Boala Lupus
CUPRINS
PARTEA GENERALĂ
I. İntroducere
II. Aspecte etio-patogenice și clasificarea lupusului eritematos cronic
II. 1. Etiopatogenia lupusului eritematos cronic
II. 2. Nomenclatură și clasificare a lupusului eritematos cronic
III. Manifestări cutanate în lupusul eritmatos cronic
III. 1. Lupusul eritematos discoid (LED)
III. 2. Lupusul eritematos tumidus (LET)
III. 3. Paniculita lupică (lupusul eritematos profund) .
IV. İnvestigații în lupusul eritematos cronic
IV. 1. Examenul histopatologic
IV. 2. İmunofluorescența
IV. 3. İmunohistochimia .
IV. 4. Alte investigații
V. Tratament, evoluție și prognostic în lupusul eritematos cronic
V.1. Tratamentul local în LEC
V.1.1. Fotoprotecția
V.1.2. Corticoizii topici
V.2. Tratamentul sistemic
V.2.1. Antimalaricele de sinteză .
V.2.2. Medicamente non-imunospuresive .
V.2.3. Glucocorticoizii sistemici
V.2.4. Medicamente imunosupresoare
V.3. Excizia și terapia cu laser
CONTRIBUȚIA PERSONALĂ
I. Motivația alegerii temei
II. Obiective
III. Material și metodă
IV. Rezultate
V. Discuții
VI. Concluzii
VII. Cazuri clinice
Abrevieri și simboluri
Bibliografie
Partea generală
I. İntroducere
Lupusul este o boală cunoscută de peste 2000 de ani. Numele de lupus provine din latinescul “lupus” = lup și a fost folosit pentru a descrie o serie de afecțiuni cronice ale pielii, caracterizate de leziuni ulcerative distructive. Hippocrate a descris pentru prima dată consecințele acestei boli. La sfârșitul anilor 1800, Kaposi a descris erupția, iar medicul canadian Sir Wiliam Osler a lărgit conceptul de lupus, numind-o boală sistemică, aceasta determinând afectarea mai multor părți ale organismului. Cazenave, în anul 1851 a făcut cunoscută această bolă sub denumirea de lupus eritematos. În utilizarea actuală se folosește pentru a descrie forma de tuberculoză a pielii denumită „lupus vulgar” și în expresii precum “lupus eritematos”.
Lupusul eritematos face parte din categoria colagenozelor, afecțiuni autoimune, în care organismul își pierde capacitatea de a-și recunoaște propriile celule și începe să producă anticorpi împotriva acestora pentru a le distruge. În cazul colagenozelor este afectat țesutul conjunctiv (fibrele și pereții vasculari ce conțin colagen). Țesutul conjunctiv se găsește în structura de bază a diverse sisteme‚ organe fiind foarte bine reprezentat la nivelul aparatului locomotor și al pielii. Astfel apar afecțiuni ale unui organ sau mai multor organe interne, cele mai frecvent implicate fiind pielea, sistemul osteo-articular, rinichii, sistemul nervos, plămânii.
Lupusul eritematos poate afecta doar țesutul cutanat si poartă denumirea de lupus eritematos cronic sau poate să cuprindă mai multe organe și atunci poartă denumirea de lupus eritematos sistemic (LES) [47].
Leziunile care se produc la nivelul pielii constituie una din manifestările vizibile și frecvente ale acestei boli. Aceste leziuni dovedesc o mare variabilitate, atât în forma clinică dar si microcopică, ceea ce face dificilă înțelegerea și studierea acestei boli. Pacienții care prezintă afectare cutanată nu au, în majoritatea cazurilor, complicații sistemice grave, însă determină o importantă morbiditate datorată extinderii, cronicizării, riscului de cicatrizare si mutilare a aspectului fizic pe care leziunile cutanate le pot determina [47].
II. Aspecte etiopatogenice și clasificarea lupusului eritematos cronic
II. 1. Etiopatogenia lupusului eritematos cronic
Lupusul eritematos este o boală autoimună al cărui spectru clinic este amplu, heterogen și poate afecta mai multe organe sau poate să se localizeze exclusiv la nivelul pielii. Etiopatogenia acestuia este complexă și este influențată de factori genetici, de mediu și hormonali. Pe de altă parte mecanismele patogene care determină afectare la nivelul organelor probabil nu sunt identice [47].
În ceea ce privește manifestările cutanate din lupusul eritematos, fotosensibilitatea are un rol central în etiopatogenie. Pe de altă parte, lumina solară, în afară că produce aceste leziuni este posibil de asemenea să aibă un rol important și în declanșarea manifestărilor sistemice din lupusul eritematos sistemic [54, 80]. Mecanismele care mediază între expunerea la razele UV și apariția leziunilor cutanate nu au fost încă elucidate, chiar dacă cunoștințele au avansat substanțial.
În forma generală, razele UV, într-o doză intermediară sau înaltă conduc la eliberarea parțială de celule epidermice, citokine, cum ar fi: TNF α și y, IL1, care la rândul lor determină eliberarea de alte citokine proinflamatorii. Acest lucru presupune activarea limfocitelor și exprimarea de molecule de aderare la celulele endoteliale și la keratinocite [4]. Pe de altă parte, razele UV determină apoptoza keratinocitelor și exprimarea de autoantigene pe suprafața sa [35].
În condiții normale, celulele apoptotice sunt eliminate repede din organism pentru a evita eliberarea de enzime intracelulare și exprimarea de autoantigene. Posibilele anomalii în eliminarea de celule apoptotice au dobândit relevanță ca origine posibilă a manifestărilor din LE, atât din LES, cât și din LEC [48, 75]. În acest fel, razele UV prin apoptoza pe care o provoacă cheratinocitelor ar fi principala cauză a leziunilor cutanate. Cu toate acestea nu este clar dacă eșecul constă într-un deficit al mecanismelor de eliminare a celulelor apoptotice cu acumularea ulterioară a acestora [39] sau într-o eliberare inflamatorie [35, 61]. În orice caz este evident rolul celulelor apoptotice ca inițiatoare al răspunsului autoimun. Ca și consecință a deficitului în procesarea acestora, celulele apoptotice suferă o necroză secundară și se declanșează stimuli proinflamatori. Acest proces conduce la expunerea de autoantigene pe suprafața celulară, [12, 62] care la rândul lor suferă modificări în timpul apoptozei (oxidare, fosfsorilare) care le fac mai imunogene [12]. Unirea autoanticorpilor cu acești antigeni fac posibilă apariția răspunsului inflamator și următoarea producție de citochine [13, 14, 62]. Dintre acești autoanticorpi, anti-Ro sunt cei mai cunoscuți și au fost cei mai studiați în relație cu fotosensibilitatea. S-a demonstrat că razele UV pot determina exprimarea de antigeni Ro/SS-A pe suprafața celulară [50] și unirea ulterioară a anticorpilor anti-Ro la suprafața cheratinocitelor [28, 42]. Pe de altă parte este bine cunoscută relația dintre prezența anticorpilor anti-Ro în sângele periferic și declanșarea bolii, în special la nivel cutanat și cardiac; în lupusul neonatal ca o consecință a traversării placentare a anticorpilor anti-Ro de la o mamă purtătoare la făt [53]. Totuși nu s-a putut stabili relația dintre acești anticorpi și fotosensibilitate, pentru că acești autoanticorpi rămân încă o temă controversată [57]. Cu toate acestea, razele UV generează răspunsuri inflamatorii ca mecanism alternativ al aderării autoanticorpilor la celule. Razele UV pot induce producerea de chemokine (CCL5, CCL20, CCL22, CXCL8), o categorie de cheratinocite, în plus față de IL-1 și TNF-α. Pe de altă parte, secundar apoptozei, celulele de la nivelul stratului epidermic bazal eliberează chemokine homeostatice (CCL27). Toate aceste chemokine constituie probabil semnul pentru recrutarea de limfocite T producătoare de interferon y și de celule dendritice plasmatice (CDp), la rândul lor producătoare de interferon α [49, 56, 81]. CDp constituie un tip de precursor al celulelor dendritice a cărei funcție principală este secreția în cantități mari de interferon tip 1 (α, β, y) ca răspuns la infecțiile virale [33]. Aceste celule recunosc ADN sau ARN viral prin intermediul unor receptori endosomali numiți TLR 7 și 9 [43]. Studiile recente au demonstrat ca și CDp are un rol central în fiziopatologia lupusului eritematos. S-a demonstrat prezența acestuia în leziunile cutanate de lupus eritematos, atât la pacienții cu leziuni exclusiv cutanate, cât și la cei cu leziuni cutanate si afectare sistemică. În aceeași măsură, cantitatea de interferon α se întâlnește în cantitate mare în sângele periferic al paciențior cu LES, iar la nivelul pielii se întâlnește forma augmentată de MxA, proteină indusă de interferon α. Interferonul α împreună cu interferonul y, produse de limfocitele T, determină producția unor chemochine, CXCL 9, 10, 11, parte a celulelor structurale ale pielii (cheratinocite, celule endoteliale și fibroblaști), care la rândul lor atrag mai multe limfocite T și CDp. În această măsură se stabilesște un sistem de amplificare a răspunsului inflamator [47]. Totuși, în cadrul acestei ipoteze rămâne un semn de întrebare important și anume cum se activează CDp. S-a ajuns la părerea că la pacienții cu LES se formează imunocomplexe care sunt interiorizate în CDp prin intermediul receptorului FcyRIIa și în acest fel se unește de receptorul TLR intracelular [64]. S-a demonstrat de asemenea că celulele apoptotice și necrotice eliberează un material care se unește cu imunoglobulina Ig G prezentă la pacienții cu LES și determină producerea de interferon α prin intermediul CDp [44].
Razele UV
II. 2. Nomenclatură și clasificare a lupusului eritematos cronic
Leziunile cutanate din lupusul eritematos constituie una din manifestările cele mai frecvente și vizibile ale acestei boli. Aceste leziuni dovedesc o mare variabilitate, atât din punct de vedere clinic cât și din punct de vedere microscopic, ceea ce face ca momentul clasificării să prezinte o oarecare dificultate. Totodată facilitează utilizarea unei terminologii prolifice, în multe din situații aplicată greșit [27].
Leziunile cutanate din lupusul eritematos se pot împărți în specifice si nespecifice în funcție de prezența sau absența dermatitei de interfață la nivel microscopic [42, 47]. Dermatita de interfață este un concept care reunește toate acele alterări acute sau cronice care afectează joncțiunea dermoepidermică. Dermatita de interfață se caracterizează printr-un mecanism histopatologic denumit reacția lichenoidă. Pentru ca această reacție să aibă loc este necesară activarea celulelor Langerhans, migrarea acestora prin membrana bazală către derm și drenajul lor posterior către ganglionii limfatici prin intermediul limfei. Ca răspuns, în ganglioni se produce activarea clonelor limfocitare T, CD4 și CD8, dirijate împotriva cheratinocitelor ale căror antigene au fost inițial identificate de către celulele Langerhans [56].
Leziunile nespecifice includ modificări vasculare la nivelul pielii și acestea pot fi asociate cu manifestări sistemice sau cu alte afecțiuni autoimune. În contrast, leziunile specifice conțin subtipuri de lupus eritematos cutanat, acestea fiind clasificate ca entități separate, cu sau fără implicații severe sistemice. În clasificarea Dusseldorf, lupusul eritematos cutanat se împarte în: lupusul eritematos cutanat cronic (LECC), lupusul eritematos cutanat subacut (LECS), lupusul eritematos cutanat acut (LECA) și lupus eritematos cutanat intermitent. Aceste subtipuri se diferențiază, în primul rând prin manifestările clinice și durata leziunilor și în al doilea rând prin modificările histologice ce apar la biopsia cutanată și modificările de laborator [40].
La rândul său, LECC cuprinde: lupusul cutanat localizat, generalizat, hipertrofic, lupusul eritematos tumidus și paniculita lupică. Pacienții cu oricare din aceste leziuni pot îndeplini criteriile de lupus eritematos sistemic (LES) și pot prezenta mai mult de un subtip din leziunile specifice.
Probabilitatea de a îndeplini criteriile de LES variază cu fiecare tip de LECC, în cazul în care lupusul discoid localizat are o probabilitate de 5% pentru a îndeplini criteriile pentru LES, lupusul discoid generalizat o probabilitate de 20%, iar în cazul pacienților cu paniculită lupică și lupus eritematos tumidus, LES este prezent foarte rar. Chiar dacă 50% din pacienții cu LECS au LES, doar 10-15% vor avea o ficarea Dusseldorf, lupusul eritematos cutanat se împarte în: lupusul eritematos cutanat cronic (LECC), lupusul eritematos cutanat subacut (LECS), lupusul eritematos cutanat acut (LECA) și lupus eritematos cutanat intermitent. Aceste subtipuri se diferențiază, în primul rând prin manifestările clinice și durata leziunilor și în al doilea rând prin modificările histologice ce apar la biopsia cutanată și modificările de laborator [40].
La rândul său, LECC cuprinde: lupusul cutanat localizat, generalizat, hipertrofic, lupusul eritematos tumidus și paniculita lupică. Pacienții cu oricare din aceste leziuni pot îndeplini criteriile de lupus eritematos sistemic (LES) și pot prezenta mai mult de un subtip din leziunile specifice.
Probabilitatea de a îndeplini criteriile de LES variază cu fiecare tip de LECC, în cazul în care lupusul discoid localizat are o probabilitate de 5% pentru a îndeplini criteriile pentru LES, lupusul discoid generalizat o probabilitate de 20%, iar în cazul pacienților cu paniculită lupică și lupus eritematos tumidus, LES este prezent foarte rar. Chiar dacă 50% din pacienții cu LECS au LES, doar 10-15% vor avea o formă severă de LES care să afecteze organele.
Al doilea grup se remarcă printr-un număr amplu de leziuni cutanate polimorfe, care nu sunt specifice lupusului eritematos și care se întâlnesc în contextul altor boli autoimune și care individual nu permit stabilirea diagnosticului de lupus eritematos. Acest grup se identifică sub termenul generic de leziuni cutanate nespecifice și la examenul microscopic nu este posibilă observarea unei dermatite de interfață caracteristică leziunilor cutanate specifice din primul grup.
III. Manifestări cutanate în lupusul eritmatos cronic
Lupusul eritematos cronic reprezintă forma localizată a lupusului eritematos, fiind cel mai frecvent și ale cărui leziuni se localizează strict cutanat, mai ales la nivelul zonelor expuse radiațiilor ultraviolete. Din punct de vedere clinic, leziunile din lupusul eritematos cronic se caracterizeză prin triada formată din: eritem, scuame, atrofie cicatriceală [54].
III. 1. Lupusul eritematos discoid (LED)
Lupusul eritematos discoid reprezintă cea mai frecventă formă de lupus eritematos cronic, o suferință benignă care afectează pielea și mucoasele. Chiar dacă poate să apară și la copii și la bătrâni este mai frecvent între 20 și 40 de ani [71] mai ales la femei decât la bărbați în proporție de 3:2. Aproximativ 5% din pacienții care au LED localizat dezvoltă LES [59].
