Boala Lui Parkinson. Aparitia Si Evolutia Bolii Parkinson Sub Tratament

I PARTEA GENERALĂ

1.INTRODUCERE

Boala lui Parkinson, numită și "paralizia agitantă" este o boala degenerativă a creierului, descrisă pentru prima dată de James Parkinson in 1817. Prezența triadei simptomatice (tremor de repaus, rigiditate, bradikinezie) este caracteristica deși nu singulară pentru Boala lui Parkinson. Alte boli de etiologie diferită se pot manifesta prin aceeași triadă simptomatică. Intre ele se numără: ATS cerebrală, Parkinsonul posttraumatic, Parkinsonul medicamentos indus in tratamentul bolilor psihice, Parkinsonul postencefalitic, intoxicațiile. Sunt afectați mai ales subiecții in vârstă (peste 60 de ani), iar incidența bolii in populația generală este de aproximativ 1% la cei peste 50 de ani. Incidența pe sexe este egală. Până in prezent nu s-a putut demonstra o transmitere genetica a bolii, o legătură cu nivelul socio-economic al pacienților sau o eventuală etiologie virală a bolii. Nici un factor de mediu nu a putut fi incriminat cu certitudine ca și cauză a acestei afecțiuni, etiologia rămânând necunoscută.

In laborator a fost indus Parkinson la șobolani prin administrare de toxina MPTP, ce afectează specific neuronii DOPA-ergici, dar deși simptomatologia este identica nu apar leziunile anatomopatologice specifice Parkinsonului clasic din locus ceruleus și nici corpii Lewy.

2.MORFOPATOLOGIE

Substratul morfologic al bolii este reprezentat de distrugerea neuronilor DOPA-ergici cu melanina din regiunea nigrostriatală și atrofierea neuronilor restanți. In aceștia din urma apar incluziuni eozinofile intranucleare de forma rotunda cu zona centrală densă și halou periferic patognomonice pentru aceasta boala, numite corpii Lewy. Locul neuronilor distruși este luat de celule gliale. Modificări similare pot apare și in nucleul bazal Meynert ,cu afectarea sistemului serotoninergic și in locus ceruleus cu afectarea sistemului noradrenergic. Apare astfel un deficit de dopamină in nucleii striați cu scăderea activității lor modulatoare pe sistemul extrapiramidal.

3. FIZIOPATOLOGIE

Simptomele motorii ale bolii lui Parkinson sunt direct proporționale cu pierderea neuronilor dopaminergici din substanța neagră respectiv cu scăderea concentrației striatale a dopaminei.

Fiziologic, aferențele de la cortex ajung la nucleii bazali cu proiectarea comenzilor motorii in putamen și a celor senzitive in nucleul caudat. Eferențele nucleilor striați bazali ajung la globus palidus intern și la substanța neagră reticulată fie pe cale directă printr-un neuron sau una indirectă prin trei neuroni cu trecerea prin nucleul palid extern și nucleii subtalamici. Aceștia din urmă sunt conectați și direct la scoarța cerebrală. Se creează astfel două circuite: Unul gutaminergic excitator (nucleu subtalamic-globus palidus-substanța neagră) iar celălalt cu GABA-ergic inhibitor (nuclei striați-globus palidus-talamus). Ulterior impulsurile se transmit la talamus și la scoarța cerebrală închizând circuitele. In boala lui Parkinson, are loc o supraactivare a globusului palidus care va determina o inhibare a talamusului cu scăderea impulsurilor acestuia pentru cortexul motor.

Mecanismul descris mai sus este responsabil de apariția bradikineziei. In cazul rigidității este vorba de o suprastimulare a neuronilor motori gamma spinali datorată excesului de impulsuri directe de la globul palidal intern.

Tremorul Parkinsonian apare datorită unei populații mezencefalice de nucleii dopaminergici din vecinătatea nucleului roșu care acționează ritmic pe globus palidus intern, nucleii subtalamici și cei talamici lateroventrali respectiv ventrali intermediari și pe cortexul motor care va stimula ritmic neuronii spinali.

Prin dezechilibrul apărut sistemul noradrenergic produce demență, iar cel serotoninergic depresii. Alte simptome pot apare datorită nucleului dorsal al vagului, neuronilor spinali și chiar a plexului mienteric.

4.SEMNE CLINICE

Debutul este lent, progresiv, remarcat tardiv de pacient fie prin apariția unui element al triadei caracteristice, fie prin apariția altui simptom necaracteristic (micrografie, dureri nespecifice, dificultăți de deglutiție etc.). Caracteristic bolii avansate este o scădere globală a motilității voluntare fără apariția paraliziei.

Triada clasica a bolii lui Parkinson este: tremor, rigiditate, bradikinezie. Chiar dacă in multe cazuri ele nu sunt prezente de la inceput ,in formele avansate apar întotdeauna. Se pot manifesta uni- sau bilateral, și cu intensitate diferită.

TREMORUL: este un tremor de repaus și este frecvent motivul pentru care pacientul se prezintă la medic. Are o amplitudine scăzută, o frecvență de 4-6 cicli/sec., este neconștientizat de pacient, dispare in somn și in timpul mișcărilor voluntare precum și prin autocontrol. Se accentuează la emoții și la frig. Predomină la mâini (semnul numărării banilor observat la tremorul primelor 3 degete, semnul împărțirii cărților de joc pentru tremorul întregii mâini), dar poate apare și la membrele inferioare (pedalarea labei piciorului), la cap (semnul aprobării), la buze și limbă.

RIGIDITATEA: apare datorită hipertoniei musculare. Predomină rizomielic, fiind egal distribuită pe agoniști și antagoniști. Este o rigiditate plastică, pacientul păstrându-și poziția in care a fost pus și opunând involuntar rezistenta la mobilizare, când cedează discontinuu la mobilizare (semnul roții dințate care apare la extensia antebrațului pe braț). Diminuă la administrarea de atropină sau scopolamină. Este percepută de pacient ca o durere surdă datorită epuizării musculare.

BRADIKINEZIA este in strânsă legătură cu rigiditatea. Se datorează necoordonării acțiunii agonistului cu antagonistul sau pentru o anumita mișcare ceea ce are ca principal efect pierderea mișcărilor automate. Acestui fapt i se datorează atitudinea generală particulară a Parkinsonienilor: fijată, cu trunchiul înclinat înainte și membrele superioare lipite de corp cu mâinile pronate, in ușoară flexie. Degetele sunt in extensie, foarte apropiate, iar aspectul general din profil este de semn de întrebare. Gâtul este îndesat, iar membrele inferioare ușor flectate. Faciesul este imobil, clipitul foarte rar. Mișcările active apar încetinite realizând așa numitul "freezing-efect". Uneori pot apare fenomene paradoxe de tipul hiperkineziei (la stresuri puternice apar fenomene on-off) respectiv akatisia (necesitatea de mișcare continuă).

În afara triadei caracteristice mai pot apare și alte fenomene:

modificări de postură: are loc o ușoara aplecare înainte sau in lateral (in funcție de hemicorpul afectat). In timpul mersului pacientul "uită" mișcarea involuntară de a mișca in plan antero-posterior brațul heterolateral membrului inferior cu care calcă, gest uzual la oamenii sănătoși. Coatele sunt ușor flectate. Aceste modificări pot fi corectate prin control voluntar.

tulburările de mers apar relativ frecvent. Pacientul face pași mici, repezi, cu ridicarea piciorului la înălțime mică față de sol ceea ce duce frecvent la împiedecare și rănire. Automatismele cu rol in menținerea echilibrului dispar. Drept urmare mersul este târșâit cu întoarceri lente, rigide, constând intr-o mișcare unică (in timp ce in mod normal capul este întors primul, ulterior trunchiul și in final membrele inferiore).

Ocazional in timpul mersului apare fenomenul de "freezing" ce constă in "înghețarea" piciorului pe sol timp de câteva secunde după care se revine la mersul inițial. La pornire pacientul necesita o serie de pași mici "de încălzire" efectuați pe loc după care pornește cu mersul mai sus menționat. Acest fenomen poarta denumirea de festinație. Suita de pași mici care dă impresia că pacientul aleargă după centrul sau de greutate poate duce la pierderea echilibrului cu antepulsie sau retropulsie. Căderea este favorizată și de absența reflexelor automate compensatorii ale capului, trunchiului și membrelor superioare de menținere a echilibrului.

modificări de vorbire: apar inconstant, în general în stadiile avansate ale bolii. Inițial tendința pacientului este de a vorbi mai încet, fapt remarcat mai ales la categoriile profesionale cu folosirea îndelungată a vocii. Altă tendință este de a vorbi nemodulat, fără schimbarea intonației datorită rigidității cutiei toracice precum și a mușchilor vocali, a limbii respectiv a palatului moale. Rareori se poate asocia palilalia (tendința de a repeta o silaba din mijlocul unui cuvânt). Ritmul vorbirii poate fi lent sau rapid.

dificultăți la deglutiție: se datorează tulburării în alternanța contracție-relaxare a mușchilor deglutiției. Viteza de efectuare a deglutiției este scăzută ceea ce duce la creșterea duratei meselor. Disfagia apărută și la înghițituri mici este egală pentru solide și lichide. Tulburările de deglutiție, prin împiedicarea înghițirii salivei, pot da falsa impresie de sialoree, deși aceasta este produsă în cantitate normală.

modificări de tranzit intestinal: se manifestă sub forma constipației. Se datorează greutăților in alimentare și ingestiei unor cantități mici de apă.

dureri profunde in articulații și mușchi: se datorează oboselii musculare apărute datorită tremorului postural, ceea ce nu implică și apariția tulburărilor senzitive. Mai pot apare dureri la nivelul spatelui datorate aplecării înainte (ele dispar la corectarea poziției), senzații de frig la membrele superioare sau senzație de căldură abdominală, cefalee. În general aceste senzații dispar sub tratament.

disfuncții sexuale: în apariția lor sunt implicate atât limitarea mișcărilor corporeale impusă de rigiditate și bradikinezie cât și fenomenele psihice apărute (depresia, anxietatea, frustrarea). Un rol de loc neglijabil îl are și medicația anticolinergică, antidepresivele, tranchilizantele.

micrografia: se referă la tendința pacienților de a scrie mic pentru a compensa rigiditatea. În plus sunt vizibile modificări datorate tremorului.

seboreea: este evidentă la nivelul frunții, aripioarelor nazale și la nivelul scalpului. În cantități mari aceasta secreție este iritantă pentru piele putând produce o dermatita seboreica.

afectarea oculară: la prima vedere este greu de diferențiat o afectare oculară primară de o afectare parkinsoniană. Subiectiv pacientul acuză diplopie și scăderea acuității vizuale. La un consult oftalmologic nu se găsește nimic față de controlul anterior (excluzând o afectare oculară separată). În realitate este vorba despre o necoordonare a acțiunii mușchilor oculari. Pacientul are dificultăți la trecerea de la un rând la altul. Alteori se poate prezenta ca o lateropulsie oculară cu devierea privirii în direcția opusă celei dorite. Deși aceste fenomene apar relativ rar, necorectarea lor la tratament antiparkinsonian implică reevaluare diagnostică.

alte manifestări:

-studii clinice au arătat că pacienții parkinsonieni au un risc semnificativ mai scăzut față de restul populației de a suferi de HTA. Este vorba mai degrabă de o compensare printr-o hipotensiune indusă de afectarea inervației simpatice cardiovasculare decât de o receptivitate reală scăzută față de această boală. Dacă hipotensiunea este marcată pot apărea fenomene ca senzație de slăbiciune, amețeală ,cefalee etc. Ocazional pot apare și edeme gambiere.

