. Cancerul Bronho Pulmonar [604262]

5

39. Cancerul bronho-pulmonar
– epidemiologie
– istorie naturală
– clasificare TNM si histopatologica,
– simptomatologie,
– diagnostic
– evoluție
– indicație terapeutică
– principalele asocieri de chimioterapie.
EPIDEMIOLOGIE
Cancerul bronho -pulmonar (CBP) reprezintă cea m ai importantă
neoplazie umană în termenii incidenței și mortalității.Incidența CBP în
Uniunea Europeană este de 52.5/ 100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de
48.7/100.000 locuitori/an (375.000 cazuri noi și 347.000 decese în 2000). La sexul masculin incidența este de 82,5/100.000 bărba ți/an, și
mortalitatea de 77 ,0/100.000 bărbați/a n, iar la sexul feminin de
23,9/ 100.000 femei /an, și respectiv 22.3 cazuri/100.000 femei/an [1].
Aproximativ 90% din mortalitatea produsă de CBP la bărbați și 80% la femei, est e atribuită fumatului. În Europa, ratele de mortalitate sunt în
creștere accentuată la sexul feminin, datorită numărului din ce în ce mai mare de femei fumătoare . Supraviețuire a la 5 ani a crescut modest în
ultimii 25 ani, rămânând de aproximativ 14% [2,3 ].
În Romania, în aceeași perioadă, CBP înreg istrează o mortalitate de
59.29/100.000 locuitori/a n la bărbați și respectiv 12.4/100.000
locuitori/an la femei. În cadrul mortalității specifice prin cancer, CBP ocupă locul I la bărbați și locul III la femei.
CBP prezintă două tipuri majore clinice, histologice și terapeutice: cancerele bronho -pulmonare non- microcelulare ( non-small cell,
CBPNM) și cancerele bronho- pulmonare microcelulare ( small cell, cu
celule mici, „în bob de ovăz”, CBPCM) [4].

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 2

Cancerul bronho -pulmonar non -microcelular
HISTOLOGIE
Cancerul bronho -pulmonar non- microcelular (CBPNM , 80-85% dintre
carcinoamele pulmonare) reprezintă un ansamblu heterogen format din
cel puțin 3 tipuri histologice distincte, incluzând carcinomul scuamos (epidermo id), adenocarcinomul și carcinomul cu celule mari
(nediferențiat). Aceste tipuri histologice sunt clasificate împreună deoarece prezintă aspecte biologice, clinice și terapeutice similare.

TABEL 1. Clasificarea OMS a cancerelor non -microcelulare [5]

I. Carcinom scuamocelular (50%)
epidermoid
cu celule fusiforme
II. Adenocarcinom (15%)
acinar
papilar
mucinos
bronh iolo-alveolar
III. Cu celule mari (anaplazic) (15%)
cu celule mari
cu celule mici
cu celule clare
IV. Adenoscuamos

DIAGNOSTIC
Examen clinic
O minoritate de pacienți se prezintă cu leziune pulmonară asimptomatică.
Semnele clinice și simptomele CBP pot fi împărțite în 4 categorii, în funcție de origine:
• creșterea tumorală locală: tuse, spută, hemoptizie, dispnee, stridor,
wheezing, pneumonită cu febră și tuse productivă etc.
• extensia regională: disfonie, obstrucție traheală, disfagie, dispnee,
pareză de nerv frenic, pleurezie, pericardită, sindrom de compresiune de venă cavă superioară etc.
• diseminarea metastatică: dureri osoase/ fracturi patolog ice,
hepatomegalie, icter, deficite motorii/ paralizii, deficite senzoriale, cefalee etc.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 3

• sindroamele paraneoplazice: hipocratism digital, hipercalcemie,
ginecomastie, dermatomiozită, hipercoagulabilitate, sindrom Eaton –
Lambert etc [6,7].
Investigații de s tadializare și apreciere a factorilor de risc
• radiografie toracică
• examen CT toracic și abdominal superior
• examen neurologic și examene imagistice cerebrale (CT, IRM)
− doar în cazuri simptomatice
• scintigrama osoasă
− în prezența durerilor osoase și/sau creș terii fosfatazei alcaline/ calciului seric
• bronhoscopie (evaluare endoscopică a extensiei tumorale, prelevare de
aspirat pentru citologie, biopsie endobronșică).
• examen anatomo -patologic al aspiratului bronșic și/sau al fragmentului
bioptic
• mediastinoscopi e cu biopsie ganglionară:
− pacienți operabili, cu ganglioni mediastinali >1 cm în diametrul cel mai mic (examen CT)
− biopsia endobronșică este negativă sau nu s -a putut efectua
• biopsie pleurală/ citologie din lichidul pleural
− în cazul pleureziilor asociate unor opacități pulmonare
• biopsie (ghidată CT) pentru a exclude boala metastatică la pacienți operabili cu leziuni izolate evidențiate imagistic la nivel suprarenalian
sau hepatic
• statusul funcțional respirator
− pentru pacienții cu indicație chirurgicală
• determinarea markerilor tumorali (AFP, CEA) nu este rezonabilă (sunt
nespecifici și nu au valoare diagnostică și în urmărire) [8].
STADIALIZARE
Pacienții cu CBPNM trebuie stadializați conform sistemului TNM (ediția a 7-a) adoptat de AJCC/UICC în 2009 [8].

TABEL 2. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerelor bronho -pulmonare

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evaluată; sau
tumoră dovedită prin prezența celulelor maligne în spută sau lavaj bronșic, dar care nu
poate fi vizualizată prin im agistică sau bronhoscopie
To fără evidența tumorii primare
Tis carcinom in situ
T1 tumoră ≤ 3 cm, înconjurată de parenchim pulmonar sau pleură viscerală și fără invazie,
(demonstrată bronhoscopic), proximal de bronhia lobară (ex. nu în bronhia principală)*
T1a tumoare de maxim 2cm în dimensiunile maxime

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 4

T1b tumoare mai mare fe 2cm dar nu mai mare de 3cm în dimensiunile maxime
T2 tumoră mai mare de 3cm dar nu mai mare de 7 cm: sau tumoare cu una din următoarele
trăsături: :
– invadează bronhia principală, la ≥ 2 cm de carină
– invadează pleura viscerală
– este asociată cu atelectazie/ pneumonită obstructivă, care se extinde până în regiunea
hilară, dar nu cuprinde întregul plămân
T2a tumoare mai mare de 3cm dar nu mai mare e 5cm în dimensiunile maxime
T2b tumoare mai mare de 5cm dar nu mai mare de 7cm în dimensiunile maxime
T3 tumoră mai mare de 7cm sau una care invadează direct una din următoarele structuri:
peretele toraci c (inclusiv tumo rile de sulcus superior), diafragm, nervul frenic, pleura mediast inală,
pericardul parietal: sau tumorile în bronhia principală la mai puțin de 2cm distal de carenă dar fără
invazia carenei: sau asociată cu atelectazie sau pneumonita obstructivă a întregului plămân sau
noduli tumorali separați în același lob ca tumora primară.

T4 tumoră de orice dimensiuni care invadează direct oricare din următoarele: mediastinul,
inima, marile vase, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina;
sau noduli tumorali separați în lobi pulmonar i controlateral de tumora primară.
sau tumora cu pleurezie malignă**
N (adenopatiile loco- regionale)
Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați
No fără metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 meta staze în ganglionii peribronșici ipsilaterali și/sau hi lari ipsilaterali și ganglionii
intrapulmonari inclusiv invazia prin extensie directă a tumorii primare
N2 metastaze în ganglionii mediastinali ipsilaterali și/sau subcarinali
N3 metastaze în ganglionii mediastinali controlaterali, hilari controlaterali, ipsilaterali sau
controlaterali scalenici, sau supraclaviculari

M (metastazele la distanță)
Mx Metastazele la distanță nu pot fi evaluate
Mo Metastaze la distanță absente
M1 Metastaze la distanță prezente
M1a noduli tumorali separați în lob controlateral: tumoare cu noduli pleurali sau
pleurezie malignă sau pericardită.
M1b metastaze la distanță
pTNM Clasificarea patologică
Categoriile pT, pN și pM corespund categoriilor T, N și M clinice.
pNo – Examinarea histologică după limfadenectomie va include ≥ 6 ganglioni hilari și mediastinali

Gruparea pe stadii
Cancer ocult Tx No Mo
Stadiul 0 Tis No Mo
Stadiul IA T1a,b No Mo
Stadiul IB T2a No Mo
Stadiul II A T2b N1 Mo
T1a,b N1 Mo
T2a N1 Mo
Stadiul IIB T2b N1 Mo
T3 No Mo
Stadiul IIIA TT1a,b N2 Mo
T3 N1, N2 Mo
T4 N2 Mo

Stadiul IIIB T4 N2 Mo
Orice T N3 Mo
Stadiul IV Orice T Orice N M1

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 5

PROGNOSTIC
Factorii de prognostic favora bil în stadiile inițiale (I, II și III rezecabile)
• mărimea tumorii
• prezența sau absența metastazelor în ganglionii regionali
• vârsta > 60 ani
• sexul masculin
• posibilitatea practicării unei rezecții radicale (pneumectomie,
lobectomie, segmentectomie)
Factorii de prognostic nefavorabil în stadiile avansate (III nerezecabile și IV)
• statusul de performanță depreciat
• pierderea ponderală > 10% în 6 luni înaintea diagnosticului
• prezența simptomelor sistemice
• valorile crescute ale LDH seric și scăzute ale hemoglobi nei
• sexul masculin
• histologia de carcinom cu celule mari sau adenocarcinom, față de
carcinoamele epidermoide sau bronhiolo -alveolare [2,3].
Factorii corelați cu un prognostic nefavorabil în general
• prezența simptomelor pulmonare
• dimensiunile tumorii > 3 c m
• histologia non- epidermoidă
• metastazele multiple ganglionare
• invazia vasculară
• numărul mare de vase tumorale pe blocul tumoral [10].
PRINCIPII DE TRATAME NT
Tratamentul loco -regional: Chirurgia
• În majoritatea cazurilor, vindecarea ar putea fi obținută numai printr -o
rezecție chirurgicală completă, dar aceasta este posibilă numai în 15 –
20% din cazuri.
• Stadiile localizate (I, II și IIIA) sunt considerate ca operabile și trebuie tratate cu chirurgie în primă intenție. Procedura chirurgicală standard
este lobectomia sau bilobectomia (rezultate echivalente cu

