectură ridică un grad 1 sau 2 tumora de un singur nivel . De exemplu , un grad 2 reprezintă leziune pe baza caracteristicilor arhitecturale și poate fi crescută la o leziune de gradul 3 în cazul în care atipia nucleară semnificativă este prezentă . (37)

Simplitatea tumorilor care se separă în leziunile de grad scazut si leziuni de grad înalt pe baza proporției de creștere solidă ( ≤50 la suta sau > 50 la suta , respectiv), este atractiv și pare să aibă valoare . Acesată abordare , cu toate acestea , nu a fost pusă în aplicare pe scară largă în practica clinică . (38)
Adenocacinomul endometrial este cel mai frecvent tip histologic de cancer endometrial, reprezentând mai mult de 75 la suta din cazuri . Această tumoră conține în mod caracteristic glande care se aseamănă cu cele ale endometrului normal. Prezența concomitentă a endometrului hiper – plastic se corelează cu o tumora de grad scazut si lipsa de invazie a miometrului . Cu toate acestea , atunci când componenta glandulară scade și se înlocuiește cu cuiburi solide și foi de celule , tumora este clasificată la un grad superior . In plus , un endometru atrofic este mai frecvent asociat cu leziuni de grad inalt , care de obicei metastazează. (39)

Fig. 2.1. Fotografia unui specimen uterin cu adenocarcinom endometrial. În tumora se vede umplerea cavității endometriale și invadarea pereților miometriali. (40)

În plus față de aspectul caracteristic descris , adenocarcinoamele endometriale pot afișa forme variate . Acestea includ adenocarcinom endometrial cu diferențiere scuamoasă și villoglandular , secretor , și variantele de celule ciliate. În general , comportamentul biologic al acestor tumori variate reflectă cel al adenocarcinomului endometrial clasic .

Fig. 2.2. Adenocarcinom endometrial cu diferențiere scuamoasă . O trăsătură comună a adenocarcinoamelor endometriale este prezența unor focare de diferențiere scuamoasă , care poate fi focal sau relativ proeminent . Elementele scuamoase pot avea caracteristici scuamoase evidente , cum ar fi keratinizare sau punți intercelulare sau pot fi reprezentate prin săgeți scuamoase mai bine diferențiate , ca în acest exemplu . Elementele scuamoase nu alterează clasificarea tumorii și nu sunt semnificative clinic . (41)

2.2.3. Diagnosticul clinic în cancerul de endometru

Primul și principalul semn al cancerului endometrial îl reprezintă hemoragia. Hemoragia aparută la o femeie după un an sau mai mulți de la instalarea menopauzei constituie semnul clinic esențial de cancer endometrial. La început sângerarea este redusă, intermitentă și păteaza lenjeria; apoi devine tot mai frecventă și în cele din urmă continuă, purulent sangvinolentă, urat mirositoare. La femeile încă la menstruație diagnosticul clinic de suspiciune este mai dificil și adesea se confundă cu metropatiile hemoragice climacterice. Dar și în aceste cazuri sangerarile prelungite impun biopsia. (42)

Scurgerea vaginală poate să îmbrace aspecte particulare:

– uneori la debut scurgeri apoase, apoi serosangvinolente,

– aspectul clasic al unei pierderi de sânge modificat, asemănător cu o “spalatura de carne”,

– pierderi de sânge roșu, proaspăt, în formele avansate.

Uneori sunt întalnite hematometria și piometria. În primul caz uterul poate fi mult distins, atingând dimensiuni considerabile (cât un cap de adult); în cazul piometriei femeia prezintă pe lângă durere si febră, leucocitoza, VSH crescut.

Prezența piometriei reprezintă un aspect particular la femeile în climacteriu avansat – în urma stenozării orificiului intern cervical, drenajul secrețiilor uterine devine imposibil, iar acestea pot să se suprainfecteze pe cale hematogenă. (18) Leucoreea seromucopurulentă intermitent sangvinolentă este un alt semn clinic de cancer endometrial.