-secreții sudorale excesive generalizate in bufeuri.

-conjunctivite favorizate de uscăciunea conjunctivei datorată absenței clipitului cât și relativei deshidratări datorate vârstei și unei deshidratări prin ingestie scăzută.

-fenomene psihice mai ales sub forma depresiei sau anxietății. Acestea au efect și asupra gradului de manifestare al simptomelor mai sus enunțate, în sensul unei agravări la cei cu stare timică mai alterată.

Demența apare la cei cu boala Parkinson avansată in 1/3 din cazuri. Se instalează insidios, anunțată de episoade de dezorientare nocturnă cu evoluție spre halucinații vizuale și auditive, eventual declanșate de medicația antiparkinsoniană.

cantități mari aceasta secreție este iritantă pentru piele putând produce o dermatita seboreica.

afectarea oculară: la prima vedere este greu de diferențiat o afectare oculară primară de o afectare parkinsoniană. Subiectiv pacientul acuză diplopie și scăderea acuității vizuale. La un consult oftalmologic nu se găsește nimic față de controlul anterior (excluzând o afectare oculară separată). În realitate este vorba despre o necoordonare a acțiunii mușchilor oculari. Pacientul are dificultăți la trecerea de la un rând la altul. Alteori se poate prezenta ca o lateropulsie oculară cu devierea privirii în direcția opusă celei dorite. Deși aceste fenomene apar relativ rar, necorectarea lor la tratament antiparkinsonian implică reevaluare diagnostică.

alte manifestări:

-studii clinice au arătat că pacienții parkinsonieni au un risc semnificativ mai scăzut față de restul populației de a suferi de HTA. Este vorba mai degrabă de o compensare printr-o hipotensiune indusă de afectarea inervației simpatice cardiovasculare decât de o receptivitate reală scăzută față de această boală. Dacă hipotensiunea este marcată pot apărea fenomene ca senzație de slăbiciune, amețeală ,cefalee etc. Ocazional pot apare și edeme gambiere.

-secreții sudorale excesive generalizate in bufeuri.

-conjunctivite favorizate de uscăciunea conjunctivei datorată absenței clipitului cât și relativei deshidratări datorate vârstei și unei deshidratări prin ingestie scăzută.

-fenomene psihice mai ales sub forma depresiei sau anxietății. Acestea au efect și asupra gradului de manifestare al simptomelor mai sus enunțate, în sensul unei agravări la cei cu stare timică mai alterată.

Demența apare la cei cu boala Parkinson avansată in 1/3 din cazuri. Se instalează insidios, anunțată de episoade de dezorientare nocturnă cu evoluție spre halucinații vizuale și auditive, eventual declanșate de medicația antiparkinsoniană.

-reflexele osteotendinoase și cutanate sunt normale. Sub acțiunea unui stres mare chiar și pacienții practic handicapați datorită unui grad mare de rigiditate și bradikinezie pot efectua acte motorii complexe pentru scurt timp. Deși boala lui Parkinson nu este mortală, prin imobilizarea pacientului determină scăderea calității cu apariția unor complicații specifice (escare, scăderea imunității, afectarea respiratorie și cardio-vasculară).

Clinic simptomele de mai sus se întrepătrund dând tablouri de intensitate, localizare și formă diferită. Pot exista forme pur akinetice, pur hipertone, pur tremorante, uni- sau bilaterale.

5. Diagnostic diferențial

Se face cu așa-numitele sindroame parkinsoniene. Boala lui Parkinson poate fi greu diferențiată de Parkinsonul postencefalitic Eknomo. In cazul acestuia antecedentele de encefalită (somnolența prelungită, tulburarea conștienței, diplopia, debutul la un subiect tânăr, ticurile și spasmele localizate precum și crizele oculogire) sunt relevante. Simptome parkinsoniene pot apare și în intoxicațiile cu mangan, monoxid de carbon sau postterapeutic la doze mari de fenotiazină și rezerpină.

Posttraumatic la boxeuri poate apare "the punch-drunk sindrome" cu pierdere neuronală. În acest caz predomină demența și tulburările comportamentale.

Rareori pot apare simptome de parkinsonism în infarctele bilaterale multiple cu atingerea căilor corticospinale precum și a structurilor cerebrale centrale precum și în tumorile S.N.C. Degenerescența strionigrică (altă boală de diferențiat) se manifestă mai ales prin hipotensiune ortostatică marcată și absența răspunsului la dopamină. Paralizia supranucleară progresivă poate induce la început unele confuzii, dar in evoluție apar anomalii de oculomotricitate. Hidrocefalia cu presiune normală se manifestă prin semne clinice specifice (lărgirea poligonului de susținere) și proba terapeutică.

Alte diagnostice diferențiale se fac cu boli al căror principal simptom este un simptom al triadei caracteristice: pentru tremor accentuat se ia in considerare o eventuală afectare cerebeloasă, dependența de alcool, senilitatea, tremorul familial, tremurătura basedowiană și cea dentorubrică, tremurătura din boli psihice, boala Wilson (unde se asociază și distonii). Diagnosticul diferențial al rigidității se face cu diferite cauze de spasm de torsiune (leziuni hipoxice neonatale, gangliozidoza GM1, icterul nuclear, torticolisul spasmodic, crampa scriitorului, sindromul Meige).

6. Tratament.

La ora actuală nu există un tratament care să permită regresia modificărilor anatomopatologice ce stau la baza maladiei lui Parkinson. Toate schemele de tratament vizează ameliorarea simptomatologiei și menținerea unei bune activități neuromusculare. Acestea se obțin fie prin tratament medicamentos, chirurgical sau prin tehnici de reeducare-reabilitare. Un rol important îl are și consilierea psihologică a pacientului acesta fiind nevoit să învețe cum să depășească neajunsurile pricinuite de boala. Pentru a decide oportunitatea începerii tratamentului s-au realizat o serie de stadializări cele mai importante fiind UPDRS și clasificarea HOEHN și YAHR. Aceasta din urmă este cea mai accesibilă:

CLASIFICAREA "HOEHN și YAHR":

Stadiul 1: afectare unilaterală

Stadiul 2: afectare bilaterală fără tulburări posturale

Stadiul 3: afectare bilaterală cu mic dezechilibru postural; pacientul duce o viață independentă.

Stadiul 4: afectare bilaterală cu instabilitate posturală; e necesară susținerea pacientului în efectuarea activităților cotidiene.

Stadiul 5: evoluția severa a bolii ;pacientul este dependent de pat sau fotoliu.

A. Tratament medicamentos.

Este de departe cel mai folosit, fiind adaptat nevoilor pacientului.

Obiectivele sale sunt:

-înlocuirea secreției insuficiente de dopamină.

-creșterea eliberării de dopamină la nivelul sinapselor.

-creșterea sensibilității receptorilor pentru dopamina din striat.

-blocarea secreției excesive de acetilcolină (exces relativ prin deficit secretor de dopamină).

La ora actuală tratamentul medicamentos se poate subîmpărți in tratament simptomatic și tratament neuroprotector.

1.Tratamentul simptomatic.

1.1 Levodopa.

Este denumirea oficială a formei levogire a dopaminei. Aceasta este singura cu rol biologic, cea dextrogiră fiind inertă. La om L-Dopa apare ca substanță intermediară în cursul transformării tirozinei în noradrenalină, respectiv adrenalină. La nivelul substanței negre a S.N.C. acest ciclu se întrerupe după formarea dopaminei cu stocarea acesteia in corpii striați.

Tratamentul cu Levodopa se face pe cale orală, nivelul ei maxim in sânge fiind la 1-2 ore de la ingestie cu reducerea acestuia la nivele nemăsurabile la 4-6 ore. Absorbția Levodopei se face la nivel intestinal și este influențată de calitatea și cantitatea alimentelor ingerate. Astfel: o masa abundentă, cu proteine multe și o aciditate gastrica crescută, scad absorbția Levodopei. Doar 1% din cantitatea absorbită ajunge in S.N.C, restul distribuindu-se in tot organismul la diverse viscere (ficat, rinichi), depozite adipoase și mușchi. Sub forma a diverși metaboliți inactivi este eliminat renal.

Clasic, Levodopa se administrează de 3 – 4 ori pe zi după masă. Chiar dacă primele efecte benefice apar la 3-5 zile de la debutul tratamentului, maximum de rezultate se obține după 2-3 luni de tratament. În cazul unor cazuri grave, dacă s-a omis administrarea la timp a medicamentului, simptomatologia poate reapare atenuată până la următoarea administrare. Totalitatea simptomelor apare la 1-2 săptămâni de la încetarea tratamentului.

Clinic Levodopa acționează asupra triadei simptomatice clinice putând ameliora mai ales akinezia și tulburările posturale, mai rar tremuratul. Uneori pot apare perioade temporare de pierdere a eficacității cu scăderea perioadei de acțiune simptomatică a medicamentului. O creștere a dozei poate duce la apariția unor fenomene de supradozaj în timp ce o scădere a ei duce la dispariția efectelor benefice. Dozele mai mici pot fi insă uneori mai eficiente. Uneori alte medicamente considerate mai puțin potente (bromocriptina) pot fi mai avantajoase. Recent s-a demonstrat că sevrajul temporar, care in trecut era folosit in tratamentul de lungă durată al bolii lui Parkinson datorită faptului că realiza o resensibilizare a organismului la medicația folosită anterior doze mai mici redevenind eficiente, comportă un risc major, iar in cazurile excepționale in care este neapărat necesar trebuie făcut sub strictă supraveghere medicală. La ora actuală se preferă administrarea de Levodopa începând cu stadiul 3 Hoehn-Yahr.

Din nefericire efectele adverse sunt numeroase, deși tolerabile prin beneficiile obținute, necesitând eventual ajustări ale posologiei respectiv asocieri medicamentoase.

Paradoxal principalul efect al Levodopa îl constituie exacerbarea bruscă, temporară a simptomelor pacientului aflat sub tratament cu revenirea rapid la starea normală de câteva ori pe zi, fenomen cunoscut ca “fenomen on-off”. Mai pot apare diskinezii, mișcări coreiforme, distonii, acestea alternând in stadiile avansate ale bolii cu akinezii la variații mici ale posologiei probabil datorate unor modificări in absorbție. Toate manifestările de mai sus pot remite la ajustări de doză sau orar precum și prin asocieri medicamentoase. Se pot administra prokinetice, preparate de levodopa cu eliberare prelungită (Sinemet) sau soluții buvabile (Sinemet cu acid ascorbic).

Mai multe studii efectuate in Occident în ultimul timp, între care un studiu american pe 618 pacienți și unul suedez pe 134 pacienți care au urmărit efectele comparative ale Sinemet și Madopar respectiv ale formelor lor retard (Sinemet CR și Madopar HBS ) nu au arătat nici o diferență în privința fluctuațiilor motrice (fenomene on-off) la 5 ani intre formele cu eliberare rapidă și cele cu eliberare prelungită. Diskineziile se mai pot trata cu fluoxetină, clozapină (50 mg/zi), buspironă, asocierea Amantadinei sau a Propranololului.

Alte efecte secundare ale terapiei cu Levodopa, mai puțin întâlnite astăzi datorită asocierii cu inhibitorii de beta-decarboxilază sunt greața și vărsăturile. Centrul vomei localizat in aria postrema este sensibil la concentrațiile terapeutice de Levodopa. Inițial apare discomfort, slăbiciune și inapetență. La doze mai mari pacientul simte un gust metalic in gură și amețeală. Activarea centrului vomei este inhibată la asocierea Levodopei cu Carbidopa sau Benzerazidă precum și la creșteri lente ale concentrației de dopamină. Acest lucru se poate realiza prin administrarea postprandială ceea ce duce la absorbția treptată a Levodopei deoarece aminoacizii neutrii intră in competiție cu ea la nivelul absorbției și al transportului. De asemenea pacienții care au urmat tratament anterior cu anticolinergice de tipul Trihexiphenidyl (Romparkin) cu acțiune antiemetică tolerează relativ ușor trecerea pe Levodopa.

