. Cancer Ovar

CAPITOLUL I

ANATOMIA ȘI FIZIOLOGIA OVARULUI

Ovarele sunt glandele sexuale ale femeii care participă prin funcționalitatea lor la:

producerea de gameți (ovule) cu rol esențial în funcția de reproducere a sistemului biologic uman;

secretarea anumitor mediatori biochimici cu rol în cele trei funcții specifice aparatului genito-mamar: menstruală, sexuală și, mai ales de reproducere.

STUDIU DESCRIPTIV

Ovarele au o formă ovoidală puțin turtită.

Prezintă:

o margine anterioară (un bord pe care se inseră mezo-ovarul) prin care trec vasele și nervii;

o margine posterioară (liberă);

două fețe, internă sau tubară și externă sau parietală;

două extremități: extremitatea superioară sau tubară și extremitatea inferioară sau uterină.

Consistența ovarului în cursul perioadelor sexuale, este elastică, asemănătoare cu a gonadei masculine. După menopauză, ea devine dură, fibroasă.

Până la pubertate ovarul are un aspect regulat, neted, după pubertate el devenind neregulat datorită numeroaselor depresiuni și cicatrici neregulate, secundare dehiscenței de foliculi.

În mod normal ovarele sunt în număr de două. Volumul ovarelor crește cu vârsta (pubertate, adolescență, senescență), stare fiziologică (preovulație, ovulație, sarcină).

La femeia adultă are aproximativ următoarele dimensiuni: 4 cm. lungime, 3 cm. lățime și 1 cm. grosime.

Greutatea ovarului la femeia adultă variază în jurul a 6 – 8 gr.

FIG. nr. 1 Secțiune orizontală la nivelul bazinului Sinelnikov, vol.II

STUDIUL TOPOGRAFIC.

Ovarul este un organ situat în cavumul retrouterin, înapoia ligamentului larg, dedesubtul trompei și anterior de rect.

Ovarul este singurul organ din cavitatea abdominaIă neacoperit de peritoneu (foița peritoneaIă a mezoului se oprește la hilul ovarian).

El este alipit de peretele excavației pelvine (cranial și posterior sub

bifurcația arterei iliace comune).

Marginea lui liberă (posterioară) este îndreptată medial și posterior, marginea mezo-ovariană (anterioară) este orientată în afară și ventral.

FIG. nr. 2 Piesa de disecție, fața posterioară a uterului și a ligamentului larg (Sinelnikov, vol. II)

Mijloacele de fixare

Ovarul este menținut în poziție prin intermediul unui aparat de fixare format din:

mezo-ovar

ligamentele: utero-ovarian, tubo-ovarian, care se continuă cu cei lombo-ovarian.

Ovarul este situat în ligamentui larg, corespunzând Ia nulipare fosetei lui Krause, delimitată dorsal de vasele hipogastrice și de ureter, iar ventral de inserția pelviană a ligamentului larg.

Superior se află vasele iliace, iar inferior, originea comună a arterelor ombilicale și uterine.

La multipare el coboară în groapa lui Claudius, delimitată de marginea sacrului, ureter și artera uterină.

Fața postero- superioară a ovarului este în raport cu trompa și ansele intestinale.

Fața postero-inferioară în raport cu colonul sigmoid și rectul.

Marginea inferioară, unde se află hilul ovarian, este legată prin mezoovarium de ligamentul larg, iar marginea posterioară, liberă, este în raport cu ansele ileale în dreapta și colonul sigmoid în stânga.

De Ia extremitatea supero-externă, sau tubară, pleacă ligamentul tubo-ovarian și lombo-ovarian, continuarea acestuia, de Ia cea infero-internă pornind ligamentul utero-ovarian.

Ovarul este fixat prin pediculul vasculo-nervos, cât și prin cele patru ligamente:

– Pediculul vasculo-nervos este format din artera ovariană, venele utero-ovariene, limfatice și nervi. Ele se găsesc de-a lungul marginii aderente (Ia nivelul hilului). Peritoneui acoperă aceste elemente determinând formarea așa-zisului Iigament suspensor.

– Ligamentele:

– ligamentul tubo-ovarian, leagă ovarul de trompă printr-o extremitate inserându-se pe pavilionul trompei, iar prin cealaltă pe extremitatea supero-externă a ovarului.

– ligamentul utero-ovarian, se prezintă sub forma unui cordon situat în foița posterioară a ligamentului larg, întinzându-se de la extremitatea infero-internă a ovarului până la unghiul uterului.

– mezo-ovarul se prezintă sub forma unei plici a lamei posterioare, a ligamentului larg, ce unește ovarul cu ligamentul larg.

Se inseră, pe de o parte, pe ligamentul larg și pe marginea anterioară a ovarului pe de altă parte.

– ligamentul suspensor, este o formațiune fibro-conjunctivă acoperită de peritoneu, care se întinde din regiunea iliacă (în dreapta de pe mezo-apendice, în stânga de pe colonul sigmoid) coborând peste vasele iliace externe și strâmtoarea superioară a bazinului, fixându-se pe extremitatea tubară a ovarului și mezo-ovarium.

Ligamentul are o margine aderentă (în fosa iliacă) și o margine liberă.

Din cauza legăturii sale cu mezo-apendicele a mai fost denumit și ligamentul apendiculo-ovarian (Klado).

Este format din pediculul vasculo-nervos și fibre conjunctivomusculare, acoperite de peritoneu.

Ovarul se dezvoltă în regiunea lombară, în cursul dezvoltării sale embriogenetice migrând spre pelvis.

Oprirea sa în migrație îl poate găsi în pozițiile lombară sau iliacă (ectopie). De asemenea, el poate migra în canalul inghinal și chiar până sub labiile mari.

În afara acestor deplasări congenitale, el se mai poate deplasa în cursul gestației (urcă împreună cu uterul gravid până în regiunea lombară).

În cazul relaxării ligamentelor, ovarul cade în porțiunea inferioară a pelvisului.

De asemenea, s-au găsit ovare în cazul unor hernii inghinale sau crurale.

Ovarul nu este acoperit de peritoneu, el străpungând foița posterioară a ligamentului larg. Butoniera peritoneală se va insera pe marginea anterioară, mezo-ovariană (hil), ovarul fiind prins în despicătura peritoneală ca o ghindă în cupa ei.

Linia unde se oprește peritoneul este cunoscută sub denumirea de linia lui Farre-Waldayer.

STRUCTURA OVARULUL

Histologic ovarul este format din:

– epiteliul germinativ, alcătuit din celule cuboidale, care învelesc suprafața acestuia;

– zona corticală de culoare galben-cenușie, conține o serie de formațiuni veziculare, particulare ovarului – foliculii ovarieni, aflați în diferite stadii de maturație;

– zona medulară de culoare roșiatică, bogată în țesut vasculoconjunctiv, conține vase sanguine și limfatice, nervi și, uneori, resturi embrionare din canalele lui Wolff.

Zona corticală reprezintă principala zonă funcțională a gonadei feminine, procesele complexe care au loc la acest nivel, fiind direct implicate în realizarea celor trei funcții particulare aparatului genital feminin: menstruală, sexuală și de reproducere.

Această zonă conține, la nou-născut, în jur de 300.000 – 400.000 de mii de foliculi primordiali, alcătuiți dintr-un rând de celule foliculare, care înconjoară un ovocit dispus central.

În perioada puberaIă numai 300 – 400 de foliculi se vor maturiza, restul involuând și participând, prin rezorbția lor, la realizarea activității endocrine a gonadei feminine.

FIG. nr. 3 Secțiune frontală la nivelul organelor genitale interne

Structura ovarului (Sinelnikov, vol. II)

1. VASELE ARTERIALE. – Vascularizația arterială provine dintr-o arcadă arterială situată de-a lungul hilului ovarian, în continuitate cu vasele lombo-ovariene și cu vasele uterine ascendente, care se îndreaptă spre ovar în lungul ligamentului utero-ovarian.

Arterele provin din artera ovariană care, pornită din aorta abdominaIă, coboară de-a lungul ligamentului suspensor până la ovar, unde dă un ram tubar; descinde apoi, de-a lungul hilului anastomozându-se cu o ramură a arterei uterine.

Din această arcadă anastomotică utero-ovariană pornesc în jur de 10 – 12 ramuri arteriale, foarte sinuoase ce pătrund în hilul ovarului, determinând o serie de capilare, unele ca o rețea perifoliculară, altele intrafolicular.

Au fost descrise patru posibilități de vascularizație a ovarului:

arcada arterială și venoasă este completă, putând fi alimentată numai prin vasele lombo-ovariene, sau numai prin cele uterine;

nu există arcadă anastomotică în hilul ovarian, vascularizația

făcându-se numai pe seama arterei uterine, artera lombo-ovariană irigând numai tuba;

nu există arcadă anastomotică hilară, artera lombo-ovariană fiind singură răspunzătoare de vascularizația ovarului. Artera uterină se termină Ia nivelul unghiului uterin

polul ovarian infero-intern este irigat de artera uterină, iar polul supero-extern de artera lombo-ovariană.

2. SISTEMUL VENOS. Venele sunt plecate din capilare și formează o rețea în zona medulară. De aici, prin vene de aspect glomerular, varicos, trec prin substanța medulară până Ia nivelul unde urcă, anastomozându-se între ele, unindu-se apoi într-o singură venă (utero-ovariană sau lomboovariană), tributară venelor: cavă inferioară, Ia dreapta și renală Ia stânga.

3. SISTEMUL LIMFATIC. Limfaticele pornesc dintr-o rețea perifoliculară, ajung în zona medulară, unde formează o nouă rețea. Plecând de aici, 6 – 8 vase merg spre hil, de unde, împreună cu vasele lombo-ovariene și utero-ovariene, merg Ia ganglionii lombo-aortici și cei pelvini.

INERVAȚIA

Nervii responsabili de inervația ovarului provin din plexul ovarian.

Acest plex este format din filete nervoase ale nervilor lombo-ovarieni proveniți din plexul lombo-aortic și nervii uterini (ramuri terminale ale plexului hipogastric superior).

Ramurile terminale ale plexului ovarian pătrund în ovar, împăcându-se în fibre terminale centripete și centrifuge:

– fibrele centripete se împart vaselor (vasomotorii), foliculilor (pentru baroreceptori, chemoreceptori – fiind fibre senzitive) și fasciculelor musculare (fibre motorii).

– fibrele centrifuge, ortosimpatice și parasimpatice, cu rol important în funcționalitatea. complexă a ovarului.

CONSIDERAȚII ASUPRA FIZIOLOGIEI OVARULUI

Gonada feminină are două funcții principale, implicate direct în funcționalitatea de ansamblu a aparatului feminin, reprezentate de:

– funcția ovulatorie (producerea, maturarea și expulzarea gametului feminin).

– funcția de glandă cu secreție internă.

FUNCȚIA OVULATORIE,

FORMAREA ȘI DEZVOLTAREA FOLICULILOR OVARIENI.

Încă din timpul vieții embrionare, în zona corticală a gonadei feminine apar agregate celulare constituite dintr-un ovocit situat central și un strat de celule celomice dispuse periferic de jur împrejurul acestuia (folicul primordial).

Din foliculul primordial la naștere foliculul primar. Acesta are un diametru de aproximativ 50 .

Sub acțiunea FSH – lui, acesta va crește apărând antrul folicular plin cu lichid folicular secretat de celulele granuloasei.

Foliculul cavitar parcurge mai multe stadii evolutive: -folicul cavitar mic -folicul cavitar mijlociu – folicul cavitar mare, cu un diametru aproximativ de 200 – 300, până în stadiul de folicul matur (folicul de Graaf).

În stadiul de folicul cavitar, țesutul din stroma ovariană suferă o serie de transformări, în urma cărora rezultă teaca foliculului (externă și internă).

Această teacă este separată de celulele granuloase printr-o membrană proprie foliculară (Kõlliker – Slavjanski). Acumularea de lichid folicular realizează împingerea ovocitului spre periferia foliculului și totodată compresiunea celulelor granuloasei.

FIG. nr. 4 Evoluția stadială a foliculilor ovarieni (V. Papilian, 11)

a) epiteliu ovarian b) stroma

I Folicul ovarian primar 1. ovocit / 2. epit. folicular multistratificat

II Folicul secundar plin 1. ovocit înconjurat de zona pellucida 2. ep. folicular multistratificat (granulos) 3. teaca foliculară

III Folicul secundar cavitar 1. ovocit înconjurat de zona pellucidă 2. cavitatea foliculului 3. stratul granulos 4. teaca foliculului

IV Folicul matur terțiar (de Graaf) 1. cumullus oophorus 2. ovocit I cu zona pellucida 3. cavitatea foliculului plină cu lichid folicular 4. Strat granulos 5. teaca foliculului

V Ovulația

VI Corpul galben

Stratul de celule granuloase care înconjoară foliculul va forma cumulus proliger, iar stratul ce înconjoară imediat ovocitul devine coroana radiată.

În stadiul de folicul matur centrul foliculului este ocupat de lichidul folicular, iar stratificarea peretelui dinăuntru în afară va fi: membrana granuloastificat (granulos) 3. teaca foliculară

III Folicul secundar cavitar 1. ovocit înconjurat de zona pellucidă 2. cavitatea foliculului 3. stratul granulos 4. teaca foliculului

IV Folicul matur terțiar (de Graaf) 1. cumullus oophorus 2. ovocit I cu zona pellucida 3. cavitatea foliculului plină cu lichid folicular 4. Strat granulos 5. teaca foliculului

V Ovulația

VI Corpul galben

Stratul de celule granuloase care înconjoară foliculul va forma cumulus proliger, iar stratul ce înconjoară imediat ovocitul devine coroana radiată.

În stadiul de folicul matur centrul foliculului este ocupat de lichidul folicular, iar stratificarea peretelui dinăuntru în afară va fi: membrana granuloasă, membrana Kõlliker – Slavjanski, teaca foliculară (internă -vascularizată, alcătuită din celule mari cu funcție endocrină; externă cu structură conjunctivă).

Foliculul crește foarte mult în volum, teaca internă devine hipertrofică și hipervascularizată, iar Ia suprafața ovarului se formează stigma.

Ovocitul își completează prima diviziune meiotică.

OVULAȚIA

În jurul zilei a XIV-a a ciclului menstrual, folicului de Graaf se rupe eliberând în cavitatea pelvi-peritoneală ovocitul, înconjurat de coroana radiata și lichidul folicular.

Foliculul matur va deveni folicul dehiscent, transformându-se după ovulație în corp galben progestativ. Din acesta, prin fenomene involutive, determinate de pătrunderea țesutului fibros Ia nivelul tecii interne, apare corpul aIbicans.

În cazul fecundației, foliculul dehiscent se transformă în corp galben progestativ, absolut necesar menținerii sarcinii în primele săptămâni.

OVOGENEZA

Patrimoniul cromozomial uman se caracterizează prin existența a 46 cromozomi (22 de perechi de autosomi și o pereche de gonosorni specifici sexului biologic: XX Ia sexul femel și XY Ia sexul mascul).

Gametogeneza trece la ambele sexe prin aceleași etape, dinamica lor în timp fiind diferită.

Ovogeneza începe timpuriu, prima diviziune meiotică fiind inițiată încă din viața uterină; nu este continuă, după naștere evoluția acesteia fiind foarte lentă (înghețată); nu este balansată, dintr-o celulă cap de serie luând naștere o singură celulă matură; nu este rapidă, celula sexuală maturizându-se și fiind aptă pentru fecundație după un timp destul de îndelungat.

În procesul fecundației cei doi gameți participă cu un număr înjumătățit de cromozomi (22 autosomi + X/Y, spermatozoidul și 22 autosomi + X, ovulul), fenomen posibil datorită unei diviziuni reducționale a materialului genetic (meioza).

Ovulul este celula sexuală feminină.

Ovogeneza este un fenomen complex, determinat genetic și favorizat ecologic, desfășurat în etape succesive, prin care elementul germinal primordial feminin (ovogonia) se diferențiază în celula germinală matură, aptă pentru fecundație (ovulul).

ETAPA.1 (ține din perioada embrionară până la ovulație).

a). În faza de migrație, gonocitele primordiale din mezoblastul dorsal embrionar migrează la polul cranial al versantului antero-intern al corpului Wolff, formând epiteliul germinativ (Waldeyer). Gonocitele de la acest nivel vor invada medulara viitoarei gonade sub forma cordoanelor sexuale.

b). În faza indiferentă aceste cordoane rup legătura cu epiteliul germinativ fiind împinse spre medulara gonadei de cordoanele sexuale ale celei de a doua invazii.

c). În faza sexuată vor ocupa deja numai corticala gonadei. Toate aceste procese se datorează unor diviziuni accelerate la nivelul epiteliului germinativ (faza de diviziune).

Din luna a III-a are loc o scădere a ratei de diviziune până în luna a VI-a. Cordoanele sexuale se vor fragmenta totodată alcătuind agregate celulare formate din celule celomice mici sau foliculare dispuse pe un rând, centrate de o ovogonie numite foliculi primordiali.

Faza de maturație debutează în luna a III-a, se continuă până Ia naștere, ovogonia începe meioza (profaza) spre ovocitul de ordinul I, paralel cu evoluția foliculului primordial.

După naștere procesele sunt foarte lente, reluându-se abia Ia pubertate cu continuarea rapidă a celorlalte trei faze meiotice (metafaza, anafaza, telofaza), astfel că, dintr-o celulă diploidă – ovocitul de ordinul I (46 cromozomi) să se formeze două celule fiice (haploide – 23 cromozomi) una bogată în citoplasmă – ovocitul de ordinul lI, cealaltă având numai nucleu -globului polar de ordinui I.

ETAPA a II-a începe odată cu ovulația

La ovulație se produce a doua diviziune meiotică. Prin formarea celui de al doilea globul polar, celula matură este aptă de fecundație (ovulul). Globului polar rămâne atașat ovulului, fiind eliminat când spermatozoidul pătrunde în ovul.

Din celulele sexuale inițiale (300.000 – 400.000 Ia naștere) ajung Ia pubertate în jur de 400.

De Ia pubertate se va maturiza câte un ovul în fiecare lună (cu excepția gestațiilor) până Ia preclimax (ciclurile fiind facultativ ovulatorii), sistându-se complet în menopauză.

FUNCȚIA ENDOCRINĂ.

Steroidogeneza ovariană se caracterizează prin producerea tuturor celor trei clase de steroizi sexuali: estrogeni, progesteron și androgeni.

În timpul steroidogenezei ovariene numărul atomilor de carbon din colesterol sau din oricare hormon steroid poate fi redus, dar niciodată crescut.

Pot avea loc următoarele reacții:

1. clivarea unui lanț (reacția de desmolare)

2. transformarea unui grup hydroxil întru-un grup cetonă, sau a unui grup cetonă într-un grup hydroxil (reacția de dehidrogenare)

3. adiționarea unui grup de OH (reacția de hidroxilare)

4. crearea unei duble legături (scoaterea unui hidrogen)

5. adiționarea unui hidrogen pentru reducerea dublei legături (reacție de saturare).

Enzimele steroidogenezei sunt componente ale grupului de citocromoxidaze P 450.

Cunoașterea structurală a enzimei P 450, care derivă din secvențe de aminoacizi și nucleotide, demonstrează că toate etapele de sinteză între colesterol și pregnenolon sunt mediate de o singură proteină P 450, prezentă în membrana mitocondrială.

Transformarea colesterolului în pregnenolon necesită hidroxilare la nivelul carbonului 20 și a carbonului 22 și clivarea subsecventă a lanțului alăturat.

Conversia colesterolului în pregnenolon de către P 450 se realizează la nivelul mitocondriei.

Există o rată limitată a steroidogenezei, hormonii tropi determinând preluarea colesterolului substrat pentru această etapă.

Această stimulare este evidențiată de acumularea ARN – lui, factorilor de creștere, în special al factorului de creștere insulin – like, probabil mediatorul care realizează hiperplazia tisulară ca răspuns la acțiunea hormonului tropic.