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 6

pneumectomia; rezecția segmentară prezintă un risc substanțial de
recidivă locală).
Tratamentul loco -regional: Radioterapia
• Radioterapia (RT) toracică, considerată ca tratament standard pentru
CBP local avansate inoperabile, determină un impact limitat asupra
supraviețuirii, și obține remisiuni pe termen lung în numai 10% din
cazuri [2].
• RT postoperatorie ameliorează supraviețuirea la pacienții în stadiile II
și III de CBPNM supuși chirurgiei radicale, c u N2 rezecate, dar
prezintă efect detrimental la pacienții cu boală No și N1 rezecată. RT
poate fi benefică la pacienții cu N2 și detrimentală la pacienții cu status
N1 și când se asociază cu chimioterapia.
• Rezultatele obținute de RT singură î n formele loc al avansate sunt
nesatisfăcătoare: supraviețuire medie 9 -13 luni, supraviețuire la 2 ani
15-20% și supraviețuire la 5 ani 3- 5% [7].
• Asocierea concomitentă a chimioterapiei (CHT) la RT crește supraviețuirea în formele local avansate de CBP [11,12].
− Două stu dii randomizate au demonstrat că chirurgia nu ameliorează suraviețuirea în
comparație cu chimio -radioterapia (CHT -RT) secvențială sau concomitentă definitivă la
pacienții cu CBPNM în stadiul III.
− O meta -analiză concluzionează că administrarea concomitentă a CHT -RT ameliorează
supraviețuirea, dar cu prețul unei toxicități importante (esofagita acută); în ciuda riscului
crescut de spitalizare, CHT -RT concomitentă nu este o strategie mai costisitoare.
• La pacienții în stadiul III de CBPNM, cu risc crescut de t oxicitate la
CHT -RT concomitentă, se va utiliza secvențial CHT urmată de RT
accelerată (poate obține rezultate favorabile).
• RT de tip involved field reprezintă standardul actual la pacienții cu
CBPNM în stadiul III (incidență scăzută a pneumonitei, amelio rarea
supraviețuirii). Deși dozele mai mari de RT sunt fezabile la pacienții în
stadiul III selectați, nu există dovezi pentru a susține utilizarea de rutină a dozelor mai mari de de 64- 66 Gy în CHT -RT concomitentă.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Chim ioterapia a devenit în ultima decadă un tratament -cheie al CBPNM
avansate.
Chimioterapia primară
Chimioterapia (CHT) bazată pe cisplatin poate conduce la prelungirea supraviețuirii, controlul simptomelor și o calitate a vieții superioară comparativ cu trat amentul simptomatic ( best supportive care ) la pacienții

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 7

cu boală avansată; deși ameliorarea supraviețuirii este semnificativă
statistic, acest avantaj este mic și este limitat numai la pacienții cu stare generală bună (IK >70%, ECOG PS 0-2).
• Cisplatin pre zintă un discret avantaj față de carboplatin în termenii
supraviețuirii și ratelor de răpuns, fără o creștere a incidenței efectelor toxice severe [15,35].
• Asociațiile citostatice cu cisplatin determină rezultate mai bune decât
monoterapia în termenii rate lor de răspuns (RR), timpului până la
progresie (TTP) și supraviețuirii generale [13].
− risc de deces redus cu 26% în stadiile IIIB și IV
− supraviețuire median ă crescută cu 6-9 luni în stadiul IV (supraviețuire la 1 an 20-30%)
• Datele disponibile actual indi că că sunt necesare maximum 3-6 cicluri
de CHT pentru a obține supraviețuirea optimală, cu o toxicitate
minimă.
• Noile asociații citostatice (cu gemcitabină, taxani și vinorelbină) sunt
mai bine tolerate, determină RR și supraviețuire cel puțin similare sa u
mai bune în CBPNM avansate decât monoterapia/ asociațiile de
cisplatin cu citostatice de generația I. Dubletele de săruri de platină cu citostatice de generația III sunt regimurile de referință actuale, cel puțin la pacienții cu status bun de performanță selectați, atât în stadiile
avansate cât și în cele precoce [14,22].
• Într-un studiu pe 1725 pacienți (Scagliotti G, 2007), asociația
pemetrexed și cisplatin în linia I de tratament a pacienților cu CBPNM
local avansat/metastatic a demonstrat supraviețuire generală, rate de
supraviețuire fără progresie și de răspuns similare cu asociația gemcitabină și cisplatin (GC), însă cu tolerabilitate mai bună și administrare mai convenabilă [38] .
• La pacienții cu stadiul IV CBPNM, prima linie de chimioterapie va fi
oprită la momentul progresiei bolii sau după patru cicluri de
chimioterapie.la pacienții cu boală staționară (BS) dar neresponsivă
la tratament. Chimioterapia cu dublă asociere (duble t) trebuie
administrată nu mai mult de 6 cure. La pacienții cu boală staționară sau
cu răspuns după patru cicluri de chimioterapie, tratamentul imediat cu
un citostaic alternativ în monoterapie precum. pemetrexed la pacienții cu histologie non- epidermoidă sau docetaxel sau erlotinib la pacienții
neselectați poate fi considerată.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 8

Este de asemenea acceptabilă inițierea chimioterapiei de linia II -a la
momentul progresei bolii după o pauză după un număr fix de cure de
chimioterapie.( recomandări ASCO (2011).

TABEL 3. CITOSTATICE ACTIVE ÎN CBPNM [9]

Citostatic Categoria
Vinorelbină Gemcitabină
Docetaxel Paclitaxel
Pemetrexed Generația III
Cisplatin Carboplatin
Etoposid Ifosfamid
Vinblastin Vindesin
Generațiile I și II (“clasice”)

• Nici una dintre asociațiile cu derivați de platină și noii agenți nu pare
semnificativ superioară celorlalte în studiile mari randomizate.
• Regimuri recente de CHT ce nu includ cisplatin ( ex. docetaxel –
gemcitabină [DG], paclitaxel -gemcitabină [GP], paclitaxel -carboplatin
[PC]) au confirmat rezultate echivalente cu cele cu cisplatin, dar cu toleranță mai bună, reprezentând o alternativă viabilă la pacienții care prezintă contraindicații pentru administrarea cisplatin [16].
− Un singur studiu mare de fază III (TAX 326), din cele 4 întreprinse până în prezent, a
demonstrat un beneficiu în termenii supraviețuirii, ratei de răspuns și calității vieții pentru
regimul docetaxel -cisplatin față de vinorelbină -cisplatin în linia I de tratament pentru
CBPNM avansate.
− Monoterapia cu docetaxel reprezintă o opțiune adecvată la pacienții vârstnici, fragili sau
la cei cu status de performanță nefavorabil [36].
• Asociațiile de trei citostatice (triplete) nu conferă un beneficiu de
supraviețuire față de dubletele c u derivați de platină și sunt mai toxice.
• Costul ridicat al noilor combinații impune o evaluare critică a utilizării acestora.
Terapia standard actuală a CBPNM avansate trebuie să fie o asociație de 2 citostatice, iar
selecția acestora trebuie să fie bazat ă pe toxicitate, cost, disponibilitate și experiență.
• Pacienții vârstnici pot beneficia de polichimioterapie, dar nu și cei cu
status de performanță nefavorabil (ECOG PS >1). Aceștia pot fi
candidați pentru monoterapie cu citostatice de generația III sau p osibil
cu noii agenți țintiți (ex. erlotinib), inhibitorii de tirozinkinază EGFR fiind la fel de activi ca și CHT la pacienții cu vârste >70 de ani.
• Supraviețuirea reprezintă un parametru mai adecvat de măsură a
eficacității tratamentului decât răspunsurile obiective.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 9

• Factorii prognostici corelați favorabil cu răspunsul la CHT și
supraviețuirea sunt: ECOG PS 0- 1, volumul tumoral redus, sexul
feminin, vârsta > 70 ani, terapia cu cisplatin; vârsta nu este un factor
prognostic pentru supraviețuire! [17,18,19].
Chimioterapia adjuvantă
Tratamentul primar al stadiilor II și stadiul IIIA (cN0 -1) este rezecția
chirurgicală. Totuși, chiar după o rezecție completă, ratele de vindecare sunt dezamăgitoare, făcând necesară CHT și RT adjuvantă.
• Beneficiile CHT adjuvante (cu cisplatin) în formele rezecabile de
CBPNM, în termenii supraviețuirii generale și supraviețuirii fără boală,
sunt clar dovedite, și sunt independente de alți factori prognostici [20].
Studiile randomizate cu dublete cu cisplatin au confirmat un beneficiu de supraviețuire
generală de la 5% la 15% la 5 ani, și CHT adjuvantă este recomandată actual la pacienții
cu ECOG PS bun cu CBPNM în stadiile IIA, IIB sau IIIA rezecate (dar nu și în stadiul I).
• Asocierea cisplatin ( DT 400 mg/m²) și vinorelbină pare cea mai activă
în adjuvanță.
• Chimioterapia de întreținere (menținere) nu conferă un avantaj de
supraviețuire.

TABEL 3. Protocoale de chimiot erapie recomandate în CBPNM [8]

Linia I de tratament
PG / CG
Cisplatin 100 mg/m² I.V. ziua 1 sau
Carboplatin AUC 5 I.V. ziua 1
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8,(15)
Se repetă la fiecare 3- 4 săptămâni.
RR 30 -54%, supraviețuire mediană 8- 14 luni

VLB + C -DDP
Cisplatin 80-120 mg/m² I.V. ziua 1
Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 10’) zilele 1,(8),(15)
Se repetă la fiecare 3- 4 săptămâni.
RR și supraviețuire crescute (35- 51% vs. 14%, 9.3 luni vs. 7.2 luni) față de vinorelbina singură

PV
Cisplatin 120 mg/m² I.V. ziua 1
Vinblastin 6 mg/m² I.V. zilele 1,8
Se repetă la fiecare 3- 4 săptămâni.
RR 20 -25%, supraviețuire mediană 6.5 luni

PC
Paclitaxel 225 mg/m² I.V. ziua 1
Carboplatin AUC 5 -7 I.V. (perfuzie 30’) ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
RR 27 -63%, supraviețuire mediană 9- 13 luni

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 10

PP
Paclitaxel 135 mg/m² I.V. (perfuzie 24h) ziua 1
Cisplatin 75 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
RR 27 -52%, supraviețuire mediană 9.6 -10 luni

EP
Cisplatin 60-100 mg/m² I.V. ziua 1
Etoposid 120 mg/m² I.V. zilele 1 -3
Se repetă la fiecare 3- 4 săptămâni.
RR 20 -30%, supraviețuire mediană 6.5 luni

CE
Carboplatin 300 -375 mg/m² I.V. ziua 1
Etoposid 100-130 mg/m² I.V. zilele 1 -3
Se repetă la fiecare 3- 4 săptămâni.
RR 10 -30%

PCis
Pemetrexed* 500 mg/m2 I.V. ziua 1
Cisplatin 75 mg/m2 I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni, 6 cicluri.

DOC + C- DDP
Docetaxel 75 mg/m² I.V. ziua 1
Cisplatin 75 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
RR 35 -51%, supravi ețuire mediană 8- 13 luni

Pacienți cu indice de performanță scăzut
Vinorelbină monoterapie
Vinorelbină 30 mg/m² I.V. (perfuzie 10’) zilele 1,8
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Superioară față de best suportive care în CBPNM stadiul IIIB și stadiul IV ( supraviețuire mediană 28 luni vs. 21
săptămâni, ameliorează calitatea vieții)

Gemcitabină monoterapie
Gemcitabină 1000- 1250 mg/m² I.V. (perfuzie 15’) zilele 1,8,(15)
Se repetă la fiecare 3- 4 săptămâni.
Superioară față de best suportive care în CBPNM stad iul IIIB și stadiul IV (RR 20%, ameliorarea simptomelor în
70% și a statusului de performanță în 44% din cazuri, reducerea numărului de zile de spitalizare, scăderea
necesității de radioterapie la 49% vs. 79% din cazuri).