Lupusul eritematos discoid se definește ca o dermatoză cronică, atrofică, cicatriceală și fotosensibilă care afectează de obicei foliculul pilos. Majoritatea pacienților prezintă leziuni localizate la nivelul capului și al gâtului (LED localizat), însă pot să apară și leziuni extinse care pot afecta orice zonă tegumentară (LD generalizat). LD formează plăci bine delimitate, cu dimensiuni ce variază de la câțiva milimetrii la 15 cm, cu trei leziuni elementare caracteristice:
eritem de tip congestiv, foarte bine definit, mai ales la nivelul marginilor, cu prezența de fine telangiectazii.
scuamă fină, albicioasă, aderentă, aspră la atingere.
atrofie cicatriceală cu predominanță în centrul leziunii, de obicei nepigmentată și uneori cu telangiectazii și pete hiperpigmentate.
Pe măsură ce leziunile progresează, scuamele dobândesc o colorație alb-gri, se îngroașă, devin aderente. Când se încearcă îndepărtarea scuamei, pacienții semnalează durere și se poate observa pe fața internă prelungiri cuneiforme comparate cu “stalactitele” sau cu “limba de pisică” [54]. Acest tablou clinic permite stabilirea diagnosticului cu ușurință și confirmarea acestuia prin analize de laborator. Leziunile se pot extinde lent sub formă centrifugă, prezentând inflamare activă și hiperpigmentare la periferie și lăsând în centru atrofie cicatriceală, telangiectazii și hipopigmentare. Cicatricele și atrofia sunt prezente la jumătate din pacienți, iar această caracteristică face posibilă diferențierea de lupusul eritematos cutanat subacut [28, 47, 71]. Leziunile de lupus eritematos discoid pot prezenta răspuns izomorfic (fenomenul Köebner) ceea ce înseamnă că leziunile pot să apară după un traumatism local (grataj, lovituri) [74]. Lumina solară exacerbează leziunile, iar la unii pacienți le induce, dar foarte rar pacienții realizează legătura dintre expunerea la radiațiile ultraviolete și apariția leziunilor [28].
Leziunile apar cel mai frecvent la nivelul feței (figura 2 și figura 3), apoi la nivelul scalpului (figura 4), pavilonului urechilor (figura 5), decolteului (figura 6) și a zonelor extensoare ale brațelor. În mod normal, lupusul discoid nu afectează faldurile nazolabiale [47].
Pielea capului este afectată la aproximativ 60 % din pacienți. S-a evidențiat alopecie cicatriceală ireversibilă la aproximativ o treime din pacienți. LED la nivelul pielii capului este un semn de cronicitate [65, 78].
Leziunile de la nivelul pavilionului urechii determină atrofie considerabilă și cicatrizare. Se pot evidenția adâncituri foliculare late, care conțin scuame, mai ales la nivelul fosei triunghiulare sau a conchei. Aceste leziuni apar la aproximativ o treime din pacienți, însă de asemenea pot sa apară și la pacienții cu LES [65]. LED diseminat apare mai ales la femeile fumătoare. Fumătorii au un risc mai mare în dezvoltarea LD decăt nefumătorii. Când sunt comparați pacienții fumători cu cei nefumători se poate observa că cei care fumează au leziuni cutanate mai extinse decât cei care nu fumează. Leziunile din LED diseminat se pot asemăna cu leziunile papuloscuamoase din lupusul eritematos subacut, chiar dacă cicatrizarea este caracteristică leziunilor din LED. Acest tip de lupus este persistent și rezistent la tratament și poate determina afectarea psihologică a pacienților [73].
Chiar dacă ulcerațiile orale sunt prezente la pacienții cu LES, aproximativ 24% din pacienții cu LD prezintă afectarea mucoasei bucale (figura 7). Leziunile la nivelul mucoasei nazale apar la 9% din pacienți [29, 48]. Este necesară diferențierea acestora din punct de vedere clinic și microscopic de ulcerațiile bucale și nazale care se pot observa la pacienții cu LES, în general activ. Leziunile orale discoide pot fi sub forma unor ulcerații, a unor zone eritematoase bine delimitate sau sub forma unor plăci atrofice neregulate cu striuri keratotice radiale și telangiectazii. La nivelul buzelor se observă o ușoară îngroșare, cu rugozități și colorație violocee și uneori cu ulcerații superficiale și cruste. Vindecarea se face prin cicatrizare [28, 61].
Leziunile de la nivelul dosului mâinilor, palmelor, degetelor de la picioare apar la 6 % din pacienți. De asemenea pot să apară plăci purpurice la nivelul genunchilor și gleznelor. Leziunile palmoplantare sunt mai puțin frecvente și lipsesc caracteristicile clinice de lupus discoid datorită absenței foliculilor piloși de la nivel palmar și plantar.
De asemenea pot să apară leziuni oculare însoțite de edem și colorație roșcată la nivelul conjunctivelor. Se observă plăci eritematose la nivelul pleoapelor inferioare la 6 % din pacienți și acestea se însoțesc de cicatrizare conjunctivală. Leziunile sunt pruriginose și sunt exacerbate de expunerea la soare.
În majoritatea cazurilor, componenta inflamatorie a leziunilor din LED se remite fără tratament. Pacienții nu tind să dezvolte dovezi clinice sau serologice de LES. La 15-30 % dintre pacienții cu LES, LED este prezent de la început, în timp ce 5-10 % din pacienții cu LED evoluează spre LES [30, 61, 72].
Lupusul eritematos discoid cronic hipertrofic (LEDCH) este o formă puțin frecventă de lupus eritematos discoid cronic (LEDC) și se caracterizează prin prezența de leziuni sub formă de plăci eritematose, scuamoase, hipercheratozice și verucoase (figura 8) localizate la nivelul zonelor fotoexpuse. Evoluează cu cicatrici peste care pot să apară tumori maligne [66].
În mod obișnuit se însoțesc și de alte leziuni specifice lupusului eritematos discoid, ceea ce facilitează stabilirea diagnosticului. Deși sunt leziuni care au o evoluție foarte diversificată și răspund greu la tratament, se însoțesc foarte rar de afectare sistemică [70].
LEDCH prezintă asemănări din punct de vedere clinic și histologic cu lichenul plan hipertrofic, keratoacantomul și carcinomul cu celule scuamose.
III. 2. Lupusul eritematos tumidus (LET)
Termenul de lupus eritematos tumidus a fost introdus pentru prima data în literatura de specialitate de către Gougerot și Burnier în anul 1930 când au descris cinci pacienți care prezentau leziuni eritematoase, infiltrate, netede, fără descuamare sau modificări la suprafață. Spre deosebire de celelalte tipuri de lupus, acesta apare într-o proporție de 1:1 bărbați:femei [3]. Vârsta medie la care debutează afecțiunea oscilează între 36,4 și 38,5 ani, fiind similară cu cea din lupusul discoid [36, 65].
Leziunile din LET se prezintă sub formă de papule urticariene unice sau multiple, cu diametrul cuprins între 2-4 cm sau sub formă de noduli sau plăci eritematose de culoare violacee, formă inelară sau rotunjită, aspect zemos care se localizează la nivelul zonelor fotoexpuse: față, gât, trunchi superior, brațe (figura 9). Caracteristica principală a acestuia este indurarea leziunilor și absența afectării epidermice. Principala diferență dintre lupusul eritematos tumidus și celelalte forme de lupus eritematos cutanat cronic este absența cicatricei, hipercheratozei și atrofiei. În contrast cu urticaria clasică, leziunile din LET nu sunt pruriginoase și durează mai mult de 24-48 h. LET debutează cel mai frevent vara datorită expunerii solare. Fotosensibilitatea este caracteristică acestor pacienți, iar la aproximativ 70 % dintre aceștia, fotosensibilitatea este dovedită printr-un examen fototest [28, 40]. Leziunile persistă saptămâni sau chiar luni, se remit fără cicatrice și tind să recidiveze în aceleași locuri. Se pot asocia cu leziuni tipice de lupus eritematos discoid sau cu leziuni specifice lupusului eritematos sistemic. Este necesară diferențierea acestuia de erupția polimorfă solară, eritemul inelar, mucinoza eritematoasă reticulată, infiltrat inflamator limfocitar Jessner [71]. Leziunile nespecifice sunt rare la pacienții cu LET și foarte puțini pot dezvolta LES, ceea ce demonstrează că LET este o formă de lupus cutanat cu evoluție benignă [28, 40].
III. 3. Paniculita lupică (lupusul eritematos profund)
Lupusul eritematos profund sau paniculita lupică este o formă de lupus eritematos cutanat cronic mai puțin frecvent care se caracterizează prin inflamarea țesutului adipos, rezultând din punct de vedere microscopic o paniculită de tip lobular. Afectează mai frecvent femeile la jumătatea vieții și apare cel mai frecvent sau se agravează ca urmare a unui traumatism [79].
Din punct de vedere clinic se caracterizează prin prezența unuia sau a doi noduli sau a unor plăci indurate care afectează brațele, fața, fesele, toracele și mai puțin frecvent abdomenul, spatele și gâtul. Paniculita lupică generalizată a fost descrisă la pacienții cu deficit de C2-C4 și la pacienții cu sindrom antifosfolipidic [53]. Leziunile pot fi dureroase. Tegumentul supraiacent poate fi normal, poate prezenta eritem, atrofie sau ulcerație [79]. Leziunile se vindecă cu atrofie și cicatrice. (figura 10) O parte din pacienți au antecedente de traumatism local și există cazuri în care leziunile apar sau se exacerbează după administrarea vaccinului antihepatitic B [73] sau ca urmare a tratamentului cu interferon β [31, 32]. Există o formă mai puțin comună de paniculită lupică numită mastita lupică, care constă în noduli bine circumscriși unilaterali sau bilaterali, care se confundă frecvent la mamografie cu carncinom [64].
Două date permit suspicionarea paniculitei lupice: pe de o parte, localizarea leziunilor la nivelul zonelor fotoexpuse și pe de altă parte, apariția de depresiuni profunde la nivelul tegumentului ca urmare a dispariției țesutului adipos dupa revocarea procesului inflamator. Ca rezultat, aceste leziuni pot fi foarte deformante și în același timp dificil de tratat [42].
Majoritatea pacienților cu PL au afecțiunea limitată la nivelul tegumentului și câțiva din aceștia prezintă complicații viscerale și îndeplinesc criteriile de LES [52, 73].
IV. Investigații în lupusul eritematos cronic
IV. 1. Examenul histopatologic
Leziunile recente de lupus eritematos discoid prezintă un infiltrat cu predominanța neutrofilelor, cu distribuție perivasculară superficială și la nivelul joncțiunii dermo-epidermice. Neutrofilele se răspândesc în interstițiu și în profunzime până la nivelul dermului reticular [71]. Pe masură ce leziunile evoluează, examenul histopatologic evidențiază prezența celulelor limfocitare la nivel perivascular superficial și la nivelul joncțiunii dermo-epidermice și se asociază cu alterare vacuolară la același nivel și dezvoltarea de mucină la nivelul dermului reticular [71].
Leziunile în totalitate constituite se caracterizează prin prezența de hipercheratoză, dilatare infundibulară cu tamponament cornean și atrofie epidermică cu ștergerea crestelor interpapilare. Alterarea joncțiunii dermo-epidermice, alterarea vacuolară și îngroșarea de la nivelul membranei bazale sunt evidențiate prin tehnica PAS (Periodic Acid Schiff). Dermul papilar și cel perifolicular pot prezenta incontinență pigmentară și corpi coloidali (într-o proporție mai mică decât lichenul plan) și câteva telangiectazii. Infiltratul este limfocitar, perivascular superficial, profund și perianexial, iar la nivelul dermului reticular este evidentă acumularea de mucopolizaharide [71].
Leziunile cu evoluție îndelungată sunt sărace în infiltrate, predominând atrofia epidermică și scleroza dermului papilar alături de îngroșarea marcată a membranei bazale, atât epidermică cât și infundibulară și a conductelor ecrine. În regiunile cu numeroși foliculi piloși, cum este scalpul există un marcat tamponament folicular și eventual pierderea completă a structurii pilosebacee și înlocuirea ei cu o bandă de colagen verticală [71]. În leziunile hipertrofice se observă o importantă hipercheratoză, hipergranulomatoză, acantopapilomatoză neregulată, adăugând afectarea joncțiunii dermo-epidermice și a celorlalte modificări descrise [71]. Astfel, modificările histopatologice caracteristice observate în lupusul eritematos discoid se rezumă la:
hiperkeratoză cu dopuri foliculare;
atrofie epidermică cu keratinocite apoptotice la nivelul stratului bazal, interlinia dermo-epidermică ajunge liniară, degenerescență vacuolară la nivelul stratului bazal;
descuamarea keratinocitelor din stratul bazal;
senesecența fibrelor de colagen;
memebrana bazală este îngroșată, tortuoasă (PAS pozitiv);
infiltrat imflamator limfocitar moderat sau abundent în dermul superficial și profund perivascular și perianexial; infiltratul inflamator se poate extinde în hipoderm;
dermul prezintă congestie vasculară cu edem, degenerescență mucoidă și congestie vasculară și extravazarea eritrocitelor [6].
În lupusul eritematos tumidus, modificările predominate sunt dermice, de multe ori leziunile de lupus eritematos la nivelul epidermului nu se identifică. Modificările dermice includ depozite masive de mucină în derm și infiltrat inflamator abundent în dermul superficial și profund perivascular și interstițial [71].
În lupusul eritematos profund se observă o paniculită lobulară în patch-uri, cu infiltrate limfoplasmocitare și numeroase histocite în stadiu evolutiv. Pe măsură ce leziunile evoluează atrage atenția o scleroză în patch care înglobează adipocite, dând aspectul de ‘mumificat’. Uneori se poate identifica o paniculită lipomemebranoasă [71].
Pentru realizarea examenului histopatologic se utilizează colorații adjuvante precum: Van Gieson, Szekely, PAS.
IV. 2. Imunofluorescența
Imunofluorescența este o metodă calitativă de diagnosticare imunopatologică care evidențiază existența unor molecule imunoreactoare în sânge sau în țesuturi. Nefiind o metodă cantitativă, această tehnică nu poate da informații despre cantitatea acestor imunoreactanți și de aceea trebuie completată cu reacții cantitative (ELISA).
Această metodă este utilizată în dermatologie atât pentru investigarea fiziopatologiei afecțiunilor cutanate, cât și în scop diagnostic în alte patologii, cu o valoare semnificativă mai ales în cazul afecțiunilor buloase autoimune și a bolilor autoimune de țesut conjunctiv [53].
Imunofluorescența directă este o procedură ce determină identificarea anticorpilor legați de antigene tisulare utilizând un fragment de țesut obținut de la pacient. În mod clasic se descriu două tipuri de probe ce pot fi examinate prin imunofluorescența directă, respectiv fragmente de tegument sau mucoase prelevate prin biopsie. Imunofluorescența directă este o metodă extrem de valoroasă pentru confirmarea unui diagnostic de suspiciune și pentru efectuarea diagnosticului difernțial între maladille imunobuloase [2].
În dermatologie, tehnica imunofluorescenței directe se efectuează din biopsie cutanată sau mucoasă care se pune în contact cu anticorpii “marcați” cu substanță fluorescentă. Aceste seruri conțin anticorpi de animale (capră, berbec), anti-imunoglobuline umane și anti C3 și sunt marcați cu izotiocianat de fluoresceină și rodamină. Acestea din urmă sunt cel mai frecvent folosite absorb radiațiile UV și lumina naturală, și ulterior emit alte radiații de alte lungimi de undă. Aceste substanțe poartă denumirea de fluorocromi și pot fi marcatori, substanțe chimice, antibiotice care aplicate, unor celule sau țesuturi dau fluorescență secundară a structurilor pe care sunt aplicate. În marea majoritate a cazurilor, pentru a putea fi vizualizate necesită excitare cu lumină albastră [71].
