Bmp.letiziastip.implanioa (11.11.17)dranohe [304939]

HOJA DE APROBACIÓN

DEDICATORIA

A mi compañ[anonimizat] e impulsa siempre mi crecimiento profesional y personal; a mis padres que hicieron de mi lo que soy hoy; a mi hijo Fabrizio y mis hijos del corazón Gonzalo, Paula y Milena, que son mi inspiración y mis ganas de ser una mejor persona cada día.

Dedicado a ustedes, [anonimizat]ña retribución de todo lo que aprendí y sigo aprendiendo.

AGRADECIMIENTO

A Dios por estar conmigo siempre.

A [anonimizat].

A mis queridos compañeros, por haber cultivado una hermosa amistad en el transcurso de estos 24 meses.

A [anonimizat].

A [anonimizat].

RESUMEN

La Implantología [anonimizat], para la rehabilitación [anonimizat], pues gracias al uso de técnicas, biomateriales y factores de crecimiento se puede promover la regeneración ósea. Este trabajo enfoca la descripción de técnicas desarrolladas para minimizar el déficit de hueso en los casos en los que naturalmente éste se ha perdido. La historia de la rhBMP-2 se extiende a décadas, con mucha información acerca de su capacidad de inducción de formación de hueso nuevo. Son sustancias con capacidad natural de desarrollo del esqueleto y la remodelación ósea además [anonimizat], con el apoyo de la tecnología recombinante, se desarrollaron clonaciones complementarias para el uso en la neoformación ósea con el objetivo de viabilizar el uso de implantes entre otras muchas posibilidades. Las indicaciones de uso autorizado y [anonimizat], las cuales aún necesitan ser avaladas por investigaciones adecuadamente diseñadas, pues las dudas que persisten, y el entusiasmo inicial generan expectativas que pueden ser superiores a la realidad de la efectividad del material. Para permitir un aná[anonimizat] bú[anonimizat], BVS Odontología, CICCO y repositorios de tesis de varias universidades latinas. La revisión [anonimizat] a la estética y al éxito final del tratamiento. Se incluirá entonces en esta revisión los componentes que están relacionados con el éxito clínico, según los hallazgos en la literatura.

Palabras clave: [anonimizat]; Regeneración Ósea; Rehabilitación Bucal;

ABSTRACT

Implantology has had a sustained development to the point that the absence of bone is no longer impeded because thanks to the use of techniques and biomaterials bone regeneration can be promoted. This work focused in the description of techniques developed to minimize bone loss in cases where it has naturally been lost. The history of rhBMP-2 extends to decades with a lot of information about its ability to induce new bone formation. They are substances with natural capacity for skeletal development and bone remodeling in addition to other functions with support of recombinant technology. Complementary clones were developed for use in bone neoformation with the aim of make the use of implants viable among many other possibilities.The indications of authorized use and the tests in situations not specified by the FDA generate varied of results that although they are not completely conclusive allow to glimpse infinite possibilities which still need to be endorsed by properly designed investigations because the doubts that persist and the initial enthusiasm generates expectations that may be superior to the reality of the effectiveness of the material.To allow an analysis of what was available on the subject we searched on databases of Medline, BVS, BVS Odontología, CICCO and thesis repositories of several latin universities. The review of the literature begins by defining main aspects that influence on the final result of the use of the material with the purpose of installing implants in a way that favors aesthetics and the final success of the treatment. The components that are related to clinical success will be included in this review according with the findings in the literature.

Keywords: Bone-Implant Interface; Bone Regeneration; Mouth Rehabilitation

I- INTRODUCCIÓN

La Implantología como rama de la Odontología, se basa en conceptos de avanzada, con la finalidad de instalar soportes artificiales que retengan a una prótesis dental, sea unitaria o múltiple.

La especialidad de larga data, ha evolucionado desde sus inicios con los primeros diseños hasta obtener los diferentes sistemas de implantes dentales actuales.

Y a partir de allí ha tenido un desarrollo sostenido que lo ha llevado a convertirse en una de las mejores opciones en el proceso de la rehabilitación de la función oral perdida.

Hoy ya no es un impedimento la ausencia de hueso para la colocación de implantes gracias al uso de diversas técnicas y diversos biomateriales que ayudan a la regeneración ósea.

Este trabajo se enfoca específicamente en uno de ellos, la Proteína Ósea Morfogénetica (BMP-2), en una de sus formas cuyas características se desarrollará a lo largo de este texto

Por ello se ha planteado esta revisión con el objetivo de identificar en la literatura aspectos del tratamiento de implantes en sitios con dificultades de disponibilidad biológica de hueso, señalando detalles de la evolución de este biomaterial, su definición, indicaciones, contraindicaciones, ventajas, desventajas y controversias en el uso.

