Benzodiazepine

I.I.1Definitie

Benzodiazepinele sunt tranchilizante minore (anxiolitice), care diminuează starea de anxietate, hipnotice, care favorizează instalarea unui somn asemănător celui fiziologic si anestezice generale, care induc narcoza.

I.2 Clasificare

In funcție de indicațiile terapeutice, benzodiazepinele sunt:

– anxiolitice: bromazepam, lorazepam, diazepam, clordiazepoxid etc.;

– hipnotice: nitrazepam, flunitrazepam;

– anticonvulsivante: diazepam, clonazepam;

– miorelaxante: diazepam;

– inductoare ale anesteziei generale: midazolam;

In funcție de structura chimica, benzodiazepinele se clasifica:

1,4-benzodiazepine:

– grupul 1: tip diazepam (diazepam, medazepam, clordiazepoxid, clorazepat,

bromazepam, flurazepam); cu T1/2 lung;

– grupul 2: derivați de 3-hidroxi-1,4-benzodiazepine, tip oxazepam (oxazepam, lorazepam); cu T1/2 scurt si intermediar;

– grupul 3: derivați de 7-nitro-1,4-benzodiazepine, tip nitrazepam (nitrazepam,flunitrazepam); reprezinta grupul de benzodiazepine hipnotice;

– grupul 4: derivați 1,2-triazol-1,4-benzodiazepine, tip alprazolam (alprazolam, triazolam,estazolam); cu T1/2 scurt și intermediar;

– grupul 5: derivați 4,5-oxazol-1,4-benzodiazepine, tip oxazolam (oxazolam, ketazolam);

– grupul 6: derivați 1,2-imidazol-1,4-benzodiazepine, tip midazolam (midazolam); reprezinta grupul de benzodiazepine hipnotice și inductoare ale anesteziei;

1,5-benzodiazepine:

– grupul 7: tip clobazam (clobazam, triflubazam); cu T1/2 lung;

2,3-benzodiazepine:

– grupul 8: tip tofisopam (tofisopam); cu T1/2 scurt;

Clasificarea farmacocinetica, in funcție de semiviața eliminării:

– lunga (30-90 ore): grupul 1 (diazepam, medazepam, clordiazepoxid, flurazepam, clorazepat) și grupul 7 (clobazam);

– medie-intermediara (10-30 ore): grupul 2 (lorazepam), grupul 3 (nitrazepam,flunitrazepam) și grupul 4 (alprazolam, estazolam);

– scurta (sub 10 ore): grupul 2 (oxazepam), grupul 4 (triazolam) și grupul 8 (tofisopam);

– ultrascurta (sub 5 ore): grupul 6 (midazolam);

I.3 Farmacocinetică

ABSORBȚIA

– absorbția per os a benzodiazepinelor este bună, cu viteze diferite, in funcție de gradul de lipofilie. De exemplu, diazepamul (benzodiazepină cu lipofilie înaltă) se absoarbe rapid după administrare orală, iar clordiazepoxidul prezintă absorbtie lentă, efectul instalându-se încet;

– absorbția după administrarea i.m este mai mică decât cea per os, iar injectarea i.v duce la concentrații plasmatice crescute;

DISTRIBUȚIA

– benzodiazepinele se leagă de proteinele plasmatice în procent mare (70-90%), corelat cu gradul de lipofilie (de exemplu 90% la diazepam);

– difuziunea prin bariera hemato-encefalică, prin placentă și în laptele matern este bună, mai rapidă pentru benzodiazepinele mai lipofile (ex. diazepam);

– difuziunea rapidă prin bariera hemato-encefalică în SNC este urmată de redistribuire în țesutul adipos. Viteza distribuirii bifazice este în corelație directă cu gradul de lipofilie;

BIOTRANSFORMAREA

Biotransformarea benzodiazepinelor la nivelul sistemelor microzomale hepatice se desfășoară in 1-2 faze, în funcție de subgrupul chimic:

a) o singura fază, de glucuronoconjugare la glucuronoconjugați inactivi, fază specifică grupului 2 de tip oxazepam;

b) două faze:

1. Faza I, de hidroxilare:

fie în poziția 3 a nucleului benzodiazepinic, rezultând derivați 3-hidroxilați activi (grupul 1, tip diazepam si grupul 7, tip clobazam);

fie la gruparea metil de pe ciclul fuzionat cu nucleul diazepinic, rezultând alfa-hidroxiderivați activi (grupul 4, tip alprazolam si grupul 6, tip midazolam);

