. Cancerul DE Corp Uterin

CUPRINS

INTRODUCERE……………………………………………………………..1

EPIDERMIOLOGIA CANCERULUI DE ENDOMETRU……2

ETIOPATOGENIA CANCERULUI DE ENDOMETRU……..9

DIAGNOSTICUL CANCERULUI ENDOMETRIAL

MIJLOACE DE DIAGNOSTIC PRECOCE………………….25

TRATAMENTUL CANCERULUI ENDOMETRIAL……….56

STUDIUL CLINIC………………………………………………………..85

BIBLIOGRAFIE…………………………………………………………………….95

ANEXĂ…………………………………………………………………………………97

INTRODUCERE

Cancerul endometrial este o tumoră malignă epitelială , care are ca punct de plecare mucoasa uterină ( epiteliul unistratificat glandular de înveliș al mucoasei uterine ), forma histologică cea mai frecventă fiind adenocarcinomul.

Cancerul endometrial (CE ) poate rezulta din hiperplazia adenomatoasă atipică , transformare considerată din acest motiv, leziune precanceroasă.

Denumiri

Se mai folosește și denumirea de cancer de corp uterin, aceasta fiind însă o noțiune nai largă care cuprinde atât cancerul ca punct de plecare endometrial cât și sarcomul uterin, care are ca punct de plecare țesutul conjunctiv și muscular.

Denumirea de adenocarcinom endometrial, care mai este folosită, este

însa o noțiune restrânsă la tipul histologic, motiv pentru care este dicutabilă

folosirea ei, deoarece ocazional pot apare și alte forme histologice ale cancerului de endometru.

După frecvența apariției:

97% din cancerele uterine provin de la nivelul glandular și se cunosc

sub denumirea de cancer endometrial;

3% din cancerele uterine sunt sarcoame .

II.EPIDEMIOLOGIA CANCERULUI DE

ENDOMETRU

Cancerul endometrial ocupă ca frecvență locul patru intre cancerele la femeie, fiind estimat in SUA, în anul 1996 cu 40.000 cazuri noi și 7.000 decese.

Între cancerele genitale feminine ocupă primul loc ca frecvență. Incidența sa în țările nord-americane și vest-europene este in creștere în ultimile decenii. Acest fenomen , conjugat cu scăderea relativă a incidenței cancerului de col, explică plasarea pe primul loc între localizările neoplazice ale aparatului genital feminin. Deși uterul este un organ relativ mic, epidemiologia celor două localizări – col și corp – prezintă deosebiri esențiale.

În timpul primei jumătăți a secolului XX , predominanța cancerului de col față de cel endometrial era de 6\1, chiar 9\1 după alte statistici, însă această situație s-a schimbat după anul 1950.

Creșterea considerabilă a incidenței CE comparativ cu cea a cancerului de col ( 1, 2 CE la 1 cancer de col ) poate fi pusă în relație cu creșterea duratei de viață a femeii , cu obezitatea, cu entuziasmul administrării de lungă durată a estrogenilor ( care a fost foarte popular între anii 1960- ' 70 ), cu îmbunătațirea mijloacelor de depistare în masă a cancerului de col uterin și cu raportarea statistică mai exactă .

Rata exactă a mortalității prin cancer endometrial nu poate fi determinată , deoarece anual se înregistrează un număr mare de cazuri la care raportarea statistică nu poate preciza dacă este vorba de cancer de col sau de endometru ( Silverberg) .

A. FACTORI DE RISC ( statusul hormonal )

R.W. Kistner descrie un „ profil” al bolnavei cu CE : „ femeie de peste 55 ani, celibatară sau nuligestă , hipertensivă si cu diabet zaharat clinic sau latent, care a prezentat o menopauză tardivă si eventual în antecedente un sindrom de ovare polichistice sau care a fost supusă unor tratamente estrogenice ”.

Obezitatea , diabetul zaharat și HTA au fost incluse în ceea ce unii denumesc „ sindromul cancerului de corp uterin” ( Salmi, 1977 ), dar frecvența cu care sunt întâ lnite variază între limite foarte largi de la un autor la altul. Numitorul comun al leziunilor proliferative de endometru în general, este „ climatul hormonal hiperestrogenic ”. Hiperestrogenia poate fi endogenă sau exogenă , relativă sau absolută .

HIPERESTROGENIA ENDOGENĂ APARE ÎN URMĂTOARELE CIRCUMSTANȚE

Obezitatea este semnalată la 12-80 % din cazuri. Diferențele atât de mari se explică prin criteriile foarte variate pe care autorii le folosesc pentru definirea greutății normale. Din datele lui Wydner și Mac Donald un exces ponderal de 9,2 – 22,5 kg crește de 3 ori riscul apariției CE, iar un exces mai mare de 23 kg crește riscul de 9 ori. Heyden explică acest fenomen prin faptul că la menopauză estradiolul ( E2 ) de origine ovariană este înlocuit cu cel elaborat la nivelul țesutului gras ( din androstendionul suprarenal) , adipocitele fiind echipate cu enzime de aromatizare care permit transformarea androstendionului suprarenal în estronă . De asemenea J. Nisker a observat valori crescute ale E2 ceea ce demonstrează o scădere a capacității SHBG seric de a lega E2 și această scădere a fost în relație inversă cu greutatea corporală ( explicată și prin prezența unei hiperandrogenii la obeze ). Schapira (1991 ) a remarcat din cercetările sale,

că repartiția țesutului gras la femeile obeze cu CE este un factor de risc mult mai important decât obezitatea in sine, riscul fiind de 15 ori mai mare la obezele de tip android decât la cele de tip ginoid. Obezitatea , prin perturbațiile endocrino-metabolice pe care le generează , duce la creșterea ratei de sinteză a estrogenilor (mai ales liberi) care exercită efecte carcinogene sau co-carcinogene asupra endometrului .

Menopauza tardivă – Studiile efectuate de D.Cloutier și Wynder constată că menopauza se instalează în medie la 53 de ani, cu 4-6 ani mai târziu decât normal, iar riscul de CE este de 1,7 ori mai mare. Adeseori menopauza este precedată de sângerări premenopauzale . Menopauza tardivă ca și menarha precoce sunt ambele considerate factori de risc pentru CE deoarece cresc perioada expunerii endometrului la acțiunea estrogenilor.

Fertilitatea – Nașterile par a proteja femeile de o incidență crescută a CE, fiecare sarcină diminuând cu cca. 16% riscul CE. După Hahn 2% din bolnavele cu CE erau necăsătorite iar cca. 50% nulipare. Studiile din ultimile patru decenii arată clar că infertilitatea este un factor de risc.

Tumorile ovariene ( cu celule tecale sau cu celule granulare) și sindromul ovarelor polichistice ( sindromul Stein Leventhal) asigură și ele o hiperestrogenie endogenă .

O hiperestrogenie relativă (prin insuficiența de progesteron) apare în ciclurile menstruale scurte, insuficiența luteală , distrofii ovariene, sindrom premenstrual, anovulație cronică .

HIPERESTROGENIA EXOGENĂ APARE ÎN URMĂTOARELE CIRCUMSTANȚE

Terapia estrogenică de substituție instituită pentru combaterea tulburărilor degenerative climaterice (mai ales osteoporoza) crește riscul apariției CE de 4 până la 15 ori. Riscul relativ este în funcție de : durata tratamentului (mai ales în utilizările îndelungate, de peste 10 ani) , tipul de estrogeni folosiți, dozele administrate, modul de administrare ( continuu sau intermitent). Trebuie cumpanită cu atenție oportunitatea folosirii estrogenilor în menopauză. Dintre avantaje subliniem incidența scăzută a bolii trombembolice, afecțiunilor coronariene , HTA , fracturilor prin osteoporoză . majoritatea studiilor arată că în cazul apariției CE la femeile consumatoare de estrogeni, acesta are un grad de malignitate mai scăzut , majoritatea sunt surprinse în stadii incipiente, agresivitatea biologică este mai scăzută , cu invazie miometrială și ganglionară absentă , supraviețuirea la 5 ani crescând considerabil.

Utilizarea anticoncepționalelor atrage atenția apariției CE la femeile sub 40 ani, aceasta fiind însă legată, în primul rând, de metoda folosită. Observațiile lui Silverberg și Makovski demonstrează că metoda combinată ( contraceptivele combinate) nu este nocivă , în timp ce contraceptivele secvențiale sunt nocive deoarece faza secretorie a ciclului este mult mai scurtată ( lipsa descuamării endometriale protective lunare ar fi factorul favorizant al incidenței crescute). Minipilulele – care produc o descuamare și mai redusă – ar putea plasa femeile tinere în grupul de risc pentru dezvoltarea CE. Progesteronul este componentul dominant al contraceptivelor actuale, conferind protecție pentru CE.

Tamoxifenul este un antiestrogen sintetic utilizat în tratamentul cancerului de sân. Asocierea tamoxifenului cu CE a fost observată din 1985, riscul relativ fiind de 1,4 la o utilizare de 7-14 luni si de 6,4 peste 2 ani, riscul depinzând și de doză .

B. ALȚI FACTORI DE RISC

Vârsta la care se constată incidența maximă este cea a menopauzei constituite. Reagan afirmă că : 75% din cazuri survin la femei după vârsta de 50 de ani, 24% între 40-50 ani, 1% sub 40 ani. În ultima vreme un număr neașteptat de mare de cazuri apar la femei între 30-50 ani și chiar sub 30 ani. Vârsta medie raportată variază în funcție de autori : 57 ani ( Morton), 59 ani ( Crișan), 58-60 ani ( Gusberg), 63 ani ( Lynch), 61-63 ( Rădulescu) . Incidența CE este strâns legată de vârstă , 12 la 10.000 la femei în jurul vârstei de 40 ani și 84 la 10.000 în jurul vârstei de 60 ani. Cu un vârf al incidenței de 58-60 ani se constată că apariția CE se face cu cca. 10 ani mai

târziu decât vârsta medie pentru cancerul cervical invaziv și de asemenea cu 10 ani mai târziu decât vârful incidenței precursorilor CE ( hiperplazia adenomatoasă ). Supraviețuirea este afectată nefavorabil de vârsta înaintată . Femeile tinere tind să dezvolte leziuni bine diferențiate și hormonodependente , însă la momentul diagnosticării , CE este mult mai înaintat ca evoluție ( prin întârzierea evaluării simptomelor). Aceste observații au legătură cu problema screening-ului : în timp ce screening-ul pentru cancerul de col se adresează mai ales femeilor tinere, cel pentru depistarea precursorilor CE trebuie să se adreseze mai ales femeilor perimenopauzale.

Rasa – Studiile statistice din SUA arată că la femeile de rasă neagră , CE se caracterizează printr-o incidență de 14 la 10.000 ( mai mică decât pentru rasa albă ), un grad de diferențiere histologică mai scăzut, invazie miometrială mai adâncă , prezența metastazelor nodale , citologie peritoneală malignă , prognostic rezervat, supraviețuire mai scăzută .

Diabetul zaharat – Prezența concomitentă a diabetului zaharat cu CE variază după diverși autori: 1,3 % ( Salmi), 43% ( Wyden), 24-40% ( C. A . Shah). După Kaplan, Cole și M.Elwood riscul relativ pentru o femeie cu diabet zaharat clinic sau latent de a face un CE este de 2,8.

HTA a fost găsită la cca. 50% dintre pacientele cu CE. Tramier ( 1979) crede că HTA nu are legătură cu CE, aceasta fiind legată de vârsta înaintată . După M.Elwood , HTA constituie un factor de risc de 2,1 pentru CE. Riscul este cu atât mai mare dacă se asociază obezitatea și diabetul zaharat.

Insuficiența hepatică este responsabilă de scăderea inactivității estrogenilor și de scăderea producerii SHBG.

Iradierea pervisului- Wagganer și Connelli ( citați de Silverberg) au publicat un studiu efectuat pe femei care au fost iradiate pe pelvis pentru afecțiuni benigne. Se pare că o iradiere a regiunii pelviene ar reprezenta un factor de risc pentru CE.

C. FACTORI DE MEDIU

Distribuția geografică – Pare a fi o relație inversă între frecvența CE și

frecvența cancerului de col. Astfel, în țările industrializate din vest, cea mai mare frecvență tinde să o aibă CE (13,6 -24 la 10.000 în Franța, 38,50 la 10.000 în SUA ), în timp ce în țările in curs de dezvoltare se înregistrează o incidență crescută a cancerului de col și o incidență scăzută a CE. Asia pare a fi o exceptie din acest punct de vedere ( Japoinia 16 la 10.000, India 14 la 10.000 ).

Starea socio-economică și mediul – În mod tradițional CE a fost considerat o boală a grupurilor socio-economicecvența CE și

frecvența cancerului de col. Astfel, în țările industrializate din vest, cea mai mare frecvență tinde să o aibă CE (13,6 -24 la 10.000 în Franța, 38,50 la 10.000 în SUA ), în timp ce în țările in curs de dezvoltare se înregistrează o incidență crescută a cancerului de col și o incidență scăzută a CE. Asia pare a fi o exceptie din acest punct de vedere ( Japoinia 16 la 10.000, India 14 la 10.000 ).

Starea socio-economică și mediul – În mod tradițional CE a fost considerat o boală a grupurilor socio-economice superioare. În SUA această tendință pare să dispară odată cu schimbările sociale, economice, sexuale. La noi în țară frecvența CE este mai mare in mediu urban și la femei cu nivel socio-economic scăzut.

Factorul alimentar – În ultimii ani se întrevede o corelație între alimentație si apariția CE, Excesul ponderal este o expresie a stării de nutriție, cu numeroase implicații endocrine. Se remarcă o frecvență scăzută a CE la femeile cu o dietă bogată în grăsimi animale și în proteine, dar implicațiile hormonale sunt mai importante. Fenomenul este observat în special la japoneze dar și la alte popoare sau grupuri etnice.

Fumatul scade riscul CE prin inactivarea hidroxilării estrogenilor în poziția 2 α .

D. FACTORI EREDITARI ȘI FAMILIALI

Cancerul endometrial este una dintre leziunile care pot apare în familie. La bolnavele cu CE, Robert găsește in 16% din cazuri prezența acestei boli în antecedentele heredo-colaterale, în timp ce Gusberg raportează valori între 12-18%. Riscul unui CE crește de două ori la femeile care provin din familii unde se constată frecvent asocierea : CE, cancer de sân, cancer ovarian, cancer de col. Nu au fost găsiți markeri genetici specifici, dar se pare că există o tendință genetică care stă la baza tulburărilor endocrine moștenite și care predispune la obezitate, diabet zaharat, HTA. Cancerul endometrial este cel mai comun cancer extracolonic care apare la femei cu

sindrom Lynch II ( asocierea cancerului de colon drept, cancer de sân, cancer ovarian). În familiile afectate de acest sindrom, CE apare la 4-11% din cazuri, la o vârstă medie de 46 ani ( cu 15-20 ani mai devreme față de vârsta medie de apariție în populația generală ).

III. ETIOPATOGENIA CANCERULUI DE

ENDOMETRU

PATOGENIA CANCERULUI ENDOMETRIAL

Etiologia precisă a cancerului de endometru este încă necunoscută , dar există destule argumente care sugerează că tumora se dezvoltă datorită stimulării estrogenice prelungite necontrabalansate de progesteron.

Se aduc următoarele argumente clinice: asocierea mai frecventă a CE cu sindromul ovarelor polichistice , sterilitate prin anovulație, tumori feminizante, fibromatoză , cancer de sân .

Sursele de estrogeni

După menopauză principala sursă de estrogeni este reprezentată de androstendionul suprarenal. Acesta este convertit în estronă la nivelul ficatului și a țesutului gras. Conversia este asigurată la nivelul adipocitelor de către enzimele de aromatizare . Conform studiilor efectuate cu androstendion marcat, A.Calanog , P.Mac Donald și C. Edman au constatat o creștere a ratei de conversie intantanee a androstendionului în estronă la femeile cu CE, rata conversiei fiind direct proporțională cu masa de țesut gras.

Alți cercetători au susținut că bolnavele cu CE au nivele crescute de SH, prolactină , FSH, LH, testosteron, neconfirmate însă de studiile lui W.Lucas și S.Yen.

Altă sursă de estrogeni o constituie zona interstițială a ovarelor. R.Gratarilla studiind profilul hormonal al femeilor cu CE în comparație cu un lot martor postmenopauzic a constatat , la bolnavele cu CE, o creștere a LH și o hiperplazie ovariană , sursă de estrogeni.

Creșterea nivelului estrogenilor liberi plasmatici se explică prin:

producția crescută extraovariană de estrogeni;

scăderea capacității SHBG seric de a lega E2. Această scădere este în relație inversă cu greutatea corporală , deoarece la obeze este prezentă și o hiperandrogenie , capacitatea SHBG de a lega estrogeni scade prin competiție cu androgenii;

scăderea sintezei hepatice a SHBG cauzată de hipotiroidie.

J.Nisker explică astfel de ce estrogenii activi, care sunt cei liberi plasmatici, sunt mai cunoscuți în plasma bolnavelor cu CE.

În etiopatogeneza CE mai este incriminată utilizarea continuă și îndelungată a estrogenilor în doze mari:

riscul CE este proporțional cu durata și dozele administrate;

riscul este mai redus în cazul folosirii dozelor minime eficace pentru terapia tulburărilor degenerative postmenopauzice. De asemenea, riscul scade în cazul administrării discontinui;

riscul scade în cazul asocierii estrogenilor cu progestative de sinteză. Progestativele de sinteză , mai ales medroxiprogesteronacetat (MPA) , au produs atrofia endometrelor hiperplazice și chiar dispariția unor CE hormono-sensibile.

ETIOPATOGENIA CANCERULUI ENDOMETRIAL

SECRETOR

E. Kistner consideră că etiopatogenia acestei forme (care apare cu o frecvență de 1-2%)pot fi incriminate insulele endometriale nereceptive la progesteron, care stimulate numai de estrogeni se hiperplaziază și apoi se transformă malign.

ETIOPATOGENIA CANCERULUI ENDOMETRIAL

ANAPLAZIC

Cancerele endometriale anaplazice apar mai frecvent la femei în vârstă, care nu sunt obeze și nu au primit tratamente estrogenice. Aceste tumori sunt de obicei fără receptori hormonali. Agresivitatea biologică este extrem de mare. În etiopatogenia acestei forme sunt

incriminate mutațiile spontane, erorile de replicație sau influența carcinogenilor virali. După P. Satyaswaroop transformarea malignă este consecința unui defect în diferențierea celulelor primitive. Când cancerul se dezvoltă din celule primitive de origine, tumora este de tip anaplazic, în schimb celulele diferențiate dau naștere unor cancere înalt diferențiate cu receptori pentru progesteron și estrogeni.

MARKERI BIOLOGICI

Receptori pentru estrogeni (RE)

Etrogenii (E) patrund in celulele endometriale printr-un mecanism mediat de proteinele membranare. E.Gurpide a urmarit cu estrogeni marcati patrunderea in citoplasma a estradionului (E2) si estronei. El a constata ca nu sunt deosebiri esentiale in permeabilitatea membranei celulei endometriale pentru acesti hormoni.