Afectarea comportamentală produsă de Levodopa este extrem de variată. Majoritatea pacienților devin mai activi, mai interesați de mediu uneori chiar hiperactivi. In cazuri extreme apare psihoza dopaergică ce se tratează cu neuroleptice. Un alt efect sunt visele intense și mai frecvente, uneori sub formă de coșmaruri ceea ce poate determina insomnii cu toate consecințele lor. Asupra schizofreniilor latente Levodopa are efect declanșator.

Deși dopamina este folosită ca medicament antihipotensiv în mod paradoxal la pacienții sub tratament cu Levodopa s-a semnalat hipotensiune ortostatică. Acest fapt pare a se datora unor disfuncționalități ale SN simpatic iar clinic pacientul acuză amețeli, fatigabilitate, tulburări de concentrare.

La începutul tratamentului unii pacienți au acuzat incontinență urinară. Acest simptom apare mai ales la bărbați, la cei in vârstă putându-se datora asocierii unui adenom de prostată. După o perioadă mai lungă de administrare, majoritatea pacienților se plâng de constipație, aceasta necesitând introducerea in alimentație a unor alimente prokinetice.

Unii din produșii de metabolism ai dopaminei sunt pigmenți melanici. Aceștia sunt eliminați urinar și pot alarma pacientul prin asemănarea cu hematuria.

Levodopa este contraindicată in afecțiuni cardiovasculare grave, psihoze severe ,melanom malign iar glaucomul cu unghi închis reprezintă o contraindicație relativă.

Preparatele comerciale de Levodopa de astăzi asociază Levodopa cu un inhibitor de decarboxilază ce inhibă degradarea dopaminei în tot organismul cu excepția encefalului. Sinemetul (Nakom) conține Levodopa și Carbidopa și se administrează sub formă de comprimate de 100 și 250 mg. Conține Levodopa și Carbidopa în raport de ¼ (100mg/25mg), 1/10 (10mg/100mg; 25mg/250mg) cu posologie între 300 și 2000mg zilnic, după masă, in funcție de nevoile individuale.

Alt medicament folosit cu succes este Madoparul (asociere de Levodopa și Benzerazidă). La ora actuală se administrează Levodopa în paliere succesive de 3-5 zile, începându-se cu 125mg și crescând cu 125 mg succesiv in funcție de simptome. În timp (ani) efectele benefice scad necesitând creșterea treptată a dozelor. Levodopa se mai poate administra asociat cu un anticolinergic, Amantadină sau Bromocriptină.

Interacțiunea cu alte medicamente constituie un avantaj al terapiei cu Levodopa deoarece foarte puține sunt asocierile potențial dăunătoare. Cea mai importantă este legată de inhibitorii de monoaminoxidază. Pare paradoxal deoarece Selegilina, un reprezentant al acestei clase este folosit curent in tratamentul antiparkinsonian datorită unor particularități ce vor fi menționate la prezentarea ei. Aceste medicamente potențează acțiunea Levodopei in intensitate insă nu și in timp ceea ce duce la accentuarea efectelor secundare ale ei. De asemenea asocierea produce pusee hipertensive și tahicardii, fatale pentru cardiaci.

Alte interacțiuni nerecomandate sunt:

-cu tranchilizantele care prin acțiunea lor de blocare a dopaminei

în creier diminuă efectul Levodopei.

-cu piridoxima(vitamina B12)ce poate antagoniza efectele

Levodopei. Unii autori pretind că și papaverina ar avea același efect.

-cu metoclopramidul ar avea efect reciproc inhibitor.

-asocierea cu anticolinergice poate scădea absorbția Levodopei.

1.2 Agoniștii dopaminei.

Sunt un grup mare de medicamente cu acțiune pe receptorii Dopa-ergici și constituie o alternativă la terapia cu Levodopa singuri sau in asociere cu aceasta sau cu alte medicamente. Primul agonist de dopamină folosit în laborator a fost apomorfina injectabilă in anii ’50 cu eficacitate de 50% din cea a dopaminei. A fost abandonat datorită numeroaselor efecte secundare(mai ales nefrotoxicitatea).

Bromocriptina, folosită pentru prima oară in 1973, constituie prototipul actual al agoniștilor dopaminei. Spre deosebire de Levodopa ce necesită transformarea la dopamină în creier, Bromocriptina are timp de latență mai scurt acționând direct pe receptorii dopaminergici D2, iar timpul de acțiune este mai lung. Este folosită oral sub formă de comprimate de 25 și 5 mg. Are biodisponibilitate redusă (circa 6%) pentru că se absoarbe limitat și este metabolizată in parte la prima trecere prin ficat. Se leagă de proteinele plasmatice in proporție de 90-96% și e eliminată prin metabolizare hepatică. Folosită singură (mai ales in stadiile incipiente) are 50% din eficiența levodopei, obținându-se răspunsuri la doze de 15-30mg/zi. In stadii mai avansate se poate crește doza la 50-100mg. Se începe cu 3*25mg/zi și se crește doza cu 2,5mg/zi. Rezultate optime s-au obținut cu doze de 20-30mg/zi in asociere cu Levodopa. Acțiunea sa antiparkinsoniană este similară Levodopei, având un plus asupra acesteia in privința fenomenului ”on-off”, prelungind fazele “on” și scurtând ,respectiv atenuând faza”off”.

Efectele secundare sunt cele ale levodopei. La debutul tratamentului apar tulburări digestive, ulterior apar hipotensiune, diskinezii, tulburări psihice. Cele mai severe efecte psihice sunt paranoia pacientului față de anturaj.

Lisuridul (Dopergine) și Pergolidul (Permax) sunt agoniști dopaminergici mai potenți decât Bromocriptina, dar fără diferențe notabile in privința fenomenului”on-off” deși sunt puternici agoniști D2 și slab agoniști D1. Ambele se asociază cu levodopa. Efectele benefice apar la doze de 0.1-0.2mg de trei ori pe zi. În formele ușoare spre moderate pergolidul asociat cu levodopa pare a fi tratamentul optim la ora actuală.

Lergotril și Mesulergide, alte medicamente din aceeași clasă au fost abandonate datorită efectelor toxice.

Toate medicamentele menționate mai sus sunt derivați de ergotamină. Ultimul apărut este cabergolina alături de alți derivați nonergotici, Ropinirol și Pramipexol (Mirapexin). Folosiți ca medicație in unele studii experimentale, acești agoniști dopaergici au avut acțiune bună la 90% din pacienți in primul an și de 40% după 4 ani. Ulterior, la asocierea levodopei, s-a revenit la statusul clinic inițial.

Față de derivații de ergot aceste ultime medicamente par a avea un efect neuroprotector mai bun iar complicațiile rare date de primii agoniști, cum ar fi fibroza pulmonară și cea retroperitoneală datorate structurilor ergotice nu se mai întâlnesc. Ropinirolul(Requip) se găsește sub forma unor comprimate de 0.25, 0.5, 1.2 și 5 mg. Poate fi folosit ca tratament de primă intenție sau asociat la levodopa când se epuizează efectul benefic al acesteia sau apar fluctuații in efectul terapeutic (fenomenul “on-off”). Se începe tratamentul cu 0.25 mg de 3*1/zi, în fiecare săptămână crescându-se doza cu 0.5 mg/priză până la 9 mg/zi. În cazuri extreme se poate ajunge la 24 mg/zi. Contraindicațiile sunt reprezentate de starea de hipersensibilitate la ropinirol, insuficiențe renale severe, insuficiență hepatică, boli psihice și se administrează cu atenție la conducătorii auto.

Se cuvine menționat faptul că la ora actuală nu există un consens general asupra unui tratament unic sau asociativ cu levodopa și/sau agoniști dopaergici, respectiv care este primul medicament de introdus. În timp ce levodopa are rezultate mai bune asupra simptomatologiei parkinsoniene, agoniștii de dopamină au efecte secundare mai puțin intense; oricum ideală pare a fi o asociere intre cele două in caz că singure oricare din ele nu mai are efect. Astfel un studiu efectuat in SUA pe 60 parkinsonieni tratați jumătate din ei exclusiv cu bromocriptină 50 mg/zi a evidențiat că a fost necesară asocierea levodopa după 3 ani la doze relativ mici(100mg/zi) și cu scăderea bromocriptinei la 20mg/zi și că s-a scăzut riscul de apariție al diskineziilor cu 1/4. In primii 3 ani mai puțin de 15% din pacienți au avut diskinezii. În cazul celeilalte jumătăți s-a inceput cu levodopa introducându-se după 3 ani bromocriptina. Rezultatele au fost aproape identice cu mențiunea că in cazul celui de-al doilea lot, efectele secundare in primii 3 ani au apărut la 30% din pacienți.

Un alt studiu a încercat să compare diversele medicamente dopaminagoniste între ele și cu levodopa. Bromocriptina în administrare unică s-a dovedit inferioară asocierii levodopa-selegilină dar ultimele au dus la efecte secundare mai accentuate. Asocierea bromocriptinei cu levodopa s-a dovedit sinonimă levodopei singulare dar efectele secundare ale acesteia au fost mai accentuate. Lisuridul s-a dovedit inferior levodopei, dar cu efecte secundare mai puține. Noii agoniști, pramipexol și ropinirol, s-au dovedit superiori (44%) atât similarilor mai vechi din aceeași clasă (bromocriptina (31%) cât și levodopei (33%). Paradoxal, cabergolina s-a dovedit inferioară levodopei. Toate tratamentele s-au dovedit superioare terapiei placebo deși simptomatologia a 17% din pacienții cu placebo s-au ameliorat timp de 8 luni. Studiul s-a desfășurat pe perioada a 42 luni pe loturi relativ uniforme din punct de vedere al stadiului bolii, al sexului și vârstei pacienților iar rezultatele au fost apreciate pe scara UPDRS. Totuși rezultatele trebuie acceptate cu rezervă deoarece numărul de pacienți din loturi era relativ mic(25-32), iar procentul de pacienți sub un tratament eficace cu același medicament în monoterapie varia cu 5% – 10%.

1.3 Anticolinergice

Sunt medicamente de primă intenție in boala lui Parkinson, putându-se asocia la levodopa in stadiile avansate. O altă indicație a lor este Parkinsonismul provocat de neuroleptice. Mecanismul lor de acțiune este de a bloca receptorii muscarinici, respectiv transmiterea colinergică. Ele influențează mai ales hipertonia, mai puțin tremorul și aproape deloc hipokinezia, starea psihică putându-se ameliora iar sialoreea opri.

Cel mai vechi folosit antiParkinsonian anticolinergic și încă in uz este trihexifenidilul (Artane, Parkopan, Romparkin) apărut in 1951. Se găsește sub formă de comprimate de 2 și 5 mg precum și ca formă retard de 5 mg. Tratamentul se începe cu doze mici (1 mg) care se cresc treptat până la 4-10 mg in 3-4 prize postprandiale.

Biperidenul (Akinetonul), prociclidina (Kemadrin, Osnervan) și pridinolul sunt alte anticolinergice cu acțiune predominant centrală utilizate ca antiparkinsoniene. Alături de forma retard, Akinetonul se prezintă și sub formă injectabilă ca și Benztropina mesylate (Cogentin). Acesta se găsește și sub formă de comprimate de 0.5, 1 și 2mg și deoarece este mai potent ca trihexifenidilul se poate administra in doze mai mici(0.5-1mg de 3 ori pe zi).

