Cancer ul pancreatic este o boală multifactorială caracterizată prin invazivitate, [606168]

1.Introducere
Cancer ul pancreatic este o boală multifactorială caracterizată prin invazivitate,
progresie rapidă și rezistenț ă la tratament, acesta fiind considerat drept unul din cele mai
agresive și letale forme de neoplas m malign din țările dezvoltate . Statisticile GLOBOCAN
din 2012 plasează cancerul pancreatic pe locul 11 din cele mai comune tipuri de cancer la
nivel global și pe locul 7 în ceea ce privește mortalitatea cauzată de cancer [1, 2].
Deși există două ti puri majore de cancer pancreatic – exocrin și endocrin – având în
vedere caracterul puternic malign și prevalența acestuia în 90% din cazuri [3], termenul de
cancer pancreatic se refer ă în general la cel exocrin (PDAC – Pancreatic Ductal
Adenocarcinoma ), cu origine în epiteliul ductal.
În 90% din cazuri, cancerul pancreatic este diagnosticat la pacienți peste vârsta de 55
de ani în stadiu avansat, rata de supraviețuire pe 1 an pentru toate stadiile bolii fiind de 18% ,
având sa scadă între 2-9% pe ntru următorii 5 ani [4, 5]. De menționat este faptul că r ata de
supraviețuire scăzută se datorează progresiei rapide a tumorii însoțită de puține simptome
specifice, ceea ce împiedică diagnosticul timpuriu și îngreunează tratamentul, doar 10% din
cazuri putând fi operabile.
Această lucrare este structurată în două părți. Partea teoretică are ca scop prezentarea
succintă a
2.Aspecte teoretice
Etiologia cancerului pancreatic este una complexă, caracterul multifactorial al bolii
fiind explicat de interacțiunea dintre factorii de ri sc – factorii asociați stilul ui de viață, factorii
ereditari și mutațiile de novo .
Astfel, printre factorii de risc atribuiți apariției și evoluției acestei boli se numără cei
modificabili, exogeni și anume : tutunul, alcoolul, alimentația bogată în grăsimi, aportul
insuficient de vitamina D, lipsa de activitate fizică , obezitatea , diabetul zaharat precum și cei
nemodificabili reprezentați de predispoziția genetică pentru cancerul pancreatic, pancreatita
cronică și anumite sindroame ereditare autozomal -dominante precum sindromul Lynch,
sindromul Peutz -Jeghers , polipoza adematoasă familială, sindromul Li -Fraumeni, cancerul de
sân și pancreatita ereditară [6].
De remarcat este faptul că 20% din cazurile de cancer pancreatic sunt atribuite
tutunului, fumătorii fiind supuși unui risc de 75% de a dezvolta cancer [7], în timp ce doar 5 –
10% din cazurile de cancer pancreatic sunt ereditare [8].

2.1.Mecanismele genetice asociate patogenezei
Studii genetice asupra cancerului pancreatic au arătat faptul că acesta are o perioadă de
evoluție cuprinsă între 10 -20 ani [9] și urmărește ordinea adenom -carcinom, ajungând la un
fenotip malign de la leziuni precursoare benigne [10].
Cele mai cunoscute leziuni precursoare ale adenocarcinomului pancreatic sunt leziuni
chistice de tipul neoplaziilor intraepiteliale pancreatice (PanIN), neoplasmelor mucinoase
papilare intraductale (IPMN) și neoplasmelor mucinoase chistice (MCN). Dintre acestea, cele
mai predominante sunt leziunile de tip PanIN ce vor trece prin stadiile de început: PanIN -1A
și -1B până la PanIN -3, culminând cu progresia în boală invazivă [11].
Leziunile de tip PanIN sunt constituite din celule epiteliale producătoare de mucină,
întâlnite în diverse stadii citologice , arhitecturale (fig. 1 ) ce afectează ductul pancreatic.

Figura 1 Evoluția leziunilor de tip PanIN din stadiul incipient 1A până în stadiul 3 (carcinom
in situ ) și mutațiile principale ce au loc în fiecare etapă, după Muniraj și colaboratorii [12]
Astfel, leziunile de tip PanIN pot fi : netede (PanIN -1A), papilare fără modifică ri
atipice (PanIN -1B), papilare cu modificări atipice (PanIN -2), acestea putând îndeplini criterii
histopatologice de ordinul modificăril or arhitecturale și citonucleare asociate carcinomului in
situ (PanIN -3) [13]. De menționat este faptul că aceste leziuni nu sunt simptomatice și nu pot fi
vizualizate prin tehnicile de imagistică medicală precum tomografia computerizată,
ecoendoscopia sau RMN , ceea ce împiedică diagnosticul timpuriu și îngreunează tratamentul.