FIG. Nr. 5 Steroidogeneza ovariană

După formarea pregnenolonului, steroidogeneza ovariană poate urma două căi: fie calea 5 – 3  hidroxisteroizilor, fie calea  4 – 3 ceto.

Calea  continuă prin sinteza 17OH pregnenolon și dehidroepiandrosteronului, iar calea 4 prin sinteza progesteronului și a 17 a hidroxiprogesteronului.

Conversia pregnenolonului în progesteron implică doi pași: reacțiile catalizate de 3 hidroxisteroiddehidrogenaza și 4 – 5 izomeraza care transformă grupul 3 – hidroxil în cetonă și transferul dublei legături din poziția 5 – 6 în poziția 4 – 5.

Odată format grupul  4 – 5 cetonă, progesteronul este hidroxilat la poziția 17 pentru a forma 17 – hidroxiprogesteronul. Acesta este precursorul imediat al seriei de hormoni cu C -19.

Prin formarea de peroxid la nivelul C-20, urmată de oxidarea la nivelul C-17, C-20, se elimină lanțul alăturat, formându-se androstendionul.

Grupul 17 – cetonă poate fl redus la 17 – hidroxil pentru a forma testosteronul sub acțiunea 17 P hidroxisteroiddehidrogenazei.

Ambii hormoni C-19 (androstendionul și testosteronul) sunt convertiți rapid în estrogeni C-18 (estronă și estradiol) prin reacții microsomale, fenomen cunoscut sub denumirea de aromatizare.

Aceste procese includ hidroxilarea grupului 19 – metil urmată de oxidare, pierderea carbonului 19 ca formaldehidă și formarea inelului de aromatizare (dehidrogenare).

Ca o modalitate, alternativă, pregnenolonul poate fi convertit direct într-un steroid 5 – 3  hidroxi – C-19, DHA, prin 17  hidroxilare.

Prin formarea cetonei A4-3, DHA este transformat în androstendion.

Calea principală rămâne calea progesteron – dihidroepiandrosteron.

Cele patru reacții implicate în transformarea pregnenolonului și progesteronului în compuși 17 – hidroxilați sunt mediate de o singură enzimă, P 450 c-17, situată la nivelul reticulului endoplasmatic neted.

De regulă, 17-hidroxilaza și Iiazele 17, 20 erau considerate enzime distincte.

Cele două funcții distincte ale unei singure enzime, P 450 c – 17, nu au determinism genetic sau structural, ele reprezentând efectul acțiunii unor factori locali.

Aromatizarea este mediată de P 450 Arom, localizată la nivelul reticulului endoplasmatic.

Genomul uman are o singură genă P 450 Arom, localizată pe cromozomul 15q21:1.

Aromatizarea în diferite țesuturi cu substraturi diferite este rezultatul unei singure enzime P 450 Arom, codată de o singură genă.

Transcripția aromatazei este regulată de diferiți promotori ca, citokine, acizi nudeici, gonadotropine, glucocorticoizi și factori de creștere.

Enzima 17-  hidroxisteroiddehidrogenaza se află la nivelul reticulului endoplasmatic, iar 5 reductaza la nivelul membranei nucleare.

17-  hidroxisteroiddehidrogenaza convertește estrona în estradiol, androstendionul în terstosteron și DHEA în androstendion și vice – versa.

Mecanismul care încearcă să explice steroidogeneza Ia nivelul foliculului ovarian este reprezentat de "sistemul celor două celule"

În procesul de sinteză a hormonilor de Ia nivelul ovarului, următoarele fenomene sunt importante:

1. receptorii FSH sunt prezenți Ia nivelul celulelor granuloase

2. receptorii FSH sunt sintetizați sub acțiunea FSH însuși

3. receptorii LH sunt prezenți Ia nivelul celulelor tecale, dar, ca și creșterea foliculului, FSH induce sinteza R-LH Ia nivelul celulelor granuloase

4. FSH-uI induce activarea aromatazelor Ia nivelul celulelor granuloase

5. Acțiunea gonadotropinelor este modulată prin acțiunea factorilor autocrini / paracrini secretați de celulele tecale și granuloase.

Modificarea inițială de Ia nivelul foliculului primordial este independentă hormonal, iar stimulul care guvernează acest pas inițial este necunoscut. Creșterea continuă este dependentă, totuși, de FSH.

Celulele granuloase și tecale secretă peptide care acșionează ca factori autocrini și paracrini.

Factorul de creștere insulin – like – 1 (IL- GF – 1) este secretat de celulele tecale și amplifică stimularea indusă de Ia LSH a producției de androgeni, de asemenea și fenomenul de aromatizare mediat de FSH Ia nivelul granuloasei.

Producția tecală a factorului de creștere transformant (TGF) poate iniția creșterea celulelor granuloase și apariția R -LH , FSH indusă Ia nivelul granuloasei.

Sinteza R – FSH este amplificat de FSH crește activitatea genei care codează R – FSH printr-un mecanism care implică CAMP.

Această acțiune poate fi influențată de factori inhibitori, cum ar fi: factorul de creștere epidermal, factorul de creștere fibroblastic și chiar de o proteină asemănătoare hormonului elibarator ai gonadotropinelor (Gn RH like protein).

Inhibina și activina sunt produse Ia nivelul granuloasei ca răspuns Ia acțiunea FSH – lui, iar inhibina amplifică stimularea sintezei de androgeni sub acțiunea FSH – ului Ia nivelul celulelor tecale, pentru a servi ca substrat pentru aromatizare în estrogeni Ia nivelul granuloasei.

Rata aromatizării în granuloasă este dependentă direct de cantitatea de androgeni substrat, puși Ia dispoziție de celulele tecale.

Deci, cantitatea de estrogeni secretați de folicul înaintea ovuIației este rezultatul stimulării combinate realizate de LH și FSH a două tipuri de celule, celula tecală și celula granuloasă.

După ovulație, se crede că aceste două tipuri de celule continuă să funcționeze ca un sistem conjugat: celulele luteale derivate din celulele tecale produc androgeni pentru aromatizare în estrogeni Ia nivelul celulelor luteale derivate din celulele granuloase.

A).ESTROGENII – sunt reprezentați de estradiol, estronă și estriol.

Circulă legați de o proteină transportoare, o  – globulină numită globulina transportoare a hormonilor sexuali (SHBG), – într-o proporție majoritară (69%).

Alte 10 – 40% se leagă de alburnină, rămânând liber în circulație doar 1%. Un procent foarte mic se leagă, de asemenea, de globulina transportoare a corticosteroizilor (CBG).

Sunt inactivați Ia nivelul hepatocitului prin sulfo și glicuronoconjugare.

Se elimină prin urină, bilă, fecale și salivă.

FIG. nr. 7 Concentrațiile plasmatice ale hormonilor steroizi

(L. Speroffi)

Acțiunile estrogenilor asupra organelor genitale sunt reprezentate de:

pe ovar, proliferarea epiteliului germinativ

pe trompe, acțiune proliferativă, crește motilitatea tubară

pe endometru, realizează proliferarea acestuia și faza foliculară

pe miometru, hipertrofie și hiperplazie, contracții ritmice

pe colul uterin, acțiune proliferativă și stimularea secreției de mucus

glanda mamară, dezvoltarea canalelor galactofore

pe hipofiză, în cantitate mică crește secreția de FSH, iar în cantitate mare o inhibă.

Acțiunile generale ale estrogenilor sunt reprezentate de:

vasodilatație generală, exacerbând troficitatea structurală

hipotermie

hiperexcitabilitate cerebrală permanentă bradicardie

alcalinizarea umorilor

inhibă motilitatea veziculei biliare

retenția de apă prin creșterea presiunii osmotice a mediului

extracelular, urmarea retenției de sodiu

scad lipemia și colesterolomia având, astfel, efect antiaterogen

efect diabetogen

metabolismul fosfocalcic: scade secreția urinară de calciu (activează fixarea calciului și, secundar, a fosforului în oase)

pe tiroidă, stimulează lodocaptarea Ia concentrații mici

în cantitate mică stimulează hematopoieza, iar în cantitate mare o inhibă, prin scăderea captării fierului

hipertrofia vezicii urinare

determină apariția caracterelor sexuale secundare.

B). PROGESTERONUL – Concentrația plasmatică a progesteronului în faza foliculară este sub 1 mg/ml, iar în faza ajunge Ia 5 – 20 mg/mi.

Inactivarea se face în mod obișnuit Ia nivelul endometrului.

Se elimină în principal prin urină ca pregnandiol, în faza foliculară mai puțin de 2 mg/24 ore și în faza luteală aproximativ 2 – 5 mg/24 ore.

Se mai poate elimina și prin bilă și respirație.

Acțiunile progesteronului asupra tractului genital sunt reprezentate de:

ovarul nu este direct influențat

endometrul: transformarea secretorie a acestuia

miometrul: inhibă contractilitatea

col: inhibă secreția glandelor cervicale

trompe: inhibă motilitatea tubară

vagin: mucificarea epiteliului superficial, plicaturarea, descuamarea în placarde

glandă mamară: dezvoltarea glandelor, cu precăderea a sistemului alveolar.

Asupra sistemului endocrin:

hipofiza: în cantitate mică inhibă secreția de LH și luteinizarea; în cantități mari inhibă LH și FSH

suprarenala: în cantitate mare duce la hipertrofia zonei fasciculare.

Asupra metabolismului: acțiune catabolică.

Alte acțiuni:

hipertermizant

crește excreția de sodiu și apă.

CAPITOLUL II

CONSIDERAȚII GENERALE ASUPRA

CANCERULUI DE OVAR

I ETIOPATOGENIA CANCERULUI DE OVAR.

Cancerul de ovar reprezintă 4% dintre cancerele care apar la femei, dar reprezintă principala cauză de letalitate printre cancerele genitale la femei.

Pe plan mondial, cancerul de ovar reprezintă a șaptea boală malignă la femei, după cancerele de sân, col, colon și rect, stomac, corp uterin și pulmonar (David M. Gershenson și col. – 1996).

Frecvența bolii este în continuă creștere, un fapt foarte interesant fiind reprezentat de frecvența mai crescută în țările dezvoltate și frecvența scăzută în țările în curs de dezvoltare. Astfel, Carolyn Runowicz și col. (1992) arătau că în S.U.A. erau diagnosticate aproximativ 21.000 de cazuri noi de cancer ovarian în 1992, care prezentau o rată crescută a mortalității, de aproximativ 13.000 decese / an.

Conform raportului anual al Societății americane a cancerului, în 199ă au fost diagnosticate 26.000 de cazuri noi de cancer ovarian cu o mortalitate de 14.500 decese în același an.

Riscul printre femeile fără antecedente familiale de cancer ovarian este de aproximativ 1,4% (1 din 70 femei), iar pentru cele cu istoric pozitiv este mai mare. 0 achiziție recentă în lupta contra cancerului ovarian, o reprezintă identificarea genelor care se asociază cu un risc crescut de apariție a acestuia.

1. Incidența, mortalitatea și supraviețuirea.

Distribuția geografică a incidenței cancerului ovarian este foarte variată, incidența maximă fiind de 11,5 – 15,3 0/0000 în țările în curs de dezvoltare și în Japonia (Muir E. și col. – 1987).

Aceste diferențe geografice ale incidenței ar putea fi explicate prin diferențe în sistemele de raportare, dezvoltare socio-economică, rata fertilității, folosirea contraceptivelor orale și rata histerectomiflor.

În ultimele trei decenii incidența cancerului ovarian s-a stabilizat relativ în țările dezvoltate, iar în țările în curs de dezvoltare a crescut (Adami H.D. și col. – 1980; Parazzini și col. -1997).

Incidența în creștere a cancerului ovarian în țările în curs de dezvoltare, s-ar putea datora îmbunătățirii asistenței medicale și unei raportări mai bune.

În țările dezvoltate, interpretarea tendințelor actuale este îngreunată de numeroasele efecte prezente în cazul studiilor populaționale mari.

Creșterea raportată la populația feminină în vârstă este atribuită, parțial îmbunătățirii diagnosticului și acurateței întocmirii certificatelor de deces. Scăderea incidenței bolii la populația femeilor tinere a fost atribuită folosirii contraceptivelor orale și a creșterii ratei ooforectomiei bilaterale și a ligaturii tubare (Adami H.D. și col. – 1980; Devesa S.G. și col. – 1987; Harlap S. și col – 1993).

În S.U.A. incidența cancerului ovarian diferă cu grupurile etnice, femeile albe și hawaiene prezentând un risc crescut, iar femeile afroamericane, hispanice și asiatice prezentând un risc scăzut (Muir E. și col. 1987).

Comparativ cu femeile afro-americane, femeile albe au avut o incidență cu 50% mai mare (15 0/0000 față de 10,2 0/0000), în perioada 1986-1990 (Miller B.A. și col. – 1993). Deoarece a fost evidențiată corelația dintre prevalența anumitor gene și incidența crescută a cancerului ovarian la anumite grupe etnice, prevalența acestor gene ar putea fi o explicație plauzibilă (David M. Gershenson și col. – 1996).

În țara noastră incidența cancerului ovarian variază în jurul a 7,8 0/0000, incidență similară cu cea publicată în țările vecine (Boga și col. 1982).

Incidența cancerului ovarian crește odată cu vârsta, fiind rară înainte de 40 ani, creșterea ulterioară prezentând un peak între 65 – 75 ani.

Datele obținute în Anglia, Țara Galilor și S.U.A. arată că de la mijlocul anilor 1970, tendința de creștere a mortalității prin cancer ovarian a fost ușoară (Villard M.A. Ckintosh și col. – 1989). Fenomenul este atribuit în special scăderii ratei deceselor femeilor mai tinere de 55 ani, a îmbunătățirii mijloacelor terapeutice, în special a chirurgiei și chimioterapiei.

S-a sugerat că declinul mortalității coincide cu timpul și amploarea folosirii contraceptivelor orale (David M. Gershenson și col. – 1996).

Rata mortalității în perioada 1986 – 1990 a fost de 7,8 0/0000.

Peste 75 % din cancerele ovariene sunt diagnosticate în stadiile III și IV, astfel că supraviețuirea la 5 ani continuă să fie mică în ciuda progreselor chirurgiei și chimioterapiei (Miller B.A. și col. – 1993).

Diagnosticarea și tratarea cancerului ovarian în stadii incipiente crește rata supraviețuirii la 85 – 90 %, comparativ cu cea obținută în cazul bolii în stadii avansate (20 %).

În țara noastră rata deceselor a variat în jurul a 5,4 0/0000 în 1993 (Mesaros și col.)

Rata supraviețuirii la 5 ani nu diferă pe grupe etnice (39% albe față de 38% afro-americane), dar diferă semnificativ cu vârsta, fiind de 64 % pentru femeile sub 50 ani și de 32 % pentru cele peste 50 ani (David M.G. și col. 1996).

2. Factorii de risc.

Deși nu s-a reușit în prezent definirea cu mare exactitate a populației cu risc crescut, câțiva factori s-au asociat cu creșterea sau descreșterea riscului de boală.

Studiilor epidemiologice au evidențiat că: vârsta, rasa, nuliparitatea, infertilitatea, istoricul de cancer endometrial sau cancer de sân, precum și antecedentele familiale de cancer ovarian s-au însoțit de creșterea riscului de apariție a cancerului ovarian epitelial.

Dimpotrivă, paritatea, folosirea contraceptivelor orale, alimentația la sân (alăptarea), ligatura tubară, precum și histerectornia s-au însoțit de scăderea riscului de apariție a bolii.

De asemenea, rolul câtorva factori este încă controversat: vârsta la menarhă, vârsta la menopauză, folosirea terapiei pentru fertilizare, terapia de substituție cu estrogeni, folosirea talcului, factorii alimentari, intoleranța la lactoză, antecedente de parotidită.

a). Paritatea – determină scăderea riscului pentru cancerul ovarian (Negri și col. – 1992). Riscul de apariție a cancerului scade cu numărul sarcinilor.

În acest sens, unii cercetători au sugerat că, indiferent de efectul primei sarcini duse la termen, acțiunea favorabilă a parității asupra riscului de cancer ovarian ar fi amplificată cu ocazia sarcinilor următoare, riscul reducându-se cu 14 % până la 22 % cu fiecare naștere (Adami H.D. și col. -1994).

Efectele vârstei la prima naștere precum și a sarcinilor incomplete (avortul, nașterea unui nou-născut mort, sarcina ectopică) asupra riscului pentru cancer ovarian, nu au fost încă complet elucidate.

Rezultatele studiilor cumulative efectuate în spital în S.U.A. și Europa sugerează o creștere a riscului de cancer ovarian odată cu creșterea vârstei la prima naștere, invers față de rezultatele studiilor populaționale (Negri E. și col. – 1991).

Unele studii au arătat existența unui efect protector pentru sarcinile incomplete similar sarcinilor duse la termen, alte studii au arătat existența unei relații invers, proporționale nesemnificative, iar alte studii au putut demonstra existența unei corelații între acestea și riscul pentru cancerul ovarian (Risch H.A. și col. – 1994).

Diferențe în analiza datelor, includerea în studiile efectuate în spital și a altor condiții ginecologice, precum includerea nou-născuților morți și alte discrepanțe metodologice, fac dificilă interpretarea acestor rezultate (David M. Gershenson – 1996).

b). Alăptarea – femeile care au alăptat au un risc scăzut de a face cancer ovarian, față de femeile nulipare sau de cele multipare dar care nu au alăptat. Supresia (ovulației) ar putea fi explicația posibilă în acest caz.

Femeile care au alăptat au prezentat o reducere cu 60 % a riscului amenințător de viață (OR 0,4 : 95 % Cl 0,3 – 0,5) comparativ cu nuliparele.

Între multipare, riscul amenințător de viață prin cancer ovarian este cu 40 % mai scăzut (R 0,61; 95 % Cl 0,6 – 0,8) la cele care au alăptat față de cele care nu au alăptat (Schneider A.P. și col. – 1987).

De asemenea, riscul apariției cancerului ovarian pare să scadă cu durata lactației, efectul protector în primele 6 luni de lactație (Whittemore A.S. și col. – 1992).

c). Infertillitatea și stimulatoarele ovulației.

Riscul printre femeile fără antecedente familiale de cancer ovarian este de aproximativ 1,4% (1 din 70 femei), iar pentru cele cu istoric pozitiv este mai mare.

Teoretic, infertilitatea endocrină, rezultantă a anovulației ar trebui să diminueze riscul de cancer, iar medicația inductoare a ovulației să crească acest risc.

Whittemore și col. au constatat că nu există o creștere statistică semnificativă a riscului pentru cancer ovarian printre femeile măritate nulipare care aveau un diagnostic clinic de infertilitate (OR 1,4; 95 % Cl 0,86-2,3).

Datele sugerează că riscul a fost mai mare printre femeile cu infertilitate de origine ovulatorie decât printre cele cu infertilitate de alte cauze (OR 2,2; 95 % CI 0,90 – 4,7) (David M. Gershenson și col. – 1996).

Femeile infertile care au folosit medicamente pentru creșterea fertilității au avut un risc mai crescut (OR 2,8; 95 % Cl 1,3 – 6,1) comparativ cu cele care nu au folosit aceste medicamente (OR 0,95; 95% Cl 0,66 – 1,3).

d). Vârsta la menarhă și menopauză.

Relația între vârsta la menarhă și menopauză și riscul pentru cancer ovarian este echivocă.

Studiile populaționale din S.U.A. și Europa nu au putut stabili o corelație semnificativă între riscul de cancer ovarian și vârsta la menarhă (Negri E. și col. – 1992; Whittemore A. S. și col. – 1992).

Datele cu privire Ia posibila coreIație între riscul de cancer ovarian și vârsta Ia menopauza naturală, sunt Ia fel de inconsistente.