O grupă specială o reprezintă medicamentele cu acțiune triplă anticolinergică, antihistaminică și sedativă. Se folosesc la bătrânii la care alte antiparkinsoniene au efecte excitatoare supărătoare. Între ele se numără orfenadrina și benzatropina (Cogentin) menționate mai sus.

Efectele secundare sunt comune tuturor medicamentelor din această grupă și se datorează acțiunilor anticolinergice periferice. Constau în uscăciunea gurii, tulburări de vedere (prin cicloplegie), constipație, tulburări de micțiune. Au fost semnalate și câteva cazuri de parotidită supurată și ileus paralitic. Administrarea îndelungată cu doze mari poate provoca stări confuzive și delir .

Contraindicațiile absolute sunt reprezentate de glaucom și adenomul de prostată. Se impune prudență la vârstele înaintate și folosirea unor doze mai mici la persoanele cu boli obstructive intestinale și ale tractului urinar.

1.4 Amantadina.

Se mai numește și Symmetrel sau Viregyt. Este o amină triciclică cu acțiune antivirală bună mai ales pe virusurile gripale A, a cărei acțiune antiparkinsoniană a fost descoperită întâmplător, aceasta nefiind exact definită la momentul actual. Pe de o parte se pare că are efect anticolinergic, pe de alta induce eliberarea dopaminei din terminațiile presinaptice. Din acest motiv este folosită mai ales in stadiile precoce ale bolii înainte ca majoritatea neuronilor dopaminergici din etajul subcortical să degenereze. Este eficace mai ales pe tremurătură iar efectul se validează relativ repede, după o săptămână de tratament, însă eficacitatea se pierde la fel de repede (3 luni) necesitând întreruperea administrării și reluarea ei peste o perioadă variabilă de timp (cam 8 luni), interval ce îi reface potențialul antiparkinsonian.

Se administrează oral singură sau in asociere cu Levodopa, câte 100mg de 2 ori pe zi, eventual cu mărirea consecutivă a dozei până la 400 mg pe zi. Pentru a evita instalarea toleranței se pot recomanda cure fracționate de 3-4 săptămâni.

Efectele secundare sunt insomnia (la 30%-40% din bolnavi) și cele anticolinergice (stări confuzionale cu sau fără halucinații, vertij, ataxie, constipație, uscăciunea gurii, disurie, greață).Un efect secundar specific dar relativ inofensiv este apariția livedo reticularis-ului, o purpură cutanată datorată acumulării sângelui in venele mici superficiale. Apare după câteva luni de tratament și dispare la 1-2 luni de la întreruperea lui. Oprirea bruscă a tratamentului poate produce exacerbarea simptomelor parkinsoniene.

Contraindicațiile absoluta ale administrării Amantadinei sunt reprezentate de alergia specifică, graviditate, alăptare, glaucom, miastenia gravis. Stările hipotensive și tahicardia sunt contraindicații relative, iar stările confuzionale, halucinațiile, epilepsia în antecedente, insuficiențele de organ impun prudență.

1.5 Betablocantele

Propranololul, cel mai folosit dintre ele, este util în suprimarea tremorului din boala lui Parkinson și in tremorul esențial ereditar. Doza obișnuită este de 40-80mg de 3 ori pe zi. În doze mari poate produce bradicardie și scade tensiunea arterială, ceea ce este un dezavantaj la pacienții cu hipotensiune ortostatică. Metoprololul, alt betablocant, deși este mai puțin eficace pe tremurătură, este mai puțin riscant la pacienții cu hiperreactivitate bronșică.

1.6 Alte medicamente folosite în tratamentul

simptomatic antiparkinsonian.

Tranchilizantele ușoare benzodiazepinice sunt uneori prescrise Parkinsonienilor la care tremorul persistă in ciuda tratamentului uzual antiparkinsonian precum și ca remediu al manifestărilor anxioase apărute datorită tratamentului sau datorită evoluției naturale a bolii. Mai pot fi utile și în combaterea insomniilor primare sau secundare tratamentului cu Levodopa. Chiar și in caz de manifestări severe nu se folosesc tranchilizante puternice de tipul clorpromazinei, trifluorperazinei și a haloperidolului deoarece ele blochează acțiunea dopaminei în creier.

Cele mai folosite tranchilizante în tratamentul antiparkinsonian sunt diazepamul (Valium), oxazepamul (Serax), lorazepamul (Ativan) și alprazolamul (Xanax). Efectele secundare sunt minore: somnolență, senzație ebrioasă, incoordonare motorie, ataxie, hipotensiune arterială ușoară. La dozele mici prescrise parkinsonienilor nu există riscul de a dezvolta dependență. Dozele variază intre 1 și 2 mg/zi pentru lorazepam și 10-30 mg/zi pentru diazepam în 2-3 prize. Pentru combaterea insomniei se pot administra într-o singura priza înainte de culcare.

Contraindicațiile sunt reprezentate de miastenia gravis și de sarcina in primul trimestru. Folosirea lor impune abstinența la alcool.

Cele mai folosite hipnotice sunt flurazepamul și temazepamul, asemanatoare diazepamului. Datorită tendinței lor de a crește bradikinezia a apărut in ultimul timp recomandarea de a fi evitate (de altfel aceasta este o trăsătura comuna tuturor barbituricelor într-o măsură mai mare sau mai mica). O alternativă o reprezintă primidona în doza de 90mg in priza unica la culcare. Dacă tremurătura nu se ameliorează după o săptămână se poate crește doza până la 250mg.

Pentru combaterea depresiei la Parkinsonienii vechi se poate folosi imipramina (Antideprim), o amina terțiara antidepresivă triciclica. Aceasta inhibă recaptarea noradrenalinei și a serotoninei în SNC având efect sedativ, anticolinergic și alfa-blocant periferic. La Parkinsonieni se recomandă administrarea a 1-3 drajeuri de 25 mg pe zi. Reacțiile sale secundare sunt cele anticolinergice clasice: efecte atropinice, hipotensiune, amețeli, erupții cutanate. Contraindicațiile sunt cele ale oricărui anticolinergic (insuficiențe de organ, glaucom, adenom de prostată, boli convulsive).

La parkinsonieni s-a remarcat o frecvență crescută a edemelor gambiere , mai accentuate de partea afectată. Acest fapt s-a explicat fie ca un efect al bradikineziei, un efect secundar al tratamentului (datorat Amantadinei), fie ca datorat unor stări morbide asociate având in vedere vârsta destul de avansată a pacienților. Administrarea unui diuretic ușor (hidroclorotiazida) odată sau de doua ori pe săptămână rezolva problema.

Constipația cronică apărută datorită scăderii motilității intestinale, secundar tratamentului antiparkinsonian sau a tendinței parkinsonienilor de a bea puțina apă se poate trata fie printr-o ajustare de regim (alimente cu fibre vegetale, ingestia de prune etc.) fie cu laxative ușoare (Dulcolax). Pentru uscăciunea mucoasei conjunctivale se pot administra preparate de lacrimi artificiale dacă tratamentul antiparkinsonian standard nu a avut efect asupra acestui simptom.

Seboreea și dermatita asociată sunt reduse de terapia cu levodopa și constituie rareori o problemă. Seboreea poate fi controlată prin spălare cu săpunuri neutre, iar dermatita răspunde bine la o gama larga de produse cu hidrocortizon în compoziție.

2. Tratamentul neuroprotector.

Este un capitol și mai puțin cunoscut ca cel al tratamentului simptomatic. Interpretarea eficacității sale este îngreunată de mai mulți factori:
– la apariția simptomelor parkinsoniene majoritatea neuronilor dopaergici sunt deja distruși.

– profilul evolutiv al bolii este variabil de la un pacient la altul.

– simptomatologia este corectată de tratamentul simptomatic, efectul direct al neuroprotectoarelor fiind greu de cuantificat.

– tratamentul simptomatic produce efecte secundare neurologice.

Actualmente neuroprotectoarele se folosesc asociat cu tratamentul simptomatic.

2.1 I-MAO și I-COMT

Precum s-a menționat mai sus levodopa nu trebuie asociată cu inhibitorii de monoaminoxidaza (I-MAO). Excepțiile de la aceasta regulă se datorează faptului ca exista 2 tipuri de I-MAO: I-MAO A, prezentă în suprarenale, inima, ficat și I-MAO B din creier. Asocierea levodopa cu I-MAO A poate fi toxica în timp ce cea cu I-MAO B este benefică. Exponentul clasic al acestei clase de medicamente folosite în terapia antiparkinsoniană este Selegilina.

Selegilina (Deprenil, Jumex) este un I-MAO B ce poate întârzia nevoia administrării de levodopa cu 6-9 luni. Acest lucru se datorează atât atenuării simptomelor cat mai ales încetinirii evoluției bolii. Asocierea selegilinei cu levodopa scade doza eficace necesara de levodopa cu 20% – 25%, asocierea putând fi avantajoasă când starea clinica prezintă fluctuații mari sau agonistul dopa își pierde eficacitatea. Doza este de 5-10 mg/zi (2*1/zi, dimineața și la prânz). Doze mai mari nu se recomanda deoarece la 20mg/zi se pierde selectivitatea de acțiune MAO B și intervine acțiunea MAO A. Selegilina se metabolizează hepatic în amfetamina și metamfetamina (în doze insuficiente pentru a apare efecte de tip amfetaminic), iar eliminarea este urinara. Distribuția tisulara este rapidă, la nivelul creierului inhibând atât monoaminoxidaza B ce degradează intrasinaptic dopamina prelungind astfel acțiunea acesteia, cât și degradarea MPTP la metaboliții toxici pentru neuronii din substanța neagră.

Deși în sine nu are efecte nedorite, selegilina crește frecvența și durata celor ale levodopa: insomnii, diskinezii, greață, hipotensiune ortostatica. Contraindicațiile sunt reprezentate de asocierea cu petidina sau fluoxetina, asocierea putând fi toxică. Presupunerea că selegilina ar crește mortalitatea la parkinsonieni s-a dovedit a fi falsă.

Inhibitorii de COMT de tipul Tolcapon și Entacapon sunt încă în studiu.

2.2 Vitaminele C și E.

Dacă rolul vitaminei C (acid ascorbic) nu este prea bine stabilit, prescrierea ei fiind mai degrabă o stereotipie, vitamina E (alfa tocopherol) are un rol cert în încetinirea progresiei bolii Parkinson. Vitamina C se pare chiar că antagonizează terapia antiparkinsoniana în ciuda rolului său antioxidant care cel puțin teoretic ar trebui sa aibă un rol protector pe celula nervoasă. Meritele sale în profilaxia antivirala sunt însă certe și având în vedere vârsta în general avansată a parkinsonienilor este totuși indicată administrarea sa.

Vitamina E are rol atât în antagonizarea toxinei MPTP cât și pe degenerescența neuronală, fiind utilă atât în boala Parkinson, cât și în degenerescențele alzheimeriene. Are efect favorabil și asupra degenerării nervilor periferici, diminuând manifestările parestezice. Dozele recomandate sunt de 400UI(1 drajeu) zilnic la culcare, doze mai mari interferând cu metabolismul vitaminei A. În vitro tocopherolul în doza de 3200UI/zi și acidul ascorbic in doza de 3000UI/zi și-au demonstrat clar rolul antioxidant in timp ce în vivo asocierea lor nu pare a avea vreun efect benefic.

