Beneficiile Tratamentului cu Imunoglobuline In Sindromul Guillan Barre

CUPRINS

I. PARTEA GENERALĂ

Date generale, istoric…………………………………………………………..7

Epidemiologie………………………………………………………….………8

Etiologie……………………………………………………….………………11

Neuropatologie………………………………………………………………..12

Diagnostic clinic……………………………………………………………….17

Diagnostic paraclinic……………………………………………………………………………..19

Diagnostic diferențial…………………………………………………………………………….22

Tratament……………………………………………………………..………24

Evoluție.Prognostic…………………………………………………………..35

II. PARTEA SPECIALĂ

1. Material și metodă…………………………………………………………………………………38

2.Rezultate………………………………………………………………..……….50

3. Concluzii………………………………………………………………………..65

III. ANEXE…………………………………………………………………………..67

III. BIBLIOGRAFIE…………………………………………………………………68

LISTA ABREVIERILOR

AIDP: Polineuropatie demielinizantă inflamatorie acută

AINS : Antiinflamatoare nesteroidiene

AMAN: Neuropatie axonală motorie acută

AMSAN: Neuropatie axonală mixtă acută

AVC : Accident vascular cerebral

BCI : Boală cardiacă ischemică

CIDP : Polineuropatie inflamatorie cronică demielinizantă

CMV : Cytomegalovirus

DZ : Diabet zaharat

ECG: Electrocardiogramă

EEG : Electroencefalogramă

EGOS : Scala de Prognostic GBS Erasmus

GBS: Sindromul Guillan Barré

HTA: Hipertensiune arterială

IFN: Interferon

IL: Interleukină

IVIg : Imunoglobuline intravenoase

LCR : Lichid cefalo-rahidian

MFS: Sindromul Miller-Fisher

PE : Plasma-exchange (Schimb plasmatic)

PF : Plasmafereză

PTT : Timpul parțial de tromboplastină

TRF : Treatment-related fluctuation (fluctuație dependentă de tratament)

INTRODUCERE

Lucrarea de față abordează în detaliu poliradiculonevritele acute, patologie cu o incidență relativ scăzută comparativ cu alte afecțiuni neurologice, dar cu evoluție imprevizibilă și adesea severă, reprezentând o urgență neurologică majoră cu tratament disponibil recent în urma numeroaselor studiilor clinice efectuate, dar cu toate acestea încă dificil de controlat și cu scheme terapeutice încă în stadiul de cercetare în vederea găsirii soluției terapeutice optime.

Lucrarea de diplomă este structurată în 2 părți. În partea generală este definită patologia studiată prezentând în 9 capitole. În capitolul Date generale.Istoric este relatată munca celor doi medici care au descris sindromul Guillain-Barré, Georges Guillain și Jean Alexandre Barré. În capitolul Epidemiologie sunt prezentați factorii demografici, precipitanți și cei genetici. În capitolul Etiologie se pune accent pe infecțiile anterioare. Neuropatologia se particularizează prin caracterul autoimun. În capitolul Diagnostic clinic se subliniază faptul că această afecțiune este cea mai frecventă cauză de paralizie flască acută. În capitolul Diagnostic paraclinic sunt descrise procedurile specifice acestei boli, puncția lombară și examenul electromiografic. Capitolul Diagnostic diferențial abordează celelalte cauze de paralizie flască acută. În capitolul Ttratament sunt abordate atât tratamentele specifice afecțiunii, cât și cele specifice complicațiilor. În ultimul capitol, evoluția și prognosticul sindromului Guillain-Barré sunt evaluate în funcție de particularitățile pacientului precum vârsta, infecțiile anterioare, starea clinică la internare.

În partea specială sunt prezentate rezultatele studiului retrospectiv efectuat pe un lot de 36 de pacienți internați în Clinica Neurologie Colentina în perioada 1.01.2013 – 31.03.2015. S-a urmărit analiza evoluției clinice a pacienților cu sindromul Guillain-Barré în relație cu tratamentul efectuat, cât și cu diverși alți factori precum vârsta, infecții ce au survenit anterior, tratamente concomitente.

Fiind o afecțiune rară, lucrarea încearcă să aducă un plus de informație prin compararea rezultatelor obținute în cadrul studiului cu ceea ce există până acum în literatura de specialitate.

PARTEA GENERALĂ

I.1. DATE GENERALE. ISTORIC

Sindromul Guillan-Barré a fost descris pentru prima dată de către medicul francez Jean-Baptiste Octave Landry. În 1916, sindromul a fost diagnosticat în cazul a doi soldați care prezentau simptome și o trăsătură comună, anume disociația albumino-citologică (creșterea albuminelor în lichidul cefalorahidian – LCR, dar cu un număr normal de celule) de către Georges Guillain și Jean Alexandre Barré. În 1956, canadianul C. Miller Fisher a descris varianta care îi poartă numele. Forma axonală a fost descrisă în 1990.

Criteriile de diagnostic au fost formulate în 1970 cu ocazia apariției unor serii de cazuri în cadrul vaccinărilor împotriva gripei porcine. În 2009, s-a dovedit siguranța acestui vaccin. Plasmafereza s-a folosit pentru prima dată în 1978, iar în 1985 au apărut studii care i-au dovedit eficacitatea. În 1988, s-au folosit ca formă de tratament imunoglobulinele intravenoase (IVIg), iar în 1990 s-a dovedit că plasmafereza și IVIg au aceeași eficacitate (1).

Sindromul Guillain-Barré reprezintă o poliradiculonevrită inflamatorie demielinizantă acută care este principala cauză de paralizie acută flască. Tabloul clinic clasic al acestei afecțiunii este reprezentat de disestezii ale degetelor, slăbiciune musculară proximală a membrelor inferioare, bilaterală și simetrică, deficit motor cu progresie ascendentă. Aceste simptome pot implica în câteva ore și membrele superioare, mușchii toracelui și nervii cranieni. În multe cazuri, pacienții acuză un episod diareic sau o infecție respiratorie cu 2-4 săptămâni anterior (2).

Formele clinice a sindromului Guillain-Barré se referă la particularitatea afectării fibrelor motorii sau senzitive, cât și a nervilor cranieni.

În cadrul lucrării de față, ne propunem să analizăm evoluția clinică a pacienților internați în Clinica de Neurologie a Spitalului Colentina din București, în relație cu tratamentul efectuat, cât și cu diverși alți factori precum vârsta, infecții anterioare, tratamente concomitente.

I.2. EPIDEMIOLOGIE

Distribuția pe sexe și evoluție

Studiile au arătat o prevalență mai mare la bărbați față de femei cu un raport B:F=1.5:1, preponderența masculină fiind observată mai ales la vârstnici (2).

În majoritatea cazurilor, există o perioadă de 1-3 săptămâni de la o infecție intercurentă până la apariția primelor simptome.

Două treimi din pacienți nu pot merge fără ajutor în momentul de maximă afectare neurologică, iar 25% din pacienți pot prezenta insuficiență respiratorie.

O parte din pacienți necesită intubare orotraheală, iar 60% din aceștia prezintă complicații precum: pneumonie, sepsis, embolie pulmonară și hemoragii gastrointestinale, acestea reprezentând și principalele cauze de deces (3).

Vârsta la debut

Sindromul poate afecta persoane de orice vârstă, dar se remarcă o distribuție bimodală care are un prim varf în jurul vârstei de 15-35 de ani și un al doilea vârf, mai mare, în jurul vârstei de 50-75 de ani (2).

Studiul efectuat de R. van Koningsveld a demonstrat o creștere liniară a incidenței în relație cu vârsta, iar evoluția bolii a fost mult mai severă la vârstele înaintate. De asemenea, s-a observat că vârsta este singurul factor care influențează capacitatea de deplasare independentă la 8 săptămâni și la 6 luni, pacienții de peste 50 de ani având un prognostic mai nefavorabil (4).

Incidența și prevalența

Studii epidemiologice din SUA arată că incidența anuală a GBS este de 1.2-3/100.000 de locuitori, acest fapt arătând că GBS este cea mai comună cauză de paralizie acută flască din SUA. Rata spitalizării crește odata cu vârsta, fiind de 1.5/100.000 locuitori pentru pacienții sub 15 ani și de 8.6/100.000 locuitori pentru pacienții cu vârsta cuprinsă în intervalul 70-79 ani (2).

În studiul efectuat de R. van Koningsveld s-a observat o slabă preponderență a apariției cazurilor în lunile de iarnă. De asemenea, și în alte studii s-a observat această preponderență atât în lunile de toamnă, cât și în lunile de iarnă (5).

Factori precipitanți

Numeroase studii au stabilit o relație de cauzalitate între infecții respiratorii sau digestive și GBS. Ca factori precipitanți se disting infecțiile cu Campylobacter jejuni, Cytomegalovirus, virusul Epstein-Barr, Mycoplasma pneumoniae, virusul varicelo-zosterian.

Studiul efectuat de Kawai și colab. care a monitorizat efectele adverse apărute în urma vaccinării antigripale în perioada 2012-2013 nu a observat o asociere între vaccinare și apariția GBS.

De asemenea, Qi Cheng și colab. au observat că riscul de a prezenta GBS crește în perioada postpartum, mai ales în primele 2 săptămâni (6).

În anumite localități s-a observat o legătură între intoxicațiile alimentare și apariția unui număr crescut de pacienți diagnosticați cu GBS (7).

Factori genetici

Deși majoritatea pacienților prezintă în antecedente o infecție respiratorie sau gastrointestinală, nu toți oamenii care prezintă aceste episoade infecțioase ajung să prezinte simptomele GBS. Acest lucru a dus la concluzia că pacienții au probabil anumite trăsături genetice care îi predispun la un răspuns imun inadecvat.

Majoritatea studiilor din literatura de specialitate nu au rezultate concludente, ci doar presupun anumite teorii.

Hartung și Tokya au pus în evidență macrofage activate și limfocite T circulante activate ca urmare a expresiei exacerbate a antigenelor de histocompatibilitate (HLA-DR).