β-ficoeritrina este un fluorocrom nou și de calitate mai bună, fiind totodată mai activă.
Zonele în care apar complexele Ag-Ac se observă cu o lampă cu UV și un microscop cu filtre. Filtrele sunt de două tipuri: unele care trebuie folosite deoarece preparatele mai pot conține și alte materiale fluorescente în afară de cele care ne interesează, și unele care sunt folosite pentru protecția ochiului. Din prima categorie fac parte filtre de bandă largă – cum sunt UG1 și BG12 – și altele care sunt mai utile, de bandă îngustă. Din a doua categorie fac parte filtrele de tip K470 care blochează toate radiațiile sub limita de 470 nm lungime de undă.
Biopsia pentru imunofluorescența directă se recoltează: într-o sticlă cu ser fiziologic rece (0-4°C), un recipient cu gheață din material izolator. Fragmentele de țesut trebuie transportate imediat la laborator pentru a obține rezultate corecte și pentru a asigura succesul tehnicii. În cazul în care, materialul bioptic necesită transportul între diferite puncte există mediul Michel care are rolul de a menține calitațile tegumentului până la 48 h la temperatura mediului ambiant. În cadrul acestei soluții foarte important este pH-ul pentru conservarea Ag în cazul bolilor autoimune; acesta nu trebuie să fie mai mic de 7. Acest mediu produce potențarea imunoreactivității Ag limfocitare de membrană, ceea ce constituie un avantaj pentru fragmentele care sunt studiate prin metode de imunohistochimie.Țesutul proaspăt se congelează rapid, după care se secționează la grosimi diferite – 2-6 microni – în funcție de organul care a fost biopsiat.
În lupusul eritematos, imunofluorescența este cunoscută și sub denumirea de “testul de bandă lupică”. Detectează depozite de complexe imune, cu sau fără complement în zona membranei bazale sau dermo-epidermice, cu modele diferite, cea mai frecventă fiind cea granulară. Uneori se pot observa depozite de imunoglobline la nivelul pereților vasculari (vasculită). Sunt și alte afecțiuni unde de asemenea se întâlnesc depozite de imunoglobuline la nivelul membranei bazale. Acestea sunt: pemfigoidul bulos și epidermoliza buloasă dobândită [71].
Astfel, în lupusul eritematos discoid, examenul de imunofluoresceță directă evidențiază prezența de depozite de complexe imune și C1, C3 la nivelul joncțiunii dermo-epidermice. Dezpozitele imune cel mai frecvent întâlnitea de-a lungul joncțiunii dermo-epidermice sunt Ig M și Ig A [52, 53, 54, 57].
În lupusul eritmatos profund se evidențiază depozite de Ig G, Ig M și C3 în bandă, omogen/granular în zona bazală [71].
Imunofluorescența indirectă este utilă în situațiile în care metoda directă este negativă sau nespecifică [52]. Imunofluorescența indirectă se realizează din serul bolnavului și permite detectarea anticorpilor circulanți. Se folosesc diferite substraturi antigenice potrivit anticorpilor pe care dorim să-i detectăm [71].
IV. 3. Imunohistochimia
Studiul imunohistochimic își propune să evidențieze cu ajutorul unui grup de markeri a rolului Ig G, limfocitelor T și B, celulelor Langerhans, macrofagelor, apoptozei și angiogenezei la nivelul pielii lezate. Pot fi folosiți imunomarkeri ai Ig G, CD45, proteina S-100, CD3, CD34, proteina p53. Prin intermediul examenului imunohistochimic pot fi identificate în țesuturi substraturile proteice, pe baza reacției Ag-Ac, ce poate fi vizualizată microscopic prin încorporarea unui substanțe potrivite.
În cadrul LE, leziunile cutanate autoimune prezintă particularități imunohistochimice printre care: antigenele de cercetat sunt de obicei situate extracelular și imunoreactivitatea lor este condiționată de mai mulți factori. Se utilizează tehnicile cu imunoperoxidază, care în comparație cu tehnicile prin IF prezintă avantajul păstrării colorației permanent și utilizarea lor eventuală pentru microscopia electronică.
IgG este o globulină monomerică, cea mai crecută cantitativ (75% din Ig serice umane) fiind aproximativ egal distribuită în sânge și lichidele tisulare. În LE, depozitele de IgG și/sau IgM și C3 se evidențiază la nivelul joncțiunii dermo-epidermice, în bandă continuă, omogenă sau granulară, în lungul membranei bazale. În LEC, depozitele sunt liniare, în grămezi sau granulare, în pielea lezională fiind depuse în special IgM și mai rar IgG. În tegumentul intact, depozitele imune sunt absente.
Markerii imunologici pentru IgG, CD45, proteina S-100 sunt utili mai ales pentru stabilirea vechimii leziunilor cutanate biopsiate, decât pentru a fi criteriu de activitate sau severitate a bolii [58].
Markerul CD3 are un rol important în confirmarea rolului pe care limfocitele T îl au în producerea lezinilor tisulare din LE [58].
IV. 4. Alte investigații
Examene hematologice.
Examen sumar de urina.
Probe inflamatorii.
Teste imunologice: AAN, AA-ADN, anticorpi anti-Ro, anti La, C3, C4.
V. Tratament, evoluție și prognostic în lupusul eritematos cronic
Afectarea cutanată din lupusul eritematos cronic poate genera un mare impact asupra calității vieții a pacienților, datorită afectării desfigurante determinată de leziunile cicatriceale, de alopecie și durere de la nivelul zonelor afectate. Astfel scopul tratamentului este, înainte de toate, îmbunătățirea aspectului pacienților și prevenirea dezvoltării cicatricilor, atrofiei și tulburărilor pigmentare.
La pacienții cu lupus eritematos este necesară efectuarea unei anamneze atente pentru a exclude existența unui lupus eritematos indus de medicamente. Medicamentele responsabile de lupsul eritematos medicamentos sunt: hidralazina, procainamida, izoniazida, metildopa, cloropromazina, quinidina, anticonvulsivantele, antitiroidienele, penicilinele, beta-blocantele, acidul para-aminosalicilic, estrogenii, sărurile de aur, tetraciclinele, griseofulvina, rezerpina.
De asemenea este important ca fumătorii cu LEC să părăsească acest obicei deoarece tutunul ar putea acționa ca un factor agravant al leziunilor cutanate, fie interfera cu mecanismul de acțiune al medicamentelor antimalarice.
Pacienții trebuie informați cu privire la posibilitatea dezvoltării unei afecțiuni sistemice, deși rară. Evaluarea clinică repetată, însoțită de analize simple de laborator este de obicei suficientă în monitorizarea progresiei afecțiunii cutanate primare către o afecțiune sistemică.
Astfel, cei trei piloni ai tratamentului din LEC sunt: fotoprotecția, corticoizii topici, antipaludicele de sinteză [11, 72].
V.1. Tratamentul local în LEC
V.1.1. Fotoprotecția
Terapia începe cu măsuri de protecție solară. Fotosensibilitatea este un fenomen frecvent la pacienții cu LEC și studiile de fotoprovocare au demonstrat că spectrul radiațiilor UV capabile să declanșeze leziunile cutanate din LE include UVA, UVB și câteodată lumina vizibilă. Astfel utilizarea fotoprotectoarelor este fundamentală la acești pacienți, iar fotoprotectorul ideal trebuie sa fie cu spectru larg și rezistent la apă. În afară de acestea, cea mai importantă măsură este evitarea expunerii solare în intervalul 10 dimineața și 15 după amiaza și utilizarea de haine protectoare. Mijloace cosmetice precum machiajul sau perucile selectate în mod corespunzător pot fi indicate pentru unii din pacienți. Toți pacienții trebuie să primească instrucțiuni cu privire la protecția solară și evitarea medicamentelor fotosensibilizante cum ar fi cele expuse anterior.
V.1.2. Corticoizii topici
Aplicarea topică de dermatocorticosteroizi este foarte utilă când leziunile sunt limitate la o suprafață mică de piele, așa cum se întâmplă frecvent în LECC și LET. Deși unii autori preferă utilizarea de dermatocorticoizi cu potență medie pentru leziunile de la nivelul feței, utilizarea dermatocorticoizilor cu potență mare cum ar fi clobetasol propinat 0.05% sau betametazonă dipropionat 0.05% determină un mai mare beneficiu în LEC. Acestea se aplică pe leziunile existente de două ori pe zi timp de două săptămâni, urmând o pauză de două săptămâni pentru a minimiza riscul complicațiilor locale cum ar fi atrofia și telangiectaziile. Dermatocorticoizii topici din clasa I și II sub formă de loțiune și gel sunt o alternativă pentru tratamentul pielii capului.
Printre corticosteroizii topici cei mai frecvent folosiți enumerăm: methyl-prednisolonum aceponat, hidrocortizon 17-butirat, mometazonă furoat, hidrocortizon acetat, flumetasonum, fluocinoloni acetonidum, clobetasolum, triamcinolon S, fluocortolonum și furoat de mometazonă, soluție pentru mucoasa bucală. De asemenea, tratamentul leziunilor cutanate cronice se poate realiza și prin aplicații de zăpadă carbonică.
În tratamentul LEC se pot folosi și glucocorticoizii intralezionali. Suspensia de triamcinolon acetonid este utilă în LED. Tratamentul intralezional este indicat în leziunile hipercheratozice cu margini infiltrate sau în leziunile care nu răspund la glucocortizcoizii locali.
Inhibitorii de calcineurină, tacrolimus și pimecrolimus, utilizați la pacienții cu LED au demonstrat eficacitate fără riscul de a induce atrofie și de a suprima centrul de activitate hipotalamo-hipofizar. Este necesar să se efectueze studii randomizate, dublu-orb pentru a demonstra eficacitatea acestor macrolide topice în tratamentul LEC [38, 49, 76].
V.2. Tratamentul sistemic
V.2.1. Antimalaricele de sinteză
Tratamentul de primă intenție în lupusul cutanat corespunde antimalaricelor de sinteză, în special hidroxiclorochina și clorochina, în doze de 6,5 mg/kg/zi, respectiv 4 mg/kg/zi. Eficiența nu se observă mai repede de 3 luni de tratament, moment în care se produce o îmbunătățire evidentă la peste 80 % din cazuri. Mecanismul de acțiune al antimalaricelor de sinteză în lupusul cutanat nu se cunoaște cu exactitate, dar este posibil să aibă un efect fotoprotector, antiinflamator și imun.
Efectele secundare constau în principal în toxicitate oculară. Sunt frecvente depozite corneene asimptomatice în peste jumătate din cazuri. Retinopatia este mult mai gravă deoarece aceasta poate determina afectarea acuității vizuale. Astfel, hidroxiclorochina și clorochina nu trebuie să se utilizeze simultan deoarece crește riscul de retinopatie [69].
Academia Americană de Oftalmologie a inclus ca bază, examinarea oculară înainte de inițierea tratamentului cu hidroxiclorochină și clorochină și apoi examinare anuală, timp de 5 ani, de la întreruperea tratamentului deoarece toxicitatea oculară are un efect cumulativ [46].
Antimalaricele pot produce simptome gastro-intestinale, miopatie și pigmentare gri la nivelul pielii, la nivelul părului și al unghiilor. De asemenea pot determina reacții cutanate precum prurit, dermatită exfoliativă, alopecie, fotosensibilitate, eritrodermie și reacție lichemoidă. S-au observat modificări hematologice cum ar fi leucopenia și anemia aplastică. De asemenea pot determina toxicitate oculară, datorată acumulării de medicamente, care se poate localiza la nivelul corneei, iar în acest caz depozitul este reversibil. Când depozitul este la nivelul retinei produce un rău ireversibil, iar în acest caz continuarea terapiei cu antimalarice este contraindicată.
Înainte de a se iniția tratamentul cu hidroxiclorochina și clorochină este necesar să se efectueze biometrie hematică completă (hemogramă) și teste ale funcției hepatice și renale; aceste analize se repetă la fiecare 4-6 săptămâni de la inițierea tratamentului și la fiecare 4-6 luni după întreruperea tratamentului [28].
Fumatul inhibă acțiunea antimalaricelor de sinteză. Un studiu realizat de Jewell și McCauliffe pe un lot de 61 de pacienți cu LEC a arătat semnificativa diferență a acțiunii antimalaricelor la fumători (40%) față de nefumători (90%) [34, 35].
Medicamentele antimalarice pot preveni dezvoltarea LES la pacienții cu LED și pot descrește riscul de afecțiune cardiovasculară [37].
V.2.2. Medicamente non-imunospuresive
O parte din pacienții refractari la tratamentul cu antimalaricele de sinteză răspund la tratamentul cu diaminodifenilsulfonă într-o doză inițială de 100 mg/zi, doză care poate fi crescută la 200-300 mg/zi dacă este nevoie. Efectele adverse constau în hemoliză și metahemoglobinemie.
Isotretinoina în doză de 0.5-2 mg/kg/zi și acitretinul în doză de 10-50 mg/zi au fost de asemenea utilizate, dar eficiența acestora este limitată datorită efectelor secundare (teratogenitate, hiperlipidemie și xeroză cutanată și mucoasă) [66].
Talidomida, în doză de 50-300 mg/zi are o eficiență notabilă în LEC refractar la alte medicamente. Mai multe studii au raportat o eficiență de 85-100%. Efectele sale secundare sunt teratogenitatea, neuropatia senzitivă, somnolența și constipația [41, 66].
V.2.3. Glucocorticoizii sistemici
Este necesar să se evite utilizarea glucocorticoizilor pe cale sistemică în lupusul limitat la nivelul pielii. În cazurile acute se poate utiliza prednisonul în doză unică de 20-40 mg/zi dimineața, ca terapie suplimentară pe parcursul inițierii tratamentului cu antimalarice. Doza trebuie redusă cât mai rapid posibil datorită complicațiilor pe termen lung determinate de glucocorticoizi.
V.2.4. Medicamente imunosupresoare
Azatioprina administrată pe cale orală în doză de 1.5-2 mg/kg/zi poate acționa ca un compensator al acțiunii steroizilor în LEC sever [63].
S-a demonstrat că utilizarea azatioprinei este eficientă în LEC și mai rar în vasculita leucocitoclazică cutanată cronică într-un studiu realizat pe 12 pacienți (6 pacienți cu LEC, dintre care 4 pacienți cu LEC subacut (fără cicatrici) și 2 pacienți cu lupus eritematos cutanat cronic (lupus discoid cu cicatrici) și restul de 6 pacienți cu vasculită leucocitoclazică cutanată cronică. Condiția ca pacienții să facă obiectul studiului a fost rezistența acestora la tratamentul convențional și ei au necesitat terapie pe termen lung cu corticoizi pe cale orală pentru controlul afecțiunii. Rezultatele studiului au fost: 3 pacienți cu LEC au răspuns excelent la tratamentul cu azatioprină, cu remiterea completă a leziunilor cutanate, ceea ce a permis scăderea dozelor de prednison; 1 pacient cu LEC a prezentat o îmbunătățire semnificativă, dar terapia cu azatioprină a trebuit să fie întreruptă datorită pancreatitei; la ceilalți 2 pacienți cu LEC, tratamentul cu azatioprină a eșuat, datorită apariției la unul din pacienți a amețelilor, iar la celălalt a febrei repetate indusă de administrarea de medicamente. 5 din cei 6 pacienți cu vasculită leucocitoclazică au semnalat îmbunătățiri bune, cu un control complet al bolii la 2 dintre pacienți și cu un control parțial la ceilalți 3 pacienți. Așadar, azatioprina este eficientă pentru unii pacienți cu LEC si vasculită leucocitoclazică, însă acest tratament trebuie rezervat pentru formele severe de boală, în care tratamentul convențional eșuează [10, 58].