Representa la intención de proporcionar un material bibliográfico actualizado que permita identificar el material y realizar una aplicación en indicaciones específicas con miras a lograr un tratamiento eficaz y adecuado.

Todo lo expuesto se desarrolla en base a lo hallado en la literatura recurriendo a las bases de datos físicas y digitales como Pubmed, BVS, BVS Odonto y Google Académico.

La presente revisión de la literatura se realiza en el marco de las exigencias académicas para la obtención del título de especialista en Implantes Dentales del Instituto de Odontología Avanzada (IOA).

II- REVISIÓN DE LA LITERATURA

La Odontología actual busca restaurar al paciente en función, comodidad, estética, fonación y salud; y en tal sentido la Odontología implantológica quizás sea única en su capacidad para obtener ese objetivo, independientemente de la atrofia o lesión del sistema oral y en conjunto con las áreas de rehabilitación y Periodontología(1).

Últimamente se ha incrementado la necesidad y uso de tratamientos relacionados con implantes debido al efecto combinado de varios factores que incluyen el envejecimiento de la población y la pérdida de dientes en relación a esto; los fallos de prótesis fija sobre dientes naturales y el pobre resultado general de las prótesis removibles; los aspectos psicológicos de la pérdida de dientes y el mayor conocimiento de la población(1,2).

Con el objetivo de comprender mejor la evolución de estos conceptos se hace menester una revisión de la historia del proceso.

La evolución histórica de los implantes dentales

El relato histórico de los implantes dentales inicia en los albores de la humanidad, pues ya en los registros del antiguo Egipto fueron encontrados objetos insertados en mandíbula, como los puentes fijos, con piezas naturales fijadas por hilos de oro(3,4).

El paso más importante en la Implantología moderna la dio el cirujano ortopedista Per-Ingvar Bränemark (Fig. 1), cuando en 1957 y usando el titanio, observo que se mantenía en íntima proximidad con el hueso animal y humano sin rechazo, apareciendo por primera vez el concepto de la osteointegración(5).

Per-Ingvar Bränemark (1929-2014)

Fuente: Centros osteointegración Bränemark asociados, (6)

En 1965 rehabilitó un paciente de 34 años con severa deformación mandibular con 4 implantes de titanio; las que permanecieron hasta el deceso del sujeto (a los 40 años), demostrando así la compatibilidad biológica del material(3,5).

Finalmente, en 1982, presenta a la comunidad científica, 15 años de investigación implantológica en la Conferencia de Oseointegración de Toronto y ofrece el entrenamiento para uso de su técnica(7). Su sistema es tan exitoso que aproximadamente 7 millones de implantes de su sistema han sido colocados alrededor del mundo, hasta el día de hoy.

El concepto ahora plenamente aceptado de la oseointegración, ha sido una de las conquistas científicas más significativas en la Odontología de los últimos 30 años. Desde entonces, se ha comercializado una multitud de diseños para implantes y las situaciones clínicas en las que se utilizan implantes oseointegrados para la retención de prótesis han aumentado enormemente(5).

En 1982, la Agencia de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés para Food and Drug Administration), responsable de la regulación de alimentos, materiales y medicamentos (humanos y veterinarios), aprueba el uso de implantes de titanio en Estados Unidos y, al año siguiente, Matt Anderson, desarrolla Procera y Cad-Cam; tecnologías que revolucionarían la rehabilitación oral sobre implantes(3,8).

En el desarrollo de la técnica y a lo largo del proceso histórico pronto salieron a relucir algunos inconvenientes, es así que, se observó que las indicaciones iniciales no lograron convertirse en paradigmas inequívocos y comenzaron a visualizarse mas opciones terapéuticas dirigidas a resolver los problemas de rehabilitación halladas en el día a día(9).

Uno de los problemas era ocasionado por la merma del hueso disponible, es así que tanto la zona posterior del maxilar superior como el maxilar inferior plantean problemas, principalmente por atrofia vertical debido a la reabsorción de la cresta alveolar la que, en el superior, se une a un aumento de la neumatización del seno maxilar, limitando efectivamente la disponibilidad y/o volumen óseo para la colocación de implantes (Fig. 2)(10).

Esquema de obstáculos para implantes en maxilar superior

Fuente: Loyola González PO y Torassa D, 2014 (11).

En cuanto al maxilar inferior, reparos anatómicos como la presencia del conducto dentario inferior y el agujero mentoniando, muy cercanos al reborde por el fenómeno de la reabsorción configura un problema similar para los implantes (Fig. 3)(12,15).