Unele studii au constatat o creștere a riscului pentru cancerul de ovar cu vârsta avansată Ia menopauză, de aproximativ 1,4 – 4,6 ani, pe când alte studii nu au putut evidenția această legătură (Parazzini F. și col. -1993).

e. Hormonii exogeni.

Contraceptivele orale combinate, reduc riscul de cancer de ovar, iar efectul lor protector este unul din rezultatele care a fost probat în cadrul celor mai consistente studii epidemiologice ale cancerului ovarian (Hankinson S. E. și col. – 1992); Stanford J. L. și col. – 1992).

Aceste studii epidemiologice au estimat că efectul protector prin scăderea riscului relativ, variază între 0,25 și 0,8 (Hankinson S. E. și col. -1992: Stanford J. L. și col. – 1992).

Riscul de cancer ovarian scade cu durata folosirii contraceptivelor orale, în mod evident după 5 ani de folosire, efectul menținându-se cel puțin 10 – 15 ani după încetarea folosirii acestora (Leon Speroff – 1989).

Această protecție se manifestă la femeile care folosesc contraceptivele orale monofazice cel puțin 3 – 6 luni.

Efectul protector oferit de contraceptivele orale a fost observat atât pentru nulipare cât și pentru multipare.

Efectul protector al contraceptivelor orale pare să nu varieze cu anumiți parametri ca: vârstă, vârsta la prima utilizare, paritatea sau indexul ponderal.

De asemenea se pare că folosirea contraceptivelor orale realizează un efect protector foarte accentuat la femeile care au alăptat o perioadă lungă de timp, comparativ cu cele care au alăptat o perioadă scurtă de timp, sau nu au alăptat deloc (Whittemore A. S. și col. – 1992).

Datele curente nu au evidențiat o tendință certă de creștere a riscului de cancer ovarian, după creșterea duratei de folosire a terapiei de substituție, sau creșterea perioadei de timp de la ultima folosire (Patel A. R. și col. – 1993).

În studiile caz – control revăzute de Harlap S. și col. (1993), riscul de cancer ovarian asociat cu terapia de substituție estrogenică a fost de 0,5 pană la 1,6.

De asemenea nu s-au evidențiat diferențe în ceea ce privește riscul de cancer ovarian în funcție de vârsta la menopauză și tipul de menopauză.

f). Ligatura tubară șihisterectomia.

Ligatura tubară și histerectornia s-au însoțit de scăderea riscului de cancer ovarian. Aceste proceduri ar putea determina scăderea contaminării peritoneului și ovarelor și, posibil ar putea determina scăderea frecvenței ovulațiilor.

Deoarece contaminarea peritoneală este puțin probabil să fie cauză de producere a cancerului ovarian, mecanismul cel mai important pare să rămână descreșterea frecvenței ovulațiilor.

g). Talcul.

Asocierea dintre talcul cosmetic și cancerul ovarian a fost presupusă avându-se în vedere patru lucruri evidente, o relație ontogenică între epiteliul ovarian și mezoteliul peritoneal, relația chimică dintre depozitele minerale de talc și azbest, corelația dintre azbest și mezotelioamele pleurale și peritoneale și posibilitatea talcului de a pătrunde în cavitatea peritoneală de-a lungul căilor genitale, precum și faptul că au fost evidențiate particule de talc în țesutul ovarian normal și canceros (Cramer D. W. și col. – 1982; Greene M. H. și col. – 1984).

Rezultatele studiilor publicate în literatura de specialitate referitoare la rolul etiologic al pudrei de talc în etiologia cancerului ovarian sunt contradictorii.

h). Factorii alimentari.

Studii ecologice au arătat existența unei corelații pozitive între consumul de grăsimi animale, proteine și numărul total de calorii și incidența cancerului ovarian (Parazzini F. și col. – 1992).

Alte studii epidemiologice au constatat creșterea ușoară a riscului asociat creșterii consumului de grăsimi (grăsimi animale, unt, ouă), lapte integral, carne și proteine și o scădere a riscului corelată cu un aport crescut de vegetale, cereale, morcovi, zarzavaturi, carbohidrați, vitamina A (B -caroten), vitamina C și alimente bogate în celuloză.

Cramer și col. (1989) au lansat ipoteza conform căreia consumul de lactoză la persoanele cu o concentrație scăzută de galactoză – 1 fosfat uridiltransferaza, ar putea favoriza apariția cancerului ovarian.

Faptul că hipogonadismul hipergonadotropic a fost detectat la animalele care au consumat alimente bogate în lactoză și la femeile cu galactosemie și cu incapacitatea de a sintetiza transferaza transmisă ereditar, dovedește existența acestui mecanism biologic.

Astfel s-a observat prezența unui risc crescut pentru cancer ovarian printre femeile cu un consum crescut de lactoză și o activitate scăzută a transferazei (OR 2,2; 95 % CI 1,2 – 4,5), comparativ cu femeile cu aport scăzut de lactoză și activitate crescută a transferazei (Cramer D. W. și col. -1983).

Nu s-a putut stabili o corelație între consumul de alcool și cafea și frecvența cancerului ovarian (Parazzini F. și col. – 1991).

i). Istoricul familial.

Sunt multe dovezi că anumite dovezi de cancer au o etiologie genetică, majoritatea cancerelor ovariene epiteliale apar în mod sporadic. Doar 5 % din cancerele ovariene îmbracă forma cancerului familial (Ponder Baj și col. – 1990).

Au fost evidențiate trei tipuri de familii în care agregarea familială a cancerului ovarian a fost evidențiată prin studii genealogice și anume: familii cu transmisie specifică a cancerului ovarian, familii cu neoplasm de sân și de ovar și familii cu neoplasm colorectal nonpolipold (sindromul Lynch II).

Susceptibilitatea transmisiei ereditare a cancerului ovarian se pare că se face după un model autosomal dominant.

În cazul familiilor cu risc crescut au fost observate un număr crescut de cancere, iar vârsta de debut a bolii a fost mult mai timpurie decât în cazul populației generale.

Identificarea recentă a genei BRCA 1 care este legată de prezența cancerului de sân familial a fost cercetată și evidențiată și în cazul cancerelor familiale de sân – ovar.

Rezultatele câtorva studii caz – control susțin existența asocierii istoricului familial cu neoplasmul ovarian.

Studiul Centrului de studiu al cancerului și hormonilor steroizi, a constatat prezența unui OR 3,6 (95 % Cl 1,2 – 7,1) la femeile cu rude de gradul întâi cu neoplasm ovarian și un OR 2,9 (95 % Cl 1,6 – 5,3) la femeile cu rude de gradul doi cu neoplasm ovarian (Schildkraut J.M. și col. – 1988).

Riscul de cancer ovarian printre femeile cu antecedente familiale de cancer de sân merge de la 1,0 (95 % Cl 0,4 – 2,5) până la 6,1 (95 % Cl 0,4 – 10,4) (Parazzini F. și col. – 1991).

D. Factori diverși.

Alți factori de risc, pentru cancerul ovarian neconcIudenți, sunt reprezentați de: antecedente de parotidită epidemică sau rujeolă, obezitatea boli ale vezicii biliare, boli tiroidiene, expunerea Ia dietilstilbestrol, folosirea substanțelor antidepresive, anticonvulsivante sau Ia droguri psihotrope, radiații ionizante, precum și expunerea profesională Ia benzen, azbest, vopsele și metale.

3. Patogenie – carcinogeneza

a) PATOGENIE.

Până în prezent, concluziile care s-au impus cu privire la etiologia cancerului ovarian, arată că este vorba despre o etiologie multifactorială.

În acest sens, sunt trei teorii care s-au impus: ovulația neîntreruptă, teoria gonadotropică precum și teoria contaminării pelviene.

Teoria ovulației neîntrerupte propusă de Fathala A. M. F. (1971), postulează că traumatismul minor repetat, de la nivelul epiteliului ovarian produs de ovulațiile continue crește probabilitatea apariției cancerului ovarian.

Cercetările la animale au arătat existența amplificării proliferării epiteliului ovarian după ovulație și creșterea frecvenței mitozelor în zona din imediata vecinătate a locului ovulației.

Astfel, se crede că factorii care inhibă ovulația, reduc riscul de cancer ovarian. Efectul protector conferit de paritate, contraceptivele orale, lactație și chirurgia pelvină, precum și creșterea riscului după folosirea medicamentelor pentru tratamentul infertilității, par să susțină această ipoteză.

Teoria gonadotropinică sugerează că, expunerea ovarului Ia concentrații constant crescute de gonadotropine hipofizare, crește riscul de apariție, a cancerului ovarian (Sindel B. V. – 1975). Astfel, factorii care inhibă secreția de gonadotropine hipofizare ar reduce riscul de apariție a cancerului ovarian, ceea ce ar explica efectul protector al sarcinii și al contraceptivelor orale, precum și creșterea riscului după folosirea terapiei stimulante a ovulației în infertilitate.

Patogenia cancerului ovarian apărut Ia femeile care au consumat lactoză și prezentau o activitate scăzută a galoctozo – 1 – fostat – uridil -transferazei s-ar explica printr-un mecanism de hipogonadism hipergonadotrop subclinic (Cramer D. W. – 1989).

Ambele teorii par a fi compatibile cu asocierea dintre cancerul ovarian și dieta bogată în grăsimi.

Reducerea consumului de grăsimi scade concentrația plasmatică de estradiol și estrona, precum și concentrația de L. H. mid – luteală.

Teoria contaminării pelvine pune în evidență rolul unor factori chimici exogeni. Conform acestei teorii, substanțele carcinogene vin în contact cu ovarul după parcurgerea filierei genitale.

Teoria este susținută de câteva fapte clinice, și anume, riscul crescut de apariție a cancerului ovarian Ia femeile care folosesc talcul în toaleta intimă, precum și reducerea riscului după ligatura tubară și histerectomie.

Astfel, aceste teorii par să adune cei mai mulți dintre factorii de risc cunoscuți pentru cancerul de ovar. Explicația pentru anumiți factori (cum ar fi factorii ereditari) rămânând necunoscută.

În etapa actuală a cercetărilor se speră că identificarea unor marcheri genetici va permite elucidarea mecanismelor carcinogenezei.

Cancerul de ovar a fost dificil de studiat din mai multe motive, incluzând inaccesibilitatea relativă datorită localizării profundă a ovarelor în cavitatea abdominală și a stadialității avansate a bolii în momentul diagnosticului.

În plus, etapele progresivității de la epiteliul ovarian normal la carcinomul invaziv sunt puțin cunoscute.

Teoretic, neoplazia ovariană malignă poate apărea de novo dintr-o leziune benignă, cum este chistadenomul, sau prin transformarea unei tumori cu malignitate scăzută.

Deși mecanismul exact al histogenezei este necunoscut, s-a emis ipoteza că datorită ovulațiilor neîntrerupte se produce pătrunderea epiteliului germinal în interiorul stromei ovariene, care, în timp, duce la realizarea unui chist epitelial de incluziune.

Nu se știe dacă acest epiteliu benign se transformă direct în carcinom invaziv sau trece prin faze intermediare: tumoarea epitelială benignă și/sau bordeline.

FIG. nr. 8 Trei căi posibile ale carcinogenezei ovariene

(Galion H. H-Cancer Supple 15/1995. 76:10)

Progresele realizate în ultimele două decenii și în special chirurgia laparoscopică, au permis studierea la vedere a ovarelor și biopsierea acestora.

În 1984 Gusberg și Deligdisch au descris prima oară displazia ovariană, o leziune în care există modificări specifice arhitecturale și citologice.

Neoplazia ovariană intraepitelială (N.O.I.) se caracterizează prin prezența stratificării epiteliale, pierderea polarității celulare și a atipiilor nucleare Ia nivelul chisturilor de incluziune, adiacente leziunii maligne.

FIG. nr. 9. Displazia adiacentă. Chist epitelial de incluziune în apropierea cancerului ovarian seros în cartuș – chistul de incluziune exprimă pili în interior, pierderea polarității celulare.

(Liane Deligdisch – Cancer Supple. 15/1995, 76 : 6)

Displazia ovariană ar putea reprezenta o leziune precursoare a cancerului ovarian epitelial, fenomen asemănător unor displazii evidențiate la nivelul altor epitelii (col uterin, laringe, colon, vezica biliară) (Liane Deligdisch și col. – 1995).

Într-un studiu amplu realizat de Puls S. E. și col. (1992), s-au diagnosticat 54 tumori seroase și 42 tumori mucinoase, găsindu-se epiteliu benign adiacent țesutului malign sau bordeline în 74 de cazuri (77%). De asemenea a fost evidențiată o zonă cu epiteliu de tranziție în 38 de cazuri (40%).

Până de curând, faptul major care sugerează că tumorile epiteliale benigne și bordeline sunt precursoare ale tumorilor ovariene maligne a fost vârsta tânără a pacientelor la diagnosticarea lor, comparativ cu vârsta la care apar carcinoamele invazive (Anderson M. C.-1990). Un studiu histologic recent realizat de Puls L. E. și Gallion H. H. (1992) a demonstrat în mod clar că poate fi evidențiat țesutul epitelial benign adiacent ariei chistului bordeline sau chistului malign în majoritatea cazurilor de chistadenocarcinom seros și mucinos de ovar.

Studiul morfometric realizat de Deligdisch L. și col. (1995) pe lamele histologice asupra chisturilor benigne, a chisturilor displazice incidentale, precum și a chisturilor displazice adiacente carcinomului ovarian, a arătat că ambele grupuri cu leziuni displazice au fost diferite de grupul de control, dar au prezentat leziuni similare între ele.

Acest fapt sugerează că modificările morfologice de la nivelul celor două tipuri de leziuni displazice, reflectă un singur proces patologic necunoscut, susținând astfel ipoteza că displazia ovariană evidențiată la nivelul chisturilor epiteliale de incluziune au putea reprezenta leziuni maligne preinvazive.

Într-adevăr, s-a demonstrat că aceste modificări au fost frecvent evidențiate la nivelul ovarului contralateral la pacientele diagnosticate cu neoplasm ovarian unilateral.

Astfel, diagnosticarea unei displazii ovariene incidentale contribuie la identificarea pacientelor cu risc crescut de a dezvolta un cancer ovarian, cu atât mai mult dacă are un istoric familial pozitiv.

II CARCINOGENEZA

1.Oncogenele.

Rezultatele cercetărilor arată că procesele maligne umane sunt rezultatul final al acumulării mutațiilor la nivelul genelor regulatoare ale creșterii.

Aceste gene, genele supresoare tumorale și oncogenele sunt gene normale cu rol critic în reglarea proliferării și diferențierii celulare. În timp ce oncogenele acționează ca factori de stimulare a creșterii celulare, genele supresoare tumorale inhibă diviziunea celulară.

Proto – oncogenele codează multe din componentele căii de transmitere a semnalului, incluzând: factori de creștere, receptori celulari de suprafață, mediatori citoplasmatici ai semnalului și factori de transcripție în nucleu.

TABEL nr. 1 Gene și proteine implicate în transformarea malignă și apariția fenotipului invaziv în cancerul ovarian epitelial (F.A. Van Den Brule – J. Gyn. Obst. Biol. Reprod. , 1995, 24:241)

Oncogenele evidențiate cel mai des în cancerul ovarian sunt: Her – 2/neu și K -ras.

Tehnicile imunohistochimice au evidențiat exprimarea excesivă a proteinei HER – 2/neu la. aproximativ o treime din cancerele ovariene, care s-a însoțit de asemeni de un prognostic nefavorabil (Salon D. J. – 1989).

Studiul publicat de Berchuck A. și col. (1990) pe un lot de 75 paciente prezentând cancere de ovar în stadii avansate a arătat că pacientele cu nivele normale ale proteinei HER – 2/neu au prezentat laparotomii second – look negative de cinci ori mai frecvent și au prezentat o îmbunătățire a supraviețuirii medii (32 față de 16 luni) comparativ cu pacientele a căror exprimare a genei HER – 2/neu a fost excesivă.

Evidențierea frecventă a mutațiilor K – ras în tumorile mucinoase bordeline, sugerează că aceste mutații sunt un eveniment timpuriu În procesul dezvoltării cancerului ovarian mucinos și că tumorile bordeline sunt într-adevăr precursoare ale tumorilor invazive.

Receptorul pentru factorul de creștere al clonei macrofagelor (CSF M.R.) este codat de proto – oncogena c – fms.,.

Cercetările au arătat că exprimarea genei fms, și a factorului de creștere al clonei macrofagelor s-a corelat cu anumite caracteristice ale cancerului ovarian, în ceea ce privește gradingul și stadiul tumorii.

Aceste două elemente formează o buclă de stimulare autocrină a celulelor canceroase.

Producerea de către celula canceroasă a unei citokine lirnfohernatopoetice, factorul de creștere a clonei macrofagelor se însoțește de fixarea acestuia Ia nivelul situsului tumoral de Ia nivelul macrofagelor, constituindu-se astfel o buclă de stimulare autocrină a celulei canceroase.

Factorul de necroză tumorală a (TNF –  ) și interleuchinele 1  și secretate de monocite și macrofage pot induce secreția de TNF- de către celulele canceroase realizând astfel o buclă de stimulare autocrină.

Astfel, tumoarea este stimulată de TNF - secretat de macrofage și de ea însăși (Kacinski B. M. și col. – 1989).

2. Tulburări moleculare în cancerul de ovar.

Factorii de creștere.

Factorii de creștere sunt hormoni glicoproteici care stimulează creșterea și/sau diferențierea țintă prin legarea de receptori membranari.

Ei pot acționa într-o formă autocrină sau paracrină și exprimarea lor poate constitui un avantaj decisiv pentru formarea unei tumori.

Factorul de creștere plachetar (PDGF) este secretat de mai multe linii celulare ale cancerului de ovar. PDGF ar putea juca un rol în reacția desmolitică de Ia nivelul țesutului conjunctiv adiacent celulelor tumorale.

Unele tumori ovariene produc ARN mesager pentru factorul de creștere insulin – like – 1 (IGFs), proteina de legare a IGF – 1 (IGF – 1 BP) și receptorul de tip 1 pentru IGF (Yee D. și col. – 1991). Aceste elemente ar putea constitui o buclă autocrină de stimulare a tumorii.

Producerea de către celulele canceroase a factorului stimulant ai clonei macrofagelor (M – CSF) se corelează cu evoluția nefavorabilă a maladiei.

Așa cum s-a arătat anterior, M – CSF este implicat într-o buclă de control autocrină a celulelor canceroase.

Alți factori de creștere produși de celulele canceroase au efecte antagonice. Astfel, factorul de creștere epidermal (EGF) stimulează înmulțirea celulelor tumorale, în timp ce factorul de creștere transformant  (TGF – ) inhibă multiplicarea celulelor tumorale.

Producerea factorului de creștere transformant  (TGF – ) de către celulele tumorale, diferă cu tipul histologic al tumorii, putând să fie implicat într-o buclă de stimulare autocrină.

Acești factori de creștere ar putea juca un rol în inițierea proceselor maligne Ia nivelul chisturilor epiteliale de incluziune de Ia nivelul ovarului. (Wilson A. și col. – 1991).

Proteinele de legare a GTP.

Aceste proteine, codate de gena ras (q 21 ras ), joacă un rol în reglarea proliferării celulare prin transmiterea semnalului mitogen.

Apariția unei mutații sau creșterea exprimării genei ras, vor determina transformarea sau alterarea funcției GTP – zic a proteinei G (F. A. Van Den Brule și col. – 1994).

La aproximativ 10 % din pacientele studiate s-a evidențiat prezența alterațiilor genei K – ras

Receptorii hormonali.

Receptorii estrogenici sunt prezenți atât Ia nivelul celulelor normale cât și Ia nivelul celor tumorale, dar rolul lor este puțin înțeles în ceea ce privește acțiunea mitogenă, de stimulare a creșterii sau de supresie.