Este necesară monitorizarea hematologică pe parcursul tratamentului cu azatioprină. Administrată în cantități mari determină reacții de hipersensibilitate (manifestările clinice includ stare de rău, amețeli, vărsături, diaree, febră, rigiditate, exantem, rash, dureri musculare, artralgii, disfuncții renale și hipotensiune). Depresia funcției măduvei osoase exprimată prin leucopenie, câteodată și prin anemie și trombocitopenie. Susceptibilitatea crescută la infecții virale, fungice și bacteriene, la nivelul tegumentului, și al altor sisteme. Reacții gastrointestinale (greață, colită, diverticulită și perforații intestinale, diaree severă). Pancreatită. Colestază și deteriorarea funcției ficatului. A fost descrisă o afecțiune rară, hepatică, veno-ocluzivă, cu risc letal. Alte reacții adverse: pneumonie reversibilă, alopecie [47].
Micofenolat mofetil administrat pe cale orală în doză de 25-45 mg/kg/zi este un inhibitor potent, selectiv, necompetitiv și reversibil al inozin monofosfat dehidrogenazei și, de aceea, inhibă calea de sinteză de novo a nucleotidului guanozină, fără încorporare în ADN. Este indicat în LEC recalcitrant, incluzând LED eroziv la nivelul palmelor și plantelor [45, 59, 66].
Un studiu retrospectiv efectuat pe un lot de 24 de pacienți cu LEC a demonstrat eficacitatea acestuia. Micofenolatul mofetil a fost bine tolerat în asociere cu alte medicamente, dovedind o eficacitate crescută în tratamentul LEC rezistent la terapia convențională cu antimalaricele de sinteză. Alaturarea micofenolatului mofetil la regimul existent a dus la controlul semnelor și simptomelor la majoritatea pacienților [66].
Pacienții cărora li se administrează tratament imunosupresor cu asocieri de medicamente, inclusiv Micofenolat mofetil TEVA au un risc crescut de a face limfoame și alte boli maligne, mai ales ale pielii. Ca recomandare generală, pentru minimalizarea riscului de apariție a cancerului de piele, expunerea la lumina solară și la radiațiile ultraviolete (UV) trebuie limitată prin purtarea unor haine protectoare și prin utilizarea unei creme ecran cu factor de protecție mare. De asemenea, acești pacienți trebuie instruiți să raporteze imediat orice semn de infecție, echimoză sau sângerare neașteptată sau orice altă manifestare a deprimării maduvei hematogene. Hemoleucograma trebuie efectuată la pacienții care utilizează Micofenolat mofetil TEVA săptămânal în prima lună, de două ori pe lună în a doua și a treia lună de tratament, apoi lunar până la sfârșitul tratamentului. Dacă apare neutropenia (numărul maxim de neutrofile < 1,3 x 103/μl), poate fi adecvată întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu Micofenolat mofetil TEVA.
Pacienții trebuie avertizați că, în timpul tratamentului cu Micofenolat mofetil TEVA, vaccinările pot fi mai puțin eficace și că trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate. Vaccinarea împotriva gripei poate fi utilă. Medicii care prescriu Micofenolat mofetil TEVA trebuie să respecte ghidurile naționale de vaccinare împotriva gripei. Conform recomandărilor, administrarea Micofenolat mofetil TEVA nu trebuie să fie efectuată concomitent cu cea a azatioprinei, deoarece nu s-a studiat administrarea unei astfel de asocieri. Nu a fost stabilit riscul/beneficiul administrării micofenolatului de mofetil în asociere cu tacrolimus [74].
Metotrexatul (7.5-25 mg pe săptămână, pe cale orală) este eficient în LEC refractar la alte medicamente. Un studiu realizat pe un lot de 43 de pacienți a arătat o scădere semnificativă a activității bolii în urma tratamentului cu metotrexat. O îmbunătățire a leziunilor cutanate a fost înregistrată la aproape toți pacienții tratați cu metotraxat (42-43; 98%). Apariția efectelor secundare s-a înregistrat la 7 dintre pacienți (16%), însă acestea s-au remis la întreruperea tratamentului cu MTX. Complicații care să pune viața în pericol a pacienților nu au fost observate De asemenea s-a evidențiat că administrarea intravenoasă a fost mai bine tolerată decât administrarea pe calea orală [77].
V.3. Excizia și terapia cu laser
Excizia leziunilor cicatriceale este posibilă, cu toate acestea, reactivarea leziunilor inactive a fost raportată la unii pacienți. Terapia cu laser poate fi benefică în leziunile cu proeminente telangiectazii. Și în acest caz trebuie să se ia în considerare riscul de reactivare a leziunilor. Un studiu deschis, realizat pe un grup restrâns de pacienți a demonstrat eficacitatea terapiei laser în leziunile din LED [22].
Evoluția lupusului eritematos cronic este cronică cu recidive frecvente, în special primăvara și vara după expunerea la soare. Prognosticul este bun cu excepția a 7,3% din cazuri care se pot transforma în lupus eritematos sistemic [54].
Contribuția personală
I. Motivația alegerii temei
Din punct de vedere dermatologic, sectorul cutanat din lupusul eritematos cuprinde leziunile de tip cronic, leziunile subacute si leziunile acute. Acestea pot apare în mod singular sau pot coexista, cum este cazul lupusului subacut si sistemic unde putem întâlni chiar toate cele trei tipuri de leziuni. Este foarte important de menționat că existența leziunilor cronice nu este echivalentă în mod obligatoriu cu diagnosticul de lupus eritematos cronic, aceste leziuni putând fi întâlnite atât în lupusul subacut cât si în cel sistemic, așa cum am văzut mai sus. La fel putem afirma si despre leziunile de tip subacut, întâlnite în lupusul subacut dar și în cel sistemic. Situația este însă diferită în ceea ce privește leziunile cutanate de tip acut care sunt markerul lupusului eritematos sistemic. De aceea, devine axiomatică afirmația conform căreia aspectul leziunilor cutanate nu diagnostichează forma clinică de lupus.
II. Obiective
Evaluarea frecvenței leziunilor cutanate cronice de lupus eritematos în rândul pacienților cu lupus eritematos.
Identificarea formelor clinice de lupus eritematos în rândul pacienților cu leziuni cutanate cronice de lupus eritematos.
Evaluarea statusului biologic și imunologic al pacienților cu scopul surprinderii virării dintr-o formă cutanată a lupusului eritematos într-o formă sistemică.
Identificarea procentului de pacienți cu lupus eritematos cronic care trec în forma sistemică de lupus eritematos.
Identificarea principalelor probleme de nursing și evoluția acestor pacienți prin studiul de cazuri.
III. Material și metodă
A fost realizat un studiu retrospectiv asupra pacienților cu lupus eritematos internați în secția de dermatologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență din Brașov sau consultați în ambulatoriul de dermatologie în perioada ianuarie 2012-decembrie 2013. Au fost studiate fișele de consultații pentru pacienții cronici din ambulatoriul de dermatologie și foile de observații clinice ale pacienților internați. În cazul pacienților nou diagnosticați am participat activ la consultațiile clinice, la efectuarea investigațiilor paraclinice existente în protocolul de diagnostic al acestei afecțiuni și am urmărit evoluția lor sub tratamentul prescris.
Astfel au fost incluși în acest studiu 58 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 19 și 59 de ani, cu o vârstă medie de 35,2 ani. Distribuția pe sexe a arătat o predominanța clară a sexului feminin: 51 femei (88%) și 7 bărbați (12%), (figura 13) sex ratio masculin/feminin fiind de 0.014.
Figura 13. Repartiția pe sexe a pacienților cu lupus eritematos
La fiecare pacient am urmărit o serie de indicatori:
Vârsta,
Sexul.
Antecedentele familiale,
Diagnosticul clinic în momentul consultației,
Data diagnosticului de lupus eritematos,
Forma clinică,
Tipul și localizarea leziunilor,
Tratamentul efectuat,
Rezultatele tratamentului,
Efecte adverse ale tratamentului.
S-a insistat asupra aspectelor legate de antecedentele personale, heredo-colaterale, ale condițiilor de viață și muncă, ale pacienților. Antecedentele heredocolaterale au fost importante pentru decelarea altor membrii ai familiei cu lupus eritematos.
La fiecare pacient au fost efectuate hemoleucograma, VSH, examenul sumar de urină, electroforeza proteinelor serice, evaluarea biochimică a funcției renale, hepatice, a statusului metabolic. A fost investigat statusul imun prin determinarea titrurilor serice ale anticorpilor ANA, anti ADNdc, anticardiolipină, anti Sm, anti Ro/SSA, anti La/SSB, factor reumatoid, complement c3 și c4, imunogramă. Pentru stabilirea diagnosticului de lupus eritematos nou descoperit a fost efectuată biopsia cutanată pentru confirmarea histopatologică și a imunofluorescenței directe în cazurile în care a fost posibilă efectuarea ei.
Criterii de includere
Clinic: plăci eritemato-violacei, infiltrate, acoperite de scuamă keratozică, cu atrofie centrală, bine delimitate, precum și leziuni atrofo-cicatriciale, localizate pe extremitatea cefalică, membrele superioare, trunchi.
Histopatologic: atrofie epidermică cu aplatizarea crestelor interpapilare, degenerescență hidropică a keratinocitelor bazale
Diagnosticul de lupus eritematos cronic, subacut sau sistemic a fost stabilit pe baza criteriilor ARA. Este necesar un număr minim de 4 criterii pentru susținerea diagnosticului de LES.
IV. Rezultate
Dintre cei 58 pacienți prezentând leziuni cutanate de lupus eritematos cronic, 49 au fost diagnosticați cu lupus eritematos cutanat cronic discoid (84,44%) și 7 cu lupus eritematos cutanat subacut (15,51%) și 2 cu lupus eritematos acut sistemic (3,44%).
Tabelul II. Repartizarea pacienților în funcție de leziunile specifice de lupus eritematos
În tabelul II sunt enumerate leziunile specifice de lupus eritematos la 58 de pacienți. Din analiza datelor prezentate în tabelul anterior se constată că, pentru lotul de studiu analizat, cea mai frecventă leziune specifică de lupus eritematos este lupusul eritematos cutanat cronic discoid și cea mai puțin frecventă leziune specifică este lupusul eritematos acut sistemic.
Figura 14. Frecvența leziunilor specifice de lupus eritematos
Conform datelor din figura 14 rezultă că 84,44% din pacienți prezintă lupus eritematos cutanat cronic discoid, fiind urmat în ordinea frecvenței de lupusul eritematos cutanat subacut cu un procent de 15,51% și de lupusul eritematos acut sistemic (3,44%).
Vechimea diagnosticului de lupus eritematos a fost de 1-5 ani la 19 pacienți, de 5-10 ani la 15 pacienți, mai mare de 10 ani la 13 pacienți, iar 11 pacienți au fost nou descoperiți cu lupus eritematos.
Figura 15. Repartizarea pacienților în funcție de vechimea diagnosticului de lupus eritematos
În figura 15 am reprezentat numărul pacienților în funcție de vechimea diagnosticului de lupus eritematos cronic. Din analiza figurii rezultă că 19 pacienți din lotul studiat au o vechime a diagnosticului cuprinsă între 1-5 ani, 15 pacienți între 5-10 ani, fiind urmat de o vechime a diagnosticului mai mare de 10 ani la 13 pacienți și un număr de 11 pacienți nou descoperiți.
41 (83,67%) dintre cei 49 de pacienți cu lupus eritematos cronic discoid prezentau forma clinică localizată cu leziuni localizate doar la nivelul extremității cefalice și 8 (16,32%) forma clinică diseminată cu leziuni pe extremitatea cefalică, torace anterior și posterior, brațe, mâini.
Tabelul III. Forme clinice de lupus eritematos cronic discoid și localizarea leziunilor în lotul de pacienți studiat
În tabelul III sunt enumerate formele clinice de lupus eritematos cronic discoid, localizarea leziunilor, precum și numărul de pacienți cu lupus eritematos cronic discoid.
Figura 16. Frecvența formelor clinice de lupus eritematos cronic discoid
Conform datelor din figura 16 rezultă că cea mai frecventă formă clinică de lupus eritemaos cronic discoid este lupusul eritematos discoid localizat, într-o proporție de 83,67%, urmat într-o proporție mai mică de lupusul eitematos diseminat (16,32%).
Pacienții cu LE subacut și acut prezentau clinic leziuni eritematoase, edematoase, inelare, cu centrul palid și periferia eritematoasă pe alocuri cu tendință la confluare și formare de leziuni policiclice și plăci roșii, acoperite de scuame, localizate la nivelul feței, trunchiului, membrele superioare și inferioare.
Tabelul IV. Tipuri de leziuni în lupusul eritematos subacut și acut și localizarea acestora
Conform datelor din tabelul IV se evidențiază caracteristicile leziunilor din lupusul eritematos subacut și acut, precum și principalele localizări ale acestora.
Ca manifestări nespecifice de boală am notat: fenomen Raynaud în 3 cazuri (5,17%), vasculită cutanată într-un caz (1,72%), livedo reticularis într-un caz (1,72%), ulcerații orale 1 caz (1,72%).
Tabelul V. Repartizarea pacienților în funcție de manifestările nespecifice de lupus eritematos cronic
În tabelul V sunt enumerate manifestările nespecifice de lupus eritematos cronic evidențiate din analiza lotului studiat.
Figura 17. Frecvența manifestărilor nespecifice în lupusul eritematos
Din analiza figurii 17 rezultă că cea mai frecventă manifestare nespecifică de boală, în lotul studiat este fenomenul Raynaud, într-o proporție de 5,17%, urmat în egală măsură, în proporție de 1,72% de: vasculita cutanată, livedo reticularis și ulcerații orale.
Tabel VI. Repartizarea pacienților în funcție de modificările hemoleucogramei și a testelor de inflamație
În tabelul VI sunt enumerate principalele modificări ale hemoleucogramei și a testelor de inflamație. Modificările hemoleucogramei au constat în anemie hemolitică 2 cazuri (3,44%), leucopenie 3 cazuri (5,17%) (<4000/mm3), limfopenie 3 cazuri (5,17%) (<1500/mm3), trombocitopenie 2 cazuri (3,44%) (<100000/mm3). Viteza de sedimentare a hematiilor a fost crescută în 9 cazuri (15,50%).
Figura 18. Frecvența modificărilor hemoleucogramei și a testelor de inflamație
Analizând figura 18 rezultă că cele mai frecvente modificări la nivelul hemoleucogramei sunt leucopenia și limfopenia într-o proporție de 5,17 %, urmate în egală măsură de anemie hemolitică și trombocitopenie, în proporție de 3,44%. În ceea ce privește modificările testelor de inflamație se observă o creștere a vitezei de sedimentare a hematiilor în proporție de 15,50%.