Esquema panorámico de las estructuras anatómicas limitantes del implante estándar

Fuente: Loyola González PO y Torassa D, 2014 (11).

Todo esto genera la necesidad de recurrir a procesos quirúrgicos sumados al propio de la instalación del implante que, aunque aumentan costos y tiempos operatorios, representan la solución del problema a rehabilitar(12,13).

En líneas generales, para la instalación de implantes dentales en rebordes alveolares edéntulos, existe la necesidad de disponibilidad de cantidad y calidad ósea mínimas y se cree que el numero de pacientes que no poseen estas características es importante, necesitando de algún tipo de aumento óseo previo a la instalación de los implantes. A lo largo de este proceso se han desarrollado muchisimos materiales como los aloinjertos, xenoinjertos y materiales aloplasticos como recursos para este propósito. Uno de esos materiales es la proteína morfogenética ósea recombinante 2 (rhBMP-2, por sus siglas en ingles para recombinant human bone morphogenetic protein-2)(14).

La historia de rhBMP-2 se extiende incluso a décadas, donde la investigación ha proporcionado mucha información que asegura su eficacia en la inducción de formación de hueso nuevo(15,16).

En forma breve se puede mencionar que en 1965, el Dr. Marshall R. Urist descubrió que la matriz desmineralizada estimula la formación de hueso nuevo en animales pequeños en apenas 21 días (músculo de rata) (17,18), lo cual llevó al aislamiento del BMP; la unica proteina que se conoce posible para la osteoinducción(19).

En 1977, se logro el desarrollo de un método para extracción de BMP del hueso, a fin a aprovechar su propiedad osteoinductora. y en 1985 pudo aislarse la molécula del BMP-2 y en 1988 se produce la primera proteina humana recombinante, la rhBMP-2, cuya efectividad se comprobará posteriormente en varios estudios clínicos(20,21) (Fig. 4).

Desarrollo de la proteina morfogenética

Identificación y aislamiento del gen con el código para el rhBMP-2

Recombinación del ADN en una línea celular

Por clonación se reproducen las células productoras de rhBMP-2

Se genera un banco de células; fuente de producción para todo el futuro del rhBM-2

El mantenimiento seguro de las células a -135 ° C

En una jarra (spinner flask) con nutrientes sin componente humano animal o vegetal.

Las células se transfieren a un "bioreator", donde se inicia la producción a gran escala de rhBMP2.

Para garantizar la seguridad, se efectua un proceso de nano filtración.

Las pruebas de control de calidad evaluan la seguridad, consistencia y pureza de todos los materiales

El resultado final es un producto purificado, en proceso bajo control estricto y con actividad biológica reproducible

Fuente: Medtronic, 2017 (22)

En 1992, Aspenberg et al.(23), en un estudio experimental en primates, lograron la formación de hueso modificando la concentración del BMP utilizado hasta ese entonces en ratas y perros, demostrando así que la inducción ósea en primates y, por tanto, en humanos, era posible.

Aunque los estudios para uso maxilofacial empezaron con Boyne en 1996(24) y en una serie de publicaciones refiere su efectividad en animales (25–28); recién en el 2001, la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en ingles para Food and Drug Administration) aprobó su uso en tratamiento de columna, luego en 2004, para fracturas de tibia y en procedimientos de injertos óseos máxilofaciales en el 2007(15) y a partir del 2007 también para el uso en levantamiento de pared vestibular y piso de seno maxilar(29).

BMP: Definición

Las BMP son sustancias que tienen un papel esencial en el desarrollo del esqueleto y en el mantenimiento del equilibrio homeostático en la remodelación ósea, ademas de participar en la embriogénesis, angiogénesis y carcinogénesis. Pero solo algunos tipos específicos poseen la capacidad de inducir a la neoformación ósea (osteoinducción) de manera independiente(30).

Son clasificadas como un subgrupo de la familia de los factores de crecimiento transformadores beta (TGF-β, del inglés Transforming Growth Factor-β), siendo mas de 20 tipos descritos en la literatura(31).

Tienen un papel regulador en el desarrollo de la médula hematopoyética, en la diferenciación de los mioblastos, las células de la cresta neural y también en las fases de migración y adhesión de las células progenitoras y en la multiplicación y diferenciación de los linajes surgidos de ella, como celulas odontoblásticas y condroblásticas, además de la mineralización y remodelación ósea(30).

La tecnologia recombinante consiguió generar comercialmente clones complementarios del ácido desoxirribonucleico (DNA) de las moléculas del BMP humano, principalmente el rhBMP del tipo 2, a través de la inserción en células de mamíferos, células de ovario de hámsters o incluso de bacterias como la Escherichia coli(31,32).