Durerea cu caracter colicativ hipogastric precede piometriile în stenozele cervicale, iar când este continuă semnifică infecție asociată sau extensie tumorală în parametre. Leucoreea fetidă și durerea apar mai frecvent în fazele mai avansate.În cazul sarcoamelor uterine, printre semnele care sugereaza tumora se numara: cresterea rapidă în dimensiuni a uterului, hemoragiile, pierderea ponderală, durerea. Tumorile mixte mülleriene, pot să se asocieze cu ascita.

Anamneza are un rol important contribuind la decelarea factorilor de risc; obezitate, hipertensiune arterială, diabet zaharat, sterilitate, tulburări de ovulație, hemoragii uterine disfuncționale, tratamente cu estrogeni, menopauză tardivă.

La examenul cu valve se observă colul fără leziuni și nesângerand, uneori mic, greu accesibil prin stenoza vaginală precervicală, ceea ce orientează atenția spre corpul uterin. Se poate observa scurgerea de sânge proaspăt sau mai frecvent serosangvinolent – purulentă, urât mirositoare prin canalul cervical.

Tactul vaginal este de volum normal în fazele inițiale ale bolii, dar mult mărit în volum, (în orice caz mult mai mare decât vârsta biologică la femeile în menopauză sau în menopauză tardivă) mobil, de consistență diminuată; anexele sunt palpabile numai în caz de propagare la acestea sau a coexistentei unei tumori ovariene (de obicei secretante). (1)

În formele mai avansate cu invazie miometrială sau cu piomertie, uterul apare mărit de volum și mai moale, comprimarea acestuia putând exterioriza conținut serosangvinolent. Uterul poate fi mai mare și dur în caz de asociere cu fibroame sau adenomitoză. Când extensia s-a produs în parametre sau în organele vecine (vezica, rect) apar simptome asemanatoare cu cele ale extensiei cancerului de col. (25)

2.2.4. Diagnosticul paraclinic

Cancerul endometrial se găseste intr-o zonă ascunsă, greu accesibilă examenelor uzuale. Celulele endometriale se descuamează mai greu și intermitent, colul în postmenopauză este deseori stenoic; de asemenea alterarea celulelor face dificilă o interpretare citologică și nu permite distincția – importantă pentru clinician – între un adenocarcinom endocervical și unul endometrial.

Citologia exfoliativă Papanicolau – testul Papanicolau clasic este mai puțin edificator, fiind inadecvat pentru screeningul și diagnosticul cancerului de endometru, rezultatele fiind pozitive numai în 30 – 50% din cazuri.

Citologia endometrială – studiul celulelor endometriale recoltate prin dispozitive de efracție superficiale a endometrului (sonde care își deschid intrauterin un evantai de brațe de plastic, iar acestea mătura superficial endometrul), recoltarea directă prin tije, aspirația secrețiilor intrauterine, lavaj endometrial cu centrifugarea lichidului obținut, dau rezultate evaluate la 90 – 95% din cazuri pozitive cu o singură și esențială condiție: un foarte bun citologist endometrial. (43)

Examenul citologic se bazează pe faptul că datorită atipiei lor, celulele maligne pot fi recunoscute și în stare izolată. Dupa o prelucrare adecvată (fixare și colorare), frotiurile sunt examinate la microscopul optic, interpretându-se abaterile celulare cantitative și calitative. (44)

Biobsia endometrială de aspirație – este una dintre cele mai putin traumatizante și una dintre cele mai eficace metode de diagnostic. Utilizând un cateter subțire cu o chiuretă de aspirație de 3 – 4mm, presiunea negativă creată de aparat aspiră fragmentele de țesut, diagnosticul având o acuratețe de 95 – 98%. (45) Insuficiența de material extras sau rezultatul negativ la o pacientă simptomatică indică executarea unui chiuretaj fracționat.