Tabelul VII. Rezultatele testelor imunologice
În tabelul VII sunt enumerate modificările testelor imunologice, precum și numărul de cazuri. Anticorpii anti ADNdc pozitiv (> 301 UI/ml) în 2 cazuri (3,44%), ANA pozitiv (imunoflorescența indirectă) în 9 cazuri (15,50%), antiRo/SA au fost identificați în titruri pozitive (>20 EU/ml) în 7 cazuri (12,07%), anti La/SSB pozitiv (> 20 EU/ml) în 3 cazuri (5,17%), anticardiolipină pozitiv în 3 cazuri (5,17%), anti Sm pozitiv (>20 EU/ml) în 2 cazuri (3,44%).
Figura 19. Repartizarea pacienților în funcție de rezultatele testelor imunologice
Din analiza figurii 19 rezultă ca cea mai frecventă modificare imunologică, evidențiată prin imunofluorescență indirectă a fost pozitivarea anticorpilor antinucleari (ANA) în proporție de 15,50 %. Următoarea modificarea imunologică este pozitivarea anticorpilor anti Ro/SA în proporție de 12,07 %, urmată în egală măsură, în proporție de 5,17 % de pozitivarea anti La/SSB și a anticardiolipinei. În proporția cea mai mică, și anume de 3,44% sunt întâlnite modificările imunologice: Ac anti ADNdc și anti Sm. Modificările fracțiilor complementului seric au fost: în 9 cazuri scăderea C3 (15,50%), în 6 cazuri scăderea C4 (10,34%). Hipergamaglobulinemie s-a înregistrat în 4 cazuri (6,9%).
Tabelul VIII. Modificările fracțiilor complementului seric și electroforezei proteinelor serice în lotul de pacienți studiat
În tabelul VIII sunt enumerate modificările fracțiilor complementului seric și electroforezei proteinelor serice.
Figura 20. Repartizarea pacienților în funcție de modificările fracțiilor complementului seric și elctroforezei proteinelor serice
În figura 20 sunt reprezentate principalele modificări ale electroforezei proteinelor serice. Astfel, cea mai frecventă modificare a fost scăderea C3, într-o proporție de 15,50%, fiind urmată de scaderea C4 în proporție de 10,34% și de creșterea gamaglobulinelor în proporție de 6,90 %
Examenul sumar de urină a evidențiat proteinurie în 3 cazuri (5,17%), iar proteinuria/24h a fost >0,5g/dl în 2 cazuri (3,44%).
Tabelul IX. Rezultatele examenului sumar de urină în lotul de pacienți studiat
Cele mai frecvente modificări ale examenului sumar de urină sunt enumerate în tabelul IX.
Figura 21. Repartizarea pacienților în funcție de modificările examenului sumar de urină
Din analiza figurii 21 reiese faptul că la examenul sumar de urină s-a evidențiat proteinurie în proporție de 5,17 % și proteinurie/24 h în proporție de 3,44%.
În ceea ce privește modalitatea de evoluție am remarcat faptul că cei 9 pacienți cu lupus eritematos subacut sau sistemic au evoluat către aceste forme clinice direct din forma de lupus eritematos discoid după un interval de timp de 1-5 ani – 3 pacienți, de 5-10 ani – 5 pacienți sau mai mult de 10 ani – 1 pacient. Din această modalitate de evoluție a lupusului eritematos discoid reiese necesitatea efectuării controalelor clinice și biologice periodice la intervale de 6 luni de zile pentru a putea surprinde din timp eventuala virare spre forma sistemică a lupusului eritematos.
V. Discuții
Lupusul eritmatos este o afecțiune autoimună, de cauză necunoscută care cuprinde o varietate de forme clinice, de la forma cutanată (LEC), până la afectare multisistemică (LES). Luând în considerare acest aspect, pacienții pot fi consultați în Serviciul de Dermatologie. Lupusul cutanat prezintă în majoritate cazurilor leziuni caracteristice care confirmă diagnosticul, fără necesitatea de a se efectua biopsie cutanată.
În literatura de specialitate, majoritatea studiilor epidemiologice despre pacienții cu lupus eritematos se bazează pe pacienții cu lupus eritematos sistemic, fiind puține studii despre diferitele tipuri de lupus eritematos cutanat. Deși majoritatea pacienților cu lupus eritematos cronic prezintă forme localizate, fără afectare sistemică, acest tip de lupus determină afectarea calității vieții, datorită faptului că cel mai frecvent leziunile se localizează la nivelul feței, iar formele cronice pot duce la apariția cicatricilor ireversibile. Deși nu există o definiție consemnată a lupusului eritematos cronic, acest termen este utilizat alternativ pentru a descrie pe de o parte, afecțiunea cu localizare strict cutanată, iar pe de altă parte pentru a descrie o serie de manifestări specifice la pacienții cu lupus eritematos sistemic.
Sontheimer a fost primul care a propus o clasificare a leziunilor cutanate specifice și nespecifice de lupus eritematos [28]. De asemenea acesta a propus termenul de lupus eritematos subacut, ca un subtip al lupusului eritematos cronic, fiind însă diferit de formele cronice cicatricele, caracterizându-se prin leziuni inelare sau de aspect psoriaziform pe zonele fotoexpuse, fiind absente manifestările sistemice și pozitivarea anticorpilor circulanți anti Ro/SSA [67, 68].
Cum s-a menționat anterior, studiile publicate aduc date suficient de omogene în ceea ce privește caracteristicile epidemiologice, clinice și prognosticul pacienților cu lupus eritematos cutanat. Munca noastră nu este o excepție de la acest lucru.
Studiul realizat în perioada ianuarie 2012-decembrie 2013 pe secția de dermatologie a Spitalului Clinic Județean de Urgență Brașov a cuprins 58 de cazuri de lupus eritematos (49 cu lupus eritematos cutanat cronic discoid, 7 cu lupus eritematos cutanat subacut și 2 cu lupus eritematos acut sistemic), care aparțin tuturor formelor clinice ale acestei boli, fiind atent selecționate. Prezența formei cronice cu predominanță față de formele acută și subacută de lupus eritematos a fost remarcată în diverse studii de până acum.
Lupusul eritematos cronic s-a întâlnit cu cea mai mare frecvență la genul feminin, comparativ cu genul masculin. Predominanța cazurilor de lupus eritematos la genul feminin a fost întâlnită și în bibliografia consultată și se consideră că acest lucru se datorează modificărilor hormonale endogene ce se produc în timpul ciclului menstrual și în timpul sarcinii [55, 60], estrogenii fiind implicați în stimularea răspunsului imun. În toate formele clinice de lupus eritematos se evidențiază debutul afecțiunii în perioada fertilă (18-48 ani), ceea ce întărește ipoteza enunțată anterior. Rolul perturbărilor hormonale în debutul lupusului eritematos este menționat în literatura de specialitate.
În ceea ce privește distribuția pe sexe evidențiază un raport femei:bărbați de 7:1, care se deosebește de alte publicații care au găsit un raport de 3:2 [31].
Vârsta de debut a lupusului eritematos a fost cuprinsă între 18 și 48 de ani, cu o vârstă medie la debut de 35,2 ani pentru toate cazurile de lupus eritematos; aceste date coincid cu cele publicate în literatura universală.
Debutul afecțiunii la vârstă adultă poate fi pus pe seama unor potențiali factori și anume: stresul fizic și psihic, factorii de mediu, expunerea frecventă la lumina solară, administrarea de medicamente în cantitatea crecută care pot induce lupusul eritematos (barbiturice, tetraciclina, unele contraceptive orale). De asmenea, în literatura de specialitate, fumatul și consumul de etanol sunt considerați potențiali factori declanșatori ai lupusului eritematos.
Identificarea formelor clinice de lupus eritematos în rândul pacienților cu leziuni cutanate cronice de lupus eritematos constituie unul dintre obiectivele acestui studiu, însă în comparație cu celelalte studii există anumite diferențe. De exemplu, în studiul nostru nu au fost incluse unele forme de lupus eritematos cronic și anume: lupus eritematos tumidus și paniculita lupică (lupus eritematos profund) datorită faptului că acestea sunt mai puțin frecvente.
Dintre manifestările specifice de lupus eritematos am întâlnit: lupusul eritematos cutanat cronic (84,44%), urmat ca frecvență de lupusul eritematos cutanat subacut (15,51%) și lupusul eritematos acut sistemic (3,44%). În ceea ce privește manifestările cutanate, care reprezintă un criteriu definitor al bolii, acestea au fost evidențiate la pacienții noștrii. Forma clinică de lupus eritematos cutanat cronic cel mai frecvent întâlnită a fost lupusul eritematos discoid localizat, leziunile fiind localizate la nivelul extremității cefalice, așa cum de altfel precizează și majoritatea studiilor realizate.
Pacienții cu LED localizat au o probabilitate de remisiune de aproximativ 50%, în timp ce, în cazul celor cu LED generalizat probabilitatea este de 10%. Pacienții cu LED generalizat și cei cu LED asociat cu titruri crescute de anticorpi au cea mai mare șansă să dezvolte o boală sistemică.
În lupusul eritematos acut și subacut, leziunile cutanate s-au situat în special pe zonele expuse la soare (față, membre superioare), însă acestea s-au extins și la nivelul trunchiului și membrelor inferioare. Pacienții au prezentat leziuni în concordanță cu cele menționate în literatura de specialitate.
În ceea ce privește manifestările cutanate, în afară de eritem, scuamă și atrofie cicatriceală, în studiul nostru au fost întâlnite leziuni cutanate și mucoase, care se încadrează în categoria manifestărilor nespecifice conform clasificării lui Gilliam și Sontheimer, și anume: 3 cazuri au manifestat fenomen Raynaud, iar câte 1 caz vasculită cutanată, livedo reticularis și ulcerații orale. Diverse studii comunică un număr mai mare de pacienți cu manifestări nespecifice. Acestă diferență se datorează faptului ca selecția pacienților s-a realizat din înregistrările histologice și rareori în manifestările nespecifice se realizează biopsie.
LEC are o evoluție benignă, cazurile studiate fiind diagnosticate cu ceva timp în urmă, și anume 1-5 ani și chiar peste 10 ani de evoluție. De asemenea trebuie menționat că pe durata studiului, de 2 ani, au fost descoperite 11 cazuri noi de lupus eritematos, acestea întrunind criteriile clinice și paraclinice necesare din algoritmul de diagnostic.
În unele cazuri, datorită adresabilității scăzute la medic poate exista o perioadă între debutul bolii și momentul diagnosticului, astfel că motivul prezentării la medic nefiind leziunile cutanate ci apariția manifestărilor la nivelul altor organe și sisteme decât pielea. În același timp este important să menționăm faptul că unii pacienți diagnosticați greșit și tratați necorespunzător se încadrează în aceeași categorie, existând și în această situație o întârziere a diagnosticului, iar leziunile tegumentare pot evolua spre instalarea cicatricei atrofice în centrul plăcilor eritemato-scuamoase [58].
Cazurile de lupus eritematos sistemic prezintă la un moment dat în evoluția lor leziuni cutaneo-mucoase, însă pot exista și cazuri care nu sunt diagnosticate în Clinica Dermatologică, acestea fiind descoperite și tratate în mod corespunzător în alte servicii medicale, ceea ce subliniază importanța cunoașterii și recunoașterii acestei afecțiuni de către orice medic curant [58].
Din punct de vedere paraclinic, în lotul studiat s-au evidențiat modificări hematologice, imunologice, biochimice, care contribuie, pe lângă tabloul clinic sugestiv, la încadrarea corectă a pacientului în formele clinice de lupus eritematos. Modificările hematologice întâlnite au fost anemie hemolitică, leucopenie, limfopenie, trombocitopenie și creșterea VSH. Modificările imunologice remarcate au inclus: prezența anticorpilor anti ADNdc, ANA, antiRo/SA, anti La/SSB, anticardiolipină, anti Sm, scăderea fracțiunilor C3 și C4. Modificările biochimice au fost: cele electroforetice, hipergamaglobulinemie, și examenul sumar de urina modificat.
Este importantă urmărirea în evoluție a modificărilor de laborator și imagistice pentru a aprecia gradul de afectare al organelor și sistemelor la un moment dat. Întrucât evoluția lupusului este imprevizibilă este importantă colaborarea dermatologului cu alți medici specialiști (interniști, nefrologi, cardiologi, radiologi, oftalmologi) deoarece aceștia pot surprinde aspecte importante în timpul puseelor evolutive ale lupusului eritematos.
Referitor la evoluția pacienților, în lotul care face obiectul acestui studiu au fost identificați 9 pacienți care au evoluat din forma de lupus eritematos discoid în forma de lupus eritematos subacut sau sistemic, după un interval scurt de timp și anume, 3 pacienți dupa 1-5 ani sau după o perioadă mai lungă, 5-10 ani-5 pacienți și mai mult de 10 ani, în cazul unui pacient, trecând prin forma diseminată de lupus eritematos discoid. Astfel este necesară urmărirea în evoluție a pacienților; aceasta nu constă doar în internarea pacienților în puseele acute și reechilibrarea cazului, ci și în stabilirea unor controale periodice care trebuie să includă reevaluarea clinică și paraclinică a pacienților pentru a surprinde eventualele modificări la nivelul diverselor organe și sisteme. De asemenea, include și evaluarea felului în care pacientul răspunde la tratamentul general și local administrat, dar și surprinderea posibilelor efecte secundare induse de corticoterapia de lungă durată.
Pentru prevenirea complicațiilor, pacienții au indicații stricte cu privire la modul de viață, fiind important să evite expunerea la soare, stresul fizic și psihic, precum și infecțiile virale și bacteriene.
VI. Concluzii
Dintre leziunile specifice (LEC, LECS, LECA), cea mai frecventă leziune a fost cea de lupus eritematos cutanat cronic discoid (84,44%), urmată de lupusul eritematos cutanat subacut (15,51 %) și de lupusul eritematos acut sistemic (3,44 %)
Au fost identificați pacienți cu boală lupică limitată la nivelul pielii și pacienți care de asemenea prezintă afectare sistemică (3,44%).
Lupusul eritematos a afectat preponderent femeile (femei:bărbați=7:1).
Din analiza datelor obținute rezultă că cea mai frecventă localizare a leziunilor, în cazul lupusului eritematos discoid a fost la nivelul extremității cefalice (83,67 %), urmată de torace anterior și posterior, brațe, mâini (16,32 %).
Cea mai frecventă formă clinică de lupus eritematos cronic discoid, întâlnită în lotul de pacienți a fost lupusul eritematos discoid localizat (83,67 %).
Cea mai frecventă manifestare nespecifică de lupus identificată a fost fenomenul Raynaud (5,17 %).
Debutul afecțiunii este de obicei cu leziuni cutanate tipice, însă însumarea a 2 sau mai multe criterii ARA a indicat necesitatea efectuării unor investigații suplimentare pentru diagnosticul lupusului eritematos sistemic și implicit urmărirea evoluției pacientului pentru a surprinde apariția unor noi semne în cadrul bolii lupice.
Din studiul nostru se evidențiază că diagnosticul de lupus eritematos cutanat a fost posibil prin examinarea clinică și paraclinică specifică, urmărind respectarea protocoalelor specifice acestei afecțiuni.
Tabloul paraclinic a fost diferit de la un caz la altul, fiind identificate modificări hematologice, imunologice și biochimice. În cazul modificărilot hematologice, cel mai frecvent întâlnite au fost leucopenia și limfopenia (5,17 %), în schimb pentru modificările imunologice am întâlnit cel mai frecvent pozitivarea anticorpilor ANA (15,5 %) și anti Ro/SA (12,07 %).