El BMP es ácido insoluble, asi que cuando los osteoclastos disuelven el mineral no afectan la estructura orgánica, adhiriendose a los receptores proteicos transmenbránicos de la superficie celular indiferenciada(30,33,34).

Modo de acción

Diversos autores refieren que las rhBMP-2 ejercen funciones en las vias principales de formación ósea: endocondral e intramembranosa(35,36).

Por la vía endocondral se forma hueso a partir de un cartílago hialino por diferenciación de las células madre mesenquimales (MSC por sus siglas en inglés para Mesenchymal Stem Cell) hacia condroblastos los que sintetizan colágeno y matriz extracelular (ECM: del inglés Extracellular Matrix) que posteriormente se osifica formando hueso maduro y es propio de los huesos largos(30).

La vía intramembranosa por la cual el tejido conectivo se empieza a crear de forma directa desde el tejido conectivo primitivo del feto (mesénquima), es decir las MSC se diferencian directamente a células osteoprogenitoras y éstas a su vez en osteoblastos. Este proceso tiene lugar preferiblemente en huesos planos y mandíbula(35).

Jain el al.(37), demostró la presencia de BMP-2 en los procesos de osteoinducción, reparación y regeneración ósea, cuyas principales fases son la migración y adhesión de células progenitoras, multiplicación, diferenciación de linajes de células osteoblasticas y condroblásticas, mineralización y remodelacion; con lo que se explica su relevancia en la curación de las fracturas.

Los factores que influyen en la capacidad de osteoinducción son la cantidad disponible, la composición y la calidad de los BMP´s; además de la presencia de posibles inhibidores. En cuanto a la dosis importa la concentración y el tiempo de acción en el tejido local. Es por ello que los estudios de determinación de dosis ideal y la asociación a los biomateriales de transporte son necesarios para lograr efectos regenerativos o terapéuticos relevantes(16).

Se consideran inhibidores todas aquellas sustancias o circunstancias que limitan o alteran la formación ósea. En este grupo se incluyen los bifosfonatos como el ácido zoledrónico y denosumab; ambos fármacos que han demostrado ser efectivos en pacientes con metástasis óseas, con riesgo de osteonecrosis de mandíbula e hipocalcemia. Los antecedentes de uso de estos medicamentos y la radioterapia previa deben considerarse antes de plantear el uso de los BMP´s (38).

Otro factor a considerar es la edad, pues parece reducir su poder regenerador al paso de la edad, en la que se necesitan dosis superiores para lograr la neoformación ósea. Esto parece ser por la reducción de la migración de las células mesenquimales, lo que compromete el proceso de neovascularización(35).

Estructura macroscópica del tejido óseo

El tejido óseo en el adulto se organiza en dos tipos de tejido, esponjoso y compacto (Fig. 5). El primero (reticular) representa aproximadamente el 20% del tejido óseo total. Se presenta con elevado nivel de porosidad, y se caracteriza por la presencia de trabéculas en cuyo interior se encuentran los osteocitos y la médula ósea (que sintetiza las células hematopoyéticas)(39,40).

Macro estructura del hueso largo

Fuente: Tudela Desantes C, 2017 (41).

En cambio el tejido óseo compacto o cortical es sólido (con una porosidad inferior al 10%) y se constituye por una masa compacta con la matriz mineralizada dispuesta en laminillas, entre las que se ubican los osteocitos, formando la estructura denominada Sistema de Havers u Osteona que contiene el vaso sanguíneo, la arteria y el nervio. Los canalículos, comunican los osteocitos entre sí y permiten la entrada de nutrientes y la eliminación de desechos de los mismos (Fig 6)(35,41).

Estructura microscópica del hueso cortical

Fuente: Tudela Desantes C, 2017 (41).

Estructura microscópica del tejido óseo

El tejido óseo es tejido conectivo compuesto por una matriz ósea mineralizada (98%), y las células que lo secretan (2%). La primera es la responsable de las propiedades biomecánicas del hueso. Se forma de dos fases (orgánica y mineral)(35).

Por mucho tiempo se atribuyó a la matriz inorgánica la responsabilidad de la capacidad auto reparadora ósea, hasta que en 1965, Urist et al., en un descubrimiento casual, describieron la formación ósea a partir de extractos de hueso desmineralizado. Fue así que por primera vez se denominaron factores morfogenéticos óseos, y posteriormente proteínas óseas morfogenéticas (Bone Morphogenetic Proteins, BMPs), a la fracción orgánica del hueso responsable de la neoformación(42).

La fase orgánica se constituye de fibras de colágeno tipo I, proteínas no colágenas (osteocalcina, osteonectina, fosfoproteínas, sialoproteínas, factores de crecimiento, proteínas séricas), glicosaminoglicanos (condroitinsulfato, queratansulfato, ácido hialurónico) y lípidos(41).