Rees și colab. au particularizat aceste HLA-DR în funcție de formele clinice, astfel încât alela DRB1*1301 este exacerbată în AIDP. În forma AMAN, DRB1*1301-03 și DRB1*1312 se găsesc în cantitate crescută (8).

Ma JJ și colab. au studiat polimorfismul genetic al regiunii factorului de necroza tumorală (TNF) la 81 de pacienți și 85 martori. El a evidențiat faptul că în grupul pacienților care au avut o infecție cu C. jejuni apare cu o frecvență crescută alela TNFα2, marker microsatelitar al TNFα care se asociază unei producții exacerbate de TNFα (9).

Caporale și colab. au observat o asociere între GBS și moleculele CD1 care sunt similare glicoproteinelor din complexul major de histocompatibilitate specializate în prezentarea glicolipidelor celulelor T antigen specifice. În GBS și MFS apar mai frecvent genele pentru receptorii Vβ și Vδ ai limfocitelor T. Genotipul FcγRIII reprezintă factor modulator de boală, iar alela FcγRIIa constituie un marker de risc pentru GBS (10).

I.3. ETIOLOGIE

Se consideră că GBS este o afecțiune postinfecțioasă, mediată imun, având ca țintă sistemul nervos periferic. Două treimi din pacienți au prezentat infecții bacteriene sau virale anterior apariției simptomelor neurologice. Primul loc ca și frecvență este ocupat de infecțiile respiratorii, urmate de infecțiile gastrointestinale și apoi de administrarea de vaccinuri (5).

Agentul patogen cel mai frecvent incriminat este Campylobacter jejuni (C. jejuni). Studiile daneze au arătat că 32% din pacienți sunt infectați cu C. jejuni, pe când studiile chineze au arătat că 60% din pacienți prezintă serologie pozitivă pentru acest agent patogen (11). De asemenea, s-a observat că pacienții infectați cu C. jejuni au o evoluție mai severă a bolii, cu recuperare incompletă.

În studiul efectuat de R. van Koningsveld și colab. în Insulele Curaçao s-a observat o evoluție a bolii mult mai severă în comparație cu grupul de control din Olanda (476 de pacienți olandezi din 45 de spitale din NV Olandei). S-a luat în considerare rolul C. Jejuni ca agent patogen deoarece 53% din pacienți au avut coproculturi pozitive pentru C. Jejuni, iar 8 din 10 pacienți decedați au avut de asemenea coproculturi pozitive pentru C. Jejuni (5).

Deoarece C. jejuni prezintă în structura capsulei sale antigene specifice asemănătoare antigenelor din structura nervilor, se presupune că răspunsul imun îndreptat spre lipopolizaharidele capsulare produce anticorpi, care mai târziu vor interacționa și cu antigenele din structura nervilor periferici.

Infecțiile cu Cytomegalovirus (CMV) ocupă locul 2 ca frecvență și se caracterizează prin infecții de tract respirator superior și pneumonii. Pacienții infectați cu CMV prezintă mai des afectarea nervilor cranieni.

Alți agenți patogeni implicați în etiologia GBS sunt virusul Epstein-Barr, Mycoplasma pneumoniae, virusul varicelo-zosterian (2).

Studiul efectuat de Kawai și colab. care a monitorizat efectele adverse apărute în urma vaccinării antigripale în perioada 2012-2013 nu a observat o asociere între vaccinare și apariția GBS (12). De asemenea, studiul realizat de Dieleman și colab. pe 104 persoane vaccinate împotriva virusului gripal A (H1N1) a concluzionat că vaccinurile nu cresc rata de apariție a GBS (13).

I.4. NEUROPATOLOGIE

Sindromul Guillan-Barré poate fi considerat o consecință a unei boli infecțioase în care atât răspunsul imun umoral, cât și cel celular participă la apariția sa. Anticorpii rezultați în urma activării răspunsului imun reacționează cu gangliozidele și glicolipidele ce sunt distribuite la nivelul structurilor mielinice din sistemul nervos periferic, respectând astfel mimetismul molecular (2).

Modificările morfopatologice sunt caracterizate de infiltrat inflamator, în special limfocite T și macrofage, zone segmentale de demielinizare și degenerare axonală prezente în rădăcinile spinale și în nervii motori sau senzitivi. Se presupune că modificările ar surveni și în urma activării complementului la nivelul suprafeței celulei Schwann, având ca rezultat apariția unor vezicule în teaca de mielină. Invazia macrofagelor apare la o săptămână de la activarea complementului (14,15).

Figura 1: Imunopatogeneza GBS ; mimetismul molecular și anticorpii antigangliozidici.

Anticorpii antigangliozidici

Gangliozidele se găsesc în structura nervilor periferici. Acestea sunt formate dintr-o moleculă de ceramidă atașată de una sau mai multe molecule de glucoză și conțin acid sialic (acid N-acetilneuraminic), atașat la rândul său de un miez oligozaharidic. Se disting patru tipuri de gangliozide în funcție de poziția și numărul moleculelor de acid sialic. Acestea sunt GM1, GD1a, GT1a și GQ1b (16, 17, 18).

Figura 2: Majoritatea pacienților prezintă un episod infecțios înainte de a prezenta simptomele de slăbiciune. Deseori, în serul pacienților sunt detectați anticorpi antigangliozidici care ating un vârf la 4 săptămâni (uneori 2 săptămâni). Faza de recuperare poate dura câteva săptămâni, luni sau chiar ani.

Subtipuri ale GBS

În funcție de tipul anticorpilor îndreptați împotriva gangliozidelor, se disting mai multe subtipuri ale GBS.

Polineuropatia demielinizantă inflamatorie acută (AIDP)

Subtipul AIDP este cel mai comun subtip în SUA și este precedat de o infecție virală sau bacteriană, 40% din pacienți fiind seropozitivi pentru C. jejuni. Leziunile se caracterizează prin infiltrat inflamator și demielinizarea fibrelor nervoase periferice. Simptomele se remit odată cu remielinizarea.

Neuropatia axonală motorie acută (AMAN)

Acest subtip afecteză preponderent fibrele motorii și are o incidență crescută în populația pediatrică și se caracterizează prin slăbiciune simetrică, rapid progresivă și insuficiență respiratorie. De asemenea, majoritatea pacienților au prezentat anterior o infecție cu C. jejuni. Pacienții prezintă un titru crescut al anticorpilor împotriva gangliozidelor GM1, GD1a, GD1b. Inflamația rădăcinilor spinale anterioare poate duce la distrugerea barierei hemato-encefalice.

O treime din pacienți poate prezenta hiperreflexie. Deși nu se cunoaște exact cauza acestei hiperreflexii, se presupune că disfuncția neuronilor inhibitori prin intermediul interneuronilor spinali ar crește excitabilitatea neuronilor motori. Hiperreflexia este asociată cu prezența în ser a anticorpilor anti-GM1.

Neuropatia axonală motorie-senzorială acută (AMSAN)

Subtipul AMSAN este asemănător subtipului AMAN prin faptul că este o afecțiune acută, rapid progresivă și de asemenea, este precedat de un episod diareic infecțios cu C. jejuni.

Subtipul AMSAN se deosebește prin faptul că afectează și fibre senzitive. Este caracteristică atrofia musculară, iar perioada de refacere este mult mai lentă ca în cazul subtipului AMAN.

Sindromul Miller-Fisher (MFS)

Cazurile de MFS reprezintă 5% din totalul cazurilor cu GBS. MFS se caracterizează prin triada : ataxie, areflexie și oftalmoplegie. Ataxia nu este în concordanță cu disfuncția senzorială. Pacienții au potențialele de acțiune reduse sau absente, iar reflexul H tibial este absent. Debutul acut al oftalmoplegiei este un semn cardinal. Pacienții mai pot prezenta paralizie facială, paralizie bulbară, ptoză palpebrală și o ușoară slăbiciune a membrelor.

Caracteristic pentru MFS este prezența în ser a anticorpilor anti-GQ1b, iar la nivelul nervilor oculomotor, trohlear și abducens se găsesc depozite de gangliozide GQ1b, ceea ce ar putea explica apariția oftalmoplegiei.

Pacienții care prezintă paralizie acută orofaringială prezintă un titru crescut al anticorpilor anti-GQ1b și GT1.

Neuropatia panautonomică acută

Neuropatia panautonomică acută este cea mai rară variantă a GBS și afectează sistemul nervos simpatic și parasimpatic. Pacienții prezintă hipotensiune posturală, hipomobilitate intestinală, retenție de urină, sialoree și hiperlacrimație. În general este afectat și sistemul cardiovascular, iar pacienții prezintă aritmii, care sunt o cauză importantă de deces. Refacerea este lentă și incompletă.

GBS-variantă pur senzorială

Acest subtip se caracterizează prin afectare senzorială rapid progresivă, ataxie senzorială și areflexie. Lichidul cefalorahidan arată disociație albumino-citologică, iar rezultatele electromiografice demonstrează demielinizarea nervilor periferici (2).

I.5. DIAGNOSTIC CLINIC

Sindromul Guillaine-Barré este cea mai frecventă cauză de paralizie flască. Principalul criteriu de diagnostic este tetrapareza flască ascendentă însoțită de areflexie sau hiporeflexie. Debutează de obicei cu parestezii și slăbiciune la nivelul segmentelor distale ale membrelor superioare și inferioare. Evoluția bolii este una rapidă, 50% din pacienți atingând un vârf la 2 săptămâni de la debut (19).

Criteriile clinice pe care se bazează diagnosticul clinic sunt slăbiciune progresivă la cel puțin două membre, areflexie și debut al bolii cu cel mult 4 săptămâni înainte (7).

Durerea apare la 50% din pacienți și are intensitate maximă la nivelul centurii scapulare, zonei lombare, coapselor, mușchilor fesieri. Durerea are caracter pulsatil și are o intensitate moderată spre severă. Durerea poate fi cauzată de afectarea directă a nervilor sau de imobilizare prelungită, dar nu este un factor de prognostic negativ. Necesită medicație și se remite în 8 săptămâni. În 5%-10% din cazuri, aceasta persistă chiar după remiterea simptomelor motorii (2, 20).