Cancerul pancreatic implică mutații multiple ce declanșează cascada progresiei
tumorale. Genele implicate în patogeneza cancerului pancreatic pot fi împărțite în 3 categorii
majore: gene supresoare tumorale, oncogene și gene implicate în repara rea genomului ,
prezentate în tabelul 1 .

Tabel 1 Genele majore implicate in cacerul pancreatic și frecvența acestora, după Muniraj și
colaboratorii [12]
Studii de secvențiere au identificat în medie 119 variante structurale mutaționale
prezente în PDAC [14], aceste mutații fiind implicate în cel puțin 12 căi de semnalizare –
semnalizarea KRAS, calea de semnalizare a apoptozei, calea de reglare a tranziției între fazele
celulare G 1/S, semnalizarea integrinelor, calea de semnalizare Hedgehog, semnalizarea TGF -β
etc – alterate în 67 -100% din cazuri. De asemenea, în alterarea funcției genelor intervin și
modificările epigenetice de la nivelul metilării ADN [15], histonelor și secvențelor ARN
necodificatoare.
Pentru ca o celulă pancreatică să progreseze într -o celulă PDAC invazivă sunt
necesare mai multe etape, fiecare necesitând modificări ale expresiei genelor implicate.
Astfel, în ordine cronologică, tumorigeneza implică activarea genei KRAS, scurtarea
telomerelor – considerată a fi implicată în instabilitatea genomică – și supr aexpresia genei ce
codifică pentru HER -2/neu ( Human Epidermal Growth Factor Receptor -2) în stadiile PanIN –

1A și -1B, modificări însoțite de inactivarea genei CDKN2A în stadiul PanIN -2 și inactivarea
TP53, SMAD4, BRCA2 în stadiul PanIN -3 [16]. De menționat este faptul că pierderea
expresiei E -caderinei are loc în stadiul final al PDAC, aceasta contribuind la tranziția țesutului
epitelial în mezenchimal (EMT) și la caracterul agresiv al bolii [17]. Creșterea numărului de
mutații pe măsură ce boala progresează este ilustrată în figura 1 .
Gena KRAS nu se află întotdeauna în stare activă [18], activarea acesteia având loc în
stadiul PanIN -1A, determinând inițierea majorității tipurilor de cancer pancreatic [19]. Procesul
de activare al proteinei RAS este ilustrat în figura 2 .

Figura 2 Activarea proteinei RAS , după di Magliano și colaboratorii [20]
Proteina RAS se întâlnește în stare inactivă atunci când interacționează cu GDP
(guanidin difosfat), neputând facilita transmiterea semnalului prin căile de semnalizare la
nucleu. Activarea RAS se realizează prin înlocuirea GDP cu GTP (guanidin trifosfat) de către
factorii GEF ( Guanine Nucleotide Exchange Factors ). Astfel, recept orii situați pe suprafața
celulei pentru factori de creștere, citokine, hormoni etc pot activa proteina RAS prin creșterea
indirectă a accesului la factorii GEF. Proteina RAS activă va facilita apoi transmiterea
semnalului la nucleu prin numeroase căi de s emnalizare, unele din acestea producând semnale

sub forma unor mediatori ai inflamației pentru menținerea în stare activă a proteinei RAS
printr -un mecanism de feedback pozitiv [20]. Odată cu răspunsul celulei la stimul, activitatea
proteinei KRAS nu mai este necesară, urmând hidroliza GTP la GDP de către proteinele GAP
(GTPase -Activating Proteins ). În cazul oncogenei KRAS, datorită mutațiilor ce afectează
interacțiunea dintre KRAS și proteinele GAP , hidroliza GTP este diminuată iar întoarcerea
proteinei RAS activă la starea inactivă va fi amânată [21]. De remarcat este faptul că p rezența
mutațiilor la nivelul genei KRAS nu este suficientă pentru a transforma celula normală în
celulă canceroasă, fiind necesar ă interacțiunea unor stimuli upstream extracelulari precum
EGF (Epidermal Growth Factor) sau stimulii inflamatori , aceșt ia crescând pragul activității
proteinei RAS , determinând astfel raspunsul patologic [22]. De asemenea, menținerea în stare
activă a genei KRAS este necesară pentru supraviețuir ea și proliferarea celulelor canceroase
[23].
Studi ul realizat de Daniluk și colaboratorii pe modele de cancer pancreatic pe șoareci
au arătat că activarea KRAS în PDAC promovează calea de semna lizare a raspunsului
inflamator [22]. Stimulul inflamator activează celulele pancreatice stelate (PaSC) ce contribuie
la fibroză în pancreatita cronică și producția de proteine ale matrixului extracelular (ECM),
proteine întâlnite în stroma tumorală. Celulele PaSC activate sunt situate în jurul leziunilor
PanIN iar când celulele canceroase pancreatice de la acest nivel interacționează cu PaSC are
loc creșterea ECM și accelerarea fibrozei ; PaSC stimulând creșterea și proliferarea locală a
celulelor canceroase și inhibând moartea acestora prin apoptoză [24].
Ulterior, celulele PaSC alături de celulele implicate în inflamație : celulele T,
monocitele, mastocitele, macrofagele, neutrofilele vor produce liganzi cu rol în reglarea
răspunsului inflamator printre care inter leukina IL -6 ce va activa factorul de transcripție
STAT3 ( Signal transducer and activator of transcription ), promovând evoluția leziunilor
PanIN și a cancerului pancreatic [25]. Acest proces este prezentat în figura 3 .
De menționat este faptul că celulele PaSC activate produc galectina -1 ce reglează
mediul tumoral [26] prin stimularea apoptozei în celulele T pentru a menține imunitatea
tumorală. Mastocitele și macrofagele se vor situa la m arginea tumorii unde vor accelera
invazia locală și metastazarea.
Studii experimentale au demonstrat faptul că celulele pancreatice tumorale produc atât
factorul de creștere fibroblastic (FGF) cât și factorul de creștere vascular endotelial (VEGF)
pentru stimularea angiogenezei [27], regiuni cu grad înalt al vascularizării fiind conside rate
cele periferice și din apropierea țesuturilor neoplazice . Cu toate acestea, tumori le pancreatice
constitui e un mediu hipoxic datorită tendinței pentru desmoplazie [28] dar și a presiunii induse