De cele mai multe ori terapia cu antiestrogeni a fost ineficace sau puțin eficace în cancerele ovariene (Hatch K. și col. – 1991).

Proteinele nucleare.

Aceste proteine situate în nucleul celular, au capacitatea de a se lega de secvențe de ADN foarte specifice ale genei țintă și de a activa transcripția ei.

3.Genele supresoare tumorale

Pierderea activității genei supresoare tumorale se poate realiza prin mai multe mecanisme și anume: deleția genei, mutații inactivante, absenta transcripției genei și inactivarea unei gene normale structural.

Frecvent, pierderea activități funcționale a ambelor alele ale genei supresoare tumorale rezultă dintr-o mutație inactivantă într-una din alele și deleția alelei primitive rămase.

Studiile citogenetice au evidențiat existența unor aberații structurale și deleții la nivelul cromozomilor 1, 3, 6 și 11, sugerându-se astfel că, inactivarea genelor acestor cromozomi ar putea include gene supresoare tumorale, fapt important în procesul de carcinogeneză ovariană

Evidențierea absenței alelelor de pe o regiune specifică a unui cromozom, sugerează că gena supresoare tumoral cartografiază strict locusul respectiv.

Multe studii au demonstrat existența unei pierderi a heterozigozității similare în leziunile primare și în cele metastazice, sugerând astfel că pierderea informației genetice precede procesul de metastazare.

Studiile L.O.H. și analiza mutațiilor arată că în special, cromozomul 17 joacă un rol important în dezvoltarea tumorilor ovariene.

Aceste date sugerează că pierderea genelor supresoare tumorale la nivelul cromozomului 17, conferă facilități certe proceselor de creștere, ducând la dezvoltarea foarte rapidă a unei tumori cu grad foarte mare de malignitate. (Gallion H.H. și col. – 1995).

În tumorile ovariene mucinoase, absența cromozomului 17 a fost evidențiată numai la 1 din 22 de tumori, din care majoritatea erau bordeline sau de grad 1, sugerând astfel că tumorile ovariene mucinoase au o altă cale de producere decât tumorile seroase ,

Aceste date sugerează că pierderea genelor supresoare tumorale apare la nivelul tumorilor ovariene epiteliale benigne sau cu grading scăzut, susținând astfel teoria conform căreia, tumorile ovariene benigne și bordeline sunt precursoare ale carcinoamelor ovariene invazive.

Gena supresoare tumorala p 53 codează o proteină nucleară de 53 KDa și formează oligomeri care influențează diviziunea celulară

Gena p53 este modificată și exprimată în exces în adenocarcinomul ovarian.

Într-un studiu care a cuprins un lot de 107 cancere ovariene epiteliale, Marks și col. (1997) au constatat exprimarea excesivă a genei p53 în 54 de biopsii din cele 107 cercetate.

Când au fost comparate leziunile primare și metastatice, au fost evidențiate aceleași mutații în ambele leziuni, sugerând astfel că mutația p53 a precedat apariția metastazelor.

4. Genele metastogene (qenele proceselor metastatice)

Tumorile ovariene diseminează în principal pe cale seroasă, Ia nivelul pelvisului și cavității abdominale, Pentru a invada țesuturile învecinate, celulele canceroase trebuie, mai întâi, să penetreze membrana bazală.

Conform modelului propus de Liotta, invazia membranei bazale s-ar realiza în trei faze:

a) În prima fază se realizează atașarea celulei canceroase de membrana bazală, prin intermediul unor glicoproteine extracelulare (laminina, fibronectina) și a receptorilor membranari specifici pentru aceste molecule de adeziune.

b) Faza a doua constă în producerea de enzime specifice care să degradeze componentele membranei bazale, în special colagenul de tip IV.

c) În faza a treia, celulele pot migra prin soluția de continuitate astfel realizată, datorită unor factori chemotactici secretați de organismul gazdă, sau a unor factori autocrini secretați de celula invazivă.

A) ADEZIUNEA

Celulele canceroase interacționează cu membrana bazală prin intermediul unor receptori membranari specifici, cum este receptorul lamininei de 67Kda (LR 67), precum și a unor lectine, cum sunt galectina-1 și galectina – 3.

Receptorul lamininei (LR – 67) este implicat în procesul de alipire a celulelor Ia nivelul membranei bazale și de migrarea foarte crescută Ia nivelul celulelor invazive în comparație cu celulele normale.

Dimpotrivă, exprimarea galectinei – 3 este în mod obișnuit inversă, diminuând în leziunile invazive în raport cu cea din țesutul normal.

Acest mod de exprimare a fost confirmat în tumorile ovariene epiteliale, exprimarea LR 67 putând fi corelată cu eficacitatea citoreducției chirurgicale și cu perioada de supraviețuire a pacientelor (Van Den Brula F. A. și col. – 1994).

B) DIGESTIA MEMBRANEI BAZALE

Distrucția membranei bazale este un criteriu major de malignitate.

Colagenazele de tip IV de 92 KDa și de 72 KDa sunt două metaloproteinaze care au capacitatea de a degrada colagenui de tip IV specific membranei bazale.

Acestea sunt secretate de către celulele canceroase, sau de către celulele normale din imediata vecinătate, sub controlul celulelor canceroase.

Activitatea lor colagenolitică este rezultatul raportului între cantitatea de enzimă activă și cantitatea de inhibitori naturali, cum este TIMIP – 2.

Exprimarea colagenazei IV de 72 KDa a putut fi corelată cu integritatea membranelor bazale și cu caracterul invaziv ai tumorilor ovariene.

Titruri importante de colagenaze au fost evidențiate în lichidul de ascită provenind de Ia pacientele cu neoplasm ovarian.

Catepsinele, alte proteaze care ar putea juca un rol în diseminarea celulelor canceroase ovariene, au prezentat o activitate serică crescută la pacientele cu neoplasm ovarian în stadiu avansat.

C) DISEMINAREA

Celulele tumorale au capacitatea de a se pune în mișcare ca răspuns la prezența diferitelor molecule secretate de gazdă (diferiți factori de creștere, laminina, fibronectina, colagenaze, etc.), sau de către tumoare.

Factorul de motilitate autocrină (AMF), purificat de Liotta și col. (1986), este o proteină de 55 KDa secretată de celulele provenind de la melanomul uman.

Factorul de motilitate autocrină stimulează motilitatea acestor celule precum și pe a celulelor OVCAR – 3 provenind de la neoplasmul ovarian uman.

Acest fenomen implică prezența proteinei G și a calciului.

Stracke M. și col. (1992) au purificat o proteină de 125 Kda cu rol de stimulare a motilității, numită ,,autotaxină".

5. Gene supresoare ale procesului metastatic

Gena nm23 codează sinteza unor proteine cu activitate nucleosid -difosfat – (NDP) kinazică și exprimarea sa este în mod obținut diminuat; și în cazul leziunilor metastatice.

Mondai și col. (1994) au arătat că în cancerul ovarian se realizează o exprimare crescută a transcripției ARNmnm23, față de cea din țesuturile ovariene normale sau din tumorile ovariene benigne, iar concentrația ARNm nu s-a corelat cu tipul histologic sau cu stadiul bolii.

Reducerea exprimării nm23 – H, s-a corelat cu prinderea ganglionilor limfatici sau a metastazelor Ia distanță în acest studiu.

6. Gene inductoare ale rezistenței Ia chimioterapice.

Celulele canceroase dezvoltă relativ frecvent rezistență Ia numeroase chimioterapice.

Expresia fenotipică a rezistenței Ia multiple chimioterapice (MDR) constituie mecanismul celular de rezistență cel mai cunoscut Ia chimioterapice.

Gena MDR, codează sinteza unei proteine membranare, glicoproteina P – 70, care, datorită activității sale A.T.P.A. – zice, produce un eflux extracelular a citostaticelor de tipul Vincristinei, Adriamicinei, VP16 sau a Doxorubicinei.

7.Cancerul de ovar ereditar

Actualmente se estimează că aproximativ 5 – 10 % din cancerele ovariene sunt rezultatul unei predispoziții moștenite.

TABEL nr. 2. Sindroame genetice (F-A. Van Den Brule, 1995, 24. 241).

Printre femeile cu astfel de predispozițe, susceptibilitatea pentru dezvoltarea unui cancer ovarian se moștenește prin una din următoarele trei căi:

1. Sindromul cancerului de sân/ovar familial – care se caracterizează prin apariția unei mixturi de cancer de sân și de ovar la rude de gradul întâi și de gradul doi în familie.

Femeile prezentând acest sindrom pot face aceste cancere la vârstă tânără, iar cancerul de sân poate fi bilateral.

2. Sindromul Lynch II (cancerul colorectal nepolipoid – HNPCC) – în care există numeroase cazuri de adeno-carcinoame, implicând o combinație de cancer colorectal familial și o frecvență crescută de cancere de ovar, de sân, de endometru sau o serie de cancere ale tubului digestiv, sau ale aparatului urinar.

Riscul ca o femeie dintr-o asemenea familie să dezvolte un cancer ovarian epitelial depinde de frecvența bolii la rudele de gradul întâi sau de gradul al doilea, fiind cel puțin de trei ori mai crescut decât la populația generală.

3. Sindromul cancerului familial specific de ovar – este cel mai puțin frecvent. Riscul apariției cancerului ovarian este dificil de stabilit, el depinzând, de asemenea, de numărul rudelor de gradul întâi și doi care au avut boala.

a) În familiile în care două rude de gradul întâi (ex.: mama, fiica, sora) au avut cancer ovarian, riscul ca o femeie, rudă de gradul întâi să facă boala, crește cu 50 % (Lynch H. T. – 1990).

b) În familiile cu neoplasm ovarian prezent la o singură rudă de gradul întâi și o singură rudă de gradul al doilea (bunica, mătușa, verișoara primară sau nepoata), riscul ca o femeie să prezinte o alterare genetică poate fi crescut, riscul relativ de operație a bolii fiind de trei până la de zece ori mai crescut decât în familiile care nu au istoric pozitiv de boală.

TABEL nr. 3. Gene alterate în cancerul ovarian Gallion H.H. – Cancer

Supple – 1995/15, 76 : 10

. c) CELULELE NATURAL-KILLER ÎN CANCER

În concluzie, cu excepția unor forme ereditare de cancer, multe tumori umane par a fi rezultatul final al unor modificări genetice la nivelul genelor inductoare ale cancerului.

Citotoxicitatea naturală mediată de celulele Killer naturale (NK) joacă un rol important în lupta organismului contra cancerului.

Majoritatea celulelor NK sunt limfocite cu granulații mari (Large Granular Lymphocytes – LGLs), cele mai multe dintre ele exprimând antigenele de suprafață CD 16 și CD 56.

Limfocitele sunt capabile să neutralizeze agenții nocivi (microbi, celule canceroase, grefe) care pot altera homeostazia organismului.

Deosebit de răspunsul imun umoral, care este mediat de anticorpi și complement, răspunsul imun celular necesită participarea directă a celulelor efectoare, reprezentate de limfocitele T.

Activitatea funcțională atât a limfocitelor T ,Helper" (predominant celule CD 4), cât și a limfocitelor ,citotoxice" (predominant celule CD 8), este inițiată de legarea unui antigen specific, prezentat împreună cu complexul major de histo-campatibilitate (MHC) la nivelul celulei țintă, la nivelul receptorului antigenic de la nivelul limfocitului

Activarea limfocitelor T citotoxice determină citoliza directă a celulei țintă. Acest fenomen începe, așa cum s-a arătat, prin legarea antigenului celulei țintă Ia nivelul receptorului antigenic ai limfocitului T, fenomen dependent de prezența complexului major de histocompatibilitate, (MHC) clasa I și lI.

Prin interacțiunea dintre cele două celule, limfocitele T citotoxice ucid celula țintă cu ajutorul unor mediatori citolitici solubili (perforine și granzime) stocate în granulele citoplasmatice ale limfocitelor T.

De asemenea, uciderea celulei țintă se poate realiza și prin intermediul moleculei ,,fals – adezivă" de Ia nivelul suprafeței limfocitului T.

După realizarea atacului citolitic, celula țintă poate fi distrusă prin necroza (caracterizată prin distrucția membranei și a organitelor celulare), sau prin apoptoză (caracterizata prin condensarea cromatinei, fragmentarea A.D.N. și balonizarea membranei (Duvalle, WyIlie A.H. -198ă).

O altă clasă de limfocite, cunoscute ca ,celule Killer naturale" (NK), nu exprimă antigeni clasici pentru limfocitele T sau B și sunt capabile să distrugă o serie de celule țintă fără stimularea antigenică prealabilă.

Spre deosebire de limfocitele T citotoxice, celulele NK recunosc celulele țintă fără a necesita prezența obligatorie a complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa 1 sau 2. Mai mult, aici pare să apară o reIație invers propoționaIă dintre exprimarea antigenelor MHC – clasa 1 în țesutul țintă și sensibilitatea Ia acțiunea citolitică determinată de celulele NK (Trincheri G. – 1989).

1) Exprimarea fenotipică a celulelor NK.

Celulele NK exprimă o combinație de antigene, care, în funcție de constanta de diferențiere, au fost deosebite de subcIase de limfocite.

Antigenul CID 56 ar putea fi implicat în activitatea citolitică a celulelor NK prin intermediul procesului de recunoaștere specifică a aloantigenelor.

Majoritatea limfocitelor din sângele periferic exprimă antigenul CD 56 ca un antigen complementar ai antigenului CD 6.

Antigenul CD 57 a fost detectat la 30 % până la 70 % din celulele NK, ca și Ia unele limfocite T, iar prezența sa nu s-a corelat cu citotoxicitatea celulelor NK

Alți markeri celulari exprimați de celulele NK includ receptorii de legare CD 11/CD 18 și antigenele CD 25, CD 71 și HLA – DR, care sunt exprimate de celulele NK active, care proliferează.

2) Activitatea citolitică a celulelor NK și a celulelor cu activitate LAK.

Inițial, celulele NK au fost definite ca limfocite capabile să medieze distrucția spontană a celulelor cercetate in vitro.

Citotoxicitatea naturală este de determinată cantitativ utilizând un test de eliberare a coromului 51 (51C2) de Ia nivelul celulelor țintă de către celulele NK și celulele LAK.

Citometria în flux a fost folosită recent în determinarea citotoxicității naturale și constă din folosirea de coloranți diferiți pentru a diferenția celulele viabile de cele moarte din culturile de celule (K 562 și celulele Daudi), rezultate corelându-se cu eliberarea 51C2 radioactiv (Chang L. și Col. – 1993).

3) Originea celulelor NK.

Unele studii sugerează că celulele NK ar deriva din precursori ai măduvei osoase, progenitorii CID 34+ pentru celulele NK obținute in vitro (Lotzova E. și col. – 1993).

Celulele timice stromale favorizează diferențierea celulelor NK din celulele CID 34+ ale măduvei osoase in vitro, fără să mai fie necesară adăugarea de IL- 2 în cultură.

Ajunse în circulație, celulele NK se localizează Ia nivelul splinei sau în sângele circulant, o proporție mică din ele fiind detectată Ia nivelul ganglionilor limfatici, Ia nivelul canalului toracic sau Ia nivelul timusului Ia persoanele normale.

4) Mecanismul citotoxic ai celulelor NK.

Citoliza indusă de celulele NK sau celulele – LAR poate apărea printr-un mecanism care se desfășoară în patru timpi:

1. Legarea de celula țintă (adeziunea).

2. Activarea efectorului celular (recunoașterea / semnalul transductor).

3.Emiterea semnalului letal către celula țintă (lovitura letală).

4. Detașarea efectorului celular și reciclarea sa.

Receptorii responsabili de legarea celulelor NK de celulele țintă și activarea subsecventă nu au fost definiți cu precizie.

Au fost evidențiați, de asemenea, o serie de inhibitori ai citolizei determinată de celulele NK.

Prostaglandinele pot inhiba activitatea celulelor NK prin creșterea concentrației AMP-c, care, la rândul său, determină inhibiția metabolismului fosfoinozidic.

Agenții degranulanți, prin eliminarea granulelor din citoplasma celulelor NK, pot inhiba citoliza indusă de acestea.

Citokinele pot determina creșterea activității celulelor NK.

IL – 12 (factorul de stimulare al celulelor NK) determină creșterea migrării și citotoxicității celulelor NK

IL – 2 și IFN –  sunt, de asemenea, factori puternici de creștere a citotoxicității celulelor NK și au fost folosite în imunoterapie.

5) Citotoxicitatea naturaIă în cancer.

Rolul exact al citotoxicității celulelor NK în cancerele umane rămâne neclar. în general, s-a constatat o reducere a activității celulelor NK la anumite tumori, probabil în legătură cu volumul tumorii sau cu procesul de diseminar

III– DIAGNOSTICUL CLINIC ȘI PARACLINIC

PROBLEME DE SCREENING ÎN CANCERUL OVARIAN.

A. MANIFIESTAIRILE CLINICE

Diagnosticarea cancerului ovarian este o problemă căreia nu i s-a găsit o rezolvare mulțumitoare.

Vindecarea și rata supraviețuirii este în mod dramatic dependentă de stadiul bolii în momentul diagnosticului. Astfel, dacă boala este diagnosticată în stadiul 1, supraviețuirea la cinci ani este de aproximativ 80 % comparativ cu doar 19 % în stadiul IV al bolii.

Evoluția cancerului ovarian se face o perioadă îndelungată de timp fără simptomatologie sau cu o simptomatologie nespecifică.

În faza inițială, tabloul clinic poate fi dominat de o simptomatologie digestivă necaracteristică constând din grețuri, meteorism, disconfort abdominal, adesea ignorate de paciente.

Dezvoltarea tumorii poate determina fenomene compresive pe organele învecinate, clinic exprimându-se prin constipație, micțiuni frecvente, compresiune pelvină.

Evoluția tumorii poate determina apariția unei complicații cum ar fi: torsiunea, hemoragia sau ruptura, care se însoțesc de apariția unei dureri abdominale acute și instalarea abdomenului acut chirurgical.

Apariția ascitei și/sau a metastazelor tumorale determină creșterea de volum a abdomenului, fenomen care apare doar în stadii avansate ale bolii.

Uneori primul semn ai bolii este reprezentat de evidențierea unei tumori asimptomatice Ia tușeul vaginal, tușeuI rectal sau Ia palparea abdomenului.

Neregularitățile menstruale se pot asocia uneori cu prezența cancerului ovarian.

Nu există semne clinice patognomonice pentru a deosebi o tumoare ovariană benignă de una malignă. Totuși, tumorile ovariene benigne sunt de obicei chistice, netede, unilaterale, mobile, în timp ce tumorile maligne sunt solide sau cu consistență mixtă, neregulate, imobile.

Examinarea abdomenului superior Ia pacientele cu boala avansată evidențiază hepatomegalia (metastaze parenchimatoase), sau o masă tumorală abdominală centrală (infiltrarea masivă a epiploonului), sau chiar noduli ,,sister Joseph" Ia nivelul ombilicului (metastaze ombilicale).

Examinarea atentă a toracelui poate evidenția un revărsat pleural în cazul prezenței metastazelor Ia acest nivel.

Va fi examinat cu atenție sistemul ganglionar periferie.

De asemenea, scăderea în greutate se asociază cu anorexia cronică, creșterea în volum a abdomenului și, uneori, cu fenomene subocluzive sau ocluzive intestinale.

B. INVIESTIGAȚII PARACLINICE

Examenele paraclinice sunt necesare atât pentru diagnosticarea tumorilor anexiale cât și pentru realizarea diagnosticului diferențial.

a) Ultrasonografia – este metoda paraclinică cea mai intens folosită pentru diagnosticarea afecțiunilor din sfera pelvină.

Ultrasonografia este mai sensibilă decât tușeul vaginal în detectarea anomaliilor ovariene, dar este lipsită de specificitate în a face diferența între leziunile maligne și benigne ale ovarului.