In citosol , estrona si E2 sunt interconvertibile in raport de 14\1 in faza proliferativa si de 2\1 in faza secretorie. Aceasta sugereaza un efect inhibator al formarii E2 liber in faza secretorie endometriala. In citosol estrogenii se fixeaza pe un receptor citosolic formand un complex R-E.

Complexul R-E patrunde in nucleu unde se fixeaza pe cromatina, interactionand cu ADN. Fixarea pe genom trebuie sa fie de minimum 6 ore, pentru ca E2 sa aiba efect inductor pe ARNm, care determina multiplicarea celulara. Patrunderea in nucleu a complexului R-E este inegala pentru estrona si E2. Studiile lui E.Gurpide cu izotopi marcati, au aratat ca numai complexul R-E2 patrunde in nucleu, iar estrona patrunde numai in cantitate mica sau deloc. Astfel, se presupune o convertire a estronei in 17-β-E2 inaintea patrunderii acesteia in citosolul celulei endometriale, conversia fiind facilitata de lipsa progesteronului.

Numarul R-E citosolici sunt autoreglati, afinitatea si fixarea E2 la receptori este maxima in faza proliferativa avansata si scade in cea secretorie de 10 ori. Endometrul hiperplazic si cel cu adenocarcinom se comporta asemanator cu endometrul de faza proliferativa maxima, cand si fixarea pe nucleu a R-E este maxima.

Receptori pentru progesteron (RP)

Progesteronul patrunde prin difuziune in celula endometriala. Aici el se fixeaza pe un receptor specific. Fixarea este dependenta de prezenta R-E nucleari. Progesteronul inhiba formarea R-E prin stimularea E2 17-β-DH , enima care converteste E2 in estrona. Estrona nu patrunde in nucleu sau patrunde in cantitate mica si astfel blocheaza sau diminueaza efectele progestative si mitotice celulare. In faza secretorie maxima E2 17-β-DH este in cantitate de 10 ori mai mare decat in faza proliferativa.

Un studiu efectuat de R.Taylor arata ca progesteronul ar mai modifica structura lipidica a membranei nucleare , scazand astfel patrunderea β- E2 in nucleu.

Astfel se explica efectele favorabile ale utilizarii MPA in hiperplaziile endometriale si in CE hormono-dependent.

Nivele crescute ale RE si RP ( markerii biologici cei mai intens studiati) sunt corelate cu o buna diferentiere tumorala, invazie miometriala slaba, incidenta scazuta a metastazelor nodale si un prognostic mai bun.

Alti markeri biologici

Determinarile de cariotip in CE au aratat ca formele diferentiate sunt mai frecvent diploide sau tetraploide, iar cele anaplazice sunt aneuploide.

Evaluarea continutului ADN si a ploidei in CE se realizeaza prin tehnici de citometrie de absorbtie si mai ales prin flow cytometry care permite calcularea indexului ADN.

S-a observat o corelatie intre indexul ADN si gradul de malignitate, invazia miometriala si limfatica si cu gradul de ploidie. Astfel, CE aneuploide sunt cele mai agresive biologic cu invazie miometriala si limfatica precoce, cu recidive frecvente si prognostic rezervat.

La femeile cu CE se observa o expresie accentuata a genei HER-2\neu.

Gena este implicata in sinteza unor receptori specifici ( inca nedeterminati)

Pentru anumiti factori de crestere celulara. Oncogenele exista sub forma proto-oncogenelor, iar sub actiunea unor indutori fizici , biochimici, biologici sau in mod spontan proto-oncogenele devin oncogene determinand transformarea maligna. Evidentiata prin tehnica anticorpilor monoclonali, se constata o expresie marcata a acestei gene in cazul CE metastazat si in formele avansate, cu letalitate mare. S-a evidentiat o relatie inversa intre expresia genei HER-2\neu si RP.

In cateva cazuri de Ce s-au evidentiat mutatii ale genei tumorale supresoare p53. Aceste muratii sunt asociate ca un stadiu avansat al tumorii, cu un grad de diferentiere histologica scazut, cu absenta RP, cu prognostic rezervat si cu tipul de carcinom seros papilar.

Scurte consideratii:

Analizele efectuate asupra stadiului privind gradul de ploidie ADN, statusul receptorilor pentru estrogeni si progesteron, expresia genelor HER-2\neu si p53 si nivelul receptorilor factorului de crestere epidermal (EGF) au aratat ca singurul factor care ramane statistic semnificativ este gradul de ploidie ADN, iar cel mai bun factor de predictie al supravietuirii este gena p53.

HISTOGENEZA

Wynder (1966) a demonstrat experimental ca stimularea indelungata a endometrului prin folosirea estrogenilor determina hiperplazia epiteliala care poate ajunge pana la adenocarcinom.

Se pare ca si la om ar exoista o continuitate a procesului de proliferare avand in vedere studiile lui Novak care gasesc hiperplazia concomitenta sau premergatoare CE in 39% din cazuri, Hertig si Sommes in60% din cazuri, iar McBriale cu aproape 4% mai frecvent decat la martore.

Gusberg (1973) considera ca procesul prolifrativ ar avea urmatorul curs:

hiperplazii benigne: – hiperplazia simpla

– hiperplazia polipoida

– hiperplazia glandulo-chistica

stari precanceroase : – hiperplazia adenomatoasa simpla

– hiperplazia adenomatoasa atipica

– hiperplazii adenomatoase complexe (severe)

● Hiperplazia simpla este o reactie benigna a endometrului la stimularea continua estrogenica in lipsa modificarilor progesteronice. Arhitectura endrometrului este cvasinormala, cu o usoara crestere a numarului si densitatii glandulare. Modificarea hiperplazica de obicei este reversibila dupa incetarea stimulului.

● Hiperplazia polipoida se caracterizeaza prin prezenta polipilor mucosi, care pot lua nastere din stratul bazal al mucoasei uterine. Multi dintre acesti polipi nu participa la ciclicitatea lunara, unii autori considerandu-i ca „zone anovulatorii” deoarece ei nu trec prin evolutia bifazica normala estro-progesteronica. Ei pot constitui sediu transformarilor maligne, atat in perioada activa genital, cat si la menopauza. Exista studii care releva coexistenta in proportie de 35% a acestei forme de hiperplazie cu adenocarcinomul endometrial. Hiperplazia polipoasa este rezultatul hiperestrogeniei.

● Hiperplazia glandulo-chistica apare prin insuficienta sau lipsa progesteronului sau a progestativelor. Glandele endometriale sunt dilatate, neregulate, cu lumen mult marit. Mucoasa uterina are aspect de „svaiter”. Este insa o hiperplazie armonioasa atat pentru glande ,cat si pentru stroma, deci nu poate fi considerata leziune precanceroasa. Leziunea este bogata in RE ca si endometrul de faza proliferativa normala, fiind usor reversibila prin reglarea ovulatiei sau administrarea progestativelor. Procesul de transformare maligna este foarte mic (1,5-2%) , in schimb procentul femeilor cu CE care au avut in antecedente hiperplazie glandulo-chistica este semnificativ.

● Hiperplazia adenomotoasa simpla este o leziune cu o

arhitectura dezordonata, descrisa de Gusberg din 1947. glandele endometriale sunt ingramadite, stroma este saraca, nucleii celulelor epiteliale sunt alungiti, intens bazofili, pseudostratificati ( se aseamana cu nucleii din endometrul estrogenic activ, persistent) , incep sa apara inmuguriri intraluminale. Potentialul de malignitate ar fi intre 3-25%.

● Hiperplazia adenomatoasa atipica. Leziunea se caracterizeaza prin aparitia unei noi populatii de celule cu citoplasma abundenta, eozinofila. Glandele sunt mai putin voluminoase si ingramadite, cu proliferare endoluminala, lasand pe alocuri intre ele spatii stromale (aspect care face posibila distinctia formelor difuze de cele localizate) , stroma este putin reprezentata. Atipiile celulare variaza foarte mult si prezinta doua semne distincte de proliferare activa:

Festonarea epiteliala din lumenul glandelor;

Masarea celulelor sub forma unor travee, cu tendinta de obliterare a lumenului tubilor glandulari. Potentialul de malignitate este situat intre 8-80%.

● Hiperplazia adenomatoasa complexa (severa) asociaza ;a diferitele forme de atipie descrise la leziunea precedenta, anumite leziuni proliferative dificil de incadrat. Polimorfismul histopatologic le confera o severitate evolutiva sporita, caracterizata de indesarea, tasarea glandelor, fastonarea apiteliala intraluminala , celule cu nuclei bazofili pseudostratificati, celule cu citoplasma abundenta, eozinofila sau celule cu citoplasma clara , contururi celulare cu aspect de „morula”, variate atipii celulare.

Pentru viitor aspectele cele mai importante raman cele subcelulare ( codificarea unor receptori pentru anumiti factori de crestere, genetic indusa si reactivata prin expresia oncogenelor).

Recunoasterea precursorilor cancerului confera posibilitatea prevenirii primare si secundare.

Desi hiperplazia simpla este reversibila, cunoasterea progresiunii procesului cancerizarii, creaza pentru viitor posibilitatea ca sa se poata vorbi despre o neoplazie endometriala intraepiteliala in cazul CE, asa cum apare ea ca entitate nosologica in oncogeneza cancerului de col si de san.

Cu un varf al hiperplaziei adenomatoase in perioada perimenopauzala (aproximativ 40 ani) si o varsta medie de 50 ani a CE invaziv, unii considera

ca si CE are, de asemenea, o lunga faza preclinica , similar cu cea a cancerului de col.

ANATOMIA PATOLOGICA

Din punct de vedere histologic:

Cancerul de endometru

adenocarcirom

adenoacantom ( adenocarcinom cu metaplazie scuamoasa)

carcinom adenoscuamos (adenocarcinom cu diferentiere scuamoasa sau carcinom mixt)

carcinom cu celule clare

carcinom seros papilar

carcinoame secretorii

cancer anaplazic

adenoepiteliom

Sarcom uterin

leiomiosarcom

tumori mixte mulleriene (sarcoame in stroma unui carcinom)

sarcoame ale stromei endometriale

ASPECTE MACROSCOPICE

Adenocarcinomul imbraca doua forme:

forma difuza in care este interesat tot endometrul sau o suprafata mare a acestuia. Masa neoplazica poate avea unul din urmatoarele aspecte:polipoid, cerebroid, necrotic, ulcerativ. De cele mai multe ori este expresia unei leziuni aflate intr-un stadiu avansat cu penetratia

adanca in miometru. In miometrul invadat se observa mase tumoroase albicioase, cenusii. Invazia peritoneului este de obicei sub forma nodulara si se face pe cale limfatica subperitoneala sau pe cale directa transmiometriala.

Tumora este dura si friabila comparativ cu polipoza endometriala benigna in care tesutul este moale si rezistent.

Forma circumscrisa: aceasta forma nu reprezinta o faza incipienta a formei difuze deoarece adenocarcinomul poate sa ramana limitat la o suprafata restransa de endometru, dar sa prezinte infiltratie profunda in musculatura, eventual si metastaze ganglionare. Localizarea tumorii poate fi la nivelul fundului uterin sau in coarne, cel mai frecvent pe peretele posterior. Aspectul ei poate fi: exofitic-papilar, vegetant, ulcero-vegetant, polipoid, ulcerativ. Tumora este neregulata, friabila, implantata pe o suprafata larga. Se pot intalni si leziuni mici sub forma polipioasa.

Forma polipoasa este rara, apare ca o leziune circumscrisa de tip exofitic, interesand si baza de implantare. Mai rar apare sub forma de polip malignizat, baza acestuia fiind fara semne de malignitate la examenul histopatologic. In aceasta forma este posibil ca dupa curetaj piesa supusa histerectomiei sa nu mai prezinte leziuni maligne.

ASPECTE MICROSCOPICE

Leziunea este deobicei limitata la elementele glandulare ale epiteliului. Difera astfel de poliferarea in care este invadata membrana bazala cuprinzand si aria stromala. CE se caracterizeaza prin modificarea arhitecturii glandelor si prin atipii celulare.

Modificarea arhitecturii glandelor se caracterizeaza prin cresterea numarului glandelor, aspectul lor modificat , aranjamentul lor, aparitia stratificarii, proliferarea papilara, obliterarea lumenului, etc. Uneori glandele sunt crescute numeric si au contur neregulat cu radacini bizare, alteori glandele sunt strans ingramadite, cu epiteliul in unele zone cu aspect normal

iar in altele cu evidente semne de atipie celulara. In alte forme glandele apar mult atipice, cu epiteliul multistratificat si cu celule cu modificari anaplazice marcate. Exista si CE nediferentiate in care structura glandulara este disparuta, aspectul fiind de structura densa de celule atipice cu nuclei inegali ca aspect si ca marime si cu mitoze anormale. In aceste forme de CE nediferentiat se produce invazia stromala. Lipsa invaziei stromale nu exclude malignitatea acestei forme. Deseori se observa metastaze miometriale sau limfatice fara invazia bazei glandulare.

Modificarile celulare – celulele sunt extrem de polimorfe mergand de la aspectul normal pana la atipii marcate. Celulele pot fi rotunde sau poligonale, ingramadite, cu nuclei intens colorati si de forme diferite ( pleomorfism nuclear), cu mitoze multiple ( tipice sau atipice). Uneori stroma arata reactii inflamatorii cu celule rotunde si cu leucocite.

Diagnosticul microscopic intre hipoplazie ademoasa atipica, cancer in stadiul zero si CE inalt diferentiat este uneori dificil de facut. Este important de stiut ca majoritatea ( 70%) sunt tumori cu o virulenta scazuta si care stau pe loc pentru o lunga perioada de timp.

FORME ANATOMO-PATOLOGICE

ADENOCARCINOMUL ENDOMETRIAL este forma cea mai comuna de CE cu o frecventa de 60% si o rata a supravietuirii de 5 ani pentru stadiul I al bolii de 80%. Au fost descrise diferite grade histologice in raport cu modificarile glandulare si celulare:

gradul I – inalt diferentiat cu structura glandulara pastrata;

gradul II – moderat diferentiat cu structura glandulara partial

pastrata;

gradul III – in care arhitectura glandulara este complet pierduta si

sunt prezente modificari celulare intense de atipie

maligna. Acest subtip histologic este inregistrat in

proportie de 10-15%.

ADENOCANTOMUL- este un adenocarcinom cu zone de metaplazie benigna. El reuneste elemente glandulare maligne si elemente epidermoide benigne ( metaplazie pavimentoasa benigna a glandelor). Glandele sunt umplute cu tesut pavimentos tipic si intre straturi se gasesc celule de granita. Woodruff afirma ca aceste metaplazii s-ar produce din celulele stromale situate sub epiteliul de suprafata cilindric sau glandular, cu potentialitati evolutive multiple. Adenocarcinomul beneficiaza de un prognostic mai favorabil , avand o evolutie mai lenta. Apare cu o frecventa de 22% si are o rata a supravietuirii de 5 ani pentru stadiul I al bolii de 88% . nomenclatura recenta recomanda termenul de „adenocarcinom cu metaplazie scuamoasa”.

CARCINOMUL ADENOSCUAMOS- nomenclatura recenta propune folosirea termenului de „adenocarcinom cu diferentiere scuamoasa”.

Ballon (1980) atrage atentia asupra confuziei care se face intre interpretarea histologica a adenocantomului si a carcinomului adenoscuamos ( care mai este denumit si carcinom mixt). Carcinomul adenoscuamos se caracterizeaza prin faptul ca ambele elemente ( cilindrice-glandulare si scuamoase-epidermoide) sunt maligne, in timp ce adenocantomul are zone de metaplazie benigna. Acest tip histologic apare cu o frecventa de 7% si are o rata a supravietuirii la 5 ani de 25-30%, deoarece produc o invazie miometriala si ganglionara precoce.

CARCINOMUL CU CELULE CLARE este o forma foarte rara ( frecventa de 5%) dar foarte foarte maligna. Aceasta forma are o varsta medie de aparitie mai inaintata decat adenocarcinomul.

ADENOCARCINOMUL SEROS PAPILAR prezinta similitudini histopatologice cu carcinoamele seropapilare ovariene. Se remarca de asemenea printr-o agresivitate extrema. Intr-un studiu recent , metastazele extrauterine au fost gasite la mai mult de 72% din paciente. Rata supravietuirii la 5 ani este de 36% pentru stadiul I si de 40% pentru stadiul II. Pentru stadiile III si IV supravietuirea dupa 5 ani de la diagnosticare este extrem de rara. Aceasta forma histografica are o varsta medie de aparitie mai inaintata.

CANCERUL ANAPLAZIC(SOLID) este o forma extrem de maligna in care nu se poate recunoaste structura glandulara si celulele prezinta modificari intense de atipie maligna.

ADENOCARCINOMUL ENDOMETRIAL SECRETOR este o forma rara si este producator de mucina.

CANCERUL PAVIMENTOS PUR se intalneste foarte rar la femei in varsta si apare pe fondul unei metaplazii pevimentoase a endometrului.

GRADING-UL HISTOPATOLOGIC

Gradul de malignitate , in vechea clasificare a lui Broders si Mahle, era apreciat dupa proportia celulelor atipice , astfel:

● gradul I – inalt diferentiat, in care proportia celulelor atipice

este sub 25%

● gradul II – moderat diferentiat cu 50% celule atipice

● gradul III – cu 75% celule atipice

● gradul IV – cu toate celulele anaplazice

Gradele III si IV reprezinta formele cele mai maligne cu invazie miometriala precoce si rapida.

Supravietuirea peste 5 ani dupa gradul de malignitate scade de la 70% pentru gradul I, la sub 25% pentru gradele III si IV indiferent de tratamentul aplicat.

In ultimile decenii se acorda o importanta deosebita granding-ului histologic , prognosticul fiind cu atat mai bun cu cat diferentierea celulara este mai inalta.

Clasificarea actuala , stabilita de FIGO in 1971, foloseste criteriul glandular si are trei grade:

● gradul I (G1)- Adenocarcinom cu grad inalt de diferentiere.

Structura glandulara este pastrata, mai putin de 5% fiind

tumoara solida nescuamoasa si nemorulara.

● gradul II (G2)- Adenocarcinom moderat diferentiat

(adenocarcinom diferentiat in care apar si zone solide) are o

structura glandulara partial pastrata , 6-50% fiind tumoara solida

nescuamoasa si nemorulara.

● gradul III (G3)- Adenocarcinom nediferentiat, cuprinde tumori

solide cu structura glandulara disparuta, mai mult de 50% fiind

tumora solida nescuamoasa si nemorulara.

Dupa aceasta clasificare M.Berman (1980) stabileste ca supravietuirea la 5 ani este de 80% pentru G1, de 66% pentru G2 si de 50% pentru G3.

Adnotatii privind granding-ul histologic:

atipia nucleara notabila, nepotrivita pentru gradul arhitectural, creste gradul unei tumori cu un grad.

Pentru adenocarcinomul seros, adenocarcinomul cu celule clare si carcinoamele scumoase grading-ul nuclear are prioritate.

Adenocarcinoamele cu diferentiere scuamoasa sunt gradate dupa gradul nuclear al componentei glandulare.