Por otro lado, la fase mineral contiene iones de fosfato cálcico en forma de cristales de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2) además de otros elementos como carbonatos, citratos, magnesio, sodio y potasio(43).

Transportadores para uso de factores de crecimiento

Los carriers, vehículos o transportadores son materiales en los que se depositan los factores de crecimiento para colocarlos en el hueso que se desea regenerar, facilitando la implantacion quirúrgica del mismo(44,45).

Existen diversos tipos de transportadores: inorgánicos, polímeros sintéticos o naturales y los composites(45,46).

El colágeno tipo I y la protrombina son formas adecuadas para la liberación de los factores de crecimiento y producen una menor retracción del coágulo que la trombina bovina. Ambos aumentan la retencion, ayudando a definir el espacio en el que se formará el nuevo hueso(44).

En el desarrollo actual se visualiza la futura utilización de los geles para transportar el BPM, o los vehículos inyectables, según se menciona en estudios sobre animales (44,47).

Cualquiera que sea el material usado debe responder a requisitos como: buena biocompatibilidad, bajo costo, sólidez (para facilitar el manejo), completamente reabsorbible en 6 a 12 meses de manera que debe ser sustituido completamente por hueso neoformado. Finalmente, éste debe ser estable para permanecer en el lugar insertado por al menos 16 semanas, tiempo necesario para que el hueso regenerado ocupe el espacio(48).

Resumidamente, los portadores de liberación controlada necesitan contener la proteina morfogenética en dosis seguras y rentables. Deben tener la capacidad de provocar óptimas respuestas inflamatorias, ser biocompatible y bio-reabsorbible. También, tienen que ser fabricados de manera fácil y rentable para producción a gran escala. Almacenamiento apropiado, estabilidad, también se favorecen las condiciones de manipulación y esterilización. Todas esos requisitos facilitarian la aprobación por agencias reguladoras(49).

El sistema Infuse© Bone Graf de Medtronic utiliza esponja absorbible de colágeno como sistema de transporte(50). Cowellmedi Co., Ltd. menciona en su catálogo como transportador el β-TCP/HA (Tricalcium phosphate/hydroxyapatite) para asegurar su conservación en el espacio de implantación(50).

El mecanismo de acción y rhBMP-2

La proteina recombinante estimula el ingreso de las células mesenquinales y la diferenciación en células formadoras de hueso, promoviendo la formación de hueso y cartílago o curación del hueso existente y la reparación de tejido músculo esqueletal(51).

Para la obtención de BMP se fabrica una versión recombinante de origen natural, usando técnicas de biología molecular (situación similar a la utilizada para fabricar insulina humana recombinante). La producción recombinante ofrece la ventaja de procesos de fabricación controlados que aseguran la pureza, la consistencia y la esterilidad(52).

El mecanismo por el cual se establece la neoformación ósea incluye los siguientes pasos: implantación del material, quimiotaxis, proliferación y diferenciación celular, formación ósea y vascular y finalmente, la remodelación ósea (Tabla 1 y Fig. 7)(51,53).

Mecanismo de acción de rhBMP-2 / ACS

Mecanismo de accion de las BMP´s

Fuente: Zetola y Violín Pereira, 2010 (53)

Indicaciones

En la región anterior del maxilar; el remodelado óseo post extracción sucede muy rápidamente perdiendo el 25% del volumen de hueso en el primer año posterior a la pérdida dentaria, y posteriormente (en los primeros 3 años) hasta un 60% generalmente a expensas de la fascie vestibular del hueso, propiciando que en tan solo un año sea necesario un relleno óseo que permita una rehabilitación oral apropiada. Eso sin considerar que en ocasiones suceden situaciones que propician mas pérdida ya sea por trauma, fractura radicular, periodontitis grave, lesiones quísticas, etc.(57).

La aplicación de rhBMP-2 conduce a la nueva inducción ósea exactamente en el sitio de la implantación. El rhBMP-2 atrae células mesenquimales del tejido circundante. Estas células se diferencian en osteoblastos que a su vez inician la formación de hueso nuevo con la invasión vascular simultánea(22).

On label

La indicación precisa de la FDA en el complejo maxilofacial fue para el aumento óseo de la maxila posterior, a través del procedimiento de levantamiento de seno maxilar y, como alternativa para el injerto autógeno, como relleno del alveolo postextracción(20).

Para lograr la oseointegración de los implantes se deben cumplir con parámetros de biocompatibilidad y configuración del implante, características de la superficie de este, técnica quirúrgica, estado del sitio receptor, estabilidad inicial y condiciones de carga ideales(58).