Chiuretajul urerin fracționat – dilatația cervicală și chiuretajul fracționat (endocol, cavitate uterină) este procedeul definitiv al diagnosticului de cancer uterin. Chiuretajul fracționat are avantajul explorării cavității uterine în totalitate și în plus aprecierea stadialității cancerului endometrial (invazia endocervicală).Chiuretajul biopsic trebuie efectuat obligatoriu etajat (fracționat), prima prelevare fiind efectuată din canalul cervical (pentru a exclude posibilitatea unui cancer endocervical și pentru a preveni contaminarea mostrelor endocervicale cu material endometrial). Fragmentele de endocol și din endometru se transmit separat la examenul histopatologic. (36)

Uneori diagnosticul se poate pune în timpul chiuretajului extragându-se fragmente de țesut mari, albicioase, de aspect carebroid, cavitatea uterină fiind neregulată. (46)

Chiuretajul va fi practicat în orice hemoragie din climacteriu, de asemenea se practică înaintea instituirii tratamentelor hormonale, la orice femeie care a depășit vârsta de 35 de ani. (29)

Histerografia – este un examen complementar prețios și pune în evidență imagini lacunare endometriale sau cu contur endocavitar neregulat. Permite aprecierea invaziei miometriale și endocervicale și deși o evaluare stadială și consecutiv o conduită adecvată. Metoda comportă însa riscul diseminarii celulelor tumorale și a infecției în cavitatea peritoneală.

Ecografia – imaginile ecografice ale cancerului endometrial nu sunt specifice. Diagnosticul este foarte probabil la persoanele în postmenopauză cu sângerări uterine, la care examenul ecografic arată un uter mărit de volum cu o suprafață endometrială neregulată și o textură miometrială anormală.

Ecografia transvaginală cu o importanță mai mare, cu sau fără instilație de lichid (ultrasonohisterografie) este folositoare pentru a aprecia dacă în cazul unui endometu de grosime minimala la o bolnava în perimenopauză este vorba de o sângerare anovulatorie, dacă la o pacientă în postmenopauză este o sângerare prin atrofie de endometru sau, în cazul unui endometru cu o grosime neobisnuită, dacă este vorba de un polip sau este nevoie de o altă investigație (biobsie). Este cazul în care endometrul are o grosime de mai mult de 5mm, există o masă polipoidă sau o acumulare de lichid. Deși o grosime mai puțin de 5mm a endometrului în post menopauză este considerată ca atrofie, totuși la pacientele simptomatice sunt necesare și alte investigații. (23)

Computer tomografia (CT) – are o mai mare acuratețe decât ultrasonografia în diagnosticul formelor inițiale de cancer endometrial (83% pentru tumori uterine si 86% pentru extensii în afara uterului). La fel, este folositoare și pentru determinarea adenopatiilor.

Rezonanța magnetică nucleară (RMN) – deși furnizează imagini pertinente pentru tumori uterine, ea are o mai mică valoare clinică, în schimb este de valoare în aprecierile de extensie ale tumorii și în recidive.

Alte mijloace de diagnostic incud: radiografia pulmonară, pielografia, radiografia abdominală cu bariu – în cazul în care se suspectează extensia largă a tumorii.

Cistoscopia si sigmoidoscopia sunt recomandate numai când se suspectează invazia vezicii urinare sau a rectului.

2.3. Tratamentul chirurgical

Pacientele cu cancer endometrial, ar trebui sa fie supuse histerectomiei .Aproape trei sferturi dintre paciente sunt in prima etapă de la diagnostic. Doar câteva circumstanțe contraindică chirurgia primară și include o dorința de a pastra fertilitatea ,cum ar fi: obezitate masiva , risc ridicat operativ și boala inoperabilă punct de vedere clinic . In general , o histerectomie extrafascială , de asemenea , cunoscut sub numele de tip I sau histerectomie simplă , este suficient . Cu toate acestea , histerectomia radicală ( tip III de histerectomie ) poate fi de preferat pentru pacienții cu extensie cervicală evidentă clinic de cancer endometrial. (47)

Pentru o gestionare optimă a pacientului , descrierea histopatologică a rezultatelor și biopsia preoperator este atent analizată . De exemplu , caracteristicile seroase papilare ar trebui sa sugereze posibilitatea bolii intraperitoneale la nivelul abdomenului superior , iar pentru aceasta, cea mai potrivită ar fi o incizie verticală. În mod tradițional , laparotomia a fost abordarea standard , dar laparoscopica si abordările robotizate pentru stadializările chirurgicale au devenit din ce în ce mai de folos pentru