Cateva aspecte trebuiesc notate in legatura cu grading-ul histologic:

G1- reprezinta cel mai frecvent grad (65% din toate CE). Aspectul dominant este cel glandular, stroma fiind rara sau absenta. Celulele epiteliale scuamoase au tendinta de a se stratifica dand aspectul microscopic de pseudomicropapile. G1 prezinta putine atipii celulare si putine mitoze. Intra in discutie metoplazia epidermoida, secretia glicogenica infra si supranucleara, secretia mucinoasa intracitoplasmatica, carcinom cu stroma fibroasa.

G2- are plaje intinse de necroza. Se intalneste in practica in proportie de 15%. Celulele canceroase cuprind mai mult de 50% din masa tumorala, are plaje intinse de necroza (apar leucocitel si material necrotic in lumenul glandular). Ischemia si necroza sunt determinate de invadarea miometrului.

G3- corespunde celor mai agresive varietati histologice:

carcinom cu celule clare- incidenta 2%;

adenocarcinom seros papilar;

carcinom adenoscuamos- incidenta 5%;

carcinom epidermoid- exceptional ca incidenta;

adenocarcinom endometrial nediferentiat- incidenta 11%.

Studiul lui Iversen (1986) gaseste o buna corelatie intre gradul de malignitate, invazia miometriala si limfatica si ploidia (indexul ADN) stabilit prin flow cytometry.

Formele aneuploide sunt cele mai agresive bilogic, cu invazia miometriala si limfatica cea mai precoce , cu prognostic rezervat si cu recidive frecvente. Aceste forme nu raspund la tratamente cu progestative si se pastreaza cel mai bine la asocierea tratamentului chirurgical cu cel iradiant si mai ales citostatic.

CLASIFICAREA STADIILOR CLINICE

●Stadializarea cancerului endometrial – FIGO 1990

Stadiul IA G1,G2,G3- Tumora limitata la endometru

IB G1,G2,G3- Tumora invadeaza mai putin de jumatate din miometru

IC G1,G2,G3- Tumora invadeaza mai mult de jumatate din grosimea miometrului

Stadiul IIA G1,G2,G3- Tumora invadeaza numai glandele endocervicale

IIB G1,G2,G3- Tumora invadeaza si stroma cervicala

Stadiul IIIA G1,G2,G3- Tumora invadeaza seroasa si/sau anexa

si/sau este prezenta citologia peritoneala pozitiva

IIIB G1,G2,G3- Metastaze vaginale

IIIC G1,G2,G3- Metastaze ale ganglionilor pevini sau para-aortici

Stadiul IVA G1,G2,G3- Tumora invadeaza mucoasa vezicii urinare sau rectosigmoidului

IVB G1,G2,G3- Metastaze la distanta inclusiv intraabdominal si/sau adenopatie inghinala maligna

Reguli privind stadializarea:

Se apreciaza ca un numar mic de bolnave cu cancer de corp vor fi tratate primar prin radioterapie. In acest caz stadializarea clinica adoptata de FIGO in 1971 se va apica in continuare dar cu mentiunea ca s-a facut dupa stadializarea din 1971.

este de dorit sa se masoare invazia in suprafata si in profunzime miometriala a tumorii, posibila prin Echo, CT, RMN.

●Stadializarea FIGO 1971

Stadiul 0- Cancer „in situ” (cazurile in stadiul 0 nu trebuiesc incluse in statisticile terapeutice).

Stadiul I- Cancer limitat la corpul uterin.

Ia- lungimea cavitatii uterina este mai mica sau egala cu 8 cm.

Ib- lungimea cavitatii uterine este mai mare de 8 cm.

Stadiul II- Cancerul incadreaza corpul si colul.

Stadiul III- Cancer extins in afara uterului, dar nu si a micului bazin.

Stadiul IV- Cancerul extins dincolo de mucul bazin sau invadeaza vezica urinara, rectul.

IVa- invazia vezicii urinare, rectului (inclusiv mucoasa lor).

IVb- invazia organelor extrapelviene.

H.Robert, P.Moyse si Kottmeyer clasifica din punct de vedere clinic CE in trei categorii:

Categoria I- cuprinde cancerele operabile

– Categoria II- cuprinde cancerele care teoretic ar putea fi perfect operabile, dar la care nu se poate efectua operatia deoarece pacientele sunt prea batrane, cu afectiuni cardiace, obeze, diabetice, etc.

Categoria III- cuprinde cancerele inoperabile.

IV. DIAGNOSTICUL CANCERULUI ENDOMETRIAL

– MIJLOACE DE DIAGNOSTIC PRECOCE-

A. SIMPTOMATOLOGIA CANCERULUI ENDOMETRIAL

● METRORAGIA SPONTANA este primul si principalul semn al CE care apare in 80-90% din cazuri.

Sangerarea este un semn al ulceratiei endometriale, tesutul endometrial fiind un tesut moale care se erodeaza usor.

Doar 10% dintre paciente cu CE vor nota aparitia unei descarcari seroase sau serosangvinolente inaintea instalarii sangerarii propriu-zise. De fapt sangerarea franca este primul si principalul semn al acestei boli. Este dificil de ignorat un asemenea simptom pentru cele mai multe dintre femei cu o buna educatie a sanatatii, in schimb, era folosirii estrogenilor in tratamentul tulburarilor survenite la menopauza si frecventa inducere a unor scurgeri sangvine, pot crea confuzie in randul pacientelor dar si al medicilor.

Aspectele particulare ale scurgerii vaginale cauzata de CE sunt:

Uneori la debut- scurgeri apoase, apoi sangvinolente;

Aspectul clasic al unei pierderi de sange modificat asemanator cu o „spalatura de carne”;

Pierdere de sange rosu, proaspat in forme avansate.

Ca evolutie sangerarea cauzata de CE este putin predictibila ca frecventa, durata, cantitate (sangerarea masiva este neobisnuita).

De obicei la inceput este o sangerare redusa, capricioasa, intermitenta, pateaza lenjeria, cu sange negricios sau cheaguri, apoi devine tot mai frecventa si in cele din urma continua. La femeile mai in varsta se poate

asocia cu leucoree de obicei franc purulenta sau amestecata cu sange, urat mirositoare. Uneori sunt intalnite hematometrie si piometrie. In cazul hematometriei uterul poate fi mult destins, atingand dimensiuni considerabile (cap de adult).

Dupa varsta la care apare:

Hemoragia din climacterium este semnul cel mai valoros pentru diagnosticul unui CE. Se considera hemoragie in climacterium, pierderea de sange survenita dupa sistarea completa a menstrelor pentru un interval de timp de 1-2 ani. Mai recent unii autori au redus la 6 luni acest interval, daca sistarea menstrelor a survenit oarecum brusc si complet. In perioada postmenopauzala orice sange sau patare este suspicioasa ca fiind un CE si trebuie evaluata. Probabilitatea ca un CE sa fie cauza sangerarii postmenopauzale depinde de varsta femeii:

probabilitate 9% – 50 ani

16% – 60 ani

28% – 70 ani

60% – 80 ani

In ansamblu intre 15-25 % din sangerarile din climacteriu se datoreaza CE.

Cauzele sangerarii postmenopauzale sunt dupa Gusberg urmatoarele:

1/3 cauze maligne;

1/3 cauze benigne;

1/3 cauze necunoscute.

La femeia aflata in premenopauza (etapa caracterizata prin tulburari menstruale foarte variate ca urmare a dezechilibrelor endocrine) cauza metroragiei trebuie cautata in aceasta directie- in aproximativ 8% din cazuri, cauza este un proces malign (Robert 1974).

Sangerarea pre- sau perimenopauzala acompaniaza un Ce la un procent mic de paciente. Este totusi imprudent in orice caz sa administram tratament fara a face o biopsie endometriala, chiar daca ea se face ambulator sau in

spital. O aberatie poate fi observata, dar repetarea lor sugereaza un ansamblu care trebuie sa fie examinat histopatologic.

De aceea la femeia inca menstruata diagnosticul clinic de suspiciune este mai dificil si adesea se confunda cu metropatii hemoragice climaterice. Dar si in acest caz sangerarile prelungite impun biopsie.

●LEUCOREEA este al doilea semn clinic de CE. Poate fi sub forma de:

– hidroleucoree;

leucoree sero-muco-purulenta, intermitent sangvinolenta;

la femeia in varsta este de obicei franc purulenta, sau amestecata cu sange, urat mirositoare. Leucoreea fetida si purulenta este consecinta fie a necrozarii tumorii intrauterine (deci un stadiu avansat al bolii), fie a stenozarii cervicale (la femeia in varsta).

Un aspect particular il reprezinta prezenta piometriei la femeile in climacterium avansat. In urma orificiului cervical intern, drenajul secretiilor uterine devine imposibil iar acestea pot sa se suprainfecteze pe cale hematogena. In acest caz insa, drenarea brusca a cavitatii uterine este insotita de duree ce poate sa aiba caracter de colica expulziva.

In circumstantele piometriei femeia prezinta pe langa durere si febra, leucocitoza, VSH crescut.

● DUREREA

Durerea cu caracter colicativ hipogastric precede debaclurile

unei piometrii sau hematometrii in stenozele cervicale.

Durerea continua semnifica infectie asociata sau extensia tumorii in parametre.

Durerea este un simptom putin important pentru diagnosticul precoce al CE, de obicei indicand intinderea tumorii sau implicarea trunchiurilor nervoase laterale. Oricum acest simptom este putin constant si nu poate fi considerat important pentru diagnosticul precoce, aparand deobicei numai in fazele avansate.

Cancerul endometrial se poate asocia uneori si cu alte afectiuni uterine ( fibrom uterin – 20% din cazuri, polip endouterin – 25% din cazuri) sau cu afectiuni ovariene ( tumori estrogenosecretante- 10-15% din cazuri).

Toate aceste afectiuni, care pot fi induse de un stimul estrogenic prelungit sau care produc ele insele o hiperestrogenie (tumori tecale sau de granuloasa) pot masca existente Ce, a carei simptomatologie este mai putin evidenta.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

Hemoragiile vaginale la femeia menstruata mai pot fi cauzate de : avort, sarcina extrauterina, cancer de col, cancer de ovar sau de salpinge, alte leziuni benigne ale colului, fibromatoza uterina, boala trofoblastica, polipi uterini, hiperplazia endometriala, metroragii disfunctionale, etc.

– Hemoragiile din climax pot avea drept cauza: leziuni traumatice, cancer de vagin, ovar sau de col uterin, polipi cervicali si endometriali, fibroame submucoase, hiperplazia endometriala, metrita senila, vaginita atrofica, administrarea de estrogeni, afectiuni extragenitale (hemoroizi, hematurie, tulburari de coagulare) etc.

In cazul maririi de volum a abdomenului trebuiesc excluse eventualele fibroame, tumori ovariene, alte tumori pelviene, etc.

Adenocarcinomul endometrial trebuie diferentiat de un cancer endocervical. In prezenta unui adenocarcinom cervical si endometrial, concomitente deseori, este imposibila precizarea originii primare a tumorii.

DIAGNOSTICULUI CANCERULUI ENDOMETRIAL

Daca pentru cancerul de col dispunem de o metoda simpla, putin costisitoare, eficace si usor accesibila pentru depistarea precoce, in cazul CE dificultatile de diagnostic precoce sunt date de faptul ca:

se afla intr-o zona ascunsa, greu accesibila examenelor uzuale;

celulele endometriale se descuameaza mai greu si intermitent;

colul in post menopauza este usor stenotic;

alterarea celulelor endometriale face facila o interpretare citologica si nu permite distinctia importanta pentru clinician- intre adenocarcinomul endocervical si cel endometrial.

Pentru diagnosticul precoce al CE trebuiesc avute in vedere urmatoarele 2 categorii:

femei simptomatice

femei asimptomatice

In cazul femeilor simptomatice, CE este de obicei depistat precoce, pentru ca cele mai multe femei solicita examen ginecologic in cazul sangerarilor vaginale anormale peri- sau postmenopauzale. Hemoragia din climacterium este semnul cel mai valoros. Se considera hemoragie in climacterium pierderea de sange suervenita dupa sistarea completa a menstrelor pentru un interval de timp de minim 2 ani (mai recent unii autori au redus acest interval la 6 luni, daca sistarea menstrelor a survenit oarecum brusc si complet).

Evaluarea initiala (in momentul prezentarii la medic) a acestei categorii de femei trebuie sa cuprinda:

examen ginecologic;

frotiul Papanicolau;

curetaj endometrial

putandu-se apela in a doua faza a evoluarii la teste aditionale ca: ecografie transvaginal si histeroscopie.

Simptomatologia foarte precoce permite un diagnostic tempestiv cu un prognostic foarte bun.

Categoria femeilor asimptotice pune problema screening-ului. La ora actuala nu exista o metoda eficienta de screening in masa care sa permita surprinderea leziunilor incipiente. Tehnici ca:

examen citologic al secretiei vaginale;

examen citologic al secretiei obtinute prin aspiratie endocavitara;

examen citologic al lichidului de spalatura al cavitatii uterine;

nu intrunesc inca conditiile unui screening si nu pot fi deci aplicate de femei asimptotice.

Daca nu putem vorbi la ora actuala de un screening, suntem obligati in schimb sa supraveghem grupul femeilor cu risc crescut de dezvoltare a CE.

In diagnosticul precoce al CE, existenta unor posibili factori de risc au valoare in masura in care altereaza medicul.

Deoarece Ce este estrogenodependent, toate situatiile care determina o hiperestrogenie realtiva sau absoluta pot fi incriminate ca factori de risc.

In functie de varsta:

●Inainte de 40 de ani:

– ovar polichistic

disgenezie gonadala tratata cu estrogeni

antecedente de hipeplazie sau polipi endometriali

estrogenoterapie prelungita.

●Intre 40 de ani si menopauza:

antecedente heredo-colaterale de CE (sau alte neoplazii hormonodependente)

obezitate

diabet zaharat

HTA

nuligeste

infertilitate

sindrom premenstrual, dismenoree, cicluri menstruale neregulate

coincidente cu tumori functionale ovariene

●Postmenopauza

menopauza tardiva si/sau menarha precoce

secretie estrogenica persistenta

estrogenoterapie in menopauza

Masurile de prevenire care urmaresc supravietuirea persoanelor cu risc crescut, reducerea sau modificarea factorilor de promovare, trebuiesc indreptate catre:

recunoasterea factorilor de risc crescut;

tratarea corespunzatoare a hipeplaziei adenmatoase;

restrangerea utilizarii abuzive a estrogenilor;

controlul tuturor femeilor la menopauza.

Supravegherea acestor femei trebuie sa includa:
1. anamneza atenta pentru a reusi sa obtina un posibil episod de sangerare anormala pe care femeia l-a ignorat;

2. sampling-ul endometrial periodic prin curetaj aspirativ la menopauza si dupa menopauza, curetaj aspirativ anula sau la doi ani;

3. nici un tratament hormonal nu va fi prescris femeilor perimenopauzale fara o biopsie endomatriala.

Carcinogeneza endometriala incepe cu modificari epiteliale minore.

Reagan (1972) subliniaza faptul ca in structura cancerului de corp uterin s-au neglijat de-a lungul anilor, tocmai acele leziuni premergatoare: hipeplazie glandulechistica, hiperplazie edenomatoasa simpla, hiperplazie adenomatoasa atipica, carcinom „in situ” si ca a sosit timpul sa le privim cu mai multa seriozitate cand abordam oncogeneza endometriala.

Histogeneza acestor leziuni este foarte importanta pentru diagnosticul precoce pentru ca ofera posibilitatea prevenirii in special pentru cele considerate hormono-dependente sau legate de hormoni.

In timp ce screening-ul pentru precursorii cancerului de col trebuie directionat mai ales spre femeile tinere, efortul detectarii precursorilor CE va fi facut in principal in grupul de varsta peri- sau postmenopauzala, care atrag atentia prin:

obezitate;

lipsa ovulatiei – infertilitate

sangerari disfunctionale

amonoree

administrarea cronica de estrogeni

diabet zaharat

hipertensiune arteriala

Femeile obeze necesita o atentie deosebita pentru ca ele au o rata importanta de producerea a estrogenilor endogeni.

Sangerarea disfunctionala in perioada menopauzala pare a fi un factor semnificativ. Sangerarile neregulate, excesive si prelungite sunt semnificative in istoria femeilor care mai tarziu vor dezvolta CE.

Dupa Gusberg si Corscaderi (1979) cca. 39% dintre femeile cu CE au avut sangerari disfunctionale perimenopauzale (acestea fiind sangerari anovulatorii).

Unii autori, analizand caracteristicile CE au ajuns la concluzia ca aceasta neoplazie necesita un screening (la femeile sub 45 de ani) prin citologie endometriala, metoda tehnica care ar trebui sa se adauge celor pentru screening-ul cancerului de col si cancerului de san, in cadrul unui screening general al neoplaziilor ginecologice.

EXAMENUL CLINIC

ANAMNEZA trebuie sa urmareasca eventualele antecedente patologice (dismenoree, sindromul premenstrual, varsta inaintata a menopauzei, sterilitatea , numarul sarcinilor si al avorturilor). De asemenea sunt cautate antecedente heredo-colaterale (cancer de san, ovar, colon, endometru) si eventualele tratamente hormonale (inductori de ovulatie, estrogeni sintetici si naturali, antihipertensive steroidiene, contraceptive hormonale).

EXAMENUL FIZIC GENERAL este important deoarece conditioneaza diagnosticul complet si strategia terapeutica.

Se vor examina cu atentie: aparatul cardiovascular (TA, puls, starea membrelor inferioare, EKG), radiografia toracica, probele respiratorii, probele hematologice, metabolismul lipidic si glucidic, echilibrul acido-bazic (atunci cand se preconizeaza interventia chirurgicala).

EXAMENUL GINECOLOGIC

Examenul ginecologic adeseori este normal. Dificultati in efectuarea lui pot aparea in cazul femeilor obeze sau a celor care prezinta hipotrofie vaginala post-menopauzala.

●Examenul cu valve

Se observa col macroscopic normal, uneori mic, greu accesibil prin stenoza vaginala postcervicala.

Prin orificiul extern se scurge uneori o cantitate mica de sange proaspat (in formele incipiente) sau mai frecvent o scurgere serosangviolenta purulenta, urat mirositoare, chiar cu fragmente de necroza (in formele avansate).

De asemenea, in formele avansate se poate observa modificarea pozitiei colului, care poate fi tras de o parte.

Se mai poate evidentia in formele avansate, extensia la col si /sau vagin a neoplaziei uterine.

In formele incipiente, insa, se observa col curat, sanatos, fara leziuni, nesangerand.

Se va cauta supletea, umiditatea, prezenta eventuala a unei glere cervicale paradoxale in postmenopauza ( semn indirect al impregnarii hiperestrogenice) cauzata de o posibila tumoare endocrina ( feminizata) de ovar, care se asociaza in 15% din cazuri cu adenocarcinomul uterin.

●Testul Lugol arata :

zone iod negative cand CE nu a invadat colul;

zone iod pozitive in cazul invaziei cervicale a CE.