In concluzie se poate afirma că tratamentul medicamentos este cel mai avantajos din punct de vedere al raportului cost/beneficiu. Chiar dacă nu se poate vorbi de o schema unică de tratament, medicația fiind adaptată individual, totuși există unele direcții generale de urmat.

In debutul formelor tremorente se preferă anticolinergicele în timp ce în formele bradikinetice se poate începe cu Amantadina sau cu Bromocriptina. Există surse care afirma ca este mai bine să se înceapă tratamentul doar în momentul în care simptomele devin extrem de supărătoare pentru pacient deoarece odată început tratamentul nu se mai poate întrerupe. Dacă medicația de primă intenție nu are efect sau simptomatologia reapare, se administrează dopamină sau agoniști în funcție de vârstă:

– la pacienții de peste 70 ani se poate începe direct cu levodopa deoarece anticolinergicele sunt nerecomandate la vârste înaintate, iar utilizarea agoniștilor de dopamina impune prudență datorită comorbidității asociate (insuficiența renală, tulburări cardiovasculare).

– la pacienții sub 50 ani predomina formele diskineto-hipertone. Sunt recomandați agoniștii de levodopa deoarece comorbiditatea este rară, iar consecințele socio – profesionale sunt scăzute.

– la pacienții între 50-70 ani, deci eșantionul cel mai numeros se urmează procedura de mai sus, rămânând la latitudinea medicului alegerea între levodopa și agoniștii ei. La acestea se pot asocia pe perioade scurte (sau se poate începe cu ele) Amantadina, Bromocriptina sau Selegilina. În caz de atingere a unor doze mari de levodopa se poate înlocui aceasta cu agonistul și invers urmând ca după ineficientizarea înlocuitorului să se revină la terapia inițială. Nu se mai recomanda întreruperea completă a terapiei antiparkinsoniene pentru reeficientizarea tratamentului decât în cazuri extreme deoarece sevrajul este extrem de periculos. Această cale se poate adopta numai sub supraveghere medicală continuă.

B. Tratamentul chirurgical.

A fost introdus în anii '30 ai secolului trecut. Ideea de bază era de a întrerupe caile de conducere pentru impulsurile în exces responsabile de tremor și rigiditatea musculară. Ca multe alte tratamente a fost descoperit întâmplător în timpul extirpării unor tumori cerebrale. În tratamentul antiparkinsonian ținta inițial vizată a fost ansa lenticulară. Problemele legate de precizia intervenției, efectele secundare numeroase precum și rezultatele bune obținute cu Levodopa începând cu 1967, au dus la reducerea considerabilă a numărului intervențiilor operatorii.

In prezent, datorită progreselor realizate de metodele imagistice

precum și datorită evidențierea limitelor terapiei cu Levodopa se consideră utile una din următoarele metode:

1. Chirurgia lezională.

1.1 Palidotomia.

Palidotomia se efectuează actualmente sub ghidaj imagistic sau microelectronic pentru măsurarea locului optim de intervenție, ghidajul microelectronic fiind mult mai exact decât cel efectuat prin fixarea unor repere din radiologia clasică. În esență, palidotomia presupune introducerea unui ac lung în globusul palid posteroventromedial și efectuarea unor leziuni fine fie prin criocoagulare, fie prin electrocoagulare locală.

Ținta ideală a intervenției pare a fi un punct situat la 19-21 mm de linia

mediană, 5-6 mm sub linia intercomisurală, 2-3 mm anterior de linia mediocomisurală și 2-3 mm superolateral de tracturile optice. Totuși acest punct necesită stimulare intraoperatorie pentru verificarea zonei optime de lezat. Unii chirurgi preferă producerea inițială a unei leziuni test cu electrodul la 46*-48*C timp de 60 secunde, iar după evaluarea pacientului din punct de vedere senzorial și motor, dacă nu s-au obținut efecte negative se produce leziunea definitivă cu electrocauterul la 70*-80*C timp de 60 secunde cu retragerea electrodului la 2 mm lateral respectiv 4 mm deasupra primei leziuni. Mărimea ideală a leziunilor variază în funcție de autor intre 50 și 181 mm3, la valori mai mici obținându-se recidive de tip parkinsonian mai precoce, în timp ce leziunile mari pot interesa tracturile optice. Operațiile unilaterale se efectuează de partea opusa celei pe care exista simptomatologie parkinsoniana. În timp ce palidotomiile unilaterale au efecte secundare mai puține, cele bilaterale au rezultate în timp mai bune, dar cu efecte secundare pe măsură (hemoragii intracraniene). Medicația antiparkinsoniana trebuie întreruptă cu 8-12 ore înaintea intervenției pentru a permite o evaluare corecta intraoperatorie și pentru a nu apare fenomene de "off" în timpul ei. Ulterior medicația se poate relua.

Pacienții mai tineri cu o stare generală bună au răspuns mai bine ca cei

bătrâni cu stare generală alterată la măsurile chirurgicale. Eventualele reintervenții nu au avut rezultatele scontate, efectele secundare crescând disproporționat față de rezultate.

Efectele secundare ce pot apărea post palidotomie sunt: hemipareza

sau hemiplegie permanentă sau tranzitorie, defecte de câmp vizual, sindrom corticobulbar, ataxii, paralizii de oculomotor, hipersalivație, tulburări de echilibru, fenomene epileptiforme, hipertermie, apnee postoperatorie și fenomene psihice complexe (demență, confuzie, psihoze, afazie, alexie, agrafie, indiferență). S-au remarcat unele efecte interesante cum ar fi faptul ca o palidotomie stângă produce afectarea fluenței vorbirii, în timp ce una dreapta influențează capacitatea de orientare temporală.

Experimental s-a încercat și ablația excitotoxica a globusului palid cu

acid quinolonic cu care s-au obținut efecte benefice la șobolani cu Parkinson MPTP-indus. Acțiunea acestuia se datorează unei afinități crescute pentru receptorii de N-metil D-aspartat prezenți în număr mare pe celulele de la acest nivel. Acest tratament s-ar putea dovedi util in viitor la palidotomizatii fără succes pe cale chirurgicala clasică.

Rezultatele palidotomiei se manifestă mai ales prin reducerea

tremorului și a diskineziei. Totuși actualmente se consideră că prin alte metode (electrostimulare talamică) se obțin aceleași rezultate fără atâtea efecte secundare.

1.2 Talamotomia.

Talamotomia este o procedură mai nouă ce se poate efectua atât

prin metodele prezentate la palidotomie de chirurgie stereotactică cât și prin metoda gamma-knife. Efectele benefice se manifestă prin reducerea tremorului și mai puțin a diskineziei.

Talamotomia gamma – knife este o metodă nouă asemănătoare

chirurgiei stereotactice, dar care folosește radiații gamma pentru a produce leziunea necesară. Locul optim de producere al acesteia este nucleul lui Vim situat la 7-8 mm anterior de comisura posterioară a talamusului, 3-4 mm deasupra ei și 2 mm medial de marginea talamusului. De multe ori este însa necesar extinderea leziunii spre medial și anterior astfel încât leziunea finală are un volum de 10mm. Expunerea se face la doze intre 100 și 200 gray (standard 130 gray), timp de 120 secunde. Avantajele metodei sunt legate de faptul că nu sunt lezate nucleul caudat și capsula internă.

Răspunsul pacienților este în general bun, cu ameliorarea

tremorului până la un nivel imperceptibil la 67%-87% din ei (asemănător palidotomiei, dar fără a avea efectele secundare ale acesteia, iar la 3 ani la toți pacienții care au răspuns inițial rezultatele postoperatorii se mențin).

1.3. Subtalamotomia

Se afla încă în stadiu experimental. Deși primele rezultate

sunt încurajatoare nu exista încă certitudini în privința eficientei ei.

2. Chirurgia stimulatorie

Se poate face la toate cele 3 nivele menționate

anterior (subtalamic, talamic, palidal) cu electrozi ce imită acțiunea neuronilor DOPA-ergici.

2.1. Stimularea talamica.

Implantarea electrozilor are loc la nivelul nucleilor ventrali

intermediari talamici. Principalul rezultat este îmbunătățirea tremorului. Efectele secundare sunt relativ minore: disartrie, tremurături axiale, parestezii contralaterale. Totuși rezultatele la 5 ani sunt identice cu cele ale talamotomiei gamma-knife. Probleme legate de aceasta intervenție sunt datorate costului ridicat, limitelor tehnicii moderne, infecțiilor și hematoamelor ce pot apărea în timp. Există o categorie de pacienți care nu pot tolera intervenția "deschisă" (cei cu insuficiente de organ) și de aceea se prefera metoda chirurgiei închise" a gamma-knife.

2.2. Stimularea subtalamica.

Se realizează prin introducerea ghidată prin RMN a 5 tuburi paralele in

zona subtalamică cu un interval de 1mm între ele. Inițial se practică o testare în aria ventrocaudală a substanței subtalamice cu măsurarea potențialelor electrice a neuronilor din zona respectivă, electrozii de stimulare fiind ulterior introduși în zona cu cea mai intensă activitate electrica într-un volum cât mai mic. Fiziologic în substanța albă se înregistrează un semnal slab de fond, în talamus se înregistrează salve de impulsuri cu valori de 5-8 V la fiecare 1-2 secunde, iar in substanța subtalamică se percepe o activitate neregulată cu potențiale de 38.9 +/- 2.4V la intervale de 8.5-25 msec. Ulterior se introduce un electrod de testare ce produce un curent electric cu frecvența de 130 Hz și cu intensitatea de 0.8 mA. Se evaluează efectele stimulatorii ale acestuia, primul semn ce trebuie fiind scăderea rigidității. Dacă intensitatea curentului produs de electrod este prea mare apar diskinezii. În cazul unei stimulări prea laterale apar disartrie, distonie hemifacială contralaterală, lateralizarea privirii, iar dacă stimularea are loc prea medial apar parestezii contralaterale. După localizarea plasamentului ideal precum și a parametrilor de stimulare se introduce un electrod cu diametrul de 1.3 mm ce emite un curent în jurul a 4.3 V și cu o intensitate de 359 microA.

Dezavantajul major al acestei intervenții (pe lângă cele ale oricărei

intervenții neurochirurgicale) este schimbarea bateriei electrodului la 12 luni datorită consumului ridicat. Din acest punct de vedere stimularea talamică care necesita o putere mai mică este mai profitabilă. În plus s-au raportat cazuri de descărcare a bateriei la trecerea prin sistemele de securitate ale magazinelor. Ca și avantaje se poate menționa îmbunătățirea scorului motor cu 62%, scăderea severității diskineziilor, independența de medicația antiparkinsoniana pentru perioade de până la 2 ani.

2.3. Stimularea palidumului

Reprezintă o alternativă la metodele menționate mai sus. Mecanismul

ei de acțiune este de negativare a impulsurilor globului palidus spre talamus.

Avantajele ei față de metodele lezionale sunt faptul că se produc

leziuni nervoase minime, permite schimbarea parametrilor de stimulare și permite individualizarea acestora. De asemenea medicația poate fi crescută fără accentuarea diskineziilor, iar complicațiile hemoragice cu potențial letal sunt mai puțin frecvente ca la stimularea subtalamică. Dezavantajele sunt legate de cost și de sesiunile prelungite pentru reglarea parametrilor de stimulare (fapt valabil pentru toate metodele stimulatorii), iar datorită prezentei corpului străin pot apare ușoare infecții ce răspund rapid la antibioterapie.