La examenul neurologic se poate observa hipotonia simetrică distală a membrelor superioare și inferioare. Componenta senzorială a sistemului nervos periferic este adesea normală la debutul bolii (21).

Elementul cheie în diagnosticul clinic este progresia rapidă a slăbiciunii musculare. Majoritatea pacienților ating un maxim al acesteia la 2-3 săptămâni de la debut. Apoi urmează o fază de platou ce poate dura de la câteva zile până la câteva luni (22).

Cele mai frecvente acuze ale pacienților sunt:

paralizie facială

disartrie

diplopie

disfagie

oftalmoplegie

modificări pupilare

De obicei, acestea apar prin afectarea nervilor cranieni III-IV-VI și IX-XII și de obicei preced afectarea nervilor periferici de la nivelul membrelor și trunchiului.

Modificările senzitive sunt reprezentate de parestezii, amorțeli, pierderea propriocepției, pierderea simțului tactil. Paresteziile debutează la nivelul degetelor, iar pe parcursul bolii progresează spre proximal, nedepășind gleznele și articulațiile pumnului.

Tulburările sistemului nervos vegetativ sunt:

tahicardie

bradicardie

hipertensiune paroxistică

hipotensiune ortostatică

anhidroza și/sau diaforeză

retenție urinară

constipație

Tulburările respiratorii sunt:

dispnee

disfagie

disfonie

Tulburările respiratorii apar la 40% din pacienți, iar aceștia necesită ventilație mecanică (2).

De asemenea, proba de elongație-Lassegue este pozitivă.

I.6. DIAGNOSTIC PARACLINIC

Principalele investigații necesare pentru diagnosticarea GBS sunt puncția lombară și examenul electromiografic.

În 80% din cazuri, la puncția lombară apare disociația albumino-citologică caracterizată de o creștere marcată a cantității de proteine (>0.55 g/L) în asociere cu un număr normal sau ușor crescut al elementelor celulare. În primele zile ale bolii, această investigație poate fi negativă, dar trebuie efectuată înainte de administrarea imunoglobulinelor IV deoarece acestea pot provoca meningită aseptică (23).

Cu ajutorul examinării electrofiziologice se pot distinge două forme : forma demielinizantă, caracterizată prin scăderea vitezei de conducere în fibrele senzitive, absența undelor F și latență distală. A doua formă este neuropatia axonală și afectează predominant fibrele motorii. Nervii examinați ar trebui să aparțină unor arii anatomice distincte precum membrul inferior și superior sau față și membru superior.

Alte caracteristici ale examenului electrofiziologic pot fi : potențiale de acțiune ale fibrelor motorii scăzute, amplitudine scăzută, anomalii senzoriale, reflexul H tibial scăzut sau absent (2).

Examinarea electrofiziologică poate fi folosită și pentru diagnosticarea diverselor forme ale GBS precum AIDP, AMAN și AMSAN. Anomaliile motorii le preced pe cele senzitive.

Examinarea electrofiziologică trebuie efectuată cât mai devreme și repetată la 1-2 săptămâni.

Alte investigații vizează evaluarea statusului clinic al pacientului (hemoleucograma, VSH, sumar urină, radiografii, ECG, teste funcționale respiratorii), diagnosticul diferențial (IRM-în vederea unei posibile compresii medulare) și stabilirea unei cauze (coproculturi pentru C. jejuni și virus polio, serologie pentru C. jejuni, CMV, virusul Epstein-Barr și Mycoplasma pneumonie și anticorpi împotriva gangliozidelor GM1, GD1a, GQ1b).

Investigații pentru diagnosticul GBS

Tabel I. Investigații pentru diagnosticul GBS

(23)

Examenul histopatologic nu se efectuează de rutină, dar imaginile analizate arată leziuni concludente pentru diagnostic.

Figura 3: Demielinizare veziculară.

I.7. DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

Inițial, diagnosticul diferențial trebuie să precizeze afectarea fibrelor nervoase periferice, și nu a substanței cenușii, măduvei spinării sau a conului medular.

La pacienții ce au tulburări senzoriale trebuie avute în vedere și poliomielita, tulburări hidro-electrolitice și botulismul.

Deși cea mai comună cauză a unei afecțiuni nervoase periferice este GBS, în anamneză trebuie căutate și informații cu privire la difterie, vasculite, porfirie și neuropatie toxică.

De asemenea, trebuie făcută diferențierea între o acutizare a CIDP și AIDP. Într-un studiu s-a observat că pacienții ce prezintă un prognostic nefavorabil la mai mult de 9 săptămâni de la debutul paraliziei sau cei care au mai mult de 2 recăderi, aceștia vor prezenta forma CIDP.

Diagnosticul diferențial al paraliziei acute flasce

Tabel II. Diagnosticul diferențial al paraliziei acute flasce

(23)

I.8. TRATAMENT

Tratamentul GBS vizează atât îndepărtarea autoanticorpilor, cât și prevenția complicațiilor.

Autoanticorpii pot fi îndepărtați cu ajutorul imunoglobulinelor administrate intravenos și prin plasmafereză sau schimb plasmatic.

Tratamentul bolilor autoimune și inflamatorii cu imunoglubuline administrate intravenos

Utilizarea imunoglobulinelor a fost introdusă în anii 1950 și se administrau subcutanat sau intramuscular. Ulterior, au fost descoperite și preparate ce puteau fi administrate intravenos și aveau o eficiență mult mai mare.

Inițial, scopul administrării imunoglobulinelor a fost acela de a asigura un titru fiziologic al anticorpilor în ser, dar după tratamentul cu imunoglobuline al unui pacient cu deficit de imunoglobuline și trobocitemie autoimună, numărul trombocitelor a revenit la normal. Astfel, s-a descoperit că imunoglobulinele aduc un beneficiu și în bolile autoimune.

Indicații de utilizare a imunoglobulinelor intravenoase

Tabel III. Indicații de utilizare a imunoglobulinelor intravenoase

(24)

Utilizarea imunoglobulinelor intravenoase în tratamentul bolii Alzheimer a stârnit interesul cercetătorilor deoarece în urma unui studiu efectuat pe 24 de pacienți s-a observat scăderea dilatației ventriculare și îmbunătățirea scorurilor funcțiilor cognitive. Se presupune că imunoglobulinele intravenoase pot recunoaște și pot înlătura anticorpii anti-β-amiloid, astfel scăzând depozitele acestora din microglii (25).

Mecanismele de acțiune ale imunoglobulinelor intravenoase

Dozele utilizate pentru tratamentul bolilor autoimune sunt de 4-5 ori mai mari decât cele folosite pentru tratamentul imunodeficiențelor. O doză de 2g/kgc administrată timp de 2-5 zile duce la un titru al imunoglobulinelor de 2500-3500 mg/dl.

După administrarea intravenoasă a unei singure doze de imunoglobuline la pacienți cu boala Kawasaki s-a constatat scăderea febrei, scăderea valorilor markerilor inflamatori, scăderea producției de citokine proinflamatorii și chemokine și apare fenomenul de down-regulation al moleculelor de adeziune (26). De asemenea, s-a observat creșterea titrului citokinelor antiinflamatorii, a receptorilor lor și a antagoniștilor (27).

S-a remarcat că imunoglobulinele aduc beneficii și în cazul tratamentului bolilor autoimune corticorezistente. În urma unui studiu efectuat pe pacienți bolnavi de astm corticorezistent s-a observat o ameliorare clinică după 3-6 luni de tratament, odată cu scăderea citokinelor proinflamatorii, care induc rezistența la corticosteroizi (28).

Imunoglobulinele au atât efecte antiinflamatorii, cât și efecte proinflamatorii. Efectele antiinflamatorii apar când acestea se administrează în doze mari, iar efectele proinflamatorii apar la doze mai mici (29).

Cele trei mecanisme prin care acționează imunoglobulinele intravenoase sunt inhibarea activării complementului, saturația FcRn și activarea porțiunii Fc.

Inhibarea activării complementului

Prezența în ser a imunoglobulinelor intravenoase duce la legarea acestora de fragmentele complementului (C3a, C3b, C4b și C5a). Aceste fragmente nu se mai depun în țesuturi, iar procesul inflamator nu se mai inițiază și este prevenită distrugerea țesuturilor (30).

Saturarea receptorului neonatal Fc

FcRn se găsește în majoritatea țesuturilor, fiind exprimat cu predilecție pe suprafața celulelor endoteliale. FcRn este un receptor ce scade intensitatea catabolismului autoanticorpilor prin degradarea acestora de către lizozomi. Astfel, timpul de înjumătățire crește. O metodă de a inhiba circulația prelungită a autoanticorpilor este saturarea FcRn cu IgG, stopând activarea celulelor sistemului imun.

Blocarea activării receptorului neonatal Fc

Blocarea receptorului neonatal Fc ar inhiba inițierea unui răspuns imun, dar acest lucru este dificil de realizat deoarece receptorul are o afinitate scăzută pentru IgG monomerice, iar acestea reprezintă 95% din imunoglobulinele intravenoase. De aceea trebuie folosite preparate dimerice sau multimerice de imunoglobuline intravenoase (32).

Creșterea expresiei receptorului FcγRIIB

Deși receptorul inhibitor FcγRIIB are o afinitate scăzută pentru imunoglobulinele intravenoase, absența lui de pe suprafețele macrofagelor duce la pierderea efectului benefic al imunoglobulinelor intravenoase. Acestea nu interacționează direct cu receptorul, dar contribuie, prin creșterea expresiei pe suprafețele macrofagelor ale receptorului inhibitor FcγRIIB (33).

Imunomodularea datorată IgG sialilat

În 2006, Ravetch și colab. au considerat că eficiența IVIg poate fi pusă pe seama resturilor de acid sialic de pe glicanul legat de asparagina din poziția 297 a lanțului constant (Fc) a IgG. Resturile de acid sialic ar putea avea un efect antiinflamator deoarece îmbunătățesc expresia receptorului inhibitor FcγRIIB, iar îndepărtarea acestor resturi de acid sialic anulează efectul antiinflamator.