VII. Cazuri clinice
Spitalul: Clinic Județean Brașov
Secția: Dermatologie
Număr pacienți: 4
Diagnostice de îngrijire
Diagnostice comune
Diagnostice specifice
Diagnostice de risc comune
Diagnostice de risc specifice
Evaluare
Caz I
Lupusul eritematos cronic a debutat în vara anului 2005 cu plăci eritematoase infiltrate care în timp s-au acoperit cu scuame alb-cenușii aderente care acopereau o cicatrice deprimantă în centrul leziunii, localizate pe zonele fotoexpuse ale feței și pe scalp. S-a prelevat biopsia cutanată care a evidențiat epiderm atrofic, cu ușoară hipercheratoză, pe alocuri cu degenerescență hidropică a cheratinocitelor bazale. În derm s-a evidențiat un infiltrat inflamator limfocitar dispus îndeosebi în jurul anexelor pielii (foliculi piloși sebacei, glande sudoripare). În urma tratamentului efectuat în acel moment (corticoterapie – 2 luni, Hidroxiclorochină – 6 luni), leziunile infiltrate s-au vindecat, dar rezidual au rămas cicatrici discromice atrofice.
În luna februarie a anului 2013 apar noi leziuni sub formă de plăci și placarde eritemato-scuamoase, puțin infiltrate, cu cicatrice atrofică centrală, hipocromă la nivelul feței posterioare a trunchiului; plăci eritemato-scuamoase asimptomatice, rotund-ovalare, izolate sau confluate în placarde cu contururi policiclice, la nivelul brațelor, antebrațelor, dosului mâinilor .
De câteva luni, pacienta acuză după expunerea la frig sau imersia mâinilor în apă rece fenomene de tip Raynaud și artralgii și redoare a articulațiilor mici de la mâini.
Conform criteriilor ARA (fotosensibilitate, rash discoid, artralgii) s-a stabilit diagnosticul de lupus eritematos subacut.
Investigațiile au evidențiat: complement seric C3 scăzut și gamma-globulinele crescute. În rest investigațiile au fost normale, la fel și radiografia mâinilor.
Pacienta a fost externată după 7 zile, prezentând dispariția durerilor articulare, precum și o evoluție favorabilă a leziunilor, cu stoparea apariției de noi leziuni.
Caz II
Pacienta a fost diagnosticată cu lupus eritematos cronic în septembrie 2003, când la nivelul feței pe zonele fotoexpuse au apărut 2 plăci eritematoase cu tentă violacee, infiltrate, cu diametrul de aproximativ 1 cm, asimptomatice.
S-au prelevat: biopsie cutanată, examen histopatologic descriind un epiderm atrofic, cu ușoară hipercheratoză, pe alocuri cu degenerescență hidropică a cheratinocitelor bazale. În derm s-a evidențiat un infiltrat inflamator limfocitar dispus îndeosebi în jurul anexelor pielii (foliculi piloși sebacei, glande sudoripare).
Investigațiile de laborator: hematologice, biochimice, examen sumar de urină, imunologice au fost normale, la fel și examenul oftalmologic. Radioscopia cardio-pulmonară – normală, ecografia abdominală – normală.
S-a indicat tratament cu Prednison 20 mg/ zi timp de 3 săptămâni, cu scădere treptată a dozei cu câte 5 mg/ săptămână, Hidroxiclorochină – 100 mg/ zi, Elocom cremă – 1 aplicație/ zi, creme fotoprotectoare. Sub această terapie, leziunile au dispărut.
În anul 2008, pacienta afirmă apariția de noi leziuni, de data aceasta mai numeroase, în urma expunerii îndelungate la soare, profesia fiind cea care presupune acest lucru. În urma aceluiași tratament amintit mai sus, leziunile s-au vindecat, dar rezidual au rămas plăci atrofice cicatriceale, hipocrome în centru, hiperpigmentate la periferie.
În aprilie 2013, pacienta se internează în spital prezentând leziuni eritematoase imprecis delimitate la nivelul obrajilor și dosului nasului și regiunea spâncenoasă; – plăci eritemato-scuamoase, infiltrate, rotunde, bine delimitate, acoperite cu o scuamă alb-cenușie, groasă, sub care există o zonă de cicatrice atrofică profundă, localizată pe obraji, nas, frunte.
Se stabilește la internare diagnosticul de lupus eritematos cronic. Investigații: hematologice, biochimice, examen sumar de urină, investigații imunologice, examenul oftalmologic au fost normale. De asemenea, radioscopia cardio-pulmonară și ecografia abdominală au fost normale.
Ca urmare a examenului clinic și paraclinic s-a prescris tratament local cu Elocom cremă (1 aplicație/zi) și tratament sistemic cu Prednison și Hidroxiclorochină.
Pacienta a fost externată după 7 zile de spitalizare, după care se remarcă ameliorarea leziunilor deja existente, cu stoparea apariției de noi plăci. La externare este informată cu privire la necesitatea respectării recomandărilor prescrise de medic.
Caz III
Afecțiunea a debutat de 3 săptămâni, cu o leziune la nivelul nasului, inițial mică, cu diamentrul de circa 1 cm care s-a extins formând o placă eritemato-scuamoasă bine delimitată, asimptomatică, infiltrată, cu centrul mai atrofic acoperit de o scuamă albicioasă aderentă. De asemenea s-au evidențiat leziuni eritemato-scuamo-atrofice la nivelul semimucoasei buzei inferioare.
Investigațiile hematologice, biochimice, imunologice, examenul sumar de urină au fost în limite normale.
S-a stabilit diagnosticul de lupus eritematos cronic discoid și s-a prescris tratament local cu – Elocom unguent – 1 aplicație pe zi și fotoptotectoare și tratament sistemic cu Prednison-15 mg/zi și Hidroxiclorochina – 100 mg/zi.
Sub tratamentul local și general s-a evidențiat o staționare a leziunilor, pacienta fiind externată dupa 7 zile de spitalizare.
Caz IV
Pacientul a fost diagnosticat cu lupus în anul 1985 când la nivelul feței și la nivelul scalpului au apărut plăci eritematoase infiltrate care în timp s-au acoperit cu scuame alb-cenușii aderente care acopereau o cicatrice deprimantă în centrul leziunii. În anul 2000, pacientul a prezentat noi leziuni la nivelul mâinilor, ca urmare a expunerii la soare, iar în urma tratamentului prescris, rezidual au rămas placarde atrofice cicatriceale hipocrome.
Astfel, pacientul se internează în luna noiembrie a anului 2013 și prezintă plăci alopecice cicatriceale atrofice la nivelul scalpului și plăci și placarde atrofo-cicatriciale hipocrome la nivelul feței și dosul mâinilor.
Rezultatele investigațiilor au fost în limite normale.
Pacientul primește tratament general cu Prednison – 15 mg/zi, Hidroxiclorochină -100 mg/zi 4 luni primăvara, Tertensif SR 1,5 mg/zi – 1 cpr/zi, Rosuvastatin 20 mg/zi.
Rolul asistentei medicale a constat în:
Intervenții proprii
Pregătirea pacientului din punct de vedere psihic și fizic pentru investigații. Pregătirea psihică a constat în informarea cu privire la necesitatea efectuării investigațiilor. În ceea ce privește pregatirea fizică, pacienta a fost informată să nu mănânce înainte de recoltarea probelor sanguine.
Asigurarea suportului psihic.
Aplicarea tratamentului local conform indicațiilor medicului (1-2 aplicații/zi) și educarea pacientului despre modul în care se aplică crema – se întinde în strat subțire pe porțiunea de piele afectată și se masează ușor pentru a facilita pătrunderea în piele.
Respectarea regulilor generale de administrare a medicamentelor pe cale locală și orală: verificarea integrității medicamentului – culoare, aspect, datele înscrise pe ambalaj să fie corecte, medicamentul să fie in perioada de valabilitate; respectarea căii de administrare, a dozei, a orei la care se administrează.
Educarea pacientului despre modul în care se administrează tratamentul sistemic; Prednisonul se administrează în timpul sau după masă cu o cantitate suficientă de apă; Hidroxiclorochina se administrează în timpul mesei.
Educarea pacientului să nu întrerupă brusc tratamentul cu Prednison.
Educarea pacientului cu privire la necesitatea regimului hiposodat.
Educarea pacientului despre faptul că trebuie să utilizeze fotoprotectoare și despre modul în care se administrează.
Educarea pacientului în legătură cu afecțiunea și modul de evoluție al acesteia.
Intervenții delegate:
Recoltarea probelor biologice în funcție de recomandările medicului (hemoleucogramă, biochimie, VSH, probe imunologice, examen sumar de urină).
Administrarea tratamentului general conform indicațiilor medicului – Prednison 20 mg/ zi și Hidroxiclorochină – 100 mg/zi.
Participarea la investigații.
Claborare cu familia și cu infirmiera.
Abrevieri și simboluri utilizate
AA – ADN – anticorpi anti – ADN nativ
Ac – anticorp
Ac HCV – Anticorpi antivirus hepatitic C
ADN – acid dezoxiribonucleic
Ag – antigen
AgHBS – Antigenul de suprafata al virusului hepatitei B
ANA – anticorpi antinucleari
Anicorpi anti – Ro – Ac din serul lupic care au reacționat cu un Ag citoplasmatic solubil denumi Ro = Ac anti – SSA
Anticorpi anti La – anticorpi anti-antigen celular secund denumit La = Ac anti – SSB
ARN – acid ribonucleic
CCL20 – Chemokine (C – C motif ligand 20); liver activation regulated chemokine (LARC); Macrophage Inflamatory Protein – 3 (MIPA3A)
CCL22 – C – C motif chemokine 22
CCL27 – Chemokine (C – C motif ligand 27)
CCL5 – Chemokine (C – C motif ligand 5); RANTES
C – complement
CD4 – cluster of differentiation 4
CD8 – cluster of differentiation 8
CDp – celule dendritice plasmatice
CXCL10 – C – X – C motif chemokine 10; Interferon gamma – induced protein 10 (IP -10); small – inducible cytokine B10
CXCL11- Chemokine (C – X – C motif) ligand 11; Interferon – inducible T – cell alpha chemoattractant (I – TAC); Interferon – gamma -inducible protein 9 (IP-9)
CXCL8/IL8 – Interleukin 8
CXCL9 – Chemokine (C – X – C motif) ligand 9
ELISA = enzyme – linked immunoabsorbent assay
HTA – hipertensiune arteriala
IF – imunofluorescență
Ig – imunoglobuline
IL1 – interleukina 1
LD – lupus discoid
LECA – lupus eritematos cutanat acut
LECC – lupus eritematos cutanat cronic
LECS – lupus eritematos cutanat subacut
LEDCH – lupus eritematos discoid cronic hipertrofic
LEDC – lupus eritematos discoid cronic
LED – lupus eritematos discoid
LES – lupus eritematos sistemic
LET- lupus eritematos tumidus
MTX – metotrexat
MxA – myxovirus protein A
N – normal
PL – paniculită lupică
PLT – trombocite
PAS – Periodic Acid Schiff
Ratio A/G – raportul albumine/globuline
RPR – Anticorpi – Treponema pallidum
TA – tensiune arteriala
TLR – toll – like receptor
TNF α – factor de necroză tumorală α; cașectina
TNF y – factor de necroză tumorală y
UV – ultraviolete
UVA – ultraviolete A
UVB – ultraviolete B
VSH – viteza de sedimentare a hematiilor
Bibliografie
*** Agenda Medicală 2008. Ediția de buzunar. Editura Medicală.
Alexandru A., Sălăvăstru CM., Răzvan A., Tebeică T., Zurac S., Stăniceanu F., Țiplică GS. Imunofluorescența directă – o abordare actualizată a aplicațiilor și tehnicii în pemfigusuri. Revista Medicală Română. 2012, vol. 59, no. 3, p. 230-233.
Annegret K., Dragmar RH., Oslislio C., Thomas R., Megahed M., Lehmann P. Lupus erythematosus tumidus. A neglected subset of cutaneous lupus erythematosus: report of 40 cases. Arch Dermatol. 2000, vol. 136, no. 8, p. 1033-1041.
Bennion SD., Norris DA. Ultraviolet light modulation of autoantigenes, epidermal cytokines and adhesion molecules as contributing factors of the pathogenesis of cutaneous LE. Lupus. 1997, vol. 6, no. 2, p. 181-192.
Bijl M., Reefman E., Limburg PC., Kallenburg CG. Inflamatory clearance of apoptotic cells after UVB challenge. Autoimmunity. Iunie 2007, vol. 40, no. 4, p. 244-248.
Brooke A., Vleugels RA. Discoid Lupus Erythematosus Workup. Medscape. Mai 2013.
Burge SM., Frith PA., Juniper RP., Wojnarowaska F. Mucosal involvement in systemic and chronic cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. Decembrie 1989, vol. 121, no. 6, p. 727-741.
Callen JP. Management of skin disease in patients with lupus erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol. Aprilie 2002. vol. 16, no. 2, p. 245-264.
Callen JP. Oral manifestationes of collagen vascular disease. Semin Cutan Med Surg. Decembrie 1997, vol. 16, no. 4, p. 323-327.
Callen JP., Spencer LV., Burruss JB., Holtman J. Azathioprine. An effective, corticosteroid-sparing therapy for patients with recalcitrant cutaneous lupus erythematosus or with recalcitrant cutaneous leukocytoclastic vasculitis. Arch Dermatol. Aprilie, 1991, vol. 127, no. 4, p. 515-522.
Callen JP. Update on the management of cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. Octombrie 2004, vol. 151, no. 4, p. 731-736.
Caricchio R., McPhie., Cohen PL. Ultraviolet B radiation-induced cell death: critical role of ultraviolet dose in inflammation and lupus autoantigen redistribution. J Immunol. Decembrie 2003, vol. 171, no. 11, p. 5775-5786.
Casciola-Rosen L., Rosen A. Ultraviolet light-induced keratinocyte apoptosis: a potential mechanism for the induction of skin lesions and autoantibody production in LE. Lupus. 1991, vol. 6, no. 2, p. 175-180.
Casciola-Rosen LA., Anhalt G., Rosen A. Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J Exp Med. Aprilie 1994, vol. 194, no. 4, p. 1317-1330.
Choffray A., Pinguier L., Bachelez H. Exacerbation of lupus panniculitis following anti-hepatitis-B vaccination. Dermatology. 2007, vol. 215, no. 2, p. 152-154.
Costner M., Sontheimer R. Lupus Erythematosus. Fizpatrick’ s Dermatology in General Medicine. 2003, vol. 2, p. 1677-1693.
Cristián Vera K. Manifestaciones Específicas del Lupus Cutáneo. Rev. chil. Reumatol. 2011, vol. 27, no. 4, p. 222-228.
Dahl MV., Gilliam JN. Direct immunofluorescence in lupus erythematosus. Immunopathology of the skin. 1986, vol. 3, p. 499-518.
Dahl MV. Usefulness of direct immunofluorescence in patients with lupus erythematosus. Arch Dermatol. 1983. vol. 119, p. 1010-1017.
De la Rosa D., Christensten O. Treatment of chronic discoid lupus erythematosus with topical tacrolimus. Acta Derm Venereol. 2004, p. 233-234.
Di Martino Ortiz B. Dermatitis de interfase por drogas. De las formas leves a las severas. Una visíon dermatopatológica. Our Dermatol Online. 2012, vol. 3, no. 1, p. 10-16.
Erceg A., Bovenschen HJ., van de Kerkhof PC., de Jong EM., Seyger MM. Efficacy and safety of pulsed dye laser tratment for cutaneous discoid lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. Aprilie, 2009, vol. 60, no. 4, p. 626-632.