Mărimea, distribuția ariilor solide și chistice, precum și aspectul morfologic al leziunilor poate ajuta la realizarea diagnosticului diferențial.

De exemplu, tumorile chistice care prezintă arii solide și chistice, sau capsula groasă, neregulată, sugerează malignitatea. Chisturile mici, uniloculare, cu perete subțire sunt, de obicei, benigne, dar, uneori, pot fi canceroase, în special la femeile în postmenopauză.

Ultrasonografia transvaginaIă a apărut ca o necesitate, în cadrul procesului diagnostic, ea aducând detalii suplimentare asupra morfologiei tumorii ovariene confirmată de ecografia transabdominal;5.

Sonografia cu Doppler color transvaginală, este o metodă de investigație foarte bună, care poate face un prim diagnostic diferențial între o formațiune tumorală benignă și una malignă.

Ea evidențiază prezența vaselor de neoformație , (mari, neregulate, monstruoase) la nivelul tumorii, precum și viteza de circulație crescută la acest nivel, datorită unei rezistente vasculare scăzute.

FIG nr. 10 a) Ecografie transvaginală doppler – vascularizație normală

FIG nr. 10 b) Echografie doppler – cancer ovarian

Markerii tumorali

Datorită sensibilității și specificității scăzute a markerilor tumorali, rareori sunt folosiți în diagnosticul preoperator al tumorilor pelvine.

Cel mai folosit antigen, CA – 125, o glicoproteină cu G.M. mare, este crescut în plasmă la aproximativ 80 % din pacientele cu cancer ovarian epitelial.

Din nefericire, concentrația serică a CA – 125 a fost crescută și în alte condiții fiziologice și patologice. De asemenea, concentrația serică a CA – 125 poate fi crescută și în alte cancere: gastrointestinale, pulmonare, de sân sau în leucemii.

Valorile plasmatice ale CA – 125 > 35 U/ml sunt considerate pozitive.

Determinarea serică a concentrațiilor serice ale CA – 125 ar putea îmbunătăți specificitatea și sensibilitatea explorării.

Folosirea combinată a CA – 125, NB – 70/K și a CA – 15 – 3 a crescut specificitatea detectării cancerului ovarian.

c) Tomografia computerizată abdomino – pelvină – poate fi folosită și în procesul de diagnostic al unei formațiuni tumorale pelvine, dar ea aduce informații mai utile cu privire la procesul de metastazare abdomino – pelvin, ganglionar și la distanță.

FIG nr.11 Tumoare retroperitoneală Examinarea CT evidențiază în flancul stâng o formațiune bilobată de aproximativ 7×3 cm cu calcificări intramurale, intens iodofile placate pe mușchiul iliopsoas stâng(vezi pagina 55).

FIG nr. 11 Tumoare retroperitoneală

Alte determinări.

– Radiografia abdominală pe gol poate pune diagnosticul de teratom benign (calcificări, dinți) poate evidenția ascită.

Radiografia toracică poate evidenția revărsatul pleural.

Urografia se efectuează de rutină în cazul prezenței unei tumori pelvine pentru a evidenția traseul ureteral, eventual obstrucția ureteraIă și prezenta unui rinichi pelvin.

Examenul ecografic și tomografia computerizată, prin fiabilitatea rezultatelor a făcut urografia mai puțin folosită.

Clisma baritată, împreună cu sigmoidoscopia poate elimina din diagnostic o serie de afecțiuni: diverticulita sigmoidiană, cancerul de colon, boli inflamatorii intestinale sau poate evidenția invazia rectosigmoidiană în cazul prezenței cancerului ovarian.

Rezonanța magnetică (MRI) este o metodă nouă de diagnostic, un avantaj cert reprezentându-I absența radiațiilor ionizante.

Limfografia folosită pentru a delimita exact invadarea ganglionară, nu este o investigație de rutină.

Radioabsorbțiometria osoasă nu este indicată la pacientele cu cancer ovarian deoarece metastazele osoase sunt foarte rare.

Radioimunodiagnosticul cancerului ovarian cu ajutorul anticorpilor monocionali.

e) Evaluarea preoperatorie.

În vederea realizării tratamentului chirurgical va trebui făcută o evaluare riguroasă a funcțiilor și organelor vitale.

În acest sens, sunt necesare efectuarea de: rx. toraco – pulmonar, E.K.G., cercetarea funcției hepatice, efectuarea examenelor hematologice uzuale, evaluarea funcției renale și a capacității respiratorii.

C. DIAGNOSTICUL STADIAL AL CANCERULUI OVARIAN.

Pentru realizarea diagnosticului stadial, explorarea chirurgicală este obligatorie.

În cazul suspiciunii leziunii maligne incizia va fi obligatoriu pe linia mediană pentru a permite explorarea Ia vedere a întregii cavități abdominale.

În cazul prezenței tumorii maligne limitate Ia un ovar, procedura de stadializare a bolii va trebui să parcurgă mai multe etape exploratorii.

1. Prezența lichidului de ascita Ia nivelul fundului de sac impune recoltarea sa și examinarea sa citologică.

2. Dacă nu este prezent lichidul de ascită se va realiza spălarea cavității peritoneale cu 50 – 100 mi. soluție salină.

Spălarea peritoneală se va realiza Ia nivelul spațiilor subdiafragmatice, a spațiilor parietocolice și a fundului de sac Douglas, pentru fiecare zonă, lichidul fiind recoltat și examinat separat.

3. Realizarea unei inspecții amănunțite a întregii suprafețe peritoneale abdomino – pelvine și a viscerelor din pelvis și cavitatea abdominală.

4. Realizarea de biopsii de Ia nivelul tuturor ariilor suspecte și a aderențelor peritoneale.

Dacă nu sunt prezente semne de boală, se vor realiza biopsii multiple: de Ia nivelul peritoneului spațiilor parietocolice, ai fundului de sac, ai vezicii, ai mezenterului, precum și de Ia nivelul marelui epiploon.

5. Diafragmul va fi, fie biopsiat, fie se va realiza răzuirea lui cu un apăsător de limbă și apoi un frotiu în vederea cercetării citologiei.

Biopsierea diafragmului se poate realiza mai ușor folosindu-se în acest scop un laparascop.

6. Rezecția infracolică a marelui epiploon este un timp obligatoriu ai intervenției în cazul prezenței implantelor macroscopice peritoneale.

7. În final se va cerceta spațiuI retroperitoneal pentru a identifica eventuala invazie a ganglionilor paraaortici.

Stadializarea cancerului de ovar a fost realizată de Figo în 1971 și revizuită în 1985 și 1987. Ultima revizuire făcută de Figo în 1990 plasează substadiul I -c în stadii mai avansate (IIC, IIIA).

TABEL nr. 4

CLASIFICAREA STADIALA FIGO A CANCERULUI DE OVAR

D. SCREENINGUL CANCERULUI DE OVAR

Până în prezent, opiniile cu privire la screeningul ovarian rămân sceptice datorită timpului efectiv consumat și prețului ridicat pe care la impun.

În încercarea de a prelungi supraviețuirea în cancerul ovarian, majoritatea cercetătorilor și-au concentrat eforturile pe depistarea bolii în stadii incipiente folosind imaginile ecografice sau determinările plasmatice ale markerilor tumorali.

Principalul nostru handicap în momentul de față este reprezentat de lipsa cunoașterii exacte a leziunilor neoplazice precursoare de la nivelul epiteliului ovarian.

De asemenea, absența unor simptome specifice timpurii precum și localizarea profundă intraperitoneală a ovarelor a făcut imposibilă realizarea unui screening presimptomatic (Beth Y. Karlan și col. – 1995).

Actualmente modalitățile tehnice folosite în screeningul ovarian sunt reprezentate de: examenul fizic, cercetarea markerilor tumorali și examenul ecografic abdominal / pelvin / transvaginal, completat cu Doppler color.

1. Ultrasonografia

Incidența și prevalenta cancerului ovarian face necesar screeningul unui număr mare de femei pentru a diagnostica boala în rândul celor asimptomatice.

a) Ultrasonografia este mai sensibilă decât examenul pelvic în detectarea anomaliilor ovariene, dar este lipsită de specificitate în a face diferența între leziunile maligne și benigne ale ovarului.

În total au fost examinate 5439 femei asimptomatice, cu o vârstă cuprinsă între 18 și 78 ani (media fiind de 52 ani), schema impunând examinarea de trei ori pe ana femeilor, 5,9 % din femei prezentând o ecografie anormală.

Cinci cancere ovariene în stadiul incipient au fost diagnosticate în acest stadiu, din care doar un singur caz a putut fi diagnosticat prin examen bimanual. Multe din anomaliile ecografice s-au datorat unor formațiuni tumoral – like, cum ar fi chisturile benigne.

Treizeci și șapte la sut5 din aceste femei cu anomalii ecografice au avut tumori ovariene benigne și 4 % dintre ele nu au prezentat nici o leziune la intervenția chirurgicală.

Acest studiu a demonstrat că diagnosticul cancerului ovarian incipient poate fi realizat cu ajutorul ecografiei transabdominale. Totuși, rata ridicată a rezultatelor fals pozitive determină o rată crescută a intervențiilor chirurgicale pentru afecțiuni ovariene benigne.

b) Echografia transvaginala este considerată mai sensibiIă decât ecografia transabdominală.

2. Markeri tumoralli serici

Cu ajutorul anticorpilor monoclonali murini a fost evidențiata o serie de antigene asociate cancerului ovarian.

Cel mai folosit antigen, CA – 125, o glicoproteina cu GM mare, este crescut în ser la aproximativ 80 % din pacientele cu cancer ovarian.

Concentrația antigenului CA – 125 a fost crescută la aproximativ 50 % din pacientele cu cancer ovarian în stadii incipiente (Bourne T. și col. -1989)

De asemenea, mulți autori au confirmat utilitatea determinării antigenului CA – 125 pentru diagnosticul diferențial al unei tumori pelvine, pentru a stabili caracterul benign sau malign al acesteia.

Din nefericire, concentrația serică CA – 125 a fost crescută și în alte condiții fiziologice și patologice, în special în endometrioză. Din acest motiv, o creștere a nivelelor CA – 125 la o femeie în premenopauză nu are aceiași valoare cu o creștere a acestui antigen la o femeie în postmenopauz5, când este foarte sugestivă pentru un proces malign

Ca o concluzie, în toate studiile, concentrațiile CA – 125 par să fie relativ sensibile (80 %) și foarte specifice (95 % p;An5 la 98 %) pentru diagnosticul cancerului ovarian (David M. G. și col. – 199ă).

Determinarea seriată a concentra0lor serice ale CA – 125 ar putea îmbunătăți specificitatea și sensibilitatea determinării.

Sensibilitatea relativ scăzută a antigenului, sugerează că ar fi benefică folosirea sa în combinație cu alți markeri în diagnosticul cancerului ovarian.

Dintre acești markeri posibili sunt de menționat: CA – 19.9, M – CSF,

OVX – 1, CA – 15.3, TAG – 72, fosfataza alcalină placentară, antigenul peptidic tisular, lipidul asociat acidului sialic, NB – 70 K, antigenul polimorfic epitelial mucinos ovarian (PEM), HER – 2/neu și fragmentele de gonadotrofină urină.

3. Screeningul multimodal

Dorința de a crește sensibilitatea și specificitatea metodelor de depistare a cancerului ovarian în stadii incipiente, a impus folosirea în diferite combinații a acestora.

Astfel s-a impus metoda sceeningului multimodal.

Jacobs J. și col. (1988) au folosit tușeul vaginal și determinarea nivelelor serice ale CA – 125 ca metode primare de screening pe un lot de 1010 femei în postmenopauză.

La pacientele Ia care s-au constatat anomalii, s-a recurs Ia efectuarea ecografiei abdominale. A fost diagnosticat un cancer ovarian cu celule clare stadiul I A. Examenul vaginal a evidențiat o anomalie, iar nivelele CA – 125 au fost de 32 U/ml (nivelele de 30 U/ml. fiind anormale).

Treizeci de paciente au prezentat concentrații ridicate ale Ca – 125, dar examenul vaginal a fost normal. Douăzeci și opt de paciente au fost cercetate ecografic lin continuare, fără să se evidențieze anomalii. Două paciente au fost operate, una pentru un chist ovarian stâng benign, iar alte pentru aderențe abdominale.

Douăzeci și șapte de paciente au prezentat anomalii Ia examenul vaginal, cu nivele normale ale CA – 125. Din aceste, două paciente au fost examinate ecografic, fiind găsite fără leziune, iar restul au fost confirmate cu afecțiuni benigne. Examenul vaginal și examenul ecografic au fost normale Ia 952 femei, în grupul acestor femei neevidențiindu-se nici un cancer de ovar.

Autorii au concluzionat că specificitatea a fost pentru CA – 125 de 97 %, pentru examenul vaginal, de 97,3 %, pentru examenul vaginal și examenul ecografic de 99 %, pentru CA – 125 și examenul ecografic de 99,8 %, pentru examenul vaginal și CA – 125 de 100 % și pentru Ca – 125, examenul vaginal și examenul ecografic de 100 %. .

În aprilie 1994, Institutul național al cancerului și Oficiul cercetării aplicate medicale din cadrul Institutului național de sănătate au avut o conferință cu tema “Cancerul ovarian: screening, tratament și supraveghere". În ciuda morbidității cancerului ovarian, concluzia lor a fost împotriva screeningului. Markerii tumorali, serici, ecografia transvaginală și examenul Doppler color ar putea fi indicate la pacientele cu “risc-crescut", cu istoric familial de cancer ovarian.

TABEL nr. 5

SCREENINGUL PENTRU CANCERUL OVARIAN

Nu sunt accesibile pentru toată populația.

– pacientele cu “risc crescut'

examenul genital

markerii tumorali

examenul ecografic cu Doppler color abdominal/pelvin/

transvaginal.

În mod special, conferința a recomandat ca toate femeile să aibă un istoric familial complet realizat de un medic cunoscut.

Dacă pacienta are două sau mai multe rude de gradul întâi cu cancer ovarian, ea are o șansă de 3 % de a face un cancer ovarian ereditar și poate beneficia de realizarea unui test genetic pentru detectarea genei mutante BRCA 1.

În cazul identificării genei, femeia poate beneficia de o ooforectomie profilactică după ce și-a realizat planingul familial dorit.

CAPITOLUL III

CONSIDERAȚII GENERALE ASUPRA TRATAMENTULUI

CANCERULUI DE OVAR

Deoarece până în acest moment nu a fost posibilă găsirea unor metode de screening eficiente și în același timp suportabile din punct de vedere al costului pentru societate, cancerul de ovar rămâne o boală depistată, în peste 50 % din cazuri, în stadii avansate (III și IV).

În aceste stadii avansate, boala fiind extinsă la întreaga cavitate peritoneală și prezentând metastaze la distanță, un singur mijloc terapeutic nu este suficient, tratamentul combinat: chirurgie chimioterapie sau chirurgie și radioterapie fiind de obicei folosit în funcție de starea biologică a bolnavei și condițiile tehnice ale secției (aparatură, specialiști, medicamente).

Obiectivul tratamentului în stadiile curabile (IA, B, IIA) este vindecarea, iar în stadiile avansate (III și IV) supraviețuiri cât mai îndelungate în condiții de confort relativ pentru bolnave.

Odată stabilit diagnosticul de cancer ovarian trebuie făcut un bilanț complet al stării biologice a bolnavei, interesându-ne în special organele vitale (cord, plămân, rinichi, ficat), insuficiente majore ale acestor organe limitând din start posibilitățile de abordare a afecțiunii.

De asemenea, pentru o abordare în cunoștință de cauză a fiecărui caz în parte, este necesară cunoașterea exactă înaintea stabilirii protocolului terapeutic a stadiului clinic al bolii, a tipului histologic și a gradului de malignitate.

Tratamentul cancerului de ovar presupune parcurgerea unor secvențe terapeutice în timp, riguros stabilite.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Cu puține excepții, primul pas în protocolul terapeutic al cancerului ovarian îl reprezintă tratamentul chirurgical.

Eficacitatea tratamentelor adjuvante (chimioterapic și radiant) depind în mod esențial de valoarea tratamentului chirurgical.

Chirurgia cancerului ovarian este o chirurgie agresivă, care trebuie să realizeze o citoreducție tumorală maximală volumul tumorilor reziduale inextirpabile netrebuind să depășească 1 – 2 cm3 (debulking surgery), ideal sub 1 cm3.

1. Explorarea chirurgicală diagnostică – reprezintă primul timp al intervenției chirurgicale care trebuie să pună un diagnostic corect de stadialitate în vederea stabilirii strategiei operatorii și a tratamentului adjuvant postoperator.

Prezența lichidului de ascită impune recoltarea unei cantități variabile (5 – 10 cm3), centrifugarea sa și efectuarea examenului citologic din centrifugat, pentru cercetarea celulelor tumorale.

În cazul absenței ascitei, se realizează lavajul peritoneal cu ajutorul a 200 – 400 ml ser fiziologic călduț Ia care se adaugă 1 ml (1000 u.i.) heparină, se centrifughează și se realizează examenul citologic.

Următorul timp este reprezentat de explorarea vizuală și palpatorie a cavității abdominale și a micului bazin.

Se trece apoi Ia biopsierea tuturor implantelor tumorale peritoneale sau a zonelor suspecte reprezentate de: aderențe, zone cu luciu și colorație peritoneală modificată.

De asemenea trebuie cercetați cu atenție ganglionii pelvieni și paraaortici, mai ales în cazurile lin care nu se evidențiază implante tumorale macroscopice în afara pelvisului, iar în cazul prezenței ganglionilor tumorale, aceștia vor fi excizați sau cei puțin marcați cu clipsuri radioopace în vederea radioterapiei țintite postoperatorii

TRATAMENTUL CHIRURGICAL PRIMAR

Odată stabilit un diagnostic de stabilitate corect, se trece Ia realizarea actului operator propriu-zis care se adresează tumorii și metastazelor sale peritoneale abdominale precum și grupelor ganglionare invadate.

STADIUL I

A1) STADIUL I A

Conduita unanim acceptată în acest stadiu constă din efectuarea unei histerectornii totale cu anexectomie bilaterală și rezecția subcolică a marelui epiploon.

Această conduită este dictată de prezența țesutului tumoral în ovarul contralateral în proporție de 10 – 43 % din cazuri, deși anexa contralaterală pare normală la examenul intraoperator, iar tumoarea este mobilă și capsula intactă.

În condițiile în care se produce ruptura accidentală intraoperatorie a capsulei tumorale (fapt care determină restadializarea tumorii în stadiul II C) unii recomandă lăsarea epiploonului pe loc pentru a realiza colectarea la acest nivel a majorității celulelor tumorale, cunoscându-se adevăratul tropism al acestora pentru epiploon și extirparea lui cu ocazia reintervenției de control

A 2) STADIUL I B

În acest stadiu cu tumoarea limitată Ia ambele ovare fără tumori pe suprafața externă a capsulei, fără ascită, capsula intactă și lavaj peritoneal negativ terapia unanim acceptată este reprezentată de histerectomie totală cu anexectomie bileterală Ia care se mai poate adăuga omentectomie parțială sau totală, apendicectornie și biopsii ale ganglionilor aorto-cavi și iliaci.

Histerectomia subtotală este acceptată doar în condiții de dificultate tehnică deosebită sau Ia pacientele vârstnice cu grade avansate de insuficiență cardiacă, pulmonară sau renală.

Biopsia ganglionilor limfatici rămâne încă o problemă deschisă. Astăzi există trei metode de abordare a acestora:

a) Biopsierea randomizată a ganglionilor pelvini și paraaortico-cavi.

b) Selectarea ganglionilor de biopsiat pe baza tehnicilor imagistice (C.T.: M.R.I.) sau prin palpare.

c) Limfadenectomia completă a ganglionilor pelvinici și paraaortico-cavi

A 3) Stadiul I C

Conform restadializării făcută de F.I.G.O. în anul 1990, stadiul I C este trecut în stadiile IIC și III A.