În studiul efectuat de Anthony și Ravetch și colab., unor șoareci li s-a administrat un ser ce conținea antigene ce induceau artrita. După o oră, unui grup de șoareci i s-a administrat IgG sialilate (33mg/kgc), iar altui grup doar IgG (1g/kgc). Edemul articular a fost urmărit timp de 7 zile și s-a constatat că IgG sialilate previn edemul articular.

Anthony și colab. au propus următorul model fiziopatologic: fragmentul Fc sialilat interacționează cu un receptor specific de pe macrofagele regulatorii aflate în zona marginală a splinei, care la rândul lor îmbunătățesc expresia receptorului inhibitor FcγRIIB de pe macrofagele efectorii. În consecință, ar fi necesară o cantitate mai mare de IgG patogene pentru a apărea un proces inflamator (34).

Figura 4: Activitatea antiinflamatorie a Fc sialilat.

Segmentul Fc sialilat, prezent în cantități mici în IVIg, se leagă de SIGN-R1 de pe macrofage, eliberând mediatori solubili. Acești mediatori se leagă de macrofagele efectorii și cresc expresia receptorului inhibitor FcγRIIB, care intră în competiție cu complexul anticorp-antigen care se leagă la rândul său de receptorul activator FcγR.

Consecința este creșterea complexelor necesare inițierii unui răspuns inflamator (24).

Figura 5: Activitatea biologică a IgG.

Segmentul Fc se leagă de o varietate de proteine care pot iniția atât căi inflamatorii, cât și căi antiinflamatorii. Aceste căi necesită prezența reziduurilor terminale de acid sialic la nivelul segmentului Fc. Receptorul neonatal FcRn interacționează cu partea distală a segmentului Fc. SIGN-R1 este un receptor de suprafața intercelular ce realizează adeziunea moleculelor (24).

Utilizarea tratamentului cu IVIg a permis ca un număr mai mare de pacienți să fie tratați în centrele mici, locale și doar cazurile grave de GBS să fie transferate către centrele de tratament superioare, astfel scăzând costurile atribuite tratamentului (5).

S-a observat că între 8% și 16% dintre pacienți fac recăderi după o inițială ameliorare sau chiar stabilizare și astfel necesită o nouă administrare de doză standard de IVIg. Rezultatele unui studiu cu serii de cazuri au arătat că o nouă doză de IVIg poate avea efecte benefice la pacienții non-responsivi. Iar rezultatele unui studiu farmacocinetic au arătat că o creștere minoră în titrul Ig după administrarea unei doze standard de IVIg este asociată unui prognostic prost (35).

Farmacocinetica IVIg și prognosticul

Kuitwaard și colab. au înregistrat titrul de Ig de la 174 de pacienți înainte de tratament, la 2 săptămâni, la 4 săptămâni, la 3 luni și la 6 luni după tratatment. Variația cea mai mare a titrului a fost la 2 săptămâni și într-o mai mică măsură la 4 săptămâni. Nivelul Ig la 2 săptămâni a arătat o corelație slabă cu nivelul de bază al Ig. Pentru analiza farmacocineticii IVIg, variabilitatea IVIg s-a calculat scăzând nivelul de bază din nivelul de la 2 săptămâni (ΔIgG). S-a observat că pacienții cu o valoare scăzută a ΔIgG au o perioadă de timp mai mare până să ajungă la un scor ≤2 pe scala dizabilității GBS (pacienții care merg fără ajutor 10 m; P<0.001). Nivelul titrului de Ig după doza standard de IVIg  la 2 săptămâni are legătură cu prognosticul (P=0.027). De asemenea, pacienții cu ΔIgG<3.99g /L au de 4 ori mai puține șanse să meargă neasistați la 6 luni față de cei cu ΔIgG>10.92g/L. Acesta este primul studiu care arată că un titru crescut de IgG după IVIg se corelează cu un prognostic mai bun (22).

O altă teorie care vizează variabiliatea răspunsului la tratament este severitatea bolii la momentul administrării IVIg. Un nivel mai scăzut al titrului de Ig a fost găsit la persoane cu un deficit motor mai mare, obiectivat prin scala dizabilității GBS. Se presupune că o suprafață mai mare de nerv afectată favorizează extravazarea IgG în țesuturile inflamate adiacente sau că ar crește rata catabolismului (22).

Plasmafereza și schimbul plasmatic

Plasmafereza și schimbul plasmatic sunt două proceduri folosite ca tratament în bolile autoimune. Deși de multe ori acești termeni sunt considerați interschimbabili, de fapt aceste proceduri sunt diferite.

Schimbul plasmatic presupune eliminarea unei cantități mari de plasmă ca atare și înlocuirea ei cu diverse substanțe, pe când plasmafereza presupune separarea plasmei de către sânge prin centrifugare sau membrane filtrante și îndepărtarea unei cantități mai reduse de plasmă, ceea ce nu impune înlocuirea ei.

Chiar și în literatura de specialitate internațională, în unele articole acești termeni sunt sinonimi (36) , pe când în alte surse se precizează diferențele dintre ele (37, 38).

Plasmafereza

Plasmafereza este prima metodă de terapie eficientă dovedită clinic în 6 studii randomizate și permite îndepărtarea autoanticorpilor, complementului și citokinelor, care se știe că intervin în patogeneza GBS.

Studiile au arătat că această terapie reduce numărul pacienților ce necesită ventilație asistată și reduce numărul zilelor de ventilație asistată pentru cei la care se impune. De asemenea, pacienții își recapătă forța musculară și nu mai prezintă sechele severe la 1 an de la terapie.

Pentru forma severă a GBS, riscul relativ al îmbunătățirii scorului funcțional în 4 săptamâni după efectuarea plasmaferezei a fost 1.64 (95% CI de la 1.37 la 1.96)

Nu se cunoaște un număr optim de ședințe, dar s-a observat ca în formele ușoare (pacienții pot merge, dar nu pot fugi), două ședințe sunt mai bune decât una, iar în formele moderate (pacienții nu pot merge, dar nu sunt ventilați mecanic) patru ședințe sunt mai eficiente decât două. Totuși, 6 ședințe nu sunt mai eficiente decât 4 ședințe. Aproximativ 10% din pacienți prezintă recăderi după o inițială ameliorare care ar putea fi cauzată de o producție crescută a anticorpilor.

Plasmafereza trebuie efectuată cat mai repede posibil, până în 30 de zile de la debutul simptomatologiei motorii. De obicei, se efectuează 4-6 ședințe de plasmafereză în 10-14 zile, astfel încât zilele alterne permit sinteza hepatică de noi factori de coagulare, iar anticorpii localizați extravascular au timp să ajungă în ser și astfel pot fi eliminați în ședința următoare. Totodată, se urmăresc timpul de protrombină, PTT, hemoleucograma, nivelele serice de calciu pentru diagnosticarea unor eventuale coagulopatii, trombocitemii, sângerări oculte sau hipocalcemii datorate citratului.

Contraindicațiile se găsesc la 4%-27% din pacienți și sunt reprezentate de coagulopatii, tulburări hemodinamice, sepsis și pat vascular precar (39).

Schimbul plasmatic

Mecanismul principal prin care actionează această metodă este cel de a elimina autoanticorpii, complexele imune și citokinele. Însă, prin acest mecanism nu poate fi explicată durata de remisiune în anumite patologii. Se presupune că exista o modulare a limfocitelor T în favoarea limfocitelor Th2, prin care se realizează supresia IL2 și producerea IFN-γ.

Mecanismul prin care sunt eliminați autoanticorpii variază în funcție de dimensiuni și se realizează prin filtrare sau în funcție de densitate și se realizează prin centrifugare. În cursul unei ședințe de schimb plasmatic se realizează schimbul unui volum de plasmă. Totodata, se realizează și eliminarea unor factori de coagulare, a unor anticorpi benefici și chiar medicamente.

Subtanța care înlocuiește plasma eliminată este cel mai frecvent o soluție salină în care se găsește albumina umană în concentrație de 4-5%.

Complicațiile cele mai frecvente sunt paresteziile, urticaria, hipofibrinogenemia, hipotensiunea, reacțiile vasovagale, greața, vărsături, hemotorax, infecții (37).

Numărul empiric al ședințelor de schimb plasmatic este cel de 5 schimburi în 2 săptămâni, ceea ce înseamnă 5 volume de plasmă (3).

Tratamentul cu metilprednisolon

În cadrul studiului randomizat efectuat de R. van Koningsveld și colab., pacienților care nu se puteau deplasa singuri li s-a administrat și metilprednisolon( 500mg/zi, 5 zile) pe lângă tratamentul cu IVIg în primele 14 zile de la debutul simptomelor de slăbiciune. Acești pacienți au avut o evoluție mai bună decât cei tratați doar cu IVIg (3).

Tratamente combinate

În studiul efectuat de colaboratorii trialului „ Plasma exchange/ Sandoglobulin Guillain-Barré syndrome” s-a urmărit efectul tratamentului cu PE, IVIg și tratamentul combinat, mai exact administrarea de IVIg după efectuarea PE.

Studiul a fost efectuat pe 383 de pacienți și criteriile de includere au fost forma severă de boală și debutul bolii în urmă cu 2 săptămâni. Pacienților li s-au efectuat 5 cure de PE în decurs de 8-13 zile, apoi li s-a administrat Sandoglobuline (0.4g/kgc/zi timp de 5 zile).

Nu s-a observat nicio diferență în urma administrării tratamentului combinat PE și IVIg față de tratamentul doar cu PE sau IVIg (40).

Tratamentul complicațiilor

Pe parcursul evoluției bolii, pacienții pot prezenta probleme respiratorii, cardiace, secundare imobilizării, de nutriție, infecții și tromboze.

Aproximativ 20%-30% din pacienți necesită ventilație mecanică. Pacienții trebuie poziționați astfel încât drenajul secrețiilor să păstreze căile respiratorii permeabile, iar expansiunea toracelui să fie cât mai eficientă (42).