Actualmente, la posibilidad de aumentar el volumen óseo en diferentes sectores de la cavidad oral y el uso de materiales para injerto, junto a los diferentes diseños de implantes y sus protocolos de instalación han podido mejorar los factores que impedían lograr oseointegración, ampliando la indicación de implantes(39,45,47,58).

Varios reportes de ensayos clínicos en este sentido avalan la viabilidad del uso on label del rhBMP-2 (Tabla 2)

Ensayos clínicos del uso On label del rhBMP-2

Off Label

El uso off label inició con las demostraciones de que la rhBMP-2 generaba aumento de hueso vertical en hueso alveolar reabsorvido en ratas de laboratorio. Así, Shimazu et al., en 2006 (62), lograron un aumento significativo del hueso alveolar en un máximo de 4 semanas.

A pesar de que exiten actualmente diversos casos de utilización off label (sin aprobación legal de la FDA); como por ejemplo en zonas de extensa reabsorción ósea, recientemente la FDA ha publicado una carta que recomienda no emplear la rhBMP-2 para el tratamiento de vértebras cervicales y por tanto, en una zona cercana al complejo maxilofacial, por el riesgo de obstrucción de las vias respiratorias por edema de los tejidos blandos(20).

Moreno de Freitas et al.(31), en un procedimiento aprobado por el Comité de Ética institucional, aplicó el material en un paciente de sexo masculino de 41 años, sano, con necesidad de implantes en la zona anterior de la maxila (Fig. 8). El procedimiento quirúrgico, efectuado bajo anestesia local, consistió un amplio colgajo total (Fig. 9) y la instalación del material en dos esponjas de colágeno bovino, sobre estrías de desgaste en hueso receptor, estabilizado con malla de titanio fijada con tornillos de 6 mm (Fig. 10). La sutura final fue una combinación de hilos de politrtrafluoretineno y mononylon (Fig. 11). El principal inconveniente fue el edema inmediato, acompañado de eritema facial (Fig. 12), pero sin dolor ni disconfort, que cedió a la semana. La segunda etapa quirúrgica, consistió en la remoción (algo dificultosa) de la malla de titanio, permitiendo visualizar el hueso neoformado en el que se instalaron 2 implantes de 11,5 mm en posiciones de los laterales (1.2-2.2) (Fig 13). Una toma para biopsia fue efectuada en paralelo a este procedimiento, la que demostró la presencia de hueso neoformado vascularizado y con osteocitos en la matriz, evidenciando la actividad celular (Fig 14).

Caso clínico: registro inicial

(a) Aspecto clínico (b) Aspecto tomográfico

Fuente: Moreno de Freitas et al., 2012 (31).

Fase quirúrgica 1: colgajo total

(a) Vista frontal (b) oclusal

Fuente: Moreno de Freitas et al., 2012 (31).

Malla de titanio

(a) Sobre esponja de colágeno (b) Con tornillos de fijación

Fuente: Moreno de Freitas et al., 2012 (31).

Aspecto final de la sutura en la primera etapa quirúrgica

Fuente: Moreno de Freitas et al., 2012 (31).

Posoperatorio inmediato: edema y eritema facial

(a) Vista frontal (b) Vista de perfil

Fuente: Moreno de Freitas et al., 2012 (31).

Fase quirúrgica 2

(a) Exposición y retiro de la malla de titanio (b) Instalación de los implantes

Fuente: Moreno de Freitas et al., 2012 (31).

Hueso neoformado

(a) Aspecto clínico (b) Fotomicrografía del tejido biopsiado

Fuente: Moreno de Freitas et al., 2012 (31).

Otro ejemplo del uso off label fue publicado por Fretes Wood et al. en el 2016(63) donde, en un paciente de 46 años, una atrofia servera del maxilar superior y gran neumatización del seno maxilar no permitia la posibilidad de una rehabilitación por implantes(Fig. 15). Por la complejidad del caso se optó por el uso del injerto con factor de crecimiento (INFUSE® Bone Graft) en la zona de la premaxila y levantamiento de seno con injerto de hidroxiapatita (Osteogen®)(Fig.16); 8 meses después se constató un importante aumento óseo y pudieron ser instalados los implantes para la rehabilitación(Fig. 17), constatándose en la tomografía el incremento importante en altura y espesor de hueso en la zona de premaxila y senos maxilares (Fig. 18).

Caso clínico de injerto por atrofia en premaxila

a. Aspecto clínico inicial b. Tomografia inicial

Fuente: Fretes Wood et al., 2016 (63).