Pentru stadializarea chirurgicală corectă a cancerului de endometru, sunt obligatorii următoarele etape și proceduri:(48)

                – aspirația sau lavajul peritoneal pentru citologie

                  din produsul recoltat

                – histerectomia totală cu anexectomie bilaterală

                – limfadenectomia pelvină bilaterală – ganglioni

                  iliaci externi și obturatori (este opțională dacă

                  este documentat stadiul IA sau IB și grading

                  tumoral 1 sau 2)

                – biopsii peritoneale din zonele suspecte

                – biopsii peritoneale (fundurile de sac Douglas,

                  preuterin, firide parietocolice, diafragm)

                – biopsie ganglionară lomboaortică

-omentectomie

Pentru tratamentul cancerului de endometru la  pacientele cu risc scăzut de recidivă , nu este recomandată chimioterapia adjuvantă, RT sau terapie progesteronică Datorită riscului scăzut de recidivă și interesării IIb  rare a ganglionilor limfatici, nu se recomandă un tratament agresiv pentru pacientă.        

Se recomandă RT adjuvantă   (brahiterapie intravaginală) la pacientele aflate în stadiul  IA cu grading tumoral 3.

Aceste paciente prezintă un risc crescut de recidivă | IIb vaginală. (49)

Pentru ratamentul cancerului de endometru la  pacientele cu risc intermediar de recidivă se recomandă RT adjuvantă 

Pentru tratamentul cancerului de endometru la  pacientele cu risc crescut de recidivă , se recomandă RT, care ajuta la reducerea ratei de recidivă locală si imbunatățește supraviețuirea.(50)

2.3.1. Laparatomia

Chirurgia incepe cu o incizie abdominala adecvată, cel mai frecvent pe verticală, dar orientată spre circumstanțe specifice pacientului. La intrarea în cavitatea peritoneală, spălările sunt obținute prin turnarea a 50 – 100 ml de ser fiziologic steril în abdomen, manual circularea fluidului, și colectarea lui pentru evaluarea citologică. Recuperarea fluidului ascitic este o alternativă perfect acceptabilă, dar ascita este rar întâlnită. În continuare, o explorare intraabdominală și pelviană amănunțită se realizează, iar leziunile suspecte sunt biopsiate sau excizate. Aceste proceduri preliminare sunt urmate de histerectomie. Uterul este deschis, iar adâncimea de penetrare a miometrului poate fi determinată prin examinarea brută intraoperatorie sau secțiune microscopică. Din punct de vedere istoric, combinația de grad biopsie preoperator si evaluarea intraoperatorie a adâncimii invaziei miometriale au fost cei doi factori de determinare pentru un chirurg de a continua cu disecția ganglionilor limfatici pelvine și paraaortice. (51)

2.3.2. Tratamentul iradiant

Poate fi aplicat preoperator și postoperator în metodele asociate sau poate fi un tratament unic pentru bolnavele cu contraindicație operatorie sau în formele avansate. Urmatoarele argumente sunt aduse pentru o iradiere primară: (19)

1. nu toate bolnavele cu adenocarcinom endometrial pot fi operate.

2. stadiul clinic nu corespunde totdeauna cu stadiul real intraoperator și deseori

chirurgul este confruntat cu regretul de a fi efectuat o intervenție limitată bazată

numai pe impresia clinica.

3. preiradierea împiedica diseminarea din timpul manevrelor operatorii.

4. se poate opera la 3 – 5 zile dupa terminarea radioterapiei sau după o saptamană.

5. desi după iradierea preoperatorie se gaseste tesut neoplazic restant in uter intr-

o proportie importantâ a cazurilor, potențialul biologic invaziv al acestuia ar fi scăzut.

6. iradierea preoperatorie a bolții vaginului reduce proporția recidivelor la acest nivel.