Monitorizarea pacientului se face urmărind parametrii capacității vitale și măsurând presiunea parțială a oxigenului (pO2) din sângele arterial cu ajutorul puls-oximetrului. Intubarea se poate lua în considerare atunci când este îndeplinit un criteriu major sau când sunt îndeplinite două criterii minore. Criteriile majore sunt hipoxemia (pO2 din sângele arterial < 56 mmHg) și hipercarbia ( pCO2 din sângele arterial > 48 mmHg). Criteriile minore sunt disfagia, atelectazia și tusea ineficientă. Dacă pacientul trebuie asistat ventilator mai mult de 2 săptămâni, atunci acestuia i se va efectua o traheostomă. Timpul necesar intubației poate fi scăzut prin decontaminarea selectivă a tubului digestiv.

Disfuncțiile vegetative apar la 20% din pacienți și sunt reprezentate de aritmii, hipotensiune și/sau hipertensiune extremă. Pentru a preveni asistola cauzată de bradicardie severă, pacientul trebuie să poarte un pacemaker cardiac temporar (3).

Complicațiile datorate imobilizării sunt tromboza venoasă profundă, trombembolismul pulmonar secundar trombozei venoase, escarele de decubit și contracturile musculare.

Tromboza venoasă profundă și trombembolismul pot apărea între zilele 4 și 67 de la instalarea simptomelor și pot fi prevenite prin administrarea subcutanată de heparină cu greutate moleculară mică, precum enoxaparin, fraxiparin, dalteparin și tinzaparin. De asemenea, se pot folosi ciorapi compresivi ce trebuie să aplice o presiune de 30-40 mmHg care să fie mai mare la nivelul labei piciorului și mai mică spre gambă.

Ameliorarea funcției nervilor periferici poate fi obținută prin administrarea vitaminelor de grup B și acidului α-lipoic.

Escarele de decubit și contracturile musculare pot fi evitate prin schimbarea posturii, prin mișcări pasive și exerciții izometrice, izotonice și izokinetice (42).

Escarele, decubitul prelungit, retenția de urină și constipația pot duce la apariția de infecții. Riscul de apariție al infecțiilor și al sepsisului poate fi prevenit prin fizioterapie, ventilație mecanică cu presiune pozitivă, cateterizare uretrală și administrare de laxative. De asemenea, trebuie urmărite și infecțiile urinare secundare retenției. Pacienții pediatrici pot prezenta și nefropatii (42,3).

Deficitul motor și atrofiile musculare pot fi ameliorate prin fiziokinetoterapie.

Durerea poate fi catalogată drept disestezie sau durere musculară, radiculară, artralgică sau meningitică (3).

Ca tratament, se folosesc antiinflamatoarele nesteroidiene, acetaminofenul și opioidele. Acetaminofenul se folosește atunci când pacientul prezintă reacții de hipersensibilitate la AINS, afecțiuni ale tubului digestiv sau are în medicație anticoagulante orale. Antidepresivele triciclice și anticonvulsivantele se pot administra în disestezii (40)

Aproximativ 60% din pacienți pot prezenta oboseală severă, care poate fi ameliorată prin exerciții fizice ușoare.

Unii pacienți pot prezenta și afectarea SNC, aceștia având halucinații, tulburări de somn. Aceste simptome apar mai frecvent în formele severe și sunt asociate disfuncțiilor autonome. De asemenea, pacienții pot fi depresivi și anxioși. Tratamentul acestei categorii de manifestări se face prin consiliere și medicație ( antidepresive și anxiolitice).

Managementul GBS

Tabel IV. Managementul GBS

(3)

I.9 EVOLUȚIE. PROGNOSTIC

Evoluția bolii este una foarte variată, ea depinzând de forma bolii și de accesul precoce la tratament.

În studiul prospectiv realizat de A. Forsberg și colab. au fost urmăriți 29 de pacienți, cu media de vârstă de 49 de ani, pe o perioadă de 10 ani de la debutul simptomelor. Rezultatul a arătat că la final 5 participanți la studiu prezentau pareză facială, 11 resimțeau parestezii, 6 prezentau deficit motor la nivelul membrelor superioare, iar 15 prezentau tulburări de mers. S-a demonstrat că elementele invalidante pe care pacienții le prezintă la 2 ani de la debutul bolii, continuă să le prezinte chiar și după 10 ani (43).

Cele mai multe studii epidemiologice au arătat că vârsta înaintată, necesitatea ventilației mecanice, progresia rapidă și potențialele de acțiune scăzute după stimularea nervilor distali sunt factori de prognostic prost.

Într-un studiu danez efectuat pe 147 de pacienți s-a confirmat faptul că factorii de prognostic prost sunt vârsta înaintată, progresia rapidă și severitatea slăbiciunii musculare, dar cel mai puternic factor este un episod diareic. Studiul efectuat de Rees și colab. a confirmat importanța episodului diareic cu C jejuni în prognosticul bolii.

R. van Koningsveld și colab. au precizat că infecțiile precedente și tipul anticorpilor antigangliozidici influențează severitatea bolii prin răspunsurile imune diferite.

Studiile epidemiologice retrospective au arătat că 28% din pacienți au forme ușoare de boală și sunt tratați ambulator, iar 20%-30% necesită ventilație mecanică.

În funcție de accesul rapid la tratament, un pacient poate merge independent după 85 de zile fără tratament și după 49-70 de zile cu tratament imunologic ( PE sau IVIg).

În studiul efectuat de De Jager și Minderhound pe 57 de pacienți urmăriți între 2 și 24 de ani s-a constatat că 35% s-au refăcut complet, 35% au rămas cu un handicap minor, iar 30% au rămas cu un handicap major (41).

Fletcher și colab. au precizat în studiul efectuat pe 114 pacienți, că 81% au necesitat ventilație mecanică și că 20% dintre aceștia au decedat, iar cei care au supraviețuit au devenit pacienți tratați în ambulator (44).

Pentru aprecierea prognosticului s-a folosit Scala de Prognostic GBS Erasmus (EGOS), care poate fi calculată la 2 săptămâni de la debut, folosind ca variabile vârsta, existența unui episod diareic în antecedente și scala de dizabilitate GBS. Această scală înregistrează deficitul motor astfel : fără simptome (F=0), pacientul poate merge 10 minute fără ajutor (F=2), pacientul este imobilizat la pat (F=4), pacientul a decedat (F=6). EGOS poate fi folosită pentru aprecierea prognosticului pacienților sau în studii clinice care folosesc tratamente adiționale pentru pacienții cu un prognostic prost.

Figura 6: Variații în evoluția GBS. Efectul tratamentului cu IVIg în GBS a fost studiat doar în cazul pacienților cu formă severă (pacienții care nu puteau merge fără ajutor). Nu se știe dacă și pacienții cu formă ușoară pot avea beneficii în urma acestui tratament. Pacienții care au prezentat o ameliorare inițială după tratamentul cu IVIg și apoi au recăzut prezintă o formă fluctuantă la tratament (GBS-TRF-treatment-related fluctuation) : condiție care necesită o a doua doză de tratament. Unii pacienți pot avea un prognostic sever și o perioadă de recuperare foarte lungă (22).

GBS poate trece în forma cronică, adică polineuropatie demielinizantă inflamatorie cronică (CIDP) în proporție de 5-10%. Criteriile pentru cronicizarea GBS sunt deterioararea clinică după 9 săptămâni de la debutul bolii sau 3 recăderi ale bolii. Cronicizarea are frecvență mai mare în rândul adulților și la sexul masculin. Prevalența CIDP este mai redusă ca prevalența GBS.

Rata mortalității este de 5% datorată în special insuficienței respiratorii, pneumopatiilor și trombembolismelor (45).

Partea specială

I.MATERIAL ȘI METODĂ

În cadrul lucrării de față, ne-am propus să analizăm evoluția clinică a pacienților cu sindromul Guillain-Barré în relație cu tratamentul efectuat, cât și cu diverși alți factori precum vârsta, infecții ce au survenit anterior, tratamente concomitente.

Am efectuat un studiu retrospectiv pe un număr de 36 de pacienți internați în perioada 2013-2015 în Clinica de Neurologie a Spitalului Clinic Colentina din București.

Pacienții au fost investigați specific în vederea confirmării diagnosticului printr-o anamneza riguroasă și un examen clinic și neurologic complet. Pentru stabilirea diagnosticului de certitudine s-au efectuat puncția lombară sau examenul electromiografic. Astfel, am putut analiza pacienții și din punct de vedere al vârstei, al simptomatologiei de debut, al infecțiilor ce au precedat instalarea GBS și al evoluției și complicațiilor bolii.

Din cei 36 de pacienți, 31 de pacienți au fost tratați cu imunoglobuline, cu produsul farmaceutic Octogamma cu doza de 0.4g/kgc/zi timp de 5 zile, din care 8 pacienți au fost tratați și cu metilprednisolon, iar 4 pacienți au fost tratați cu terapie combinată atât prin plasmafereză, cît și cu imunoglobuline iv; din acești 4 pacienți, unul a fost tratat și cu metilprednisolon. Un pacient a fost tratat doar cu metilprednisolon.

Celor cu terapia combinată li s-a efectuat inițial plasmafereza pentru a elimina o cantitate cât mai mare de autoanticorpi, ca apoi să li se administreze IVIg pentru atenuarea răspunsului imun inițiat de autoanticorpi.

Numai un pacient a fost tratat doar cu metilprednisolon.

Din cei 36 de pacienți, 2 s-au prezentat la spital pentru recăderi, ambii după 2 luni de la stabilirea diagnosticului.

Din cei 36 de pacienți, 25 au prezentat o stare clinică ameliorată la externare, un pacient a avut o evoluție staționară, un pacient a avut o stare clinică la externare agravată, fiind tratat cu IVIg și efectuând 2 ședințe de plasmafereză, iar 9 pacienți au decedat în urma complicațiilor respiratorii, sepsisului, iar în final stopului cardio-respirator. Din 9 pacienți, 8 au fost tratați cu IVIg, iar unul cu IVIg și a efectuat 5 ședințe de plasmafereză.