●Tuseul vaginal combinat cu palparea abdominala nu ofera prea multe informatii in faza incipienta a CE.

Se apreciaza volumul, consistenta, mobilitatea uterului, starea anexelor, parametrelor.

La tuseul vaginal in formele incipiente, fara invazie miometriala, uterul este mic, ferm, mobil, simetric in configuratie.

Lipsa involutiei fiziologice a uterului in postmenopauza este un semn caracteristic.

In formele mai avansate, cu invazie miometriala sau cu piometrie, uterul este marit de volum si de consistenta scazuta, comprimarea lui putand exterioriza continutul serosangviolent.

Colul poate fi la randul lui de consistenta nu foarte ferma si usor dilatat, consecinta a activitatii estrogenice.

Ovarele pot fi mai mari decat in mod obisnuit la o femeie postmenopauzala. Aceste modificari minore pot lipsi.

In cazul asocierii cu fibrom uterin sau adenomioza, uterul poate fi mai mare si dur, boselat.

Oricum uterul nu va creste in volum mai mult decat o sarcina de 3 luni inainte ca pacienta sa solicite un examen ginecologic.

Cand extensia s-a produs in parametre sau in organele vecine apar simptome asemenatoare cu cele ale extensiei cancerului de col.

●Tactul rectal asiciat cu tuseul vaginal permite evaluarea extensiei procesului neoplazic (mai ales cand se recurge si la rectoscopie) si este indispensabil pentru stadializarea clinica a CE.

EXPLORARI PARACLINICE

Diferitele metode de diagnostic paraclinic au o fiabilitate valabila mai ales in cazul depistarii precoce (leziuni de granita, precanceroase, endonocarcinom in stadii incipiente).

TESTUL CERVICO-VAGINAL PAPANICOLAOU

Citologia exfoliativa cervico-vaginala, atat de utila depistarii precoce a leziunilor precanceroase de col uterin, este foarte putin rentabila in cazul depistarii precoce a neoplaziei de corp uterin, dovedindu-se deci, nesemnificativa, tardiva si costisitoare in acest caz.

Exfoliatia din endocol si fundul de sac vaginal posterior permite observarea indirecta a bilantului hormonal, dar nu are valoare in CE.

Exfoliatia endometriala se exteriorizeaza putin, iar cand devine pozitiva (30-40% din cazuri) adenocarcinomul se afla fie in stadiu avansat, fie de un grading 3.

Fiabilitatea acestei tehnici pentru depistarea CE la femei asimptomatice variaza de la 20% dupa Johnson, 65% dupa Koss, la 74% dupa Rascol.

Pentru cele mai multe laboratoare se citeaza o precizie de 50% in depistarea CE, dar nu permite un diagnostic precoce. Prelevarea intracavitara are insa o fiabilitate de 100%.

Citologia studiaza aspectele morfologice ale celulei izolate. Ea este utila atat ca metoda de diagnostic precoce in diagnosticul individual, cat si ca metoda de depistare in masa in special pentru cancerul de col si mai putin pentru CE si cancerul trompei.

Tehnica: prelevarea continutului vaginal pentru citologie se face dupa aplicarea valvelor sau specumului cu ajutorul spatulei Ayre, in prealabil colul se va sterge usor cu o compresa sterila pentru a indeparta secretiile anormale.

Se fac recoltari din:

fundul de sac vaginal posterior;

endocol (daca orificiul cervical esterior este intredeschis);

de la nivelul jonctiunii epiteliului pluristratificat pavimentos al exocolului cu epiteliul unistratifical cilindric endocervical (jonctiunea scuamo-cilindrica).

Prelevarile din interiorul canalului cervical sau al cavitatii uterine se efectueaza in conditii de aspesie, de preferinta prin aspiratie cu ajutorul canulei Brawn.

Fixarea:

introducerea lamelor in amestec egal de alcool si eter ( coloratie Papanicolaou);

uscare la temperatura camerei (coloratia Giemsa) sau cu hematoxilina eozina.

Interpretare:

modificari nucleare – anizocitoza, polimorfism nuclear, modificare de colorabilitate, nucleu multipli si mari, prezenta mitopelor si a celulelor multinucleate, modificarea raportului nucleu/citoplasma.

modificari ale citoplasmei – anizocitoza, polimorfsm celular, vacuolizare, variatii de tinctorialitatii.

Clasa I – celule absolut normale

Clasa II – celule cu modificari minime, exclusiv benigne, cel mai frecvent tip inflamator.

Clasa III – pot aparea celule anormale suspecte , al caror caracter benign sau malign nu poate fi certificat de examenul citologic.

Clasa IV – cateva celule cu caracter neoplazic cert.

Clasa V – numeroase celule neoplazice izolate sau grupate.

Rezultatele:

fals pozitive sunt foarte rare, determinate deobicei de infectii;

fals negative sunt foarte frecvente ( de aceea este necesara repetarea frotiului).

Studiile recente atrag atentia asupra importantei prezente histiocitelor pe frontiul Papanicolaou.

Histiocitele se asociaza cu CE pe sectiunile tisulare si pot fi de asemenea vazute si pe frotiurile cervico-vaginale.

Histiocitele deriva din straturile profunde ale endometrului, au forme si dimensiuni foarte variabile si sunt caracterizate de prezenta vacuolelor de fagocitoza, care dau celulei un aspect spumos.

Aceste celule au rolul de a interveni primele in mecanismul de aparare al organismului (raspuns imunitar, infectie, controlul proliferarii neoplazice).

Datele obtinute in urma unor studii, indica faptul ca in absenta celulelor endometriale, prezenta histiocitelor pe frotiurile cervico-vaginale se asociaza cu risc relativ crescut pentru CE.

Exfolierea celulelor endometriale este normal numai in perioada menstruala, in ultimile 10-12 zile ale ciclului. Prezenta lor in afara acestei perioade este considerata anormala. La menopauza, nici o celula endometriala nu trebuie sa apara pe frotiul Papanicolaou.

In absenta celulelor endometriale, prezenta histiocitelor pe frotiul cervico-vaginal la femei postmenopauzale (mai ales dupa prelevarea din fundul de sac posterior) se asociaza cu un risc crescut pentru patologia endometriala. Prezenta lor nu trebuie neglijata.

A fost evaluata corespondenta dintre prezenta histiocitelor pe frotiurile cervico-vaginale si CE. Astfel un studiu pe 100 de femei examinate arata ca 80 prezentau pe frotiu histiocite fara celule endometriale, iar la 20 de femei care au prezentat frotiuri tip II, III (mai mult de 5 histiocite pe camp) au fost gasite 5 CE si 9 hiperplazii.

Prezenta histiocitelor pe frontiul cervico-vaginal a fost cuantificata astfel:

frotiu tip I (min)- mai putin de 5 histiocite/camp;

frotiu tip II (mediu)- 5-10 histiocite/camp;

frotiu tip III (max)- mai mult de 10 histiocite/camp.

Rezultatele studiilor confirma fiabilitatea crescuta a acestei metode la femei postmenopauzale. In concluzie: histiocitele trebuiesc cautate cu grija si cuantificate pe frotiurile cervico-vaginale. Daca aceste celule sunt prezente, in numar mare este indreptatita suspectarea patologiei endometriale.

FROTIURILE ENDOCAVITARE

Prelevarile directe din cavitatea uterina recunosc mai multe tehnici care confera un grad mai mare de precizie in diagnosticul CE comparativ cu frontiul Papanicolaou.

Aspiratia endometriala simpla cu sonde (Novak, Randall, Korman, Isaaks) atasate la o seringa la un aparat de vacuum este o metoda de citodiagnostic care asigura o precizie de 85-95%.

Lavajul endometrial cu recuperarea lichidului introdus prin col este o metoda de citodiagnostic cu o precizie de 80-90% (81,6 %), dar comporta riscul diseminarii prin tube in cavitatea peritoneala a celulelor tumorale si a infectiilor.

Lavajul cu presiune negativa Gravlee (Gravlee Jet Washer)

Consta din spalarea aspirativa a endometrului su un instrument care are un rezervor si o seringa conectata cu o canula dubla. Aspirarea prin seringa antreneaza lichidul din rezervor in cavitatea uterina, pe care o spala si apoi este recuperat in seringa.

Continutul este centrifugat si colorat direct pe lame (citodiagnostic) sau dupa includere in parafina (citohistodiagnostic). Metoda permite un diagnostic pozitiv in 95 % din cazuri.

Din lichidul de lavaj se mai pot determina inzoenzimele LD1 si LD5. In CE exista o crestere a LD totale si o distributie anormala a izoenzimelor.

In timp ce aceste metode pot dezvalui CE franc, de cele mai multe ori, abilitatea in detectia leziunilor energiilor precanceroase mai ales hiperplazia endometriala, nu este semnificativa pentru cele mai multe laboratoare.

Deoarece celulele canceroase endometriale sunt in 2/3 din cazuri fara anomalii citologice semnificative la detectie, ele sunt decimai putin recunoscute pe frotiuri (ca si in citometria de flux). Doar celulele provenite din CE de grading 3 pot fi identificate mai usor, ceea ce explica de ce prelevarile endometriale in CE sunt mai rentabile acolo unde CE de grading 3 este mai raspandit (de exemplu in Japonia).

Diagnosticul pozitiv de CE obtinut prin citologie este insuficient pentru stabilirea conduitei terapeutice pentru ca se pune problema cunoasterii tipului histologic si al grading-ului de malignitate, iar acestea nu ne sunt furnizate prin citologie.

Aceste metode nu permit o evaluare de ansamblu a cavitatii uterine ,ele avand un caracter „orb” al prelevarii. De asemenea se pot inregistra rezultate false ca si rezultate putin relevante pentru leziunile proliferative benigne si precanceroase.

Toate aceste neajunsuri ale examenului citologic duc la intarzierea efectiva a adiagnosticului si a stabilirii protocolului terapeutic (pentru femeile simptomatice). Cel mult, examenul citologic enduoterin poat fi considerat ca un mijloc aproximativ de alerta, fara insa a inlocui, sub nici o forma, examenul histopatologic.

Alte avantaje ale citologiei endometriale sunt reprezentate de posibilitatea executarii ambulator a metodei si de disconfortului minim al pacientei.

PERIEREA ENDOMETRIALA (Endometrial Brushing)

Este o metoda de biopsie superficiala a endometrului.

Metoda foloseste:

sonde care detajeaza portiuni din stratul superficial al endometrului;

helixul Millan- Markley- o spirala cu paleta care se introduce in cavitatea uterina si prin rasucire permite recoltarea materialului pentru biopsie.

Aceasta metoda poate evidentia CE in 50-90% din cazuri.

J.Cramer (1980) raporteaza o precizie de 97% prin folosirea helixului Millan- Markley.

Aceasta este o tehnica in primul rand citologica, insa frecvent se pot obtine fracmente de endometru utile unui examen histopatologic.

EXAMENUL HISTOPATOLOGIC

Proba ca leziunea descoperita este corect indentificata prin orice mijloc de depistare (direct sau indirect) apartine examenului histopatologic.

Examenul histopatologic reprezinta unica investigatie in masura sa precizeze diagnosticul, severitatea, gradul leziunilor proliferative, adika natura benigna, precanceroasa sau maligna a acestora.

Pentru diagnosticul CE reprezinta metoda suverana, ea putand controla depistarea, diagnosticul pozitiv preterapeutic, precum si diagnosticul pieselor operatorii dupa exereza.

Metoda trebuie insa raportata la metodele de prelevare, acestea fiind de fapt raspunzatoare de procentajul variabil al esecurilor.

Biopsia de endometru, respectiv recoltarea prin curetaj a mucoasei uterine are valoare diagnostica, functionala si lezionara si semnificatie diagnostica asupra functiei hormonale ovariene.

Ce li se poate imputa manevrelor biopsice este faptul ca nu permit decat o estimare de principiu, negresit si ele sunt „oarbe” prin prisma localizarii neoplaziei.

In plus, prelevarile nu se fac totdeauna de maniera riguroasa, nerespectandu-se unele indicatii, cum ar fi:
– in premenopauza: – menometroragii;

curetaj in zilele 20-24 pentru a se confirma raspunsul la tratamentul estroprogestativ (daca este hiperplazie sau cancer)

hemoragie de privatiune prin exces de estrogeni si/sau progestative.

in menopauza: – metroragii dupa un depistaj prin frotiuri;

in caz de hemoragie dupa testul de progestivitate, pentru estimarea efectului subtitutiv si/sau atrofiant;

in caz de cancer de san tratat cu antiestrogeni;

risc de cancer endometrial legat de cancerul de san.

Metodele de prelevare se practica cu:

pipeta Cornier (microbiopsie);

canule transanta Novak;

canula de aspiratie abraziva Karmann;

cureta.

Aproximativ 1/3 din biopsiile efctuate clasic nu aduc nici un fel de material din cavitatea uterina (sau preleva mucus, tesut muco-secretant provenit din endocol sau exocol atrofic).

Obtinerea materialului biopsic se face prin mai multe metode:
– curetaj uterin clasic (cu dilatatie);

curetaj uterin biopsic fractionat endocervical si endometrial;

curetaj aspirativ (metoda VABRA)

biopsie simpla prin periaj (cu sonde sau cu helixul Millan-Markley, metoda citologica dar si de histodiagnostic);

microcuretajul cu pipeta Cornier;

biopsia tintita prin histeroscopie.

In leziunile proliferative de endometru, examenul histo-patologic poate preciza toate modificarile intalnite, prezenta sau absenta atipiilor, prezenta

adenocarcinomului.

Scopul examenului histo-patologic este de a decela:

hiperplaziile benigne (simple, polipoide, glandulochistice) reversibile sub tratament;

starile precanceroase reprezentate de hiperplazia adenomotoasa simpla, hiperplazia adenomotoasa cu atipii, hiperplazia adenomotoasa complexa;

adenocarcinomul evidenta sau mascat (ascuns spre exemplu de un polip);

precizarea de produs de curetaj sau biopsie a varietatii histologice sau gradul histologic, eventuala extensie la col.

Pentru o interpretare corecta anatomopatologul are nevoie de urmatoarele date: varsta femeii, existenata premenopauzei sau a menopauzei, simptomele, eventualele leziuni asociate, timpul de tratament la care a fost supusa anterior, intervalul la care s-a facut biopsia in raport cu tratamentul, etc.

Curetajul uterin clasic nu este un mijloc autentic de examinare, cat un furnizor de material tisular necesar anatomiei patologice.

Adesea materialul estras este neselectiv, insuficient sau deteriorat.

Curetajul uterin are limite indiferent de experienta operatorului, cea mai importanta fiind aceea ca reprezinta o „manevra oarba”.

In multe circumstante, persistenta leziunilor nedetectate concomitent cu mentinerea sau reaparitia sangerarilor, este raspunzatoare de repetarea curetajului.

Curetajul uterin permite diagnosticul histologic de hiperplazie endometriala insa, trebuie sa se recolteze cat mai mult din endometru deoarece descuamarea endometrului hiperplaziat se face in zone „in tabla de sah” si in mod neregulat, in unele zone incepe refacerea, in altele insa nu s-a produs descuamarea, alte zone sunt denudate.

Curetajul uterin biopsic fractionat

Este metoda standard de diagnostic a CE, dupa care sunt judecate toate celelalte tehinici de diagnostic, pentru ca este o metoda precisa, completa si

aproape lipsita de complicatii si sechele. Aceasta metoda ofera o biopsie

completa pentru analiza.

Etapele:

dilatarea canalului cervical;

curetajul separat al endocervixului;

curetajul endometrial simetric pe toti peretii endocavitari.

Curetajul se practica separat (endocervix, istm, endometru) pentru a se face un diagnostic diferential intre CE si cel endocervical si de asemenea pentru diagnosticarea CE stadiul II (extins la canalul cervical).

Abrazia endometrului trebuie facuta simetric pe toti peretii endocavitari, incluzand coarnele uterine si eventual anfractuozitatile produse prin asocierea cu un fibrom uterin. O atentie deosebita trebuie acordata polipilor endometriali care trebuiesc extrasi pentru ca pot fi sediul unui CE, restul endometrului putand fi doar o hiperplazie.

Bipsia este de dorit sa se faca sub protectie de antibiotice, iar in cazul piometriei cavitatea uterina trebuie mai intai drenata si apoi sa se efectueze abrazia.

Chirurgii experimentati pot face frecvent o judecata grosiera asupra starii endometrului prin inspectia tesutului obtinut, iar din tesutul susceptibil se fac sectiuni inghetate.

Unii efectueaza examenul histopatologic extemporaneu dupa dilatare si curetaj si aplica imediat prin canalul cervical deja dilatat, Ra intrauterin si intracervical.

Curetajul biopsic fractionat nu poate fi o metoda de depistare in masa, dar reprezinta metoda suverana de diagnostic a CE.

Curetajul biopsic fractionat va fii practicat in orice hemoragie din climacterium si de asemenea se practica inaintea instruirii tratamentelor hormonale, la orice femeie care a depasit varsta de 35 de ani (pentru diagnosticul precoce a unui eventual CE).

Riscurile metodei:

perforatii uterine (mai ales in formele cu invazie miometriala si infectie);

diseminarea tesutului canceros prin tube sau pe cale limfatica in

cavitatea peritoneala;

diseminarea unei infectii asociate.

Rezultatele fals negative care se constata dupa curetajul biopsic sunt de cca. 5% pentru CE si de 25 % pentru hiperplaziile endomatriale.

Existenta stenozelor cervicale, in 10% din cazuri, obliga efectuarea curetajului sub anestezie generala si/sau locoregionala.

Curetajul biopsic fractionat permite pe produsele relevate afirmarea unui diagnostic de CE, cat si precizarea tipului histologic (adenocarcinom, adenoacantom, epiteliom epidermic dezvoltat pe o zona metaplazica).

3.Microcuretajul

Cureta poate fi inlocuita cu instrumente suple de unica folosinta, tip „micropipeta Cornier”, care permite o recoltare indolora, etajata a mucoasei uterine din toata cavitatea. Au insa acelasi caracter neselectiv.

Curetajul aspirativ (metoda VABRA)

Curetajul aspirativ, metoda de diagnostic histopatologic, originara din Europa, a fost rapid adoptata in SUA.

Aceasta metoda de diagnostic este considerata de S.B.Gusberg drept o metoda de mare succes, care poate fi facuta in ambulator, cu un minim de disconfort pentru paciente.

Se face cu canule fixate la un aparat de suctiune asemanator celor folosite pentru avorturile terapeutice. Aceasta metoda evita spitalizarea si anestezia, desi unii aplica anestezia locala.

Metoda s-a dovedit nu numai precisa pentru detectarea CE, dar are si o eficienta crescuta in dezvaluirea hiperplaziei adenomotoase.

In detectarea leziunilor precanceroase Gusberg prefera aceasta metoda histologica celor citologice.

Cu metoda VABRA, Y.Einert obtine materialul endometrial la mai mult de 90% cazuri, din care poate face o interpretare corecta histopatologica intr-o proportie similara.

