Boala Gaucher

CUPRINS

INTRODUCERE

CAPITOLOUL I

BOALA GAUCHER. TRECUT.

Momente istorice în boala Gaucher

Bolile lizozomale

Epidemiologie și genetică

Forme de prezentare

Corelații genotip-fenotip

CAPITOLUL II

BOALA GAUCHER. PREZENT.

2.1 Cadru clinic

2.1.1. Simptome clinice

2.2 Tablou clinic

2.2.1 Tipul 1

2.2.2 Tipul 2

2.2.3 Tipul 3

2.3 Afectările bolii Gaucher

2.4 Manifestări mai puțin frecvente

2.5 Diagnosticul bolii Gaucher

2.6 Markerii biologici

2.7 Markerii afectării osoase

2.8 Diagnostic diferențial

2.9 Prognostic

2.10. Tratament

CAPITOLUL III. PARTEA SPECIALĂ

BOALA GAUCHER. VIITOR.

3.1 Scopul lucrării

3.2 Obiectivele propuse

3.3 Materiale și metodă

3.4.Rezultate

3.5 Discuții

CONCLUZII

INTRODUCERE

Motto: „Nu este nimic ascuns care nu va fi descoperit,

nimic tăinuit care nu va fi cunoscut și

nu va veni la lumină” (Luca, 8:17)

Boala Gaucher este o boala rara, care, din punct de vedere epidemiologic, in Europa este definita ca o boala care afectează mai puțin de 5 din 10.000 de locuitori, cu toate acestea, în Statele Unite, este clasificată ca o boala, care afectează mai mult de 200.000 de oameni.

Deși una dintre caracteristicile împărtășite de majoritatea bolilor rare este că există puține date epidemiologice, este clar că boala Gaucher are o prevalenta mult mai mica decât oricare dintre ratele de mai sus. In ziua de astăzi începem să vorbim despre boli care sunt asociate cu prevalență mult mai mică, în jurul valorii de mai puțin de 10.000 de pacienți din întreaga lume, care ar fi mai mult, în conformitate cu frecvența de prezentare a bolii Gaucher.

Noțiunea de boli rare nu are doar implicații epidemiologice, aproape toate bolile clasificate ca atare au o serie de caracteristici comune: boli de multe ori grave, cronice și degenerative care pun în pericol viața pacientului. Sunt, de obicei, debilitante și au un impact mare asupra calității vieții. Există de multe ori un tratament specific, deși în acest caz al boli Gaucher există o excepție, așa cum, din fericire, deja începe să se întâmple în unele dintre ele.

Există o valoare estimată de la 5.000 la 8.000 de boli rare și aproximativ 6-8% din populația lumii suferă de una dintre aceste boli. Aproximativ 80% din bolile rare au o bază genetică.

Una dintre problemele principale, din nou comune la aproape toate dintre ele, este că datorita prevalenței slabe există o mare ignoranță și prin urmare, mari dificultăți de diagnostic. Din acest motiv, este foarte importantă anunțarea specialiștilor despre aceste boli, pentru ca aceștia să contribuie la un diagnostic precoce, ulterior la tratament și la monitorizarea corespunzătoare pentru a îmbunătăți prognosticului acestor pacienți.

Lucrarea de fata cu titlul “ BOALA GAUCHER. TRECUT, PREZENT SI VIITOR.” își propune sa aducă in actualitate date necunoscute încă despre boala Gaucher, metodele de diagnostic si tratament disponibile in prezent, efectele terapiei si rezultatele acesteia cat si tratamentele aflate in testare, viitoarele metode de tratament.

CAPITOLOUL I

BOALA GAUCHER. TRECUT.

Momente istorice în boala Gaucher

Boala Gaucher este numita după Philippe Charles Ernest Gaucher. În timpul studenției sale la medicină, acest medic francez a descris în teza sa de doctorat din 1882 cazul unei femei cu splenomegalie masiva si inexplicabila din copilărie care mai târziu a dezvoltat hemoragie severă, anemie si complicații infecțioase. Se credea că celule mari și neobișnuite observate în splină la autopsie au fost celule epiteliale maligne.

Fig. 1. teza de doctorat „Boala Gaucher”

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Brill, a fost cel care ia dat numele de "boala Gaucher" atunci când a făcut primul diagnostic al unui pacient cu această tulburare. Ulterior au fost descoperite caracteristicile metabolice si natura grăsimii din materialul (glucocerebrozida) stocat în aceste celule mari, modificate in splină. Dar nu a durat mult până în 1965 atunci când defectul metabolic de bază, deficitul de glucocerebrozidaza a fost demonstrat.

Un alt punct important în istoria de boala Gaucher punct de reper a fost descoperirea unui mecanism receptor glicoproteic de macrofage, publicat în 1978, care a devenit baza pentru dezvoltarea unui tratament specific prin orientarea de substituție enzimatica. Tabelul 1 enumeră cele mai importante etape în legătură cu boala Gaucher si tratamentul acesteia.

Tabel 1.1

Momente cheie in istoria Bolii Gaucher

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Bolile lizozomale

Dacă din punct de vedere epidemiologic și social Boala Gaucher este o boală rară, din punct de vedere etiopatologic este o boală de stocare lizozomală. Conceptul de boli lizozomale vine de la studiile bolilor cu stocare de glicogen de tip II (boala Pompe). Schema generală a bolilor lizozomale le definește prin prezența unei mutații genetice care cauzează deficitul sau absența uneia sau mai multor enzime lizozomale, ca urmare, există o etapă metabolică (catabolizați de enzimă implicată) care are ca și rezultat un depozit de substrat nemetabolizat la nivelul lizozomilor din diferite linii celulare, în funcție de patologie. Acumularea diferitelor substraturi este baza fiziopatologică a acestor boli. În cazul bolii Gaucher enzima deficitară este glucocerebrozidaza sau p-glucozidaza și substratul acumulat la nivel lizozomal al celulelor din sistemul monocit-macrofag este glucocerebrozidul sau glucozilceramida.

În funcție de substrat bolile lizozomale acumulate pot fi clasificate, foarte superficial, în:

Sfingolipidoze (boala Fabry, boala Gaucher),

Mucopolizaharidoze (Mucopolizaharidoza tip I: Hurler, Hurler-Scheie, Scheie, de tip II Mucopolizaharidoza Hunter; Mucopolizaharidoza tipul VI: Maroteaux-Lamy)

Oligozaharidoze,

Altele (boala Pompe etc).

Ele sunt, după cum vom vedea, un grup de boli eterogene. Există aproximativ 50 de pe lista bolilor lizozomale. Deși, luate individual, sunt boli rare, ca un întreg au o frecvență de aproximativ 1 la 7.000-8.000 de născuți vii. Este de remarcat că numărul de boli lizozomale cu un tratament specific, cel mai adesea prin terapie de substituție enzimatică, adică prin suplimentarea exogenă a enzimei deficitare este în creștere. Putem spune că diagnosticarea precoce și inițierea unui tratament pentru întreg grupul de boli rare, în cazul bolilor lizozomale și în special pentru cele care au un tratament specific disponibil cât mai curând posibil, poate preveni complicațiile clinice ireversibile.

Epidemiologie și genetică

Boala Gaucher afecteaza persoanele de toate etniile, dar cu predilectie afecteaza evreii Ashkenazi, printre care are o prevalenta care oscileaza intre 1:400 si 1:2500. Studiile epidemiologice efectuate in Olanda si Australia propun o prevalenta in populatia generala de 1:50000. In populatia din europa de vest sau originara in europa de vest s-a observat o rata de incidenta la nastere de 1:57.000 pana la 1:111.000, ceea ce se traduce intr-o prevalenta in populatia generala de 1 la 100000, desi exista unele studii ce raporteaza o prevalenta mai mica (1/150.000-200.000.).

Dupa ultimele date din Registrul International al bolii Gaucher (www.gaucherregistry.com), mai mlt de 90% din pacientii afectati de boala Gaucher sufera de boala Gaucher tip I, 47% dintre bolnavi sunt de sex masculin si 53% de sex feminin, majoritatea pacientilor fiind diagnsticati intre varstele de 4 ani si 30 de ani, cu o varsta medie la diagnostic de 19 ani.

Tipurile de boala Gaucher cu afectare primara a sistemului nervos central, mai exact forma neuropatica acuta (tipul 2) si forma neuropatica cronica (tipul 3) sunt mai putin frecvente. In majoritatea tarilor doar 5-10% din pacientii diagnosticati cu boala Gaucher prezinta forme neuropatice. Cu toate acestea, in populatiile din nordul Suediei, Polonia si unele populatii Arabe s-a documentat o prevalenta relativ crescuta a Bolii Gaucher cu afectare neurologica.

1.4 Forme de prezentare

In 1962 a fost publicata pentru prima data o clasificare clinica a Bolii Gaucher, luandu-se in considerare prezenta sau absenta semnelor neurologice si rata de progresie a neuropatiei. Clasificarea divide boala in:

Boala Gaucher tip I sau non-neuropatic

Boala Gaucher tip 2 sau neuropatic infantile

Boala Gaucher tip 3 sau neuropatic juvenil si adult

Aceasta clasificare a fost modificata, in ziua de astazi recunoscandu-se clasificarea propusa de “Neuronopathic Gaucher Disease Task Force” del “European Working Group on Gaucher Disease” care imparte boala astfel:

Boala Gaucher tip I sau non-neuropatic

Boala Gaucher tip 2 sau neuropatic acut

Boala Gaucher tip 3 sau neuropatic cronic

1.5 Corelații genotip-fenotip

Incercarile de a stabili corelatii intre genotipul bolii si manifestarile clinice ale acesteia au dus la concluzii mai mult sau mai putin precise. Prima dintre acestea este ca prezenta a cel putin o copie a mutatiei N370S se asociaza cu tipul I al bolii si exclude afectarea neurologica. A doua concluzie este ca mutatia L444P la homozigoti este caracteristica in general tipului III de boala.

Mutatia N370S la homozigoti nu trebie interpretata ca mutatie usoara, asa cum se sugerase in trecut. Desi marea majoritate a pacientelor cu Boala Gaucher prezentand o copie dubla a mutatiei N370S pot, in principiu, sa prezinte o forma usoara sau chiar asimptomatica a bolii, acest genotip prezinta mari variatiuni in expresia clinica. Acest lucru a fost demonstrat recent intr-un studiu efectuat de Mistry et al, unde s-a ajuns la concluzia ca pacientii homozigoti care prezinta mutatia N370S sunt predispusi la a suferi intarzieri de diagnosticare si in consecinta complicatiile bolii. Acest fapt se poate datora expresivitatii scazute cu care manifestarile clinice pot aparea la debutul bolii.

CAPITOLUL II

BOALA GAUCHER. PREZENT.

2.1 Cadru clinic

2.1.1. Simptome clinice

Printre cele mai frecvente manifestari ale Bolii Gaucher se enumera:

Astenie,

adinamie si

fatigabilitate.

Este interesant de observat faptul ca, in unele cazuri, aceste manifestari nu sunt percepute de catre pacient, acesta crezand ca sunt fiziologice. Multi pacienti raporteaza recunoasterea retrograda a acestora, dupa ce li se administreaza tratamentul si observa o crestere a nivelului energetic in viata de zi cu zi.

Epistaxis si

gingivoragii spontane,

predispozitia la hematoame si

menoragia in randul femeilor.

discomfort abdominal si

crampe digestive,

senzatie de plenitudine si

abdomen marit de volu datorita hepatomegaliei.

dureri osoase si

alte manifestari osteo-articulare, inclusiv

retardul de crestere statural

Intr-un studiu realizat pe un lot de 77 de pacienti cu Boala Gaucher tip I, atunci cand au fost intrebati care au fost primele lor simptome,

48% au raportat sangerarile spontane sau aparitia hematoamelor,

44% meteorismul abdominal,

33% fatigabilitatea,

30% durerile si fracturile osoase si

15% retrdul de crestere.

2.2 Tablou clinic

Rolul β-glucozidazei acide este de a scinda glucozil-ceramida (glucocerebrozida) în glucoză și ceramidă, deficitul enzimatic ducând astfel la acumularea   substratului metabolic nedegradat, în lizozomii celulelor macrofage. Aceste celule, de dimensiuni mari, cu nucleu excentric, datorită încărcării excesive cu glucozil-ceramidă a lizozomilor din citoplasmă, au fost numite celule Gaucher. Întrucât celulele macrofage sunt răspândite în tot organismul (splină, ficat, măduva osoasă, schelet), deficitul de β-glucozidaza va avea consecințe multiple, imprimând bolii Gaucher un caracter multisistemic: spleno și hepatomegalie, boală osoasă, suferință hematologică și pulmonară. 

2.2.1 Tipul 1

Tipul 1 (sau nonneuronopat) al BG poate debuta de la vârsta de copil până la cea de adult și se caracterizează prin: spleno-hepatomegalie, suferință hematologică, osoasă și pulmonară și semne și simptome de ordin general. 