! Benzodiazepinele din grupul 1 și 7 se deosebesc de celelalte prin prezența unui radical alchil în poziția 1 sau 2 a nucleului benzodiazepinic; aceste benzodiazepine pot suferi reacții de dezalchilare, ele fiind biotransformate in faza I-a in două etape:

prima etapă de N-dezalchilare când se formează derivați N-dezalchilați activi (de exemplu diazepamul formează prin N-dezalchilare nordazepam, metabolit activ);

a doua etapă de 3-hidroxilare lentă a metabolitului N-dezalchilat când se formează derivați 3-hidroxilați activi (de exemplu nordazepamul trece în oxazepam, metabolit activ);

2. Faza a II-a, de glucuronoconjugare a derivaților hidroxilați, la glucuronoconjugați inactivi;

Reacțiile hepatice de hidroxilare au loc la nivel hepatic și sunt catalizate de SOMH dependente de familia citocromului P450 și anume de CYP3A4 și CYP2C19. CYP3A4 este izoforma care bitransformă aproximativ 50% dintre

medicamente. De aceea, benzodiazepinele prezintă numeroase interacțiuni la asociere cu diferite medicamente.

Inhibitorii enzimatici ai citocromului P450 (medicamente: eritromicina, claritromicina, ketoconazol, ritonavir, nefazodon, alimente: suc de grapefruit) pot diminua biotransformarea benzodiazepinelor, rezultând efecte de supradozare. De exemplu, contraceptivele orale și cimetidina inhibă atât 3-hidroxilarea cât și N-dezalchilarea benzodiazepinelor cu creșterea riscului de apariție a efectelor adverse.

Timpul de înjumătațire plasmatic (T1/2) al metaboliților activi N-dezalchilați este lung (peste 40-50 ore), uneori chiar mai lung decât cel al benzodiazepinei administrate (ex. flurazepam) având influență asupra duratei de acțiune a benzodiazepinei respective.

In cazul grupului 1 de tip diazepam (lipofilie înaltă) se poate produce acumularea compușilor, cu realizarea starii de echilibru („steady state”) după aproximativ o săptămână.

ELIMINAREA

Eliminarea glucuronoconjugaților se face pe cale renală și biliară. Eliminarea biliară este urmată de circuitul enterohepatic al metaboliților activi hidroxilați, cu prelungirea semivieții de eliminare.

I.4 Farmacodinamie

Mecanism de acțiune:

potențarea neurotransmisiei inhibitoare mediată de GABA, prin mecanism agonist pe situsuri activatoare de pe subunitatea alfa a complexului receptor postsinaptic GABA-A, cu creșterea frecvenței de deschidere a canalelor de clor, cu hiperpolarizare și inhibiție neuronală;

inhibarea recaptării adenozinei (neuromediator al neurotransmisiei modulatoare purinergice) in neuroni;

Benzodiazepinele se leagă pe subunitatea alfa a complexului receptor GABA-A, iar neuromediatorul GABA se leagă pe subunitatea beta.

Situsurile benzodiazepinelor, pe complexul receptor GABA-A, sunt de două tipuri:

tipul 1, specific acțiunii anxiolitice și miorelaxante;

tipul 2, specific actiunii anticonvulsivante, sedative, implicat în amnezie;

Acțiuni farmacodinamice:

anxiolitică (selectivă la: medazepam, clordiazepoxid);

miorelaxantă (intensă la diazepam);

sedativ-hipnoinductoare (intensă la diazepam);

anticonvulsivantă (intensă la clonazepam, diazepam);

I.5 Farmacotoxicologie

Reacții adverse proprii benzodiazepinelor administrate în primul trimestru de sarcină: efecte teratogene (fisuri labio-palatine);

Reactii comune tranchilizantelor: somnolența, ataxie, obișnuință, farmacodependență cu sindrom de sevraj.

Cea mai frecventă reacție adversă a benzodiazepinelor este somnolența, necesitând precauții în tratamentul ambulatoriu cu benzodiazepine; somnolența este redusă la clobazam și medazepam.

Ataxia apare datorită acțiunii miorelaxante și se instalează la doze mari, producând tulburări de coordonare motorie; ataxia este redusă la medazepam, alprazolam, tofisopam.

Un alt efect secundar, ce se istalează după tratamentul pe timp îndelungat cu benzodiazepine, este scăderea memoriei de lungă durată.

In tratamentul cronic cu benzodiazepine se poate dezvolta obișnuința (toleranța cronică), cu tendință la mărirea dozei pentru obținerea aceluiași efect; obișnuința se dezvoltă rapid la triazolam, producând insomnie terminală, iar în cursul zilei, anxietate, amnezie, confuzie.