Pentru folosirea curetajului aspirativ in screening-ul endometrial vin in

sprijin urmatoarele calitati ale metodei:

usor de interpretat;

reusita obtinerii materialului pentru examenul histopatoligic- 90%;

acceptabilitatea pacientelor-90%;

precizia in detectarea precursorilor CE 91,7%;

precizia in diagnosticul cu CE -97,5%;

metoda are putine riscuri-7 perforatii la 4500 paciente.

HISTEROSCOPIA

Popularizata de Palmer prin ani 1850, histeroscopia-un examen atraumatic- a simplificat foarte mult diagnosticul cancerului de endometru.

Histeroscopia diagnostica se poate executa in 3 variante:

histeroscopia de contact – procedeul clasic, initial, se executa fara distensia cavitatii uterine. Acest procedeu a fost insa abandonat in tarile dezvoltate, facand loc celorlalte doua metode de vizualizare.

Histeroscopia panoramica, conventionala. Aceasta metoda permite explorarea macroscopica a cavitatii uterine dupa distensia acesteia. Ca medie de distensie se folosesc:

distensia pneumatica cu CO2;

distensia hidraulica;

solutii apoase – NaCl

dextroza 5%

solutii cu vascouzitate crescuta (HVF) -polivinil pirolidona

-dextran 70

-solutie Hyskon (dextran + dextroza 5%)

e. solutii cu vascuozitate scazuta – Manitol

– Scorbitol

– Glicocol

3. Microhisteroscopie este un procedeu de mare performanta, introdus de Hamon in anul 1981. ea combina tehinca macroscopica

panoramica cu examinarea microscopica (multiplicarea imaginii de 150 ori).

Progresele tehnologice au facut posibila practicarea Histeroscopiei cu aparatura „miniaturizata” dand nastere histeroscopiei autonome care permite aplicarea metodei in orice circumstante (spital sau ambulator).

Histeroscopia de conatct este procedeul vechi, clasic, de explorare endocervical si endouterina.

Valuarea descoperirilor endocavitare este redusa, datorita lipsei spatiale. Specificitatea metodei este in medie de 75-78%.

Explorarea endoscopica a canalului cervical si a cavitatii uterine, se practica prin contact direct. Trebuie efectuat un baleiaj endouterin spre borduri, fundul uterin, fiecare perete in parte. Se exploreaza in ordine: canalul endocervical, jonctiunea cervico-istmica, bordul stang, ostiumul tubar stang, bordul drept, ostiumul tubar drept, fundul uterin (baleiaj de la dreapta spre stanga si retur), in final peretele anterior si posterior.

Hiperplazia de endometru- apare sub forma exacerbarii densitatii „formatiunilor proeminente”. Mai rar, dar caracteristic, se intalneste aspectul lamelelor albicioase, stratificate, dispuse ca si „in teancuri”. Imaginile pot ocupa toata cavitatea uterina sau doar unele zone.

Adenocarcinomul se vede sub forma unor vegetatii foarte neregulate, care prolifereaza in cavitatea uterina, avand forme si dimensiuni variabile si de culoare predominant albicioasa. Pot aparea doua aspecte diferite histeroscopic ale ramificatiilor:

ramificatii destul de uniforme;

ramificatii presarate cu mici puncte stralucitoare, ca niste „paiete”.

Aspectul coraliform este patognomonic adenocarcinomului. De notat faptul ca ramificatiile din adenocarcinom (spre deosebire de cele din hiperplazia endometriala) nu se feresc din calea endoscopului, ci din contra, dau senzatoe ca opun rezistenta la contact.

Histeroscopia panoramica

Dintre multiplele tehnici pentru diagnostic cea mai folosita este „histeroscopia panoramica autonoma-CO2”. Distensia hidraulica este de

preferat cand exista sangerari sau cand se urmareste efectuarea unor gesturi terapeutice per-endoscopice. Se utilizeaza in acest ultim caz disteuria hidraulica cu flux unic, mediu utilizat (solutia Hyskon-HFV-sau solutii apoase) fiind suficient la o cantitate de 200ml si o presiune de 80-120 mmHg.

Histeroscopia autonoma panoramica CO2 foloseste o presiune de 150 mmHg (la un debit de 100 mlCO2/min) sau o presiune de 75 mmHg (debit de 75 ml/min).

In conditiile unor sangerari uterine (menoragii, hipermenoree, polmenoree, menometroragii in perioada genitala activa, metroragii in perimenopauza) se indica histeroscopia diagnostica. Se evita insa „urgentele hemoragice”, preferandu-se explorarea la rece , dupa executarea hemostozei prin curetaj insa in sangerari mici sau moderate ramane o explorare de prima intentie (uneori fiind precedata, pentru orientare, de examenul echografic).

In etapa peri-menopauzala, incidenta leziunilor proliferative de endometru este maxima, fie ca este vorba de proliferare benigna (hiperplazie simpla, hiperplazie polipoida, hiperplazie glandulo-chistica), fie de leziuni precanceroase (hiperplazie adenomatoasa simpla, hiperplazie adenomatoasa cu atipii, hiperplazie adenomatoasa complexa), fie de adenocarcinom. Toate aceste leziuni se manifesta prin metroragii si pot fi evaluate precis prin histeroscopie (localizarea spatiala, aspect macroscopic, conotatie histologica). De asemenea, de mare valoare este practicarea biopsiei tintite folosind histeroscopia.

Histeroscopia permite vizualizarea directa si descoperirea transformarilor suferite de endometru:

hiperplazia simpla – numarul si densitatea glandelor apare normal sau crescut, stroma este normala. Mucoasa uterina se lasa usor deprimata lapasajul endoscopului, amprenta fiind un „sant” adanc.

Hiperplazia polipoida – endometrul apare ingrosat, cu proeminente pe alocuri, ridicaturi rotunjite, repliuri de dimensiuni variabile. Cavitatea in ansamblu poate aparea neregulata din cauza acestor proeminente. Culoarea formatiunilor polipoase este roz-albicioasa,

gri-albastruie, uneori cu mici hemoragii punctiforme in supreafata.

Diagnosticul diferential cu polipii fibrosi este determinat de faptul ca ei au o consistenta moale si sunt mobili la contactul cu endoscopul (comparativ cu cel din fibroame: fermi, duri).

Hiperplazia glandulo-chistica – chisturi translucide, proeminente in suprafata; vascularizatie fina, arborescenta (microhisteroscopia, printr-o marire de 20 ori a imaginii permite observarea caracterului „arborescent” al capilarelor, care reflecta caracterul benign al leziunii).

Hiperplazia adenomatoasa simpla: endometru cu aspect festonat, gros, dens, roz-albicios, pe alocuri cu aspect „cerebroid”, cu mici santuri de delimitare.

Hiperplazia adenomatoasa cu atipii. In formule severe proliferarea este aberanta, atipica, neregulata, burjonata, vegetanta cu o vascularizatie ingrosata (lipseste reteaua fina, arborescenta) torsionata (vase in „tirbuson”, imagine patognomonica). Confirmarea diagnosticului se face dupa prelevarea biopsiei perendoscopice.

Adenocarcinul se traduce la histeroscopia panoramica prin:

leziune vegetanta, polilobata, neregulata, adesea ulcerata, frianila, necrotica sau hemoragica.

Polip sau hiperplazie sau hipertrofie ce sangereaza la contact.

Este necesara biopsia perendoscopica pentru precizarea diagnosticului.

Avantajele metodei:

metoda simpla, atraumatica, neincizionala

poate fi facuta in cabinet sau in sala de operatie

este utila pentru biopsia perendoscopica tintita a leziunilor dubioase

biopsie la vedere (aceste leziuni, precum si unii polipi pot fi omisi la un curetaj uterin).

Stabileste sediul leziunii si extensia neoplaziei

Adenocarcinomul poate fi depistat inca de la debut sau ca leziune foarte limitata „in suprafata” avantaj care nu-l confera nici o alta tehnica de diagnosticare pana in prezent.

Dezavantajele care i se pot imputa:

dilatarea canalului cervical la femeile in menopauza cu un col

hipoplazic stenozat (impune dilatatia si examinarea in spital sub anestezie generala) ii limiteaza astfel pentru o depistare la scara mai mare.

Nu permite evaluarea invadarii „in profunzime a miometrului”

Microhisteroscopia

Introdusa in practica de Y.Hamon, microhisteroscopia este procedeul endoscopic de diagnostic cu care se efectueaza explorarea endocolului si cavitatii uterine concomitent in ambele moduri:

panoramic (conventional)-macroscopic

de contact-microscopic

Daca din punct de vedere macroscopic, procedeul nu aduce nimic in plus comparativ cu histeroscopia panoramica conventionala, detaliile microscopice (marirea imaginii de 150 ori) ale leziunilor observate macroscopic asigura acestei metode o specificitate de 100% in majoritatea cazurilor. In mod obisnuit se foloseste o marire de 20 ori, dar in situatii suspecte macroscopice se foloseste o multiplicare de 60 la 150 ori folosind simultan colorarea supravitala.

Diagnosticul microhisteroscopic „in vivo” se apropie de acuratetea examenului cito-histo-patologic „in vitro”.

Avantaje:

precizie si corelatii de mare finete

permite o marire de pana la 150 ori a leziunii

se poate folosii in ambulator cu maxima eficienta si minim de riscuri

procedeul este atraumatic (fara risc de sangerare)

nu necesita dilatatie si nici anestezie locala

poate fii utilizata la nulipare sau la femei peri-, postmenopauzale cu col hipotrofic

metoda permite efectuarea biopsiei perendoscopice

depistarea stadiilor asimptomaticce in CE (leziunile precanceroase). Posibilitatea selectionarii cazurilor de mare risc (pentru screening).

Identificarea adenocarcinomului de endometru, precizarea extensivitatii in suprafata (spre col, istm), stabilirea grading-ului histologic, depasirea epiteliului endouterin prin metoplazia malpighiana.

Ca aplicatie „de varf” a metodei endoscopice microhisteroscopia impune pe langa platoul tehnic adecvat si o instruire speciala a operatorului, prin prisma pregatirii suplimentare in cito-histo-patologie.

HISTEROGRAFIA

In privinta histerografiei parrerile sunt impartite. Este o metoda destul de mult utilizata in prezent de unele „scoli” pentru diagnosticarea leziunilor proliferative uterine, dar care nu confera o certitudine diagnostica.

Histerografia nu reprezinta un examen de depistare, producandu-se numai in prezenta unor semne si simptome de apel.

Alti autori considera insa histerografia ca un examen pretios si indispensabil pentru dezvaluirea volumului tumorii, adancimii si extensiei cervicale, necesitand insa precautii riguroase: injectarea substantei de contrast sub presiune scazuta si in strat „fin”.

Cliseele se fac in numar de 3-4 (fata, dreapta, stanga, profil).

Hiperplazia de endometru apare histerografic sub forma unor imagini neregulate, festonate, eventual lacunare in zonele polipoide, fiind un examen care poate fii folosit in perioada dintre sangerari.

Imaginile histerografice ale CE sunt evidentiate sub forma unor lacune neregulate, heteogene, de densitate inegala, contururi „zdrentuite”. Sediul „lacunei” este important de precizat (in cazul atingerii fundului uterin, diseminarea fiind de mai mica insemnatate). In cazul atingerii ismice, riscul extensiei limfatice este foarte important.

Asadar formele circumscrise de CE apar sub forma unor imagini lacunare iar cele difuzate sub forma crenelata, neregulata. Acesta aspect caracteristic trebuie sa fie afirmat prin studierea comparativa cu bordurile regulate de la nivelul uterului. Disparitia „lizierei de securitate” a bordului uterin se regaseste chiar in caz de CE la debut.

Uneori „pasaje vasculare” sunt puse in evidenta traducand ulceratia endometrului.

Histerografia este utila pentru stabilirea sediului si volumului CE , evalueaza extensia cancerului in suprafata, apreciaza talia cavitatii uterine, recunoaste eventualele leziuni asociate (polip, fibroame). Permite de asemenea, o evaluare stadiala a CE si poate cel mai important lucru- permite orientarea biopsiei.

Penetratia in miometru nu poate fi afirmata prin histerografie desi unii autori au constatat prezenta unor imagini „in scanteie” pe care le coreleaza cu infiltrarea muschiului.

Metoda este acuzata de unii autori ca fiind responsabila de diseminarea tubara si vasculara a neoplaziei si de pusee infectioase. Diseminarea celulelor neoplazice pe cale tubara pare sa nu influenteze prognosticul. De asemenea, poate furniza rezultate false.

Oricare ar fi numarul imaginilor, chiar cele foarte nete, in strat subtire, considerate sugestive pentru o proliferare endometriala- „felie de svaiter”, „fagure de miere”, „borduri crenelate”, „lacune”-histerografia nu poate preciza niciodata natura „histologica” a leziunilor. Totusi, dupa cum remarca unii autori histerografia este inca un mijloc de diagnosticare utila.

Gusberg o utilizeaza pentru acele paciente care sangereaza din nou dupa un curetaj negativ, caz in care un polip endometrial sau fibroid submucos mic a fost omis.

Valoarea histerografiei consta in orientarea biopsiei in leziunile mici.

Raportat la examenul histopatologic, comparatia intre histerografie si histeroscopie, arata diferente net semnificative, endoscopistii fiind frapati de discordantele constatate intre cliseele histerografice si ceea ce se descopera in realitate la endoscopie.

Comparativ cu alte metode, concordanta dintre histerografie si examenul histopatologic este de 54%, in timp ce pentru histeroscopia de contact este de 78%, pentru histeroscopia panoramica este de 85-92%, iar pentru microhisteroscopie este de 95-100%.

HISTEROMETRIA

Histerometria permite evaluarea lungimii cavitatii uterine si separat a canalului cervical.

Histerometria, ca examen adjuvant obligatoriu, care precede biopsia, permite in lipsa unor fibroame (care maresc si deformeaza cavitatea) diferentierea stadiului I in Ia (sub 8 cm) si Ib (peste 8 cm) din vechea clasificare FIGO.

Histerometria este normala in leziunile mici sau poate arata o cavitate marita in fazele mai avansate.

ECHOGRAFIA

Echografia transabdominala nu are valoare diagnostica, mai ales in diagnosticul precoce al cancerului endometrial.

Echografia endocavitara (endovaginala, dar mai ales endouterina) permite un diagnostic pozitiv de cancer endometrial, mai ales la femeia postmenopauzala. Se evidentiaza ingrosarea endometrului la peste 5-6 mm, suspiciunea cancerului endometrial aparand la o grosime de peste 10 mm.

Echografia endovaginala permite, in cazul unei femei care sangereaza in climacterium, distinctia intre endometru atrofic simplu si unul suspect : hiperecogenitate, grosime inegala, cresterea contururilor uterului. Limita metodei este data de faptul ca nu permite diferentierea leziunilor benigne de starile precanceroase si de cancerul endometrial. Dupa Broussin (1991) :

endometrul normal are o grosime sub 6 mm;

leziunea precanceroasa si cancerul endometrial- au o grosime de peste 10 mm.

Echografia endouterina- explorarea se efectueaza sub anestezie generala. Complicatiile pot fi: perforatia, infectiile, hemoragiile. In stare fiziologica contorul festonat al endometrului nu prezinta invaginatii transfixiante si „zdrentuiri neregulate” care sunt particulare leziunilor proliferative.

Echo-doppler-ul pulsat si codificare color evidentiaza fluxul sangvin. Nivelul de detectie pentru un cancer endometrial este de 99% (dupa Bourne). Sunt masurate fluxurile sangvine din artera uterina si din arterele mioendometriale in raport cu indexul de pulsatilitate (valoare prag/IP a2).

Echografia tridimensionala este o metoda de viitor.

Limitele metodei echografice constau in faptul ca nu aduce nici un element „histologic” in diagnostic, nu poate preciza tipul leziunii, caracterul malign sau benign, prezenta atipiilor. Ea evalueaza doar grosimea miometrului, permite localizarea, depistarea leiunilor asociate (fibrom uterin, tumori de ovar). Indiferent ca se afirma sau se infirma existenta leziunii, echografia orienteaza diagnosticul de prima intentie.

RMN- este o tehnologie de „varf”, ultrasofisticata, cu un cost ridicat al examenului. Contraindicatiile metodei: claustrofobie, proteza totala de sold, pace-maker. Aceasta metoda (prin injectarea intravenoasa de Gadolinium) permite vizualizarea celor mai mici leziuni (focare). In privinta invaziei miometriale , RMN permite distinctia dintre invazia sau penetratia superficiala si cea profunda in 85% din cazuri. Este cea mai performanta tehnica.

EXAMENUL CITOVAGINAL HORMONAL

Arata intr-o proportie ridicata indici de maturatie crescuti. Se considera ca femeile care dezvolta dupa menopauza un cancer endometrial sau un IP mai mare de 30% si cresterea IP dupa tratament semnifica cancer restant sau recidiva.

Determinarile plasmatice ale AgCE prin metoda RIA arata valori crescute in formele nediferentiate si in cazul recidivelor.

Alte determinari serice utilizate in diagnostic sunt reprezentate de nivelele MSF-1 (macrophage colony-stimulating factor), CA 125, CA 19.9 ,

CA 15.3. aceste determinari (care s-au dovedit importante in cazul altor cancere) au valoare in urmarirea post-terapeutica a recidivelor cancerului endometrial.

Se mai pot utiliza determinari plasmatice ale hormonilor : estradiol, estrona, androstendion, testosteron prin RIA (la femeile obeze).

Flow cytometry folosind anticorpi monoclonali MSN1, MSN3 determina indexul ADN.

Dozarile hormonale (FSH, LH, estradiol, progesteron,SHGB)arata nivelul fluctuente. Nu exista o corelatie intre estrogenie si leziunile proliferative endometriale, „climatul hiperestrogenic” inductiv al hiperplaziilor putand exista cu mult inaintea dozajului.

TRATAMENTUL CANCERULUI ENDOMETRIAL

TRATAMENTUL PROFILACTIC

Tratamentul profilactic urmareste depistarea femeilor cu risc crescut si tratarea afectiunilor care le incadreaza in grupa de risc (diabet zaharat, obezitate, anovulatie cronica, sangerari uterine disfunctionale, infertilitate, etc.).

Pentru principalele situatii de risc ,Gusberg propune urmatoarea schema terapeutica:

TRATAMENTUL HIPERPLAZIEI ENDOMETRIALE

Conduita in hiperplazia endometriala depinde de forma leziunii si de varsta femeii:

la femei cu hipeplazii atipice se administreaza progestative si se face control biopsic la 3-6 luni;

la femei peste 40 de ani se recomanda progestative sau histeroctomie. Pentru fomele atipice se recomanda histeroctomie;

la femeile in climacterium se administreaza doze mari de progestative: medroxiprogesteron acetat (Depo-Provera,Farlutal) sau hidroxiprogesteron caproat (Proluton Depot).

Formele benigne rebele la tratamentul hormonal pot fi supuse endometrectomiei (tehnica histeroscopica). Unii autori o practica si in unele forme medii cu conditia unui diagnostic ultraprecis histologic.

Electrorezectia consta in ablatia mucoasei uterine cu ansa de electrorezectie.

Fotocoagularea/vaporizarea laser este o metoda practicata pentru prima

data in SUA. Datorita fibrelor laser flexibile, toata cavitatea uterina este accesibila, inclusiv coarnele uterine.