Splenomegalia poate ge. Aceste celule, de dimensiuni mari, cu nucleu excentric, datorită încărcării excesive cu glucozil-ceramidă a lizozomilor din citoplasmă, au fost numite celule Gaucher. Întrucât celulele macrofage sunt răspândite în tot organismul (splină, ficat, măduva osoasă, schelet), deficitul de β-glucozidaza va avea consecințe multiple, imprimând bolii Gaucher un caracter multisistemic: spleno și hepatomegalie, boală osoasă, suferință hematologică și pulmonară. 

2.2.1 Tipul 1

Tipul 1 (sau nonneuronopat) al BG poate debuta de la vârsta de copil până la cea de adult și se caracterizează prin: spleno-hepatomegalie, suferință hematologică, osoasă și pulmonară și semne și simptome de ordin general. 

Splenomegalia poate fi impresionantă, volumul acestui organ putând depăși până la de 35 ori volumul normal. Ficatul crește de asemenea în dimensiuni (hepatomegalie) putând depăși până la de 7 ori volumul său normal. Spleno-hepatomegalia determină mărirea de volum a abdomenului, compresiunea organelor din abdomen și din torace (prin ascensiunea diafragmei) și durere în etajul abdominal superior. Durerea poate fi cronică/recidivantă sau acută, în acest ultim caz, datorându-se infarctelor splenice sau hepatice. Se pot asocia: sațietate precoce, gustul amar. Afectarea hepatică poate evolua, în timp, la 10% dintre pacienți, spre ciroză metabolică. 

Suferința hematologică constă în trombocitopenie, anemie și leucopenie. 

Trombocitopenia (scăderea numărului de trombocite, celule sanguine cu rol important în hemostază), cea mai frecventă modificare hematologică (la 75% pacienți), determină apariția hemoragiilor cutanate și mucoase. Pacienții pot prezenta, astfel: pete și echimoze (hemoragii cutanate punctiforme și respectiv mai mari); epistaxis (hemoragie nazală); gingivoragii (hemoragii gingivale) spontan sau la periaj iar hemoragiile posttraumatice sau în cursul intervențiilor chirurgicale sunt prelungite și nu se opresc decât după administrarea de masă trombocitară. Femeile prezintă meno-metroragii (sângerări menstruale sau/și inter-menstruale abundente și prelungite) 

Anemia, deobicei moderată, este prezentă la aproximativ 50% pacienți și determină paloare, oboseală la efort, tahicardie (frecvență cardiacă crescută) și polipnee (frecvență respiratorie crescută). 

Leucopenia, scăderea numărului de leucocite), prezentă la ≈ 1/3 dintre pacienți este discretă poate crește riscul pentru infecții recidivante. 

Boala osoasă, care afectează până la 80% dintre pacienții cu BG, poate îmbrăca grade de severitate variabile, de la forme ușoare până la extrem de severe. Localizarea predilectă este la nivelul femurului, vertebrelor, humerusului și tibiei, dar pot fi afectate oricare dintre componentele scheletice. Cel mai frecvent simptom este durerea cronică sau recidivantă. Durerea poate fi însă și acută, extrem de intensă, care imobilizează pacientul la pat pentru câteva zile (așa numita ”criză osoasă”); apare preponderent la copil și adolescent, uneori după o infecție virală. În formele severe apar leziuni osoase distructive: fracturi, deformări osoase, necroză aseptică de cap femural (care impune artroplastie de sold−proteză), tasarea vertebrală conducând la invaliditate cu imobilizare în fotoliu rulant sau la pat. La unii pacienți, se poate instala o suferință pulmonară cronică, tradusă prin tuse, dispnee (respirație dificilă) și evoluție spre insuficiență respiratorie cronică. Dacă debutul clinic are loc în copilărie, se înregistrează o reducere importantă a ritmului de creștere, cu deficit statural important. Majoritatea pacienților cu BG sunt subponderali (greutatea inferioară celei normale), adinamici, astenici. În timp, la unii pacienți, se pot asocia: diferite tipuri de leucemie, tumori maligne, anemie hemolitică și/sau trombocitopenie autoimună. Terapia de substituție enzimatică ameliorează, în mod dramatic, evoluția bolii. Evoluția ca și speranța de viață sunt variabile, în funcție de severitatea tabloului clinic și de accesul la tratament. 

2.2.2 Tipul 2

Tipul 2 de boală Gaucher (neuronopatic acut) debutează de obicei înaintea vârstei de 6 luni.

Tabloul clinic constă în spleno-hepatomegalie; suferință neurologică: oprire/regresie în dezvoltarea neuro-motorie; disfagie (dificultate de a înghiți, supt slab); strabism convergent; opistotonus; pneumopatie interstițială cronică cu repetate infecții respiratorii; falimentul creșterii. Speranța de viață este de 2 − 4 ani, dar cei mai mulți pacienți decedează în jurul vârstei de 9 luni. Terapia de substituție enzimatică nu este eficientă. 

2.2.3 Tipul 3

Tipul 3 de boală Gaucher (neuronopatic subacut, cronic), numit și norrbottnian după numele unei provincii din Suedia, de unde provin cei mai mulți dintre acești pacienți), poate debuta la vârsta de copil sau adolescent. Tabloul clinic este cel al tipului 1 de boală, la care se asociază suferința neurologică. Aceasta poate apare din prima până în a cincea decadă de viață și constă în: mișcări dezordonate ale globilor oculari (în sacade de obicei orizontale), convulsii și hipoacuzie (scăderea auzului). 

2.3 Afectările bolii Gaucher

Simptomatologia pacientilor cu boala Gaucher este consecinta prezentei de infiltrate cellular cu macroface incarcate de glucorebrozidaza (celule numite si celule Gaucher) in diverse organe. Zonele afectate de boala includ afectarea viscerala cu hepatosplenomegalie, infiltrarea maduvei osoase cu citopenie si afectarea tesutului osos. Cu o frecventa mai mica se pot intalni si manifestari pulmonare, cardiace, renale. Pacientii au de asemenea un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.

Fig. 2.1. Celule Gaucher

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Afectări viscerale

Acumularea progresivă de macrofage in tesutul ficatului si a splinei justifică frecventa mare a hepatosplenomegaliei la acesti pacienti. Splenomegalia (Figura 9), este un semn care apare la pana la 95% din cazuri si este, de obicei giganta. Aceasta poate provoca hipersplenism cu citopenii, în principal, trombocitopenie. Aparitia de noduli splenici la investigatiile imagistice este relativ frecventa, implementand diagnosticul diferential cu lifomul splenic. Splenomegalia poate fi cuantificata cu precizie prin RMN volumetric. In tesutul splenic pot fi detectate macrofage incarcate cu cerebrolizina (celule Gaucher). Hepatomegalia este frecventa (70-80% din cazuri) si poate fi moderata si poate aparea mai tarziu decat splenomegalia. Ea poate fi asimptomatica sau poate cauza senzatie de discomfort in hipocondrul drept. La examinare pot apărea stigmate tipice ale boli hepatice cronice si in 10% din cazuri există hipertensiune portala cu varice esofagiene. Din punct de vedere histologic se observa fibroza hepatica atribuita productiei de citokina de catre macrofage, celule Gaucher si pot aparea semne anatomopatologice de ciroza.

Fig. 2.2 Splenomegalie la o pacienta cu BG.

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Fig. 2.3. Imagine CT cu multiple leziuni hipodense splenice.

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Afectări hematologice

Acumularea de celule Gaucher in maduva osoasa provoaca supresia tesutului hematopoietic process denumit mielosupresie si citopenie periferica. Citopeniile intalnite in BG tipul 1 netratata sunt aproape identice si sunt produse atat prin sechestrarea produsilor din sange depozitati intr-o splina marita cat si prin mielosupresie. Citopeniile cele mai frecvente sunt anemia si trombocitopenia. Trombocitopenia, impreuna cu deficitul de factori de coagulare reprezinta cauza hemoragiilor frecvente intalnite la pacientii cu BG. In cazurile severe pot aparea hemoragii spontane desi acestea de obicei se evidentiaza dupa traumatisme sau interventii chirurgicale. Deficitul de factori de coagulare poate fi secundar disfunctiilor hepatice, absorbtia acestora prin acumulare de glucocerebrozidă sau sechestrarea lor splenică. Observam coexistenta bolii Gaucher cu lipsa factorului XI de coagulare care de asemenea se transmite autosomal recesiv. Leucopenia este mai rar intalnita si poate contribui la infectiile intercurente. Alti factori care contribuie la o rata crescuta a infectiilor sunt deprecierea chemotactica a neutrofilelor si atasarea microorganismelor de glucocerebrozidaza. Este des intalnita prezenta hipergamaglobulinemiei policlonale si prezenta componentelor oligoclonale serice la acesti pacienti. Acest lucru se poate datora activarii sistemului reticuloendotelial care reprezinta un stimul cronic al celulelor limfoide B.

Afectări osoase

Osul este a doua structura dintre cele mai fecvent afectate de boala Gaucher. Afectarea osoasa are un mare impact asupra calitatii vietii pacientilor datorat durerilor osoase, fracturilor si necesitatii interventiilor chirurgicale de tip ortopedic.

Manifestarile osoase cele mai frecvente ale BG tip 1 sunt:

Infiltrarea maduvei osoase

Remodelare inadecvata

Osteopenie generalizata

Necroza avasculara sau osteonecroza

Criza osoasa

Intarzierea cresterii la copii

Leziuni osteolitice

Infiltrarea maduvei osoase.

Se crede că celulele Gaucher infiltrate în os cresc presiunea intraosoasa mecanic, contribuind astfel la debutul ischemiei si a infarctului, care provoacă dureri osoase. Mai mult decat atat, probabil, interleukinele IL6 si IL10 produse de macrofage au un efect nociv asupra osului, alterand echilibrul intre activitatea osteoclastica si osteoblastica. Procesul de infiltrare medulara incepe in coloana lombara apoi se extinde la metafiza si diafiza femurala si in cele din urma la epifiza. De obicei apare bilateral dar nu intotdeauna simetric. Din punct de vedere histopatologic apare fibroza reticulinica care împiedică uneori realizarea aspiratului medular.

Remodelare inadecvata

Aceasta se datorează infiltrarii în măduva osoasă a celulelor Gaucher. Ocazional se observa deformarea in „flacon de Erlenmeyer”. Aceasta deformare apare la peste 80% din pacienti chiar daca nu este un semn patognomonic. Este localizata simetric la capete distale ale femurului si proximale ale tibiei.

Fig. 2.4. Deformari Erlenmeyer.

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Osteopenie generalizata.

Pacientii cu BG au de obicei mult mai putina masa osoasa decat subiectii sanatosi de aceeasi varsta si sex. In timp boala evolueaza cu subtierea corticalei si pierderea trabeculelor osoase si favorizeaza aparitia fracturilor patologice atat la oasele late cat si la vertebre.

Fig. 2.5 Leziuni la ambele oase femurale secundare infiltrarii medulare.Fara tratament partea stanga, cu tratament de substitutie enzimatica in partea dreapta. Imagine CT.

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Necroza avasculara sau osteonecroza.

Se produce din cauza circulatiei intraosoase care este compromisa cu ischemie localizata la nivel subcondral. Este tipica localizarea ei in capul femural sau a humerusului si deseori necesita plasarea de proteze. S-a demonstrat ca splenectomia reprezinta un factor de risc pentru dezvoltarea osteonecrozei.

Fig. 2.6 Proteza de cap femural.

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Criza osoasa.

Apare in 30-40% din cazuri cu o frecventa mai crescuta la copii. Din punct de vedere clinic pacintii prezinta febra si dureri intense, de obicei, la nivelul unui os lung (regiunea proximala a tibiei sau distala a femurului), leucocitoza si rata de sedimentare a eritrocitelor crescuta. In aparitia „crizei osoase” intervin infiltrarea celulelor proprii si eliberarea de citokine care favorizeaza resorbtia osteoclastelor. Crizele osoase sunt adesea dificil de diferentiat de osteomielita acuta. Tehnica cea mai potrivită pentru a diferenția cele două conditii este gamagrafia, care prezintă o zonă de "rece" in criza osoasă si o zonă "fierbinte" în caz de osteomielită. Cu toate acestea, cel mai sensibil test pentru detectarea crizelor osoase este rezonanta magnetică.

Fig. 2.7 Fractura pe os patologic.

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Intarzierea cresterii la copii

Se intalneste in formele severe ale bolii.

Leziuni osteolitice.

Leziunile osteolitice si cele osteoclastice sunt associate cu infarcte osoase, cu calcificari distrofice a maduvei osoase necrozata.

Tehnici pentru diagnosticarea si monitorizarea BG:

Radiografia simpla.

Acesta poate fi folosita pentru a detecta deformări, fracturi si să evalueze grosimea corticală si vârsta osoasă. Cu toate acestea, are o sensibilitate scăzută pentru detectarea semnelor precoce de osteopenie sau infiltrare în măduva osoasă.

Rezonanta magnetică nucleară.