Linia a II -a de tratament
Docet axel monoterapie
Docetaxel 75 mg/m2 I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4- 6 cicluri).
RR 15%, supraviețuire mediană 7.5 vs. 4.6 luni, supraviețuire la 1 an 37% vs. 11% (comparativ cu placebo)

Pemetrexed monoterapie
Pemetrexed* 500 mg/m2 P.O. ziua 1
Se repetă săptămânal.
Supraviețuire mediană 8.3 luni

*Necesită suplimentare de acid folic 350 -1.000 μg/zi P.O. zilnic și vitamina B 12 1000 μg/zi I.M. la fiecare 9
săptămâni, precedând cu 1- 2 săptămâni debutul terapiei și continuând până la 3 săptămâni după terminarea ei.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 11

Chimioterapia de linia a II -a
Dacă boala progresează după sau în cursul tratament ului de linia I, se
poate oferi o a doua linie de CHT, dar numai dacă statusul de
performanță al pacientului rămâne bun (ECOG PS 0- 2); aceasta
amelio rează boala simptomatică și crește supraviețuirea la anumiți
pacienți [21].
Puține citostatice pot fi considerate eficiente în linia a II -a [21].
• Docetaxel (Taxotere®) 75 mg/m² la fiecare 3 săptămâni este
recomandat la pacienți cu CBPNM recidivat/progresi v (rezistență la
cisplatin), cu status de performanță adecvat (ECOG PS <2).
− Doza de 33.3-40 mg/m²/săptămână ( timp de 6 săptămâni cu 2 săptămâni pauză, sau timp
de 3 săptămâni cu 1 săptămână pauză) se poate utiliza la pacienții cu risc crescut de
toxicitate hematologică sau cu neutropenie febrilă după schema la 3 săptămâni
− Administrarea săptămânală de docetaxel (sau vinorelbină ) în linia a II -a de tratament
pentru CBPNM este bine tolerată [7,22].
• Pemetrexed (Alimta®) – antifolat multitarget – determină rez ultate
echivalente cu docetaxel în linia a II -a de tratament a CBPNM, și cu un
profil toxic mai favorabil (toxicitate de grad III/IV mai redusă:
neutropenie cu durată > 5 zile, neutropenie febrilă, infecții, anemie, trombocitopenie, astenie, grețuri, vărsă turi, diaree, tulburări
neurosenzoriale) [7,37].
• Inhibitorii tirozinkinazei receptorului pentru factorul de creștere
epidermal (EGFR) au prezentat rezultate destul de încurajatoare, în
special la femei, nefumători, asiatici și în adenocarcinoame.
− Studiiile TALENT, TRIBUTE, INTACT 1 și 2 au demonstrat că asocierea terapiei anti –
EGFR (erlotinib sau gefitinib) la chimioterapia standard de linia I (paclitaxel-carboplatin
sau gemcitabină-cisplatin) nu ameliorează supraviețuirea decât la nefumători.
Erlotinib (Tarceva®) 150 mg/zi P.O. determină RR 12%, creșterea
supraviețuirii (6.7 luni vs. 4.7 luni) și a calității vieții; este bine tolerat și
ușor de administrat (studiul BR21) și reprezintă o alternativă mai puțin
toxică și eficientă, eventual în asociere cu docetaxel sau pemetrexed.

TABEL 4. Criterii de eligibilitate pentru includerea în tratament cu erlotinib

Criterii de includere:
– documentare histopatologică a diagnosticului de adenocarcinom pulmonar
– nefumători
– status de performață ECOG 0- 2
– tratament prealabil de linia I sau a II -a (cel puțin 1 linie cu derivați de platină)
– documentarea prin examen CT a răspunsului anterior la CHT (RC, RP sau BS)

Criterii de excludere:
– metastaze cerebrale simptomatice
– pacienți cu progresie în timpul CHT

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 12

Nu se administrează concomitent cu CHT sau ca tratament de întreținere după CHT!
– progresia bolii
– toxicitate inacceptabilă

Monitorizarea tratamentului:
Examen CT la interval de 2 luni. În caz de progresie tumorală, tratamentul va fi întrerupt.

Gefitinib (Iressa®) 250 mg/zi P.O. determină RR 10- 20% și ameliorarea
simptomelor la 43% din pacienții cu CBPNM tratați cu multiple linii de CHT, dar nu și un beneficiu de supraviețuire. Efectele secundare sunt moderate: rash cutanat și diaree [24].
Recentul stu diu randomizat de fază III INTEREST (1466 de pacienți), care a comparat gefitinib
cu docetaxel la pacienții cu CBPNM local avansat/metastatic pretratați cu derivați de platină, a
demonstrat non- inferioritatea gefitinib în supraviețuirea generală, și în același timp o toxicitate
mai redusă și o calitate a vieții mai bună (scăderea numărului de transfuzii de sânge/trombocite).
De asemenea, în acest studiu s -a constatat că numărul de cópii genice (testul FISH) nu este
predictiv pentru răspunsul la gefitinib sa u docetaxel (39).
Gefitinib ar putea fi utilizat ca tratament de linia a II -a la pacienți
simptomatici selecționați care nu sunt candidați la CHT, sau pentru care
erlotinib nu este disponibil. ZD 6474 (300 mg/zi) este un inhibitor TK în curs de studiu, car e
determină rezultate superioare față de gefitinib. Inhibitorul VEGF bevacizumab (Avastin
®) a fost evaluat în CBPNM
avansate în asociere cu CHT (studiu ECOG în curs); rezultatele preliminarii indică răspunsuri obiective și supraviețuire mediană mai crescu te în brațul tratat cu bevacizumab vs . cel tratat numai cu CHT [31].
Bevacizumab 7.5 mg/kg/zi la fiecare 3 săptămâni este recomandat actual ca tratament de linia I la pacienții cu adenocarcinoame bronho- pulmonare
avansate, cu ECOG 0- 1, care nu prezintă invazie vasculară, antecedente
de hemoptizie, histologie de carcinom epidermoid, metastaze cerebrale sau tulburări de coagulare. Asocierea bevacizumab la CHT standard (paclitaxel -carboplatin sau
gemcitabină- cisplatin) ameliorează supraviețuirea față de CHT s ingură și
tinde să devină un nou standard terapeutic în CBPNM de tip epidermoid.
Scopul tratamentului în stadiile avansate nu este vindecarea, ci ameliorarea calității vieții
și paliația simptomelor; în acest scop se vor recomanda și alte mijloace de trata ment
paliativ potențial benefice, cum ar fi radioterapia și chirurgia [29].
Tratamentul simptomatic
Administrarea tratamentelor oncologice trebuie să țină seama de păstrarea calității vieții la nivelul maxim posibil.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 13

• Pacienții cu status de performanță depreciat (IK < 70%), cu pierdere
ponderală și comorbidități asociate la momentul diagnosticului,
prezintă un prognostic nefavorabil, cu o speranță de viață de 5 până la 7 luni, ce nu poate fi prelungită prin chimioterapie sau radioterapie; în aceste situați i se recomandă tratamentul simptomatic și/sau antalgic
(best supportive care , BSC).
• Combaterea simptomelor este importantă în toate stadiile bolii; acestea
includ simptomele secundare terapiilor oncologice (greața, vărsăturile,
astenia etc.) și cele în rel ație cu boala: durerea, dispneea (afectarea
parenchimului, pleurezie), ataxia (afectare cerebrală, neuropatia periferică) și confuzia mentală (efecte metabolice).
• Tratamentul antiemetic este esențial la pacienții care primesc CHT și trebuie administrat în funcție de potențialul emetogen al citostaticelor
utilizate; se bazează în principal pe medicația antiserotoninergică (ondansetron, granisetron).
• Anxietatea este o problemă frecventă la pacienții cu cancer, fiind
amplificată în cazul CBP de senzația de lip să de aer; se vor administra
anxiolitice și/sau sedative.
STRATEGIE TERAPEUTIC Ă
Evoluția pacienților cu forme avansate de CBPNM netratate este
predictibilă, cu o supraviețuire mediană de 4 luni și o rată de supraviețuire la 1 an de 10- 15% [25].

TABEL 5. Recomandările NCCN de tratament în CBPNM

STADIUL IIIA
Boala nerezecabilă
RT ± CHT
RT singură (cazuri selecționate)
Boala rezecabilă
Chirurgie ± RT/ CHT
Chirurgie singură (cazuri selecționate)
Trialuri clinice
Tratament multimodal

STADIUL IIIB
Boala nerezecabilă
CHT + RT
RT (pacienți cu IK redus)
CHT (pacienți cu pleurezie malignă)
Boala rezecabilă
CHT + RT → rezecție chirurgicală extinsă STADIUL I
Chirurgie (± RT adjuvantă)
RT cu intenție curativă (pacienți inoperabili)
Trialuri clinice
CHT adjuvantă după chirurgie
Chemoprevenție în adjuvanță
Terapie fotodinamică endoscopică STADIUL II
Chirurgie ( ± RT adjuvantă)
RT cu intenție curativă (pacienți inoperabili)
Trialuri clinice
CHT neoadjuvantă înainte de chirurgie
CHT adjuvantă ± alte terapii după chirurgie
RT adjuvantă după chirurgie

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 14

Stadiile I și II
• Chirurgia rămâne tratamentul standard în stadiile inițiale ale CBPNM.
• CHT adjuvantă trebuie luată în considerare (II,A).
• RT postoperatorie (adjuvantă) nu se recomandă (I,A) [25].
• Iradierea curativă ca singură modalitate de tratament poate induce o
supraviețuire la 5 ani de până la 40% la pacienți selectionați în stadiul I
de boală, și trebuie luată în considerare pentru pacienții inoperabili pe criterii medicale, afl ați în stadiul I -II.

Stadiul III
Stadiul IIIA rezecabil
• CHT preoperatorie este standard pentru stadiul IIIA rezecabil (I,A).
• Intervenția chirurgicală inițială, urmată de tratament adjuvant
(CHT/RT) este o opțiune recomandabilă.
• CHT adjuvantă a crescut semnificativ supraviețuirea față de chirurgia
singură.
• RT postoperatorie (pentru pacienții pN2) previne apariția recidivei
locale, dar fără impact evident asupra supraviețuirii [26].

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 15

Stadiul IIIA nerezecabil și stadiul IIIB fără pleurezie
• CHT pe bază de deri vați de platină și RT toracică (DT 60 -65 Gy)
reprezintă standardul actual (I,A).
• CHT neoadjuvantă urmata de iradiere a crescut supraviețuirea față de
RT singură.
• CHT concomitentă cu RT este mai eficientă decât tratamentul secvențial, dar cu prețul unei tox icități mai mari, de aceea se va
administra pacienților selectionați.
• CHT sau CHT -RT (DT 30 -40 Gy) preoperatorie, urmată de intervenție
chirurgicală pentru cazurile reconvertite, se poate recomanda la
pacienți selecționați.
Stadiul IIIB cu pleurezie
• CHT similară cu cea recomandată în stadiile IV
• Pleurodeză chimică, în cazuri selecționate.
Stadiul IV
Tratamentul de linia I
• Monoterapia cu vinorelbină, gemcitabină, taxani este recomandată pentru pacienții vârstnici și/sau cu status de performanță ECOG 2 [ 24].
• Tratamentul simptomatic (BSC) este recomandat pacienților cu status
de performanță ECOG > 2.
• RT cu intentie paliativă poate fi recomandată pentru anumote localizări metastatice (III,C).

Tratamentul de linia a II -a
• Gefitinib vs. placebo ca tratament de î ntreținere după chimio-
radioterapie (SWOG 0023) determină un efect detrimental asupra
supraviețurii (23 vs. 35 luni).