Ținta de stimulare este aceeași cu cea din palidotomii, iar electrozii

folosiți emit un curent de 2.7-4.5 V cu frecventa de 60-120 Hz. Indicațiile sunt reprezentate de parkinsonienii cu deficit motor sever, iar consecutiv intervenției se remarca o îmbunătățire a scorurilor U.P.D.R.S. cu 50%, fără însă a ameliora fenomenele "on-off". Efectele secundare sunt minime (disartrie, distonii, confuzii). Datorită vecinătății tracturilor optice se pot semnala scotoame ce dispar în timp. Eventual se pot manifesta depresii acute tranzitorii, iar tremorul și eventualele distonii dispar la reglarea parametrilor de stimulare.

3. Implanturile neuronale.

3.1. Grefa de celule fetale mezencefalice

Se folosesc țesuturi prelevate de la mai mulți feți de 6-9 săptămâni cu

introducerea grefei de țesut mezencefalic în porțiunile postero-comisurale ale putamenului. Se preferă grefarea bilaterală, aceasta fiind mai eficienta ca cea unilaterală. Înainte de introducere, grefa de țesut nervos se păstrează 6 zile la 4*C. într-un amestec de factori neurotrofici pe neuronii DOPA (GDNF), factori antiapoptotici (inhibitori de caspaze) și scavangeri de componenți steroizi. Introducerea grefei se face prin 4 injectări succesive a 4 milioane de celule fiecare. Se recomanda transplantul exclusiv de neuroni și de celule gliale fără plexuri coroide deoarece acestea pot secreta în continuare LCR cu formare de chiste și nici cu elemente epiteliale, mezoteliale sau celule precursoare nervoase deoarece pot prolifera necontrolat. Externarea se face la 48 ore. Terapia imunosupresoare consecutivă se face cu azathiopirina, prednison și ciclosporina timp de 6 luni. Ultimele cercetări au evidentiat faptul că aceasta nici nu ar fi necesară datorită unor proprietăți ale barierei hematoencefalice.

Inițial se agravează simptomatologia Parkinsoniana cu o creștere

importantă a diskineziei care durează 2-3 luni după care se ameliorează evident, efectele benefice menținându-se pana la 5 ani. Dintre efectele secundare menționez episoadele depresive sau confuzionale, halucinațiile tranzitorii, hematoame, episoade infecțioase localizate sau septicemice. Morbiditatea este mai mica ca pentru transplantul de medulosuprarenala. O complicație importantă o constituie formarea de chiste cerebrale posttransplant ce au o mortalitate mare datorită complicațiilor obstructive pe care le produc.

3.2.Grefele medulosuprarenaliene

Fac parte din categoria transplantelor autologe, prelevându-se de la același pacient. Evaluarea rezultatelor este îngreunată de loturile mici de pacienți. Se pare ca principalul efect benefic este reducerea fenomenului de "off". Între efectele secundare se numără halucinațiile, episoadele depresive, diskineziile. Rezultatele la 2 ani sunt mediocre, efectele benefice se mențin la doar 32% din pacienți, fiind astfel inferioare celor obținute prin grefele mezencefalice.

Recent s-a încercat cotransplantul cu un nerv periferic. S-a obținut creșterea supraviețuirii celulare și creșterea precursorilor de neuroni. Deși nu s-a obținut independența de Levodopa ca în cazul transplantului mezencefalic, s-a putut reduce doza de administrat.

3.3. Alte metode

Cu grefe de neuroni din ganglionii simpatici s-a obținut la

13.3% din pacienți independența de levodopa însă rezultatele nu s-au menținut în timp. Pe post de grefe celulare se mai pot folosi:

xenogrefele porcine (ce au însă un răspuns autoimun accentuat)

celule sușe modificate genetic cu asocierea de factori de creștere neuronală.

grefe de celule feocromocitare cu celule producătoare de dopamina.

Toate metodele enumerate mai sus sunt încă în stadiu experimental.

C. Tratamentul recuperator

Recuperarea și reeducarea, ca părți componente ale tratamentului antiparkinsonian, sunt aspecte esențiale ale îmbunătățirii calității vieții tuturor bolnavilor. Metodele de baza sunt cele fizioterapice (kineziterapie, electroterapie, masaj) contându-se pe receptivitatea pacientului și pe faptul ca acesta va continua terapia instituită zilnic acasă. Ambele se adresează rigidității și akineziei și mai puțin tremurăturii. Prin kinetoterapie se poate îmbunătății și poziția vicioasă. Există nivele diferite ale tratamentului recuperator în funcție de stadiul bolii și în funcție de simptomatologia de tratat:

1. Reeducarea motorie

Primul nivel, adaptat stadiilor precoce (1 și 2 din cadrul clasificării Hoehn-Yahr) constă mai ales în respectarea activității cotidiene și practicarea de exerciții fizice regulate. Al doilea nivel de recuperare corespunde stadiului 3 și necesită o adaptare a tratamentului la fluctuațiile zilnice ale eficacității tratamentului dopaminergic. În perioadele de "on" se folosește o kineziterapie activă pentru a preveni deformările ortopedice, iar in perioadele de "off" se efectuează doar exerciții limitate adresate activității cotidiene.

Nivelul al treilea , corespunzând declinului motor din stadiile 3 și 4 are ca scop menținerea unui minim de control necesar corectării mersului și echilibrului. Ultimul nivel se referă la pacienții în stadiul 5 imobilizați la pat și anume la complicațiile de decubit prelungit.

Kineziterapia efectuată pare a avea cele mai bune rezultate practicată sub supraveghere medicală 2-3 ședințe de 1 ora timp de 4-6 săptămâni de 2 ori pe an. În intervalul liber pacientul trebuie încurajat să lucreze la domiciliu cu implicarea anturajului în exercițiu pentru a realiza un cadru propice mișcării prin psihoterapie. Pacientul nu trebuie izolat deoarece își va pierde rapid interesul privind exercițiile. Exercițiile vor cuprinde mișcări simple, atât prin ele însele cât și prin descompunerea celor complexe. Acestea se vor efectua pe grupe musculare și funcționale.

In 1999 Iansek și colaboratorii au enunțat cele 5 reguli de reeducare motorii:

1.O mișcare normală poate fi generată la un parkinsonian dacă se folosește o stimulare corespunzătoare.

2.O mișcare complexă trebuie divizată în secvențele sale componente pentru a fi mai ușor învățată.

3.Atenția pacientului trebuie să fie prezentă în fiecare moment al mișcării, procesele de atenție compensând deficitul de realizare al actelor motorii automate.

4.Terapeutul trebuie să aplice mijloace ajutătoare pentru pacient (acustice, vizuale, cognitive) pentru a iniția și întreține mișcarea.

5.Pacientul trebuie să evite efectuarea a două sau mai multe activități motorii simultan.

Pacienții parkinsonieni pot practica orice sport individual sau de echipă, fiind recomandate mai ales tenisul, golful, jogging-ul (s-au remarcat efecte benefice la efectuarea a marșuri de 4 km pe zi). Alături de kineziterapie se mai pot practica electroterapie și masajele cu rol in scăderea hipertoniei. Rolul balneoterapiei (exerciții fizice în apă la 320-340 C) nu este prea bine stabilit.

2. Reeducarea vorbirii

Tulburările vorbirii sunt destul de frecvente, asociindu-se cu fluctuațiile motorii și duc la izolarea socială a pacientului. Schema de reeducare constă în 4 ședințe a 1 ora pe săptămână timp de 1 luna de 2 ori pe an sub îndrumarea logopedului, începând într-un stadiu cât mai precoce pentru a avea rezultate cât mai bune. Necesită fixarea clară a unor obiective (intensitate vocală, timbrul vocii, antrenarea corzilor vocale) și se bazează pe aplicarea controlului voluntar asupra limbajului. Ajutorul tehnicii moderne (înregistrarea vocii) nu este de neglijat. Ca și în cazul reeducării motorii este necesară cooperarea pacientului pentru continuarea exercițiilor la domiciliu. Metodele aplicate sunt cele de modulare a respirației și control voluntar al laringelui.

3. Reeducarea deglutiției

Aceasta este importantă la pacienții aflați în stadii avansate ale bolii. Cuprinde exerciții motorii ale sferei ORL, educarea sensibilității gustative, protecția căilor respiratorii prin exerciții de închidere a corzilor vocale, controlul posturii capului.

Alte aspecte ale reeducării cuprind menținerea unui climat de stimulare intelectuală pentru pacient prin reintegrare socială, corectarea scrisului, cooptarea sa în diverse activități, reeducarea sfincteriană și creșterea autonomiei pacientului.

Concluzii:

Eficacitatea efectului terapeutic simptomatic al Levodopa își rezervă încă locul de referința in tratamentul bolii lui Parkinson. Este cunoscută însă revenirea mai devreme seu mai târziu a fluctuațiilor motorii, a mișcărilor involuntare sau a tulburărilor psihice, cognitive, posturale și locomotorii. În încercarea de a le evita se recurge la diverse asocieri (cu IMAO, Amantadina) sau substituții (anticolinergice, agoniști de dopamina). Se pare că până la apariția unui tratament etiologic viitorul aparține agoniștilor de dopamină. Tratamentul chirurgical, în ciuda progreselor făcute rămâne unul excepțional, ideea lezării sistemului nervos în scop curativ părând deplasată în condițiile actuale.

II. PARTEA SPECIALĂ – contribuție personală

INTRODUCERE

Mecanismele moleculare ce reglează excitabilitatea neuronală și propagarea impulsului nervos la nivelul neuronilor extrapiramidali sunt încă în studiu. Ne-am oprit cu studiul asupra neuronilor extrapiramidali pentru că dintre toți neuronii ei se dovedesc a avea cel mai mare grad de fragilitate. Pierderea accentuată de neuroni caracteristică sistemului extrapiramidal este dependentă de vârstă. Există studii ce evidențiază că neurodegenerarea e determinată de fenomene excitotoxice cu sediul în nucleii cenușii bazali. Există mai multe aspecte ale acestei excitotoxicități neuronale:

– excesul de glutamat contribuie la excitotoxicitate prin activarea receptorilor N-metil-D-aspartat. Prin acțiune pe receptorii N-metil-D-aspartat glutamatul duce la deschiderea canalelor de calciu cu efecte catastrofale pe neuroni.

– un alt mecanism ce duce la apariția de radicali liberi este descompunerea biochimică a levodopa în metildopa și radicali liberi. Radicalii liberi acționează întărind fixarea de glutamat la nivelul receptorilor N-metil-D-aspartat și favorizând astfel necroza tisulară.

Consecutiv pătrunderii calciului în celulă e activată proteoliza, lipoliza și sinteza de oxid nitric. Excesul de oxid nitric se produce consecutiv legării glutamatului de receptorii N-metil-D-aspartat, dar pe de altă parte trebuie ținut cont de faptul că poate exista un ion oxid ce poate juca rolul unui element de stres oxidativ.

Obiectivele lucrării

Prezenta lucrare și-a propus drept scop stabilirea eventualelor legături ce ar putea exista între diferiții parametrii biologici ai pacientului (sex, vârstă), mediul de proveniență, afecțiuni coexistente și apariția și evoluția bolii Parkinson sub tratament.

De asemenea în cadrul acestei lucrări mi-am propus să evaluez nu doar evoluția sub terapia standardizată de mulți ani pentru boala lui Parkinson, dar am încercat să vedem dacă terapia reducătoare a stresului oxidativ nu influențează nivelul acestuia, prin evaluarea nivelului de nitricoxidsintetază, aceasta cu atât mai mult cu cât administrarea terapiei de L-Dopa poate ea însăși induce apariția radicalilor liberi.