Carcinomul „in situ” se trateaza prin histerectomie totala cu anexectomie bilaterala.

TRATAMENTUL CANCERULUI INVAZIV

Cunoasterea factorilor de virulenta si relatia acestora cu agresiunea si cu prognosticul tumorii permit stabilirea unor tratamente individuale bazate pe constatarile preoperatorii si intraoperatorii.

Tratamentul cancerului endometrial depinde de stadiul clinic, gradul de malignitate, varsta, boli asociate (cardiovasculare, renale, endocrino-metabolice).

Mijloacele terapeutice cuprind:

tratamentul chirurgical;

tratamentul iradiant;

hormonoterapia;

chimioterapia.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Tratamentul chirurgical constituie tratamentul de baza al cancerului endometrial pentru 92-96% dintre paciente.

Aproximativ 70-80% din cancerele endometriale, fiind depistate in stadiul I, beneficiaza de terapie chirurgicala radicala.

Cei mai multi ginecologi si oncologi sustin terapia chirurgicala primara pentru stadiul I al cancerului endometrial pe baza urmatoarelor argumente:

Nu exista probe convingatoare asupra superioritatii iradierii preoperatorii in ceea ce priveste rata supravietuirii.

Exista o morbiditate importanta consecutiva iradierii.

Nu se poate efectue un tratament iradiant si apoi sa urmeze imediat

indepartarea organului canceros.

Se poate produce diseminarea in intervalul dintre iradiere si operarie.

Iradierea impiedica studierea receptorului endometrial pentru o terapie ulterioara cu progestative.

Dupa iradierea intrauterina cu Radium, proportia de cancer restant este crescuta, variind dupa diversi autori : 33% W.T.Tak (1977), 40% dupa R.Beck (1979), 48% dupa M.Macasaet (1980). Aceste proportii ridicate pun sub semnul intrebarii utilitatea iradierii endouterine preoperatorii.

Exploarea intraoperatorie permite diagnosticul stadial real, diagnosticul invaziei miometrului, colului uterin, ganglionilor, peritoneului, anexelor.

In acest mod se poate planifica o iradiere dirijata postoperatorie.

Evaluarea preoperatorie cuprinde: anamneza, examen fizic general, examen genital, tuseu rectal, radiografie toracica, hemoleucograma, teste functionale hepatice.

Echografia si RMN pot fi facute pentru determinarea adancimii invaziei miometriale.

Colonscopia se practica in vederea stabilirii factorilor de risc epidermologici in cazul cancerului de colon si cancerului uterin.

Inaintea oricarei interventii pentru cancerul endometrial este obligatorie explorarea cavitatii peritoneale care trebuie efectuata dupa urmatoarea ordine:

aspirarea lichidului peritoneal din Douglas sau in lipsa acestuia se spala pelvisul cu ser fiziologic si apoi se aspira lichidul de lavaj (W.Creasman, 1981). Dupa centrifugarea acestuia se efectueaza examenul citologic extemporaneu.

Se exploreaza ficatul, epiploonul, enexele, peritoneul pelvin pentru identificarea eventualelor metastaze.

Se controleaza lanturile ganglionare incepand cu ganglionii lomboaortici, apoi cei promontorieni si pelvini. Se face biopsie din orice leziune sau ganglion limfatic suspicionat.

Se aplica doua pense lungi pe bordurile uterului pentru a evita diseminarea tesutului tumoral prin trompe in peritoneu si prin limfatice in parametre si spre ganglionii lomboaortici

Se inspecteaza vizual si palpator marimea si consistenta uterului, starea parametrelor si a organelor de vecinatate (vezica,rect).

Histerectomia simpla sau combinata cu iradiere este recunoscuta ca tratament primar pentru cancerul endometrial, acceptata astazi in SUA si in cea mai mare parte a lumii.

Calea de abord poate fi:

abdominala (cea mai folosita);

vaginala (foarte rar).

Histerectomie totala cu anexectomie bilaterala pe cale abdominala

Operatia utilizata deobicei este histerectomia totala cu anexectomie bilaterala pe cale abdominala prin tehnica extrafasciala. In timp ce chirurgia pentru tumorile benigne poate folosi abordarea intrafasciala, histerectomia cancerului endometrial va scoate limfaticele din jurul istmului si canalului cervical.

Scoaterea mansonului vezical se face potrivit tezei ca acesta este o arie de recurenta.

Ligaturarea prealabila a trompelor poate asigura avantajul prevenirii imprastierii celulelor canceroase, pe de alta parte se evita efectuarea unor operatii suplimentare, cum ar fi apendicectomia profilactica.

Ligatura stransa a canalului cervical inaintea histerectomiei se practica dar nu de catre toti chirurgii. Teoretic, aceasta se face tot pentru a preveni raspandirea celulelor canceroase spre vagin dsi, diagnosticul prin curetaj care se practica inaintea interventiei chirurgicale permite raspandirea larga a celulelor canceroase.

Histerectomie totala cu anexectomie si limfadenectomie pe cale

abdominala

Se practica in cazul prezentei metastazelor (11% in stadiul I) si in cazul

prezentei tumorilor in preajma istmului.

Se indeparteaza ganglionii limfatici iliaci externi si obturatori (ganglionii lui Leveuf si Godart) care sunt invadati in 15% din cazuri.

Limfaticele portiunii istmice imprumuta caile de drenaj limfatic ale colului uterin, motivand astfel limfadenectomia.

Limfadenectomia ganglionilor pelvici si para-aortici este necesara:

– cand rezultatele obtinute prin dilatatie si curetaj sau dupa histerectomie indica un prognostic prost (exemplul G3 al tumorilor cu celule clare sau CE seros, CE stadiul II, III cu invazia parametrelor si ganglionilor pelvini).

– Cand se constata adenopatie lombo-aortica (necesita biopsie pentru programarea unui tratament iradiant preoperator).

– Cand se constata adenopatia ganglionilor pelvici.

– Cand invazia miometriala cuprinde mai mult de 2/3 din grosimea uterului.

– Cand se constata invazia colului uterin.

Dupa histerectomie, uterul este deschis si se examineaza sectiunile inghetate obtinute din ariile in care tumora prezenta cea mai adanca invazie (la o examinare macroscopica).

Vor fi de asemenea examinate sectiunile endocervicale, cand rezultatele obtinute anterior prin curetaj endocervical sunt pozitive sau cand acestea sunt indicate de constatarile patologice macroscopice.

Acuratetea examenului sectiunilor inghetate pentru determinarea factorilor cu risc crescut este de 94% comparativ cu cea obtinuta la inspectia macroscopica care este de 71%.

Histerectomie totala cu anexectomie bilaterala pe cale vaginala

Este o indicatie rara si de necesitate, la bolnavele in varsta, cardiace, hipertensive, obeze, cu prolaps genital asociat. Metoda este criticabila deoarece uterul canceros este manipulat in timpul interventiei si se poate rupe iar tesutul tumoral poate insamanta peritoneul.

Aceasta metoda nu este populara datorita incapacitatii explorarii

abdominale si cateodata a abordarii inadecvate pentru indepartarea structurilor anexiale.

Cu toate acestea unii (H.Pratt, M.Pitkin si W.Peters) comunica pe cazurile selectionate vindecari durabile, similare cu cele obtinute prin histerectomie pe cale abdominala.

Acolo unde exista posibilitatea se practica histerectomie vaginala dirijata percelioscopic.

Histerectomie cu anexectomie bilaterala si limfadenectomie

Metoda este rezervata stadiilor III si IV.

Exenteratii pelviene

Sunt operatii ultraradicale. Natura embolica a cancerului endometrail avansat (stadiul IVA) sugereaza ca aceasta strategie foarte rar are succes spre deosebire de cancerul scuamos cervical in care extensia directa joaca un rol major.

Limitele tratamentului chirurgical:

decesele intra- si postoperatorii imediate se produce la 3.5-5% din bolnave;

decesele apar mai frecvent la pacientele in varsta cu afectiuni cardiovasculare, la obeze si diabetice;

complicatiile postoperatorii apar in proportie de 15-25% si cuprind: ischemii si tromboze coronariene, hemoragii cu hematoame intrapelviene si parietale, tromboflebite si embolii pulmonare adesea mortale, dehiscente ale peretelui abdominal cu evisceratii, celulite pelviene, peritonite, leziuni ureterale si vezicale traumatice sau prin ischemie mai ales cand tratamentul operator a fost precedat de cal iradiant.

TRATAMENT IRADIANT

Tehnica radioterapeutica s-a dezvoltat la Stockholm in jurul anilor 1930, fiind destinata pacientelor care nu puteau fi supuse chirurgiei primare.

Metoda iradierii intrauterine cu Ra a fost raportata de Heyman in 1941 si elaborata de Kottmeier in 1959. In acesti ani a fost folosita ca tratament definitiv, inregistrand o proportie de supravietuire de 68.2%.

Tratamentul iradiant foloseste:

radioizotopi (Ra226, Cs 137, Co 60, Ir 192) pentru iradierea endouterina si pentru iradierea boltii vaginului;

iradierea profunda externa cu o masina de Co 60 care furnizeaza raze gama, cu acceleratoare lineare de megavoltaj (11-14 MeV), cu un Betatron care furnizeaza raze X.

Tratamentul iradiant se aplica:

ca metoda asociata tratamentului chirurgical preoperator si postoperator;

ca tratament unic pentru bolnavele cu contraindicatie operatorie si pentru formele avansate de cancer endometrial.

In prezent sunt utilizate terapia intracavitara (brahiterapia) si iradierea externa.

Iradierea preoperatorie

Avand in vedere cunostintele cu privire la radiosensibilitatea cancerului endometrial, unele clinici au inceput sa combine iradierea preoperatorie, urmata la 4-6 saptamani de histerectomie totala cu anexectomie bilaterala. Aceasta tendinta de folosire a iradierii preoperatorii este semnalata inca din 1930, dar primele rapoarte au fost facute abia in 1954 de catre Corscaden si Tovell. Unele clinici nu agreaza metoda, insa la vremea respectiva, era dificila compararea rezulatelor pentru ca nu se tinea seama de factorul de virulenta, gradul de diferentiere, marimea uterului, implicarea cervicala, adancimea invaziei miometriale.

Urmatoarele argumente sunt aduse in spijinul iradierii primare:

Nu toate bolnavele cu cancer endometrial pot fi operate.

Stadiul clinic nu corespune totdeauna cu stadiul real intraoperator si adeseori chirurgul este confruntat cu regretul de a fi efectuat o interventie limitata, bazat numai pe impresia clinica.

Preiradierea impiedica diseminarea din timpul manevrelor operatorii, prin reactia de fibrozare a uterului.

Preintampina diseminarea pe cale limfatica sau vasculara.

Se poate opera la 3-5 zile dupa terminarea radium-terapiei (P.Underwood) sau dupa o saptamana (R.Lotocki).

Desi dupa iradierea preoperatorie se gaseste tesut neoplazic restant in uter intr-o proportie importanta de cazuri, potentialul biologic invaziv al acestuia ar fi scazut.

Iradierea preoperatorie a boltii vaginului reduce proportia recidivelor la acest nivel.

Daca in stadiul I statisticile furnizeaza rate de supravietuire asemanatoare numai cu tratamentul chirurgical sau cu asocierea radium-chirurgie, in tumorile cu grad de malignitate G3, in cele cu invazie miometriala si in stadiul II si III iradierea preoperatorie amelioreaza rata supravietuirii.

Scaderea dimensiuniloruterului imbunatateste interventia chirurgicala.

O aparenta imbunatatire a ratei vindecarii.

Rapoartele recente evidentiaza clar avantajul asocierii radioterapiei in cazul tumorilor agresive care maresc uterul, invadeaza miometrul sau sunt slab diferentiate histologic.

● Metoda Heyman

Se folosesc capsule separate de Ra 226 de 10 si 20 mg care se introduc in cavitatea uterina si fundurile de sac laterale ale vaginului, in doua sau trei aplicatii succesive, la interval de o saptamana intre aplicatii:

in vagin se introduc doua ovoide de 20 mg in fundurile de sac laterale si se protejeaza rectul si vezica urinara prin mesare;

in uter se introduc 6-8 capsule de 10 mg Ra 226, Cs 137 sau Ir 192 care se lasa 24-48 ore.

Cu doua-trei aplicatii succesive se realizeaza o iradiere:

endouterina de 5000-6000 rad (40-45 Gy)

si a boltii vaginului de 6000-8000 rad (40-45 Gy)

Cand cavitatea uterina este mica se pot folosi:

o singura sursa, prin doua-trei dispozitive endouterine in tandem

doua ovoide ce se aplica in vagin printr-un dispozitiv ce le leaga intre ele sau printr-un colpostat de tip Fletcher-Suit sau Bloedorn.

Pozitiile capsulelor, ovoidelor si colpostatului pot fi controlate prin radiografie, iar dozele de iradiere pentru organele vecine sensibile (vezica urinara, rect) prin dozimetrie. Aceste metode comporta riscul iradierii personalului ce le manipuleaza si a bolnavei insasi.

●Tehnicile „afterloading”

Folosesc instalatii de tip Cathetron, Ralstron sau Buchlerd.

Prin aceste tehnici se introduc containerele cu radioizotopi in uter si in vagin niste tuburi flexibile de conducere. Bolnava este anesteziata.

Metoda „afterloading” Fletcher-Suit:

pe un tandem special si un colpostat se introduc microdoze de radioizotopi de 50 μg (in loc de 50 mg);

se controleaza pozitia acestora;

se determina prin curbe de izodoze cantitatea de iradiatie γ eliberata la nivelul mucoasei uterine in punctele A si B, pe bolta vaginului si la nivelul Mucoasei vezicii uterine si rectale;

la nevoie se corecteaza dozele si pozitia aplicatorului;

dupa aceste manevre si calcule prealabile cu microdoze nepericuloase, cu ajutorul unei masini situate in afara camerei de iradiere se extrag containerele cu microdoze prin tuburile flexibile si se introduc cele cu doze de izotop precis calculate;

aceste metode permit scurtarea timpului de iradiere de la zeci de ore, la numai 8-10 minute, folosind doze mari pe durate scurte, in aplicatii unice sau multiple.

Dificultatile pe care le intampina uneori aceste tratamente locale cu radioizotopi sunt legate de stenozele vaginale precervicale postmenopauzice, metastazele pe bolta vaginului, stenozele cervicale care impiedica dilatarea canalului cervical.

Iradierea externa profunda

Iradierea externa se poate realiza prin telecobaltoterapie, acceleratori lineari de particule, betatroane.

Permit aplicarea unor doze tumoricide pe structurile profunde (mai ales ganglioni) fara leziuni importante ale pielii. Se realizeaza doze uniforme pe peretii laterali ai excavatiei pelvine. Daca zona centrala a micului bazin a fost iradiata endouterin cu radioizotopi, acesta se protejeaza prin placi de plumb.

Aceasta metoda se poate asocia cu iradierea endouterina in cadrul iradierii preparatorii sau se poate aplica dupa tratamentul chirurgical cand s-a constat intraoperator invazie miometriala profunda, a parametrelor, a peritoneului pelvin si mai ales a ganglionilor pelvini si/sau lombo-aortici.

Dozele folosite sunt de 4000-5000 rad.

Iradierea postoperatorie

Iradierea coltii vaginului este metoda folosita la Stockholm timp de mai multi ani, ca tratament pentru pacientele operate, cu o excelenta rata de supravietuire. Metoda urmareste prevenirea aparitiei recidivelor. Se foloseste Ra 226.

Argumetele aduse acestei tehnologii:

fiind folosita postoperator nu intarzie momentul interventiei chirurgicale;

pastreaza tesutul tumoral pentru studiul privind invazia si gradul histologic;

scade recurenta pe bolta vaginului;

pacienta necesita o singura data spitalizarea.

Telecobaltoterapia postoperatorie se aplica in general la cazurile avansate sau operate necorespunzator.

Complicatiile locale precoce ale iradierii:
– vaginita de iradiere (se remite de obicei spontan);

tulburari urinare (disurie, tenesme vezicale, hematurie);

tulburari digestive (diaree, tenesme, rectoragii);

supuratii locale, anexite, parametrite, pelviperitonite sau chiar peritonite.

Complicatii tardive:

atrofite genitala cu dispareumie;

tulburari de castrare la bolnavele premenopauzale;

cistita si proctita de iradiere;

fistule vezico-vaginale si recto-vaginale;

fibrozarea parametrelor cu ocluzie ureterala si insuficienta renala;

leziuni ale scheletului (prin iradierea profunda cu megavoltaje – rar intalnite, iradierea cu raze X- frecventa necroza de cap femural);

leziuni cutanate.

HORMONOTERAPIE

Kelly si Baker au relatat ca dozele farmacologice de la Progestin pot induce regresia cancerului endometrial metastatic.

Medrroxyprogesteron caproat in doza de 500 mg de doua ori pe saptamana este folosit in mare masura desi, recent Provera 200mg/zi si Megace 160mg/zi se folosesc cu efecte similare.

Dupa 12 luni de folosire a acestei doze de atac este necesara o terapie de intretinere pe o perioada nedefinita. In ansamblu rata regresiei este de 31-34%.

Experientele recente arata ca:
1. Metastazele pulmonare raspund foarte bine la acest tratament.Ele pot regresa complet si regresia poate persista pentru o lunga perioada de timp (de 2-5 ani).

2. Metastazele osoase sunt mai putin favorabile, iar cele din tesuturile moi sunt foarte putin favorabile tratamentului hormonal.

3. Tratamentul hormonal este favorabil in cazul pacientelor care prezinta un interval prelungit de la boala primara la recurenta.

4. Leziunile diferentiate raspund mai bine decat cele nediferentiate.

5. Boala recurenta este mai sensibila decat boala metastatica primara.

6. In contrast cu chimioterapia tratamentul hormonal este preferabil avand toxicitate scazuta, fiind usor de administrat si avand o durata a raspunsului mult mai favorabila. Metoda este mai bine tolerata pentru perioade lungi de timp, desi unele paciente vor abandona tratamentul.

Din pacate rata raspunsului variaza intre 10-34%.

Caracteristicile certe cum ar fi: tumori bine diferentiate, un interval liber prelungit, prezenta receptorilor pentru estrogeni si progesteroni- identifica un subgrup de paciente care au un raspuns mai bun la terapia hormonala.

Ocazional, la pacientele cu cancer endometrial bine diferentiat in stadiu I s-a obtinut regresia completa a tumorii prin folosirea primara a terapiei hormonale. Cateva dintre aceste paciente au putut avea o sarcina normala.