B. STADIUL II

B1) STADIUL II A – se caracterizează prin extensia sau metastazarea sa Ia nivelul uterului și/sau trompei

Tratamentul inițial este cel chirurgical și constă din histerectornie totală și anexectomie bilaterală, uneori și apendicectomie. Obligatoriu terapie adjuvantă (de consolidare): chimioterapie sistemică, iradierea micului bazin sau iradiere abdomino-pelvină, izotopi radioactivi i.p.

B2) STADIUL II B – se caracterizează prin extensia tumorii și Ia alte organe din micul bazin sau Ia peritoneul pelvin.

În acest stadiu, cura chirurgicală totală a tumorii poate să nu mai fie posibilă, rezecția subtotală a tumorii fiind în acest caz singurul lucru fezabil.

Citoreducția tumorală optimală, care să lase mase tumorale mai mici de 2 cm3: oferă posibilitatea unei acțiuni eficiente a terapiei adjuvante și deci creșterea ratei supraviețuirii Ia 5 ani pentru aceste paciente.

B3) STADIUL II C – include după reclasificarea făcută de F.I.G.O. (1990) și stadiul I C și se caracterizează prin:

1.Țesut tumoral pe suprafața unuia sau a ambelor ovare.

2. Capsula găsită ruptă sau ruptă în timpul manevrelor chirurgicale.

3. Tumora tip I A sau I B + ascită cu celule maligne, citologie pozitivă Ia lavajul peritoneal.

Efracția capsulei tumorale spontan (tumorile cu celule granuloase) sau în timpul intervenției chirurgicale întunecă foarte mult prognosticul, reducând foarte mult supraviețuirea Ia 5 ani.

Tratamentul constă din efectuarea histerectomiei cu anexectomie bilaterală dacă este posibil, dacă nu, citoreducție tumorală optimală.

Obligatoriu omentectomie infracolică și biopsierea ganglionilor pelvini și paraaortici.

În cazul rupturii capsulei tumorale sau în cazul prezenței celulelor tumorale în lichidul de ascită se recomandă introducerea de radioizotopi (198AU, P32) intraperitoneal.

Tratamentul postoperator constă din administrarea de chimioterapie pe cale sistemică/intraperitoneal sau radioterapie abdomino-pelvină.

Alegerea metodei celei mai eficiente de terapie adjuvantă, rămâne în continuare o problemă controversată, studiile publicate de diferiți autori fiind în multe cazuri contradictorii.

Până în prezent, un trial randomizat în ceea ce privește eficiența radioterapiei față de chimioterapie în stadiile mici ale cancerului ovarian nu a fost realizat.

Majoritatea autorilor preferă efectuarea a 6 cure chimioterapice postoperatorii, polichimioterapia trebuind să conțină obligatoriu compuși de platinum.

C. STADIUL III

C1) STAIDIUL III A – Tratamentul chirurgical constă din histerectomie totală (de preferat subperitoneală) cu anexectomie bilaterală, omentectomie, biopsii din zonele suspecte.

C2) STAIDIILE III B ȘI III C în aceste stadii sunt prezente metastazele peritoneale sub și peste 2 cm, precum și metastazele ganglionare.

În aceste stadii dezideratul este citoreducție tumorală maximală cu extirparea tumorilor ovariene și a implantelor din micul bazin și cavitatea peritoneală, volumul tumoral rezidual trebuind să fie sub 1 cm.

Volumul rezidual tumoral este factorul care influențează în cel mai înalt grad supraviețuirea la 5 ani precum și răspunsul la chimio și radioterapie.

Omentectomia este obligatorie. De asemenea, în acest stadiu, pentru a realiza reducere tumorală maximală este nevoie să se realizeze rezecții parțiale ale intestinului subțire sau ale vezicii urinare, derivației urinare fiind proscrise Herbst L. A. – 1992).

Intervenția chirurgicală este urmată în mod obligatoriu de chimioterapie (6/12 luni) sau radioterapie.

FIG nr. 12 Diagrama privind supraviețuirea în funcție de volumul rezidual tumoral-studiul lui Aure J. C. 1971

D. STADIUL IV

În acest stadiu, blocul tumoral voluminos, invadarea organelor pelvine și carcinomatoza peritoneală masivă nu permit decât realizarea unei laparotomii exploratorii care să permită recoltarea de biopsii și stadializarea corectă a bolii.

Atunci când tehnic este posibil se pot rezeca bucăți mari din blocul tumoral, din epiploon și parțial din metastazele voluminoase peritoneale. La acest tratament chirurgical minimal, chimioterapia poate să permită prelungirea, duratei de supraviețuire a pacientei în condiții de confort relativ prin ameliorarea activității digestive și reducerea ascitei.

TRATAMENTUL CHIMIOTERAPIC

Citostaticele sunt chimioterapice cu acțiune toxica asupra celulelor aflate în ciclul generativ, normale sau tumorale.

Raportul dintre celulele intrate în ciclul generativ și numărul total de celule dintr-un țesut Ia un moment dat constituie ,,indicele de proliferare".

În țesutul tumoral, indicele de proliferare este mult crescut, putând atinge 90 %, aceasta favorizând acțiunea citostaticului.

Cu cât volumul tumoral este mai mare (obținut peste 1,5 – 2cm3), indicele de proliferare este mai mic, creșterea tumorii este diminuată, timpul de dublare este prelungit, iar proporția celulelor aflate în afara ciclului celular (GO) este mai mare, eficiența citostaticului fiind mult diminuată.

Tumorile mici cu volum < 1,5 cm3 cu un indice de proliferare crescut și un timp de dublare scurt, sunt cele mai sensibile Ia acțiunea citostaticelor.

Folosirea monoterapiei continue cu doze mici s-a dovedit ineficientă și contra productivă deoarece determină distrugerea, pe lângă celulele tumorale și a celulelor hernatopoietice aflate în ciclul celular precum și a celor aflate în faza GO și care intră progresiv în ciclul celular.

În final, se poate instala supresia medulară de grade diferite tradusă prin anemie, leucopenie și trombocitopenie sau chiar aplazie medulară ireversibilă.

De asemenea, se pot selecta clone celulare tumorale rezistente Ia chimioterapicul folosit.

Terapia pulsantă este folosită astăzi în toată lumea, ea permițând administrarea unor doze mari de citostatice care să distrugă aproape în totalitate celulele aflate în ciclul generativ (peste 90 % din celulele tumorale și doar 15 % din celulele hematopoetice), iar după trecerea efectului citotoxic, refacerea celulelor sensibile ale organismului gazdă, din fondul celulelor dormante (GO).

Un alt principiu de bază care s-a impus în chimioterapia cancerului de ovar este principiul terapiei asociate (polichimioterapia) care oferă posibilitatea tratării simultane a mai multor linii celulare tumorale.

Agenții chimioterapici acționează de asemenea în faze diferite ale ciclului celular. Astfel, agenții alkilanți și Cisplatinul sunt active pe toate fazele ciclului generativ (agenți nespecifici de ciclu). Doxorubicina, Metrotrexatul, 5 – FU și Hidroxiureea acționează mai ales în faza “S" a ciclului celular.

Vincristina și Taxolul fiind toxice ale fusului de diviziune acționează în faza ,,M" (de mitoză), iar Bleomicina în faza G2.

Polichimioterapia oferă astfel posibilitatea distrugerii unui număr mai mare de celule tumorale prin afectarea mai multor linii celulare tumorale, prin surprinderea celulelor tumorale în diferite faze ale ciclului celular și de asemenea întârzie sau previne instalarea rezistenței celulelor tumorale Ia citostatice.

În momentul de față terapia unanim acceptată în postoperator este polichimioterapia sistemică pulsantă cu doze variabile, în funcție de statusul biologic al pacientei.

Actualmente în SUA prima linie chimioterapică constă din administrarea de Cytoxan (750 – 1 000mg/m2) și Cisplatin (50 – 1000mg/m2).

Toate studiile publicate au arătat că rata răspunsurilor este influențată în mod fundamental de volumul rezidual tumoral postoperator.

Grupul central și de nord de tratament al cancerului și Clinica Mayo într-un trial randomizat pe 181 paciente tratate cu Hexa – P.A.C. nu au putut demonstra o supraviețuire la 5 ani superioară pentru pacientele tratate cu Hexa – P.A.C.

Totuși supravegherea îndelungată a arătat o deosebire semnificativă pentru pacientele cu boală reziduală 250g tratate cu Hexa-P.A.C. (p = 0,008).

Este interesant că pacientele cu volum tumoral rezidual masiv ( 250g) au avut o perioadă de supraviețuire semnificativ mai lungă, în cazul tratamentului cu C.P., iar peste 40 % din pacientele cu reziduu tumoral mic trăiau la 6 ani după ce primiseră Hexa – P.A.C.

Ca o explicație alternativă îmbunătățirea supraviețuirii la Hexa -P.A.C. s-ar datora secvenței administrării drogurilor mai mult decât specificității adăugării Hexa, din moment ce Cisplatinul a fost administrat în prima zi și Doxorubicina și Ciclophosphamida au fost administrate în a treia zi în regimul Hexa – P.A.C., iar în alte regimuri terapeutice toate medicamentele au fost administrate în prima zi (Bruckher H. W., Cohen C. J., Feuer E., Holland J. F. – 1989).

CHIMIOTERAPIA INTRAPERITONEALA

În ultimii ani se încearcă creșterea eficienței chimioterapiei prin administrarea intraperitoneală a citostaticelor.

Administrarea intraperitoneală permite administrarea unor doze foarte mari de citostatic, care staționează o perioadă îndelungată la nivelul cavității peritoneale, crescându-i astfel efectul citotoxic, trecerea în circulație realizându-se progresiv.

În mod ideal, chimioterapicul ar trebui să părăsească încet cavitatea peritoneală, trecerea în circulația sistemică ducând rapid la metabolizarea lui și deci la reducerea efectelor sale secundare.

În general, absorbția peritoneaIă scade odată cu creșterea GIVI. și scăderea liposolubilității. în plus, citostaticele cu o ionizare crescută și un Ph fiziologic se absorb mai încet decât cele neionizate (Mc Clay E. F., Howell S. B. – 1990).

În general se administrează 2 l de soluție cloro-sodică conținând agentul terapeutic în cavitatea peritoneaIă prin intermediul unui cateter într-un interval de 30 min., pentru a realiza o distribuție cât mai uniformă intraperitoneală.

Au fost realizate mai multe trialuri pentru chimioterapia intraperitoneală în cancere de ovar folosind diverse combinații care să conțină Cisplatin.

Se administrează sistematic Tiosulfat de sodiu i.v. pentru reducerea efectelor nefrotoxice determinate de Cisplatinul care se resoarbe și ajunge în circulația sistemică.

În 1991, Kirmani și col. publică rezultatele unui studiu efectuat pe un lot de 37 paciente Ia care s-a administrat intraperitoneal Cisplastin (200mg/m2) și Etoposid (350mg/m2), lunar 6 cicluri. La sfârșitul terapiei, 24 paciente nu au mai prezentat semne clinice de boală, iar 9 din 11 paciente Ia care s-a practicat laparotomia second-look nu au prezentat boală reziduală.

Acest studiu sugerează un rol potențial ai laparotomiei second-look de a permite o citoreducție suplimentară a reziduului tumoral care, cei puțin teoretic, ar face ca boala să devină mai sensibilă Ia chimioterapia intraperitoneală (Herbst L.A. – 1992).

CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTA

În general, se acceptă că, prin reducerea masei tumorale, chirurgia amplifică eficiența chimioterapiei, iar chimioterapia, prin reducerea maselor tumorale îmbunătățește performantele chirurgicale, contribuind astfel la o mai bună calitate a vieții.

Majoritatea autorilor au constatat că asociația Cisplatin – Taxol, sau Taxol singur dau cele mai bune rezultate în chimioterapia neoadjuvantă (A Onnis și col. 1996).

EFECTELE SECUNDARE ALE PRINCIPALELOR CITOSTATICE

Efectele secundare cele mai grave ale citostaticelor se vor produce la nivelul țesuturilor sănătoase cu indicii cei mai ridicați de proliferare (15-20%) și anume: măduva osoasă, țesutul limfatic, mucoasa tubului digestiv, parenchinul hepatic, epiteliul tubilor renali, fanerele și în special foliculii piloți.

TABEL nr. 6

Reacțiile adverse produse de principalii agenți citostatici

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CHIMIOTERAPIC

Determinarea eficacități chimioterapiei postoperatorii se poate face cu ajutorul investigațiilor paraclinice concentrația serică a CA – 125, examenul ecografic, tomografia computerizată, rezonanța magnetică nucleară, radioimunoscintigrafia cu anticorpi monoclonali (RIS) precum și a intervențiilor chirurgicale de control (second / thrid – look).

Desigur, supravegherea evoluției pacientelor operate și supuse terapiei cu citostatice presupune și examinarea clinică minuțioasă lunară, efectuarea unor seturi de analize uzuale pentru evaluarea funcției măduvei hematopoietice, a ficatului, rinichiului și cordului.

TABEL nr. 7

SCHEMA DE REDUCERE A DOZELOR PENTRU AGENȚII MIELOSUPRESIVI

Laparotomia second – look (LSL) a fost inclusă inițial în protocolul terapeutic al cancerului de ovar pentru evaluarea răspunsului la prima linie chimioterapică. Dacă se evidenția un R.C., chimioterapia putea fi oprită, iar în cazul prezenței tumorii reziduale se indică a doua linie chimioterapeutică.

În ultimii ani, totuși, LSL a fost abandonată ca metodă de rutină în evaluarea chimioterapiei, fiind folosită în special în evaluarea noilor proceduri terapeutice.

În încercarea de a găsi metode eficiente de monitorizare a evoluției postterapeutice a pacientelor, metode care să fie neinvazive, a fost cercetată o serie largă de antigene tumorale, cel mai sensibil și cel mai specific rămânând antigenul oncofetal CA – 125 în cancerele ovariene nemucinoase.

Markerul a fost descris inițial de Bast în 1981 și a fost găsit crescut în ser (> 35 U/ml) la 82 % din pacientele care prezentau cancer ovarian epitelial, comparativ cu numai 1 % la femeile sănătoase.

FIG nr. 13 Graficul concentrațiilor CA -125 în cursul chimioterapieii

În concluzie, datorită lipsei specificității absolute a antigenului CA -125, datorită necesității prezenței unei mase tumorale critice (1 – 2 cm) precum și procentului crescut ai rezultatelor fals negative ( ~ 62 %), rezultatele determinării CA – 125 trebuie corelate cu alte investigații (TC, RIVIN sau RIS) înainte de a decide ca LSL nu mai este necesară.

În general, tomografia computerizată (TC) este o metodă exploratorie neinvazivă cu o mare specificitate, în special pentru detectarea metastazelor prenchimatoase hepatice și splenice, a metastazelor ganglionare și a tumorii reziduale în micul bazin.

De obicei TC poate evidenția aproximativ 10 % din implantele neoplazice localizate Ia nivelui epiploonului și/sau peritoneului cu diametrul 1 cm. și aproximativ 40 % din implantele > 1 cm.

FIG. Nr. 14 – Tomografie abdomino-pelvină postoperatorie

În final, concluzionând cele prezentate referitor Ia monitorizarea tratamentului postchirurgical trebuie să recunoaștem ca deși este o metodă invazivă, LSL rămâne metoda cea mai completă de evaluare, ea permițând explorarea minuțioasă a cavității peritoneale, recoltarea de material biopsic din multiple zone suspecte, realizarea lavajului peritoneal și cercetarea citologiei tumorale, cercetarea și biopsierea principalelor grupe ganglionare, iar în final, LSL se poate solda cu o citoreducție tumorală secundară.

Un alt factor prognostic relevat în ultimii ani este reprezentat de microvascularizația de neoformație de la nivelul tumorii primare și de la nivelul metastazelor epiploice. La acestea se adaugă: vârsta, gradingul tumoral, LSL.

TERAPIA IRADIANTĂ

Radioterapia, alături de chirurgie și chimioterapie, a rămas în arsenalul clasic terapeutic al cancerului ovarian.

Terapia radiantă singură nu poate realiza cura radicală a cancerului de ovar nici în stadiul 1 A. De asemenea, aplicarea unor doze masive tumoricide Ia nivelul abdomenului și pelvisului care să distrugă tumoarea în totalitate din cauza toleranței limitate a organelor critice, care au un turnover celular crescut (ficat, rinichi, intestin), radioterapia este eficientă ca un mijloc complementar chirurgiei, în cazul tumorilor reziduale mici și mai ales asupra ganglionilor invadați, adevărate sanctoare pentru celulele tumorale, inaccesibile chimioterapiei.

Radiațiile utilizate în terapia radiantă sunt fie unde electromagnetice (fotoni), fie particule (radiații corpusculare).

Fotonii pot fi produși de radiațiile X sau .

Radiațiile corpusculare sunt:

1. electroni încărcați cu electricitate negativă, denumiți radiații  (-), sau încărcați cu electricitate pozitivă, numiți radiații  (+)

2. protoni, corpusculi încărcați cu electricitate pozitivă

3. neutroni, particule fără încărcare electrică, dar cu masă mare.

Consecințele biologice ale iradierii se produc Ia nivelul molecular, celulelor, țesuturilor și în final Ia nivelul întregului organism.

În tratamentul cancerului ovarian se poate folosi terapia iradiantă profundă externă sau radioizotopii administrați intraperitoneal.

1. Terapia iradiantă profundă externă.

În teleradioterapie, sursa iradiantă este plasată în afara corpului și poate fi reprezentată de mașina de cobalt, betatroane sau acceleratoare lineare.

Cu cât energia iradiantă este mai mare, penetrația sa în profunzime este mai mare, lungimea de undă fiind foarte mică, iar efectele secundare Ia poarta de intrare sunt minime.

FIG. nr. 15 Curbele de iradiere tisulară funcție de lungimea de undă a fascicolului iradiant

Sursele iradiante care emit radiații cu energie foarte înaltă (>22 meV) sunt foarte bune pentru a distruge țesuturile tumorale situate profund în organism, cum este și cancerul de ovar.

În afara de intensitatea sursei radiante, cantitatea de energie absorbită Ia diferite profunzimi depinde de mărimea câmpului de iradiere. Un câmp de iradiere mare absoarbe o cantitate mare de energie, necesitând astfel administrarea unei cantități mai mari de radiații pentru a atinge concentrații mai mari în profunzime

Sunt cercetați în continuare agenți farmacologici care să potențeze sensibilitatea țesutului tumoral la acțiunea radiațiilor, Hidroxiureea și Metronidazolul demonstrând efecte promițătoare în acest sens. În același scop au fost testate 5 – F.U. și Cisplatinul.

Actualmente se cercetează efectul radiosensibilizant al hipertermiei (41 – 420), realizându-se în acest sens hipertermii în zone bine circumscrise (Herbst L. A. si col. – 1992).

În ceea ce privește tehnicile de iradiere, două s-au impus în timp:

1. Iradierea pe câmpuri mari a pelvisului și abdomenului – pe o durată de 5 – 6 săptămâni, cu o doză totală de 4500 – 5000 rad. Ia nivelul micului bazin și de 2250 – 2500 rad. Ia nivelul abdomenului superior, obligatoriu cu ecranarea rinichilor și ficatului.

2. Tehnica ,Moving – strip" (Fletcher Busch, Delclos) realizează iradierea succesivă a abdomenului în benzi de 2,5 cm., crescând mărimea câmpului de iradiere cu o bandă Ia fiecare două zile, până se realizează o bandă de 10 cm., întregul câmp deplasându-se cranial cu câte o bandă Ia 2 zile, până se atinge zona diafragmatică.

2. Radioizotopii în cancerul ovarian.

Aplicarea radioizotopilor intraperitoneal are două scopuri precise: distrugerea implantelor peritoneale de mici dimensiuni și întârzierea refacerii ascitei.