Acesta este cel mai sensibil test pentru a detecta infiltrarea cu celule Gaucher din cavitatea medulara, a crizelor osoase si pentru stadializarea osteonecrozei. Evaluarea adolescentilor si a copiilor este complicata de transformarea naturala a maduvei osoase rosii in maduva galbena (cu un procent mai maire de grasime) la adult. Secventa T1 din RMN arata leziuni secundare a infiltratului medular, leziuni reversibile prin urmarea tratamentului enzimatic substitutiv. Exista doua tipuri de afectari: omogene sau neomogene care sunt la randul lor de trei tipuri: reticular, pestrit si difuz. Se recomanda efectuarea testului RMN pentru coloana vertebrala si femur.

Fig. 2.8. Imagini de la radiografia osoasa si RMN a unui pacient cu necroza de cap femural drept.

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Fig. 2.9. Figura RMN cu infiltrat medular osos cu celule Gaucher in portiunea distala a femurului. In partea stanga lispa de infiltrat, in centru infiltrat omogen si in dreapta heterogen.

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Osteodensitomertie DEXA.

Acesta este metoda standard, desi este disponibila numai în centre foarte specializate pentru măsurarea densitătii minerale osoase si de a evaluare a osteopeniei generalizate.

Gamagrafia osoasa.

Este utila pentru a face diferenta intre osteonecroza si criza osoasa.

Tehnica QCSI.

Este utilizata in unele centre pentru a masura inlocuirile celulelor grasoase din maduva cu celule Gaucher.

Manifestări pulmonare

In BG tip 1 intalnim frecvent modificari ale testelor functiei pulmonare desi formele simptomatice sunt extrem de rare (3 cazuri la 250 de pacienti).

Mecanismele fiziopatologice prin care BG afecteaza plamanii sunt multiple:

Infiltrat interstitial prin ocuparea alveolelor de catre celule Gaucher. Manifestarile clinice sunt de boala pulmonara interstitiala cu insuficienta respiratorie restrictiva.

Ocluzia capilarelor cu celule Gaucher care cauzeaza hipertensiune pulmonara si cord pulmonar.

Eliberarea unor mediatori vasoconstrictori care determina de asemenea hipertensiune pulmonara.

Restricitie pulmonara in cazul in care pacientul prezinta cifoza sau organomegalii marcate.

Afectarea pulmonara cea mai importanta in BG este hipertensiune pulmonara (HP). HP apare la 7% din pacientii aflati sub tratament si la 30% din cei netratati. Au fost identificati diferiti factori predispozanti pentru prezenta si gravitatea HP. Acestia sunt:

Sexul feminin

Splenectomia anterioara

Prezenta diferitelor mutatii N370S

Istoric familial de HP

Polimorfismul genei de conversie a angiotensinei

Tehnica de electie pentru diagnosticul de HP este ecocardiografia doppler in repaus sau in conditii de stres cu dobutamina.

Manifestări cardiace

Afectarea cardiacă este rară în BG. Cea mai frecventă constatare este ingrosarea peretelui ventriculului stâng datorata infiltrarii cu celule Gaucher. Acest lucru produce cardiomiopatie restrictivă, cu diminuarea debitului cardiac. O altă constatare este ingrosarea aparatului valvular care cauzează stenoza sau insuficienta valvulara. La analiza histopatologica a valvelor cardiace nu s-au gasit infiltrate cu celule Gaucher.

2.4 Manifestări mai puțin frecvente

Afectare renală

S-a observat, în principal, la pacientii splenectomizati, prezenta celulelor Gaucher în interstitiu si glomeruli cu scleroza glomerulară, insuficientă renală progresivă si proteinurie. Există, de asemenea, depozite de glucosilceramida în celulele mezangiale si endoteliale.

Manifestări maligne

Pacientii cu BG au un risc semnificativ crescut de cancere în special hematologice cum ar fi mielom multiplu si mai putin frecvent limfoame, limfom Hodgkin, si leucemia limfocitară cronică. In patogeneza lor apare implicat efectul acumularii de glucocerebrozidaza asupra sistemului imun si secretia anormala de IL6 capabila sa induca cresterea productiei de limfocite B.

Tulburări neurologice

Desi prin definitie BG de tip 1 nu prezinta afectare neurologica, un procent mic de pacienti au simptome ale bolii Parkinson severe si refractare la tratament.

2.5 Diagnosticul bolii Gaucher

Automatizarea multor tehnici de laborator, care se efectuau manual pana la finalul secolului XX, a reprezentat un avans fundamental in ceea ce priveste diagnosticul bolii Gaucher. Acest diagnostic este bazat pe 3 elemente fundamentale care sunt:

demonstrarea scaderii activitatii beta-glucozidazei acide intr-un esantion adecvat (asa-numitul diagnostic biochimic);

determinarea fiecareia dintre cele două alele răspunzătoare de boala (diagnosticul genetic);

definirea markerilor biologici pentru monitorizarea pacientilor, care este o metoda de a pune bazele tratamentului

Morfologic

Până în urmă cu aproximativ 40 de ani, diagnosticul de boala Gaucher (HG) sa bazat pe studiul de măduvă osoasă (BM), unde se identificau macrofage incarcate cu glucosylceramida numite celule Gaucher. Cu toate acestea, există posibilitatea de a găsi celule foarte similare, "celule pseudo Gaucher" într-o varietate de diferite entități, cum ar fi leucemia granulocitară cronică, talasemia, mielomul multiplu, boala Hodgkin, limfoamele plasmocitare. Aproximativ 30% din pacientii cu leucemie mieloida cronica prezinta celule pseudo-Gaucher în maduva osoasa, probabil ca urmare a cresterii masive a membranelor mieloide (care contin glucosylceramida) în macrofage.

Deoarece examinarea precisa a maduvei osoase necesita o tehnica invaziva si nu este specifica, diagnosticul histologic al bolii Gaucher prin aceasta tehnica ar trebui să se efectueze doar in cazul unui procent mic de pacienti, la care nu s-a suspectat anterior posibilitatea unei astfel de boli. Pe de altă parte, chiar dacă initial se credea că purtători sănătosi ar putea prezenta un număr mic de celule Gaucher, acum este cunoscut faptul că astfel de celule nu sunt prezente in maduva acestora.

Biochimic

Cu am mentionat in paragraful ulterior, în 1970, în laboratorul de Neurogenetica al Dr. Kolodny în SUA, s-a descris o noua tehnica care se bazează pe demonstrarea de deficitul enzimatic de B-glucozidaza acida în leucocitele din sângele periferic. În acest scop se utilizeaza o substanță fluorurata care este generată cantitativ în proportie directă cu activitătile B-glucozidaza.

Folosirea substratului solubil în apă 4-metil-umbeliferyl-BD-glucopiranozid (4-MU Glc) a simplificat diagnosticul. La pH 5, 4-MU Glc leaga aproape egal leucocitele pacientilor cu PS ca si pe cele ale subiectilor de control sănătosi, dar la un pH de 4, activitatea leucocitelor la pacientii cu BG este de numai aproximativ 10% din normal; astfel, găsirea unei activităti sub 15% din medie este diagnostica pentru BG. Una din problemele principale ale acestei tehnici este aceaa că pentru a obtine performante optime, este necesară prelucrarea probelor de sânge în termen de 24 de ore de la recoltare. A doua problemă este că determinarea "in vitro" a activitătii B-glucozidazei nu reflectă în mod adecvat capacitatea hidrolitică a glucosylceramidei si, din această cauză, nivelul "in vitro" a activitătii enzimei nu poate distinge forme neuropatice (tipurile 2 și 3) de non-neuropatice. În cele din urmă, subiectii sănătosi dar heterozigoti prezinta aproximativ jumătate din activitatea enzimatica pentru B-glucozidaza în leucocite maduvei osoase si fibroblastii din culturi. În acest sens, se constata o suprapunere considerabilă (mai mare de 20%) între intervalele de activitate ale subiectilor care nu au alele defecte si subiectii heterozigoti.

În prezent determinarea activitătii enzimatice se realizează nu numai în leucocite, ci si in fibroblaste cultivate in vitro (din biopsii tegumentare), celule din vilozitati corionice sau lichid amniotic. De cativa ani incoace, a fost standardizat un protocol de investigatii bazat pe activitatea B-glucozidazei în picături de sânge plasate pe hârtie sugativă. Acest test este rapid și mai putin traumatic permite screeningul rapid pentru BG si alte boli lizozomale la nou-nascuti.

Genetic

Pentru ca Boala Gaucher este o boala cu transmitere autozomal recesiva, se precizeaza că cele două alele mostenite (atât paternă si maternă) trebuie sa fie defecte, pentru ca boala să se dezvolte. În acest sens, exista sute de mutatii ale genei care codifică B-glucozidază (GBA).

În general, prezenta unei pseudogene cu omologie ridicată cu GBA-complica folosirea de diferite strategii, bazate pe reactia PCR (Polymerase Chain reaction) si analiza cu enzime de restrictie. In ultimii ani, acest lucru a fost rezolvat prin utilizarea de secvente automate care permit studiul prezentei mutatiilor în fragmente genetice mari. Dintr-un punct de vedere practic, detectarea de două alele responsabile pentru boala nu este strict necesara pentru diagnosticul de BG, care trebuie să fie întotdeauna unul biochimic. Cu toate acestea, analiza de mutatii in GBA este importantă în studiile de corelatie genotip / fenotip fiind, de asemenea, foarte important pentru a face o buna consiliere genetica si familila. În acest sens, studiul unui pacient cu suspiciune de BG ar trebui să includă întotdeauna toti membrii posibili ai familiei, luandu-se in considerare faptul ca aceatsa boala este una cu agregare familiala.

Întîrzierea diagnosticului

Desi există cazuri de prezentare tardivă, în general, primele manifestări ale BG încep de multe ori in copilarie. Prin urmare, este esential să se răspândească cunostinte in privinta acestei boli pentru ca diagnosticarea precoce sa previna aparitia complicatiilor ireversibile (deformari osoase sau articulare), sau a retardului de crestere staturo-ponderala, care are implicatii asupra calitătii vietii. Din acest motiv, cand boala este suspectată clinic, ar trebui să fie confirmata prin testul enzimatic pentru a se demara alte teste de diagnostic si proceduri imagistice indicate conform ghidurilor de practica clinica. Pe de altă parte, odată confirmata BG, ar trebui să se ia în considerare posibilitatea de a se initia un tratament specific, cu conditia sa fie îndeplinite aceleasi indicatii.

2.6 Markeri biologici

Caractere generale

Un biomarker este un indicator al prezentei a unui proces biologic, care este in directa legatătura cu manifestările clinice si evolutia unei anumite boli. Acest lucru ar trebui să fie usor de măsurat în fluidele corpului, tesuturi sau organe întregi pentru a furniza informatii cu privire la evolutia clinică si activitatea bolii. În general, biomarkerii au valoare practică imensă pentru medici, deoarece acestea reprezintă mijloacele de control al unei anumite anumite boli si severitatii acesteia, permitand o abordare prognostica. De asemenea, este important de retinut că, atunci când pot fi folositi biomarkeri pentru monitorizarea efectelor tratamentului, se îneleg mai usor relatiile doză-răspuns, cost-eficienta si eficacitatea terapeutica.

Un biomarker ideal ar trebui să îndeplinească următoarele cerinte:

sa fie usor de cuantificat si materialul cu care se masoara să fie usor de obtinut.

nu trebuie să prezinte variatii mari în populatia generală.

ar trebui să reflecte activitatea totală a bolii, la toate nivelurile.

exprimarea sa trebuie sa creasca in mod proportional cu severitatea bolii

nu ar trebui să creasca din motive independente de boala sau alte comorbiditati

exprimarea sa trebuie sa creasca in boala stabilita fara suprapunere intre pacientii netratati si subiectii sanatosi

sa scada rapid ca răspuns la tratament într-un mod în strânsă legătură cu manifestările clinicopatologice ale bolii.

măsurarea trebuie să fie sigura, rapida, reproductibila si ieftina.

Citokine plasmatice

În BG clasica, s-au descris cresteri plasmatice ale unui număr mare de citokine, cum ar fi TNF (factor de necroză tumorală), interleukine, antagonistul receptorului solubil al IL1 (Ilira), receptorul solubil IL-2 (slL Ra), M -CSF (factorul de stimulare a macrofagelor), CD14 solubil si TGF (factor de crestere tumoral). Cu toate acestea, cu dezvoltarea si utilizarea microarray ADN si tehnicile de cuantificare a ARN-ului mesager, s-a observat ca expresia crescuta a cantitatilor plasmatice a unor substante nu este corelată cu expresia crescută a genelor implicate în sinteza lor la nivelul tesuturilor tinta.

Feritina, imunoglobuline, fosfataza acidă.

În textele clasice, si la un mare număr de publicatii, este descrisa cresterea acestor proteine. În prezent, utilizarea acestora are o relevanță clinică scazuta, bazata în mare parte pe variatii individuale.

Feritina: este interpretat de obicei ca fiind ridicata doar ca reactant de faza acuta. Trebuie monitorizata ca fiind utila pentru a fi utilă doar in urmarirea anemiei care apare de obicei în BG, mai ales atunci cand maduva osoasa începe să îsi revină.