Mecanism: s-a demonstrat ca 30-40% dintre cancerele endometriale au receptori citosolici pentru estrogeni si progesteron fiind astfel, susceptibile la terapia cu progestative de sinteza. Actiunea progesteronului este de inhibare a axei HT-HF, cu scaderea gonadotrofinelor si reducerea simptomatologiei neurovegetative perimenopauzice. Prin studii cu timidina marcata s-a demonstrat scaderea incorporarii acesteia, ceea ce demonstreaza scaderea ratei de sinteza a ADN si ARN si deci a proteinelor la nivelul celulei endometriale, avand ca rezultat scaderea proliferarii neoplaziei (B.Lindahl, 1984). Dupa administrarea de medroxiprogesteron acetat (MPA) sau megestrol (Megace), studiile histologice prin biopsii prelevate secvential de

la femei cu adenocarcinom cu RP+ , au demosntrat fenomene de maturatie celulara cu diferentiere, secretie, neoplazie epiteliala si atrofie. Initial se inregistreaza un efect secretor, apoi se produce ingustarea peretilor glandulari, scaderea activitatii mitotice, transformarea celulelor cilindrice in cubice, micsorarea glandelor, urmata de regresia glandularasi reactie stromala deciduala.

Concentratia RP+ este, din pacate, inversa cu gradul de anaplazie. Nivelele RP+ scad in raportul cu gradul de malignitate:

gradul I-84%;

gradul II-50%;

gradul III-22%.

Rolul receptorilor:

Se fac numeroase studii privind metabolismul hormonilor steroizi si evaluarea RP si RE in tumorile primare si in cazul tulorilor recurente. Tehnicile moderne de determinare a RE si RP folosesc liganzi marcati cu tritiu pentru RP sau tehnici de determinare a sintezei 17-β-E2-DH sub actiunea progestativelor. Sunt in studiu metode imuno-histochimice si de folosire a unor anticorpi monoclonali, cu metoda RIA sau imuno-cito-chimice, deschizand perspective largi in terapia cu progestative a cancerului de endometru.

Sinteza receptorilor progesteronici
S-a demonstrat in cazul cancerului endometrial ca tumora cu nivelele crescute ale RP raspund de obicei la terapia cu progestin in timp ce acelea cu nivele scazute sau cu absenta RP raspund foarte putin. Din pacate, experienta arata ca tumorile slab diferentiate contin RP nu numai inconstant, in timp ce aceste tumori sunt foarte virulente si deci prognoticul este prost. In schimb, tumorile cu nivele crescute ale RP sunt de obicei rezolvate prin tratament chirurgical fara sprijinul celui hormonal.

Studii recente au in vedere posibilitatea cresterii nivelelor receptorilor estrogenici si progesteronici citosolici si nucleari sau prevenirea scaderii acestor nivele prin administrarea estrogenilor inaintea tratamentului cu progetin sau prin administrarea de tamoxifen (un antiestrogen non-steroidic de sinteza care poate creste nivelul RP).

D. Swenerton (1979) si J.Carlson (1984) propune pentru amplificarea sintezei RP folosirea tratamentelor cu CLOMID si mai ales TAMOXIFEN.

Tamoxifenul, prin efectele estrogenice, formeaza in citosol un complex R-T care patrunde in nucleu unde amplifica sinteza RP, iar prin efectele antiestrogenice blocheaza proliferearea tumorii prin inhibarea sintezei proteinelor, datorita blocarii RE.

J.Carlson face urmatoarea constatare: prin tratarea cu tamoxifen 20mg/zi timp de 5 zile a bolnavelor cu CE dintre care doar 13 (52%) erau RP pozitive, obtine stimularea sintezei RP la 21 din 25 (84%).

Astfel, prin inducerea sau prin amplificarea RP+ se promoveaza sau amplifica efectele favorabile ale terapiei cu progestative in CE (CE care nu raspundeau la progestin sau la terapia cu citostatice pot raspunde la terapia cu tamoxifen).

Rolul androgenilor:

Aminoglutetimidele scad productia steroizilor adrenali prin blocarea conversiei colesterolului in pregnenolol prin inhibarea selectiva a amortizarii androstendionului in estona. Terapia substitutiva cu corticosteroizi este necesara. Se raporteaza folosirea lor ca terapie unica sau in asociatie cu tamoxifenul in CE avansate insa valoarea terapeutica este inca in studiu.

Sensibilitatea la progestin creste prin inductia 17β-DH prin administrarea provera 60mg/zi timp de 3 zile.

Rolul androgenilor in etiologia si tratarea CE este speculativa. Studii „in vitro” demonstrand efectul inhibitor al androsteronului pe cresterea celulelor tumorale in culturile tisulare si receptorul citosolic specific dehidrotestosteronului.

Terapia cu progestative a fost initiata inca din 1951 de catre M.Kelley. multe dintre studii au demonstrat efectele favorabile mai ales in formele avansate si in recidive.

Cei mai multi autori aplica tratament cu progestative pentru prevenirea recidivelor in tratarea tumorilor restante postoperatorii, in recidive si in formele avansate. Pentru aceste cazuri cai mai multi folosesc MPA 150mg/zi sau megace per os sau Depo-Provera intra-muscular. Raspunsul poate fi evaluat cel mai devreme dupa 3 luni.

Inlocuierea unui progestativ, care s-a dovedit ineficient, cu un alt progestativ nu amelioreaza rezultatele.

Folosirea hormono-terapiei ca metoda adjuvanta:

J.Boute (1977) foloseste administrarea preoperatorie a MPA 150-160 mg/zi sau Depo-Provera 1-1.5g/saptamana p.o/i.m. Aceste doze realizeaza o concentrare plasmatica eficace de 90 ng/ml. de asemenea J.Boute recomanda aplicarea endouterina a unor dispozitive impregnate cu MPA ca metoda adjuvanta inainte de iradiere sau de operatie. El comunica cu acest procedeu vindecari durabile de 100% pentru tumoarea RP+ stadiul I. Dupa Boute progestativele cresc efectele tumoricide ale radioizotopilor.

Alti autori au constatat insa scaderea efectelor favorabile ale MPA dupa aplicarea locala de radioizotopi.

Alte studii par a demonstra efectul sinergic optinut prin asocierea chimioterapiei cu microterapia, pentru formele avansate si pentru recidive (G.Deppe, 1981; Kauppile, 1981).

Tratamentul hormonal adjuvant a fost folosit in CE primar, dupa tratamentul chirurgical, inregistrandu-se cateva cazuri favorabile. Daca progestinul poate ajuta asemenea paciente, nu este inca dovedit dar exista aceasta speranta. Din pacate formele cele mai agresive biologic, CE anaplazice, sunt lipsite de RP+ si terapia cu progestative produce o intarzierea a utilizarii altor metode mai sigure si mai eficace in aceste cazuri.

Ocazional CE primar apare la femeile tinere. Aceste tumori par a fi hormono-dependente avand la femei cu cicluri anovulatorii, de asemenea sunt tumori diferentiate si localizate. Deoarece astfel de tumori au o virulenta scazuta, unii au incercat folosirea doar a tratamentului hormonal, cu doze mari si continue de progestin in efortul de salvare a acestor femei de la histerectomie cu pierderea fertilitatii.

Teoretic aceste eforturi par sa merite osteneala, dar succesele au fost fragmentare si unele leziuni tratate cu succes sau dovedit, la o noua verificare, a fi hiperplazie adenomatoasa. Unele paciente tinere si-au asumat insa acest risc. Ele trebuie insa sfatuite cu mare grija in ceea ce priveste raportul risc/beneficiu.

Schema de tratament

Dupa evaluarea initiala privind gradul de diferentiere al tumorilor si evaluarea nivelului receptorilor, programul de tratament cuprinde: 50-100 mg/zi MPA sau megestrol acetat 40mg/zi cu repetarea biopsiei la 3 luni si a curetajului la 6 luni. Daca nu este inregistrata aparitia bolii dupa 6 luni se poate trece la injumatatirea dozei cu conditia efectuarii unui nou curetaj la 1 an. Doua rezultate pozitive obtinute prin curetaj ofera posibilitatea trecerii la terapia de intretinere cu Provera 10mg/zi timp de 6 luni. Aceasta schema de tratament ar putea produce o ovulatie si deci revenirea la fertilitate. Desigur, daca tesului obtinut prin curetaj este pozitiv dupa 6 luni sau un an se abandoneaza aceasta schema de tratament si se indica tratament chirurgical.

CHIMIOTERAPIA

Chimioterapia este rezervata formelor de CE avansat metastatic, CE recurent, CE pentru care hormonoterapia este ineficienta (formele rezistente la progestative-RP), CE diseminat.

Pentru ca actiunea citostaticelor este mediata pe alte cai, decat cea a receptorilor hormonilor streoidici, aceasta modaliatte de tratament poate fi folosita in ambele tipuri de tumori : receptor-pozitive si receptor-negative.

Cateva studii recente au incercat sa coreleze raspunsul la chimioterapie cu gradul de diferentiere a tumorii, starea receptorilor steroidici si localizarea tumorii.

Multe studii indica chimioterapia ca metoda cea mai buna in cazul tumorilor slab diferentiate (G2 si G3), insa un studiu recent a aratat ca tumorile cu nivele scazute de receptori stereoidici raspund bine la chimioterapie, indiferent de gradul histologic. Se utilizeaza ciclofosfomida, 5-fluorouracil, Cytoxan, Doxorubicina, Cispatinum, Adriamycin, Carboplatin, Paclitaxel. Raspunsurile favorabile sunt apreciate la 25-60% din cazuri.

Adriamycin este citostaticul cel mai frecvent utilizat in tratamentul CE avansate sau recurente. Folosit ca unic agent induce raspunsul la 19-37% din cazuri. De asemena se poate folosi in combinatie cu Cytoxan, Cytoxan + Cisplatin, Cytoxan + 5FU, obtinandu-se un raspuns de 16-37% din cazuri.

5-Fluoromecil a fost de asemena studiat ca agent unic sau in combinatii cu alte citostatice. Rata raspunsului este de aproximativ de 20% cand este utilizat ca unic agent si de 35% cand se folosesc asociatiile 5 FU+ Adriamycin + Ciclofosfomida sau 5 FU + Melphalan.

Cisplatin pare sa aiba deasemenea actiune in tratamentul acestei boli, dar doza optima si utilizarea lui ca agent unic sau in combinatie nu au fost inca analizate. Combinatia Doxorubicin + Cisplatin + Carboplatin are o rata a raspunsului de 15% sau mai mare.

Daxorubicina utilizata ca agent unic induce o rata a raspunsului de 35% in timp ce combinatia Daxorubicin+Cisplatin imbunatateste considerabil rata raspunsului cu 60%, iar intervalul liber al progresiei creste de la 3.9 luni la 6,2 luni, in schimb nu creste media supravietuirii.

Utilizarea recenta a Paclitaxel duce la o crestere impresionanta a ratei raspunsului la 35% in cazul femeilor netratate ulterior. De aceea planurile de tratament fac ca acest agent sa fie incorporat in tratamentele combinate.

Au fost comunicate remisiuni durabile sau tumori stationare folosind diverse asociatii:

F.M. Muggie obtine in 1977, 75% raspunsuri favorabile utilizand Doxorubicin 37.5 mg/zi + Ciclofosfamida 500 mg/mp aplicate lunar.

M. Berman (1980) si G. Deppe (1981) folosesc combinatia Ciclofosfamida 400 mg/mp i.v +Doxorubicin 40 mg/mp +5FU 400 mg/mp la 3 saptamani, asociate cu Megestrol 160 mg/zi, obtinand 8 remisiuni complete si 5 partiale dintr-un lot de 29 bolnave tratate astfel.

C. Trope (1984) foloseste Doxorubicin 50 mg/mp + Cisplatin 50 mg/mp repetate lunar obtinand 60% raspunsuri pozitive (2 remersiuni complete, 10 partiale si 4 stationare dintr-un lot de 20 bolnave).

Riscurile majore ale chimioterapiei asociate cuprind: mielosupresia, ototoxicitatea, hepatotoxicitatea, nefrotoxicitatea si leziuni miocardice.

Superioritatea terapiilor combinate, fata de utilizarea Adriamycinei ca unic agent nu a fost stabilita. Este posibil ca folosirea agentilor citostatici in combinatii cu hormonoterapia sa permita in viitor imbunatatirea ratei raspunsului.

Se fac studii care compara chimioterapia adjuvanta cu folosirea Doxorubicin + Cisplatin pentru stadiile III si IV ale tumorii limitate la abdomen cu leziuni reziduale cu cun diametru mai mic de 2 cm.

SCHEME DE TRATAMENT

Stadiu I

I A G1G2

I B G1G2

majoritatea autorilor recomanda histeroctomia totala cu anexetomie bilaterala ci coleret vaginal

iradierea preoperatorii este inutila. Statisticile arata ca se obtin rezultate identice sau chiar mai bune fara iradiere preoperatorie.

pentru prevenirea recidivelor pe bolta vaginului unii autori recomanda:

iradiera bontului vaginal cu un col postat cu Ra-in total 4500-6000 rad sau alternativ poate fi folosit MPA-Megestrol 150 mg/zi-3 luni

I A G3

I B G3

I C G1G2G3

– clinic: uter mare si moale

– biopsic: tesut muscular infiltrat cu adenocarcinom

– histografie: imagini lacunare profunde

Daca pacientele prezinta contraindicatie operatorie se recomanda:

cu aplicatorul Heyman sau Fletcher-Suit 5000-6000 mg/ora cand cavitatea uterina este sub 8 cm sau 6000-8000 mg/ora cand cavitatea uterina este mai mare de 8 cm.

pe vagin-cu un col postat 6000-8000 rad

poate fi urmat de o cura prelungita cu MPA

cand bolnava se poate opera:

1. metoda Heyman sau Fletcher-Suit 5000-6000 mg/ora cand cavitatea uterina este sub 8 cm sau 6000-8000 mg/ora cand cavitatea uterina este mai mare de 8 cm.

2. pa vagin-cu un colpostat 6000-8000 rad

3. dupa 6 saptamani se efectueaza histerectomie totala cu anexectomie bilaterala.

4. daca intraoperator se constata ganglioni pelvini invadati se practica linfadenictomie urmata de iradiere profunda externa de consolidare cu 4000-5500 rad si cu evaluarea centrului micului bazin.

Alternativa:

1. se poate efectua

a. cu o masina cobalt sau Betraton 4000-5000 rad pe intreg bazinul;

b. apoi 2500-4000 mh/ora Ra226 sau Co137 intracavitar

c. si 3000-4000 rad pe bolta vaginala cu un colpostat

2. dupa 6 saptamani: histeroctomie totala cu enexetomie bilaterala.

Cand invazia miometriala profunda a fost identificata la un tratament operator primar:

daca ganglionii pelvini sunt prinsi se face limfadenectomie pelvina asociata;

daca sunt prezente adenopatii periartice se vor biopsia ganglioniilor suspecti.

Postoperator:

iradierea profunda externa si a micului bazin cu 5500 rad

sau daca sunt si ganglioni lombo-aortici prinsi –tratament iradiant tintit cu 4000rad se pot folosi si progestative.

Stadiu II

tratamentul cu radioizotopi in –uter, col, vagin

dozele pot fii de:

6000-8000 mg/ora in uter

7000 rad in punctul A

5500 rad in punctul B

6000 rad pe vagin

iradierea profunda externa pe peretii laterali ososi cu ecranarea centrului micului bazin

dupa 6 saptamani se face interventie chirurgicala: histerectomie totala cu anexectomie bilaterala + limfadenectomie sau Limfadeno-histero-colpectomie largita (LHCL). Daca s-a aplicat un tratament chirurgical primar si apoi s-a constatat invazia colului uterin se va face limfadenectomie pelvina si eventual biopsia ganglionilor lombo-aortici mariti.

la 6 saptamani se va face : iradiere parofunda externa cu 4000-5000 rad si iradierea boltei vaginale.

tratament de consolidare cu MPA

Stadiu III

iradiere profunda externa (cobalto-terapie sau raze X cu megavoltaje). Doza 5500 rad pe intreg pelvisul.

tratament cu radioizotopi:

in uter 7000 rad in punctul A

vagin 8000 rad pe bolta vaginului

dupa 6 saptamani se face interventie chirurgicala: limfadeno-histero-colpectomie largita sau histeroctomie totala cu anexectomie bilaterala cu limfadenectomie.

daca lichidul peritoneal contine celule tumorale W. Creasman si S. Disaia (1981) recomanda aplicarea intraperitoneala de Cr51.

Stadiu IV

IV A s-a propus tratament poliativ iradiant, exenteratii, hormoneterapie ascitata cu chimioterapie.

In recidivele pe bolta vaginului daca nu a suferit o preiradiere anterioara se recomanda: 4000-5000 rad cu un colpostat si 4500-6000 rad pe micul bazin.

IV B se propune hormonoterapie cu MPA, Megestrol si Delatulin.

EVOLUTIA NATURALA – EXTENSIVITATEA CE

CORELATII CU GRADUL HISTOLOGIC, LOCALIZARE, METODE DE DIAGNOSTIC, PROGNOSTIC, SUPRAVIETUIRE

In lipsa tratamentului CE evolueaza progresiv, ducand in final la exitus. In general evolutia sa naturala este lenta, aceasta constituind o oportunitate pentru prevenirea CE, mai ales in gruparile cu risc crescut.’

Propagarea CE se poate face pe mai multe cai:

EXTENSIA CONTINUA, LOCALA

Extensia locala „in suprafata”

Propagandu-se din aproape in aproape, prin contiguitate, CE se extinde la nivelul endometrului corpului uterin, avand tendinta de a cobora inspre ist si endocol (prognostic nefavorabil) sau se poate extinde trans tubal cuprinzand salpingele si ovarele.

Acest tip de extensivitate sta la baza clasificarii FIGP.

Aprecierea histerosalpingo-grafica (HSG) a extensivitatii in supratata a CE este destul de modesta, in schimb histeroscopia este o metoda mult mai performanta care are si avantajul ca face un diagnostic diferential net intre adenocarcinomul si hiperplazia endometriala si mai ales permite prelevarea dirijata, tintita a leziunii.

Extensia locala „in profunzime” (invazia mioemetrului).

Prin depasirea epiteliului mucoasei uterine CEinvadeaza miometrul (factor important de prognostic deoarece riscul metastazelor limfetice este direct proportional cu gradul de penetratie a muschiului uterin). S-a dovedit o legatura intre invazia miometriala si tipul histologic, invazia fiind mai precoce si mai profunda in cazul cancerului seros papilar si a celui adenoepidermoid. Alte studii releva legatura invaziei miometriale cu gradul de diferentiere : invazia fiind caracteristica formelor nediferentiate (G3). De asemenea s-a remarcat o legatura intre localizarea CE, volumul tumorii si gradul de diferentiere.

Adenocarcinoamele G1 au de obicei un volum mic si o localizare fundica.

Adenocarcinoamele G2 si G3 au o penetratie masiva in miometru, un volum mare si o localizare istmo-cervicala.

Aprecierea volumului uterin (prin histerometrie) arata o corelatie intre dimensiunile cavitatii uterine si supravietuirea la 5 ani (aceasta scazand cu cresterea dimensiunilor, mai ales daca depaseste 8 cm).

O diagnosticare preoperatorie a invadarii miometriale nu poate fi asigurata de HSG si nici de histeroscopie, dar ca metoda de persectiva sunt de notat: echo endouterina, echo tridimensionala si RMN. Infiltrarea miometriala poate fi insa apreciata postoperator, pe piesa extirpata.

Invazia miometriala adanca poate face posibila extensia peritoneala si prinderea ganglionilor limfatici si a ligamentului larg.