Dintre radioizotopi, doi sunt mai performanți:

– aurul coloidal radioactiv (198Au) are timp de înjumătățire de 2,7 zile, emite radiații P(90 %) și  (10 %). Se administrează intraperitoneal 150 – 250 mci.

– fosfatul cromic radioactiv (32q) are un T Y2 = 14,2 zile și emite numai radiații . Se administrează o doză de 15 mci.

Radiația  având o penetrație maximă de 4 – 5 mm, condiția esențială pentru ca radioizotopii să poată fi folosiți este ca volumul rezidual să fie sub 5 mm în diametru.

Soper și col. (1987) au tratat 23 paciente cu tumoare reziduală minimă Ia a doua sau a treia laparotomie exploratorie, din acestea, 10 prezentând o remisiune completă pe o perioadă de 13 – 94 luni după tratament, iar 3 paciente au prezentat complicații intestinale care au impus reintervenția.

Trebuie reținută fiabilitatea crescută a 32q, datorită ratei mai mici a complicațiilor.

Se admite, de asemenea, ca chimioterapia intraperitoneală poate controla într-o măsură echivalentă diseminarea peritoneală a tumorii dar cu efecte secundare mai mici.

CAPITOLUL IV

ALTERNATIVE TERAPEUTICE ÎN CANCERUL OVARIAN ÎN STADII AVANSATE

Cancerul de ovar este a patra cauză de deces la femeie. Multe din paciente prezintă cancer de ovar în stadii avansate în momentul diagnosticului, 40 – 80 % din ele răspunzând la chirurgia reductivă și chimioterapia care să includă săruri de platină, dar 80 % din ele prezintă recădere în următorii 3 ani. (C. M. Johnston și col. – 1995).

În ciuda îmbunătățirii permanente a terapiei, supraviețuirea la 5 ani rămâne cantonată în jurul a 10 – 20 %.

De asemenea, răspunsul la chimioaterapia de a doua linie este încă scăzut, în special la pacientele la care boala a evoluat în cursul primei cure de citostatice bazate pe platinum.

În încercarea de a maximiza acțiunea sa împotriva cancerului ovarian, cisplatinul a fost administrat direct intraperitoneal. Se realizează astfel intraperitoneal concentrații ale cisplatinului de 12 – 15 ori mai mari decât cele plasmatice.

Cercetătorii de la Institutul cancerului din Olanda au demonstrat existența de concentrații toxice a cisplatinului de la nivelul suprafeței peritoneale (ten Bokkel Hulnink W. W. și col. citați de C. D. Runowicz -1992).

Deoarece cancerul ovarian rămâne cantonat pentru o perioadă îndelungată de timp la nivelul cavității peritoneale, administrarea intraperitoneală a citostaticelor oferă posibilitatea expunerii tumorii și metastazelor peritoneale unor concentrații ridicate, cu o toxicitate scăzută.

Pe lângă citostaticele propriu-zise, imunomodulatorii răspunsului imun sunt cercetați cu asiduitate și încercați în diferite combinații terapeutice în tratamentul tumorilor maligne și deci și în cancerul ovarian.

INTERFERONII

CLASIFICARE ȘI MECANISME DE ACȚIUNE

Alfa – interferonul ( -IFN) recombinat s-a dovedit eficient în tratamentul unor cancere .

Administrarea sistemică a - lFN a produs o rată a răspunsurilor de peste 18 % Ia pacientele cu cancer ovarian (Einhorn N. și col. – 1982).

Studii recente au demonstrat existența răspunsurilor obiective Ia terapia combinată, cisplatin –  – WN recombinat, pe cale intraperitoneală, unele din ele fiind răspunsuri complete confirmate histopatologic (Markman M. și col. – 1992).

Astăzi se știe că, pe lângă acțiunea antivirală, interferonii pot afecta profund anumite celule și anumite funcții ale organismului, incluzând metabolismul, proliferarea celulară, stimularea hormonală, imunitatea și dezvoltarea tumorală.

Interferonii au fost clasificați în tipurile I și II.

Interferonii de tip I sunt stabili Ia Ph – 2 și sunt produși de o varietate de celule umane.

Interferonii de tip II sunt labili Ia Ph – 2 și sunt produși de o varietate limitată de limfocite.

Interferonii de tip I includ IFN –  și IFN –  Interferonii limfocitari și limfoblastici sunt IFN –  , în timp ce interferonul fibroblastic este IFN – 

Interferonul tip II, care a fost recunoscut ca fiind interferon imun, este IFN – 

Producția de IFN - în diferite tipuri de leucocite (limfocite macrofage) este indusă de celulele străine, celule infectate cu virus, celule tumorale, bacterii și produși bacterieni și de către capsule virale.

Producția de IFN - de către fibroblaști, celule epiteliale și macrofage este indusă de virusuri și diferiți acizi nucleici străini.

Producția de IFN - la nivelul limfocitelor T este indusă de prezența antigenilor străini care au sensibilizat limfocitele T.

În anumite condiții, limfocitele “natural killer" pot produce și ele IFN-.

Interferonul activează celula țintă în primul rând prin legarea de receptorul specific de la nivelul suprafeței celulare, inducând astfel sinteza proteinelor efectoare .

Aceste proteine intracelulare mediază diferitele acțiuni ale interferonilor.

Interferonii exercită un puternic efect asupra creșterii tumorale “in vitro", atât prin mecanism direct cât și indirect.

Ei își exercită efectul direct antiproliferativ printr-un mecanism citostatic, încetinind creșterea celulelor tumorale prin prelungirea ciclului lor de multiplicare.

Acest efect ar putea implica modularea concentrațiilor celulare ale 2', 5' – oligoadenylatsintetazei și/sau modularea oncogenelor de tipul c -myc, c – fas și c – H – ras (Contents S. și col. – 1990).

În plus, interferonii își pot exercita efectul lor antiproliferativ prin depleția metaboliților esențiali.

De exemplu, interferonii ,și inhibă inducția ornitindecarboxylazei scăzând astfel biosinteza putresceinei și a altor poliamide esențiale.

De asemenea, IFN –  induce sinteza indolamin – 2, 3 – dioxigenazei, care determină degradarea triptofanului.

IFN –  și IFN –  exercită acțiuni directe antiproliferative printr-un mecanism citotoxic.

Combinarea IFN –  fie cu IFN –  sau IFN –  interacționează sinergic cu celula printr-un mecanism necunoscut, pentru a amplifica citoliza.

Interferonii pot exercita efecte antiturnorale indirecte mediate de leucocitele citotoxice ale gazdei și de răspunsul imun celular.

a). Primul efect indirect ar putea implica o acțiune directă asupra celulelor tumorale. De exemplu, ei pot determina o amplificare a exprimării antigenelor de suprafață ale celulei, indusă de interferon, cum sunt antigenele din complexul major de histocompatibilitate și receptorii pentru TNF, rezultând astfel o recunoaștere mai eficientă și creșterea distrucției celulelor tumorale de către macrofage și leucocitele citotoxice.

b). Al doilea efect indirect ar putea implica creșterea producției de anticorpi împotriva celulelor tumorale contribuind la amplificarea citolizei tumorale mediată de complement și de leucocitele citotoxice.

c). Al treilea efect indirect ar implica amplificarea citolizei tumorale indusă de interferon, realizată de macrofage, limfocite ,natural killer" și de către limfocitele T.

În concluzie, interferonii demonstrează efecte antitumorale puternice, prin exercitarea unor efecte antiproliferative directe asupra celulelor tumorale țintă determinați de amplificarea exprimării antigenelor de suprafață, ca și prin activarea celulelor efectoare citotoxice ale gazdei, pentru a distruge celulele tumorale țintă mai eficient.

Pe lângă aceste multiple acțiuni, interferonii par să amplifice exprimarea fenotipică a anumitor gene supresoare tumoral (Stephen K. Tyring – 1995).

Complexitatea interacțiunii interferonului cu alte substanțe semnal intercelulare (citokine) abia a început să fie înțeleasă.

Producția inițială de IFN este concomitentă cu producerea de către limfocite și macrofage a altor hormoni și citokine.

Macrofagele produc interleukină – 1 (IL – 1), care induce producția de IL- 2 Ia nivelul limfocitelor T, IL – 2 inducând, Ia rândul ei, producerea de IFN –  sau IFN – . Mai departe, IFN –  poate amplifica activitatea celulelor “natural killer”.

De asemenea, IFN –  pot activa macrofagele prin inducerea producerii de către acestea a TNF. Interferonul –  poate amplifica activitatea citolitică a TNF.

Aceste acțiuni antitumorale ale interferonilor au determinat folosirea lor în terapia unor procese proliferative maligne Ia om.

Astfel, Einhorn N. și col.(1982) au folosit IFN – recombinat în administrare sistemică în cancerele ovariene avansate, obținând o rată a răspunsurilor de peste 18 %.

S-a încercat, de asemenea, folosirea căii intraperitoneale pentru administrarea interferonilor, singuri sau în asociere cu citostatice sau citokine (Markman M. și col. 1992).

Alți autori au folosit calea intraperitoneală pentru a administra doze masive de IFN –  (150 m U) în combinație cu carboplatin (400 Mg/m2), obținând rezultate foarte bune, în special Ia pacientele cu reziduu tumoral < 2 cm.

Având în vedere avantajele oferite de calea intraperitoneală, precum și calitățile și eficiența antitumorală a interferonilor, mi-am propus să analizez acțiunea conjugată a lFN –  recombinat împreună cu cisplatinul administrat pe cale intraperitoneală plus administrarea sistemică de ciclofosfamidă în cancerele ovariene avansate (IIc – IV) într-un studiu desfășurat pe o perioadă de trei ani.

STUDIU CLINIC

MATERIAL ȘI METODĂ DE LUCRU

Studiile efectuate în Clinica de obstetrică – ginecologie a Spitalului Universitar București în colaborare cu secția de chimioterapie a Institutului Oncologic București s-au desfășurat în perioada 1.04.1995 – 1.04. 1998.

În această perioadă au fost internate și tratate în clinica noastră 67 paciente prezentând cancer de ovar. Din acestea un număr de 59 paciente au prezentat cancer de ovar în stadii avansate ( II C – IV). Acestea au fost tratate cu ajutorul a două protocoale terapeutice, după cura chirurgicală obligatorie.

PROTOCOLUL I constă în folosirea a două citostatice în administrare sistemică.

-CISPLATIN 100mg/m2 în prima zi

– CICLOFOSFAMIDĂ 1600 mg/m2 i. v., în prima zi și ziua 2

PROTOCOLUL II folosește calea intraperitoneală pentru administrarea citostaticelor și interferonului.

– ALFA – INTERFERON RECOMBINAT 10 MU i. p, prima zi

– CISPLATIN 100 mg/m2 i. p, ziua 2

Concomitent cu administrarea celor două substanțe i.p., s-a administrat și un agent alkilant pe cale sistemică:

– CICLOFOSFAMIDĂ 600 mg/m2 i. v., ziua 2 și ziua 3

Includerea pacientelor într-unul din cele două protocoale terapeutice s-a făcut prin alternanță.

CRITERIILE MINIME DE ADMISIBILITATE LA TERAPIA CU CITOSTATICE

– STATUS BIOLOGIC ACCEPTABIL, FĂRĂ INSUFICIENȚĂ MAJORĂ A ORGANELOR VITALE.

– NUMĂRUIL LEUCOCITELOR > 4000/mmc.

– NUMĂRUIL TROMBOCITELOR > 100000/mmc.

– CREATININA SERICĂ < 1,5 mg/dl.

– ABSENȚA ORICĂREI TUMORI REZIDUALE ÎN AFARA CAVITĂȚII ABDOMINALE.

Tratamentul chimioterapic a fost început Ia 14 zile după cura chirurgicală a tumorii. în cazul administrării citostaticelor pe cale intraperitoneală s-au folosit 2 litri de ser fiziologic încălzit Ia 370 C, infuzat intraperitoneal printr-un cateter temporar, într-un interval de timp de 4 – 6 ore. Concomitent cu administrarea i.p. a citostaticului s-a administrat i.v. un litru de ser fiziologic cu 3 g sulfat de magneziu și 40 g manitol. La pacientele cu ascită s-a procedat Ia drenarea acesteia prin cateter înaintea administrării citostaticelor.

A fost necesară administrarea a 500 mg Paracetamol la 6 ore pentru a combate simptomatologia sindromului pseudogripal determinat de  -IFN.

Eficiența tratamentului a fost evaluată prin analiza răspunsurilor, a duratei răspunsului Ia citostatic și a supraviețuirii.

Pentru stabilirea acestor parametri s-a recurs la:

Ex. clinic general și genital

Laparotomia second – look, când a existat acceptul pacientei

Ex. echografic și tomografia computerizată

Dozarea plasmatică a CA – 125

Explorarea hematologică: Hig., VSH, Nr. trombocite, TGO, TGP, Bilirubinemie, Creatininemie.

FIG. Nr. 16 Echografie endovaginală – Recidivă

Carcinom ovarian după ovariectomie; formațiune parțial chistică 2,6cm, parțial solidă cu neovascularizație.

Tipurile de răspuns la chimioterapie au fost:

– răspunsul complet (RC) se caracterizează prin dispariția tumorilor macroscopice, cu biopsii negative și lichid de spălătură peritoneală fără celule tumorale.

– boala stabilizată (BS) se caracterizează prin absența creșterii dimensiunilor tumorii și prin absența apariției de noi metastaze

– răspunsul parțial (RP) se caracterizează prin reducerea cu 50 % a diametrului maxim al tumorii

– boala în evoluție (BE) se caracterizează prin creșterea dimensiunilor tumorii sau apariția de noi tumori

– pacientele care nu au fost supuse intervenției chirurgicale de reevaluare au fost considerate fără semne de boală (FSB) dacă au avut rezultate negative la ex. echografic, TC, ex. clinic și nivele plasmatice ale CA – 125 < 35 U/ml, pentru cel puțin 3 luni.

Durata intervalului pentru RQ și FSB a fost determinată între data stabilirii RC sau FSB probate prin ex. clinic și probele paraclinice (ex. echografic, TC, CA – 125) și data diagnosticării recidivei probate prin ex. paraclinice, moarte sau aprilie 1998.

Durata totală a supraviețuirii s-a stabilit între data începerii curei de citostatice și deces sau aprilie 1998.

REPARTIȚIA STADIALĂ A CAZURILOR

Arată o preponderență netă a cancerelor de ovar în stadii avansate: II-c = 12 cazuri, III = 36 cazuri și IV = 11 cazuri. Se confirmă astfel că peste 70 % din cancerele ovariene sunt cancere în stadii avansate în momentul diagnosticului, în studiul nostru 59 din 67 de paciente ( vezi tabel 12).

TABEL nr. 8

Subtipul histologic cel mai frecvent întâlnit dintre cancerele ovariene epiteliale este cel seros (peste 50 %), iar gradul de diferențiere intermediară (GR. 2) a tumorii a fost cel mai des evidențiat – 39 cazuri (vezi tabel nr. 13).

TABEL nr. 9.

REPARTIȚIA CAZURILOR DUPĂ TIPUL HISTOLOGIC ȘI GRADUL DE DIFERENȚIERE AL TUMORII

Analizând repartiția cazurilor pe grupe de vârstă, observăm că aproape 65 % din numărul total de paciente cu neoplasm de ovar sunt cuprinse în decadele a V – a și a VI – a de vârstă, maximul de frecvență întâlnindu-se Ia pacientele cuprinse între 55 și 64 ani (40 %). Tot din acest tabel putem constata că femeile aflate Ia vârsta maximei activități (25 – 44 ani) prezintă o rată cumulată a frecvenței, care se situează în jurul a 20 % (vezi tabelul nr. 10).

TABEL nr.10

REPARTIȚIA CAZURILOR PE GRUPE DE VÂRSTĂ

Rata răspunsurilor la pacientele din grupa 1, care au fost tratate cu citostatice pe cale i. v. este prezentată în tabelul nr.12 și se corelează cu durate de supraviețuire (tabelul nr. 12).

TABEL nr. 11

RATA RĂSPUNSURILOR LA CHIMIOTERAPIA STANDARD (i.v..) – GRUPA I

RC = RĂSPUNS COMPLET RP = RĂSPUNS PARȚIAL

FSB = FĂRĂ SEMNE DE BOALĂ SBS=BOALĂ STAȚIONARĂ

R C P = RĂSPUNS COMPLET PATOLOGIC BE = BOALA ÎN EVOLUȚIE

TABEL nr. 16

SUPRAVIEȚUIREA LA PACIENTELE DIN GRUPA I

(CHIMIOTERAPIE STANDARD)

Așa cum se poate vedea din acest tabel, supraviețuirea în număr de luni a fost de 36 de luni la pacientele care au prezentat un RCP sau FSB la chimioterapia i. v. cu Cisplatin și Ciclofosfamidă, numărul de luni de supraviețuire scăzând progresiv pentru celelalte tipuri de răspuns: 28 luni pentru pacientele cu RP, 26 luni pentru pacientele cu BS și doar 24 luni pentru pacientele cu BE.

Când volumul rezidual tumoral la prima intervenție a fost mai mare de 2 cm în diametrul maxim al tumorii, supraviețuirea a scăzut semnificativ.

Astfel, pacientele cu R P au avut o supraviețuire de 23 de luni, cele cu B S – 20 de luni, iar cele cu BE o supraviețuire care a durat între 16 și 6 luni.

Așa cum se poate observa, performanțele actului chirurgical și în final volumul rezidual tumoral sunt factori determinanți ai eficienței chimioterapiei postoperatorii și al duratei de supraviețuire a pacientelor.

Nivelurile plasmatice ale CA – 125 s-au corelat în general cu mărimea volumului rezidual tumoral.

TABEL nr. 13

VALOAREA CA – 125 LA PACIENTELE DIN GRUPA I

În general, la pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm, valorile plasmatice ale CA – 125 au variat între 65 și 1500 U/ml, cu o medie de 210 U/ml, iar la pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm, nivelele plasmatice au variat între 70 și 6520 U/ml, cu o medie de 555 U/ml. Toate pacientele care au prezentat RCP nu au avut valori ale CA – 125 mai mari de 35 U/ml.

Analiza rezultatelor obținute la pacientele care au primit chimioterapie asociată, sistemică ș1 intraperitoneală este sintetizată în tabelul nr.18 și se corelează cu durata de supraviețuire prezentată în tabelul nr. 19.

TABEL nr. 14

RATA RĂSPUNSURILOR LA CHIMIOTERAPIE

INTRAVENOASĂ + INTRAPERITONEALĂ

GRUPA a II a

RC = RĂSPUNS COMPLET

FSB = FĂRĂ SEMNE DE BOALĂ

RCP = RĂSPUNS COMPLET PATOLOGIC

RP = RĂSPUNS PARȚIAL

BS = BOALĂ STAȚIONARĂ

BE = BOALĂ ÎN EVOLUȚIE

TABEL nr. 15.

SUPRAVIEȚUIREA LA PACIENTELE DIN GRUPA a II a

(CHIMIOTERAPIE i. v. + i. p.)

Analiza rezultatelor publicate în cele două tabele arată că folosirea citostaticelor în administrarea combinată, sistemică și intraperitoneală, împreună cu un imunomodulator de tipul  – IFN a crescut numărul de luni de supraviețuire, în special la pacientele cu volum rezidual tumoral < 2 cm. Pacientele cu RCP sau FSB au avut o supraviețuire de 36 de luni, cele cu RP – 34 de luni, iar pacienta cu BS – 32 de luni. La acest grup de paciente diferența de număr de luni a fost de 6 luni.

La grupul de paciente al căror volum rezidual tumoral a fost > 2 cm. diferența de număr de luni de supraviețuire a variat intre 3 și 9 luni, beneficiul fiind mai important Ia pacientele Ia care s-a folosit combinația citostatic – imunomodulator și două căi de administrare.