7. daca in stadiul I statisticile furnizeaza rate de supraviețuiri asemănătoare cu tratamentul chirurgical sau cu asociere radiochirurgicală, în tumori cu gradele de malignitate III, în cele cu invazie miometriala și în stadiile II si III iradierea preoperatorie ameliorează rata supraviețuirilor.

Tratamentul iradiant utilizează radioizotopi pentru iradierea endouterină și a bolții vaginului și iradierea profundă externă cu o mașină de Co60 care furnizează raze gama, cu acceleratoare lineare de megavoltaje (11 – 40 MV) sau cu un Betatrom care furnizează raze X. (52)

Dintre izotopii radioactivi cel mai des folosit este Ra226 cu care există experienta cea mai vastă. În metoda Heyman se folosesc capsule separate de Ra de 10 si de 20 mg care se introduc în cavitatea uterină și în fundurile de sac laterale ale vaginului, în două sau trei aplicații succesive la interval de una si respectiv două saptamani. În vagin se introduc 2 ovoide de 20 de mg în fundurile de sac laterale și se protejează prin mesare rectul de vezică. În uter se introduc 6 – 8 capsule de 10 ml Ra226 sau Cs137 (după marimea cavitații acesteia) și se lasă timp de 24 – 48 ore; cu două – trei aplicații succesive se realizează o iradiere endometrială de 5000 – 6000 mg/h (70 Gy) si a bolții vaginului de 6000 – 8000 rad. (40 – 45 Gy). Când cavitatea este mică se poate folosi o singură sursă prin 2 – 3 dispozitive endouterine în tandem si două ovoide ce se aplică în vagin într-un dispozitiv ce se leagă între ele sau printr-un colpostat de tip Fletcher – Suit sau Bloedorn. Poziția capsulelor, ovoidelor și a colpostatului poate fi controlată prin radiografii iar dozele de iradiere pentru organele vecine sensibile (vezica, rect) prin dozimetrie. (53)

Deoarece aceste metode de aplicații comportă riscul iradierii personalului ce le manipulează și a bolnavei însași, au fost imaginate tehnici de “afterloading” care folosesc instalații de tip Cathertron, Ralstron, Buchler. În aceste tehnici se introduc containerele de radioizotopi în uter și în vagin la bolnava anesteziată prin niste tuburi flexibile de conducere. (48) În metoda afterloading Flercher – Suit pe un tandem special și un colpostat se introduc microdoze de radioizotop (de exemplu 50 µg in loc de 50 mg), se controlează poziția corectă a acestora și se determină prin curbe de izodoze cantitatea de iradiație gama eliberată la nivelul mucoasei uterine, în punctele A si B, pe bolta vaginului și la nivelul mucoasei vezicale și rectale. (54)

Tratamentul local cu radioizotopi întampină uneori dificultăți datorate stenozelor vaginale precervicale postmenopauzice, metastazelor pe bolta vaginului și stenozelor cervicale, care împiedica dilatația canalului cervical.

Iradierea profundă externă cu mașina de cobalt sau cu un Betatron permite aplicarea unor doze tumoricide pe structurile profunde (mai ales ganglioni) fără leziuni importante ale pielii. Se realizează doze uniforme pe pereții laterali ai escavației pelvine. Dacă doza centrală a micului bazin a fost iradiata cu izotopi aplicați endouterini, acesta poate fi protejată prin plăci de plumb. Iradierea profundă externă se poate asocia cu cea endouterină sau se poate aplica dupa un tratament chirurgical atunci când s-a constatat intraoperator invazia miometrială profundă a parametrilor, peritoneul pelvin și mai ales a ganglionolor pelvini și/sau lomboaortici. Dozele folosite sunt de 4000 – 5000 rad. (55)

Este necesar sa fie corectată anemia care deseori este prezentă la bolnavele cu adenocarcinom endometrial deoarece hipoxia locala consecutivă, face tumora mai putin sensibila la tratamentul iradiant. Când este prezentă o piometrie este necesară drenarea acesteia înaintea aplicării tratamentului iradiant. În prezența unui piosalpinx asociat unui adenocarcinom endometrial, acesta trebuie tratat mai întâi chirurgical și apoi se poate aplica tratamentul iradiant. În timpul aplicarii de radioizotopi se administrează antibiotice.