Stadiul III nerezecabil
Chimioterapia ( CHT) în asociație cu RT definitivă este
recomandată la pacienți selectați (status de performanță 0- 1,
posibil 2 ECOG/Zubrod).
CHT de linia I trebuie să fie o asociație de 2 citostatice, bazată pe
săruri de platină. Asociațiile fără cisplatin pot fi utilizate ca
alternativă în prima linie de tratament.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 16

La pacienții vârstnici, sau la pacienții cu status de performanță 2
ECOG/Zubrod, datele actuale susțin administrarea monoterapiei.
Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II -a.
Pemetrexed, erlotinib sunt recomandate după eșecul atât al CHT
bazate pe săruri de platină cât și după docetaxel. În absența datelor complete, consensul ASCO 2003 pentru
pacienții candidați la CHT -RT, stabilește durata CHT (asociații pe
bază de platină) la 2 până la maxim 4 cicluri.
CHT este cel mai bine să fie începută imediat după stabilirea diagnosticului de CBPNM ner ezecabil. Amânarea CHT până la
deteriorarea statusului de performanță sau apariția pierderii ponderale poate anula beneficiile de supraviețuire ale tratamentului.
Stadiul IV
CHT este recomandată la pacienți selectați; prelungește supraviețuirea și este mai adecvată la pacienții cu status bun de
performanță (0, 1, și posibil 2 ECOG/Zubrod). Chimioterapia administrată în stadiul IV trebuie să fie o asociație de 2 citostatice bazată pe săruri de platină. Asociațiile fără
cisplatin pot fi utilizate ca alternati vă în prima linie de tratament.
La pacienții vârstnici, sau la cei cu status de performanță 2
ECOG/Zubrod, datele actuale susțin administrarea monoterapiei.
C H T d e l i n i a a I -a trebuie limitată la 4 cicluri la pacienții
neresponsivi la tratament; nu pot f i administrate mai mult de 6
cicluri de CHT.
Dacă se optează pentru CHT, aceasta trebuie inițiată atâta timp cât pacientul prezintă încă un status bun de performanță. Docetaxel este recomandat ca tratament de linia a II -a. Gefitinib
este recomandat după eș ecul atât al CHT bazate pe săruri de
platină cât și după docetaxel.” [23].

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 17

URMĂRIRE
Urmărirea postterapeutică optimă a pacienților cu CBP utilizând mijloace
imagistice este controversată.

Bibliografie
1. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis , treatment and follow up of non -small cell lung
cancer. Ann Oncol 2005; 16(suppl.1):i28 -i29.
2. Schrump DS, Altorki NK, Hensche CL, et al. Non -small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer – principles & practice of oncology . 7th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2005:753 -769.
3. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho -pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia
cancerului : principii și practică . Iași: Kolos, 2005:182 -217.
4. Feld R, Ginsberg RJ, Payne DG, Shepherd FA. Lung. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical
oncology . 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1398 -1477.
5. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of lung and pleural tumours . 3rd ed. Berlin:
Springer -Verlag, 1999.
6. Bidoli P, Robustelli della Cuna P. Neoplasie del pulmone. In: Bonadonna G, ed. Medicina oncologica .
7ma ed. Milano: Masson, 2003:857 -889.
7. Ciuleanu TE. Carcinoamele bronho -pumona re. Principii și practică . Cluj -Napoca: Editura Medicală
Universitară „Iuliu Hațieganu”, 2003.
8. Ginsberg RJ, Vokes EE, Rosenzweig K. Non -small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S,
Rosenberg SA, eds. Cancer – principles & practice of oncology . 6th ed. Philadelphia: Lippincott,
Williams & Wilkins, 2001:925 -982.
9. American Joint Committee on Cancer. Lung. In: AJCC Cancer Staging Manual . 6th ed. New York:
Springer, 2002:167 -181.
10. Horvat T, Dediu M, Țârlea A. Cancerul bronho -pulmonar . București: Editura U niversul, 2000.
11. Macbeth F, Millory R, Steward W, et al. Lung Cancer: A Practical Guide to Management . Londra:
Harwood Academic Publications, 1996.
12. Miron L, Mihăescu T. Cancerul bronho -pulmonar: aspecte de practică clinică și tratament . Iași:
EditDan, 2002.
13. National Cancer Institute. Non -Small Cell Lung Cancer (PDQ®): Treatment. Health Professional Version
– 2006. Available at http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq
14. Pass HI. Lung cancer: principle & prac tice. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000.
15. Payne D, Naruke T. Lung Cancer. In: Pollock R, ed. Manual of clinical oncology . 7th ed. New York,
Wiley -Liss Inc., 1999:385 -404.
16. Miron L. Cancerele bronho -pulmonare non -microcelulare. In: Bi ld E, Miron L, ed. Terapia cancerului –
ghid practic . Iași: Editura ETP Tehnopres, 2003:86 -94.
17. Horgan AM, Breathnach OS. Non -small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds.
Bethesda Handbook of clinical oncology . 2nd ed. Philadelphia: L ippincott, Williams & Wilkins, 2005:
35-51.
18. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC. In: Abeloff MD,
ed. Clinical oncology . 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649 -1744.
19. Choy H, Pass IH, Rosell R , et al. Lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology – an
evidence based approach . New York: Springer NY, 2006:545 -621.
20. Eberhardt W, Gauler T, Hepp R, et al. The role of chemoradiotherapy in the treatment of stage III non –
small- cell lung ca ncer. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv71 -iv80.
21. Giaconne G. Twenty -five years of treating advanced NSCLC: what have we achieved? Ann Oncol
2004;15(suppl.4):iv81 -iv83.
22. Consensus on medical treatment of non -small- cell lung cancer – update 2004. Lung Cancer 2005; 50:129 –
137.
23. P f i s t e r D , J o h n s o n D , A z z o l i C G , e t a l . A m e r i c a n S o c i e t y o f C l i n i c a l O n c o l o g y : T r e a t m e n t o f
unresectable non -small -cell lung cancer guideline: update 2003 . J Clin Oncol 2004;22:330 -353.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 18

24. Noordijk EM, vd Poest Clement E, Hermans J, et al. Radio therapy as an alternative to surgery in elderly
patients with resectable lung cancer. Radiother Oncol 1988;13 (2): 83 -9.
25. Dosoretz DE, Katin MJ, Blitzer PH, et al. Radiation therapy in the management of medically inoperable
carcinoma of the lung: results a nd implications for future treatment strategies. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 1992;24(1):3 -9.
26. Loriot Y, Soria JC, LeChevalier T. Expanding role of chemotherapy in lung cancer. Ann Oncol 2006;
17(suppl.10):x101 -x107.
27. Felip E, Vilar E. The expanding role o f systemic treatment in non small cell lung cancer neo -adjuvant
therapy. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x108 -x112.
28. Stahel RA. Non -small cell lung cancer: second -line and beyond. Ann Oncol 2006; 17(suppl.10):x97x100.
29. Bădulescu F. Recomandări pentru tratamentul cancerului bronho -pulmonar non microcelular. In:
Bădulescu F. Ghid terapeutic de referință în oncologia medicală . București: Editura Medicală, 2002:108.
30. Belani CP. Recent advances and targeted therapies for CBPNM. In: Proceeding Book of the 15th
Internati onal Congress on Anti -cancer Treatment , Paris 2004:19 -22.
31. S u n S , S c h i l l e r J H . C a r c i n o m a o f t h e l u n g . I n : S k e e l R T , e d . Handbook of cancer chemotherapy .
Philadelphia: Wolter Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, 2007:103 -144.
32. Movsas B, Khuri RF, Kernsti ne K. Non -small- cell lung cancer. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds.
Cancer management: a multidisciplinary approach . 10th ed. New York: CMP Oncology 2007: 251 -271.
33. Ardizzoni A, Tiseo M. Combination of target agents: challenges and opportunities. J Thorac Oncol 2007;
2(suppl.1):S4 -S6.
34. Bria E, Cuppone F, Cecere L, et al. Adjuvant chemotherapy for non small cell lung cancer. J Thor Oncol
2007;2(suppl.1):S7 -S8.
35. Ardizzoni A, Boni L, Tiseo M, et al. Cisplatin – versus carboplatin -based chemotherapy in first line
treatment of advanced non -small- cell lung cancer: an individual patient data meta -analysis. J Nat Cancer
Instit 2007;99(11):847 -857.
36. Scagliotti G. Optimizing chemotherapy for patients with advanced non -small cell lung cancer. J Thor ac
Oncol 2007;2(6): S86-S91.
37. Noble J, Elllis PM, Macay JA, et al. Second -line or subsequent systemic therapy for recurrent or
progressive non -small cell lung cancer: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol
2006;1(9):1042 -1057.
38. Scagliotti G, von Pawel P, Bie sma J, et al. Phase III study of pemetrexed plus cisplatin in chemonaïve
patients with locally advanced or metastatic non -small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2007;
2(8):abstract PRS -03:S306.
39. Douillard JY, Hirsh EK, Mok V, et al. Gefitinib (Iress a) vs. docetaxel in patients with locally advanced or
metastatic non -small- cell lung cancer pre- treated with platinum -based chemotherapy: a randomized,
open -label Phase III study (INTEREST). J Thorac Oncol 2007;2(8):abstract PRS -02: S305.
40. Postmus PE, Bramb illa E, Chansky K, et al. The IASCL Lung Cancer Staging Project: proposals for
revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the classification of lung cancer. J
Thorac Oncol 2007;2(8):686 -693.
41. Besse B. Non -small- cell lung cancer: E SMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and
follow -up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii30 -ii31.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 19

Cancerul bronho -pulmonar microcelular

Cancerul bronho -pulmonar cu celule mici (microcelular, small cell, CBPCM) se distinge net
din punct de veder e clinic, biologic și terapeutic față de celelalte subtipuri histologice de CBP
[1].
EPIDEMIOLOGIE
• CBPCM reprezintă aproximativ 20 -25% din toate formele de CBP, incidența bolii fiind în
scădere cu 2 -5% din anii ´80 (de la 17.4% în 1986 la 13,8% în 1998).
HISTOPATOLOGIE
The International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) a propus în 1988 o nouă
clasificare patologică a CBP CM, considerând 3 categorii diferite; această clasificare
patologică a fost recunoscută și de către OMS:
• forma „pură” cu ce lule mici ( small cell, lymfocyte -like) – peste 90% din cazuri
• forma intermediară (cu celule mici și variante de celule mari) – 4 -6% din cazuri
• forma combinată (carcinom cu celule mici asociat cu carcinom scuamos sau adenocarcinom) –1- 3% din cazuri
Subtipur ile histologice de CBPCM nu prezintă diferențe clinice sau prognostice importante.
Tumorile carcinoide atipice și CBPCM cu diferențiere neuroendocrină prezintă caracteristici
genetice și o evoluție clinică distincte de celelalte forme de CBPCM [3].
DIAGNOS TIC
Majoritatea pacienților cu CBPCM prezintă o leziune pulmonară identificabilă, deși în aproximativ 4% din cazuri leziunea pot fi localizate în sedii extrapulmonare (cap și gât, esofag, colon, col uterin și altele).
Semnele și simptomele frecvente în CBP CM sunt datorate:
• tumorii primare și extensiei locale:
− tuse, dispnee , wheezing, hemoptizie
− pneumonită obstructivă
− adenopatie hilară
− sindromul de compresiune de venă cavă superioară (SCVCS) – 10% dintre pacienți
− compresiunea altor structuri mediastinale: nervul laringeu recurent (disfonie), esofag ul (disfagie)
• metastazelor la distanță:
− cefalee, tulburări de echilibru, perturbări vizuale
− icter, creșteri ale enzimelor hepatice
− invazie medulară cu anemie, leucopenie sau trombocitopenie
− pierdere ponderală, ano rexie
• sindroamelor paraneoplazice:
− hiponatremie (sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic, SSIHA)
− sindromul Cushing, datorat secreției ectopice de hormon adrenocorticotrop (ACTH)
− ataxie cerebeloasă, neuropatie subacută senzorială, alte sindro ame neurologice
− sindromul Eaton-Lambert ( myastenic-like syndrome) etc [4,5,6].
Aproximativ 2/3 dintre pacienți prezintă metastaze la distanță la diagnostic . Sediile cele mai
frecvente sunt osul, ficatul, sistemul nervos central (SNC) și măduva osoasă; un număr semnificativ de metastaze se poate observa în organele endocrine. Din aceste motive, examenele complete pentru stadializare trebuie să includă [2,10] :
• anamneză detaliată și examinarea fizică completă
• radiografie toracică, examen CT toraco- abdominal ( mai ales dacă se va propune RT)
• bronhoscopia (pentru confirmare histologică, și/sau dacă examenele imagistice nu au identificat tumora pulmonară)
• hemoleucogram ă, evaluarea funcției hepatice și renale, dozarea LDH, Na
+ plasmatic