Materiale și metodă

În lucrarea de față am studiat un lot de 160 de pacienți internați în perioada 1.01.1997 – 31.12.2002 la secția Neurologie a Spitalului de Recuperare Cluj Napoca cu diagnosticul de boală Parkinson. Din studiu au fost excluși pacienții diagnosticați cu parkinsonism postencefalitic, toxic sau sindroame parkinsoniene altele decât boala clasică. Pacienții au fost urmăriți din punct de vedere al următoarelor date clinice:

date personale (sex, vârstă, mediu de proveniență, activitate);

durata internării;

intervalul între reinternări;

patologia asociată;

antecedente heredo-colaterale;

vârsta la debutul bolii respectiv forma clinică a acesteia;

simptomatologia apărută ulterior;

analizele de laborator;

tratamentul aplicat și în cazul reinternărilor evoluția sub tratament;

Pacienții tratați cu Levodopa și care nu au primit Selegilină au fost

împărțiți în două grupe. La ambele grupe s-a urmărit nivelul plasmatic al nitricoxidsintetazei și al oxidului nitric. La grupul 2 comparativ cu primul s-a adăugat la tratament medicație antioxidantă (vit.E – 500 mg/zi și vit.C – 1500mg/zi). S-a urmărit ca aceste două grupe de pacienți să nu primească nici un tratament neuroprotector suplimentar timp de 6 luni până la verificarea nivelului de nitricoxidsintetază.

Rezultate

Numărul bolnavilor și al internărilor

Cei 160 pacienți luați în studiu au avut în perioada celor 6 ani

menționați 368 internări. Dintre ei 5 au avut câte 6 internări (anual), 7 au avut 5 internări, 9 au avut 4 internări, 16 au avut 3 internări, iar câte 2 internări au avut 96 de pacienți, 27 fiind internați o singură dată.

Grafic 1: Repartizarea internărilor în funcție de ani

Durata medie de spitalizare a fost de 18,13 zile pentru femei și 18,16 zile pentru bărbați.

Raportarea în funcție de sexul bolnavilor

Din numărul pacienților studiați 100 (62,5 %) erau bărbați iar 60

(37,5%) femei. Raportul bărbați – femei a fost de 1,66.

Grafic 2: Repartiția pe sexe

3.3 Raportarea în funcție de vârstă a bolnavilor.

Cea mai mare incidență a bolii Parkinson se remarcă în decada 60 – 69 ani, în concordanță cu datele din literatură cu extreme de 42 de ani și respectiv 85 de ani, ambii fiind bărbați.

Tabel 1: Repartiția pe decade de vârstă și sex

3.4 Mediul de proveniență al bolnavilor

Din întreg lotul evaluat 76 de bolnavi (47,5%) proveneau din mediul rural, iar 84 de bolnavi (52,5%) din mediul urban. În ambele medii remarcăm predominanța masculină.

Grafic 3: Repartiția bolnavilor după mediul de proveniență

3.5 Profesia bolnavilor

Marea majoritate a bolnavilor (149) sunt pensionari și doar 11 desfășoară încă o muncă activă. Incidența mai mare a pensionarilor se justifică atât prin vârsta pacienților cât și prin faptul că boala Parkinson este o boală invalidantă.

Grafic 4: Repartiția pacienților în funcție de activitate

3.6 Antecedente heredo-colaterale

Dintre pacienți doar 2 aveau încărcare familială de boală Parkinson pe linie paternă, iar alți 15 aveau încărcare familială cu alte boli neurologice (AVC).

3.7 Antecedente personale patologice

Între bolile asociate prezente la acest lot cea mai mare pondere o avea hipertensiunea arterială prezentă la 76 de pacienți (47,5%), urmată de afecțiunile cardiace (IMA, tulburări de ritm, valvulopatii) prezente la 47 de pacienți (29,3%) și de boli degenerative osteoarticulare (artroze) la 41 de pacienți (25,2%). 15 pacienți (9,3%) prezentau alterări ale profilului lipidic, iar 17 pacienți (10,6%) diabet zaharat. Se mai cuvin menționate accidentele vasculare cerebrale prezente la 22 de pacienți (19,7%), toți la grupa de vârstă de peste 60 de ani. Interesant este faptul că 80% din accidentele vasculare cerebrale (la 18 pacienți) au fost ischemice și doar 20% (4) hemoragice, 14 din cele ischemice apărând la pacienți cu boala Parkinson de peste 5 ani și cu forme destul de invalidante predispunând astfel pacientul la trombembolii datorită imobilizării. 26 pacienți prezentau boli respiratorii.

3.8 Simptomatologia clinică

În ceea ce privește debutul bolii se menține dominanța decadei a șaptea (60-69 de ani) cu 77 cazuri urmată de decada a șasea (50-59 de ani) cu 41 de cazuri, de decada a opta (70-79 ani) cu 31 cazuri și în cele din urmă decada a cincea (40-49 de ani) cu 11 cazuri.

Grafic 4: Debutul bolii pe decade de vârstă

Simptomul de debut a fost la 74 de pacienți tremorul, la 61 tulburările bradikinetice și de mers, iar la 25 de pacienți boala a debutat sub forma de dureri sau parestezii fie la nivelul membrelor superioare fie a celor inferioare asociat cu hipertonie.

Tabel 2: Simptomul dominant de debut

În ceea ce privește hemicorpul afectat la intrarea în studiu 49 de pacienți (30,6 %) aveau mai afectat hemicorpul drept, 41 pacienți (25,6%) pe cel stâng, iar la 70 de pacienți (43,8%) afectarea era bilaterală.

La momentul intrării în studiu tremorul era simptomul cel mai frecvent al triadei caracteristice fiind prezent la 111 pacienți (69,3%). Celelalte două elemente erau întâlnite la 99 pacienți (61,9%) – hipertonia, iar la 86 pacienți (53,8%) – bradikinezia. 51 de pacienți (31,8%) se plângeau de tulburări de mers din care 4 (2,5%) erau imobilizați. La externare 2 din cei imobilizați puteau efectua mici activități cotidiene. Bradipsihia este o problemă mai spinoasă fiind mai greu de interpretat. 53 de pacienți (33,1%) sau anturajul lor au acuzat-o. Agitația psihomotorie și crize de plâns au apărut la 2 pacienți iar 15 pacienți au prezentat fenomene depresive. Fenomene “on-off” au apărut la 2 pacienți dintre care la unul datorită administrării de Nakom. Akatisia a fost prezentă la un pacient.

Grafic 5: Repartiția simptomatologiei

3.9 Tratament

Levodopa a fost principalul medicament administrat la un număr de 116 pacienți (72,5%) sub două forme: Nakom (la 47 pacienți) și Madopar (la 69 pacienți). S-au semnalat două intoleranțe la preparate de Levodopa, ambele fiind la Nakom, ceea ce a necesitat înlocuirea lor. În 14 cazuri cele două preparate au fost administrate ca unică medicație, din acestea 9 fiind cu Madopar, iar 4 cu Nakom, iar o dată au fost asociate.

Din cei 116 pacienți ce au primit Levodopa, 91 nu au primit tratament neuroprotector cu Selegilină chiar dacă au avut parte de alte asocieri (cu Amantadină, cu anticolinergic). Dintre ei 42 de pacienți (46,5%) au primit vit.C și vit.E, iar 49 (53,5%) nu au primit tratament neuroprotector, aceasta timp de 6 luni până la următoarea evaluare.

Se observă o reducere semnificativă a producției de oxid nitric la loturile tratate cu vit.C și vit.E față de lotul martor. La lotul 1 (neprotejat) dozarea de NOx din sânge a evidențiat valori de 79,76 ± 7,73 μg / ml, iar la lotul 2 (protejat) valori de 51,25 ± 5,39 μg / ml.

Există o scădere semnificativă a producției de NOx la loturile tratate cu antioxidant. Administrarea combinată a celor două preparate a scăzut semnificativ producerea de radicali liberi (p < 0,05). Cu tot regretul această reducere pe plan molecular nu a fost urmată de o ameliorare a tabloului clinic fapt care de altfel a fost constatat și la lotul cu Selegilină care doar încetinește evoluția bolii lui Parkinson, nu o conduce spre remisie.

Tabel 3 Asocierea preparatelor de Levodopa

Grafic 6: Repartizarea procentuală a asocierilor de Levodopa.

Ca unic agonist de Levodopa folosit a fost Mirapexinul apărut în ultimii

doi ani. A fost folosit doar la 4 cazuri din care la 2 în asociere cu Levodopa, iar la celelalte în asociere cu Romparkin respectiv Selegilină. Toate cele 4 cazuri erau pacienți vechi (de peste 6 ani), la care dozele de Levodopa necesare erau mari.

Cele mai folosite anticolinergice au fost Romparkinul (la 56 pacienți) și Akinetonul (19 pacienți), în total 75 de cazuri aflându-se sub tratament anticolinergic. Este de remarcat că în toate cele 6 cazuri în care anticolinergicul era administrat ca unică medicație s-a folosit Romparkinul. În unul din cele 6 cazuri s-a început inițial cu Akineton care însă a devenit rapid ineficient. De asemenea din cele 18 asocieri simple cu Amantadină, 16 erau reprezentate de Romparkin și doar 2 de Akineton.

Tabel 4: Asocierile preparatelor anticolinergice

Grafic 7: Repartizarea procentuală a asocierilor cu anticolinergic

Numărul de pacienți aflați sub tratament cu Amantadină este de 86 (53,75%), semnalându-se și o intoleranță la aceasta.

Tabel 5 Amantadina și asocierile ei

Grafic 8. Repartizarea procentuală a asocierilor cu Amantadină

Selegilina este mai puțin folosită decât Amantadina în tratamentul pacienților acestui lot.

Tabel 6: Selegilina și asocierile ei

Grafic 9: Repartizarea procentuală a asocierilor Selegilinei

Toți cei 15 pacienți depresivi au primit antidepresive.

Kinetoterapia a fost prescrisă tuturor celor 160 de pacienți. Tratament chirurgical (talamotomie) a fost aplicat la un pacient în urmă cu 5 ani, dar la momentul internării se afla iarăși sub tratament cu Levodopa.

3.10. Evoluție

Din cei 133 de pacienți care au avut cel puțin 2 internări pe parcursul celor 6 ani, un număr de 64 au avut o evoluție progresivă care să necesite schimbarea medicației (în sensul măririi sau complementării ei) la externare. Este însă la fel de adevărat că majoritatea pacienților au fost rechemați pentru control la o jumătate de an de la prima internare, iar în acest interval simptomele nu puteau să se accentueze prea mult. În general schimbările terapeutice au fost determinate fie de câteva cazuri rapid progresive, fie de ajustări de doze medicamentoase insuficiente de la prima internare.

4. Discuții

Rezultatele obținute din studiul lotului luat în lucru sunt în general concordante cu datele existente în literatură asupra bolii Parkinson.

În contrast cu datele din literatură apare o ușoară predominanță masculină a bolii (de 1,6 la 1), dar această diferență este relativ mică, ea putând fi explicată și prin faptul că, deși boala Parkinson este o boală invalidantă, mulți pacienți au forme lent evolutive, iar alți pacienți refuză internarea fiind consultați în ambulator. Bolnavii aparțin în general vârstei a treia cu un peak în decada a șaptea.

Perioada de internare a fost extrem de variabilă cu media în jur de 18 zile și fără a avea vreo legătură cu sexul pacientului.

Adresabilitatea pacienților la medicul specialist a fost aproximativ egală pentru mediul urban față de mediul rural. În schimb pacienții din mediul urban au o prezență la controlul periodic ceva mai bună decât cei din mediul rural, acest fapt putând fi explicat prin condițiile socio-economice diferite.

Pensionarii domină lotul studiat, toți cei 11 pacienți încă activi având forme incipiente de boală.