Limitele acestei lucrări sunt reprezentate de numărul mic de pacienți, lipsa analizelor care ar particulariza cazurile (culturi microbiene ce ar certifica infecții, dozarea anticorpilor antigangliozidici) și momentul efectuării studiului. Deoarece plasmafereza nu a fost aplicată ca medotă de tratament singulară, nu s-a putut obține o comparație obiectivă și eficientă între cele 3 metode de tratament (imunoglobuline, plasmafereză și asocierea dintre plasmafereză și imunoglobuline). De asemenea, există o probabilitate destul de mare ca tipurile de răspuns la IVIg să difere datorită particularităților tulpinilor agenților patogeni din țările care le-au produs și cele care au produs boala în România.

Fiind un studiu retrospectiv, nu s-a putut aplica Scala de Prognostic GBS Erasmus. (Anexa I)

Pentru analiza lotului de pacienți am utilizat programul Microsoft Office Excel 2013 și STATA 13.

Parametri din cazurile studiate folosiți cu precădere în analiza statistică au fost următorii :

Tabel V. Parametri din cazurile studiate

Tabel V-a

Tabel V-b

II. REZULTATE

Din studiul efectuat, se observă din distribuția pe sexe a lotului studiat existența unui echilibru numeric din acest punct de vedere. Acest rezultat al distribuției nu este în concordanță cu literatura de specialitate, o explicație fiind lotul restrâns de pacienți.

Tabel VI. Distribuția pe sexe a lotului studiat

Graficul 1. Distribuția pe sexe a lotului studiat. Bărbați 50%, femei 50%.

Distribuția pe grupe de vârstă, evidențiază predominanța cazurilor în grupele de vârstă 30-39 de ani și 50-59 de ani. Această distribuție corespunde datelor din literatura de specialitate care relevă o distribuție bimodală care are un prim varf în jurul vârstei de 15-35 de ani și un al doilea vârf, mai mare, în jurul vârstei de 50-75 de ani.

Tabel VII. Distribuția lotului studiat pe grupe de vârstă

Graficul 2. Distribuția lotului studiat pe grupe de vârstă. Se observă o predominanță în grupele de vârstă 30-39 de ani și 50-59 de ani.

Corelarea datelor din cele două tabele anterioare relevă faptul că există o predominanță a cazurilor în grupele de vârstă de 30-39 de ani și 50-59 de ani. În grupa de vârstă 30-39 de ani, femeile sunt majoritare, pe când în grupa de vârstă 50-59 de ani predomină bărbații.

Tabel VIII. Distribuția lotului studiat pe sexe și grupe de vârstă

Grafic 3. Distribuția lotului studiat pe sexe și grupe de vârstă care releva o predominanță a sexului feminin în grupa de vârstă 30-39 de ani și o predominanță a sexului masculin în grupa de vârstă 50-59 de ani.

Distribuția cazurilor studiate pe lunile în care s-a efectuat internarea relevă faptul că există o frecvență crescută în luna martie. Această informație nu este în concordanță cu alte studii internaționale, acestea stabilind o preponderență în lunile de iarnă și de toamnă.

Această diferență poate sublinia faptul că există o variabilitate a tulpinilor virale ce determină prevalențe diferite în funcție de aria geografică unde se află.

Tabel IX. Distribuția cazurilor studiate pe lunile calendaristice

Grafic 4. Distribuția cazurilor studiate pe lunile în care s-a efectuat internarea care relevă faptul că există o prevaleță crescută în luna martie.

Distribuția grupului studiat în funcție de infecțiile care au precedat simptomatologia neurologică relevă faptul că 19 din 36 de pacienți au avut anumite infecții înainte de a se prezenta la spital cu simptomatologia neurologică. Din cei 19, 15 au prezentat infecții ale căilor aeriene respiratorii superioare, 2 au prezentat episoade diareice, unul a prezentat infecție cu virus varicelozosterian, iar unul a prezentat o infecție cu herpes simplex.

Tabel X. Distribuția grupului studiat în funcție de infecții

Grafic 5. Distribuția grupului studiat în funcție de infecțiile care au precedat simptomatologia neurologică relevă faptul că 19 din 36 de pacienți au avut anumite infecții înainte de a se prezenta la camera de gardă.

Distribuția grupului studiat în funcție de grupele de vârstă și numărul mediu de zile de spitalizare arată că nu există o distribuție liniară, dar se poate observa că pacientii tineri, din grupele de vârstă 10-19 de ani și 20-29 de ani au o durată de spitalizare mai scurtă decât pacienții din celelalte grupe de vârstă.

Aceasta diferență poate fi explicată și prin asocierea comorbidităților la grupele de vârstă mai înaintate.

Tabel XI. Distribuția grupului studiat în funcție de numărul mediu de zile de spitalizare și grupe de vârstă

Grafic 6. Distribuția grupului studiat în funcție de numărul mediu de zile de spitalizare și grupe de vârstă. Un număr mediu minim se găsește în categoriile de vârstă 10-19 de ani și 20-29 de ani.

Evoluția clinică pe grupe de vârstă a grupului studiat la externare arată că există un vârf de incidență al deceselor în grupa de vârstă 50-59 de ani, cât și un vârf de incidență al ameliorării în grupa de vârstă 30-39 de ani. Astfel, s-ar putea trage concluzia că vârsta pacientului este un factor de prognostic important. Acest rezultat este similar rezultatelor obținute în literatura de specialitate internațională.

Tabel XII. Evoluția clinică pe grupe de vârstă

Grafic 7. Evoluția clinică pe grupe de vârstă. Se remarcă un vârf de incidență al deceselor în grupa de vârstă 50-59 de ani, cât și un vârf de incidență al ameliorării în grupa de vârstă 30-39 de ani.

Distribuția lotului studiat pe tipuri de tratamente arată că 31 de pacienți au fost tratați cu imunoglobuline, din care 8 pacienți și cu metilprednisolon, iar 4 pacienți au fost tratați cu terapie combinată atât prin plasmafereză (inițial) cît și cu imunoglobuline iv; din acești 4 pacienți, unul a fost tratat și cu metilprednisolon.

Tabel XIII. Distribuția lotului studiat pe tipuri de tratamente

Grafic 8. Distribuția lotului studiat pe tipuri de tratamente.

Din cei 36 de pacienți, 2 au revenit la spital pentru recidiva simptomatologiei GBS. Fiecare din pacienți a revenit după 2 luni de la diagnostic. Unul din pacienți a fost de gen masculin, iar unul de gen feminin. Un pacient a fost din grupa de vârstă 50-59 de ani, pe când cel de-al doilea pacient s-a aflat în grupa de vârstă 70-79 de ani.

Rata recăderilor a fost de 5.55%. Acest rezultat este în concordanță cu informațiile din literatura de specialitate cu referire la rata de cronicizare a GBS.

Tabel XIV. Rata recăderilor în lotul studiat

Grafic 9. Rata recăderilor în lotul studiat

Analiză statistică

Statistici descriptive pentru variabila “Număr zile de spitalizare” 

Statisticile descriptive pentru variabila “Număr zile de spitalizare”  în eșantion se regăsesc în Tabelul XV de mai jos. Ele cuprind: numărul de observații pentru care s-au înregistrat valori pentru această variabilă, media, deviația standard, precum și valoarea minimă și maximă a acestei variabile în eșantion.

Bazat pe cele 36 observații din eșantion, un pacient petrece în medie 12.75 zile de spitalizare, cu o deviație standard de 6.8 zile. Aceasta reprezintă o variație mare a timpului de spitalizare de la pacient la pacient, timpul minim fiind 3 zile iar cel maxim 31 zile de spitalizare.

Tabel XV.Statistici descriptive pentru variabila “Număr zile de spitalizare” 

În etapa urmatoare analizăm cum explică vârsta pacientului durata de spitalizare, într-o regresie liniară simplă. Tabelul XVI de mai jos prezintă coeficientul estimat și statisticile adiacente (eroarea standard, valoarea t, valoarea p, intervalul de încredere). Se obține un coeficient negativ, care indică faptul că, în medie, un pacient stă cu 0.72 zile mai puțin pentru fiecare an în plus de vârstă, dar această diferență nu are semnificație statistică (valoarea p este mai mare decât 0.05).

Tabel XVI. Regresie liniară simplă ce explică legatura dintre vârsta pacientului și durata de spitalizare

Note : Număr de observații 36. Coeficient de determinare (R2) 0.0003. Erorile standard sunt corectate de heteroskedasticitate.

Numărul de zile de spitalizare nu pare afectat de kinetoterapie, după cum se vede în tabelul XVII din coeficientul aproape de 0 și valoarea p foarte mare.

Tabel XVII. Regresie liniară simplă ce explică legatura dintre efectuarea kinetoterapiei și durata de spitalizare

Note : Număr de observații 36. Coeficient de determinare (R2) 0.0000. Erorile standard sunt corectate de heteroskedasticitate.

Din tabelul de mai jos reiese că un bărbat poate sta în medie cu 0.83 zile mai mult în spital decât o femeie. Acest coeficient însă nu are semnificație statistică deoarece valoarea p depășește 0.05 și intervalul de încredere îl conține pe 0.

Tabel XVIII. Regresie liniară simplă ce explică legatura dintre sexul pacienților și durata de spitalizare

Note : Număr de observații 36. Coeficient de determinare (R2) 0.0038. Erorile standard sunt corectate de heteroskedasticitate.

Altă variabilă care ar putea afecta durata de spitalizare este prezența infecțiilor. Din regresia simplă cu variabila “ infectat” ca și variabilă dependentă se obține un coeficient pozitiv, care relevă că un pacient stă în medie cu 1.42 zile mai mult în spital daca a suferit o infecție de căi respiratorii sau o infecție de tract digestiv în antecedente.

Deoarece valoarea p este mai mare decât 0.05 și intervalul de încredere îl conține pe 0, această informație nu are semnificație statistică (însă este posibil ca acest coeficient să nu fie estimat cu precizie datorită marimii mici eșantionului).