EXTENSIA CONTINUA, REGIONALA

Acest tip de extensie se observa la formele avansate de CE. Sunt prinse prin contiguitate: parametrele, vezica urinara si rectul.

EXTENSIA DISCONTINUA LIMFATICA

Extensia limfatica este mai putin importanta comparativ cu diseminarea limfatica din cancerul de col. Exceptie fac CE avansate cu penetratie miometriala adanca si extensiile in suprafata de la nivelul istmului si endocolului (care imprumuta diseminarea limfatica a cancerului de col).

Diseminarea limfatica depinde de topografie :

CE localizate fundic sunt mai putin limfofile;

CE localizate istmic sunt mai limfofile;

Atingerea ganglionara intra in discutie dupa exereza chirurgicala.

Diseminarea limfatica este in relatie cu gradul histologic, interesarea ganglionilor fiind cu atat mai importanta cu cat carcinomul este mai putin diferentiat (5% pentru G1 si 20% pentru G3).

Limfaticele corpului uterin dreneaza spre:

pendiculul lombo-ovarian (in special zona fundica a uterului);

in directia vaselor uterine (mai ales zona istmica).

Dar aceste teritorii sunt unite prin confluarea tuturor limfaticelor in reteaua limfatica a miometrului.

Diseminarea prin:

limfaticele lombo-ovariene duce la metatstaze in ganglionii lombo-aortici;

limfaticele ce urmeaza drumul vaselor uterine dau adenopatii in fosele obturatoare.

Ca factor de prognostic deosebit de important, atingerea ganglionara este legata de alti 3 factori prognostici. Prinderea ganglionara este mai importanta in :

CE infiltrat in afara 1/3 interne a miometrului;

CE cu extensivitate spre istm si col;

CE anaplazice, nediferentiate.

Acesti 3 factori, impreuna cu invadarea ganglionara reprezinta elementele cele mai importante in prognosticul vital (supravietuirea la 5 ani pe criteriul oncologic).

In concluzie diseminarea limfatica pentru cele doua localizari uterine ale CE pot fi reprezentate schematizat astfel:

Pentru fundul uterului:

prin ligamentele largi ale ovarului catre ganglionii para-aortici;

direct la ganglionii para-aortici;

ocazional, prin ligamentul rotund catre ganglionii inghinali.

Pentru istm si cervix:

ganglionii hipogastrici catre ganglionii iliaci comuni si mai departe catre ganglionii para-aortici;

ganglionii obturatori catre ganglionii iliaci externi, mai departe catre ganglionii iliaci comuni si in sfarsit catre ganglionii para-aortici;

ocazional la ganglionii sacrali.

In timpul interventiei chirurgicale invazia ganglionilor pelvini a fost gasita de 10 ori mai frecventa decat la autopsii unde se intalneste mai frecvent invazia ganglionilor peri-aortici, fact explicat prin eradicarea metatstazelor pelvine prin iradiere. Aceste date justifica limfadenoctomia de principiu pentru fiecare CE incepand cu stadiul IB.

EXTENSIA DISCONTINUA HEMATOGENA

Cele mai frevente metastaze sunt cele vaginale joase (10% din cazuri) mult mai rar se intanesc metastaze hepatice, pulmonare, osoase, la nivelul creierului. Aceste metastaze sunt mai frecvente in cancerele anaplazice.

=== Lucrare licenta 2 ===

EXTENSIA PRIN INSAMANTARE IN TIMPUL MANEVRELOR TERAPEUTICE

Prin manevre diagnostice sau terapeutice celulele neoplazice pot fi insamantate la nivel vaginal sau peritoneal .

Invazia vaginului se mai poate face si pe cale limfatica retrograda.

PROGNASTIC

Cancerele endometriale sunt considerate de unii autori leziuni proliferative maligne de prognostic bun , desi realitatea arata ca in unele forme histologice supravietuirea la 5 ani nu depaseste 50%, reducandu –se de la 65 – 90% in stadiul I FIGO la 9% in stadiul IV.

De aici se desprinde importanta definirii si supravegherii populatiei cu risc si instituirea unui diagnostic precoce.

Prognosticul este influentat de :

Varsta

Stare generala, prezenta diferitelor tare organice associate cu CE

Forma anatomopatologica, tipul histologic, stadiul clinic

Profunzimea invaziei miometriale, prezenta metastazelor ganglionare

Prezenta RP (prezenta RP asigura un procent de 88% raspunsuri favorabile)

Citologia peritoneala pozitiva intuneca prognosticul

Tipul de tratament aplicat.

Rata de supravietuire la 5 ani dupa stadiul clinic

Rata de supravietuire la 5 ani dupa stadiul clinic corelat cu

grading-ul histologic

Metastazele nodale functie de grading-ul histologic

Invazia miometriala si grading-ul histologic

Rata de supravietuire la 5 ani dupa gradul de malignitate

Supravietuirea la 5 ani in functie de tratamentul folosit pentru Stadiul I

VI. STUDIUL CLINIC

Din analiza studiului efectuat asupra unori cazuri diagnosticate drept cancer endometrial, internate in Maternitatea Poizu, intre 2003-2004, s-au desprins o serie de concluzii.

Studiul repartitiei cancerului endometrial fata de momentul instalarii menopauzei indica urmatoarea structura:

2003-2004

2004-2005

2005-2006

La analiza atenta a tabelelor de mai sus constatam ca frecventa maxima a cancerului endometrial dispusa in perioada menopauzei constituie: 87% din cazuri, respectiv 67%, 56%.

Dupa American Cancer Society in ultimii ani se constata o crestere neasteptata a cancerului la femei sub 40 de ani. Ele tind sa dezvolte leziuni bine diferentiate, hormono-dependente insa la momentul diagnosticului, cancerul endometrial este mult mai ca evolutie.

Din studiul de cazuri constatam ca varsta medie la care se inregistreaza incidenta maxima a cancerului endometrial este de 58 de ani. Din cele 220 femei cu cancer endometrial 180 erau casatorite, iar 40 necasatorite, 160 proveneau din mediul urban si 60 din mediul rural.

Se pare ca boala se dezvolta pe un teren particular in care obezitatea, diabetul zaharat, HTA, sunt frecvent semnalate.

Instalarea menopauzei s-a produs, in medie, la 52 de ani.Pentru cazurile inregistrate cu stadiul trei al cancerului de endometru ultima menstra a fost in jurul varstei de 54-55 ani (ceea ce arata o actiune prelungita estrogenilor asupra mucoasei uterine).

Originea diversa si complexa hihistologica a neoplaziei endometriale a fost tratata in prima parte a acestei lucrari. In cazuistica studiata, s-au tras urmatoarele concluzii de histopatogenie, pe 220 cazuri clinice:

155 cazuri diagnosticate, la examenul histopatologic, ca fiind adenocarcinom (ceea ce arata frecventa mare a acestei forme histologice);

30 cazuri diagonosticate ca adenoacantom;

12 cazuri de adenoscuamos;

10 cazuri de carcinom seros papilar;

3 cazuri de cancer anaplazic;

10 cazuri de carcinom cu celule clare;

Adenocarcinomul seros papilar se caracterizeaza printr-o agresivitate extrema, metastazele extrauterine fiind prezente la mai mult de 72% din paciente, iar supravietuirea la 5 ani pe stadiile I si II fiind in jur de 40%. Aceasta forma histologica are o varsta medie de aparitie mai inaintata.

Asa este cazul pacientei A.O. in varsta de 68 ani, F.O. 4325/2005 care revine in clinica Polizu,in aprilie 2005, cu diagnosticul de recidiva de bont vaginal.

Pacienta fusese supusa la histerectomie totala cu anexectomie bilaterala, in mai 2004. Se confirma astfel ca varsta, la care a aparut aceasta forma histologica, este inaintata (67 ani),agresivitatea ei fiind probata prin aparitia rapida a metastazei vaginale posthisterectomie, la un interval de numai 6 luni.

Din anamneza reiese ca pacienta a reclamat primele simptome ale cancerului de endometru in decembrie 2003, sub forma metroragiei postmenopauza.

In ianuarie 2004, la numai o luna de la aparitia primelor simptome, a facut un curetaj biopsic fractionat, in urma caruia s-a constatat existenta adenocarcinomului seros papilar. Pacienta refuza interventia chirurgicala imediata. In martie 2005, pacienta semnaleaza prezenta secretiei vaginale sangvinolente, iar in aprilie 2005,examenul biopsic din bontul vaginal confirma prezenta recidivei de bont vaginal(cancer solid cu zona de diferentiere papilara). Tratamentul iradiant cu Cs137 in doza totala de 50,9 Gy V/R si iradierea externa a pelvisului, care s-a instituit in mai 2005, nu a asigurat o evolutie favorabila, decesul fiind inregistrat la numai 6 luni. Acest caz demonstreaza agresivitatea foarte mare a acestei forme histologice.

Grading-ul histologic are si el o mare importanta in patogenia cancerului de endometru.

In lotul supus studiului grading-ul histologic are urmatoarea reprezentare:

Supravietuirea la 5 ani in functie de grading-ul histologic are urmatoarea configuratie:

G1 – din 130 cazuri, 92 supravietuiesc peste 5 ani

G2 – din 26 cazuri, 16 supravietuiesc peste 5 ani

G3 – din 64 cazuri, 30 supravietuiesc peste 5 ani

Frecventa supravietuirii la 5 ani functie de grading-ul histologic are urmatoarea configuratie:

Grading-ul histologic este corelat si cu varsta pacientelor, cancerele endometriale bine diferentiate aparand cu predilectie la varste tinere, in timp ce pentru varste ce depasesc 60 de ani, frecventa caqncerelor endometriale slab diferentiate sau nediferentiate creste semnificativ.

Astfel, din 130 cazuri cu grading-ul histologic G1:

Din cele 26 cazuri cu grading-ul histologic G2:

Din cele 64 cazuri cu grading-ul histologic G3:

Una din problemele cele mai arzatoare ale oncologiei, in general si ale ginecologiei in particular, o reprezinta depistarea cat mai precoce a neoplaziei. Aceasta asigura o diagnosticare cat mai precisa, dar mai ales o actiune terapeutica curativa, avantajoasa pentru bolnav. Depistarea tardiva presupune o terapie paliativa, simptomatica, fara scop curative asupra maladiei,care, in final, confera evolutiei un prognostic rezervat, infast.

In urmatorul table sunt indicate numarul cazurilor dupa stadiul clinic al cancerului de endometru:

Supravietuirea la 5 ani depinde de stadiul clinic al cancerului:

Studiul unui lot de 220 de paciente ce prezentau diagnosticul de cancer endometrial.

Din studierea cazuisticii, retinem ca in general prezentarea la medic pentru control se face dupa o perioada de timp ce variaza de la cateva saptamani la cateva luni si in mod paradoxal la mai mult de 5 ani.

Raportare acestor perioade pentru cazurile date ce ofera urmatoarele distributii:

Distributia spatiala a acestor valori ne indica faptul ca frecventa maxima se afla in perioade : 5-11 luni pana la 1 an, avand ca valori apropiate zona intre 1-2 ani si cea de pana la 4 ani. Concluzia este ca cea mai mare parte a femeilor (60%) solicita examenul ginecologic pana la un interval de un an de la aparitia primelor simptome.

Studiile arata ca o intarziere de pana la 1 an in stabilirea diagnosticului si de 4 luni pana la instituirea tratamentului nu modifica in mod semnificativ prognosticul.

Intr-o proportie de 25% precizarea diagnosticului se realizeaza dupa 3-4 ani, acest lucru este influentat de conditiile socio-economice si de gradul de educatie sanitara al pacientelor.

In tabelul ce urmeaza sunt indicate simptomele si frecventa lor in cazuistica studiata.

Sangerarea in climacterium ramane semnul dominant care alarmeaza femeia in perioada de postmenopauza.

In continuare prezint cazul pacientei O.A. , de 50 ani , F.O. 1632/2005, care de 2 ani prezinta metroragii repetate, premenopauzale.

Ultima menstra la 15 ianuarie 2005. Pacienta a avut in preclimax, cicluri neregulate, cu flux modest, in numar de 25-30 in ultimile 6 luni. Curetajele biopsice si hemostatice au aratat hiperplazie adenomatoasa. Se interneaza in clinica Polizu la 20 februarie 2005 unde se stabileste diagnosticul de adenocarcinom inalt diferentiat (G1)stadiul IA.

Frotiul cervico vaginal din 22 februarie 2005 este de tip IV.

Colposcopia indica prezenta unei mici zone de epiteliu acetoalb discret ingrosat pe buza anterioara. Examenul histopatologic din data de 9 februarie 2005 stabileste: hiperplazie glandulara adenomatoasa polipoasa cu zone de adenocarcinom bine diferentiat (G1). Pacienta este supusa interventiei chirurgicale la 7 martie 2005, cand se practica histerectomie totala cu anexectomie bilaterala. Evolutia postoperatorie este favorabila.

Dintre mijloacele de diagnostic precoce frotiul citovaginal Babes-Papanicolaou si curetajul biopsic fractionat sunt metodele care apar in procent de 100% in diagnosticul cancerului de endometru din clinica Polizu.

Intr-o proportie de 70% se inregistreaza utilizarea echografiei (mai ales la femeile in premenopauza) in timp ce histeroscopia este metoda la care s-a apelat intr-o proportie destul de mica fiind introdusa relative tarziu in protocolul diagnosticului precoce al cancerului de endometru.

Din studiul cazuisticii, urmarind aspectul chirurgical, ca latura terapeutica, s-au constatat:din 220 cazuri prezentate

150 au beneficiat de interventie chirurgicala in diferite maniere, deci o frecventa de

20 de cazuri au avut contraindicatie chirurgicala sau au fost depasite, deci un procent de 10%.

Revenind la cele operate, s-au tras urmatoarele concluziile:

In ordinea frecventei, cea mai mare pondere o detine histerectomia totala cu anesectomie bilaterala cu o frecventa de 67%, pentru stadiile I si II, urmata de histerectomie totala cu limfadenectomie in proportie de 20% si de histerocolpectomie cu anexectomie si limfadenectomie stadiul II in proportie de 4 %.

Metoda Heymen s-a aplicat la 12 cazuri cu Cancer Endometrial stadiul Ia G3 inaintea interventiei chirurgicale si in 8 cazuri de Cancer endometrial stadiul Ib G3 inaintea interventiei chirurgicale.

Iradierea postoperatorie pentru prevenirea recidivelor vaginale s-a aplicat la 20 cazuri de CE stadiul Ia G1G2 si la 25 cazuri CE stadiul Ib G1G2.

Curieterapia vaginala prin intermediul unui colpostat (cu Radium sau Cs- mai des folosit)s-a replicat postoperator in 90 de cazuri.

Betatronul s-a utilizat in 10 cazuri.

Iradiera externa s-a aplicat in 30 de cazuri pentru stadiul II, iar din totalul de 220 la 99 paciente.

Cobaltoterapia in stadiul IIIs-a utilizat in 5 cazuri, iar din totalul celor 220 la 27 paciente.

In stadiul Ia si Ib s-a adaugat tratamentul postoperator cu Magestrol 150 mg/zi, timp de 3 luni(pentru prevenirea recidivelor pe bolta vaginului in proportie de 45%(adica in 100 din cazuri).

Pentru stadiile Ia,b,c inoperabile,datorita contraindicatiilor cura prelungita cu MPA s-a utilizat in 7 cazuri din 9 (78%).

Pentru stadiul II al CE tratamentul de consolidare cu MPA s-a aplicat in 42 din cazuri (84%).

In 8 cazuri (5%) de CE recurent s-a utilizat chimioterapia prin asociere : Doxorubicina + Ciclofosfamida + 5FU.

BIBLIOGRAFIE

ANDERSON G.D – Management of advanced endometrial adenocarcinoma with medroxyprogesteron acetate (Provera),Am.J.Obstet.Gynecol.1965

ASLAKSEN K.,FRANKENDAL B.- Effect of oral medroxyprogesterone aetate on menopausal symptoms in patients with endometrial carcinoma. Acta Obstet. Gynecol.,1982

BERMAN L.M.,BALLON C.S.,LAGASSE D.L.,WATRING G.W.- Prognostic and treatment of endometrial, Am.J. Obstet. Gynecol. 1980

BJERSING L.- Endometrial hyperplasia and carcinoma: histopathology and hormonal factors, Acta Obstet.Gynecol.Scand.Supll.,1977

BOND P.A.,DIVER J.M., DAVIS C.J. – Plasma progesterone concentration in women with and without adenocarcinoma of the endometrium , Am. J. Obstet.Gynecol.,1987

BONTE J.,DECOSTER M.,IDE P.,BILLIET G. –Hormonoprophilaxis and hormonotherapy in the treatment of endometrial adenocarcinoma by means of medroxiprogesterone acetate, Gynecol.Oncology1978

BURELL O. M.,FRANKLIN III W.E.,POWELL L.J.-Endometrial cancer: evaluation of spread and follow up in 189 patiens with stage I or stage II disease

CALANOG A.,SALL S.,GORDON G.G.,SOUTHERN L.A.-Androstendione metabolism in patiens with endometrial cancer, Am. J. Obstet. Gynecol.,1977

CHARLES D.,BELL T.E., LORRAINE A.J., HARKNESS A.S.-Endometrial carcinoma endocrinological and clinical studies, Am. J. Obstet. Gynecol.1965

CHU J.,SCHWEILD I.A.,WEISS S.N. –Survival among women with endometrial cancer : a comparison of estrogen users and nonusers, Am.J. Obstet. Gynecol.1982

COJA N.,VASILIU V. –Ginecologie Ed. Med. Bucuresti 1966

COLEMAN A.S.,RUBE F.I., ERIKSON C.C. –Cytologic detection of adenocarcinoma ofn the uterus in mass screening project. Am. J.Obstet. Gynecol.1981

DE MUELENAERE G.F.G.O. –Vaginal metastasis in endometrial carcinoma, Am. J. Obstet. Gynecol.,1974

DE VITA T.V. Jr.,HELLMANS S.,ROSENBERG H.F.P. –Cancer principles and practice of oncology,1998

DISAIA J.P., CREASMAN T.W. – Clinical Gynecologic Oncology 2 – nd , Ed. 1984

FIGGE C.D., OTTO M.P., TAMINI K.,GREER E.B. –Treatment variables in the management of endometrial cancer, Am.J.Obstet.Gynecol.,1983

GRAVLEE C.L.Jr. –The Gravlee Jet Washer: detection of the carcinoma of t endometrium. Progress in Gynecology vol. VI, 1975

LOTOCKI J.R., COPELAND J.D., DE PETRILIO D.A., -Stage I endometrial adenocarcinoma : Treatment results in 835 patients . Am. J. Obstet. Gynecol.,1983

Mac. DONALD P.C., EDMANC D., HEWSELL L.D., SHTERI K.P. –Effect of obesity and conversion of plasma androstendione to estrone in post menopausal women with and without endometrial carcinoma.Am. J. Obstet. Gynecol.,1987

MARTIN D.J.,HAHNEL R., Mc. CARTNEY J.A., WOODINGS L.T. –The effect of estrogen receptor status on survival in patients with endometrial cancer , Am. J. Obstet. Gynecol.,1983