Marea majoritate a pacienților prezintă afecțiuni coexistente specifice vârstei a treia. Sunt prezente afecțiuni cardio-vasculare, reumatologice, renale, respiratorii, neurologice, incidența lor fiind cea descrisă în literatură. Antecedentele heredo-colaterale au fost nespecifice.

Deși simptomul de debut cel mai frecvent este tremorul, relativ puțini se aflau în perioada de debut a bolii, astfel încât în majoritatea cazurilor acest fapt a fost determinat anamnestic. Tremorul este un simptom mult mai vizibil decât bradikinezia sau hipertonia, astfel încât nu este exclus ca ponderea acestora să fie mai mare. De asemenea durerile și paresteziile pot fi atribuite unor boli asociate sau unei stări general alterate. Având în vedere că și în cadrul simptomatologiei ulterioare tremorul este cel mai frecvent este foarte posibil ca aceste date să fie cele reale. Marea majoritate a tulburărilor de mers apăreau în formele mixte cu predominanța bradikinetică, iar în ceea ce privește tulburările depresive acestea au apărut la pacienți aflați de mai mult timp sub medicație antiparkinsoniană și care în general nu aveau un suport familial.

Tratamentul aplicat a fost medicamentos asociat cu fizioterapie în cele mai diverse forme. Kinetoterapia a fost indicată la toți pacienții, o parte din ei urmând și electroterapie și masaj (în formele hipertone).

Tratamentul medicamentos este dominat de preparatele de Levodopa. Deși Madoparul și Romparkinul au fost în general preferate Nakomului și Akinetonului nu au existat indicații speciale în acest sens, fiind vorba mai degrabă de opțiuni personale ale medicului curant. Amantadina a fost folosită pentru a augmenta acțiunile Levodopei sau asociată cu Selegilina în formele incipiente. Tuturor li s-au recomandat diete vitaminizate ulterior studiului precum și evitarea stresului, a frigului și a emoțiilor excesive.

Producția de radicali liberi ai oxigenului reprezintă o etapă majoră în condiționarea pierderii neuronale de la nivelul globului palid. Există evidențe foarte clare de activare a oxidnitricsintetazei în cursul stresului oxidativ sau în cursul excitotoxicității. Scăderea producției de oxid nitric, formă oxidată, sub influența preparatelor antioxidante poate influența în mod fundamental această pierdere neuronală. Există studii ce susțin că cele două preparate utilizate și în acest studiu ca antioxidante, pe lângă efectul pe stresul oxidativ determină și creșterea ATP-azei Na+/K+ dependentă. Creșterea activității acestei ATP-aze se poate asocia ameliorării efectului citotoxic al glutamatului. Efecte similare de scădere a stresului oxidativ au fost obținute în boala lui Parkinson și cu alte preparate (Seleniu, extract de Gingko Biloba, Ginseng), dar subliniem că deși avem aceste progrese de factură experimentală, pe plan clinic evoluția bolii lui Parkinson este lent progresivă cu o viteză mai mare sau mai mică (probabil în funcție de unii factori genetici).

Cu toate acestea producția de radicali liberi e considerată un pas major în neurodegenerescența. Ea induce creșterea concentrației intracelulare de Ca și trebuie sa sperăm că și efectele minore ale antioxidantelor folosite pot contribui la încetinirea evoluției acestei boli.

Nu s-a indicat la nici un caz intervenția chirurgicală.

5. Concluzii

1. În ciuda tuturor eforturilor depuse pe plan clinic, terapeutic și de cercetare până în prezent boala lui Parkinson rămâne o boală progresivă și invalidantă.

2. Sistemul sanitar din țara noastră acordă ajutor pacienților parkinsonieni (uneori) doar pe versantul terapiei compensatorii. Nu se pune accent pe încetinirea progresiunii bolii Parkinson prin exerciții kinetoterapice într-un cadru organizat, cum nu se pune nici problema încadrării sociale de care acești pacienți au nevoie.

3. În serviciul de neurologie al Spitalului de Recuperare Cluj Napoca pacienții cu boală Parkinson sunt mult mai prezenți decât cei cu sindroame parkinsoniene secundare.

4. În general adresabilitatea pacienților cu boala Parkinson este relativ constantă în anii urmăriți.

5. În cadrul acestei statistici am obținut ca și în alte statistici o prevalență a sexului masculin mai mare față de cel feminin.

6. Trebuie să remarcăm vârful incidenței acestei boli în decada a șaptea când procesele degenerative în organism sunt în plină desfășurare.

7. În coerență cu celelalte observații se remarcă o prevalență a pacienților din mediul urban, probabil datorită unei adresabilități crescute.

8. Semnalăm încărcarea familială la 15 pacienți cu alte boli neurologice, iar în două cazuri a fost prezentă în antecedente boala lui Parkinson.

9. Semnalăm un număr crescut de pacienți (25,2%) cu boli degenerative osteoarticulare cu evoluție concomitentă cu boala lui Parkinson, precum și un număr crescut de cazuri cu hipertensiune arterială sistemică (la 47,5%). Cu aceste observații putem ridica problema unor concomitențe patologice între aspectele studiate.

10. Cu toate inadvertențele și opțiunile alternative cei mai mulți pacienți cu boala Parkinson se tratează cu Levodopa. Restul preparatelor apar mult mai rar.

11. Din cei 133 de pacienți care au avut cel puțin două internări pe parcursul a 6 ani, un număr de 64 a avut o evoluție progresivă care să necesite ajustări de doze sau schimbări de medicație. Trebuie să remarcăm însă că pacientul cu boala lui Parkinson este relativ disciplinat și ascultă în general de consilierea medicală.

III. BIBLIOGRAFIE

1.) Alkhani A.,Lazanov A.M.-"Pallidotomy for Parkinson's disease"-Journal of Neurology, ianuarie 2001,94(1):40-43

2.) Bejjani B.P.,Dormont D.-"Bilateral subtalamic stimulation for Parkinson's disease"-Journal of Neurology,septembrie 1999,91(4):614-625

3.) Bleton J.P-"La reeducation de la maladie de Parkinson"-Revue Neurologique 2000,156supl.2:201-211

4.) Blond S.,Touzet G.-"Le traitement neurochirurgical de la maladie de Parkinson"-Revue Neurologique 2000,156supl.2:109-118

5.) Bogousslavsky J.,Fisher M.-"Textbook of Neurology"-Ed. Butterworth-Heinemann1998,pag.415-433

6.) Brefel C.-"Strategies medicamenteuses dans la phase evoluee de la maladie de Parkinson"-Revue Neurologique 2000,156supl.2:257-269

7.) Brousolle E.-"Plan de la DOPA- therapie dans le traitment de la maladie de Parkinson"-Revue Neurologique 2000,156supl.2:274-280

8.) Cambier J.-"Neurologie 7-ieme edition"-1995,pag.344-347

9.) Conference de Consensus- "Recomandations de jury-texte court"-Revue Neurologique 2000,156(2):91-97

10.) Danier P.-"Parkinson's disease.Modern treatment"-New England Journal of Medicine 2000,342(20):1481-1491

11.) Defer Gl.-"Le traitement chirurgical:criteres d'inclusion"-Revue Neurologique 2000,156(2):251-256

12.) Derkinderen P.-"Strategies therapeutiques conseillees a la phase initiale de la maladie de Parkinson"-Revue Neurologique 2000,156(2):98-104

13.) Destee A.-"Strategies therapeutiques dans la maladie de Parkinson"-Revue Neurologique 2000,155(1):35-42

14.) Duvoisin R.C.-"Parkinson's disease.A guide for family and patient"-Ed.Raven Press 1991,pag.27-38,57-112

15.) Eskander E.N.-"Stereotactic palidotomy performed at patients with Parkinson's disease"-Journal of Neurology,91(3):374-384

16.) Fine J.-"Long term follow-up of unilateral palidotomy in Parkinson's disease"-New England Journal of Medicine iunie 2000,342(23):1708-1715

17.) Fishback S.D.,Mc. Khann G.M.-"Cell therapy for Parkinson's disease"-New England Journal of Medicine martie 2001,344(10):763-769

18.) Freed C.R.-"Transplantation of embrionic dopamine neurons for severe Parkinson's disease"-New England Journal of Medicine martie 2001,344(10):710-720

19.) Gayrand L.-"Reeducation et maladie de Parkinson"-Revue Neurologique martie 2000,156(2):175-190

20.) Guridi J.,Ramos E.-"Excitotoxic ablation of the globus palidus internus"-Journal of Neurolosurgery august 2000,93(2):360-366

21.) Intemann P.M.,Masterman D.-"Staged bilateral pallidotomy for treatment of Parkinson's disease"-Journal of Neurosurgery martie 2001,94(3):437-444

22.) Marion H.M.-"Traitement medicamenteux des complications motrices a un stade evoluee de la maladie de Parkinson"-Revue Neurologique 2000,156(2):160-165

23.) Marwan I.-"A 10 year follow-up of patients who underwent posteroventral palidotomy for Parkinson's disease"-Journal of Neurosurgery aprilie 2001,94(4):552-559

24.) Mendez I.,Dagher A.-"Enhancement of survival of stired dopaminergic cells and promotion of graft survival in patients with Parkinson'sdisease"-Journal of Neurosurgery mai 2000,492(5):863-869

25.) Obegeser A.-"Predictors of neuropsychological outcome in patients following microelectrode-guided palidotomy for Parkinson's disease"-Journal of Neurosurgery,93(3):410-420

26.) Olanow C.W.,Freedman T.-"A 5 year study over patients with early Parkinson's disease treated with Ropinirol or Levodopa"-The New England Journal of Medicine iulie 2001,345(2):146-149

27.) Olanow C.W.,Lieberman A.N.-"The scientific basis for the treatment of Parkinson's disease"-1999,pag.415-433

28.) Okye C.,Shibazaki T.-"Evaluation of gamma-thalatomy for parkinsonian and other tremors"-Journal of Neurosurgery decembrie 2000,93(3):120-127

29.) Pellisier J.-"Reeducation et readaptation des troubles moteurs de la maladie de Parkinson"-Revue Neurologique 2000,155(1):190-201

30.) Popa C.-"Neurologie"-Ed. National 1997,pag.467-474

31.) Rascol O.,Montestriere J.L.-"La place des agonistes dopaminergiques dans le traitement de la maladie de Parkinson"-Revue Neurologique 1999,155(1):35-42

32.) Rascol O.-"A 5 year study over the treatment of dyskinezia in patients with Parkinson's disease"-New England Journal of Medicine mai 2000,342(20):1484-1492

33.) Stokes M.-"Neurological physiotherapy"-1998,pag.153-157

34.) Stroescu V.-"Bazele farmacologice ale practicii medicale"-Ed. Medicala 2000,pag.1001-1012

35.) Schwermann P.R.-"A comparison of continous thalamic stimulation and thalatomy for supression of severe tremor"-New England Journal of Medicine februarie 2000,342(7):461-469

36.) The deep-brain stimulation for Parkinson's disease study group-"DBS of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus palidus in Parkinson's disease"-New England Journal of Medicine septembrie 2001,345(13):356-363

37.) Ulirsch R.-"Fetal mesencephalic allograft transplantation for Parkinson's disease"-Journal of Neurosurgery august 2000,93(1):162-166

38.) Whearon R.E.-"Neurobehavioral functioning before and 3 month after electrode implantation"-Journal of Neurosurgery august 2000,93(3):527-530

39.) Young R.F.,Mark R.-"Gamma-knife thalatomy for treatment of tremor"-Journal of Neurosurgery,93(3):128-136