Fase quirúrgica del injerto de factor de crecimiento por atrofia en premaxila

Fuente: Fretes Wood et al., 2016 (63).

Fase quirúrgica de instalación de los implantes (8 meses después)

Fuente: Fretes Wood et al., 2016 (63).

Tomografia previa a instalación de los implantes (8 meses después)

Fuente: Fretes Wood et al., 2016 (63).

Otros autores han presentado reportes similares, como Edmunds et al., en 2014 (64) en el sector anterior superior; Katanec et al.(65), en el mismo año, en sectores laterales superiores; al igual que Luiz et al., en 2014 (66).

Por otro lado, la parte posterior de la mandíbula atrofiada tiene desafíos únicos para el uso de implantes. Misch en 2011(67), en una serie de casos evaluó el uso de proteína ósea morfogenética humana recombinante-2 / esponja de colágeno acelular y malla de titanio para el aumento óseo en maxilar inferior antes de la inserción del implante, incluyendo pacientes con hueso inadecuado en la mandíbula posterior, para la colocación del implante a los 6 meses de haber aumentado la cresta con rhBMP-2 / ACS y una pequeña cantidad de sustituto óseo; los que se integraron bien y fueron restaurados con coronas individuales. Este enfoque ofrece muchas ventajas, como ser la facilidad técnica, disminución de la morbilidad y tiempo quirúrgico reducido (Fig. 18).

Uso de rhBMP-2 en maxilar inferior atrofiado

Fuente: Misch, 2011 (67)

Proteínas morfogenéticas óseas comerciales

En Paraguay puede accederse a la marca comercial Infuse© Bone Graf de Medtronic (con permanencia en el mercado internacional por espacio de 14 años), cuya web comercial declara su aprobación de uso en problemas espinales, dentales y traumáticos. Ofrece a la vez sistemas de almacenamiento que permitirían un mejor manejo del material biorregenerador(68)

En la misma web informan que no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. En un estudio experimental en conejos, la rhBMP-2 ha demostrado provocar anticuerpos capaces de atravesar la placenta, por los que existe un riesgo potencial para el feto. La seguridad y eficacia del material no se ha establecido en las madres lactantes. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas de la necesidad de no embarazarse durante al menos un año después del tratamiento con Infuse© Bone Graf, y tampoco ha sido estudiado en los sujetos con esqueleto inmaduro (menores de 18 años de edad o sin evidencia radiográfica de cierre de las epífisis)(68).

Otra línea es la fabricada por la Cowellmedi Co. Ltd. (sin representación legal en el Paraguay), que se presenta en su web como los pioneros en implantes dentales y proteína morfogenética(69), de la marca comercial CowellBMP© (que incluye en el kit el vehículo recomendado por la compañía) desde el 2010 ha exportado sus productos a 30 países y tal como lo declara en su web, se prepara para ser una compañía lider en la biomedicina.

Cowellmedi Co., Ltd. menciona que su producto puede resolver problemas de pérdida ósea periodontal y en los casos de necesidad de regeneración de hueso alveolar y encía para recepcionar implantes. El producto es fabricado en Corea del Sur y tiene aprobación de uso por la FDA desde 2010, como material de relleno óseo. El transportador utilizado β-TCP/HA (Tricalcium phosphate/hydroxyapatite) asegura su conservación en el espacio de implantación, según el catálogo de la compañía (69).

En la misma página presenta un estudio retrospectivo de 144 casos que avala su uso pero haciendo énfasis en las caracteristicas de los implantes INNO©(70), de la misma línea sin mencionar mayormente a la proteina morfogenética en los casos estudiados.

Por otro lado se presentan 2 reportes de caso utilizando el material como relleno alveolar en implantes post-extracciones (Fig. 19), reportando éxito en el corto plazo de control, incluso en el caso 1 (Fig. 20) en el que se utilizó en un paciente con antecedente periodontal(71)

Reporte de caso con relleno en implante pos-extracción

Fuente: Dae Hee, 2012 (71)

Reporte de caso en paciente periodontal

Fuente: Dae Hee, 2012 (71)

Mayores reportes del uso de estos productos no se han hallado en esta revisión, pero en la web de la marca comercial CowellBMP© se narra un paso a paso del uso de estos materiales que se transcriben a continuación (Fig. 21 y 22)(72).

Presentación comercial del material

Fuentes: CowellMedi Co. Ltda. (72);Medtronic, 2017 (73)

Proceso de preparación del material para su uso

Transfiriendo el TCP/HA del contenedor

Mezcla de solución salina (0,1ml/0,1g; 0,2ml/0,25mg; 0,4ml/0,5g)

Mezcla con el polvo BMP

Aspiración de la mezcla usando una jeringa

Fuente: CowellMedi Co. Ltda. (72)

Se plantean 2 técnicas para la aplicación del material en el paciente. La primera por empaquetamiento directo en el alveolo, alrededor del implante y la posterior instalación de la membrana (Fig 23-a) y por inyección de la solución preparada posterior a la instalación de la membrana y a través de ella (Fig 23-b)(74).