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 20

STADIALIZARE
Deși CBPCM pr ezintă o tendință de metastazare rapidă, iar micrometastazele sunt de
presupus a exista la toți pacienții în momentul diagnosticului, este de obicei clasificat ca boală
localizată (40%) și extinsă (60%) [7].
Un sistem stadial simplificat este recomandat de Veterans Administration Lung Group
(VALG), conform căruia CBPCM prezintă următoarele forme anatomo -clinice [8]:
• boala limitată (BL) – extensie tumorală limitată numai la un hemitorace ± ganglionii
regionali (inclusiv mediastinali, controlaterali hilari ș i supraclaviculari homolaterali),
putând fi cuprinsă într -un câmp de iradiere toracică tolerabil.
− la momentul diagnosticului, aproximativ 30% din pacienții cu CBPCM au BL
− supraviețuirea mediană este de 16 -24 luni, pacienții prezentând un prognostic mai bun.
• boala extinsă (BE) – extensie tumorală în afara regiunii supraclaviculare, incluzând
ganglionii la distanță și oricare altă metastază: creier, os, măduvă osoasă etc.
− supraviețuirea mediană este de 6 -12 luni cu terapiile disponibile actual, dar supraviețuirea fără boală pe termen lung
este rară.
O altă clasificare mai puțin utilizată este clasificarea Marburg:
• boală foarte limitată (stadiul I TNM) – tumoră fără afectarea unui hemitorace întreg , cu sau
fără adenopatii homolaterale
• boală limitată (stadiul I -III TNM) – afectar ea unui hemitorace întreg, cu sau fără:
adenopatii metastatic e hilare homolateral e/ subclavicular e homolateral e/ mediastinale
homo- /controlaterale, pleurezie (cu sau fără citologie malignă)
• boală extinsă tip I (stadiul III -IV TNM) – afectarea unui hemitorace, cu: infiltrarea inimii,
esofagului sau coloanei vertebrale, pleurezie și/sau pericardită malignă , pareză de nerv
recurent (disfonie) și/sau frenic (relaxare diafragmatică obiectivată radiologic) , SCVCS ,
adenopatii supraclaviculară homo- /controlaterală
• boală extinsă tip II (stadiul IV TNM) – toți pacien ții cu metastaze hematogene [9]
PROGNOSTIC
CBPCM prezintă o evoluție clinică rapidă, cu apariția bruscă a simptomelor și metastazelor, și
deces rapid.
Cei mai importanți factori prog nostici preterapeutici ce pot previziona o supraviețuire
prelungită sunt: stadiul limitat de boală, sexul feminin, statusul bun de performanță, o funcție bună cardio -pulmonară, hepatică și renală.
Metastazele hepatice și afectarea SNC la momentul diagnosti cului conferă un prognostic
nefavorabil. În general, pacienții care tolerează dificil tratamentul agresiv prezintă o
morbiditate crescută și rareori ating 2 ani de supraviețuire fără boală; totuși, pacienții cu un
status de performanță scăzut pot prezenta un beneficiu după tratamentul paliativ și o prelungire a supraviețuirii după tratament [11].
Meta- analiza datelor provenind din 6 studii internaționale (3270 pacienți) identifică ca
principale variabile cu impact prognos tic în CBPCM netratați anterior stadiul inițial al bolii
(limitat vs. extins) , statusul de performanță și valorile LDH seric.
Sexul feminin este asociat cu o chimioresponsabilitate crescută [12].
PRINCIPII DE TRATAME NT
Tratamentul loco -regional: Chirurgia
• O perioadă îndelungată de timp, diag nosticul de CBPNM a reprezentat o condiție de
excludere de la intervenția chirurgicală. În ultimii ani, numărul indicațiilor chirurgicale a

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 21

crescut progresiv, de la abordul formelor periferice până la acela al formelor local avansate
cu restanță tumorală după chimioterapie.
• Alegerea tipului de intervenție chirurgicală se face după criterii similare cu cele aplicate în formele non- microcelulare.
• În rare circumstanțe (mai puțin de 10% dintre pacienții cu CBPCM), chirurgia primară
poate juca un rol în tratam entul pacienților cu boală foarte limitată (stadii I-II confirmat e
prin mediastinoscopie); în aceste situații, la intervenția ch irurgicală se va asocia CHT [14].
Tratamentul loco -regional: Radioterapia
• CBPCM este radiosensibil ; RT determină regresia tumorii primare și a adenopatiilor în
90% din cazuri .
• Iradierea își găsește indicații la marea majoritate a pacienților, atât ca radioterapie toracică (RTT) în formele localizate de boală (DT 50 -60 Gy), cât și ca iradiere profilactică a
encefalului (IPC) [13].
• În prezent, asocierea concomitentă precoce a RTT în cursul chimioterapiei (CHT) (după 1 -2
cicluri) reprezintă standardul pentru majoritatea pacienților cu CBPCM cu boală limitată la
un hemitorace [ 18].
− În boala limitată, meta -analize recente (2100 pacienți) au indicat că RTT cu CHT concomitent crește cu 25%
controlul local al tumorii, reduce ratele de deces cu 14%, ameliorează supraviețuirea la 3 ani cu 5.4% (14.3% vs.
8.9%) și pe cea la 5 ani cu 20% faț ă de CHT singură, dar nu aduce nici un beneficiu la pacienți > 65 ani [15,23].
Rezultatele diminuă dacă RTT concomitentă se amână cu > 9 săptămâni.
− Totuși, amânarea RTT după al II -lea ciclu de CHT este justificată la pacienții cu tumori mari și/sau funcți e pulmonară
afectată, când un răspuns la primele două cicluri de CHT ar permite administrarea RTT pe un câmp mai redus
[16,17,18].
• Iradierea profilactică craniană (IPC) este indicată la pacienții cu remisiune completă (RC)
după tratament în boala limitată de CBPCM (reduce riscul de apariție a metastazelor
cerebrale și ameliorează supraviețuirea)
− Doza optimă și timpul de administrare a IPC rămân incerte; mai frecvent doza totală nu depășește 30 Gy (fracții 2.5
Gy).
− Efectul IPC la pacienții cu BE și la cei f ără RC la chimioterapie este încă neclar [19].
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Datorită indicelui crescut de proliferare, CBPCM este histotipul cel mai sensibil la CHT.
Numeroase citostatice s -au dovedit active în CBPCM (Tabel 5 și 6).
Chimioterapia ( CHT) reprezintă principala modalitate terapeutică în toate stadiile de CBPCM,
dar, deși adesea tumora este teoretic vindecabilă prin CHT (răspuns favorabil în 80% din cazuri), recidiva este foarte frecventă (mai puțin de 10% din cazuri supraviețuiesc după 2 ani) [2].
Un număr redus de pacienți rămân în remisiune completă la 3 ani de la debutul tratamentului și pot fi considerați vindecați. În studiile recente, rata de vindecare este apreciată la 3% pentru toate stadiile.

TABEL 6. Agenți chimioterapici activi în CBPCM

Citostatic Rate de răspuns (%) Citostatic Rate de răspuns (%)
Ifosfamid 50 Metotrexat 35
Teniposid 50 Doxorubicin 30
Etoposid 40 Hexametilmelamină 30
Carboplatin 40 Vindesin 30
Ciclofosfamid 40 Cisplatin 15
Vincristi n 35 Lomustin 15
______________________________________________________________________________

• Mai multe asociații chimioterapice au fost utilizate cu succes (Tabel 6), fără a exista, până
recent, diferențe semnificative între un protocol și altul. Cel mai frecvent utilizat protocol
este etoposid -cisplatin (EP), datorită eficienței și profilului său toxic favorabil. Asociația

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 22

carboplatin -etoposid prezintă o activitate probabil echivalentă, dar este cu certitudine mai
bine tolerată (indice terapeutic mai bun).
• Noi citostatice s -au impus recent în tratamentul CBPCM: taxanii, gemcitabina, vinorelbina
și derivații de camptotecin (irinotecan și topotecan) [16].
− Asocierea paclitaxel la protocolul standard EP nu a demonstrat un beneficiu de supraviețuire de cât într -un singur
studiu din cele 3 efectuate (avantaj de 1 lună, dar cu toxicitate secundară importantă) [24].
• Intensitatea inițială a dozei de CHT este importantă
• Durata optimă a CHT este de 4 -6 cicluri (sau încă 2 cicluri din momentul obținerii celui
mai bun răspuns tumoral); o durată mai mare de 6 cicluri nu a demonstrat nici un beneficiu!
• În boala limitată, tratamentul de întreținere după terminarea chimioterapiei nu a ameliorat
supraviețuirea fără progresie (vandetanib vs. placebo, în studiul de fază II randomizat
NCICCTG BR20).

TABEL 7. Protocoale de chimioterapie mai frecvent utilizate în CBPCM [17]

EP
Etoposid 100-120 mg/m²/zi I.V. zilele 1 -3
Cisplatin 75- 80 mg/m² I.V. ziua 1 sau
Etoposid 100 mg/m²/zi I.V. zilele 1 -3
Cisplatin 25 m g/m²/zi I.V. zilele 1 -3
Se repetă la fiecare 3 săptămâni (4- 6 cicluri).

CE
Carboplatin AUC 5 -6 I.V. ziua 1
Etoposid 100 mg/m² /zi I.V. zilele 1 -3
Se repetă la fiecare 3 săptămâni .
RR 60 -80% (RC 10 -15%), supraviețuire mediană 10- 12 luni

IP
Irinotecan 60 mg/m2 I.V. zilele 1,8,15
Cisplatin 60 mg/m2 I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

CAV
Ciclofosfamid 1000 mg/m² I.V. ziua 1
Doxorubicin 45 mg/m² I.V. ziua 1
Vincristin 1.4 mg/m² (D max 2 mg/ciclu) I.V. ziua 1
Se repet ă la fiecare 3 săptămâni .

CAV alternativ cu EP
Se repetă câte un ciclu din fiecare protocol, alternativ, la 3 săptămâni.