Figura 3 Rolul inflamației în evoluția PDAC, după Apte și colaboratorii [25]
de celulele canceroase proliferative și a altor tipuri de celule din stroma tumorală precum și
depunerea proteinelor ECM, presiune ce reduce diametrul vaselor de sânge, fluxul vascular
fiind afectat și împreună cu acesta aportul de nutrienți și oxigen [29]. Celulele canceroase se
adaptează mediului hipoxic prin activarea schimbărilor în metaboli smul celular de către gena
KRAS, schimbări ce implică înlocuirea ciclului Krebs cu cel al glicolizei [30].

Bibliografie
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM,
Forman D, Bray F: Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and
major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015, 136(5):E359 -386.
2. Ferlay J, Soerjomataram I , Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin
D, Forman D, Bray F: GLOBOCAN 2012 v1. 0, Cancer Incidence and Mortality
Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. 2013; Lyon, France: International
Agency for Research on Cancer. globocan iarc fr/Default aspx 2014.
3. Hidalgo M, Cascinu S, Kleeff J, Labianca R, Löhr JM, Neoptolemos J, Real FX, Van
Laethem J -L, Heinemann V: Addressing the challenges of pancreatic cancer: Future
directions for improving outcomes. Pancreatology , 15(1):8 -18.
4. Bose tti C, Bertuccio P, Negri E, La Vecchia C, Zeegers MP, Boffetta P: Pancreatic
cancer: overview of descriptive epidemiology. Molecular carcinogenesis 2012,
51(1):3 -13.
5. Coleman M, Forman D, Bryant H, Butler J, Rachet B, Maringe C, Nur U, Tracey E,
Coory M , Hatcher J: Cancer survival in Australia, Canada, Denmark, Norway,
Sweden, and the UK, 1995 –2007 (the International Cancer Benchmarking
Partnership): an analysis of population -based cancer registry data. The Lancet 2011,
377(9760):127 -138.
6. Greer JB, Wh itcomb DC, Brand RE: Genetic predisposition to pancreatic cancer: a
brief review. The American journal of gastroenterology 2007, 102(11):2564 -2569.
7. Vrieling A, Bueno‐de‐Mesquita HB, Boshuizen HC, Michaud DS, Severinsen MT,
Overvad K, Olsen A, Tjønneland A, Clavel‐Chapelon F, Boutron‐Ruault MC:
Cigarette smoking, environmental tobacco smoke exposure and pancreatic cancer risk
in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. International
journal of cancer 2010, 126(10):2394 -2403.
8. Anand P, Kunnumakara AB, Sundaram C, Harikumar KB, Tharakan ST, Lai OS,
Sung B, Aggarwal BB: Cancer is a preventable disease that requires major lifestyle
changes. Pharmaceutical research 2008, 25(9):2097 -2116.
9. Yachida S, Jones S, Bozic I, Antal T, Leary R, Fu B, Kamiyama M, Hruban RH,
Eshleman JR, Nowak MA: Distant metastasis occurs late during the genetic evolution
of pancreatic cancer. Nature 2010, 467(7319):1114 -1117.