Monitorizarea evoluției bolii și a eficienței tratamentului chimioterapic s-a realizat coroborând rezultatele obținute Ia: examenul echografic, T. C. și dozare de CA – 125.

TABEL nr. 16

VALORILE PLASMATICE ALE CA – 125 LA PACIENTELE DIN

GRUPA a II a

Și la acest lot de bolnave, nivelele plasmatice ale CA – 125 s-au corelat în general cu dimensiunile volumului rezidual tumoral.

Pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm. au prezentat valori plasmatic ale CA – 125 care au variat între 70 și 1700 U/ml cu o medie de 225 U/ml, în timp ce pacientele care au prezentat volum rezidual tumoral 2 cm. au prezentat valori plasmatice care au variat între 85 și 7050 U/mI., cu o medie de 750 U/ml. De asemenea, pacientele care au avut un R P C nu au înregistrat valori ale CA – 125 mai mari de 35 U/ml.

Având în vedere rezultatele concordante ale CA – 125 cu evoluția bolii la pacientele din cele două loturi studiate putem concluziona că acest marker tumoral, alături de T.C. și examenul echografic este un mijloc excelent de monitorizare a tratamentului chimioterapic și a evoluției bolii.

Analiza efectelor toxice hernatologice determinate de citostatice și -IFN pentru cele două căi de administrare este prezentată în tabelul nr. 21

Putem constata că administrarea sistemică a citostaticelor determină mai frecvent apariția granulocitopeniei (70 %) și a leucopeniei (55 %) decât în cazul administrării acestora pe cale intraperitoneală, unde granulocitopenia a apărut în 55 % din cazuri, iar leucopenia în 40 % din cazuri.

În studiul nostru nu am fost nevoiți să întrerupem administrarea citostaticelor și nici să folosim factori de creștere a clonei granulocitare (G -CSIF), deoarece leucopenia nu s-a situat sub 2000 L/mm3.

De asemenea, nu am constatat apariția infecțiilor severe datorate neutropeniei. Nu am avut cazuri de anemie refractară Ia tratament. Celelalte efecte toxice postchimioterapie sunt prezentate în tabelul nr. 18.

TABEL nr. 17

FRECVENȚA EFECTELOR TOXICE HEMATOLOGICE

TABEL nr. 18

FRECVENȚA ALTOR EFECTE TOXICE

Nu au survenit cazuri de perforație intestinală la inserția intraperitoneală a cateterului, care să determine apariția peritonitei secundare.

Febra neutropenică, determinată în special de  – IFN a fost stăpânită prin administrarea de Paracetamol 500 mg la 6 ore. Amețelile, hipoacuzia, efectele toxice neuromusculare și pulmonare au fost mai puțin frecvente în grupa cu administrare intraperitoneală a citostaticelor- în schimb, durerile abdominale au fost mai frecvente la acest grup, ele fiind totuși tranzitorii și cupate cu opioide administrate pe cale orală.

Greața și vărsăturile, prezente la toate pacientele au fost rezolvate cu Metoclopramid, Clorpromazină sau derivați de Odansetron – în cazurile mai grave. Se poate concluziona că această combinație chimioterapeutică poate fi administrată în siguranță pe cale intraperitoneală.

Laparotomia second – look s-a efectuat după 6 cure de chimioterapie, rata răspunsurilor fiind prezentată în tabelul nr. 19

TABEL nr. 19

RATA RĂSPUNSURILOR TERAPEUTICE LA LAPAROTOMIA SECOND-LOOK

Laparotomia second – look s-a efectuat după 6 cure chimioterapice, Ia pacientele care nu prezentau semne de boală pentru a verifica și certifica absența bolii, iar în cazul în care CA – 125 a fost mai mare de 35 U/ml sau/și s-au evidențiat implante peritoneale sau metastaze parenchimatoase Ia ex. echografic sau Ia T. C., pentru a se încerca o citoreducție tumorală secundară.

Trebuie menționat că o parte din paciente au refuzat laparotomia second – look în special bolnavele cu o evoluție clinică favorabilă.

De asemenea, nu am mai practicat laparotomie second – look după curele de citostatice la pacientele din stadiul IV, la care calitatea vieții era precară, iar șansele unei citoreducții tumorale secundare erau nerealiste.

Având în vedere aceste condiții, s-a putut realiza laparotomie second – look Ia un număr de 23 paciente din cele două loturi. Astfel, rezultatele înscrise în acest tabel arată o rată favorabilă a răspunsurilor pentru pacientele aflate în stadiul II c în momentul realizării tratamentului chirurgical primar: 2 RCP, 2 RP, 3 BS și doar trei paciente cu BE. Trebuie totuși remarcat că din aceste trei paciente cu BE Ia LSL, două erau FSB (CA – 125 < 35 U/ml, examenul echografic și T.C. negative).

Se confirmă astfel faptul ca LSL rămâne metoda paraclinică cea mai performantă de reevaluare a cazurilor. în același timp se constată că Ia pacientele aflate în stadiul III Ia momentul intervenției chirurgicale primare, semnele de boală evolutivă Ia LSL erau frecvente (8 cazuri) și doar un caz prezenta RP și trei cazuri prezentau BS. La aceste cazuri cu BE, citoreducția tumorală secundară nu a putut să realizeze dezideratul oncologic major (absența leziunilor macroscopice sau volum rezidual tumoral < 1,5 cm.), pentru a putea influența durata supraviețuirii, Ia aceste paciente rămânând ca unică soluție chimioterapia de supraviețuire cu polichimioterapie care să includă Taxolul.

Pentru pacientele din stadiul IV Ia momentul intervenției chirurgicale primare, laparotomie second – look nu-și mai avea rostul, evoluția clinică și examenele paraclinice evidențiind din plin evoluția bolii, pacientele Tinsele refuzând reintervenția, calitatea vieții acestor paciente fiind profund alterată.

CAPITOLUIL V

CONCLUZII

1. Tratamentul chirurgical constituie tratamentul primar al cancerului de ovar.

Intervențiile chirurgicale în stadiile incipiente ale cancerului de ovar au caracter de radicalitate, în timp ce în stadii avansate realizează doar o citoreducție tumorală maximală, care să permită un tratament complementar radio – chimioterapic eficient.

2. Tratamentul chirurgical trebuie urmat în mod obligatoriu de șase cicluri polichimioterapice care să includă săruri de platină.

3. Deoarece cancerul ovarian rămâne cantonat pentru o perioadă îndelungată de timp Ia nivelul cavității peritoneale, administrarea intraperitoneală a citostaticelor oferă posibilitatea expunerii tumorii și metastazelor peritoneale unor concentrații ridicate, cu o toxicitate redusă.

4. Folosirea imunomodulatorilor de tipul -IFN recombinat împreună cu Cisplatinul pe cale intraperitoneală s-a dovedit eficientă în terapia cancerului de ovar. Interferonul exercită puternice efecte antitumorale, atât prin mecanism citotoxic direct (prelungirea ciclului de multiplicare, depleția metaboIițiIor esențiale), cât și indirect (mediat de leucocitele cototoxice ale gazdei și de răspunsul imun celular).

5. Eficiența chimioterapiei depinde în mod fundamental de performanțele actului chirurgical, în speță de volumul tumoral rezidual.

6. Analiza rezultatelor chimioterapiei la pacientele din cele două loturi arată că folosirea citostaticelor în administrare sistemică și intraperitoneală, împreună cu  – IFN, a crescut numărul de luni de supraviețuire, în special la pacientele cu volum rezidual < 2 cm., ( 6 luni).

La grupul de paciente cu volum tumoral > 2 cm., diferența de număr de luni de supraviețuire a variat intre 3 și 9 luni, în favoarea pacientelor din lotul II.

7. Efectele toxice sistemice și în special hematologice, au fost mai numeroase și mai intense la pacientele la care citostaticele au fost administrate sistemic.

8. Studiul nostru arată că această combinație terapeutică: citostatic – imunomodulator poate fi administrată în deplină siguranță pe cale intraperitoneală rata răspunsurilor fiind promițătoare.

9. Monitorizarea tratamentului și a evoluției bolii poate fi realizată cu mare acuratețe cu ajutorul examenului echografic, T.C. și a markerilor tumorali (CA – 125).

Laparotomia second – look trebuie făcută pentru a confirma prin examen histo-patologic absența semnelor de boală și ori de câte ori se scontează pe realizarea unei citoreducții tumorale secundare eficiente.

10. Tratamentul adecvat ai cancerului de ovar este rodul unei munci în echipă, care să cuprindă ginecologi, oncologi, chimioterapeuți, radioterapeuți, anatomopatologi și specialiști în imagistica medicală.

BIBLIOGRAFIE

Adami H. 0., Berstrom R., Perssoni 1. et. al: The Incidence of ovarian cancer în Sweden, 1960 – 1984. Am. J. Epidemiool. 132:446,1990.

American Cancer Society: Cancer factus and fugures – 1995. Atlanta American Cancer Society, 1995.

Atack D. B., Nisker J. A., Allen H. H. – CA – 125 surveillance and second – look laparotomy în ovarian carcinoma. A. M. J. Obstet. Gynecol. 154: 287, 1986.

Aure J. C., Hoeg K. and Kolstrad P.; The clinical and histologic studies of ovarian carcinoma: Long term follow up of 990 cases; Obstet.Gynecol.,37,1,1971.

Bast R. C. Jr., Feeney M., Lazarus H. – Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. J. Clin. invest. 68:1331,1981.

Bast R. C. Jr., Klug T. L., St. Johne – A radio immuno assay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelal ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 309: 883, 1983.

Bast R. C. Jr., Knau 1. S., Epenetos A. – Coordinate elevation of serum markers în ovarian cancer but not în benign disease cancer. 68: 1758, 1991.

Boga C. – Strategia oncologică în cancerul de ovar. Vol. Rez. Conf. “Cancerul de ovar". Tg. Mureș, pag. 1, 1982.

Bruckner H. W., Cohen C. J., Feuer E., Holland J. F., Modulation and intensification of a cyclophosphamide, hexamethylmelamine doxorubicin and cisplatin ovarian cancer regimen; Obstet. Gynecol. 73, 349 – 356, 1989.

.Burch D., Metcalfe S.: Gallagher G., Al – Azzawi F., Wheeler T. – Soluble Interleukin – 2 receptors and CA – 125 în ovarian cancer, a longitudinal and cross sectional study. Eur J. Gynaec. Oncol. 5: 352,1994.

Burghardt E., Girardi F., Lahousen M. și col.: Patterns of pelvic and paraaortic lymph mode involvement în ovarian cancer Gynecol. Oncol.; 40, 103,1991.

Campbell S., Bhan V., Royston P. – Transabdominal ultrasound screening for early ovarian cancer Br. Med. J. 299: 1363, 1989.

Carolyn D. Runowicz – Advances în the Screening and Treatment of ovarian Cancer; Ca – A Cancer Journal for Clinicians Nov. – Dec. 1992, Vol. 42 No. 6, 327.

Cramer D. W.: Lactase persistence and milk consurntion as determinants of ovarian cancer. A. M. J. Epiderniol 130: 904, 1989.

David M. G., Guillermo T., Anais M., Vicki V. B., Ellen J., Michele F. M. – Ovarian intraepithelial neoplasia and ovarian cancer. Obst. and Gynecol. Clin. of North America, 23: 2, 475 – 543, 1996.

Dembo A. J., Bush R. S., Beale F. A. și col; The princes Margaret Hospital study of ovarian cancer; Stager 1, 11 and asimptomatic III presentations, Cancer treat rep.: 63, 249, 1979.

De Priest R. D., Shenson D., Fried A. – A morphology index based on sond graphic findings în ovarian cancer. Gynaecol. Oncol. 51: 7, 1993.

Eihorn H., Bast R. C., Kapp R. C. – Preoperative evalaution of serum CA – 125 levels în patients with primary epithelial ovarian cancer. Obstet. Gyneacol. 67: 415, 1986.

Ferrari E. & Col. – Intraperitoneal Chimiotherapy With Carboplatin and Recombinant IFN –  în Ovarian Cancer, Eur. J. Gynaec. Oncol., XV, No. 6,1994, 437.

Gallion H. H., Maura P. D., J. R. Van Nagell – The molecular basis of ovarian cancer – Cancer. Supple 76: 10. 1995.

Gallup D. G., Talledo D. E., Dudzinski M. R., Brown K. W.; Another look at the second assessment procedure for ovarian epithelial carcinoma; Am. J. Obst. Gyn. 157, 590, 1987.

Giorgio Bolis – Survival of Women with Adnanced Ovarian Cancer and Complete Pathologic Response at Second Look Laparotomy – Cancer, Jan., 1, 199ă, Vol, 77, 126.

Hainsworth J. D., Jones H. W. 3-RD. Burnett L. S., Etal: The rol of Hexamethylmelamine în the combination chemotherapy of advances ovarian cancer; A comparison of Hexamethylmelamine, Cyclophosphamide, Doxorubicin and Cisplatin (H – CAP) versus Cyclophosphamide, Doxorubicin and Cisplatin (CAP); Am. J. Clin. Oncol. 13, 410 – 415, 1990.

Harlap S. – The epidemiology of ovarian cancer în Markam M. Hoskin W. J- (EDS): Cancer of the ovary. New York. Raven Pres Ltol. 79, 1993.

Hervy E. A., Mike F. J., Herman R. M. – The National Cancer data Base Raport on Ovarian Cancer: 1096, 1995.

Hoskins W. J., Rubin S. C., Dulaney E., Et. Al; Influence of secondary cytoreductino at the time of second – look laparotomy on the survival of patients' with epithelial ovarian carcinoma; Gynecol. Oncol. 34, 365, 1989.

Jacobs I., Davies A. P., Bridges – Prevalence screening – for ovarian cancer în postmenopausal women by CA – 125 measurment ans ultrasonography Br. Med. J. 306: 1030, 1993.

Kurjak A., Zalud I., Jurkovic D. – The assessment of andormal pelvic blood flow by transvaginal color and pulsed Doppler. Ultrasound Med. Biol. 16: 437, 1990.

Liotta L. A., Guirguis R. A., Schiffmann E. – Tumor autocrine motility factor Prog. Clin. Biol. Res. 212- 17 – 24, 1986.

Lynch H. T., Watson, Berta T. A., Conwayta, Hipper C. R., Kaur P. – Hereditary ovarian cancer: heterogeneity în age at diagnosis. Cancer, 61: 1460, 1991.

Marks J. R., Davidoff A. M., Kerns B. J. – Over – expresion and mutation of p53 în epithelial ovarian cancer. Cancer Res- 51:2979,1991.

Menczer & Col. – Intraperitoneal chimiotherapy with Cisplatin and Etoposide în Ovarian Carcinoma Patients who are Clinically în Complete Remision – Eur. J. Gynaec. Oncol., XVI No. 1, 1995,12.

Neijt J. P., Ten Bokkel Huinink W. W., Van Der Burg M. E., Et Al – Randomized trial comparing two combination cherno therapy regimens 9 chap – 5 V CP) în advances ovarian carcinoma; J. Clin. Oncol. 5, 1157, 1987.

Proca E. – Tratat de patologie chirurgical5 Vol. VII, 1983.

Rădulescu C. – Ginecologie, Vol. 2, 1995.

De Rosa, M. L. Mangoni di Stefano, A. Brunetti, C. Caraco, R. Graziano, M. S. Gallo, A. Maffeo – Computed tomography and second – look surgery în ovarian cancer patients. Eur. J. Gynaec. Oncol. XVI, 2, 123, 1995.

Salmon S. E. (ED) Philadelphia W. B. Saunders' 1190, p. 42/ International conference on the adjuvant therapy of cancer; Adjuvant therapy of cancer IV; Proceedings' of the sixth International conference on the adjuvant therapy of cancer.

Trincheri G. – Biology of natural killer cells. ADV. Immunol. 47.187,1989.

Vârtej P. – Ginecologie – Curs. București 398, 1994.

Vârtej P. – Cancerul genito – mamar. Ed. Medicală, 1992.

=== intro ===

IMPORTANȚA PROBLEMEI

Este unanim recunoscut că obstacolul major în combaterea cancerului ovarian este reprezentat de tabloul simptomatic extrem de sãrac al bolii, până când diseminarea intraperitoneală, determină apariția ascitei și creșterea circumferinței abdominale.

Consecința firească a evoluției insidioase a bolii este depistarea cancerului ovarian în stadii avansate (III și IV) în peste 70 % din cazuri.

Cancerul de ovar este a șaptea formă de cancer la femeie după cancerul de sân, de col, de colon și rect, de stomac, de endometru și cancerul pulmonar.

Un fapt interesant legat de rata incidenței cancerului de ovar, este reprezentat de incidența crescută a bolii în țări dezvoltate (U.S.A. și țările scandinave – 14,4 0/0000 ) și incidența scăzută în țările în curs de dezvoltare precum și Japonia și Africa de Sud (2,7 0/0000).

În Statele Unite, cancerul ovarian este a doua formă de cancer genital întâlnită și principala cauză de deces între cancerele genitale.

Prognoza estimată de Institutul Național al Cancerului din S.U.A. pentru 1995 arată o rată a incidenței de 26.000 cazuri noi de boalã cu o rată a deceselor în același an de peste 14.500 de cazuri.

Riscul amenințător de viață pentru femeile fără istoric familial de cancer ovarian este estimat a fi de 1,4 % (1 din 70 de femei), pentru femeile cu istoric familial pozitiv, riscul crescând.

De asemenea, și în țara noastră a crescut incidența cancerului de ovar în raport cu celelalte cancere genitale. Astfel, studiul publicat de Clínica de ginecologie din Târgu Mureș pe o perioadă de cinci ani (1981 – 1985) arată că această proporție a crescut de la 8,5 % la 20,7 %.

Din datele pe care le-am prezentat, se poate observa că tumoarea malignă ovariană rãmâne o problemă majoră de sănătate prin evoluția sa inexorabilă spre deces și prin frecvența sa în creștere.

Abordarea cancerului ovarian are două obiective majore:

depistarea precoce a bolii

găsirea unor noi medicamente sau metode terapeutice care să completeze tratamentul standard-chirurgical și chimioterapic.

Au fost obținute răspunsuri clinice la majoritatea pacientelor supuse polichimioterapiei bazată pe Platinum, dar rata supraviețuirii la 5 ani a fost doar de. 25 – 30 % la pacientele în stadiile III și IV.

Este nevoie de a cerceta noi agenți chimioterapici și de a incerca noi strategii terapeutice, cum ar fi:

– tratamentul imunomodulator

– chimioterapia intraperitoneală

– folosirea anticorpilor monoclonali fixați cu radionuclizi intraperitoneal

mărirea dozelor de citostatice în încercarea de a crește rata supraviețuirilor în cancerele de ovar avansate.

În ultimii ani, mulți cercetători consideră că diagnosticul precoce al cancerului ovarian ar fi posibil dacă populația feminină de vârstă cuprinsă între 40 și 70 ani, ar fi supusă unui screening bianual constând din: examen clinic, ecografie transabdominală și transvaginală (la cazurile suspecte plus Doppler color) și determinarea concentrațiilor plasmatice ale antigenului CA – 125 (Herbs L. A. – 1994).

Costul enorm al screeningului, absența aparaturii performante (Doppler color) în teritoriu, fac puțin probabilă aplicarea acestui program în România în perioada imediat următoare.

Din aceste motive am preferat să abordăm tratamentul cancerului ovarian prin administrarea intraperitoneală a unui imunomodulator ( – I F) plus Cisplatin, în combinație cu administrarea de ciclofosfamidă intravenos.

Calea intraperitoneală pare să fie mai promițătoare deoarece cancerul ovarian rămâne cantonat pentru o perioadă lungă de timp la nivelul cavității peritoneale, instilarea intraperitoneală a medicamentelor oferind posibilitatea expunerii tumorii la concentrații mai mari, cu o toxicitate mai mică (Willemse H. – 1990).