Imunoglobulinele (Ig): nu se știe exact mecanismul prin care apar atât hipergammaglobulinemia cat si disglobulinemia tipică a acestei entităti. IGS ar trebui să fie monitorizate in BG, deoarece există un risc relativ crescut de dezvoltare a mielomului multiplu in aceasta boala.

Fosfataza acidă tartrat rezistenta: enzima de origine splenica si cea găsita în plasmă, ambele elevate, sunt probabil acelasi lucru. Este putin specifica, deoarece creste in alte boli, cum ar fi Niemann-Pick, osteopetroza, mielom multiplu, tromboflebita sau insuficienta renala.

Hexozaminidaza A: se crede ca aceasta si alte hidrolaze lizozomale sunt secretate de macrofage în BG in încercarea de a elimina excesul de material lipidic acumulat. Cu toate acestea, nu a fost posibila demonstrarea unei corelatii clare între activitatea acestor hidrolaze si severitatea bolii.

Chitotriozidaza plasmatică

Desi în alte boli cum ar fi tuberculoza sau sarcoidoza au fost observate usoare cresteri ale acestei proteine ​​plasmatice, chitotriozidaza (CT) poate sa creasca de 100-1000 ori la pacientii afectati de BG.

Chitotriozidaza este un analog de chitinaza la nevertebrate si plante, a cărei existență la om a fost recent demonstrata. Apartine unui grup de enzime care pot hidroliza chitina cu actiune antifungică în plante si probabil capabile să degradeze patogeni continând chitină, cum ar fi ciuperci, nematode si insecte. Este o glucozaminidază membru al familiei glicohidrolazelor, de origine lizozomala, a carei gena (20 Kb) este situata pe bratul lung al cromozomului 1 (regiune 1q31-q32). La om este secretata numai de către macrofagele activate si, eventual, si de catre neutrofile. Functia sa nu este încă bine cunoscuta, si nici toate mecanismele care influentează activitatea sa la om. Producerea acestei enzime se realizeaza intr-un mod foarte reglementat: apare după o săptămână de cultură celulară si creste treptat în timp. Prin urmare, ar putea fi considerata un marker al inflamatiei cronice, precum si un marker al proliferarii macrofagice. La aproximativ 6% din populație exista un deficit absolut sau complet de chitotriozidaza, care este transmis într-o manieră autozomal recesiva, cu o prevalenta a purtatorilor de 35%. Acest neajuns apare la indivizii homozigoti pentru o dublare în 24 de perechi de baze (bp) din exonul 10 care duce la sintetizarea unui ARN mesager care se traduce în absenta activitătii chitotriozidazei în plasmă.

Fig. 2.10 Gena Chitotriozidazei

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Activitatea sa a fost propusa ca un marker de acumulare de macrofage în boli ce prezinta diferite anomalii lizozomale, în special boala Gaucher. În această boală este folosit ca un marker precoce a răspunsului la tratament deoarece activitatea sa scade cu luni de zile inaintea aparitiei raspunsului clinic la terapie. Tehnica de determinare se bazează si pe fluorescena emisă în functie de capacitatea de a hidroliza un substrat care contine 4-methylumbelliferone. În cazul în care există o duplicare de 24 pb în exonul 10 al genei ce codifica chitotriozidaza, acest lucru este usor de identificat de către PCR si la subiectii heterozigoti pentru care valoarea plasmatica obtinută trebuie să fie înmultita cu doi.

PARC

Este o polipeptidă de 7,8 kDa a cărui rol fiziologic este neclar. Se găseste în concentratii semnificativ mai mari în boli cum ar fi sarcoidoza si anumite alergii. Tehnica pentru determinarea sa în plasmă se bazează pe metoda ELISA, folosind un anticorp monoclonal si utilitatea sa este determinată de următoarele date:

Concentratiile acestei polipeptide sunt crescute de 10 pana la 40 de ori la pacientii netratati cu BG în comparatie cu subiectii sănătosi.

Are o foarte bună corelare cu activitatea plasmatica a CT (la pacientii fără duplicarea 24 pb în exonul 10 sau la heterozigoti) cat si cu gradul de implicare viscerală si cu parametrilor hematologici.

la pacientii care nu prezinta gena pentru CT plasmatica pe nici una dintre alele, concentratiile CCL18 se coreleaza cu volumele viscerale si alti biomarkeri clasici.

Există o variabilitate genetică a CCL18 care nu influentează utilizarea sa ca un biomarker in BG.

In practica clinica de zi cu zi, din cauza pretului si complexitatii tehnologiei, CCL18 este folosit ca un biomarker în BG când ambele alele care codifică CT plasmatica sunt nule.

2.7 Markerii afectării osoase

Boala osoasă are o frecventă mare si de cele mai multe ori implicarea radiologica este severa atunci când este prezenta. În plus, este de multe ori oligosmptomatica. Pe de altă parte este imprevizibila si independenta de implicarea viscerală, hematologica si genotip. Prin urmare, au fost efectuate multe studii în BG care au putut împărti markerii de implicare osoasa în:

Markeri de remodelare clasici:

În Plasma:

PICP (Procollagen carboxy-terminal propeptide) este un marker de producere de colagen matur. Este specific pentru formarea colagenului. Este stabil la temperatura camerei si se determină în oase.

telopeptidele CTX și NTX sunt produse de degradarea colagenului, markeri ai resorbtiei osoase. Se observa si în osteoporoza, boala Paget si metastaze.

sialoproteina osoasa (BSP) este un alt marker de resorbtie.

Urină:

Piridinolina urinara este cel mai util marker pentru măsurarea resorbtiei osoase în populatia generala

Toti acesti markeri ridică o problema: au corelaie slabă cu boala osoasa în BG și în al doilea rând CT plasmatica si PARC/CCL18 nu sunt mult mai bine corelate cu activitatea osoasa. Prin urmare, având în vedere corelarea slabă a biomarkerilor clasici cu boala osoasa, au fost solicitati noi markeri.

Alti markeri biologici:

Proteinele ​​MIP-1a și MIP-1b (macrophage inflammatory protein). S-a demonstrat că sunt crescute la pacienții cu BG în comparatie cu subiectii sănătosi.

Dacă pacientii cu BG au fost comparati s-au constatat diferențe semnificative între cei cu implicare osoasă, comparativ cu cei care nu au implicare osoasa.

Dar domeniul in care s-a demonstrat adevarata utilitate a MIP1 a fost în determinările seriate. Când se realizaeaza o secventializare de 5 ani, se observa ca absenta cresterii acestor markeri (MIP-1b <85 pg / ml) se asociaza cu progresia bolii osoase.

Osteoprotegerina (OPG): intr-un studiu amplu realizat pe un lt de 554 de pacienti s-a constatat ca valorile OPG nu au diferit mult fata de valorile pacientilor din lotul de control si nu s-au corelationat cu densitatea osoasa, genotipul si alti markeri ai BG.

2.8 Diagnostic diferențial

După cum sa discutat mai sus, una din problemele principale pe care le prezinta bolile cu prevalentă scăzută în general, si boala Gaucher în special, este lipsa de semne si simptome ale bolii. În caz de boala Gaucher, de acest lucru se leaga lipsa de specificitate a multora dintre manifestările acestei patologii. Atunci când se analizează simptome clasice de boala Gaucher, anemie, trombocitopenie, hepatosplenomegalie și probleme osoase, există mai multe boli hematologice cu care ar trebui facut diagnosticul diferential; acestea ar fi leucemie, limfom și mielom multiplu. Interesant în ceea ce priveste aceasta din urmă, trebuie subliniat faptul că există tot mai multe dovezi ce sustin ideea că pacientii cu boala Gaucher sunt mai susceptibili la a dezvolta această boală.

Alte conditii care ar face diagnosticul diferential sunt:

​​anemie hemolitica,

lupusul eritematos,

boala metastatica,

boli osoase metabolice, cum ar fi osteomalacia sau hiperparatiroidism

amiloidoza.

Pentru copii, pot exista confuzii de diagnostic cu boala Legg-Calvé-Perthes, atunci când la un copil cu BG apare o afectare osoasa agresiva cu necroza avasculara de cap femural.

2.9 Prognostic

Prognosticul oricarei boli depinde de mulți factori, în afară existentei unui tratament adecvat. De la stadiile intrauterine de embrion si fat, harta sanatatii noastre individuale incepe sa se formeze. Este bine cunoscut faptul că fetușii cu greutate mica la nastere au un risc cardiovascular crescut la maturitate. Expunerea la factorii de mediu, nutriție, constituția genetica și a relațiilor individuale și sociale influențează modul de exprimare și, în consecință, evoluția și prognosticul oricarei boli. In mod eronat s-ar putea crede ca , fiind o boala ereditara cu transmitere autosomal recesiva si fiind vorba despre o tulburare monogenica, lucrurile sunt foarte clare.

Ca si in alte cazuri, expresia fenotipica a bolii depinde de multi factori, unii dintre ei cunoscuti si altii nu. BG este exprimata fenotipic în 3 moduri principale: boala infantila sau de tip 2, cu prognostic foarte sarac și ce provoacă moartea în primii doi ani de viata pentru tulburari neurologice grave; forma juvenila sau de tip 3, cu debut precoce, în care apar modificări generale și neurologice de gravitate intermediara între tip 1 și 2 și care scurtează speranța de viață, fiind comun decesul în al treilea deceniu de viață. În cele din urmă, cea mai comuna forma, tipul 1 sau adult apare in mod extrem de variabil din copilărie până la bătrânețe și este asociată cu o afectare generală mai mult sau mai puțin marcata, dar întotdeauna în cadrul sistemului nervos. Aceasta este forma cea mai comună, afectând 80% din cazuri.

Tratament

Daca ceva s-a modificat radical in perspectiva BG este posibilitatea de a aplica un tratament eficace.

Pana in 1991 boala Gaucher era considerata o raritate clinica si tratamentul cunoscut era exclusiv simptomatic: ameliorarea durerilor, corectarea chirurgicala a fracturilor si deformarilor articulare.

Din momentul in care Institutul National de Sanatate din Bethesda (Maryland, USA) a inceput o cercetare condusa de medicii Barton si Brady pacinetii au putut beneficia de o terapie eficace care chiar daca nu era etiologica, corecta o buna parte din modificarile fiziopatologice, permitand o regresie a simptomelor si o calitate mai buna a vietii. A început astfel ceea ce am putea numi epoca terapeutica a BG.

Ne referim si asa numita terapie de substitutie enzimatica.( TSE) In Statele Unite ale Americii este comercializata din 1991 si in Spania din 1994. Azi, aproape dupa 15 ani, sunt peste 4.000 de pacienti tratati in lume, ceea ce a permis acumularea unei mari experiente ceea ce se gaseste intr-un registru mondial al bolnavilor cu BG.

Tratamentul de substitutie enzimatica ( TSE) a inceput in anii `90 prin administrarea enzimei denumite Algluceraza (Ceredase ®) , o forma semisintetica, care a fost inlocuita la putin timp dupa cu Imiglucerasa (Cerezyme ®), o enzima recombinata, ambele fiind produse de Genzyme Co (Cambridge, Massachusetts, Statele Unite ale Americii). Amandoua aveau cale de administrare intra venoasa ( IV).

Indicatiile tratamentului de subtitutie enzimatica

Desi există un acord larg, încă nu există criterii obiective care sa ne permita să se stabilim indicatiile de tratament.

In tabelul urmator avem indicatiile cele mai des acceptate.

Tabelul 2.1

Indicatii pentru initierea TSE.

Sursa: El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Tratamentul in România.

ANEXA 1 prezinta protocolul aprobat de CNAS in Romania cu privire la includerea si tratarea pacientilor cu boala Gaucher.

Simptomatic:

splenectomia in cazurile in care complicatiile hemotologice sunt pe primul plan (hipersplenism, sindrom hemoragic, splenomegalie voluminoasa ce da fenomene de compresiune)

actual se evita splenectomia; tratamentul specific de substitutie are si rolul de a scadea dimensiunile splinei

splenectomia agraveaza leziunile osoase (Pilar Giraldo, Miguel Poconi-Report of the Spanish Gaucher’s Disease)

crizele osoase necesita frecvent imobilizare si utilizarea antialgigelor de nivel I si II, uneori chiar de morfina;

bifosfonatii au fost propusi pentru prevenirea complicatiilor osoase

chirurgia ortopedica este necesara in cazul complicatiilor osoase (osteonecroza- implantarea unor proteze, fracturi pe os patologic, etc.)

transplant de maduva osoasa are rezultate variabile si mortalitate si morbiditate crescute

Substitutiv:

enzima de sinteza care a obtinut in prezent autorizatia este IMIGLUCERAZA, produsa prin cultura de celule ovariene de hamster

actual este tratamentul de prima intentie

Imigluceraza, avand nume comercial Cerezyme, se prezinta în flacoane de 200 UI și 400 UI este tratamentul aprobat de CNAS ( Casa Nationala de Sanatate).

Se administrează în perfuzie i.v.. la interval de 2 săptămâni, în doze variabile, in functie de vârsta pacientului și de severitatea bolii.