La administrarea de doze mari, timp îndelungat se dezvoltă farmacodependența, evidențiată numai la întreruperea bruscă a administrării sau la reducerea importantă a dozelor, prin apariția sindromului de abstinență manifestat prin: insomnie, agitație, anxietate, stare confuzională. Sindromul de abstinență se declanșează brusc și sever in cazul benzodiazepinelor cu T1/2 scurt (oxazepam, triazolam, alprazolam), iar in cazul compușilor cu T1/2 lung (diazepam, clobazam) sindromul de sevraj apare după mai multe zile de la întreruperea administrării.

Indicele terapeutic (raportul DL/DE) al benzodiazepinelor este mare (IT~1000) și de aceea, rar, o supradozare are sfârșit letal; intoxicația acută evoluează cu o simptomatologie mai puțin gravă, manifestările fiind: somolență, ataxie, stupoare, greutate in vorbire și uneori comă de gradul I (vigilă); dacă însă benzodiazepinele se asociază cu alte deprimante SNC sau alcool, intoxicația poate avea o evoluție foarte gravă. Antidotul în intoxicația acută cu benzodiazepine este FLUMAZENIL (Anexate® sol. inj 0.1 mg/ml):

– structura chimică: imidazolbenzodiazepină;

– este antagonist competitiv al benzodiazepinelor, pentru situsul benzodiazepinic de pe receptorul GABA;

– în intoxicația acută se administrează i.v în bolus sau diluat în perfuzie (doza totală: 3-5 mg, în 5-10 minute). Atenție! dacă apare o simptomatologie de excitație SNC, se contracarează cu diazepam sau midazolam, intravenos lent.

– la persoanele dependente de benzodiazepine (exceptând intoxicația acută), flumazenilul declanșează sindrom de abstinență cu simptomatologie de stimulare SNC până la convulsii.

I.6 Farmacoterapie

în sindrom anxios, benzodiazepinele din grupul 1, deoarece sunt anxiolitice intense (diazepam, medazepam, bromazepam, clordiazepoxid, etc.);

în stări spastice ale musculaturii striate, benzodiazepinele miorelaxante (diazepam);

în hiposomnii psihogene, nevrotice, benzodiazepinele din grupul 3, deoarece sunt sedativ-hipnogene intense (nitrazepam);

în stări convulsive de etiologie diferită și epilepsie, unele benzodiazepine din grupul 3 (clonazepam, nitrazepam);

în preanestezie și inducția anesteziei generale (midazolam, diazepam);

în cura de dezintoxicare a alcoolicilor se administrează diazepam i.v sau per os, în doze repetate;

I.7 Farmacoepidemiologie

Contraindicații:

– miastenia gravis;

– consumul de alcool sau alte deprimante ale SNC;

– evitarea în primul trimestru de sarcină;

– nu se administrează la șoferi sau în cazul persoanelor cu activități ce necesită reflexe bune;

– insuficiență respiratorie severă;

– insuficiență hepatică;

I.8 Reprezentanți

I.8.1 Benzodiazepine anxiolitice

DIAZEPAM

– Prezintă lipofilie înaltă, cu o absorbție per os rapidă și completă (viteza de absorbție crește la asociere cu alcool);

– Legarea de proteinele plasmatice este foarte înaltă (98,7 %);

– Trece rapid bariera hemato-encefalică, apoi se redistribuie în tesutul adipos (la obezi, posologia se stabilește în funcție de greutatea reală, numai în

tratament de scurtă durată; tratamentele pe perioade lungi pot duce la cumularea în tesutul adipos, cu efecte de supradozare);

– Biodisponibilitatea diazepamului este scăzută, per os, deoarece se metabolizează intens la nivelul primului pasaj hepatic. Cu toate acestea, nu trebuie crescute dozele per os, deoarece metaboliții formați sunt activi;

– Se biotransformă la nivelul sistemelor microzomale hepatice la doi metaboliți activi: nordazepam și oxazepam. Nordazepamul prezintă T1/2 mai lung (30-90 ore) decât cel al diazepamului (15-30 ore);

– Timpul de înjumătățire al diazepamului poate sa creasca de câteva ori în cazul în care metabolizarea hepatică scade: nou-nascuți, vârstnici, insuficiență hepatică, consum de alcool. Timpul de înjumătățire este mai scurt la fumători;

– Se elimină pe cale renală su formă de metaboliți glucuronocojugați. O parte se elimină și pe cale biliară, participând la circuitul entero-hepatic;

– Prezintă o variabilitate farmacocinetică interindividuală mare și de aceea, dozele trebuie individualizate foarte atent;