10. Matthaios D, Zarogoulidis P, Balgouranidou I, Chatzaki E, Kakolyris S: Molecular
pathogenesis of pancreatic cancer and clinical perspectives. Oncology 2011, 81(3 –
4):259 -272.
11. Hruban RH, Maitra A, Kern SE, Goggins M: Precursors to pancreatic cancer.
Gastroenterology Clinics of North America 2007, 36(4):831 -849.
12. Muniraj T, Jamidar PA, Aslanian HR: Pancreatic cancer: a comprehensive review and
update. Disease -a-month 2013, 59(11):368 -402.
13. Distler M, Aust D, Weitz J, Pilarsky C, Grützmann R: Precursor lesions for sporadic
pancreatic cancer: PanIN, IPMN, and MCN. BioMed research international 2014,
2014.
14. Waddell N, Pajic M, Patch A -M, Chang DK, Kassahn KS, Bailey P, Johns AL, Miller
D, Nones K, Quek K: Whole genomes redefine the mutational landscape of pancreatic
cancer. Nature 2015, 518(7540):495.
15. Fleming JB, Minna JD: Inactivation of tumor suppressor genes by promoter
methylation is important in the pathogenesis of pancreatic cancer. Cancer biology &
therapy 2002, 1(3):297 -299.
16. Hruban RH, Goggins M, Parsons J, Kern SE: Progression model for pancreatic cancer.
Clinical cancer research 2000, 6(8):2969 -2972.
17. Winter JM, Ting AH, Vilardell F, Gallmeier E, Baylin SB, Hruban RH, Kern SE,
Iacobuzio -Donahue CA: Absence of E -cadherin expression distinguishes noncohesive
from cohesive pancreatic cancer. Clinic al cancer research 2008, 14(2):412 -418.
18. Huang H, Daniluk J, Liu Y, Chu J, Li Z, Ji B, Logsdon C: Oncogenic K -Ras requires
activation for enhanced activity. Oncogene 2014, 33(4):532 -535.
19. Löhr M, Klöppel G, Maisonneuve P, Lowenfels AB, Lüttges J: Fre quency of K -ras
mutations in pancreatic intraductal neoplasias associated with pancreatic ductal
adenocarcinoma and chronic pancreatitis: a meta -analysis. Neoplasia 2005, 7(1):17 –
23.
20. di Magliano MP, Logsdon CD: Roles for KRAS in pancreatic tumor develo pment and
progression. Gastroenterology 2013, 144(6):1220 -1229.
21. Scheffzek K, Ahmadian MR, Kabsch W, Wiesmüller L, Lautwein A, Schmitz F,
Wittinghofer A: The Ras -RasGAP complex: structural basis for GTPase activation and
its loss in oncogenic Ras mutant s. Science 1997, 277(5324):333 -339.
22. Daniluk J, Liu Y, Deng D, Chu J, Huang H, Gaiser S, Cruz -Monserrate Z, Wang H, Ji
B, Logsdon CD: An NF -κB pathway –mediated positive feedback loop amplifies Ras

activity to pathological levels in mice. The Journal of clinical investigation 2012,
122(4):1519.
23. Collins MA, Bednar F, Zhang Y, Brisset J -C, Galbán S, Galbán CJ, Rakshit S,
Flannagan KS, Adsay NV, di Magliano MP: Oncogenic Kras is required for both the
initiation and maintenance of pancreatic cancer in mic e. The Journal of clinical
investigation 2012, 122(2):639.
24. Apte M, Park S, Phillips P, Santucci N, Goldstein D, Kumar R, Ramm G, Buchler M,
Friess H, McCarroll J: Desmoplastic reaction in pancreatic cancer: role of pancreatic
stellate cells. Pancreas 2004, 29(3):179 -187.
25. Apte MV, Wilson JS, Lugea A, Pandol SJ: A starring role for stellate cells in the
pancreatic cancer microenvironment. Gastroenterology 2013, 144(6):1210 -1219.
26. Tang D, Yuan Z, Xue X, Lu Z, Zhang Y, Wang H, Chen M, An Y, Wei J, Zh u Y:
High expression of Galectin‐1 in pancreatic stellate cells plays a role in the
development and maintenance of an immunosuppressive microenvironment in
pancreatic cancer. International journal of cancer 2012, 130(10):2337 -2348.
27. Abdollahi A, Schwage r C, Kleeff J, Esposito I, Domhan S, Peschke P, Hauser K,
Hahnfeldt P, Hlatky L, Debus J: Transcriptional network governing the angiogenic
switch in human pancreatic cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences
2007, 104(31):12890 -12895.
28. Hidalgo M, Maitra A: The hedgehog pathway and pancreatic cancer. New England
Journal of Medicine 2009, 361(21):2094 -2096.
29. Michl P, Gress TM: Improving drug delivery to pancreatic cancer: breaching the
stromal fortress by targeting hyaluronic acid. Gut 2012, 61(10):1377 -1379.
30. Hanahan D, Weinberg RA: Hallmarks of cancer: the next generation. cell 2011,
144(5):646 -674.