De cele mai multe ori dozele sunt cuprinse:

între 30 – 60 UI/kg în tipul 1 și de

100 UI/kg în tipul 3 de boală.

tipul 2 de boala nu beneficiaza de tratament de substitutie, intrucit evolutia naturala a bolii cu agravarea rapida si severa a fenomenelor neurologice nu este influentata de tratament.

Rezultate terapeutice sunt spectaculare, iar efectele adverse absente.

Terapia de reducere a substratului vizează reducerea sintezei de glicozil-ceramidă, substanța care trebuie metabolizată de β-glucozidaza acidă. Se utilizează în acest sens, preparatul Zavesca, administrat per oral, în doză de 3 x 100 mg/zi.

Ameliorarea este numai parțială și mai lentă decât cea constatată cu TSE iar ca efecte adverse, se menționează diareea și tremorul.

Speranța terapeutică în perspectivă o reprezintă introducerea genei normale în organismul bolnavilor (terapia genică). S-a instituit in Franta un test preliminar pe 3 pacienti cu boala Gaucher; pina la acest moment nu s-au obtinut rezultate notabile.

Tratamentul substitutiv in BG tip1:

Este indicat de prezenta a cel putin unul din urmatoarele :

Hepatosplenomegalie voluminoasa

Ciroza hepatica

Insuficienta respiratorie

Afectare osoasa tradusa prin simptomatologie clinica

Retard staturo-ponderal si/sau pubertar

Astenie importanta

Citopenie- trombocite <60 000/mm³

Hemoglobina <8 g/dl

Evoluția 

Toleranta este in general buna, s-au citat dezvoltarea de anticorpi impotriva enzimei in 15% din cazuri, doar 1% dezvoltind o reactie alergica semnificativa, necesitind o corticoterapie de scurta durata

Sarcina ramine o contraindicatie pentru tratamentul substitutiv, desi nici un studiu nu citeaza dezvoltarea de malformatii fetale

Dupa 3-6 luni apare ameliorarea asteniei si a durerilor abdominale, a crizelor osoase, diminuarea volumului splinei si a ficatului

Anomaliile biologice se corecteaza dupa 6-12 luni de tratament (normalizarea Hb, Tr., ECA, testelor hepatice, chitotriozidazei, feritinei, imunglobulinelor policlonale si a deficitului de factori de coagulare)

Radiologic se observa o ameliorare a anomaliilor osoase dupa 3-4 ani de tratament

Infiltrarea miocardului cu celule Gaucher regreseaza in citiva ani

HTP si HTAP sunt ameliorate chiar de la prima perfuzie cu Cerezyme

Intreruperea tratamentului se traduce printr-o recrudescenta a semnelor clinice, precedata de agravarea markerilor biologici

Evoluția este favorabilă sub tratament și pentru tipul 3, în special în ceea ce privește suferința sistemică. Tipul 2 nu răspunde la TSE. 

Profilaxia bolii este posibilă prin diagnostic prenatal molecular. Acesta este indicat în familiile ”cu risc” (deobicei familii în care există un copil bolnav) și în care este cunoscut genotipul (mutațiile). Diagnosticul prenatal – posibil de efectuat din a X – XII-a săptămână de gestație, stabilește dacă embrionul este homozigot sau heterozigot compus, dacă este heterozigot pentru una dintre mutații sau nu prezintă nici o mutație. Copilul va prezenta BG în primul caz și va fi clinic indemn în celelalte două situații, cu mențiunea că cel heterozigot va putea transmite boala. Diagnosticul prenatal poate fi stabilit și prin dozarea β-glucozidazei acide în amniocite, obținute prin amniocenteză în săptămâna XVI de gextație. Depistarea heterozigoților în fratriile cu un pacient cu BG reprezintă de asemenea o măsură profilactică, permițând diagnosticul prenatal în perspectivă. 

Situația pacienițlor cu boală Gaucher în România 

Diagnosticul specific al BG este posibil în țara noastră din anul 1997, în cadrul: 

Centrului de Patologie Genetică din Cluj – Centrul de Diagnostic al Bolilor Lizozomale – deservit de medici din Clinica Pediatrie I și din Catedra de Biochimie a U.M.F.Cluj (Centrul de Patologie Genetică – Clinica Pediatrie I, str. Moților 68, 400370 Cluj, tel/fax 0264-592446, e-mail: [anonimizat], persoana de contact: Prof. Dr. Paula Grigorescu-Sido). 

CAPITOLUL III. PARTEA SPECIALĂ

BOALA GAUCHER. VIITOR.

Scopul lucrării

Boala Gaucher este o boala monogenica, descrisa pentru prima data de medicul francez Philippe Gaucher, in 1882. Se transmite autozomal recesiv si este cauzata de mutatii la nivelul unei gene situate pe cromozomul 1, ce codifica enzima glucocerebrozidaza (β–glucozidaza acida, glicozilceramidaza).

BG are caracter panetnic, statisticile existente mentionand o prevelenta de 1/50000 – 1/200000 locuitori, exceptie facand evreii Ashkenazi, la care BG are o incidenta raportata de 1/500 – 1/1000 nou-nascuti, fiind considerata cea mai frecventa boala genetica. Incidenta bolii in Romania este de 1/100000 in populatia generala.

Lucrarea de față își propune:

sa stabileasca relatia dintre aspectele clinico-etiologice ale bolii Gaucher;

sa studieze proporția de cazuri cu manifestări clinice și paraclinice care conferă severitate în lotul studiat;

și sa urmăreasca evoluția acestor manifestări sub tratament.

Obiectivele propuse

Studiu comparativ al BG impartit pe sexe

Studiu comparativ al BG intalnit in diverse grupe de varsta

Studiu comparativ privind manifestarile de debut in BG

Corelatia dintre simptomatologia clinica a BG si rezultatele paraclinice

Studiu comparativ privind tipul de boala si genotipul pacientilor

Studiu comparativ privind diagnosticul, procedurile medicale care au stabilit diagnosticul.

Studiu comparativ si corelatia pe grupe de varste privind implicarea osoasa in BG

Studiu comparativ cu privire la terapia adoptata, complicatiile aparatute si ameliorarea simptomelor in urma acesteia.

3.3 Materiale și metodă

Am efectuat un studiu descriptiv retrospectiv pe un lot format din 53 de pacienți care s-au prezentat în diferite clinici în perioada ????..31 martie 2014 diagnosticati boala GAUCHER, din cadrul ????…..

Criterii de includere:

Vârsta între <10 ani si >70 ani

Diagnostic cert de BG

Criterii de excludere:

Date incomplete în dosarul clinic.

Lipsa confirmarii BG la testele genetice.

Pentru lotul analizat am preluat informatii din foile de obesrvatie si am analizat urmatorii parametrii:

Sex

Varsta

Tipul de boala

Genotipul pacientilor

Date legate de diagnostic: medicul care a diagnosticat boala, procedurile medicale care au stabilit diagnosticul.

Examinari clinice si paraclinice: hemoleucograma, ecografia abdominala, ACE, fosfataza acida, feritina.

Prezenta implicarii osoase: crizele osoase, durerile osoase, confirmarea bolii ososase prin examen radiologic, deformari Erlenmeyer, osteopenie, infiltrarea medulara, necroza avasculara, infarcte, fracturi, leziuni litice, proteze.

Tratamentul si evolutia sub tratament

Rezultate

Date generale despre pacienti

Repartitia pe sexe a lotului de pacienti

Din totalul pacientilor examinati, pacientii de sex feminin au fost in numar de 28 reprezentand 52,83% si pacientii de sex masculin au fost in numar de 25 reprezentand 47,17%; raportul femei:barbati fiind de 1:1.

Tabel 3.1

Repartiția pe sexe a pacienților

Fig 3.1 – Repartiția pe sexe a pacienților

Repartitia pe tipul de boala

Tabel 3.2

Tipul de boală

Fig 3.2 Tipul de boală

Repartitia pe grupe de varsta

Repartiția pe grupe de vârstă este următoarea :

Prevalenta maxima a bolii este reprezentata de grupa de varsta <10 ani cu un procent de 41,51%, urmata

de grupa de varsta 10-20 ani cu un procent de 16,98%.

Grupa de varsta 20-30 ani reprezinta 15,09% din totalul lotului.

Grupa de varsta 30-40 ani au prevalenta de 9.43%.

Grupa de varsta 40-50 ani au prevaleta aproape egala cu cea 30-40 ani de 7,55%.

Grupele de varsta 50-60 si 60-70 ani au prevaleta egala de 3,77%.

Grupa de varsta >70 ani are prevalenta scazuta de 1,89%.

Tabel 3.3

Vârsta la diagnostic

Varsta pacientilor la diagnostic este:

Majoritatea pacientilor sunt diagnosticati in jurul varstei de 20 ani.

O alta parte din pacienti au fost diagnosticati la 14 ani.

Nici un pacient nu a fost diagnosticat la nastere.

Cel mai in varsta pacient diagnosticat avea 91 ani.

Tabel 3.4

Vârsta la diagnostic

Fig 3.3 Vârsta la diagnostic

Genotipul pacientilor

Un numar de 13 pacineti, reprezentand 24,53% din lotul studiat prezinta genotipul N370S/?

12 pacienti, reprezentand 22,64% prezinta genotipul N370S/N370S.

10 pacienti, reprezentand 18,87% prezinta genotipul N370S/L444P.

8 pacienti, reprezentand 15,09% prezinta genotipul N370S/84GG.

5 pacineti, reprezentand 9,43% prezinta genotipul L444P/L444P.

3 pacienti, reprezentand 5,66% prezinta genotipul L444P/?.

cate un singur pacient, reprezentand 1,89% prezinta genotipurile N370S/IVS2+1 sau genotip necunoscut inca.

Tabel 3.5

Genotipul pacienților

Fig 3.4 Genotipul pacienților

Date legate de diagnostic

Medicul care a diagnosticat

Diagnosticul pacientilor inclusi in lot provine din diferite sectii:

Majoritatea, 20 de pacienti, 37,74% au fost diagnosticati de medici hematologi

14 pacineti, 26,42% au fost diagnosticati de medici internisti

9 pacienti, 16,98% au fost diagnosticati in sectia de pediatrie

cate 3 pacienti, 5,66% au fost diagnosticati de medici de familie respectiv gastroenterology.

2 pacienti, 3,77% au fost diagnosticati de ortoped.

Pe sectiile de neurologie si chirurgie prezinta cea mai mica rata de diagnostic cate 1 pacient, 1,89%.

Tabel 3.6

Medicul care a pus diagnosticul

Fig 3.5 Medicul care a pus diagnosticul

Proceduri medicale care au stabilit diagnosticul

Proceduri medicale care au dus la diagnosticul BG

Splenectomie: 18,87%

Biopsie hepatica si medulara: 18,87%

Biopsie medulara: 43,4%

Biopsie hepatica: 9,43%

Dozare enzimatica: 9,43%

Tabel 3.7

Procedurile medicale care au dus la diagnostic

Fig 3.6 Procedurile medicale care au dus la diagnostic

Prezenta anemiei la in momentul diagnosticarii

Din lotul studiat:

20 pacineti prezinta anemie

33 pacineti nu prezinta anemie.

Tabel 3.8

Anemia

Fig 3.7 Anemia

Prezenta trombocitopeniei in momentul diagnosticarii

24 de pacineti prezinta o valoare intre 60-120 a trombocitelor

8 pacineti prezinta o valoare <60 a trombocitelor

21 pacienti prezinta o valoare >=120

Tabel 3.9

Trombocitopenia

Fig. 3.8 Trombocitopenia

Prezenta splenomegaliei in momentul diagnosticarii

majoritate pacinetilor, un numar de 26 reprezentand 49% din lotul studiat, prezinta spenomegalie cu valori cuprinse intre >5->=15 la examenul ecografic.

20 de pacienti, 38% au valori >15

7 pacineti, 13% au valori <=5.

Tabel 3.10

Splenomegalia

Fig. 3.9 Splenomegalia

Prezenta hepatomegaliei in momentul diagnosticarii

Dimensiunea ficatului la examenul ecografic este observata astfel:

<=1.25 la 19 pacienti, 36%

1.25-2.5 la 28 pacienti, 53%

>2.5 la 6 pacienti, 11%

Tabel 3.11

Hepatomegalia

Fig. 3.10 Hepatomegalia

Modificari ale testelor de laborator

Paraclinic s-au evidentiat urmatoarele modificari:

ACE modificat la 49 de pacienti

Fosfataza acida la 50 pacienti

Feritina la 49 pacienti

Tabel 3.12

Modificari teste laborator

Fig. 3.11 Modificari teste laborator

Implicarea osoasa

Statusul durerii osoase

Durerea osoasa este prezenta la 26 de pacienti si absenta la 27 de pacineti, raportul find de 1:1.

Tabel 3.13

Statusul durerii osoase

Fig 3.12 Statusul durerii osoase

Istoricul crizelor osoase

Pacinetii care prezinta crize ososase sunt in numar de 11 iar cei la care crizele osoase sunt absente sunt in numar de 42, raportul procentual fin de 80% negativ si doar 20% pozitiv.