ACE (AIE)
Ciclofosfamid 750 mg/m² I.V. ziua 1 sau
Ifosfamid 2000 mg/m ² I.V. (perfuzie 30´) zilele 1 -5
Doxorubicin 40-50 mg /m² I.V. ziua 1
Etoposid 100-120 mg/m² I.V. ziua 1- 3
Se repetă la fiecare 4 săptămâni (4- 6 cicluri).
RR 70 -80% (RC 40%), supraviețuire mediană 14 luni (BL) și respectiv 9 luni (BE).

CAVE
Ciclofosfamid 1000 mg/m ² I.V. ziua 1
Doxorubicin 50 mg/m ² I.V. ziua 1
Vincristin 1.5 mg/m² I.V. ziua 1
Etoposid 60 mg/m² I.V. zilele 1 -5
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

ICE
Ifosfamid 5.000 mg/m² I.V. ziua 1
MESNA® 40-60% din doza de ifosfamid I.V. ziua 1
Carboplatin 300- 400 mg/m² I.V. ziua 1
Etoposid 100-120 mg/m² I.V. zilele 1 -3
Se repetă la fiecare 3- 4 săptămâni.

VIP
Etoposid 75 mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) zilele 1 -4
Ifosfamid 1200 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) zilele 1 -4
Cisplatin 20 mg/m² I.V. (perfuzie 1h) zilele 1- 4

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 23

Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

Topotecan monoterapie
Topotecan 100 mg/m² I.V. (perfuzie 30´) zilele 1 -3
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

Etoposid oral (terapie paliativă sau „de salvare”)
Etoposid 50 mg x 2/zi P.O. zilele:1 -5
Se repet ă la fiecare 3 săptămâni (3- 6 cicluri, în funcție de răspuns) .
RR 85% (RC 10%) la pacienții netratați; RR 47% (RC 12%) la pacienții prealabil tratați

STRATEGIE TERAPEUTIC Ă
Boala limitată
• Se preferă asociațiile cu cisplatin față de cele cu carboplatin, deoarece nu există certitudinea
eficacității similare a celor două săruri de platină în CBPCM -BL. Se vor administra 4 -6
cicluri EP (6 cicluri în caz de răspuns ). Impactul intensificării dozei (terapia high- dose) este
incert, deși unele studii relevă supravi ețuiri medii mai lungi.
• RTT crește controlul local și supraviețuirea și trebuie administrată tuturor pacienților cu
boală limitată [22].
• Asocierea chimio -radioterapiei se poate face în următoarele moduri:
− concomitent (concurent) – 3 din 4 studii: ameliorar ea supraviețuirii
− secvențial – 1 din 3 studii: impact marginal semnificativ asupra supraviețuirii
− alternant (tehnica „sandwich” : CHT -CHT -RT-CHT -RT-CHT -CHT -CHT) – supraviețuire la 3 ani 20-30%
Actual, rezultatele cele mai bune se obțin prin asocierea conc omitentă precoce de CHT
(protocol EP ) și RT în regim hiperfracționat (DT 45 Gy, 150 cGy x 2/zi) [22].

Boala extinsă
Tratamentul CBPCM -BE se bazează aproape exclusiv pe CHT.
• Opțiunile terapeutice standard ( rezultate aproximativ similare) sunt următoarele [24]:
− EP/EC (etoposid -cisplatin/carboplatin)
− CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin)
− ACE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid)
− ICE (ifosfamid, carboplatin, etoposid)
− IP (cisplatin -irinotecan)
− carboplatin -irinotecan – RR mai bune (34% vs. 24%) și pre lungire semnificativă a supraviețuirii față de regimul EP
[Hermes et al., ASCO 2007 ]
• Alte regimuri determină rezultate similare, dar au fost mai puțin studiate sau mai puțin utilizate [25]:
− CAVE (ciclofosfamid, doxorubicin, etoposid, vincristin)
− CEV (cicl ofosfamid, etoposid, vincristin)
− etoposid monoterapie
− PET (cispla tin, etoposid, paclitaxel)
• Radioterapia se va aplica la nivelul leziunilor metastatice care nu sunt susceptibile să fie
imediat paliate prin CHT (mai ales cerebrale , epidurale, osoase) [ 26].

Recomandări ESMO 2005/2007:
„Chimioterapia cu aceleași regimuri ca în boala limitată (BL), 4 -6 cicluri, ameliorează supraviețuirea la pacienții
cu boală extensivă și reprezintă cea mai eficace cale de ameliorare a simptomelor clinice (II,A).
În Europa, asociațiile cu doxorubicin (CAV) au fost până de curând standard în boala extinsă, dar regimul
etoposid -cisplatin este actual tot mai frecvent utilizat la acești pacienți (II,A)” [20].
Boala recidivată
Pacienții cu CBPCM tratați prealabil care recidivează prezintă un prognostic particular
nefavorabil, cu supraviețuiri de aproximativ 3 luni.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 24

• Recidiva locală la pacienții fără iradiere toracică prealabilă este cel mai bine tratată prin
RTT paliativă.
• Nu au fost identificate regimuri de chimioterapie curative la pacienții cu CBPCM
recidivată.
• Monoterapia cu noii agenți chimioterapici în linia a II -a poate obține răspunsuri în > 30%
din cazuri.
• Practic, în fața recidivei de CBPCM se vor diferenția pacienții [26,27] :
− refractari (fără răspuns sau cu recidivă la un interval < 3 luni de la CHT de linia I)
− non-refractari (cu recidivă la un interval > 3 luni de la completarea CHT de linia I)
La pacienți refractari, opțiunile terapeutice sunt:
− tratament simptomatic ( best supportive care , BSC)
− noi agenți, în curs de studiu sau aprobați în practica curentă
La pacienții non- refractari pot fi aplicate următoa rele variante de tratament al bolii recidivate
[28,29]:
− reinducție cu terapia de linia I (pacienții cu răspuns inițial la CHT bazată pe cisplatin)
− etoposid P.O.
− protocolul CAV
− topotecan I.V./P.O. (unicul citostatic actual înregistrat pretutindeni în CBPCM recidivat)
Topotecan a demonstrat ameliorarea supraviețuirii vs. best supportive care , chiar și la subgrupele de prognostic nefavorabil,
cu status de performanță sl ab și în boala refractară. Prezintă o activitate echivalentă cu protocolul CAV (supraviețuire
mediană 25 săptămâni), dar cu un control mai bun al simptomelor (dispnee, disfonie, anorexie, astenie etc.) ; ambele sunt însă
asociate cu toxicitate hematologică substanți ală.
− gemcitabina I.V.
Gemcitabina a demonstrat, atât în CBPCM chimiosensibil, cât și în formele rezistente, o activitate similară cu topotecan
(boală sensibilă, RR 16.7%; boală rezistentă, RR 5.6%, supraviețuire mediană 5.6 luni), și un profil to xic mai favorabil .
− noi agenți
URMĂRIRE
Recomandări ESMO 2005/2007:
”Evaluarea răspunsului post -terapeutic este recomandată cel puțin la finalul tratamentului, prin repetarea
explorărilor imagistice radiografice inițiale.
Nu există nici o evidență că urmă rirea pacienților asimptomatici cu cancere bronho -pulmonare small cell este
necesară.
La pacienții care supraviețuiesc pe termen lung monitorizarea pe durată mai lungă este justificată de riscul de
apariție a celei de-a doua localizări.
O examinare speci fică este indicată numai când situația clinică o impune” [20,32].

Strategiile terapeutice din CBPCM tind să conveargă cu cele din CBPNM:
• asociația chimio -radioterapie reprezintă standardul în formele localizate
• în boala avansată, metastatică, asociațiile de două citostatice sunt relativ similare
• există o asemănare remarcabilă în termenii supraviețuirii [30].
Carcinomul pulmonar cu celule mici ( small -cell, CBPCM) își păstrează caracteristica de
neoplazie de extrem interes clinic, datorită numeroaselor probleme biologice și terapeutice pe care le suscită.
Tratamentul CBPCM tinde să se apropie de cel al formelor non- microcelulare:
• în boala limitată, CHT inițială (3 -4 cicluri) și RT concomitentă
• în boala extinsă, 4- 6 cicluri de CHT cu un dublet ce conține cisplatin
CHT este rar curativă, cu excepția pacienților cu stadii limitate de boală, ce sunt candidați la asocierea CHT cu RT toracică; numai o minoritate dintre pacienți pot beneficia de CHT „de salvare”.
Deși supraviețuirea este ameliorată semnificativ prin administrarea chimioterapiei, majoritatea
pacienților decedeazã în de curs de 1 an de la momentul diagnosticului. Datorită acestui fapt ,
în CBPCM, chimioterapia este în primul rând un tratament cu scop paliativ.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 25

Bibliografie
1. Ardizzono A, Grossi F. U pdate on the treatment of smal cell lung cancer. Ann Oncol 2000;11(3):101 -104.
2. Choy H, Pass IH, Rosell R, et al. Small cell lung cancer. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology – an evidence based
approach. New York: Springer, 2006:595 -603.
3. Hirsch F R, Matthews MJ, Aisner S, et al. Histopathologic classification of small cell lung cancer. Changing concepts and terminology.
Cancer 1988;62(5):973 -7.
4. Ruckdeschel JC, Schwartz AG, Bepler G, et al. Cancer of the lung: NSCLC and SCLC . In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology . 3rd ed.
New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1649 -1744.
5. Ihde CD, Glastein E, Pass IH. Small cell lung cancer. In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice
of oncology . 5th ed. Philadelphia: Lippin cott-Raven, 1997:911 -918.
6. Bonnie S, McKenna RJ, Movsas BM. Small cell lung cancer. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach . 8th
ed. New York: CMP Oncology, 2004:105 -122.
7. Ihde D, Souhami B, Comis R, et al. Small cell lung cancer. L ung Cancer 1997;17(suppl.1):S19 -S21.
8. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer . Chest 1997;111(6):1710 -17.
9. Hoang T, Schiller JH. Carcinoma of the lung. In: Skeel RT, ed. Handbook of cancer chemotherapy . 6th ed. Philadelp hia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2003:216 -230.
10. Horvat T, Dediu M, Târlea A. Cancerul bronho -pulmonar . București: Editura Universul, 2000:377 -386.
11. Wolf M, Holle R, Hans K, et al. Analysis of prognostic factors in 766 patients with small cell lung cancer (SCLC): the role of sex as a
predictor for survival. Br J Cancer 1991;63(6):986 -992.
12. Rawson NS, Peto J. An overview of prognostic factors in small cell lung cancer. A report from the subcommittee for the manage ment of
lung cancer of the United Kingdom Coordinating Committee on Cancer Research . Br J Cancer 1990;61(4):597 -604.
13. Murren JR, et al. Small cell lung cancer . In: DeVita VT Jr., Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer – principles & practice of oncology.
7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilk ins, 2005:810 -846.
14. Miron L, Mihăescu T. Cancerul bronho -pulmonar: aspecte clinice și de tratament . Iași: EditDan 2002.
15. Johnson DH. Chemotherapy of small cell lung cancer. In: Pass IH, Mitchell JB, Johnson DH, Turrisi AT, eds. Lung cancer: principles
and pr actice . Philadelphia: Lippincott -Raven, 1996:825 -838.
16. Miron L. Cancerele toracelui: cancerul bronho -pulmonar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii și practică .
Iași: Editura Kolos, 2005:182 -217.
17. Miron L. Cancerul bronho -pulmonar m icrocelular . În: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinică , Iași: Editura Egal, 2001:695 -679.
18. Johnson BE. Treatment of limited -stage small cell lung cancer: recent progress and future directions. Lung Cancer 1993;9(suppl.1):S1 –
S21.
19. Ball DL, Mathews JP. Prop hylactic cranial irradiation in small cell lung cancer . In: Pass IH, Mitchell JB, Johnson DH, eds. Lung cancer:
principles and practice . Philadelphia: Lippincott -Raven 1996:761 -74.
20. Felip E, Pavlidis N, Stahel RA. ESMO Minimum clinical recommendations for d iagnosis, treatment and follow -up of small cell lung
cancer. Ann Oncol 2005;16(suppl.1):i30 -i31.
21. Denduluri N, Gutierrey ME. Small cell lung cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology .
2nd ed. Philadelphia: Lipp incott Williams & Wilkins, 2005:53 -58.
22. Miron L. Cancerele bronho -pulmonare microcelulare. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului – ghid practic. Iași: Editura ETP
Tehnopress, 2003:86 -94.
23. Bunn PA, Arriagada R, Choi N. Combined modality therapy in small cell lung cancer. Lung Cancer 1994;10(suppl.2):25 -30.
24. Chrystal K, Cheong K, Harper P. Chemotherapy of small cell lung cancer: state of the art . Curr Opin Oncol 2004;16:136 -140.
25. National Cancer Institute – Small Cell Lung Cancer (PDQ®): Treatment. Healt h Professional Version – 2006, available at
www.cancer.gov/pdq/treatment
26. Glisson BB. Recurrent small cell lung cancer: update . Semin Oncol 2003;30:72 -78.
27. Johnson DH. Small cell lung cancer in the elderly pat ient. Semin Oncol 1997;24(4):484 -491.
28. Turrisi AT. Current perspectives in treatment of small cell lung cancer. Lung Cancer 1993;9(1):s109 -s119
29. Sandler AB. Current management of small cell lung cancer. Semin Oncol 1997;24(4):440 -454.
30. Spiro SG. Small cell lu ng cancer. Eur Respir Monograph 2001;6:234 -259.
31. Tiseo M, Ardizzoni A. Current status of second line treatment and novel therapies for small cell lung cancer. J Thorac Oncol
2007;2(8):764 -772.
32. Felip E, et al. Small -cell lung cancer: ESMO Clinical recommend ations for diagnosis, treatment and follow -up. Ann Oncol
2007;18(suppl.2):ii32 -ii33.