Tabel XIX. Regresie liniară simplă ce explică legatura dintre infecțiile precedente și durata de spitalizare

Note : Număr de observații 36. Coeficient de determinare (R2) 0.0112. Erorile standard sunt corectate de heteroskedasticitate.

În tabelul XX de mai jos o regresie liniară simplă investighează dacă prezența infecțiilor diferă în funcție de sexul pacientului. Un bărbat este mai predispus în medie cu 16% de a face o infecție decat o femeie, dar acest rezultat nu are semnificație statistică deorece eroarea standard este foarte mare comparat cu coeficientul, ceea ce determină ca valoarea p să fie mai mare decât pragul de semnificație 0.05.

Tabel XX. Regresie liniară simplă ce explică legatura dintre infecțiile precedente și sexul pacientului

Note : Număr de observații 36. Coeficient de determinare (R2) 0.0279. Erorile standard sunt corectate de heteroskedasticitate.

Statistici descriptive pentru variabila “Protezat respirator”

Ne întoarcem atenția asupra caracteristicilor pacienților și probabilitatea de a necesita protezare respiratorie.

O regresie liniară simplă cu variabila binară “protezat respirator” ca variabilă explicată și “vârsta” ca variabilă care explică, se obține un coeficient pozitiv, ceea ce înseamnă că o vârstă mai înaintată crește probabilitatea de a fi protezat respirator în cursul internării. Magnitudinea corelației: un an în plus în vârstă crește probabilitatea de a fi protezat respirator cu 0.17% în medie. Dar această diferență nu are semnificație statistică (valoarea p mai mare decat 0.05)

Tabel XXI. Regresie liniară simplă ce explică legatura dintre necesitatea de ventilație mecanică și vârsta pacientului

Note : Număr de observații 36. Coeficient de determinare (R2) 0.0045. Erorile standard sunt corectate de heteroskedasticitate.

Aceeași analiză,dar având sexul pacientului ca principală caracteristică ce explică procedura de protezare relavă că un bărbat are șanse mai mari cu 16% în medie de a fi protezat respirator decât o femeie, dar acest efect nu are semnificație statistică( valoarea p mai mare decat 0.05).

Tabel XXII. Regresie liniară simplă ce explică legatura dintre necesitatea de ventilație mecanică și sexul pacientului

Note : Număr de observații 36. Coeficient de determinare (R2) 0.0370. Erorile standard sunt corectate de heteroskedasticitate.

Statistici descriptive pentru variabila « Deces »

În tabelul XXIII de mai jos ne întoarcem atenția asupra diferențelor între sexe privind probabilitatea de deces.

Tabelul arată rezultatele dintr-o regresie liniară simplă, în care variabila dependentă este “deces” (o variabilă binară care ia valoarea 1 pentru cazul de deces și 0 în caz contrar), iar variabila predictivă este “bărbat” (o variabilă binară ce ia valoarea 1 pentru pacienții bărbați și 0 pentru femei).

Coeficientul estimat al variabilei independente relevă că un bărbat este cu 27.7%, în medie, mai probabil să decedeze decât o femeie.

Coeficientul este semnificativ statistic, întrucât intervalul de încredere nu îl conține pe 0, ceea ce se vede și din valoarea p care este 0.056, mai mică decât 0.1, deci semnificativ la un prag de semnificație 10%. Din coeficientul de determinare se întelege că sexul pacientului explică 10.29% din variația în probabilitatea de deces.

Tabel XXIII : Regresie liniară simplă pentru probabilitatea de deces în funcție de sex al pacientului.

Note : Număr de observații 36. Coeficient de determinare (R2) 0.1029.Erorile standard sunt corectate de heteroskedasticitate.

Este de interes dacă vârsta afectează probabilitatea de deces. Estimând o regresie liniară simplă în care variabila independentă este vârsta pacientului, se obține un coeficient pozitiv, ceea ce înseamnă că o vârstă mai înaintată crește probabilitatea de a deceda. Magnitudinea corelației: un an în plus în vârstă crește probabilitatea de deces cu 0.81% în medie. Această corelație însă nu este semnificativă statistic, asa cum relevă regresia liniară simplă.

Tabel XXIV. Regresie liniară simplă pentru probabilitatea de deces în funcție de vârsta pacientului.

Note : Număr de observații 36. Coeficient de determinare (R2) 0.1036.Erorile standard sunt corectate de heteroskedasticitate.

În tabelele de mai sus pot apărea “bias”-uri în corelațiile estimate, în sensul că sunt omise alte variabile care pot fi corelate atât cu probabilitatea de deces, cât și cu variabila independentă. Aceasta poate duce la estimarea incorectă a coeficienților variabilelor independente. De aceea, în tabelul XXV de mai jos prezint rezultatele dintr-o regresie liniară multiplă, în care includ 3 variabile independente: bărbat, vârstă și tratament cu solumedrol.

Tabel XXV. Regresie liniară simplă pentru probabilitatea de deces în funcție de tratamentul cu solumedrol, sexul și vârsta pacientului.

Îndreptând atenția către noua variabilă, tratamentul cu solumedrol, observăm că individului mediu îi scade probabilitatea de deces cu 28% dacă este astfel tratat decât dacă nu este, iar această scădere este semnificativă statistic la un prag de semnificație de 5%.

Coeficienții celorlate două caracteristici ale pacientului sunt acum mai corect estimați. În acest context probabilitatea de deces crește cu 0.6% pentru fiecare an de vârstă în plus, seminificativ statistic la un prag de 10%.

Probabilitatea de deces a unui bărbat față de o femeie este mai mare cu 31% în medie, care rămâne seminificativă statistic.

III. CONCLUZII

Din studiul efectuat pe lotul de 36 de pacienți diagnosticați cu sindromul Guillain-Barré în Clinica de Neurologie a Spitalului Colentina, se pot formula urmatoarele concluzii :

1. Distribuția pe sexe a lotului studiat relevă existența unui echilibru numeric din acest punct de vedere. Acest rezultat al distribuției nu este în concordanță cu literatura de specialitate, o cauză ar putea fiind lotul restrâns de pacienți.

2. Se observă predominanța cazurilor în grupele de vârstă 30-39 de ani și 50-59 de ani. Această distribuție corespunde datelor din literatura de specialitate care relevă o distribuție bimodală care are un prim varf în jurul vârstei de 15-35 de ani și un al doilea vârf, mai mare, în jurul vârstei de 50-75 de ani.

3. Cele mai multe cazuri au fost diagnosticate în luna martie. În studiile internaționale, lunile cu cea mai mare prevalență a cazurilor au fost cele de toamnă și de iarnă. Deosebirea poate deriva din faptul că există o variabilitate a tulpinilor virale ce determină prevalențe diferite în funcție de aria geografică unde se află.

4. Din studiu reiese că 19 din 36 de pacienți au prezentat anumite infecții înainte de a fi diagnosticați cu GBS. Din cei 19, 15 au prezentat infecții respiratorii, 2 au prezentat episoade diareice, unul a prezentat varicelă, iar unul a prezentat o infecție cu herpes simplex.

5. Pacienții tineri, din grupele de vârstă 10-19 de ani și 20-29 de ani au avut o durată de spitalizare mai mică decât pacienții din celelalte grupe de vârstă. Această diferență poate fi explicată și prin asocierea comorbidităților în grupele de vârstă mai mari.

6. Vârsta pacientului la momentul diagnosticului este un important factor de prognostic deoarece cele mai multe decese au avut o prevalență crescută în grupa de vârstă 50-59 de ani, iar rata cea mai mare a ameliorărilor a fost în grupa de vârstă de 30-39 de ani.

7. Un pacient a fost tratat doar cu metilprednisolon având o evoluție favorabilă, pe când un alt pacient a beneficiat de tratament combinat cu IVIg, 4 cure de plasmafereză și metilprednisolon, având de asemenea o evoluție bună .

8. Probabilitatea de deces crește cu 0.6% pentru fiecare an în plus în etate.

9. Probabilitatea de deces a unui barbat față de o femeie este mai mare cu 31% în medie.

10. Rata recăderilor a fost de 5,55%.

11. Din faptul că pacienții provin din 15 județe reiese importanța Centrului Colentina de a dispune de un program național de tratament cu IVIg pentru tratarea precoce și adecvată a acestei afecțiuni, precum și tratarea complicațiilor aferente. Diagnosticarea și tratamentul precoce sunt elemente cheie în managementul acestei afecțiuni.

12. Este de remarcat importanța Centrului Colentina în privința dotării de a trata pacienții atât cu ajutorul IVIg, cât și prin plasmafereză și schimb plasmatic.

13. Deși GBS este o afecțiune neurologică cu potențial letal, tratamentul cu IVIg reduce semnificativ mortalitatea și dizabilitățile.

Urmatoarele concluzii au semnificație statistică redusă deoarece în urma funcțiilor aplicate s-au obținut valori ale lui p mari. Totuși, importanța acestora ramâne și merită exploatată într-un lot mai mare, deoarece astfel crește semnificația statistică.

14. Un pacient stă internat în medie cu 0.72 de zile mai puțin pentru fiecare an în plus de vârstă.

15. Numărul de zile de spitalizare nu este influențat de efectuarea kinetoterapiei, dar această metodă de tratament este extrem de eficientă în recuperarea motorie și este obligatorie asocierea ei în procesul de recuperare după externare.

16. Un bărbat poate sta în medie cu 0.83 zile mai mult în spital decât o femeie.

17. Un pacient stă în medie cu 1.42 zile mai mult în spital dacă a suferit o infecție de căi respiratorii sau o infecție de tract digestiv în antecedente.

18. Un bărbat este mai predispus în medie cu 16% de a face o infecție decât o femeie.

19. Un an în plus în vârstă crește probabilitatea de a fi protezat respirator cu 0.17% în medie.

20. Un bărbat are șanse mai mari cu 16% în medie de a fi protezat respirator decât o femeie.

ANEXA I

Scala de Prognostic GBS Erasmus este o scală de prognostic care se calculează în primele 2 săptămâni de boală în funcție de vârstă, episod diareic în antecedente și scorul de disabilitate GBS.