European Medicines Agency. Science Medicines Health [online]. Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/ [cited 4 March 2014]
Fabbri P., Amato L., Chiarini C., Moretii S., Massi D. Scarring alopecia in discoid lupus erythematosus: a clinical, histopathologic and immunopathologic study. Lupus. 2004, vol. 13, no. 6, p. 455-462.
Fernández-Torres R., Sacristán F., Del Pozo J., Martinez W., Albaina L., Mazaira M., Fonseca E. Lupus mastitis, a mimicker of erysipelatoides breast carcinoma. J Am Acad Dermatol. Iunie 2009, vol. 60, no. 6, p. 1074-1076.
Fraga J., Garcia-Diez A. Lupus erythematosus panniculitis. Dermatol Clin. 2008, vol. 46, p. 453-463.
Franés C., Bècherel PA., Piette JC. Manifestaciones dermatólogicals del lupus. Enciclopedia Médico Quirủrgica. 2002, vol. 2, p. 1-10.
Furfukawa F., Kashihara-Sawami M., Lyons MB., Norrsis DA. Binding of antibodies to the extractable nuclear antigens SS-A/Ro and SS-B/La is induced on the surface of human keratinocytes by ultraviolet light (UVL): implications of the pathogenesis of photosensitive cutaneous lupus. J Invest Dermatol. Ianuarie 1990, vol. 94, no. 1, p. 77-85;
Gammon B., Hansen C., Costner MI. Efficacy of mycophenolate mofetil in antimalarial-resistant cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. Octombrie, 2011, vol. 65, no. 4, p. 717-721.
Gilliam JN., Sontheimer RD. Distinctive cutaneous subsets in the spectrum of lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. Aprilie 1981, vol. 4, no. 4, p. 471-475.
Gono T., Matsuda M., Shimoijma Y., Kaneko K., Murata H., Ikeda S. Lupus erythematosus profundus (lupus panniculitis) induced by interferon-beta in a multiple sclerosis patient. J Clin Neurosci. Octombrie 2007, vol. 14, no. 10, p. 997-1000.
Goyal S., Nousari HC. Treatment of resistant discoid lupus erythematosus of the palms and soles with mycophenolate mofetil. J Am Acad Dermatol. Iulie, 2001, vol. 45, no. 1, p. 142-144.
Grouard G., Rissoan MC., Filquiera L., Durand I., Banchereau J., Liu YJ. The enigmatic plasmacytoid T cells develop into dendritic cells with interleukin (IL)-3 and CD40-ligand. J Exp Med. Martie 1997, vol. 185, no. 6, p. 1101-1011.
Jewell ML., McCauliffe DP. Patients with cutaneous lupus erythematosus who smoke are less responsive to antimalarial treatment. J Am Acad Dermatol. Iunie, 2000, vol. 62, no. 6, p. 983-987.
Jones SK. Antinuclear antibody-keratinocyte interactions in photosensitive cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. Iunie 1992, vol.126, no. 6, p. 546-553.
Jones SK. Ultraviolet radiation (UVR) induces cell-surface Ro/SSA antigen expression by human keratinocytes in vitro: a possible mechanism for the UVR induction of cutaneous lupus lesions. Br J Dermatol. Iunie 1992, vol. 126, no. 6, p. 546-553.
Jung H., Bobba R., Su J., Shariati-Sarabi Z., Gladmna DD., Urowitz M., Low W., Fortin PR. The protective effect of antimalarial drugs on trombovascular events in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. Martie, 2010, vol. 62, no. 3, p. 863-868.
Kreuter A., Gambichler T., Breuckmann F. Pimecrolimus 1 % cream for cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. 2004, vol. 51, p. 407-410;
Kuhn A., Hermann M., Kleber S., Beckmann-Welle M., Fehsel K., Martin-Villaba A., Lehmann P., Ruzicka T., Krammer PH., Kolb-Bachofen V. Connective tissue diseases. Lever’ s Histopathology of the Skin. Arthrita Rheum. Martie 2002, vol. 54, no. 3, p. 939-950.
Kuhn A., Landmann A. The classification and diagnosis of cutaneous lupus erythematosus. J. Autoimmun. Ianuarie 2014.
Kyriakis K., Kontochristopoulos G. Experience with low-dose thalidomide therapy in chronic discoid lupus erythematosus. Int J Dermatol, 2000, vol. 39, p. 218-222.
Lee LA., Gaither KK., Coulter SN., Norris DA., Harley JB. Pattern of cutaneous immunoglobulin G deposition in subacute cutaneous lupus erythematosus is reproduced by infusing purified anti-Ro (SSA) autoantibodies into human skin-grafted mice. J Clin Invest. Mai 1989, vol. 83, no.5, p. 1556-1562.
Liu YJ. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. Annu Rev Immunol. 2005, vol. 23, p. 275-306.
Lövgren T., Eloranta ML., Båve U., Alm GV., Rönnblom L. Induction of interferon-alpha production in plasmocytoid dendritic cells by immune complexes containing nucleic acid released by necrotic or late apoptotic cells and lupus IgG. Arthritis Rheum. Iunie 2004, vol. 50, no. 6, p. 1861-1872.
Lumpkin LR 3rd., Hall J., Hogan JD., Tucker SB., Jordon RE. Neonatal lupus erythematosus. A report of three cases associated with anti-Ro/SSA antibodies. Arch Dermatol. Martie 1985, vol. 121, no. 3, p. 377-381.
Marmor MF., Kellner U., Lai TY., Lyons JS., Mieler WF. Revised recommendations on screening for cloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology. Februarie, 2011, vol. 118, no. 1, p. 415-422.
Marsol IB., Caruncho CR. Manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso. Inmunologia. Iulie-Septembrie 2010, vol. 29, no. 3, p. 100-110.
McHugh NJ. Systemic lupus erythematosus and dysregulated apoptosis-what is the evidence?. Rheumatology. 2002, vol. 41, p. 242-245.
Meller S., Winterberg F., Gilliet M., Müller A., Lauceviciute I., Rieker J., Neumann NJ., Kubitza R., Gombert M.,Bünemann E., Wiesner U., Franken-Kunkel P., Kanzler H., Dieu-Nosjean MC., Amara A, Ruzicka T., Lehmann P., Zlotnik A,, Homey B. Ultraviolet radiation-induced injury, chemokines, and leukocyte recruitment: An amplification cycle triggeringcutaneous lupus erythematosus. Mai 2005, vol. 52, no. 5, p. 1504-1516.
Miot HA., Bartoli Miot LD., Haddad GR. Association between discoid lupus erythematosus and cigarette smoking. Dermatology, vol. 211, no. 2, p. 118-122.
Mutasim DF., Adams BB. Immunofluorescence in dermatology. J Am Acad Dermatol. Decembrie 2001, vol. 45, no. 6, p. 803-823.
Ng PP, Tan SH., Tan T. Lupus erythematosus panniculitis: a clinicopathologic study. Int J Dermatol. 2002, vol. 41, p. 488-490.
Nousan HC., Kimvai-Asadi A., Provost TT. Generalized lupus erythematosus profundus in patient with genetic partial deficiency of C4. J Am Acad Dermatol. August 1999. vol. 41, no. 2, p. 362-364.
Oanță A., Irimie M., Frâncu M. Curs de Dermatologie pentru studenți. Brașov. Ed. Universității Transilvania. 2007. p. 170-175.
Oliver J.E., Silman A.J. Why are women predisposed to autoinmune rheumatic diseases?. Arthritis Res. Ther. 2009. p. 250-252.
Parsadaniantz MS., Rostène W. Chemokines and neuromodulation, Journal of Neuroimmunology. 2008, vol. 198, no. 1-2, p. 62-68.
Paz ML., Gonzaléz Maglio DH., Pino M., Ferrari A., Weill FS., Nasswetter G., Leoni J. Anti-ribonucleoproteins autoantibodies in patients with systemic autoimmune diseases. Relation with cutaneous photosensitivity. Clin Rheumatol. Februarie 2011, vol. 30, no. 2, p. 209-216.
Petrescu G. Contribuții la studiul lupusului eritematos cu manifestări cutanate. București, 2007.
Petri M. Lupus in Baltimore: evidence-based ’clinical pearls’ from the Hopkins Lupus Cohort. 2005, vol. 14, no. 2, p. 970-973.
Rahman A., Isenberg D.A. Mechanisms of disease systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med., 2008, p. 929-939.
Reefman E., de Jong MC., Kuiper H., Jonkman MF., Limburg PC., Kallenberg CG., Bill M. Is disturbed clearance of apoptotic keratinocytes responsible for UVB-induced inflmatory skin lesions in systemic erythematosus?. Arthritis Res Ther. 2006, vol. 8, no. 6, p. 156.
Reefman E., Dijstelbloem HM., Limburg PC., Kallenburg CG., Bijl M. Fcgamma receptors in the initation and progression of systemic lupus erythematosus. Immunol Cell Biol. Octombrie 2003, vol. 81, no. 5, p. 382-389.
Rodriguez AM., Gutiérez OT., Ramos GA. Lupus eritematoso discoide. Rev Cent Dermatol Pascua. Aprilie 2006, vol. 15, no. 1, p. 9-15.
Rönnblom L., Eloranta ML., Alm GV. The type I interferon system in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. Februarie 2006, vol. 45, no. 2, p. 408-420.
Schmitt V., Meuth AM., Kuehn E., Haust M., Messer G., Bekou V., Sauerland C., Metze D., Köpcke W., Bonsmann G., Kuhn A. Lupus erythematosus tumidus is a separate sybtype of cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. Ianuarie 2010, vol. 162, no. 1, p. 64-73.
Silva E., Labrador N., Sehtman A. Lupus eritematoso discoide crónico hipertroficó. Buena respuesta terapéutica. Act Terap Dermatol. 2005, vol. 28, p. 170.
Sontheimer RD, Thomas JR, Gilliam JN. Subacute cutaneous lupus erythematosus: A cutaneous marker for a distinct lupus erythematosus subset. Arch Dermatol. 1979; p. 115:1409-15.
Sontheimer RD. Clinical manifestations of cutaneous lupus erythematosus. En: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois lupus erythematosus. Pennsylvania: Lea & Febiger. 1993. p. 285-301.
Sontheimer RD. The lexicon of cutaneous lupus erythematosus- a review and personal perspective on the nomenclature and classification of the cutaneous manifestations of lupus erythematosus. Lupus. 1997, vol. 6, no. 2, p. 84-95.
Spann CR., Callen JP., Klein JB., Kulick KB. Clinical, serologic and immunogenetic studies in patients with chronic cutaneous (discoid) lupus erythematosus who have verrucous and/or hypertophic skin lesions. J Rheumatol. Februarie 1988, vol. 15, no. 2, p. 256-261.
Stringa O., Troielli P. Consenso sobre diagnóstico y tratamiento de Lupus Eritematoso. Sociedad Argentina de Dermatología. 2006, p. 4-33.
Tebbe B., Mansmann U., Wollina U., Auer-Grumbach P., Licht-Mbalyohere A., Arensmeir M., Orfanos CE. Markers in cutaneous lupus erythematosus indicating systemic involvement. A multicenter study on 296 patients. Acta Derm Venereol. Iulie 1997, vol. 77, no. 4, p. 305-308.
Tuffanelli DL. Lupus erythematosus panniculitis (profundus): clinical and immunologic studies. Arch Dermatol. 1971, vol. 103, p. 231-242;
Ueki H. Koebner phenomenon in lupus erythematosus with special consideration of clinical findings. Autoimmun Rev. Aprilie 2005, vol. 4, no. 4, p. 219-223.
Utz PJ., Hottelet M., Schur PH., Anderson P. Proteins phosphorylated during stress-induced appoptosis are common targets for autoantibody production in patients with systemic lupus erythematosus. J Exp Med. Martie 1997, vol. 185, no. 5, p. 843-854.
Walker S., Kirby B., Chalmers R. The effect of topical tacrolimus on severe recalcitrant chronic discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol. 2002, vol. 147, p. 405-406.
Wenzel J., Brähler S., Bauer R., Rieber T., Tüting T. Efficacy and safety of methotrexate in recalcitrant cutaneous lupus erythematosus: results of a retrospective study in 43 patients. Br J Dermatol. Iulie, 2005, vol. 153, no. 1, p. 157-162.
Wilson CL., Burge SM., Dean D., Dawber RP. Scarring alopecia in discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol. Aprilie 1992, vol. 126, no. 4, p. 307-314.
Winkelmann RK. Panniculitis in connective tissue disease. Arch Dermatol. Aprilie 1983, vol. 119, no. 4, p. 336-344.
Wysenbeek AJ., Block DA., Fries JF. Prevalence and expression of photosensitivity in systemic lupus erythematosus. Ann Rheuma Dis. Iunie 1989, vol. 48, no. 6, p. 461-463.
Yingying Le.,Zhou Y., Iribarren P., Wang JM. Chemokines and chemokine receptors: their manifold roles in homeostasis and disease. Cellular & Molecular Immunology. 2004, vol. 1, no. 2, p. 95-104.
Bibliografie
*** Agenda Medicală 2008. Ediția de buzunar. Editura Medicală.
Alexandru A., Sălăvăstru CM., Răzvan A., Tebeică T., Zurac S., Stăniceanu F., Țiplică GS. Imunofluorescența directă – o abordare actualizată a aplicațiilor și tehnicii în pemfigusuri. Revista Medicală Română. 2012, vol. 59, no. 3, p. 230-233.
Annegret K., Dragmar RH., Oslislio C., Thomas R., Megahed M., Lehmann P. Lupus erythematosus tumidus. A neglected subset of cutaneous lupus erythematosus: report of 40 cases. Arch Dermatol. 2000, vol. 136, no. 8, p. 1033-1041.
Bennion SD., Norris DA. Ultraviolet light modulation of autoantigenes, epidermal cytokines and adhesion molecules as contributing factors of the pathogenesis of cutaneous LE. Lupus. 1997, vol. 6, no. 2, p. 181-192.
Bijl M., Reefman E., Limburg PC., Kallenburg CG. Inflamatory clearance of apoptotic cells after UVB challenge. Autoimmunity. Iunie 2007, vol. 40, no. 4, p. 244-248.
Brooke A., Vleugels RA. Discoid Lupus Erythematosus Workup. Medscape. Mai 2013.
Burge SM., Frith PA., Juniper RP., Wojnarowaska F. Mucosal involvement in systemic and chronic cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. Decembrie 1989, vol. 121, no. 6, p. 727-741.
Callen JP. Management of skin disease in patients with lupus erythematosus. Best Pract Res Clin Rheumatol. Aprilie 2002. vol. 16, no. 2, p. 245-264.
Callen JP. Oral manifestationes of collagen vascular disease. Semin Cutan Med Surg. Decembrie 1997, vol. 16, no. 4, p. 323-327.
Callen JP., Spencer LV., Burruss JB., Holtman J. Azathioprine. An effective, corticosteroid-sparing therapy for patients with recalcitrant cutaneous lupus erythematosus or with recalcitrant cutaneous leukocytoclastic vasculitis. Arch Dermatol. Aprilie, 1991, vol. 127, no. 4, p. 515-522.
Callen JP. Update on the management of cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. Octombrie 2004, vol. 151, no. 4, p. 731-736.
Caricchio R., McPhie., Cohen PL. Ultraviolet B radiation-induced cell death: critical role of ultraviolet dose in inflammation and lupus autoantigen redistribution. J Immunol. Decembrie 2003, vol. 171, no. 11, p. 5775-5786.