– Poate prezenta reacții adverse precum: somnolența (cu o incidență mai mare la vârstnic), incoordonare motorie, deprimare respiratorie marcată, la injectare i.v rapid. Poate produce farmacodependență fizică cu sindrom de abstinență redus. Prezintă reacții adverse teratogene (fisuri labio-palatine) și în cosecință se contraindică la gravide, în primul trimestru;

– Intoxicația acută este rară, deoarece doza letală este peste 700 mg;

– Diazepamul se poate administra în hiposomnia din nevroze sau psihoze, in doză de 5- 20 mg, oral, seara la culcare. In sindromul anxios, sindromul psiho- neurovegetativ, dozele per os sunt de 10- 30 mg/zi, in 2- 3 prize, dintre care o priză seara la culcare (la vârstnici doza este de 5- 10 mg/zi). Pentru combaterea stărilor spastice, diazepamul se administrează în doze de 10-30 mg/zi. In starea de rău epileptic, se administrează i.m sau i.v lent în doze de 0,150- 0,250 mg/kg, repetat la 30- 60 minute (în tetanos, se administrează doze mai mari, de peste 200 mg/zi);

MEDAZEPAM

– Se biotransformă la diazepam și are un timp de înjumătățire lung;

– Este un anxiolitic cu o intensitate mai scăzută, comparativ cu diazepamul;

– Efectele hipnotic-sedativ, anticonvulsivant, miorelaxant sunt foarte slabe și de aceea este folosit ca tranchilizant de zi;

– Se administreaza oral, în doze de 10 mg de 2- 3 ori/zi;

OXAZEPAM

– Se conjugă direct cu acidul glucuronic, formându-se un metabolit inactiv ( viteza de biotransformare nu scade la vârstnici și în insuficiență renală);

– T1/2 și durata de acțiune sunt scurte (T1/2=4-10 ore);

– Este indicat ca sedativ-hipnotic și anxiolitic, în doze de 30- 120 mg/zi, în 3- 4 prize;

ALPRAZOLAM

– Prezintă absorbție rapidă și completă după administrare orală; se biotransformă hepatic, prin hidroxilare, la alfa-hidroxialprazolam, parțial activ;

– Este anxilitic, cu latența și durata de acțiune relativ scurte și cu potență mare; are și efect antidepresiv, fiind indicat în depresia anxioasă și în atacul de panică;

– dozele anxiolitice sunt de la 0,25- 0,50 mg de 3 ori/zi (pot fi crescute treptat până la 3- 4 mg/zi); în atacul de panică și în depresie, se poate atinge doza de 10 mg/zi;

– La întreruperea bruscă a unui tratament prelungit, datorită duratei scurte de acțiune, se declanșează sindromul de sevraj, sever;

I.8.2 Benzodiazepine hipnotice

NITRAZEPAM

– Prezintă absorbție digestivă bună, peste 50%, dar cu variabilitate interindividuala mare (53- 94 %), și de aceea, dozele trebuie individualizate cu atenție;

– Se biotransformă la nivelul ficatului, prin reducerea grupării nitro la amine aromatice,care sunt acetilate; metaboliții care se formează sunt inactivi; efectul primului pasaj hepatic este ridicat;

– Se leagă intr-un procent mare de proteinele plasmatice (~ 87 %); T1/2 relativ lung, peste 20 de ore;

– Se utilizează ca anticonvulsivant, hipnotic și în preanestezie; dozele hipnotice sunt la adult de 5- 10 mg, oral, seara la culcare; la vârstnic dozele sunt de 2,5- 5 mg;

FLUNITRAZEPAM

– Benzodiazepină cu profil farmacologic asemănător nitrazepamului, dar cu potență mai mare;

– Se utilizează ca hipnotic, p.o, în doze de 1- 2 mg (la vârstnici 0,5 mg); în preanestezie se injectează i.m, iar pentru inducerea anesteziei sau narcoanalgeziei, i.v. (în asociere cu un analgezic opioid);

– În caz de supradozare cu flunitrazepam, se poate folosi antidotul pentru benzodiazepine: flumazenil;

I.8.3 Benzodiazepine anestezice generale i.v.

MIDAZOLAM

– Este un anestezic general cu latentă scurtă (aproximativ 2 min) și durată relativ scurtă (cca. 45 min);

– Posologie:

Inductia anesteziei după 2 min., la doza de 0,3 mg/kg i.v. lent.

În preanestezie, doze de 5- 15 mg, i.m., cu aprox. 25 min. Înainte.

Pentru procedee endoscopice, doze de 1-2 mg, i.v. lent.

Ca hipnotic, 5- 7,5 mg, oral.