Tabel 3.14

Prezența crizelor osoase

Fig. 3.13 Prezența crizelor osoase

Repartitia pe grupe de varsta a pacientilor ce prezinta boala osoasa

Dintre pacientii care prezinta boala osoasa aflati sub terapie enzimatica sau fara terapie enzimatica, prevalenta pe grupe de varsta este:

Din grupa de varsta < 10 ani, 19 pacienti aflati sub terapie enzimatica prezinta boala osoasa si 3 pacienti fara terapie au afectare osoasa.

Din grupa de varsta 10-20 ani, 7 pacienti aflati sub terapie enzimatica prezinta boala osoasa si 2 pacienti fara terapie au afectare osoasa.

Din grupa de varsta 20-30 ani, 6 pacienti aflati sub terapie enzimatica prezinta boala osoasa si 2 pacienti fara terapie au afectare osoasa.

Din grupa de varsta 30-40 ani, 4 pacienti aflati sub terapie enzimatica prezinta boala osoasa si 1 pacient fara terapie au afectare osoasa.

Din grupa de varsta 40-50 ani, 2 pacienti aflati sub terapie enzimatica prezinta boala osoasa si 2 pacienti fara terapie au afectare osoasa.

Din grupa de varsta 50-60 ani, 1 pacient aflat sub terapie enzimatica prezinta boala osoasa si 1 pacient fara terapie are afectare osoasa.

Din grupa de varsta 60-70 ani, 2 pacienti aflati sub terapie enzimatica prezinta boala osoasa si nici un pacient fara terapie are afectare osoasa.

Din grupa de varsta >70 ani, 1 pacient aflati sub terapie enzimatica prezinta boala osoasa si nici un pacient fara terapie are afectare osoasa.

Am observat ca prevalenta cea mai ridicata este la pacientii < 10 ani si cea mai scazuta la pacientii > 70 ani.

Tabel 3.15

Repartitia pe grupe de varsta a pacientilor ce prezinta boala osoasa

Fig. 3.14 Repartitia pe grupe de varsta a pacientilor ce prezinta boala osoasa

Tipul bolii osoase

Tabel 3.16

Tipul bolii osoase

Fig. 3.15 Tipul bolii osoase

Tipul mobilitatii

Din numarul total de pacienti:

77,36%, 41 de pacienti nu au afectata mobilitatea

11,32%, 6 pacienti prezinta dificultati la mers

7,55%, 4 pacienti au proteze ortopedice

1,89%, 1 pacient este in scaun cu rotile

1,89%, 1 pacient este imobilizat la pat

Tabel 3.17

Tipul mobilitatii

Fig. 3.16 Tipul mobilitatii

Date legate de terapie

Procentul de persoane care au fost tratate

80% sunt aflati sub tratament

20% nu sunt tratati

Tabel 3.18

Pacienți tratați/ fără tratament

Fig. 3.17 Pacienți tratați/ fără tratament

Varsta la prima perfuzie

Majoritatea pacientilor au avut facuta prima perfuzie in jurul varstelor de 25-27 ani, cel mai in varsta pacient, la prima perfuzie avea 87 ani.

Tabel 3.19

Varsta la perfuzie

Frecventa perfuziei

Un numar de 50 de pacienti, aproximativ 95% din lotul studiat au facut perfuzii la 2 saptamani, un pacient la 3 saptamani si doar 2 pacienti la 4 saptamani.

Tabel 3.20

Frecventa perfuziei

Fig. 3.18 Frecventa perfuziei

Medicul care a efectuat perfuzia

Majoritatea perfuziilor au fost effectuate de catre medici internisti: 19 pacienti.

Perfuziile facute la domiciliu: 11 pacienti

Perfuzii efectuate in spital: 8 pacienti

Perfuzii effectuate pe sectia de hematologie: 7 pacienti

Perfuzii effectuate la medical de familie: 5 pacienti

Cate un sigur pacient a fost perfuzat de nefrolog, ortoped si pediatru.

Tabel 3.21

Medicul care a efectuat perfuzia

Fig. 3.19 Medicul care a efectuat perfuzia

Modificarea regimului de tratament

La 32 de pacienti, respectiv 60% nu a fost modificata schema terapeutica.

La 21 de pacienti, 40% au avut loc modificare ale schemei de tratament.

Tabel 3.22

Modificarea regimului de tratament

Fig. 3.20 Modificarea regimului de tratament

Efecte secundare ale tratamentului

Ca si efecte secundare ale tratamentului am observat:

Prurit

Eritem

Urticarie si angioedem

Dureri toracice

Dispnee

Hipotensiune

Tahicardie

la <1% din pacienti.

Reactie alergica severa au prezentat <0,01%. In concluzie complianta la tratament este foarte mare >90%.

Tabel 3.23

Efecte secundare ale tratamentului

Evolutia simptomatologiei sub terapie

Simptome inainte de terapia enzimatica

Hepatomegalie: 50- 94,34%

Splenomegalie: 52- 98,11%

Splenectomie: 13- 24,53%

Trombopenie: 41- 77,36%

Diateze hemoragice: 30- 56,6%

Anemie: 32- 60,38%

Necroza de cap femoral: 13- 24,52%

Fracture patologice: 13- 24,52%

Letargie: 47- 88,68%.

Tabel 3.24

Simptome inainte de terapia enzimatica

Fig. 3.21 Simptome inainte de terapia enzimatica

Agravarea simptomatologiei intre momentul diagnosticului si inceperea terapiei

In perioada cuprinsa intre momentul diagnosticarii si inceperea terapiei au intervenit urmatoarele agravari ale simptomatologiei:

51 de pacienti au prezentat modificari ale dimensiunii splinei

31 de pacienti au prezentat modificari ale dimensiunii ficatului

45 de pacienti au avut accentuata trombocitopenia

21 de pacienti au prezentat hemoragii

40 de pacineti au avut modificari ale hemoglobinei

La 37 de pacienti s-a alterat starea generala

La 31 de pacineti s-au agravat durerile osoase

12 au prezentat fracture osoase sau necroza de cap femoral

Tabel 3.25

Agravarea simptomatologiei intre momentul diagnosticului si inceperea terapiei

Fig. 3.22 Agravarea simptomatologiei intre momentul diagnosticului si inceperea terapiei

Imbunatatirea simptomelor in urma terapiei

Cea mai mare rata de imbunatatire a fost observata la simptomele:

Fatigabilitate

Hematoame

Dureri ososase severe

Cea mai mica rata de imbunatatire a fost observata la simptomele:

Hipermenoree

Probleme legate de mobilitate

Fracturi ososase

Desi TSE are rezultate foarte bune am observat inrautatirea simptomelor:

La 2 pacienti cu fatigabilitate

La un pacient durerile membrelor inferioare

La un pacient hematoamele

Tabel 3.26

Imbunatatirea simptomelor in urma terapiei

Fig. 3.23 Imbunatatirea simptomelor in urma terapiei

3.5 Discutii

Cel mai frecvent tip de mutație descoperită în studiul de față a fost N370S/? (24.53%), urmată de N370S/N370S (22.64%), N370S/L444P (18.87%), L444P/L444P (9.43%) și L444P/? (5.66%). Într-un studiu efectuat de Deegan P.B., frecvența acestor mutații a fost următoarea, în ordinea de mai sus: 29%, 15%, 24%, 2%, 21%. Același studiu concluzionează o frecvență a hepatomegaliei printre pacienții nesplenectomizați de 20% hepatomegalie ușoară, 62.9% hepatomegalie moderată și 17.1% hepatomegalie severă. Pentru cei splenectomizați, procentele sunt de 18.8%, 56.2% respectiv 25%. Rezultatele studiului nostru sunt în concordanță cu studiul menționat mai sus, cu un procent de 35.85% hepatomegalie ușoară, 52.83% hepatomegalie moderată și 11.32 % hepatomegalie severă.

Literatura de specialitate atestă prezența anemiei în 42.8% pentru pacienții ne-splenectomizați și 26% pentru pacienții splenectomizați.

În lucrarea lor intitulată „Recomandări pentru managementul aspectelor hematologice și onco-hematologice ale bolii Gaucher„ Hughes et al. raportează prezența trombocitopeniei severe în 15% din cazuri (în comparație cu 15.09%), a trombocitopeniei moderate în 45% de cazuri (45.28% în studiul de față) și 40% trombocitopenie ușoară (respectiv 39.62%).

Un studiu raportează și prezența crizelor osoase în 44% din cazuri, procent mult mai mare decât în studiul de față (20.75%), iar durerea osoasă cronică în 84% din cazuri, în comparație cu 49.06%. În ceea ce privește tipurile de afectări osoase, același studiu declară că 52% din pacienți au avut deformare Ernelmeyer, 42% osteopenie, 41% infiltrare medulară, 27% necroză avasculară, 25% infarcte, 15% fracturi, 9% leziuni litice și 9% au fost protezați. Datele din acest studiu sunt comparative cu datele obținute în cadrul celui de față. Un alt studiu efectuat de Deegan P.B. raportează o rată de apariție a deformării Erlenmeyer de 59%, fracturi 28% și leziuni litice 6%.1

Vârsta medie de implementare a tratamentului la pacienții din studiul efectuat de Weinrab N.J. et al este de 20 ani pentru pacienții fără boală simptomatică și 34 de ani pentru cei cu boală simptomatică.4

PREZENTARE DE CAZ

Având in vedere rariratea bolii Gaucher în România, la ora actuală există un număr de 63 de pacienți aflați sub tratament, ca relevanță pentru lucrarea de față am ales un caz care se află în ceretare de diagnostic de aproximativ 38 ani.

Z.X., în vârstă de 55 ani, sex feminin, mediu de proveniență urban

Data internării: 10.05.2013

Modul internării: urgență, prin UPU

Motivele internării: astenie, fatigabilitate, dureri lombare de intensitate mare, continue cu limitarea mișcărilor

Antecedente heredolaterale: un frate decedat la vârsta de 38 ani, cauza decesului fiind ciroză hepatică de etiologie neprecizată la momentul decesului.

Antecedente personale fiziologice:

menarha – 16 ani

menopauza – 42 ani

o nastere naturala la 25 ani

Antecedente personale patologice:

1966 (7 ani) hepatita epidemica

1969 (10 ani) hepatita epidemica recidivanta

1976 (16 ani) hepatita cronica persitenta

1977 (17 ani) hepatita cronica activa agresiva, hipersplenism, anemie feripriva secundara (internata la clinica medicala III Cluj Napoca)

1978 apendicectomie

1980 hepatita cronica stabilizata, hipersplenism, anemie feripriva

1985 luna decembrie hepatita cronica, se efectueaza scintigrafie hepatica

1986 – 2005 pacienta face cate 2 internari pe an pentru a urmari evolutia hepatitei

2003 fractura diafizei tibiale

2006 ciroza hepatica virala cu virus B si suprainfectie cu D, clasa Child-Pugh A, hipersplenism trombocitopenizant

2006 – 2011 pacienta se afla sub monitorizare la 4 luni la Clinica Medicala III Cluj Napoca.

2011 ciroza hepatica de etiologie virala B+D, activa, clasa Child-Pugh B cu virus B replicativ, decompensata vascular, varice esofagiene grad I si II, hipersplenism, trombocitopenie.

2011 luna noiembrie ciroza hepatica secundara infectiei hepatice cronica VHB si VHD decompensata vascular si parenchimatos, inclusa pe lista de asteptare pentru transplant hepatic, anemie prin carenta de fier, trombocitopenie secundara, insuficienta hepatica cronica.

Conditii de viata si de munca: bune. Pensionata de boala in august 2014.

Istoricul bolii: pacienta cunoscuta cu ciroza hepatica decompensata vascular si parenchimatos, aflata in evidenta Institutului Clinic Fundeni pentru transplant hepatic se prezinta in serviciul UPU acuzand lobalgii de intensitate foarte mare si cu mobilitatea redusa. Se interneaza pe sectia de interne pentru investigatii amanuntite.

Examen clinic:

stare generala alterata

tegumente si sclere icterice

deficit de crestere staturo-ponderal

la palpare abdominala: splenomegalie, hepatomegalie, abdomen meteorizat, semnul valului pozitiv

lombalgii cu limitarea miscarilor.

Diagnostic prezumtiv: din anamneza si din examenul obiectiv pe aparate si sisteme s-a conturat un diagnostic prezumptiv de ciroza hepatica, osteoporoza, patologie lizozmala – boala Gaucher.

Investigatii paraclinice:

R.B.C.. = 2.1 mil/mm3

Hb = 9 g/dl

Ht = 16%

VEM = 80 μ3

HEM = 19 pg

Reticulocite = 1.2% (25.000/mm3)

Sideroblaști < 10%

Fe seric = 40 y%

PLT = 58.000

INR= 1.22

FIBRINOGEN= 203,5

Na= 142

K= 4,2

TBIL= 3.44

TGL= 118

CHOL= 129

ALB= 4,1

ALT= 80

AST= 75

UREE= 34

GLIC= 106

CREAT= 0,7

AFP= 27,74

CA125=232,7

Ac anti HBc- pozitiv

Ac anti HBs- negativ

Ac anti VHC- negativ

Ag HBe- negativ

Ag HBs- pozitiv

HIV- negativ

Ecografie cardiaca: contractii normale de pereti VS, FE=60%, aspect ecocardiografic in limite normale.