Casciola-Rosen L., Rosen A. Ultraviolet light-induced keratinocyte apoptosis: a potential mechanism for the induction of skin lesions and autoantibody production in LE. Lupus. 1991, vol. 6, no. 2, p. 175-180.
Casciola-Rosen LA., Anhalt G., Rosen A. Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J Exp Med. Aprilie 1994, vol. 194, no. 4, p. 1317-1330.
Choffray A., Pinguier L., Bachelez H. Exacerbation of lupus panniculitis following anti-hepatitis-B vaccination. Dermatology. 2007, vol. 215, no. 2, p. 152-154.
Costner M., Sontheimer R. Lupus Erythematosus. Fizpatrick’ s Dermatology in General Medicine. 2003, vol. 2, p. 1677-1693.
Cristián Vera K. Manifestaciones Específicas del Lupus Cutáneo. Rev. chil. Reumatol. 2011, vol. 27, no. 4, p. 222-228.
Dahl MV., Gilliam JN. Direct immunofluorescence in lupus erythematosus. Immunopathology of the skin. 1986, vol. 3, p. 499-518.
Dahl MV. Usefulness of direct immunofluorescence in patients with lupus erythematosus. Arch Dermatol. 1983. vol. 119, p. 1010-1017.
De la Rosa D., Christensten O. Treatment of chronic discoid lupus erythematosus with topical tacrolimus. Acta Derm Venereol. 2004, p. 233-234.
Di Martino Ortiz B. Dermatitis de interfase por drogas. De las formas leves a las severas. Una visíon dermatopatológica. Our Dermatol Online. 2012, vol. 3, no. 1, p. 10-16.
Erceg A., Bovenschen HJ., van de Kerkhof PC., de Jong EM., Seyger MM. Efficacy and safety of pulsed dye laser tratment for cutaneous discoid lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. Aprilie, 2009, vol. 60, no. 4, p. 626-632.
European Medicines Agency. Science Medicines Health [online]. Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/ [cited 4 March 2014]
Fabbri P., Amato L., Chiarini C., Moretii S., Massi D. Scarring alopecia in discoid lupus erythematosus: a clinical, histopathologic and immunopathologic study. Lupus. 2004, vol. 13, no. 6, p. 455-462.
Fernández-Torres R., Sacristán F., Del Pozo J., Martinez W., Albaina L., Mazaira M., Fonseca E. Lupus mastitis, a mimicker of erysipelatoides breast carcinoma. J Am Acad Dermatol. Iunie 2009, vol. 60, no. 6, p. 1074-1076.
Fraga J., Garcia-Diez A. Lupus erythematosus panniculitis. Dermatol Clin. 2008, vol. 46, p. 453-463.
Franés C., Bècherel PA., Piette JC. Manifestaciones dermatólogicals del lupus. Enciclopedia Médico Quirủrgica. 2002, vol. 2, p. 1-10.
Furfukawa F., Kashihara-Sawami M., Lyons MB., Norrsis DA. Binding of antibodies to the extractable nuclear antigens SS-A/Ro and SS-B/La is induced on the surface of human keratinocytes by ultraviolet light (UVL): implications of the pathogenesis of photosensitive cutaneous lupus. J Invest Dermatol. Ianuarie 1990, vol. 94, no. 1, p. 77-85;
Gammon B., Hansen C., Costner MI. Efficacy of mycophenolate mofetil in antimalarial-resistant cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. Octombrie, 2011, vol. 65, no. 4, p. 717-721.
Gilliam JN., Sontheimer RD. Distinctive cutaneous subsets in the spectrum of lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. Aprilie 1981, vol. 4, no. 4, p. 471-475.
Gono T., Matsuda M., Shimoijma Y., Kaneko K., Murata H., Ikeda S. Lupus erythematosus profundus (lupus panniculitis) induced by interferon-beta in a multiple sclerosis patient. J Clin Neurosci. Octombrie 2007, vol. 14, no. 10, p. 997-1000.
Goyal S., Nousari HC. Treatment of resistant discoid lupus erythematosus of the palms and soles with mycophenolate mofetil. J Am Acad Dermatol. Iulie, 2001, vol. 45, no. 1, p. 142-144.
Grouard G., Rissoan MC., Filquiera L., Durand I., Banchereau J., Liu YJ. The enigmatic plasmacytoid T cells develop into dendritic cells with interleukin (IL)-3 and CD40-ligand. J Exp Med. Martie 1997, vol. 185, no. 6, p. 1101-1011.
Jewell ML., McCauliffe DP. Patients with cutaneous lupus erythematosus who smoke are less responsive to antimalarial treatment. J Am Acad Dermatol. Iunie, 2000, vol. 62, no. 6, p. 983-987.
Jones SK. Antinuclear antibody-keratinocyte interactions in photosensitive cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. Iunie 1992, vol.126, no. 6, p. 546-553.
Jones SK. Ultraviolet radiation (UVR) induces cell-surface Ro/SSA antigen expression by human keratinocytes in vitro: a possible mechanism for the UVR induction of cutaneous lupus lesions. Br J Dermatol. Iunie 1992, vol. 126, no. 6, p. 546-553.
Jung H., Bobba R., Su J., Shariati-Sarabi Z., Gladmna DD., Urowitz M., Low W., Fortin PR. The protective effect of antimalarial drugs on trombovascular events in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. Martie, 2010, vol. 62, no. 3, p. 863-868.
Kreuter A., Gambichler T., Breuckmann F. Pimecrolimus 1 % cream for cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol. 2004, vol. 51, p. 407-410;
Kuhn A., Hermann M., Kleber S., Beckmann-Welle M., Fehsel K., Martin-Villaba A., Lehmann P., Ruzicka T., Krammer PH., Kolb-Bachofen V. Connective tissue diseases. Lever’ s Histopathology of the Skin. Arthrita Rheum. Martie 2002, vol. 54, no. 3, p. 939-950.
Kuhn A., Landmann A. The classification and diagnosis of cutaneous lupus erythematosus. J. Autoimmun. Ianuarie 2014.
Kyriakis K., Kontochristopoulos G. Experience with low-dose thalidomide therapy in chronic discoid lupus erythematosus. Int J Dermatol, 2000, vol. 39, p. 218-222.
Lee LA., Gaither KK., Coulter SN., Norris DA., Harley JB. Pattern of cutaneous immunoglobulin G deposition in subacute cutaneous lupus erythematosus is reproduced by infusing purified anti-Ro (SSA) autoantibodies into human skin-grafted mice. J Clin Invest. Mai 1989, vol. 83, no.5, p. 1556-1562.
Liu YJ. IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. Annu Rev Immunol. 2005, vol. 23, p. 275-306.
Lövgren T., Eloranta ML., Båve U., Alm GV., Rönnblom L. Induction of interferon-alpha production in plasmocytoid dendritic cells by immune complexes containing nucleic acid released by necrotic or late apoptotic cells and lupus IgG. Arthritis Rheum. Iunie 2004, vol. 50, no. 6, p. 1861-1872.
Lumpkin LR 3rd., Hall J., Hogan JD., Tucker SB., Jordon RE. Neonatal lupus erythematosus. A report of three cases associated with anti-Ro/SSA antibodies. Arch Dermatol. Martie 1985, vol. 121, no. 3, p. 377-381.
Marmor MF., Kellner U., Lai TY., Lyons JS., Mieler WF. Revised recommendations on screening for cloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology. Februarie, 2011, vol. 118, no. 1, p. 415-422.
Marsol IB., Caruncho CR. Manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso. Inmunologia. Iulie-Septembrie 2010, vol. 29, no. 3, p. 100-110.
McHugh NJ. Systemic lupus erythematosus and dysregulated apoptosis-what is the evidence?. Rheumatology. 2002, vol. 41, p. 242-245.
Meller S., Winterberg F., Gilliet M., Müller A., Lauceviciute I., Rieker J., Neumann NJ., Kubitza R., Gombert M.,Bünemann E., Wiesner U., Franken-Kunkel P., Kanzler H., Dieu-Nosjean MC., Amara A, Ruzicka T., Lehmann P., Zlotnik A,, Homey B. Ultraviolet radiation-induced injury, chemokines, and leukocyte recruitment: An amplification cycle triggeringcutaneous lupus erythematosus. Mai 2005, vol. 52, no. 5, p. 1504-1516.
Miot HA., Bartoli Miot LD., Haddad GR. Association between discoid lupus erythematosus and cigarette smoking. Dermatology, vol. 211, no. 2, p. 118-122.
Mutasim DF., Adams BB. Immunofluorescence in dermatology. J Am Acad Dermatol. Decembrie 2001, vol. 45, no. 6, p. 803-823.
Ng PP, Tan SH., Tan T. Lupus erythematosus panniculitis: a clinicopathologic study. Int J Dermatol. 2002, vol. 41, p. 488-490.
Nousan HC., Kimvai-Asadi A., Provost TT. Generalized lupus erythematosus profundus in patient with genetic partial deficiency of C4. J Am Acad Dermatol. August 1999. vol. 41, no. 2, p. 362-364.
Oanță A., Irimie M., Frâncu M. Curs de Dermatologie pentru studenți. Brașov. Ed. Universității Transilvania. 2007. p. 170-175.
Oliver J.E., Silman A.J. Why are women predisposed to autoinmune rheumatic diseases?. Arthritis Res. Ther. 2009. p. 250-252.
Parsadaniantz MS., Rostène W. Chemokines and neuromodulation, Journal of Neuroimmunology. 2008, vol. 198, no. 1-2, p. 62-68.
Paz ML., Gonzaléz Maglio DH., Pino M., Ferrari A., Weill FS., Nasswetter G., Leoni J. Anti-ribonucleoproteins autoantibodies in patients with systemic autoimmune diseases. Relation with cutaneous photosensitivity. Clin Rheumatol. Februarie 2011, vol. 30, no. 2, p. 209-216.
Petrescu G. Contribuții la studiul lupusului eritematos cu manifestări cutanate. București, 2007.
Petri M. Lupus in Baltimore: evidence-based ’clinical pearls’ from the Hopkins Lupus Cohort. 2005, vol. 14, no. 2, p. 970-973.
Rahman A., Isenberg D.A. Mechanisms of disease systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med., 2008, p. 929-939.
Reefman E., de Jong MC., Kuiper H., Jonkman MF., Limburg PC., Kallenberg CG., Bill M. Is disturbed clearance of apoptotic keratinocytes responsible for UVB-induced inflmatory skin lesions in systemic erythematosus?. Arthritis Res Ther. 2006, vol. 8, no. 6, p. 156.
Reefman E., Dijstelbloem HM., Limburg PC., Kallenburg CG., Bijl M. Fcgamma receptors in the initation and progression of systemic lupus erythematosus. Immunol Cell Biol. Octombrie 2003, vol. 81, no. 5, p. 382-389.
Rodriguez AM., Gutiérez OT., Ramos GA. Lupus eritematoso discoide. Rev Cent Dermatol Pascua. Aprilie 2006, vol. 15, no. 1, p. 9-15.
Rönnblom L., Eloranta ML., Alm GV. The type I interferon system in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. Februarie 2006, vol. 45, no. 2, p. 408-420.
Schmitt V., Meuth AM., Kuehn E., Haust M., Messer G., Bekou V., Sauerland C., Metze D., Köpcke W., Bonsmann G., Kuhn A. Lupus erythematosus tumidus is a separate sybtype of cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol. Ianuarie 2010, vol. 162, no. 1, p. 64-73.
Silva E., Labrador N., Sehtman A. Lupus eritematoso discoide crónico hipertroficó. Buena respuesta terapéutica. Act Terap Dermatol. 2005, vol. 28, p. 170.
Sontheimer RD, Thomas JR, Gilliam JN. Subacute cutaneous lupus erythematosus: A cutaneous marker for a distinct lupus erythematosus subset. Arch Dermatol. 1979; p. 115:1409-15.
Sontheimer RD. Clinical manifestations of cutaneous lupus erythematosus. En: Wallace DJ, Hahn BH, editors. Dubois lupus erythematosus. Pennsylvania: Lea & Febiger. 1993. p. 285-301.
Sontheimer RD. The lexicon of cutaneous lupus erythematosus- a review and personal perspective on the nomenclature and classification of the cutaneous manifestations of lupus erythematosus. Lupus. 1997, vol. 6, no. 2, p. 84-95.
Spann CR., Callen JP., Klein JB., Kulick KB. Clinical, serologic and immunogenetic studies in patients with chronic cutaneous (discoid) lupus erythematosus who have verrucous and/or hypertophic skin lesions. J Rheumatol. Februarie 1988, vol. 15, no. 2, p. 256-261.
Stringa O., Troielli P. Consenso sobre diagnóstico y tratamiento de Lupus Eritematoso. Sociedad Argentina de Dermatología. 2006, p. 4-33.
Tebbe B., Mansmann U., Wollina U., Auer-Grumbach P., Licht-Mbalyohere A., Arensmeir M., Orfanos CE. Markers in cutaneous lupus erythematosus indicating systemic involvement. A multicenter study on 296 patients. Acta Derm Venereol. Iulie 1997, vol. 77, no. 4, p. 305-308.
Tuffanelli DL. Lupus erythematosus panniculitis (profundus): clinical and immunologic studies. Arch Dermatol. 1971, vol. 103, p. 231-242;
Ueki H. Koebner phenomenon in lupus erythematosus with special consideration of clinical findings. Autoimmun Rev. Aprilie 2005, vol. 4, no. 4, p. 219-223.
Utz PJ., Hottelet M., Schur PH., Anderson P. Proteins phosphorylated during stress-induced appoptosis are common targets for autoantibody production in patients with systemic lupus erythematosus. J Exp Med. Martie 1997, vol. 185, no. 5, p. 843-854.
Walker S., Kirby B., Chalmers R. The effect of topical tacrolimus on severe recalcitrant chronic discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol. 2002, vol. 147, p. 405-406.
Wenzel J., Brähler S., Bauer R., Rieber T., Tüting T. Efficacy and safety of methotrexate in recalcitrant cutaneous lupus erythematosus: results of a retrospective study in 43 patients. Br J Dermatol. Iulie, 2005, vol. 153, no. 1, p. 157-162.
Wilson CL., Burge SM., Dean D., Dawber RP. Scarring alopecia in discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol. Aprilie 1992, vol. 126, no. 4, p. 307-314.
Winkelmann RK. Panniculitis in connective tissue disease. Arch Dermatol. Aprilie 1983, vol. 119, no. 4, p. 336-344.
Wysenbeek AJ., Block DA., Fries JF. Prevalence and expression of photosensitivity in systemic lupus erythematosus. Ann Rheuma Dis. Iunie 1989, vol. 48, no. 6, p. 461-463.
Yingying Le.,Zhou Y., Iribarren P., Wang JM. Chemokines and chemokine receptors: their manifold roles in homeostasis and disease. Cellular & Molecular Immunology. 2004, vol. 1, no. 2, p. 95-104.
Copyright Notice
© Licențiada.org respectă drepturile de proprietate intelectuală și așteaptă ca toți utilizatorii să facă același lucru. Dacă consideri că un conținut de pe site încalcă drepturile tale de autor, te rugăm să trimiți o notificare DMCA.
Acest articol: Boala Lupus (ID: 156200)
Dacă considerați că acest conținut vă încalcă drepturile de autor, vă rugăm să depuneți o cerere pe pagina noastră Copyright Takedown.