Técnicas de instalación del material en el paciente

a. Inserción previa a la instalación de la membrana b. Instilación a través de la membrana

Fuente: CowellMedi Co. Ltda. (72)

Controversias

La rhBMP-2 se usa clínicamente como alternativa para mejorar la regeneración ósea a dosis recomendadas de 1,5 mg/ml(52), pero aún existen riesgos asociados a esas dosis, necesarias para mitigar la pérdida que naturalmente se da en el intervalo de tiempo que dura la neo-osificación(75).

Todas las técnicas tienen en común el uso de transportadores o carriers (polímeros) para favorecer el proceso. Se conoce que hay estrecha relación entre la actividad de las proteínas morfogenéticas y la estabilidad que le debe proveer la matriz de instalación. Si esta estabilidad no se garantiza, no habrá diferenciación de células mesenquimales, por ello es imprescindible un vehículo adecuado para mantenerlas en el sitio a regenerar. Estos deben ser capaces de mantener una concentración aceptable en el lugar donde se necesitan, por un periodo de tiempo adecuado y deben reabsorberse a medida que el nuevo hueso se va formando, proceso que puede tardar al menos 16 semanas (48,56,76).

Al problema que genera contar con el transportador adecuado se debe sumar el costo que implica todo el proceso en sí. Poca información hay acerca de los costos del mismo, al respecto Lancheros en el 2016 en la tesis de doctorado menciona elementos del proceso (cuyo detalle escapa a esta revisión) que encarecen los costos finales de la producción del conjunto sobre todo al tratarse de los transportadores (específicamente uno desarrollado en el estudio)(76)

A pesar de que se ha comprobado que las propiedades biomecánicas del hueso regenerado a partir del rhBMP-2, son comparables a las del hueso sano y sus características densitométricas son semejantes, el copolímero “per se” regenera hueso siendo capaz de reparar defectos óseos de tamaño crítico, aun son necesarios más estudios, pues el autoinjerto sigue siendo mecánica y densitométricamente la mejor opción de tratamiento en defectos óseos de tamaño crítico. Pero, el biomaterial analizado constituye una esperanzadora alternativa terapéutica(56).

III- CONCLUSIÓN

La necesidad y uso de tratamientos relacionados con implantes se ve muchas veces complicado por efecto combinado de varios factores que provocan la merma del hueso disponible para el sostén de los mismos, generando la necesidad de múltiples procesos quirúrgicos, que garanticen la estabilidad de la rehabilitación implementada.

Las BMP son sustancias con funciones naturales en el desarrollo del esqueleto, ademas de participar en la embriogénesis, angiogénesis y carcinogénesis. Pero sólo ciertos tipos específicos tienen la capacidad de inducir a la neoformación ósea (osteoinducción).

Las rhBMP-2 ejercen funciones en las vias principales de formación ósea: endocondral e intramembranosa, cuando son instaladas en las zonas en las que son precisadas.

Numerosos estudios han evaluado su efectividad pero las autorizaciones de su uso se restringen a indicaciones específicas en las que el material queda encapsulado por hueso nativo como ser los levantamientos de piso de seno o el relleno alveolar posextracciones.

Pero los casos tratados fuera de esas indicaciones son las que más espectativas generan acerca de las potencialidades del material, al posibilitar la recuperación de la altura alveolar perdida tiempo después de haberse efectuado las extracciones, entre otras.

El mecanismo inductor del proceso consiste en 6 pasos que inician en la implantación del producto en el área a regenerar seguido de procedimientos que incluyen la quimiotaxis, proliferación y diferenciación celular, la formación de hueso y vasos sanguíneos, finalizando con la remodelación ósea del conjunto.

Las marcas comerciales disponibles en el Paraguay son Infuse© Bone Graf de Medtronic y CowellBMP© (sin representacion legal), fabricada por la Cowellmedi Co., Ltd. Los numerosos estudios de uso materiales que se hallan publicados no mencionan específicamente estas marcas, aunque en sus páginas comerciales en línea es posible hallar referencias a ciertos estudios que no se hallan publicados en revistas de impacto.

A pesar de las controversias que se generan alrededor del material, las posibilidades que se abren ante la disponibilidad de estas opciones representan una esperanza terapéutica para muchos pacientes que han visto perdidas sus oportunidades de recuperar la función y estéticas perdidas.

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