Complicațiile locale precoce ale tratamentului iradiant cuprind: vaginita de iradiere care obișnuit se remite spontan, tulburări urinare (disurie, tenesme vezicale, hematurie), digestive (diaree, tenesme rectale, proctita, rectoragii). Mai rar pot apărea supurații locale, difuzate (anexite, parametrite, pelviperitonite) sau chiar peritonote. (56)

Complicațiile tardive cuprind: atrifia genitală cu dispareunie, tulburarile de castrare la bolnavele premenopauzice, cistita și proctita de iradiere, fistule vezico si rectovaginale și fistule intestinale (când iradierea a fost precedată de operații și s-au produs aderențe intestinale în micul bazin). Iradierea parametrilor poate produce “betonarea” acestora prin fibroză și consecutiv ocluzie ureterală și insuficiență renală. Leziunile scheletului prin iradiere profundă cu megavoltaje sunt rare, dar prin iradiere convențională cu raze X erau frecventate necrozele ischemice de col femoral. Leziunile cutanate sunt de asemenea reduse cu aparatura modernă de megavoltaj.

Pacientele tratate doar prin radioterapie, în stadii timpurii când operatța este contraindicată din diferite cause medicale sau în stadiile III, IV cand operația nu-și mai are locul, au o rată de supraviețuire mai mică decât pacientele operate. Totusi, Lantgren și colaboratorii, în urma unui studiu efectuat pe un lot de 124 de paciente inoperabile, au relatat o rata de supraviețuire la 5 ani de 75 – 80% pentru stadiu I si 60% pentru stadiul II. (57)

2.3.3. Chimioterapia

Tratamentul cu citostatice în cancerul endometrial este rezervat formelor avansate, recidivelor și formelor rezisteante la progestative. Au fost communicate renisiuni durabile sau tumori staționare cu diverse asociații.

Chimioterapia ca agent unic – există agenti aparent activi cum ar fi: Cyclofosfamida, 5 – Fluorouracil, Doxorubicin, Bleomocin. Dintre acestea doar Doxorubicinul a fost studiat prin administrarea la un lot adecvat de paciente cu cancer endometrial în stadiu avansat. (40)

Thigpen si colaboratorii au relatat experimentul Grupului Ginecologic Oncologic, care au tratat 43 de paciente cu boala avansată sau recidive. Folosind Doxorubicin in dozâ de 60 mg/m2 i.v. /3 saptamani, ei au raportat o ratâ de răspuns de 37%, la 26% din paciente înregistrandu-se regresia clinica completă a bolii. Supraviețuirea a fost de 14 luni pentru pacientele care au prezentat un raspuns complet, 6,8 luni pentru acelea cu regresie partială, si 3,5 luni pentru pacientele cu boală progresiva. De precizat că vârsta, timpul scurs până la recidivâ, gradul histologic și terapia anterioară n-au avut nici o influență supra probabilitații de apariție a răspunsului. Toxicitatea a fost similară cu aceea din alte studii în care Doxorubicinul a fost folosit ca agent unic. (25)

Chimioterapia combinată – utilizata in tratamentul carcinomului endometrial în stadiul avansat, a fost intr-un grad limitat.

Alte studii au adăugat chimioterapiei combinate agenți progestativi, dar contribuția independentă a medicamentelor și hormonului nu poate fi bine diferențiată. Nu se poate însă dovedi că efectul chimioterapiei combinate este superior chimioterapiei cu agent unic.

C. Trope si colaboratorii folosesc Doxorubicin 50 mg/m2, Cisplatinum 50 mg/m2 repetate lunar la 20 de bolnave cu răspuns pozitiv in 60% (2 remisiuni complete, 10 parțiale, 4 staționale).

Riscurile majore ale chimioterapiei asociate cuprind: mielosupresia, ototoxicitate, hepato – și nefrotoxicitate și leziuni miocardice. (19)