Scorul de disabilitate GBS (modificat)

(46)

III. BIBLIOGRAFIE

1. http://en.wikipedia.org/wiki/Guillain%E2%80%93Barr%C3%A9_syndrome#History

2. http://emedicine.medscape.com/article/315632-overview#a0156

3. Nobuhiro Yuki, Hans-Peter Hartung. GUILLAN-BARRÉ syndrome. N Engl J Med 2012; 366:2294-304.

4. McKhann GM, Griffin JW, Cornblath DR, Mellits ED, Fisher RS, Quaskey SA. Plamapheresis and Guillain-Barré syndrome: analysis of prognostic factors an the effect of plamapheresis. Ann Neurol 1988;23:347-353

5. Rinske van Koningsveld. Epidemiological and clinical aspects of the Guillain- Barre syndrome ; 2000

6. Cheng, Qi; Jiang, Guo-Xin; Fredrikson, Sten; Link, Hans; de Pedro-Cuesta1, Jesús. Increased Incidence of Guillain-Barre Syndrome Postpartum. Epidemiology 1998; 9:601-604

7. J B Winer. Guillain Barré syndrome. Mol Pathol. 2001 Dec; 54(6): 381–385.

8. Robert K. Yu,Seigo Usuki, Toshio Ariga. Ganglioside Molecular Mimicry and Its Pathological Roles in Guillain-Barre ́ Syndrome and Related Diseases. Infections and Immunity. December 2006 vol. 74 no. 12 6517-6527.

9. Ma JJ, Nishimura M, Mine H, Kuroki S, Nukina M, Ohta M, Saji H, Obayashi H, Kawakami H, Saida T, Uchiyama T. Genetic contribution of the tumor necrosis factor region in Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol. 1998 Nov;44(5):815-8.

10. Caporale, C. M., F. Papola, M. A. Fioroni, A. Aureli, A. Giovannini, F. Notturno, D. Adorno, V. Caporale, and A. Uncini. 2006. Susceptibility to Guillain-Barré syndrome is associated to polymorphisms of GD1 genes. J. Neuroimmunol. 177:112-118.

11.McKhann GM, Cornblath DR, Griffin JW, Ho TW, Li CY, JiNG Z et al. Acute motor axonal neuropathy: a frequent cause of acute flaccid paralysis in China. Ann Neurol 1993; 33(4):333-342.

12. Kawai AT, Li L, Kulldorff M, Vellozzi C, Weintraub E, Baxter R, Belongia EA, Daley MF, Jacobsen SJ, Naleway A, Nordin JD, Lee GM. Absence of associations between influenza vaccines and increased risks of seizures, Guillain-Barré syndrome, encephalitis, or anaphylaxis in the 2012-2013 season. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014 May;23(5):548-53. doi: 10.1002/pds.3575. Epub 2014 Feb 4

13. Jeanne Dieleman, Silvana Romio, Kari Johansen, , Daniel Weibel, Jan Bonhoeffer, Miriam Sturkenboom, VAESCO-GBS Case-Control Study Group. Guillain-Barré syndrome and adjuvanted pandemic influenza A (H1N1) 2009 vaccine: multinational case-control study in Europe.BMJ 2011; 343

14. Asbury AK, Arnason BG, Adams RD. The inflammatory lesion in idiopathic

polyneuritis: its role in pathogenesis. Medicine (Baltimore) 1969;48:173-215

15. Hafer-Macko CE, Sheikh KA, Li CY et al. Immune attack on the Schwann cell

surface in acute inflammatory demyelinating polyneuropathy. Ann Neurol 1996;

39:625-35.

16. Sekiguchi Y, Uncini A, Yuki N, et al. Antiganglioside antibodies are associated

with axonal Guillain-Barré syndrome: a Japanese-Italian collaborative study.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:23-8

17. Capasso M, Notturno F, Mazoli C, Uncini A. Involvement of sensory fibers in

axonal subtypes of Guillain-Barré syndrome.J Neurol Neurosurg Psychiatry

2011;82:664-70

18. Capasso M, Caporale CM, Pomilio F, Gandolfi P, Lugaresi A, Uncini A. Acute

motor conduction block neuropathy: anotherGuillain-Barré syndrome variant.

Neurology 2003;61:617-22

19. Green DM, Ropper AH. Mild Guillain–Barré syndrome. Arch Neurol. 2001;58:1098–101.

20. Moulin DE, Hagen N, Feasby TE, Amireh R, Hahn A. Pain in Guillain-Barré syndrome. Neurology. 1997 Feb;48(2):328-31

21. A. K. Meena, S. V. Khadilkar, J.M.K Murthy. Treatment guidelines for Guillain–Barré Syndrome. Ann Indian Acad Neurol. 2011 Jul; 14(Suppl1): S73–S81.

22. Pieter A. van Doorn, Krista Kuitwaard, Christa Walgaard, Rinske van Koningsveld, Liselotte Ruts, Bart C. Jacobs. IVIG Treatment and Prognosis in Guillain–Barré Syndrome. J Clin Immunol. 2010 May; 30(Suppl 1): 74–78.

23. Richard A C Hughes, David R Cornblath. Guillain-Barré syndrome. Lancet

2005; 366: 1653–66

24. Erwin W. Gelfand. Intravenous Immune Globulin in Autoimmune and Inflammatory Diseases. N Engl J Med 2012;367:2015-25

25, Magga J, Puli L, Pihlaja R, et al. Human intravenous immunoglobulin provides

protection against Aβ toxicity by multiple mechanisms in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation 2010;7:90-105

26. Newburger JW, Takahashi M, Burns JC, et al. The treatment of Kawasaki syndrome

with intravenous gamma globulin. Engl J Med 1986;315:341-7

27. Laxer RM, Schaffer FM, Myones BL, et al. Lymphocyte abnormalities and complement activation in Kawasaki disease. Proc Clin Biol Res 1987;250:175-84

28. Spahn JD, Leung DYM, Chan MTS, Szefler SJ, Gelfand EW. Mechanisms of

glucocorticoid reduction in asthmatics treated with intravenous immunoglobulin

J Allergy Clin Immunol 1999;103:421-6

29. Negi VS, Elluru S, Sibéril S, et al. Intravenous immunoglobulin: an update on

the clinical use and mechanisms of action. J Clin Immunol 2007;27:233-45

30. Basta M. Ambivalent effect of immunoglobulins on the complement system:

activation versus inhibition. Mol Immunol 2008;45:4073-9

31. Junghans RP, Anderson CL. The protection receptor for IgG catabolism is the

β2-microglobulin-containing neonatal intestinal transport receptor. Proc Natl Acad

Sci U S A 1996;93:5512-6

32. Teeling JL, Jansen-Hendriks T, Kuijpers TW, et al. Therapeutic efficacy of intravenousimmunoglobulin preparations depends on the immunoglobulin G dimers:

studies in experimental immune thrombocytopenia. Blood 2001;98:1095-9

33. Kaneko Y, Nimmerjahn F, Madaio MP, Ravetch JV. Pathology and protection in

nephrotoxic nephritis is determined by selective engagement of specific Fc receptors

J Exp Med 2006;203:789-97

34. Srini V. Kaveri, D.V.M., Ph.D., Sébastien Lacroix-Desmazes, Ph.D., and Jagadeesh Bayry, D.V.M., Ph.D. The Antiinflammatory IgG. n engl j med 359;3

35. Kuitwaard K, Gelder J, Tio-Gillen AP, Hop WC, Gelder T, Toorenenbergen AW, et al. Pharmacokinetics of intravenous immunoglobulin and outcome in Guillain–Barré syndrome. Ann Neurol.2009;66:597–603. doi: 10.1002/ana.21737

36. https://www.aan.com/Guidelines/home/GetGuidelineContent/476

37. http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/2012/1/7.full

38. http://www.aetna.com/cpb/medical/data/200_299/0285.html

39. J.B. WINER, Treatment of Guillain-Barre´ syndrome, Q J Med 2002; 95:717–721

40. Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group. Randomised trial of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and combined treatments in Guillain-Barré syndrome . The Lancet;Volume 349, Issue 9047, 25 January 1997, Pages 225–230

41. http://emedicine.medscape.com/article/315632-treatment

42. Hughes RAC, Wijdicks EF, Benson E,et al. Supportive care for patients with

Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol 2005;62:1194-8

43. Anette Forsberga, Rayomand Pressa, Lotta Widén Holmqvista. Residual disability 10 years after falling ill in Guillain–Barré syndrome: A prospective follow-up study. Journal of the Neurological Sciences;Volume 317, Issues 1–2, 15 June 2012, Pages 74–79

44. Dade D. Fletcher, Nicholas D. Lawn, Troy D. Wolter, Eelco F. M. Wijdicks. Long-term outcome in patients with Guillain–Barré syndrome requiring mechanical ventilation. Neurology June 27, 2000 vol. 54 no. 12 2311-2315

45.Harrison's. Volume 2: PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE. Eighteenth Edition

46. http://www.slideshare.net/drpramodkrishnan/gb-syndrome

Figura 1: http://www.nature.com/nrneurol/journal/v10/n8/full/nrneurol.2014.121.html

Figura 2: http://www.nature.com/nrneurol/journal/v10/n8/fig_tab/nrneurol.2014.121_F1.html

Figura 3: http://neuro.pathology.pitt.edu/consultations/neuromuscularconsults.htm

Figura 4: Erwin W. Gelfand. Intravenous Immune Globulin in Autoimmune and Inflammatory Diseases. N Engl J Med 2012;367:2015-25

Figura 5: Erwin W. Gelfand. Intravenous Immune Globulin in Autoimmune and Inflammatory Diseases. N Engl J Med 2012;367:2015-25

Figura 6: Pieter A. van Doorn, Krista Kuitwaard, Christa Walgaard, Rinske van Koningsveld, Liselotte Ruts, Bart C. Jacobs. IVIG Treatment and Prognosis in Guillain–Barré Syndrome. J Clin Immunol. 2010 May; 30(Suppl 1): 74–78.