Cancerul pulmonar non- microcelular
Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament și monitorizare

G. D’Addario1 & E. Felip2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentr u Ghiduri Terapeutice

1Onkologie Schaffhausen, Schaffausen, Switzerland;
2Medical Oncology Service, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondența se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH –
6962 Viganello -Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 26

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August
2008. Această publicație înlocuiește versiunea publicată anterior –Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii39 –ii40.

Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv68– iv70, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp132

Incidență

În Uniunea Europeană incidența anuală a cancerului pulm onar este 52,5/100.000, iar
mortalitatea anuală este 48,7/100.000. Valorile pentru bărbați sunt 82,5 și respectiv
77/100.000, iar pentru femei 23,9 și respectiv 22,3/100.000. NSCLC reprezintă 80% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. Mortalitatea prin cancer pulmonar poate fi atribuită fumatului în 90% din cazurile care afectează sexul masculin și în 80% din cazurile care afectează sexul feminin.

Diagnostic

Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizată în conformitate cu clasificarea
WHO. Principalele subtipuri histologice de NSCLC sunt adenocarcinomul, carcinomul
epidermoid (cu celule scuamoase) și carcinomul macrocelular (cu celule mari). Specimene
histologice sau citologice pot fi obținute de la nivelul tumorii primare, limfoganglionilor
regionali, leziunilor metastatice, sau din efuziunile maligne. Se recomandă alegerea procedurii cu invazivitatea cea mai mică.

Stadializare și evaluarea riscului

• Anamneză și examinare fizică complete; TC torace și abdomen superior.
• În caz de manifest ări neurologice sugestive se recomandă IRM cerebrală (dacă IRM
nu este disponibilă se poate face TC cerebrală).
• În caz de dureri osoase, hipercalcemie, sau creșterea fosfatazei alcaline se recomandă
scintigrafie osoasă.
Recomandări în caz de tumoră pote nțial curabilă

• PET/TC, dacă este disponibilă. În caz de hiperfixare la nivelul limfoganglionilor
mediastinali se recomandă biopsierea unui limfoganglion anormal (manevra este
obligatorie în cazul în care confirmarea invaziei tumorale ar exclude tratamentul curativ, ex. limfoganglion N
3).
• Dacă PET/TC nu este disponibilă, sau rezultatul este neconcludent, se recomandă
biopsierea limfoganglionilor mediastinali al căror diametru minim este ≥ 1 cm.
• Biopsierea limfoganglionilor mediastinali se poate realiza p rin mediastinoscopie,
aspirație transbronșică, aspirație cu ac subțire prin bronhoscopie efectuată sub ghidaj ecografic și/sau endoscopie și aspirație cu ac subțire ghidată prin ecografie esofagiană.
• La pacienții cu boală stadiul III, la care se dorește efectuarea unui tratament local
definitiv, se recomandă IRM cerebrală (dacă IRM nu este disponibilă, în locul acesteia se poate face TC cerebrală).
• La pacienții cu boală stadiul III, la care se dorește efectuarea unui tratament local
definitiv, se recomandă efectuarea unei scintigrafii osoase (numai dacă PET/TC nu este disponibilă).

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 27

• Dacă tumora primară este potențial curabilă, dar studiile imagistice pun în evidență o
leziune secundară unică, este indicată biopsierea acesteia pentru a confirma caracterul
metastatic.
• La pacienții cu efuziuni pleurale/pericardice și tumoră primară potențial curabilă se
recomandă examinarea citologică a lichidului.

Stadializarea NSCLC se realizează în conformitate cu sistemul UICC 6, pacienții fiind
incluși în categoriile d e risc prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1 .

Carcinom ocult TxN0M0
Stadiul 0 Tis N0 M0
Stadiul IA T1 N0 M0
Stadiul IB T2 N0 M0
Stadiul IIA T1 N1 M0
Stadiul IIB T2 N1 M0
T3 N0 M0
Stadiul IIIA T1/T2 N2 M0
T3 N1/N2 M0
Stadiul IIIB Orice T, N3, M0
T4, Orice N, M0
Stadiul IV Orice T, orice N, M1

Tratamentul bolii locoregionale

• Tratament chirurgical la pacienții cu status de performanță bun (lobectomie /
pneumectomie + biopsiere sistematică a limfoganglionilor mediastinali /
limfadenectomie mediastinală).
• Chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatin este indicată la pacienții cu boală stadiul
II sau IIIA [I, A] și poate fi luată în considerare la anumiți pacienți cu boală stadiul IB (T > 4 cm).
• La pacienții cu boală stadiul IIIA (N2) poate fi luată în considerare chimioterapia
neoadjuvantă pe bază de cisplatin [II, B].
• Când nu se realizează rezecție radicală poate fi luată în considerare radioterapia
postoperatorie.
• Nu se recomandă radioterapie postoperatorie la pacienții cu bo ală stadiul I sau II și
rezecție radicală [I, A], dar aceasta poate fi luată în considerare la pacienții cu boală stadiul IIIA operată.
• Radioterapia conformațională cu intenție curativă poate fi luată în considerare ca
modalitate terapeutică locală unică la pacienții care nu pot fi operați standard.
• Tratamentul standard pentru anumiți pacienți cu boală local -avansată nerezecabilă
(stadiul III) și funcție pulmonară normală este reprezentat de chimioterapia pe bază de săruri de platină, preferabil administr ată concomitent cu radioterapia toracică.

Tratamentul bolii metastatice

• Tratamentul standard de primă linie pentru pacienții cu status de performanță bun este
chimioterapia de asociere care include săruri de platină și un alt agent citostatic ci
eficacitate dovedită (vinorelbină, gemcitabină, taxani, sau pemetrexed la pacienții cu tumori al căror subtip histologic este predominant non -epidermoid) [I, A]. Ca

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 28

tratamente alternative pot fi luate în considerare combinații de medicamente cu
eficacitate doved ită, dar care nu includ săruri de platină.
• Un studiul clinic randomizat în care au fost incluși pacienți selectați cu NSCLC non –
epidermoid avansat a arătat că asocierea bevacizumabului la combinația paclitaxel –
carboplatin conduce la creșterea supraviețuir ii fără progresia bolii (PFS) și a
supraviețuirii globale (OS) comparativ cu chimioterapia singură. Un alt studiu clinic randomizat a arăt că asocierea gemcitabină -cisplatin -bevacizumab conduce la
creșterea PFS, dar fără creșterea supraviețuirii mediane (M S), comparativ cu asocierea
gemcitabină- cisplatin.
• Un studiu clinic randomizat în care au fost incluși pacienți cu tumori EGFR pozitive
(IHC) a arătat că adăugarea cetuximabului la combinația cisplatin -vinorelbină ca
tratament de primă linie conduce la cr eșterea ușoară a OS, însă nu și a PFS.
• La pacienții cu tumori care prezintă mutații ale genei EGFR poate fi luat în
considerare tratamentul cu inhibitori ai domeniului tirozin -kinazic al EGFR (utilitatea
acestei abordări va fi clarificată în momentul fina lizării studiilor clinice care evaluează
acest aspect).
• În cazul pacienților cu stare generală alterată și la cei cu status de performanță 2 poate
fi luată în considerare monochimioterapia [II, B].
• Momentul inițierii și durata tratamentului paliativ de p rimă linie: chimioterapia ar
trebui inițiată când pacientul are încă status de performanță bun. În prezent nu este stabilită utilitatea efectuării chimioterapiei pentru mai mult de patru -șase cicluri.
• În cazuri selectate poate fi luată în considerare posi bilitatea de rezecție a leziunilor
metastatice unice [III, B].
• Ca tratament paliativ al metastazelor cerebrale multiple se recomandă iradierea
întregului creier (en. whole brain radiotherapy).

Tratamentul de linia a doua

La pacienți bine selecționați ar trebui luat în considerare tratamentul sistemic de linia a doua
(docetaxel, erlotinib, sau pemetrexed la pacienții cu tumori al căror subtip histologic este predominant non- epidermoid) [I, A].

Evaluarea răspunsului la tratament

Se recomandă ca evalu area răspunsului să se realizeze după administrarea de două sau trei
cicluri de chimioterapie, prin repetarea investigațiilor imagistice care au evidențiat inițial leziunile tumorale.
Monitorizare

Abordarea optimă în ceea ce privește urmărirea pacienți lor cu NSCLC după finalizarea
tratamentului, inclusiv rolul evaluărilor imagistice, rămâne controversată. La pacienții tratați cu intenție curativă ar trebui să se efectueze anamneză, examinare fizică și evaluare imagistică la intervale de 3 -6 luni în prim ii 2 ani și de 6- 12 luni ulterior.

Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidență [I -V] și gradele de
recomandare [A -D], așa cum sunt utilizate în cadrul Societății Americane de Oncologie
Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 29

fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experți și membrii consiliului
director al ESMO.

Bibliografie

1. Travis WD, Brambilla E, Müller -Hermelink HK et al. World Health OrganizationCl assification of Tumors.
Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura,Thymus and Heart, 4th edition. Geneva: WHO, 2004, p1.

2. Mountain CF. Revisions in the International System for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 1486– 1487.

3. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML et al. American College of Chest Physicians. The noninvasive staging
of non- small cell lung cancer: the guidelines. Chest 2003 Jan; 123: 147S –156S.