Spirometrie: mild chest restriction, DVR usoara.

Ultrasonografie abdominala: ficat cu configuratie cirotica, lichid in cavitatea pleurala dreapta in cantitate mare, fara lichid de ascita perihepatic, ecostructura hiperecogena, macronodulara mixta, desen vascular saracit, decalibrat, colecist ax lung 52mm, septat infundibular, pancreas cu contur regulat, ecostructura hiperecogena, granulara, diam cefalic 20mm, ax spleno-port permeabil, splina ax lung 16,8 cm, lichid de ascita in cantitate medie perihepatic, RD,RS-aspect si dimensiuni normale.

Examinare computer tomograf: coloana vertebrala lombara. Modificari de statica a coloanei lombare cu accentuarea lordozei fiziologice si usoara scolioza dextroconcava. Pe fond de osteoporoza cronica difuza, se evidentiaza modificari degenerative spondiloartrozice lombo-sacrate (inclusiv la nivelul articulatiilor interapofizare), cu osteofitoza, neregularitati, osteoscleroza si amprente discale largi la nivelul platourilor vertebrale. Colectie lichidiana in spatiul Douglas in cantitate medie.

Osteodensitometrie DEXA:

coloana vertebrala: T-score -4.3 –osteoporoza

femurul stang: T-score -2,6 –osteoporoza

femurul drept: T-score -2,3 –osteopenie

Lysosomal Enzymes from Dried Blood:

beta-Glucosidase 33,94 (200-2000).

Coroborand datele anamnestice, clinice si paraclinice s-au conturat urmatoarele diagnostice pozitive:

ciroza hepatica decompensata vascular si parenchimatos,

boala Gaucher

anemie feripriva,

hipersplenism,

trombocitopenie,

osteoporoza.

Sustinerea diagnosticului de ciroză hepatică este facut pe baza istoricului bolii si rezultatelor investigatiilor clinice si paraclinice. Pacienta prezinta TBIL, transaminazele si testele de coagulare modificate, examenul ecografic releva fibroza hepatica, ficat cu configuratie cirotica iar din istoricul bolii retinem diagnosticarea cu ciroza hepatica clasa Child Pugh A in anul 2006. prezenta lichidului de ascita perihepatic, modificarea calibrului VP si existenta varicelor esofagiene grad 1 si 2 releva decompensarea vasculara si parenchimatoasa.

Pentru sustinerea diagnosticului de boala Gaucher avem rezultatul analizei Beta glucozidaza care este primul criteriu de stabilire al acestui diagnostic. Analiza genetica este in procesare. Datele care ne conduc spre stabilirea diagnosticului de BG sunt prezenta osteoporozei la nivelul femurului si a coloanei vertebrale, prezenta crizelor osoase dureroase, splenomegalia prezenta de 38 ani, anemia si trombocitopenia. Din antecedentele petologice retinem prezenta unei fracturi de diafiza tibiala. De asemenea din antecedentele heredocolaterale retinem ca fratele pacientei a decedat la varsta de 38 ani de ciroza hepatica decompensata de etiologie neprecizata.

Etiologia cirozei hepatice nu a putut fi stabilita avand in vedere prezenta VHB si VHD care in evolutia lor pot da acesta patologie dar pe de alta parte si boala Gaucher ar putea fi cauza acestui diagnostic.

Diagnostic diferential:

leucemie,

limfom

mielom multiplu

anemie hemolitica,

lupusul eritematos,

boala metastatica,

boli osoase metabolice, cum ar fi osteomalacia sau hiperparatiroidism

amiloidoza.

Tratament:

Tratamentul cirozei hepatice:

Ursofalk 250 mg, 3cp/zi seara

Silimarine 1000 mg, 1cp/zi la pranz

Sargenor fiole buvabile, 1f x 2/zi -10 zile/luna

Spironolactona 25 mg, 4cp/zi dimineata sau verospiron 100 mg/zi

Furosemid 1cp/zi dimineata

Maalox gel 1 mas x 3/ zi

Normix 2 cp x 3/zi – 10 zile/luna

Nexium 40 mg, 1cp/zi dimineata

Sinergin 1 cp x 2/zi

Regim alimentar de crutare hepatica, alimentatie cu excluderea sodiului, fara prajeli, conservanti, bauturi alcoolice.

Tratamentul bolii Gaucher

Se asteapta rezultatul analizei genetice dupa care pacienta va fi inclusa in TSE cu Cerezyme i.v. dozajul fiind ajustat in functie de severitatea bolii.

Tratamentul osteoporozei:

Ca + Vit. D3 2 cp/zi

Sunt contarindicate AINS si tratamentele conventionale pentru osteoporoza ( bisfosfonati)

Prognostic:

Boala cronica progresiva cu caracter invalidant. Speranta de viata depinde de rapiditatea decompensarii hepatice. Speranta de viata buna in conditiile urmaririi planului terapeutic.

Evlutie si complicatii:

In cazul bolii Gaucher dupa instituirea TSE:

Dupa 3-6 luni apare ameliorarea asteniei si a durerilor abdominale, a crizelor osoase, diminuarea volumului splinei si a ficatului

Anomaliile biologice se corecteaza dupa 6-12 luni de tratament (normalizarea Hb, Tr., ECA, testelor hepatice, chitotriozidazei, feritinei, imunglobulinelor policlonale si a deficitului de factori de coagulare)

Radiologic se observa o ameliorare a anomaliilor osoase dupa 3-4 ani de tratament

Infiltrarea miocardului cu celule Gaucher regreseaza in citiva ani

HTA si HTAP sunt ameliorate chiar de la prima perfuzie cu Cerezyme

Intreruperea tratamentului se traduce printr-o recrudescenta a semnelor clinice, precedata de agravarea markerilor biologici

Dispensarizare:

Menținerea stării de nutriție

Controlul periodic în vederea depistării complicațiilor hepatice

Asigurarea tratamentului

Consiliere în ceea ce privește semnificația BG, a modului de transmitere a acesteia și testarea celorlalți membri ai familiei cu potențial reproductiv.

Particularitatea cazului:

Etiologia mixta a cirozei hepatice: virus B si D si boala Gaucher.

Evolutia lenta si decompensarea tardiva a cirozei.

Lichidul de ascita este prezent in pleura in cantitate mare spre deosebire de majoritatea cazurilor in care acesta este detectat perihepatic.

CONCLUZII

Boala Gaucher este o boala complexa multisitemica care poate coexista cu alte afectiuni acute sau cronice chiar si afectiuni care afecteaza in principal ficatul cum ar fi hepatita cronica.

Sunt necesare mai multe cercetari pentru a intelege mai bine fiziopatologia bolii Gaucher si secundar, imbunatatirea tratamentului si a metodelor de monitorizare.

Valoare si monitorizarea tuturor aspectelor clinice relevante este vitala pentru eficienta managementului bolii Gaucher.

Cel mai frecvent tip de boala este BG tip 1 (90,57% din pacienti). Si cel mai frecvent genotip este N370S.

Majoritatea pacientilor sunt diagnosticati inainte de varsta de 10 ani. Cel mai des fiind diagnosticati de hematolog.

De cele mai multe ori pacientii cu BG sunt diagnosticati prin testul srceening enzimatic si biopsie medulara pe sectiile de interne si hematologie.

Manifestarile hematologice cele mai frecvente in momentul diagnosticarii sunt: anemia si trombocitopenia.

Majoritatea pacientilor prezinta splenomegalie si hepatomegalie moderata.

Mai mult de 90% din pacienti prezinta modificari ale Feritinei, Fosfatazei acide si ACE.

Jumatate din pacienti prezinta dureri osoase si aporape toti prezinta modificari radiologice osoase dintre care cele mai frecvente sunt deformarea Erlenmeyer, osteopenia si infiltrare medulara. Majoritatea au mobilitatea neafectata.

80% dintre pacienti sunt aflati sub taratament. Majoritatea primind tratament i.v. o data la 2 saptamani, perfuzii efectuate sub supravegherea medicului internist in cele mai multe cazuri.

Complianta la tratament este de peste 90%, efectele adverse sunt foarte rare.

Tratamentul de substitutie enzimatica inregistreaza ameliorarea urmatoarelor simptome: durerile osoase, hematoamele si fatigabilitatea.

Bibliografie

Aerts JM, Hollack CE. Plasma and metabolic abnormalities in Gaucher´s disease. Bailličre´s Clin Haematol 1997;10:691-709.

Andersson HC, Charrow J, Kaplan P, Mistry P, Pastores GM, Prakesh-Cheng A, et al. Individualization of long-term enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Genet Med 2005:7(2):105-110.

Baldellou A, Andria G, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Grabowski GA, Harris CM, Kaplan P, McHugh K, Mengel E, Vellodi A.Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004;163(2):67-75.

Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, Di Bisceglie AM, Doppelt SH, Hill SC, et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency–macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher's disease. N Engl J Med 1991;324:1464-1470.

Beutler E, Grabowski GA. Gaueher Disease, in Seriver ChR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (ed). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw HilI, New York, 1995; pag. 2641-2670.

Beutler E, Kay A, Saven A, Garver P, Thurston D, Dawson A, Rosenbloom B. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Blood 1991;78:1183-1189.

Beutler E, Kuhl W. Detection of the defect of Gaucher´s disease and its carrier state inperipheral blood leukocytes. Lancet 1970;1:612-613.

Biegstraaten M, van Schaik IN, Aerts JM, Hollak CE. 'Non-neuronopathic' Gaucher disease reconsidered. Prevalence of neurological manifestations in a Dutch cohort of type I Gaucher disease patients and a systematic review of the literature. J Inherit Metab Dis 2008 Apr 4;

Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, Rosenbloom BE, Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ, Zimran A. The Gaucher registry: demographics and disease characteristics of 1698 patients with Gaucher disease. Arch Intern Med 2000;160:2835-43.

Ciana G, Addobbati R, Tamaro G, et al. Gaucher disease and bone: laboratory and skeletal mineral density variations during a long period of enzyme replacement therapy. J Inher Metabol Dis 2005;28(5):723-732.

Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van Weely S, Hrebícek M, et al. Novel oral treatment of Gaucher's disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000;355:1481-1485.

Cox TM, Aerts JM, Andria G, Beck M, Belmatoug N, Bembi B, et al. The role of the iminosugar N-butyldeoxynojirimycin (miglustat) in the management of type I (nonneuronopathic) Gaucher disease: a position statement. J Inherit Metab Dis 2003; 26:513-526.

Cox TM. Biomarkers in lysosomal storage diseases: a review. Acta Pćdiatrica 2005;94(Suppl 447):39–42.

Davies EH, Erikson A, Collin-Histed T, Mengel E, Tylki-Szymanska A, Vellodi A.Outcome of type III Gaucher disease on enzyme replacement therapy: review of 55 cases. J Inherit Metab Dis 2007;30(6):935-42.

Deegan PB and Cox TM. Clinical evaluation of biomarkers in Gaucher disease. Acta Pćdiatrica 2005;94(Suppl 447):47–50.

Drelichman G, Ponce E, Basack N, Freigeiro D, Aversa L, Graciela E, Kohan R. Clinical consequences of interrupting enzyme replacement therapy in children with type 1 Gaucher disease. J Pediatr 2007;151(2):197-201.

Eblan MJ, Goker-Alpan O, Sidransky E.Perinatal lethal Gaucher disease: a dis-tinct phenotype along the neuronopathic continuum. Fetal Pediatr Pathol 2005;24(4-5):205-22.

El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Grabowski GA, Andria G, Baldellou A, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Harris CM, Kaplan P, Mengel E, Pocovi M, Vellodi A. Pediatric non-neuronopathic Gaucher disease: presentation, diagnosis and assessment. Consensus statements. Eur J Pediatr 2004;163(2):58-66.

Grabowski GA. Gaucher disease. Enzymology, genetics, and treatment. Adv Hum Genet 1993;21:377-441.

Grabowski GA Lysosomal Storag diseases. In: Braunwald E, Fauci AS, eds. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGraw-Hill 2001:2276-81.

Grace ME, Desnick RJ, Pastores GM. Identification and expression of acid betaglucosidase mutations causing severe type 1 and neurologic type 2 Gaucher disease in non-Jewish patients. J Clin Invest 1997;99:2530-2537.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. The human glucocerebrosidase gene and pseudogene: structure and evolution. Genomics 1989;4:87-96.

Horowitz M, Zimran A. Mutations causing Gaucher Disease. Human Mutation 1994;3:1-11.

Hruska KS, LaMarca ME, Scott R, Sidransky E. Gaucher Disease: Mutation and Polymorphism Spectrum in the Glucocerebrosidase Gene (GBA). Human Mutation 2008;29(5):567-583.

Hughes D, Capellini MD, Berger M, et al. Recommendation for the management of the haematological and onco-haematological aspects of Gaucher disease. Br J Haematol 2007;138:673 5.