4. Stewart LA, Pignon JP. Chemotherapy in non -small -cell lung cancer: a metaanalysi s using updated data on
individual patients from 52 randomized clinical trials. Br Med J 1995; 311: 899– 909.

5. Depierre A, Milleron B, Moro -Sibilot D et al. French Thoracic Cooperative Group. Preoperative
chemotherapy followed by surgery compared with pr imary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and
IIIa non -small -cell lung cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 247 –253.

6. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group Cisplatin -based adjuvant chemotherapy in
patients with completely resected non -small -cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350: 351 –360.
7. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group; National
Cancer Institute of the United States Intergroup JBR.10 Trial Investi gators. Vinorelbine plus cisplatin vs.
observation in resected non -small -cell lung cancer. N Engl J Med. 352. 2005; 2589 –2597.
8. Douillard JY, Rosell R, De Lena M et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients
with completely r esected stage IB -IIIA non -small -cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist
Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006; 7: 719 –27. Erratum in: Lancet Oncol.
2006 7:797.

9. Burdett S. Stewart L on behalf of the P ORT Meta- analysis Group. Postoperative radiotherapy in non- small –
cell lung cancer: update of an individual patient data meta -analysis. Lung Cancer 2005; 47: 81– 83.
10. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive
care in patients with non -small cell lung cancer previously treated with platinum -based chemotherapy. J Clin
Oncol 2000; 18: 2095– 2103.

11. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in
patients with non -small -cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589–
1597.

12. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials
Group. Erlotinib in previously treated non -small -cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123 –132.
13. Auperin A, Le Pechoux C, Pignon JP et al. Meta- analysis of Cisplatin/carboplatin based Concomitant
Chemotherapy in non -small cell Lung Cancer (MAC3 -LC) Group. Concomitant radio -chem otherapy based on
platin compounds in patients with locally advanced non- small cell lung cancer (NSCLC): a meta -analysis of
individual data from 1764 patients. Ann Oncol 2006; 17: 473– 483.

14. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic
radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non -small -cell
lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 2692 –2699.

15. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel -carboplatin al one or with bevacizumab for non- small -cell lung
cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542– 2550.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 30

16. Reck M, von Paul J, Zatloukal P et al. Phase III study of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or
bevacizumab as firstline therapy for nonsquamous non -small -cell lung cancer: AVAIL. J Clin Oncol 2009; 27:
1227 –1234.

17. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with non -small -cell lung
cancer (FLEX): an open -label randomized phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525– 1531.

Cancerul pulmonar microcelular
Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament și monitorizare

M. Sørensen1 & E. Felip2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice

1Department of Oncology, Unit for Experimental Cancer Treatme nt, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark;
2Medical Oncology Service, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondența se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH –
6962 Viganello- Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August
2008. Această publicație înlocuiește versiunea publicată anterior –Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii41 –ii42.
Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv71– iv72, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp133

Incidență

În anul 2002, incidența globală a cancerului pulmonar în Uniunea Europeană a fost
55,5/100.000, iar mortalitatea 50,6/100.000. Valorile pentru bărbați sunt 87,7 și respectiv
80,1/100.000, iar pentru femei 24,8 și respectiv 22,4/100.000 (GLOBOCAN 2002,
http://www -dep.iarc.fr ). SCLC reprezintă 15- 18% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. În
ultimii ani incidența SCLC a scăzut. Există o puternică asociere între SCLC și fumat.
Diagnostic

Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizată în conformitate cu clasificarea
WHO. În funcție de localizar ea tumorii, pot fi obținute biopsii prin bronhoscopie,
mediastinoscopie, puncție sub ghidaj ecografic, aspirație transtoracică, sau toracoscopie. În
locul biopsierii tumorii primare se poate utiliza biopsierea unei leziuni metastatice. Se recomandă alegere a procedurii cu invazivitatea cea mai mică.

Stadializare și evaluarea riscului

Procedurile de stadializare ar trebui să includă anamneză, examinare fizică, radiografie
toracică, hemogramă completă (inclusiv formulă leucocitară), teste funcționale hepat ice,
pulmonare și renale, dozarea LDH și a natremiei, precum și TC toracică și de abdomen
superior (care să includă ficatul și glandele suprarenale).
La pacienții cu manifestări sugestive pentru existența leziunilor secundare se pot
recomanda investigați i suplimentare, precum scintigrafie osoasă, TC/IRM cerebrală cu
substanță de contrast, sau aspirat/biopsiere a măduvei hematogene. Când prin una din aceste

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 31

metode se pune în evidență prezența bolii extinse, se poate renunța la efectuarea celorlalte
investi gații [V, D].
Când se ia în considerare administrarea chimioradioterapiei cu intenție curativă se
recomandă efectuarea unei TC/IRM cerebrale cu substanță de contrast. Rolul PET/TC în acest context nu este clar definit. Stadializarea se efectuează în co nformitate cu sistemul bistadial (stadiu limitat/extins)
dezvoltat de Veteran’s Administration Lung Cancer Study Group (US), sau în conformitate cu sistemul TNM.
Stadiul limitat

Tumorile SCLC sunt considerate în stadiu limitat dacă pot fi incluse complet într -un
câmp de iradiere. Din această categorie fac parte tumorile limitate la un singur hemitorace,
chiar dacă acestea au diseminat la nivelul limfoganglionilor regionali (hilari ipsilaterali/controlaterali, mediastinali, supraclaviculari ipsilaterali) .

Stadiul extins

Tumorile SCLC sunt considerate în stadiu extins dacă nu pot fi incluse complet într -un
singur câmp de iradiere. Din această categorie fac parte pacienții cu metastaze pulmonare
ipsilaterale, efuziuni maligne la nivel pleural/pericardic , sau metastaze la distanță.

Tratamentul bolii limitate

Pacienții cu boală limitată ar trebui tratați prin administrarea a patru -șase cicluri tip
etoposid/derivat de platină (preferabil etoposid/cisplatin), în combinație cu radioterapie
toracică [I, A] .
La această categorie de pacienți radioterapia toracică ameliorează controlul local al
bolii și crește supraviețuirea [I, A]. O metaanaliză sugerează că cele mai bune rezultate se obțin atunci când radioterapia toracică se administrează devreme în cursu l tratamentului,
concomitent cu chimioterapia. Nu au fost stabilite încă dozele optime și modalitățile optime de fracționare a radioterapiei, nici rolul iradierii elective a limfoganglionilor mediastinali. Ca urmare, tratamentul standard pentru pacienții c u boală limitată care pot tolera această abordare
este reprezentat de combinația etoposid/cisplatin administrată concomitent cu radioterapia precoce [II, B].
Pacienților cu boală limitată la care se obține răspuns clinic major ar trebui să li se
ofere po sibilitatea de a efectua iradiere craniană profilactică, deoarece această abordare
reduce riscul de apariție a metastazelor cerebrale și crește supraviețuirea [I, A].
La pacienții cu boală foarte limitată (T1 -2, N0) poate fi luat în considerare tratament ul
chirurgical urmat de chimioterapie adjuvantă și iradiere craniană profilactică [III, D].

Tratamentul bolii extinse

La pacienții cu boală extinsă se recomandă administrarea a patru -șase cicluri de
chimioterapie tip cisplatin/carboplatin în asociere c u etoposid [II, A].
Pacienților la care se obține răspuns după chimioterapie ar trebui să li se ofere
posibilitatea de a efectua iradiere craniană profilactică, deoarece această abordare reduce
riscul de apariție a metastazelor cerebrale și crește suprav iețuirea [II, B].

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 32

Chimioterapia de linia a doua

Pacienții cu status de performanță bun care prezintă recidivă după obținerea răspunsului la chimioterapia de primă linie ar trebui considerați candidați pentru chimioterapia de linia a doua, deoarece ac est tratament conduce la creșterea supraviețuirii [II, B]. Pentru linia a doua
nici un regim de chimioterapie nu s -a dovedit superior celorlalte.

Evaluarea răspunsului la tratament

Se recomandă ca răspunsul la tratament să fie evaluat în timpul și după finalizarea
tratamentului. Ar trebui utilizate metodele imagistice prin care a fost diagnosticată tumora
inițial.

Monitorizare

Deși modalitatea optimă de urmărire este controversată, această abordare ar trebui
luată în considerare deoarece astfel pot fi identificați pacienții cărora li se poate oferi linia a
doua de chimioterapie. În cazul pacienților care supraviețuiesc timp îndelungat poate fi avută
în vedere monitorizarea pentru depistarea unei a doua tumori primare. Se recomandă renunțarea la fumat .

Notă

În parantezele pătrate sunt trecute nivelurile de evidență [I -V] și gradele de
recomandare [A -D], așa cum sunt utilizate în cadrul Societății Americane de Oncologie
Clinică (ASCO). Recomandările în dreptul cărora nu este trecut un grad de recomandare au
fost considerate adecvate pentru practica clinică de către autorii experți și membrii consiliului director al ESMO.

Bibliografie

1 . S h e p h e r d F A , C r ow l ey J , v a n H o u t t e P e t a l . The International Association for the Study of Lung Cancer
Staging Project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh)
edition of the Tumor, Node, Metastasis Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2007; 3: 1067– 1077.

2. Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasas S et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphanide,
epirubicin, and vincristine regimen in small cell lung cancer: results form a randomized phase III trial with 5
years’ follow -up.J Clin Oncol 2002; 20: 4665 –4672.
3. Pujol JL, Carestia L, Da ures JP. Is there a case for cisplatin in the treatment of small -cell lung cancer? A meta –
analysis of randomized trials of a cisplatincontaining regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br
J Cancer 2000; 83: 8 –15.

4. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T et al. A systematic review of the role of etoposide and cisplatin in the
chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and meta -analysis. European Lung Cancer
Working Party (ELCWP). Lung Cancer 2000; 30: 23– 26.

5. Pignon J P, Arriagada R, Ihde DC et al. A meta -analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N
Engl J Med 1992; 327: 1618– 1624.

6. Spiro SG, James LE, Rudd RM et al. Early compared with late radiotherapy in combined modality treatment
for limited d isease small -cell lung cancer: A London Lung Cancer Group Multicenter Randomized Clinical
Trials and Metaanalysis. J Clin Oncol 2006; 24: 3823 –3830.

Cancerul bronho-pulmonar non-microcelular 33

7. De Ruysscher D, Pijls -Johannesma M, Bentzen SM et al. Time between the first day of chemotherapy and th e
last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited -disease small -cell lung cancer. J
Clin Oncol 2006; 24: 1057 –1063.
8. Pijls -Johannesma MC, De Ruysscher D, Lambin P et al. Early versus late chest radiotherapy for limited stage
small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1: CD004700.
9. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in
combined modality therapy for limited -stage smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 4837 –4845.

10. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small -cell lung
cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med
1999; 341: 476 –484.
11. Slotman B, Faivre -F i n n C , K r a m e r G e t a l . Prophylactic cranial irradiation in extensive small -cell lung
cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664 –672.
12. Thatcher N, Faivre- Finn C, Lorigan P. Management of small -cell lung cancer. Ann Oncol 2005; 16 (suppl 2):
235– 239.
13. Kosmidis PA, Samantas E, Fountzilas G et al. Cisplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide
chemotherapy and irradiation in small cell lung cancer: a randomized phase III study. Semin Oncol 1994; 21
(suppl 6): 23– 30.

14. O’Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small -cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5441– 5447.