Lichtenstein M, Zimram A, Horowitz M. Cytokine mRNA in Gaucher disease. Blood CellsMol Dis 1997;23:395-401.

Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999;28:249-254.

Mercimeck-Mahmotoglu S, Gruber S, Rolfs A, Stadlbauer A, Woeber C, Kurnik P, Voigtlaender T, Moser E, Stoeckler-Ipsiroglu S Neurological and brain findings in patients with Gaucher disease tipe 1. Mol Genet Metab 2007;91(4):390-395.

Mignot C, Doummar D, Maire I, De Villemeur TB; French Type 2 Gaucher Disease Study Group. Type 2 Gaucher disease: 15 new cases and review of the literature. Brain Dev 2006;28(1):39-48.

Mistry PK, Sadan S, et al Consequences of diagnostics delays in type 1 Gaucher disease. The need for greater awareness among Hematologists-Oncologists and an opportunity for early diagnosis and intervention. Am J Hematology 2007;82:697-701.

Pastores GM, Sibille AR, Grabowski GA. Enzyme therapy in Gaucher disease type 1: dosage, efficacy and adverse effects in thirty-three patients treated for six to twenty-four months. Blood 1993;82:408-416.

Pérez Calvo JI. Tratamiento enzimático substitutivo. En: Giraldo MP, Giralt M,

Pérez Calvo JI, Pocoví M, Eds. Enfermedad de Gaucher 2ª edición: aspectos generales, clínica, diagnóstico, tratamiento, aspectos psicológicos y calidad de vida. La enfermedad de Gaucher en Iberoamérica. Ibargüen, Zaragoza 2003, pp 205-222.

Platt FM, Jeyakumar M, Andersson U, Priestman DA, Dwek RA, Butters TD, et al. Inhibition of substrate synthesis as a strategy for glycolipid lysosomal storage disease therapy. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 275-290.

Registro internacional de la enfermedad de Gaucher. www.gaucherregistry.com

Rosenbloom BE, Weinreb NJ, Zimran A, Kacena KA, Charrow J, Ward E. Gaucher disease and cancer incidence: a study from the Gaucher Registry. Blood 2005;105:4569-72.

Sidransky E. Gaucher disease: complexity in a "simple" disorder. Mol Genet Metab 2004;83:6-15.

Sorge J, West C, Westwood B, Beutler E. Molecular cloning and nucleotide sequence of human glucocerebrosidase cDNA. Proc Nat Acad Sci 1985;82:7289-7293.

Torralba MA, Perez-Calvo JI, Pastores GM, Cenarro A, Giraldo P, Pocovi M. Identification and characterization of a novel mutation c.1090G>T (G325W) and nine common mutant alleles leading to Gaucher disease in Spanish patients. Blood Cells Mol Dis 2001;27:489-495.

Tsuji S, Choudary PV, Martin BM, Winfield S, Barranger JA, Ginns EI. Nucleotide sequence of cDNA containing the complete coding sequence for human lysosomal glucocerebrosidase. J Biol Chem 1986;261:50-53.

Vellodi A, Bembi B, de Villemeur TB, Collin-Histed T, Erikson A, Mengel E, Rolfs A, Tylki-Szymanska A. Management of neuronopathic Gaucher disease: A European consensus. J Inher Metab Dis 2001;24:319-327.

Von Dahl S, Deegan P, Kacena K, Mistry P, Pastores GM, Weinreb N. Life expectancy in type 1 (non-neuronopathic) Gaucher Disease. Gaucher Registry. Annual Report 2006. Pp 4.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, Bembi B. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review. Br J Radiol 2002;75 Suppl 1:A2-12.

Wine E, Yaniv I, Cohen IJ.Hyperimmunoglobulinemia in pediatric-onset type 1 Gaucher disease and effects of enzyme replacement therapy. J Pediatr Hematol Oncol 2007;29(7):451-7.

Zimran A, Gelbart T, Westwood B, et al. High frequency of the Gaucher disease mutation at nucleotide 1226 among Ashkenazi Jews. Am Hum Gen 1991;49:855-859.

Bibliografie

Aerts JM, Hollack CE. Plasma and metabolic abnormalities in Gaucher´s disease. Bailličre´s Clin Haematol 1997;10:691-709.

Andersson HC, Charrow J, Kaplan P, Mistry P, Pastores GM, Prakesh-Cheng A, et al. Individualization of long-term enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Genet Med 2005:7(2):105-110.

Baldellou A, Andria G, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Grabowski GA, Harris CM, Kaplan P, McHugh K, Mengel E, Vellodi A.Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring. Eur J Pediatr 2004;163(2):67-75.

Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, Di Bisceglie AM, Doppelt SH, Hill SC, et al. Replacement therapy for inherited enzyme deficiency–macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher's disease. N Engl J Med 1991;324:1464-1470.

Beutler E, Grabowski GA. Gaueher Disease, in Seriver ChR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (ed). The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw HilI, New York, 1995; pag. 2641-2670.

Beutler E, Kay A, Saven A, Garver P, Thurston D, Dawson A, Rosenbloom B. Enzyme replacement therapy for Gaucher disease. Blood 1991;78:1183-1189.

Beutler E, Kuhl W. Detection of the defect of Gaucher´s disease and its carrier state inperipheral blood leukocytes. Lancet 1970;1:612-613.

Biegstraaten M, van Schaik IN, Aerts JM, Hollak CE. 'Non-neuronopathic' Gaucher disease reconsidered. Prevalence of neurological manifestations in a Dutch cohort of type I Gaucher disease patients and a systematic review of the literature. J Inherit Metab Dis 2008 Apr 4;

Charrow J, Andersson HC, Kaplan P, Kolodny EH, Mistry P, Pastores G, Rosenbloom BE, Scott CR, Wappner RS, Weinreb NJ, Zimran A. The Gaucher registry: demographics and disease characteristics of 1698 patients with Gaucher disease. Arch Intern Med 2000;160:2835-43.

Ciana G, Addobbati R, Tamaro G, et al. Gaucher disease and bone: laboratory and skeletal mineral density variations during a long period of enzyme replacement therapy. J Inher Metabol Dis 2005;28(5):723-732.

Cox T, Lachmann R, Hollak C, Aerts J, van Weely S, Hrebícek M, et al. Novel oral treatment of Gaucher's disease with N-butyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000;355:1481-1485.

Cox TM, Aerts JM, Andria G, Beck M, Belmatoug N, Bembi B, et al. The role of the iminosugar N-butyldeoxynojirimycin (miglustat) in the management of type I (nonneuronopathic) Gaucher disease: a position statement. J Inherit Metab Dis 2003; 26:513-526.

Cox TM. Biomarkers in lysosomal storage diseases: a review. Acta Pćdiatrica 2005;94(Suppl 447):39–42.

Davies EH, Erikson A, Collin-Histed T, Mengel E, Tylki-Szymanska A, Vellodi A.Outcome of type III Gaucher disease on enzyme replacement therapy: review of 55 cases. J Inherit Metab Dis 2007;30(6):935-42.

Deegan PB and Cox TM. Clinical evaluation of biomarkers in Gaucher disease. Acta Pćdiatrica 2005;94(Suppl 447):47–50.

Drelichman G, Ponce E, Basack N, Freigeiro D, Aversa L, Graciela E, Kohan R. Clinical consequences of interrupting enzyme replacement therapy in children with type 1 Gaucher disease. J Pediatr 2007;151(2):197-201.

Eblan MJ, Goker-Alpan O, Sidransky E.Perinatal lethal Gaucher disease: a dis-tinct phenotype along the neuronopathic continuum. Fetal Pediatr Pathol 2005;24(4-5):205-22.

El Medico, “Actualizacion en Enfermedad de Gaucher”, Juan Ignacio Perez Calvo, Saned 2008.

Grabowski GA, Andria G, Baldellou A, Campbell PE, Charrow J, Cohen IJ, Harris CM, Kaplan P, Mengel E, Pocovi M, Vellodi A. Pediatric non-neuronopathic Gaucher disease: presentation, diagnosis and assessment. Consensus statements. Eur J Pediatr 2004;163(2):58-66.

Grabowski GA. Gaucher disease. Enzymology, genetics, and treatment. Adv Hum Genet 1993;21:377-441.

Grabowski GA Lysosomal Storag diseases. In: Braunwald E, Fauci AS, eds. Harrison´s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGraw-Hill 2001:2276-81.

Grace ME, Desnick RJ, Pastores GM. Identification and expression of acid betaglucosidase mutations causing severe type 1 and neurologic type 2 Gaucher disease in non-Jewish patients. J Clin Invest 1997;99:2530-2537.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. The human glucocerebrosidase gene and pseudogene: structure and evolution. Genomics 1989;4:87-96.

Horowitz M, Zimran A. Mutations causing Gaucher Disease. Human Mutation 1994;3:1-11.

Hruska KS, LaMarca ME, Scott R, Sidransky E. Gaucher Disease: Mutation and Polymorphism Spectrum in the Glucocerebrosidase Gene (GBA). Human Mutation 2008;29(5):567-583.

Hughes D, Capellini MD, Berger M, et al. Recommendation for the management of the haematological and onco-haematological aspects of Gaucher disease. Br J Haematol 2007;138:673 5.

Lichtenstein M, Zimram A, Horowitz M. Cytokine mRNA in Gaucher disease. Blood CellsMol Dis 1997;23:395-401.

Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999;28:249-254.

Mercimeck-Mahmotoglu S, Gruber S, Rolfs A, Stadlbauer A, Woeber C, Kurnik P, Voigtlaender T, Moser E, Stoeckler-Ipsiroglu S Neurological and brain findings in patients with Gaucher disease tipe 1. Mol Genet Metab 2007;91(4):390-395.

Mignot C, Doummar D, Maire I, De Villemeur TB; French Type 2 Gaucher Disease Study Group. Type 2 Gaucher disease: 15 new cases and review of the literature. Brain Dev 2006;28(1):39-48.

Mistry PK, Sadan S, et al Consequences of diagnostics delays in type 1 Gaucher disease. The need for greater awareness among Hematologists-Oncologists and an opportunity for early diagnosis and intervention. Am J Hematology 2007;82:697-701.

Pastores GM, Sibille AR, Grabowski GA. Enzyme therapy in Gaucher disease type 1: dosage, efficacy and adverse effects in thirty-three patients treated for six to twenty-four months. Blood 1993;82:408-416.

Pérez Calvo JI. Tratamiento enzimático substitutivo. En: Giraldo MP, Giralt M,

Pérez Calvo JI, Pocoví M, Eds. Enfermedad de Gaucher 2ª edición: aspectos generales, clínica, diagnóstico, tratamiento, aspectos psicológicos y calidad de vida. La enfermedad de Gaucher en Iberoamérica. Ibargüen, Zaragoza 2003, pp 205-222.

Platt FM, Jeyakumar M, Andersson U, Priestman DA, Dwek RA, Butters TD, et al. Inhibition of substrate synthesis as a strategy for glycolipid lysosomal storage disease therapy. J Inherit Metab Dis 2001; 24: 275-290.

Registro internacional de la enfermedad de Gaucher. www.gaucherregistry.com

Rosenbloom BE, Weinreb NJ, Zimran A, Kacena KA, Charrow J, Ward E. Gaucher disease and cancer incidence: a study from the Gaucher Registry. Blood 2005;105:4569-72.

Sidransky E. Gaucher disease: complexity in a "simple" disorder. Mol Genet Metab 2004;83:6-15.

Sorge J, West C, Westwood B, Beutler E. Molecular cloning and nucleotide sequence of human glucocerebrosidase cDNA. Proc Nat Acad Sci 1985;82:7289-7293.

Torralba MA, Perez-Calvo JI, Pastores GM, Cenarro A, Giraldo P, Pocovi M. Identification and characterization of a novel mutation c.1090G>T (G325W) and nine common mutant alleles leading to Gaucher disease in Spanish patients. Blood Cells Mol Dis 2001;27:489-495.

Tsuji S, Choudary PV, Martin BM, Winfield S, Barranger JA, Ginns EI. Nucleotide sequence of cDNA containing the complete coding sequence for human lysosomal glucocerebrosidase. J Biol Chem 1986;261:50-53.

Vellodi A, Bembi B, de Villemeur TB, Collin-Histed T, Erikson A, Mengel E, Rolfs A, Tylki-Szymanska A. Management of neuronopathic Gaucher disease: A European consensus. J Inher Metab Dis 2001;24:319-327.

Von Dahl S, Deegan P, Kacena K, Mistry P, Pastores GM, Weinreb N. Life expectancy in type 1 (non-neuronopathic) Gaucher Disease. Gaucher Registry. Annual Report 2006. Pp 4.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, Bembi B. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review. Br J Radiol 2002;75 Suppl 1:A2-12.

Wine E, Yaniv I, Cohen IJ.Hyperimmunoglobulinemia in pediatric-onset type 1 Gaucher disease and effects of enzyme replacement therapy. J Pediatr Hematol Oncol 2007;29(7):451-7.

Zimran A, Gelbart T, Westwood B, et al. High frequency of the Gaucher disease mutation at nucleotide 1226 among Ashkenazi Jews. Am Hum Gen 1991;49:855-859.